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Description
200815404 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，其等之製備方法，其等之 製法中所使用的中間體，含有其等之製藥組成物及其等作 5為多巴胺D]受體調節劑於治療上的用途。 【先前技術】 近來有一專利申請案係公告為W02005/080382且係搞 示下式化合物或其鹽類： '
其中， 一 • G係選自包含下列者：苯基，吡咬基，苯並噻唾基， 唑基； 15 · P為由0至5之整數； • Ri係獨立選自包含下列者：鹵素，羥基，氰基，Ci 4 烷基，鹵素CM烷基，cM烷氧基，鹵素Ci_4烷1^ 基，Cl-4烧醯基；或相當於基團R5 ; • R2為氫或Cl-4烷基； 20 · R3為Cm烷基； • IU為氫，或苯基，雜環基，5-或6-員雜芳基，或至 11-員二環基，其中任何基團係任意的經丨，2，3或4 個選自包含下列之取代基所取代··鹵素，氰基，q 4 烷基，鹵素烷基，Cm烷氧基，Ci_4烷醯基；4 200815404 • R5為選自包含下列之基團：異哼唑基’ 基，1,1-二氧離子基-2-異噻唑啶基，噻吩基，噻唑基， 吡啶基，2-吡咯啶酮基，且此等基團係任意的經一個或 二個選自下列之取代基所取代：_素，氰基，Ci_4烷 基^鹵素CM烷基，Cl_4烷氧基，ci_4烷醯基；心 且田Ri為氯且p為1時，此心不出現在相對於分子
其餘部分之連接鍵的鄰位置；且當Ri相當於 ^ 1 〇 J 4 P 現今發現一類對於多巴胺受體，特別是多巴胺ι^受 。這些化合物於治療其中D3
體，具有親和力之新穎化合物。 受體之μ μ "- 一 具有能 【發明 本發明係提供式（I)化合物或其鹽：
其中， 20 · 〇 貝單環雜芳 G係選自包含下列之基團：苯基，5_或 基’或8-至U_員雜芳基二環基團； A為基團P1或基團P2 其中， P1為 200815404
• P為由0至5之整數； • Ri為鹵素，羥基，氰基，Cl 4烷基，鹵素cN4烷基， Ci·4燒氧基’鹵素CM烷氧基，c1-4烷醯基及SF5 ;或 相當於基團R6;且當p為由2至5之整數範圍時，各 個Ri可相同或不同； 為氣或Ci-4烧基； • η 為 3，4，5 或 6 ; • 為選自包括下列之基團··異哼唑基，_CH2_n-吡咯 基，1，1-一氧離子基-2-異σ塞唾咬基，α塞吩基，嗔嗤基， 吡啶基，2-吡咯啶酮基，且此等r6基團係任意的經一 個或二個選自下列之取代基所取代：鹵素，氰基，Cl 4 烷基，_素CM烷基，Cm烷氧基，Cm烷醯基； •汉4為選自包括下列之基團：氫，鹵素，羥基，氰基， Cl-4烧基，C3_7環烷基，鹵素Cm烷基，Cw院氧 基’鹵素Ci·4烧氧基’ Ci_4烧醯基及NR’R” ；或為 苯基，5-14員雜環基；且任何此等苯基或雜環基係任 意的經1，2，3或4個選自包含下列之取代基所取 代··鹵素，氰基，Cm烷基，鹵素Ci·4烷基，Cm燒 氧基，Cb4烷醯基，鹵素d-4烷氧基及SF5 ; -10- 200815404 • R5為選自包括下列之基團：氳，鹵素，羥基，氰基， Ci-4烷基，C3-7環烷基，鹵素Cm烷基，Cw燒氧 基，_素Cm烷氧基，烷醯基及NR’R” ；或r5為 苯基，5-14員雜環基；且任何此等苯基或雜環基係任 5 意的經1，2，3或4個選自包含下列之取代基所取 代：鹵素，氰基，C!·4烷基，鹵素Cm烷基，（^4燒 氧基，Cm烷醯基及SF5 ; f ： · R7為氫或Ci_2烧基； • R’為Η，Cm烧基或Cm烧醯基； 1〇 · R”係定義如R’ ； R及R”可與内連接之氮原子一起形成5_，6_員飽和或不飽 和雜環基； 其中’至少R4及中之一個為氫；且其中僅有一個h基 團可不為氫。 & 15 由於存在有稠合環丙烷，式⑴化合物應具有”順式，，排列 之取代基（連接到一環糸之兩個基團係在此二環系之同 侧）。 ” 於本發明之-個具體例中，式⑴，化合物係提供為相當 於具有”順式”排列之式⑴化合物，-戈其鹽类員，以粗體強調 20 鍵表示，
其中，G，A P ’ η ’心，R2，及R?係定義如上述式⑴化 200815404 合物中者。 應了解式（I)’化合物具有至少兩個對掌中心，亦即於分 子之3-氮雜二環[3丄0]己烷部份之1及5位置。由於固定 的順式排列，該化合物可存在有兩個立體異構物，其為對 5 於在環丙烷上之對掌中心的對映體。亦應瞭解的是，通常 依大部分的生物活性分子言，生物活性之程度可在所給定 分子之個別立體異構物之間變化。應知本發明之範圍包括 所有的個別立體異構物（非對映立體異構物及對映體）及其 所有的混合物，包括但非侷限於消旋混合物，參考本文中 10 所說明之過程，其證明了適當的生物活性。 於式（I)’化合物中，其等至少有兩個對掌中心，其係位 於環丙烷部份，如下所敘述（以粗體強調鍵所表示之鍵係 指”順式”構型）；經由含有兩個立體異構物（其對於在環丙烷 之對掌中心為對映體）之混合物的旋光離析，式（I)’化合物 15 之單一立體異構物可如下列程式所示而得到：
於1及5位置之對掌中心的絕對構型可用Cahn-Ingold-Prelog命名法根據基團之優先順序來指稱。 -12· 200815404 於本發明之一個具體例中，係提供相關於式（i)’化合物 之立體化學異構物之式（IA)化合物，所富含之構型為顯示 於下列圖示中於1及5位置之對掌中心：
其中，G，A，p，η，Ri，R2，及R7係定義如上述式⑴化 合物中者，或其鹽。 10 於本發明内文中，富含於1及5號中心之一個構型之 式（IA)的立體化學異構物相當於至少含90% e.e.(對映體過 量）之一個具體例。於另一個具體例中，該異構物相當於至 少95% e.e.。於另一個具體例中，該異構物相當於至少 99% e.e· 〇 15 於本發明之另一個具體例中，所提供之式(IH)化合物係 相當於富含構型（1S，5R)或（1R，5R)之式⑴’化合物之立體化 學異構物，
N—(CHR2i7A 其中，〇，人，0，11，111及112係定義如上述式(1)化合物中 者，且R7為氳，或其鹽。 命名為1之對掌中心[(1R)或（1S)]所指稱之絕對構型的 -13- 200815404 不同命名通常由不同意義之G基團所產生。 例如，當基團G為苯基時，式(IH)化合物之絕對構型係 命名為（1S，5R)。 於本發明内文中，富含構型（1S，5R)或（1R，5R)之式（IH) 5 化合物的立體化學異構物相當於至少含90% e.e.(對映體過 量）之一個具體例。於另一個具體例中，該異構物相當於至 少95% e.e.。於另一個具體例中，該異構物相當於至少 99% e.e· 〇 於本發明之另一個具體例中，所提供之立體化學異構 10 物係富含構型（1R，5S)。 於本發明之另一個具體例中，所提供之式（IL)化合物係 相當於式（I)’化合物之立體化學異構物，其富含下圖所示命 名為1及5位置之對掌中心的構型，
其中，G，A，p，η，Ri，R2及R7係定義如上述式⑴化合 20 物中者，或其鹽。 本文中所用之作為基團或基團之一部份的’’Cw烷基”一 詞係指含有由1至4個碳原子之直鏈或分支烷基；此等基 團之實例包括曱基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁 基，第三丁基。 -14- 200815404 5 10 15 —^ w 用之” C3_7環烷基，，一詞係指含3至7個碳原子 ’例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己 ς =衣土’然而不飽和之環烷基包括環戊烯基及環己烯 暴等。 本^文^中戶斤用；^ ，例如，曱氧基:_4Λ氧基，，—詞係指直鏈或分支之烧氧 、土 乙氧基，丙氧基，丙-2-氧基，丁氧 • _礼基或甲基丙_2_氣 本文中所用之”C β U4烷醯基，，一詞係指直鏈或分支之烷醯 正丁義鲈二基笛，乙基羰基，正丙基羰基，異丙基羰 正丁基絲或第三丁基縣等。 本詞係指？ ’氯:溴或礙原子。 個碳原子且1中至小:Cl_4炫基—箱指具有一個或多 如，三氟甲基等。―個氫原子被齒素所代替之燒基，例本文令所用之，，鹵素C 一 # ，， 素所取代之如前所定義：烷：基”-詞係指至少被-個 〕F” 的Cl-4燒氧基’例如，〇咖2或 基 基 基 基 20 鹵 〇cf3本文令所用之，，芳基 基，聯苯基或萘基。 _ '詞係指芳孩姨壤部份，例如，員且且之Ή單環雜芳義，， \ 有 個選自氮，顧π基一詞係指具有5 $ < 一個碳原子之 虱及硫之雜原；百5或ό 基包括(但非侷限於厂 = 環基。代表之，，至少 7坐基，吼麵，味容基，吼咬基，-15.基，嗜嚷基，異嗜唾 苯 200815404 基，塔σ井基，鳴咬基，批σ井基，三σ井基，三唆基及四嗤 基。 本文中所用之”8,11-員二環雜芳基”一詞係指具有8至 11員且具有至少一個選自氮，氧及硫之雜原子，且含有至 5少一個碳原子之芳族二環雜環基。 代表性之8至11員二環雜芳基包括（但非侷限於）：苯 並呋喃基，苯並苯硫基，吲哚基，異吲哚基，氮雜吲哚 f 基，4林基，異4咐基，苯並喝峻基，苯並味嗤基，笨並 嗜嗤基，ϋ奎唆咐基及吹u井基。 10 5-14員雜環基一詞係指5至7員單環，或7-至14-員多 環，雜環，其為飽和，不飽和或芳族，且其含有由1至4 個獨立選自氮，氧及硫之雜原子，且其中，該氮及硫雜原 子可任意的被氧化，且該氮雜原子可任意的被季化，包括 二環，其中，任何上述雜環被稠合成苯環及三環（及更高） 15 之雜環。該雜環可經由任何雜原子或碳原子而連接。雜環 基包括如前所定義之雜芳基。因此，除了如前所定義之芳 \ ' 族雜芳基，雜環基亦包括（但非侷限於）：嗎福啉基，吡咯啶 酮基，吡咯啶基，六氫吡啶基，乙内醯脲基，戊内醯胺 基，環氧乙烧基，嘮坦基，四氫吱喃基，四氫11底喃基，四 20 氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫苯硫基，四氫噻喃基等。 任何此等基團可於任何適當位置連接到分子之其餘 處。 本文中所用之”鹽”一詞係指根據本發明之化合物由無機 或有機酸或鹼，第四銨鹽及内形成鹽類所製得之任何鹽。 -16- 200815404 製藥上可接受的鹽類由於與母化合物相較時具有較大的水 溶性而特別適於醫藥施用。此等鹽類必須確實具有生理上 可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之適當的製藥上 可接受的鹽類包括與無機酸，例如氫氯酸，氬溴酸，氳碘 5 酸，磷酸，曱基磷酸，硝酸及硫酸，及與有機酸，例如酒 石酸，醋酸，三氟醋酸，檸檬酸，羥基丁二酸，乳酸，反 式丁烯二酸，苯曱酸，甲酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，順 式丁烯二酸，琥珀酸，樟腦磺酸，異硫酸，半乳糖二酸， 龍膽酸，異於驗酸，糖二酸，葡糖齡酸，糠酸，谷胺酸， 10 抗壞血酸，鄰胺基苯甲酸，水楊酸，苯基醋酸，扁桃酸， 安坡酸（embonic)(帕摩酸），甲烧石黃酸，乙烧磺酸，泛酸， 硬脂酸，亞磺酸(sulfinilic)，藻朊酸，半乳糖醛酸及芳基磺 酸，例如，苯磺酸及對-曱苯磧酸類；與驗金屬及鹼土金屬 所形成之鹼加成鹽類及有機鹼類，例如，N，N-二苄基乙烯 15 二胺，氣普魯卡因，膽鹼，二乙醇胺，乙烯二胺，明谷曼 (meglumaine)(N-甲基還原葡糖胺），離胺酸及普魯卡因；及 内部形成之鹽類。具有非製藥上可接受的陰離子或陽離子 之鹽類係涵蓋在本發明之範疇内而於製備製藥上可接受的 鹽類時作為有用的中間體及/或有用於非治療性，例如，於 20 試管内之狀況時。 於一個具體例中，Rl為鹵素，氰基，乙醯基，三氟甲 基或三氟曱氧基。 於另一個具體例中，Rl為三氟甲基。 於一個具體例中，R2為氩。於另一個具體例中，R2為 -17- 200815404 (^_4烷基(例如，曱基）。 於一個具體例中，K4為氫，Ci_4烧基，鹵素Cle4燒 基，Ci-4炫乳基’鹵素Cl·4燒氧基，Ci-4炫酿基’鹵素， 苯基或羥基。 5 於另〆個具體例中，R4為氫，Ci_4烷基(例如，曱基）， 鹵素（例如’氟）’鹵素Ci_4燒基（例如，三氟甲基），經任 意取代之5-14員雜環基(例如，經任意取代之苯硫基，吡 ， 洛咬基，也咬基，異崎嗓基，塔畊基，4嗓基，吡畊基）， 經任意取代之笨基，氰基或C3_7環烷基(例如，環丙基）。 10 於另一個具體例中，R4為經任意取代之苯基或5,6-員 雜芳基（例如，經任意取代之苯硫基，吡啶基，異畤唑基， 嗒畊基，崎唑基，吡畊基）。 於一個具體例中，R5為氫，Ci-4烷基’鹵素Ci-4烷 基，Cm烷氧基，鹵素Ci-4烷氧基，Cl-4烷醯基，苯基， 15 羥基或鹵素。 於另一個具體例中，R5為氫。 於一個具體例中，R6為選自下列之基團：異噚唑基， 2_吡咯啶酮基，_CH2-N-吡咯基，丨，1-二氧離子基異噻唑 啶基，2-噻吩基，2_吡啶基，2_噻唑基，其任意的被一個或 20兩個選自下列之取代基所取代：_素，氰基，Cl·2烷基(例 如，甲基），鹵素Cu烷基(例如，三氟甲基）’ Cl-2烧氧基 (例如，曱氧基），烷醯基(例如，乙醯基）。 於一個具體例中，G為苯基。 於一個具體例中，r7為氫或甲基。 -18- 200815404 於另一個具體例中，r7為氫。 於一個具體例中，P為〇, 1或2。 於另一個具體例中，p為1。 於一個具體例中，！！為3或4。 苯基或 於另—個具體例中，R4為氫，甲基，羥基 氟0 於另—個具體例中，R5為氫。 」^個具體例中，r6為異号唾基，吼洛咬嗣基， ，1-二氧離子基-2_異噻唑啶基。 於另一個具體例中，r7為氫。 於一個具體例中，A為基團Pi。 於另—個具體例中，P為1且化為三氟甲基。 ^個具體例中，係提供式(IB)化合物或其鹽，其中， 厂2’R4’R5，p’mR7係定義如式(1)中者：、
20 於甲另-個綱之具體例中，，為3或4，p為 苡為。氫？4為氫，甲基’㈣，氟或經任意取 土或5,6-員雜芳基’ 為氫且心為氫。 中=另^固具體例中，係提供式⑽化合物或其鹽，其 係定義如式⑴中者： -19« 200815404
5 於另一個式(IG)之具體例中，η為3或4，p為1，Ι^ 為三氟曱基，R2為氫，R4為氳，甲基，羥基，苯基或氟， R5為氫且R7為氳。 本發明化合物之絕對構型可依照於PCT國際公開案 W02005/080382中所說明之方法來指稱。 10 本發明之另一個具體例為式（IB)’化合物，其相當於定 義如前之富含構型（1S，5R)之式(IB)化合物的立體化學異構 物。 於一個具體例中，係提供式（IB)’之立體化學異構物或 其鹽，其富含下圖所示命名為1及5位置之對掌中心的構 15 型，其中，Ri，R2，R4，R5，P，η，及R7係定義如式(I) 中者ζ
(ΙΒ)， 於一個式(ΙΒ)’之具體例中，η為3或4，ρ為1，1^為 三氟曱基，R2為氫，R4為氫，甲基，羥基，氟或經任意取 代之苯基或5,6-員雜芳基，R5為氬且R7為氩。 於另一個具體例中，係提供式（IG)’立體化學異構物或 -20- 20 200815404 其鹽，其富含下圖所示命名為1及5位置之對掌中心的構 型，其中，Rl，R2，R4，尺5，P，η，及R7係定義如式(I) 中者：
(IG) 於一個式(IG)’之具體例中，η為3或4，ρ為1，1^為 三氟曱基，R2為氫，R4為氫，曱基，羥基，苯基或氟，R5 10 為氮且R7為氮。 於另一個具體例中，係提供富含（1S，5R)構型之立體化 學異構物之式(IM)或其鹽，其中，R4及η係定義如式(I)中 者：
於一個式(ΙΜ)之具體例中，η為3或4, ρ為1且R4為 20 經任意取代之苯基或5,6-員雜芳基(例如，經任意取代之苯 硫基，ϋ比咬基，異崎峻基，塔σ井基，今σ坐基，井基）。 本發明之特定化合物可與等量或更多量之酸形成酸加 成鹽類。本發明之範疇包括所有可能的化學計算或非化學 計算型式。 -21- 200815404 製藥上可接受的鹽類亦可由式（i)化合物之其他鹽類， 包括其他製藥上可接受的鹽類，用習用之方法製備。 那些精於有機化學技藝者應可領會許多有機化合物可 與溶劑形成絡合物，其中，其等係於該溶劑中進行反應或 5 其等係由其中沉澱出來或結晶出來。此等絡合物係已知為” 溶劑合物”。例如，含水之絡合物係已知為”水合物”。本發 明之化合物的溶劑合物係涵蓋於本發明之範轉中。式（I)化 合物可容易的與溶劑分子一起藉由結晶法而分離出來或將 適當的溶劑蒸發而得到相關之溶劑合物。 10 此外，前藥亦包括在本發明内容中。本文中所用之”前 藥”一詞係指一化合物，其係在體内，例如，藉由於血液中 水解，而轉化為其具有醫藥功效之活性型式。製藥上可接 受的前藥係說明於T.希古齊及V.史戴拉，作為新穎之運送 系統的前藥，A.C.S.研討系列第14冊，愛德華B.羅奇編 15輯，於醫藥設計上之生物可逆式載體，美國製藥協會及 Pergamon Press，1987，及於D·費雪，S·羅門及H.巴博之” 改良的經口藥物運送：藉由前藥之使用來克服溶解度之限 制’’，先進藥物運送之回顧（1996)19(2)115-130中，其中各 個係合併於本文中作為參考。 20 前藥為當此種前藥給藥至患者時可在生體内釋放式(I) 化合物之任何共價鍵接的載體。通常，前藥係藉由一種方 式藉由習用的操作或於生體内裂解生成母化合物的改良而 改變官能基。前藥包括例如本發明之化合物，其中，羥 基，胺或氫硫基，係鍵接至任何基團，其於給藥至患者 -22- 200815404 時’裂解形成經基’胺或氫硫基。因此，前藥之代表性實 例包括（但非侷限於）式⑴化合物之醇，氫硫基及胺官能基 之醋酸鹽，甲酸鹽及苯曱酸鹽衍生物。再者，於竣酸 COOH)之情況時’可使用醋類，例如，甲醋，乙醋等。酉匕 5類本身可為活性的及/或可於人體内之生體内條件下水解。 適當的製藥上可接受的生體内可水解的酯類基團包括該等 可於人體内容易的裂解而留下母酸或其鹽者。 再者’有些式（I)化合物之結晶型式或其鹽類，其可以 多晶型物存在，可涵蓋於本發明内。 10 於下文中，本發明各方面所定義之式（I)化合物及其等 之製藥上可接受的鹽類，溶劑合物及前藥（但化學製程中之 中間體化合物除外）係指稱為”本發明之化合物”。 那些精於此方面技藝之人士應瞭解於製備本發明之化 合物時，其應需要及/或想要保護一個或多個分子中之敏感 I5性基團以避免所不想要的副作用。根據本發明所使用之適 Μ的保邊基為精於此方面技藝之人士所熟知者且可依照習 用方法使用。參見，例如，T.W·格林及P.G.M·伍茲（約輪威 利父子公司1991)之”於有機合成法中之保護基，，或pj柯辛 積（Georg Thieme Verlag 1994)之”保護基”。適當的胺基保 2〇護基之實例包括醢基型式之保護基團（例如，甲醯基，三敦 乙醯基，乙醯基），芳族尿烷型式之保護基團（例如，节氧 基幾基(Cbz)及經取代之Cbz)，脂族尿烧保護基團（例如， 9-苐基曱氧基羰基(Fmoc)，第三丁氧羰基(Boc)，異丙氧幾 基，環己氧羰基）及烷基型式保護基團（例如，苄基，三笨 -23- 200815404 5 10 甲基’氣三笨甲基）。適當的氧保護基ai可包括例如炫基石夕 ，基例如’二甲基梦絲或第三丁基二甲基錢基·烧基醚類例如，四氫唆喃基或第三丁基；或醋類，例如醋酸 酯。本發明亦⑽簡位素標記之化合物，其 兄有怎原子里或原子序不同之原子量 實例！'合併至本發明之化合物及 製藥上可接受的鹽類中其包括氫 氟，碘，及氯之同位素，例如 碳 2 氮，氧，磷，硫 14C，15Ν，170，18〇，3; 125τ Ή， 11
C
P 32P ， 35s 18F ， 36
Cl 13 ， 123, c 及 15 20 外人述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明 =及非製藥上可接受之鹽類係涵蓋 素標記之化合物， 例如H， C係含於其中，有用於藥物 Η 立素 分析。氣，亦即3Η，及碳_14,亦即，〜組織分佈 製備及檢測而特別適宜。i〗c及18F间。立素因其易於 PET(正電子發射斷層掃描術），及η' ^位素特別有用於 SPECT(單光？發射計算斷層攝影術4特別有用於 部成像。再者，用較重之同位素例 有的2均有用於腦 由於較大的代謝穩定性可得到特定之治瘩=Η取代時， 體内提高的半生期或降低的需求劑量及〜，、皿處，例如於生 情況中較佳。本發明經同位素標記 ^此’可於某些 化合物及其非製藥上 -24- 200815404 可接受的鹽類通常可藉由進行下列圖示及/或實例所揭示之 過程藉著用可容易獲得之經同位素標記的試劑取代未經同 位素標記的試劑來製備。 本發明所包括之特定基團/取代基可以異構物呈現。本 5 發明之範圍中包括所有的此等異構物，包含其消旋物，對 映體，互變異構體及混合物。式（I)化合物中所包括之特定 經取代之雜芳族基團係以一種或多種互變異構型式存在。 本發明之範圍包括所有的此等互變異構型式，包括混合 物。 10 精於此方面技藝者應可領會式（I)化合物可以用說明如 下之互變異構型式（1C)及(ID)存在：
兩種互變異構型式意欲包含於本發明之範疇内。 精於此方面技藝者應可領會式（I)化合物可以用說明如 下之互變異構型式（IE)及(IF)存在：
-25· 200815404 兩種互變異構型式意欲包含於本發明之範轉内。 於一個具體例中，本發明之化合物的實例包括： l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]氮雜二環[3] 〇]己 基}丙基)-2,4(lH，3H)-癌咬二酮； 5 5_曱基-H3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； 5_曱基(三氟甲基）苯基]·3_氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丁基)_2,4(1H，3H)·嘴啶二酮； 5-曱基-1_(4-{(1S，5R/1R，5S)-1_[3_(三氟甲基）苯基]_3·氮雜二 10 環[3.1.0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 1-(4-{(18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二環[3丄〇]己-3- 基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-氟_1-(3_{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]-3·氮雜二環[3j 0] 己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)-癌咬二嗣； 15 5_甲基_l-(5-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3_基}戊基)-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮； 或其鹽。 於另一個具體例中，本發明之化合物的實例包括： 1_(3-{(18,5化)-1_[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3.1.〇]己-3· 2〇 基}丙基)·2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基-1-(3_{(1S，5R)-H4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-曱基小(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基} 丁基)·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； -26- 200815404 5-曱基-1-(4-{(18,511/111，58)-1-[3-(三氟曱基）苯基]氮雜二 環[3.1.0]己-3_基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-,咬二酮； 1-(4-{(18,5幻-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環[31〇]己_3-基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5 5-氟-1-(3-{(18,51〇-1-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3.1.0] 己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_曱基小(5-{(18,511)_1-[4_(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環 r [3·1·0]己-3-基}戊基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-苯基-1-(3_{(18,511)-1_[4_(三氟曱基）苯基]-3_氮雜二環 1〇 [3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-噻吩基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二 環[3丄0]己_3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-(1-吡咯啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜 二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 5_環丙基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 1-(3_{(1S，5R)_1_[2-氟-4_(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3丄0] 己-3-基}丙基)-5-(2-嘍吩基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(三氟曱基)-l_(3-{(lS，5R)-H4-(三氟曱基）苯基]·3-氮雜二 20 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5_(三氟曱基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3•曱基-2-噻吩基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； -27- 200815404 5-(3-曱基-2-噻吩基)-l_(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_ 氣雜^一壞[3· 1 ·0]己-3-基} 丁 基)_2,4(1H，3H)_°^ 咬二嗣； 2,4_二酮基-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)-1，2,3,4-四氫-5_嘧咬甲腈； 52,4-二酮基-1-(4_{(18,511)小[4_(三氟甲基）苯基]各氮雜二環 [3.1.0]己-3-基}丁基)-1，2,3,4-四氳-5-嘧啶曱腈； 5-(2-曱基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）笨基]_3_ 氮雜一壤[3· 1 ·0]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘴咬二嗣； 5-(6•氟_3_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮 10 雜二環[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(111，311)_鳴咬二酮； 5·(2-氟苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3,5_二甲基-4-異噚唑基)_l-(3_{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）笨 基]_3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）_2,4(1H，3H)-嘴咬二 15 酮； 5_(2-曱基-4-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）笨基]_3_ 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； M4-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 20 5_(2_氟-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5-(3-嗒畊基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己 _3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5气3_吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3·氮雜二 -28- 200815404 環[3·1·0]己-3_基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘴咬二酮； 5-(2-曱基-4-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3.1.0]己-3_基} 丁基)_2,4(111，311)“密啶二酮； 5-(2-甲基-3-吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基 5氮雜二環[3丄〇]己各基}丁基)-2,4(lH，3H)-嘴啶二酮； 5-(6·甲基吡啶基H-CH(is，5R)-H4_(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3·1·0]己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； ^ 5-(2-甲基苯基)-1-(3-{(18,511)_1-[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜 二壞[3· 1 ·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_痛咬二嗣； 10 5-(6-甲基-2-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮： 4- 硫酮基_1-(4-{(18,5幻-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3.1.0]己-3_基}丁基)-3,4·二氫-2(1H)-嘧啶酮； 5·(2,6-二氟各口比啶基)_l-(3_{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）笨基 15 3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； : 5_(2_ 氟_6_ 曱基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]-3·氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 5- (6·氟-2-甲基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)_H4-(三氟曱基）苯 20 基]-3_ 氮雜二環[3·1·〇]己 _3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-,唆二 酮； 5-[2-(甲基氧基)-34啶基]_1-CH(1S，5R)_1_[4·(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基）_2,4(1H，3H)_嘧啶二 酮； -29- 200815404 1-(3_{(1R，5R)小甲基_5_[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環 [3·1·0]己-3·基}丙基）士[6_(三氟甲基）·2·吼啶基 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二_ ; 5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基三氟甲基）笨 5基]-3_氮雜二環[3·1·〇]己|基）丙基>2,4(1H 3H)_嘧啶二 酮； 5-(6-曱基各吼咬基H_(3](1S，5R)]-[4C氟甲基）苯基]i § 氮雜二環[3丄〇]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2,4·二曱基-1，3-崎唑_5_基)-；u(3_{(ls，5R)小[4_(三氟甲基) ίο苯基]各氮雜二環[3·ι·〇]己_3_基}丙基从叩即办鳴啶二 ； 5-(2,4-二曱基-1，3-噚唑_5_S)-i-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基) 苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己 _3-基} 丁基)_2,4(ih，3H)-嘧啶二 酮； 15或其鹽。 ( 於另一個具體例中，本發明之化合物的實例包括： 1-(3-{(18,51〇_1-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3.1.〇]己-3- 基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基- l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 2〇 [3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-曱基-l-(4-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基-i-(4-{(lS，5R/lR，5S)小[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己冬基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； -30- 200815404 1-(4_{(1S，5R)-1_[4_(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3」〇]己 基} 丁基)_2,4( 1 H，3H)·嘧啶二酮； 5-氟-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(二氟曱基）苯基]_3_氮雜二環[3丄〇] 己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5 5-曱基小(5-{(1S，5R)小[4·(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}戊基)-2,4(1Η，3Η)-喷啶二酮； 5-苯基小(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 r [3丄〇]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-嗔吩基)-1-(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 10環[3丄〇]己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(1-吡咯啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜 —壞[3.1.0]己_3-基}丙基)-2,4(111，311)-响咬二酮； 5-環丙基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3·氮雜二環 [3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1 H，3H)-嘧啶二酮； 15 1-(34(1S，5R)-1_|>氟_4-(三氟甲基）苯基]-3·氮雜二環[3·1·〇] :: 己-3-基}丙基)-5-(2_噻吩基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(三氟甲基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]各氮雜二 環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-口密啶二酮； 5-(二氟曱基)-l-(4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3·說雜二 2〇 環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(3-甲基-2-噻吩基)_l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己各基}丙基)·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-(3-甲基-2·噻吩基)_l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； -31- 200815404 2,4·二酮基小(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]-3_氮雜二環 [3丄0]己_3-基}丙基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶甲腈； 2,4-二酮基-l_(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基} 丁基)-1，2,3,4·四鼠_5鳴唆甲腊； 5 5-(2-曱基-3-吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3- 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6·氟_3·批啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 < 雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； 5-(2_氟苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 10 環[3.1.0]己 _3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_ 嘧啶二酮； 5-(3,5·二甲基-4-異噚唑基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]氣雜二 ί哀[3·1·0]己 _3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘴咬二 5-(2-曱基-4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_ 15 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； (5-(4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2_氟-3-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3-氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 20 5-(3_塔口井基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟曱基）苯基]-3·氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]·3·氮雜二 環[3·1·〇]己-3_基}丙基)_2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮；
5-(2-曱基-4-吡啶基)-H4-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基]I -32- 200815404 氮雜二環[3·1·0]己-3_基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(2_ 甲基·3_吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基ρ3_ 氮雜二環[3.1.0]己各基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(6_曱基_2_吡啶基)-H3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基ρ3_ 5 氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(2-甲基苯基)小(3-{(1S，5R)小[4_(三氟甲基）苯基]-3•氮雜 二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； Η6-曱基·2·吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3_ 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 4_硫酮基_H4-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丁基)-3,4-二氳·2(1Η)_嘧啶酮； 5_(2,6_二氟_3_吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基 3_氮雜二環[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟_6_ 甲基-3·吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 15 基]·3_ 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η>嘧咬二 酮； 5-(6-氟-2·甲基吡啶基）-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨 基Η-氮雜二環[3丨〇]己-3—基}丙基）_2,4(1H，3H)_嘧唆二 酮； 20 5-[2_(曱基氧基)-3』比啶基]-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯 基>3-氮雜二環[3] 〇]己冬基}丙基）_2,4(1H，3H)_嘧咬二 酮； 1-(3-{(1以，511)-1-甲基-5-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環 [3丄〇]己-3-基}丙基）-5_[6-(三氟甲基）_2_吡咬基]_ -33- 200815404 2,4(1H，3H)-痛咬二酮； 5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基）-1_(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基）苯 基]_3_氮雜二環[3丄〇]己冬基}丙基）_2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 5 5-(6-甲基士吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]-3- 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(m，3H)-嘧啶二酮； 5·(2,4-二甲基4,3巧唑j基)小(3_{(1S，5R)小[4兴三氟甲基） # 苯基氮雜二環[31 ·〇]己各基}丙基）_2,4(1H，3H>嘧啶二 酮； ίο 5-(2,4-二甲基-1，3-崎唑-5-基)小(4_{(is，5R)-1-[4_(三氟曱基） 苯基>3-氮雜二環[3·ΐ ·〇]己冬基} 丁基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5-(5_氯-2_氟_3-,比啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟曱基）苯基]- 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘴啶二酮； 15 5-(3_氟+吡啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]_3_氮 : 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氯_5_氟-3-批啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4_(三氟甲基）苯基]- 3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； H6-氣-2_吡啶基(三氟曱基）苯基]_3_氮 20 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 6_[2,4-二_基小(3_{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]各氮雜二 環t3·1·0]己各基}丙基）-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]-2-吡啶甲 腈； 5_(2-氟_3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[2-氟-4·(三氟曱基）苯基 -34- 200815404 3-氮雜二環[3·1·〇]己-3_基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； 5-(2_ 氟 _3_ 吡啶基）-l-(3-{(lS，5R/lR，5S)-l-[3-(三氟曱基）苯 基]-3-氣雜一 j衣[3· 1 ·〇]己 _3_ 基]►丙基）-2,4(1Η，3Η)-癌咬二 酮； 5 氯苯基)-3_氮雜二環[3·1·0]己_3_基] 丙基}-5-(2_氟-3_吡啶基)-2,4(m，3H)·喊啶二酮； 5-(4-氟-2·甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_ ’氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； 5[2-(1·曱基乙基）苯基]三氟曱基）苯基]_ 10 3-氣雜一壞[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘴咬二嗣； 5-(4-氯-2-甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3.1.0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-[2-(三氟曱基）苯基]-i-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]· 3-氮雜一壞[3.1.0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘴咬二酮； 15 5_{2_[(三氟甲基）氧基]苯基}-l-(3-{(lS，5RH_[4-(三氟甲基） 〔 苯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己_3-基}丙基）_2,4(1H，3H)-嘧咬二 酮； 或其鹽。 