TW200815326A - Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as CPT-inhibitors - Google Patents

Description

200815326 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係描述一種能抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶（CPT )之新穎種類化合物；本發明亦關於含有至少一種本發明 新穎化合物之藥學組成物，以及其於治療高血糖病況如糖 尿病及伴隨彼之病理狀態如充血性心臟衰竭及肥胖之治療 用途。 【先前技術】 已知的降血糖治療係以具有不同作用機制之藥物的使 用爲基礎（Arch· Intern，Med· 1997，157，1802-1817)。 最常見的療法係基於胰島素或其類似物，其係利用此 激素直接的降血糖作用。 其他化合物則間接地藉由刺激胰島素的釋出來作用（ 磺醯基脲類）。降血糖藥物之另一種瞄準目標係透過抑制 腸葡糖苷酶來減少葡萄糖在腸道的吸收，或降低胰島素耐 受性。高血糖症亦可用糖質新生抑制劑如雙胍來治療。 某些作者還指出糖質新生與肉鹼棕櫚醯基轉移酶間的 關係。 肉鹼棕櫚醯基轉移酶會促使細胞質內肉鹼及棕櫚醯基 輔酶A形成棕櫚醯基肉鹼（一種活化脂肪酸）。棕櫚醯 基肉鹼與棕櫚酸不同之處在於其能輕易地通過粒線體膜。 棕櫚醯基輔酶A會在粒線體基質內自身重組’釋放出肉 鹼。棕櫚醯基輔酶A會被氧化成乙醯基輔酶A，其能活化 -5- 200815326 丙酮酸羧化酶（一種糖質新生途徑之主要酵素）。 有些作者指出糖尿病患者血脂肪酸含量很高，該等脂 肪酸會於肝臟氧化成乙醯基輔酶A、ATP及NADH。此等 物質的高可利用率會導致糖質新生過度調節，從而使得血 糖升高。於此等情況下，抑制CPT可限制脂肪酸氧化， 繼而限制糖質新生及高血糖症。CPT抑制劑已述於J. Med· Chem·，1 995，38 (18)，ρ·3448-50 及相關的歐洲專利 申請案EP-A-5 743 5 5，其爲具有降血糖功用之有效衍生物 〇 本案申請人之國際專利申請案 WO 99/5 995 7號說明 並主張一類對CPT顯示抑制作用之丁酸衍生物之專利權 利。此等化合物之一實例爲R - 4 一三甲基銨—3 —（十四 烷基胺甲醯基）一胺基丁酸鹽（ST 1 3 26 )。 近來已顯示：藉由實驗性地經腦室投予抑制劑（icv )而於下視丘引發CPT-1抑制作用可顯著且持續地減少攝 食及糖質新生的程度及作用時間長短（Nature Medicine， 2003，9 (6)，756-761)。使用化合物ST1326亦顯示出此 種特性。 找出口服途徑投藥時具有較高效能之化合物亦爲本硏 究的目標。 【發明內容】 本發明係關於一種肉鹼棕櫚醯基轉移酶1之新穎抑制 劑，其具有如下結構式（I): -6 - 200815326

其中： A 係選自-N+(Rr r2)及 _p+(RR 廿士 1 )，其中 R、 1及112可相同或不同且係選自11、（（：1<、吟甘甘甘 j屍基、本基 及苯基- (CrC^)烷基；^爲〇或NH或不存在. η爲範圍0到2 0之整數； Ρ爲0或l;q爲〇，1; XI爲Ο或S ; X2爲0或S ; m爲範圍1到2 0之整數； Y係選自Η、苯基及苯氧基； R3係選自Η、鹵素、線性或分支（Cl-C4 )烷基及（ )烷氧基。 較佳地R、R!及r2皆爲甲基。較佳地m爲範圍1到 10之整數，更佳地爲4到8之整數。

