MX2009001104A - Derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4-trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de carnitina palmitoil transferasa. - Google Patents
Derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4-trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de carnitina palmitoil transferasa.Info
- Publication number
- MX2009001104A MX2009001104A MX2009001104A MX2009001104A MX2009001104A MX 2009001104 A MX2009001104 A MX 2009001104A MX 2009001104 A MX2009001104 A MX 2009001104A MX 2009001104 A MX2009001104 A MX 2009001104A MX 2009001104 A MX2009001104 A MX 2009001104A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- butyrate
- amino
- phenoxy
- carbamoyl
- hexyloxy
- Prior art date
Links
- 229940067621 aminobutyrate Drugs 0.000 title claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- -1 3-hexyloxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-amino-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](N)CC([O-])=O DAWBGYHPBBDHMQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- FZUUPFVNJITTNN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(phosphonoamino)-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound P(=O)(O)(O)NC(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O FZUUPFVNJITTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 abstract description 9
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 2
- 206010020638 Hyperglycaemic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XPNKJGMHGPTELE-UHFFFAOYSA-N 3-hexoxyphenol Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC(O)=C1 XPNKJGMHGPTELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SKMSOHALMZCXFM-SSDOTTSWSA-N N[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound N[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O SKMSOHALMZCXFM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMZSDMQWFWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-heptoxy-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(N=C=O)C=C1 KJMZSDMQWFWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DUBUOKNNOQKVAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexan-3-yloxyphenoxy)acetic acid Chemical compound CCC(CCC)OC1=C(OCC(=O)O)C=CC=C1 DUBUOKNNOQKVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VFYKRBZHJFJOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCIHUSEBJLTBF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AYCIHUSEBJLTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFBXGCSSJGBTP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hexan-3-yloxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound CCC(CCC)OC1=C(OCCCCC(=O)O)C=CC=C1 RDFBXGCSSJGBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 101000859570 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000909313 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000989606 Homo sapiens Cholinephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FZUUPFVNJITTNN-SSDOTTSWSA-N P(=O)(O)(O)N[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound P(=O)(O)(O)N[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O FZUUPFVNJITTNN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108010053763 Pyruvate Carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039895 Pyruvate carboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OC MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000026319 regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La invención brinda una nueva clase de compuestos capaces de inhibir la carnitina palmitoil transferasa (CPT) de fórmula (I). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto nuevo de conformidad con la invención, y su uso terapéutico en el tratamiento de afecciones hiperglucémicas tales como la diabetes y las patologías asociadas con la misma, por ejemplo, la insuficiencia cardiaca congestiva y la obesidad.
Description
DERIVADOS DE 4-TRIMETILAMONIO-3-AMINOBUTIRATO Y 4-TRIMETILFOSFONIO-3-AMINOBUTIRATO COMO INHIBIDORES DE CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASA
Campo de la Invención La presente invención describe una nueva clase de compuestos capaces de inhibir la carnitina palmitoil transfera'sa (CPT, por sus siglas en inglés); la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, y su uso terapéutico en el tratamiento de condiciones hiperglucémicas tales como la diabetes y las patologías asociadas1 a la misma, por ejemplo, la insuficiencia cardiaca congestiva y la obesidad. Antecedentes de la Invención El tratamiento hipoglicémico conocido se basa en el uso de fármacos con un mecanismo de acción diferente (Arch. Intern. ed. 1997, 157, 1802-1817) . 1 El tratamiento más común se basa en la insulina o sus análo.gos, que utilizan la acción hipoglicémica directa de esta hormona. Otros compuestos actúan en forma indirecta estimulando la liberación de insulina ( sulfonilureas ) . Otro objetivo de los fármacos hipoglicémicos es la reducción de la absorción, intestinal de glucosa a través de la inhibición de
Ref.: 199659
las glucósidasas intestinales o la reducción de la resistencia a la insulina. La hiperglucemia también se trata con inhibidores de la gluconeogénesis tales como las biguanidas. Algunos autores han demostrado la relación entre la gluconeogénesis y la enzima carnitina palmitoil transferasa. La carnitina palmitoil transferasa cataliza la formación de palmitoil carnitina (ácido graso activado) en el citoplasma a partir de la carnitina y la palmitoil-coenzima A. La palmitoil carnitina es diferente del ácido palmítico ya que cruza fácilmente la membrana mitocondrial . La palmitoil-coenzima A se reconstituye dentro de la matriz mitocondrial, liberando carnitina. La palmitoil-coenzima A se oxida en acetil-co:enzima A, que activa la carboxilasa pirúvica, una enzima clave en la ruta gluconeogénica . Algunos autores informan que los pacientes diabéticos presentan altos niveles sanguíneos de ácidos grasos que se oxidan en el hígado produciendo acetilcoenzima A, ATP y NADH. La alta disponibilidad de estas substancias produce una regulación excesiva de la gluconeogénesis, con un posterior aumento del nivel de glucosa en sangre. En estas situaciones, la inhibición de la CPT limitaría la oxidación de ácidos grasos y luego, en consecuencia, la gluconeogénesis e hiperglucemia. Se han descrito inhibidores de la CPT en J. ed. Chem., 1995, 38 (l ), págs. 3448-50 y en la solicitud de patente de invención europea relevante EP-A-574355, como potenciales derivados con acción hipoglicémica.