於另一具體例中，本發明之化合物的實例包括： 20 ΗΗΟδ,πΗ-ΙΜ三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3.lo]&_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]·3_氮雜二環 [3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4( 1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·甲基-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 -35- 200815404 [3.1.0] 己_3_基}丁基)-2,4(111，311)-嘴啶二酮； 5-甲基-l-(4-{(lS，5R/lR，5S)-l-[3-(三氟甲基）苯基氮雜二 壤[3.1.0]己_3_基}丁基)_2,4(1H，3H)-喊咬二酮； l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3丄〇]己冬 5 基} 丁基)-2,4( 1 H，3H)-嘧啶二酮； 5-氟-1-(3-{(18,51〇-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環[31〇] 己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-曱基-l-(5-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環 [3.1.0] 己_3-基}戊基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 1〇 5-苯基小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基>3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2_喧吩基)-1-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基氮雜二 環[3.1.0]己-3_基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(1-π比U各咬基）-i-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氣曱基）苯基]氮雜 15二環[3·1·0]己冬基}丙基)·2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-環丙基-1-(3-{(18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 1-(3-{(1S，5R)-1-[2·氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3· 1〇] 己-3-基}丙基)-5-(2_嗔吩基)·2,4(1Η，3Η)-嘴咬二闕； 2〇 5_(三氟甲基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-(三氟曱基)-M4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(3-甲基-2-嘍吩基)-l-(3-{(lS，5R>4-[4-(三氟曱基）苯基]_3_ -36- 200815404 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(3_曱基_2_噻吩基)_l-(4-{(lS，5R)-H4-(三氟曱基）笨基 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 2.4- 二酮基小(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 5 [3· 1 ·0]己_3-基}丙基)_1，2,3,4-四氮_5-哺咬曱月奮； 2.4- 二酮基-1_(4-{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丁基)-1，2,3,4·四氫-5·鳴咬曱腊； 5-(2-甲基-3-吼啶基)-H3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）笨基] 氮雜^一壞[3· 1 ·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-痛唆二嗣； 10 5-(6-氟吡啶基)-i-(3-{(is，5r)-i-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氣 雜一壞[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-癌咬二嗣； 5_(2·氟苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1氏3!1)-嘧啶二酮； 5-(3,5-二甲基-4-異畤唑基)-l_(3-{(lS，5R)-l_[4_(三氟甲基）笨 15 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； 5_(2_甲基_4_吡啶基)_1_(3_{(1S，5R)_H4_(三氟曱基）笨基]_3_ 氮雜二環[3·1·〇]己_3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5-(4-吡啶基）-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二 20環[3丄〇]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_响啶二酮； 5_(2-氟-3-吼啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5(3-〇合口井基)]_(3_{(18,5幻-1-[4-(三敗甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘴啶二酮； •37- 200815404 5-(3·批啶基）小(3_{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]_3·氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-曱基-4-吼啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]| 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5 5-(2-曱基-3-吼啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l_[4·(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6-曱基-2-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-甲基苯基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜 10 二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5-(6-曱基-2-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)_l-[4_(三氟曱基）苯基]_3_ 氮雜二環[3·1·〇]己-3-基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 4_硫酮基_l-(4-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基} 丁基)-3,4-二氳·2(1Η)_嘧啶酮； 15 5-(2,6-二氟-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基 3-氮雜二環[3丄〇]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 20 5_(6-氟_2-甲基-3-吡啶基）_l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]_3_氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基）·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 5_[2-(甲基氧基)·3』比啶基)_i_(3_{(1S，5R)-1_[4-(三氟曱基）苯 基>3-氮雜二環[3·1·〇]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 -38- 200815404 l-(3-{(lR，5R)-l_曱基_5_[4·(三氟曱基）苯基]·3_氮雜二環 [3.1.0]己-3-基}丙基）-5_[6_(三氟甲基）·2_α比啶基]_ 2,4(1Η，3Η)-喷唆二酮； 5 5 (5_ =6_甲基〜比咬基例(邮叫并(三就曱基）苯 土]-3-氮雜一壤[3 ! 〇]已_3_基}丙基）_2,4(ΐΗ，叫鳴啶二 酮； ’ t(6·甲基-3_σ比咬基)小(3](1S，5R)-H4#氟甲基）苯基]-3- 氣雜一 ί哀[3丄〇]己_3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘴啶二酮； 10 5:(2,4-二:基{μ唾_5^_H3](ls，5R)]-[4_(三氟甲基) 苯基>3-氮雜二環[3」·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1H 3H)_嘧啶二 酮； 5-(2,4-二曱基-i，3-噚唑_5_基)+(4-{(1δ，5Κ)-Η4_(三氟曱基) 苯基]_3-氮雜二環[3· 1 ·〇]己_3_基丨丁基>2,4(1η，3η)-嘧啶二 15 酮； 〔5_(5-氯-2_氟_3-吡啶基)-l-(3-{(iS，5R)-i-[4-(三氟甲基）苯基]_ 3-氮雜 一％[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·喷咬二酮； 5-(3-氟_4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-1-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 20 5_(2·氯i氟-3-吡啶基)小(3-{(lS，5R)小[4_(三氟曱基）苯基]_ 3_氮雜二環[3丄0]己冬基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5- (6-氟-2_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基氮 雜二環[3.1.〇]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； 6- [2,4·二酮基-i-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 -39- 200815404 環[3·1·0]己-3-基}丙基）-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]-2-吡啶甲 腈； 5_(2_氟-3_吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5 5-(2-氟 _3_ 吡啶基）-l-(3-{(lS，5R/lR，5S)-l-[3·(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； f HH(1S，5R/1R，5S)-1_(4·氣苯基)-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基] 丙基}·5-(2-氟-3-吡啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 5-(4_氟 1 曱基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-[2-(1-甲基乙基）苯基]三氟甲基）苯 基]各氮雜二環[3丄〇]己_3_基}丙基）-2,4(lH，3H)-嘧啶二 酮； 15 5-(4-氯曱基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_ 〔 氮雜二環[3· i ·〇]己冬基}丙基)_2,4(1H 3H)_嘴啶二酮； 5-[2-(三氟甲基）苯基]-1-(3气(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-{2-[(三氟甲基）氧基]苯基卜l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基） 20苯基]氮雜二環[3· 1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 5-(2_氣^吼啶基三氟f基）苯基]i氮 雜二環[3·1·〇]己_3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； '(I氟_5·曱基吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯 -40- 200815404 基]-3-氮雜二環[3·1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η>嘧咬二 酮； 5-(2-氣_6-甲基-3-吼啶基）-l-(3_{(lS，5R)_l_[4·(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 5 酮； 5-(6-氯-3-吡啶基H-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3·氮 雜二環[3· 1 ·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； Γ 5-(6-氣_3-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 H2,4-二酮基·1_(3·{(18,5Κ)-1_[4·(三氟曱基）苯基]各氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基）-1，2,3,4·四氫-5-嘧啶基]-2-吡咬甲 腈； 5-(4-甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)小[4_(三氟甲基）笨基]_3_ 氮雜二環[3·1·〇]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 5·(2-吼畊基)小(3_{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基氮雜二 : 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟_3』比啶基)-l_(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]冬氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 或其鹽。 20 於另一個具體例中，式（I)化合物係選自包括下列化合 物之氫氯酸鹽： 1_(3](18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環[3.1.〇]己-3· 基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_曱基-l-(3_{(lS，5R)-H4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環 -41- 200815404 [3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； 5-曱基-H4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3·氮雜二環 [3· 1 ·0]己-3-基} 丁基)-2,4( 1 H，3H)-嘧啶二酮； 5-甲基_l-(4_{(lS，5R/lR，5S)-l-[3_(三氟曱基）苯基]·3_氮雜二 5 環[3丄〇]己-3_基}丁基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 1-(4_{(18,5尺)-1_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3丄0]己-3-基} 丁基)·"2,4(1Η，3Η)-喷唆二闕； 5-氟-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3丄0] 己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二酮； 10 5-甲基-l-(5-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3· 1 ·0]己-3-基}戊基)-2,4( 1 H，3H)_嘧啶二酮； 5-苯基-1_(3-{(18,511)-1-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5_(2-噻吩基)-l-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 15 環[3·1·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_ 嘧啶二酮； 5-(1-吡咯啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基氮雜 二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-環丙基小(3-{(lS，5R)-l_[4_(三氟曱基）苯基]·3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 20 H3-{(lS，5R)-l-[2_氟-4·(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3丄0] 己-3-基}丙基)-5-(2-噻吩基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(三氟曱基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]氮雜二 環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(三氟曱基)_l-(4-{(lS，5R)-l-[4·(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 -42- 200815404 環[3·1·0]己_3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(3_甲基噻吩基)_1-(3_{(1S，5R)-H4·(三氟曱基）笨基]各 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3-曱基-2-嘍吩基)-l-(4-{(lS，5RH-[4-(三氟甲基）苯基 5 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二_ ; 2,4-二酮基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氣曱基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·〇]己_3_基}丙基)·1，2,3,4-四氫-5-嘧啶甲腈； f 2,4_二酮基-l-(4_{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]_3·氮雜二環 [3· 1 ·〇]己_3_基} 丁基)-1，2,3,4-四氮-5-喊唆甲腊； 10 5-(2-曱基-3·吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]_3- 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(6_氟-3-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮 雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(2-氟苯基)-l-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 15 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3,5-二曱基冰異崎唑基)-H3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）笨 基]_3_氮雜二環[3·1·0]己_3_基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 5_(2-甲基-4-吡啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基]_3_ 20 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(4^比啶基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5_(2-氟-3-吡啶基)_1_(3-{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮 雜二環[3.1.0]己_3-基}丙基)_2,4(111，311)-嘧啶二酮； -43- 200815404 5-(3_塔口井基)_1-(3-{(18,511)-1-[4-(三1甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-(3-吼啶基)小(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5 5_(2_ 曱基-4_吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3.1.0]己-3-基} 丁基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5·(2-甲基-3-吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）苯基]-3-f 氮雜二環[3丄0]己-3-基}丁基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； 5-(6-曱基-2-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3_ 10 氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-曱基苯基)_1_(3-{(1S，5R)-H4_(三氟曱基）苯基]-3-氮雜 二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6·甲基-2·口比啶基)·1-(4-{(18,5ί〇-1·[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3_基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 4-硫酮基_1-(4_{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 ( [3丄〇]己_3_基}丁基)-3,4-二氫-2(1Η)-嘧啶酮； 5-(2,6·二氟_3_吡啶基）-l_(3-{(lS，5R)小[4_(三氟曱基）苯基] 3-氮雜 一％[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·喷唆二酮； 5_(2_ 氟-6-甲基_3_吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 〇 基]-3-乳雜 一 ί衣[3·1·0]己-3-基}丙基）·2,4(1Η，3Η)_,咬二 酮； 5-(6-氟-2_ 甲基-3-吡啶基）_i_(3_{(1S，5R)_1-[4-(三氟曱基）苯 基]-3-氮雜二環[3·ΐ·〇]己_3_基}丙基）-2,4(lH，3H)-嘧啶二 酮； -44· 200815404 5_[2-(曱基氧基)-3-吡啶基三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3.1.0]己_3_基}丙基）-2,4(lH，3H)_喷唆二 酮； l-(3-{(lR，5R)-l-甲基_5-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 5 [3·1·0]己-3-基}丙基）_5-[6-(三氟甲基）-2-吡啶基]_ 2,4(1H，3H)-哺咬二嗣； 5_(5_ 氟-6_ 甲基-2-吡啶基）-i-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η>嘧唆二 酮； 10 5-(6•甲基-3-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)_l_[4-(三氟曱基）笨基]_夂 氮雜二環[3丄〇]己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(2,4·二甲基-l，3-嘮唑-5_*)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基) 苯基>3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）·2,4(1Η，3Ηρ密咬二 酮； 15 5-(2,4_二甲基_1，3_畤唑-5-基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基) 苯基>3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 酮； 5-(5_氯1氟-3·口比啶基)-H3-{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]_ 3-氮雜二環[31·0]己_3_基}丙基)_2,4(1Η，3Η>嘧啶二酮； 2〇 5·(3-氟_4_吡啶基)小(wosjrh-[心(三氟甲基）苯基>3-氮 雜二環[3·1·〇]己各基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-1-(3-{(18,51〇小[4-(三氟甲基）苯基]_ 3-氮雜二環[3丄0]己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(6-氟1吡啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]_3_氮 -45- 200815404 雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； 6-[2,4-二酮基-l-(3-{(lS，5R)_l-[4_(三氟曱基）苯基]-3_氮雜二 環[3.1.0]己-3-基}丙基）-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]-2-吡啶甲 腈； 5 5-(2-氟-3·吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)小[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]- 3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R/lR，5S)-l-[3-(三氟曱基）苯 (: 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基）·2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 1〇 1]3-[(18,511/111，58)-1_(4-氣苯基)-3_氮雜二環[3.1.0]己-3-基] 丙基}-5-(2-氟-3-吡啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(4-氟_2_ 甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己_3_基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 甲基乙基）苯基](三氟甲基）苯 15基]冬氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5_(4_氣-2-甲基苯基(三氟甲基）苯基]_3- 氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(m，3H)-喊啶二酮； 5-[2_(三氟甲基）苯基H_(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]_ 20 3-氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； [(二 I 甲基）氧基]苯基}_1_(3-{(1S，5R)_1_[4_(三氟曱基） 苯基]_3_氮雜二環[3丨〇]己：基}丙基）-2,4(1H 3h)_嘧啶二 姻； 氣吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3·氮 -46- 200815404 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(2-氟-5-甲基-3·吡啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯 基]-3_氮雜二環[3·1·〇]己各基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； 5 5·(2·氯_6·甲基-3-吡啶基)-i-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3_氮雜二環[3·1·〇]己_3_基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； Γ 5-(6·氯_3_吡啶基)-l_(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基;|_3_氮 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 Η6·氯·3_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-H4_(三氟曱基）苯基]_3•氮 雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； 3-[2,4·二酮基-l-(3-{(lS，5R)-H4·(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基）·1，2,3,4-四氳-5-嘧啶基]-2·吡咬甲 腈； 15 5·(4·甲基_3_吡啶基H-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基>3_ : 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(2-吡畊基)-l-(3-{(lS，5R)_l_[4-(三氟曱基）苯基]-3·氮雜二 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5_(2-氟-3-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l_[4_(三氟曱基）苯基]-3-氮 20 雜二環[3.1.0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮。 於另一個具體例中，式（I)化合物係選自包括下列之> 氫氯酸鹽化合物： 5-(1_吡咯啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3-氮# 二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； -47- 200815404 5-(厶甲基-3-吡啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己_3_基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(6-氟·3』比啶基)-l_(3-{(lS，5R)_l-[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜二環[3· 1 ·0]己-3_基}丙基)-2,4( 1 H，3H)-嘧啶二酮； 5 5_(2_ 甲基-4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5·(4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 f 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 10 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5-(3-嗒畊基)-H3-{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5_(3_吡啶基(三氟曱基）苯基]-3·氮雜二 環[3·1·0]己 _3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 5-(2-甲基-4-吡啶基)小(4-{(18,认)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-3- 氮雜二環[3·1·0]己-3-基} 丁基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5-(2-曱基-3-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·ΐ·〇]己-3-基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6-曱基-2-吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3· 20 氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6-甲基士吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]·3_ 氮雜二環[3·1·〇]己-3-基} 丁基)_2,4(1H，3H)·嘧啶二酮； 5_(2,6_二氟-34啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； -48- 200815404 5-(2-氟-6·甲基-3-批啶基)-l_(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3·氮雜二環[3·1·〇]己-3_基}丙基）_2,4(1H，3H)_嘧唆二 酮； 5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基）_l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨 5 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧咬二 酮； 5-[2-(曱基氧基)-3_吼啶基]-1-(3-{(18,511)-1-[4-(三氟曱基）笨 ί 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）·2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； 10 l-(3-{(lR，5R)_l-甲基-5_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己·3-基}丙基）-5-[6_(二氣甲基）-2-σ比唆基]_ 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨 基]-3·氮雜二環[3·1·〇]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧咬二 15 酮； (5-(6-甲基_3_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l_[4-(三氟甲基）笨基]-3_ 氮雜二環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(111，3^1)-嘧啶二_; 5-(5-氯-2-氟-3』比啶基H-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基 3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 20 5-(3-氟-4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·〇]己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氣-5-氟-3-口比啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5-(6-氟·2·吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮 -49- 200815404 雜二環[3·1·〇]己-3_基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 6-[2,4_二酮基小(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 ί衣[3.1 ·〇]己·3 -基}丙基）-1，2,3,4·四氯-5_癌咬基]-2-口比咬甲 腈； 5 5-(2-氟-3_吼啶基)_1-(3_{(1S，5R)-H2-氟-4-(三氟甲基）笨基 3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟-3_吡啶基）小(3-{(lS，5R/lR，5S)_l-[3-(三氟甲基）笨 ，基]-3-氮雜二環[3· 1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； 10 1-{3-[(18,511/111,58)-1-(4-氯苯基)_3-氮雜二環[3丄0]己|基] 丙基}-5-(2-氟-3-吡啶基)-2,4( 1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氯-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟i甲基_3_吡啶基)小(3_{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）笨 15 基]-3-氮雜二 j哀[3·1 ·0]己-3 -基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-鳴咬一 . 酮； 5-(2-氣-6-甲基_3_吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）笨 基]-3·氮雜二 j哀[3·1·〇]己 _3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-喷嘴一 酮； 20 5·(6_氯_3_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]_3_氮 雜二環[3·1·〇]己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6-氯_3-吡啶基)小(3-{(lS，5R)-H4·(三氟甲基）苯基]_3_氣 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 3-[2,4-二_基小(3-{(1S，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]冬氮雜二 • 50- 200815404 環[3·1·0]己-3-基}丙基）-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]_2-吡啶甲 腈； 5-(4-曱基-3』比啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基] 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二_ ; 5 5_(2·σ比畊基）-1-(3-«1S，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-氟-3_吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3·氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮。 於另一個具體例中，本發明之化合物的實例包括： 5(2-甲基-3-口比唆基)-1-(3-{(18,5尺)-1-[4-(三氟曱基）笨基[3«> 氮雜二環[3丄0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(2_氟|吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基;氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； Μ6-氟-2-曱基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨 15 基]士氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 _ ; ~ 5-(5-氟·6-曱基-2-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨 基]_3_氮雜二環[3·1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧咬二 i5!; 2〇 5:(6_ 曱基吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨基 氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-嘧啶二酮； %(2,4-二甲基·1，3·噚唑-5·基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基) 苯基]_3_氮雜二環[3·1 ·0]己-3-基}丙基)_2,4(1Η，3Η)·嘧咬二 -51- 200815404 5(3-。合_基）-1_(3-{(18,5尺)-1_[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二 玉衣[3· 1 ·0]己-3_基}丙基)·2,4(1Η，3Η)-嘴唆二嗣； 或其鹽。 於另一個具體例中，本發明之化合物的實例包括·· 5 5-(2-噻吩基)-1-(3_«1S，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 %[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘴唆二_ ; 5-苯基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘴咬二酮； 1_(3-{(1S，5R)-1_[2-氟·4-(三氟甲基）苯基]·3·氮雜二環[3丄〇] 10己各基}丙基)-5-(2-嗔吩基)·2,4(1Η，3Η)-嘴啶二酮； l-(4-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-3- 基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(三氟甲基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 壤[3.1.0]己-3-基}丙基)_2,4(111，3印-哺咬二酮； I5 5-(3-曱基-2·噻吩基)-l_(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氣甲基）苯基]-3-氮雜二J辰[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-癌唆二酮； 2.4- 二酮基-1-(3-{(18,5幻-1-[4-(三氟甲基）苯基]_3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)-1，2,3,4-四氫_5_嘧啶甲腈； 2.4- 二酮基_1-(4-{(18,5&)-1_[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二環 20 [3·1·0]己-3-基} 丁基)-1，2,3,4-四氫-5-嘴咬甲月青； 5_(2_ 曱基_3·吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]_3_ 氮雜二環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(6-氟-3-吼唆基)-l_(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮 雜二環[3.1.0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； -52- 200815404 5-(2_甲基斗吡啶基)小(3-{(lS，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]-3· 氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(4-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5 5-(2-氟-3“比啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮；L11 5·(3_嗒畊基)-H3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 10環[3·1·0]己各基}丙基)-2,4(1Η，3Η>嘧啶二酮； 5_(2-曱基-4-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-甲基-3-吡啶基)-l_(4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 5_(6_ 甲基-2-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4·(三氟曱基）苯基]-3- 氮雜二環[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-甲基苯基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜 二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 曱基吡啶基H-(4_{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]-3_ 氮雜二壤[3·1·0]己-3_基}丁基）-2,4(1Η，3Η)-♦咬二酮； 4- 硫酮基-l-(4-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丁基)·3,4-二氫-2(1H)-嘧啶酮； 5- (2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-1-(3-{(18,5ΓΙ)·1_[4-(三氟曱基）苯 基]_3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 -53- 200815404 5-(6-氟-2-曱基-3-吡啶基）-i-(3-{(ls，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氣雜^一^衣[3·1·0]己-3_基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-喷咬二 酮； 5 1_(3-{(1R，5R)-1_甲基-5-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3.1.0]己-3-基}丙基）_5-[6·(三敗曱基）-2-σ比唆基]· 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； f 5-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-i-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）笨 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)·嘧咬二 10 酮； 5-(6-曱基-3-吡啶基)_1-(3_{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）笨基]_3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2,4-二甲基·1，3-畤唑-5-基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基） 笨基]·3-氮雜二環[3·1 ·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧咬二 15 酮； 〔 5-(2,4-二甲基-1，3-噚唑-5-基)·1-(4-{(18,5Γ〇_1-[4-(三氟甲基） 苯基]-3_ 氮雜二環[3·1 ·0]己-3-基} 丁基）-2,4(1Η，3Η)-嘧咬二 酮； 5-(5-氯_2-氟_3_吡啶基)-l_(3-{(lS，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]_ 20 3_氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(3-氟-4-Π比唆基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_ 嘧啶二酮；L11 5_(2•氯_5_氟_3』比啶基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氟曱基）苯基]_ 3_氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； -54- 200815404 6-[2,4·一綱基_ 1-(3-{(IS，5R)-1·[4-(三氣甲基）苯基]乳雜— 被[3·1·0]己_3_基}丙基）-1，2,3,4-四氮-5-嘴咬基]-2-口比咬甲 腈； 5-(2_氟-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[2-氟-4·(三氟甲基）苯基l· 3-氮雜二環[3丄0]己_3_基}丙基>2 4(1H，3H)-嘧啶二酮； ^{3-[(18,5紹11，58)小(4_氯苯基)_3-氮雜二環[3丄〇]己-3_基] 丙基}-5-(2-氟-3-吡啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 15 5-(4-氟1甲基苯基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基>3-氮雜二環[3丄〇]己冬基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮；L21 5-(4·氯-2-甲基苯基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3丄0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(6-氯I吡啶基)_l-(3_{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2_氟-5-甲基-3·吡啶基）_1_(3-{(1S，5R)-1_[4_(三氟甲基）笨 基>3-氮雜二環[3·1·〇]己冬基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_^咬二 5·(2ϋ甲基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)小[4_(三氟甲基）笨 基]-3_氮雜二環[3·ι·0]己_3_基}丙基）-2,4(1H，3H)_喷咬一 2〇 5-(4_甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）笨基 氮雜二環[3丄0]己_3_基}丙基)_24(111，311)_喷啶二納；土、3 或其鹽。 於另外一個具體例中，本發明之化合物的實例為 氟-3-吼啶基)_i_(3_{(iS，5R)小[4_(三氟曱基）苯基]_3二5、(2, -55- 200815404 環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮或其鹽。 於另一個具體例中，本發明之化合物的實例為5-(2-氟-3-口比啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮氳氯酸鹽。 5 本發明之化合物的一些化合物可根據於PCT國際公告 案W02005/080382中說明的過程製備。 本發明亦提供製備如前所定義之式(I)’化合物或其鹽的 方法，其包括下列步驟： a)將式(II)化合物 10 (^)ρ
(Π) 其中，心，R7，G及ρ係定義如式(I)中者，與式(III)化合 物進行反應 15 X—(CHR2)Tr—A (III) 其中，R2，A及η係定義如式(I)中者且X為一釋離基， 或 b)將如前所定義之式(II)化合物與式(IV)化合物進行反應 20 fT^~(CHRifcA (IV) 其中，R2，A及η係定義如式(I)中者； 且之後適當的於製法(a)或製法(b)中： (i) 移除任何保護基；及/或 (ii) 形成鹽；及/或 -56- 200815404 (iii)將式（I)化合物或其鹽轉化為另外的式（I)’化合物或其 鹽〇 可藉由形成第三胺之習用方法進行製法（a)。該釋離基 X可為鹵素，例如氯。或者，X可為石黃醢氧基，例如，C1 _ 5 4烧基磧酿氧基(例如，曱烧續醯氧基），Ci-4烧基確醢氧基 或鹵素Ci-4烷基磺醯氧基(例如，三氟甲烷磺醯氧基）；或 芳基磺醯氧基，其中，芳基為經任意取代之苯基，經任意 取代之5-或6-員雜芳族基團，或經任意取代之二環基團， 例如，經任意取代之苯基，其中於各個情況中該任意的取 10 代基為一個或多個Ci-2烷基；例如，對甲苯磺醯氧基。當 X為鹵素時，該反應可使用驗例如破酸鉀於蛾源例如破化 鈉存在之下於溶劑例如N，N-二曱基曱醯胺中於適當溫度例 如60°C時進行。 可使用藉由還原性胺化作用以形成第三胺之習用方法 15 來進行製法(b)。例如，當式(IV)化合物之R2為氫時，該反 應可用三乙醯氧基氫硼化鈉於適當溶劑例如1，2-二氯乙烷 中於0°C時進行。 於另一個具體例中，本發明係提供製備式(la)化合物的 方法，亦即式(I)’化合物，其中，p為1或2且一個Ri為 20基團R6，其包括下列步驟： c)將式(V)化合物