就本發明之目的而言，在此闡明之任一式（Ϊ )產物 可爲外消旋混合物R/S，亦可爲各別的異構物型式R及S 本發明亦包含式（I )化合物之互變異構物、幾何異 200815326 構物、光學活性形式如對映異構物、非對映異構物及消旋 物形式，以及其藥學上可接受之鹽類。本發明涵蓋式（I )化合物所有不同的鹽化可能性。 式（I)化合物較佳的藥學上可接受之鹽類爲與藥學 上可接受之酸類形成之酸加成鹽，如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽 、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲 酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸 鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽及對-甲苯磺酸鹽等。 於本發明的架構下，線性或分支（C! - C4 )烷基之實 例應瞭解爲包括甲基、乙基、丙基及丁基以及其可能的異 構物如異丙基、異丁基及第三丁基。 如下爲本發明化合物中一些最佳化合物： (R) — 4 —三甲基銨—3— [(10—苯氧癸基）胺甲醯 基]—胺基—丁酸鹽（ST2414); (R) — 4—三甲基銨一 3 — [[4 一 [(3 —己氧基）一苯 氧基]丁基]胺甲醯基]—胺基-丁酸鹽（ST242 5 ); (R) — 4 —三甲基鱗—3— [[4 — [(3 —己氧基）一苯 氧基]丁基]胺甲醯基]—胺基—丁酸鹽（ST2452 ); (R) — 4 —三甲基銨—3 — [[4 一 （庚氧基）一苯基] 一胺甲醯基]—胺基—丁酸鹽（ST2 773); (R) — 4—二甲基錢一 3— [[2 — （苯甲氧基）_苯甲 基]—胺甲醯基]-胺基一 丁酸鹽（ST2790); (R) — 4 —二甲基錢—3— [[(4 —苯甲氧基一3 —甲 -8 - 200815326 氧基）一]苯甲基]胺甲醯基]一胺基一 丁酸鹽（ f (R) 一 4 —三甲基銨—3— [[4 — [(2 —己氧 氧基]丁基]胺甲醯基]—胺基—丁酸鹽（ST4005 ) (R) — 4 —三甲基銨—3 — [[4 一 [(3 —己氧 氧基]丙基]胺甲醯基]-胺基-丁酸鹽（ST4024 ) (R) — 4 一三甲基胺（ammonio) — 3 — [[3 基）苯氧基]乙醯基]-胺基—丁酸鹽（ST4004 ) 在此所述之本發明之另一目標爲用於醫學領 (I )化合物。 在此所述之本發明之再一目標爲一種含有5 合物之活性成份以及至少一種藥學上可接受之賦 或稀釋劑之藥學組成物。 式（Ο化合物對肉鹼棕櫚醯基轉移酶具有 。此活性使其可用於治療及/或預防肥胖、高血 尿病及相關疾病如糖尿病性視網膜病變、糖尿病 變及心血管疾病。該等式（I )化合物亦可用於 療心臟疾病如充血性心臟衰竭。 式（I )化合物之抑制活性主要是對肉鹼棕 移酶第1異構型（CPT-1 )發生作用，以及特別 下視丘發生作用。 在此所述之本發明之再一目標爲一種以式（ 物作爲活性成份之藥學組成物，其可用於治療及 肥胖、高血糖症、糖尿病及相關疾病如糖尿病性 ST2816) 基）—苯 9 基）一苯 ;及 一（己氧 Ο 域之通式 ζ ( I )化 形劑及/ 抑制活性 糖症、糖 性神經病 預防及治 櫚醯基轉 地，也對 :I)化合 /或預防 視網膜病 -9 - 200815326 變、糖尿病性神經病變及心血管疾病。該等式（丨）化合 物亦可用於預防及治療心臟疾病如充血性心臟衰@。 本發明之另一目標爲一種製備任一上述之藥學組成物 之方法。其包含把該（諸）式（I)化合物與適當的賦形 劑及/或稀釋劑混合在一起。 在此所述之本發明之再一目標爲一種式（I )化合物 於製備用以治療及/或預防肥胖、高血糖症、糖尿病及相 關疾病如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及心血 管疾病之藥物之用途。該等式（I)化合物亦可用於預防 及治療心臟疾病如充血性心臟衰竭。 本發明之另一目標爲一種治療患有肥胖、高血糖症、 糖尿病及相關疾病之哺乳動物之方法，其包含投予治療有 效量之（諸）式（I )化合物。 “治療有效量”係指能有效地於受治療個體達到所需醫 學效果之份量。該等藥學組成物可含有適當的藥學上可接 受之載體、適合投予給動物之生物相容性媒劑（如生理食 鹽水）以及有時還含有能促使活性化合物加工成醫藥用製 劑之輔助劑（如賦性劑、安定劑或稀釋劑）。 對任一化合物而言，該治療有效劑量起初可先用細胞 培養檢定或以動物模式（通常爲小鼠、大鼠、天竺鼠、兔 、犬或豬）來推估。 該動物模式亦可用來決定適當的濃度範圍及投藥途徑 。而後此等資訊可用來決定人體的適用劑量及投藥途徑。 該等藥學組成物亦可用任何可接受的方式調製以符合 -10- 200815326 投藥模式之需求。用於藥物傳輸之生物材料及其他聚合物 之使用，以及使特定投藥模式生效之不同技術及模型的應 用都已揭露在文獻中。 修改本發明化合物以改善其血腦屏障的穿透能力亦很 有用。 任何可接受的投藥模式皆可由熟悉此技術之人士來使 用及決定。舉例來說，可採用多種非經腸途徑如皮下、靜 脈內、皮內、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮、口服或頰含 途徑來投藥。 非經腸投藥可爲快速注射或經時緩緩灌注。非經腸投 藥之製劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液，其 可含有此技術習知的輔助劑或賦形劑，且可用一般方法製 得。此外，當該活性化合物懸浮液爲適當的油性注射懸浮 液時亦可用來投藥。適當的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油 類例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯類如油酸乙酯或三甘油 酯。 該水性注射懸浮液可含有能增加懸浮液黏稠度之物質 ，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或葡聚糖。任 意地，該懸浮液亦可含有安定劑。 經鼻投藥之藥學組成物有利地可含有幾丁聚糖。 藥學組成物還包括可用於注射投藥之適當溶液，其含 有約0.0 1到99% (較佳地約20到75% )之活性化合物 以及賦形劑。經肛門投藥的組成物包括栓劑。應瞭解地， 所投予的劑量將視接受者的年齡、性別、健康狀況及體重 -11 . 200815326 、同時接受之其他治療的種類（若有）、治療頻率及所需 效果之本質而定。如同熟悉此技術者所瞭解及可決定地， 該劑量將因不同個體而作調整。各個治療所需的總劑量可 由多服藥或單獨一服藥來提供。本發明之藥學組成物可單 獨投予或搭配針對此病況或針對此病況其他症狀之其他治 療劑來投予。通常地，活性成份之每日劑量爲每公斤體重 0.01到100毫克之間，較佳地爲0.05到50毫克之間。 本發明之化合物可置於藥學上可接受之載體如生理食 鹽水經靜脈內投予給患者。 亦可採用細胞內傳輸肽類之標準方法，如經由脂質體 傳輸。此等方法爲熟悉此技術之人士所習知。本發明之調 合物可非經腸投藥，如經靜脈內、皮下、肌肉內，及腹腔 內使用。 如醫學技術所習知地，任一患者之劑量將視多種因素 而定，包括患者體型大小、體表面積、年齡、投予之特定 化合物、性別、時間及投藥途徑、一般健康狀況，以及同 時投藥之其他藥物而定。 本發明之再一具體例爲一種製備藥學組成物之方法， 其特徵爲把一或多種式（I )化合物與適當的賦形劑、安 定劑及/或藥學上可接受之稀釋劑混合在一起。 式（I)化合物可使用如下一般方法及製程從易於取 得的起始材料製得。除非另以說明，否則應理解地在此雖 提供典型或較佳的實驗條件（如反應溫度、時間、反應劑 旲耳數、溶劑等），不過亦可採用其他實驗條件。最適的 -12- 200815326 反應條件可因特定反應劑或所用溶劑而有所不同，不過此 等條件可由熟悉此技術之人士藉由尋常的最適化步驟來決 定。 製備本發明化合物之方法包含先讓胺基肉鹼及磷胺基 肉鹼與對應的異氰酸鹽於雙極性非質子或質子溶劑（較佳 地如THF或MeOH )，於溫度介於4 °C到該溶劑之回流溫 度間（較佳地於25到40t之間）反應1到72小時間（ 較佳地24到48小時）之時間。該異氰酸酯可用適當的羧 酸與醯基氯作用且後續轉化成醯基疊氮，或使用二苯基磷 醯基疊氮就地形成。 【實施方式】 本發明將藉由如下非限制性實施例，參考後附圖式， 更詳細地顯示。 實施例 實施例1 (R) — 4 —三甲基錢一 3 — [[4—(庚氧基）苯基]一胺甲 醯基]—胺基—丁酸鹽（ST2 773 )之製備