La solicitud de patente de invención internacional WO 99/59957 á nombre del solicitante describe y reivindica una clase de derivados del ácido butírico que han exhibido acción inhibidora en la CPT. Un ¡ejemplo de estos compuestos es el R-4-trmetilamonio-3-(tetradecil carbamoil) -aminobutirato (ST1326) . Se ha demostrado que la inhibición de la CPT-1 en el hipotálamo producida experimentalmente por administración de inhibidores intracerebroventriculares (icv) es capaz de reducir significativa y consistentemente, en términos de extensión y duración del efecto, la ingesta de. alimentos y la gluconeogénesis (Nature Medicine, 2003, 9(6), 756-761). Esta propiedad también ha sido demostrada utilizando' el compuesto ST1326. Siempre es objeto de los investigadores encontrar compuestos que tengan una mayor eficacia, en especial, cuando se administran por vía oral. Breve Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa I con la siguiente fórmula (I):
en donde:
A se selecciona entre -N+ (R Ri R2) , -P+ ( R Ri R2) , donde R, Ri R2 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grup que comprende, alquilo de Ci~C2, fenilo y fenilalqiiilo de Ci-C2; Al es 0 o NH o está ausente; n es un número entero en la escala de 0 a 20; p es 0 ó l; q es 0, 1; XI es O o S; X2 es O o S; m es un entero en la escala de 0 a 20; Y se selecciona entre H, fenilo y fenoxi; R3 se selecciona entre H, halógeno, alquilo de Ci-C4 lineal o ramificado y alcoxi de C1-C4. Preferentemente, R, Ri y R2 son metilo. Preferiblemente m es un número entero en la escala de 1 a 10, más preferiblemente de 4 a 8. Para los fines de la presente invención, cabe destacar que cada uno de los productos de fórmula (I) puede existir ¡tanto como mezcla racémica R/S como en formas isoméricas separadas R y S. : La presente invención también comprende tautómeros, isómeros, diaestereómeros y formas de racemato, asi como también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). La presente invención cubre todas estas diferentes posibilidades de salificación para los compuestos de la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I) son1 sales de adición de ácidos formados con ácidos farmacéuticamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansulfonato, bencensulfonato y para-toluensulfonato . Dentro de la estructura de la presente invención, los ejemplos del grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado incluyen metilo, etilo, propilo y butilo, y sus posibles isómeros tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y ter-butilo . A continuación siguen algunos de los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la invención: (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST2425) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST2452) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [- (heptiloxi) -fenil] -carbamoil] -amino-butirato (ST2773) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [2- (benciloxi) -bencil] carbamoil] -amino-butirato (ST2790) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [ ( 4-benciloxi-3-metoxi ) -bencil] carbamoil] -amino-butirato (ST2816) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (2-hexiloxi) -
fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST4005) ; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] propil] carbamoil] -amino-butirato (ST4024); y (R) -4-trimetilamonio-3- [ [3- (hexiloxi) fenoxi] acetil] -amino-butirato (ST4004) . Otro objeto de la invención que se describe en la presente es los compuestos de fórmula general (I) para uso en el ámbito médico. Otro objeto de la invención que se describe en la presente 1 es una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de Fórmula (I) y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. i Los compuestos de Fórmula (I) poseen actividad inhibidora en las carnitina palmitoil transíerasas . Esta actividadi hace posible su uso en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, la hiperglucemia , la diabetes y trastornos asociados tales como, por ejemplo, retinopatia diabética^, neuropatía diabética y trastornos cardiovasculares. Los compuestos de Fórmula (I) también se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos cardiacos tales como la insuficiencia cardiaca congestiva. La acción inhibidora de los compuestos de Fórmula (I) tienen lugar, principalmente, en la isoforma 1 de la carnitina palmitoil transferasa (CPT-1) y, en particular, también en el hipotálamo.
Otro objeto de la invención que se describe en la presente 1 es una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de Fórmula (I), para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, la hiperglucemia, la diabetes y trastornos asociados tales como, por ejemplo, retinopatia diabética, neuropatía diabética y trastornos cardiovasculares. Los compuestos de fórmula (I) también se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornas cardiacos tales como la insuficiencia cardiaca congestiva. Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, que consiste en mezclar los compuestos de Fórmula (I) con un excipiente y/o diluyente adecuado. Otro objeto de la invención que se describe en la presente es el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, la hiperglucemia, la diabetes y trastornos asociados tales como, por ejemplo, retinopatia diabética^ neuropatía diabética y trastornos cardiovasculares. Los compuestos de fórmula (I) también se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos cardiacos tales como la insuficiencia cardiaca congestiva. Otro objeto de la invención es un método para tratar
un mamífero que sufre de obesidad, hiperglucemia, diabetes y trastornos asociados, que consiste de administrar una cantidad terapéutica eficaz del compuesto(s) de Fórmula (I). La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad eficaz para lograr el resultado médicamente deseable en el sujeto tratado. Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, vehículos biológicamente compatibles adecuados para la administración a un animal (por ejemplo, solución salina fisiológica) y eventualmente comprenden auxiliares (como excipientes, estabilizantes o diluyentes) que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar en la industria farmacéutica. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar ya sea inicialmente en ensayos de cultivos celulares o en modelos de animales, habitualmente ratones, ratas, conejillos de India, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se puede utilizar para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. La información se puede utilizar, luego, para determinar dosis útiles y las vías de administración en seres humanos . Las composiciones farmacéuticas se pueden formular en cualquier modo aceptable que cumpla con las necesidades del modo de administración. En la literatura se describe el uso de
biomateriales y otros polímeros para el suministro de fármacos, así como también diferentes técnicas y modelos para validar ün modo de administración específico. Las modificaciones de los compuestos de la invención para mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica también serían útiles. Se puede utilizar cualquier modo de administración aceptado, el cual sería determinado por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la administración puede efectuarse a través de varias vías parenterales tales como las vías subcutáneas, intravenosa, intradérmica , intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica, oral o bucal. La administración parenteral puede ser mediante inyección por bolo o perfusión gradual durante cierto tiempo. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles, que pueden contener agentes auxiliares o excipientes conocidos en la técnica y se pueden preparar de acuerdo con los métodos de rutina. Además, se puede administrar una suspensión de los compuestos activos como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen los aceites grasos, por ejemplo, el aceite de sésamo, o los ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, el oleato de etilo o los triglicéridos .