γ 57 200815404 其中’ Rl ’及R7係疋義如式(I)中者，Pg為一適當的胺保 護基，例如，第三丁氧羰基，p為〇或1且γ為鹵素，全 氟烷基磺醯氧基(例如，三氟甲基磺醯氧基），或γ為選自 硼衍生物之基團Μ(例如，二羥硼酸官能b(〇h)2)或金屬官 5能（例如，三烷基甲錫炫基（例如，SnBu3)，鹵化鋅或鹵化 鎮）；與式R6_Yl化合物進行反應，其中，r6為經任意取代 之異嘮唑基，噻吩基，噻唾基或吡咬基，當γ為基團Μ 時，Yi為鹵素，或，當Υ為鹵素或全氟烧基石黃醯氧基時， Υι為定義如前之基團Μ或為可藉適當驗(例如cS2c〇3)於 1〇適當的過渡金屬（例如Pd)存在之下而活化之氫，進行反 應，”釋離基”為精於此方面技藝之化學學者所應瞭解者， 亦即可被親核試劑於例如，SN2，SN1或SNAr型式反應中 所代替之基團；而形成式(XXXIV)化合物
其中，Rl，及R7定義如式⑴中者，pg為適當的胺保護 基，例如，第三丁氧羰基，P為0或1且R6為經任意取代 2〇 之異喝嗅基，嘆吩基，喧嗤基或吨咬基； d) 移除Pg基團； e) 將所得到的產物與式(ΠΙ)或(IV)化合物，如上所定義， 於製法a)或b)所說明之條件下進行反應； 且然後任意的： -58- 200815404 (0 移除任何的保護基；及/或 (ϋ) 形成鹽；及/或 (iii)將式(I)化合物或其鹽轉化為另外的 鹽。 工（Ia)化合物或其 10 15 式（V)化合物與RpYi根據製法⑷之反 屬，例如鈀催化劑，例如雙三笨基鱗把二&應可在過渡金 基膦鈀(0)或於原處由三（二苄又丙酮^二^^化物’四三笨 基膦基)-9,9-二甲基仙所形成之絡合物存在及4,5_雙(二笨 為二羥硼酸官能例如B(OH)2時，該反廉之下進行。當Μ 例如，用水性破酸納於適當溶劑例如—# 驗丨生條件下， 為三烷基錫烷基時，該反應可在惰性溶中進行。當Μ 或二啐烷中，任意的在LiCl存在之下進行如’二甲笨 辞或鎮時，該反應可在對質子具惰性的^劑當=為幽化 吱喃中進行。當Μ為可藉適當驗(例如 舍= 渡金屬（例如⑽存在之下而活化之氣時，該反應== 溶劑，例如，二4烷中，於適當鹼例如CsKh存在之下 進灯。该取代基Y可為卣素，例如，溴，或磺醯氧基 如，，三氟甲基石黃醯氧基；且Y1可為基團M，例如，可藉 適當鹼(例如Cs2C〇3)於適當的過渡金屬（例如p幻存在之 20 而活化之氫。 式(II)化合物可藉由技藝中所熟知之方法製備（例如，醫 藥化學期刊1981 ’ 24，481-490或pct國際公開案 W02005/080382)。基團Rl之互變作用會因技藝中所熟知 之方法（例如，使用適當路易士酸試劑例如三溴化硼於惰性 -59- 200815404 溶劑例如二氯曱烷中，甲氧基之去甲基作用生成羥基）而被 影響。 本發明一方面係提供製備式（Ila)化合物的方法，亦即， 式(II)化合物，其中，R7為氫且G為苯基環且仏係定義如 5式(I)中者。 (Ri)p
NH '(Ha) 10 該製法亦可容易的進行以製備式(lib)化合物，其中，該 式（Ila)之苯基基團係被吡啶所代替。此製法包括下列步
-60- 200815404 其中， 步驟(a，)係指苯胺(VI)之重氮化接著與馬來醯亞胺進行反鹿 而得到3-芳基馬來醢亞胺(VII) ; ^ 步驟(b ’)係指將(VII)環丙烷基化而得到二環亞胺(VIII) 5步驟(c’)係指將亞胺(VIII)還原而得到式(1邱化合物。 步驟（a’）可用梅威反應（例如，於美國化學協會期刊 1955，77，2313中說明以此過程生成芳基馬來醯亞胺）。或 者’於許多情況中，此步驟係適當的使用一過程，其中係 將式（VI)化合物之溶液緩緩的添加到一含有馬來醯亞胺， 10 一適當的銅（II)鹽，例如，無水CuCl2，及一適當的有機亞 硝酸酯，例如，第三丁基亞硝酸酯，於一可相容之溶劑， 例如，乙腈，之混合物中。此係接著適當的給予反應時間 及處理。 步驟（b’）包括缓缓的將含有純化之式（VII)化合物的溶 I5液，或含有式（VII)化合物溶解於適當溶劑例如二甲亞艰之 混合物添加到含有三甲基磺酸鑌碘化物於適當溶劑例如二 甲亞硯及一適當鹼例如氫化鈉之溶液中。此係接著適當的 給予反應時間及處理。 步驟(c’)於以甲硼烷作為還原劑之情況時，可用適當的 2〇還原劑於一相容之溶劑中，例如，含甲硼烧於四氫呋喃或 含Red-Al於甲苯，於適當溫度，例如，6yc時進行反 應。此係接著適當的處理。 於本發明另一方面，係提供其他製備式（η)化合物之合 成法。此方法包括下列步驟： -61- 200815404
Ri，P及G係定義如式⑴中者，r9〇為適當的烷氧基， 為適當的保護基且Y為鹵素例如溴，或磺醯氧基例如三氟 10甲基績醢氧基；其中： 步驟（a”)係指（2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）二羥硼酸酯（IX)與芳 族鹵化物或續醢氧基衍生物(X)之偶合反應； 步驟(b”)係指將（XI)環丙烷基化接著，如果適當，予以去保 護而提供二環胺(II)。 15 步驟(a”)可藉由習用之鈴木偶合方法，例如，用四（三笨 基膦>(〇)作為催化性把(0)來源於氟化鉋存在之下於一適當 溶劑例如四氫呋喃中於適當溫度下進行。（r9〇)2B可適當 的為4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二喝甲硼烷-2-基及PG苄基，其 代表Synlett 2002，5，829-831中所報導之結構(X)化合 20 物0 步驟(b”）包括環丙烧基化反應，其係使用由三甲基石黃酸 鑌碘化物所生成之試劑及適當鹼例如氫化鈉而進行。此係 接著進行去保護反應。 於本發明另一方面，其係提供製備式(lie)化合物，亦即 •62- 200815404 ’之方法。此 其中
式(II)化合物其中心為Cu烷基且G為笨爲 方法包括下列步驟： A 10 步驟(a”)係指將化合物(XV)溴化而得到化合物 步驟(b”)係指將化合物(XVI)與节基胺(預想於酸^件下造 成午基裂解）進行反應而得到亞胺(XVII); 15 步驟(c”)係指將化合物(XVII)與芳基二 合物(XVIII)。 酸偶合而得到化 步驟（d”)係指將化合物（XVIII)之苄基保護基移除而得到化 合物(XIX); 20 步驟（e”)係指將（χΐχ)環丙基化而得到二環亞胺(χχ); 步驟=，)係，指將亞胺(XX)還原而得到式(lie)化合物。 於高於A1Cls存在之下用漠來進行，並將混合物 < !2〇°c，加熱。 3,4-(二甲梟A轉由將化S物(乂¥1)與適當的苄胺（適當的如 ， 土）苄基胺或2,4_(二甲氧基）苄基胺）一起於 -63- 200815404
AcONa及AcOH存在之下加熱而進行。 步驟(〇可藉由制習用之鈴木偶合反應 Pd(PPh3)2Cl2作為催化性_來源，於氣化絶驗卿 及同屬芳基二_酸存在之下於適當的溶劑混合物中（例 如，甲苯/H20 1 : 1)於適當的溫度(例如9(rc)時來進行。 斯基（Georg Thieme Vedag 1994)中所報導之一者。適當 的，如果苄基由3,4-(二甲氧基)苄基來代表，可藉由將化合 物(XVIII)與TFA及本甲醚於sulforic acid存在之下進行反 應而移除保護基。 步驟（d”)可藉由$基保護基之適當酸性裂解方法來進 行，例如，於有機合成法中之保護基”，Tw.格林及 P.G.M.武氏（約翰威利父子公司1991)或，，保護基”，p.j柯辛 ίο 步驟（e”)可藉由將含純化合物（XIX)之溶液，或含有式 (XIX)化合物之混合物，溶解於適當溶劑，例如，二甲亞石風 I5緩緩的添加到含有三甲基磺醯鏽碘化物於適當溶劑例如， 二甲亞艰及適當鹼，例如氫化鈉之溶液中而進行。此接著 予以適當的反應時間並及適當的處置。 步驟（Γ)可藉由使用適當的還原劑於可相容溶劑，例 如，甲硼烷於四氫呋喃或於曱苯之Red-Al®於適當溫度， 2〇 例如65°C以甲硼烷作為還原劑而進行。接著將此進行適當 的處置。 式（Ilia)化合物，亦即如上所定義之式（III)化合物，其 中，A為基團P!，其本身可藉由將式(XXI)化合物： -64- (XXI) 200815404
其中，R4及R5定義如前，與式(XIII)化合物： 5 L(CHR2)n X (XIII) 其中，R2係定義如前之式⑴中者，X係定義如前之式(in) 中者且L係一釋離基，例如演原子， 進行反應而製備。 該釋離基L可為鹵素，例如，氯。或者，L可為磺醯氧 10 基，例如，Ci-4烷基磺醯氧基(例如，曱烷磺醯氧基），Cm 烷基磺醯氧基或齒素Ci-4烷基磺醯氧基(例如，三氟曱烷磺 酿氧基）；或芳基續酿氧基，其中，芳基為經任意取代之苯 基’經任意取代之5-或6-員雜芳族基團，或經任意取代之 二環基團，例如，經任意取代之苯基，其中於各個情況中 15 該任意的取代基為一個或多個Ci_2烷基；例如，對甲苯磺 醯氧基。當L為鹵素時，該反應可使用鹼例如碳酸鉀於碘 源例如碘化鈉存在之下於溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺中於 適當溫度例如60°C時進行。
式(IVa)化合物，亦即定義如前之式(IV)化合物，其中A 20為基團卩丨，可如下製備·· f)將式(XXI)化合物： 其中，R4及R5係定義如式(I)化合物中者，與式(XXII)化合 -65- 200815404 (XXII)
MCR2(CHR2)n.iX 進行反應，其中，R2定義如式(I)中者，X定義如前式(in) 中者且Μ為適當羰基保護基(例如，二甲基乙縮醛或二畤 5茂烷）； 且然後 g) 將保護基裂解。 保護基之裂解可在精於此方面技藝之人士所熟知之適 當條件下進行。例如，當Μ為二曱基乙縮醛時，該裂解可 10 藉由用稀釋之含於二畤烷或曱醇之氫氯酸溶液於溫和加熱 條件下（例如6(TC)處置而進行。 如前所定義之式(IVa)化合物亦可如下製備： h) 將定義如前之式(XXI)化合物：
與式(XXIII)化合物 (XXIII)
NCR2(CHR2)n.iX 進行反應，其中，R2定義如式(I)中者，X定義如前且N為 20 經保護之醇官能（例如，第三丁基二甲基矽烷基），而形成 式(XXXIII)化合物
-66- 200815404 且然後 i) 於精於此方面技藝之人士所熟知之適當條件下將保護 基裂解且隨即將該得到的游離醇官能基氧化成羰基基 團。 例如，當N為第三丁基二甲基矽烷基保護基時，該裂 解可藉由用1N於二呤烷之氳氯酸溶液於0°C時處理1小 時。氧化步驟之適當條件包括於〇°C時於作為溶劑之無水 THF中，由迪斯-馬丁普碘喃（Dess-Martin periodinane)傳介 之氧化作用達1小時。 10 15 式（XIII)，（XXII)及（XXIII)化合物為市售可得者或可經 由已知於文獻之反應來製備。 式（XXI)化合物亦為市售可得者或可經由已知於文獻之 反應來製備或經由前述過程製備。 化合物(xxia) ’亦即式(XXI)化合物，其中R5為Η且 '為苯基或5’ 6員單環雜芳基，可根據下列合成圖示製 備·
(XXIV) (m) (XXV) (Π) Η
% (XXIa) 步驟（m)意指當κ為鹵素，亦g 化合物(市售可得者，其中Rx =或破二將式咖V) 苯基或雜芳基二羥硼酸或*、、、 土，下基或第二丁基)與 化合物。當“二心二 =¾ 20 200815404 基鹵素衍生物，亦即溴或碘衍生物進行偶合反應。 步驟(η)意指將rx保護基裂解得到化合物(χχνι)。曱基 或第二丁基保護基之裂解的適當條件為酸性條件；移除节 基之適當條件包括使用於二氯甲烷中之Me3Sil。 5 步驟(m)可適當的藉由習用之鈴木偶合反應，例如，用
Pd(OAc)2作為催>[匕性鈀(〇)來源於作為鹼之Na2c〇3存在之 下於適當芳基二經硼酸或芳基二經糊酸酯存在之下於適當 溶劑，例如nPrOH中進行。 步驟(η)典型的可藉由使用4N於二噚烷之氫氣酸溶液 1〇為溶劑於0°C時進行反應達1小時。 本發明提供製備式(Id)化合物，亦即式⑴化合物的替 方法，其中G為苯環，Rl不為碘，心及R?為氫，a I戎 團PI，R5為氫且R4為苯基或5,6員單環雜芳基，其^ 土 括下列步驟： 土八σ包
步驟⑹意指式（XXVII)化合物之Ν_3脲嘧唆官能用 保護基來保護而得到式（XXVIII)化合物。例如，當保幾田 為苯曱醯基時，該反應可於室溫時以在無水吡咬中之节: 氯作為溶劑而進行3小時。 」 -68- 200815404 步驟(P)意指將式(XXVIII)化合物之N 基化而得到式(χχΙΧ)化合物，其中，]^為2您变s能院 基(例如，二甲基乙縮醛或二，茂烷)。，的幾基保護 如用市售可得之3_溴_1，1_二甲氧基㈣^ 3^可適#的， 基丁烷及碳酸鉀作為鹼於無水DMF中進行。/、―1’1·一甲氧 步驟（q)意指將式(XXIX)化合物之羰義 到式(XXX)化合物。此步驟典型的可使解， 氣酸溶液作為溶劑於進行。 ；号燒之氫 10 步驟⑺意指將式（XXX)化合物還原 (XXXD化合物。此步驟典型的可用三乙隨 =式 為還原劑於作為溶劑之無水u二氯乙燒中於'^進行、1作 時。 小 步驟（S)意指將式（XXXI)化合物之保護基裂解得到 (XXXIIMb &物。當保護基為笨曱酿基時，該步驟可藉 I5釋之NH3溶液(3%KMe〇H)於室溫進行3小時。曰 步驟⑴意指將化合物（XXXII)與笨基或雜芳基二羥硼峻 或酯偶合而得到化合物（XXXIII)。此步驟可用習用之鈐^ 偶合方法’用例如Pd(OAc)2作為催化性鈀(0)來源，於作 為鹼之Na2C〇3及適當苯基或雜芳基二羥硼酸或笨基或 2〇芳基二羥硼酸酯存在之下於適當溶劑例如nPr0H中進行: 或者’如前所定義之式（Id)化合物可經由下列步驟製
-69- 200815404
步驟(〇)意指將式(XXVII)化合物之N-3脲嘧啶官能用適 5當保護基來保護而得到式（XXVIII)化合物。例如，當保護 基為苯甲醯基時，該反應可於室溫時以在無水吡啶中之苯 曱醯氯作為溶劑而進行3小時。 步驟(U)意指將式(XXVIII)化合物之N-5脲嘧啶官能烷 基化而得到式(XXXIV)化合物。該反應可適當的用市售可 10付之3-漠-1-氯-丙烧或3-漠-1-氯-丁烧及碳酸钟作為驗於無 水DMF中進行。 步驟(v)意指將式(XXXIV)化合物烷基化而得到式(XXXI) 化合物。此步驟可典型的於精於此方面技藝之人士所已知 之典型烷基化條件下進行。例如，該反應可於EtOH中及 I5於DIPEA存在之下經由微波照射而進行。 步驟(s)意指將式(XXXI)之保護基裂解得到式(χχχη)化 合物。當保護基為苯甲醯基時，該步驟可藉由稀釋之νη3 溶液(3%於MeOH)於室溫進行3小時。 步驟⑴意指將化合物(XXXII)與苯基或雜芳基二羥硼酸 2〇或酯偶合而得到化合物（χχχΙΠ)。此步驟可藉習用之鈴木 偶合方法，用例如Pd(〇Ac)2作為催化性鈀(0)來源，於作 ^鹼之NaWOs及適當苯基或雜芳基二羥硼酸或苯基或雜 芳基二羥硼酸酯存在之下於適當溶劑例如npr〇H中進行。 式（Ic)化合物，亦即式⑴，化合物，其中，Ri，R2， -70- 200815404 R3，R4，R5，R6，R7，η，G及p定義如前之式(I)中者且 A為基團PI，可藉由將式(XIV)化合物：
(XIV) 其中，Ri，R2，R7，G，η及p定義如前之式(I)中者且X 為釋離基，與式(XXI)化合物進行反應而製備：
(XXI) 10 其中，R4及R5係定義如前。 式(XIV)化合物，其中，Ri，R7，G及p定義如式(I)中 者，X為一釋離基且R2為氫且η為3，可藉由將式(II)化合 15 物於適當鹼例如第三胺例如，二異丙基乙胺存在之下用攜 有兩個釋離基，宜為於位置1及3具不同反應性之丙基衍 生物，例如1-溴-3-氯丙烷進行烷基化反應而製備。 式（I)’化合物及其鹽類之間的互變反應可用技藝中所熟 知之方法來進行。實例包括： 20 (i)將一個或多個來自烷氧基(例如甲氧基）之Ri轉化為羥 基； (ii)將一個或多個來自羥基之Ri轉化為磺醯氧基，例如烷 基石黃酿氧基或函素烧基石黃酿氧基，例如曱烧石黃酿氧基 或烷基磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基； -71- 200815404 (iii)將一個或多個來自齒素或全氟烷基磺醯氧基之Rl轉化 為氰基；且之後任意的形成式(I)’之鹽。 當需要式⑴化合物之特定對映體或非對映立體異構物 或其鹽類時，其可藉由將相關之對映體或非對映立體異構 5 混合物以習用之方法解析而得到。因此，例如，化合物之 特定對映體或非對映立體異構物可由相關之對映體或非對 映立體異構混合物以對掌色層分離方法例如對掌性HPLC ’ 得到。 或者，式（I)化合物之對映體或非對映立體異構物，或 10 其鹽類可由適當的光學活性中間體用任何本文中所說明之 一般方法來合成。 式（I)化合物或其製藥上可接受的鹽類，其經發現可抑 制多巴胺受體，特別是d3受體，之親和性，且預期將有用 於治療需要以此受體來調節之疾病狀況，例如精神病狀 15 況。 多種式（I)化合物或其製藥上可接受的鹽類業已被發現 具有對於多巴胺d3較D2受體為較大的親合性。現今可用 之抗精神病試劑（精神安定劑）之治療功效通常據悉係經由 阻斷D2受體而作用；然而，此機制亦被認為應該對多種 2〇所不想要的與精神安定劑有關之錐體束外副作用（eps)負 責。業已指出現今具特點之多巴胺D3受體的阻斷可提高有 利的抗精神病活性而無顯者的eps。（參見例如踩克洛夫 等，自然，1990 ; 347 : 146-151 ;及史瓦茲等，臨床神經 藥理學，第16冊，第4號，295-314，1993)。於一個具體 -72- 200815404 例中係提供式（I)化合物或其鹽類，其對於多巴胺D3較多 巴胺d2受體具有較高的親合性（此等親合性可用本文中之 標準方法來測定）。 本發明之化合物可適當的用作為選擇性d3受體調節 5劑。 由d3受體之定位亦可想到該化合物亦可具有治療d3 受體所涉及其中之藥物濫用之用途（例如，參見李維， 1997，藥理學回顧，49，231-252)。此等藥物濫用之實例 包括酒精，古柯鹼，海洛因及尼古丁濫用。 10 可用該化合物治療之其他狀況包括與藥物相關之障 礙，運動障礙疾病例如帕金森氏症，抗精神藥誘發之帕金 森氏症及遲發性運動障礙；抑鬱；焦慮，包括記憶障礙之 認知不良，例如早老性癡呆徵侯群，性功能障礙，睡眠障 礙，喂吐，侵略(aggression)，眩暈，癡默，晝夜節律失調 15 及胃能動障礙等IBS。 大範圍的精神病及神經精神性疾病顯然與強迫性精神 官能障礙有關，且形成指稱為強迫性(0C)精神官能譜障礙 之有關疾病一族。本發明之化合物可用來治療強迫性精神 官能谱障礙，包括身體疾病，例如，身體畸形疾病及憂慮 2〇病，神經性暴食症，神經性厭食症，狂食症，性變態及非 性倒錯的性上瘾，舞蹈病，斜頸，孤獨癖，強迫性囤積， 及移動P早礙’包括多倫特徵侯群。如本文中者，”強迫性精 神官能譜障礙”-詞意欲包括強迫性精神官能障礙。 本發明之化合物亦可用來治療早泄。 -73- 200815404 神病之診斷月本1中所用之指示的用詞係依下列分類：精 ΐλΠίϋπΙβ統計手冊，第四版，美國精神病學會(DSM_ )出及或疾病之國際分類，第十版(ICD_1〇)。本文中所 3=的各種亞型被視為本發明之-部份。下列疾病 的數字係指於DSM-IV中之分類碼。 精神分裂症”一詞包括：
Hi裂Ϊ包括亞型：妄想癡呆型(295·3〇)，無系統型 ’、張性型（295·20) ’未分化型（295 90)及殘留型 10 15 分裂症樣障礙㈣揭；精神錯亂及失常的 ^ 〇)包括亞型··雙向性型及抑鬱性型；妄想障礙 (·)匕括亞型··色情狂型，誇大型，嫉炉型，虐待型， 軀體型，、、日人· ^ ^ ^ ^ 卯δΐ · iT* &里及未指明的類型；短暫精神病性障礙 J ,共有精神病性障礙(297·3);由於一般醫學症狀的 ιίΐ^ΐ^1411 早礙包括具有妄想及具有幻覺之亞型；藥物誘發 之=U病性障礙包括具有妄想（293.81)及具有幻覺（293.82) 之里’及未特別指明之精神病性障礙(298.9)。 斑#與藥物有關之疾病，，一詞包括： 疾病包括藥物使用障礙’例如，藥物依賴’ 二〜辟及樂物濫用；藥物誘發性障礙例如，藥物中毒， 藥物戒斷’藥物誘發性譫忘，藥物誘發性持續性癡呆，藥 物誘發性持續性健忘障礙，藥物誘發性精神病性障礙，藥 物誘發性情緒障礙，藥物誘發性焦慮障礙，藥物誘發性性 機能障礙，藥物誘發性睡眠障礙及幻覺持續性知覺障礙（幻 覺重現）；與酒精_相關的障礙例如酒精依賴（303.90)，酒精 -74- 20 200815404 濫Z(3G5.°Q)，酒精巾毒(3。讀），酒精錢(291.8”，酒精 中毒譫忘，酒精戒斷譫忘，酒精誘發性持續性癡呆，酒= 誘發性持魏健忘障礙，、减料性精神雜障礙，酒= t性情緒障礙，_誘發性焦慮障礙，_誘發性性: 能障礙’酒精誘發性睡眠障礙及未特別指明之酒精 IV礙(291.9);與安非他命（或似安非他命)相關的障礙 如，安非他命依賴（304.40)，安非他命濫用（3〇57〇)， ίο 15 ，命，⑽.89) ’安非他命戒斷(292{))，安非他命中_ 二’女非他命誘發性精神病⑽礙，安非他命誘發性^ 安非他命料㈣、慮障礙，安非他命誘發性性^能 阵礙，安非他命誘發性睡眠障礙及未特別指明之安非他各 相=性障礙(292.9);與咖啡因相關的障礙，例如，咖‘ 中毒(305.90)，咖啡因誘發性焦慮障礙，咖 障礙及未特別指明之咖啡因相關性障礙(292.9) 1 ^大皮眠 關的障礙例如大麻依賴（304.30)，大麻濫用（3〇5 2〇)，=相 中毒(292.89)，大麻中毒譫忘’大麻誘發性精神病性障礙麻 大麻誘發性焦慮障礙及未特別指明之大麻相關性障礙 (292.9);與古柯鹼相關的障礙例如古柯鹼依賴（3〇4 2⑴，古 柯鹼濫用（305.60)，古柯鹼中毒（292.89)，古柯鹼戒斷 (292.0) ’古柯鹼中毒譫忘，古柯鹼誘發性精神病性障礙， 古柯鹼誘發性情緒障礙，大麻誘發性焦慮障礙，古柯鹼誘 發性性機能障礙，古柯鹼誘發性睡眠障礙及未特別指明^ 古柯鹼相關性障礙(292.9);與幻覺藥相關的障礙如， 幻覺藥依賴（304.50)，幻覺藥濫用（305.3〇)，幻覺藥中毒 -75- 20 200815404 (29土89)，幻覺藥持續性知覺障礙(幻覺重現 覺藥中毋譫忘’幻覺藥誘發性精神病性 =9)，0 性情緒障礙，幻譽幻覺藥轉总 藥相關性障礙 、人9);與吸入藥相關的障礙，& ,勺覺 藥依賴（3_)1入藥溢用（3關）^入 (292.89)，吸入樂中毒讀忘，吸入藥誘發性 樂中毒 發性，病性障礙，吸入藥誘發性情緒障礙呆吸，藥铸 性焦慮㈣及未㈣㈣ 二藥誘發 10 15 及广特別指明之尼古丁相關性障礙(292 9匕).丁戒斷 相關的障礙，例如，鸦片依賴（3〇4〇(=，與鶴片 (305.50)，鴆片中表) 鴻片邀田 •亡：二(2.89)，鴉片戒斷(292.〇)，鴉 Β ，：片誘發性精神病性障礙，鴉片誘發性情：二中毒 鵪片誘發性性機能障礙，鴆片誘發性睡眠障=章礙， 明之鴻片相關性障礙(292.9);與苯環己 別指 咬)相關的障礙例如笨環己喻咬依賴(3〇4,已呢 濫用（305.9G)，笨環己㈣中毒(292 89)，苯環己2唆咬 譫忘，苯環己㈣誘發性精神病性障礙，笨環二中毒 ，情緒障礙’苯環己㈣誘發性焦慮障礙及未特別=發 笨環己哌啶相關性障礙(292.9);與鎮靜劑…安眠藥曰= 抗焦慮藥相關的障礙例如，鎮靜劑，安眠藥或抗焦慮藥^ 賴（304.10)，鎮靜劑，安眠藥或抗焦慮藥濫用（3〇54^ 了 ^ 靜劑，安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮靜劑，安眠藥戍 抗焦慮藥戒斷(292.0)，鎮靜藥，安眠藥或抗焦慮藥中毒讀 -76- 20 200815404 忘，鎮靜劑，安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫忘，鎮靜劑_，安眠 藥·或抗焦慮藥之持續性癡呆，鎮靜藥-，安眠藥_或抗焦慮 藥之持續性健忘障礙，鎮靜劑-，安眠藥-或抗焦慮藥誘發 性精神病性障礙，鎮靜劑_，安眠藥-或抗焦慮藥誘發性情 緒p早礙’鎮靜劑安眠樂_或抗焦慮樂誘發性焦慮障礙， 鎮靜劑-，安眠藥_或抗焦慮藥誘發性性機能障礙，鎮靜劑_ ，安眠藥_或抗焦慮藥誘發性睡眠障礙及未特別指明之鎮靜 劑-’安眠藥_或抗焦慮藥相關性障礙(292·9);與多物質相 關的障礙例如多物質依賴（304.80);及與其他（或未知者)物 10質相關的障礙，例如，合成類固醇，硝酸鹽吸入劑及一氧 化氮。 本發明化合物有用於治療認知不良。 “認知不良”一詞包括於其他疾病例如精神分裂症，雙向 性障礙，抑鬱，其他精神病性障礙及伴隨著認知不良之精 15神病性症狀，例如，早老性癡呆徵侯群中之認知不良。 因此本發明另一個觀點係提供治療一種其中多巴胺受 體（尤其是多巴胺D3受體)之調節是有利的情況，其包括將 有效量之本發明的化合物給藥至需要其之哺乳類（例如，人 類）。 2〇 如本文中者，調節尤其是指抑制/拮抗（其亦可於組成性 /舌〖生义體糸統轉澤為可逆激動劑（agonism)。 於一個具體例中，該情況為與藥物有關之疾病，精神 病，強迫性精神官能譜障礙或早泄。 本發明亦提供本發明之化合物以用來治療。 -77- 200815404 本發明亦提供本發明之化合物用來治療哺乳類之疾 病，其中，多巴胺受體（尤其是多巴胺d3受體)之調節為有 利的。 於一個具體例中，本發明之化合物係用來治療精神病 5 例如，精神分裂症，用來治療藥物濫用，用來治療強迫性 精神官能譜障礙，用來治療早泄。 亦提供的是本發明之化合物於製備用來治療精神病狀 況，哺乳類之藥物濫用，強迫性精神官能譜障礙，及早泄 之用途。 10 亦提供的是本發明之化合物於治療哺乳類精神病狀況 (例如，精神分裂症），藥物濫用，強迫性精神官能譜障 礙，及早泄之用途。 亦提供的是本發明的化合物或於哺乳類作為活性治療 劑的用途，例如，用來治療本文中所說明之任何情況。 15 “治療”包括預防，其適用於有關的情況中。 於醫藥用途時，本發明之化合物通常係以標準製藥組 成物來給藥。因此本發明於另一方面係提供製藥組成物， 其包括本發明之化合物及製藥上可接受的載體。該製藥組 成物可用來治療任何本文中所說明之情況。 20 本發明之化合物可藉由任何方便的方法，例如，藉由 口服，非經腸胃（例如，經靜脈），經頰，經舌下，經鼻， 經直腸或經皮膚及根據所用的製藥組成物給藥。 本發明之化合物，其於口服給藥時為具活性的可調配 成液體或固體，例如，糖漿，懸浮液或乳濁液，錠劑，膠 -78- 200815404 囊及藥片。 液體配劑通常可包括含有化合物或製藥上可接受之_ 於適¥液態載體的懸浮液或溶液，例如，水性溶劑 水、，乙醇或乙二醇，或非水性溶劑，例如，聚乙 5或油。該配劑亦可含有懸浮劑，防腐劑，香味劑或染劑。 錠劑型式之組成物可用任何適當之慣常用來製備固熊 配劑之製藥載體來製備。此等載體之實例包括硬脂酸鎂了 殿粉，乳糖，蔗糖及纖維素。 膠囊型式之組成物可用慣常的膠囊化過程來製備。例 川如，含有活性組成份之藥丸可用標準載體製備且然後填充 至硬明膠膠囊中而製備；或者，分散液或懸浮液可用任何 適當的製藥載體，例如，水性膠，纖維素，矽酸鹽或油類 且然後將分散液或懸浮液填充至軟明膠膠囊中而製備。 典型的非經腸胃組成物含有化合物或製藥上可接受的 15鹽於無菌水性載體或非經腸胃可接受之油，例如，聚乙烯 二醇’聚乙稀轉朗，㈣脂，花生油或芝m油中的 溶液或懸浮液。或者，該溶液可凍乾且然後與適當溶劑於 給藥之前再組合。 、 习經鼻給藥之組成物可方便的配製成氣溶膠，滴劑，凝 2〇膠及粉劑。氣溶膠配劑典型的可包括含有活性物質於製藥 上I接文的水性或非水性溶劑之溶液或微細懸浮液且通常 ，單一或複數劑量之無菌型式存在於密封容器中，其可為 筒，用，化器再裝填而使用。或者，該密封的容器可為單 刀配器例如，裝配有計量閥之單一劑量經鼻吸入器或 -79- 200815404 氣溶膠分配器，一旦容器中之内容物耗盡時其將丟棄。當 劑量型式包括氣溶膠分配器時，其將含有推進劑，其可為 經壓縮之氣體例如經壓縮之空氣或有機推進劑例如氟氯 烴。該氣溶膠劑量型式亦可為泵霧化器之型式。 5 適於經頰或經舌下給藥之組成物包括錠劑，藥片及錠 片，其中，該活性組成份係與載體例如糖及阿拉伯膠，黃 蓍膠，或明膠及丙三醇一起調配。 經直腸給藥之組成物可方便的為含有習用之栓劑基質 例如椰子油之栓劑型式。 10 適於經皮膚給藥之組成物包括油膏，凝膠及貼布。 於一個具體例中，組成物為單位劑量型式，例如錠 劑，膠囊或安瓿。 經口給藥之各劑量單位含有例如以游離鹼計算時由1 至250毫克（且於非經腸胃給藥時含有例如由0.1至25毫 15 克）本發明之化合物。 本發明之化合物之給藥通常以游離基質計，為例如由1 毫克及500毫克間之每曰口服劑量範圍（成人患者），例 如，由10毫克及400毫克，例如由10及250毫克，或由 0.1毫克及100毫克，例如，由0.1毫克及50毫克，例如 20由1及25毫克之式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽經靜 脈，經皮下，或肌肉内劑量。該化合物係每日給藥1至4 次。該化合物宜於一連續期間治療，例如達一周或更久。 生物測試方法 本發明之化合物的官能性勢能可藉由下列GTPS閃爍接 -80- 200815404 近分析（GTPS-SPA)來測定。於研究中所使用之細胞為中國 倉鼠卵巢(CHO)細胞。 細胞系 CHOJ32 5 CHO 一D3 多巴胺 CHO D3(Biocat no 1060)以 bacmam G0 G-蛋白質來 傳遞（Biocat no 97886) ， 所有的步驟係於4°C進行。細胞膜係如下製備。將細胞 小球再懸浮於10體積之下列中：50mM HEPES，ImM 10 EDTA pH 7.4用KOH。將細胞於玻璃製攪拌器中在200毫 升緩衝液(50mM HEPES，ImM leupeptin，25微克/毫升桿 菌肽，1 mM EDTA，1 mM PMSF，2mM胃蛋白酶抑制素A) 中翻動15秒兩次而均質化。（最後兩個試劑係分別以於乙 醇之新鮮xlOO及x500組份來添加）。將該攪拌器於第一次 I5 翻動後伸入冰中達5分鐘且於最後一次翻動後伸入冰中達 10-40合鐘以使泡沫消散。然後將該物質於500克時旋轉 20分鐘且將上層清液於48000克時旋轉36分鐘。將小球 再懸浮於如前所述相同但不含PMSF及胃蛋白酶抑制素A 之緩衝液中。然後將該物質加壓以通過〇·6毫米之針，使 2〇 至需要的體積，（通常為原細胞小球體積χ4)，分成數份並 於-80°C冷凍儲存。 測試藥物於分析中之最終最高濃度為3μΜ且11點系列 稀釋曲線1 ·· 4於100%DMSO係用Biomek FX進行。將於 1%(〇·5微升）總分析體積(TAV)之測試藥物添加到一固體， -81- 200815404 白Greiner聚丙烯384-孔洞分析盤上。將50%TAV(25微 升)(於室溫達60分鐘）預偶合之膜，5微克/孔洞，及小麥胚 芽凝集素聚苯乙烯閃爍接近度分析小球（Wheatgerm Agglutinin Polystyrene Scintillation Proximity Assay 5 beads)(RPNQ0260，Amersham)，0·25 毫克/孔洞，於 20mM HEPES (pH 7·4，100mM NaC卜 10mM MgCl2)，60 微克/毫 升皂角甙及30μΜ GDP加入。第三個加入的除了緩衝液， ’ （拮抗劑型式）或EC80拮抗劑之最終分析濃度，
Quinelorane，於分析緩衝液（拮抗劑型式）中製備，為20〇/〇 10 TAV(10微升）。該分析係藉由添加29% TAV(15微 升）GTP[35S]0.38nM 最終(37MBq/毫升，i160Ci/毫莫耳， Amersham)而開始。於所有的添加之後，將分析盤於 lOOOrpm旋轉1分鐘。將最終分析雞尾酒（45.5微升)於室溫 培育以於用ViewLux™(613/55過濾器）發光成像器5分鐘/ 15 盤判讀之前平衡3-6小時。 ( 測試藥物對於測試藥物基礎生成之fpKi值之功效係由 ICso藉由’’拮抗劑型式”試驗用陳氏及溥梭式方程式：= IC50 / 1 + ([A] / EC50)來計算，其中，[A]為激動劑 Quinelorane於分析中之濃度且EC50為於相同實驗中所得 20到的Quinelorane EC5〇值。fpKi係定義為_1〇§沉丨。pKi結 果僅被估計準確至約0.3 - 0.5。 於本文中，係以官能性pKi (fpKi，相當於fKi之對數 的倒數）來代替官能性Ki (fKi)且式(I)化合物及其鹽典型的 顯示出對於所包含之D3受體之fpKi係介於約7.〇及9.〇之 -82- 200815404 間。 於一個具體例中，係提供式（i)化合物或其鹽，其對於 多巴胺D3較多巴胺D2受體具有較高的親和性。 於下表所列出之實例係顯示出對於D3較D2受體具有 5，至少^0倍的選擇性。 實例 選擇性 E8 100倍 E9 199倍 E16 100倍 E28 316倍 E27 — 251倍 E30 199倍 E43 100倍 下列實例於D2 GTPS-SPA分析中於最大分析測試濃度 (3//M)未顯示出活性且因此被認定對於D3較D2受體具有 選擇性： E5，E12，E13，E17，E18，E19，E20，E23，E24，E25， 10 E26，E29，E31，E32，E33，E35，E36，E38，E39， E40，E41，E42，E44 , E45，E47，E48，E50，E51， E53，E59，E61，E63，E64。 【實施方式】 實例 15 本發明進一步以下列非限制性實例來闡述。 於下列過程中，於各個起始物質之後，係典型的提供 -83· 200815404 ^及實例之號數作為參考。此僅係提供來協助精練化學 貝。该等起始物質並非必然由所指稱之批號製備。 田參考於使用類似過程”時，精於此方面技蓺之人士 瞭解的是此等過程可包括鏡像變化，例如，反；溫度，； 5劑/溶劑量，反應時間，操作條件或色層分離純化條件。 所有溫度為°c。 質子共振(NMR)光譜可典型的在Varian儀器上於3〇〇， 400或500 MHz時，或在Bruker儀器上於300及4〇〇 MHz 時記錄。化學位移係以百萬份數(ppm，δ單位）表示。偶合 10常數係以赫茲（hz)單位記錄而化學位移係以ppm下游(d)由 MqSi記錄，其係用作為内標準，且典型的係指稱為單峰 (s) ’廣單峰(bs)，雙峰(d)，雙峰再雙峰(dd)，三峰⑴，四峰 (q)或複數峰(m)。 質譜(MS)典型的係在4 II三四極質譜儀(Mieromass υκ) 15上或於Agilent MSD 1100質譜儀上，於ES(+)及ES㈠離子 化型式取得或於Agilent LC/MSD 1100質譜儀上，於連接 有HPLC儀器Agilent 1100系列之ES(+)及ES㈠離子化型 式取得。於質譜上，分子離子簇上典型的僅記錄一個峰。 LCMS可於下列條件下記錄： 20 DAD色層分離軌跡，質量色層分離譜及質量光譜可
於裝設有Micromass ZQTM質量分光計之UPLC/MS AcquityTM系統上於ESI正性操作。所使用的相為： A)H20/ACN 95/5 + 0.1% TFA ； B) H2〇/ACN 5/95 + 0.1% TFA。該梯度為：t = 0 分鐘）95% A 5%B，t 二 0·25) 95%A -84- 200815404 5%B) ’ t = 3.30) 100% B，t = 4.0) l〇0% B ’ 接著為 1 分鐘 的重調整。 管柱：Acquity BEH C18 2.1 x 50 毫米 17 微米 35。〇流 速：600微升/分鐘。 w 5 Mass tune : Capillary 3·25 kV，錐 20V，來源溫度：U5〇c 去溶劑化T35(TC。 & 製備性LC-MS純化法可於下列條件下進行··
儀器：連接有photodiode分佈檢測器及Micr〇mass ZQ 之HPLC-MS製備性系統Waters (2767及2525)。管柱： 10 Waters X Terra MS C18 (19 X 300 毫米，1〇 微米），流速： 20毫升/分鐘。流動相·· A相=水+ 〇·ι% TFA，B相= 乙腈 + 0·1% TFA。0 - 3.0 分鐘（A : 90%，B : 10〇/〇，3 〇 分鐘（A : 90%，Β : 10%)，3.0 - 26.0 分鐘（a : 5%，Β : 95%)，26·0 分鐘（A : 5%，B : 95%)，26.0 - 30.0 分鐘 15 (A : 5% ’ Β : 95%)，30·0 分鐘（A : 5%，Β : 95%)，30·0 -30.5 分鐘（A : 90%，Β : 10%)，30·5 分鐘（A : 90%， B ·· 10%)，30.5 - 31.5 分鐘（A : 90%，B : 10%)。典型的 將含有純物質之餾份收集起來且將溶劑蒸發。將如此得到 的三氟醋酸鹽類典型的藉由通過SCX筒而中和。 20 製備性HPLC純化法可於下列條件下進行： 儀器：連接有UV分光光度檢測計（SPD/6A)之 Shimadzu(LC/8A 及 SCL/10A)。管柱：Waters Symmetry Prep Cl8 19 x 30毫米χ 7微米；流速：20毫升/分鐘；流 動相：A相=水/乙腈9/1 + 0.5% TFA，B相=水/乙腈 -85- 200815404 5/95 + 0·5% TFA用30分鐘之5 - 100%溶劑B之梯度。 典型的將含有純物質之餾份收集起來且將溶劑蒸發。 將如此得到的三氟醋酸鹽類典型的藉由通過SCX筒而中 和0 5 旋光度典型的可用（Perkin Elmer 341型）旋光計於589 毫微米（鈉源）[用1分米微細胞於23X：恆溫下測定。濃度典 型的為10毫克/毫升(c = 1)]，或用（Perkin Elmer 241型）旋 f 光計於589毫微米（鈉源）[用1分米微細胞於23它恆溫下測 定。濃度典型的為10毫克/毫升(c = 0.01)]來測量。於ab 10 initio OR排列時，係使用道爾頓量子化學程式。 熔點之確認可在BuchiB-540儀器上進行。 化合物可用ACD/命名PRO 6.02化學命名軟體（先進化 學發展公司，多倫多，安大略省，M5H2L3加拿大）或 ISIS/Draw 2·5 SR 2 Autonom (MDL 資訊系統公司）來命 15 名。 : 於包含微波照射之反應時，係使用Personal Chemistry
EmrysTM Optimizer 〇 閃蒸矽膠色層分離法可在矽膠230-400孔洞（由德國默 克公司提供）上或於預填充之Biotage矽膠筒上進行。 2〇 純化亦可用Biotage手動閃蒸色層分離法(Flash+)來進 行。所有的儀器係用Biotage矽膠筒進行。 除非另有說明，所有的反應典型的係在惰性氛圍中（例 如，於氮氣中）進行。 下列縮寫係使用於說明書中：EtOAc =醋酸乙醋， -86- 200815404
Et20 =二乙醚，MeOH =曱醇，NaBH(AcO)3 =三乙酿氧 基氫硼化鈉，THF =四氫呋喃，TLC係指於矽膠板上之薄 層色層分離法，且乾燥係指將溶液於無水硫酸鈉上乾燥， r.t.(RT)係指室溫，DMSO =二甲亞石風，DMF = N，N_二甲基 5 甲醯胺，DCM =二氯甲烷，TEA =三乙胺，DIPEA = 二 異丙基乙胺，DEAD =二乙基氮雜二羧酸酯，TFA =三氟 醋酸，n-PrOH =正丙醇，i-PrOH =異丙醇，i-Pr2〇或 ’ DIPE =二異丙醚，DME =二甲氧基乙烷，EtOH =乙 醇’ AcOH =醋酸，DCE =二乳乙烧’ IPA =異丙醇， 10 Pd(OAc)2 =二醋酸鈀，SPE筒=固相萃取筒，SCX筒= 強陽離子交換筒。 製法1 : 3-丨4-(三氟甲基)輩基吡咯-2,5·二明（製1)
將含有氫氯酸(37%於水，285毫升）及水（190毫升）之混 合物於室溫時添加到4-(三氟甲基）笨胺（150克，116毫升) 中並劇烈攪拌且將所形成的沉澱予以再攪拌30分鐘。將溫 度降至〇°C且將含於180毫升水中之亞硝酸鈉（70.6克）逐滴 2〇添加到經攪拌之懸浮液中。於重氮化終了時，得到澄清之 黃色溶液。於〇°C時，將含於丙酮（1·1升）之馬來醯亞胺 (180克）逐滴加入且然後將溶液之pH藉由添加醋酸鈉而調 整至3_3·5。將氯化銅(π)(18·8克）添加至經劇烈攪拌之溶液 中。數分鐘後開始放出氣體（明顯的冒泡）。將反應混合物 -87- 200815404 於〇°C予以攪拌1小時並於室溫攪拌過夜。於真空中移除 丙酮，將殘質過濾出來並於真空中乾燥而得到呈淡褐色固 體之標的化合物（155克）。 MS (ES) (m/z) : 242·2 [MH]+。 5製法2 : (111，58/18,511)_1-【4-(三氟甲基）苯基】_3_氮雜二環 【3丄0]·己烷·2,4_二酮（製2)
10 將碾碎之氳氧化鈉（40克）小份小份的添加到含三甲基石黃 酿知破化物（219克)於DMSO(無水’ 2升）之經授拌的溶液 中。將產生的混合物於室溫授摔1 · 5小時。然後將溶解於 DMSO(無水’ 0·5升）之3-[4·(二氟甲基）苯基]·ΐΗ-σ比洛_2 5_ 一酮（製1 ’ 120克）逐滴加入且將產生的混合物於室溫授摔 I5 20分鐘。然後將溫度降至0°C且緩緩的加入水性飽和 :NH4C1(2升）’接著加入El；2〇(l升）。將兩相分離後，將含 水相重複的用Et2〇(3 X 1升）萃取。將合併之有機層用_水 (2 X 1升）清洗且然後於Na2S〇4上乾燥。將溶劑蒸發而^ 到淡褐色固體，將其懸浮於1升二氯甲烷及1升^己^ 2〇中。將混合物於室溫攪拌45分鐘且然後過濾出來而得到= 白色固體之標的化合物（116克）。 ^ MS (ES) (m/z) : 256.1 [MH]+。 製法3 : (111，58/18,511)-1-【4-(三氟甲基）苯基卜3_氣雜二 [3·1·0]-己烧(製 3) 一 200815404
於N2中將甲硼烷（1M於四氫呋喃，ι·4升）添加到5升 5反應器中並於〇°C冷卻。然後將溶解於無水(丨升）中之 (111，58/18,511)小[4-(三氟甲基）苯基]|氮雜二環[31〇]_己 烷-2,4-二酮（製2，101克)於劇烈攪拌時逐滴加入其間將溫 ，度穩定維持在低於5°C且監控到有氣體冒出。於添加終了 時將產生的混合物於（TCB寺攪拌達！小時且然後於室溫擾 10拌過夜。然後將混合物冷卻至〇它且將甲醇(2〇〇毫升)接著 將6M聽酸水溶液(0·8升）小心的加入監控到有氣體冒 出。，後將THF於真空中移除，將殘質冷卻至〇。〇且將 5M氫氧化鈉水溶液加入直到pH到達9_ι〇。將含水層用
Et20(3 Xl升）萃取。將溶劑於真空中移除而得到呈無色油 I5 之標的化合物（140克）。 、MS (ES) (m/z) : 228.1 [MH]+。
製法:：（1S，5R)小【4·(三氟甲基)苯基]_3氣雜二 己烷(製4) J
於i.4升THF之錢拌的溶液中。將產生的混合物於室溫 -89- 200815404 攪拌2小時直到形成白色沉殿。然後將混合物回暖至回流 溫度’擾拌45分鐘且然後緩緩的冷卻至室溫。將白色固體 藉由過濾法收集起來且於真空中乾燥。將此物質由THF(10 體積）中再結晶出來4次而得到32·5克白色固體。然後將 5此物質懸浮於氫氧化鈉（1Μ溶液，400毫升)及Et20(400毫 升）中且然後於室溫攪拌直到完全溶解。將兩相分離之後， 將含水層再次用Et20(3 X 250毫升）萃取。將合併之有機層 用1M氫氧化鈉水溶液(3 X 200毫升）清洗且然後於Na2S〇4 上乾燥。將溶劑於真空中蒸發而得到呈白色固體之標的化 10合物（19克）。該光學異構物之絕對構型如pCT國際公開案 W02005/080382中所說明者指稱。 b-NMR (CDC13) : δ 7.51 (d，2H)，7·25 (d，2H)，3·20 (d，1H)， 3·0 - 3·1 (m，3Η)，1·69 (m，1Η)，0·8 - 1·0 (m，2Η),未觀察到 NH 〇 15 MS (ES) (m/z) : 228.1 [ΜΗ]+。 / 分析性色層分離法： K' . 管柱： chiralcelOD 10 um，250 x 4.6 毫米 流動相： A:正己烷；B:異丙醇+ 0.1%異丙 胺 isocratic2%B 1毫升/分鐘 200 - 400毫微米 25分鐘 % a/a 20梯度： 流速： uv波長範圍： 分析時間： 維持時間（分鐘) -90- 200815404 16.5 0.4 21.7 99.6 (lR，5S)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜 二環[3.1.0]己烷 標的化合物 特定之旋光度：[a]D = -l〇° (CDCI3 ’ T =2〇C，e g 〇 〇〇4 克/0.8毫升） 製法5: 3_{(lS，5R)_l-[4-p氟甲基)苯基】各氣雜二環[3丄0】 己-3-基}-1-丙酵(製5)
將ΤΕΑ(0·112毫升)及3-溴-1-丙醇(0·073毫升）添加到一 含有（lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]_己垸 (製4，151毫克)於無水THF(3.3毫升）之溶液中並將產生的 混合物於回流中加熱4小時。於冷卻至室溫後，將其用 15 EtAcO(20毫升）稀釋，用水清洗，於無水Na2S〇4上乾燥並 ί 於減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠SPE筒（10克）用 DCM/MeOH以由99/1至96/4洗提予以純化而得到呈無色 油之標的化合物（143毫克）。 iH-NMR (CDC13) : δ 7·50 (d，2H)，7·19 (d，2H)，4·85 (bs，1H)， 20 3·85 (t, 2H)，3·58 (d，1H)，3·33 (d，1H)，2·80 (m，2H)，2·62 (dd， 1H)，2·50 (dd，1H)，1·82 (m，2H)，1·72 (m，1H)，1.38 (t，1H)， 0·91 (dd，1H)。 MS (ES) (m/z) : 286 [MH]+。 製法6 : 1·(4_氣丁基)_5•甲基·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮（製6) -91- 200815404
將含5-甲基-2,4(1Η，3Η)-吡啶二酮（喜亞胺（thimine)， 500毫克，為來自Aldrich而市售可得)及k：2C〇3(546毫克） 5於無水DMSO(15毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。然後 將1-溴-4-氯丁烧(0·46宅升）加入並將混合物於室溫擾拌2〇 小時。然後將水加入並將產生的混合物用EtOAc萃取。將 含水相用2%HC1水溶液酸化至pH7且用DCM萃取。將有 機相用鹽水清洗，於Na2S〇4上乾燥並於真空中濃縮。將 10 粗產物藉由矽膠SPE筒（25克）用由95/5至75/25之曱苯/丙 酮洗提予以純化而得到呈無色油之標的化合物（250毫克）。 b-NMR (CDC13) : δ 8·32 (bs，1Η)，7·02 (s，1Η)，3·74 (t，2H)， 3·55 (t，2Η)，1·95 (s，3Η)，1·97 - 1·75 (m，4Η)。 MS (ES) (m/z) ： 217 [MH]+ 〇 15製法7 : 3-(苯基羰基)-l-(3-{(lS，5R)-l-【4_(三氟甲基)苯基卜 3-氮雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二朗（製7)
於110°C時，將DEAD(40%甲苯溶液，0.243毫升）逐7商 添加至含3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜 >環 [3·1·0]己-3-基}-1-丙醇（製5，51毫克），3-(苯基羰基）一 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮(39毫克，根據化學學會期刊，Pefkm -92- 200815404
Trans· 1，2827 (1998)所報導之過程製備）及PPh3(14〇毫克） 於無水二崎烧之溶液中。3小時後，將混合物於減壓下濃 縮。將粗產物藉由矽膠SPE筒（10克）用由100/0至95/5之 DCM/MeOH洗提接著用SCX筒（用MeOH洗提且然後用 5 〇·3Μ於曱醇中之NH3洗提）予以純化而得到呈無色油之標 的化合物(35毫克）。 MS (ES) (m/z) : 484 [ΜΗ】+。 製法 8 : 1·(4-氣丁基)-2,4(1Η，3Η)-痛啶二_(製 8) °γΝ 〇 1〇 將含有 1-(4-(氣丁基)-2,4(1Η，3Η)_,咬二酮（uracii，500 毫克，為來自Aldrich而市售可得)及K2C03(L23克)於無 水DMF(20毫升）之混合物於室溫攪拌30分鐘。然後將1-漠-4-氯丁烧(0.4毫升）加入並將混合物於室溫擾拌2〇小 I5 時。然後將水加入並將產生的混合物用EtOAc萃取。將含 水相用2% HC1水溶液酸化至pH 7且用DCM萃取。將有 機相用鹽水清洗，於NaeCU上乾燥並於真空中濃縮。將 粗產物藉由矽膠SPE筒（10克）用由100/0至99/1之 DCM/MeOH洗提予以純化而得到呈無色油之標的化合物 20 (141 毫克）。 NMR fH , CDC13) : δ 9·6 (bs，1H)，7·18 (d，1H)，5·72 (d， 1H)，3·79 (t，2H)，3·58 (t，2H)，1·95 - 1·75 (m，4H)。 MS (ES) (m/z) : 203【MH】+。 製法9 : 1_(4_氯丁基)_4-苯基_2(1HHS|啶酮（製9) -93- 200815404 λν
標的化合物係根據PCT公開案W02004/080981中所說 5 明之類似過程製備。 MS (ES) (m/z) : 207【MH]+ 〇 製法 10 : 1·(3_氯丙基)_5-|L-2,4(lH，3HHK啶二嗣（製 10)
將含有5-氟-2,4-二[(三甲基矽烷基）氧基]嘧啶（1克，為 來自Lancaster而市售可得），1-溴各氯丙烷(〇·44毫升）及 工2(10宅克）於1，2-二氯乙烧（1〇毫升）之混合物加熱至回流達 30小時。然後將反應混合物用水處理並用6〇/〇 NaOH水溶 I5液將pH帶至7，將混合物用DCM萃取兩次，將有機相於 NasSCU上乾燥並於減壓下將溶劑蒸發。將粗產物藉由閃蒸 色層分離法於矽膠上用DCM/MeOH95/5洗提予以純化而得 到35毫克之標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 264 [MH]+。 20 製法 11 : 1-(4_ 氣戊基)·5-甲基-2,4(1H，3H)-嘯咬二 _(製 11)
將含有5-甲基-2,4(1H，3H)嘧啶二酮（喜亞胺，5〇〇毫克) 及K2C〇3(548毫克)於無水DMF(15毫升）之混合物於室溫 -94- 200815404 攪拌1小時。然後將1-溴_4_氯戊烧(0·548毫升)加入並將混 合物於室溫攪拌4小時。然後將水加入並將產生的混合物 用二氣甲烷萃取。將含水相用2% HC1水溶液酸化至ρΗ 7 且用DCM萃取。將有機相乾燥並於真空中濃縮。將粗產 5物藉由矽膠SPE筒用由98/2至95/5之DCM/MeOH洗提予 以純化而得到標的化合物（100毫克）。 ifiMVMR (CDC13) : δ 8·03 (bs，1H)，6·99 (s，1H)，3·72 (t，2H)， r 3.56 (t，2H)，1·94 (s，3H)，1·93 - 1·40 (m，6H” MS (ES) (m/z) : 231 [MH]+ 〇 10製法l2 : l-(4·氣丁基M-甲基-2(1H)-續啶酮（製l2)
標的化合物係根據專利案W02004/080981中所說明之 類似過程製備。 15 MS (ES) (m/z) : 201 [MH】+。 製法13: (lS，5R)-3-(3-氯丙基)小【4-(三氟甲基）苯基】冬氮 雜二環[3·1·〇]己烷(製Π)
20 將DIPEA(2.4毫升）及1-溴-3-氯丙烷(3.7毫升）添加到含 (lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]各氮雜二環[3·1·〇]己烷(P4， 1.00克)於無水THF(5毫升）之溶液中且將產生的混合物於 回流中加熱3小時。將其於室溫冷卻之後用EtOAc(30毫升) 稀釋，用含NH4CI於水(20毫升）之飽和溶液清洗兩次且用 -95- 200815404 飽和NaHC03水溶液(20毫升）清洗一次，於無水Na2S04 上乾燥並於減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠色層分離法用 7 : 3之環己烷/EtOAc洗提予以純化而得到呈無色油之標的 化合物（1.26克）。 5 NMR (1^，CDC13) : δ 7·50 (d，2H)，7·19 (d，2H)，3·59 (t， 2H)，3·33 (d，1H)，3·09 (d，1H)，2·58 (m，2H)，2·66 (dd，1H)， 2.46 (dd，1H)，1·92 (m，2H)，1·74 (m，1H)，1·67 (t，1H)，0.81 (dd，1H)。 MS (ES) (m/z) : 304 [MH】+。 l〇製法l4 : 1_(3-氯丙基)_5·苯基·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮（製14)