-13- •200815326 於（R)—胺基肉鹼（149 mg，0.93 mmol)於無水 MeOH(3.2 ml)之溶液於5°C力□入4—(庚氧基）苯基異 氰酸酯（ 500 mg，2.14 mmol)。將反應混合物於室溫攪 拌48小時，然後濾除固體。溶劑利用真空揮發掉且殘餘 物用乙醚硏製數次，然後用真空乾燥而製得200 mg所需 產物（55% 產率）°TLC:矽膠，Rf=0.49(42:7:28: 10.5 ： 10.5 CHC13/ 異丙醇 /Me0H/CH3C00H/H20 )； [a]20D = -21.5o ( c = 0.5%，MeOH);】H NMR ( 3 00 MHz， MeOH-d4) (57.32 (d，2H) ，6.92(d，2H) ，4.68(br s，lH) ，4.01(t，2H) ，3.83—3.58 (m，2H) » 3.3 1 (s，9H) ，2.58(t，2H) ，1.86 — 1.79 (m，2H)， 1.58-1.43 (m，8H) ，1·03— 0.98 (m，3H) ； HPLC ： 管柱 spherisorb SCX (5// m — 4.6x250 mm)，移動相 KH2P〇4 50 mM/CH3CN 70/30 v/v，本身 pH 値，室溫，流 動率0.75 mL/分鐘，偵測器UV 205 nm，停留時間= 6.7分 鐘；K.F. = 5.8% H2O; Α·Ε·符合 C21H35N3O4。 實施例2 (R) — 4 —三甲基銨一3 — [[(4 一苯甲氧基一3 —甲氧基 )—苯甲基]一胺甲醯基]一胺基一 丁酸鹽（ST2 816)之製 備

-14 - 200815326 把三乙胺（357.3 // L，2.57 mmol)加到4 —苯甲氧基 —3—甲氧苯基乙酸（ 700 mg，2.75 mmol)於7 ml無水 THF之溶液，將此溶液於室溫攪拌3 0分鐘。然後加入二 苯基磷醯疊氮（5 5 4 // L，2.57 mmol )且讓溶液回流6小 時。令該溶液冷卻到5 — 1 0 °C且加入（R )—胺基肉鹼（ 2 0 6 m g，1 · 2 8 m m ο 1 )於3 · 5 m L無水甲醇之溶液。將如此 得到的溶液於室溫攪拌48小時，溶劑利用真空揮發掉且 殘餘物用驟層析於矽膠以CH3OH/AcOEt 9/1洗脫純化而 製得 390 mg白色固體產物（60.6%產率）。Mp 139 — 141DC ; TLC :矽膠，Rf=0.47 ( 42 : 7 : 28 : 1 0.5 : 1 0·5 CHC13/ 異丙醇 /Me0H/CH3C00H/H20 ) ； [ot] 20D = -1 6 ° ( c = 0.5 %，MeOH) ; 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ Η z，M e Ο H - d 4 ) δ 7.5 (d，lH) ，7.42(m，4H) ，7.0(ni，2H) ，6.85(dd

，1H) ，5.15(s，2H) ，4.60(m，lH) ，4.30(m，2H )，3.90(s，3H) ，3.70(dd，lH) ，3.55(dd，lH) ，3.25 ( s，9H ) ，2.51 ( m，2H ) ； HPLC :管柱 spherisorb 5S SCX ( 4.6x250 mm)，移動相 CH3CN/ KH2P〇4 50mM/ 30/70 v/v，本身 pH 値，室溫，流動率 0.7 mL/分鐘，偵測器 UV205 nm，停留時間=7.4分鐘； K.F. = 1.15% Η2ΟΑ·Ε·符合 C23H31N305。 實施例3 (R) — 4 —三甲基銨一3 — [[2 — （苯甲氧基）一苯甲基] -15- 200815326 —胺甲醯基]—胺基—丁酸鹽（ST2 790 )之製備

把2 —苯甲氧苯基乙酸（ 900 mg，3.71 mmol)於10 ml無水THF之溶液加到三乙胺（516 // L，3·71 mmol )中 且於室溫攪拌30分鐘。然後加入二苯磷醯基疊氮（796 // L，3.7 1 mmo 1 )且讓溶液回流6小時。令該溶液冷卻到 5 — 10 °C 且加到（R)—胺基肉驗（ 297 mg，1.85 mmol) 於5 mL無水甲醇之溶液中。將如此得到的溶液於室溫攪 拌48小時，溶劑利用真空揮發掉且殘餘物用驟層析於矽 膠以CH3OH/AcOEt 9/1洗脫純化而製得420 mg白色固體 產物（56.7 % 產率）。Mp 1 50 - 1 52°C ; TLC :矽膠， Rf=0.54 ( 42 ·· 7 : 28 : 10.5 : 10.5 CHC13/異丙醇 /MeOH/ CH3COOH/H2O ) ; [a]20D = -20.5。（ c = 0.5%，MeOH )； }H NMR ( 300 MHz，MeOH-d4) 5 7 · 5 0 — 7 · 2 0 ( m，7H ) ，7.10(d，lH) ，6.95(t，lH) ，5.16(s，2H) » 4.55 (m，lH) ，4.40(dd，2H) ，3.65-3.45 (m，2H)， 3.15(s，9H) ，2.45(m，2H) ;HPLC:管柱 spherisorb SCX (5// m — 4.6x250 mm)，移動相 CH3CN /KH2P04 50mM/ 3 0/70 v/v，本身 pH 値，室溫，流動率 -16- 200815326 0.7 mL/分鐘，偵測器UV 205 nm，停留時間=8.3分鐘； K . F . = 1 . 8 1 % H2O，A.E.符合 C22H29N3O4。 實施例4 (R) — 4—三甲基銨—3 - [[4 一 [(3—己氧基）一苯氧基 ]丁基]—胺甲醯基]—胺基一 丁酸鹽（ST2425 )之製備

中間體3—己氧苯酚之製備 目標化合物係以間苯二酚（4.00 g，36· 3 mmol )於 230 mL 無水 DMF 及 NaH(〇.87 g，36.3 mmol)爲起始物 來製備。令該混合物於室溫磁性攪拌20分鐘，然後加入 1 —溴己烷（5.99 g，36.6 mmol )。將反應混合物置於80 °C下72小時，然後倒入水中（約il )且用AcOEt ( 3x 250 mL)萃取。有機層用Na2S04脫水、過濾、揮發掉溶 劑且所得殘餘物（6.50 g，97%產率）無需進一步純化即 可使用；1H NMR(CDC13，300 ΜΗζ) δ 7.10 ( brm » 1Η )，6.50(m，3H) ，3.98(t，2H) ，1.80(m，2H)， 1.40 (m，6H) ，0.90(m，3H)。 中間體甲基一 5 — [(3—己氧基）苯氧基]戊酸酯之製備 -17- 200815326

目標化合物係以3 —己氧苯酚（如上述製得）（3 60 mg，1.85 mmol)於無水 DMF(14.4 mL)及 NaH 80% ( 61.5 mg，2.03 mmol)爲起始物來製備。1小時後，加入 5 —溴戊酸甲酯（361 mg，1 .85 mmol )，令該混合物於 6〇°C磁性攪拌1 8小時，然後加入水（1 〇〇 mL )，且該混 合物用 AcOEt(3x30 mL)萃取。合倂有機層先用水洗、 以Na2S04脫水且於真空揮發。殘餘物用矽膠以兩次層析 純化，第一次先用己烷/AcOEt 97/3洗脫，第二次則用 CH2C12/己烷 80/20及85/15洗脫，得到408 mg油狀產物 (70% 產率）；4 NMR(CDC13，300 MHz) ，<57.10(t ，1H) ，6.50(m，3H) ，3.98(m，4H) ，3.70(s，3H )，2.40 ( brt，2H ) ，1.98 ( m，6H ) ，1.40 ( m，6H ) ，0.90 ( m，3H )。 中間體5— [(3 —己氧基）苯氧基]戊酸之製備 於甲基5— [3—(己氧基）苯氧基]戊酸酯（3.4 g， 11.02 mmol)於 216 mL CH3OH 之溶液中，加入 2N NaOH (11.05 mL)及H20 ( 59 mL)且把反應混合物以50°C加 熱3小時，然後靜置於室溫下1 8小時。溶液而後置於真 空下揮發且殘餘物用水稀釋且用AcOEt萃取。鹼性水相 用2N HC1酸化成pH 2，且用AcOEt(3x250 mL)萃取。 合倂有機層用水洗，以Na2S04脫水、過濾且然後於真空 下揮發而得到2.7 g產物（產率83%)，其無需進一步純 化即可使用；4 NMR(CDC13，300 MHz) ，（57.20(t， -18- 200815326

1Η ) ，6.50(m，3H) ，3.98(m，4H) ，2.50(m，2H )，1.85(m，6H) ，1.4〇(m，6H) ，0.95(m，3H) 0 (R) — 4—三甲基銨一 3— [[4 — [(3 —己氧基）一苯氧基 ]丁基]—胺甲醯基]—胺基一 丁酸鹽（ST2425)之製備 在5_ [(3 —己氧基）苯氧基]戊酸（1.3 g，4.41 mmol)於 CH2C12(6.5 mL)之溶液於 〇°C 加入 C02C12( 3.4 g » 26.4 mmol )，且令該反應於1 0 °C下磁性攪拌2小 時。然後利用真空揮發掉有機溶劑且殘餘物用無水乙醚清 洗三次。該油狀殘餘物無需進一步純化即可使用。把 NaN3 ( 488 mg，7.50 mmol)溶於水（1.7 mL)且將所得 溶液冷卻到8 - 1 5 °C。於此溶液中加入如上製得之醯基氯 溶於1 . 7 m L丙酮。讓反應於此溫度範圍進行1 〇分鐘且於 室溫下再反應1小時。經過這段時間以後，把反應混合物 傾倒到含有甲苯（5.5 mL )之燒瓶中，且該溶液以7〇 °C 加熱並攪拌。將有機層置於真空下揮發且所得殘餘物無需 進一步純化即可使用。 把得到之異氰酸酯加到（R ) -胺基肉鹼（7 0 6 m g，

4.4 1 mmol )溶於5T：無水CH3 OH ( 53 mL )之溶液且將該 混合物於室溫磁性攪拌1 8小時。然後將反應混合物置於 真空下揮發且殘餘物使用7/3到8/2之CH30H/CHC13當洗 脫液以矽膠層析純化而得到3 70 mg白色固體（18.6%， 產率）。TLC :矽膠，Rf=0.59，洗脫液爲 CHC13 : MeOH :異丙醇：CH3COOH: H20 42:28:7: 1 0.5： 1 0.5 )； -19- 200815326 NMR ( MeOHd4，3 00 MHz ) 5 7·1〇 ( t，1H) ，6.45 ( m，3H ) ，4.50 ( brm，1 H ) ，3.90 ( q，4H ) ，3.50 ( m

，2H ) ，3.20 ( s，9H ) ，2.40 ( m，2H ) ，1.75 ( m，6H )，：l.45(m，6H) ，1.20(m，2H) ，0.90(t，3H)； HPLC :管柱 Symmetry-C18 ( 5// m) 15 0x4.6 mm，移動相 CH3CN/NH4H2PO4 50 mM/ ( 40/60 v/v )，本身 pH 値，室 溫，流動率1.0 mL/分鐘，偵測器UV205 nm，停留時間 = 5.8 分鐘；[a]2〇D = -15。， （ c = 0.2% MeOH ) ； KF = 3.2% H20，A.E.符合 C24H41N305。 實施例5 (R) — 4—三甲基鱗一 3—[[4— [(3_己氧基）苯氧基] 丁基]胺甲醯基]一胺基—丁酸鹽（ST2452 )

把實施例4製得之4一 [[(3-己氧基）苯氧基]丁基] 異氰酸酯（ST2425 )溶於CH30H ( 20 mL)以5艺冷卻， 於此溶液中加入（R)—憐胺基肉鹼（781 mg，4.41 mmol )溶於CH3 OH ( 38 mL)之溶液。把反應混合物磁性攪拌 72小時，然後將溶劑揮發掉且殘餘物用矽膠層析純化且 以7/3到8/2之CHC13/CH30H洗脫，而得到600 mg產物 -20- 200815326 (23% 產率）；TLC :矽膠，Rf=0.55，洗脫液爲 CHC13 : iPrOH ： MeOH ： H2〇 · CH3COOH ( 42 ： 7 ： 28 ： 10.5 ： 10.5 ) ； [a]20D = -14.4。，c = 0.5 % MeOH ； ]H NMR (

MeOH d4，3 00 MHz ) ： 5 7 · 1 5 ( t，1H ) ，6.45 ( m，3H )，4.40(m，lH) ，3.95(q，4H) ，3.20(t，2H)， 2.70— 2.40(m，4H) ，1.90-1.30(m，21H) ，0.90(t ，3 H ) ； HPLC :管柱 Symmetry C18 ( 5// m) 4.6x150 mm ，T = 30°C，移動相 CH3CN/NH4H2P04 50 mM ( 3 5/65 v/v) ，本身pH値，室溫，流動率1 mL/分鐘，偵測器=RI， UV 205 nm，停留時間=10.1 分鐘；Α·Ε·符合 C24H41N205P ；KF = 2.2% H20。 實施例6 (R) — 4 —三甲基錢一3— [[4 — [(2 —己氧基）一苯氧基 ]丁基]胺甲醯基]一胺基一 丁酸鹽（ST4005 )

掌徵性 中間體甲基一 5— [(2—己氧基）苯氧基]丁酸鹽之製備 -21 - 200815326 該目標化合物係以2 -己氧苯酚（如實施例4中3 -己氧苯酚般製得）（ 750 mg，3.82 mmol)於無水CH3CN (60 mL)及 KOH(256 mg，4·58 mmol)爲起始物來製 得。於1小時後，加入5 —溴戊酸甲酯（0.745 mg，3.82 mmol )，讓反應混合物於60°C下攪拌48小時。將該反應 混合物置於真空下揮發，然後加入水（1 00 mL )且混合物 用 AcOEt ( 3 x30 mL )萃取。合倂有機層用水洗，以 Na2S04脫水且於真空下揮發而得到705 mg油狀產物（產 率 60% )。 ]U NMR ( CDC13 5 300 MHz) ，δ6.9(ηι，4H)， 4.00 ( m，4H ) ，3·70 ( s，3H ) ，3·40 ( t，2H ) ，2.40 (m，4H) ，1.90(m，8H) ，0.90(m，3H) 0 中間體5— [(2 —己氧基）苯氧基]丁酸之製備 於5 — [2—(己氧基）苯氧基]丁酸甲酯（1.8 g，5.79 mmol)於 100 mL CH3OH 之溶液加入 2 N NaOH(22 mL )及H20 ( 29 mL )且把反應混合物以50°C加熱3小時。 然後讓溶液於真空揮發且殘餘物用水稀釋並用 AcOEt萃 取。鹼性水相用2 N HC1酸化成pH 2，且以AcOEt ( 3x 25 0 mL )萃取。合倂有機層用水洗，以Na2S04脫水、過 濾且於真空揮發而得到940 mg產物（產率55% )，其無 需進一步純化即可使用。1H NMR ( CDC13，3 00 MHz)， “·90(m，4H) ，4.00(m，4H) ，2.5(t，2H) » 1.90 (m，6H) ，1.20(m，6H) ，0.95(m，3H) 0 -22- 200815326 (R) — 4—三甲基銨一 3 — [[4 一 [(2 —己氧基）一苯氧基 ]丁基]—胺甲醯基]—胺基—丁酸鹽（ST4005 )之製備 在 5 — [(2-己氧基）苯氧基]丁酸（500 mg，1.68 mmol )於無水THF ( 8.7 mL )之溶液於〇°C下加入TEA ( 170 mg » 1.68 mmol )、二苯基憐醯基疊氮（ 463 mg， 1.68 mmol )，且令該反應混合物於8 0 °C磁性攪拌18小 時。 這段時間以後，加入（R ) -胺基肉鹼（240 mg，1 ·5 mmol )溶於 5 — 10°C無水 MeOH ( 12·4 mL )之溶液且令 反應混合物於室溫磁性攪拌1 8小時。然後將反應混合物 置於真空下揮發且殘餘物使用7/3到8/2之CH3OH/Ac〇Et 當洗脫液以矽膠層析純化而得到310 mg白色固體（48% ，產率）。TLC :矽膠，Rf=0.56，洗脫液爲 CHC13 : MeOH :異丙醇：CH3COOH : H2〇 ( 42 ： 28 ： 7 ： 10.5 : 10.5);NMR ( MeOHd4，3 00 MHz ) 5 6.9 ( m，4H) ，4·50 ( brm，1Η ) ，4.00 ( q，4H ) ，3·50 ( m，2H )， 3.20(m，llH) ，2.40(m，2H) ，1.85(m，6H)， 1.45 ( m，6H) ，0.90 ( t，3H) ; ESI-MS [M + H + ] 452.2 ;[M + Na + ] 474.2 〇 實施例7 (R) — 4—三甲基銨—3— [[4 — [(3 —己氧基）一苯氧基 ]丙基]—胺甲醯基]一胺基—丁酸鹽（ST4 024 )之製備 -23- 200815326

中間體甲基一 5 — [(3—己氧基）苯氧基]丁酸鹽之製備 該目標化合物係以3 -己氧苯酚（如實施例4所述製 得）（1 g，5.47 mmol )於無水 CH3CN ( 80 mL )及 K2C03(856mg，6.17mmol)爲起始物來製得。於1小時 後，加入4 —溴丁酸甲酯（1.8g，10.3 mmol )，讓反應 混合物於60 °C下磁性攪拌18小時，然後加入水（100 mL )且混合物用 AcOEt ( 3x30 mL)萃取。合倂有機層用水 洗，以Na2S04脫水且於真空下揮發。殘餘物用兩次層析 於矽膠第一次先以己烷/AcOEt 98/2洗脫純化而得到1.35 g 油狀產物（產率 66%) °1HNMR(CDC13，300 MHz) ，57.20(t，lH) ，6.50(m，3H) ，3,98(dt，4H)， 3.65(s，3H) ，2.60(t，2H) ，2.1(m，2H) ，1.90( m，2H) ，1.4(m，6H) ，0.95(t，3H) 0 中間體5— [(3—己氧基）苯氧基]丁酸之製備 於4— [3 — （己氧基）苯氧基]丁酸甲酯（1.35 g， -24 - 200815326 4.58 mmol)於 80 ml CH3OH 之溶液中加入 2 N NaOH (17 mL )及H20 ( 23 mL )且把反應混合物以50°C加熱3小時 。然後讓溶液於真空下揮發且殘餘物用水稀釋並用AcOEt 萃取。鹼性水相用2 N HC1酸化成pH 2，且以AcOEt ( 3x 25 0 mL )萃取。合倂有機層用水洗，以Na2S04脫水、過 濾且於真空下揮發而得到1.2 g白色固體產物（產率92% )，其無需進一步純化即可使用。1HNMR(CDC13，300 MHz)，占 7.20 ( t，1H) ，6·50 ( m，3H) ，3.98 ( dt， 4H) ，2.60(t，2H) ，2.1(m，2H) ，1.90(m，2H) ，：l .4 ( m，6H ) ，0.95 ( t，3H )。 (R) — 4—三甲基銨一 3 — [[4— [(3 —己氧基）一苯氧基 ]丙基]—胺甲醯基]一胺基—丁酸鹽（ST4 024 )之製備 在5— [(3—己氧基）苯氧基]丁酸（1 g，3.55 mmol )於無水THF ( 18.3 mL)之溶液於（TC加入TEA ( 0.3 59 mg5 3.55 mmol)、二苯基磷醯基疊氮（ 976 mg，3.55 mmol )，且令該反應混合物於8(TC磁性攪拌18小時。 經過這段時間以後，加入（R) —胺基肉鹼（506 mg ，3·16 mmol )溶於 5 - 10°C 無水 MeOH ( 12.4 mL )之溶 液且令反應混合物於室溫磁性攪拌1 8小時。然後將反應 混合物置於真空下揮發且殘餘物使用 7/3到8/2之 CH3OH/AcOEt當洗脫液以矽膠層析純化而得到63 5 mg白 色固體（46%，產率）。TLC :矽膠，Rf=0.57，洗脫液爲 CHC13: MeOH:異丙醇：CH3COOH: H20 (42: 28: 7: -25- 200815326 10·5: 10·5);】H NMR(MeOHd4，300 MHz) 57.10 (t ，1H) ，6.45(m，3H) ，4.50(brm，lH) ，3.90(m， 4H ) ，3.50(m，2H) ，3.30(m，2H) ，3.20(s，9H) ，2.40 ( m，2H) ，1.90 ( m，2H) ，1.71 ( m，2H)， 1.45 (m，2H) ，：l.30(m，4H) ，0.90(t，3H) ； ESI- MS [M + Na + ] 460。 實施例8 (R) — 4 —三甲基胺一 3— [[3 — （己氧基）一苯氧基]乙 醯基]—胺基—丁酸鹽（ST4004 )之製備

掌徵性 中間體乙基一 2 — [(3—己氧基）苯氧基]乙酸酯之製備 該目標化合物係以3 -己氧苯酚（如實施例4所述般 製得）（1 g，5.47 mmol)於無水 CH3CN(80 mL)及 K2C〇 3 ( 8 5 3 mg，6.1 mmol )爲起始物來製得。於1小時 後，加入乙基一2 —溴乙酸酯（1 .14 mL，1·7 g，10·3 mmol )，讓反應混合物於60°C下磁性攪拌18小時。反應 -26- 200815326 混合物過濾後於真空下揮發而生成1 .4 g油狀化合物，其 無需進一步純化即可使用。 ]H NMR ( CDC13，3 00 MHz ) ，5 7·20 ( t，1Η )， 6.50(m，3H) ，4.65(s，2H) ，4.25(q，2H) » 3.98 (t，2H) ，1.80(m，2H) ，1.50(m，2H) ，：l.3(m， 7H ) ，0.95(m，3H)。 中間體2— [(3—己氧基）苯氧基]乙酸之製備 於2— [3 — （己氧基）苯氧基]乙酸乙酯（1.25 g， 4.46 mmol)於78 mL乙醇之溶液加入2 N NaOH ( 15 mL )及Η 2 Ο ( 2 2 m L )且把反應混合物以5 0 °C加熱3小時。 然後讓溶液於真空下揮發且殘餘物用水稀釋並用AcOEt 萃取。鹼性水相用2 N HC1酸化成PH 2，且以AcOEt ( 3x 2 5 0 m L )萃取。合倂有機層用水洗，以n a2 S Ο 4脫水且然 後於真空下揮發而得到1 g產物（產率89%)，其無需進 一步純化即可使用。 lU NMR ( CDCls J 3 00 MHz ) ，ά 7.20 ( t，1H)， 6.50 ( m，3H) ，4.65 ( s，2H) ，3.98 ( t，2H) ，1.80 (m’2H) ，1.50(m，2H) ，1.3(m，4H) ，0.95(m ，3H )。 (R) — 4 —二甲基胺一 3— [[3 — （己氧基）苯氧基]乙醯 基]—胺基一丁酸鹽（ST4004 )之製備 在2— [(3 —己氧基）苯氧基]乙酸（400 mg，1.58 -27- 200815326 mmol)於無水CH2C12(6 mL)之溶液於Ot：加入1—氯— 2— N，N —三甲基一1—丙燒胺（255 mg，1.9 mmol)，且 令該反應混合物於室溫磁性攪拌3小時。然後將有機溶劑 利用真空揮發掉且殘餘物使用無水乙醚清洗三次。該化合 物無需進一步純化即可使用且把該化合物溶於無水 CH2C12(1 mL)且逐滴加到R— 4 —三甲基胺—3—胺基— 丁酸鹽（203 mg，1.27 mmol)於無水 MeOH (8 mL)。 讓該反應混合物於室溫攪拌1 8小時。 反應混合物而後於真空下揮發且殘餘物用矽膠層析以 7/3到9/1之CH3OH/AcOEt爲洗脫液純化而得到106 mg 化合物（22%，產率）。TLC :矽膠，Rf=0.54，洗脫液爲 CHC13 : MeOH :異丙醇：CH3COOH : H20 42 ： 28 ： 7 ： 10.5 ： 10.5 ； lU NMR ( MeOHd4 » 3 00 MHz) δ 7.10 ( ί ^

1 Η ) ，6.60(m，3H) ，4.80(brm，lH) ，4.60(s，2H )，4.00(m，2H) ，3.60(m，2H) ，3.20(s，9H)， 2.50 ( dq，2H) ，1.80 ( m，2H) ，1.50 ( m，2H)， 1.40 (m，4H) ，0.90(t，3H) ;ESI-MS[M + Na + ]4 17〇 生物硏究 CPT1之試管內抑制作用 CPT之抑制作用係採用來自正常餵食之費雪大鼠之肝 臟或心臟之粒線體來評估；該等取自肝臟或心臟之粒線體 被懸浮於75 mM蔗糖緩衝液，EGTA 1 mM，pH 7.5。把 100//1 含有 50//M [Mc]棕櫚酸基- CoA(spec.act. 10000 -28- 200815326 dpm/莫耳）及10 mM L-肉鹼之粒線體懸浮液與梯狀濃度 (0 - 3 m Μ )之待檢驗產物一起於3 7 °C下培育。 反應時間：1分鐘。 然後測定IC 5 〇値。結果示於表1。 表1 :大鼠粒線體CPT 1抑制曲線之IC50 化合物 結構 ic50(心臟） ic50(肝臟） 比率 ST1326 ^y^v^c〇〇· 0 48.8//Μ 0.36//Μ 135 ST2425 31.6//Μ 0.27 μ Μ 117 ST2452 、\ρ rNN^〇XX0〇 57.3//Μ 0.12//Μ 478 ST2425及ST2452相較於ST 1 326對活體內酮體製造之抑 制作用 由ST242 5及ST24 52所作用、對CPT及後續/3 —羥 基丁酸鹽製造之抑制作用係於禁食1 7小時之活體大鼠內 ，以相當於10 mg/kg參考化合物ST1326之等莫耳劑量之 實驗化合物來評估。/3 -羥基丁酸鹽量係在單次口服投藥 治療後3及6小時測定。如利用ST2425及ST2452之第1 圖所顯示，相對於ST1326，該ST2425及ST2452之/3 — 羥基丁酸鹽減少較多且較快，且於3小時後達到最低程度 -29- 200815326 並能維持3個小時。 對化合物S T 2 4 2 5而言，在單次口服投藥後9小時、 已測定過>5 -經基丁酸鹽量減少情形之後，再對禁食1 6 小時之大鼠以〇、1、3、7及1〇 mg/kg之劑量評估其對酮 體製造之抑制作用。E D 5 〇値（以第〇到9小時之A U C爲 基礎來計算）相當於3.7 mg/kg，其低於ST 1 3 26之測量値 (ED5〇=14.5 mg/kg )。如第2圖所示，此化合物有更快 速的引發作用。 ST2425及ST2 452於db/db小鼠之抗高血糖活性 ST2425 及 ST2452 係以 3 0 mg/kg/天的劑量對 db/db 小鼠投藥達12天，使用較高劑量（80 mg/kg /天）投藥之 ST 1 3 26作爲參考化合物。治療結束時，讓小鼠禁食16小 時及於投藥2小時後測定小鼠體內血清的血糖量。結果示 於表2，其顯示ST2 425可降低41%血糖量及ST24 52可 降低30%血糖量，而ST1326雖然使用近乎三倍的高劑量 卻只觀察到26%血糖減少量。 表2 :抗一局血糖活性 化合物 劑量 血糖量（mg/dL ) 對照組 媒劑 _ 709土79 ST1326 80 mg/kg — 521*士131 ST2425 3 0 mi/kg 418*土114 ST2452 3 0 ... 492*土108 平均値±δΕ)(η = 7);* = ρ<0.05相對於對照組，student’s t測試 -30- 200815326 重覆地經腦室投予ST2425對攝食及體重之影響 兩組各8隻C57BL/6J小鼠（ST2425及對照組）分別 用 25 0 pmole ( 0.113// g ) ST2425 溶於 RPMI 1640 (媒劑 )以icv ( 3 // 1 )注射4天（從第0天開始）。利用異氟 烷麻醉使動物意識恍惚。把動物的頭部置於無需劃開皮膚 即能顯露出“實際前函（virtual bregma) ”之裝置上。注 射係以針筒，採用來自前囪之如下座標··中央縱切縫左側 1 m m及後方3 m m (側腦室），於深度3 · 5 m m處進行。 該等動物係於下午5點接受治療且於隔天早上8點監測其 攝食情形。從首次治療隔天開始，早上8點到下午5點間 會移去食物。 使用二元重覆測量 ANOVA，接著以 Student， Newman，Keuls測試作爲後設驗證分析來進行統計分析。 結果示於表3及表4且其顯示··於整個實驗期間，相 對於對照組，ST2425能減少實驗組之攝食量（-25% )及 小鼠體重（-7% )。於第3及第4天（約30% )觀察到 之攝食減少程度，以及於第2天（-5 % )、第3及4天 (-1 0 % )觀察到之小鼠體重減少程度皆具有統計上的顯 著性。 -31 - 200815326 表3 :重覆地經腦室投予ST2425對C57BL6/】小鼠之攝食 影響 物種/品系/數目/性 別 實驗曰 2 4小時攝食量（g) 平均±標準差 對照組 ST2425 組 小鼠 /C57BL6J/8/雄 性 0 讎 1 3,67±0.49 3·15±0·61 2 3·93±0·45 3.3 1±0·70 3 5」3±0·46 3.35±0·73* 4 5」4±0·46 3·55±0·63* 每組皆有8隻動物。 二元重覆測量 ANOVA，組別，F(1，h) = 41 ·4，ρ<0·001 ;時間，F(3,42)=14·9 ， ρ<〇·〇〇ΐ ;組別 χ 時間， F( 3,63 ) = 7.3 2，ρ<0·001 ;後設驗證分析，因子處理比較； * = p<0.05 vs.對照組 ° 表4 :重覆地經腦室投予ST2425對小鼠體重之影響 物種/品系/數目/性 別 實驗曰 小鼠體重（g) 平均±標準差 對照組 ST2425 組 小鼠 /C57BL6J/8/雄 性 0 2K7±1 .23 22·2±〇.9 1 1 21 ·7±0·95 21·2±〇·96 2 2 Κ7±0·72 2〇.5±1.14* 3 22.4土0.75 20.0±0·69* 4 22·6±0·66 20·1±〇·64* 每組皆有8隻動物。 二元重覆測量A Ν Ο V A，組別，F (】，】4) = 2 2 · 1，ρ < 〇 . 〇 〇 1 ;時 間彳（3,42)=1.8，1^;組別\時間彳（3,63)=12.6邛<0.001;後設驗 證分析，因子處理比較；Φ = Ρ<0.〇5 vs.對照組。 -32- 200815326 鼻內投予ST2425對正常大鼠攝食之影響 爲了測試鼻內投予本發明化合物ST2425對攝食影響 之活性，所以在暗循環前2小時"把ST2425投予給正常餵 食之史柏格達利大鼠（320 // g/40 // L/大鼠，於檸檬酸鹽 緩衝液10 mmol/L pH 5.0，均分到兩個鼻孔）。投予該化 合物3天（從第0天開始）且監測接下來24小時之攝食 量。每組含5隻大鼠。 如第3圖所示，相對於對照組，在第二次投予 ST2425之隔天開始即發現到實驗組的攝食量顯著地減少 了。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示口服投予新穎的式（I ) C P T 1抑制劑對禁 食大鼠之酮體製造的影響。該等化合物係在禁食1 7小時 (n = 5 )後於9 : 00經口投予，其劑量相當於1 〇 mg/kg ST1326 (其係用來作爲參考化合物）之莫耳數。 第2圖顯示化合物ST2425對禁食大鼠酮體量之劑量 -相關影響。可發現到此化合物有更快速的引發作用。 第3圖顯示於史伯格達利大鼠以均分到兩個鼻孔之 ST2425 ( 3 20 // g/40 // 1/大鼠）經鼻投藥治療3天期間該 等大鼠之攝食情況（以g/kg體重來表示）（平均値±3.0· (n = 5 )。一元 ANOVA 後設驗證（p 〇 s t - h o c )測試 S N K " p $ 0.0 5 v s 對照組）。 -33-

Claims (1)

1. 200815326 十、申請專利範圍 1 · 一種具有如下式（I)之化合物：

   其中： A 係選自-N十（R R! R2 )及-P+ ( R Ri R2 )，其中 R、 1^及R2係相同或不同且係選自H、（C^q)烷基、苯基 及苯基- (C!-C2)烷基所組成之群；A1爲Ο或NH或不存 在； η爲範圍0到2 0之整數； Ρ爲〇或l;q爲0或1; XI爲Ο或S ; X2爲Ο或S ; m爲範圍1到2 0之整數； Y係選自Η、苯基及苯氧基； R3係選自 Η、鹵素、線性或分支（)烷基及（ G-C4)烷氧基；以及其藥學上可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R、R!及 R2皆爲甲基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自 下列族群： -34- 200815326 (R) — 4 -三甲基銨一 3— [(10—苯氧癸基）胺甲醯 基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4 一三甲基銨一3— [[4 - [(3 —己氧基）—苯 氧基]丁基]胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4—三甲基鱗一3— [[4— [(3 —己氧基）一苯 氧基]丁基]胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4 —二甲基銨一3— [[4—(庚氧基）一苯基]一 胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4 一三甲基銨一3— [[2 — （苯甲氧基）一苯甲 基]一胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4—二甲基錢一3— [[ (4 —苯甲氧基一3 —甲 氧基）一]苯甲基]胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4 —三甲基銨一3— [[4— [(2—己氧基）一苯 氧基]丁基]胺甲醯基]一胺基一丁酸鹽； (R) — 4 —二甲基錢一3— [[4 — [(3 —己氧基）—苯 氧基]丙基]胺甲醯基]-胺基-丁酸鹽；及 (R) — 4—三甲基胺（ammonio) — 3— [[3—(己氧 基）苯氧基]乙醯基]一胺基-丁酸鹽。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其係作爲藥品。 5 . —種製備申請專利範圍第1至3項中任一項之化 合物之方法，其包含讓胺基肉鹼及磷胺基肉鹼與對應之異 氰酸酯於雙極性非質子或質子溶劑中於溫度介於4 °C至該 溶劑之回流溫度之間反應1至72小時間之時間。 -35- 200815326 6 · —種申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物 的用途，其係用於製備具抗高血糖活性之藥物。 7. —種申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物 的用途，其係供製備治療及/或預防肥胖、高血糖症、糖 尿病及糖尿病-相關的疾病之藥物。 8 ·如申請專利範圍第7項之用途，其中該糖尿病相 關的疾病爲糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及心 血管疾病。 9 ·—種申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物 的用途’其係供製備治療及/或預防心臟疾病之藥物。 1 0.如申請專利範圍第9項之用途，其中該心臟疾病 爲充血性心臟衰竭。 1 1 · 一種藥學組成物，其含有申請專利範圍第1至3 項中任一項之化合物作爲活性成份，以及至少一種藥學上 可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其係供 治療及/或預防任何一種申請專利範圍第7至〗〇項中所 述之疾病。 1 3 · —種製備申請專利範圍第n或1 2項之組成物之 方法，其包含把申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 物（一或多個）與至少一種藥學上可接受之賦形劑及/或 稀釋劑相混合。 •36-