Las suspensiones acuosas para inyección que pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, slorbitol y/o dextrina. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal pueden ventajosamente contener chitosan. Las composiciones farmacéuticas incluyen soluciones adecuadas para la administración por inyección y contienen entre aproximadamente 0.01 y 99%, preferentemente entre aproximadamente 20 y 75% de compuesto activo junto con el excipiente. Las composiciones que se pueden administrar por vía rectal incluyen supositorios. Se entiende que la dosificación administrada dependerá de la edad, sexo, salud y peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, de ser el caso, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. La dosificación se adaptará al sujeto individual, tal como es el comprendido y determinado por el experto en la técnica. La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar a través de múltiples dosis o en una única dosis. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en forma individual o junto con otras terapias dirigidas a la afección, o dirigidas a otros síntomas de la afección. Habitualmente , una dosificación diaria del ingrediente activo está comprendida entre 0.01 a
100, preferiblemente entre 0.05 y 50 miligramos por kilogramo de peso corporal. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar al paciente en forma intravenosa en un portador farmacéutlicamente aceptable tal como solución salina fisiológica . Se pueden utilizar métodos estándares para el suministro intracelular de péptidos, por ejemplo, el suministlro a través de liposomas. Los métodos son conocido's por los expertos en la técnica. Las formulaciones de la presente invención son útiles para la administración parenteral, tal como la adminis ttración intravenosa, subcutánea, intramuscular e intraperitoneal . Tal como se conoce en la técnica médica, las dosificaciones para cualquier paciente dependen de muchos fiactores, incluidos el tamaño del paciente, el área de superficie corporal, la edad, el compuesto particular a administrar, el sexo, el tiempo y la vía de administración, la salud general y otros fármacos que se administran concurrentemente. Otra modalidad de la invención es un procedimiento para la prevención de composiciones farmacéuticas caracterizadas porque se mezclan uno o más compuestos de Fórmula (I) con excipientes
adecuados, estabilizantes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar con materiales de partida de fácil obtención utilizando los siguientes métodos y procedimientos generalés. Podrá apreciarse que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.) , también se pueden utilizar otras condiciones experimentales, salvo indicación contraria. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos particulares o los solventes utilizados, pero las condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica a través de procedimientos de optimización de rutina. Un procedimiento para preparar los compuestos de la presente invención consiste en hacer reaccionar, preferentemente, aminocarnit ina y fosfoaminocarnitina con los isocianatos correspondientes, en un solvente aprótico o prótico dipolar, preferentemente THF o MeOH, a temperaturas que oscilan entre 4°C y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente entre 25 y 40°C, durante tiempos que oscilan entre 1 y 72 horas, preferentemente 24-48 horas. Los isocianatos se pueden producir a partir del ácido carboxílico
apropiadlo a través de cloruro de acilo y la posterior transformación en azida de acilo, o in situ utilizando difenilíosforilazida. ' A continuación se ilustrará la invención más detalladamente a través de ejemplos no limitativos, que harán referencia a las siguientes figuras. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 presenta el efecto de la administración oral de nuevos inhibidores de CPT 1 de Fórmula : (I) en la producción de cuerpos de cetona en ratas sometidas a ayuno. Los compuestos se administraron vía oral a las 9:00 después de 17 horas de ayuno (n=5) en dosis equimolares hasta 10 mg/kg de ST1326, que se utilizó como compuesto de referencia. La Figura 2 presenta el efecto relacionado con la dosis del compuesto ST2425 en niveles de cuerpos de cetona en ratas sometidas a ayuno. También se observó un inicio más rápido de la acción para este compuesto. La Figura 3 presenta el insumo de alimentos
(expresado como g/kg b.w.) en ratas Sprague Dawley, tratadas int ranasalmente durante 3 días con ST2425 (320 µg/40 µ?/rata) igualmente subdivididas en dos fosas nasales. (Media ± D.S. (n=5) . Prueba post-hoc ANOVA de dos direcciones SNK *p<0.05 contra Control) .
Descripción Detallada de la Invención EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4-(heptiloxi) fenil] -carbamoil] amino-butirato (ST2773)
A una solución de (R) -aminocarnitina (149 mg, 0.93 mmoles) en MeOH anhidro (3.2 mi) a 5°C, se agregó 4-(heptiloxi ) fenil isocianato (500 mg, 2.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas, luego se filtró el sólido. El solvente se evaporó bajo vacio y el residuo se trituró varias veces con éter dietilico y luego se disecó bajo vacio para obtener 200 mg del producto deseado (rendimiento 55%) TLC: gel de sílice, Rf = 0.49 (42:7:28:10.5:10.5 CHCl3/isopropanol/MeOH/CH3COOH/H20) ; [a]20D = -21.5° (c = 0.5%, MeOH); XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 7.32 (d, 2H) , ,6.92 (d, 2H) , 4.68 (br s, 1H) , 4.01 (t, 2H) , 3.83-3.58 (m, 2H) , 3.31 (s, 9H) , 2.58 (t, 2H) , 1.86-1.79 (m, 2H) , 1.58-1.43 (m, 8H) , 1.03-0.98 (m, 3H) ; HPLC: columna spherisorb SCX (5 µp?-4.6 x 250 nun), fase móvil KH2P0 50 mM/CH3CN 70/30 v/v, pH tal cual se encuentra, temperatura ambiente, caudal
0.75 ml/tnin, detector UV 205 nm, tiempo de retención = 6.7 min; K. t. = 5.8% H20; E. A. en conformidad con C21H35N3O4. Ejemplo 2 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [ (4-benciloxi-3-metoxi ) -bencil] carbamoil] -amino-butirato (ST2816)
Se agregó trietilamina (357.3 µ?, 2.57 mmoles) a una solución de ácido 4-benciloxi-3-metoxifenilacético (700 mg, 2.75 mmoies) en 7 mi de THF anhidro, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó difenilfosforilazida (554 µ?, 2.57 mmoles) y la solución se dejó en reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió a 5-10°C se agregó una solución de (R) -aminocarnitina (206 mg, 1.28 mmoles) en 3.5 mi de metanol anhidro. La solución obtenida se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, luego el solvente se evaporó bajo vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con CH3OH/AcOEt 9/1 y se obtuvieron 390 mg (rendimiento 60.6%) de producto como sólido blanco. Pf 139-141°C; TLC: gel de sílice, Rf = 0.47 (42:7:28:10.5:10.5 CHCl3/isopropanol/MeOH/CH3COOK/H20) ; [a]20 D = -16° (c = 0.5%,