將含有5-苯基-2,4(1Η，3Η)癌咬二酮(527毫克，為來自 Akos而市售可得)及K：2C〇3(386毫克)於無水DMF(10毫升） 15之混合物於室溫攪拌1小時。然後將1-溴-3-氯丙烷(0.28 毫升）加入並將混合物於室溫攪拌20小時。再加入一部份 1-溴-3-氣丙烷(〇·14毫升）且將混合物於室溫攪拌20小時。 將水加入並將產生的混合物用醋酸乙酯萃取。將有機相用 鹽水清洗’於Na：2S〇4上乾燥並於真空中濃縮。將粗產物 2〇藉由石夕膠閃蒸色層分離法（用A :二氯甲烧，B :二氣甲垸/ 曱醇=9/1於A : B = 6 : 4之比例洗提）予以純化而得到呈 無色油之標的化合物（150毫克）。 MS (m/z) ·· 265【MH]+。 製法15: 1_(3_氣丙基)_5_(2·噗吩基)_2,4(111，311)_峨啶二鲷 -96- 200815404
(製 15) 標的化合物係根據前述製法14中所說明之類似過程由 5 5-(2-喧吩基）·2,4(1Η,3Η)-嘲咬二酮（400毫克，為來自
Building Blocks for Combinatorial Chemistry 及其他合成法 而市售可得）製備而得到120毫克無色油。 f MS (ES) (m/z) : 271 [MH]+。 製法16: 1-(3-氣丙基)·5·環丙基-2,4(1H，3H)_嘧啶二_(製 10 16)
標的化合物係根據前述製法14中所說明之類似過程由 5-環丙基-2,4(1H，3H)-癌咬二酮（426毫克，為來自Akos 15 Building Blocks而市售可得）製備而得到120毫克無色油。 【 MS (ES) (m/z) : 4229 [MH】+。 製法17: 1-(3-氣丙基)-5-(1-吡咯啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二
酮(製17) 將含有5-(1-吡啶基)-2,4(lH，3H>f啶二酮（507毫克，為 來自 Interchim Intermediates 而市售可得）及 K2C〇3(386 毫 克)於無水DMF(10毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。將 卜溴-3-氯丙烧(0.28毫升）加入並將混合物於室溫授拌20小 -97- 200815404 時。將水加入並將產生的混合物用醋酸乙酯萃取。將有機 相用鹽水清洗，於Na2S〇4上乾燥並於真空中濃縮。將粗 產物藉由矽膠閃蒸色層分離法（用A:二氯曱烷，B:二氯 曱烧/曱醇=9/1以A : B = 6 : 4之比例洗提）予以純化而得 5 到呈無色油之標的化合物（150毫克）。 MS (ES) (m/z) : 258【MH】+。
製法19: 1-[3_(第三丁基-二甲基，烷基氧基卜丙基】各三 f 氟甲基-1H·嘧咬-2,4-二酮（製19) 將5-三氟甲基_1H_嘴咬-2,4-二酮（1.2克，6.66毫莫耳) 溶液逐滴加至50%含NaH(0.42克，8.7毫莫耳)於DMF(5 毫升）之懸浮液中並維持溫度於Ot：。然後將混合物於 l〇〇°C加熱達1小時。冷卻至室溫後，將(3-溴_丙氧基)_第 15 三丁基二曱基-石夕烧(2毫升，8.7毫莫耳）加入並將反應擾 Γ 拌過夜。將溶劑蒸發並將粗物質溶解於25%擰檬酸水溶液 中並用Et2〇萃取。將有機相乾燥(NaeCU)並蒸發。將粗物 質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯·石油醚(2-8)予以純化而 得到0.87克1-[3-(第三丁基-二甲基-石夕烷基氧基)_丙基] 20三氟甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮（37%產量）。 MS (ES) (m/z) : 353.4 [M+H】+ 〇 ^NMR (CDC13) : δ 8·75 (br，s·，1H)，7·75 - 7·78 (m，1H)， 3·96 (dd，2H)，3·67 (t，2H)，1·93 (ddd，2H)，0·91 (s，9H)，〇 〇8 (s9 6H) 〇 -98- 200815404 製法20 · 1-(3遍基丙基)j三氟甲基-m嘴咬2冬 20) 1現 V^o 5 >將含有1-[3<第三丁基_二甲基_矽烷基氧基)_丙基]_5< 氣甲基-1H-鳴咬-κ二酮（製19，〇·86克，2·4毫 〜 DCM〇0宅升)之溶液於〇〇c冷卻且然後將TFA(2 3 4·5毫升於 -36耄莫耳）加入。將混合物於室溫攪拌丨小時且然後將溶铜 ?矣發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯·石油_ ^ 10 3)予以純化而得到標的化合物（〇·33克，57%產量）。 MS (ES) (m/z) : 239·1 [Μ+Η】+。 i-NMR (DMSO-d6) : δ 11·76 (br· s·，1Η)，8·26 - 8·38 1Η)，4·56 (t，1Η)，3·82 (dd，2Η)，3·40 - 3·47 (m，2Η)，！ 7广， -99- 1 6 7 8製法21:3-(6·三氟甲基_2斗二鲷基-3,心二氩_2Ηι变 2 ( 基)-丙醛(製21) 〇 ^ 3
〇八又NH 4 cf3 5 加入並將混合物用飽和NaHC〇3水溶液清洗。將有機相乾 燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸 6 將1-(3-羥基丙基）-5-三氟甲基_瓜嘧啶_2,4_二 7 20 20 ’ 100毫克，0.42毫莫耳)溶解於無水THF(5亳升）中， 8 然後將該溶液冷卻至〇 C並加入迪斯-馬丁普蛾喃（3〇〇毫 克，0.71毫莫耳）。將混合物於〇°C攪拌1.5小時。將Et20 200815404 乙酯-石油醚（M)予以純化而得到50毫克標的化合物（68% 產量）。 MS (ES) (m/z) : 237.2 [M+H】+。 製法22 · 1_[4_(第二丁基_二甲基·珍烧基氧基)丁基] 5氟甲基-1H-鳴咬_2,4·二酮（製2幻 又 TBDMSiO、
Ο 邙3 10 15 將50%NaH(371毫克，7.7毫莫耳)添加到含5_三氟甲 基-1H-鳴咬-2,4-二酮（為由Matrix而市售可得者，1 克 5.95毫莫耳)於無水DMF(1G毫升)之溶液中。然後將反應 混合物於10(TC加熱並於此溫度攪拌〗小時。於室、田冷^ 之後，將(3·峨-丁氧基)·第三丁基-二甲基_石夕燒(2、毫升皿^ 毫莫耳)加人並將反應物於室溫難過夜。將溶解發 該粗物質溶解於25%擰檬酸水溶液中並用玢2〇萃取。將有 機相乾燥(NaAO4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離 I :石油醚(2-8)予以純化而得㈣〇.78、克:；的化 合物（36%產。 MS (ES) (m/z) : 367.5【M+H]+。 20 i-NMR (CDCl3) : δ 8.U (br，s” 1H)，7 67 _ 7 % 加 3.87 (dd, 2H),3.69 (dd, 2H), 1.75 - 1.89 (m> 2H), 1>52 ； 1 ^ (m，2H), 0.91 (s，9H)，0.07 (s，6H)。 製法23: H4-輕基丁基)_5_三氟甲基邮嚷唆·24二叫製 -100- 200815404
HO 將含有l-[4-(第三丁基二甲基-石夕烷基氧基)-丁基三
10 氟甲基-1H-嘧啶_2,4-二酮（製22，26〇毫克，0.71毫莫耳)於 DCM(15毫升）之溶液於〇乞冷卻且然後將TFA(82〇微升， 1.1毫莫耳）加入。將混合物於室溫攪拌丨小時並將溶劑蒸 發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯_石油 予以純化而得到標的化合物（132毫克，74%產量）。 MS (ES) (m/z) : 253.1【M+H】+。 H-NMR (DMSO-d6) : δ 11·77 (br· s” 1H)，8·39 (s，1H)，4·42 (t，1Η)，3·75 (dd，2Η)，3·35 3·45 (m，2Η)，1·54 - 1·72 (m， 2Η)，1·33 · 1·46 (m，2Η)。 ’ 15 製法24: 4-(5_三氟甲基-2,4_二_基_3,心二氩2Η-嘧啶-r 基)-丁醛(製24)
將1-(4-羥基丁基）_5_三氟甲基_m嘧啶-2,4-二_ (製 23，44耄克，0.17毫莫耳)溶解於無水THF(5毫升）中，將 溶液冷卻至o°c並加入迪斯-馬丁普碘喃（127毫克，〇·28毫 2〇莫耳）。將混合物於0。(：攪拌1·5小時。將Et2〇加入並將溶 液用飽和NaHC〇3水溶液清洗。將有機相乾燥(Na2S〇心並 療發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯-石油醚 1)予以純化而得到22毫克標的化合物（5〇y❹產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 251.1 [M+H]+ 〇 -101- 200815404
製法25: 2,4_二-第三丁氧基ip·甲基_嘆吩_2_基)_續啶(製 25) 將2,4_二第三丁氧基_哺啶·5_二羥硼酸(5〇〇毫克，175 毫莫耳）溶解於n-Pr〇H(5毫升）中且然後將2_溴-3-甲基噻吩 f (236微升，2·1毫莫耳），Na2C〇3(556毫克，5·25毫莫 耳）’ PPh3(133 毫克，〇·52 毫莫耳)及 pd(〇Ac)2(40 毫克， 10 〇·17毫莫耳）加入。將懸浮液於回流中攪拌2.5小時。將溶 劑条發並將粗物質溶解於水中並用Et2〇萃取。將有機相乾 燥(NazSO4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸 乙酯-石油醚（1-99)予以純化而得到170毫克呈白色固體之 標的化合物(32%產量）。 15 MS (ES) (m/z) : 321·5 [M+H】+。 (i-NMR (CDC13) : δ 8.20 (s，ιΗ)，7·48 (d，1H)，6·95 (d，1H)， 2.14 (s，3H)，1·59 (s5 9H)，1·56 (s，9H) 0 製法26 ·· 5-(3-甲基·咳吩_2_基)_iH_嘧啶-2,4·二嗣（製26)
將4N於二崎烷（1亳升）之水性HC1於添加至含有 2,4-二-第三丁氧基-5-(3-曱基-u塞吩基喷咬（製25，165 毫克，0.52毫莫耳)於二π号烷(5毫升）之溶液中。攪拌8小 -102- 200815404 時後’將混合物蒸發而得到110毫克呈白色固體之標的化 合物（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 209·2【M+H】+ 〇 b-NMR (DMSO-d6) : δ 11·27 (br· s” 1Η)，7·5〇 (s，1H)，7 4〇 5 (d，lH)，6.91(d，lH)，2」3(S，3H)。 ’ ’ · 製法27: i-【3·(第三丁基-二甲基，烷基氣基)_丙基】_5_(3_ 甲基-味吩基)-1Η-嘴咬_2,4_二_(製27)
將60%NaH(31毫克，〇.78毫莫耳)添加到含5_(3-曱基_ 噻吩-2-基)-1Η_嘧啶-2,4·二酮（製26，11〇毫克，〇 52毫莫 耳）於無水DMF(1〇毫升）之懸浮液中。然後將混合$於 15 l〇0°c加熱1小時。然後將(3-溴-丙氧基)_第三丁基_二甲基_ 矽烷（180微升，0.7毫莫耳）於室溫加入並將反應物攪拌過 夜。將溶劑蒸發並將粗物質於NaHC〇3及Et2〇之間分佈。 將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分 離法用醋酸乙醋-石油鍵（2-8)予以純化而得到呈白色固體之 2〇標的化合物（73毫克，37%產量）。 MS (ES) (m/z) : 381·6【M+H]+。 H-NMR (DMSO-d6) : δ 11·45 (br· s·，1H)，7·72 (s，1H)，7·41 (d，1H)，6·92 (d，1H)，3·74 - 3·88 (m，2H)，3·65 (t，2H)，2·15 (d，3H)，1.82 (t，2H)，0.84 (s，9H)，〇·01 (s，6H) 〇 -103- 200815404 製法28 : 1-(3·(羥基 2,4-二嗣（製 28) 兩暮)_5·(3_甲基-咳吩基續咬-
畤烷(0.5毫升）之HC1加入。將混合物於室溫授拌1小時且 10然後將溶劑蒸發。將粗物質糟由用二異丙鍵礙製而得到呈 白色固體之標的化合物（36毫克，72%產量）。 MS (ES) (m/z) : 267.3 [M+HJ+。 i-NMR (DMSO_d6) : δ 11.48 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7·42 (d， 1H)，6·92 (d，1H)，4·47 (br· s·，1H)，3·80 (dd，2H)，3.45 (dd， 15 2H)，2.16 (s，3H)，1.77 (dt，2H)。
【製法29 : 3-[5-(3•甲基-嘍吩_2_基)·2,4-二酮基·3,4-二氩-2H-痛咬-1-基卜丙搭（製29) 將1·(3-羥基丙基)-5-(3-甲基-噻吩_2_基)-1Η_嘧啶-2,4-二 酮（製28，36毫克，0.13毫莫耳)溶解於無水THF(5毫升) 中，將溶液冷卻至〇 c且然後將迪斯-馬丁普破喃（97毫 克，0.22毫莫耳)於氮氣中加入。將混合物於室溫攪拌u -104- 200815404 小時。將醋酸乙酯加入並將溶液用飽和NaHC〇3水溶液清 洗。將有機相乾煉(Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色 層分離法用醋酸乙酯·石油醚(7-3)予以純化而得到17毫 標的化合物（50%產量）。 兄 5 MS (ES) (m/z) : 265·3 [M+H】+。 製法30: 1-[4-(第三丁基·二甲基礞烷基氧基)·丁基· 甲基-味吩_2基)-1Η-嘯唆-2,4-二_(製30)
將60%NaH(58毫克，L44毫莫耳）逐份的添加到含有5_ (3-曱基·喧吩-2-基)·1Η-嘧唆-2,4-二酮（製26，250亳克，i 2 耄莫耳）於DMF(10亳升）之溶液中。然後將反應物加熱至 I5 70 C並維持此溫度達L5小時。冷卻至室溫後，然後將 “碘-丁氧基)_第三丁基-二甲基-矽烷(452毫克，1.44毫莫耳) 逐滴加入並將反應物攪拌24小時。將水(3〇毫升)加入並將 產^勿用Et2〇萃取。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物 質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯_石油醚（15_85)接著 2〇 DCM/MeOH(70 : 30)予以純化而得呈黃色油之標的化合 (110晕克，23%產量）。 MS (ES) (m/z) : 395.6【M+H]+。 製法31 : 1_(4_幾基-丁基)_5·(3_甲基_嘴吩_2_基)_11{ 2,4-二酮（製 31) 咬- -105- 200815404
將3有1例第二丁基·二甲基-石夕烧基氧基)-丁基]-5-(3- 5 I ^嗔吩tfMH-哺心2,4-二酮（製 30，110 毫克，〇·27 毫：耳〉於一崎烧(2毫升〉之溶液於〇°c冷卻且然後將4Ν於 一号烷(1毫升)之HC1逐滴加入。將混合物於室溫攪拌3〇 分鐘且然後將溶劑蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用 DCM-MeOH(95-5)予以純化而得到標的化合物（3 i毫克， 1〇 41%產量）。 MS (ES) (m,z) : 281·3 [M+H】+。 i-NMR (DMSO-d6) : δ 11·46 (br· s·，1H)，7·83 (s，1H)，7·43 (d，1H)，6·93 (d，1H)，4·42 (t，1H)，3·75 (t，2H)，3·36 · 3·45 (m， 2H)，2·16 (s，3H)，1·53 - 1.71 (m，2H)，1.37 - 1·48 (m，2H)。’ 15製法32 : 4-【5-(3•甲基-嘍吩_2-基)-2,4-二酮基-3,4-二氩-2Η· 嘧啶-1-基】-丁醛(製32) J1
20 將卜(‘羥基-丁基）-5-(3-甲基-噻吩-2-基）-ΐΗ-嘧啶-2,4-一酮（製31，30毫克，o.ii毫莫耳）溶解於無水DCM(2毫 升）中，將溶液冷卻至〇。〇並將迪斯_馬丁普碘喃（113毫克， 0.26宅莫耳）於氮氣中逐份加入。將混合物於室溫攪拌 小時。將醋酸乙酯加入並將該溶液用飽和水性Na2S2〇3(3 -106- 200815404 毫升)及NaHC03(3毫升）清洗。將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸 發而得到30毫克標的化合物其未經進一步純化即使用於下 個步驟(98%產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 279.3 [M+H】+。 5製法33 : (2-氰基-3-乙氧基-丙稀殖基)-胺基甲酸乙磨（製μ>
將N-(氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（5克，32毫莫耳），乙 10基原甲酸酯（4.74克，32毫莫耳)及醋酸酐（8毫升，85毫莫 耳)於160°C回流中沸騰1小時。將於冷卻時分離出來的# 晶產物用石油醚清洗且由苯中結晶出來而得到呈粉紅色目 體之標的化合物(4·35克，62%產量）。 MS (ES) (m/z) : 213·2【Μ+Η]+。 15 h-NMR (DMSO-d6) : δ 8·17 (s，1Η)，7·82 (br· s·，m)，4 4ι (q，2H)，4.28 (q，2H)，1·47 (t，3H)，1·34 (t，3H)。 ’ · 製法34: l-(3,3-二乙氧基丙基)-2,4-二明基-1，2,3,4四氣 嘧啶-5-甲腈(製34) ^
CN 將（2-氰基-3-乙氧基-丙烯醯基)_胺基曱酸乙酯（製 300毫克，1·42毫莫耳）懸浮於水(20毫升）中；將3,3、一， 氧基丙胺（460微升，2.84毫莫耳）加入並將該混合物於 -107- 200815404 80°C加溫10分鐘。將反應混合物凍乾且將殘質藉由閃蒸色 層分離法用石油醚-醋酸乙酯（M)予以純化而得到350毫克 標的化合物（91%產量）。 MS (ES) (m/z) : 268.3 [M+H】+。 5 i-NMR (DMSO-d6) : δ 11.93 (br· s·，1H)，8·63 (s，1H), 4.55 (t，1H)，3·79 (t，2H)，3·49 - 3·60 (m，2H)，3·35 - 3·46 (m，2H)， 1·86 - 1·99 (m，2Η)，1·09 (t，6Η)。 製法35 : 2,4-二酮基-1-(3-酮基丙基)-1，2,3,4-四氫-嘧啶-5-甲腈(製35)
將1_(3,3_二乙氧基丙基)_2,4_二酮基_1，2,3,4_四氫-嗔淀-5-甲腈(製34，50毫克，0.21毫莫耳)溶解於二畤烷(5毫升) 15中且將1N水性HC1(500微升）加入。將混合物於6〇°c加溫 15分鐘。將溶劑蒸發並將該殘質予以凍乾而得到53毫克 標的化合物（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 194·2【M+H]+。 h-NMR (DMSO-d6) : δ 11.96 (s，1H)，9·63 (t，1H)，8·66 (s， 20 1H)，3·97 (t，2H)，2·90 (t，2H)。 製法36 : 3_苄醮基碘-1H-嘧啶·2,4-二酮（製36)
-108-
I 200815404 將含5-碘尿嘧啶（為可由Aldrich市售可得者，2克 8.4毫莫耳)於無水錢(2G毫升)之溶液^滴加至含料氯 (3.5克’ 25.3⑥莫耳)於錢（1〇毫升)之溶液中。將混 於室溫授拌3小時。將水(70毫升)加入並將產物用醋酸乙 5酯萃取。將有機相用飽和NH4C1溶液清洗且然後用2%水 性HC1(40毫升X 4次）清洗。將溶劑於真空中移除並將0殘 質用i-PQO碾製而得到呈白色固體之標的化合物(2·6克， ， 90%產量）。 ’ ’ MS (ES) (m/z) : 343·2 [Μ+Η]+。 l〇 k-NMR (DMSO-d6) : δ 11·90 (br，s·，1H)，8 13 (s，1Η)，7 % -8·01 (m，2Η)，7·75 - 7·82 (m，1Η)，7·57 - 7·63 (m，2Η)。’ 製法37: 3-爷醮基小(3,3-二甲氧基-丙基)·54_1Η-嘴唆_ 2,4-二酮（製 37)
將酿基-5-蛾-1Η-鳴唆-2,4-二綱（製36，2 1克 6.13毫莫耳），k2C03(846毫克，6·13毫莫耳)及3_溴]，^ 二甲氧基-丙烷（1毫升，7.4毫莫耳)於氮氣(8毫升）中溶解 2〇於無水DMF中。將反應物於室溫攪拌48小時後，將水加 入並將產物用二乙醚萃取。將有機相乾燥（Na2S〇4)炎蒸 發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯-石油醚（35-65)予以純化而得到2.5克標的化合物（91°/❶產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 445·2 [M+H】+。 -109- 200815404 製法 38 ·· 3·(3·苄醮基-5-碘-2,4-二_基-3,4-二氩_211_嘧啶_1-基)-丙醛(製38)
5方法a) 1 將3-苄酿基-l-(3,3-二甲氧基-丙基)密咬_2,4_二 酮（製37，2.6克，5·63毫莫耳)溶解於二崎烧（1〇毫升）中並 f 加入1Ν水性HC1(22.5毫升）。將混合物於室溫攪拌4·5小 時。將水加入並將產物用醋酸乙酯萃取，將有機相用5〇/。 10 NaHC〇3溶液清洗。將有機相乾燥（Na2S〇4)，蒸發並將粗 物質再溶解於二畤烷（10毫升）中並用2M HC1溶液處理。 如前所述處理後，將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙 酯-石油醚（3-7)予以純化而得到呈白色固體之標的化合物 (1·48 克，66%產量）。 ° 15 MS (ES) (m/z) ·· 399·2 [Μ+Η】+。 I i-NMR (DMSO-d6) : δ 9·65 (d，1Η)，8·40 (S，1Η)，7·97 8·02 (m，2H)，7·75 - 7.82 (m，1H)，7·57 - 7·63 (m，2H)，4·〇ι (t
2Η)，2·91 (td，2Η)。 ’ · U 方法b) 20 將丨-丨3,3-二（曱基氧基）丙基]-5-碘-3-(苯基羰基 2,4(1H，3H)·嘴啶二酮(5.77克，12.99毫莫耳）溶解於14_ 一 畤烷(33毫升）中，然後將in水性HC1(26.0毫升，26〇毫 莫耳）加入並將混合物於60°C攪拌1小時30分鐘。將5急 升6N水性HC1(30笔莫耳咖入並將混合物於搜摔。^ -110- 200815404 小時後，再加入5毫升6N水性HC1(30毫莫耳）並將溶液 再攪拌1.5小時(形成白色沉澱）。然後將反應混合物於減壓 下濃縮並分佈於水及AcOEt之間。將有機相用飽和 NaHC03溶液清洗，於Na2S〇4上乾燥並將溶劑於減壓下消 5 除而得到呈白色固體之標的化合物（4.85克，12·20毫莫 耳，94%產量）。 MS (ES) (m/z) : 398·95【Μ+Η】+。 f b-NMR (DMSO-d6) : δ 9·65 (s，1H)，8·42 (s，1H)，8·05 (d， 2H)，7·78 - 7·82 (m，1H)，7·59 - 7·63 (m，2H)，4·02 (t，2H)， 10 2·92 (t，2H)。 製法39 : 3-¥醢基·5_碘-1-{3_[(1S，5R)小(4-三氟甲基苯基)_ 3-氛雜二環[3·1·0】己_3_基】丙基}-1Η-咬咬-2,4·二萌（製39)
將（lS，5R)-l-(4-三氟甲基笨基）_3•氮雜二環[3.1.0]己烧 (製4，399毫克，1.7毫莫耳），AcOH(158毫克，2·5毫莫 耳)及NaBH(AcO)3(410毫克，ι·9毫莫耳)於〇。(：時添加到 20含有3-(3-辛醯基-5-蛾-2,4_二酮基-3,4-二氫咬-1-基)-丙醛（製38，700毫克，1.7毫莫耳)於二氯曱烷(20毫升）之 溶液中。將混合物於0°C再攪拌1小時。將水加入並將溶 劑於真空中蒸發，將殘質再溶解於醋酸乙酯中並將混合物 用5%NaHC〇3水溶液清洗。將有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸 -111- 200815404 發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-ΝΗ4〇Η(97-3-1)予以純化而得到呈白色固體之標的化合物 (880毫克，83%產量）。 MS (ES) (m/z) : 610·2【M+H】+。 5 ^-NMR (DMSO-d6) ： δ 8.42 (s, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H)? 7·73- 7·83 (m，1H)，7·56 - 7·67 (m，4H)，7·30 - 7·39 (m，2H)， 3·83 (t，2H)，3·33 - 3·49 (m，2H)，3·06 (d，1H)，2·54 (t，2H)， 翁 2·41 (dd，1H)，1·93 (dt，1H)，1·76 - 1·87 (m，2H)，1·43 (dd， 1Η)，0·87 (dd，1H)。 10 製法 40 ·· 5_碘_1-{3-[(18,511)_1-(4_三氟甲基苯基)_3-氮雜二 環[3.1.0】己-3-基】·丙基}_1Η·嘧啶-2,4-二酮（製40)
15 將3-苄醯基-5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基 ΐ雜二環 [3·1·0] 己-3-基]· 丙基卜1H· 嘧啶-2,4-二酮 （製 39 ， 84〇亳克，1.38亳莫耳）溶解於10%含於MeOH之ΝΗ3溶液 (5毫升）中。將混合物於室溫攪拌丨小時，然後將溶劑於真 2〇空中蒸發並將粗物質藉由閃蒗耷恳八私丄 两 巴層分離法用DCM-MeOH- ΝΗ4〇Η(98-2-1)予以純化而得至丨丨3 什到呈白色固體之標的化合物 (515毫克，74%產量）。 MS (ES) (m/z) : 506.3 [M+HJ+ 〇 i-NMR (DMSO_d6) : δ 11 56 iu、 w (s，出)，8·16 (s，1Η)，7·58 - -112« 200815404 7·65 (m，2H), 7·30 - 7·37 (m，2H)，3·73 (t，2H)，3·34 (d，1H)， 3.02 (d，1Η)，2·51 - 2·54 (m，1Η)，2·46 (t，2Η)，2·38 (dd，1Η)， 1.91 (ddd，1H)，1.70 - 1.82 (m，2H)，1.42 (dd，1H)，0.85 (dd， 1H)。
5 製法41 : 3-苄醢基-1-(3-氣丙基)-5-碘-1H·嘧啶-2,4-二酮（製 41) 10 將3-苄醯基-5·碘_1H_嘧啶-2,4-二酮（製36，3克，8·77 毫莫耳）及K2C03(1.2克，8.77毫莫耳）懸浮於無水DMF(45 毫升）中並於室溫攪拌1小時。然後，將溴-氯-丙烷(2·7毫 升，17.5毫莫耳）逐滴加入並將該混合物於室溫攪拌過夜。 將水加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥 15 (Na2S04)，過濾並蒸發而得到呈淡黃色油之標的化合物（3.6 克，98%產量）。 MS (ES) (m/z) : 418.6【M+H]+ 〇
製法42 : 3-苄醮基-1-(3-氣丙基)-5-吡啶-3-基-1H-嘧啶-2,4-二酮（製42) 將3-苄醯基-1-(3-氯丙基）-5-碘-1H·嘧啶-2,4-二酮（製 41，500毫克，1.2毫莫耳）溶解於脫氣DME-水溶液(5-1， -113- 200815404 35毫升）中。將吡啶-3_二羥硼酸(629毫克，18毫莫耳）， Na2C〇3(380毫克，3.6毫莫耳），2-(二環己基膦基)聯苯(84 毫克’ 〇·24毫莫耳)及Pd(PPh3)4(25〇毫克，〇24毫莫耳)加 入並將混合物回流3小時。將溶劑於真空中蒸發並將殘質 5於用MeOH清洗之SCX筒上過濾且用MeOH/NH3 95 : 5洗 提。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NHLtOH(由98-2-0.2至95-5-0.5)予以純化而得到標的化合物 (90毫克，20%產量）。 MS (ES) (m/z) : 370·8 [M+H】+。 10製法43 · 1_(3_氣-丙基)·5_批咬_3·基痛咬_2,4_二晒（製
15 將3_节醯基_1-(3-氯丙基）-5_u比唆_3_基_1H-鳴咬-2,4-二 酮（製42，90毫克，0.24毫莫耳）溶解於3%含於MeOH之 NH3溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，然後將溶劑於真 空中蒸發並將殘質通過SCX筒來過濾而得到42毫克標的 化合物其未經進一步純化即使用於下個步驟(66%產量）。 20 MS (ES) (m/z) : 266·7 [M+H]+。 製法44: 3-节嬝基-1-(4-氣丁基)-5-蛾-1H-峨贫-2,4·二嗣 (製 44) 200815404 將3-苄醯基-5-碘-1H-嘧啶-2,4-二酮（製36，2.5克，7·3 毫莫耳），K2C03(1克，7·3毫莫耳）及1-溴-4·氯-丁烷(2.10 毫升，18毫莫耳）懸浮於無水DMF(l〇毫升）中。將反應於 室溫撥拌過夜後，將水加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。 5將有機相乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發；將粗物質藉由閃蒸 色層分離法用石油醚-醋酸乙酯（7-3)予以純化而得到呈白色 固體之標的化合物(3克，98%產量）。 MS (ES) (m/z) : 433·6 [M+H】+。 ^-NMR (CDCI3) ： δ 7.89 - 7.93 (m, 2Η), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 10 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1·81 - 1.98 (m，4H)。 製法45·· 3·节醯基_1-(4·氣·丁基)-5_(2-甲基_吼啶_4_基)-1Η_ 嘧啶-2,4-二酮（製45)
將3-苄醯基_1-(4•氯·丁基卜^碘-丨沁嘧啶_2,4_二酮（製 44，433毫克’ 1毫莫耳）溶解於脫氣dmE·水溶液(5]，30 20毫升）中。將2_曱基-吡啶二羥硼酸(205毫克，ι·5毫莫 耳），Na2C〇3(212毫克，2毫莫耳），2_(二環己基膦基)聯苯 (70毫克，0.2毫莫耳)及Pd(pph3)4(231毫克，〇2毫莫耳) 加入並將混合物回流6小時。將溶劑於真空中蒸發並將粗 物質於醋酸乙酯及水之間分佈。將有機相乾燥（Na2S〇4)並 -115- 200815404 蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-ΝΗ4ΟΗ(98-2·0.2)及用MeOH清洗之SCX筒予以純化並用 MeOH/NH3 95 : 5洗提而得到標的化合物（100毫克，25% 產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 398·5 [M+H】+。
製法46 : 1-(4_(氣-丁基)-5-(2-甲基，吼咬-4_基)-111_鳴咬-2,4-二酮（製46) 將3-节醯基-1-(4-氣·丁基）-5-(2-曱基-吼咬冰基)-lH-口密 咬-2,4-二_(製45，100毫克，〇·25毫莫耳)溶解於3%含 於MeOH之NH3溶液中。將混合物於室溫攪拌3小時，然 後將溶劑於真空中蒸發而得到標的化合物其未經進一步純 15 化即使用於下個步驟。 ’ MS (ES) (m/z) : 294·7 [M+H]+。 製法47 : 3-节雄基氣-丁基)邻甲基咐咬_3 h_ 嘧啶·2,4_二酮（製47)
44， -116- 200815404 37·5耄升）中。將2-曱基-吡啶二羥硼酸(325毫克，19亳 莫耳），Na2C03(265毫克，2·5毫莫耳），2-(二環己基膦基) 聯苯(52毫克，ο·ΐ5亳莫耳)及Pd(PPh3)4(288毫克，〇·25土毫 莫耳）加入並將混合物回流3小時。將第二批次同時於3_苄 5 醯基-1-(4-(氣-丁基)_5-碘-1Η-嘧啶-2,4_二酮（製 44，108 毫 克，0.25毫莫耳）中用2-曱基-吡啶—3-二羥硼酸(65毫克， 0.375毫莫耳）’ Na2C03(53毫克，〇·5毫莫耳），2_(二環己 基膦基)聯苯（17·5毫克，〇·〇5毫莫耳）及Pd(pph3)4(57 75亳 克’ 0.05耄莫耳）溶解於脫氣DME-水溶液(5-1，7.5毫升） 1〇中者於相同反應條件中進行反應。然後將粗物質混合並將 溶劑於真空中蒸發且將殘質於醋酸乙酯及水之間分佈。將 有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離 法用DCM-MeOH-NH4〇H(98_2-0.2)予以純化且然後負載於 SCX筒上用MeOH清洗並用MeOH/NH3 95 : 5洗提而得到 I5標的化合物（330毫克，56%產量）。 MS (ES) (m/z) : 398·5 [M+H】+。 製法48: H4-氣-丁基)-5_(2-甲基-吼啶_34)β1丨嘧啶_2氺 二酮（製48) ’
將醢基小(4-氯丁基)-5_(2-甲基_〇比鳴^3-基 咬-2,4-二_(製47,330毫克，0.8毫莫耳)溶解於"3%含: -117- 200815404
MeOH之NH3溶液（15毫升）中。將混合物於室溫授摔3小 時，然後將溶劑於真空中蒸發。將殘質再溶解於Me〇H中 並於SCX筒上過濾而得到220毫克呈黃色油之標的化合物 (90%產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 294·7【M+H]+。 製法49 · 2,4-一甲氧基-5_(6-甲基啦变-2·基)-嚷咬(製料）
將2,4-二甲氧基-嘴咬-5-二經硼酸(500毫克，2.72毫莫 耳）溶解於脫氣n-PrOH(40毫升）中且然後將2-溴-6-曱基吡 啶(660毫克，3.8毫莫耳），Na2C03(865毫克，8.16毫莫 耳），PPh3(215毫克，0.8毫莫耳）及Pd(〇Ac)2(50毫克， I5 0.22毫莫耳)加入。將懸浮液於回流中攪拌4小時。將溶劑 蒸發且將粗物質於水及Et20之間分佈。將有機相乾燥 (Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙 酯-石油謎(2-8)予以純化而得到300亳克標的化合物（47%產 量）。 20 MS (ES) (m/z) : 232.3【M+HJ+ 〇 i-NMR (DMSO-d6) : δ 8·83 (s，1H)，7.62 - 7.78 (m，2H)， 7·21 (d，1H)，4·02 (s，3H)，3·97 (s，3H)，2·52 (s，3H)。 製法50· 5-(6-甲基-批咬-2_基)-111-鳴咬-2,4-二嗣氫氯酸廉 (製 50) -118- 200815404 5 f 10 15
Cl 將2N水性HC1(2毫升）添加到含 " 甲基“比啶-2-基）嘧咬（製49，3〇〇合，4_一甲氧基_5-(6- MeOH(8毫升)之溶液中。於室溫 宅克，h3毫莫耳）於 發。將粗物質用醋酸乙酯碾製而二8 後，將溶劑蒸 (74%產量）。 耄克標的化合物 MS (ES) (m/z) ·· 205·2【M+H广。 b-NMR (CDC13) ·· δ 11·28 (br s 2Η、，〜 1Η)，7.65 (t，1Η)，7.η (d，1Η)，24;(s，);h)。（S，1Η)，8.05 (d， 製法=:H4-氣-丁基)_5_(6_甲基_啦咬2 二_(製 51) 要,η 嘴啶-2,4_
將5-(6-甲基“比咬_2_基）_1Η_㈣·2冬二嗣氯 ，刈毫克，〇.2〇8毫莫耳)及¥〇3(43毫克，〇 3 = 耳）懸浮於無水DMF(2毫升）中並於室溫攪拌丨小時。然= ，含溴•氯-丁烷(71.3毫克，0.416毫莫耳)於無水DMF(〇 5 耄升）之溶液逐滴加入並將該混合物於室溫攪拌48小時。 將第二批次以5·(6-甲基-吼啶-2-基）-1Η_嘧啶·2,4_二酮(135 毫克，0.563毫莫耳），K：2C〇3(116毫克，〇·8445毫莫耳)及 -119- 20 200815404 溴-氯-丁烷（193毫克，1.126毫莫耳）進行反應。將反應物 於室溫攪拌48小時後，將兩個混合物混合。將水加入^將 該混合物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥（Ν%8〇4)，過濾 並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-5 ΝΗ4〇Η(98-2-0·2)予以純化而得到呈淡黃色固體之標的化合 物(96毫克，43%產量）。 ' ^ MS (ES) (m/z) : 294·7 [Μ+Η】+。 iH-NMR (DMSO-d6) : δ 11·50 (br· s·，1Η)，8·47 (s，1Η)，8 03 (d，1H)，7.67 (dd，1H)，7.13 (d，1H)，3·83 - 3·93 (m，2H) 3 63 10 - 3·73 (m，2H)，2·50 (s，3H)，1·72 - 1·82 (m，4H)。 ’ 製法52 : 2,4·二甲氧基鄰甲苯基-嘯唆(製52)
15 將5_峨_2,4-二甲氧基-鳴啶（1克，3·75毫莫耳）溶解於脫 氣n-PrOH(25宅升）中且然後將2-甲基苯基二經删酸(766毫 克，3.8毫莫耳），Na2C03(865毫克，8.16毫莫耳）， PPh3(215 宅克 ’ 0·8 毫莫耳)及 pd(〇Ac)2(50 亳克，〇·22 毫 莫耳)加入。將懸浮液於回流中擾拌3小時。將溶劑蒸發且 2〇將粗物質於水及DCM之間分佈。將有機相乾燥(Na2S〇4)並 蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯_石油醚 9)予以純化而得到400毫克標的化合物(46°/。產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 231·2【Μ+Η】+。 製法53 : 5-解-甲苯基-1Η-嘧啶-2,4-二闲(製53) -120- 200815404
將2N水性HC1(3毫升）添加到含2,4_二甲氧基-5-鄰甲 5笨基-喊咬(製52，400毫克，1·7毫莫耳)於MeOH(10毫升) 之溶液中。於回流48小時後，將溶劑蒸發。將粗物質用醋 酸乙酯碾製而得到310毫克所要的產物(90%產量）其未經進 一步純化即使用於下個步驟。 MS (ES) (m/z) : 203·2【M+H】+。 10 製法 54 : l-(3,3-二乙氧基·丁基)-2,4-二酮基 痛咬-5-甲骑(製54)
將（2-氰基-3-乙氧基-丙烯醯基)_胺基曱酸乙酯（製33， 500毫克，2.3毫莫耳）懸浮於水(20毫升）中且將3,3-二乙氧 基丁胺（816微升，4·7毫莫耳)加入並將該混合物於8〇它加 溫10分鐘。將反應混合物凍乾且將殘質藉由閃蒸色層分離 2〇法用石油醚-醋酸乙酯（Μ)予以純化而得到553毫克呈白色 固體之標的化合物（83%產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 282·3【Μ+Η]+。 'h-NMR (DMSO-d6) ： δ 11.92 (s. 1H), 8.68 (s, 1H), 4.45 (t, 1H)，3·71 (t，2H)，3·37 - 3·60 (m，4H)，1·57 - 1·70 (m，2H)， -121- 200815404 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.10 (t, 6H) 〇 甲腈(製55) 製法55: 2,4-二明基小(4-綱基.丁基)4 2 3 4四氮射_5_
5-甲腈(製54，200毫克，0.7〗毫莫耳)溶解於二$烷(8毫升) ，中並將1N水性HC1(1毫升）加入。將混合物於6〇七加溫 20分鐘。將溶劑蒸發，將殘質予以凍乾，而得到15〇毫克 10標的化合物其未經進一步純化即使用於下個步驟（定量產 量）。 MS (ES) (m/z) : 207·2 [Μ+Η】.。 b-NMR (DMSO-d6) : δ 11·93 (s，1H)，9·64 (t，1H)，8·67 (s， 1Η)，3·73 (t，2Η)，2·53 - 2·56 (m，2Η)，1·79 - 1·92 (m，2Η)。 I5製法56 : 2,4_二甲氧基_5_(6-甲基-峨唆_3-基)_續咬(製56)
20 將2,4-二曱氧基-嘧啶_5-二羥硼酸（為來自Aldrich而市 售可得，830毫克，4·5毫莫耳）溶解於脫氣n-Pr〇H(10毫升) 中且然後將3-溴-6-曱基吡啶（6〇〇毫克，3.5毫莫耳）， Na2C03(956毫克，9毫莫耳），pPh3(9〇毫克，〇·35毫莫耳） 及Pd(OAc)2(78宅克’ 0·35毫莫耳)力α入。將懸浮液於回流 -122- 200815404 中攪拌1·5小時。將溶劑於真空中蒸發且將粗物質於水及 醋酸乙酯之間分佈。將有機相乾燥並蒸發。將粗 物質藉由SCX筒用MeOH清洗且然後將產物用Me〇H-NH4〇H(95-5)收集而得到5〇〇毫克標的化合物(620/。產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 232.3 [M+H】+ 〇 製法57: 5-(6_甲基·吡啶·3_基)_ih_嘧啶-2,4-二酮氩氣酸盥 (製 57)
將1N水性HC1(6毫升)添加到2,4·二甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(製56，500毫克，2·1毫莫耳)於Me〇H(8 毫升）之溶液中。將混合物回流6小時後，將溶劑蒸發而得 I5到400毫克標的化合物(90%產量）。 MS (ES) (m/z) : 205·2 [M+H】+。 製法58· l-(3,3-二甲氧基-丙基)_5_(6-甲基_吼唆冬基 嘧啶-2,4·二酮（製58)
將5-(6-曱基-吡咬_3_基)-1Η_嘧啶-2,4-二酮氫氯酸鹽（製 57，385毫克，1.62毫莫耳），k2C〇3(224毫克，丨62毫莫 -123- 200815404 耳），及3_漠-1山二甲氧基-丙烷（為來自Aldrich而市售可 得，183宅克，ι·〇毫莫耳）懸浮於無水dmf(8毫升）中。將 反應物於室溫攪拌24小時後，再將、溴—^卜二甲氧基_丙 烷（180耄克，〇·98毫莫耳）逐份的於96小時期間加入。將 5水加入並將混合物用二乙醚萃取。將含水相用2%11(^水 溶液酸化至pH 7且用二乙醚清洗。然後將含水層用醋酸乙 酯萃取。將有機相乾燥(NhSO4)並蒸發而得到32〇毫克最 終化合物其未經進一步純化即使用於下個步驟(48%產量）。 MS (ES) (m/z) : 410·4【M+H】+。 10製法59:3-[5·(6-甲基-吼啶各基卜认：酮基以二氣卻· 續唆-l-基】·丙路（製59)
15 I 將1-(3,3-二甲氧基_丙基）-5-(6-甲基-吡啶-3_基）_m嘧 咬-2,4-二酮（製58，240毫克，〇·78毫莫耳）溶解於thf(4 毫升）中並將IN HC1水溶液（1·5毫升)加入。將混合物於室 /jdl授拌2小時且然後於45 C加溫且於此溫度再擾摔1小 2〇時。於用5%NaHC〇3溶液中和之後將混合物用醋酸乙酯萃 取。將有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸發而得到呈泡沫之根的化 合物(90毫克，45%產量）。 $ MS (ES) (m/z) ·· 260·3【M+H]+。 製法6〇 : 5碘_2,4_二甲基噚唑(製6〇) -124· 200815404 將蛾(3.8克’0.015莫耳)逐份的添加到含有2心二曱基 十坐(為來自Akirieh而市售可得，丨克，㈣丨莫耳)於盎^ 5顯〇(1〇毫升）之冷卻至0。⑽溶液中。將混合物於室溫 拌4天然後將10%Na2S2O5溶液知A ^ ^ A t/ 2 5 /合欣加入。將混合物用飽和
NaHC〇3㈣驗化，用二乙醚萃取並於真空中蒸發而得到 / 呈黃色固體之標的化合物(38%產量）。 MS (ES) (m/z) : 224·2【M+H]+。 1〇 製法 61)
15 將2,4-一甲氧基哺咬二經爛酸(840毫克，4.6毫莫耳) 溶解於脫氣n-PrOH(40毫升）中且然後將5_碘_2，払二甲基_ '吐(製60 ’ 850毫克’ 3.8亳莫耳），Na2C〇3(848毫克，8 宅莫耳），PPh3(332宅克’ 1·3毫莫耳）及pd(〇Ac)2(85毫 20克，0·38毫莫耳)加入。將懸浮液於回流中攪拌4小時。將 溶劑於真空中蒸發並將粗物質於水及醋酸乙酯之間分佈。 將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由scx筒予以 純化而得到600毫克標的化合物(66〇/〇產量）。 MS (ES) (m/z) : 236·2 [M+H]+。 ^ 125- 200815404 製法62 ·· 5-(2,4-二甲基今峻-5·基)_1H_嘧咬-2,4-二綱（製62)
將2N水性HCl(l〇毫升）添加到含有5-(2,4_二甲基^号 唑-5-基)-2,4-二甲氧基-喷咬(製61，600毫克，2·5毫莫耳) r 於MeOH(40毫升）之溶液中。將混合物回流3小時之後， 將溶劑蒸發。將粗物質用丙酮碾製並過濾而得到480毫克 10呈淡褐色粉末之5-(2,4_二甲基_σ号唑-5_基）_ih-嘧唆_2,4-二 酮（92%產量）。 MS (ES) (m/z) : 208·2 [M+H]+。 製法63: l-(3,3-二甲氧基丙基)_5_(2,4_二甲基-今唑|基)_ 1H_嘧啶-2,4-二酮（製 63)
將5-(2,4·二甲基』号嗤-5-基)-im咬-2,4·二製62， 20 480毫克，2.32毫莫耳)及K2c〇3(320毫克，2.32毫莫耳) 懸浮於無水DMF(6毫升）中並於室溫攪拌1小時。將含有 3-溴-1，1-二甲氧基·丙烷（467毫克，2.55毫莫耳）於無水 DMF(2宅升）之溶液逐份加入並將混合物於室溫擾拌小 時。將水(80毫升）加入並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機 -126- 200815404 相乾燥(Na2S〇4)並蒸發而得到377毫克最終化合物其未經 進一步純化即使用於下個步驟(53%產量）。 MS (ES) (m/z) : 310·3 [M+H]+ 〇
製法 64 : 3_[5_(2,4_二甲基-uf唑_5_基)-2,4_二酮基-3,4_二氩-5 2H-嘧啶_1_基】-丙醛（製64) 將1_(3,3_二曱氧基-丙基)-5-(2,4-二甲基-口寻唑-5-基)-1Η-10 嘧啶_2,4_二酮（製63，150毫克，0·49毫莫耳）溶解於 THF(10毫升）中並加入in水性HC1(3毫升）。將混合物於 45°C攪拌1小時。於冷卻並用飽和NaHC03溶液中和之 後，將產物用DCM萃取。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發而 得到74毫克標的化合物(58%產量）。 15 MS (ES) (m/z) : 264.3 [M+H]+ 〇
製法65: 1-(4_氣-丁基)-5·(2,4-二甲基-噚唑-5_基)-111·嘧啶-2,4-二酮（製 65) 將5-(2,4_二甲基·π夸唑-5-基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮（製62, 300毫克，1.45毫莫耳）溶解於無水DMF(4毫升）及 K2C〇3(300毫克，2.17毫莫耳）中。將混合物於室溫攪拌1 小時，然後將含1-溴-4-氯-丁烧（為由Aldrich而市售可得 -127- 200815404 者，496毫克，2·9毫莫耳）於無水DMF(1毫升）之溶液加 入。將反應物於室溫攪拌48小時後，將水加入並將混合物 用二乙醚萃取。然後將含水層用醋酸乙酯萃取。將有機相 乾燥(Na2S〇4)，過濾並蒸發；粗物質未經進一步純化即使 5用於下個步驟(200毫克，47%產量）。 MS (ES) (m/z) : 298·2 [M+H】+。 製法66 : 5·(3·氟批啶基)_2,4·二甲氧基續啶(製μ)
將5-峨-2,4-二曱氧基·，咬（為由Matrix而市售可得 者，905毫克，3·4毫莫耳)溶解於脫氣n_PrOH(24毫升）中 且然後將3-氟吡啶-4-二羥硼酸(715毫克，5·1毫莫耳）， 15 Na2C03(721 毫克，6.8 毫莫耳），pph3(84 毫克，0.34 亳莫 ( 耳)及Pd(OAc)2(40毫克)加入。將懸浮液於回流中攪拌15 小時。將溶劑於真空中蒸發且將粗物質於水及醋酸乙酯之 間分佈。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質藉由閃 蒸色層分離法用DCM-MeOH 98-2及藉由用MeOH清洗之 2〇 SCX筒予以純化且然後用MeOH-NH4〇H(95-5)收集產物而 得到750毫克標的化合物(93%產量）。 MS (ES) (m/z) : 236·2 [M+H]+ 〇 製法67: 5_(3·氟_吼唆-4_基)-111_嚷唆_2,4·二鲷氩氣酸盥（製 67) -128- 200815404
5 將2N水性HC1(20毫升）添加到含有5-(3-氟-吡啶冬 基)-2,4-二曱氧基·嘧啶（製66, 725毫克，3.1毫莫耳）於 MeOH(50毫升）之溶液中。將混合物回流1小時後，將溶 f 劑蒸發並將粗物質用己烷然後用iPrOH碾製且最終用DCM 碾製而得到55〇毫克標的化合物（85%產量）。 10 MS (ES) (m’z) : 208·2 [M+H】+。 製法68· l-(3,3-二甲氧基-丙基)-5-(3-氟咬-4-基)-1Η-痛 啶_2,4_二酮（製 68)
將5_(3-氟-吼啶-4-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮氫氯酸鹽（製 67，243毫克，ι·ι毫莫耳）溶解於DMF(2毫升）中。將 K2C〇3(153毫克，ΐ·ι毫莫耳)加入且將混合物於室溫擾拌1 20小時。然後將3-溴-1,1-二曱氧基·丙烷(225毫克，I·11毫莫 耳）加入且於將反應物於室溫攪拌48小時後，將反應置於 4°C達17天。然後將醋酸乙酯加入並將該混合物用水及鹽 水清洗。將有機相乾燥(NasSCU)並蒸發。將粗物質藉由閃 蒸色層分離法用DCM_MeOH-NH4〇H 98-2-0.2予以純化而 -129- 200815404 得到75毫克之標的化合物(22%產量）。 MS (ES) (m/z) : 310【M+H】+。 製法 69 : 3-【5-(3-氟-咐咬-4-基)-2,4-二_基_3,4-二氩-211-喊 啶-1-基】·丙醛(製69)
將1_(3,3_二曱氧基-丙基)-5-(3-氟』比唆_4_基)_ih-嘴咬· 10 2,4-二酮（製68，75毫克，0.24毫莫耳)溶解於MeOH(2毫 升）中並將1N水性HC1(500微升）加入。將混合物於室溫 攪拌16小時。將MeOH於真空中蒸發並將二崎烷加入。 將混合物於60°C加熱6小時後將溶劑蒸發而得到標的化合 物其未經進一步純化即使用於下個步驟（63毫克，定量產 15 量）。 MS (ES) (m/z) : 264 [M+H]+。 製法70: 5-(2·氣-5·氟·吼唆·3-基)-2,4·二〒氧基，唆(製70)
將5-蛾·2,4·二甲氧基-哺咬(868毫克，3·3毫莫耳)溶解 於脫氣n-PrOH(30毫升）中且然後將2-氣-5-氟吡啶1二羥 硼酸(858毫克，4.9毫莫耳），Na2C03(700毫克，6·6毫莫 -130- 200815404 耳），PPh3(88毫克，0·33毫莫耳）及Pd(OAc)2(90毫克)加 入。將懸浮液於回流中攪拌4小時。將溶劑於真空中蒸發 且將粗物質於鹽水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相乾燥 (Na2S04)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙 5 酯-石油醚2-8予以純化而得到240毫克標的化合物（27%產 量）。 MS (ES) (m/z) : 270 [M+H疒。 f 製法71 : 5·(2·氣-5-氟吡啶-3-基)-1Η-嘧啶-2,4·二酮氩氣酸 鹽(製71) i?
