TW200803902A - Compositions and methods using proton pump inhibitors - Google Patents

Description

200803902 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉施用至少一種氮離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor)來安全、有效地治療及預防腸胃失 調的方法。在一實施例中’該離子幫浦抑制劑為拉比。比 唑（rabeprazole)，其之藥學上可接受的鹽_和或其之立體 異構物。

i先前技術】 消化性潰瘍係指因十二指腸黏膜和/或胃黏膜之局部 侵蝕，致使其下層之腸胃壁被暴露於胃酸及蛋白質分解味 下所致之疾病。消化性潰瘍為一種常見的腸胃道疾病，估 計約10%至20%的成人男性會罹患此種疾病。目前以一種

氫離子幫浦抑制劑 ACIPHEX®(Eisai，Inc.，Teaneck，NJ)來 治療消化性潰瘍的效果相當好。該ACIPHEX⑧係詳述於美 國專利第5,〇45,522號，其全文以參考文獻方式併入本文 中。亟需一種可治療消化性潰瘍及其他腸胃失調之新、且 改良的方法。本發明即係關於此重要目的之研發成果。 【發明内容】 本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫 離子幫浦抑制劑至一患者身上來治療及預防腸胃失調、病 毋感染、黴菌感染、韋波氏病（W h i p p 1 e ’ s d i s e a s e )、睡眠失 調、睡眠呼吸暫停、缺鐵性貧血、氣喘、鼻通道抗性、胰 200803902 纖維囊腫' 胰臟炎、化療誘發之嘔吐、輻射所致之對腸胃 道的傷害、癲癇、中耳炎、肥胖、裂孔疝、厭食症、貪食 症、齬齒、手術後嗆入、偏頭痛及其他失調的方法。該氫 離子幫浦抑制劑可與一或多種組織胺頡抗劑、制酸劑、麵 化物、抗病毒劑、抗黴菌劑、NSAIDs、類固醇、及偏頭痛 藥一起施用。 本發明提供一種鼻用配方，其至少包含一種氫離子幫 浦抑制劑。 本發明將詳述如下。 【實施方式】 本發明提供一種藉由施用至少兩種氫離子幫浦 币种制劑 及，選擇性的，一種組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化物、 、石走 糖I呂（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、美索旅 、’、曰，托 (misoprostol)或其之二或多種組成之混合物至一患者身上 來治療及預防腸胃失調的方法。本發明提供一種藉由施 也用 至少一種氫離子幫浦抑制劑及，選擇性的，一種組織胺讀 抗劑、制酸劑、级化物、硫糖銘（sucralfate) '西沙必 * 4 (cisapride)'美索普牦（misoprost〇i)或其之二咸多種組成之 混合物至一患者身上來治療及預防腸胃失調的方法。在另 一實施例中’本發明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫 浦抑制劑及至少一種制酸劑及，選擇性的，一種組織胺讀 抗劑、一種鈒化物、硫糖銘（s u c r a 1 f a t e )、西沙必利 (cisapride)、美索普托（miSOpr〇stol)或其之二或多種組成之 200803902

混合物至一患者身上來治療及預防腸胃失調的方法。在另 一實施例中，本發明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫 浦抑制劑及至少一種鉍化物及，選擇性的，一種組織胺頡 抗劑、一種制酸劑、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利 (cisapride)、美索普托（miSOpr〇stol)或其之二或多種組成之 混合物至一患者身上來治療及預防腸胃失調的方法。在另 一實施例中，本發明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫 浦抑制劑、至少一種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑及， 選擇性的，一種银化物、硫糖銘（sucralfate)、西沙必利 (cisapride)、美索普托（misoprostol)或其之二或多種組成之 混合物至一患者身上來治療及預防腸胃失調的方法。在另 一實施例中，本發明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫 浦抑制劑、至少一種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑及至 少一種麵化物、硫糖銘（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 美索普托（misoprostol)或其之二或多種組成之混合物至一 患者身上來治療及預防腸胃失調的方法。在另一實施例 中，本發明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫浦抑制劑 及硫糖銘’及選擇性的，一種組織胺頡抗劑、一種制酸劑、 種麵化物、西沙必利（cisapride)、美索普托（misoprostol) /… < 二或多種組成之混合物至一患者身上來治療及預防 腸月失調的方法^在另一實施例中，本發明提供一種藉由 施用 5 小 夕—種氫離子幫浦抑制劑及西沙必利（cisapride)， 及避擇性的，一種組織胺頡抗劑、一種制酸劑、一種鉍化 物 石瓜糖銘（sucralfate)、美索普托（misoprostol)或其之二 200803902 或多種組成之混合物裏—患者身上來治療及預防腸胃失調 的方法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用至少 一種氫離子幫浦抑制劑及美索普托（m i s 〇 p r 〇 s t ο 1)，及選擇 性的，一種組織胺頡抗劑、一種制酸劑、一種鉍化物、疏 糖鋁、西沙必利或其之二或多種組成之混合物至一患者身 上來治療及預P方腸胃失調的方法。在每一所述方法的其他 實施例中’可對患者施用至少兩種氫離子幫浦抑制劑，其 中第一種氫離子幫浦抑制劑為拉比吡唑（rabepraz〇le)、其 之立體異構物和或其之藥學上可接受的鹽類；且第二種氫 離子幫浦抑制劑為歐米吡唾（〇mepraz〇le)、雷索吡唑 (lansoprazole)、艾索吡唑（es〇mepraz〇le)、潘多吡唑 (pantoprazole)、拉敏諾吡唑（lemin〇praz〇le)、提墨吡唑 (timopmole)、天那多吡唑（tenat〇praz〇le)、代索 1 比唑 (disulpirazole)、RO 1 8-5 3 62、IY 81149、3-丁基-4-92-甲基 苯基氨）-8-(2-羥基乙氧基）_喹啉◊在另一實施例中，本發 明提供一種藉由施用至少一種氫離子幫浦抑制劑及一或多 種選自下列之物質至一患者身上來治療及預防腸胃失調的 方法’包括非-固醇類抗發炎藥物（Nonsteroidal antiflammatoiry drugs，NSAIDs)、類固醇、抗病毒劑及抗黴 菌劑。該至少一種氫離子幫浦抑制劑、至少一種組織胺頡 抗』、至y 種制酸劑、至少一種叙化物、硫糖I呂 (sucralfate)、西沙必利（cisapride)、美索普拌（mis〇pr〇st〇1) 可被單獨施用或以組合物型式來施用。 「治療」一詞包括消除腸胃失調或預防其於將來再次 8 200803902 復發，或較低腸胃，失調之嚴重性、持續時間和/或其症狀（亦 即，相較於未經治療之腸胃失調而言）。

腸胃失調（gastrointestinal disorder)可以是任何習知 型式的腸胃失調。例示性的腸胃失調包括幽門菌感染、潰 瘍、腐蝕性食道炎、胃食道逆流疾病（gastroesophageal reflux disease，GERD)、腐钱性胃食道逆流疾病、胃炎、症 狀性胃食道逆流疾病、懷孕所致之胃食道逆流疾病、分泌 過多情況（即，羅林格-艾利森氏症後群（Zollinger-Ellis on syndrome)、胃酸分泌過多）、腸胃蠕動失調、貝瑞氏食道 病（Barrett’s esophagus)、消化不良、吞藥困難、過敏性腸 炎、發炎性腸炎、感染性腸炎、下痢、胃痙攣、膠原性結 腸炎、淋巴性結腸炎、短腸症候群、與短腸症候群相關的 出血、腸胃出血、食道裂孔疝、嘔吐、異常性疼痛等等。「潰 瘍j包括胃消化性潰癌、出血性胃消化性潰瘍、壓力性潰 瘍、腸吻合口潰瘍、反拗性潰瘍、腸胃性潰瘍、黴菌誘發 式潰瘍、病毒誘發式潰瘍等等胃消化性潰瘍（peptic ulcers)」包括胃溃瘍及十二指腸潰瘍。潰瘍可和幽門桿菌 相關。「發炎性腸炎（inflammatory bowel disease)」包括克 隆氏症（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。感染性腸炎係肇 因於彎曲桿菌屬細菌r •ypaks)、志賀氏菌屬 細菌、耶爾森氏菌屬細菌 Weeded f即’小結腸型耶爾森氏菌 enterocolitica))、隱抱 + A 羅病渴、後（Cryptosporidium species)、梨型鞭毛蟲屬病源體（G/ar山species)(即，腸梨 200803902 盤 & (Giardia iambHa))、沙 ΐΐ 氏桿菌屬細菌(Salmoneiia se c / e 51)、假單胞菌屬細菌（P e w 心 m ο η α 5* 5 p e e / α )(即，綠 膿桿菌(尸等等。

本發明方法及組合物中可使用任一種組織胺頡抗劑、 其之衍生物或代謝物。例示性的組識胺頡抗劑包括雷尼替 定（ranitidine)、雷尼替定/擰檬酸秘鹽、曱腈味胍 (cimetidine)、法莫替定（famotidine)、尼那替定（nizatidine)、 羅沙替定（roxatidine)、依普替定（ebrotidine)、丁咪胺 (burimamide)、提歐替定（tiotidine)、美替醯胺（metiamide)、 歐薩替定（oxmetidine)等等。 本發明方法及組合物中可使用任一種制酸劑。例示性 的制酸劑包括碳酸鈣/氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳 酸鎂、氧化鎂、碳酸妈、碳酸#5 /二甲珪油（simethicone)、 氫氧化銘/氫氧化鎮/二甲廷油、二甲毯油等等。 在其他實施例中，本發明方法及組合物中可使用一組 合物，其係包含至少一種組織胺頡抗劑及至少一種制酸 劑。例示性的組合物包含至少一種組織胺頡抗劑及至少一 種制酸劑，包括法.莫替定（famotidine)/碳酸鈣/氫氧化鎂， 及其類似物。 本發明方法及組合物中可使用任一種秘化合物。例示 性的麵化合物包括檸檬酸叙、水揚酸秘、酒石酸錢、及其 類似物。 本發明提供一種對亟需治療的患者施用至少一種氫離 子幫浦抑制劑來治療和/或預防與短腸症候群相關的出 10 200803902 血。在一實施例中，該氫離子幫浦抑制劑為拉比吡 (rabeprazole)，其之立體異構物和/或其之藥學上可接受 鹽類。在其他實施例中，也可對患者施用一組織胺頡抗餐 制酸劑、絲化物、硫糖铭（sucralfate)、 西沙必 ♦ (cisapride)、美索普拢（misoprostol)或其之二或多種組成 t 混合物。 本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種 離子幫浦抑制劑及，選擇性的，至少一種NS AID、至少 種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑、至少一種叙化物、 糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 馬索普 (misoprostol)或其之二或多種組成之混合物至一患者身 來治療及預防因 NSAID所致或所誘發之腸胃失調的 法。本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少兩種 離子幫浦抑制劑及’選擇性的，至少一種N S AID、至少 種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑、至少一種鉍化物、 糖 I (sucralfate)、西沙必利（Cisapride)、美索普 φ (misoPr〇st〇l)或其之二或多種組成之混合物至一患者身 來治療及預防因NS AID所致或所誘發之腸胃失調的 法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑、至少一種組織胺頡 乂 劑及選擇性的至少一種NS AID、至少一種制酸劑、至少 € 種鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 索普按（misoprostol)或其之二或多種組成之混合物至一 者身上來治療及預防因NSAID所致或所誘發之腸胃失 σ坐 的 卜 利 之 氫 硫 拢 上 方 氫 硫 拢 上 方 有 抗 美 患 調 11 200803902

的方法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 學有效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑、至少一種制酸劑 及選擇性的至少一種NS AID、至少一種組織胺頡抗劑、至 少一種麵化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（(^3&卩1*丨46)、 美索普托（misoprostol)或其之二或多種組成之混合物至一 患者身上來治療及預防因NS AID所致或所誘發之腸胃失 調的方法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一 藥學有效量之至少一種氫離子幫浦押制劑、至少一種組織 胺頡抗劑、至少一種制酸劑及選擇性的至少一種NS AID、 至少一種録化物、疏糖銘（s u c r a 1 f a t e )、西沙必利 (cisapride)、美索普托（misoprost〇i)或其之二或多種組成之 混合物至一患者身上來洽療及預防因 NS AID所致或所誘 發之腸胃失調的方法。在每一所述方法的其他實施例中， 可對患者施用至少兩種氫離子幫浦抑制劑，其中第一種氫 離子幫浦抑制劑為拉比吼唾（rabeprazole)、其之立體異構 物和或其之藥學上可接受的鹽類；且第二種氫離子幫浦抑 制劑為歐米°比〇坐（〇 m e p r a ζ ο 1 e )、雷索〇比嗤（1 a n s 〇 p r a ζ ο 1 e )、 艾索咣嗤（esomeprazole)、潘多吡唑（pantoprazole)、拉敏 諾吡唑（leminoprazole)、提墨吡唑（timoprazole)、天那多吡 啥（t e n a t 〇 p r a ζ ο 1 e )、代索吼峻（d i s u 1 p r a ζ ο 1 e )、R 〇 1 8 - 5 3 6 2、 ΪΥ 81149、3-丁基-4-92-甲基苯基氨）-8-(2-羥基乙氧基）-喹 琳。因NS AID所致或所誘發之腸胃失調可以是任一種習知 的腸胃失調，例如本發明說明書中所述者。在一實施例中， 該腸胃失調為胃消化性潰瘍及腸胃道出血。該至少一種氫 12 v 200803902 離子幫浦抑制劑、至少一種組織胺頡抗劑、至少一種制酸 劑、至少一種银化物、硫糖銘（sucralfate)、西沙必利 (cisapride)、美索普托（misoprostol)和或至少一種 NSAID 可被單獨施用或以組合物型式來施用。

本發明方法及組合物中可使用任一種NS AID藥物。該 等NSAID藥物包括C0X-1和/或C0X-2抑制劑。例示性的 C0X-2抑制劑包括賽寇西（(^16(：〇父11))、羅寇西（1：〇[6〇〇父113)、 瓦寇西（valdecoxib)等等。例示性的N S A I D類藥物包括 赛寇西（celecoxib)、羅寇西（rofecoxib)、瓦寇西（¥丑1(!6〇〇义！1))、 衣布晋吩（ibuprofen)、乙醯氨苯（acetaminophen)、阿斯匹靈 (aspirin)、烯丙噁婦（naproxen)、乙醯氨苯/阿斯匹靈/咖啡因、 酮羅雷（ketorolac)、酮普吩（ketoprofen)、二氟尼煞 (diflunisal)、沙煞雷（salsalate)、7jc 揚酸（salicylates)、水楊 酿胺（salicy 1 amide)、硫代水楊酸（1:111〇8311〇71&1{8)、三水楊酸 (trisalicylate)、美沙胺（mesalamine)、水楊酸偶氮磺胺吡咬 (sulfasalazine)、水揚酸曱 S旨（methylsalicylate)、苯基 丁塔酮 (phenylbutazone)、氧苯 丁塔肼(oxyphenbutazone)、反 口比琳 (antipyrine)、氨吼淋（aminopyrine)、二 0比酮（dipyrone)、偶 氮丙對肼（azapropazone)、苯西丁（phenacetin)、消炎痛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、甲滅酸（mefenamic)、甲 氯滅酸（meclofenamic)、甲氟滅酸（flufenamic)、甲苯醢滅酸 (tolfenamic)、依技滅酸（etofenamic)、痛滅定（tolmetin)、歸 丙°惡烯（naproxen)、歡比洛芬（flurbiprofen)、芬洛芬 (fenoprofejn)、芬布吩（fenbufen)、口比洛芬（pirprofen)、氧普 13 200803902 辛(oxaprozin)、吲哚洛芬（indoprofen)、太洛芬酸（“aprofenic acid)、炎痛吾康（piroxicam)、氣炎痛吾康（ampiroxicam)、痛 喜康（tenoxicam)、痛滅定（tolmetin)、美綠喜康（meloxicam)、 痛定（tenidap)、氯滅定（diclofenac)、氯滅定（dicl〇fenac)/ 美 索普牦（misoprostol)、蘇林代（sulindac)、i^f(et〇d〇lac)、

那布美酮（nabumentone)等類似物。 本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫 離子幫浦抑制劑及選擇性的至少一種類固醇、至少一種組 織胺頡抗劑、至少一種制酸劑、至少一種鉍化物、硫糖鋁 (sucralfate)、西沙必利（cisapride)、美索普牦（mis〇pr〇st〇】 或其之二或多種組成之混合物至一患者身上來治療及預& 因類固醇所致或所誘發之腸胃失調的方法。本發明提供一 種藉由施用一藥學有效量之至少兩種氫離子幫浦抑制劑i 選擇性的至少一種類固醇、至少一種組織胺頡抗劑 '至d 一種制酸劑、至少一種鉍化物、硫糖鋁、西^ 必利（cisapride)、美索普或其之二或多種衾 成之齡合物至一患者身上來治療及預防因類固醇所致或戶 誘發之腸胃失調的方法。在另一實施例中，本發明提供一 種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫雜子幫浦抑制劑 至少一種組織胺頡抗劑、及選擇性的至少一種類固醇、」 '種制I诏、至少一種鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、3 沙必利（CiSapride)、美索普托（misoprostol)或其之二或多考 、成心a物至患者身上來治療及預防因類固醇所致、5 所誘發之腸胃失調的方法。在另一實施例中，本發明提$ 14 v 200803902 一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫離子幫浦抑制 劑、至少一種制酸劑及選擇性的至少一種類固醇' 至少一 種組織胺頡抗劑、至少一種鉍化物、硫糠鋁（sucralfate)、 西沙必利（cisapride)、美索普托（11115〇卩1〇51:〇1)或其之二或多 種組成之混合物至一患者身上來治療及預防因類固醇所致

或所誘發之腸胃失調的方法。在另一實施例中，本發明提 供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫離子幫浦抑制 劑、至少一種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑及選擇性的 至少一種類固醇、至少一種鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、 西’：/必利（cisapride)'美索普托（misoprostol)或其之二或多 種組成之混合物至一患者身上來治療及預防因類固醇所致 或所誘發之腸胃失調的方法。在每一所述方法的其他實施 例中，可對患者施用至少兩種氫離子幫浦抑制劑，其中第 一種氫離子幫浦抑制劑為拉比咣唑（rabepraz〇ie)、其之立 體異構物和或其之藥學上可接豳 于丄J莪X的鹽類，且第二種氫離子 幫浦抑制劑為歐米吡唑（〇mepraz〇le)、雷索咄唑 (lanS〇praZ〇le)、艾索 D比哇（es〇mepraz〇ie)、潘多吼峻 (Pant〇praZ〇⑷、㈣^坐〇emin〇㈣滅）、提墨吼嗤 (timoprazole)、天那多吡 & (tenat〇prazole)、代索咄峻 (disulprazole)、R〇 、IY 81149、3 -丁基-4-92 -甲其 本基氨）-8-(2-經基乙氧其 土 槎供一播、厶& B 土 ·圭啉。在一實施例中，本發明 k供一種>口療及預防因類固 方法，其係藉由單獨施用或::斤：或所誘發之驗 效量之至少-種氫離子幫,Λ 口物型式來施用一藥學有 ’抑制劑、及選擇性的至少一種 15 200803902 類固醇、至少一種組織胺頡抗劑、至少一種制酸劑、至少 一種鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 美索普拢（misoprostol·)。在一實施例中，該腸胃失調為胃 消化性潰瘍及GERD。

本發明方法及組合物中可使用任一種類固醇化合物。 在一實施例中，該類固醇化物係為抗-氣喘藥物。例示性的 類固醇化物包括別氯地米松（alclometasone)、倍氯地米松 (beclomethasone)、貝他地米松（betamethasone)、布地松 (budesonide)、氯貝他松（clobetasol)、氯三曱唾/貝他地米 松（clotrimazole/betamethasone)、地松（desonide)、二氟拉 松（diflorasone)、氟輕松（fluocinolone)、氟拉龍 (flurandrenolide)、氟地卡松（fluticaS0I1e)、普地松 (prednisone)、甲普地松（me thy Ipredni so lone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、9-去氟膚輕松(flunis〇lide)、氫化可體松 / 解磷定（hydrocortisone/pramoxine)、 三 氨 龍 (triamcinolone)、布丁可（butix〇cort)、地塞美松 (dexamethasone)、去氧米松（desoximetasone)、鹵貝他松 (halobetasol)、氟可丁（flu〇c〇rtin)、 丁可（tixocortal)、替 '一丹（tipredane)、摩貝他松（mometasone)、普尼卡 (prednicarbate)、普尼松（pre(jnisone)等類似物。 本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫 離子幫浦抑制劑至一患者身上來治療病毒感染的方法。在 另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之 至少兩種氫離子幫浦抑制劑至一患者身上來治療病毒感染 16 200803902

的方法:在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 子有效里之土少一種氫離子幫浦抑制劑及至少一種抗病毒 劑至一患者身上來洽療病毒感染的方法。該氫離子幫浦抑 制劑及該抗病毒劑係可單獨使用或以组合物型式來施用。 該氫離子幫浦抑制劑可以是拉比毗唑（rabeprazole)、其之 立體異構物和或其之藥學上可接受的鹽類。在其他實施例 中，該氫離子幫浦抑制劑可以是歐米π比唑（omepraz〇le)、 雷索吡唑（lansoprazole)、艾索吡唑…^外^仏卜潘多 吡唑（pantoprazole)等類似物。 例示性的病毒感染包括疱療（即，HSV-1、HSV-2、 CMV、EB病毒（Epstein-Barr)、帶狀疱疹），HIV症候群（即， AIDS) ’肝炎（即，A型肝炎、B型肝炎、c型肝炎）等等類 似感染。本發明方法及組合物中可使用任一種抗病毒藥 劑。例示性的抗病毒藥劑包括無環鳥苷（acycl〇vir)、氨普 苷（amprenavir)、干擾素（interferon)、那米拉平 (nevirapine)、費西苷（famciclovir)、尼馬定（rimantadine)、 氨塔定（amantadine)、柏蘇美（palivizumab)、歐塔苷 (oseltamivir)、顯 鳥 苷（valcyclovir)、美尼 口坐 (metronidazole)、二丹辛（didanosine)、 ddl、 ddC、 3TC、 d4T、表普（epivir)、磷多普丁（zidovudine)、拉米普丁 (lamivudine) ' 阿巴苦（abacavir)、諾膚苷（tenofovir)、印苦 (indinavir)、纈甘環苷（valganciclovir)、甘環苷 (ganciclovir)、 阿巴皆/拉米普丁 /磷多普丁 (abacavir/lamivudine/zidovudine)、拉米普丁 / 磷多普丁 17 200803902 (lamivudine/zidovudine)、沙坤苷(saquinavir)、佛卡尼 (foscamet)、拉西塔賓（2&1(^131^11©)、里多苷（1*111〇11"[〇、 里巴磷（ribavirin)、里巴磷 /干擾素（1：沁&¥1]^11/1^^1。1*〇11)、 瀾拉米（zanamivir)、地拉米丁（(161&¥4(111^)、奈拉米 (nelfinavir)、依氟磷（efavirenz)、史布丁（stavudine) '

p-L-Fd4C 、 σ比甲胺（pyrimethamine)、阿技酿酮 (atovaquone)、里發丁（rifabutin)等類似物。習知技藝人士 應能了解哪一種病毒感染時應使用哪一種特定的抗病秦藥 劑。 本發明提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫 離子幫浦抑制劑至一亟需洽療之患者身上來治療黴菌感染 的方法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 學有效量之至少兩種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患 者身上來治療黴菌感染的方法。在另一實施例中，本發明 提供一種藉由施用一藥學有效量之至少一種氫離子幫浦抑 制劑及至少一種抗黴菌劑至一亟需治療之患者身上來治療 黴菌感染的方法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由 施用一藥學有效量之至少兩種氫離子幫浦抑制劑及選擇性 地至少一抗黴菌劑至一亟需治療之患者身上來治療黴菌感 染的方法，其中該第一種氫離子幫浦抑制劑為是拉比。比σ坐 (rabeprazole)、其之立體異構物和或其之藥學上可接受的 鹽類；且該第二種氫離子幫浦抑制劑為歐米％ σ坐 (omeprazole)、雷索 ϋ比唑（lansoprazole)、艾索吼唑 (esomeprazole)、或潘多吡0坐（Pant〇praz〇le)。該氫離子幫 18 200803902 浦抑制劑及該抗黴菌劑係可單獨使用或以組合物型式來施 用。該氫離子幫浦抑制劑可以是拉比。比。坐（rabeprazole)、 其之立體異構物和或其之藥學上可接受的鹽類。

本發明方法及組合物中可使用任一種抗黴菌劑。例示 性的抗徽菌劑包括酮康嗤（ketoconazole)、雙氟康 (diflucan)、叔雙松（terbinafine)、亞硝康嗤（itraconazole)、 氟胞嘧啶（flucytosine)、凱普辛（caSp0fUngin)、基普辛 (griseoful vin)、氯三松（clotrimazole)、米康峻 (miconazole)、氟康峻（fluconazole)、5 -氟-胞喊淀 (5-fluoro-cytosine)、基普辛（griseofulvin)、提康唑 (tioconazole)、二性黴素 B(amphotericin B)等類似物。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需洽療之患者身 上來治療韋波氏病（Whipple’s disease)的方法。韋波氏病是 一種會干擾身聽吸收某些營養成份的吸收異常疾病。韋波 氏病會造成體重減輕、碳氫化物及脂肪分解異常、對騰島 素沒有反應、及免疫系統失調。韋波氏病的症狀包括下痢、 腸出血、不正常的脹氣及痙攣、沒有胃口、體重減輕、疲 累及衰弱。 在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者身 上來治療及預防因GERD所致之睡眠異常。因GERD所致 之睡眠異常包括REM異常、缺乏睡眠、缺乏REm之睡眠 異常及失眠。 19

200803902 在另一實施例中，本發明提供一種籍 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一麥 上來治療及預防與睡眠呼吸暫停相關或因 致之一或多種症狀的方法。罹患睡眠呼吸 晚睡眠過程中會不斷地停止呼吸，每次大 更久，在一整夜睡眠中暫時停止呼吸的： 次。在一實施例中，該睡眠呼吸暫停是〆 道完全或部分受到阻塞之阻礙性睡眠¥ (obstructive sleep apnea syndrome)或是 暫停（obstructive sleep apnea)。氣體通道 眠啤吸暫停又稱為阻礙性呼吸不 hypopnea)，患者的呼吸較緩且較淺。足以 呼吸暫停症候群或阻礙性睡眠呼吸暫停的 軒聲大、經證實出現週期性呼吸暫停、肥 睡及夜晚打軒和吸氣不足。 在其他實施例中，本發明提供一種藉 效里之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟 上來治療及預防與缺鐵性貧血相關的一或 •為缺鐵性貧血常見的症狀：異常蒼白或皮 怒、疲累（即，缺乏精力或容易疲倦）、心 或腫脹、胰臟腫大、和或想吃特定食物（例 /在其他實施例中，本發明提供一種藉 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟 上來降低鼻氣體通道抗性及增加鼻内空氣 由施用一藥學有 需治療之患者身 睡眠呼吸暫停所 暫停之患者在夜 多持續一分鐘或 次數可多達數百 種因患者氣體通 卜吸暫停症候群 1¾•礙性睡眠呼吸 部分被阻塞的睡 足(obstructive 表徵阻礙性睡眠 生理徵兆包括打 胖、白天經常想 由施用一藥學有 需治療之患者身 多種症狀。以下 膚缺乏血色、易 跳過快、舌頭痛 如泥土或冰塊）。 由施用一藥學有 需治療之患者身 流的方法。在| 20 200803902 他實施例中，本發明提供—種藉由施用一藥學有力旦 少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療:效里之至 運動時鼻氣體通道抗性的方法。 ’、心 上來降低 在其他實施例中，本發明提供—種藉由施用一筚學有 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至_亟需治療之患：身 上來治療氣喘的方法。 ▲㈢在其他實施例中，木發明提供一種藉由施用一藥學有 效置之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者身 上來治療胰纖維囊腫的方法。該患者可以是成人或兒童。 了纖維嚢腫為一種覆蓋於肺部、小腸、汗腺及胰臟表面的 細胞病變所致之疾病，其中之黏膜和肺組織的破壞有關。 在其他實施例中，本發明可提供小腸吸收營養，並使 胰管不致分泌消化液。胰纖維囊腫的症狀包括食慾過高、 體重增加不良、下痢、持續性咳嗷及其他消化性異常。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 I之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者身 上來治療和預防胰臟炎的方法。胰臟炎可為一種急性或_ 14的勝臟發炎。胰臟炎的病症包括腫脹且柔軟的腹部、嘴 U、嘔吐、高燒及脈搏過快。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 里之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者 上來，、厶丧 身 療和預防化療誘發之嘔吐的方法。該氫離子幫浦 制铜可认 於化療之前、期間和/或之後施用。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有 21 200803902 效里之至）一種氳離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患 上來治療和預防輻射所致之對腸胃道的傷害的方法。 胃在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用〆藥 效里之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患 上來治療和預防癲癇或其他突發性抽搐的方法。癲癇 又稱為大發性抽搐異常，為一種因暫時性腦部電解 平衡所致之慢性病，造成會影響警醒度、動作和或感 覺的突發性抽搐。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 效里之至少一稂氫離子幫浦抑制劑至—亟需治療之患 上來治療和預防中耳炎的方法。中耳炎乃是耳鼓後的 狀態。可以氫離子幫浦抑制劑來系統性地治療中耳 染。該氯離子幫浦抑制劑可以耳用、口服或鼻用方式 療中耳炎。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑來治療一經過食道 手術之患者的方法。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥 效里之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患 上來治療和預防肥胖的方法。在另一實施例中，本發 供一種藉由施用一藥學有效量之至少—種氫離子幫浦 劑來治療曾經經過減胖手術（即，腹腔鏡肥胖手術、超 術、胃縮減術、胃繞道手術）來治療肥骅之患者的方法 在其他實施例中，本發明提供〜種藉由施用一藥 者身 學有 者身 ，有 質不 官知 學有 者身 發炎 炎感 來治 學有 繞道 學有 者身 明提 抑制 重手 〇 學有 22

200803902 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑來治療一經過裂孔病 術之患者的方法。裂孔疝係指當胃的上半部往上穿過橫 膜上的小孔而移入胸部的情況。裂孔疝會導致酸液滯留 高過該開口之其他胃内容物逆流至食道。 在其他實施例中，本發:明提供一種藉由施用一藥學 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑到亟需治療之患者身 來治療及預防σ愛氣、打嗝、和/或腸胃脹氣的方法。 在其他貧施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑到亟需治療之患者身 來治療及預防飲食失調（即，厭食症或貪食症）的方法。 另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有效量 至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需洽療之患者身上來 療腸胃受傷、食道受傷、和或因貪食所致之齬齒的方法 在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者 上來治療及預防齬蠢或牙釉質侵蝕的方法。 在其他實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑到亟需治療之患者身 來治療及預防開刀後嗆入和或開刀後潰瘍的方法。在手 前施用至少一種氫離子幫浦抑制劑可降低胃酸pH值， 較低的胃酸pH值又可降低或排除開刀後嗆入的發生， 是降低或排除因開刀後嗆入所致之開刀後潰瘍的發生。 在其他實施例中，本發、明提供一種治療及預防腐蝕 胃食道逆流疾病（GERD)的方法，其係藉由施用一藥學有 手 隔 即 有 上 有 上 在 之 治 〇 有 身 有 上 術 該 或 性 效 23 200803902 量之至少一種氫離子幫浦抑制劑，或選擇性地與一或多種 組織胺頡抗劑、制酸劑、銀化合物、或其之二或多種成份 組成之混合物合併使用。GERD係當胃酸往錯誤的方向流 動，逆流進入食道造成一或多種諸如胃痛、咳嗽：、氣喘、 聲音沙啞、反芻、上腹痛、吞嚥困難、胸痛等症狀時所造 成的疾病。隨著時間過去，逆流的胃酸會腐蝕食道壁，導 致發炎及潰瘍之腐蝕性胃食道逆流疾病。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有 放量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者身 上來提高患者製造胃黏蛋白的方法。該氫離子幫浦抑制劑 可以是拉比吼唾（rabeprazole)、其之立盤異樣物和或其之 藥學上可接受的鹽類。意外發現，諸如拉比σ比唾 (rabeprazole)之類的氫離子幫浦抑制劑可增加患者胃中胃 黏蛋白的含量。此增加的胃黏蛋白可促進胃中黏膜阻障的 保護效杲，同時還可保護上消化道黏膜。 在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一蔡學有 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑至一亟需治療之患者身 上來預防及治療偏頭痛的方法。在另一實施例中，本發明 提供一種藉由施用一藥學有效量之至少兩種氫離子幫浦抑 制劑至一亟需治療之患者身上來預P方及洽療偏頭痛的方 法。在另一實施例中，本發明提供一種藉由施用一藥學有 效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑及至少一種偏頭痛藥至 一亟需治療之患者身上來預防及治療偏頭痛的方法。該氫 離子幫浦抑制劑及該偏頭痛藥可分別單獨施用或以組合物 24 200803902 所指偏頭痛可以是典型的偏頭痛、… 發性的偏頭痛、和或叢聚式頭，痛。在A 的偏頭痛、併 頭痛可以是經期偏頭痛、經期前偏頭痛他=例中’該偏 痛和/或眼肌麻痺型偏頭痛。在复他杏 > 、月相關之偏頭 以是閃電性偏頭痛、哈利氏偏頭痛二：中’該偏頭痛可 「偏頭痛」係指週期性、半側、震：：性偏頭痛。 常伴隨噁心和/或嘔吐動式偏頭痛，並經 生偏頭痛。偏頭痛白紅Λ 、 或女性都可能發 喷厢徇碩屌包括典型的偏頭、 發性的偏頭痛、叢甲々广 /兩吊見的偏頭痛、併 眼庐相關之偏Λ工’、經期偏頭痛、經期前偏頭痛、 眼睛相關之偏碩痛、眼肌麻痺型偏頭痛 痛 哈利氏偏頭痛、和或半蔚痤降低产 〖偏頭痛、 '戎+麻痺性偏頭痛。偏 經性症狀，但不會伴ρ屮招飞广 峭屌了月匕V致神 " 胃伴隧出現頭痛。例如，腹部疼痛及,區吐 .遭逢厄運的感覺 也可能不會出現這些先前徵兆 有無預警即發生的頭痛，且可能捧隨有°惡心和/或°區吐。與 典型的偏頭痛j不同的是，「常見的偏頭痛」一般在頭痛 併發性的偏頭痛」係指頭 可在 >又有頭痛情況下出現，成為該偏頭痛的唯一表徵。「血 型的偏頭痛」- |係以諸如I覺震顏、跳動的不規則折線^ 影像恐懼及暗點持續擴散、或頭昏及耳鳴這類神經性症狀 開始。典型的偏頭痛也會有一些諸如興高彩烈的感覺、精 力過剩、口渴、想吃甜食、和或睏倦等一些先前徵兆。在 八他时候典型的偏頭痛也會有一些諸如精神活動降低、 、和或憂鬱等一些先前徵兆。在有些時候， 「常見的偏頭痛」一般係具 ,*，tfV 疋 7 開始前並不會出現神經性症狀 25 200803902

痛開始前或頭痛時伴隨有神經性症狀（即，諸如前述之症 狀）。在併發性的偏頭痛中，眼、臉、手、手臂和/或體側 之腿均可能感到麻痺及刺痛，有時還合併出現失語症。手 臂和/或腿會變得無力或者出現類似中風之單側麻痒現 象。該等無力或者麻木感可在數分鐘内自身體的一部分缓 慢地擴散至身體的其他部分去。「併發性的偏頭痛」包括基 底偏頭痛（basilar migraines)。在基底偏頭痛中，視覺異常 及感覺異常乃是出現在兩側，並會伴隨混淆、昏呆、昏迷、 眩暈、複視雙影、和/或發音不良。30%的兒童偏頭痛患者 會出現基底偏頭痛。「叢聚式頭癌（cluster headaches)」又 稱為陣發式夜間頭痛、偏移型神經痛、組織胺型頭、及霍 頓氏症候群（Horton’s syndrom)。叢聚式頭痛的特徵是兩側 眶面經常性疼痛，且通常在入睡後2至3小時後開始。該 疼痛可能密集且穩定並伴隨者眼淚、鼻塞，之後就出現鼻 漏，有時是縮瞳、下垂、潮紅及臉頰水腫。「經期偏頭痛j 係指發生在女性生理期開始前约兩天直到生理期開始後約 3天這段期間内的偏頭痛。在另一實施例中，經期偏頭痛 係指發生在女性生理期開始前約兩天直到生理期結束前 1 天這段期間內的偏頭痛。經期偏頭痛可於生理期間一再地 重複發生。「經期前偏頭痛」一般係指發生在女性生理期開 始前約兩天直到生理期開始後約 3天這段期間内的偏頭 痛。在另一實施例中，經期偏頭痛係指發生在女性生理期 開始前約7天至約3天這段期間内的偏頭痛。經期前偏頭 痛可於生理期開始前期間一再地重複發生。「眼睛相關之偏 26 200803902 頭痛」係指伴隨有明顯視覺干擾的偏頭 士时+ 頌痛。眼肌麻痺型僬 頭痛」係指與眼睛肌肉麻瘁相關的偽涵产「 艰 、钱番沾从 碩痛閃電性偏頭痛丨 係指突然開始且嚴重的偏頭痛。「* M 1厢」 口 ^氏偏頭痛亦避 性的偏移型神經痛。「半麻痺性偏頭違 週，月 %广「 碩痛」為一種與突發的丰 麻痒性相關的偏頭痛。「腹部偏頭瘊从从 千 「/ 廟」的特徵是沒有明頻片 因的陣列式腹痛。「治療」一詞係指# ·，、艰 / 徘除偏碩痛獲減輕偏頭 痛症狀（即，相較於轭用一或多種氫離早暫法4 、 乳離子幫湳抑制劑及選擇 性地一或多種偏頭痛藥之前）。治瘆_立1 _ 縻 思涵盍減輕偏頭痛出 現次數、其強度和/或其持續時間。 可用來預防和/或治療偏頭痛的偏頭痛藥物包括，例 如，雌激素、5-羥色胺頡抗劑、非_類固醇式的抗發炎藥 、（NSAms)(即，cox-ι抑制劑和/或c〇x-2抑制劑）、鈣離 子管道抑制劑、β-腎上腺激型阻斷劑、抗-抽愔劑及抗憂繁 劑（即，三環抗憂t藥、單胺氧化咮抑制劑及專一性的^ 羥色胺再吸收抑制劑）。雌激素一般係用來預防和/或治療 經期偏頭痛及經期前偏頭痛。 可用來預防和/或治療偏頭痛的例示性偏頭痛藥物包 括賽寇西（celecoxib)、瓦寇西（vaidecoxib)、美綠喜康 (meloxicam)、依托多（etodolac)、羅寇西（rofecoxib)、 PNU-1 42633 、 米甘巴辛（vigabatrin)、 多比醯胺 (topiramate)、摩提盧卡（montelukast)(例如，其之納鹽）、 γ-潘丁（gabapentin)、炎痛喜康（piroxicam)、（亦即，炎痛喜 康betadex)、丙戊酸酯（valproate)(亦即，其之半鋼鹽）、 酮普吩（ketoprofen)、氯滅定（diclofenac)(例如，其之卸 27 200803902

鹽）、替卡賓（tiagabine)、肉毒桿菌素（botulinum)、奈比醇 (nebivolol)、里辛皮（lisinopril)、奈莫地平（nimodipine)、 提危淀（tizanidine)、羅米丹（zolmitriptan)、蘇馬丹 (sumatriptan)(例如，其之號拍酸鹽）、拉米丹（rizatriptan) (例如，其之苯甲酸鹽）、比地芬（pizotifen)、氧托酮 (oxetofone)、那米丹（naratriptan)、羅美辛（lomerizine)(例 如’其之氫氯酸鹽）、吉皮磷（gepefrine)、氟那嶙 (flunarizine)、阿莫丹（almotriptan)、阿比派（alpiropride)、 痛氨酸（tolfenamic acid)、米普（migpriv)、提莫醇（timolol) (例如，其之順-丁晞二酸鹽）、布磷辛（buclizine)(例如， 其之氫氯酸鹽）、巴可芬（baclofen)、 甲塞淀 (methysergide)(例如，其之順-丁婦二酸鹽）、氟那辛 (flunarizine)(例如，其之順-丁婦二酸鹽）、環庚淀 (cyproheptadine)(例如，其之順-丁婦二酸鹽）、麥角異胺 (ergotamine)(例如，其之酒石酸鹽）、利多卡因 (1 id〇caine)(例如，其之氫氯酸鹽）、口引0底胺（iηd〇ramiη)(例 如，其之氫氯酸鹽）、環丁經嗎喃（butorphanol·)、KT 2962、 BMS 1 8 1 8 8 5、ADDS-麥角異胺（ADDS-ergotamine)、 NPS-1 776 > GW-468816、（triptan)、藥學計劃第 6313 號 (Pharmaprojects No· 63 13)、ΜΊΓ-500、多尼丹（(1〇11!1：1^卩1311) (例如，其之甲苯磺酸鹽）、ALX-0646、西戊醯胺 (civamide)、普對龍（propanolol)、蘇卡賽辛（zucapsaicin)、 CNS 5 1 6 1、佛比丹（vofopitant)、蘭比丹（lanepitant)、氮比 丹（dapitant)、甘那龍（ganaxolone)、LY-53 857、塞果龍 28 200803902 (sergolexole)(例如，其之順-丁烯二酸鹽）、蘇嗎丹 (sumatriptan)、MT-400、氣苯氧丙胺(fluoxetine)、（S)-氟 苯氧丙胺 （（S)-fluoxetine)、 二氫麥角異胺 (dihydroergotamine)(例如，其之甲苯橫酸鹽）、多比薩 (tonabersat) 、 f S-159 、 BIBN-4096 、美環丙醯胺

(metoclopramide)、那普塞（naproxen)、Μ T-100 (例如，美 環丙Si胺（met 〇 cl opr amide)與那普塞（naproxen)之組合）、 多卡辛（dotarizine)、氟普丹（frovatriptan)、依來丹 (eletriptan)、阿斯匹靈（aspirin)，衣布普吩（ibuprofen)，乙 醯氨苯（acetaminophen)、氨比替林（amitryptiline)、多西平 (doxepin)、麥角製備(ergot preparations)、咖 # 因 (caffeine)、咖麥角胺（〇汉£6^〇1:)(例如，咖啡因與麥角異胺 之組合）、可待因（c 〇 d e i n e )、美B比岐（m e p e r i d i n e )、普美辛 (promethazine)、阿挽品(atropine)、苯 巴 比妥 (phenobarbital) ' ^ (nifedipine) N ^ ^ (verapamil) x 氯普辛（chlorpromazine)、經、普地松（prednisone)、丙對 龍（propranolol)、苯辛（phenelzine)、甲滅酸（mefenamic acid)、甲亂滅酸、LY 334370、消炎痛（in domethacin)、二氯 苯肼（dichloralphenazone)、異甲庚晞（isometheptene)、布 塔比妥（butalbital)、酮羅雷（ketorolac)、氯硝安定 (clonazepam)、安定龍（atenolol)、甲普龍（metoprolol)、奈 多龍（nadolol)、依米酸胺（imipramine) ' 諾地非林 (nortripyline)、硫氮卓酮（diltiazem)、丙戍酸（valproic acid)、二戊普（divalproex)、賽庚淀（cyproheptadine)、或 29 200803902 其藥學上可接受的鹽類。 此所述組合物及方法中可使用任一種氫離子幫浦抑制 劑。该氫離予幫浦抑制劑的範例包括拉比吡唑 (rabeprazole)、歐米吡唑（〇mepraz〇le)、雷索吡唑

(lansoprazole) 又索°比唾々々omeprazole)、潘多°比口坐 (pantoprazole)、拉敏諾吡唑（lemin〇praz〇le)、提墨吼唑 (timoprazole)、天那多吡唑（tenat〇praz〇le)、代索吡唑 (disulprazole)、RO 1 8-5362、Ιγ 81149、3 丁基 4 92 甲基 苯基氨）-8-(2-經基乙氧基）一喹琳等類似物。 在一實施例中，該氫離予幫浦抑制劑為式⑴之化合 物、其之藥學上可接受的鹽類和或立體異構物：

°——(CH2-fe-Z -S—/ Ν’ 其中每一 R1及R2分別可單獨為一氫原子、一鹵素原 子、一低碳數烧基、一低礙數燒氧基、一鹵化之低碳數烧 基、一低碳數烷氧羰基或羧基； X是-0-、-S-或二N-R3，其中R3為一氫原子或一低碳 數烷基、苯基、苄基或一低碳數烷氧羰基；且 Z是： 1. -o(ch2)p-o_r4 30 200803902 其中P是一介於1至3之整數，且R4是一氫原子 或一低後數烧基、芳香基或芳香烧基； 2· -0(CH2)q-R5 其中q是一介於1至3之整數，且R5是一氫原子 或一烧氧羰基、芳香基或雜環芳香基； 3· -0(CH2)r-0(CH2)s~〇-R6

其中r及s分別單獨為一介於1至5之整數，且 R6是一氫原子或一低碳數烷基； 4·

7， -S(0)t-A 其中t為一介於0至2之整數，且八是一低碳數烧 基 '烷氧羰曱基、吡啶基、呋喃基， 31 200803902

其中P是-NH-、-Ο-或-S-，w為0或1之整數，且 R7是一低碳數烷基； 8. -N(R8)-CH2-C6H5 其中R8是一乙醯氧基或一低碳數烷基； 9. -OR9

其中R9是一氫原子、一低礙數烧基或一芳香基； η是一介於0至2之整數；m是一介於2至10之整數；且 每一 J和K可分別單獨為一氫原子或一低碳數烷基，但條 件是當Z是一屬於上述（9)之基團時，則R9是一低碳數烷 基且m是一界於3至10之整數，及其之藥學上可接受的 鹽類。 在以下說明書及申請專利範圍中，R1、R2、X、η、J、 Κ、Ζ及m之定義均相同。 在此同時也揭示内含一或多種以這些化合物為活性成 分及藥學上可接受之載體、佐劑或媒介之藥學組合物。 在式（I)化合物之定義中，當 、R2、>3、R4、R6、 R7、R8、A、J及K為一低碳數烧基時’其係指一具有1 至6個疫原子支直鏈或具支鏈的烧基團，包括甲基、乙基、 正-丙基、正-丁基、異丙基、異丁基' 1-甲基丙基、叔丁 基、正-戊基、乙基丙基、異戍基、及正-己基，最佳為 甲基及乙基。 低碳數烷氧基及上述R1、R2定義中的低碳數烷氧羰基 32 200803902 團中的低碳數烷氧基可以是衍生自上述低碳數烷基之烷氧 基團。最佳為曱氧基及乙氧基。

上述定義之鹵素原子包括氯、漠、蛾、或氟。上述R4、 R5定義中的芳香基可以是苯基、甲苯基、甲花基Oylxy)、 基或類似基團，其上可具有一低碳數烷氧基或羥基、一 鹵素原子或類似基團之取代基。 上述R4定義中的芳香烷基包括苄基及苯乙基團。 上述R5定義中的雜環芳香基包括吡啶基及呋喃基。 在式（I)之Z的定義中，較佳是1、2、3、4、5、及9 組之定義；且最佺是第9組之定義。至於R1、R2，較佳是 兩者均為氫原子，其次為 R1是一低碳數烷基（即，曱基） 且R2為氫原子之組合。X較佳為=NR3，其中R3是氫。η 較佳是1。J和Κ較佳是均為氫或J是一低碳數烷基（即， 甲基）且Κ為氫原子之組合，或J是氫且κ是一低碳數烧 基（即，甲基）之組合。因此，J或Κ較佳是分別為氳或曱 基，最佳是J為甲基且κ是氫。 在另一實施例中，式（I)之化合物係為式（Α)之化合 物、其之藥學上可接受的鹽類、和/或其之立體異構物：

〇——(CH2-fe—OR9 33 200803902 在式（A)中，較佳是R1、R2同時為氫，或R1是5-低碳 數烧氧基、5 -低碳數烧基或5-鹵化之低碳數烧基且R2為 氫。J較佳是氫或甲基；m較佳是介於3至1 0之整數，最 佳是3 ;且R9較佳是一低碳數烷基（即，曱基）、或一芳香 基。在各種可能之式（A)化合物中，較佳的組合是 R1、R2 同時為氫、J是甲基、m是3且R9是甲基。

另一群較佳的式（A)化合物係R1、R2同時為氫、J是 氫、m是3且R9是甲基的組合。 另一群較佳的式（A)化合物係R1、R2同時為氫、J是 氫、m是2且R9是节基的組合。 在另一實施例中，式（I)之化合物係為式（B)之化合 物、其之藥學上可接受的鹽類、和/或其之立體異構物：

其中R1、R2、J、p、m及R4之定義同上述。 在式（B)中，較佳是R1、R2同時為氫，或R1是5-低碳 數烷氧基、5-低碳數烷基或5 -鹵化之低碳數烷基且R2為 氬。m較佳是2或3之整數；p較佳是2或3之整數；且 R4較佳是甲基或苄基。在各種可能之式（B)化合物中，較 佳的組合是R1是5-甲基、R2為氫、J是曱基、m是2、p 34 200803902 是2且R4是甲基。 在另一實施例中，式（I)之化合物係為式（c)之化合 物、其之藥學上可接受的鹽類、和/或其之立體異構物：

(C) 較佳是，式（C)化合物為一種鈉鹽，其係為習知之拉比吡唑 (rabeprazole)鈉鹽或 ACIPHEX®(Eisai Inc·，Teaneck，NJ)。 雖然本發明化合物可以水合物或立體異構物形式存 在，該水合物或立體異構物形式亦屬於本發明範疇。例如， 式（C)化合物可以是一式（D)之化合物或其之藥學上可接受 的鹽類（即，鈉鹽）： 0

(D) 式（）化 5 物為 R( + )拉比 ^^irabeprazole)。 或者’式（C)化合物可以是一式（E)之化合物或其之藥 學上可接受的鹽類（即，鈉鹽）·· 35 200803902

式（E)化合物為S(-)拉比°比嗤（rabeprazole)。

本發明化合物可以此領域中習知的任一藥學上可接受 的鹽類形式施用，此領域中習知的任一藥學上可接受的鹽 類包括諸如氫氯酸鹽、硫酸鹽、溴酸鹽及磷酸鹽之類的無 酸酸鹽；諸如曱酸鹽、乙酸鹽、順-丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、 三氟醋酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯甲烷磺酸鹽及甲苯磺酸鹽之 類的有基酸鹽；諸如精氨酸鹽、天們冬安酸鹽及榖氨酸鹽 之類的氨基酸鹽。當某些取代基被選出時，苯發明化合物 可形成諸如鈉鹽或鉀鹽之類的鹼金屬鹽；諸如鈣鹽或鎂鹽 之類的驗土金屬鹽；諸如與三曱胺、三乙胺、吡啶、曱基 吡啶、二己胺、或N，N’-二苄基乙二胺所形成之鹽類的有 機胺鹽…習知技藝人士將可了解本發明化合物可被製成任 一此所述鹽類形式或任一其他藥學上可接受的鹽類形式。 舉例來說，以式（I)代表之化合物，其中X為=N-R3且R3 為一氫原子，或以式（I)代表之化合物，其中Z為第7組之 基團且B是-NH-基，可以諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽之 類的金屬鹽形式存在。 氫離子幫浦抑制劑一般均係市面上可買到的，或是可 由習知的製備方法加以製備。拉比吼嗤（rabeprazole)鈉鹽 36 200803902 一般係以ACIPHEX⑧之商品名於市面上販售（Eisai Inc·， Teaneck，NJ)，且其係揭示於美國專利第5,〇45,552號中， 其全文以參考文獻方式併入本文中^製備R( + )拉比吡唑 (rabeprazole)的方法揭示於w〇 99/55 1 57中，其全文以參 考文獻方式併入本文中。製備s(_)拉比吡唑（rabeprazole) 的方法揭示於WO 99/55 1 58中，其全文以參考文獻方式併 入本文中。 一用來治療所述疾病之藥學有效劑量療程，係依據包 括年齡、體重、性別、及患者病況、疾病嚴重程度、施用 途徑、藥劑學上的考量（諸如活性，效用，藥動學及該特定 氯離子幫浦抑制劑和/或組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化物、 L糖銘（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、矣索普托 (misopnstoD、NSAIDs、類固醇、偏頭痛藥物、抗〜病毒藥 物^ /或抗I黴菌藥之毒理範型，是否併用一藥物傳送系統 疋否3 4寸疋氫離子幫浦抑制劑和/或組織胺頡抗劑、制酸 ”丨鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 ^索H(mis〇pr〇st〇1)、NSAIDs、類固醇、偏頭痛藥物、 病毋藥物和/或抗 '徽菌藥係單獨施甩或合併施用等等） 許多因素來挑選並施用一氫離子幫浦抑制劑和/或組織胺 讀抗劑.、制酸劑^鉍化物^硫糖銘㈣㈣也⑷广西沙必利 (ClSaprlde)、美索普拢（misoprostol)、NSAIDs、類固醇、 偏頭痛藥物、抗、病毒藥物和/或抗-黴菌藥。 田單獨^用時，該特定氫離子幫浦抑制劑和/或組織胺 頡抗劑、制酸劑、叙化物、硫糖銘(sueralfate)、西沙必利 37 200803902

(C1Sapride)、美索普拢（misoProstol)、NSAIDs、類固醇、 偏頭痛樂物、抗-病毒藥物和/或抗-徽菌藥可以一整體治療 療程之一部分約同時施用，亦即，作為一組合治療或雞尾 酒藥物。「約同時」一詞包括在同一時間、一天的不同時間、 或不同天施用該氫離子幫浦抑制劑和/或組織胺頡抗劑、制 酸劑、鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、 美索普托（misoprost〇l)、NSAIDs、類固醇、偏頭痛藥物、 抗-病毒藥物和/或抗-黴菌藥，條件是只要這些藥物係該整 體治療療程之一部分即可。 氫離子幫浦抑制劑可以每天約〇 · 〇 1亳克至約2 〇 〇亳克 的量施用，較佳是以每天約〇:〇5毫克至约50亳克的量施 用’再隹是以每天約〇·1毫克至約4〇毫克的量施用，更佳 是以每天約10毫克至约30毫克的量施用，最佳是以每天 約1 0宅克至約2 0毫克的量施用。化合物和/或組合物可以 一天一次或一天多二欠方式來施用，例如一天2至4次，輕 佳是一天一次。當本發明化合物和/或組合物係施用於嬰兒 或兒童身上時’習.知技藝人士應可了解’該施用劑量會低 於成人所需劑量，且該劑量視患者體重及體積大小而/ 改變。 在所述一較佳實施例中，一般以ACIPHEX®^侖q 於市面上販售（Eisai Inc·，Teaneck，NJ)之技屮 …n比u坐 (rabeprazole)鈉鹽，係以内含1〇亳克或20毫克杈 疋°比〇坐 鈉鹽之藥錠來施用。該藥錠可以一天1至4次方式施用 在一較佳實施例中，一 20毫克之ACIPHEX®藥錠係俊戶、.、 38 200803902 方法一天施用一次。習知技藝人士應可了解，當拉比吡唑 鈉鹽係施用於嬰兒或兒童身上時，該施用劑量會低於成人 所需劑量。 在其他實施例中’氫離子幫浦抑制劑可被間歇式地施 用來治療胃食道逆流疾病（gastroesophageal reflux disease GERD)、症狀型GERD、或症狀型十二指腸潰瘍。間歇式 施用亦被稱為間歇式治療（intermittant therapy)，且係指 GERD、症狀型GERD、或症狀型十二指腸潰瘍之短療程治 療（short course treatment)。間歇式洽療可用於首次出現 GERD、症狀型GERD、或症狀型十二指腸潰瘍之患者身 上。較佳是，間歇式治療係用於曾患有GERD、症狀型 GERD、或症狀型十二指腸潰瘍疾病，疫癒後又復發之患 者身上。短療程治療係指連續施用一天份的氫離子幫浦抑 制劑約2至約14天；較佳是約2至約1 〇天；再佳是約2、 3、4、5、6、7、8或9天；更佳是約5、6或7天，最佳 是約7天。意外地發現，間歇式地以氫離子幫浦抑制劑來 治療GERD、症狀型GERD、或症狀型十二指腸潰瘍對疾 病的維持及長期控制非常有效。相較於連續性治療而言， 間歇式治療對GERD、症狀型GERD、或症狀型十二指腸 潰瘍等疾病是一種安全、有效的治療，並可避免對患者用 藥過量且能降低相關的醫療成本。 組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化物、硫糖銘（sucralfate)、 西沙必利（cisapride)、美索普托（mis〇pr〇st〇1)、NSAIDs、 類固醇、偏頭痛藥物、抗—病毒藥物和/或抗-黴菌藥可以此 39 200803902 領域中習知的方法加以製備，或可購自一般商業來源，並 可以習知的藥學有效劑量來施用，例如「醫師參考書 4 」中所述之劑量 〇 氫離子幫浦抑制劑和/或組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化 物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride)、美索普蚝 • (mis〇Pr〇st〇1)、NSAIDs、類固醇、偏頭痛藥物、抗〜病毒藥 物和/或抗-黴菌藥，係可以内含傳統無毒之藥學可接受載 _ 劑、佐劑及輔劑的單一配方形式以口服、局部表面塗抹、 注射、吸入（經由鼻、口或耳）或直腸灌注方式施用。「注射」 一詞係包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、韻内注射、 胸骨内注射或灌注技術。較佳是，該氫離子幫浦抑制劑係 以口服藥錠形式施用。 注射配方，例如無菌注射溶液或油狀懸浮液，可依習 知技術以適當的分散劑或濕潤劑、懸浮劑（即，甲基纖維 素、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃膠粉 末、羧甲基纖維素鈉、單月桂酸聚環氧乙烷山梨酯卜 鲁 調節齊卜缓衝液、助溶劑（即，聚環氧乙烧ι氫化麻油、聚 :山梨酯80、菸鹼醯胺、單月桂酸聚環氧乙烷山梨酯'聚乙 烯二醇、芘麻油脂肪酸之乙基酯等等）、防腐劑和/或安定 劑。無菌注射製備亦可以是無菌注射溶液或懸浮於無毒、 注射可接受之稀釋液或溶劑内的懸浮液，例如，〗，^ 丁二 _ 醇溶液。在所有可接受的輔劑及溶劑中，可用的為水、林 袼氏溶液（Ringer’s solution)及氯化鈉等張溶液。此外，亦 可使用傳統當作溶劑或懸浮基質使用的無菌、固定油。為 40 200803902 此，可使用任一品牌的固定油，包括合成的單甘油或二甘 .. . .... 油，此外，諸如油酸之類的脂肪酸亦可用於注射製備中。 •此等製備可以習知的方法加以冷凍乾燥處理。

固態口服劑型可包括膠囊、藥錠、舌咽錠、粉末、·顆 粒、軟膠、發泡藥錠、發泡糯米紙囊劑、發泡膠囊、及發 泡粉末；較佳是藥錠。此固態口服劑可製成固態微膠囊劑 型（例如，微膠囊粉末、微膠囊顆粒或一微膠囊軟膠）。供 口服的固態劑型可藉由將活性成分與一充填劑一起混合， 必要時還可加入黏合劑、分散劑、潤滑劑、著色劑、矯味 劑等，並將所得混合物轉變成藥錠、有膜層之藥錠、顆粒、 粉末、或膠囊。例示性的充填劑包括乳糖、玉米澱粉、蔗 糖、葡萄耱、山梨醇、纖維素結晶及二氧化矽；至於黏合 劑則包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、 阿拉伯膠、西黃膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、 及聚乙烯吡咯酮。例示性的分散劑包括澱粉、洋菜、明膠 .粉末、纖維素結晶、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸歡酸鈣、環糊 精、及果膠；至於潤滑劑則包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙 二醇、矽酸、及硬化的蔬菜油。著色劑可以是任一習知可 用於藥物的著色劑。例示性的矯咮劑包括可可粉、薄荷草、 芳香性粉末、薄荷油、龍腦及肉桂樹皮。必要時，藥錠還 可以覆鍍上一層糖、明膠等類似物，較佳是，鍍上一層腸 衣。 氫離子幫浦抑制劑可以和一種酸（例如，檸檬酸）或一 種重礙酸（即，碳酸納）混合或配方成一發泡藥旋、發泡膠 41

200803902 囊、發泡糯米紙囊劑、及發泡粉末。在將一發泡 泡膠囊、發泡糯米紙囊劑、及發泡粉末後加入一 水或果汁）後，即可形成一氫離子幫浦抑制劑的 液。 在其他實施例中，固態劑型係可被包裝成一 可接受載體内之顆粒或粉末’其中之顆粒或粉末 外包裝中取出並灑在食物上或與一諸却水或果汁 體混合。在此實施例中，活性成分係可與風味劑 一起混合。包裝材料可以是塑膠、聚醋膜、尼龍 烴膜、可收縮式包裝膜、有塗層的紙張、或其他 濕氣滲入至顆粒或粉末中的材料。 液態口服劑型可包括藥學上可接受的乳液、 浮液、及一般習知之内含糖漿的惰性稀释劑（如 類液態口服劑型可以是一包封於微膠囊内的液體 膠囊乳液、微膠囊溶液、微膠囊懸浮液及微膠Λ 類組合物可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑及懸 甜味劑、風味劑、及香料。 在另一實施例中，本發明提供包含至少一種 浦抑制劑及至少一種環糊精或一環糊精衍生物在 物。此組合物可以小包、顆粒、微-藥丸或珠粒等 供。環糊精衍生物揭示於美國專利第 3，4595 ΕΡ-Α-149,1 97、美國專利第 4,53 5，152 號、或 w〇 中。環糊精衍生物包括環糊精、β-環糊精、及γ 該環糊精可以是醚類或其之醚類混合物，其中環 藥疑、發 溶液（即’ 重碳酸溶 位於藥學 係可自浙 之類的液 或甜味劑 膜、聚稀 防水或防 溶液、懸 ，水）。這 、包括微 糖漿。這 浮劑、和 氫離子幫 内的組合 形式來提 7 3 1 號、 90/12035 -環掏精。 掏精無水 42

200803902 葡萄糖單元上的一或多個羥基團係被C ! _6烷基（即，曱 乙基或異丙基）、經基Ci_6烧基（即，經基乙基、經基 或羥基丁基）、羧基〇!·6燒基（即，羧曱基或羧乙基）、 烷基羰基（即，乙醯基）、Cu烷氧羰基^^烷基或羧基 烷基-氧基Ci_6烷基（即，魏甲氧丙基或羧乙氧丙基）、 烷基羰基氧基c i _6烷基（即，2-乙醯氧丙基）。在一實 中，供氫離子幫浦抑制劑使用之錯化物和或助溶劑為 糊精、2,6-二甲基-β-環糊精、2-羥基乙基-β-環糊精 备基乙基-γ - 5哀糊精、2 -經基丙基-γ · $哀糊精及（2 -竣j 氧基）丙基一 β-環糊精；特別是2-羥基丙基-β-環糊精 另一實施例中，該環糊精為β-環糊精。 對經耳、口、或鼻子吸入之途徑而言，可以一喷 入器或一壓力包或其他習知用來傳送一氣霧溶膠喷劑 式來施用。壓力包内可包括恰當的推進劑。或者，亦 乾粉末形式經耳、口、或鼻子吸入之途徑來施用本發 合物或組合物。 供直腸施用之栓劑可藉由混合一或多種化合物或 物與適當的非刺激性輔劑（例如，室溫下為固態但在體 會成為液態的可可奶油及聚乙二醇）一起來製備。或者 可將其製成可供直腸途徑施用的灌腸劑。 對皮膚局部表面施用來說，可將氫離子幫浦抑制 方成軟膏、乳霜、或乳液，或是配方成可讓活性成分 皮膚的貼布。氫離子幫浦抑制劑亦可藉由離子電泳或 幫浦方式施用。軟膏、乳霜、或乳液可以水溶液或油 基、 丙基 Cl.6 Cl. 6 c 1 . 6 施例 β_環 、2- t -甲 〇再 劑吸 的模 可乙 明4匕 組合 内卻 ’亦 劑配 穿透 滲透 性基 43 200803902 底進行配方，並添加增稠劑和/或凝膠劑。或者，軟膏、乳 箱、或乳液可以水溶液或油性基底進行配方，並可添加一 或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、和/ 或著色劑。以乳霜或乳液來說，氫離子幫浦抑制劑可和一 或多種防腐劑（即，1%或2%(重量比）苯曱醇、乳化性腹、 甘油、棕櫚酸異丙_、乳酸、純水、山梨醇溶液）混合形成 一平滑、均勻的乳霜或乳液。這類表面塗用的組合物也可 包含聚乙二醇400。至於軟膏的製備，可將氫離子幫浦抑 制劑與一或多種防腐劑（即’ 1%或2%(重量比）苯曱醇、凡 士林、乳化性臘、及Tenox (11)(即，丁基化羥基茴香醚、 酸丙S旨、擰檬酸、丙二醇）混合。織布貼片或繃帶捲（例 如’ OK棒）上亦可塗上適合表面施用可穿透皮膚之組合物。 亦可以一可穿透皮膚的系統來做局部表面塗用（例 如，貼布，其中該貼布之底布上塗了以丙烯酸為底之一種 聚合黏劑與交聯劑並將氫離子幫浦抑制劑塗在該不透水底 布上）舉例來5兌，鼠離子幫浦抑制劑可以一可穿透皮膚的 貼布型式來施用，例如，長效釋出型皮膚貼布。皮膚貼布 可包括傳統型式，如黏附性基底、聚合物型基底、儲存型 貼布、基質或單塗層結構，且一般包含一或多層背層、黏 劑、促滲透劑、和/或速率限制膜。皮膚貼布一般具有一釋 出襯層，其係可於施用前被移除以暴露出具黏性的活性成 分層。皮膚貼布如美國專利第5、262，165、5,948,433、 6,〇10,715、及6,〇71，531號所揭示者，該等專利之内容以 參考文獻方式併入本文中。 44 200803902 本發明液提供可自鼻腔施用之氫離子幫浦抑制劑至一 患者身上以治療此所述疾病及下列引證文獻中所提及之疾 病’包括PCT/US02/36857，該引證文獻内容係以參考文獻 方式併入本案中經鼻腔施用（admjnistered nasally or nasal administration)」係指至少一種氫離子幫浦抑制劑係 與一適當可傳送該氫離子幫浦抑制劑至患者鼻黏膜並使患 者鼻黏膜吸收該氫離子幫浦抑制劑的系統組合以促進一患 者，較佳是一人類患者能經由鼻黏膜吸收藥劑。 本發明氫離子幫浦抑制劑可以鼻用喷劑、鼻滴劑、鼻 用懸洋液、鼻用凝膠 '鼻用軟膏、鼻用乳霜或鼻用粉末型 式來施用。氫離子幫浦抑制劑亦可以鼻用棉或鼻用海綿型 式來施用。可以各種常用的系統將本發明氫離子幫浦抑制 劑帶至黏膜内，例如，天然膠、甲基纖維素及其衍生物、 丙烯酸聚合物及乙烯聚合物(聚乙烯吡咯酮）。在此組合物 中，亦可添加許多其他習知的佐劑，例如水、防腐劑、表 面活性劑、溶劑、黏劑、抗氧化物、緩衝劑、生物_黏劑、 促黏劑及可調整pH及滲透壓的藥劑。 冗傳k系統可有各種形式，包括水溶液式、非一水溶液 式及其之組合。水溶液式包括，例如凝膠溶液、懸浮溶液、 脂肪^粒分散溶液、乳化m乳化溶液及其之組合。 非水冷液式包括，例如非水溶液式凝膠、非水溶液式懸浮 液、非水溶液式脂肪微粒分散溶液、非水溶液式乳化溶液、 非水溶液式微乳化溶液及其之組合。 '汽鼽例中’該鼻傳送系統可以是粉末配方。粉 45 200803902 末配方包括’例如’粉末混合物、粉末微球粒、有鍛膜之 粉末微球粒、脂肪微粒分散物及其之組合。較佳是，該粉 末配方是粉末微球粒。該粉末微球粒較佳係以各種多醣類 及纖維素所形成， gum)、叛曱基纖維 藻酸鹽聚乙烯醇、、 之混合物。 包括澱粉、甲基纖維素、黃膠(xantnan 素、羥丙基纖維素、卡波姆（carb〇mer)、 阿拉伯膠、曱殼素及其之二或多種組成

在某些實施例中’傳送至鼻腔黏膜之水溶液滴和/或非 -水溶液滴或粉末之顆粒大小介於約μ微米至約刚微米 間；約1微米至約70微米間；約5微米至約5〇微米間； 或約1 0微米至約2 q ;ρ气·^ ”A t 20微未間知的適當容器或裝置 獲得該欲求顆粒大小。例示性裝置包括以活塞進行傳^ :械：幫l以手壓空氣進入容器來作傳送的壓縮空氣機 1，I由控制釋玫一壓縮空氣到密封 縮空«U如Hu _ «内I作傳迗之屋 揮發並獲致-壓由將低沸點請化物（如，丁 t 氣技術等等。舉迫組合物通過計量闕之液化推進 吸入性裝置中來：Γ，可將粉末置於膠囊内如^ “各做m if ^—針頭刺破膠囊分別在其項端及 末配方亦可在―:：並送入空氣將膠囊内的粉末吹出。粉 -液態有機液中：：氣體之喷射喷霧器中使用，或懸浮在 在一實施例由 丄外 包含分散在一鼻:二發明提供-鼻用藥學組合霧，其係 劑，該鼻用傳适f n统之至少—種氣離子幫浦抑制 适糸統係可改善氯離子幫浦抑制劑的溶解 46 200803902 度。該可改善氫離子幫浦抑制劑溶解度之鼻用傳送系統包 括下列或其之組合：（i)一種二醇衍生物（例如，丙二醇、聚 以二醇及其之混合物）；（ii)一種醣醇（例如，甘露醇、木醣 醇及其之混合物）；（iii)甘油酯；（iv)—種二醇衍生物（例 如，丙二醇、聚以二醇及其之混合物）與甘油酯之混合物； (V)抗壞血酸及水；（vi)抗壞血酸鈉及水；或（vii)間-亞硫 酸氫鈉及水。

在另一實施例中，本發明提供一鼻用藥學組合物，其 係包含至少一種氫離子幫浦抑制劑及一鼻用傳送系統，其 中該鼻用傳送系統包含至少一種可維持氫離子幫浦抑制劑 之pH值的缓衝劑；至少一種藥學上可接受的增靱劑及至 少一種濕潤劑。該鼻用傳送系統還可選擇性地包含表面活 性劑、P方腐劑、抗氧化物劑 '生物性-黏劑、P Η值調整劑、 等張劑、助溶劑、和/或其他藥學上可接受的輔劑。該氫離 子幫浦抑制劑可選擇性地分散在可改善其溶解度之鼻用傳 送系統中。 在另一實施例中，本發明提供一鼻用藥學組合物，其 係包含至少一種氫離子幫浦抑制劑及一鼻用傳送系統，其 中該鼻用傳送系統包含至少一種助溶劑；至少一種藥學上 可接受的增稠劑及至少一種濕潤劑。該鼻用傳送系統還可 選擇性地包含緩衝劑、pH值調整劑、等張劑、表面活性劑、 防腐劑、抗氧化物劑、生物性-黏劑和/或其他藥學上可接 受的輔劑。該氫離子幫浦抑制劑可選擇性地分散在可改善 其溶解度之鼻用傳送系統中。 47 200803902 ^t ’本發明提供1用藥學組合物，其 23至少—種氫離子幫浦抑制劑及—鼻用傳送系統，其 以鼻用傳送系統包含至少-種可維持氫離子幫浦抑制劑 之PH值的缓衝劑；至少一種藥學上可接受的增稠劑；至 少-種濕潤劑及至少一種表面活性劑。該鼻用傳送系統還 可選擇性地包含pH值調整劑、等張劑助溶劑防腐劑、 抗氧化物劑、生物性-黏劑、和/或其他藥學上可接受的辅 劑。該氫離子幫浦抑制劑可選擇性地分散在可改善其溶解 度之鼻用傳送系統中。

在另一實施例中，本發明提供一鼻甩藥學組合物，其 係包含至少一種氫離子幫浦抑制劑及一鼻用傳送系統，其 中該鼻用傳送系統包含至少一種藥學上可接受的增稠劑； 至少一種濕潤劑；至少——種表面活性劑及至少一種助溶 劑。該鼻用傳送系統還可選擇性地包含pH值調整劑、等 張劑、防腐劑、抗氧化物劑、生物性-黏劑、和/或其他藥 學上可接受的輔劑。該氫離子幫浦抑制劑可選擇性地分散 在可改善其溶解度之鼻用傳送系統中。 在另一實施例中，本發明提供一鼻用藥學組合物，其 係包含至少一種氫離子幫浦抑制劑及一鼻用傳送系統，其 中該鼻用傳送系統包含至少一種可維持氫離子幫浦抑制劑 之PH值的緩衝劑；至少一種藥學上可接受的增稠劑；至 少一種濕潤劑；至少一種表面活性劑及至少一種助溶劑。 該鼻用傳送系統還玎選擇性地包含pH值調整劑、等張劑、 防腐劑、抗氧化物劑、生物性-黏劑、和/或其他藥學上可 48 200803902 接文的辅劑。該氫離子幫浦抑制劑可選擇性地分散在可改 善其溶解度之鼻用傳送系統中。 本發明鼻用藥學組合物較佳係可提供於施用至患者身 上後1小時内達到一氫離子幫浦抑制劑之血漿峰值濃度· 較隹是於5分鐘至約3 〇分鐘内達到；更佳是於5分鐘至約 20分鐘内達到。

所挑選緩衝劑的pH值係可使氫離子幫浦抑制劑為魏 膜吸收達到最佳狀態。該緩衝劑之特定pH值視特定的g 用傳送配方及所選用之特定的氫離子幫浦抑制劑而 心0可 用於本發明之適當的缓衝劑包括乙酸鹽（例如，乙酸納）、 擰檬酸鹽（例如，檸檬酸二氫鈉）、苯二甲酸鹽、爛酸蹄、 醇溶榖蛋白、三乙醇胺、碳酸鹽、磷酸鹽（即，磷酸—〶 氧納、 磷酸二氫鈉）、及其之二或多種所組成的混合物。 組合物之pH值應維持在約3.0至約1〇·〇問。a z *組合 物的pH值低於3.〇或高於1〇.〇時，患者對配方滿 取破的風 險將會增加。再者，較佳是將組合物之pH值應維持在約 3.0至約9·0間。對非_水溶液式的鼻用配方而古，先上 口 虽该配 方係預備傳送至一哺乳動物的鼻腔内時，應挑選適舍型

的緩衝劑，使該緩衝劑一接觸到黏膜（即，鼻腔黏膜）時艮 可達到所選定的pH值範圍。 P 可用於本發明組合物之助溶劑可以是習知的，例戈、, 酸即其之鹽類。例示性的羧酸鹽包括醋酸鹽、葡萄糖酽 文、 抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、 两j烯二酸 鹽、號拍酸鹽、或其之二或多種所組成的混合物。 49 200803902 可以適當的增稠劑將本發明組合物之黏度維持在欲求 範圍。例如，黏度需至少為1000 cps;約介於1〇〇〇至約 10,00 0 cps間；約介於2〇〇〇 Cps至約6500 CpS間；或約介 於2500 cps至约5000 cps間。可用於本發明之增祠劑包括 例如，甲基纖維素、黃膠（xantnan gum)、羧甲基纖維素、 經丙基纖維素、卡波姆（carb〇mer)、藻酸鹽聚乙烯醇、阿 拉伯膠、甲殼紊及其之二或多種組成之混合物。所使用增 稠劑之濃度將視所欲達成之黏度範圍而定。這類增祠劑亦 可用於粉末配方中。 鼻用藥學組合物亦可包含一濕潤劑來降低或防止黏膜 便乾燥及防止黏膜過敏。可用的適當的濕潤劑包括，例如， 山梨醇、礦物油、及甘油；舒缓劑；黏膜調整劑；甜味劑； 及其之二或多種組成之混合物。濕潤劑的濃度將視所選定 藥劑種類而定。在一實施例中，存在於鼻傳送系統之濕潤 劑的濃度介於約0.01 %至約20%重量百分比濃度間。 在其他實施例中，更可包含可促進氫離子幫浦抑制劑 吸收的表面活性劑。適當的表面活性劑包括非-離子性表面 活性劑、陽離子性表面活性劑及陰離子性表面活性劑。例 示性的表面活性劑包括油酸，脂肪酸之環氧乙烷衍生物， 山梨醇之部分醋化物，例如TWeens (即，Tween 8〇、Tween 40、Tween 20)、Spans (即，Span 4〇、Span 8〇、span 2〇)、 聚氧基40硬脂酸g旨、聚環氧乙烷5〇硬脂酸酯、膽鹽、辛 氧醇及其之二或多種組成之混合物。例示性的陰離子表面 活性劑包括具一或多個下列官能基之長鏈碳氫化物（即， 50 200803902 c^o或c1G_2G)的鹽類：羧酸鹽、磺酸鹽及硫酸鹽。較户1 具硫酸鹽官能基之長鏈碳氫化物，例如錄臘硬脂酸基碎妒 鈉、十一烧酸疏酸鈉及十四烧酸琉酸鈉。特別適合的险離 子表面活性劑是月桂基硫酸鈉（即，十二烧酸硫酸鋼）。本 發明介面活性劑的用量係介於約0·001%至約5〇0/ 旦 里里百 分比間，或約0*001 %至约20%重量百分比間。 本發明藥學組合物可更包含一等張劑，例如氣化納、 葡萄糖、硼酸、酒石酸鈉或或其他無機或有機溶質。 本發明鼻用藥學組合物可選擇性地與一 ρΗ值調整劑 合併使用。例示性的pH值調整劑包括硫酸、氫氧化鈉、 氫氯酸等韻似物。 為延長儲存期限，可於本發明鼻用藥學組合物中添力。 防腐劑。可使用的防腐劑包括苯甲醇、扣羥基苯甲酸曱酯°、 硫柳汞、氯丁醇、氯苯鑌及其之二或多種組成之混合物。 較佳係使用氯苯鑌。一般來說，防腐劑的用量可高達 重量百分比。但防腐劑的實際用量將視所使用防腐劑的^ 類而定，習知技藝人士將能輕易地決定出適當用量。 其他可延長儲存期限的組成包括抗氧化劑。抗氧化劑 的例子包括間-亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、抗壞血酸棕櫚= 酯等類似物。一般來說，抗氧化劑的用量介於〇〇〇ι%至約 5%重量百分比濃度間。 也可將其他不會干擾鼻傳送系統的組成併入，但其提 是其需不會干擾氫離子幫浦抑制劑的作用或不會明顯降低 黏膜吸收氫離子幫浦抑制劑的能力。 51 200803902 鼻傳送系統可以下列專利所揭示的方法來製造，包括 美國專利第6,451，848號、第6,436,95〇號、第 5,874,450 號、及WO 00/00199號’其揭示内容以參考文獻方式併入 本發明中。

本發明提供一種藥學套組，其係包含一或多個容器， 該容器内係充填了一或多種本發明藥學化合物和/或藥學 組合物，包括一或多種氫離子幫浦抑制劑（即，拉比咣唑 (rabeprazole)、其之立體異構物和/或藥學上可接受的鹽類） 和/或組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、 西沙必利（cisapride)、美索普托（misoprost〇1)、NSAIDs、 類固醇、偏頭痛藥物、抗-病毒藥物和/或抗-黴菌藥。該氫 離子幫浦抑制劑和/或組織胺頡抗劑、制酸劑、級化物、礙 糖鋁（sucralfate)、西沙必利（cisapride) '美索並托 (misoprostol)、NSAIDs、類固醇、偏頭痛藥物、抗-病毒藥 物和/或抗-黴菌藥可以單獨的組成存在於該套組内或是以 組合物形式存在於該套组内。該套組也可包括例心" U邪具他化 合物和/或組合物、一可施用該等化合物和/或組合物之誓 置、及由主管藥物之製造、使用或銷售，的政府單位 π 的使用說明。 雖然本發明氫離子幫浦抑制劑可以一種單獨 叼活性成 分於所述方法中施用，亦亦可與一或多種對所欲、Λ 療疾病 有效的習知藥物一併使用。 在此所引述的專利及文獻，其全部内容以表檢 '礮文獻方 式併入本發明說明書中。 52 200803902

由上述說明，熟習此項技術者可輕易地確知本發明之 必要特徵，在沒有偏離本發明之精神及範疇的情況下，熟 習此項技術者可對本發明進行各種改變和修飾使本發明適 用於各種用途及條件。因此，其他具體實施例也在本發明 之申請專利範圍的範圍内。 53

Claims (2)

1. 200803902 十、申請專利範圍： 1 · 一種鼻用藥學組合物，其係包含一藥學有效量之至少一 種氫離子幫浦抑制劑及一種鼻用傳送系統。

   2.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物，其中之鼻用 傳送系統包含⑴一種二醇類衍生物；（ii)一種糖醇；（iii) 甘油；（iv)—種二醇類衍生物及甘油；（v)抗壞血酸及水； (vi)抗壞血酸納及水；（vi)間-亞硫酸氫納與水；或〇“〇 其之二或多種所組成之混合物。 3.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物，更包含至少 一種選自下列之化合物，包括組織胺頡抗劑、制酸劑' 鉍化物、抗-病毒藥物、抗-黴菌藥、非類固醇類型的抗 發炎藥（NSAIDs)、類固醇、及一偏頭痛藥物。 4. 一種治療偏頭痛的方法，其係包含對亟需治療的患者施 用如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物。 5. —種皮膚貼布，其係包含一藥學有效量之至少一種氫離 子幫浦抑制劑及一種可穿透皮膚的貼布系統。 6.如申請專利範圍第5項之皮膚貼布，其中該可穿透皮膚 的貼布系統包含一背層 '一促穿透劑、一黏劑、一速率 54 200803902 控制膜、一聚合物基底、一乳化劑、一安定劑、一分散 劑、一懸浮劑、一增稠劑、一著色劑、—黏劑或其之二 或多種藥劑所組成之混合物。 7·如申請專利範圍第5項之皮膚貼布，其更包含至少一種 選自下列之化合物，包括組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化 物、抗-病毒藥物 '抗-黴菌藥、非類固醇類型的抗發炎 藥（NSAIDs)、類固醇、及一偏頭痛藥物。 8 · —種藥學組合物，其至少包含一藥學有 个,欢$之至少一種 氫離子幫浦抑制劑及至少一種環糊精或 旧4 %糊精衍生物。 9. 一種治療腸胃失調的方法，其係包含對亟需治療的患者 施用一藥學有效量之一第一種氫離子幫浦抑制劑及至少 一種選自下列之化合物，包括一與前述第_種氫離子幫 浦抑制劑不同之第二種氫離子幫浦抑制劑、組織胺頡抗 劑、制酸劑、一種鉍化物、硫糖鋁（sucralfate)、西沙必 利（cisapride)、美索普托（mis〇pr〇st()1)、一 種非類 、醇類 型的抗發炎藥（NSAIDs)、類固醇、一種抗病毒劑、— 抗黴菌劑、一環糊精、一環糊精衍生物或其之一 一或多種 組成的混合物。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中之腸胃矣 . 八碉包括 55 200803902 幽門菌感染、潰瘍、腐蝕性食道炎、胃食道逆流疾病

   (gastroesophageal reflux disease，GERD)、腐钱性胃食道 逆流疾病、胃炎、症狀性胃食道逆流疾病、懷孕所致之 胃食道逆流疾病、分泌過多情況（即，羅林格-艾利森氏 症後群（Zollinger-Ellison syndrome)、胃酸分泌過多）、 腸胃蠕動失調、貝瑞氏食道病（Barrett’s esophagus) '消 化不良、吞嚥困難、過敏性腸炎、發炎性腸炎、感染性 腸炎、下痢、胃痙攣、膠原性結腸炎、淋巴性結腸炎、 短腸症候群、與短腸症候群相關的出血、腸胃出血、食 道裂孔疝、嘔吐、或腹部疼痛。 1 ί ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中所述的潰瘍乃是 一種月消化性潰瘍、一種出血性胃消化性潰瘍、一種壓 力性清瘍、一種腸吻合口潰瘍、一種反拗性潰瘍、一種 腸胃性潰瘠、一種開刀後式潰瘍、一種黴菌-誘發式潰瘍 或式一種病毒誘發式请瘍。 12· —種治療韋波氏病（Whipple，s以⑶⑺幻、因胃食道逆流 疾病所致之睡眠失調、睡眠呼吸暫停、缺鐵性貧血、氣 喘、胰纖維囊腫、胰臟炎、化療誘發之嘔吐、輻射所致 之對腸胃道的傷害、癲癇、中耳炎、肥胖、裂孔疝、飲 食失調、手術後嗆入性潰瘍、開刀後潰瘍、腐蝕性胃食 道逆流疾病、或偏頭痛的方法其係包含對亟需治療的 56 200803902 患者施用一藥學有效量之至少一種氫離子幫浦抑制劑。 13.如申請專利範圍第12項之方法，更包含施用至少一種 選自下列之化合物，包括組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化 物、抗-病毒藥物、抗-黴菌藥、非類固醇類型的抗發炎 藥（NSAIDs)、類固醇、及偏頭痛藥物。

   1 4. 一種降低鼻通道抗性或增加鼻通道空氣氣流的方法， 其係包含對亟需治療的患者施用一藥學有效量之至少一 種氫離子幫浦抑制劑。 1 5.如申請專利範圍第1 4項之方法，更包含施用至少一種 選自下列之化合物，包括組織胺頡抗劑、制酸劑、鉍化 物、抗-病毒藥物、抗-黴菌藥、非類固醇類型的抗發炎 藥(NSAIDs)、類固醇、及偏頭痛藥物。 16.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申請專利 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之藥學組 合物、申請專利範圍第9、10、12或14項之方法，其中 之氫離子幫浦抑制劑為拉比°比17坐（rabeprazole)、歐米吼 口坐（omeprazole)、雷索 °比 σ坐（lansoprazole)、艾索吼 口坐 (esomeprazole)、潘多 σ比嗤（pantoprazole)、拉敏諾0比嗤 (leminoprazole)-提墨吼嗤（timoprazolp)、天那多吼唾 57 200803902 (tenatoprazole)、代索吼 σ坐（disulprazole)、R〇 18 IY 81149、或3-丁基_4_92-甲基苯基氨）_8_(2_經 基）-啥琳。 17·如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之 合物 '申請專利範圍第9、10、12或14項之方法 之氫離子幫浦抑制劑為式Ί之化合物、其之藥學 夂的鹽類和/或其之立體異構物： -5362 > 基乙氧 請專利 藥學組 ，其中 上可接

   (I) 其中每一 R1及R2分別可單獨為一氫原子、 原子、一低碳數烷基、一低碳數烷氧基、一齒 碳數烧基、一低碳數烧氧羰基或羧基； 山X是-0-、·^或=n_r3，其中r3為一氫原子 妷數烷基、笨基、节基或—低碳數烷氧羰基； Z是： K -°(CH2)p-〇-R4 其中P是一介於1至3之整數，且R4是 一鹵素 化之低 或一低 且 一氫原 58 200803902 子或一低碳數烷基、芳香基或芳香烷基； 2. -0(CH2)q-R5 其中q是一介於1至3之整數，且R5是一氫原 子或一烧氧凝基、芳香基或雜環芳香基； 3. -0(CH2)r-〇(CH2)s.〇-R6 其中r及s分別單獨為一介於1至5之整數， 且R6是一氫原子或一低碳數烷基；

   7. _S(〇)t-A 其中t為一介於0至2之整數，且A是一低碳數 烷基、烷氧羰甲基、吡啶基、呋喃基，

   59 200803902 其中P是-ΝΗ-、-Ο-或-S·， w為0或1之整數， 且R7是一低碳數烷基; 8. -N(R8)-CH2-C6H5 其中R8是一乙醯氧基或一低碳數烷基；
2. 9. -OR9

   其中 R9是一氫原子、一低碳數烷基或一芳香 基；η是一介於0至2之整數；m是一介於2至10 之整數；J為一氫原子或一低碳數烷基，但條件 是當Z是一屬於上述（9)之基團時，則R9是一低碳 數烷基且m是一界於3至10之整數；及 其之藥學上可接受的鹽類。

   60 200803902 低碳數烷基、一低碳數烷氧基、一鹵化之低碳數烷基、 一低礙數烧氧幾基或羧基；R9是氫、一低碳數烧基、 或芳香基；m是介於2至10之整數；且J是氫原子或 一低碳數烷基。

   19.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申請專利 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之藥學組 合物、申請專利範圍第9 ' 10、12或14項之方法，其 中之氳離子幫浦抑制劑為式（B)之化合物、其之藥學上 可接受的鹽類、和/或其之立體異構物：

   其中R1、R2分別可單獨為一氫原子、一鹵素原子、一 低碳數烧基、一低碳數烷氧基、一鹵化之低碳數烷基、 一低碳數烷氧幾基或羧基；R4是氫、一低碳數烷基、 一芳香基或一芳香烧基；m是介於2至10之整數；p 是一介於1至3之整數；且J是氫原子或一低碳數烷基。 20.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申請專利 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之藥學組 61 200803902 ，其 學上 合物、申請專利範圍第9、10、12或14項之方法 中之氫離子幫浦抑制劑為式（C)之化合物或其之藥 可接受的鹽類：

   (C)。 23.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申請 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之藥學 物、申請專利範圍第9、10、12或14項之方法，其中 離子幫浦抑制劑為式（D)之化合物或其之藥學上可接 鹽類： ^ 專利 組合 之氫 受的

   (D) ° 22.如申請專利範圍第1項之鼻用藥學組合物、申請 範圍第5項之皮膚貼布、申請專利範圍第8項之 專利 藥學 62 200803902 組合物、申請專利範圍第9、10、12或14項之方法， 其中之氳離子幫浦抑制劑為式（E)之化合物或其之藥 學上可接受的鹽類：

   63 200803902 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：第 圖。 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明:

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示 發明特徵的化學式：