MeOH) ; 1Ú NMR (300 Hz, eOH-d4) d 7.5 (d, 1H) , 7.42 (m, 4H) , 7.0 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H), '3.90 (s, 3H) , 3.70 (dd, 1H) , 3.55 (dd, 1H) , 3.25 (s, 9H), 2.51 (m, 2H) ; HPLC: columna spherisorb S5 SCX (4.6 x 250 mm) , fas móvil CH3CN/KH2P04 50 m 30/70 v/v, pH tal como se encuentra, temperatura ambiente, caudal = 0.7 ml/min, detector UV 205 nrii, tiempo de retención = 7.4 min; K. F. = 1.15% H20 E. A. en conformidad con C23H3iN305. Ejemplo 3 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [2- (benciloxi) -bencil] carbamoil] -amino-butirato (ST2790)
A una solución de ácido 2-benciloxifenilacético (900 mg, 3.71 inmoles) en 10 mi de THE anhidro se agregó trietilamina (516 µ?, 3.71 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó difenilfosforilazida (796 µ?, 3.71 mmoles) y la solución se dejó en reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió a 5-10°C y se agregó una solución de (R) -aminocarnitina (297 mg, 1.85 mmoles) en 5 mi de metano! anhidro. La solución obtenida se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, luego se evaporó el solvente
bajo vac,ío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con CH3OH/AcOEt 9/1 y se obtuvieron 420 mg (rendimiento 56.7%) de producto como sólido blanco. Pf 150-152°C; TLC: gel de sílice, Rf = 0.54 (42:7:28:110.5:10.5 CHCl3/isopropanol/MeOH/CH3COOH/H20) ; [a]20D = -20.5° (c = 0.5%, eOH) ; XH N R (300 MHz, MeOH-d4) 6 7.50-7.20 (m, 7H), 7.10 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 4.40 (dd, 2H) , 3.65-3.45 (m, 2H) , 3.15 (s, 9H) , 2.45 (m, 2H) ; HPLC: columna Spherisorb SCX (5pm-4.6 x 250 mm) , fase móvil CH3CN/KH2PO4 50 m 30/70 v/v, pH tal como se encuentra, temperatura ambiente, caudal = 0.7 ml/min, detector UV 205 nm, tiempo dé retención = 8.3 min; K. F. = 1.81% H20, E. A. en conformidad con C22H29N304. Ejemplo 4 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST2425)
Preparación del intermediario 3-hexiloxifenol Se preparó el compuesto del título a partir de resorcina (4.00 g, 36.3 inmoles) en 230 mi de DMF anhidro y NaH (0.87 g, 36.3 mmoles). La mezcla se dejó bajo agitación
magnética durante 20 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó 1-bromohexano (5.99 g, 36.3 mmoles) . La mezcla de reacción' se dejó 72 horas a 80°C, luego se vertió en H20
(aproximadamente 1 1) y se extrajo con AcOEt (3 x 250 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, el solvente se evaporó y el residuo obtenido (6.50 g, rendimiento 97%) se utilizó sin purificación adicional; 1H NMR (CDC13, 300 Hz) , 8 7.10 (brm, 1H) , 6.50 (m, 3H) , 3.98 (t, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.40
(m, 6H) , 0.90 (m, 3H) . Preparación del intermediario metil-5- [ ( 3-hexiloxi)fenoxi] pentanoato Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-hexiloxifienol (preparado tal como se ha descrito anteriormente), (360 mg, 1.85 mmoles) en DMF anhidro (14.4. mi) y NaH 80% (61.5 mg, 2.03 mmoles) . Después una hora, se agregó metil 5-bromovalerato (361 mg, 1.85 mmoles), la mezcla de reacción se dejó bajo agitación magnética a 60°C durante 18 horas, lu!ego se agregó H20 (100 mi) y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 !x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua,t se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacio. El residuo se purificó mediante dos cromatografías sobre gel de sílice utilizando en la primera hexano/AcOEt 97/3, en la segunda CH2Cl2/hexano 80/20 y 85/15, para obtener 408 mg de un producto oleoso (rendimiento 70%); 1ti NMR (CDC13, 300 MHz), 8 7.10 (t, 1H), 6.50 (m, 3H) , 3.98 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 2.40
(brt, 2H), 1.98 (m, 6H) , 1.40 (m, 6H) , 0.90 (m, 3H) . Preparación del intermediario ácido 5-[(3-hexiloxi )¡ fenoxi ] pentanoico A una solución de metil 5- [3- (hexiloxi) fenoxi] pentanoato, (3.4 g, 11.02 mmoles) en 216 mi de CH3OH, se agregó NaOH 2N (11.05 mi) y H20 (59 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 horas y luego se dejó a temperatura ambiente durante otras 18 horas. Luego, se evaporó la solución al vacio y el residuo se diluyó con H20 y se extrajo don AcOEt . La fase acuosa básica se acidificó a un pH 2 con HCl 2N y se extrajo con AcOEt (3 x 250 mi) . Las fases orgánicas1 combinadas se lavaron con agua, se secaron en Na2S04, se filtraron y luego se evaporaron bajo vacio para obtener 2.7 g de producto (rendimiento 83%) que se utilizó sin mayor purificación; XH NMR (CDC13, 300 Hz), 8 7.20 (t, 1H) , 6.50 (m, 3H), 3.98 (m, 4H) , 2.50 (m, 2H) , 1.85 (m, 6H) , 1.40 (m, 6H) , 0-95 (m, 3H) . Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) ffenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST2425) A una solución de ácido 5- [( 3-hexiloxi ) fenoxi ] pentanoico, (1.3 g, 4.41 mmoles) en CH2C12 (6.5 mi), se agregó C02C12 (3.4 g, 26.4 mmoles) a 0°C y la reacción se dejó a 10°C durante 2 horas bajo agitación magnética. El solvente orgánico se evaporó luego bajo vacio y el residuo se lavó tres veces con éter dietilico anhidro. El residuo oleoso se utilizó sin
una purificación adicional. Se disolvió NaN3 (488 mg, 7.50 mmoles) en H20 (1.7 mi) y la solución obtenida se enfrió a 8-15°C. A| esta solución se agregó el cloruro de acilo anteriormente preparado disuelto en 1.7 mi de acetona. La reacción se dejó durante 10 minutos a este intervalo de temperatura y durante una hora adicional a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se vertió en un matraz con tolueno (5.5 mi) y la solución se calentó a 70°C bajo agitación magnética. La capa orgánica se evaporó bajo vacio y él residuo obtenido se utilizó sin mayor purificación. El isocianato obtenido se agregó a (R)- i aminocarríitina (706 mg, 4.41 mmoles) disuelto en CH3OH anhidro (53 mi) a 5°C y la reacción se dejó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo agitación magnética. La mezcla de reacción se evaporó luego bajo vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente CH30H/CHC13 desde 7/3 hasta 8/2 para obtener 370 mg de un sóljido blanco (rendimiento 18.6%). TLC: gel de sílice Rf 0.59, eluyente CHC13 : MeOH : isopropanol : CH3COOH : H20 42:28:7:1|0.5:10.5,; XH NMR (MeOHd4, 300 MHz) 6 7.10 (t, 1H) , 6.45 (m, 3H) , 4.50 (brm, 1H) , 3.90 (q, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.20 (s, 9H) , .2.40 (m, 2H) , 1.75 (m, 6H) , 1.45 (m, 6H) , 1.20 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) ; HPLC: columna Simmetri-C18 (5 pm) 150 x 4.6 mm, fase móvil CH3CN/NH4H2P04 50 mM (40/60 v/v) , pH tal como se encuentra, temperatura ambiente, caudal = 1.0 ml/min, detector