將10%水性HC1(15毫升）添加到含有5-(2-氯-5-氟-吡 啶-3-基)-2,4-二曱氧基-嘧啶（製70，240毫克，0.89毫莫耳) 15 於MeOH(20毫升）之溶液中。將混合物回流8小時後，將 溶劑蒸發並將粗物質用醋酸乙酯碾製而得到249毫克標的 化合物（97%產量）。 MS (ES) (m/z) : 242 [M+H]、 製法72 : 1_(3,3_二甲氧基-丙基)-5_(2-氣_5•氣-吼咬_3·基) 20 1Η·嘧啶·2,4-二酮（製 72)
-131- 200815404 將5-(2-氯_5_氟·吡啶-3-基）-lH_嘧啶-2,4-二酮氫氯酸鹽 (製71，249毫克，〇·9毫莫耳），k2C〇3(124毫克，〇 9毫 莫耳)及3-溴-1，1_二甲氧基-丙烷(2〇5毫克，毫莫耳）懸 浮於DMF(3毫升）中。將反應物於室溫攪拌18小時後，將 5水加入。將含水層用二乙醚清洗且然後將產物用醋酸乙酯 萃取。將有機相乾燥(NazSO4)並蒸發而得到150毫克最終 化合物其未經進一步純化即使用於下個步驟(48%產量）。 MS (ES) (m/z) : 344 [M+H】+。 製法73 : 3-【5_(2-氣_5-氟咐啶-3_基)_2,4_二酮基-3,4-二氩_ 10 2H·嘧啶-1·基】-丙醛（製73)
將1-(3,3-一曱氧基-丙基)-5-(2-氣-5-氣-σ比咬-3·基)-iH-嘧啶-2,4·二酮（製72，100毫克，〇·29毫莫岑）溶解於 THF(3毫升）中並將2Ν水性HC1(0.5毫升）加入。將溶液於 室溫攪拌1小時。將THF於真空中蒸發並將含水殘質凍乾 20而得到90毫克黃色固體其未經進一步純化即使用於下個步 驟(93%產量）。 MS (ES) (m/z) : 298 [M+H]+。 製法74 ·· 5_(6_氟吡啶冬基)_2,4_二甲氧基-嘧啶(製74) -132- 200815404
5 將2,4_二甲氧基-嘧啶-5-二羥硼酸(966毫克，5.3毫莫 耳）溶解於脫氣n-PrOH(60毫升）中且然後將2_溴-6-氟吡啶 (850 毫克，4·8 毫莫耳），Na2c〇3(1.676 克，15.8 毫莫耳）， f PPh3(400毫克，1·52毫莫耳)及pd(〇Ac)2(116毫克)加入。 將懸浮液於回流中攪拌3小時。將溶劑於真空中蒸發且將 10粗物質於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相乾燥(Na2S〇4) 並蒸發。將粗物質用iPrOH碾製而得到650毫克呈白色粉 末之標的化合物（52%產量）。 MS (ES) (m/z) : 236·2 [M+H】+。 製法75: 5-(6-氟-峨啶_2_基)·1Η-嘧咬-2,4·二酮基氫氯酸ft
15 (製 75) 將5-(6-氟·吼啶-2-基)·2,4-二甲氧基-嘴啶（製74，230毫 2〇克，0.98毫莫耳）溶解於4Ν於二嘮烷之HC1溶液(4毫升) 中。將反應混合物回流1小時後，將溶劑於真空中移除而 得到200毫克標的化合物(84°/❶產量）。 MS (ES) (m/z) : 208·2 [Μ+Η】+。 製法76 · 1-(3,3-一甲氧基-丙基)_5·(6-氣-吼咬_2·基)-ijj-鳴 -133- 200815404
〇 N人NH
咬-2,4-二_(製 76) 5 將含有5-(6-氟_吡啶_2-基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮基氫氯酸 鹽（製75，200毫克，〇·δ2毫莫耳），及K2C03(169毫克， 1·23毫莫耳)於DMF(4毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。 r 將3·溴-1,1-二甲氧基-丙烷（165毫克，〇·9〇毫莫耳)加入並 繼續擾拌48小時。將水(50毫升)加入並將產物用醋酸乙酯 10萃取。將有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸發。將粗物質用iPr2〇 碾製而得到179毫克呈白色固體之最終化合物(70%產量）。 MS (ES) (m/z) : 310·3【M+H]+。
製法77: 3_【5-(6-氟_咐啶-2-基)-2,4-二酮基-3,4-二氩-2H-嘧 啶-1_基卜丙醛(製77) 將1_(3,3_二甲氧基-丙基)-5-(6-氟』比咬·2-基)·1Η-口密咬-2,4-二酮（製76，179毫克，0·58毫莫耳)溶解於THF(4毫升) 20中並加入2N水性HC1(0.5毫升）。然後將溶液於室溫攪拌 2小時。將THF於真空中蒸發並將含水殘質凍乾而得到 170毫克黃色粉末其未經進一步純化即使用於下個步驟（定 量產量）。 MS (ES) (m/z) : 264.2 [M+H】+。 -134· 200815404 製法78 : 6_(2,4_二甲氧基，啶士基卜峨务2·甲骑(製％
將5-碘-2,4-二甲氧基-嘧啶(500毫克，188毫莫耳）溶解 於脫氣n-PrOH(40毫升）中且然後將6-氰基吡啶4二羥硼酸 f 頻那醇酯（650毫克，2.82毫莫耳），Na2C03(598毫克， 5·64 毫莫耳），PPh3(164 毫克，〇·62 毫莫耳)及 pd(〇Ac)2(42 10耄克，〇· 19毫莫耳)加入。將懸浮液於回流中擾拌3小時。 將溶劑蒸發且將粗物質於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機 相乾燥（NazSCU)並蒸發。將粗物質用iPr0H碾製而得到 200毫克標的化合物(44%產量）。 MS (ES) (m/z) : 243 [M+H】+。 15製法79 : 6_(2,4_二酮基-1，2,3,4-四氩-嘧啶-5·基)-吡啶-2-甲 腈-氫氣酸壅（製79)
將10%水性HC1(15毫升）添加到含6-(2,4-二甲氧基-嘧 啶·5_基）-吡啶-2-曱腈（製78，200毫克，〇·82毫莫耳）於 MeOH(30毫升）之溶液中。於回流中攪拌2小時後，將溶 劑蒸發。將粗物質用醋酸乙酯碾製而得到200毫克標的化 -135- 200815404 合物(97%產量）。 MS (ES) (m/z) : 215 [M+H】+ 〇 製法 80: (1R，5S/1S，5R) 1·{3·丨 1-(4-氣苯基）_3_氮雜二環
[3·1·0】己冬基】丙基卜5·块_3_(苯基羰基)_2,4(1Η，3Η)_痛啶二 5酮（製8〇) 將1-(4-氯笨基)-3-氮雜二環[3丄〇]己烷（消旋物，參見於 10 W020〇5/080382中報導之製備過程，136毫克，〇·7〇3毫莫 耳），醋酸(0.060毫升，1·〇55毫莫耳）及三乙醯氧基氫硼化 鈉（164宅克，0.774愛莫耳）於〇。〇時添加到含有3_[5_诚_ 2,4-一酮基-3·(本基.基)_3,4_二氫_1(2H)喷咬]丙搭（製％， 280宅克，0.703宅莫耳)於l，2-二氯乙烧(dce)(8.7毫升）之 I5溶液中。將混合物於Ot：再攪拌4小時。將水加入並將反 應混合物於真空中濃縮以移除溶劑。將殘質再溶解於萨萨 %乙醋中並將有機層用飽和NaHC〇3水溶液清洗。將水 用醋酸乙醋萃取（3 X 20宅升）。將有機層收集起來，於 NazSCU上乾燥，過濾並蒸發。將粗物質藉由色層分離法 2〇 (SPE Si 10克）用曱苯/丙酮8/2予以純化。標的化合物以淡 黃色油回收（190毫克）。 MS (ES) (m/z) : 576.2 [M+H】+。 製法 81 · (1R，5S/1S，5R) 1-{3-[1-(4-氣苯基）_3_氮雜二環 【3.1.0]己-3-基]丙基卜5-碘_2,4(1H，3H)·嘧啶二酮（製81) -136- 200815404
5 將（1R，5S/1S，5R) l-{3-[l-(4-氯苯基）-3-氮雜二環[3.1.0] 己-3-基]丙基}-5-蛾-3-(苯基幾基）-2,4(lH，3H)-嘴咬二酮（製 80，190毫克，0.330毫莫耳)溶解於3%於MeOH中之氨(4 f 毫升，5·55毫莫耳）中。將混合物於室溫攪拌3小時，然後 將溶劑於真空中蒸發且將粗物質藉由SPE Si筒（20克）用甲 10 苯/丙酮80/20洗提而予以純化得到一油，將其經由SCX (5 克）筒負載而回收呈淡黃色油之標的化合物（130毫克， 0.276毫莫耳，4.97%產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 472·2【M+H]+。 b-NMR (DMSO-d6) : δ ppm 11·54 (br· s” 1H)，8·13 (br· s·， 15 1H)，7·21 - 7·48 (m，2H)，7.11 7·19 (m，2H)，3·67 - 3·77 (m， 2H)，3·22 - 3·33 (m，2H)，2·95 - 3·04 (m，1H)，2·27 - 2·46 (m， 3Η)，1·65 - 1·85 (m，3Η)，1·27 - 1·38 (m，1Η)，〇·68 - 0·78 (m， 1Η)。 製法 82 : (1R，5S/1S，5R) 5-碘-3-(苯基羰基)+(3443-(三氟
20甲基）苯基]-3-氮雜二環丨3·1·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧 啶二酮（製82) w 137- 200815404 將AcOH添加到含有3-[5_碘·2,4-二酮基_3-(苯基羰基)_ 3,4-二氫-1(2Η)4啶基]丙醛(製38，350毫克，0.88毫莫耳) 及（1-[3-(三氟甲基）苯基]-3·氮雜二環[3·1·〇]己烷（消旋物， 參見於W02005/080382中報導之製備過程，200毫克， 5 0.88毫莫耳)於無水DCE(10毫升)之溶液中並將反應混合物 冷卻至0°C。將三乙醯氧基氫硼化鈉（224毫克，1.055毫莫 耳）加入並將反應物置於〇乞達4小時。由LC/MS監控反 應。將混合物用飽和NaHC03溶液稀釋且用DCM萃取。 將溶劑蒸發並將粗物質藉由矽膠SPE管柱(20克）用丙酮/甲 1〇苯20 : 80洗提而予以純化。於蒸發後，得到250毫克標的 化合物。 MS (ES) (m/z) : 610.01【M+H】+。 製法83 : (1R，SS/1S，5R) 5·块小(3-{1_【3-(三氟甲基)苯基卜3_ 氮雜二環【3丄〇】己各基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_續咬二鲷（製83)
將（1R，5S/1S，5R) 5-破-3-(苯基羰基)·ι_(3_{ΐ_[3-(三氟甲 20基）苯基氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-^^ 二_(製82，250毫克，0.410毫莫耳)溶解於3%於Me〇H 中之氨(4毫升，5.55毫莫耳）中。將混合物於室溫攪拌3小 時’然後將溶劑於真空中蒸發且將粗物質藉由μ筒 (20克）用甲笨/丙酮80/20洗提而予以純化得到一固體，將 -138- 200815404 其經由SCX (5克）筒負載而回收呈白色固體之標的化合物 (168毫克，0.332毫莫耳，81%產量）。 MS (ES) (m/z) : 506·2【M+H】+。 ^-NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 11.61 (br. s., 1H), 8.07 - 8.24 5 (m，1H)，7.50 - 7·55 (m，2H)，7.36 - 7.48 (m，2H)，3.66 - 3·81 (m，2H)，3·23 3·40 (m，2H)，2·93 - 3·05 (m，1H)，2·26 - 2·49 (m，3H)，1·83 - 1·97 (m，1H)，1·69 - 1·83 (m，2H)，1·35 - 1·46 / (m，1Η)，0·75 - 0·88 (m，1Η) ο
製法84: l-(3-{(lS，5R)_l_[2·氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜 10 二環【3.1.0】己-3-基}丙基)-5-碘_3·(苯基羰基)-2,4(1Η，3Η)-嘧 啶二酮（製84) 15 標的化合物係用類似於前述製法82中之過程由 (18,511)-1-[2-氟_4-(三氟曱基）苯基]_3-氮雜二環[3丄〇]己烧 (參見於W02005/080382中報導之製備過程，2〇〇毫克， 〇·88毫莫耳)起始而製備。 MS (ES) (m/z) : 628 [Μ+Η】+。 20 H-NMR (CDCI3) : δ ppm 7·90 - 7·96 (m，2Η)，7·88 _ 7·91 (m 1Η)，7·65 - 7·71 (m，1Η)，7·48 - 7.56 (m，2Η)，7·15 - 7·40 (m， 3Η)，3·90 (t，2Η)，3·30 (dd，1Η)，3·15 (d，1Η)，2·63 (dd，1Η)， 2·50 - 2·61 (m，3Η)，1·82 1·95 (m，3Η)，1·38 - 1·44 (m，1Η)， 0·87 - 0·95 (m，1Η)。 -139- 200815404 製法85: l-(3-{(lS，5R)-l-[2-氟-4·(三氟甲基）苯基】_3氣雜 二環[3·1·0】己-3-基}丙基)-5-埃-2,4(1Η，3Η)-,唆二闲（製 85)
5 10 15 標的化合物係用類似於前述製法83中之過程由1(3 {(1S，5R)-1_[2_氟-4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3」〇]己 基}丙基)-5碘-3_(苯基羰基)·2,4(1Η，3Η>嘧啶二_(製8 _ ' 始而製備。 MS (ES) (m/z) : 524 [Μ+Η】+ 〇 b-NMR (CDC13) : δ ppm 8·37 (br· s” 1Η)，7 72 7 ，· _ 7.81 (m 1H)，7.33 - 7·39 (m，2H)，7.26 - 7.32 (m，1H、n λ 3·85 (t? 2H) 3·28 (dd，1H)，3·12 (d，1H)，2·61 (dd，1H)，2.48 _ 9 a / 1·81 - 1.91 (m，3H)，1·36 - 1·42 (m，1H)，〇·9〇 (dd，m)。叫， 製法86 : 5-溴_2,4·二（甲氧基)嘧啶(製86)
X v-o-
Br P之無水四 毫升)加入 將曱醇鈉（2.96克，54.9毫莫耳）逐份的添加 溴-2,4-二氣嘧啶(5克，21.94毫莫耳）於〇它冷浴含有5-氫呋喃（THF)(100毫升）的溶液中。將無水甲醇(8 並將生料置於溫室中並於周遭溫度攪拌過夜。 -140- 20 200815404 然後將飽和NaHC〇3溶液(50毫升）小心的加入並將混 合物於減壓下濃縮成小體積。將殘留的混合物用水(3〇毫升) 提取並用DCM(2 X 100毫升）萃取。將合併的有機物於
Na2S〇4上乾燥並蒸發至乾，用戊烷提取並再蒸發至乾而得 5到呈灰白色固體之標的化合物(4克）。 MS (ES) (m/z) : 219 ; 221 [M+H]+ 〇 製法87 : 1(2_氟_3_吡啶基)_2,4二（甲氧基)嚷咬(製⑺
將無水1，4-二呤烧(45毫升)添加到含有5-溴_2,4_二（曱 乳基)喷咬（製86，3克，13.70毫莫耳），2-氟咐咬-3-二經爛 酸（1.930 克，13.70 毫莫耳）及 pd(PPh3)4(〇 791 克，〇 685 毫 I5莫耳）之混合物中，接著加入1M碳酸鉀溶液(27·4毫升， 27·4耄莫耳）。將混合物用氬氣來脫氣且然後於1〇(rc加熱 1小時(内溫〜90 C)。然後將混合物冷卻至周遭溫度，接著 加入1當量二羥硼酸（193〇克，13·7〇毫莫耳）及5莫耳％之
PdTetrakis(0.791克，0.685毫莫耳）並將混合物於100。匚加 2〇熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水及Ac〇Et提 取。將含水層用Ac〇Et回萃取。將合併之有機物於
Na2S〇4上乾燥並蒸發至乾。將粗物質藉由si〇2閃蒸色層 分離法用Cy/EA 8/2洗提而予以純化得到呈白色固體之標 的化合物（3克）。 -141- 200815404 MS (ES) (m/z) : 236.0 [M+H】+。 製法88: 5-(2-氟-3-吡啶基)-2,4(lH，3H)_嘧啶二酮氩氣酸鹽 (製 88) 〇
將含有5_(2-1_3-吡啶基)_2,4·二（甲氧基）嘧啶（製87, f 2·8克，u.9〇毫莫耳)於4M於1，4-二崎烷之HC1(42毫升， 168毫莫耳）之溶液於9(TC加熱1小時。白色沉澱由溶液中 10生成。於減壓下將揮發物蒸發出來而得到呈淡黃色固體之 標的化合物(2.75克）。 MS (ES) (m/z) : 208 [M+H】+ 〇 製法89: 1·[3,3_二（甲氧基）丙基】_5_(2_氟1吡啶基）_ 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮（製 89) 15
Me〇
將含有5-(2-氟-3-吡啶基）-2,4(111，311)-嘧啶二酮氫氯酸 鹽（製88，1克，4·1〇毫莫耳)及碳酸鉀(〇·851克，6 16毫莫 耳)於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺(DMF)(2〇毫升）之混合物=_ 遭溫度之氬氣中攪拌1小時。將二甲氧美、二 (〇·826克，4·52冑莫耳)加入並繼續擾摔2〇/J、時。將土水= 毫升)加入並將產物用AcOEt(2xl〇〇毫升）萃取出來:： 機相於Na2S〇4上乾燥並蒸發至乾。將粗物質用體 -142- 20 200815404 碾製而得到呈白色固體之標的化合物(630毫克）。 MS (ES) (m/z) ·· 310 [M+H】+。 製法90 : 5-(6_氣咕啶_3基)_2,4·二甲氧基-嘴啶(製90)
將2,4-二曱氧基-嘧啶-5-二羥硼酸（1.14克，6.26毫莫耳) 溶解於脫氣n-PrOH(20毫升）中且然後將2-氯-5-碘吡啶（1 10克，4·2毫莫耳），Na2C03(884毫克，15·8毫莫耳）， PPh3(109毫克，〇·42毫莫耳)及Pd(〇Ac)2(46毫克)加入。 將懸浮液於回流中攪拌2.5小時。將溶劑於真空中蒸發且 將粗物質於水及DCM之間分佈。將有機相乾燥(Na2s〇4)並 蒸發而得到標的化合物其未經進一步純化即使用於下個步 I5驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 252·2【M+H]+。 製法91 : 5-(6·氣-咐啶-3-基)-1Η_嘧啶_2,4_二酮氫氣酸盥（製
將5-(6_氣』比啶-3_基）_2,4_二曱氧基-嘧啶（製90,4·17 毫莫耳）溶解於MeOH(30毫升）中且然後將2Ν水性HC1(10 耄升）加入。將反應混合物回流4小時後，將溶劑於真空中 -143- 200815404 移除而得到1力5克標的化合物（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 224·1 [M+H】+。
製法92 : 5-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(3,3_二甲氧基-丙基)-1Η-嘧 啶-2,4-二酮（製 92) 將含有5-(6-氣-吼咬-3·基)-1Η-嘴咬-2,4-二酮氫氯酸鹽 10 (製 91，1.05 克，4·10 毫莫耳），及 K2C03(565 毫克，4·10 毫莫耳）於DMF(20毫升）之混合物於室溫攪拌20分鐘。將 3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(635微升，4.65毫莫耳)於6天内 分3部份加入。然後將溶劑於40°C真空中移除並將殘質用 石油_清洗一次並用醋酸乙醋清洗兩次。將醋酸乙酯相乾 I5燥(Na2S04)，過濾並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法 用DCM-MeOH-NH4〇H(98 : 2 : 0·2)予以純化而得到534毫 克呈白色固體之標的化合物(40%產量）。 MS (ES) (m/z) : 326·3 [Μ+Η]+。 製法 93 : 3-【5_(6_氯-吡啶-3-基)·2,4-二酮基_3,4-二氩_2Η-« 20 啶-1-基】·丙醛(製93)
144- 200815404 將5-(6-氯-吼咬-3-基)-1-(3,3_二甲氧基_丙基)_m_喷咬_ 2,4-一_(製92，267毫克’ 0.82毫莫耳)溶解於THF(1〇毫 升）中且然後將（N水性HC1(0.82毫升）加入。將溶液於 40°C攪拌1.5小時。將TEA(116微升，〇 83毫莫耳)加入並 5將溶劑於室溫之真空中移除。將殘質凍乾而得到白色粉末 其未經進一步純化即使用於下個步驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 280·2【M+H】+。 f 製法94 : 5-(2_氯-批咬·3_基)-2,4-二甲氧基·鳴啶(製料）
將2,4-二甲氧基-5-蛾-痛唆（1克，3·76毫莫耳）溶解於脫 15氣n-Pr〇H(20毫升）中且然後將2-氯吼咬-3-二經蝴酸(882 毫克，5·61毫莫耳），Na2C03(800毫克，7·6毫莫耳）， PPh3(98 毫克，〇·37 毫莫耳）及 Pd(OAc)2(40 毫克，0.19 毫 莫耳)加入。將懸浮液於回流中攪拌4小時。將溶劑於真空 中蒸發且將粗物質於水及DCM之間分佈。將有機相乾燥 20 (Na2S〇4)並蒸發而得到標的化合物其未經進一步純化即使 用於下個步驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 252·2 [M+H]+。 製法95 : 5-(2-氯-吡啶-3-基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮氩氯酸鹽（製 95) -145- 200815404
5 將5·(2_氣』比啶-3_基)_2,4-二甲氧基咬（製94，3 76 宅莫耳）溶解於MeOH(10毫升）中，然後將2N水性 毫升）加入。將反應混合物回流4小時後，將溶劑於真空 f 移除而得到標的化合物（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 224.1【M+H】+ 〇 10製法96 : 5-(2-氣-吡啶-3-基)_1_(3,3-二甲氧基_丙基) ih_ 啶-2,4-二酮（製 96) 、
\〇人/"^ 人 NH 15 將90〇/〇 3-溴-1，1·二甲氧基-丙烷(516微升，3.41毫莫耳) 、於5天内分3部份添加到含有5_(2_氯-吡啶^-基卜丨沁嘧啶_ 2,4-二酮氫氯酸鹽（製95，803毫克，3·1〇亳莫耳）^ ¥〇3(428毫克，3·10毫莫耳)於DMF(15毫升)之懸浮液 中。將混合物暫時於室溫攪拌。然後將溶劑於4〇它^空中 2〇移除。將殘質用石油醚清洗且然後用醋酸乙酯清洗。將醋 酸乙酯相乾燥（NhSO4)，過濾並蒸發。將粗物質藉由閃^ 色層分離法用DCM-MeOH-NH4OH (98 : 2 : 0·2)予以純化 而得到400毫克呈白色固體之最終化合物(4〇%產量）。 MS (ES) (m’z) : 326·3 [Μ+Η】+。 -146- 200815404 製法 97: 3-[5-(2-氣-批啶-3-基)-2,4-二鲷基-3,4-二氩_211-嚷
啶·1_基】-丙醛(製97) 將5-(2_氣-吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲氧基-丙基)_1Η•嘧啶_ 2,4-一酮（製96，150毫克，0.46宅莫耳）溶解於thf(5.6毫 ’ 升）中並將1N水性HC1(0.46毫升）加入。然後將溶液於 40°C攪拌1.5小時。將ΤΕΑ(0·067毫升，〇·48毫莫耳)加入 10並將溶劑小心的於室溫之真空中移除。將殘質;東乾而得到 白色粉末其未經進一步純化即使用於下個步驟（定量產 量）。 MS (ES) (m/z) : 280·2 [Μ+Η】+。
製法98: 5·(2_氣_5·甲基-咕咬_3_基)-2,4·二甲氧基，咬（製 15 98) 將2,4·二曱氧基·嘧啶-5_二羥硼酸(842毫克，4.60毫莫 2〇耳）溶解於脫氣n-PrOH(55毫升）中且然後將2-氟-3-溴-5-甲 基吡啶（800 毫克，4.21 毫莫耳），Na2C03(1.46 克，13.77 毫莫耳），PPh3(348毫克，1·33亳莫耳)及pd(〇Ac)2(l〇l毫 克，0.45毫莫耳)加入。將懸浮液於回流中撥拌2小時。於 冷卻之後，將溶劑於真空中蒸發且將粗物質於水及醋酸乙 -147- 200815404 酯之間分佈。將有機相乾燥（NaeCU)並蒸發。將粗物質用 Ε^Ο碾製而得到350毫克呈灰色粉末之標的化合物(31%產 量）。 MS (ES) (m/z) : 250·2 [M+H】+。 製法99: 5_(2_氟_5·甲基-吡啶嘧啶-2,4-二_氣 氯酸SI(製99) 。 ‘人乂 |
10 15 將5_(2_氟_5_曱基』比啶各基)々，4_二甲氧基嘧咬（製卯， 350耄克，1.4耄莫耳）溶解於4N於二嘮烷之HC1溶液(5毫 升）中。將溶液回流30分鐘後，將溶劑於真空中移除而得 到300毫克呈白色粉末之標的化合物（83%產量）。 MS (ES) (m/z) : 222·1【M+H】+。 製法100: 5·(2-氟-5-甲基-吡啶_3_基)-1-(3,3-二甲氧基丙 基)-1Η-嘧啶-2,4·二酮（製 1〇〇)
將含有5-(2-氟-5_曱基』比唆_3•基嘴啶-2，心二酮-氫 氣酸鹽（製99，300毫克，1·16亳莫耳），及K2C〇3(241毫 克，1·7笔莫耳)於DMF(5毫升）之混合物於室溫攪拌丨小 時。將3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(234毫克，13毫莫耳)加入 -148- 20 200815404 並繼續攪拌3天。將水加入並將產物用醋酸乙g旨萃取。將 有機相乾燦(Na2S〇4) ’過濾、並療發。將粗物質藉由閃蒸色 層分離法用DCM-MeOH-NH4OH (95 : 5 : 〇·5)洗提予^純 化而得到200毫克呈油之最終化合物（53%產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 324.2 [Μ+Η】+ 〇 製法 101 · 3-[5-(2-氣-5_甲基-批咬-3-基)_2,4-二_基_3 4-· 氮·2Η·嚷唆-1_基]丙搭（製1〇1)
將5-(2-氟-5-甲基·吼咬·3_基）-1-(3,3-二甲氧基-丙美） 1Η-嘧啶_2,4_二酮（製1〇〇，200毫克，〇·62毫莫耳）溶^於 THF(5毫升）中並將2Ν水性HC1(1毫升）加入。將溶液於室 15溫攪拌3小時。將反應混合物用TEA(278微升，2毫莫耳) ( 中和。將水加入並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥 (NaeCU)，過濾並蒸發而得到150毫克無色油（88%產量）。 MS (ES) (m/z) : 278·2【M+H】+。 製法102 · 3-(2,4-二甲氧基·續咬-5_基)-啦咬_2-甲腈(製ίο】）
將2,4-二曱氧基·响啶-5·二羥硼酸(1克，5·46毫莫耳）溶 -149_ 200815404 解於脫氣n-PrOH(30毫升）中且然後將2_氰基-3-溴吡啶(950 毫克，5·19毫莫耳），Na2C03(1.65克，15.56毫莫耳）， PPh3(393 毫克，I·5 毫莫耳)及 Pd(OAc)2(114 毫克，〇·51 毫 莫耳）加入。將懸浮液於回流中攪拌3小時。於冷卻之後， 5將溶劑於真空中蒸發且將粗物質於水及醋酸乙醋之間分 佈。將有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸發。將殘質 用iPrOH碾製而得到1克呈白色粉末之標的化合物（76%產 / 量）。 MS (ES) (m/z) ·· 243·2 [M+H】+。
10製法103 ·· 3-(2,4-二酮基-1，2,3,4_四氩-嘧啶-5_基)_吡啶-2-甲 騎氩氣酸鹽（製103) 15 將3-(2,4_二曱氧基H5·基)·吼咬-2-甲腈(製iQ2，1 克，4.13毫莫耳）溶解於含於二啐烷之HC1溶液(2〇亳 升）。將混合物回流45分鐘。將溶劑於真空中移除而得到^ 克標的化合物(97%產量）。 MS (ES) (m/z) : 215.1 [Μ+Η】+。 製法綱：冲-即-:甲氡基-丙幻心二酮基^从四 氩-痛咬-5-基]•吼咬·2-甲猜(製104)
-150· 200815404 將含有3-(2,4_二酮基-i，2,3,4-四氳-喷咬-5_基)-口比咬_2-曱 腈氳氯酸鹽（製103，500毫克，2毫莫耳），及K2C03(413 毫克’ 3毫莫耳)於DMF(7毫升）之混合物於室溫攪拌1小 時。將3-溴-1，1-二曱氧基_丙烷(4〇2毫克，2·2毫莫耳)加入 5並繼續攪拌48小時。將水加入並將產物用醋酸乙酯萃取。 將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發而得到210毫克黃色油（33% 產量）。 r MS (ES) (m/z) : 317·1 [M+H】+。 製法105: 3-【2,4-二酮基小(3-酮基-丙基)4,2,3,4-四氩， 10咬-5·基】-批咬_2_甲猜(製1〇5)
15 將3-[1-(3,3-^一甲氧基-丙基)-2,4-二闕基_1，2,3,4-四氬-痛 咬-5-基]-。比咬-2-曱腈(製104，210毫克，〇·66毫莫耳）溶解 於THF(5毫升）中並將2Ν水性HC1(1毫升）加入。將溶液 於室溫攪拌2小時。將反應混合物用TEA中和。將水（1毫 20升）加入並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥(Na2S04) 並蒸發而得到130毫克黃色油（73%產量）。 MS (ES) (m/z) : 271·2 [M+H]+。 製法106 : 5-(2-氣-6·甲基·吡啶-3·基)-2,4-二甲氧基-嘧啶(製 106) -151- 200815404
5 將2,4-二曱氧基-5-碘嘧啶(957毫克，3.59毫莫耳）溶解 於脫氣n-PrOH(18毫升）中且然後將2-氯-6-甲基吡啶-3-二 羥硼酸(923毫克，5·39毫莫耳），Na2C03(761毫克，7·2毫 莫耳），PPh3(94毫克，0·35毫莫耳）及Pd(〇Ac)2(40毫克）加 入。將懸浮液於回流中棍摔3小時。將溶劑於真空中蒸發 10且將粗物質於水及DCM之間分佈。將有機相乾燥(Na2S〇4) 並蒸發而得到標的化合物其未經進一步純化即使用於下個 步驟（定量產量）° MS (ES) (m/z) : 266.2【M+H】+。
製法107: 5-(2-氣-6-甲基-u比啶_3_基)_1H-嘧啶_2,4_二酮氫 15氣酸鹽（製107) .CI 將5-(2·氯-6-甲基-吡啶-3-基）-2,4-二甲氧基_嘧啶（製 20 106，3J9毫莫耳）溶解於MeOH(10毫升）中，並將2N水 性HC1(8毫升）加入。將反應混合物回流4小時後，將溶劑 於真空中移除而得到定量產量之標的化合物。 MS (ES) (m/z) ·· 238·1 [M+H]+。 製法108: 5-(2-氣-6-曱基-吼咬基)-i_(3,3-二甲氧基_丙 -152- 200815404 基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮（製 108)
將含有5-(2-氣-6·甲基-σ比咬_3·基)-1 Η-喷唆-2,4-二酮-氫 氯酸鹽（製107 ’ 345毫克，1.27毫莫耳），k2C03(174毫 克，1.27毫莫耳)及3-溴-1，1-二甲氧基_丙烧(86微升，〇·63 t莫耳)於DMF(3毫升）之混合物於室溫攪拌過夜。然後將 10 3-溴-1，1-二曱氧基-丙烷(86微升，〇·63毫莫耳)加入並將反 應混合物再攪拌2天。將水加入並將含水層用二乙醚清洗 且然後將產物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥（Na2S〇4)， 過濾並瘵發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙酯_ ΝΗ4〇Η(100-0·25)予以純化而得到9〇毫克標的化合物(21% 15產量）。 MS (ES) (m/z) : 340·3 [Μ+Η]+。 製法 109: 3_[5-(2-氣_6-甲基·吡啶_3_基)-2,4-二_基-3,4_二
氩_2Η·嘧啶小基】丙搭(製109) 將5·(2-氯-6-曱基-u比啶各基）小(3,3-二曱氧基_丙基）_ 1Η-嘴咬-2,4-二酮（製108，9〇毫克，0.26毫莫耳）溶解於 THF(4毫升）中並將in水性HC1(265微升)加入。然後將溶 -153- 200815404 液於室溫攪拌1小時且然後於4(rc加溫2·5小時。將 ΤΕΑ(45微升）加入並小心的於室溫之真空中移除溶劑。將 殘質来乾而得到白色粉末其未經進一步純化即使用於下個 步驟（定量產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 294·2 [Μ+Η】+。 製法110 : 5-(4-甲基·吡啶-3-基)_2,4-二甲氧基-嘧啶(製11〇)
將2,4-二曱氧基嘧啶-5-二羥硼酸（13克，7·23毫莫耳 溶解於脫氣n-PrOH(20毫升）中且然後將舡甲基-3_溴〇比啶 (830 毫克，4.82 毫莫耳），Na2C03(l.〇2 克，9·64 毫莫耳 PPh3(126毫克，0.48毫莫耳)及Pd(〇Ac)2(4〇毫克)加入。 I5將懸浮液於回流中攪拌3小時。將溶劑於真空中蒸發且將 粗物質於水及DCM之間分佈。將有機相乾燥(]^&28〇4)並蒸 發而得到標的化合物其未經進一步純化即使用於下個步驟 (定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 232.2 [M+H】+ 〇
20 製法111 : 5-(4-甲基·吡啶·3·基)-1Η-嘧啶-2,4·二酮-氫氣酸 鹽(製111) 154- 200815404 將5-(4-曱基_吼啶-3-基）-2,4-二甲氧基4咬（製110 ’ 4·82毫莫耳）溶解於MeOH(10毫升）中且然後將2N水性 HC1(8毫升）加入。將反應混合物回流4小時後’將溶劑於 真空中移除而得到定量產量之標的化合物。 5 MS (ES) (m/z) ·· 204·1 [M+H]+。 製法112: l-(3,3-二甲氧基丙基)-5-(4-甲基-批在各基)-1H-嘧啶-2,4·二酮（製112)
將3-溴-1，1-二曱氧基_丙烷(399微升，2·78毫莫耳）於2 天之間分兩份添加到含有5-(4-甲基-吼咬-3-基）-1Η-嘴咬- 2,4-二酮-氫氯酸鹽（製in，605毫克，2·53毫莫耳）及 I5 K2C〇3(349毫克，2.:53毫莫耳)於DMF(10毫升）之混合物中 並將混合物於室溫暫時攪拌。然後將水加入並用Et2〇清 洗，將產物用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥（Na2S〇4)，過 濾並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM_Me〇H_ ΝΗ4ΟΗ(98-2-0·2)予以純化而得爿觸毫克標的化合物(27% 20產量）。 MS (ES) (m/z) : 306.3 [Μ+Η】+ 〇 製法113 : 3-[S-(4-甲基_吼唆_3_基)·24_二闲基34-二氣-2Η_,咬-1-基】-丙接（製in) •155- 200815404
5 10 將l-(3,3-二甲氧基-丙基)-5-(4-甲基“比唆_3_基)_m嘴 咬-2,4-二酮（製112 ’ 100毫克，0.32亳莫耳)溶解於τ 毫升）中並將IN水性HC1(327微升）加入。铁 40〇C擾拌L5小時。冑TEA(45微升)加入並將溶劑小心的 於真空中移除。將殘質;東乾而得到標的化合物其未經進一 步純化即使用於下個步驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 260·2 [M+H】+。
製法ll4 : 5_(2_氟-6-甲基-批咬_3_基)_2,4_二甲氧基痛咬(製 將2,4-二曱氧基-哺咬-5-二經蝴酸（1·16克，6.32毫莫耳) 溶解於脫氣n-Pr〇H(22毫升）中且然後將2_氟_6_甲基_3_碘 σ比啶(870毫克，3.67毫莫耳），Na2C03(778毫克，7.34毫 20莫耳），PPh3(96毫克，0.37毫莫耳)及Pd(OAc)2(41毫克以 三部分加入)加入。將懸浮液於回流中攪拌2.5小時。將溶 劑於真空中蒸發且將粗物質於水及DCM之間分佈。將有 機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質用ipr〇H碾製而得到 691毫克標的化合物(75%產量）。 -156- 200815404 MS (ES) (m/z) : 250·1 [M+H]+。 製法115: 5-(2-氟-6-甲基-吼啶·3·基)-m-嘧啶_2,4·二酮氩 氯酸鹽(製115) 9 H^c,
HN NH
5 f 10 將5-(2-氟-6_曱基』比啶_3_基）_2,4_二甲氧基-喷啶（製 114，691毫克，2.76毫莫耳）溶解於4M於二噚烷之HC1 溶液(7毫升）中。將反應混合物回流45分鐘後，將溶劑於 真空中移除而得到667毫克標的化合物(93%產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 222·1【M+H】+。 製法116: 1-(3,3_二甲氧基·丙基>5-(2-氟-6甲基·吡啶 基)_1H_ 嘧啶-2,4·二酮（製 116)
15 將含有氟_6_甲基·吼啶_3_基)，咬_2,4' 及；…叫〜“，· 一m-ml 20 氯酉欠鹽（製115，667毫克’ 2 59毫莫耳），及k2C〇3(358毫 克2.59 $莫耳)於DMF(25毫升)之混合物於室溫擾拌 分鐘。然後將9G% 3|U_二甲氧基.丙燒(432微升， =莫耳)於3天期間分3部分加人。然後將溶劑於*代真办 :移：並將殘質用醋酸乙酿清洗。將有機相乾； (柳4)，過慮並蒸發。將粗物質藉由㈣色層㈣= -157- 200815404 DCM-MeOH-NH4OH(98-2_0.2)予以純化而得到291毫克呈 白色固體之標的化合物（35%產量）。 MS (ES) (m/z) : 324.3 [M+H]+。 製法 117 : 3-[5-(2-氟-6-甲基-峨咬-3-基)-2,4-二_基-3,4-二 5 氫-2H-嘧啶-1-基】-丙醛（製117)
10 將1-(3,3_二甲氧基丙基）-5_(2-氟_6_曱基-吼咬-3-基）_ 1H-嘧啶-2,4-二酮（製116，150毫克，〇·46毫莫耳）溶解於 THF(4毫升）中且然後將1Ν水性Ηα (〇·46毫升）加入。將 溶液於4CTC攪拌1小時。將ΤΕΑ(65微升，〇·47毫莫耳）加 入並將溶劑於室溫之真空中移除。將殘質凍乾而得到白色 I5粉末其未經進一步純化即使用於下個步驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 278.2 [Μ+Η】+。 製法118 : 3-氣·塔畊(製us)
2〇 將含有嗒畊醇（1·9克，丨9.8毫莫耳)於p〇ci3(19毫升) 之此5物加熱至60 C達90分鐘。冷卻至室溫之後，將反 應物於冰/水中驟冷並用固態NaHC〇3予以中和。將產物用 醋酸t酯萃取，將有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸 發而得到2.1克呈褐色固體之標的化合物(92%產量）。 -158- 200815404 MS (ES) (m/z) : 115·1 [M+H】+ 〇 製法119 : 1碘-嗒畊(製119)
5 將含有3-氯-嗒畊（製118，2.1克，18.4毫莫耳）及 Nal(4克，26.8毫莫耳)於57%水性HI(16毫升)之混合物於 50°C加溫達24小時。於冷卻後，將反應物用固態NaHC03 / 予以鹼化並用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸 發而得到2.1克呈淡褐色粉末之標的化合物（55%產量）。 10 MS (ES) (m/z) ·· 207.2 [M+H]+。 製法12〇 : 3·(2,4·二甲氧基，啶-5·基)-嗒畊(製12〇)
將2,4-二甲氧基-鳴啶-；5-二羥硼酸(2·〇5克，11.21毫莫 耳）溶解於脫氣n-PrOH(80毫升）中且然後將3-碘嗒畊（製 119，2.1 克，10.19 毫莫耳），Na2C03(3.24 克，30.57 毫莫 耳），PPh3(890 毫克，3·40 毫莫耳)及 Pd(〇Ac)2(180 毫克， 2〇 〇·8毫莫耳)加入。將懸浮液於回流中攪拌5小時。將溶劑 於真空中蒸發且將粗物質於水及醋酸乙酯之間分佈。將有 機相用鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將殘質用ipr〇H 碾製而得到750毫克呈白色粉末之標的化合物（34%產量）。 MS (ES) (m/z) : 219·2【M+HJ+。 -159- 200815404 製法121 : 基·1Η·，心，4·:_氣氣酸盥(製m)
.Cl 5 3 44將古i二―甲氧基_錢-5~基)_°荅°井(製12°，G.75克， =5解於_(40毫升)且然後將1〇%水性 加人。將反應混合物回流3G分鐘後，將溶劑 於八工中移除並將粗物質用Μ_礙製 10 15 化合物(77%產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 191.2 [M+H】+ 〇 製法122 : 1-(3,3-二甲氧基-丙基)·5·嗒哜_3基_m嘧啶_2,4_ 二酮(製 122) ’
d人 將含有5-嗒啫各基·1Η_嘧啶_2,4_二酮氫氯酸鹽（製 121，656毫克，2·89毫莫耳），3·漠-1，ΐ-二甲氧基_丙燒 20 (609毫克，3·33毫莫耳)及K2C〇3(400毫克，2 89毫莫耳) 於DMSO(10毫扑）之混合物於室溫攪拌24小時。然後將3_ 溴-1，1-二甲氧基』炫（100毫克，〇·55毫莫耳)加入並將反 應物置於室溫1丨天。再加入3_溴-1，1·二甲氧基-丙烷（1〇〇 毫克，G.55毫莫$)並繼續再攪拌6天。將混合物;東乾且將 -160- 200815404 殘質用二乙醚清洗並過濾。將固體用醋酸乙酯清洗。將有 機相蒸發之後，得到200毫克呈淡褐色粉末之標的化合物 (24%產量）。 MS (ES) (m/z) : 293.2 [M+H】+。
5 製法 123 : 3-(2,4-二酮基_5·嗒啡·3·基_3,4_二氩_2κμ嘧啶 基)-丙瘙(製123) 10 將二甲氧基-丙基）-5-塔畊_3-基-ιη_喊咬-2,4-二 嗣（製122，200耄克，0·68毫莫耳)溶解於THF(5毫升）中 並將2N水性HC1(1毫升）加入。將溶液於室溫攪拌丨小 時。將溶劑於室溫之真空中移除並將殘質凍乾而得到185 毫克呈氫氯酸鹽之標的化合物(95%產量）。 15 MS (ES) (m/z) : 247·2 [M+H】+ 〇 、製法124 : 2,4-二甲氧基_5_吡畊·2_基·嘧啶(製124)
將2,4-二曱氧基-嘧啶-5-二羥硼酸(133克，7·27毫莫耳)
克’ 0.48 $莫耳)及Pd(〇Ac)2(54毫克)加入。㈣浮液於回 -161- 200815404 流中攪拌4小時。將溶劑於真空中蒸發且將粗物質於水及 DCM之間分佈。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質 藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4OH(99小〇·1)予以 純化而得到481毫克標的化合物(45%產量）。 5 MS (ES) (m/z) : 219·1 [M+H】+。
製法125 : 5-吡哜-2-基-1H-嘧啶-2,4-二酮氩氣酸鹽（製125) 10 將2,4-一曱氧基-5_口比井·2·基咬（製124，481亳克， 2·19毫莫耳）溶解於4Μ於二噚烷之HC1溶液(7毫升）中。 將反應混合物回流1小時後，將溶劑於真空中移除而得到 標的化合物（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 191·1【Μ+Η】+。 15製法126 : 1-(3,3-二甲氧基-丙基)-5·吡畊-2-基-1Η-嘧啶_24 二酮（製 126) ’ ·
20 將含有心吼畊-2·基·ιη·嘧啶_ I25，2·19 毫莫耳），K2CO3(302 DMF(20毫升）之混合物於室溫攪拌 •1H_嘧啶-2,4·二酮氩氣酸鹽（製 K2C〇3(302毫克，2.19毫莫耳）於 b於室溫攪拌30分鐘。然後將9〇% 3备1，1-二甲氧基-丙燒(365微升，2·41毫莫耳)於 間勿2部份加入。將水加入並將混合物用醋酸乙酯萃取。 -162- 200815404 將有機相乾燥(Na2S〇4)，過濾並蒸發。將粗物質藉由閃蒸 色層分離法用DCM-MeOH_NH4〇H(98-2-0.2)予以純化而得 到221毫克標的化合物(35%產量）。 MS (ES) (m/z) : 293·2【M+H】+。 5 製法 127 · 3_(2,4_二網基基·3,4-二氮·2Η_續咬 基)-丙醛(製127)
10 將二甲氧基-丙基)_5-吼__2-基-1Η-鳴咬-2,4-二 酮（製126，111毫克，〇·38毫莫耳）溶解於THF(4毫升）中 並將1N水性HC1(0.38毫升）加入。將溶液於4〇。(：攪拌4小 時。將TEA(55微升，0.39毫莫耳)加入並將溶劑於室溫之 真空中移除。將殘質凍乾而得到白色粉末其未經進一步純 I5 化即使用於下個步驟（定量產量）。 MS (ES) (m/z) : 247.2 [M+H】+。 製法I28 : 3_苄醯基·5_碘-1H-嘧啶-2,4_二輞（製128)
i X HN^N Ph 2〇 將含有弘碘尿嘧啶(2克，8·4毫莫耳)於無水吡啶(20亳 升）之^溶液逐滴加至含有苄醯氯(3·5克，25·3毫莫耳)於吡啶 亳升)之溶液中。將混合物於室溫攪拌3小時。將水(7〇 =升）加入並用醋酸乙酯萃取。將有機相用飽和NH4C1溶液 ’月洗且然後用2% HC1 (40毫升X 4)清洗。將溶劑於真空中 -163- 200815404 移除且將殘質用i-Pr20碾製而得到呈白色固體之標的化合 物(2·6克，90%產量）。 MS (ES) (m/z) : 342.2 [Μ+Η]+。
製法129: 3-苄醢基-1_(4-氯-丁基)-5-碘-1Η_嘧啶·2,4-二酮 5 (製 129) 將3-苄醯基-5-碘-1Η-嘧啶_2,4_二酮（製128，2.5克， 7.3毫莫耳），K2C03(1克，7·3毫莫耳）及1-溴-4-氯-丁烷 10 (1.26毫升，10.95毫莫耳）懸浮於無水DMF(10毫升）中。將 反應物於室溫攪拌過夜後，再加入1-溴-4-氯-丁烷（840微 升，7.3毫莫耳）。將水加入並將混合物用乙醚萃取。將有 機相乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層 分離法用石油醚-醋酸乙酯（7-3)予以純化而得到呈白色固體 15 之標的化合物（3克，98%產量）。 MS (ES) (m/z) : 433·6 [M+H】+。 ^-NMR (CDC13) ： δ 7.89 - 7.93 (m5 2Η), 7.73 (s, 1H)? 7.64 -7·70 (m，1H)，7·48 - 7·54 (m，2H)，3·84 (t，2H)，3.60 (t，2H)， 1·81 - 1·98 (m，4H)。
20 製法130 : 3-苄醮基_l-(4-氣-丁基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)·1Η-嘧啶-2,4·二酮（製130) -164 200815404 將3_苄醯基-1-(4-氯-丁基）-5-碘-1H·嘧啶-2,4-二 5 10 15 129，614毫克，1.42毫莫耳）溶解於脫氣之DME_水溶液(5 1，35毫升）中。將2_氟·吼啶冬二羥硼酸(25〇毫克，工乃 毫莫耳），Na2CO3(301毫克，2.84毫莫耳），2-(二環己義* 基)聯苯(99毫克，0.28毫莫耳)及Pd(PPh3)4(328毫克，^ ^ 毫莫耳）加入並將混合物回流3小時。將溶劑於真空中蒸 並將粗物質分佈於醋酸乙酯及水之間。將有機相乾^ (Na2S〇4)並蒸發；將粗物質（0.9克，黃色油）藉由閃蒸 分離法用醋酸乙酯-石油予以純化而得到呈黃色、q 標的化合物(310毫克，54%產量）。 之 MS (ES) (m/z) : 402·1 [M+H】+。 製法131 : 1-(4-氣-丁基)-5-(2-氟-啦啶-3-基)·1Η·令咬2
二酮（製131) _，扣 將3·苄醯基_1_(4_氯·丁基)_5_(2备吼啶冬基 2,4-二酮(310毫克，〇·77毫莫耳）溶解於3%NH3於Me〇H 之溶液（10毫升）中。將混合物於室溫攪拌3小時，然後將 溶劑於真空中蒸發而得到260毫克粗物質其未經進二步純 化即使用於下個步驟。 MS (ES) (m/z) ·· 298·2 [M+HI+。 實例1· l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基卜3_氮雜二環 [3.1.0】己-3-基}丙基)_2,4(1Η，3Η)-嘧啶二_氫氣酸鹽(E1) -165- 20 200815404
將氫氧化銨(28%於水，0·75毫升）添加到含有3-(苯基羰 5基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]各氮雜二環[3·1·0] 己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮（製7,35毫克）於 MeOH(3毫升）之溶液中。2小時後，將反應混合物於真空 ί 中濃縮。將粗產物藉由矽膠SPE筒（1克）用DCM/MeOH由 100/0至98/2洗提予以純化而得到17毫克標的化合物之游 10 離鹼。將0.045毫升HC1(1M溶液於Et20)添加至含此物質 於DCM(1毫升）之溶液中，將溶劑於真空中蒸發並將如此 得到之物質用Et20碾製而得到15毫克呈白色微收濕固體 之標的化合物。 1H-NMR (DMSO-d6)(標的化合物之游離鹼）：δ 11.05 (bs， 15 1H)，7·55 (m，3H)，7·25 (m，2H)，5·49 (m，1H)，3·64 (m，2H)， 3·27 (m，1H)，2·97 (m，2H)，2·36 - 2.55(m，2H)，2·32 (m，1H)， 1·86 (m，1H)，1.69 (m，2H)，1.37 (m，1H)，0·78 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 380 [MH】+。
實例2: 5-甲基-l-(3_{(lS，5R)-l-【4-(三氟甲基)苯基I-3-氩雜 20 二環[3.1.0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮氩氯酸盥 (E2) -166- 200815404 將含有5·甲基_2,4(1H，3H)·嘧啶二酮（喜亞胺，29毫克） 及K2C〇3(32毫克)於無水DMSO(0.45毫升）之混合物於室 溫攪拌1小時。然後將含有（lS，5R)-3-(3-氯丙基三 氟甲基）苯基]-3_氮雜二環[3丄0]己烧(製13，70毫克)於〇·8 5毫升DMSO之溶液加入並將該混合物於6(rc攪拌μ小 時。然後將水加入並將產生的混合物用EtOAc及DCM萃 取。將有機相於Na2S04上乾燥並於減壓下濃縮。將粗產 f 物藉由矽膠SPE筒（2克）用二氯甲烷/曱醇由loo/o至98/2 洗提予以純化，接著藉由製備性HPLC(管柱：Gemini 10 C18 ’ 100 X 21毫米，5微米，流動相：A : NH4HC03溶液 10mM，pH 10，B :乙腈，梯度：35%(B)達1分鐘，由 35%(B)至 60%(B)於 9 分鐘，由 60%(B)至 100%(B)於 2 分 鐘，100%(B)達4分鐘，流速：17毫升/分鐘，UV波長範 圍：210 - 350毫微米，電離：ES+，質量範圍：1〇〇 - 900 15 amu (ES+))予以純化。將如此得到的產物溶解於DCM中並 、 用水清洗。將有機相於Na2S04上乾燥並於真空中濃縮而 得到19毫克標的化合物之游離鹼。將0.048毫升HC1(1M 溶液於Et2〇)添加至含此物質於DCM(1毫升）之溶液中，將 溶劑於真空中蒸發並將如此得到之物質用扮2〇碾製而得到 2〇 20毫克呈白色微收濕固體之標的化合物。 i-NMR (CDC13)(標的化合物之游離鹼）·· δ 9·〇 (bs，1H)， 7·55 (d，2H)，7·22 (d，2H)，7·07 (s，1Η)，3·78 (m，2H)，3.34 (d， lH)，3Jl(d，lH)，2.67 - 2.45 (m，4H)，1.95(s，3H)，1.95_ 1·81 (m，3H)，1·48 (m，1H)，0.92 (m，1H)。 -167- 200815404 MS (ES) (m/z) : 394 [MH]+。
實例3: 5-甲基小(4-{(lS，5R)_l_[4-(S氟甲基)苯基】-3-氮雜 二環[3·1·0]己_3-基} 丁基）·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮氩氯酸鹽 (Ε3) 5 將含有（lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_氮雜二環[3·1·0]-f 己烷（製4，70毫克），1-(4-氣丁基)-5甲基-2,4(1H，3H)-嘧啶 二酮（製 6，65 毫克），K2C03(47 毫克)及 Nal 於 DMF(1.5 1〇 毫升）之混合物於80°C攪拌24小時。然後將水加入並將溶 液用EtOAc萃取。將有機相用鹽水清洗，於Na2S04上乾 燥並於真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠SPE筒（2克）用 DCM/MeOH由100/0至98/2洗提予以純化，接著藉由胺基 SPE筒（1克）用環己烷/Et0Ac由50/50至0/100洗提予以純 15化及藉由製備性HPLC(管柱：ABZ plus 20 X 100毫米， ,5uM，流動相：A : Η20 + 0.1%曱酸，流動相B :乙 腈+0·1%甲酸，梯度：由1至20%(B)於10分鐘，流速：2〇 毫升/分鐘，UV波長範圍·· 210 - 350毫微米，電離： ES+，質量範圍：100 - 900 amu (ES+))予以純化。將如此得 2〇到的產物溶解於DCM中並用水清洗。將有機相於Na2S〇4 上乾燥並於真空中濃縮而得到5毫克標的化合物之游離 驗。將0.012毫升HC1(1M溶液於EkO)添加至含此物質於 二氯甲烧（1毫升）之溶液中，將溶劑於真空中蒸發並將如此 付到之物質用Ε^Ο碾製而得到7毫克呈白色微收濕固體之 -168- 200815404 標的化合物。 i-NMR (CDC13)(標的化合物之游離鹼）：δ 8.32 (bs，1H)， 7.58(d，2H)，7.30(d，2H)，7.04(s，lH)，4.01(s，lH)，3.80-3·66 (m, 3H)，3·15 - 2·98 (m，4H)，2.04 (m，1H)，1·92 (s，3H)， 5 1·76 (m，4H)，1·68 (m，1H)，1·12 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 408 [MH]+。 實例4: 5-甲基-1-(4-{(18,511/1尺，58)_1_【3_(三氟甲基）苯基】-， 3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丁基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮氩氣 酸盥(E4)