UV 205 nm, tiempo de retención = 5.8 min; [a] D -15°, (c = 0.2% MeOH) ; KF - 3.2% H20; E. A. en conformidad con C24 H41 N3 05. Ejemplo 5 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [ 4 - [ ( 3-hexiloxi )| fenoxi ] butil] cabamoil] -amino-butirato (ST2452)
Se agregó al 4- [ ( 3-herxiloxi) fenoxi] butil] isocianato, obtenido como se describe en el ejemplo 4 (ST2425) , disuelto en CH3OH (20 mi) y enfriado a 5°C (R) -fosfoaminocarnitina (781 mg, 4.41 mmoles) disuelto en CH3OH (38 mi) . La mezcla de reacción además se dejó bajo agitación magnética durante 72 horas, después el solvente se evaporó y el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con CHC13/CH30H de 7/3 a 8/2, para dar 600 mg del producto (23% de rendimiento); TLC: gel de sílice Rf = 0.55, CHCI3 : iPrOH: MeOH; H20; CH3COOH (42: 7: 28: 10.5: 10.5); [a]20D: 14.4°, c=0.5% MeOH; X NMR (MeOH d4 , 300 MHz); 6 7.15
(t, 1H), 6.45 (m, 3H) , 4.40 m (m, 1H) , 3.95 (q, 4H) , 3.20 (t, 2H), 2.702.40 (m, 4H) , 1.90-1.30 (m, 21H) , 0.90 (t, 3H) ; HPLC: columna Simmetry C18 (5 µp?) , 4.6 x 150 MI, T = 30°C, fase móvil CH3CN/NH4H2PO4 50 Mm (35/65 v/v) pH = tal como está,
caudal =' 1 ml/min, detectores = RI, UV 205 nm, tiempo de retención = 10.1 min; A.E. se conforma para C24H41N2O5 P ; KF = 2.2% H20. Ejemplo 6 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (2-hexiloxi),-fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato (ST4005)
Quiral
Preparación del intermediario metil-5- [ ( 2-hexiloxi );fenoxi ] butirato El compuesto del titulo se preparó partiendo de 2-hexiloxiflenol (preparado como se describe en el ejemplo 4 para 3-hexiloxifenol ) , (750 mg, 3.82 mmoles) en CH3CN anhidro (60 mi) y KQH (256 mg, 4.58 mmoles) . Después de una hora, se agregó 5÷bromovalerato de metilo (0.745 mg, 3.82 mmoles), la mezcla de; reacción se dejó bajo agitación magnética a 60°C por 48 horas.: La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio, después se agregó H20 (100 mi) y la mezcla de extrajo con AcOEt (3 x
30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron én Na2S04 y se evaporaron bajo vacio para dar 705 mg del producto de aceite (rendimiento 60%) . i 1H NMR (CDC13, 300 MHz) , d 6.9 (m, 4H) , 4.00 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.40 (t, 2H) , 2.40 (m, 4H) , 1.90 (m, 8H) , 0.90 (m, 3H) . Preparación del intermediario de ácido 5-[(2-hexiloxi ) [fenoxi ] butírico A una solución de 5- [2- (hexiloxi) fenoxi] butirato de metilo (1.8 g, 5.79 mmoles) en 100 mi of CH3OH, se agregó NaOH 2N (22 mi) y H20 (29 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50O|C por 3 horas. La solución después se evaporó bajo vacío y él residuo se diluyó con H20 y se extrajo con AcOEt . La fase acuosa básica se acidificó a un pH de 2 con HC1 2N, y se extrajo con AcOEt (3 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en Na2S04, se filtraron y después se evaporaron bajo vacío para dar 940 mg de producto (rendimiento 55%) que se utilizó sin purificación adicional; XH NMR (CDC13, 300 MHz), d 6.90 (m, 4H) , 4.00 (m, 4H) , 2.5 (t, 2H) , 1.90 (m, 6H) , 1.20 (m, 6H) 0.95 (m, 3H) . Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (2-hexiloxi) †fenoxilbutil ] carbamoil] -amino-butirato (ST4005) A una solución de ácido 5-[(2-hexiloxi) fenoxi] butanoico, (500 mg, 1.68 mmoles) en THF seco (8.7 mi), se agregó TEA (170 mg, 1.68 mmoles), difenil
fosforil azida (463 mg, 1.68 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción d dejó a 80°C por 18 horas bajo agitación magnética. Después de este tiempo se agregó R-aminocarnitina (240 mg,
1.5 mmolesl) disuelta en MeOH seco (12.4 mi) a 5-10 °C, después la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente bajo agitación magnética por 18 horas. La mezcla de reacción después se evaporó bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografia en gel de sílice utilizando como eluyente CH3OH/AcOEt de 7/3 a 8/2 para dar 310 mg de un sólido blanco (48%, rendimiento). TLC: gel de sílice Rf = 0.56, eluyente CHCl3:MeOH:|isopropanol:CH3COOH:H20 42:28:7:10.5:10.5; ¾ N R (MeOHd4, 300
MHz) d 6.90 (m, 4H) , 4.50 (brm, 1 H) , 4.00 (q, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.20
(m, 11 H), 2.40 (m, 2H) , 1.85 (m, 6H) , 1.45 (m, 6H) , 0.90 (t, 3H) ; ESI-MS [M+H<+>] 452.2; [M+Na+] 474.2 Ejemplo 7 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) j-fenoxilpropil ] carbamoil] -amino-butirato (ST402 )
Quiral
Preparación del intermediario metil-5- [ ( 3-hexiloxi ) fenoxi ] butirato i El compuesto del titulo se preparó partiendo de 3-hexiloxiphenol (preparado como se describe en el ejemplo 4), (1 g, 5.47 mmoles) en CH3CN anhidro (80 mi) y K2C03 (856 mg, 6.17 mmoles). Después de una hora, se agregó 4-bromobutanoato de metilc (1.8 g, 10.3 mmoles), la mezcla de reacción se dejó bajo agitación magnética a 60°C por 18 horas, después se agregó H20 (100 mi) y la mezcla de extrajo con AcOEt (3 x 30 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó en a2S04 y se evaporó bajo vacio. El residuo se purificó mediante dos cromatografías en gel de sílice utilizando en la primera hexano/AcOEt 98/2 para dar 1.35 g del producto de aceite (rendimiento 66%). t? NMR (CDC13, 300 MHz), d 7.20 (t, 1 H) , 6.50 (m, 3H) , 3.98 (dt, 4H) , 3.65 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H) , 2.1 (m, 2¡H) , 1.90 (m, 2H) , 1.4 (m, 6H) , 0.95 (t, 3H) . Preparación del intermediario de ácido 5-[(3-hexiloxi ),fenoxi ] butírico A una solución de 4- [ 3- (hexiloxi ) fenoxi ] butirato de metil, (1.35 g, 4.58 mmoles) en 80 mi de CH30H, se agregó NaOH 2N (17 mi) y H20 (23 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C por 3 horas. La solución después se evaporó bajo vacío y él residuo se diluyó con H20 y se extrajo con AcOEt. La fase acuosa básica se acidificó a un pH de 2 con HC1 2N, y se extrajo con AcOEt (3 x 250 mi) . Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron en Na2S04, se filtraron y después se evaporaron bajo vacio para dar 1.2 g de producto . como un sólido blanco (rendimiento 92%) que se utilizó sin purificación adicional; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) , 6 7.20 (t, ,1 H) , 6.50 (m, 3H) , 3.98 (dt, 4H) , 2.60 (t, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.4 (m, 6H) , 0.95 (t, 3H) . Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxilpropil] carbamoil] -amino-butirato (ST4024 ) A una solución de ácido 5-[(3-hexiloxi) fenoxi] butírico (1 g, 3.55 mmoles) en THF seco (18.3 mi), TEA (0.359 mg, 3.55 mmoles), se agregó difenil fosforil azida (976 mg, 3.55 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción de dejó a 80°C por 18 horas bajo agitación magnética. Después de este tiempo se agregó R-aminocarnitina (506 mg, 3.16 mmoles) disuelta en MeOH seco (12.4 mi) a 5-10°C, después la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente bajo agitación magnética por 18 horas. La mezcla de reacción después se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente jCH3OH/AcOEt de 7/3 a 8/2 para dar 635 mg de un sólido blanco (46%, rendimiento). TLC: gel de sílice Rf = 0.57, eluyente , CHCI3 : MeOH : isopropanol : CH3COOH :H20 42:28:7:10.5:10.5; 1H NMR (MeOHd4, 300 MHz) d 7.10 (t, 1 H) , 6.45 (m, 3H) , 4.50 (brm, 1 H.) , 3.90 (m, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.20 (s, 9H) , 2.40 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) ,
1.30 (m, 4H) , 0.90 (t, 3H) ; ESI-MS [M+Na ] 460. Ejemplo 8 Preparación de (R) -4-trimetilamonio-3- [ [3-
Preparación del intermediario etil-2- [ ( 3-hexiloxi ) Ifenoxi ] acetato El compuesto del titulo se preparó partiendo de 3-hexiloxif^nol (preparado como se describe en el ejemplo 4), (1 g, 5.47 mmoles) en CH3CN anhidro (80 mi) y K2C03 (853 mg, 6.1 mmoles) . Después de una hora, se agregó etil-2-bromoacetato (1.14 mi, 1.7 g, 10.3 mmoles), la mezcla de reacción se dejó bajo agitación magnética a 60°C por 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio después de la filtración para dar 1.4 g un compuesto de aceite, que se utilizó sin purificación adicional. • XH NMR (CDCI3, 300 MHz), ó 7.20 (t, 1 H) , 6.50 (m,
3H) , 4.6$ (s, 2?) , 4.25 (q, 2?) , 3.98 (t, 2?) , 1.80 (m, 2?) , 1.50 (m, 2?), 1.3 (m, 7H) , 0.95 (m, 3H) . Preparación del intermediario de ácido 2- [(3- I hexiloxi )¡ fenoxi ] acético A una solución de 2- [ 3- (hexiloxi ) fenoxi ] acetato de etilo, (ÍL.25 g, 4.46 moles) en 78 mi of etanol, se agregó NaOH 2N (15 mi) y H20 (22 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C por 3 horas. La solución después se evaporó bajo vacio y el residuo se diluyó con H20 y se extrajo con AcOEt . La fase acuosa básica se acidificó a un pH de 2 con HC1 2N, y se extrajo con AcOEt (3 x 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en Na2SC , s filtraron y después se evaporaron bajo vacio para dar 1 g de producto (rendimiento 89%) que se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (CDCI3, 300 MHz ) , S 7.20 (t, 1 H) , 6.50 (m, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.3 (m, 4H) , 0.95 (m, 3H) . Preparación de (R) -4-trimetilammonio-3- [ [3-(hexiloxi) fenoxi] acetil] -amino-butirato (ST4004 ) A una solución del ácido 2-[(3-hexiloxi );fenoxi ] acético, (400 mg, 1.58 mmoles) en CH2C12 seco (6 mi), se agregó l-chloro-2-?, N-trimetil-l-propenilamina (255 mg, 1.9 immoles) a 0°C y la mezcla de reacción de dejó a temperatura ambiente por 3 horas bajo agitación magnética. El
solvente orgánico después se evaporó bajo vacío y el residuo se lavó tres veces con éter dietílico anhidro. El compuesto se utilizó sin purificación adicional y se disolvió en CH2C12 seco (1 iml) y se agregó por goteo a R-4-trimetilamonio-3-amino-butirato (203 mg, 1.27 mmoles) en MeOH seco (8 mi). La reacción se dejó a temperatura ambiente bajo agitación magnética por 18 h. La mezcla de reacción después se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente CH3OH/AcOEt de 7/3 a 9/1 para dar 106 mg del compuesto (22%, rendimiento) . TLC: gel de sílice Rf = 0.54, eluyente CHC13 : MeOH : isopropanol : CH3COOH : H20
42:28:7:1?.5:10.5; ?? NMR (MeOHd4, 300 MHz ) ó 7.10 (t, 1 H) , 6.60 (m, 3H) , 4.80 (brm, 1 H) , 4.60 (s, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.20 (s, 9H) , 2.50 (dq, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.40 (m, 4H) , 0.90 (t, 3H) ; ESI-MS [M+Na+] 417. Estudios biológicos Inhibición in vivo de la CPT 1 Se evaluó la inhibición de la CPT en preparaciones mitocondriales nuevas obtenidas de hígado o corazón de ratas Fischer, alimentadas normalmente; la mitocondria tomada del hígado o corazón se suspendió en un regulador de pH de sacarosa 75 mM, EGTA 1 mM, pH 7.5. Se incubaron 100 µ? de una suspensión mitocondrial , que contenía 50 µ? de [14C] palmitoil^CoA (act. espec. 10000 dpm/mol) y 10 mM de L-
carnitiná a 37 °C en presencia de concentraciones escalonadas (0-3 mM) idel producto bajo examinación . Tiempo de reacción: 1 minuto Luego se determinó la IC50. Los resultados se indican en la Tabla 1. Tabla 1 : IC50 de la curva de inhibición de CPT1 en la mitocondria de ratas
Inhibición de la producción de cuerpos de cetona in vivo por parte de ST2425 y ST2452 en comparación con ST1326 Se evaluó in vivo la inhibición de la CPT y, por consiguiente, de la producción de p-hidroxibutirato efectuada por ST2425 y ST2452, en ratas .sometidas a ayuno durante 17 horas, en dosis equimolares hasta 10 mg/kg de ST1326 utilizado
como compuesto de referencia. Se midieron los niveles de ß-hidroxibütirato a las 3 y 6 horas a partir del tratamiento oral individual. Tal como se muestra en la Figura 1 con ST2425 y ST2452,; la reducción de los niveles de p-hidroxibutirato fue mayor y más rápida con respecto a ST1326, alcanzando después de 3 horas los valores mínimos, los cuales se mantuvieron estables durante 3 horas adicionales. Para el compuesto ST2425, también se evaluó la inhibición de la producción de cuerpos de cetona en dosificaciones de 0, 1, 3, 7, 10 mg/kg en ratas sometidas a ayuno durante 16 horas, luego de la reducción de p-hidroxibutirato durante 9 horas después del tratamiento oral individual, El valor de ED50, calculado en base a AUC desde tiempo 0 hasta 9 horas, fue igual a 3.7 mg/kg, inferior al hallado para ST1326 (ED50 = 14.5 mg/kg). Tal como se muestra en la Figura 2, también se observó un inicio más rápido de la acción . Actividad antihiperglucémica de ST2425 y ST2452 en ratones db/db Se administró ST2425 y ST2452 a ratones db/db durante 12 días a 30 mg/kg/día, utilizando ST1326 en una mayor dosis (80 mg/kg/día) como compuesto de referencia. Al término del tratamiento, se evaluaron los niveles de glucosa en suero después de 16 horas de ayuno y 2 horas desde la última administración. Los resultados se indican en la Tabla 2, que