10 標的化合物之製備係用類似於前述實例1中說明之過 程由（lS，5R/lR，5S)-l-(3-(三氟甲基）苯基)-3-氮雜二環[3·1·0] 15 己烷（參見於W02005/080382中報導之製備過程，40毫克） 於90°C加熱達5小時，得到23毫克呈白色微收濕固體(產 量= 18%) 〇 ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO-d6) ： δ ppm 1.12 - 1.18 (m, 1H), 1.49 - 1.70 (m，5H)，1.69 - 1·73 (m，3H)，2.22 - 2·23 (m，1H)，3·09 - 3·21 20 (m，2H)，3·42 - 3.51 (m，1H)，3.51 - 3.69 (m，2H), 3.60 (t，2H)， 3·99 (dd，1H)，7·47 - 7·65 (m，4H)，7·53 - 7·56 (m，1H)，10.25 (br· s·，1H)，11.14 - 11.24 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 391 [MH】+。 實例5: l-(4-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基】-3-氮雜二環 -169- 200815404 [3·1·0]己-3-基}丁基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮氩氣酸鹽(E5)
5 將含有（lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3·氮雜二環[3丄〇]_ 己烷（製4，80毫克），1-(4-氯丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮 (製8，72毫克），ΤΕΑ(0·098毫升)於DMF(3毫升)之混合物 f 於l〇〇t：攪拌24小時。然後將水加入並將溶液用EtOAc萃 取。將含水相用2% HC1水溶液酸化至pH 7並用DCM萃 10 取。將有機相用鹽水清洗，於Na2S〇4上乾燥並於真空中 濃縮。將粗產物藉由矽膠SPE筒（5克）用DCM/MeOH由 100/0至95/5洗提予以純化，接著藉由胺基SPE管柱(2〇 克）用環己烷/EtOAc由50/50至0/100洗提予以純化及藉由 兩個製備性HPLC予以純化。第一個Hplc純化之條件 15 為：管柱：ABZ plus 20 X 100 毫米，5uM，流動相：A : 、Η2Ο + 0·1 %曱酸，流動相B :乙腈+ 01 %甲酸，梯度：由 1至20 % (Β)於10分鐘，流速：20毫升/分鐘，UV波長範 圍：210 - 350毫微米，電離·· ES+，質量範圍：1〇〇 _ 900 amu (ES+)。第二個HPLC純化之條件為··管柱·· Qemini 20 C18 100 X 21 毫米，5uM，流動相：A : NH4hC〇3 溶液 10mM，pH 10，B :乙腈，梯度：4〇 %⑻於j分鐘，由 40%(B)至 75%(B)於 9 分鐘，由 75°/〇(B)至 1〇〇%(Β)於 1 分 鐘，100%(B)達4分鐘，流速：17毫升/分鐘，uv波長範 圍· 210 - 350毫微米’電離：ES+，質量範圍：1〇〇 _ 9〇〇 -170- 200815404 amu (ES+)。將如此得到的產物溶解於DCM中並用水清 洗。將有機相於Na2S〇4上乾燥並於真空中濃縮而得到2〇 毫克標的化合物之游離鹼。將0·050毫升HC1(1M溶液於 Et2〇)添加至含此物質於DCM(1毫升）之溶液中，將溶劑於 5真空中蒸發並將如此得到之物質用EkO碾製而得到22毫 克呈白色微收濕固體之標的化合物。 b-NMR (CDCI3)(標的化合物之游離驗）：§ 9.22 (bs，1H)， 7·55 (d，2H)，7·25 - 7·15 (m，3H)，5·71 (d，1H)，3·78 (t，2H)， 3.38 (d，1H)，3·12 (d，1H)，2·62 - 2·44 (m，4H)，1·82 _ 1·69 (m， 10 3H)，1·60 - 1·44 (m，3H)，0·85 (m，1H) 〇 MS (ES) (m/z) : 394 [MH]+。 實例6: 5-氟小(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基)苯基】-3-氮雜二 環【3· 1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮氩氣酸ft (E6)
標的化合物之製備係用類似於前述實例6中說明之過 程由（lS，5R)-l-(3-(三氟曱基）苯基）-3-氮雜二環[3丄〇]己院 20 (製 10，18 毫克）及 1-(3-氯丙基)-5-氟-2,4(1Η，3Η)_，啶二酮 (20毫克）進行，得到12毫克呈白色微收濕固體（產量 =35%)。 ^-NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 1.13 - 1.22 (m9 1H)9 1.58 - \ j〇 (m，1H)，1·94 - 2·10 (m，2H)，2·23 _ 2.33 (m，1H)，3·09 - 3·28 -171- 200815404 (m，2H)，3·41 - 3·54 (m，1Η)，3·54 - 3·66 (m，1Η)，3·65 - 3·78 (m，3Η)，3·91 ·4·11 (m，1Η)，7.46 (d，2Η)，7·70 (d，2Η)，8·10 (d，1H)，10.33 (br· s·，1H)，11·67 11·92 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 398 [MH]+。
Η·α 5實例7 : 5-甲基小(5-{(lS，5R)_l-【4-(三氟甲基)苯基】氮雜 二環[3·1·0]己-3-基}戊基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮氩氣酸鹽 (E7) 10 將含有（lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷(41毫克），1-(4-氯戊基）-5-甲基-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮 (製11，50毫克)及ΤΕΑ(50微升)於DMF(0.5毫升）之混合 物於loot：加熱過夜。然後將氯化銨加入並將溶液用二氯 甲烷萃取。將有機相乾燥並於真空中濃縮。將粗產物藉由 15 SCX筒予以純化，接著藉由製備性HPLC[管柱：ABZ plus 20 X 100毫米，5uM，流動相：A ·· H2O + 0.1%曱酸，流動 相B :乙腈+0.1%曱酸，梯度：由1至20%(B)於10分鐘， 流速：20毫升/分鐘，UV波長範圍：210 - 350毫微米，電 離：ES+，質量範圍：100 - 900 amu (ES+)]予以純化而得到 20 29毫克標的化合物，將其進一步藉由閃蒸色層分離法用 DCM/MeOH/NH4OH 由 99/1/0.1 至 98/2/0.1 至 97/3/0.1 予以 純化而得到化合物之游離鹼(25毫克）。將HC1(1M溶液於 Et2〇)添加至含此物質於DCM(1毫升）之溶液中，將溶劑於 真空中蒸發並將如此得到之物質用Et20碾製而得到24毫 -172- 200815404 克呈白色固體之標的化合物。 i-NMR (CDC13) : δ 11.23 (m，1Η)，ΐ〇·35 (bs，1Η)，7·69 (d， 2H)，7·54 (m，1H)，7·47 (d，2H)，4·〇2 (dd，1H)，3·68 (dd，1H)， 3·60 (m，3H)，3·47 (m，1H)，3.15 (m，2H)，2·28 (m，1H)，1·74 5 (m，3H)，1·71 (m，4H)，1.58 (m，1H)，1·26 (m，2H)，1·18 (m， 1H) 〇 MS (ES) (m/z) : 421【MH]+ 〇 實例8: 5·(2_唼吩基)-l-(3_{(lS，SR)-l-【4·(三氟甲基）苯基】-3-氮雜二環【3.1.0】己-3_基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二酮氩氣 10 酸鹽化8)
將含有（lS，5R)-l-[4·(三氟甲基）苯基卜弘氮雜二環[3丨〇p 15己烷（製4，40毫克），1-(3_氯丙基噻吩基> 2,4(1H，3H)-癌啶二_(製15，57毫克），催化量之NaI及 ΤΕΑ(0.050毫升)於DMF(0.5毫升）之混合物於1〇〇。〇加熱％ 小時。然後將飽和NH4C1纟溶液添加到此混合物中且狹後 將其用DCM萃取。將有機相乾燥並於真空中濃縮。將粗 產物藉由SCX筒且然後藉由製備性肌c[管柱：灯⑽
Prep MS C18 30 X 150 毫米，10UM，流動相 A : h2〇 + (U%甲酸’流動相『乙月H〇.1%曱酸，梯度：由 25%(B)於1〇分鐘，由25至9〇%於4 5〇分鐘由9 100%於0.50分鐘；流速：40亳升/分鐘，UV波長範圍. •173- 20 200815404 210 - 400毫微米，電離：ES+及ES-;質量範圍：150 - 900 amu (ES+)]予以純化而得到52毫克標的化合物之游離鹼。 將HC1(1M於二乙醚）添加到此含有游離鹼於二氯甲烷之溶 液中。將混合物蒸發並將殘質用二乙醚碾製而得到標的化 5 合物(40毫克）。 h-NMR (DMSO-d6) : δ 11·64 (bs，1H)，10.26 (bs，1H)，8·41 -8·20 (m，2H)，7·77 - 7·24 (m，5H)，7·04 (t，1H)，4·23 - 2·86 r (m，9Η)，2·42 1·40 (m，2Η)，ι·37 _ 0·99 (m，2Η)。 MS (ES) (m/z) : 462 [ΜΗ】+ 〇 10實例9 : S-苯基-l_(3-{(lS，SR)-l-【4-(三氟甲基)苯基】-3-氮雜 二環【3.1.0】己-3-基}丙基）_2,4(1h，3H)-嘧啶二酮氩氣酸盥 (E9)
將含有（lS，5R)-l-[4_(三氟曱基)笨基p3_氮雜二環[3丨〇]_ 己烷(製4，40毫克），1-(3-氯丙基)_5_苯基_2,4(1Η，3Η)_嘧啶 二酮（製14 ’ 56毫克），ΤΕΑ(0·050亳升)及催化量之爾於 DMF(0.5宅升）之混合物於1〇〇。〇加熱24小時。然後將 2〇 NHqCl飽和水溶液添加到此混合物中且然後將其用dcm 萃取。將有機相乾燥並於真空中濃縮。將粗產物藉由scx 筒予以純化而得到77毫克呈游離鹼之標的化合物。將 HC1(1M於二乙醚）添加到含該游離鹼於二氯曱烷之溶液 中。將混合物蒸發並將殘質用二乙醚碾製而得到標的化合 -174- 200815404 物(78毫克）。 i-NMR (CDC13) ·· δ 11·52 (s，1H)，10·47 (bs，1H)，7·% (s 1Η)，7·68 (d，2Η)，7·58 (d，2Η)，7.48 (d，2Η)，7·38 (t，2η)’ 7·29 (t，1H)，4·03 (dd，1H)，3·84 (m，2H)，3·71 (dd，1H)，3 的 5 (t，1H)，3.48 (m，1H)，3.23 (m，2H)，2.28 (m，1H)，2.U (m 2Η)，1·68 (t，1H)，1·18 (t，1H)。 ’ MS (ES) (m/z) ： 456 [MH]+ 〇 , 實例10 : 5_(1-吡咯啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-【4-(三氟甲基）笨 基】·3-氮雜二環【3.1.0】己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘯咬二_ 10 氩氣酸iL(ElO)
將含有（lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3 1 〇]_ 15己烷（製4，11毫克，根據類似於W02005/080382中報導 之過私製備），1-(3-氣丙基）-5-(1-^洛咬基）_2,4(1Η，3ΙΙ)-痛 啶二酮（製17，15毫克)及ΤΕΑ(0·〇ΐ4毫升)於DMF(〇 5毫 升）之此合物於100C加熱24小時。然後將水加入並將溶液 用二氣甲烷萃取。將有機相於Na2S04上乾燥並於真空中 2〇濃縮。將粗產物負載於SCX筒上並用氨（1M於曱醇）洗 提。將產生的產物藉由製備性HPLC(管杈：XTerra Prep MS C18 30 χ 150¾ 米，i〇uM ;流動相 a : ho + 〇 1% 曱 酸，流動相Β :乙腈+〇·ΐ%甲酸，梯度：由i至25%(Β)於 10分鐘，由25至90%於4.50分鐘，由90至1〇〇%於〇 50 -175- 200815404 分鐘；流速：40毫升/分鐘；UV波長範圍：210 - 400毫微 米，電離：ES+及ES-;質量範圍：150 - 900 amu (ES+))再 次予以純化。將HC1(1M於Et2〇，1當量）添加到含有由製 備性HPLC中回收之產物（5毫克）於二氣曱烷（1毫升）之溶 5 液中，將溶劑於真空中蒸發並將如此得到的物質用Et20碾 製而得到呈白色微收濕固體之標的化合物。 iH-NMR (CDC13)(標的化合物之曱酸鹽）：δ 8.20 (bs，1H)， f 7·59 (d，2H)，7·28 (d，2H)，6·38 (s，1H)，3·81 (m，3H)，3·60 (m， 1H)，2·95 - 3·05 (m，4H)，2.14 (m，1H)，1·91 - 1·97 (m，5H)， 10 1·75 (m，1H)，1·09 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 394【MH】+。 實例11 ·· 5-環丙基-l-(3-{(lS，5R)-l_[4·(三氟甲基）苯基】-3- 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮氩氣酸 鹽（E11)
將含有（lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[31 〇> 己烧（製4，35亳克，根據類似於W02005/080382中報導 20之過程製備），H3-氣丙基)_5·環丙基_2,4(1氏3印-，啶二酮 (製16，46毫克)及ΤΕΑ(0·042毫升)於dmF(0.5毫升)之混 合物於100C加熱24小時。然後將水加入並將溶液用二氯 甲烷萃取。將有機相於Na2S〇4上乾燥並於真空中濃縮。 將粗產物藉由製備性HPLC(管柱：XTerra Prep MS C18 30 -176- 200815404 x 150毫米，10uM ;流動相A : h2〇 + 〇 1%甲酸，流動相 Β :乙腈+0.1%曱酸’梯度：由1至25〇/〇⑼於1〇分鐘，由 25至90%於4.50分鐘’由9〇至1〇〇%於〇 5〇分鐘；流 :210 - 400毫微米，電 -900 amu (ES+))予以純 速：40耄升/分鐘；UV波長範圍：21〇 離：ES+及ES_ ;質量範圍：bo _ 900 化。將如此得到的產物負载於scx筒上並用曱醇洗提而得 到54毫克標的化合物之甲酸鹽。將HC1(1M於玢2〇，1當 量）添加到含此物質於二氯甲烷（丨毫升）之溶液中，將溶劑 於真空中蒸發並將如此得到的物質用Et2〇碾製而得到41 10毫克呈白色微收濕固體之標的化合物。 b-NMR (DMSO-d6) : δ ppm u 28 _ u 29 (m，1H)，1〇 34 (br· s” 1H)，7.69 (d，2H)，7·47 (d，2H)，7·31 - 7.34 (m，1H)， 4.03(dd，lH)，3.65 - 3.73 (m，3H)，3.56-3 63(m，lH)，3.47· 3·47(πι，1Η)，3·13-3·22(ιη52Η)，2·23-2·31(ιη，1Η)，1·96_ 15 2·07(ιη，2Η)，1·62-1·68(ηι，ΐΗ)，1·52·1·60(ηι，1Η)，1·15-1·21 (m，1H)，0·65 - 0·74 (m，2H)，0·50 - 0·56 (m，2H)。 MS (ES) (m/z) : 420 [MH】+。 實例12: 1-(3_{(1S，5R)-1·丨2-氟-4_(三氟甲基）苯基卜3-氮雜 二環[3.1.0】己_3-基}丙基>5-(2_咳吩基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二 20 酮氩氣酸ft(E12)
將含有（lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二環 -177- 200815404 [3·1·0]-己烷(29毫克，根據類似於w〇2〇〇5/080382中報導 之過程製備）’ 1_(3-氯丙基噻吩基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶 二酮（製15 ’ 35毫克)及ΤΕΑ(0·034毫升)於DMF(1.5毫升） 之混合物於100 C加熱24小時。然後將水加入並將溶液用 5二氯甲烷萃取。將有機相於Na2S〇4上乾燥並於真空中濃 縮。將粗產物負载於scx筒上並用氨（1M於甲醇）洗提。 將產生的產物藉由矽膠閃蒸色層分離法(DCM/MeOH 98 : 2) /再次予以純化而得到13毫克呈游離鹼之標的化合物。將 HC1(1M於Et2〇，1當量）添加到含有此產物（13毫克)於二 10氣甲烧(0·5毫升）之溶液中，將溶劑於真空中蒸發並將如此 得到的物質用Ε^Ο碾製而得到π毫克呈黃色固體之標的 化合物。 b-NMR (CDC13)(標的化合物之曱酸）：δ 8.20 (bs，1H)， 7·59 (d，2H)，7·28 (d，2H)，6·38 (s，1H)，3.81 (m，3H)，3·60 (m， 15 1H)，2.95 - 3·05 (m，4H)，2.14 (m，1H)，1.91 - 1.97 (m，5H)， 1·75 (m，1H)，1.09 (m，1H)。 MS (ES) (m/z) : 394【MH]+。
實例13: 5·(三氟甲基）-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯 基】-3-氣雜二環丨3.1.0】己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)-,咬二鲷 20 氩氣酸鹽(Ε13) u -178- 200815404 將含於DCE(1宅升）之（lS，5R)-l-(4-(三氟甲美_笑其、2 氮雜二環[3丄0]-己烧(製4 ’ 0.08克，ο./毫莫耳 1添加^含 有3-(5·二氟曱基-2,4-二酮基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)_丙醛 (製21 ’ 0.05克’ 0.21毫莫耳)於DCE(1毫升）之溶液中， 5 將 AcOH(20 微升，〇·36 毫莫耳）及 NaBH(Ac〇)3(〇 〇9 克， 0.42毫莫耳）加入並將混合物於室溫攪拌過夜。將醋酸乙酯 加入並將溶液用飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相乾燥 r (NasSCU)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用dcm_ MeOH_NH4〇H(97-3-1)予以純化而得到呈游離鹼之標的化合 10 物(〇·〇4 毫克，51%產量）。將 5-(三氟曱基)-1-(3-{(is，5R>1-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·〇]己_3_基}丙基）_ 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮用4Ν於二α号烧(2〇〇微升）之HC1溶液 處理而得到呈白色固體之標的化合物。將該固體用 IPA/DIPE藉由結晶法再次予以純化而於過濾後得到26毫 15 克標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 448·1 [Μ+Η】+。 % iH-NMR (DMSO_d6，TFA) : δ 11.85 (s，1Η)，10.31 (br· s·， 1H)，8.41 (s，1H)，7.66 - 7.74 (m，2H)，7.46 - 7.54 (m，2H)， 4.05 (d，1H)，3·84 (dd，2H)，3.46 3·76 (m，3H)，3·13 - 3.33 20 (m，2H)，2·29 (ddd，1H)，1·97 - 2·18 (m，2H)，1·55 - 1.69 (m， 1H)，1·14 - 1·27 (m，1H)。 實例14: 5-(三氟甲基）-l-(4-{(lS，5R)小【4-(三氟甲基）苯 基]-3·氮雜二環[3.1.0】己_3-基} 丁基)_2,4(1H，3H)·嘧啶二酮 氩氣酸ft(E14) -179- 200815404
5 將（lS，5R)-l-(4-(三氣曱基_苯基)各氮雜二環η (製4，204毫克，0.09毫莫耳），Ac0Ha9毫克 」 = 莫耳)及NaBH(AcO)3(22毫克，0.18毫莫耳)添加到^ (5-三氟甲基-2,4·二酮基-3,4-二氳-2H-嘧啶_1_基）_丁酸（製 24，22毫克，0.09毫莫耳）於二氯乙烷（1毫升）之溶液中 1〇並將混合物於室溫攪拌過夜。將醋酸乙酯加入並將溶液用 飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相乾燥(Na2s〇4)並蒸發。 將粗物質藉由閃蒸色層分離法用〇Ονί-ΜβΟΗ-ΝΗ4〇Η(95-5-1)予以純化而得到呈游離鹼之標的化合物（31毫克，76%產 置）。將5-(三氟曱基)-1-(4_{(18,511)小[4_(三氟曱基）苯基]-15 3-鼠雜二環[3·1·0]己-3_基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘴咬二酮用 4Ν 於二畤烷(200微升）之HC1溶液處理而得到呈黃色固體之標 的化合物。 MS (ES) (m/z) : 462.2 [Μ+Η】+ 〇 H-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.80 (S，1Η)，10.43 (br· s·， 2〇 1H)，8·41 (s，1H)，7·67 - 7.77 (m，2H)，7·45 - 7.55 (m，2H)， 4.04(dd，lH)，3.67-3.81(m，3H)，3.58 - 3.66 (m，lH)，3.45-3.55 (m，1H)，3.10 - 3.31 (m，2H)，2·29 (dt，1H)，1.59 _ 1.77 (m，5H)，1.13 - 1.30 (m，1H)。 實例15: 5_(3甲基-2·雀吩基)小(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基) -180- 200815404 苯基】_3_氣雜二環【3.10】已3基}丙基)·2,4(1Η 3Η)嚷啶二 酮氩氣酸鹽(Ε15)
將含於DCE(1毫升）之（lS，5R)-l-(4-三氟甲基-苯基)·3· 氮雜一環[3·1·〇]_己燒（製4，2〇毫克，〇〇5毫莫耳），
AcOH(6 微升 ’ 〇·〇5 毫莫耳）及·ΒΗ(Α(：Ο)3(30 毫克，0.08 宅莫耳）添加到含有3-[5·(3-甲基-噻吩-2-基）-2,4-二酮基-10 3,4_二氩-2Η’咬-1-基]_丙醛（製29，16毫克，〇 〇4毫莫 耳)於DCE(3宅升)之溶液中並將混合物於室溫授摔過夜。 然後將一乙醚加入並將混合物用1NHC1溶液清洗，然後 用飽和水性NaHC〇3清洗。將有機相乾燥（Na2S04)並蒸 發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-I5 ΝΗ4〇Η(97-3-1)予以純化而得到呈游離鹼之標的化合物（8 毫克，42%產量）。將5分甲基_2“塞吩基)小(M(1S，5RM_ [4-(二氟曱基）苯基]_3-氮雜二環[3」〇]己_3-基}丙基）_ 2,4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N於二噚烷(2〇〇微升）之HC1溶液 處理而得到呈白色固體之標的化合物。 20 MS (ES) (m/z) : 476.05【M+H】+。 ^NMR (DMSO-d6) : δ 7·48 - 7.68 (m，4H)，7·32 - 7·40 (m， 2Η)，7·30 (d，1Η)，6·88 (d，1Η)，3·79 (t，2Η)，3·34 (d，in)， 3·06 (d，1H)，2·54 2·63 (m，3H)，2·18 (s，3H)，1·80 - 1·9〇 (m， 3H)，1·36 - 1·45 (m，1H)，〇·84 (dd，1H)。 ’ -181- 200815404
實例i6 : 5-(3_甲基_2-嘍吩基)小氟甲基) 苯基】各氣雜二環[3·1·〇】己_3-基}丁基)-2,4(1H，3H)_嘧啶二 酮氩氯酸廬(E16) η, 將（1S，5R)-1_(4-三氟曱基_苯基)_3_氮雜二環[31〇]_己烷 (製4，21毫克，〇·09毫莫耳），於二氣乙烷（1·5毫升）之 Ac0H(6 微升，〇·1 毫莫耳)及 NaBH(AcO)3(24 毫克，〇·ιι 10毫莫耳)於時添加到含有4-[5-(3-曱基-噻吩-2-基)-2,4-二 酮基-3,4·二氫-2H_嘧啶-1-基]-丁醛（製32，30毫克，〇 u 毫莫耳）之溶液中。將反應物於室溫攪拌3〇分鐘然後將2n NaOH(l宅升）力π入並將產物用醋酸乙g旨萃取。將有機相用 鹽水清洗，乾燥(NasSCU)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層 I5分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(95-5-0.5)予以純化而^到^ 游離驗之標的化合物(26毫克，48%產量）。將5_(3_甲其^2 噻吩基）_1_(4-{(1 S，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基]_3_氮雜1環 [3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮用w於二今烧 (200微升）之HC1溶液處理而得到呈白色固體之標的化合 MS (ES) (m/z) : 490·02 [M+H]+。 b-NMR (DMSO-d6) : δ 11·52 (s，1H)，ΐ〇·56 (br· s” 1H) 7·85 (s，1H)，7·64 _ 7·75 (m，2H)，7·45 _ 7·52 (m，2H)，7·42 (d， 1Η)，6·93 (d，1H)，3.98 - 4·07 (m，1H)，3·57 - 3·84 (m，4H)’， -182- 200815404 3.44 - 3·55 (m，1Η)，3·09 - 3·28 (m，2H)，2·25 · 2·32 (m，1H)， 2·17 (s，3Η)，1·54 - 1·82 (m，5Η)，1·14 - 1·28 (m，1Η)。 實例l7 : 2,4_二酮基_1_(3_{(1S，5R)小丨t(三氟甲基)苯基]士 氣雜二環[3.1.0]己_3-基}丙基)-ΐ，2,3,4-四氣-5-,唆甲腈氩氯 5 酸鹽(Ε17)
清洗。將有機相乾燥(NasSCU)並蒸發。將粗物質 10 將（1S，5R)-：U(4-三氟甲基-苯基)-3-氮雜二環[3.1.〇]_己烷 (製4，106毫克，〇·47毫莫耳），AcOH(42毫克，〇·7毫莫 耳)及NaBH(AcO)3(l98毫克，〇·94毫莫耳)添加到含有2,4-二酮基-1-(3-酮基丙基)4,2,3/-四氳-嘧啶_5-曱腈（製35，9〇 笔克，0.47《莫耳)於二氣乙烧(8毫升）之溶液中並將混合 I5物於室溫攪拌過夜。將溶劑於真空中蒸發，將殘質於醋酸 乙酯中再溶解並將所得到的混合物用飽和水容液 色層分離法用 DCM-MeOH-NH4OH(97_；^ 1 n 呈白色固體之標的化合物Γ70吝古，~
酮基-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]氮雜一 己-3-基}丙基)-1，2,3,4-四氫_5_嘧啶甲腈用4N於 HC1溶液(200微升）處理而得到相當之氣氯酸醆。' w °將粗物質藉由閃蒸 97_3_1)予以純化而得到 柱上用 2,4-二 -氮雜二環[3丄〇] 4Ν於二崎烷之 氣氯酸鹽。然後將該 -183- 200815404 鹽再懸浮於AcOEt中並用5%NaHC03溶液清洗。將溶劑蒸 發之後，將該游離鹼用4N於二崎烧之HC1溶液處理而得 到呈淡黃色固體之標的化合物(31毫克）。 MS (ES) (m/z) : 405·24 [M+H]+。 5 i-NMR (DMSO-d6) : δ 12·01 (s，1H)，1〇·66 (br· s·，1H)， 8·71 (s，1H)，7·66 - 7·75 (m，2H)，7·45 - 7.55 (m，2H)，4.04 (dd，1H)，3·83 (t，2H)，3·56 - 3.75 (m，2H)，3·40 - 3.53 (m， 1H)，3·14 - 3·26 (m，2H)，2·24 2·35 (m，1H)，1·96 - 2·18 (m， 2H)，1·75 (dd，1H)，1·19 (dd，1H)。 10實例IS : 2,4·二酮基_1_(4_{(1S，5R)_1-【4-(三氟甲基)苯基】j
氮雜二環【3·1·0】己_3_基}丁基)-1，2,3,4_四氩-5-，咬甲腈氩氣 酸鹽(Ε18) 4 將（lS，5R)-l-(4-三氟甲基-苯基)-3-氮雜二環[3丨〇]_己烷 (製4，76毫克，0.34毫莫耳)添加到含有2,‘二酮基“气心 酮基丁基)-1，2,3,4-四氫-癌咬-5·甲腈（製55，70毫克，0·34 宅莫耳）於一氣乙烧(5宅升）之溶液中。將懸浮液於〇。〇冷卻 2〇且然後將AcOH(30毫克，0·68毫莫耳)及NaBH(Ac〇)3(79 耄克’ 0·38耄莫耳)力α入並將混合物於〇。〇攪拌4小時。將 水加入並將溶劑於真空中蒸發，將殘質於醋酸乙酯中再溶 解並將混合物用飽和NaHC〇3水溶液清洗。將有機相乾燥 (Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM_ -184· 200815404 ΐν^Ο；Η·ΝίΙ4〇Η(97-3-1)予以純化而得到呈白色固體游離鹼之 標的化合物（86毫克，53%產量）。 將 2,4-二酮基-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮 雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)_1，2,3,4_四氫-5-嘧啶甲腈用4N 5於二崎烷之HC1溶液(200微升）處理而得到呈淡黃色固體之 標的化合物(76毫克）。 MS (ES) (m/z) : 419.2 [Μ+Η]、 ， iH-NMR (DMSO-d6): δ 11·97 (s，1H)，10·99 (br· s·，1H)， 8·74 (s，1Η)，7·61 - 7·72 (m，2Η)，7·43 - 7·53 (m，2Η)，4·02 10 (dd，1Η)，3·56 - 3·78 (m，4Η)，3·43 - 3·53 (m，1Η)，3·06 - 3·25 (m，2Η)，2·27 (dt，1Η)，1·88 (dd，1Η)，1·58 - 1·81 (m，4Η)， 1.17 (dd, 1Η) 〇 實例19 : 5·(2-甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-【4-(三氟甲基) 苯基]-3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二 15 酮二氩氣酸盥(E19)
20 將5-碘-1-{3-[(18,51〇_1-(4-三氟曱基苯基）_3_氮雜二環 [3· 1 ·0]己-3-基]-丙基}-1Η-嘴唆-2,4-—綱（製 40，1〇〇 毫克， 0·2毫莫耳）溶解於脫氣DME-水溶液(6_丨，3·5毫升）中。將 2-甲基吼咬_3_二經删酸(69毫克’ 0·4毫莫耳），Na2c〇3(67 -185- 200815404 毫克，〇·6毫莫耳），2-(二環己基膦基)聯苯(14毫克，0.04 毫莫耳）及Pd(PPh3)4(46毫克，0.04毫莫耳）加入並將該混 合物於90°C攪拌12小時。將新鮮的2-(二環己基膦基)聯苯 (14毫克，0.04毫莫耳)及pd(PPh3)4(46毫克，〇·〇4毫莫耳） 5加入並將反應物於90。〇攪拌2.5小時。將反應物用醋酸乙 酯稀釋’並用水清洗。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發；將 粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(98-2-l) 予以純化而得到呈黃色固體之標的化合物的游離鹼(3()毫 克，30%產量）。 10 將5_(2·曱基-3-吡啶基)-i-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]-3 -氮雜 一 ％ [3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(lH，3H)-痛咬二綱 (30毫克）用4N於二啐烷之HC1溶液(2當量）處理而得到相 當的二氳氯酸鹽將其藉由用IPA/Et2〇碾製而純化。過濾 後，回收17毫克呈白色固體之標的化合物。 15 MS (ES) (m/z) : 471.22 [M+H]+。 i-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·78 (s，1Η)，10·98 (br· s·， 1Η)，8·79 (dd，1Η)，8·43 (dd，1Η)，8·09 (s，1Η)，7·96 (dd，1Η)， 7·62 7·73 (m，2H)，7·39 - 7·54 (m，2H)，4·05 (dd，1H)，3.87 (t， 2H)，3·46 - 3.75 (m，3H), 3.17 3.34 (m，2H)，2·69 (s，3H)， 2〇 2·23 - 2.36 (m，1H)，2.06 - 2·23 (m，2H)，1.81 (dd，1H)，1.18 (dd, 1H) 〇 實例 20: 5_(6·氟-3_吡咬基)_l-(3_{(ls，5R)-l-[4-(三氟甲基） 苯基】-3·氣雜一^環【3·1·0】己-3-基}丙基)_2,4(111，311)-痛咬二 酮二氩氯酸毚(Ε20) -186- 200815404
5 10 15 將5-鐵-H3_[(1s，5r)小(4_三氣甲基苯 [3.1.0]己-3-基].两基}.鳴咬_2,4_二綱（製:-氮，二: 〇.〇6毫莫耳）溶解於脫氣DME_水溶 ，扣宅克 將6-惫吼哈1 ( 1 ’ 3耄升）中 竹¢)亂比疋-3-二羥硼酸（17毫克，〇
Na2C03(14毫克，〇 13毫莫耳） p 宅莫耳） 古古_ 2 矣耳（―核己基膦基）聯苯丨 笔克，〇.〇1耄莫耳)及Pd(PPh3)4(14毫克，〇 〇1毫莫耳^ 入並將該混合物於9G°C攪拌16小時。將反應物用醋酸; 酯稀釋’並用水清洗。將有機相乾燥（Na2S04)並蒸發；將 粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(94-6-1) 予以純化而得到呈游離鹼之標的化合物（1()毫克，35%產 量）。 將 5-(6-氟-3-吡啶基）-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己各基}丙基）-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮 用4N於二呤烷之HC1溶液(2當量）處理而得到相當的二氫 氯酸鹽將其藉由用IPA/Et20碾製而純化。過濾後，得到 33毫克標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 475.12 [M+H】+ 〇 i-NMR (MeOD) : δ 8·42 (d，1H)，8·20 (td，1H)，7·98 (s，1H)， 7·60 - 7·73 (m, 2H)，7·41 - 7·59 (m，2H)，7·13 (dd，1H)，4·07 - -187- 20 200815404 4·27 (m，1Η)，4·00 (t，2H)，3·82 - 3·95 (m，1Η)，3·55 - 3·81 (m， 2Η)，3·35 3·47 (m，2Η)，2·19 - 2·40 (m，3Η), 1·29 - 1·56 (m， 2Η)。 實例21 · 5-(2-氟苯基)-l-(3_{(lS，5R)_l-[4_(三氟甲基)苯基】_ 5 3-氮雜二環[3丄〇】己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二酮氩氣
酸鹽(丑21) 將5_碘小{3-[(is，5R)_l-(4-三氟甲基苯基）各氮雜二環 [3·1·0]己·3·基]-丙基喊淀-2,4-二_(製 40，80 毫克， 0.16毫莫耳）溶解於脫氣DME-水溶液(5-1 , 1〇毫升）中。將 2-氣苯基-二經棚酸(33毫克，0.23毫莫耳），Na2C〇3(34毫 15克，0·32毫莫耳），2-(二環己基膦基)聯苯(14毫克，〇 〇4毫 莫耳）及Pd(PPh3)4(46毫克，0.04毫莫耳）加入並將該混合 物於9(TC攪拌3小時。將溶劑於真空中蒸發並將粗物質再 溶解於醋酸乙酯中，並用水清洗。將有機相乾燥^%3〇4) 並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH- 2〇 ΝΗ4〇Η(98-2-0·2)接著藉由用 MeOH 清洗及用 MeOH/NH3 95 : 5洗提之SCX筒予以純化而得到呈游離驗之標的化合 物(58毫克，76%產量）。
产將5-(2-氟苯基)小(3-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]_3_ 氮雜二環[3· 1 ·0]己-3-基}丙基）_2,4(1Η，3Η>β嘧啶二酮用4N -188- 200815404 於二噚烷之HC1溶液(500微升）處理而得到呈白色固體之標 的化合物。 MS (ES) (m/z) : 474.18 [M+H]+。 b-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·06 (s，1Η)，7·77 (d，1H)， 5 7·62 - 7·69 (m，2Η)，7·49 - 7·55 (m，2Η)，7·35 - 7·48 (m，2Η)， 7·16-7·24(ιη，2Η)，3·94-4·08(ηι，1Η)，3·87(ί，2Η)，3·56-3·79(ιη，3Η)，3·26-3·34(ιη，2Η)，2·24_2·31(ιη，1Η)，2·09-2·20 (m，2Η)，1·56 · 1·62 (m，1Η)，1·21 - ι·35 (m，1Η)。 實例 22 : 5·(3,5-二甲基-4-異噚喳基H-(3_{(lS，5R)-l-[4_(三 10氟甲基）苯基】·3_氮雜二環【3丄〇】己-3_基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二酮氩氯酸鹽戊22)
將5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基>3_氮雜二環 [3·1·0]己-3-基]-丙基痛唆-2,4-二_(製 4〇，15〇 毫克， 〇·3毫莫耳）溶解於脫氣DME-水溶液(5—丨，6毫升）中。將 3,5-二曱基·異嘮唑-4-二羥硼酸(85毫克，〇·6毫莫耳）， 2〇 Na2C〇3(70毫克，〇·66毫莫耳），2-(二環己基膦基)聯苯(21 毫克，0.06毫莫耳)及Pd(PPh3)4(70毫克，〇〇6毫莫耳)加 入並將該混合物回流達5小時。然後將混合物於12〇。〇微 波爐中照射30分鐘。將溶劑於真空中蒸發並將粗物質再溶 解於醋酸乙酯中，且用水清洗。將有機相乾燥(Na2S〇4)並 -189- 200815404 蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-ΝΗ4ΟΗ(98-2-0·2)予以純化而得到標的化合物之游離鹼（16 毫克，11%產量）。將化合物進一步於SCX上純化，用 MeOH清洗且用MeOH-NH3 95 ·· 5洗提。 5 將 5-(3,5-二甲基_4_異畤唑基)_1-(3·{(18,5ί〇_1-[4-(三氟 甲基）苯基]-3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧 啶二酮用4Ν於二呤烷之HC1溶液(500微升）處理而得到呈 白色固體之標的化合物。 MS (ES) (m/ζ) : 475.19 [Μ+Η】+ 〇 10 工11 晒NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·11 (br· s·，1Η)，7·69 (s， 1H)，7·67 (d，2H)，7·52 (d，2H)，4·01 (br· s” 1H)，3·86 (t，2H)， 3.57 - 3.81 (m，3H)，3.30 (dd，2H)，2·32 (s，3H)，2 23- 2.31 (m， 1H)，2·09 - 2·21 (m，5H)，1·60 - 1·67 (m，1H)，1·19 · 1·35 (m， 1H)。
15 實例 23 : 5·(2·甲基-4-吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)_l-[4_(三氟甲基) 苯基氮雜二環【3.1.〇】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮氩氯酸鹽戊23) 將5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基）-3-氮雜二環 [3丄0]己1基]•丙基}·1Η-嘧啶-2,4-二酮（製40，123毫克， 0·24毫莫耳）溶解於脫氣dmE·水溶液(5-1，5毫升）中。將 -190- 200815404 2- 曱基吡啶-4-二羥硼酸(66毫克，0·49毫莫耳），Na2C03 (51毫克，0·49毫莫耳），2-(二環己基膦基)聯苯(20毫克， 0.05毫莫耳)及Pd(PPh3)4(57毫克，0.05毫莫耳)加入並將 該混合物於90。(：攪拌3小時。將AcOEt加入並將混合物用 5水清洗。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發；將粗物質藉由閃 蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4OH(98-2-0.2)予以純化而 得到呈游離鹼之標的化合物（30毫克，27%產量）。 將5-(2-甲基-4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]冬氮雜二環[3.1.0]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮 10用4N於二啐烷之HC1溶液（1當量）處理而得到呈白色固體 之標的化合物(32毫克）。 MS (ES) (m/ζ) : 471.15 [M+H]+ 〇 b-NMR (DMSO_d6，TFA) : δ 11·90 (s，1H)，10.95 (br· s·， 1H)，8·85 (s，1H)，8·71 (d，1H)，8·34 (d，1H)，8·30 (dd，1H)， 15 7·65 - 7.71 (m，2H)，7·45 - 7·53 (m，2H)，4.05 (d，1H)，3·96 (t， 2H)，3·45 - 3·76 (m，3H)，3·19 - 3·34 (m, 2H)，2·72 (s，3H)， 2·12 - 2.32 (m，3H)，1·82 (dd，1H)，1·18 (dd，1H)。 實例24: 5-(4_吡啶基)小(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基卜
F 3- 氮雜二環【3.1.0】己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮二氩 20氯酸鹽(Ε24) -191- 200815404 [3.1^]^^ 0.09毫莫耳)溶解2 Γ_2,4二叫製4〇，46毫克， 、 、脫乳DME-水溶液(5-1，1毫升）中。將 =冰^硼酸(22毫克，〇18毫莫耳），_〇3(2〇毫 〇·18毫莫耳）’ 2仁環己基膦基)聯苯(7毫克，0.02毫 、耳)及Pd(PPh3)4(2〇亳克，〇〇2毫莫耳)加入並將該混合 物於150 C微波爐中加熱2〇 a鐘。將混合物用醋酸乙醋稀 釋、’並用水清洗。將有機相乾燥(Na2SC)4)ii蒸發；將粗物 質浴解於MeOH +並負載於scx筒上用Me〇H清洗並用 MeOH/NH3 95 : 5洗提。將殘質藉由閃蒸色層分離法用 DCM-MeOii-Nt^OHpM-O.i)予以純化而得到呈游離鹼之 標的化合物（13毫克，32%產量）。 15 將5-(4-口比啶基)-l-(3](1S，5R)小(三氟曱基）苯基]各 氮雜二環[3· 1 ·0]己-3_基}丙基）-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮用4N 於二噚烷之HC1溶液(2當量）處理而得到呈白色固體之標的 , 化合物（13毫克，32%)。 、 MS (ES) (m/ζ) : 457·21 [M+H】+。 iH-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·92 (s，1H)，11·01 (br. s·, 1H)，·90 (s，1H)，8·86 (d，2H)，8·48 (d，2H)，7·66 - 7·73 (m， 20 2H), 7·46 - 7·54 (m，2H)，3·89 - 4·12 (m，3H)，3.67 - 3.76 (m， 1H)，3·57 - 3.65 (m，1H)，3·43 - 3·57 (m，1H)，3·17 3·33 (m， 2H)，2·11 - 2·32 (m，3H)，1·84 (dd，1H)，1·14 - 1·27 (m，1H)。 實例25: 5-(2-氟冬吡啶基)-i-(3_{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基) 苯基】-3-氮雜二環丨3.1.0】己冬基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 -192- 200815404 酮二氩氯酸藥(E25)
步驟a) 將5-碘_1_{3_[(1S，5R)-；U(吞三氟曱基苯基）_3_氮雜二環 # [3·1·0]己-3-基]丙基}]H嘧咬-2,4-二酮（製4〇，8〇毫克， 〇·16毫莫耳）溶解於脫氣Me0H(2毫升）中。將2_氟_吡啶_3_ 10 一經棚酸(45耄克，〇·32毫莫耳），KF(18毫克，〇·32毫莫 耳），及Pd(OAc)2(8毫克，1〇重量％)加入並將該混合物於 120°C微波爐中照射20分鐘。將溶劑於真空中蒸發並將粗 物質再溶解於酷酸乙酯中，並用水清洗。將有機相乾燥 (NaeCU)並蒸發。由5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟曱基苯 15基）-3-氮雜二環[3·1·〇]己-3-基]-丙基}_1H-嘧啶-2,4-二酮（50 毫克，〇·1毫莫耳）開始且用相同的合成過程製備第二批此 化合物。將由兩個批次中獲得之粗物質混合並藉由閃蒸色 層分離法用DCM-MeOH(98-2)予以純化而得到呈游離鹼之 標的化合物(22毫克，27%產量）。 20 步驟b) 將 5-(2-氟-3-吼唆基）-l-(3-{(lS，5R)_l-[4_(三氣甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3丄〇]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮 (22毫克）溶解於二π等烷中且然後用4Ν於二崎烷之HC1溶 液(2當量）處理而得到呈白色固體之標的化合物(21毫克）。 .193- 200815404 MS (ES) (m/z) : 475.12 [M+H】+ 〇 iH-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·20 (br· s” 1H)，8·19 (ddd， 1H)，8·02 (ddd，1H)，7.90 (s，1H)，7·67 (d，2H)，7·52 (d，2H)， 7·37 (ddd，1H)，3·94 - 4·08 (m，2H)，3·88 (t，2H)，3·61 3·76 5 (m，2H)，3·27 - 3·34 (m，2H)，2·25 - 2·35 (m，1H)，2·10 - 2·20 (m，2Η)，1·54 - 1·61 (m，1Η)，1·27 - 1·36 (m，1Η)。
實例26: 5·(3_嗒畊基)小(3_{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基)苯基】-，3·氮雜二環[3·1·0】己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮氫氣 酸里(E26) 將5-碘-l_{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環 15 [3·1·0]己-3-基]_ 丙基}-1H_ 嘧啶-2,4-二酮（製 40，200 毫克， 0.4毫莫耳）溶解於脫氣無水dMF(10毫升）中。將3-(三丁基 甲錫烷基)嗒畊(147毫克，〇.4毫莫耳），及Pd(PPh3)4(92毫 克，0·08毫莫耳）加入並將混合物於90°C攪拌4小時。將 5%NaHC03水溶液加入並將反應混合物用Et20清洗並將產 2〇物最後用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥(Na2S04)並蒸發； 將粗物質藉由製備性HPLC/MS予以純化而得到呈三氟醋 酸鹽之標的化合物，將其進一步藉由閃蒸色層分離法用 DCM-MeOH-NH4OH(95_5-l)予以純化而得到呈游離鹼之標 的化合物（12毫克，8%產量）。 -194- 200815404 將5-(3-嗒畊基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮溶解於 二噚烷中且然後用4N於二噚烷之HC1溶液(500微升）處理 而得到呈淡黃色固體之標的化合物（15毫克，7%)。 5 MS (ES) (m/z) : 458·16 [M+H】+。 b-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.87 (s，1H)，11·29 (br· s·， 1H)，9·72 (dd，1H)，9·32 (dd，1H)，8·83 (s，1H)，8·38 (dd，1H)， 7.64 - 7.77 (m，2H)，7.45 - 7.56 (m，2H)，3.95(t，2H)，3.43- 3·76 (m，4H)，3.19 - 3·35 (m，2H)，2.15 - 2·32 (m，3H)，1.96 l〇 (dd, 1H)，1.16 (dd，1H)。
實例27: 5-(3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基)苯基卜 3·氮雜二環【3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二明氣氣 酸 ft(E27) 將含有1-(3-氣-丙基)-5-吡啶·3_基_1H_嘧啶二嗣（製 43，92毫克，0.34毫莫耳），（1S，5R)小(4-三氟甲基苯基)_ 3-氮雜二環[3丄0]-己烷（製4，68毫克，0.34毫莫耳）’及 20 DIPEA(134微升，1毫莫耳)於無水EtOH(3毫开）之溶液置 於微波爐中並於130°C照射3小時。 將溶劑於真突中移？ 並將殘質分佈於水及醋酸乙酯之間。將有機相乾# (Na2S04)，過濾並蒸發。將殘質藉由製備性LC-MS T以純 化。用4N於二噚烷之HC1(2當量）處理之後，得列標的化 -195- 200815404 合物(5毫克，4%產量）。 ESMS m/z : 457.21【M+H】+。 1h-NMR (DMSO_d6 , TFA) : δ 11.83 (s，1H)，9·17 (s，1H)， 8·81 (d，1Η)，8·74 (dt，1Η)，8·50 (s，1Η)，8·03 (dd，1Η)，7·64、 5 7·77 (m，2H)，7·40 - 7·53 (m，2H)，4.06 (d，1H)，3·90 (t，2H)， 3·45 3·76 (m，3H)，3·17 - 3·32 (m，2H)，2·22 - 2·34 (m，1H)， 2·07 - 2·22 (m，2H)，1·65 - 1·82 (m, 1H)，1·15 - 1·26 (m， 1Η) 〇 實例28 : 5-(2-甲基-4-吡啶基)小(4-{(lS，5R)小[4-(三氟甲基) 10苯基]-3-氮雜二環【3·1·0]己_3-基} 丁基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二 酮二氩氯酸盥(E28)
15 將含有1·(4_(氯-丁基）-5-(2_曱基“比啶-4-基）-1Η>嘧啶、 2,4-二酮（製 46，74 毫克，〇·25 毫莫耳），（lS，5R)-l-(4-三氟 甲基苯基)-3_氮雜二環[3·1·〇]·己烷(製4，57毫克，〇·25毫 莫耳），及ΤΕΑ(101微升，1毫莫耳)於無水Et〇H(3毫升) 2〇之溶液回流48小時。然後將反應於真空中蒸發並將殘質溶 解於2N水性HC1中且用醋酸乙g旨清洗。然後將含水相用 固體NaHC〇3鹼化並用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥 (Na2S〇4)並蒸發·’將殘質溶解於DCM中且用ps-異氰酸樹 脂(250毫克)攪拌處理2小時。於過濾並將溶劑蒸發之後， -196- 200815404 將粗物質藉由製備性LC-MS予以純化且然後負裁於 筒上用MeOH清洗且用MeOH/NH3 95 : 5洗提而」SCX 毫克呈游離鹼之標的化合物（33%產量）。將5_(2得到30 5
10 15 咬基H_(4_{(1S，5RH_[4_(三氟f基)苯基]_3_氮雜二=二 己-3-基} 丁基)-2,4(m，3H)-嘧啶二酮溶解於二 2] 用W於二口夸气之HC1(2 #量 >處理而得到呈淡黃色固^ 標的化合物(33毫克，23.5%產量）。 " MS (ES) (m/z) : 485·22 [M+H]+。 i-NMR (DMS〇-d6 , TFA) ·· δ lh87 (s，1H)，1〇 8〇 加 s 1H), 8.81 (s, 1H)9 8.70 (d, 1H), 8.34 (d? 1H), 8.31 (dd, 1H)! 7·61 - 7·72 (m，2H)，7·46 - 7·59 (m，2H)，4 〇4 (dd，1H)，3 87 (t， 2H)，3·43 - 3.74 (m，4H)，3·14、3·30 (m，2H)，2 71 (s，3H)， 2·28 (dt，1H)，1·66 - 1·86 (m，4H)，1·13 - 1·28 (m, 1H)。 實例29 : 5-(2·甲基-3-吡啶基(三氟甲基) 苯基]-3-氣雜二環[3·1·0]己 _3-基} 丁基)·2,4(1Η，3Η)_略啶二 酮二氩氣酸鹽(Ε29)
將含有1·(4·氯-丁基）-5-(2-甲基-σ比咬-3-基）-1Η-喊咬-2,4_二酮（製 48，100 毫克，〇·34 毫莫耳），（lS，5R)-l-(4-三 氟曱基-苯基)-3-氮雜二環[3·1·〇]_己烷(製4，77毫克，0.34 毫莫耳），及DIPEA(132微升，1毫莫耳)於無水EtOH(3毫 -197- 20 200815404 升）之溶液於125 C微波爐中加熱3小時。將溶劑於真空中 移除並將殘質於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相乾燥 (Na2SCU) ’過濾並瘵發。將殘質溶解於dcm中且用^^-異 氰酸酯樹脂（25〇毫克）攪拌處 ^ , ^ ^ Μ ^ 里3小時。於過濾並將溶劑蒸 發之後，將粗物質错由閃蒗多 顺4〇H(98-2-G.2)予以純二、3 f離法用腦彻& (60毫克，遞產量）。件到呈游離驗之標的化合物 將5-(2-曱基-4-吼唆基 基]-3-1雜二環[3.1.0]己_3_美 ^R)小[4·(二氟曱基)苯 10 15 20 用4N於二口号烧之HCK2 4 : Μ，4™11)二嗣 的化合物⑽毫克，36%產f)處理而得到呈白色粉末之標 ^-NMR (CDC13) ： δ 8.72 (d im 〇 „ 7.77 - 7·92 (m，1H)，7.70 (d ’2H)，4 (d，1H)，8·08 (S，1H)， .14 .... 1XJ, , ·“（m，2H)，3.28 _ 3.55 (m，2H)， 3.14 - 3.24 (m. 1H), 2.66 (s 3m o 10 2·05 (m，1H)，W . 190 ，218 - 2.36 (m，1H)，L92 - [a]25-47.2(^，二;4H)，U°]释，1H)。 實例30 : 5-(6-甲基-2_吡唆基 苯基]Μ雜二卯.U】己^^卿旧三氣甲基） 酮二氫氣酸盥(E30) 基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶一
-198- 200815404 將含有5-(6-甲基比咬-2-基）· 1 Η-喊咬-2，4 -二嗣鼠氣酸 鹽（製50，171毫克，0.72毫莫耳），（lS，5R)-3-(3-氣丙基)-1-(4_三氟曱基苯基)_3_氮雜二環[3·1·0]己烷（製13,240毫 克，0.79毫莫耳），及DIPEA(278微升，2.2毫莫耳）於 5 DMSO(3毫升）之溶液於125°C之微波爐中加熱3小時。將 水加入並將產物用醋酸乙酯萃取。將粗物質藉由製備性 LC-MS接著藉由SCX筒用MeOH清洗且用MeOH/NH3 95 : 5洗提。將所得到游離鹼用4N於二噚烷之HC1(2當量） 處理而得到呈白色粉末之標的化合物(40毫克）。 10 MS (ES) (m/z) ·· 471.22【M+H]+。 iH-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·46 (br· s·，1H)，8.62 (s， 1H)，8.09 (d，1H)，7.92 (t，1H)，7.67 (d，2H)，7.52 (d，2H)， 7·35 (d，1H)，4·01 - 4·12 (m，1H)，3·97 (t，2H)，3.49 - 3·86 (m， 3H)，3·25 - 3·38 (m，2H)，2·62 (s，3H)，2.17 - 2.30 (m，3H)， 15 1·73 - 1·86 (m，1H)，1·16 - 1.27 (m，1H)。 [a]20D ·47·5 (c = 0·4，MeOH) 實例31 : 5-(2-甲基苯基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基】_3_氮雜二環[3.1.0】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮 氩氣酸盥(E31) 20
將5-苯基-1H-嘧啶_2,4_二酮（製53，52毫克，0.25毫莫 -199- 200815404 耳）溶解於MeCN-DMSO(3 : 1，3毫升）中。將乙基-二異丙 胺（132微升，〇·8毫莫耳)及（is，5R)-3-(3-氯丙基)-1-(4三氟 曱基苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷（製13，69毫克，〇·3毫 莫耳）加入。將混合物置於微波爐中且然後於15CTC照射6 5小時(3循環X 1小時）。第二批係以5-苯基-1H_嘧咬-2,4-二 酮（製53，123毫克，0·43毫莫耳），乙基-二異丙胺(0.2微 升，1·2毫莫耳）及（1S，5R)_3_(3-氯丙基）-1-(4-三氟甲基苯 r 基)-3·氮雜二環[3·1·0]己烷（製13，130毫克，0.43毫莫耳） 於相同條件下進行。將該二混合物混合且於真空中蒸發。 10 將殘質溶解於醋酸乙酯中並用水清洗。將粗物質藉由製備 性LC-MS予以純化而得到79毫克呈三氟醋酸鹽之標的化 合物。將該化合物負載於SCX筒中用MeOH清洗且然後用 MeOH/NH3 95 : 5洗提。將所得到的游離鹼用4N於二今烧 之HC1(2當量）處理而得到呈白色粉末之標的化合物(32毫 15 克）。 MS (ES) (m/z) : 470·51 [M+H]+。 1h_NMR (DMSO-d6 , TFA) : δ 11.44 (s，1H)，10.67 (br· s·， 1H)，7·71 (s，1H)，7·70 (d，2H)，7·49 (d，2H)，7·14 - 7.29 (m， 4H)，4·07 (dd，1H)，3.82 (t，2H)，3·73 (dd，1H)，3.57 3·68 (m， 20 1H)，3·43 _ 3·56 (m，1H)，3·15 - 3·35 (m，2H)，2·25 2.33 (m， lH)，2.19(S，3H)，2.05-2.17(m，2H)，le74(dd，lH)，1.14-1.25 (m，1H)。 實例 32 : 5·(6-甲基-2·吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基) 苯基】-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基} 丁基)_2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 -200- 200815404 酮二氩氣酸3UE32)
將含有1 -(4-氯-丁基）-5-(6-曱基·咕啶-2-基）_ 1 η-,咬_ 2,4-二酮（製 51，95 毫克，0.32 毫莫耳），（lS，5R)_l-(4-三氣 甲基-本基)-3-氮雜^一壤[3· 1 ·0]_己烧（製4，74毫克，〇·32毫 莫耳），及ΤΕΑ(98微升，1毫莫耳)於無水EtOH(4亳升)之 10溶液回流48小時。然後將無水〇ΙΡΕΑ(83·6毫克，〇·64毫 莫耳）加入並將混合物置於微波爐中並於125t照射4小 時。將溶劑於真空中移除並將殘質於水及醋酸乙酯之間分 佈。將有機相乾燥(Na2S〇4)，過濾並蒸發。將殘質溶解於 DCM中且用PS-異氰酸樹脂(250毫克)攪拌處理2小時。於 15過濾並將溶劑蒸發之後，將粗物質藉由閃蒸色層分離法用 DCM-MeOH-NH4〇H(98-2-0.2)予以純化而得到呈游離鹼之 標的化合物。 將5-(6-曱基-2-吡啶基)-l-(4-{(lS,5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基} 丁基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 _ 20用4N於二啐烷之HC1(2當量）處理而得到呈白色粉末之標 的化合物（55毫克，31%產量）。 MS (ES) (m/z) : 485·15 [M+H】+。 i-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 12.04 (s，1H)，10.57 (br· s·， 1H)，8·77 (s，1H)，8·30 (dd，1H)，8·11 (d，1H)，7·60 - 7·72 (m， -201- 200815404 3H)，7·45 - 7·57 (m，2H)，4·05 (d，1Η)，3·81 - 3·96 (m，2H)， 3·47 - 3·78 (m，3Η)，3·13 3·33 (m，2Η)，2·72 (s，3Η)，2·29 (ddd，1Η)，1·68 - 1·83 (m，5Η)，1·11 _ 1·25 (m，1Η)。 實例33 : 4-硫酮基-l_(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基】-3-5氮雜二環[3丄0】己各基}丁基)-3,4·二氫-2(1H)-嘧啶阑氩氣
酸鹽(覎33) 將含有l-(4-{(lS，5R)-l_[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基} 丁基）-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮氫氯酸鹽（E5， 110毫克，0.3毫莫耳），及路崴森試劑（184毫克，0·5毫莫 耳)於DME(2毫升）之溶液於回流中攪拌2小時。將溶劑於 15真空中移除。將粗物質再溶解於醋酸乙酯中並用水清洗。 將有機相乾燥(Na2S〇4)，過濾並蒸發；將粗物質藉由閃蒸 色層分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(98-2-0.2)予以純化而得 到呈黃色油之標的化合物（8〇毫克，63%產量）。 將4-硫酮基-l-(4-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基-氮雜 20二環[3·1·0]己-3-基} 丁基）-3,4·二氫_2(1H)_嘴唆酮溶解於二 喝烷中且然後用4N於二哼炫之HC1溶液(500微升）處理而 得到呈黃色油之標的化合物。 MS (ES) (m/z) ·· 410·15 [M+H]+。 b-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 12·63 (s，ιΗ)，7·70 (d，2H)5 -202- 200815404 7·61 (d，1Η)，7·49 (d，2H)，6·27 (dd，1Η)，4·〇3 (dd，1Η)，3·72 (t，2H)，3·57 - 3·69 (m，2H)，3·44 - 3.55 (m，1H)，3.20 (br· s” 2H)，2·28 (ddd，1H)，1.56 - 1·81 (m，5H)，1·〇9 - 1.28 (m， 1H) 〇
實例 34 ·· 5-(2，卜二故·3-吼咬基)-H3-{(lS，5R)-i-[4-p氟甲 基）苯基】氣雜二環[3丄0】己各基）丙基)2 4(1H，3H)續啶 二酮二氩氯酸J1(E34) 將5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基笨基）_3_氮雜二環 [3·1·0]己-3-基]-丙基卜1H_嘧啶-24_二酮（製4〇，1〇〇毫克， 0.2毫莫耳）溶解於無水並脫氣之丁册(2毫升）中。將2,6-二 15氟-吡啶-3-二羥硼酸(80毫克，〇·5毫莫耳），KF(17毫克， 〇·3毫莫耳)及Pd(OAc)2(5毫克，5重量％)加入並將該混合 物於90 C之微波爐中照射30分鐘。將溶劑於真空中蒸發 且將粗物質再溶解於醋酸乙酯中，並用鹽水清洗。將有機 相乾燥(Na2S〇4)並蒸發；將粗物質藉由閃基色層分離 2。腳·歸讀4。學⑷)予以純化而1得“二= 標的化合物（12毫克，12%產量）。 將 5_(2,6-二氟-3-口比咬基三惫甲其、 苯基]-3-氮雜二環[3.1 .〇]己各基}丙基 酮溶解於二噚烷中且然後用4N於二啐烷之HC1溶液(2當 -203- 200815404 量）處理而得到呈白色固體之標的化合物（12.7毫克）。 MS (ES) (m/z) : 493·17 [M+H]+。 i-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.68 (s，1H), 10·49 (br· s·， 1H)，8·20 (dt，1H)，8·05 (s，1H)，7·70 (d，2H)，7·49 (d，2H)， 5 7·26 (dd，1H)，4.06 (dd，1H)，3.84 (t，2H)，3·73 (dd，1H)，3.62 (dd，1H)，3.46 - 3·56 (m，1H)，3.18 - 3·34 (m，2H)，2.26 - 2.32 (m，1H)，2.05 - 2.19 (m，2H)，1·67 (dd，1H)，1.20 (dd，1H)。 (實例 35 : 5-(2_氟_6_ 甲基_3-吡啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l-【4-(三 氟甲基）苯基】-3-氮雜二環[3.1.0】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-10 嘧啶二酮二氫氣酸盥(E35)
方法a) 15 將5-峨_1-{3-[(18,51^)-1-(4-二氣甲基苯基)-3-氣雜二環 [3·1·0]己-3-基]-丙基卜1H-嘧啶-2,4-二酮（製40，150毫克， 〇·3毫莫耳）溶解於脫氣之MeOH(4毫升）中。將2-氟-6-曱 基吡啶-3-二羥硼酸（140毫克，0·9毫莫耳），KF(140毫 克，2.4毫莫耳)及Pd(OAc)2(15毫克，10重量％)加入並將 20 該混合物加熱至劇烈回流達4小時。將溶劑於真空中蒸發 且將粗物質於醋酸乙酯及鹽水之間分佈。將有機相乾燥 (Na2S04)並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH_NH4OH(98-2-0.2)予以純化而得到呈游離鹼之標的化 合物(23毫克，16%產量）。 -204- 200815404
將5-(2-氣-6-甲基-3』比唆基)-1_(3](1S 5rh A 基）苯基]冬氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)·24(ιη :二 二酮溶解於二崎烷中且然後用4N於-喵栌+ ττ 疋 —可也之HC1溶潘〇 當量）處理而得到呈白色固體之標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 489·19 [Μ+Η】+。 ^-NMR (DMSO-d6)： δ 11.61 (s, 1H), 1〇 l6 ^ § 7.96 (s，1H)，7.87 (dd，1H)，7.70 (m，2H)，7 49 (m ’ ）， (dd, 1H)，3.98 - 4.15 (m，1H)，3.83 (dd，2H)，3 69， * ?*25 1H)，3.57 - 3.69 (m，1H)，3.44 - 3.56 (m lm\., / 3.79 (m， 、uwm)，318_ 10 15 \ 2H)，2.44 (s，3H), 2.21 _ 2.38 (m，1H)，ΐ·95 __ 2 21 . 1， 1·47 - 1.68 (m，1H)，1.15 - 1.28 (m，1H)。 · （m，2H)， 方法b) 將 5-(2·氟-6-曱基·3·吼咬基h_(3_{(1s，5R 基）苯基]·3-氮雜：環[3.L0]己·3_&}丙基) 二酮(Ε65，90毫克，0.1S毫莫耳>溶解於2 丄f疋 毛》V -亏燒中然 後將4N於二畤烷之HC1溶液（92微升，ο·%毫莫耳）加 入。將混合物於室溫搜拌5分鐘，且然後將溶劑於真空中 移除而得到99毫克呈白色固體之標的化合物(96〇/0產量）。 MS (ES) (m/z) : 489·19 [M+H】+。 i-NMR (DMSO-d6): δ 11·61 (s，1H)，1〇·16 (br· s” 1H)， 7·96 (s，1H)，7.87 (dd，1H)，7·70 (m，2H)，7·49 (m，2H)，7·25 (dd，1H)，3·98 _ 4.15 (m，1H)，3·83 (dd，2H)，3·69 _ 3·79 (m， 1H)，3·57 - 3·69 (m，1H)，3.44 - 3.56 (m，1H)，3.18 - 3·35 (m， 2H)，2·44 (s，3H)，2·21 - 2·38 (m，1H)，1·95 - 2·21 (m，2H)， - 205- 20 200815404 1·47 - 1·68 (m，1Η)，1·15 - 1.28 (m，1H)。 實例 36: 5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)_l_(3-{(lS，5R)-l-【4-(三 氟甲基）苯基】-3-氮雜二環【3丄0】己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_ 嘧啶二酮二氩氣酸鹽(E36)
10 將5_碘-l-{3_[(lS，5R)-l-(4-三I曱基苯基）-3_氮雜二環 [3·1·0]己基]-丙基}-1H-嘧啶_2,4·二酮（製40，15〇毫克，々 〇·3毫莫耳）溶解於脫氣之MeOH(4毫升）中。將6_氣2 基-吡啶冬二羥硼酸（Η〇毫克，〇·9毫莫耳），Κρ(Μ〇古 克，2.4毫莫耳)及Pd(OAc)2(15毫克，1〇重量％)加、笔 I5該混合物加熱至劇烈回流達4小時。將溶劑於真♦入並將 且將粗物質於醋酸乙酯及鹽水之間分佈。將有、之中蒸發 (Na2S04)並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離機相乾燥
Me〇H_NH4〇H(98-2-0.2)予以純化而得到里游離认用DCM_ 合物(7毫克)。 雕鹼之標的化 20 將 5·(6-氟-2-甲基-3-吡啶基 基）苯基]冬氮雜己-3_基}丙基)讲4-(三氟甲 二酮(7毫克）溶解於二崎烷中且然後用4N於二m，3H)-嘧啶 溶液(2當量）處理而得到呈灰白色粉末、一^之 克，5¾產量）。 ’、的化合物（8毫 • 206- 200815404 MS (ES) (m/z) : 489·19 [M+H】+。 iH-NMR (DMSO-d6) : δ 11·57 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7·75 (dd， 1H)，7·70 (m，2H)，7·48 (m，2H)，7·〇3 (dd，1H)，3·96 - 4·17 (m， 1H)，3·82 (t，2H)，3·46 - 3·78 (m，4H)，3·37 - 3.47 (m，1H)， 5 2.35 (s，3H)，2·22 - 2.30 (m，1H)，2·1〇 (dt，2H)，1.49 - 1·74 (m， 1H)，1·11 _ 1·32 (m，1H)。
厂 f 實例 37 : 5-[2-(甲氧基)·3·峨咬基】-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三襄 甲基）苯基】_3·氮雜二環【3.1.0】已-3-基}丙基)-2,4(111，311)-續 啶二酮（Ε37) 將5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l_(4-三氟甲基苯基)·3-氮雜二環 15 [3·1·0]己-3-基]-丙基}_1Η-嘧啶-2,4-二酮（製 40，150 毫克， 0.3宅莫耳）溶解於脫氣之MeOH(4毫升）中。將2-曱氧基-吡啶·3-二羥硼酸（136毫克，〇.9毫莫耳），KF(155毫克， 2·7毫莫耳），及Pd(OAc)2(15毫克，10重量％)加入並將該 混合物加熱至劇烈回流達2.5小時。將混合物用MeOH稀 2〇釋’負載於SCX筒上用MeOH及MeOH/NH3 95 ·· 5清洗。 將溶劑於真空中蒸發且將殘質藉閃蒸色層分離法用醋酸乙 醋予以純化而得到呈游離鹼之標的化合物（70毫克，48%產 量）。 MS (ES) (m/z) ·· 487 14 [M+H]+。 - 207- 200815404 1H-NMR (MeOD) : δ 8·13 (dd，1Η)，7·79 (s，1Η)，7.75 (dd， 1H)，7·56 (m，2H)，7·32 (m，2H)，7.01 (dd，1H)，3·94 (s，3H)， 3·91 (t，2H)，3·42 (d，1H)，3.16 (d，1H)，2·59 - 2·69 (m，3H)， 2·55 (dd，1H)，1·77 - 2·06 (m，3H)，1.38 - 1·51 (m，1H)，0·87 5 (dd，1H)。 實例38: l-(3-{(lR，5R)-l-甲基-5_[4-(三氟甲基）苯基】-3-氮 雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基）-5-【6-(三氟甲基）-2-吡啶基]-2,4(m，3H)·嘧啶二酮二氫氣酸鹽(£38)
將5_碘_l-{3-[(lS，5R)-l-(4·三氟曱基苯基）-3-氮雜二環 15 [3·1·0]己-3-基]-丙基}-1Η-嘧啶-2,4_ 二酮（製 40，150 毫克， 0.3毫莫耳）溶解於脫氣之MeOH(4毫升）中。將6-(三氟曱 基）-吡啶-2-二羥硼酸頻那醇酯（243毫克，0.9毫莫耳）， KF(155毫克，2·7毫莫耳)及Pd(OAc)2(15毫克，10重量°/〇) 加入並將該混合物加熱至劇烈回流達2.5小時。將溶劑於 20 真空中蒸發且將粗物質於醋酸乙酯及鹽水之間分佈。將有 機相乾燥(Na2S04)並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法 用醋酸乙酯-ΝΗ4ΟΗ(0·25%)予以純化而得到呈游離鹼之標 的化合物(23毫克，13%產量）。 將1-(3_{(1R，5R)-1-甲基-5_[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 -208- 200815404 環[3·1·0]己-3-基}丙基）-5-[6-(三氟甲基）_2-吼咬基]-2,4(1H，3H)·嘧啶二酮溶解於二崎烷中且然後用4N於二噚烷 之HC1溶液(2當量）處理而得到呈褐色油之標的化合物（23 毫克，15%)。 5 MS (ES) (m/z) : 525.08 [M+H】+。 1H-NMR (MeOD) : δ 8·57 (s，1H)，8.56 (d，1H)，8·03 (dd， 1Η)，7·61 - 7·74 (m，3Η)，7·50 (m，2Η)，4·11 - 4·26 (m，1Η)， 4.07(dd，2H)，3.81-3.95(m，lH)，3.57-3.77(m，3H)，3.36-3·45 (m，1H)，2·15 - 2·41 (m，3H)，1·27 - 1·46 (m，3H)。 10 實例 39 : 5-(5-氟-6-甲基-2-咐咬基)-l-(3-{(lS，5R)-l-【4-(三 氟甲基）苯基】-3-氣雜二環[3.1.0】己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_ 嘧啶二酮二氩氣酸盥（Ε39)
步驟a) 將5-碘小{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟曱基苯基)_3_氮雜二環 [3·1·0]己-3·基]-丙基}-1Η-嘧啶 _2,4-二_(製 40，15〇 毫克， 20 0.3毫莫耳）溶解於脫氣之Me0H(4毫升）中。將5-氟_6·曱 基-吡啶-2-二羥硼酸頻那醇酯（22〇毫克，0.9毫莫耳）， KF(155毫克，2·6毫莫耳），及Pd(OAc)2(20毫克，1〇重量 %)加入並將該混合物加熱至85°C達2·5小時。將溶劑於真 空中蒸發且將粗物質於醋酸乙酯及水之間分佈。將有機相 -209- 200815404 乾燥(Na2S04)並蒸發；將殘質負載於SCX筒上用MeOH清 洗並用MeOH/NH3 99.5 : 0.5洗提。然後將粗物質藉由閃蒸 色層分離法用醋酸乙酯-ΝΗ4ΟΗ(0·25%)予以純化而得到呈 游離鹼之標的化合物（8毫克，5%)。 5 步驟b) 將 5-(5-氟-6-曱基-2-吡啶基）_l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基） 苯基]-3-氮雜二環[3·1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 / 酮（8毫克）溶解於二畤烷中且然後用4N於二畤烷之HC1溶 液(2當量）處理而得到呈淡黃色固體之標的化合物（8毫克， 10 5%產量）。 MS (ES) (m/z) : 489·12 [M+H】+。 iH-NMR (MeOD) : δ 8·76 (s，1H)，8·24 (dd，1H)，8·01 (t，1H)， 7.66 (m，2H)，7.51 (m，2H)，4·19 (d，1H)，4·09 (t，2H)，3·91 (d， 1H)，3·63 - 3·78 (m，2H)，3·38 - 3·52 (m，2H)，2.69 (d，3H)， 15 2·25 - 2·41 (m，3H)，1.58 (dd，1H)，1.25 - 1·40 (m，1H) 〇 實例 40 : 5-(6-甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基) % 苯基]-3-氮雜二環丨3·1·0]己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 酮二氫氯酸ft(E40)
將NaBH(AcO)3(77毫克，0·36毫莫耳)於（TC時逐份的 -210- 200815404 添加到含有3_[5·(6_甲基.財_3_基)_2,4_二酮基_3 4 2Η-㈣+基]•丙酸（製59,9〇毫克，〇35毫莫 (1S，5R)_1_(4-二氟甲基苯基)_3·氮雜二環[3]斗己製 71毫克，0.31毫莫耳)及Ac〇H(21毫克，〇 35 $ : 氯乙烷（2毫升）之溶液中。將混合物於〇。〇再摔斗) 10 鐘，然後將m之Na0H溶液加入並將混合物用m〇Ac ; 取。將有機相乾燥並蒸發，將殘質再溶解於DCM中並用 PS-異氰酸樹脂(400毫克)攪拌處理4小時。於過濾之後， 將溶劑於真空中蒸發，並將粗物質藉由閃蒸色層分離法用 DCM-MeOH_NH4〇H(95-5_0.5)予以純化而得到呈游離鹼之 標的化合物(65毫克，40°/。產量）。 將5_(6_曱基·3_吡啶基H-(3](lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯 基]·3_氮雜二環[3.1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮 溶解於二噚烷中且用4N於二噚烧之HC1(2當量）處理而得 到呈白色粉末之標的化合物(65毫克，34.4%產量）。 MS (ES) (m/z) : 471·08 [M+H】+。 b-NMR (MeOD) : δ 9·10 (d，1H)，8·71 (dd，1H)，8·37 (s， 1H)，7·90 (d，1H)，7·67 (m，2H)，7·51 (m，2H)，4·19 (d, 1H)， 4.04 (t，2H)，3.91 (d，1H)，3.61 - 3.80 (m，2H)，3·37 - 3·45 (m， 20 2H)，2·79 (s，3H)，2·26 - 2·37 (m，3H)，1·45 - 1·62 (m，1H)， 1·25 - 1·44 (m，1H)。 實例 41 : 5-(2,4-二甲基-1，3-哼唑-5·基)-l-(3-{(lS，5R)-l_【4-(三氟甲基）苯基】-3-氮雜二環【3·1·0]己_3·基}丙基）· 2,4(1H，3H)-嘧啶二酮氫氣酸3KE41) -211- 200815404 » <( Η
I將（1S,5R)_i_(4-二氟甲基苯基）·3_氮雜二環[3丄〇]_己燒 (製4 ’ 57.4毫克，〇·25毫莫耳），Ac〇H(18 5毫克，〇 28毫 莫耳)及NaBH(AcO)3(65 克，〇·31毫莫耳)於〇〇c時逐份 的，加到含有3-[5_(2,4_二甲基_噚唑_5_基)_2,4•二酮基_3，肛 一，·2Η_嘧啶基]•丙醛（製64，74毫克，0.28毫莫耳)於 1〇 —氯乙烷(2耄升）之溶液中。將混合物於〇。〇再攪拌3〇分 鐘。將1Ν之NaOH溶液加入並將混合物用Et〇Ae萃取。 將有機相用PS純酸樹脂處理，過濾並於真空中蒸發。將 粗物質藉由閃蒸色層分離法(DCM/Me〇H/NH4〇H(95 : 5 : 〇·5)予以純化而得到呈游離鹼之標的化合物。將該游離鹼 15溶解於二噚烷中並用4Ν於二噚烷之HC1(1當量）處理而得 到呈白色粉末之標的化合物（38毫克，24%)。 MS (ES) (m/z) : 475.12 [M+H]+。 b-NMR (DMSO_d6，TFA) : δ 11.61 (s，1H)，10.44 (br· S·， 1H)，7·94 (s，1Η)，7·70 (d，2H)，7·49 (d，2H)，4·05 (dd，1H)， 2〇 3.84 (t，2H)，3.72 (dd5 1H)，3.62 (dd，1H)，3.45 - 3.56 (m，1H)， 3·16 · 3·33 (m，2H), 2·37 (s，3H)，2·25 - 2·34 (m，1H)，2·08 (s， 3H)，2·03 - 2·17 (m，2H)，1·66 (dd，1H)，1·15 - 1·31 (m，1H)。 實例 42: 5_(2,4-二甲基-l，3-畤唑_5-基)-l_(4-{(lS，5R)-l_[4-(二氣甲基）苯基卜氣雜二環丨3.1.0]己-3-基} 丁基）_ -212- 200815404 2,4(1H，3H)-嘯咬二_氩氣酸盥(E42)
5 將含有H4-氯-丁基)·5_(2,4_二甲基、唾_5_基)_ih， 咬-2,4-二酮（製 65，100 毫克，0.34 亳莫耳），（is 5R) i (4_ ，三氟甲基笨基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己烷(製4, 68毫克，〇3 毫莫耳）’及DIPEA(130毫克，1毫莫耳)於無水Et〇H(3毫 10升）之溶液置於微波爐中並於13(TC照射3小時。將溶劑於 真空中移除並將殘質於水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相 蒸發，將粗物質溶解於二氯曱烷中並用PS-異氰酸樹脂(400 毫克）攪拌處理3小時。於過濾之後，將溶劑蒸發並將粗物 質藉由製備性LC-MS予以純化。將殘質負載於SCX筒上 15用MeOH洗提並將所得到的產物用4N於二4烧之HC1(1 當量）處理而得到呈白色粉末之標的化合物（43毫克，24% 產量）。 MS (ES) (m/z) ·· 489·15 [M+H】+。 iH-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.56 (s，1H)，10,71 (br· s·， 20 1H)，7·96 (s，1H)，7·70 (d，2H)，7·49 (d，2H)，4·03 (dd，1H)， 3·76(ί，2Η)，3·57-3·73(πι，2Η)，3·45-3·54(πι，1Η)，3·10- 3·28 (m，2H)，2·36 (s，3H)，2·25 - 2·31 (m，1H)，2.07 (s，3H)， 1·6卜 1·81 (m，5H)，1·18 (dd，1H)。 [a] D _41 (c = 0·4，MeOH) -213- 200815404 < 钃 實例 43: 5_(5_氣-2-氟-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟 甲基）苯基】_3_氮雜二環【3.1.0】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧 啶二酮二氩氣酸鹽(E43)
將含有5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟曱基苯基）-3•氮雜 二環[3·1·0]己-3-基]•丙基}-iH-嘧啶-2,4-二酮（製 40, 150 毫 10克，0.3毫莫耳），2-氟-5-氯-吡啶-3-二羥硼酸（142毫克， 〇·9 毫莫耳），KF(157 毫克，2.7 毫莫耳），及 Pd(OAc)2(20 毫克）於脫氣之MeOH(4毫升）中的混合物置於微波爐中並 於120°C加溫達25分鐘。將混合物過濾，將MeOH蒸發並 將粗物質於鹽水及醋酸乙酯之間分佈。將有機相乾燥 I5 (Na2S〇4)並蒸發；將粗物質藉由閃蒸色層分離法用醋酸乙 is-NH4〇H(0.5%)予以純化而得到標的化合物（1〇毫克，6% 產量）。 將5_(5_氯_2_氟I吡啶基(三氟曱基) 笨基]·3_氮雜二環[3·1·〇]己_3_基}丙基)-2,4(出，311)-嘧咬二 2〇酮用4Ν於二噚烷之HC1(2當量）處理而得到標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 509·15 [M+H]+。 i-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.72 (s，1H)，8·31 (dd，1H)， 8.17(dd，lH)，8.11(s，iH)，7.70(d，2H)，7.49(d，lH)，3.99- 4·11 (m，1H)，3·78 - 3·90 (m，2H), 3.44 - 3·77 (m，4H)，3.19 - -214· 200815404 3·28(ιη，1Η)，2·23-2·34(ιη，1Η)，2·01_2·17(ιη，2Η)，1·53- 1·68 (m，1Η)，1·16 - 1·30 (m，2Η)。
實例44: 5-(3-氟-4-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_【4_(三氟甲基) 苯基】-3·氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)·嘧啶二 5 酮二氩氣酸鹽(E44) 將3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-2,4-二酮基_3,4_二氩-2H-嘧啶-10 1-基]-丙醛（製69，63毫克，0.24毫莫耳）溶解於DCM-
MeOH 1-1(2毫升）中。將產生的溶液於0°C冷卻且然後將 (lS，5R)-l-(4-三氟曱基-苯基)_3_氮雜二環[3·1·0]己烷(54毫 克，0.24 毫莫耳），AcOH(17 微升）及 NaBH(AcO)3(55 毫 克，0.26毫莫耳)加入。將混合物置放至達室溫且再繼續攪 15 拌18小時。將IN NaOH加入並將產物用DCM萃取。將 有機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質再溶解於DCM中並 用PS-異氰酸酯（300毫克）處理過夜。最後將殘質用SCX 筒，用MeOH清洗而予以純化且然後用MeOH-NH4OH(95-5)收集產物而得到17毫克標的化合物（16%產量）。 20 將5_(3_氟-4·吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_(4_三氟甲基苯基)-3-氮雜二環[3.1 ·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮溶解 於二啐烷中並用4N於二噚烷之HC1(2當量）處理而得到呈 白色粉末之標的化合物。 MS (ES) (m/z) ·· 475.34【M+H】+。 -215- 200815404 h-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·72 (s，1Η)，1〇·48 (br· s” 1H)，8.64 (d，1H)，8.48 (dd，1H)，8·14 (s，1H)，7·70 (m，2H)， 7.61(dd，lH)，7.49(m，2H)，4.06(dd，lH)，3.87(t，2H)，3.47-3·80(ηι，3Η)，3·20-3·36(ηι，2Η)，2·26·2·38(πι，1Η)，2·00-5 2·22 (m, 2H), 1·59 - 1·76 (m，1H)，1·ΐ〇 - 1·30 (m，1H)。 實例45: 5-(2-氣-5·氟-3·吼啶基)_1-(3](1S，5R)小卜(三氟 甲基）苯基】-3-氮雜二環丨3·1·〇】己_3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-痛 啶二酮二氫氣酸鹽(£45)
將含有3-[5-(2-氯-5-氟-吡啶-3_基)-2,4_二酮基-3,4_二氫· 2H-嘧啶_1_基]-丙醛（製73，90毫克，〇·27毫莫耳）， 15 (1S，5R)_1_(4三氟曱基-笨基)_3_氮雜二環[3」〇]己烷(61毫 、 克，0·27毫莫耳），及AcOH(16毫克，〇·27毫莫耳)之二氯 乙烷-MeOH 1-1 (4毫升）攪拌直到完全溶解。然後將 NaBH(AcO)3(86毫克，〇·4〇毫莫耳)於0°c逐份的加入。將 混合物於0°C再攪拌1小時，用2N NaOH予以鹼化且然後 2〇用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥（ΝΜ〇4)並蒸發。將粗物 質措由製備性LC-MS予以純化。將所得到的三氟酷酸鹽藉 由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(95_5-0·5)再次予 以純化而得到4.5毫克標的化合物(3%產量）。 將 5_(2_氣-5-氟·3·吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基) -216- 200815404 苯基]-3-氮雜二環[3·1 ·0]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮溶解於二呤烷中並用4N於二噚烷之HC1(2當量）處理而 得到呈白色粉末之標的化合物。 MS (ES) (m/z) : 509.15 [M+H】+。 5 i-NMR (DMSO_d6，TFA) ·· δ 11.71 (s，1H)，10.35 (br· s·， 1Η)，8·50 (d，1Η)，8·03 (s，1Η)，7·89 (dd，1Η)，7·70 (m，2Η)， 7·50 (m，2H)，4.08 (dd，1H)，3·84 (t，2H)，3·75 (dd，1H)，3·63 ’ （dd，1H)，3·44 - 3·57 (m，1H)，3·18 - 3·36 (m，2H)，2·24 - 2·36 (m，1H)，2·03 - 2·22 (m，2H)，1·63 (dd，1H)，1·14 - 1·30 (m， 10 1H) 〇 實例 46: 5-(6-氟_2-吡啶基)_1-(3_{(1S，5R)-1_[4_(三氟甲基) 苯基卜3-氮雜二環[3丄〇】己-3-基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 _二氩氯酸鹽(Ε46)
將含有3·[5-(6-氟-吡啶-2·基)-2,4-二酮基-3,4·二氳_2Η-喷啶小基]-丙醛（製77，170毫克，0·57毫莫耳），（1S，5R)-20 三氟甲基_笨基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷（115毫克，0.51 毫莫耳），及AcOH(34毫克，0.57毫莫耳)於二氣乙烷(4毫 升）之溶液冷卻至〇。(：。將NaBH(AcO)3(180毫克，0·85毫 莫耳）逐份的加入。將混合物於〇。〇再攪拌1小時且然後用 NaOH予以鹼化。將鹽水加入並將產物用醋酸乙酯萃 -217- 200815404 « 4 取。將有機相乾燥（Na2S〇4)並蒸發。將粗物質藉由製傷性 LC_MS予以純化。將所得到的三氟醋酸鹽通過SCx筒而 得到18毫克標的化合物（8%產量）。 將 5_(6_ 氣-2-σ比咬基）_1-(3-{(1 S，5R)-l-[4-(三氣曱基）笨 5 基]-3·氮雜二環[3.1 ·〇]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮 溶解於二崎烷中並用4N於二啐烷之HC1(2當量）處理而得 到呈灰白色粉末之標的化合物。 ， MS (ES) (m/z) : 475.14 [M+H】+。 1H-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·67 (s，1H)，10.71 (br· s” ΐ〇 1Η)，8·52 (s，1Η)，8·20 - 8·29 (m，1Η)，7·99 (dt，1Η)，7·68 (m， 2H)，7.48(m，2H)，7.02-7.11(m，lH)，4.04(dd，lH)，3.85-3·99(πι，2Η)，3·54-3·80(ιη，2Η)，3·42-3·54(ιη，1Η)，3·19-3·35 (m，2H)，2·22 - 2·37 (m，1H)，1·97 - 2·22 (m，2H)，1·74 (dd，1Η)，1·18 (dd，1H)。 15 實例 47 : 6-[2,4-二酮基_l_(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯 基】-3·氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-1，2,3,4-四氩-5-嘧啶 基卜2-吡啶甲腈二氩氣酸鹽(Ε47)
將含有6·(2,4-二酮基_1，2,3,4_四氫-嘧啶-5-基)·吡啶-2-甲 腈-氫氯酸鹽（製79，106毫克，0.42毫莫耳)，（lS，5R)-3-(3- -218- 20 200815404 氯丙基)-1-(4-三氟甲基·苯基)_3_氮雜二環[31〇]己烷（133毫 克’ 0·44毫莫耳），KI(1毫克)及DIPEA(103毫克，0.8毫莫 耳)於DMS0(1毫升）之溶液於125°C微波爐中加熱3小時。 將水加入並將產物用二乙醚萃取。將有機層用鹽水清洗， 5乾燥（Na2S〇4)並蒸發。將殘質藉由製備性lc/ms予以純 化。將所得到的三氟醋酸鹽通過scx筒而得到標的化合 物。 將 6-[2,4-二_基-1_(3_{(18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）_1，2,3,4_四氫-5-嘧啶基]-2-吡 1〇咬曱腈溶解於二噚烧中並用4Ν於二噚烧之hC1(2當量）處 理而得到呈白色粉末之標的化合物（29%產量）。 MS (ES) (m/z) : 482·05 [M+H]+。 'h.NMR (DMS〇.d6 ^ TFA) ： δ 1.74 (s? 1H)? 10.64 (br. s. 1H)，8.59 (s，1H)，8.53 (dd，1H)，8·0〇 - 8.12 (m，1H)，7.91 (dd， 15 1H)，7.69 (m，2H)，7·49 (m，2H)，4·〇5 (dd，1H)，3·97 (t，2H)， 3·72(<1<1，1Η)，3·58-3·67(πι，1Η)，3·44_3·56(ιη，1Η)，3·19_ 3·33(πι，2Η)，2·23-2·35(ιη，1Η)，2·〇4_2·23(ιη，2Η)，1·68_ 1·82 (m，1H)，1·13 - 1·23 (m，1H)。 ’ ’ 實例48-50 20 下列實例(E48_E5〇)係使用前述實例25(步驟a)之製備游 離鹼及步驟b)製備氫氯酸鹽之類似過程由2_氣^比咬二 羥硼酸及適當的碘衍生物% 〇 實例 SM ~° 分析數據(_+游離鹼，1Η NMR) -219- 200815404 E48游離鹼： 5<2-氟-3-。比咬基)-H3-{(lS，5R)> μ[2-氟冬(三氟甲基)苯基1-3-氮雜 二環[3丄0]己-3-基}丙基> 2,4(1H3H> 敏二酮 Ρ85 MS (ES) (m/z) 493 [MH]+ ； C24H21F5N402 需要 492.45 ^-NMR (CDC13) δ ppm 8.17 -8·27 (m，3H)，7·66 - 7.73 (m， 1Η)，7·33 - 7·36 (m，2Η)，7·26 -7·32 (m，2Η)，3·94 (t，2Η)， 3·26 (dd，1Η)，3·11 (d，1Η)， 2·56-2·62(ιη，3Η)，2·45-2·51 (m，1H)，1·89 - 1·98 (m， 2Η)，L78 - 1·83 (m，1Η)，1·34 -1·39 (m，1H)，0·81 - 0.86 (m， 1Η)。 實例48 : 5<2-氟-3·吡啶基 >H3-{(1S， 5R>1_P_氟冰(三氟甲基)苯基]-3-氮雜二環[3丄0]己-3-基}丙 基>2,4(1H3H>喷咬二酮二氳 氯_ Ρ85 MS (ES) (m/z) 493 [MH]+ ； C24H21F5N402 需要 492.45 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.62 - 11.72 (m9 1H), 10.40 (br· s·，1H)，8.20 - 8.24 (m，1H)， 8·03 (br· s·，1H)，7·97 - 8·02 (m， 1Η)，7·70-7·76(ιη，1Η)，7·58-7·68 (m，2H)，7·39 - 7·46 (m， 1Η)，3·94 _ 4.02 (m，1Η)，3·83 (t，2H)，3·73 - 3·80 (m，1Η)， 3.50 - 3·59 (m，1H)，3·44 (t， 1Η)，3·16-3·30(ιη，2Η)，2·26-2·41 (m，1H)，2·01 - 2·15 (m， 2H)，1·58 - 1·68 (m, 1H)，1.07 -1.19(m, 1H) 〇 E49游離驗： 5<2-氟-3-吡啶基>1分{(岱， 5R/1民5S>H3<三氟甲基）苯 基]各氮雜二環[3丄〇]己各基} Ρ83 MS (ES) (m/z) 475 [MH]+ ； C24H22F4N4O2 需要 474.46 ^-NMR (CDCI3) δ ppm 835 (br· s·，1H)，8·15 - 8·25 (m， 2H)，7·68 - 7·73 (m，1H)，7·30 -220- 200815404 * ψ m，(d?.49m，.37m， ( 7- ( 1 /IV 7 10 9 9 1X0X8 3· 3· Η 2· Η ο* ι 3 111 .9H(m.9(m.8 3 14 12 0 X 6· λ 8· X H(d2 Η 1 Η 5 - 11 - 1 9 2 6 15c 4·Ι),ί),5·Ι),4·ρ / Η Η 2 Η 1 Η Ρ83 Ρ81 實例49 : 5<2-氟_3_吡啶基 >1<3-{(18, 5R/1民5S>HX三氟曱基）苯 基]各氮雜二環[3丄0]己-3-基} 丙基>2,4(1H3H>嘧啶二酮二 氫氯酸鹽 E50游離鹼： l-{3-[(lS，5R/l 民 5S)4件氯苯 基>3-氮雜二Jt[3.1.0]己-3-基|丙 基}-5<2-氣-3-ΰ比唆基）· 2,4(即办被二酮 MS (ES) (m/z) 475 [ΜΗ]； C24H22F4N4O2 需要 474.46 ^-NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (d? 1H), 8.01 -8.12 (m，1H)，7.90 - 7.96 (m， 1H)，7·50 - 7·73 (m，4H)，7·33 -7.41 (m，1H)，4·09 - 4·23 (m， 1H)，3.97 (t，2H)，3·81 - 3·92 (m，1H)，3·65 (br· s·，2H)，3·39 ^br· s·，2H)，2·32 (br· s·，1H)， 2·18 (br· s·，2H)，1.29 - 1·43 (m，2H) 〇 MS (ES) (m/z) 441 [MH]； C23H22CIFN4O2 需要 440.90 ^-NMR (CDCI3) δ ppm 838 (br. s·，1H)，8.15 - 8.25 (m， 2H)，7.65 - 7.73 (m，1H)，7·25’ -7·31 (m，1H)，7·25 (d，2H)， 7.08 (d, 2H)5 3.89 - 3.98 (m[ 2H)，3·28 (d，1H)，3.07 (d: 1H), 2.45 - 2.63 (m9 4H)9 1.89 -1·99 (m，2H)，1·66 - 1.73 (瓜 1H)，1·31 - 1·37 (m，1H)，〇·75’ -0.84 (m，1H)。 實例 51 : 5_(4_氟-2-甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-H4-(三氣甲 基）苯基】-3-氮雜二環丨3·1·0】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧咬 -221- 200815404
將5-碘-l-{3-[(lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基)_3_氮雜二環 [3·1·0]己_3_基]-丙基嘧啶_2,4_二酮（製40，75毫克， 0.15耄莫耳）溶解於ι，2_二曱氧基乙烷(DME)(4毫升）及水 1〇 (〇·80毫升）中。將（4_氟_2_甲基笨基）二羥硼酸(32毫克， 0.21毫莫耳）(市售來源為Aldrich)，碳酸鈉（31.5毫克， 0.297宅莫耳），2-(二環己基膦基）聯苯（13〇1毫克，〇〇37 耄莫耳）及Pd(PPh3)4(42j毫克，〇·〇37毫莫耳）加入並將混 合物於90°C加熱18小時。 15 將反應物用水(3毫升)驟冷並將有機層用DCM(3 X 4毫 升）萃取。將有機層合併，於Na2S〇4上乾燥，過濾並於真 空中濃縮。將粗物質通過SCX(2克）筒（用曱醇接著用2N 於甲醇之氨溶液洗提)且然後藉由製備性HPLC色層分離法 用裝配有Gemini C18 AXIA，50 X 21毫米，5微米管柱 20 (Phenomenex ⑧之 MDAP Waters FractionLynx Auto- purification System™ 予以純化；流動相（a : NH4HC03 10mM水溶液，PH = ι〇 ; b : ch3CN)，流速=17毫升/分 鐘；UV波長範圍：210-350毫微米；梯度35%(B)至 40%(B)於 1 分鐘，4〇%(B)至 70%(B)於 7 分鐘，70%(B)至 -222- 200815404 100%(B)於1分鐘’ 100%(B)達1·5分鐘）。將溶劑蒸發後， 將回收的化合物(23毫克’ 〇·〇47毫莫耳）溶解於DCM(1毫 升）中並用HC1(0.041毫升1.25M於曱醇之溶液(〇12毫莫耳) 處理。將產生的混合物於室溫攪拌〇·5小時。將溶劑蒸發 5並用二乙醚(2x3毫升）碾製而得到標的化合物之氫氯酉^ 鹽。然後於通過SCX(2克）筒（用甲醇接著用於曱醇之 氨溶液洗提)之後收集標的化合物。 MS (ES) (m/z) · 488【M+H] ; C26H25F4N3O2 需要 488·5 H-NMR (CDCI3) : δ ppm 8·15 (br· s·，1Η)，7·54 (d，2Η) 10 7.17 - 7·24 (m，3H)，7·11 (dd，1H)，6.99 (dd，1H)，6·93 (td 1H)，3·87 (t，2H)，3·31 (d，1H)，3·07 (d，1H)，2·56 - 2·64 (m: 3H)，2·45 - 2·54 (m，1H)，2·26 - 2·29 (m，3H)，1·89 - 1·99 (m 2Η)，1·75 - 1·83 (m，1Η)，1·33 - 1·41 (m，1Η)，0·80 - 0·89 (m 1Η)。 ， 15 實例 52-55 下列實例(E52_E55)係使用於前述實例51之類似過程由 適當的二羥棚酸及5-蛾-1-{3-[(18,511)-1-(4-三氟曱基苯基)_ 3 -氮雜二環[3·1·0]己-3_基]-丙基}-1Η-喊咬-2,4_二酮（製40) 起始而製備。所有使用之二羥硼酸均屬市售可得者（來自 20 Aldrich 或 Alfa Aesar)。 實例 分析數據(酬+，々NMR) 實例52 : 5-[2<1-甲基乙基）苯基KK3-{(lS，5R)»l-[4·(三氟甲基)苯基]- MS (ES) (m/z) 498 [MH]+^^ C28H30F3N3O2 需要 497.56 i-NMR (CDC13) δ ppm 8.16 (br· s·，1H)，7·54 (d，2H)，7·37 - 7.41 (m. - 223- 200815404 3-氮雜二環[3·1·0]己各基}丙 基辦即办嘧咬二酮 2H)，7.20 (d，2H)，7·17 - 7·25 (m， 2H)，7·08 - 7.12 (m，1H)，3·88 (t， 2Η)，3·27 - 3·37 (m，1Η)，3·02 - 3·15 (πι，1Η)，2·83-2·96(πι，1Η)，2·40-2·67 (m，4Η)，1·87 - 2·00 (m，2Η)， 1/71 - 1·84 (m，1Η)，1·34 - 1·44 (m， 1Η)，1·12 - 1·29 (m，6Η)，0·76 - 0·90 (m5 1Η) 〇 實例53 : 5<4"氯-2-甲基本基)-1-(3-{(1S，5R>1-[4<S 氟甲基)苯基]-3-氮雜二環[3丄0]己各基}丙 基>2,4(即办敬二酮 MS (ES) (m/z) 504 [ΜΗ]+ ； C26H25CIF3N3O2 需要 503·95 ^-NMR (CDCI3) δ ppm 8.20 (br. s·，1Η)，7·54 (d，2Η)，7·16 - 7·24 (m， 4H)，7·08 (d，1H)，3·88 (td，2H)，3·31 (d，1Η)，3.08 (d，1Η)，2·55 - 2.66 (m， 3H)，2·48 - 2·54 (m，1H)，2·20 - 2·30 (m，3H)，1.89 - 1.99 (m，3H)，1.75-1·82 (m，1H)，1·33 - 1·39 (m, 1H)， 0·81 -0.89(m，1H)。 實例54 : 5-[2·{三氟甲基）苯基]-Κ3-{(1S，5R>1_[4{三氟甲基)苯基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙 基>2,4(即11>敏二酮 MS (ES) (m/z) 524 [MH]+ ； C26H23F6N302 需要 523.47 ^-NMR (CDCI3) δ ppm 8.18 (br. s·，1H)，7·78 (d，1H)，7·57 _ 7·65 (m， 1H)，7·50 - 7.57 (m，3H)，7.35 - 7.42 (m，1H)，7·15 - 7·26 (m，3H)，3.88 (t， 2H)，3·24 - 3·34 (m，1H)，3·03 - 3·10 (ιη，1Η)，2·53-2·64(ιη，3Η)，2·45-2·53 (m，1H)，1.87 - 1·99 (m，2H)， 1·72 - 1.81 (m，1H)，1·34 - 1·42 (m， 1H)，0·77 - 0·87 (m，1H)。 實例55 : 5_{2_[(三氟曱基)氧基]苯基}-1_ (3-{(lS，5R>l-[4·(三氟曱基)苯 MS (ES) (m/z) 540[MH]+ ； C26H23F6N3O3 需要 539.47 ^-NMR (CDCI3) δ ppm 8.19 (br. s·，1H)，7·54 (d，2H)，7·48 (dd，1H)， -224- 200815404 基]-3_氮雜二環[3丄〇]己_3_基} 7·4〇 (dd，4H)，7·20 (d，2H)，3·90 (t 0·80 - 0·88 (m，1Η) 〇 2H)，3·31 (d，1H)，3·08 (d，1H)，2·59 (d，3H)，2·49 (d，1H)，1·89 · 1·98 (m， 2H)，1J4 - 1·82 (m，1H)，1·36 - 1·44 實例 56: 5-(2-氟-3-吡啶暮H-(3](is，5R)-1-[4-(三氟甲基) 苯基】_3_氮雜二環[3·ΐ·〇】己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二 酮（E56)
將氫氣酸2M溶液(〇·5毫升，ι·〇〇〇毫莫耳)於周遭溫度 10氬氣壓下添加到含有1-[3,3-二（甲氧基）丙基]-5-(2-氟-3_吡 啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮（製89，133毫克，0.430毫莫耳) 於四氫吱喃（THF)(4毫升）之溶液中並將反應混合物攪拌5 1 小時。於旋轉時（冷卻浴）將揮發物蒸發出來並將殘質用三 乙胺(0.240毫升，l720亳莫耳)及4毫升THF提取並將漿 15料再蒸發至乾。所得到的粗物質未經任何進一步純化反應 即直接使用於下個步驟中。將其用乙腈(4·00毫升）稀釋並 將醋酸(0.025毫升，〇·43〇毫莫耳）添加到混合物中，接著 加入（1S，5R)-1_(4-三氟甲基·苯基)各氮雜二環[3·1·〇]己烷（製 4 ’ 98毫克’ 0.430毫莫耳）。將產生的混合物於周遭溫度 2〇之氬氣壓下攪拌20分鐘然後將混合物冷卻至0°C並將三乙 - 225- 200815404 酿氧基氫爛化納（137毫克，〇·645毫莫耳）整份加入。將反 應混合物授拌過夜使得溫度逐漸達到周遭溫度。將反應混 合物用飽和NaHC〇3溶液(5毫升)稀釋且用心〇叫3 X 2〇毫 升）萃取。將合併之有機物於Ν_〇4上乾燥並蒸發至乾而 5得到呈黃色稠油（300毫克)之粗物質其藉由si〇2閃蒸色層 分離法用 AcOEt/NH4OH 由 100/0 至 〇96/4(TLC Rf = 0 35
AcOEt/NH4〇H 96/4)予以純化將溶劑蒸發而得到呈白色泡 沫之標的化合物（190毫克）。 MS (ES) (m/z) ： 475.1 [M+H]+ 10 ^NMR (CDC13，500MHz) : δ 8·69 (s，1H)，8·20 (m，2H)， 7·70 (s，1H)，7·53 (d，2H)，7·28 (m，ih)，7·20 (d，2H)，3·93 (m， 2H)，3·34 (d，1H)，3·10 (d，1H)，2·59 (m，3H)，2·49 (dd，1H)， 1·95 (m，2H)，1·79 (m，1H)，1·43 (t，1H)，0·87 (dd，1H)。
實例 57: 5-(2-氟-3-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基） 15苯基卜3-氮雜二環丨3·ΐ·〇]己_3_基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二 酮二氩氯酸鹽(E57) n 將2·0克5-碘-1_{3-[(1S，5R)小(4-三氟曱基苯基)-3氮雜 一環[3丄0]己-3-基]-丙基}-111-喷咬-2,4-二酮（製40)分配至 1〇批各200毫克5-碘-l-(3-{(lS，5R>l-[4·(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3丄〇]己_3_基卜丙基)_2,4(ih，3H)-嘧啶二酮中。 -226- 200815404 於各批中，將5-碘_1-(3-{(18,5幻-1_[4-(三氟甲基）苯基]_ 3-氮雜二環[3· 1 ·〇]己_3_基丙基)-2 4(1h，3H)^啶二嗣(2⑼ 毫克，〇·396毫莫耳），（2-氟-3_吡啶基）二羥硼酸（335毫 克，2·375毫莫耳)及氟化鉀(2〇7毫克，3·56毫莫耳)溶解於 5脫氣MeOH(5毫升）中。然後於各批中加入醋酸鈀(π)(25毫 克，12·5重量％)並將混合物於1〇〇〇c予以微波照射15分 鐘。將反應混合物再次予以微波照射（於1〇〇。〇5分鐘）。 f 然後將所有的批次於寅氏鹽墊上過濾並合併為單一批 次。將溶劑於減壓下除去並將殘質於Ac〇Et及鹽水之間分 ίο佈，過濾以移除乳濁液並分離。將有機相於Na2S〇4上乾 燥。將溶劑於減壓下除去並將殘質用scx筒純化而得到 1.6克黃色泡沫將其進一步藉由閃蒸色層分離法（洗提：含 0·25%ΝΗ4〇Η之AcOEt)予以純化而得到呈白色粉末之5-(2-氟吡啶基(三氟甲基）苯基]-3-氮雜 15 —環[3丄〇]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮（712毫克， 1.501毫莫耳，37.9%產量）。 H-NMR (CDC13) : δ 8.20 (m，3H)，7·70 (s，1H)，7·54 (d，2H)， 7·22 (d，2Η)，3·94 (m，2Η)，3·34 (d，1Η)，3·10 (d，1Η)，2·60 (m， 3H)，2·50 (m，1H)，1·96 (m，2H)，1·80 (m，1H)，1·43 (m，1H)， 20 0.87 (m，1H)。 將後者溶解於1，4-二崎烷中並將2.2當量（825微升)於 1，4-二嘮烷之4.0M HC1添加到溶液中。將溶劑於減壓下除 去而得到橙色粉末然後將其用Et2〇碾製並過濾。將鹽進一 步藉由將其溶解於MeOH並將其再次用scx筒轉化為游離 -227- 200815404 驗而純化。將如此得到的白色固體溶解於Et20中並將1，4-二崎烷及2.2當量HC1(1N溶液於Et2〇 ; 3·3毫升）逐滴加 入。將溶液過濾而得到629.6毫克呈白色粉末之標的化合 物(29%產量）。 5 MS (ES) (m/z) ： 475 [M+H]+ iH-NMR (DMSO-d6) ·· δ 8·21 (m，1Η)，8·04 (s，1H)，8·〇〇 (m， 1H)，7.70 (d，2H)，7·48 (d，2H)，7.42 (m，1H)，4.05 (m，1H) 3·83 (m，2H)，3·73 (m，1H)，3·62 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3·3〇 (m，2H)，2·29 (m，1H)，2·10 (m，2H)，1·63 (m，1H)，1·14 (m 10 1H)。 ’ [a]24D -51.11 (c =卜 MeOH)。 實例58: 5-(6_氣-3-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)_l-丨4·(三氟甲基) 苯基】-3-氮雜二環【3.1.0】己-3_基}丙基)·2,4(1Η，3Η)_令咬二 酮（Ε58) 〜
將含有3-[5-(6-氣-吡啶-3-基)-2,4-二酮基-3,4-二氣_2ii 20 嘧啶-1-基]-丙醛（製93，0.82毫莫耳），（lS，5R)-l-[4_(三良 甲基）苯基>3-氮雜二環[3.1.0]-己烷（製4，186毫克，〇 82 毫莫耳），及AcOH(58微升）於二氯乙烷-MeOH (10-Oj，8 毫升）之溶液冷卻至〇°C。將NaBH(AcO)3(182毫克，〇 % 毫莫耳）逐份的加入。將混合物於0。(3再攪拌1小時且然後 -228- 200815404 用IN NaOH予以驗化。將鹽水加入並將產物用DCM萃 取。將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將殘質再溶解於dcm 中並於PS-異氰酸酯存在之下攪拌過夜。將混合物過濾並 將溶劑蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用〇〇]^-5 MeOH-NH4〇H(98 : 2 : 0.2)予以純化而得到14〇毫克標的 化合物（34%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 491.17 [M+H]+ r i-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.67 (s，1H)，9.72 (br. s” 1H)，8.62 (d，1H)，8·17 (s，1H)，8·〇9 (dd，1H)，7·70 (m，2H)， 10 7·56 (d，1H)，7·49 (m，2H)，4·01 - (25 (m，1H)，3.86 (t，2H)， 3.70-3.81(m，lH)，3.66(dd，lH)，3.45 - 3.58 (m，lH)，3.19· 3·44 (m，2H)，2·22 - 2·41 (m，1H)，1·90 - 2·22 (m，2H)，1·39 (dd，1H)，1·24 (dd，1H)。 實例59: 5_(6-氯-3-吡啶基)-1_(3_r1S，5R)小【4-(三氟甲基) 15 苯基】_3·氮雜二環【3丄0】己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二 酮二氫氣酸盥(E59)
將5-(6-氯-3-吡啶基>1_(3气三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3· 1 ·0]己-3-基}丙基）-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮 (E58 ’ 31毫克，〇·〇6毫莫耳）懸浮於1毫升二呤烷中並將 4Μ於二噚烷之HC1溶液(31微升，ο·!]毫莫耳）加入。將 - 229- 20 200815404 混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後將溶劑於真空中移除而 得到33毫克呈灰白色粉末之標的化合物（94%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 49L17 [M+H]+ ^•NMR (DMSO-d6) : δ 11·66 (s，1H)，1〇·34 (br· s·，1H)， 5 8·63 (d，1H)，8·20 (s，1H)，8·10 (dd，1H)，7.70 (m，2H)，7·56 (d，1H)，7.49 (m，2H)，4.06 (dd，1H)，3·87 (t，2H)，3·39 · 3·79 (m，5H)，2·22 - 2·37 (m，1Η)，1·99 _ 2·22 (m，2H)，1·66 (dd， 1H)，1·〇6 - 1·32 (m，1H)。 實例 60: 5-(2-氣-3_吡啶基)-l_(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基) 10苯基】_3_氮雜二環[3·1·0】己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二 酮二氩氣酸Μ(Ε60)
將含有3-[5-(2-氯-σ比咬-3-基)-2,4-二嗣基-3,4-二氮-2H-嘧啶-1-基]-丙醛（製97，128毫克，0.46毫莫耳），（1S，5R)-1-(4-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環[3·1·0]-己烷（製4, 104毫 克，0.46毫莫耳），及AcOH(32微升）於二氯乙烷-MeOH 20 (HMU，4毫升）之溶液冷卻至〇°c。將NaBH(AcO)3(102毫 克，0.48毫莫耳）逐份的加入。將混合物於〇。〇再攪拌1小 時且然後用IN NaOH予以鹼化。將產物用DCM萃取。將 有機相乾燥(Na2S04)並蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離 法用DCM-MeOH-NH4〇H(98 ·· 2 : 0.2)洗提予以純化而得到 - 230- 200815404 77毫克標的化合物之游離鹼(34%產量）。 將 5-(2_氯·3·吡啶基）-l_(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯 基]-3_氮雜二環[3·1·〇]己冬基}丙基）_2,4(ih，3H)_嘧啶二酮 溶解於二σ号烷（1毫升）中並用4N於二4烷之HC1溶液(78 5微升，0·31毫莫耳）處理，而得到86毫克呈灰白色粉末之 標的化合物(98%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 491.10 [M+H]+ ， i-NMR (DMSO-d6): δ 11·63 (s，1H)，10·71 (br· s.，iH)， 8·42 (dd，1H)，7.97 (s，1H)，7.85 (dd，1H)，7·70 (m，2H), 7·50 10 (m，2H), 7·42 - 7·50 (m，1H), 4·06 (dd，1H)，3·84 (t, 2H)，3·73 (dd，1H)，3·58 - 3·67 (m，1H)，3·42 - 3·54 (m，1H)，3·10 - 3·31 (m，2H)，2·24 - 2·35 (m，1H)，2·02 - 2.22 (m，2H)，1·77 (dd， 1H)，1·19 (dd，1H) 〇 實例 61 : 5-(2-氟-5_ 甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l-【4·(三 15氟甲基）苯基】-3-氮雜二環【3.1.0】己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮二氩氣酸鹽(E61)
將含有3-[5-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-2,4-二酮基_3,4_二 氫-2H-痛啶小基]-丙酸（製HH，15〇毫克，〇·54毫莫耳）’ (lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環[3丄0]-己烷（製4 ’ 104毫克，0·46毫莫耳），及AcOH(32毫克)於一氯乙烷(3 -231- 200815404 毫升）之溶液冷卻至〇。(3。將NaBH(AcO)3(172毫克，〇·81 毫莫耳）逐份的加入。將混合物於〇。〇授拌1小時且然後用 2Ν NaOH予以鹼化。將產物用醋酸乙酯萃取，將有機相用 鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸發而得到150毫克無色油。 5將粗物質藉由製備性LC-MS予以純化。將所得到的三氟醋 酸鹽通過SCX筒而得到48毫克標的化合物（19%產量）。 將5-(2_氟-5·曱基-3-吡啶基)小(3-{(lS，5R)_l-[4_(三氟甲 f 基）苯基>3-氮雜二環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(1氏311)-嘧啶 二酮溶解於二崎烷（1毫升）中並用4N於二畤烷之HC1溶液 1〇 (2當量）處理，而得到59毫克標的化合物。 MS (ES) (m/z) ： 489.22 [M+H]+ h-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11·62 (s，1H)，10.84 (br· s·， 1H)，8·02 - 8·06 (m，1H)，8·01 (s，1H)，7·83 (dd，1H)，7·69 (m， 2H)，7·49 (m，2H)，4·05 (dd，1H)，3·84 (t，2H)，3·72 (dd，1H)， 15 3·57 - 3·66 (m，1H)，3.43 - 3.55 (m，1H)，3·17 3.34 (m，2H)， # 2.31 (s，3H)，2.22 - 2.30 (m，1H)，2.04 - 2.22 (m，2H)，1.80 1 (dd，1H)，1·18 (dd，1H)。 實例 62 : 3_[2,4-二酮基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基卜3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-l，2,3,4-四氩-5·嘧啶 20 基1·2·吡啶甲賄(Ε62)
200815404 將含有3_[2,4-二酮基小(3_酮基-丙基）·1，2,3,4_四氫-嘴 啶-5-基]-吡嚏-2-甲腈（製105，130毫克，〇·48毫莫耳）， (1S，5R)小(4-三氟甲基苯基)_3•氮雜二環[3丄0]_己烷（製4， 87毫克，0.38毫莫耳），及AcOH(29毫克，0·48毫莫耳)於 5 二氣乙烧(3毫升）之溶液冷卻至0°C。將NaBH(AcO)3(153 毫克，〇·72毫莫界)逐份的加入。將混合物於〇°C攪拌1小 時且然後用IN NaOH予以鹼化。將產物用醋酸乙醋萃取， 將有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸發而得到180毫 克油。將粗物質溶解於DCM中並用PS-異氰酸酯（250毫克) 10於室溫處理過夜，過濾並蒸發。將殘質藉由閃蒸色層分離 法用DCM-MeOH-NH4OH(95-5-0.5)洗提予以純化而得到40 毫克油將其藉由製備性LC-MS予以純化。將所得到的三氟 醋酸鹽通過SCX筒而得到13毫克標的化合物(7%產量）。 MS (ES) (m/z) : 482·2 [M+H】+ 15實例63: 5_(2-氣‘甲基_3_吡啶基)小(、{(以呵小卜(三 氟甲基）苯基】氮雜二環[3.1.0】己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-續啶二酮二氫氣竣鹽(E63)
將含有3-[5_(2-氯-6-曱基-吼啶冬基)-2,4-二酮基-3,4-二 氫-2H-鳴咬·1_基]_丙搭（製1〇9，78毫克，〇·26毫莫耳）， -233- 200815404 (1S，5R)-1_(4_三氟甲基苯基>3·氮雜二環[31·0]_己烷（製4， 60毫克，0.26毫莫耳），及Ac〇H(19微升)於二氯乙烷(4毫 升）之溶液冷卻至〇。〇。將NaBH(AcO)3(58毫克，0.26毫莫 耳）逐份的加入。將混合物於0它再攪拌2小時且然後用1N 5 NaOH予以鹼化。將產物用DCM萃取，將有機相乾燥 (NaaSO4)並蒸發。將殘質再溶解於dcm中並於PS-異氰酸 酯存在之下攪拌過夜。將混合物過濾並將溶劑蒸發。將粗 / 物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-NH4〇H(98-2-0.2) 洗提予以純化且然後通過SCX筒而得到2〇毫克呈游離鹼 10 之標的化合物（15%產量）。 將 5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-1_(3-{(is，5R)-1-[4-(三氟甲 基）苯基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶 二酮用4N於二噚烷之HC1溶液(2當量）處理而得到22毫 克標的化合物。 15 MS (ES) (m/z) ： 505.18 [M+H]+ 、iH-NMR (DMSOd6 ’ TFA) : δ 11·59 (s· 1H)，10·55 (br· s·， 1H)，7·91 (s，1H)，7·63 - 7·78 (m，3H)，7·50 (m，2H)，7·33 (d， 1H)，4·07 (dd，1H)，3·83 (t，2H)，3·73 (dd，1H)，3·58 - 3·67 (m， 1H)，3·45 - 3·56 (m，1H)，3·14 _ 3·33 (m，2H)，2·49 (s，3H)， 20 2·23 - 2·35 (m，1H)，2·12 (quin，2H)，1·72 (dd，1H) 119 (dd， 1H)。 實例64 : 5·(4_甲基-3_nb啶基)-l-(3](ls，5R)小㈣三氟甲基) 苯基】-3·氮雜二環[3·1·0】己-3-基}丙基>2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 酮二氩氣酸盪(Ε64) • 234- 200815404
5 將含有3-[5_(4_甲基-吡啶-3-基）-2,4-二酮基-3,4-二氫-2H-嘧啶+基]•丙醛（製ι13，84毫克，0.32毫莫耳）， (1S，5R)_1_(4-三氟甲基苯基)_3氮雜二環[3·1·〇]-己烧（製4， 74毫克’ 0·32毫莫耳），及AcOH(23微升)於二氯乙烷(4毫 升)之溶液冷卻至〇〇C。將NaBH(AcO)3(72毫克，〇·34毫莫 10耳）逐份的加入。將混合物於〇。〇攪拌2小時且於室溫攪拌 30分鐘然後用IN NaOH予以鹼化。將產物用DCM萃取， 將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將殘質再溶解於DCM中並 於PS-異氰酸酯存在之下攪拌5小時。將混合物過濾並將 溶劑蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用DCM-MeOH-I5 ΝΗ4〇Η(98-2-0·2)洗提予以純化而得到41毫克標的化合物 之游離驗(27%產量）。 將5-(4·甲基各吡啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]氮雜 一 5哀[3.1.0]己-3-基}丙基）-2,4(1^1，311)-11密咬二_ 懸浮於二噚烷(2毫升）中並用4N於二哼烷之HC1溶液(2當 20量）處理而得到呈白色固體之標的化合物。 MS (ES) (m/z) ： 471.22 [Μ+Η]+ h-NMR (DMSO-d6): δ 11.57 (s，1Η)，10·67 (br· s·，1Η)， 8·45 (d，1H)，8·37 (s，1H)，7·87 (s，1H)，7·70 (m，2H)，7·49 (m， 2H)，7·35 (d，1H)，4·06 (dd，1H)，3·84 (t，2H)，3·73 (dd，1H)， -235- 200815404 3·58 - 3·67 (m，1Η)，3·38 - 3·56 (m，3H)，2·26 2·35 (m，1H)， 2·26 (s，3Η)，2·〇2 _ 2·20 (m，2Η)，1·76 (dd，1Η)，1·19 (dd， 1Η) 〇 實例 65: 5_(1 2_ 氟-6-甲基-3-吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-【4-(三 氟甲基）苯基】_3-氮雜二環【3丄〇】己_3_基}丙基)-2,4(1h，3H)-嘧啶二酮(E65)
將含有氟_6_甲基』比啶-3-基)-2,4-二酮基_3,4_二 氫嘧啶基l·丙醛（製117,0·46毫莫耳），（1S，5R)-1-(4-三氣甲基苯基）-3·氮雜二環[3·1·0]-己烷（製4，104毫 克’ 0.46毫莫耳），及Ac〇h(32微升）於二氣乙烷-MeOH 15 (10_0·3 ’ 4 毫升）之溶液冷卻至 0。(：。將 NaBH(AcO)3(l〇2 毫 克’ 0.48耄莫耳)逐份的加入。將混合物於〇。〇攪拌1小時 且然後用IN NaOH予以驗化。將產物用DCM萃取，將有 機相乾燥(Na1S〇4)並蒸發。將殘質再溶解於dcm中並於 PS-異氰酸酯（300耄克）存在之下攪拌過夜。將混合物過濾 -236- 1 〇並將洛劑蒸發。將粗物質藉由閃蒸色層分離法用dcm- 2
MeOH-NH4〇H(98_2-0.2)洗提予以純化且然後藉筒而 得到90毫克標的化合物(40%產量）。 3 實例66: 5_(3_嗒畊基)_l-(3_{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基)苯基卜 4 MS (ES) (m/z) ： 489.19 [M+H]+ 200815404 3_氮雜二環丨3·1·0]己_3_基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮二氩 氯酸盥(E66)
將含有 3-(2,4-^一嗣基ϋ井-3-基·3,4-二氮_2H_嗔咬-1-r 基]-丙醛氩氣酸鹽（製123，1〇〇毫克，〇·35毫莫耳）， (lS，5R)-l-(4-三氟甲基苯基)·3-氮雜二環[3·1·〇]_己燒(製4， 10 80毫克，0.35毫莫耳），及AcOH(21毫克，〇·35毫莫耳)於 二氯乙烷-MeOH (Μ，4毫升）之溶液冷卻至（^。將 NaBH(AcO)3(83毫克，〇·39毫莫耳)逐份的加入。將混合物 於〇°C再攪拌1小時且然後用IN NaOH予以鹼化。將產物 用醋酸乙S旨举取。將有機相乾燥(Na2S〇4)並蒸發。將殘質 I5再溶解於DCM中並於PS-異氰酸酯（3〇〇毫克)存在之下搜 拌72小時。將混合物過濾並將溶劑蒸發。將粗物質用二乙 醚碾製而得到20亳克標的化合物之游離驗（12%產量）。 將5-(3_嗒畊基(三氟曱基）苯基 乳雜一環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_鳴咬二酮溶解於 2〇 MeOH中並用4N於二嘮烷之HC丨溶液(2當量）處理。將溶 劑蒸發並將殘質用二乙醚碾製而得到31毫克標的化合物。 MS (ES) (m/z) ： 458.16 [M+H]+ 1h_NMR (DMSO-d6 , TFA) : δ 11.87 (s，1H)，u 29 (br s 1H)，9·72 (dd，1H)，9·32 (dd，1H)，8·83 (s，1H)，8·38 (dd，m)’， 200815404 7.64 - 7.77 (m，2H)，7.45-7.56(m，2H)，3.95(t，2H)，3.43_ 3·76 (m，4Η), 3·19 - 3·35 (m，2Η)，2·15 - 2·32 (m，3Η)，ι·96 (dd，1Η)，1·16 (dd，1Η)。 實例67: 5-(2-咕畊基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟甲基)笨基】_ 5 3·氮雜二環【3丄0】己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-喊啶二_(E67) 10 15
基)·丙醛（製127,0·38毫莫耳），（lS，5R)-l-(4-三氟甲基笨 基)-3-氮雜二環[3丄〇]-己烷（製4，86毫克，0.38毫莫耳）， 及AcOH(26微升）於二氯乙烷-MeOH (10-0.5，4毫升）之溶 液冷卻至0°C。將NaBH(AcO)3(84毫克，0·40毫莫耳）逐份 的加入。將混合物於〇。(：再攪拌1小時且然後用in NaOH 將含有3-(2,4-二闕基·5-αί^σ井-2-基-3,4-二氮-2H-喷唆 予以鹼化。將產物用DCM萃取，將有機相乾燥(Ν%8〇4)並 蒸發。將殘質再溶解於DCM中並於PS-異氰酸醋存在之下 擾拌過夜。將混合物過遽並將溶劑蒸發。將粗物質藉由閃
蒸色層分離法用DCM 化而得到78毫克標的化合物(45%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 458·17 [Μ+Η]+
MeOH-NH4OH(98-2-0.2)洗提予以純 實例68: 5-(2-吡畊基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基)苯基】 3-氮雜二環[3丄0】己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧咬二嗣二氣 氣酸鹽(E68) - 238- 20 200815404
5 將 5-(2-口比 口井基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環[3· 1 ·0]己-3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮（E67， 78毫克，0Λ7毫莫耳）溶解於2毫克二哼烷中且然後將4N 於二啐烷之HC1溶液(85微升，0.34毫莫耳）加入。將混合 物於室溫攪拌5分鐘，且然後將溶劑於真空中移除。將殘 10 質用石油醚碾製而得到81.2毫克呈黃色固體之標的化合物 (90%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 458.17 [M+H]+ iH-NMR (DMSO-d6，TFA) : δ 11.75 (s，1H)，10·74 (br· s·， 1H)，9·40 (d，1H)，8·64 (dd，1H)，8·59 (s，1H)，8·54 (d，1H)， 15 7·69 (m，2H)，7·48 (m，2H)，4·04 (dd，1H)，3.95 (t，2H)，3·71 (dd，1H)，3.61 (dd，1H)，3·43 - 3·55 (m，1H)，3·18 - 3.37 (m， 2H)，2.23 - 2.29 (m，1H)，2·06 - 2·23 (m，2H)，1·76 (dd，1H)， 1.18 (dd，1H)。 實例69: 5·(2·氟-3-吡啶基)-l-(4_{(lS，5R)-l-【4-(三氟甲基) 20 苯基】·3·氮雜二環丨3.1.0】己冬基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮二氩氯酸鹽(Ε69) 〇 200815404 將含有1-(4-氯-丁基）-5-(2-氟-吡啶-3-基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮（製 131，185 毫克，0·62 毫莫耳），（lS，5R)-l-(4-三氟 甲基苯基)_3_氮雜二環[3·1·0]_己烷(製4，141毫克，0.62毫 莫耳），及DIPEA(241毫克，1.87毫莫耳)於無水EtOH(4毫 5 升）之溶液於130°C微波爐中加熱4.5小時。將溶劑於真空 中移除並將殘質藉由閃蒸色層分離法（DCM-MeOH-ΝΗ4ΟΗ(95-5-0·5)予以純化而得到140毫克化合物將其藉由 製備性LC-MS再次純化。將所得到的三氟醋酸鹽通過 SCX筒而得到40毫克呈游離鹼之標的化合物（13%產量）。 10 將 5_(2·氟-3-吡啶基）_l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3.1 ·0]己-3-基} 丁基）·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮 用4Ν於二畤烷之HC1(2當量）處理。將溶劑蒸發並用二乙 醚碾製之後，得到呈白色粉末之標的化合物（89%產量）。 MS (ES) (m/z) ： 489.22 [M+H]+ 15 iH-NMR (CDC13) : δ 11.61 (s，1H)，10.55 (br· s·，1H)，8·21 (ddd，1H)，8.05 (s，1H)，8·02 (ddd，1H)，7·70 (m，2H)，7·49 (m， 2H)，7·40 (ddd，1H)，4·04 (dd，1H)，3·77 (t，2H)，3·71 (dd，1H)， 3.63(dd，lH)，3.44 - 3.56 (m，lH)，3.09-3J3(m，2H)，2.20-2·36 (m, 1H)，1.50 - 1.96 (m，5H)，1·20 (dd，1H)。 20 所有於本案說明書中所引述之公開案，包括但非侷限 於專利案或專利申請案，係合併於本文中作為參考如同各 別公開案所特別及各別指出而合併於此作為參考如文中所 詳細說明者。 應暸解的是本案涵蓋前述特定基團之所有組合。 - 240- 200815404 由說明書及^專利範圍所形成之申請案可用作為任 何後續申請案之前案。此等後續申請案之申請專利範圍可 直指任何本文中所說明之特點的組合。其等可為產物，組 f物法’或用途中請專利範圍且，藉由實例且未經限 5制而可匕括下列申請專利範圍： -241-
Claims (1)
- 200815404 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴’化合物或其鹽：(I)， 其中， ， · G係選自包含下列之基團··苯基，5-或6·員單環雜芳 基’或8-至11-員雜芳基二環基團； 10 · A為基團P1或基團p2 其中， Ρ1為 V Αι 15 且Ρ2為 1 〆 k 又Ν Ο• p為由0至5之整數； • Ri為鹵素，羥基，氰基，Ci_4烷基，鹵素Cl_4烷基， Cm烧氧基，鹵素烷氧基，Ci_4烷醯基及sF5 ;或 相當於基團R6;且當p為由2至5之整數範圍時，各 個Rl可相同或不同； • R2為氫或Ci_4烧基； • η 為 3，4，5 或 6 ; -242- 200815404 • R6為選自包括下列之基團：異呤唑基，_ch2-n-吡嘻 基’ 1，1_二氧離子基-2-異嗔唾咬基，喧吩基，嗔。坐基， 吼啶基，2_吡咯啶酮基，且此等r6基團係任意的經一 個或二個選自下列之取代基所取代：鹵素，氰基，Cl 4 5 烧基，鹵素Ci-4烷基，Cm烷氧基，Cm烷醯基； • R4為選自包括下列之基團：氫，鹵素，羥基，氰基， Ci-4烷基，C3_7環烷基，鹵素Cm烷基，Cb4烷氧 f 基，鹵素Cm烷氧基，Ci-4烷醯基及NR，R” ；或r4為 苯基，5-14員雜環基；且任何此等苯基或雜環基係任 10 意的經1，2，3或4個選自包含下列之取代基所取 代·鹵素，氰基，Ci_4烷基，鹵素Ci-4烷基，Cle4烷 氧基，C!-4烷醯基，鹵素Cl-4烷氧基及sf5 ; • R5為選自包括下列之基團：氫，鹵素，羥基，氰基， Cl-4烷基，C3_7環烷基，鹵素Cl_4烷基，Cl4烷氧 15 基’齒素Cl-4烷氧基，Cm烷醯基及NR，R” ；或r5為 苯基，5-14員雜環基；且任何此等苯基或雜環基係任 意的經1 ’ 2，3或4個選自包含下列之取代基所取 代：鹵素，氰基，C!·4烷基，鹵素Cn4烷基，Cl 4烷 氧基，Cw烷醯基及sf5 ; 20 · 為氫或Ci-2院基； • R’為Η，烷基或（:以烷醯基； • R”係定義如R，； R及R可與内連接之氮原子一起形成5-，6-員飽和或不飽 和雜環基； -243- 200815404 其中，至少R4及中之 團可不為氫。 個為虱，且其中僅有一個R2基 其為式(ΙΑ)化合物 2.如申請專利範圍第1項之化合物， R7、55 /T^N—(CHR^A(ΙΑ) 其中，G，A， 中者，或其鹽類。 1〇 3·如申請專利範圍第1項或 (IM)化合物 義如式(I)，化合物 第2項中之化合物，其為式Ο (IM) 15且其中，R4及η係定義如式⑴，化合物 4.如申請專利範圍第！至3項中任_項之式合物， 其係選自包含下列者： 1 (3-{(lS，5R)-l-[4-(二敗曱基）苯基]氮雜二環[3] 〇]己 基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘴咬二酮； 5-曱基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）笨基]_3_氮雜二環 [3·1·〇]己-3_基}丙基)_2,4(1H，3H)·喷咬二酮； 5-曱基小(4-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3_氮雜二環 [3·1·0]己冬基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_，啶二_ ; -244- 20 200815404 5-甲基-l-(4-{(lS，5R/lR，5S)-l-[3-(三氟甲基）苯基]·3_氮雜二 環[3.1 ·0]己-3-基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3a 〇]己_3_ 基} 丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5 5-氟-1-(3-{(18,511)-1-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3 1〇] 己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； · 5-曱基-l-(5-{(lS，5R)，l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二避 ， [3·1·0]己各基}戊基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-笨基- l_(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]·3_氮雜_ 0 10 [3·1·0]己各基}丙基)-2,4(1Η，3Η)_ 嘧啶二酮； 噻吩基)_l-(3-{(lS，5R)_H4_(三氟甲基）苯基]_3_氣雜〜 環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 〜 5-(1-吡咯啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氣雜 二環[3丄0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； " 15 5_環丙基-H3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟甲基）苯基]-3_氮雜一 m 、 [3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 1-(3-{(18,5化)_1-[2_氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二環[3a 己_3-基}丙基)-5-(2-噻吩基)·2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5·(三氟甲基)-l-(3-{(lS，5R)_H4·(三氟甲基）苯基]·3德雜二 20 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 〜 5_(三氟曱基)_l-(4_{(lS，5R)-H4-(三氟甲基）苯基]-3-氣雜二 環[3·1.〇]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； ^ 5_(3•甲基_2_嘍吩基)_l_(3_{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基]、3 氮雜二環[3丄〇]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； - 245- 200815404 5-(3-曱基-2-口塞吩基)小(4-{(18,5以)-1-[4-(三氟甲基）苯基]-3-鼠雜二J辰[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-,咬二嗣； 2,4-二嗣基-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基)_1，2,3,4_四氩-5-,唆曱腈； 5 2,4-二酮基-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3·氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丁基)-1，2,3,4-四氫-5-嘴咬曱腈； 5_(2_甲基-3-吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)小[4-(三氟曱基）苯基]冬 《 氮雜二環[3·1·0]己-3_基}丙基)-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮； M6-氟-3·吼啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l_[4·(三氟甲基）苯基]各氮 10 雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 5·(2·氟苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 環[3.1.0]己-3-基}丙基)_2,4(1氏3^1)-嘧啶二酮； 5-(3,5-二甲基-4_異畤唑基)_l-(3_{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯 基]-3-氣雜二 j哀[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_ 痛咬二 15 酮； r 5-(2-甲基_4_吡啶基)-l-(3-{(lS，5R)_l-[4-(三氟甲基）苯基]-3- 氮雜二環[3丄〇]己-3_基}丙基)-2,4(1氏311)-嘧啶二酮； 5_(4_吡啶基)-i-(3-{(lS，5RH-[4-(三氟曱基）苯基]-3-氮雜二 環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 20 5-(2_氟比啶基)小(3-{(lS，5R)-l-[4·(三氟曱基）苯基]·3_氮 雜二環[3·1·0]己_3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5Κ3-嗒畊基)-l-(3-{(lS，5R)-l_[4·(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5Κ3·吼啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3·氮雜二 -246- 200815404 環[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(2-曱基-4-吡啶基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3_ 氮雜二環[3丄0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5_(2-甲基-3-吡啶基）-l-(4-{(lS，5R)_l-[4-(三氟曱基）苯基]冬 5 氮雜二環[3丄0]己_3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮； 5-(6-曱基-2-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]_3_ 氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； ^ 1-(2-甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]-3_氮雜 二環[3.1.0]己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 5_(2_甲基_2·吡啶基H-(4-{(lS，1R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]冬 氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丁基)-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二酮： 4- 硫_基小(4-{(18,511)-1-[4-(三氟甲基）苯基>3-氮雜二環 [3·1·〇]己-3-基}丁基)-3,4-二氫-2(1H)-,咬酮； 5- (2,6-二氟-3_吡啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l_[4-(三氟曱基）苯基]_ 15 3-氮雜一ί哀[3·1·0]己-3-基}丙基)-2,4(lH，3H)-嘴唆二酮； ί 1·(2_ 氟曱基吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯 基>3-氮雜二環[3·1·〇]己_3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 5-(6_氟-2-甲基-3-吡啶基兴三氟曱基）苯 20基氮雜二環[3丄〇]己各基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； - 247- 1 -[2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-三氟曱基）苯 2 基]-3-氮雜二環[3丄〇]己_3_基}丙基>2,4(1H3H)_嘧啶二 酮； 200815404 1_(3-{(1R，5R)-1·甲基-5-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮雜二環 [3·1·0]己-3-基}丙基）-5-[6-(三氟甲基）·2-吡啶基]_ 2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-(5-氟-6-曱基-2-吡啶基）_1_(3-{(1S，5R)_1_[4·(三氟甲基）笨 5 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5-(6_ 曱基吡啶基)-l_(3_{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基）苯基]-3-乳雜^一壤[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(111，311)-痛唆二闕； f 5-(2,4-二甲基-1，3-噚唑-5-基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基） 10 苯基]_3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5-(2,4·二甲基_1，3_崎唑-5-基)-l-(4-{(lS，5R)-l-[4_(三氟甲基） 苯基]-3·氮雜二環[3·1·0]己-3-基} 丁基）-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二 酮； 15 5-(5-氯 _2_ 氟-3-吼啶基）_1_(3-{(1S，5R)-1_[4_(三氟甲基）苯 基]-3-氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5-(3-氟_4-吼啶基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3·氮 雜二環[3.1.0]己-3_基}丙基)_2,4(1H，3H)_嘧啶二酮； 2〇 5-(2-氣·5-氟-3-吡啶基)-l-(3_{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）苯基]_ 3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)·嘧啶二酮； 5- (6-氟mb啶基)_l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]-3-氮 雜二環[3·1·〇]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 6- [2,心二酮基小(3_{(1S，5R)小[4-(三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 - 248- 200815404 環[3.1.〇]己-3-基}丙基）-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]-2-吡啶甲 月旁； 5-(2-氟-3-吼啶基)小(3_{(1S，5R)_H2_氟斗(三氟曱基）苯基 3-氮雜二環[3丄〇]己-3_基}丙基）_2,4(111，311)_嘧啶二酮； 5 5_(2-氟 I 吡啶基）-l-(3-{(lS，5R/lR，5S)-l_[3_(三氟甲基）苯 基]3 氬雜 _ $衣[3.1.〇]己_3-基}丙基）-2,4(11^，311)-0密。定二 綱， l-{M(lS，5R/lR，5S)-l-(4-氯苯基)冬氮雜二環[3.1.0]己 _3_基] 1丙基卜5_(2-氟-3·吡啶基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 1〇 5_(4-氟-2-甲基苯基(三氟曱基）苯基]_3_ 氮雜二環[3·1·〇]己各基}丙基）-2,4(lH，3H)-嘧啶二酮； 5-[2-(1-甲基乙基）苯基]-1-(3气三氟曱基）笨 基]·3-氤雜二環[3丄0]己各基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_，^: 納， 15 5-(4_氣—I 甲基苯基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4_(三氟曱基）笨基] 氮雜二環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)-2,4( 1 H，3H)-嘧啶二酮； (三氟甲基）苯基]-1_(3-{(18,5幻-1-[4-(三氟曱基）苯基]_ 3-氮雜二環[3· 1 ·〇]己-3-基}丙基)_2,4(1 Η，3Η)-嘧啶二酮； [(三氟曱基）氧基]苯基卜[4_(三氟甲基） 2〇苯基]氮雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 納； 吡啶基(三氟曱基）苯基]_3_氮 雜一壞口·1·0]己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； >(2·氟-5·曱基_3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯 -249- 200815404 基]-3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二 酮； 5-(2·氣-6-曱基-3-吡啶基）-l-(3-{(lS，5R)-；U[4-(三氟甲基）笨 基]_3_氮雜二環[3·1·0]己-3-基}丙基）-2,4(1Η，3Η)_嘧啶二 5 酮； 5-(6_氣-3-口比α定基)-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）笨基]-3-氮 雜二環[3.1.〇]己-3_基}丙基)_2,4(111，311)-嘧啶二酮； I 5-(6_氣比咬基）-l-(3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟曱基）苯基]·3_氮 雜二環[3.1.0]己-3-基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 10 Η2,4_二酮基-H3-{(lS，5R)-l-[4-(三氟甲基）苯基]冬氮雜二 [3· 1 ·〇]己_3_基}丙基）-1，2,3,4-四氫-5· 口密。定基]-2-吼σ定甲 月青； 5_(4_甲基I吡啶基）-l-(3-{(lS，：5R)-l-[4-(三氟曱基）笨基 氮雜二環[3丄〇]己_3_基}丙基)-2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 15 吡畊基三氟甲基）苯基]_3_氮雜二 〔每[3.1.〇]己 _3_基}丙基)_2,4(1H，3H)-嘧啶二酮； 5-(厶氟·3_吡啶基(三氟甲基 雜一 n / J 大、 ”一锿[3丄〇]己-3-基} 丁基）-2,4(1Η，3Η)_ 嘧啶二酮； 及其鹽類。 20 S .如申請專利範圍第丨至4項中任一項之化合物，或其 製藥上可接受的鹽，其係用於治療。 一 6·=請專利範圍第！至4項中任—項之化合物，或其 之藥上可接受的鹽，其係用來治療哺乳類其中多巴胺 3党體之調節為有利之狀況。 -250- 200815404 .專利範圍第…項"壬一項之化合物，或其 8. 9. 川10. 接雙的鹽’其係用來治療精神病或精神病狀 況，樂物濫用，早泄。 一種如中請專鄉㈣1至4項t任-項之化a物， ，其製藥上可接受的鹽之用⑨’其係用於製備一種用 之乳類其”巴胺。3受體之調節為有利之狀況 如申請專利範圍第8項之用途，其中該壯 或精神病狀況，藥物濫用，或早泄。，、、、；:月神病 一種用來治療其中多巴胺D3受體之調節 的方法’其包括將有效量之如申料利範= =)中任一項之化合物給藥至需要的哺乳類（例如，人 U.如申請專利範圍第10項之方法，其中該狀 或精神病狀況，藥物濫用或早泄。 /為精神病 種I藥組成物’其包含如申請專利範圍第1 :任一項之化合物’或其製藥上可接受的鹽 樂上可接受的載體。 以及1 20 -251- 200815404 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式··
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