muestra que ST2425 indujo una reducción del 41% y ST2452 una reducción del 30% de los niveles de glucosa, mientras que con ST1326 s|e observó una reducción del 26% a pesar de la dosificación casi 3 veces mayor. Tabla 2 Actividad antihiperglucemica
1 Media + DE (n=7); * = p<0.05 contra control, prueba t de Student . Efecto de la ingestión de alimentos y peso corporal de administración intracerebroventricular repetida de ST2425 Se inyectaron dos grupos de 8 ratones C57BL/6J (ST2425 y Control) icv (3 µ?) con 250 pmoles (0.113 µ?) de ST2425 disuelto en RPMI 1640 (vehículo) , durante 4 días (iniciado en el día 0). Los animales se confundieron ligeramente con anestesia de isofluorano. La cabeza se colocó en un aparato utilizado para revelar una "bregma virtual" sin abril la piel. La inyección se llevó a cabo con una jeringa a i 3.5 mm dé profundidad, utilizando las siguientes coordenadas de Bregma: 1 mm en la sutura sagital media posterior (ventrículo lateral). Los animales se trataron a las 5:00 p.m.
y la ingestión de alimentos se monitoreó a las 8:00 a.m. del día siguiente. Partiendo del dia después del primer tratamiento, se retiró el alimento de las 8:00 a.m. a las 5:00 p.m. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando dos mediciones ANOVA repetidas seguidas por las pruebas de Student, Newman, Kelus como análisis post-hoc. Los resultados se presentan en las Tablas 3 y 4 y muestran ¡que ST2425 redujo el consumo de alimentos (-25%) y el peso de |los ratones (-7%) con respecto al grupo de control durante el experimento. Se observó una reducción estadísticamente significativa de la ingestión de alimentos en los días 3 y 4 (alrededor del 30%) , y del peso de los ratones en los días 2 (-5%), 3 y 4 (-10%). Tabla 3 : Efecto de la administración intracerebrovascular repetida de ST2425 en la ingestión de alimentos de ratones C57BL6/J. Especies/Cepa/número/sexo Dia del 24 horas de ingestión experimento de alimentos (g) Media ± D.S. Control ST2425
0 - - 1 3.67±0.49 3.1510.61
Ratón/C57BL6/8/macho 2 3.9310.45 3.3110.70 3 5.13±0.46 3.3510.73* 4 5.1410.46 3.5510.63*
8 animales por cada grupo . Mediciones A OVA Repetida de Dos Direcciones , grupo F (i, 1 ) -41.4, p<0.001; tiempo, F (3, 42) , p<0.001; grupo x tiempo, F(3, 63) =7.32 , p<0.001. Análisis post-hoc, comparación por tratamiento de factor: *p<0.05 contra control . Tabla 4 Efecto de administración intracerébrovascular repetida de ST2425 en el peso del ratón
8 animales por cada grupo . Mediciones ANOVA Repetida de Dos Direcciones grupo F : (i, i4) =22.1, p< 0.001; tiempo, F (3, 42)= 1.8 ns; grupo x tiempo, F(3f 63> =12.6, p<0.001. Análisi post-hoc, comparación por tratamiento de factor *p<0.05 contra control.
Efecto sobre la ingestión de alimentos de administración intracerebrovascular repetida de ST2425 en ratas normales i Para probar la actividad en el consumo de alimentos de los compuestos de la presente invención después de la administración intranasal, se dio ST2425 a ratas Sprague-Dawley normalmente alimentadas (320 µg/40 µ?/rata, en regulador de pH de citrato 10 mmoles/1 pH 5.0, igualmente divididas en dos orificios nasales) 2 horas antes del ciclo de oscuridad. El compuesto se administró durante 3 días
(empezando en el día 0) y el consumo de alimentos se midió cada vez durante las siguientes 24 horas. Se consideraron cinco ratas para cada grupo. Se observó una reducción significativa en el consumo de alimentos con respecto a los controles partiendo del día después del segundo tratamiento con ST2425, como se muestra en la Figura: 3. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica ila citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se propiedad lo contenido en las siguientes compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I) : caracterizado porque_ A se selecciona entre -N+ (R Rx R2) , -P+ (R Rx R2) , donde R, i R2 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que comprende, alquilo de Ci-C2, fenilo y fenil-alquilo dé Ci~C2; Al es 0 o NH o está ausente; n es un número entero en la escala de 0 a 20; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; XI es O o S; X2 es O o S; m es un entero en la escala de 0 a 20; Y se selecciona entre H,- fenilo y fenoxi; R3 se selecciona entre H, halógeno, alquilo de lineal o1 ramificado y alcoxi de C1-C4, asi como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R, Ri y R2 son metilo. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi ] butil ] carbamoil ] -amino-butirato; (R) -4-trimetilfosfonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] butil] carbamoil] -amino-butirato; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- (heptiloxi) -fenil] -carbamoil|] -amino-butirato; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [2- (benciloxi) -bencil] carbamoil] -amino-butirato; y (R) -4-trimetilamonio-3- [ [ (4-benciloxi-3-metoxi) -bencil] carbamoil] -amino-butirato; (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (2-hexiloxi) -fenoxi ] butil ] carbamoil ] -amino-butirato; 1 (R) -4-trimetilamonio-3- [ [4- [ (3-hexiloxi) -fenoxi] prppil] carbamoil] -amino-butirato; y (R) -4-trimetilamonio-3- [ [3- (hexiloxi) -fenoxi] ac til] -amino-butirato. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es un medicamento . 5. - Un procedimiento para preparar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende hacer reaccionar aminocarnitina y fosfoaminocarnitina con los isocianatos correspondientes, en un solvente aprótico o prótico dipolar a temperaturas que oscilan entre 4°C y la temperatura de reflujo del solvente durante tiempos que oscilan entre 1 y 72 horas. 6. - Uso de un compuesto de conformidad con i cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento con actividad antihiperglucémica . 7. - Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, la hiperglucemia , la diabetes y los trastornos asociados a la diabetes. 8. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno asociado a la diabetes es retinopatia diabética, neuropatía diabética y trastorno cardiovascular. 9.- Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastórneos cardiacos. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el trastorno cardiaco es insuficiencia cardiaca congestivja . 11. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de los trastornos de conformidad con las reivindicaciones 7 a 10. 13.- Un procedimiento para la preparación de la composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende mezclar el (los) compuesto (s) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 14.- Un método para tratar un mamífero que sufre un trastornó de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06118338 | 2006-08-02 | ||
| PCT/EP2007/057030 WO2008015081A1 (en) | 2006-08-02 | 2007-07-10 | Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as cpt-inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2009001104A true MX2009001104A (es) | 2009-02-10 |
Family
ID=37395789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2009001104A MX2009001104A (es) | 2006-08-02 | 2007-07-10 | Derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4-trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de carnitina palmitoil transferasa. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090312286A1 (es) |
| EP (1) | EP2046734A1 (es) |
| JP (1) | JP2009545549A (es) |
| KR (1) | KR20090034969A (es) |
| CN (1) | CN101511780A (es) |
| AR (1) | AR062217A1 (es) |
| AU (1) | AU2007280604A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0715084A2 (es) |
| CA (1) | CA2658797A1 (es) |
| EA (1) | EA200970170A1 (es) |
| IL (1) | IL196594A0 (es) |
| MX (1) | MX2009001104A (es) |
| SG (1) | SG174032A1 (es) |
| TW (1) | TW200815326A (es) |
| WO (1) | WO2008015081A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8410150B2 (en) | 2007-03-09 | 2013-04-02 | University Health Network | Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
| US8680282B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-03-25 | University Health Network | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MX2010008196A (es) * | 2008-04-29 | 2010-08-11 | Hoffmann La Roche | Derivados de acido 4-dimetilaminobutirico. |
| WO2009132979A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-trimethylammonio-butyrates as cpt2 inhibitors |
| US8957032B2 (en) * | 2008-05-06 | 2015-02-17 | Alba Therapeutics Corporation | Inhibition of gliadin peptides |
| KR20110044209A (ko) * | 2008-06-24 | 2011-04-28 | 다라 바이오싸이언시즈, 아이엔씨. | 효소 억제제 및 그의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0127098B1 (en) | 1983-05-25 | 1989-02-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derivatives of beta-amino-gamma-trimethylammonio-butyrate, their production and use |
| HUT65327A (en) | 1992-06-11 | 1994-05-02 | Sandoz Ag | Process for producing phosphinyloxy-propyl-ammonium inner sact derwatives ang pharmateutical preparations containing them |
| IT1299266B1 (it) | 1998-05-15 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2009522200A patent/JP2009545549A/ja not_active Withdrawn
- 2007-07-10 AU AU2007280604A patent/AU2007280604A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-10 WO PCT/EP2007/057030 patent/WO2008015081A1/en not_active Ceased
- 2007-07-10 CA CA002658797A patent/CA2658797A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-10 MX MX2009001104A patent/MX2009001104A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-10 EA EA200970170A patent/EA200970170A1/ru unknown
- 2007-07-10 SG SG2011055696A patent/SG174032A1/en unknown
- 2007-07-10 EP EP07787305A patent/EP2046734A1/en not_active Withdrawn
- 2007-07-10 US US12/374,774 patent/US20090312286A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-10 BR BRPI0715084-9A patent/BRPI0715084A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-10 KR KR1020097002824A patent/KR20090034969A/ko not_active Withdrawn
- 2007-07-10 CN CNA200780032448XA patent/CN101511780A/zh active Pending
- 2007-08-02 TW TW096128440A patent/TW200815326A/zh unknown
- 2007-08-06 AR ARP070103457A patent/AR062217A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-19 IL IL196594A patent/IL196594A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090034969A (ko) | 2009-04-08 |
| WO2008015081A1 (en) | 2008-02-07 |
| IL196594A0 (en) | 2009-11-18 |
| TW200815326A (en) | 2008-04-01 |
| AU2007280604A1 (en) | 2008-02-07 |
| CA2658797A1 (en) | 2008-02-07 |
| SG174032A1 (en) | 2011-09-29 |
| EP2046734A1 (en) | 2009-04-15 |
| US20090312286A1 (en) | 2009-12-17 |
| JP2009545549A (ja) | 2009-12-24 |
| EA200970170A1 (ru) | 2009-06-30 |
| AR062217A1 (es) | 2008-10-22 |
| BRPI0715084A2 (pt) | 2013-03-12 |
| CN101511780A (zh) | 2009-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2009001104A (es) | Derivados de 4-trimetilamonio-3-aminobutirato y 4-trimetilfosfonio-3-aminobutirato como inhibidores de carnitina palmitoil transferasa. | |
| US7973073B2 (en) | Antidiabetic agent for control of diabetic hyperglycemia and diabetic complications | |
| EP2635270B1 (en) | Methods of treatment using lipid compounds | |
| US20220249463A1 (en) | Methods of altering cardiac remodeling using compounds that promote glucose oxidation | |
| Hikino et al. | Antiinflammatory principle of Ephedra herbs | |
| EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
| KR20110117257A (ko) | 트리에틸아세틸기-3-히드록실기페닐기아데노신 및 혈지조절에 대한 용도 | |
| EP1572180B1 (en) | Use of alpha-phenylthiocarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity | |
| AU2007257854B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| CN105085594A (zh) | N6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷的制备及用途 | |
| US11730714B2 (en) | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders | |
| CN101486666B (zh) | 具有调节血脂作用的α，β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物 | |
| WO2021009768A1 (en) | An oral pharmaceutical composition for alpha- amylase inhibition | |
| EP1547614B1 (en) | Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof | |
| HK1135086A (en) | Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as cpt-inhibitors | |
| CN102040603A (zh) | 溴化n-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途 | |
| US7074828B2 (en) | Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use | |
| WO2022204381A1 (en) | Alkene quinone compounds and methods of use | |
| HK1189174B (en) | Methods of treatment using lipid compounds | |
| HK1189174A (en) | Methods of treatment using lipid compounds | |
| WO1996031483A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| HK1074435B (en) | Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use | |
| HK1074435A1 (en) | Compounds that stimulate glucose utilization and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |