TW200800211A

TW200800211A - Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases

Info

Publication number: TW200800211A
Application number: TW095131061A
Authority: TW
Inventors: Jerrey Leroy Adams; Thomas H Faitg; Jeffrey M Ralph; Domingos J Silva
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2008-01-01
Also published as: JP2009506040A; WO2007024843A3; WO2007024843A2; EP1917258A2; US20080242667A1; AR058029A1; PE20070359A1

Description

200800211 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關嘧啶基比唑化合物、其組合物與其醫藥，及此等化合物、組合物與醫藥之製法與用途。此等嘧 5 σ定基比唾化合物具有適用於治療與Aurora激酶活性有關之疾病之潛力。 , 【先前技術】蛋白質激酶藉由轉移ATP-Mg2+之γ-磷酸根形成絲胺 ίο 酸、蘇胺酸或酪胺酸之單磷酸酯來催化蛋白質中羥基胺基酸侧鏈之磷酸化反應。研究顯示，蛋白質激酶為許多細胞功能之重要調節劑，包括訊號轉導、轉錄調節、細胞活動與細胞分化。亦已知有數種致癌基因編碼蛋白質激酶，此表示該激酶可能在致癌作用上扮演某種角色。 15 酵素之蛋白質激酶家族依據其所磷酸化之胺基酸殘 _ 基，典型地分成兩大次族群：蛋白質酪胺酸激酶與蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶。異常蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶活性已涉及或疑似涉及許多種疾病，如··類風濕關節炎、乾癬、敗血性休克、骨質流失、癌症與其他增生性疾病。酪胺酸 20 激酶在細胞調節作用上扮演同等重要之角色。此等激酶包括分子（如：生長因子與激素）之數種受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體與血小板衍生之生長因子受體。研究顯示，許多種酪胺酸激酶為穿膜蛋白質，其受體功能部位位在細胞外面，其激酶功能部位則在裡面。因此，兩種激 200800211 酶次私群與其訊號轉導途徑均為藥物設計之重要標鞑。自1997年發現哺乳動物之絲胺酸/蘇胺酸激酶之 Aurora豕族以來，已知其與腫瘤形成之關係密切。三種已知哺乳動物家族成員Aurora-A(“2”）、b(“i，，)與c(“3，，)為負貝染色體分離、有絲分裂紡錘體功能與胞質分裂之高度同貝〖生蛋白質。休止細胞中之Aurora表現低或檢測不到，但在循環細胞之G2與有絲分裂期間之表現與活性則達最高峰。哺乳動物細胞中，Aurora A與B激酶之受質包括組織蛋白H3、CENP-A、肌球蛋白η調節性輕鏈、蛋白質填酸 S# 1、TPX2、INCENP、ρ53 與 survivin，其中多者係細胞分化所必需。已知Aurora激酶在許多種人類腫瘤中過度表現。在結腸直腸癌、卵巢癌與胰癌，及乳房之侵入性乳管腺癌瘤中已檢測到Aurora-A之表現提高。已知腎臟、子宮頸、神經母細胞瘤、黑色素細胞瘤、淋巴瘤、胰臟與攝護腺腫瘤細胞株中出現高度Aurora_A。在人類膀胱癌中發現Aur〇ra-A 擴增及過度表現，且Aurora-A之擴增與非整倍體攻擊性之臨床行為有關。此外，dwrona-j位置(2〇ql3)之擴增與羅患結郎陰性乳癌患者之預後不佳相關。此外，有報告指出在胺基酸位置31出現異白胺酸之對偶基因變異體為一種低渗透性之腫瘤感受性基因。此變異體所展現之轉形潛力高於苯基丙胺酸-31變異體，且與前進式及轉移性疾病之危險性提咼有關。如同Aurora A，Aurora-B亦高度表現在多重人類腫瘤細胞株中，包括白血病細胞。原發性結腸直腸癌之 200800211

Aurora-B含量呈杜克氏階段（Duke’s stage)函數提高。 Aurora-C通常出現在胚細胞中，亦過度表現在高百分比之原發性結腸直腸癌與多種腫瘤細胞株中，包括子宮頸腺癌瘤與乳房癌瘤細胞。 5 先如技藝所支持之假說認為Aurora激酶活性之抑制劑可在活體外破壞有絲分裂，導致細胞循環缺陷，最後造成細胞死亡。因此，活體内Aur〇ra激酶抑制劑應可減緩腫瘤 _ 生長，並誘發退化。例如：Hauf等人說明之Aur〇raB抑制劑：贺寶定(Hesperadin)，可造成染色體分離缺陷，阻斷胞 10 質分裂，藉以造成多倍體[Hauf，S等人之JCB 161(2χ 281-294(2003)]· Ditchfield等人已說明一種同等效力之

AuroraA與B抑制劑(ZM447439)，會造成染色體排列、染色體分離與胞致質分裂之缺陷[Ditchfield，C·等人之JCB 161(2)，267·280(20()3)]。此外，作者顯示，增生中之細胞， 15 但非細胞循環遏止之細胞，會對抑制劑敏感。強力Aurora A 〃 B抑制劑在小鼠與大鼠異種移植模式 ®近之報告中提___，Natu^= 1〇(3)，262-267，(2〇〇4)]。此等結果證實，抑制如酿激酶可能提供治療增生疾病之機會，如：癌症（參見N. Keen與 20 S. Tayl〇r 之 Nature，Cancer Reviews，Vol. 4, p927_936, Dec 2004，其說明Aurora激酶抑制劑於治療癌症上之醫療潛 —基於相藝之教示’ f要發現_活輯制劑，特定言之可抑制Aurora激酶活性之化合物。 200800211 【發明内容】本發明第一方面為一種式(I)化合物：

(I) 或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合，其中：

Rl 代表笨基、經取代之苯基、雜芳基、Ci-C6烷基、c3-c6 環烷基或-nr7r8 ; r2與R3分別獨立代表Η、鹵基、CVC3烷基或-0-CVC3烷基；

15 R4,為吡唑環上氮原子之一之取代基，代表H'CrCe烷基、經取代之CrC6烷基、C3-C6環烷基、/(COCi-C^烷基、經-C(0)_取代之 Ci-C6 烷基、-C(0)NR7R8、-S(0)2_CrC6 烷基、-S(0)2-C3-C6 環烷基或-C^CONH-CVQ 烷基； R5、R5’與R6分別獨立代表Η、鹵基、CrC6烷基、經取代之CVC6烷基、經-NH-C(O)-取代之（VQ烷基、 -NR7R8、-(MVC6烷基、經取代之q-Q烷基或羥基；及 R7與R8分別獨立代表H、CrC6燒基、經取代之Ci-C6烧基、 Q-C6環烷基、苯基、經取代之苯基或雜芳基，或與其 20 200800211 所附接之氮原子共同形成選自下列各物所挺成群中之取代基：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基、c 、元基）辰u井小基與4_(經基//6烧基)_娘畊、基。本發明第二方面為一種包含式(I)所代表化合物、 1、或其溶合物、或其組合，與一種或多種醫藥上之賦形1混合之組合物。了接又勺 Χ月第二方面為一種治療細胞增生疾病之方法，其玲要之患者投與式I所代表化合物、或里蜂、 I、溶合物、或其組合。、现者^明?四方面為—種方法，其包括對有此需要之患化:物、ίϋ合::步驟’該組合物包含⑷式(1)所代：醫藥上可接受劑溶合物、或其組合，與⑻至少—種本發明藉由提供—猫# 15 性抑制劑來滿足相關技蓺：，-吡唑類之Au_激酶活療與不當Au_激酶家二、之需求。此等化合物適用於治本發明第-方面;財關之疾病。囬係有關-種式(I)化合物：

(I) 10、 20 200800211 或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合，其中·· R代表苯基、經取代之苯基、雜芳基、烷基、c3-c6 環烷基或-nr7r8 ; R2與R3分別獨立代表Η、鹵基、Cl_c3烷基或_〇-Ci-c3烷 5 基； R4,為吡唑環上氮原子之一之取代基，代表h、Ci_C6烷基、經取代之CrC6烷基、c3_c6環烷基、-(：(〇Κν€：6烷 • 基、_C(〇)-經取代之 Crc6 烷基、-C(0)NR7R8、烷基、-s(0)2-c3-c6 環烷基或 10 -C(0)NH_CVC6 烷基； R5、R5’與R6分別獨立代表Η、鹵基、CVC6烷基、經取代之CrC6烷基、經-NH-C(O)-取代之CVC6烷基、 -NR7R8、-O-Ci-C6烧基、經·〇_取代之CVC6燒基或經基；及 I5 R7與R8分別獨立代表Η、CKC6烷基、經取代之Ci_c6^ Φ 基、C3_C6環烧基、苯基、經取代之苯基或雜芳基或與其所附接之氮原子共同形成選自下列各物所組成君羊/中之取代基·· °比咯a定基、旅σ定基、嗎淋基、σ底味基、烧基)-旅啡-1-基與4-(經基-C2_C6烧基)-派呼基。 20 本文所採用經取代之苯基係指經至多3個選自下列之取代基取代之笨基：CrC6-烷基、鹵基、氰基、·0_Γ 烷基、硝基與羥基。本文所採用經取代之CrC6烷基係指經趣基 -O-CVQ 烷基、-C〇2R7、-NR7R8、-C(〇)NR7r8、 -11- 200800211 -SCOh-CVQ 烷基、-S(0)xNR7R8(其中 X 為 0、1 或 2);或經至多3個鹵基取代之cKC6烷基。NH-C(O)-取代之CVC6 烧基實例為一曱基胺基）甲基幾基胺基。經取代之Ci-C6烧基-NR7R8實例包括-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-哌啶基、 -(CHOrrlXCVC^ 烷基）-哌畊-1-基]或兴cH2)n-[4-(羥基 -CVC6烧基)-旅°井-1-基]，其中n為整數1至6。

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20 本文所採用雜方基係指ϋ夫喃基、σ塞吩基、σ比咬基、0比唑基、四唑基、噚唑基、異噚唑基、咪唑基與吡咯基。咸了解，式(I)化合物可能呈互變異構型，例如：當R4 代表1-位置上氮原子之非氫取代基時。代表性C^C：6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、正戊基與正己基。代表性齒基包括氟、氯、漠與峨基團。合適之0_Ci_C6^實例包乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基與弟三丁氧基。盆可環烧基包括環丙基、環戊基與環己基，八可視而要及一個或多個c广q烷基取代。本文所採用醫藥上可接受係指彼等化合物、 &物與劑型在完整之醫藥判斷下， …、- 織接觸，不合引起過声主降、k用於舁人類及動物組呈古人9起毋性、刺激或其他問題或併發症，同牯具有合理之效益/危險比例。解’可以製備根據娜合物之二 =藝之人士咸了二_:於最終單離與純化化合物期間，：原位衣備，或㈣由純化之化合物呈其游離酸或游離驗 -12- 200800211 型，分別與合適之鹼或酸反應製備。某些具體實施例中，根據式(I)化合物可能包含酸性官能基，因此可以經合適鹼處理，形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。此等驗實例包括（a)納、鉀、鋰、两、鎮、|呂與辞之 5 氫氧化物、碳酸鹽與碳酸氫鹽；與(b)—級、二級與三級胺類，包括脂系胺、芳香系胺、脂系二胺與羥基烷基胺類，如：甲基胺、乙基胺、2-羥基乙基胺、二乙基胺、三乙基 | 胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺與環己基胺。某些具體實施例中，根據式(I)化合物可能包含鹼性官 ίο 能基，因此可以經合適酸處理，形成醫藥上可接受之酸加成鹽。合適酸類包括醫藥上可接受之無機酸與有機酸類。代表性醫藥上可接受之酸類包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、續酸、填酸、乙酸、羥基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、馬來酸、丙烯酸、富馬酸、蘋果酸、丙二酸、 15 酒石酸、檸檬酸、水揚酸、苯甲酸、單寧酸、甲酸、硬脂 p 酸、乳酸、抗壞血酸、對曱苯石黃酸、油酸、肉桂酸，等等。本文所採用名詞“式（I)化合物”或“該式（I)化合物”係指一種或多種根據式（I)化合物。式（I)化合物可能呈固體或液體型式。固體型可能出現結晶或非結晶型或其混合物。習 20 此相關技藝之人士咸了解，醫藥上可接受之溶合物可能形成結晶型化合物，其係在結晶過程中納入溶劑分子至晶格中。溶合物可能涉及以非水性溶劑，如（但不限於）：乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺與乙酸乙酯或其可能涉及水作為納入晶格中之溶劑。以水作為納入晶格中溶劑之溶合 -13- 200800211 物典型稱為π水合物"。水合物包括化學計量之水合物及含不同水含量之組合物。本發明包括所有此等溶合物。式（I)化合物可採用下文中說明之方法製備。咸了解，所有反應圖中’若必要時可依據習此相關技藝之人士習知 5 之一般原則使用保護基，例如··參見Τ· W· Green與P. G. Μ.

Wuts(1991)有機合成法之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)’’，J〇hn Wiley and s〇ns。此等基團可在化 • 合物合成法中合適階段，採用習此相關技藝之人士習知之方法脫離。所選用之製程及反應條件與其執行順序均應配 ίο 合式（I)化合物之製法。式（1)化合物宜依下列反應圖1所示方法製備。式（II) 與（III)化合物可自商品取得或可採用相關技藝習知技術合成。R代表N〇2、受保護之胺基(如，但不限於）：第三丁氧羰基胺基、環丙基羰基胺基與苯曱醯胺基）或容易轉化成 15 胺基或文保護之胺基之基團（如·· i素或三氟甲石黃酸根）。 Φ r1G與R 1分別獨立代表烷基或芳基。式(π)化合物與式(in) 化合物之反應產生式(IV)化合物。此反應可使用驗，如：六甲基二石夕豐I化鐘’於惰性溶劑中如：四氫吱σ南中，於低溫下進行，然後以適當酸如：鹽酸水溶液中止反應。 20 式（IV)化合物可再經二曱基曱醯胺之二烷基縮醛或同等化學物質處理後，與肼水溶液，於溶劑如··乙醇中反應，轉化成式(V)化合物。式(V)化合物可使用氧化劑如·· 0xone(D 或間氯過苯甲酸，於適當溶劑如：二氯曱烧、四氫吱σ南、水或甲醇中，氧化成式(VI)化合物，當m==l時，即氧化成 200800211 亞砜，或當m=2時，則氧化成砜。式(VI)化合物可與R4X(其中X代表脫離基，如（但不限於）：鹵離子、三氣碏酸根、曱石κ酸根或曱苯續酸根)反應，產生式(vii)化合物。此反應可於鹼如··第三丁醇鉀或碳酸鉀之存在下，於溶劑如：四 5 氫呋喃，丙酮或二甲基甲醯胺中，於惰性蒙氣下進行。依烧化劑之性質與反應條件而定，式(VII)化合物可呈純位置異構物或兩種可能位置異構物之混合物（若R4基團 • 附接吡唑環中一個氮原子時）單離出。若得到位置異構i之匕δ物日守此專異構物可利用物理方法(如：結晶法或層析 10 法），於此階段或合成法中稍後任何其他階段分離。〜式(VII)化合物可再與適當式(vm)苯胺（其可自商品取得或可採用相關技藝習知技術合成)反應，轉化成式⑽化合物。此轉化法可於酸性條件下（如（但不限於）··與三氟乙酸或鹽酸水溶液，於溶劑如：異丙醇或正丁醇中加熱）或驗 15 f條件下(如（但不限於）··使用六甲基二石夕疊氮化納，於四鲁虱咬喃中，於低溫下處理）進行。若選用R9作為所需之R1C(0)NH-基團時，該式(Ιχ)化口物事實上與所需最終式⑴化合物相同。否則式(IX)化合物應採用配合R9基團化學性f之方法，轉化成式(χ)中胺 20 f未文遮敝之化合物。若r9為硝基時，則採用標準還原法得到未受遮蔽之胺基，如(但不限於）··使用反應性觸媒氨化 (如··二氧化#、顧/碳或免/碳)或與氯化亞錫或鐵，於酸之 ^在下反應。若R9為第三了基羰基胺基時，可使用酸處理，得到未受遮蔽之胺基，如（但不限於）··使用含三氟乙酸之二 -15· 200800211 氯甲烧溶液、三氟乙酸之水溶液或鹽酸水溶液進行。習此相關技藝之人士咸了解，其他R9基團亦可用於此製法，且其脫除保護基法或轉化成胺基之方法應依據其特疋化學性質進行。所需之化合物（I)亦可由式（X)化合物轉化成醯胺或脲製得。醯胺形成法係由式(X)化合物經醯化劑處理，如（但不限於）··醯基氯、酸酐與經偶合劑如（但不限於）：HATU、 HBTU或TBTU活化之叛酸。脲形成法係例如：⑷由式⑻ 化合物經異氰酸醋，於惰性溶劑中處理，或⑻由式(X)化合物纽碳酸氯或同等物，於惰性溶劑中處理後，與所需胺培養，或(c)由所需胺與碳醯氯或同等物，於惰性溶劑中處理後，與式(X)化合物培養。反應圖1

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式(V)化合物亦可依據反應圖2所示另兩種反應順序，轉化成式(IX)化合物。式(V)化合物可經強酸如：濃hci處理，產生式(XI)化合物，其再經氯化劑如：磷醯氯處理，轉化成式(ΧΠ)化合物。式(XII)化合物可再與式(VIII)苯胺（其可自商品取得或可採用相關技藝習知技術合成）反應。此轉化法可於酸性條件下（如（但不限於）：與三氟乙酸或鹽酸水溶液，於溶劑如：異丙醇或正丁醇中加熱）或鹼性條件下（如 (但不限於）·使用六曱基二石夕疊氮化納，於四氫吱喃中，於低溫下處理）進行。式(χΙΠ)化合物可再與R4X化合物（其中 X代表脫離基，如（但不限於）：鹵離子、三氟磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根）反應，產生式（1幻化合物。此反應可於鹼如·第二丁醇鉀或碳酸鉀之存在下，於溶劑如：四氫呋喃，丙酮或二甲基甲醯胺中，於惰性蒙氣下進行。或者，式(V)化合物可經R4X烷化，產生式(XIV)化合物。由式(XIV) 化合物經強酸水溶液如：濃Ηα處理，應產生式(XV)化合物，其可經磷醯氣處理，轉化成氣化物(χνι)。式(χνι)化合物可再與苯胺(VIII)，於上述條件下反應，產生式(1幻化合物。 '17- 200800211 反應圖2

或者，式(VII)化合物可依反應圖3所示途徑製備’其中R4附接反應圖所示°比嗤環中指定N原子。由式(IV)化合 5 物與肼R4NHNH2(其可自商品取得或可採用相關技藝習知技術合成）反應，產生式(XVII)化合物。式(XVII)化合物可，再與二曱基甲醯胺之二烷基縮醛或同等化學物質反應，產生式（XVIII)化合物。式（XVIII)化合物可使用氧化劑如： Oxone®或間氣過笨曱酸，於惰性溶劑如：二氯甲烷中，氧 ίο 化成式(νΠ)化合物，其中R4基團附接吡唑環上指定N原子。式(VII)化合物可再依據反應圖1所示方法，轉化成式 (I)中R4基團附接吡唑環上指定N原子之化合物。 -18- 15 200800211 反應圖3

m=i,2 或者，式(IX)化合物可依據反應圖4所示反應人、 ⑩ （II)化合物可與式(XIX)化合物（其可自商品取得或可，。式化合物可與適當式(種)苯胺(其可自取；:可^〇關技藝習知技術合成）反應，轉化成式(ΧΧΙ)化合物。此二相法可於酸性條件下（如（但不限於）··與三氟乙酸或鹽酸水= 液，於溶劑如：異丙醇或正丁醇中加熱）或鹼性條件^ (如（= 10 不限於）：使用六曱基二矽疊氮化鈉，於四氫呋喃中，於低溫下處理）進行。式(XXI)化合物可再經二曱基甲醯胺之二烷 ❿ 基縮醛或同等化學物質處理後，與肼於乙醇水溶液中反應，轉化成式(XXII)化合物。式(XXII)化合物可與R4X化合物（其中X代表脫離基，如（但不限於）：齒離子、三氟磺酸 15 根、甲磺酸根或曱苯磺酸根)反應，產生式(IX)化合物。此反應可於鹼如：第三丁醇鉀或碳酸鉀之存在下，於惰性溶劑如：四氫呋喃或二曱基甲醯胺中，於惰性蒙氣下進行。依烧化劑之性貝與反應條件而定，式(IX)化合物可呈純位·置異構物或兩種可能位置異構物之混合物（若R4基團位於吡唑環中一個氮原子上時）單離出。若得到位置異構物之混合 •19- 20 200800211 物時，此等異構物可利用物理方法(如：結晶法或層析法），於此階段或合成法中稍後任何其他階段分離。式(IX)化合物可依據反應圖1所示方法，轉化成式（I)化合物。或者，由式(XXI)化合物經肼R4NHNH2(其可自商品取 5 得或可採用相關技藝習知技術合成）處理，產生式(XXIII) 化合物，其再與二甲基曱醯胺之二烷基縮醛或同等化學物質反應，產生式(IX)中R4基團附接吡唑環上指定N原子之 | 化合物。式（IX)化合物可依據反應圖1所示方法，轉化成式 (I)中R4基團附接吡唑環上指定N原子之化合物。 10 反應圖4

-20- 200800211 或者，式(IX)化合物可依反應圖5所示方法合成。式 (XXIV) 化合物（其可自商品取得或可採用相關技藝習知技術合成）可與DMA之DMF溶液反應後，經肼處理，產生式 (XXV) 化合物。式(XXV)化合物可與烷化劑R4X(其中X代 5 表脫離基，如（但不限於）··鹵離子、三氟磺酸根、曱磺酸根或曱苯磺酸根)反應，產生式(XXVI)化合物。此反應可於鹼如··氩化鈉、碳酸鉋、第三丁醇鉀或碳酸鉀之存在下，於 | 惰性溶劑如··四氬呋喃或二甲基曱醯胺中，於惰性蒙氣下進行。式(XXVI)化合物可與溴化劑如：NBS之DMF溶液 ίο 或溴之氯仿溶液反應，產生式(XXVII)化合物。式(XXV)化合物亦可先使用溴化劑如：NBS之DMF溶液溴化後，再經烷化劑R4X，於鹼之存在下，於惰性溶劑中烷化，產生式 (XXVII)化合物。式(XXVII)化合物再經標準氧硼基化條件處理（如：使用二-四甲基乙二酸二硼，於觸媒如：雙（三苯 15 基膦）二氯化鈀(II)與鹼如：乙酸鉀之存在下，於惰性溶劑 (如：二噚烷）中處理，產生式(XXVIII)化合物。式(XXVIII) 化合物可再與2,4·二氯喷咬，於溶劑如：曱醇或乙醇中，於鹼如：碳酸鈉與觸媒如：雙（三苯基膦）二氯化鈀(Π)之存在下反應，產生式(XXIX)化合物。式(XXIX)化合物最後再 2〇與式(VIII)苯胺，於酸之存在下反應，產生式(IX)化合物。 200800211 反應圖5

或者，式(IX)化合物可依反應圖6所示合成。自商品取得之4-硫脲嘧啶(XXX)可經烷化，產生式(XXXI)化合物。 5 此化合物可經磷醯溴處理，產生式(XXXII)溴化物，其可使用試劑如：mCPBA氧化，產生相應之式(ΧΧΧΙΠ)砜。該石風 | (XXXIII)可與式(VIII)苯胺，於強鹼如：六曱基二矽疊氮化鈉之存在下反應，產生式（XXXIV)化合物。可採用化合物 (XXXIV)與化合物（XX VIII)之間使用雙（三苯基膦）二氯化 ίο 把作為觸媒進行之鈴木(Suzuki)偶合反應來產生式(IX)化合物0 -22- 15 200800211 反應圖6

(職"） (XXXI11)

或者，式(IX)化合物亦可依據反應圖7所示反應製備。 5 式(ΧΧΧΙΠ)化合物可與式(VIII)苯胺或其受Boc保護之式 ® (XXXV)化合物，於鹼如：鹼金屬六曱基二矽疊氮化物之存在下，於惰性溶劑如·· THF中反應，產生式(XXXVI)化合物。式（XXXVI)化合物可轉化成式(XXXVII)二羥硼酸鹽，再與式（XXVII)溴化物偶合，產生式(XXXVIII)化合物（當 10 R，”為Boc時）或式(IX)化合物（當R’ ’’為η時）。式(XXXVIII) 中R，，，為Boc之化合物可使用例如：鹽酸或三氟乙酸進行酸性脫除保護基反應，轉化成式(IX)化合物。式(IX)化合物可依據反應圖1所述轉形法，轉化成式⑴化合物。 -23- 200800211 反應圖7

(XXXVIII), R,M=Boc 或者，式(IX)化合物亦可依據反應圖8所示反應製得。式(XXVI)化合物可例如：與N_蛾-玻珀酿亞胺反應，轉化成式(XXXIX)磁化物。式(XXXIX)化合物亦可由化合物(XXV) 使用N-碘-琥珀醯亞胺轉化成碘化物後，經r4x烷化後製得。式（XXXIX)化合物可再經三曱基矽烷基乙炔、埃化亞銅(I)、三乙基胺與雙(三苯基膦）二氯化鈀(π)，於甲苯中處理後，採用條件如：三氟乙酸，於水與二氯曱烷之混合物中進行酸性水解，轉化成式（χχχχι)乙醯基化合物。式 (ΧΧΧΧΙ)化合物可經二甲基曱醯胺二-第三-丁基縮醛處理’轉化成式(ΧΧΧΧΙΙ)化合物。平行反應中，式(VIII)苯胺可先經N，N’-雙-第三丁氧羰基比唑小叛基脒處理後，使用三氟乙酸或鹽酸進行酸性處理，轉化成式(χχχχιΙΙ) 胍。此轉形反應亦可於單一步驟中，使用比峻小羧基肺進行。式(ΧΧΧΧΙΙΙ)化合物可再與式(ΧΧΧΧΗ)化合物，於加溫下（如：125°c)，於惰性溶劑如··二甲基曱醯胺中反應，產生式(IX)化合物。 •24· 200800211 反應圖8

(VIII) (XXXXIH)

使用方法本發明化合物可用於治療細胞增生、自體免疫或發炎 5 疾病。可使用本發明化合物治療之疾病包括（但不限於）：癌症、自體免疫疾病、真菌疾病、關節炎、移植排斥、發炎藝性腸部疾病、醫學處理包括（但不限於）：手術、血管成形術，等等之後所誘發之增生（參見下文中有關所選擇疾病之進一步討論）。咸了解，有些例子之細胞可能不在過度或低度 10 增生之狀態（異常狀態），但仍需要治療。因此，某些具體實施例中，本發明包括投藥至已罹患或可能罹患其中任一種疾病或病症之細胞或個體。增生性疾病/癌症 15 本發明係有關一種新穎之激酶抑制劑，特定言之 •25- 200800211

Aim>ra(A、B 與/或 c

Aurora激酶完成有絲分裂之夕’劑。本發明可用於需要激酶活性經常造成w夕重基本功能，且抑制Aurora 者均可啟動細胞死亡=彳因％遏止與/或異常細胞分化，此二細胞增生。此，抑制Aurora激酶時，即阻斷本發明化合物可闲咸了解，可採用多種二夕種用途。習此相關技藝之人士由提高或降低有絲分裂文3有絲分裂；亦即，可藉裂。換言之，可蕪中、'且成份之活性來影響有絲分壞有絲分裂：可_:=|=【解平衡’而破 15 20 包括固體腫m二合!::定言之適用於治療癌#，癌瘤，蓉耸语皮膚、礼房、腦、子宮頸癌瘤、睪丸症勺如、。更特定言之，可使用本發明化合物治療之癌紋浙内矿不限於）·心臟··肉瘤（血管肉瘤、纖維肉瘤、横與崎=·、&肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂财濟 ^，肺··支氣管源性癌瘤（鱗狀細胞、未分化小細膨，为化大細胞、腺癌瘤）、肺泡（細支氣管）癌瘤、支氣管腠肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(麟 2胞癌瘤、腺癌瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌瘤、挤 =瘤Y平滑肌肉瘤）、胰臟（導管腺癌瘤、胰島素瘤、胰增命 ^素瘤、胃瘤、類癌腫瘤、血管活性腸多肽瘤）、小腸(滕# =、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、♦管 =、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸(腺癌瘤、小管# 瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤）；生殖泌尿道：腎麟 -26- 200800211 (腺癌瘤、威姆氏(Wilm’s)腫瘤（腎母細胞瘤）、淋巴瘤、白血病）、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌瘤、過渡細胞癌瘤、腺癌瘤）、攝護腺(腺癌瘤、肉瘤）、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚組織癌瘤、畸胎癌瘤、絨毛膜癌瘤、肉瘤、間質細胞癌瘤、 5 纖維瘤、纖維腺瘤、類腺瘤腫瘤、脂肪瘤）；肝臟：肝瘤（肝 Ϊ 細胞癌瘤）、膽管肉瘤、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨骼：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性 p 纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、歐文氏(Ewing’s)肉瘤、惡性淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊 ίο 索瘤、骨軟骨瘤（骨軟骨性外生骨疣）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨肌纖維瘤、類骨質骨瘤與巨細胞腫瘤；神經系統：顱部（骨瘤、企管瘤、肉芽瘤、黃色瘤、畸形性骨炎）、腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病）、腦部（星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞 15 瘤（松果體瘤）、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊索（神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）；婦科：子宮（子宮内膜癌瘤）、子宮頸（子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸發育不良）、卵巢（卵巢癌瘤、漿液囊性腺癌、粘蛋白囊腺癌瘤、未分類之癌瘤）、 2〇粒膜-鞘細胞腫瘤、塞托利-萊迪希（Sertoli-Leydig)細胞腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤、外陰(鱗狀細胞癌瘤、上皮内癌瘤、腺癌瘤、纖維肉瘤、黑色素細胞瘤）、陰道(透明細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、葡萄狀肉瘤（胚胎橫紋肌肉瘤））、面神經管（癌瘤）；血液··血液（脊髓性白血病（急性與慢性）、 -27- 200800211 :::二母=胞白灰病、慢性淋巴母細胞白血病、脊發育不Μ嫌、= ΐ 卡波西氏肉瘤、胎記吵也· 心知肪瘤、血官瘤、皮膚纖維瘤、瘢痛癌 1 ’與腎上腺：神經母細胞瘤。因此文出^ 細胞”包括罹患上述任一種病症之細胞。輪出名^癌口此本發明化合物係投藥給細胞。本文中”於投與醫療有效劑量之本發明化合物給細胞培養物或1者。日本文中’’醫療有效量，，指該劑量可對接受投藥者產生^靡 4實劑量將依治療目的而異，且將由習此相關技/之二利用已知技術決定。相關技#已知，可能有必要^ 傳运或局部傳送、年齡、體重、—般健康情形、性別、# 食、投藥時間、藥物交互作用與病症之嚴重性等因素調整二且將由習此相關技藝之人士依據例行實驗決定。本文中,,細胞指任何可改變有絲分裂或減數分裂之細胞。本發明目的中之’’患者，，包括人類與其他動物，特定言之哺乳動物與其他生物體。因此，本方法適用於人類療法與獸醫用途。某些具體實施例中，患者為哺乳動物，尤指人類。〃 2〇本發明化合物可含在生理上可接受之载劑中，如本文所說明投與患者。依據投藥方式，化合物可依下文說明之多種方式調配。調配物中之化合物濃度可在約01_99 9重里义之間變化。當用於治療增生疾病時，本發明化合物可單獨投藥或 -28- 200800211 組合其他處理法，亦即輕私作用在矜w 他醫療劑，# :似乎可作用在微小以成上之t彳彡_ 劑之喜樹驗㈣劑。當依此方^人2賴異獅1抑制可在投與本發明化合物之前 -厥^ 或之後投藥。㈣（呈分_型絲合劑型）組合物才於n?通常(但不一定)先調配成醫藥組合物後 ί 匕本發明另一方面係有關包含本發明化口 = 藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。可站藥組t物可製備及包|成散裝型式，其中包將女有效用1之本發明後’投與患者，如：粉末 =糖二或者’本發明醫藥組合物可製備及包裝成單位劑 15 20 性分離單位包含安全且有效量之本發明化二物。#衣成早位劑型時’本發明w藥組合物典型地包含、、、勺0.1至99.9重量％，端賴調配物性質而定。荆_v、本文Ϊ採用醫藥上可接受之崎劑”指涉及形成指定 ^式或堅實度之醫藥組合物之賴上可接受之原料、組成 ^或媒劑。錢形劑當與醫藥組合物中其他成份混合時，且可相容，以避免投與患者後之交互作用實質上降低本發 ^化σ物之政力而造成醫藥上無法接受之組合物。此外，各賦形劑之純度應足以使之達醫紅可接受之程度。刮係Tin:物與*藥上可接受之賦形劑或賦形劑群典係配s依所需途徑投與患者之劑型調配。例如：劑聖包 -29- 200800211 括彼等適合（i)經口投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、糖錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥包與扁囊劑；（2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液與供再組成之粉劑；（3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；（4)經直腸 5 投藥，如：栓劑；（5)吸入投藥，如：氣霧劑與溶液；與(6) 局部投藥，如：乳霜、油膏、洗液、溶液、糊劑、喷液、泡洙劑與凝膠。 _ 合適之醫藥上可接受之賦形劑將隨所選用之特定劑型而異。此外，合適之醫藥上可接受之賦形劑可針對其在組 10 合物中特定功能選擇。例如：某些醫藥上可接受之賦形劑可依其促進形成均勻劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可依其促進形成穩定劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可依其投與患者後，促進承載或傳送本發明化合物或化合物群自體内一種器官或一部份傳送 15 至另一種器官或另一部份之能力來選擇。某些醫藥上可接 g 受之賦形劑可依其加強患者適應性之能力來選擇。合適之醫藥上可接受之賦形劑包括下列幾種賦形劑：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、製粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、 20 甜味劑、調味劑、氣味遮蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、提高黏度劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑與緩衝劑。習此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受之賦形劑可能具有一種以上之功能，因此可能提供其他功能，端賴調配物中有多少種賦形 -30- 200800211 劑及調配物中是否包含其他成份而定。

10 15

20 習此相關技藝之人士有知識及技術來選擇適合本發明之適量醫藥上可接受之賦形劑。此外，習此相關技藝之人士可取得說明醫藥上可接受之賦形劑之許多相關資料，且適用於選擇適合之醫藥上可接受之賦形劑。其實例包括雷氏醫藥學(Remington^ Pharmaceutical SciencesKMack Publishing Company)、Remington 之醫藥科學輿操作（The Science a.nd Practice of Pharmacy)(Lippincott Williams and Wilkins)、醫藥添加物手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additiyes)(Gower Publishing Limited)與醫藥賦形劑手冊 (The Handbook of Pharmaceutical Excipients)(the American Pharmaceutical Association and 1;he Pharmaceutical Press) o 本發明醫藥組合物係採用習此相關技藝之人士已知技術及方法製備。相關技藝常用之方法說明於雷氏醫藥學 (RemingtoN s—Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company) 〇口服固體劑型如··錠劑，典型地包含一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其可例如：協助賦與令人滿意之製造與壓縮特性，或提供錠劑所需之其他物理特性。此等醫藥上可接受之賦形劑可選自：稀釋劑、結合劑、滑動劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、聚合物、蠟類或其他溶解度調控物質。 ^非經腸式投藥劑型通常包含液體，特定言之靜脈内投藥用液體’亦即簡單化學物質如：糖類、胺基酸或電解質 -31 - 200800211 之無菌溶液，其很容易被循環系統攜帶及吸收。此等液體典型地係使用注射用水USP製備。常用於靜脈内（IV)之液體揭示於Remington之醫藥科學與操作（The Science and

Practice of Pharmacy)[上文曾詳細提及此文獻]且包括： 5 •酒精，例如：5%酒精（例如··含於右旋糖與水（”D/Wn)中或含D/W之正常生理食鹽水溶液("NSS”）中，包括5%右旋糖與水（"D5/W”)之溶液或D5/W之NSS溶液）； , ·合成性胺基酸，如：Aminosyn、Freamine、Travasol，例如：分別為3·5或7 ; 8·5 ; 3·5、5.5或8.5 % ; ίο •氯化銨，例如：2.14% ; •葡聚糖40，含於NSS，例如：10%或含於D5/W，例如： 10% ； •葡聚糖70,含於NSS，例如：6%或含於D5/W，例如：6% ; •右旋糖（葡萄糖，D5/W)例如：2.5-50% ; is •右旋糖與氯化鈉，例如：5-20%右旋糖與0.22-0.9% NaCl ; •乳酸化林格氏液（Ringer’s)(Hartmann’s)例如：NaCl 0.6%、KC1 0.03%、CaCl2 0.02% ; •乳酸鹽0.3%; •甘露糖醇，例如：5%，可視需要組合使用右旋糖，例如： 2〇 10%或Naa，例如：15或20% ; •多重電解質溶液，其包含電解質、右旋糖、果糖、轉化糖、林格氏液例如：NaCl 0·86%、KC1 0.03%、CaCl2 0.033% 之不同組合； •碳酸氫鈉，例如：5% ; -32- 200800211 •氯化鈉，例如·· 〇·45、0·9、3或50/〇 ; •乳酸鈉，例如：1/6 Μ ;及 •注射用無菌水相關技藝已知此等IV液體之ρΗ可以變化，典型在3 經吸入、靜脈所得醫藥組合

10 咸了解，當本發明化合物組合其他通常内、口服或鼻内途徑投藥之醫療劑投藥時，物可經相同途徑投藥。本發明化合物之合宜投藥量為例如：0 001至500毫 /公斤體重。正確劑量將隨患者之年齡與條件，及 = 途徑而定。又条本發明可依據下列分析法，測試其活體外活性。下化合物經下列分析法測得對Aurora Α或Aurora Β或二者 IC50 小於 10 μΜ。 t 15 • Aurora A酵素活性分析法以受質磷酸化分析法測試本發明化合物之Aur〇raA^ 白質激酶抑制活性。此分析法檢測小分子有機化合物抑二肽受質之絲胺酸磷化反應之能力，且係在 2〇 LEADseeker(Amersham Bioscience，Piscataway，nj)閃燦近似分析法(SPA)格式進行。 ^ 受質磷酸化分析法使用桿狀病毒/Sf9系統所表現之重組人類全長度AuroraA激酶。由N_末端His_Thr_親和性標記物與Aurora A之胺基酸2至403之胺基末端融合。在表 -33- 200800211 現最後4小時期間添加5 nM崗田酸(okadaic acid)(實驗性測得可加強Aurora A之酵素活性）。酵素經金屬螯合親和性層析法純化至純度約70%。該方法測定單離之酵素催化ATP之γ-磷酸根轉移至生 5 物素基化合成性肽（生物素-胺基己基 -RARRRLSFFFFAKKK-醯胺）上絲胺酸殘基上之能力。採用下列方法檢測受質磷酸化反應：於384孔小體積白色聚苯 _ 乙浠分析板(Greiner Bio-One，Longwood，FL)上進行分析。添加1 nM Aurora A酵素至含0·1微升試驗化合物之1〇〇〇/0 ίο DMSO溶液之孔中，培養30分鐘後，添加反應混合物，使最終分析體積為10微升，其包含6 mM氯化鎂、1.5 μΜ ATP、1 μΜ肽受質、40 nM微小管結合蛋白質ΤΡΧ2肽 (1_43)、0·03 μα [γ-Ρ33]ΑΤΡ/孔、5 mM DTT、25 mM Κα、〇·15毫克/毫升BSA與含於50 mM HEPES，pH 7·2中之 15 0·01% Tween-20。使反應於室溫下進行120分鐘，添加l〇 φ 微升 LEADseeker SPA 小珠溶液（包含 pBS(Dulbecc〇，s PBS，沒有 Mg2+與 Ca2+)、50 mM EDTA、0.03 毫克與聚苯乙烯顯影珠偶合之抗生物鏈菌素(Amersham Bioscience；))中止反應。密封分析板，使小珠培養一夜。分析板於 2〇 Viewlux(Wallac，Turku，Finland)讀數機上讀數。劑量效應曲線之數據經規度化，採用公式，以抑制作用％表示，其中u為未知值’ C1為高訊號平均值(0%抑制作用），及C2為對照組孔中低訊f虎平均值_%抑制作用）。採用下a公式進行擬 •34- 200800211 合：y = a+((b-a)/(i+(i〇ax/i〇aC)aD))，其中 a 為最低反應， B為最高反應，c為logl0(XC50)，D為斜率。各化合物之結果以pIC50值記錄（上述公式中之-C)。 5 AMmraB酵素活性分析法以受質磷酸化分析法測試本發明化合物之Aurora B蛋白貝激I#抑制活性。此分析法檢測小分子有機化合物抑制，肽受質之絲胺酸磷化反應之能力，且係在LEADseeker (Amersham Bioscience，Piscataway, NJ)閃爍近似分析法 ίο (SPA)格式進行。受質磷酸化分析法使用桿狀病毒/Sf9系統所表現之重組人類全長度Aurora B激酶。表現後之培養物與50 nM崗田酸培養1小時後純化。由N-末端His-親和性標記物與 Aurora B之胺基酸1至344之胺基末端融合。取5μΜ Aurora i5 B 於 50 mM Tris-HCl pH 7·5、0·1 mM EGTA、0·1 % 2-氫硫 _ 基乙醇、0·1 mM釩酸鈉、l〇 mM乙酸鎂、0.1 mM ATP(含〇·1 毫克/毫升 GST-INCENP[826-919])，於 30°C 下活化 30 分鐘。酵素活化後，於酵素儲存緩衝液中透析，保存在-70°C 下。 2〇該方法測定單離之酵素催化ATP之γ-磷酸根轉移至生物素基化合成性肽（生物素-胺基己基 -RARRRLSFFFFAKKK-醯胺）上絲胺酸殘基上之能力。採用下列方法檢測受質磷酸化反應：於384孔小體積白色聚苯乙稀分析板(Greiner Bio-〇ne，Longwood，FL)上進行分析。 -35- 200800211 添加5 nM Aurora B酵素至含0·1微升試驗化合物之100% DMSO溶液之孔中，培養30分鐘後，添加反應混合物，使最終分析體積為10微升，其包含6 mM氣化鎂、3mM氯化錳、1·25 μΜ ATP、1·25 μΜ 肽受質、〇·〇25 [γ-Ρ33]ΑΤΡ/

孔、5 mM DTT、0.15 毫克/毫升 BSA 與含於 50 mM HEPES， pH 7·2 中之〇·〇1% Tween-20，及〇·1 微升含於 1〇〇%dmSO 中之試驗化合物。使反應於室溫下進行120分鐘，添加1〇微升 LEADseeker SPA 小珠溶液（包含 pBS(Dulbecc〇，s PBS，沒有 Mg2+與 Ca2+)、50 mM EDTA、〇·〇3 毫克與聚苯乙烯顯影珠偶合之抗生物鏈菌素(Amersham Bi〇scienCe))中止反應。密封分析板，使小珠培養—夜。分析板於 Viewlux(Wallac，Turku，Finland)讀數機上讀數。劑量效應曲線之數據經規度^，

，(叫❽⑽-⑼）’以抑制作用0/〇表示，A 15 20 知值，為高訊號平均值(0%抑制作用二= 孔中低訊號平均值（100〇/〇抑制作用）。採馬對A、、、合：y = A+((B-A)/(1+(1〇ax/1〇ac)ad))二下歹=式進行擬 B為最高反應，C為l〇gl0(XC5〇)，D 、奴A為取低反應，結果以pIC50值記錄（上述公式中之_c)、、、。斜率。各化合物之細胞增生分析法：採用細胞增生分析法測定化合物，細胞增生之能力。簡言之，接種細胞至」人類腫瘤或正常細胞種類之密度應適足以確保其八96孔分析板中，各 ’$析過裎中達對數生 -36, 200800211 長，且使之附著一夜。取化合物溶於100% DMSO中，約 10mM，並於100%DMSO中連續進行兩倍稀釋，製成一系列20種濃度點。化合物稀釋500倍後加至細胞培養基中，於細胞上培養3天。採用Promega’s CellTiter-Glo試劑，依 5 據製造商之指示測定細胞活力。生長增生百分比係相對於僅接受DMSO處理之細胞計算，利用Xlfit(IDBS，Inc.)之四參數擬合模式決定IC50值。一般純化法與分析法

10 分析級 HPLC 係於 Zorbex Eclipse XD8-C18 管柱(4.6 X 150mm，5μιη)上，使用 H20(含 0.05% TFA)(溶劑 A)與 CH3CN(含0.05%TFA)(溶劑B)進行。溶離梯度為15分鐘 10-90%B ;流速1·〇亳升/分鐘。檢測：230與254nm。滯留時間（ti?)以分鐘表示。 15 製備性 HPLC 係於 Phenomenex Gemini 5u C18 • 11〇Α(100 χ 30·0 mm，5 μιη)上，使用 H20(含 0.1%甲酸)(溶劑A)與CH3CN(含0.1%甲酸)(溶劑B)進行。採用等濃度 18-24%B溶離8分鐘後，2分鐘内跳升至90%B;流速55毫升/分鐘。檢測：230或254nm。 20 LC-MS分析法係於Perkin Elmer Sciex 100常壓離子化 (APCI)質譜儀上進行。LC-MS之滯留時間稱為t〆以分鐘表示）。 4 NMR光譜係採用Bruker DPX 400MHz分光光度計，以四曱基矽烷為參考物記錄。化學遷移係以每百萬分 -37- 200800211 之一表示(ppm，δ單位）。偶合常數以赫茲（Hz)為單位。裂峰型態說明表觀之多峰性，以s(單峰）、d(雙峰）、t(參峰）、 q(肆峰）、m(多峰）、br(寬峰)表示。

Analogix層析法係指該純化法採用Analogix C〇^orati〇n(InteiliFlash 280)出售之儀器及預填充 purisu 之卡管PudFlash(RS或SF)進行。疏水性過濾玻璃料來自 Whatman公司。塗覆矽膠60 F254之TLC(薄層層析法)板來自Merck公司。經製備性HPLC純化之實例或中間物係呈相應之曱酸鹽取得，除非本文中另有說明。【實施方式】實例下列實例僅供說明，並無意限制本發明範圍。本文在 15 此等製法、反應圖與實例中所採用代號與慣例用法均符合 • 現代科學文獻中之用法，例如：美國化學會期刊（the Jcrnm^ of the American Chemical Society)或生物化學期刊（the Journal of Biological Chemistry)。通常使用單字母或三字母縮寫代表胺基酸殘基，其均假設為L-組態，除非本文中另 20 有說明。所有溫度均以❹C表示。除非本文中另有說明，否則所有起始物均得自商品供應商，且未再純化即使用。明確吕之’實例與說明書全文中可採用下列縮寫： g(克）， mg(毫克）； L(升）； mL(毫升）； -38- 200800211 5

10 15

pL(微升）； M(莫耳濃度）；

Hz(赫茲）； mmol(毫莫耳）； min(分鐘）； mp(溶點）； HPLC(高壓液相層析法）； atm(常壓）； &(滯留時間）；

MeOH(曱醇）； TEA(三乙基胺）； THF(四氫呋喃）； AcOEt(EtOAc); DMF(N，N-二曱基曱醯胺）； HOAc(乙酸）； BOC(第三丁基氧羰基）； DMAP(4-二曱基胺基吡啶）； ATP(腺苷三磷酸）； psi(每平方对碎數）； mM(毫莫耳濃度）； MHz(百萬赫茲）； mol(莫耳）； h(小時）； TLC(薄層層析法）； RP(逆向）； i_PrOH(異丙醇）； TFA(三氟乙酸）； DMSO(二曱亞砜）； DCM(Cn2Cl2)； mCPBA(間-氯過苯曱酸）； Ac(乙醯基）； BSA(牛血清白蛋白） 20 HBTU(0-苯并三唑-1-基-N，N，N，,N’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽）； HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌畊乙磺酸）； DMF(MA^二曱基曱醯胺）；

NaHMDS(六曱基二矽疊氮化鈉）； DMF-DMA(7V^-二曱基曱醯胺二曱基縮醛）。 -39- 200800211 所有提及之醚均指乙醚；鹽水係指飽和NaC1溶液。除非本文中另有說明，否則所有溫度均以V(攝氏溫度）表不。所有反應均於惰性蒙氣下，於室溫下進行下，除非本文中另有說明。中間物1 1-甲基-2-(甲某减）痛哈 • 取含2_硫代曱基嘧啶(20·〇克)與曱基碘(7.65克）之乙醇(615毫升）與lMNaOH(246毫升）懸浮液於室溫下攪拌 1〇 16小時。反應混合物減壓濃縮至200毫升，反應混合物經乙酸乙酯萃取(300毫升X 2)。合併有機層，以水與鹽水洗 ^與經無水NkSO4脫水。混合物過濾、，與濃縮，產生標題化合物之透明褐色油狀物。土間物2 基藉基）胺基1芏甲酸乙酯取含4-胺基苯甲酸乙酯（1〇·〇克）之二氯曱烷(25〇毫升）與三乙胺（17.5毫升）懸浮液，於0°C下經苯曱醯基氯處理，使之回升室溫，攪拌16小時。反應混合物加水(300毫升) 稀釋，以二氯曱烷萃取(200毫升X 2)。有機層以水與鹽水洗滌，經無水Na2S04脫水。混合物過濾，與濃縮。殘質溶於熱乙醚後，冷卻至〇。<3。該乙醚溶液過濾後，單離出標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)5ppm 8.09(d，8.8 Hz，2H), 7.98(s，1Η)7·94-7·89(χη，2H)，7.77(d，/ = 8·8 Hz， 200800211 2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，4.40(q，J= 7·1 Hz， 2H)，1.42(t，7·2 Hz，3H) ; ESI MS(m/z)270 [M+H]+。中間物3 5 ’(‘{m：!··甲基殖咬基]乙醯某}茉某、苯醯脸取含4-甲基-2-(曱基硫)嘧啶(3·5克)與4_[(苯基羰基)胺基]苯甲酸乙酯（6.72克)之THF(160毫升）懸浮液，於_78〇c _ 下經雙（三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(8〇毫升）處理。反應混合物以3小時時間回升至o。^。反應混合物倒 10 至1 · 1 鹽酸/冰(各80笔升）混合物中，擾摔2小時。反

應混合物過濾，產生標題化合物之黃色固體。ESI MS(m/z)364 [Μ+ΗΓ ; LC_MS，iR(烯醇型）=2.10 分鐘，以(酮型）=2.52分鐘。 15 中間物4 • Κ‘{4-『2-(曱基硫)-4-口密唆基l-ljjj比a坐_3_基}茉暮）茉酿胺取含#-(4-{2-[2-(甲基硫)-4-嘧啶基]乙醯基}苯基）苯醯胺(5.0克）之二甲基甲醯胺二甲基縮醛(36毫升）懸浮液加熱至100。€ 3小時。減壓排除溶劑。粗產物殘質溶於乙 2〇醇(40毫升），以35重量％肼水溶液（9.96毫升），於〇〇c下處理3小時。減壓排除溶劑。殘質經熱二氣甲烧洗滌。二氯曱烷溶液過濾後單離出標題化合物。1H NMR(400 MHz， CDC13)5 ppm 10.55(m5 1H)5 8.33(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24(s, 2H)? 8.0I(s5 1H)5 7.91-7.96(m5 2H)? 7.78(d5 J = 8.6 Hz9 2H), 200800211 7·63·7·52(ηι5 4H)，6,88(d，J = 5·3 Hz, 1H), 2.50(s，3H) ; ESI MS(m/z)388 [M+H]+ ;分析級 HPLC，R = 5.67 分鐘。中間物5 Κ4_{4-Γ2-(甲基碏醯基)-4-嘧啶某ΐ-ΐπ吡唑-3-某}茉基）策醯胺取含#-(4-{4-[2-(甲基硫)-4_嘧啶基]-17^比唑-3-基}苯基）苯醯胺(489毫克）之二氯曱烷（12毫升）懸浮液，於0oC 下經3-氯過氧苯甲酸(849毫克)處理後，回升至室溫。3小時後，反應加水(40毫升)稀釋，以二氯曱烷萃取(4χ 20毫升）。二氯曱烷層濃縮。此殘質經矽膠填料，使用乙酸乙酯：己烷（1 ·· 3)為溶離液，單離標題化合物。^NMRGOOMHz， DMSO-J6)6 ppm 13.60(s5 1H)5 10.43-10.32(m5 1H)5 8.85(d? J =5·3 Hz，2H)，8.67(d，/ = 1.0 Hz，1H)，8.31(d，J = 1·5 Hz， 1H)? 7.76-7.69(m5 3H)5 7.69-7.63(m5 2H)5 7.55(d9 J = 8.8 Hz5

2H)，7.50(d，/ = 8.6 Hz，1H)，3.18-3.15(m，3H) ; ESI MS(m/z)420 [M+H]. 〇實例1 2〇 )乙某i笑基}胺基V4_ #取含AK4-{4-[2-(甲基磺醯基)-4-嘧啶比唑_3_基} 苯基）苯醯胺(51毫克)與3_[2_(4_嗎啉基）乙基]苯胺(3〇亳克）之THF(3毫升）懸浮液’於_78。€下經1M雙(三曱基矽烷基） -42- 200800211 胺化鈉之THF溶液處理。反應混合物以1小時時間回升至〇。〇反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)稀釋，經乙酸乙酯萃取(3x 8毫升），經Na2S04脫水。合併之有機層過濾，與濃縮。殘質溶於熱二氯曱烷，以己烷稀釋，冷卻 5 至o°c。二氯甲烧：己燒溶液過濾後，單離出標題化合物。 lU NMR(400 MHz5 DMSO-i/6)5ppm 13.41-13.34(m9 1H)? 10·44·10·35(πι，1H)，9.42(d，5.3 Hz，1H)，8*30(d，5· 6 I Hz，1H)，8·07-7·84(πι，4H)，7·63-7·54(ηι，6H)，7.46(d，8·1 Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.75(d，/ = 7·3 Hz, 1H)，6.66(d，/ ίο = 5.0 Hz，1H)，3.59-3.56(m，4H)9 2.69-2.63(m, 2H)， 2·54-2·50(πι，2H)，2.44-2.39(m? 4Π) ； ESI MS(m/z)546 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4·32 分鐘。中間物6 i5 #-(4- {1 -甲基甲基石黃酿基）-4_口密p定某1-l/f-p比峰華j • 笨基）苯醯胺輿沁(4-Π-甲基-4-「2-(甲某碏醯基Mi/-吡唑-5-基丨苯基）茉醯胺之混合物取含，(4-{4-[2-(曱基磺醯基)-4-嘧啶基]-1/^比哇_3_基^ 苯基）苯醯胺(419毫克)之DMF(10毫升）懸浮液經第三丁醇 2〇鉀（136毫克)與曱基破(71微升），於〇。€下處理後，回升至室溫。2小時後，反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)稀釋，經乙酸乙酯萃取(3x 8毫升）。乙酸乙|旨層濃縮。殘質經急驟層析法純化，產生標題化合物之白色固體。 MS(m/z)434 [M+H]+ ; HPLC二 5.29, 5·39 分鐘。 -43- 200800211 實例2與3 取含尽(4-{l-曱基-4_[2-(曱基確醯基)-4-嘴咬基]比唑-3-基}苯基）苯醯胺與Λ44-{1-曱基-4-[2-(甲基磺醯基)-4-嘧啶基]-1丑-吼唑-5-基}苯基）苯醯胺（140毫克，1: 1混合物) 5 與3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯胺(80毫克)之THF(8毫升）懸浮液經1M雙（三曱基矽烷基)胺化鈉之THF溶液（1.61毫升），於 -78°C下處理。反應混合物以1小時時間回升至〇°C。反應，混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升）稀釋，經乙酸乙酯萃取(3x 8毫升），經Na2S04脫水。混合物過濾，與濃縮。粗 ίο 產物經半製備性HPLC純化，產生分離之標題化合物之白色固體。實例2 W4_{1-曱基-4-「2-({3-『2_(4-嗎啦某）乙基1策基}胺基）-4-痛 15 咬基1-1从^比0坐-5-基丨笨基）笨酸胺 ^ !H NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.51(s? 1H)? 9.41(s, 1H)，8.22(d，/ = 5.3 Hz，1H)，8.11(s，1H)，8·03-7·96(ηι，4H)， 7.65-7.55(m, 3H)5 7.49-7.44(m5 3H), 7.13(t? J = 7.8 Hz? 1H), 6.78(d，J = 7·6 Hz，1H)，6.31(d，J = 5·1 Hz，2H)，3.71(s，3H)， 2〇 3.61-3.53(m，4H)，2.73-2.64(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)， 2.45-2.42(s，4H) ; ESI MS(m/z)560 [M+Hf ;分析級 HPLC 二 4.71 分鐘。實例3 -44- 200800211 曱基-4-[^·({3-『2-(^^基）乙某胺某咬基1- 1//-吼g坐-3-基}本基）苯酿将 H NMR(400 MHz，DMSO-c/6)3ppm 10.35(s，1H)， 9·46·9·40(πι，1H)，8.32(d，J =： 5·ι Hz，1H)，8.26(s，1H)， 8.15(s, 1H)5 7.96(d5 J = 8.6 Hz? 2H)? 7.84(d5 J = 8.6 Hz, 2H)9 7·61-7·47(ιη，5H)，7.09(t，J = 7.7 Hz，1H)，6.76(d，J = 7·6 Hz， 1H)，6.61(d，J = 5·1 Hz，1H)，3.96(s，3 H)，3.59-3.55(m，4H)， 2·67-2·63(ηι，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.43-2.33(m，4H) ; ESI MS〇/z)560 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4.56 分鐘。實例4 1『4-(4-{2-『(3-氟笨基）胺基1冬痛咬比4_3_基）笨基1 笨醯胺此化合物係類似實例1_所示製程製備。NMR(400 15 MHz，CD3OD)5ppm 8.29(d，/ = 5·3 Hz，1H)，8·29-8·15(8, m)， 8.96-8.93(m，2H)，7.85(s，2H)，7.64-7.53(m, 6H), • 7·30-7·28(ιη5 IH)，7·20-7·16(πι5 lH)，6·81-6·79(πι，1H)， 6·67-6·62(ιη5 lH);ESIMS(w/z)451 [M+H]+;分析級 HPLCiR =5·62 分〇 20 實例5 md>(2_{『3-(4-甲某-1-哌畊基）茉基1胺某嘧啶基VI//- 吡唑基1茉某}苯醯眩此化合物係類似實例1_所示製程製備。NMR(400 25 MHz, DMS〇.J6)5ppm 13.40-13.38(m5 1H)5 10.45-10.36(m5 -45- 200800211 1H)，9.31(s，1H)，8.29(d，J = 5·0 Ηζ，1Η)，8·06-7·92(ιη，4H)， 7.62-7.51(m，5H)，7.42(s，1H)，7·15-7·13(ηι，1H)，7.01(W = 8·1 Hz，1H)，6.62(d，J = 5·3 Hz，1H)，6.50(dd，J = 8·1，1·8 Hz, 1H)，3·10-3·08(ιη，4H)，2·49-2·41(ηι，ffi)，2.22(s，3H) ; ESI 5 MS(m/z)53l [M+H]+ ;分析級 HPLC iR = 4.31 分鐘。實例6 _ m{4-[2-({3-IYArjV-二甲基甘胺醯基）胺基1茉某}胺基）-4- 嘧啶基1- 吡唑-3-基}裟篡、！感脍 ίο 此化合物係類似實例1所示製程製備。1H NMR(400 MHz, DMS〇.i/6)5ppm 13.37(d5 J = 14.1 Hz? 1H), 10,40(d5 J =32·6Ηζ，1H)，9.56(s，1H)，9.49(s，1H)，8·47-8·09(πι，1H)， 8.30(d5 J = 5.3 Hz? 1H)5 8.19-8.14(m9 1H)5 7.97(d? J = 73 Hz? 2H)，7.95_7.83(m，2H)，7.62-7.50(m, 5H)，7.35-7.30(m，1H)， i5 7·20·7·08(ιη，2H)，6·64·6.62(πι，1H)，3.07(s，2H)5 2.29(s， • 6H); ESI MS(m/z)533 [M+H]+;分析級 HPLC ：= 4.26 分鐘。實例7 υ.4-『4-(2-{「3」；4-嗎嘛基甲某）茉基"I胺基卜 20 嗤-3-基1苯基丨笨酿胺此化合物係類似實例丄所示|產製備。NMR(400 MHz, DMSO〇3ppm 13.37(d，J = 21·5 Hz，ijj)，i〇 4〇(d， =38.9 Hz, 1H)，9.44-9.5 l(m5 1H)，8·32、8·19(ιη，2H)， 8·00-7·90(πι5 5H)，7.72-7.48(m，5H)，7.13^ 1(m，1H)， -46- 200800211 6.83(d，J = 7·6 Ηζ，1Η)，6·67-6·64(πι，1Η)3·60-3·56(γπ，4H)， 3·35-3·43(ιη，2H)2.37-2.34(s, 4H) ； ESI MS(m/z)532 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4.35 分鐘。 5 實例8 甲基-i_痕畊基）茉基1胺基丨_4_嘧啶基)-1生喷」糸-lr基1笨基}環丙烷羧醯胺 , 此化合物係類似實例2_所示製程製備。iH NMR(400 MHz? DMS0^6)Sppm 13.37-13.35(m? 1H)? 10.41-10.29(m9 ίο 1H)，9.29(s，1H)，8·29-8·25(ηι，1·5Η)，8·05·8·03(ιη，0·5Η)， 7·74- 7.62(m，2Η)，7·47-7·38(πι，3Η)，7·14-7·11(πι，1Η)，

6.99(t, J = 8.1 Hz, 1Η)? 6.58(d5 J = 5.31 Ηζ? 1Η), 6-50(dd? J =8·2，1·9 Hz，1H)，3·10·3·08(ηι，4H)，2·47-2·40(πι5 4H)， 2.22(s5 3H), 1.85-1.76(m, 1H), 0.82(d5 J = 3.5 Hz, 4H) ； ESI is MS(m/z)495 [M+H]+ ;分析級 HPLC iR = 3.82 分鐘。實例9 [(4:{M2-({3-『2-(4_嗎啉某）乙某1苯基}胺基嘧啶基jL· 坚啥_3 -基}苯基)環雨炫魏酿胺 20 此化合物係類似實例]_所示製程製備。4 NMR(400 MHz, DMS0^6)6ppm 13.34(s5 1H)? 10.40-10.35(m? 1H)5 9.40(s，1H)，8.31_8.27(m，1·5Η)，8.07-8.05(m，0.5H)， 7·70-7·58(ιη，2H)，7·49-7·42(ιη5 3H)，7.06(t，J = 7·8 Hz, 1H)， 6.76(d? J = 7.8 Hz, 1H)5 6.62(d, J - 5.3 Hz, 1H)? 3.61-3.54(m5 -47- 200800211 4H)，2.67-2.63(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.42-2.39(m，4H)， 1.83-1.78(m，1H)，0.84-0.79(m，4H) ； ESI MS(m/z)510 [M+H]+ ;分析級 HPLC，R = 3.87 分鐘。 5 實例10與11 此等化合物係類似實例與L所示製程製備。 | 實例10 甲—基-4-『2-({3-「2-(4-嗎峨基）乙某1苯基}脸暮>4_痛 10 p定基1-1 ^-°比嗤-5-基丨笨基）環丙烧魏酿胺 lR NMR(400 MHz9 DMSO-J6)5ppm 10.46(s5 1H)5 9.40(s5 1H)，8.20(d，J 一 5·3 Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.79(d，/ = 8·6 Hz， 2H)，7.62(s，1H)，7.44-7.39(m，3H), 7.11(t，J = 7·8 Hz，1H)， 6.78(d，J = 7·6 Hz，1H)，6.27(d，J = 5·3 Hz，1H)，3.68(s，3H)， 15 3.62- 3.52(m? 4H), 2.73-2.65(m5 2H)5 2.54-2.50(m, 2H)?

• 2.44-2.42(m，4H)，1.79-l,86(m，1H)，0.85-0.83(m，4H) ; ESI MS(m/z)524 [M+H]+ ;分析級 HPLC，R = 4.24 分鐘。實例11 20 ’(4二LL·甲..基2-( {3二[2-(4-嗎啉基）乙某1茉基}胺基）-4-嘧咳基1^班-°比嗤-3-基}茉基）環丙烧羧醯胺 lR NMR(400 MHz5 DMS〇^6)6ppm 10.28(s5 1H)5 9.41(s5 1H)，8.30(d，/ = 5·1 Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，/ = 8.6 Hz， 2H)，7.53(s，1 H)，7.5U7.44(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.07(t， -48 - 200800211 J = 7.8 Hz，1H)，6.76(d，J = 7·6 Hz，1H)，6.58(d，J = 5·1 Hz， 1H)，3.94(s，3H)，3.61-3.52(m，4H)，2·68·2·60(ηι，2H)， 2.54-2.50(m? 2H)，2·45·2·40(πι，4H)， 1.76-L83(m5 1H)， 0.77-0.84(m，4H) ; ESI MS(m/z)524 [M+Hf ;分析級 HPLC = 4·19 分鐘0 實例12與13

此等化合物係類似實例2_與1_所示製程製備。 ίο 實例12 ΑΜ4-Γ1-甲基-4-(2-丨Γ3-(4-甲基裱畊-1-某）笼基1胺某丨嘧啶 -4-基)-口坐-5,基1笨基V笨酸胺 'Η NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5 ppm 10.51(s, 1H)5 9.29(s，1H)，8.20(d，J = 5·3 Hz，IH)，8.10(s，1H)， is 8.03-7.96(m，4H)，7.65-7.55(m，3H)，7.51-7.42(m，3H)， • 7·14-7·03(ιη，2H)，6.52(dd，J = 8·1，1·5 Hz，1H)，6.28(d，J = 5·3 Hz，1H)，3.71(s，3H)，3·16-3·07(ηι，4H)，2·49-2·42(πι，4H)， 2.24(s，3H) ; ESI MS(m/z)545 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4.69分鐘。 20 實例13

If4二[1-曱基-4-(2-{[3-(4-曱基旅°井_1_基）苯基1胺基} 口密咬 -4-基）-1//-吡唑-3-基1茉基}茉醯胺 lR NMR(400 MHz, DMS0^6)5 ppm 10.36(s5 1H)5 -49- 200800211 9.31(s，1H), 8.30(d? J = 5.3 Hz，1H)，8.16(s，1H)， 7·99-7·95(ιη，2H)，7·86-7·82(ηι，2H)，7·61-7·49(ηι5 5H)，7.40(t， J = 2·0 Hz，1H)，7·20-7·14(ιη，1H), 7.03(t，J = 8·1 Hz，1H)， 6.57(d，J = 5·3 Hz，1H)，6.53-6.46(m，1H)，3.96(s，3H)， 3·12-3·07(πι，4H)，2.48-2.43(m，4H)，2.23(s，3H) ; ESI MS〇/z)545 [M+H疒；分析級 HPLC = 4.52 分鐘。實例14與15 此等化合物係類似實例1與i所示製程製備。實例14 ΑΜ4-Π二曱基-4-(2-{「3-(4-甲篡旅畊-1·基）笨基Ί胺基}嘧啶 -4-基）-1私吡唑-5-基1茉某}環丙烷羧醯胺 lU NMR(400 MHz, DMSO-J6)5 ppm 10.45(s? 1H), is 9.28(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.0B(s，IH)，7.79(d，J = 8.8 _ Hz，2H)，7·44- 7J8(m，3H)，7·13-7·08(ιη，1H)，7.04(t，J = 8·1 Hz, 1H)，6·54_6·50(πι，1H)，6.24(d，J = 5·1 Hz，1H)，3.68(s， 3H)，3·14,3·08(ηι，4H)，2·49-2·41(ηι，4H)，2.23(s，3H)， L88-L79(m, 1H)，0.88-0.80(m9 4H) ； ESI MS(m/z)509 2〇 [M+H]+ ;分析級 HPLC iR = 4·07 分鐘。實例15 N_{4—-『_1—-一甲差-4-(2-{「3-(4-曱基旅畊-1·某、笨基1胺基！嘧嘧 -4-基)-J比唑-3 -基1装某丨環丙烷羧醯脍 -50- 200800211 lH NMR(400 MHz9 DMSO-i/6)5 ppm 10.29(s, 1H)? 9.30(s，1H)，8.28(d，J = 5.3 Hz, 1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，J = 8.6 Hz5 2H)5 7.45-7.38(m, 3H)? 7.15(d? J = 9.1 Hz, 1H)5 7.01(t5 J - 8.1 Hz5 1H), 6.54(d, J = 5.0 Hz, 1H)? 6.51(dd, J = 5 8·0, 1·9 Hz，1H)，3.94(s，3H)，3·12-3·04(πι，4H)，2·48-2·42(πι， 4H)，2.23(s，3H)，1·81·1·77(ιη，1H)，0·86-0·77(ιη，4H) ; ESI MS(m/z)509 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4·25 分鐘。實例16與17 ι〇此等化合物係類似實例L與i所示製程製備。實例16 N-H41-乙基甲1-1-畈畊基）茉基1胺基-嘧啶基)-1Η_吡唑-5-基1茉基}環丙烷羧醯胺 15 lH NMR(400 MHz? DMSO-^Sppm 10.47(s? 1H), 9.27(s, 1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，7.80(d, / = 8·6 Hz, 2H)， 7·46-7·36(ιη，3H)，7·14-7.11(ιη，1H)，7.05(t，/= 8·1 Hz，1H)， 6.52(dd，J = 7·8, 1.8 Hz，1H)，6.18(d，J = 5·3 Hz，1H)，3.95(q， J - 7.3 Hz? 2H), 3.14«3.05(m? 4H), 2.50-2.46(m, 4H)5 2.24(s9 2〇 3H)，1·84·1·82(ηι，1H)，1.26(t，J = 7.2 Hz，3H)，0·87-0·79(πι5 4H) ; ESI MS(m/z)523 [M+H]+ ;分析級 HPLC 二 4.53 分鐘。實例17 -51 - 200800211 ΑΜ4-Π-乙基-4-(2-{「3-(4-甲某哌畊-1-基）茉基1胺某}嘧啶 -4-基吼〇坐-3-基1笨基丨環丙烧魏酿胺 !H NMR(400 MHz, DMS0^6)5ppm 10.29(s5 1H)5 9.30(s5 1H), 8·29-8·26(πι5 1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，J = 8.6 Hz, 2H)， 5 7·46- 7.40(m，3H)，7.12(d，J = 9·1 Hz，1H)，7.00(t，J = 8·2 Hz， 1H)，6.55(山 J = 5.0 Hz，1H)，6.51(dd，J = 8·3, 1·8 Hz，1H)， 4.03(q? J = 7.1 Hz, 2H)5 3.12-3.06(m, 4H)? 2.48-2.39(m, 4H), • 2.23(s，3H)，1·83-1·76(ιη，1H)，1.18(t，/ = 7.1 Hz，3H)， 0.87_0.77(m，4H) ; ESI MS(m/z)523 [M+H]+ ;分析級 HPLC ίο = 4.33 分鐘。實例18 Ν-(4-{4-『2-({3-Γ2-(4-嗎啉基）乙某1茉基丨胺基）-4-嘧啶基HH-吡唑-3_基}策基VI-吡略啶羧醯胺 15 此化合物係類似實例1_所示製程製備。1]H NMR(400 MHz, DMSO-J6)§ppm 13.30(s9 1H)9 9.41(s? 1H)5 8.28(d? J = 5·0 Hz, m)，8.17(s，1H)，7·65-7·60(ιη，3H)，7·50-7·48(ιη，1H)， 7.40(d? J = 8.6 Hz, 2H)5 7.09(t5 J = 7.8 Hz, 1H), 6.77(d5 J = 7.6 Hz5 1H)? 6.61(d, J = 5.3 Hz, 1H)? 3.54- 3.62(m5 4H)5 2〇 3.41-3.33(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.50-2.46(m，2H)， 2.44-2.40(m5 4H)9 1.91-1.83(m，4H) ; ESI MS〇/z)539 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4.03 分鐘。實例19 -52 - 200800211 N-{4-「4-(2-丨丨3-(4-甲某-1-哌畊基）茉基1胺某1-4-嘧啶基V1H-吡唑-3-基1茉基M-吡略啶羧醯胺此化合物係類似實例1_所示製程製備。iH NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 13.26(s9 1H)5 9.30(s5 1H), 8.26(d, J = 5 5.3 Hz, 1H)， 8·18-8·14(ιη， 1H)， 7·63-7·60(ηι， 2H)， 7·47-7·42(ηι，1H)，7.39(d，/ = 8.6 Hz，2H)，7·19-7·16(πι，1H)， 7.03(t5 J = 8.1 Hz5 1H)5 6.57(d? J = 5.0 Hz5 1H)5 6.51(dd? J = , 8.1, 2·0 Hz，1H)，3·41-3·36(πι，4H)，3·14-3·06(ιη，4H)， 2·49-2·43(ιη，4H)，2.23(s，3H)，1·89- L83(m，4H) ; ESI ίο MS(w/z)524 [M+H]+ ;分析級 HPLC，R = 4.00 分鐘。實例20與21 此等化合物係類似實例^與1所示製程製備。 is 實例20 • 1-乙基-4-「2-({3-『2-(4-嗎啦基）乙基1笨基}胺基）-4-。密咬基比嗤-5·基丨笨基VI-。比吸咬魏醯胺 NMR(400 MHz, DMS〇.J6)5ppm 9.40(s5 1H)9 8.39(s, 1H)，8.17(d，/ = 5.3 Hz，1 H)，8.13(s, 1H)，7.75(d，J = 8.6 Hz， 2〇 2H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J = 8·3 Hz，1H)，7.31(d，J = 8.8 Hz， 2H)，7.15(t，/ = 7·8 Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.19(d，5.3 Hz， 1H)，3.96(q，J = 7·1 Hz，2H)，3·62-3·51(ηι，4H)，3.44-3.38(m， 4H)，2·73-2·66(ηι，2H)，2·54·2·48(ηι，2H)，2.45-2.40(m，4H)， 1·91-1·84(ηι，4H)，1.27(t，/ = 7·3 Hz，3H) ; ESI MS(m/z)567 -53- 200800211 [M+H]+ ;分析級 HPLC iR = 4.60 分鐘。實例21 Κ4-丨1-乙基-4-『2-({3-『2-(4-嗎啦基）乙基~|笨基}胺基）-4-鳴 5 唆基1 -1好-吼峻-3-基丨笨基）-1- p比洛咬魏酿胺 !H NMR(400 MHz, DMS0^6)6ppm 9.41(s9 1H), 8.29(d5 J = 5·0 Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，IH), 7.61-7.53(m，3H)， I 7.49(d5 J = 8.3 Hz, 1H)5 7.37(d9 J = 8.6 Hz5 2H)5 7.10(1, J = 7·8 Hz，1H)，6.77(d，J = 7·6 Hz，1H)，6.58(d，J = 5·3 Hz，1H)， ίο 4.23(q? J = 7.2 Hz, 2H)? 3.62-3.52(m, 4H), 3.40-3.33(m, 4Η)2·70-2·63(ηι，2H)，2·50-2·47(πι，2H)，2·44·2·40(ιη，4H)， 1.91-1.82(m9 4H)? 1.46(t? J = 7.3Hz, 3H) ； ESI MS(w/z)567 [M+H]+ ;分析級 HPLC = 4.45 分鐘。 15

20 中間物7 4-({「第三丁基氣1羰基丨胺基）茉甲酸乙酯此化合物係依Niimi等人說明之方法(Niimi，Tatsuya ; Orita，Masaya ; Okazawa-Igarashi，Miwa ; Sakashita， Hitoshi ; Kikuchi，Kazumi ; Ball，Evelyn ; Ichikawa， Atsushi ; Yamagiwa，Yoko ; Sakamoto，Shuichi ; Tanaka， Akihiro ； Tsukamoto, Shinichi ； Fujita5 Shigeo ； Tatsuta, Kuniaki ； Maeda? Yasuhide ； Chikauchi9 Ken., J. Med. Chem. 2001，从4737-4740)，但改用下列操作法製備。取粗產物混合物濃縮至乾，再溶於乙酸乙酯。以1NHC1溶液洗滌 -54- 200800211 (3x)，經MgS〇4脫水。過濾後，完全蒸發溶劑，粗產物晶體經己烷洗滌，真空乾燥，產生白色晶體。1H NMR(400 MHz， 9.80(s，1H)，7.85(d，8.8 Hz, 2H)，7.58(d，J = 8·8 Hz，2H)，4.25(q，/= 7·2Ηζ，2H)，1.49(s，9H)，1.30(t，J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS(m/z)266 [M+H]+;分析級 HPLC = 7.0 分鐘。 • 中間物8 (4-{「2-(甲基硫）-4-嘴α定基1乙醯基丨茉基）胺甲醯第三丁醋 10 標題化合物係依中間物L之製程，使用4-({[第三丁基氧]羰基}胺基）苯曱酸乙酯（中間物7)作為酯製備。操作法中，改用氣化鎬冷溶液替代鹽酸溶液，以避免脫除B〇c保護基。ESI MS(m/z)360 [M+Hf ; LC MS 滯留時間= 2.3 分鐘（酮型）與iR = 2.8分鐘(烯醇型）。 15 • 中間物9 ^ ^^ 見羞4k烧基咬-4-某比唾-3-基"I-苯某}胺甲酸第三丁 ◊所私題化合物係依中間物生·之製程，改用中間物呈作為 2〇又貝衣備。修改原始製程之處在於活化之二甲基曱醯胺二甲基縮酸係於60〇C下3小時後，於室溫下7小時後製得。純化法涉及石夕膠急驟管柱層析法，使用梯度⑼如至％ : 70 AcOEt/ Ρ、、六齡Γ 1 沉 /合離。H NMR(400 MHz, DMSO-4)§ 13.25(bs, 1H)? 9.54(8, 1H)5 8.41(d, J = 5.2 Hz5 1H)5 8.27(s, -55 - 200800211 1H)，7.53(d，8·8 Hz，2H)，7.41(d，8·8 Hz，2H)，7 03(d， J= 5·2 Hz，1H)，2J2(s，3H)，1.49(s，9H) ; ESI MS(m/z)384 [M+H]，LCMS滯留時間= 2·2分鐘；分析級HpLC & = 6.1分鐘。中間物10 {4_「4_(厶.甲瘦藶·吡唑_3-篡1_芣I }脫甲醯 • 第三丁酯在冷卻至0oC之含中間物全(10克)之2〇毫升1 : i 10 THF/Me〇H此合物溶液中滴加Oxone®水溶液（6.4克含於 20笔升水）。15分鐘後，使反應回升至室溫，再攪拌丄小時。以HPLC追蹤起始物與亞颯中間物是否消失。混合物經60耄升飽和碳酸氫鹽溶液稀釋，經乙酸乙酯萃取(3χ)。合併有機層，經MgS〇4脫水，真空濃縮。化合物經矽膠急 15 驟層析法純化(梯度 CHCl3/MeOH/NH4OH 100 : 〇 : 〇至 90 : • 10 : 1)。ESI MS(m/z)416 [M+H]+ ; LCMS 滯留時間= 1.8 分鐘；分析級HPLC (颯)=5.4分鐘。中間物11 20 乙基甲某磺醯基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}茉基）胺曱酸第三丁酯輿(4-Π-乙基-4-丨2-(甲某磺醯某V4-嘧啶基1-1H-吡唑-5-基丨茉基）胺曱酸第三丁酯之混合物標題化合物係依實例呈之製程，使用中間物乍為受質，以碘乙烷作為烷化劑製備。1H NMR(400 MHz, -56- 200800211

DMSO-A)(2種位置異構物之（1 : 混合物）δ9·62與9.58(s， 1H)，8·82 與 8,77(d，J = 4睡5 Hz，1H)，8·66 與 8.36(s，1H)， 7·66 與 7.53，(d，/= 8.1 Hz，2H)，7·44 與 7.36(d，8·1 Hz， 2H)，4.25 與 3.96(q，J = 8·0 Hz，2H)，3·25 與 3.08(s，3H)， 1.51 與 1.50(s，9H)，1.42 與 1.26(t，J = 8·0 Hz，3H) ; ESI MS(m/z)444; LCMS滯留時間iR二2.1分鐘（寬峰）；分析級 HPLC = 6.12 與 6.27 分鐘。中間物12

Mill:乙基-4-『2二({3-「2-(4-嗎啉某）乙基1鼓篡}胺某V4-嘧嘧羞唑-3-基}苯基）胺甲酸第三丁酯輿（4-π_乙某嗎啉基）乙基1茉某}胺基V4_嘧啶某nH-吡逢^基}笨基）胺甲醯第三丁酯之混合物標題化合物係依實例L與2所示製程，使用中間物作為受質製備。於Analogix系統上，使用CHCl3/MeOH梯度進行純化。ESI MS(m/z)570 ; LCMS滯留時間1.9分鐘（寬峰）；分析級HPLC ^ = 5·26與5.49分鐘。中間物13 胺基苯基乙某比嗤-4-氣ΐ-Ν-{3_Γ2-(4·嗎琳嘧啶胺輿4-丨5-(4-胺基苯某ν;μ乙，基-1Η-吡嗎啉某）乙基1苯基嘧啶胺之混合物脫除中間物12_之Boc保護基之方法係以20%三氟乙酸之—氯甲烧溶液處理30分鐘。反應混合物濃縮至乾，與曱 -57- 200800211 苯共沸後達成。ESI MS(m/z)470 [Μ+Η；Γ ;分析級 HPLC = 3·50與3·80分鐘。實例22與23 5 取中間物JJJ容於〇°C之吼啶中，添加一當量異氰酸乙酯。使反應回升至室溫，攪拌數小時。以HPLC追蹤起始物是否消失。反應混合物經水與乙酸乙酯稀釋，以1M • HCl(3x)與飽和破酸氫鈉溶液洗滌。合併有機層，真空濃縮 (60QC)。殘質與曱苯共沸3次。粗產物化合物經製備性HPLC 10 純化。實例22 iV-乙基1-乙基·4-「2-({3-『2-(4-嗎啦基）乙基1笨某}胺基）-4-嘧啶某吡唑-5-某丨茉某）脲 15 lU NMR(400 MHz? CD3OD)6 8.22(s? 1H)? 8.15(bs, 1H), 瞻 8.10(d，J=4.1 Hz，lH)，7.69(s，lH)，7.62(d，/=8·1 Hz，2H)， 7.48(d, 8.0 Hz? 1H)? 7.31(d5 8.1 Hz, 2H)5 7.27(t, J- 8.0 Hz，1H)，6 94(d，J = 7·9 Hz，1H)， 6.33(d? J = 8.0 Hz? 1H), 4.06(q, J- 4.0 Hz, 2H)? 3.94(bs9 2H), 3.42-3.35(m, 6H)? 2〇 3.28(q，4·0 Hz，2H)，3·10-3·06(ηι，2H)，1.35(t，/= 4·0 Hz， 3H)? 1.20(t? J = 4.0 Hz9 3H) ； ESI MS(m/z)541 [M+H]+ ； LCMS滯留時間，尺=1.47分鐘；分析級册1^4 = 4.35分鐘。實例23 -58- 200800211 I乙基-W4-U-乙基-4-『2-({3-f2-(4-嗎啉某）乙基1茉基>胺基)-4-嘧啶基M//-吡唑-3-基丨笨基)脈 XH NMR(400 MHz, CD3OD)5 8.25(s, 1H) ； 8.24(d5 J = 4·1 Hz，1H)，8.09(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，8·1 Hz， 5 2H)，7.41(m，3H)，7.24(t，8.0 Hz，1H)，6.91(d，J= 7.9 Hz, 1H), 6.75(d? J= 8.0 Hz, 1H)? 4.28(q, 4.0Hz? 2H), 3.94(bs, 2H)，3·40-3·30(πι，6H)，3.14(q, 4·0 Hz, 2H)，3·01-2·96(πι， I 2H), 1.56(t, J = 4.0 Hz? 3H)? L19(t, J = 4.0 Hz? 3H) ； ESI MS〇/z)541 [M+H]+ ; LCMS 滯留時間 iR= 1.48 分鐘；分析 ίο 級 HPLC /r = 4· 16 分鐘。實例24與25 此等化合物係類似實例21與益所示製程，使用中間物13與異鼠酸正丙醋為試劑製備。 15 _ 實例24 基{1 二^^嗎啉基）乙某]茉基}胺基喷咬基l· 19-吼g坐基}苯華上也 ESI MS(m/z)555 [M+H]+ ; LCMS 滯留時間 & = ι·52 分鐘； 2〇分析級HPLC iR = 4.54分鐘。實例25 I MM 嗎啉[己某1茉基}胺基丄__4二嘧啶基1 -3 -基i苯 -59- 200800211 4 NMR(400 MHz，DMSO-ί^δ 9.42(s，1H)，8.53(s，1Η)， 8.29(d，/ = 4·0 Hz，1H), 8.26(s，1H)，8.14(bs, 2H)，7.59(s， IH), 7.47(d，J= 12.1 Hz, 1H)，7.42(d，J= 8·1 Hz，2H)，7.36(d， / = 8·1 Hz，2H)，7.09(W = 8·0 Hz，1H)，6.77(d，J = 8.0 Hz， 5 1H)5 6.58(d? J=4.0Hz, 1H)? 6.18(t? J-4.0 Hz9 1H)? 5.75(m? 2H)，4.22(q，4·0 Hz，2H)，3:60(m，4H)，3.05(q，J= 4.1 Hz， 2H)，2.92(q，= 4·0 Hz，4H)，2·70-2·65(ιη，2H)，1.49-1.43(m， I 5H)? 0.88(t5 J = 4.0 Hz, 3H) ； ESI MS(m/z)555 [M+H]+ ； LCMS滯留時間〜=1.50分鐘；分析級HPLC = 4.39分 ίο 鐘0 實例26與27 在含50毫克中間物之THF溶液中滴加20%碳醯氯之甲苯溶液（1當量）。反應混合物於〇cC下攪拌30分鐘後， 15 添加環丙基胺(2當量）。使反應回升至室溫，再攪拌1小時。 • 以HPLC追縱起始物是否消失。反應經水與乙酸乙酯稀釋。傾析後，水層經AcOEt萃取3次。合併有機層，經MgS〇4 脫水與真空濃縮。粗產物化合物經製備性HPLC純化。 2〇實例26 丙基-TV 乙基-4-『2-({3-『2-(4二遭嘛基）乙某"[苯莘y 胺—基l· 4 _嘧啶基1 · 1 /7_吡岫-5 _基}笨基)啤 'H NMR(400 MHz, DMS0-^)5 9.53(s? 1H)5 8.63(s? 1H)? 8.19(d，/ = 4·0 Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，h -60- 200800211 8·1 Hz，2H)，7.55(d，12·1 Hz，1H)，7.30(d，8·1 Hz，2H)， 7.23(t, J- 8.0 Hz? 1H)5 6.84(d5 8.0 Hz5 1H)? 6.54(m? 1H)5 6.22(d5 4.0 Hz? 1H)? 4.03(d? J= 12.0 Hz? 2H)9 3.95(q5 J = 8·0 Hz，2H)，3.54(m，2H) ; 3」5(m，1H)，2.97(m，1H)，1.27(t， 8·0 Hz，3H)，1·27(ιη，1H)，0.67(m，2H)，0·43(ηι，2H) ; ESI MS(w/z)553 [M+Hf ; LCMS 滯留時間 iR= 1.52 分鐘；分析級 HPLC & = 4·35 分鐘。實例27 ίο 极丙基-JV -(4 -{1 -乙基-4-T2-({3-『2-(4-气馬琳基）乙基1笨基} 胺基）_4_嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}苯基）脲 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5 9.53(s, 1H)5 8.42(s? 1H)? 8.31(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.29(s, 1H)，7.62(s，1H)，7.53(d, J = 12.1 Hz, 1H)5 7.44(d, J= 8.1 Hz, 2H)9 738(d? 8.1 Hz5 2H)5 is 7.17(t? J = 8.0 Hz, 1H)? 6.81(d, J = 8.0 Hz? 1H)9 6.63(d, J = 鲁 4·0 Hz，1H)，6.44(m，1H)，4.23(q，8·0 Hz，2H)，4.02(d，J = 12.0 Hz, 2H)，3.66(t，12·0 Hz，2H)， 3.52(d，J = 12.0 Hz， 2H)，2.89(m，1H)，2.67(m，1H), 2.55(m，1H)，2.33(m，1H)， 1.46(t5 J = 8.0Hz5 3H)5 1.24(m5 1H)9 0.64(m5 2H), 0.41(m5 2〇 2H) ; ESI MS(m/z)553 [M+H]+ ; LCMS 滯留時間，R 二 1.48 分鐘；分析級HPLC汉=4.23分鐘。實例21-江係類似實例Μ與江所示製程製備。實例28 -61 - 200800211 N_(4-{l-Π-甲基乙基）-4-『2-({3-「2-(4-嗎啦基）乙某1笨基}胺基)-4-嘧啶基MH-吡唑-3-基}笨基）環丙烷#醢脍 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5 ppm 10.28(s5 1H)， 9.42(s，1H)，8.32_8.28(m，2H)，7.63(d，J = 8·59 Hz，2H)， 5 7.59(s，1H)，7.44(d，J = 8·84 Hz，2H)，7·07-7·05(ηι，2H)， 6:77(s，1H)，6.62(d，J = 5·05 Hz，1H)，4·64-4·55(ηι，1H)， 4·12-4·10(πι，2H)，3.67-3.65(m，4H)，3·35-3·33(πι，4H)， I 3.17(d, J - 5.31 Hz9 2H), 1.80-1.78(m? 1H), L50(d, J = 6.82 Hz，6 H)，0·81·0·79(πι，4H) ; ESI MS(m/z)552 [M+H]+ ; ίο LCMS滯留時間= 1.58分鐘：分析級HPLC = 4.63分鐘0 實例29 Ν-(4-{1-Π-甲基乙基V4-『2-({3-r2-(4-嗎啉某）乙基"I苯基[胺 is 基）-4-嘧啶基1-1H-吡唑-5-基}笨基）璟丙烷羧醯胺 ^ lR NMR(400 MHz, DMS0^6)5 ppm 10 48(s，IH)， 9.52(s，1H)，8·20- 8.16(m，2H)，7.81(d，J = 8·59 Hz，2H)， 7.73(s，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.37(d，= 8·59 Hz，2H)， 7.23-7.22(m，1H)，6·86-6·85(ηι，1H)，6.17(d，·/ = 5·31 Hz，1H)， 2〇 4.26-4.24(m，1H)，4.03_4.00(m，2H)，3·65-3·48(ηι，4H)， 3.15_2.95(m，4H)，2·45-2·43(πι，2H)，1.84-1.83(m，1H)， L36(d? J - 6.57 Hz, 6H), 0.84(d, J = 6.06 Hz5 4H) ； ESI MS(m/z)552 : LCMS滯留時間1·60分鐘：分析級HPLC 以=4.77分鐘。 -62- 200800211 實例3❹ Ν-(4-Π-乙基-4-「2-({342-(4_嗎啉基）乙基1茉基}胺基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}笨基）環丙烷羧醯胺 5 lR NMR(400 MHz, DMSO-J6)5 ppm 10.29(s，1H)， 8.32-8.30(m，2H)，8.14(s，1H)，7.62(d，J = 8·84 Hz，2H)， 7.58(s，1H)，7.44(d，J = 8·59 Hz，2H)，7.10-7.09(m，1H)， _ 6.79-6.78(m，1Η)，6·62-6·60(πι，1Η)，4·11(ί，/=5·05 Hz，2H)， 3.60-3.50(m，4H)，3·39-3·30(πι，4H)，3·20-3·18(πι，2H)， ίο 2.50-2.46(m? 2H)? 1.81-L78(s5 1H), 1.46(t, J = 7.33 Hz, 3H)5 0.82_0.79(m，4H) ; ESI MS(m/z)538 : LCMS 滯留時間 = 1·50分鐘：分析級HPLC = 4.35分鐘。實例31 is Ν-(4-Π-乙基-4-Γ2-({3-『2-(4-嗎啉基）乙基1茉基}胺基）-4-嘧 • 咬基1- 吐_5-基}笨基）環丙烧竣酿胺 lR NMR(400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 10.47(s, 1H)5 9.52(s? 1H)5 8.20-8.15(m5 2H)? 7.81(d, J = 8.84 Hz, 1H)5 7.70(s，IH), 7.52-7.51(m，1H)，7.38(d，J 二 8.59 Hz，2H)， 2〇 7.24-7.22(m，1H)，6.84_6.83(m，1H)9 6.23-6.22(m? 1H)， 4.00-3.92(m，2H)，3.66-3.44(m，6H)，3·17-2·90(πι，4H)， 2·51-2·33(πι，2H)，1.84-1.82(m，1H)，L27(t，^/二 7·20 Hz，3H)， 0.85_084(m，4H) ; ESI MS(m/z)538 : LCMS 滯留時間 = 1.60分鐘：分析級HPLC = 4.53分鐘。 -63 - 200800211 實例32 N-(4-il-(2-羥基乙基ν4-「2-({3-『2-Γ4-嗎啉基）已笔基）_4_嘧啶基1-1H-吡唑-3-基丨茉某）環丙烷羧醯胺 5 !H NMR(400 MHz, OMSO^d6)b ppm 10.29(s, 1H)， 9.45(s，1H)，8.30(d，J = 5·05 Hz, 1H)，8.26(s，1H)，7.63(d，/ =8·84 Hz，2H)，7·60-7·58(ηι，1H)，7.50-7.48(s，1H)，7.44(d，</ _ = 8·84 Hz，2H)，7·08-7·07(ιη，1H), 6.79-6.78(m，1H)，6.59(d， J = 5.05 Hz, 1H)5 4.24(t? J = 5.43 Hz? 2H), 3.81(t5 J = 5.18 ίο Hz，2H)，3·62-3·58(πι，4H)，3·39-3·32(ιη，2H)，2·68-2·67(πι， 2H)，2·51-2·33(ιη，4H)，1.79-1.76(m，1Η)，0·85-0·76(ηι， 4H) ; ESI MS(m/z)554 : LCMS 滯留時間 1.37 分鐘··分析級HPLC以=3·85分鐘。 is 實例33 • Nr(4-{ 1-「2-(甲基氧）乙基丨3-丨2-(4-嗎啦基）乙基1茉基} 歷基V4-, °定基l-lH-qb11坐-3-基}笨基)璋丙烧幾醯胺

NMR(400 MHz, DMSO-J6)5 ppm 10.29(s? 1H), 9.43(s5 1H)5 8.30(d5 J = 5.31 Hz? 1H)? 8.25(s? 1H)5 7.63(d? J 20 = 8.59 Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，/ = 1〇·61 Hz，1H)， 7·46-7·42(πι，2H)，7.07(t，J = 7·83 Hz，1H)，6.77(d，/ = 7·58 Hz，1H)，6.59(d，J = 5·31 Hz，1H)，4.36(t，J = 5.18 Hz, 2Π)， 3.76(t5 J = 5.18 Hz5 2H)5 3.62-3.56(m9 4H)? 3.43-3.30(m5 2H), 3.28(s，3H)5 3.19-3.16(m，4H)，2.69-2.63(m，2H)， -64- 200800211 L84-1.75(m5 1H)9 0.86-0.77(m5 4H) ； ESI MS(m/z)568 ： LCMS滯留時間= 1.53分鐘：分析級HPLC = 4.08分鐘。 5 實例34 N-(4-丨1-「2-(甲基氧）乙基嗎淋基）乙基1笨基} 胺基）-4-嘧啶基1-1H-吡唑-5-基丨茉某）環丙烷羧醯胺 I !H NMR(400 MHz, DMS0^6)5ppm 10.46(s? 1H)5 9.42(s5 1H), 8.19(d，J = 5·31 Hz, 1H)，8·16-8·13(ιη，1H)，7.79(d，= i〇 8.59 Hz, 2H)5 7.64(s? 1H)5 7.46(d5 J = 7.83 Hz5 1H)9 7.37(d9 J =8.84 Hz, 2H)? 7.13(t5 J = 7.96 Hz? 1H)? 6.79(d? J = 7.58 Hz, 1H)，6.21(d，/ = 5·31 Hz，1H)，4·09-4·06(ιη，2H)，3·69-3·58(πι， 2H)，3·34-3·25(πι，8H)，3.17(s，3H)，2·72-2·54(ηι，4H)， 0.86-0.84(m，1H)，0.84-0.82(m，4 Η) ; ESI MS〇/z)568 : is LCMS滯留時間= 1.57分鐘：分析級HPLC = 4.37分鐘。 i 實例35 N-(4-jl-(2-曱基丙基）_4-『2-({3-『2-(4-嗎啉某）乙基1茉基}胺 2〇基）-4-嘴咬基1-1H-吼峻-3-基}茉基）環丙烧羧酿胺 !Η NMR(400 MHz5 DMSO-J6)5ppm 10.29(s, 1H)5 9.42(s, 1H)? 8.30(d5 J - 5.31 Hz5 1H)5 8.25(s9 1H)5 7.63(d5 J = 8.84 Hz, 2H)5 7.58(s? 1H), 7.45-7.43(m, 3H)5 7.06(t? J = 7.83 Hz5 1H)? 6.76(d? J = 7.58 Hz, 1H)5 6.60(d? J - 5.05 Hz, 1H)? -65- 200800211 4.11(d5 J = 5.05 Hz, 2H)? 4.01(d5 J = Ί.0Ί Hz, 2H)5 3·62-3·54(πι，4H)，3.17-3.15(m，4H)，2·69-2·44(ιη，2H)， 2.25-2.14(m，1H)，1.83-L75(m，1H)，0.91(d，J = 6·82 Hz，6H)， 0·86-0·76(ιη，4H) ; ESI MS(m/z)566 : LCMS 滯留時間 = 1·71分鐘：分析級HPLC = 4.28分鐘。實例36 _ Κ4-{1-(2-甲基丙基）-4-「2·((3-丨2-(4-嗎啉基）乙基1苯暮^ 基X嘧啶某1-1H-吡唑-5-基丨笨基）環丙烷羧醯胺 !〇 lR NMR(400 MHz5 DMS0-i/6)5ppm 10.47(s5 1H), 8.19-8.12(m，2H)，7.80(d，J = 8.59 Hz，2H)，7.68(s，1H)， 7·52-7·50(ιη5 1H)，7.35(d，J = 8·59 Hz，2H)，7·21-7·19(ιη，1H)， 6·84-6·82(ηχ，1H)，6.19(d，/= 5.31 Hz，1H)，4·10-4·01(ιη，2H)， 4·78-4·76(πι，4H)，3·66-3·60(πι，4H)，3·30-3·17(πι，4H)， 15 2·1(Μ·99(ιη，1H)，1·86-1·78(πι，1H)，0.84(d，J = 6·06 Hz，4H)，鲁〇.73(d，= 6·82 Hz，6H) ; ESI MS(w/z)566 : LCMS 滯留時間iR=1.72分鐘：分析級HPLCiR = 5.11分鐘。實例37 (甲基碏醯基ν4-「2·(ί3-『2彳4_嗎啉基V乙某丄笨基}胺基嘧啶基1-1Η-吡唑-3-基丨苯某）環丙烷羧醯胺 4 NMR(400 MHz，DMSO〇3ppm 10.36(s，1Η)，9.54(s， 1H)5 8.72(s, 1H)5 8.45(d? J = 5.05 Hz? 1H)5 7,68(d5 J - g.84

Hz5 2H)，7·52((1，/ = 8·59 Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.3〇(s，ih)， -66- 200800211 7.00(t, J = 7.96 Hz, 1H)? 6.81(d? J = 5.05 Hz? 1H), 6.76(d, J =7.58 Hz，1H)，3.70(s，3H)，3·61-3·55(ιη，4H)，3.18-3.16(s， 2H)? 2.64-2.28(m5 6H)，1·82-1 ·76(πι，1H)5 0.85-0.77(m5 4H) ; ESIMS(m/z)588 : LCMS 滯留時間 1·73 分鐘：分析級HPLC = 4.76分鐘。實例38 _ 羥基乙基V4_「2_(i3-r2-i4-噍呲某、乙基1笨基1腹基）-4-嘧啶基MH-吡唑-5-基}苯某、埽而烷瀚醯胺_ ίο lU NMR(400 MHz, DMSO-J6)5ppm 10.47(s5 1H)5 9.51(s?

1H)，8·25-8·13(ιη，2H)，7.79(d，J = 8.84 Hz，2H)，7.69(s，1H)， 7.51-7.50(m5 1H)5 7.40(d? J - 8.59 Hz5 2H), 7.21-7.19(m? 1H)5 6.85-6.84(s，1H)，6.22(d，J = 5·31 Hz，1H)，4·12-3·96(ιη，2H)， 3·74-3·53(πι，6H)，3·17-2·97(ηι，6H)，2·57-2·53(ιη，2H)， is 1·86-1·79(πι， 1Η)，〇.84(d? J = 6.06 Hz, 4H) ； ESI

_ MS(m/z)554 : LCMS 滯留時間 1.43 分鐘：分析級 HPLC = 3.89 分鐘。實例39 2〇 N-(4-M-『2-({3-『2-(4-嗎啉基）乙基1茉基丨遽·Α>4- 基1-1-丨2-氣代-2-Π-吡咯啶基）乙基1-1H-吡哇笨某^ 丙烷羧醯胺 !H NMR(400 MHz5 DMSO-i/6)Sppm 10.29(s5 1H), 9.43(s 1H)，8.35-8.28(m，2H)，7.63(d，J = 8·59 Hz，2H)，7.54(s，1H)， -67- 200800211 7.44(d，J = 8·59 Hz，2H)，7·08-7·06(ηι，1Η)，6·78-6·77(ιη，1H)， 6.59(d，J = 5·30 Hz，1H)，5.15(s, 2H)，3.60-3.17(m，10H)， 2.38-2.33(m，6H)，1.95-1.93(m，1H)5 1.85-1.74(m，4H)， 0·85-0.78(ιη，4H) ; ESI MS(m/z)621 : LCMS 滯留時間 = 1.56分鐘：分析級HPLC iR = 4.24分鐘。實例40 • Ν-ί4-「4-「2-({3-『2-(4-嗎啉基）乙基1装某丨胳篡V4-嘧啶某1-1-(2,2,2•三氟乙基吡唑-3-基1茉某}瑗丙烷羧醯胺 ίο lU NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.32(s? 1H), 9.49(s? 1H)? 8.39(s, 1H)9 8.34(d, J = 5.31 Hz, 1H)5 7.65(d5 J = 8.59 Hz，2H)，7.53(s，1H)，7·48-7·43(ηι，3H)，7.07(t，J = 7·83 Hz， 1H)，6.77(d，J 二 7·58 Hz，1H)，6.60(d，J = 5·31 Hz，1H)， 5.29(q? J = 9.09 Hz, 2H)5 3.58- 3.53(m5 4H)5 2.68-2-60(m5 is 2H)，2.49-2.40(m，6H)，1.83-1 ·75(ιη，1H)，0·84-0·76(ιη， _ 4H) ; ESI MS(m/2：)592 : LCMS 滯留時間 1.65 分鐘··分析級HPLC /r = 4.85分鐘。實例41 2〇 3-{4-丨(環丙基羰基）胺基1装某丨乙基-442-(7342彳4-嗎啉基）乙基1本基}胺基)_4-p密咬基I-IH-Ab17坐-1-魏酿胺 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.35(s9 1H)? 9.51(s? 1H)，8.75(s，1H)，8.70(t，J = 6·06 Hz，1H)，8.39(d，J = 5·05 Hz? 1H)? 7.68(d5 J = 8.59 Hz? 2H)? 7.56-7.54(m5 3H)? 7.36(d9 -68- 200800211 J - 7.07 Hz, 1H), 7.04(t5 J - 7.83 Hz? 1H)9 6.76(d5 J = 7.58 Hz，1H)，6.73(d，J = 5.31 Hz，1H)，3.60-3.52(m，4H)， 3.39-3.28(m，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2·50-2·33(πι，6H)，1.79(t， J = 6.06 Hz? 1H)9 L16(t, J = 7.07 Hz? 3H)? 0.85-0.77(m, 4H) ; ESI MS(m/z)581 ·· LCMS 滯留時間 iR= 1.71 分鐘：分析級HPLC = 4.97分鐘。 ρ 實例42 經基丙基_)-4-『2-({3-「2-(4-嗎喊基）乙基1苯基}胺 ίο 基）-4-嘧啶基ΗΗ-吡唑-3-基）苯基）瑷丙烷瀚醯脍 lR NMR(400 MHz, DMS0^6)6ppm 10.29(s, 1H), 9,42(s5 1H)? 8.30(d5 J = 5.05 Hz, 1H)? 8.26(s9 1H), 7.63(d5 J = 8.84 Hz，2H)，7.56(s，1H)，7·47-7·42(ιη，3H)，7.06(t，J = 7·83 Hz， 2H)，6.76(d，/ = 7·58 Hz，1H)，6.60(d，J = 5.31 Hz，1H)， i5 4.26(t，J = 6·95 Hz，2H)，3.63-3.53(m，4H)，3·48-3·40(πι，2H)， • 3·17-3·16(ηι，2H)，2·69-2·60(πι，2H)，2·50-2·44(πι，4H)， 2·04-1·95(ιη，2Η)，1·82-1·75(ηι，1Η)，0·84-0·76(πι，4Η) ; ESI MS(m/z)568 : LCMS 滯留時間 1·41 分鐘··分析級 HPLC = 3.95 分鐘。 20 實例43 M3-羥基丙基V4-『2-({3-「2-(4-嗎啉某）乙基Ί笨基}胺基V4-嘧啶某1-1H-吡唑-5-基丨茉基）環丙烷羧醯胺 lH NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.48(s, 1H)? 9.40(s9 -69- 200800211 1H)，8.32-8.25(m，1H)，8.18(d，J = 5·05 Hz，1H)，7.79(d，J = 8·59 Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.37(d，J = 8·59 Hz，2H)，7.12(t，c/ = 7.83 Hz，1H)，6.78(d，J = 7.58 Hz, 1H)， 6.19(d, J = 5·31 Hz，1H)，4·03-3·92(ηι，2H)，3·62-3·53(ιη，4H)， 5 3.34(t5 J = 6.06 Hz5 2H)? 3.18-3.17(m5 2H), 2.74-2.63(m, 2H)5 2.50-2.43(s，4H)，1·89-1·79(ηι，3H)，〇·85-〇·83(πι，4H) ; ESI MS〇/z)568 : LCMS滯留時間iR= ΐ·4ΐ分鐘：分析級hplC p iR = 3.99 分鐘。 ίο 實例44 N-(4-{14(2S)J，3-二羥基丑基l-4-f2-({3-『2-(4-嗎啦基）乙基1 基基}胺基Μ-17密鳴基UJi:比峻-3-基}苯D環丙炫麴醯胺 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.31(s? 1H)5 9.43(s, 1H)，8·30-8·28(ιη, 1H)，8.23(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.57(s， i5 1H)，7·48-7·43(ιη，3H)，7·08-7·04(ιη，1H)，6.77-6.75(m，1H)， • 6.58-6.57(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，（〇7_4〇3(m，ih)，

3.89-3.87(m，1H)，3.60-3.18(m，8H)，2.67-2.63(m，2H)， 2·50-2·33(ιη，4H)，1·8(Μ·79(ιη，1H)，〇.K) 79(m，4H) ; ESI MS(w/z)584 : LCMS滯留時間= 分鐘：分析級HpLC 2〇 iR = 3.73 分鐘0 實例45 N-(4-{H(2R>2,3-:經基丙基]：：1ι[1ιί{^『2_Γ4 噍嗾疾）乙基·1 苯基丨胺基士Jf唆基VIH-n比座立環而烷羧醯胺 200800211 lU NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.30(s? 1H), 9.44(s? 1H)，8.30-2.28(m，2H)，7.64(d，J = 8.59 Hz，2H)，7.57(s，1H)， 7.49-7.42(m5 3H)9 7.07(t9 J = 7.71 Hz, 1H)? 6.76(d9 J = 7.58 Hz, 1H)5 6.58(d5 J = 5.05 Hz? 1H)5 4.32(dd? J = 13-89, 3.54 Hz，1H)，4.06(dd，J = 13·89, 8·08 Hz，1H)，3·87-3·76(πι，1H)， 3·66-3·17(ιη，6H)，2·68-2·62(ιη，2H)，2·51-2·46(ηι，6H)， 1·84_1·74(ιη，1H)，0.84-0.75(m，4H) ; ESI MS(m/z)584 : LCMS滯留時間= 1.27分鐘：分析級HPLC = 3.72分鐘。實例46 羥某丙基）-4-Γ2-(丨3-「2_(4-嗎啉基）乙基1茉基}胺基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基丨笨基VI-吡咯啶羧醯胺 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 9.41(m, 1H)? 8.29(d5 is J = 5.31 Hz, 1H), 8-26-8.17(m9 3H), 7.63-7.54(m? 3H)5 • 7·50-7·48(ιη，1H)，7.37(d，J = 8·59 Hz，2H)，7.09(t，J = 7.96

Hz, 1H)? 6.77(d5 J = 7.58 Hz5 1H)5 6.58(d? J - 5.05 Hz? 1H)? 4.25(t5 J - 7.07 Hz, 2H)? 3.66-3.17(m9 12H)5 3.59-3.55(m5 2H)，2·59-2·40(ηι，4H)，2·05·1·95(ηι，2H)，1.82-1.91(m， 2〇 4H) ; ESI MS(mA)597 : LCMS 滯留時間 iR = 1.47 分鐘：分析級HPLC iR = 3.77分鐘。實例47 -71 - 200800211 N-(4-il-r(2RV2.3-二羥基丙基 1-4-『2-({3-『2-(4·嗎啉某）乙某1 笨基V胺基V4-嘧啶基ΜΗ-吡唑-3_基丨笨基VI-吡咯啶羧醯霞 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)Sppm 9.44(s，1H)， 5 8.29-8.20(m，2H)，7.60-7.56(m，3H)，7.50-7.48(m，1H)， 7·40-7·33(πι，2H)，7.10(t，J = 7·83 Hz，1H)，6·79·6·77(ιη，1H)， 6.56(d，J = 5·31 Hz，1H)，4·33-4·28(πι，1H)，4.06-4.05(m，1H)， I 3.99-3.89(m5 1H)，3.66-3.16(m, 12H)，2.70-2.62(m，2H), 2.50-2.33(m，4H), 1.91-1.84(m，4H) ; ESI MS(m/z)613 ·· io LCMS滯留時間= 2.07分鐘··分析級HPLC = 3.76分鐘0 實例48 N-(4-{1-『(2SV2.3-二羥某丙某1-4-Γ2-({3-「2-(4-嗎啉基）乙基1 15 笨基1胺基V4-嘧啶基1-1Η-吡唑-3-基丨笨基Μ-吡咯啶羧醯胺 • ~ 1 H NMR(400 MHz，DMSO-i/6)3ppm 9.44(s，1Η)， 8.29-8.22(m5 3H)，7·61-7·57(ιη，3H)，7·51-7·49(ηι，1H)， 7.37(d? J = 8.84 Hz, 2H)5 7.12-7.08(m9 1H)? 6.79-6.77(m, 1H)5 2〇 6.57-6.58(m9 1H)，4.35-4.30(m? 1H)? 4·10-4·04(ιη，1H)， 3·90-3·85(ηι，1H)，3·61-3·29(ιη，12H)，2·69-2·65(πι，2H)， 2.51-2.33(m，4H)，1·91-1·83(ιη，4H) ; ESI MS〇/z)613 : LCMS滯留時間匕=〇2分鐘：分析級HPLC 二3·78分鐘。 -72- 200800211 實例49 从#_二乙某-W4-『l-(2_羥基乙基）-4-(2-(「3彳4-甲某-1-哌畊基）本基1胺基丨-4-0密咬基)-1//-吼ϋ坐_3 -基1笨基]^脈 LH NMR(400 MHz，DMSO-i/6)3ppm 10.35(s，1Η)，9.52(s， 5 1H)，8·33-8·26(ιη，3H)，7.56(d，= 8·84 Hz，2H)，7.50(s，1H)， 7.38(d9 J = 8.59 Hz, 2H), 7.20-7.18(m9 1H)5 7.11(t? J = 8.08 Hz，1H)，6.60- 6.58(m，2H)，4.25(t，J = 5·18 Hz，2H), 3.82(t， , 5·31 Hz，2H)，3·72·3·70(ιη，2H)，3·51·3·49(πι5 2H)，3.36(q， J = 7.07 Hz? 4H), 3.16(d5 J = 11.62 Hz, 2H)5 3.03-3.00(m9 ίο 2H)，2.83(d，J = 4.80 Hz，3H)，1.10(t，J = 7·07 Hz，6H) ; ESI MS(m/z)570 : LCMS滯留時間1.38分鐘：分析級HPLC iR = 2.04 分鐘。實例50 is ΛΓ-ί4-Γ1-〔2-羥基乙基吡咯啶基曱某）茉某1胺基}_4_口密咬基VI丑-^比0坐_3-基1笨基}-iV，A^二曱基脲 !H NMR(400 MHz，DMSO〇5ppm 10.33(s，1H)，9.75(s， 1H)，8.42(s，1H)，8·38-8·31(ιη，lH)7.92(s，1H)，7.61-7.59(m， 1H)，7.53(d，/ = 8·59 Hz，2H)，7.38(d，/ = 8·59 Hz，2H)， 2〇 7.29(t9 J = 7.96 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.58 Hz, 1Π), 6.66(d5 J 二 5.31 Hz，1H)，4.28_4.19(m，2H)，3.82(t，*7 = 5.31 Hz， 2H)3.64-3.57(m， 2H), 3.41-3.33(m, 2H)5 3·02-3·03(ιη，

2H)2.94(s，6H)，2.02-2.00(m，2H)，1.88-1·85(ιη 2H) ; ESI MS(mA)527 : LCMS滯留時間匕二1.30分鐘：分析級HPLC -73- 200800211

Zr = 1.84 分鐘0 實例51 W4-U_乙基-4-Γ2-Π3-丨2-(4-嗎啉基）乙基1笨基丨胺基V4-嘧 5 啶基Ί-1/ί-吡唑-3-基丨苯基尽二甲基脲 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5ppm 10.9(bs? 1H)5 9.75(s, 1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，5.4 Hz, 2H)，7.70(m, p 1H), 7.60(s5 1H)5 7.52(d, J = 8.8Hz, 2H)9 7.49(d, J = 7.9Hz, 1H)，7J8(d，8·8Ηζ，2H)，7.19(t，J= 7·9Ηζ，1H)，6.85(d，/ ίο = 7·9Ηζ，1H)，6.66(d，5·4 Hz，2H)，4.23(q，/= 7.3Hz，2H)， 3、98(m，2H)，3.79(m，2H)，3.50(m，2H)，1.76(m，2H)，1.46(t， 7·3Ηζ，3H)，0.88(m，2H)· ESI MS(w/z)541 ; HPLC(方法 A)iR = 5·72 分鐘。 is 實例52 MTV·二乙某甲基-4-(2-{『3-Π-吡略啶基甲某）茉基1 胺基丨-4-痛0定基)_1付-1?比°坐-3-基1笨基}脈 lR NMR(400 MHz, DMSO-J6)5ppm 9.46(s? 1H)5 8.29(d5 J=5A Hz, 1H)5 8.25(s5 1H)5 7.68(s5 1H)5 7.56(d, J= 8.8 Hz, 2〇 1H)，7.55(d，/= 8.8 Hz, 2H)，7.37(d，/= 8·8 Hz，2H)，7.14(t，

J = 7.8 Hz? 1H)5 6.86(d5 J = 7.8 Hz? 1H)5 6.59(d5 J = 5.1 Hz, 1H)，3.94(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)， 3·39-3·33(πι，2H)，3.36(q，/ 二 6·91 Hz，4H)，1·74-1·81(ηι， 2H)，1.67-1.73(m，3H)，1.10(t5 J = 7.1 Hz，6H) ; ESI -74- 200800211 MS(m/z)525 ; HPLC(方法A，但改用5分鐘内5-95之梯度）iR =2.22分鐘。實例53 5 二甲基-ΛΓ’-{4_Γ1-甲基吡咯啶基甲基）笨基1 胺基丨-4-嘧啶基)-1//-吡唑-3-基1茉基}脈 lH NMR(400 MHz, DMSO-c/6)5ppm 9.62(bs5 1H)? 8.33(d? I 5·3 Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(s，1H)，7.62(d， J = 7.8 Hz5 lH)7.52(d, J = 8.6 Hz? 2H)? 7.38(d? J = 8.6 Hz, ίο 2H)，7.28(t，/= 7·8 Hz，1H)，7.16(d，/=7·8 Hz，1H)，6.65(d，/ =5·3 Hz，1H)，4.21(d，J = 5·3 Hz，2H)，3.94(m，3H)， 3·29-3·41(ηι，2H)，3.17(s，3H)，2.98-3.10(m，2H)，2.94(s，3H)， 1.94-2.09(m，2H)，1.80-1.93(m，2H) ; ESI MS(m/z)497 ; HPLC(方法A，但改用5分鐘内5-95之梯度)iR = 2.14分 15 鐘0 中間物14 3-(4-场基未基)-1//-p比峰在1000毫升燒瓶中，於氬氣下，取4-硝基乙醯苯(3〇·〇克，0.182莫耳）溶於3〇〇毫升無水DMF中。在此溶液中添加DMF-DMA(29.1毫升，0.218莫耳），於80°C下加熱2 小時後，反應真空濃縮至乾。所得深色固體溶於3〇〇毫升無水EtOH，添加肼單水合物（28·3毫升，〇·582莫耳）。所得溶液於75°C下加熱L5小時，此時使反應冷卻至室溫， -75- 200800211 倒至15GG $升冰水上。過濾所得黃色沉殿，洗條’與真空乾燥，產生…硝基苯升克，純度观）。此產物即用於下一個步驟。坐(儿6 中間物15 1^_曱.基-3-ϋ-硝基苯基V1 在誦毫升燒瓶中，於氬氣下，取3·(4_石肖基笨基吡啥(31.6克’ 0.167莫耳）溶於3〇〇毫升無水dmf中此溶液中添加碳酸鏠(65.3克，〇.2〇〇莫耳)後，添加峨甲， (22宅升，0.351莫耳）。於室溫下攪拌反應一夜後，再力元毫升填甲促進反應完全。卩_毫升水小心口 2 應，過濾所得黃褐色固體，以1500毫升水、5〇〇真升乂洗滌，與真空乾燥，產生1-曱基_3_(4·硝基苯基)_1凡咣= (22.8 克，純度>95%)。 "坐 15 • 中間物16 4->臭-1-甲基-3-(4-硝基笨基)-1//_〇比口坐在1000毫升燒瓶中，於氬氣下，取l曱基_3_(4_硝美苯基)-1//-吼哇(22.8克，0.112莫耳)溶於450毫升氯仿中 2〇以5分鐘時間，於室溫下，在此溶液中快速攪拌添加溴（8 7 毫升，〇·169莫耳），產生橙色沉殿。20分鐘後，混合物倒至1000毫升EtOAc(不均勻混合物），以飽和5〇/5〇 NaHCCVNasSW3水溶液洗滌(2x700毫升）。現在均勻之有機相再經鹽水洗蘇，經NaJO4脫水，與真空濃縮至總體$ -76- 200800211 約20%。以1000毫升己烧稀釋溶液，產生沉澱之臭甲基-3-(4-硝基苯基比峻（29.0克，純度>95%)。^ NMR(500 MHz，DMSO-i/6)39.34_8.31(m，2H)，8J4-8.l2(m 3H)，3.93(s，3H) 〇，中間物17 h 甲基-3-(4-硝基笨基）-4-(4,4,5,5,甲篡- • -2-基VI//-吡唑又在加裝冷凝器之1〇〇〇毫升燒瓶中添加乙酸鉀（31.2 ίο 克，〇·318莫耳），然後於50°C高度真空下乾燥一夜。次晨，添加4-溴一 1-甲基-3-(4-石肖基苯基比σ坐（30 0克，0.1Q6 莫耳）、雙（四曱基乙二醯)-二硼(29.7克，0.117莫耳)與250 毫升1，4-二4烷。在混合物中通入氮氣脫氧15分鐘。添加二氯·雙(三苯基膦)鈀(Π)(3·72克，5.30毫莫耳)後，反應混 is 合物於95°C與氬氣下加熱3小時，然後真空濃縮反應。所得褐色固體溶於550毫升熱EtOH中，以活性碳處理30分鐘，然後趁熱經寅氏鹽(Celite 545)過濾。濾液置入-20°C冷凍庫中一夜，使1-曱基-·3-(4-硝基苯基)-4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼戊環_2-基)-1//-吡唑結晶（17.3克，純度89%)。 20 母液之進一步結晶未成功，但逆向製備性 HPLC(MeCN/H20-C18)仍可再單離出4.5克所需產物。ESI MS m/z 330 [C16H20BN3O4 + Hf 〇此反應之主要副產物為1-曱基-3-(4-硝基苯基)-1丑比嗤 -77- 200800211 曱基-3-Γ4-硇篡茉某嘴$ 取含11(17克，52毫莫耳）、2+二氯嘧咬（12克，78 毫莫耳)與碳酸鈉(7.1克，67毫莫耳)之水(39毫升)與乙醇 5 (200毫升）混合物經氬氣脫氣30分鐘。添加反式_二氯雙（三苯基膦)把(11)(1.8克，2·6毫莫耳），於氬氣與75。〇下激烈攪拌漿物16小時。濾出反應混合物中所形成之固體，溶於，熱四氫呋喃(2升）。此四氫呋喃溶液濃縮至5〇()毫升，使所得漿物靜置一夜。漿物過濾，產生丛⑹？克，2個步驟24%) 10 之黃褐色固體：ESI MS m/z 316 [C14H1QaN502 + H；l+。中間物19 4-溴-3-(4•硝1茉某Vl/f-吡4 取含中間物M(595毫莫耳)之DMF(1升）溶液經队溴 15 琥珀醯亞胺（654毫莫耳）處理。反應於室溫下攪拌3〇分鐘，倒至冰·水（1升）。產物自溶液中沉澱析出，過濾，以水(4χ 500毫升）洗滌，乾燥，產生中間物19之灰白氙粉t(Q〇0/〇)。 ESMS [M+H]+ = 269.2 ° 2〇中間物20 2-『4·溴-3-(4-硝基笨基卜n某1 醇經由添加漏斗，以45分鐘時間，在含氫化鈉（6〇%礦物油勻散液，10克’ 250毫莫耳)之擊-二曱基曱酿胺(25〇亳升）混合物中添加中間物1^(57克，210毫莫耳）之况沁二甲 -78- 200800211 基曱醯胺(250毫升)溶液。再攪拌30分鐘後，滴加2_溴乙醇（18毫升，250毫莫耳）。溶液於室溫下攪拌16小時。添加飽和ΝΗ4〇(100毫升）與EtOAc(300毫升）中止反應。有機層經5%氯化鋰水溶液(2 X 100毫升）與水(3 χ 1〇〇毫升） 5 洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。殘質懸浮於一氟甲烧(200愛升）’濾出固體，懸浮於1 ·· 1己烧/乙酸乙酯（200耄升）。攪拌沉殿3小時後，濾出固體，與乾燥， φ 彳于到以(24克，37%)之黃褐色固體。合併濾液，經層析法純化(矽石，0-30%乙酸乙酯/二氣甲烷所得產物為位置異 10 構物之混合物，懸浮於1 : 1己烷/乙酸乙酯（50毫升），攪拌30分鐘，過濾，與乾燥，得到中間物观6克，9%)之黃褐色固體：4 NMR(500 MHz，DMSCM6%8.3H31(m， 8·16-8·12(ηι，3H)，4.98(t，J = 5·0 Hz，1H)，4.23(t，/ = 5 Hz 2 H)，3.79(t，5 Hz，2 H)，3.32(s，3H)。 15 中間物21 ^ H-(4·确基苯棊二氧硼戍璜基比嗤-1_某1 Λ蟀取含中間物拉(30克，96毫莫耳）、雙（四甲基乙二醯) 20 二硼（49克，19〇亳莫耳）與乙酸鉀(27克，280毫莫耳)之n 二畤烷（1000毫升）混合物經氬氣脫氣3〇分鐘後，添加反式 -二氯雙(三苯基膦)_^(Π)(3·4克，4.8毫莫耳）。反應混合物於100°C下攪拌16小時。反應粗產物經矽藻土過濾，濾液濃縮，經MPLC純化(石夕石，0_50〇/〇乙酸乙酯/二氯曱烧) -79- 200800211 產生中間物2J一與脫鹵基副產物之1 : 1混合物(29克）， LCMS 分析：ESI MS 所么 360 [Cl7H22BN3〇5 + H]+ 〇中間物g 2-『生-.(2^^-4-。密咬某)-3-(4-硝基笨基)_1//-吼0^-1_基1乙醇 ίο 在含中間物21«與脫鹵基副產物(29克）之乙醇(350亳升) 溶液中添加2,4-二氯嘴咬(24克，162毫莫耳）、反式-二氯雙(三苯基膦)把(11)(1.82克，2·60毫莫耳)與碳酸鈉（17克， 162耄莫耳）之水溶液（5〇毫升）。所得反應混合物於下攪拌16小時。反應冷卻及過濾，濾液濃縮，經mplc純化 (矽石’以0-50%乙酸乙酯/二氯曱烷溶離出脫鹵基副產物後’以含1%氫氧化銨之5%甲醇/二氯曱烷溶離)產生中間物 21(5.4克，2個步驟16%)之油狀物：ESI MS m/z 346 [C15H12ClN5〇3 + H]+。 15

1. Mn02lCH2CI2 2. MeLi,-78°C 2 3, Μη02-0Η2^2

(25) , R=CH3 (26) , R=OCH3 1. DMF-DMA, 60°C 2. 肼，乙醇

(27) , R=CH3 (28) , R=OCH3 (23〉，R=CH3 (24)，R=OCH3

(29) , R=CH3 (30) , R=〇CH3

NBS, DMF 中間物25後26 在含中間物或M(6〇毫莫耳)之二氯曱烷(200毫升) 200800211

攪拌溶液中添加氧化猛(52克，600毫莫耳）。反應混合物於至溫下攪拌2天，_藻土過濾、。濾、塊經二氯f烧_毫升)洗滌’濾、液減壓濃縮，產生_產物。經由添加漏斗，在含盤(8.7克，54毫莫耳)之四氫吱喃⑽毫升)溶液 5 中滴加MeLi(2 M THF溶液，80毫莫耳，4〇毫升）。所得溶液於氮蒙氣與-78°C下攪拌4小時。於_78。(：下，在反應混合物中慢慢添加飽和氯化銨溶液中止反應，回升至鲁混合物分溶於乙酸乙酯（500毫升）與水(3〇〇毫升）之間。分 ι〇離有機層，經硫酸鈉脫水與減壓濃縮。油狀粗產物經層J 1〇法純化（矽膠，2 : 1己烷/乙酸乙酯），產生醇中間物。在含該醇(4.0克，22毫莫耳)之二氯甲烷(75毫升)之攪拌溶液中添加氧化錳(26克，300毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌 2天後，經矽藻土過濾。濾塊經二氯甲烷(5〇〇毫升）洗務，濾液減壓濃縮，所得固體經層析法純化(矽膠，4 : 1己烧/ 15 乙酸乙酯）。克，3 個步驟 35%) : 4 NMR(500 MHz, CDCl3)38.01-7.99(m，1H)，7.91(s，m)，7·89-7·82(πι，1H)， 2·65-2·64(πι，6H) ; HPLC >99%，= 8.05 分鐘； ίΜΜ. 26(1.6 克，3 個步驟 24%) : 4 NMR(500 MHz， Cl>Cl3)37.90-7.88(m，1H)，7.68(s，1H)，7·53-7·55(πι，1H)， 4.〇l(s，3H)，2.65(s，3H) 〇 20 200800211 ±_aS_27_^_28 二甲Τ毫莫耳)之取·二甲基甲酸胺時與減屋濃_ 1，谓笔莫耳)之漿物於6G°C下授拌3小〇。〇,滴加肼：。广產物殘質溶於乙醇(32毫升)，冷卻至萄力肼早水合物（5.9克，120毫莫耳溫度低於U)QCm Μ 关今）丨保持反應合物於室、、^^ 添加完畢後’ _冰浴’反應混们中Μ皿座攪拌1,5小時。反應冷卻至0oc，加水(30毫 ΓΛϋ經乙酸乙醋萃取(250毫升）。有機層經硫酸 7 /、’堅濃縮。粗產物殘質經層析法純化(矽膠，2 : ! 己烷/乙酸乙酯）。 " 物 27(2.0 克，42%)之油狀物：iH NMR(500 ΜΗζ， CDC13)3 10.80(bs，1Η)，8·07-8·06(ιη，1Η)，7·79-7·74(ηι，2Η)， 7·67-7·66(ιη，1H)，6·73-6·72(ηι，1H)，2.67(s，3H) 15 _ 28(1.4克，78%)之黃色固體：以粗產物進行下一個步驟。少間物29輿30 在。C之含中間物或丛(9·8毫莫耳)之二曱基曱醯胺(20毫升）溶液中添加Ν_溴琥珀醯亞胺(2.3克，13毫莫耳）。所得溶液於室溫下攪拌14小時。反應混合物加水（100 亳升）中止反應，攪拌〇·5小時，過濾收集所得沉澱。中間 2·5 克，89%; ESI MS m/z 282/284 [C10H8BrN3O2 + Η]+ -82- 200800211 中間物30 ·· 1·7克，89% 由中間物21_與星_依據中間物11之製程轉化成相應之二羥硼酸鹽。 5

i,

中間物32 在70°C之含吡唑U(1當量）與經取代之苯胺（1.2-1.5 當量）之2-丙醇或1-戊醇(0.25-0.15 M)溶液中添加6 N HC1 之2-丙醇溶液（1.2當量），反應混合物於85QC(2-丙醇）或看 140°C(1-戊醇）下加熱至LCMS判斷反應已完成為止。有時候，若起始物尚未溶解時，添加少量DMSO至反應中。反應混合物減壓濃縮，殘質溶於乙酸乙酯，以飽和氯化銨溶液洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮，經急驟層析法純化(矽石，0-20%甲醇/二氯曱烷），產生中間物11。 15 中間物32(aV32⑴係依棱中問物32所示製程製備：中間物32(a) -83 - 200800211 2^4-丨2-『(3-氟笨某）胺基1-4-嘧啶基}-3彳4-硝某装某1-1沐吡唑-1-基1乙醇產率 86%，ESI MS m/z 421 [C21H17FN603 + H]+ 〇 5 中間物32(b) 2-Γ3-(4-硝基茉某）-4-(2-ί「3-Π-吡咯啶基甲基）茉某1胺篡K4-嘴咬基VI//-0比峻-1-某1乙醇 • 產率 52%，4 NMR(400 MHz，MeOD-i/4)38.67(s，1Η)， 8·34(πι，1H)，8.03(d，J = 8·6 Hz，2H)，7.75(d，J = 8.6 Hz，2H)， ίο 7.53(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.17(m，2H)，4.41(t， J = 5.3 Hz? 2H)? 4.29(s9 2H), 4.02(t? J = 5.3 Hz, 2H)? 3.52(m? 4H)，3.17(m，4H) ; ESI MS m/z 486 [C26H27FN703 + H]+ 〇中間物32(c) 2-「442-( i3-『2-(4-嗎啉基）乙某1装基}胺基>-4-嘧啶基1-3-(4-硝基茉基）-1丑-吡唑-1 -基1乙醇產率 97%，ESI MS m/z 516 [C27H29N704 + Hf。中間物32(d) 2-(3彳3-甲基-4-硝基茉某V4-「2-(n-「2-(4-嗎啉基）乙基1笨基} 胺某V4-嘧啶基吡唑-1-基丨乙醇產率 66%，ESI MS m/z 530 [C28H31N704 + H]+。中間物32(e) -84- 200800211 2-{3-「3-(甲基氣）-4-石肖基笨基1-4-『2-({3-『2-(4-嗎咐暮>匕笨基丨胺基V4-嘧啶基Μ/ί·吡唑-1·基丨乙醇產率 83%，ESI MS m/z 546 [C28H31N705 + η]+。 5 中間物32(f) 2-「4-『2-(〇-『(4-甲基小哌畊基）曱基1苯基V瘦差基1-3彳4-硝基笨基吡唑-1-基1乙醇，產率 55%，ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3 + η]+。 ι〇中間物32(g) 2-「4-(2-ίΓ3-(4-甲基-1-哌畊基）茉某1胺基}-4-痛基笨基Vli/-吡唑-1-基1乙醇產率 65%，ESI MS m/z 501 [C26H28N803 + H]+。 is 中間物32(h) 2·44-Γ3-((4-「1-甲基-3-(4-硝基茉基吡唑-4-基 1-2-嘧咭基> 胺基）笨基Μ-哌畊基丨乙醇產率 52%，4 NMR(400 MHz, DMSO-c/6)39.28(s，1Η)， 8.40-8.37(m? 2H)5 8.21-8.14(m，2H)，7.86-7.81(m，2H)， 2〇 7.17(s，1H)，6·98·6·95(ιη，1H)，6.84(t，J = 8.08 Hz，1H)， 6.78(d，J = 5·31 Hz，1H)，6.45(d，J = 2·27 Hz，1H)， 4.46-4.443(m5 1H)， 3.99(s? 3H)， 2.55-2.52(s5 2H)， 3.18-3.16(m，2H)，3.09-2.91(m，4H)，2.50-2.33(m，4H) 〇 ESI MS m/z 501 [C26H28N803 + H]+ ;分析級 HPLC iR = 2·15 200800211 分鐘。中間物32(i) 4-『1-甲基-3-(4-硝基笨基)_1//-。比嗤_4-某1_7\^[^£2 σ 甲篡）茉基1-2-嘧啶胺產率 71%，ESI MS m/z 456 [C25H25N702 +

10 中間物32⑴ 2-(4-{「3-({4-Π -曱基-3-(4-硝基装基Vi/f-口比p色某}胺基）笨基1甲基Μ-哌畊基）乙醢產率 46%，ESI MS m/z 515 [C27H30N8O3 + h]+ 中間物32(k) 、 4-『l-甲基-3-(4-硝基笨基)-1好-吼畊基）笨基1-2-嘧啶胺產率 83%，4 NMR(400 MHz，DMS〇W6)S9.27(s 1H) 8.38(d，/= 5·2 Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，J-： 9,2 Hz，，2h)’ 7.83(d，/= 9·2 Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.95(d，8·3 Hz，1H): 6.82(t，J = 8·3 Hz, 1H)，6.78(d，J = 5·2 Hz，1H)，6.45(d，J = 8·3 Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.00(m，4H)，2.41(m，4H)，2.21(s， 3H) ; ESI MS m/z 471 [C25H26N802 + Hf 〇中間物32(T) 4-Γ1-甲某-3-(4-硝基茉基Vli/-吡唑-4-某1-，ί3-Γ2-(4-嗎啉基1 -86- 200800211 篡1-2-嘧啶胺產率 74%，ESI MS m/z 486 [C26H27N7〇3 + H]+。

中間物33 中間物iL可由中間物i之硝基還原後製得。

方法A 在含中間物11(1當量）之1 : 1 6N HC1/乙醇(25毫升/ ίο 克受質）溶液中添加錫（5當量），混合物於70。(：下加熱1小 B 時。反應混合物過濾排除固體，濾液濃縮。粗產物殘質懸浮於乙酸乙酯（500毫升/克受質）與2 N NaOH(300毫升/克受質），激烈攪拌2小時。反應混合物經矽藻土過濾，分離兩相濾液。水相經乙酸乙酯萃取，合併之有機相經水與鹽水 is 洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮，產生中間物33。

方法B 在含中間物22(2.0毫莫耳）與氯化亞銅([)(3.5克，^ -87- 200800211 毫莫耳)之無水四氫呋喃（ίο毫升)與無水曱醇（1〇亳升)溶液中分批添加KBKU(2.3克，41毫莫耳）。混合物冒出氣體， 15分鐘後，於氮蒙氣下加熱至7〇。〇 18小時。混合物冷卻，以1 : 1甲醇/水(各200毫升)稀釋，經矽藻土過濾。濾液減 5 壓濃縮，經層析法純化(石夕石，0-20% CMA/二氯甲烧），得到中間物ϋ。中間物3 3 ( 绎)-3_ 3·⑴係依據中間物3 3所示製程势備：中間物33(a) 10 ^ζ『4-{2-[(3-氟苯基_)胺基1-4-嘲咬基丨冬(4-胺基苯蓽）比嗤-1-基1乙醇產率 99%，ESI MS m/z 391 [C21H19FN60 + Η]+ 〇中間物33(b) 15 2-「3-(4-胺基茉基吡咯啶基甲基）装篡1脖篡卜4_ • 嘧啶基V1//-吡唑-1 -基1乙醇產率 99%，rH NMR(400 MHz，MeOD-i/4)38.22(s，1H)， 8.14(d，5·2 Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J = 7.6 Hz, IH)， 7.25(d5 J = 8.6 Hz? 2H)9 7.22(t9 J = 7.6 Hz? 1Π)5 6.96(d5 J -2〇 7.6 Hz5 1H)5 6.75(d9 J = 8.6 Hz, 2H), 6.61(d? J = 5.2 Hz, 1H), 4.24(t，J = 5·3 Hz，2H)，3.95(t，/ = 5·3 Hz，2H)，3.64(s，2H)， 2.62(m，4H)，1.81(m，4H) ; ESI MS m/z 456 [C26H29FN7〇 + H]+。 -88- 200800211 中間物33(c) M4-「2-({3-「2-(4-嗎呲 I、△臬1 笼基胺基笨基）-1 j/-吼g坐-1 —基1乙醇 + 產率 97%，ESI MS m/z 486 [C27H3iN7〇2 + H] °

中間物33(d)

ίο ^{3-(3-甲基-4-胺某鼓基)-4-「2-({3 dir 胺基）-4-嘴咬基1-1/^比嗤_1_基丨乙昆產率 99%，ESI MS m/z 500 [C28H33N7O2 + H] 中間物33(e) 2-{3-『3-(甲基氣 V4-腙 + Η]

笨基}胺某V4-嘧啶某1-1//-吡唑-1-基jjA 產率 68%，ESI MS w/z 516 [C28H33N7〇3 15 中間物33(:Π 一 2-Γ4-Γ2-({3-!ϊ‘甲基-1-哌口并某）甲基丄基1-3-(4-胺基笨基)_li/-吡唑_1_篡1乙藍產率 71%，ESI MS m/z 485 [C27H32N8〇 + H] 〇 20 中間物33(g) 2-Γ4-(24Γ3-(4-甲基-1-哌畊某、笨II胺基胺基笨某V1及-吡唑-1-基1乙薛產率 82%，ESI MS m/z 471 [C26H30N8O + Hf。 -89- 200800211 中間物33(h) 2-{4-「3-Π4-『1-曱基-3-(4-胺基苯基吡唑-4-基1-2-嘧啶基V胺基）笨基Ί-1-哌畊基I乙醇產率 75%，ESI MS m/z 471 [C26H30N8O + H]+ ;分析級 HPLC 1.61 分鐘。中間物33(i) _ 4-「l-甲基-3-(4-胺基茉基吡唑-4-基1_ΛΜ~3-Π-吡咯啶基甲基）笨基Κ2-嘧啶胺 ίο 產率 67%，ESI MS m/z 426 [C25H27N7 + Hf。中間物33⑴ 2-(44『3-({4-『l-甲基-3-(4_胺基笨基）-1丑_吡唑-4-基1-2-嘧啶基> 胺基）笨基1甲基M-哌畊基）乙醇 is 產率 92%，ESI MS m/z 485 [C27H33N803 + H]+ 〇中間物33(k) 441-甲基-3-(4-胺基笨基VI//-吡唑-4-基l-7V-『3-(4-甲基-1-哌畊基）笨基Ί-2-嘧啶胺 2〇產率 52%，4 NMR(400 MHz，DMSO-i/6)39.30(s5 1H)， 8.27(d，5.3 Hz，1H)，8.22(s，lH)，7.54(d，J = 8·6 Hz，2H)， 7.42(s，1H)，7J6(d，8.6 Hz，1H)，7.18(d，8.1 Hz，1H)， 8.1 Hz，IH)，3.94(s，3H)，3.08(m，4H)，2.45(m，4H)，2.22(s， -90- 200800211 3H) ； ESI MS m/z 441 [C25H28N8 + H]+。中間物33⑴ 441-甲基·3-(4_硝基茉基VI//-吡唑-4-基1-ΛΜ342_(4-嗎啉某) 乙基Ί笨基丨-2_嘧啶胺產率 84%，ESI MS m/z 456 [C26H29N70 + H]+。由中間物旧L合成脲目標產物之一般方法採用適當方法醯化中間物11，產生所需目標化合物（I): 方法A: CI2C(0), R3R4NH ΝγΝ 方法B: 4-N〇2-C6H4-0C(0>CI, r4r5nh TYr5 方法c·. (CH3)2NC(0)CI HN 方法D: i. TBDMSCI, Et3N Ϊ ii· CH3NCO，吡啶 s (33)

HN (I), R1=NR3R4

方法A 於0°C下，在含碳醯氯（1.7 Μ甲苯溶液，0.50毫升， is (Κ86毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中添加中間物11(0.66毫莫耳）。所得懸浮液回升至室溫，攪拌15分鐘。添加二乙基胺(0.34毫升，3.3毫莫耳），攪拌所得混合物16小時。添加飽和NH4C1(15毫升）中止反應，以EtOAc(50毫升)稀釋。 -91 - 200800211 有機相經硫酸鈉脫水，濃縮，經MPLC純化(矽石，

甲醇/二氯曱烷）。粗產物再經半製備性HpLC純化石’ 15_90%曱醇麵4〇Ac緩衝液），產生所需純產物=矽 5-6N HC1之IPA溶液(2毫升）中後，與乙醚(3〇毫升麻奋於濾出固體，冷凍乾燥，產生所需產物(1) ’其中方法B

10 15

分批添加氯曱酸4-硝基苯基酯（112毫克，〇 54急至〇〇C之含中間物迦以毫莫耳)之二氯甲烧〇 $ :并耳) 0比咬（1.5毫升）溶液中，攪拌i小時。以LCMS追蹤张，之胺甲酸酯中間物後，添加吡咯啶(〇.5毫升）。使反應二_、

，回，室溫」㈣18小時。所得黃色溶液倒至飽虱鈉〉谷液(50耄升）中，以二氯甲烷萃取(3 χ5〇亳升）。人―， ^有機相經水(25毫升)與鹽水(25毫升)洗蘇，經硫酸= 水’，滤*，濃縮，經MPLC純化，產生產物⑴，其中方法C 在含中間物_.51毫莫耳)之四氳吱喃(70毫升)溶液 :添加二甲基胺甲酸基氯(22克，20毫莫耳）。反應混合物於45。(：下授拌3天，減壓濃縮。粗產物殘質經層析法純化 (石夕膠，94.5 : 5.0 : 0.5二氯甲烧/甲醇/濃縮氣氧化錢），產生產物(0.15克）’溶於iPr〇H(3毫升)後，滴加5_6 n鹽酸之ΛΟΗ溶_.1G毫升）。混合物於室溫下轉15分鐘與 200800211 濃縮’產生產物⑴，其中RkNW。

方法D (此方法應可用於R4、R5、R5或R6中包含未受保護之經基之化合物）。

10 15 20 步驟1 :在〇°C之含中間物拉(〇 45毫莫耳)與口米η坐(90 宅克，1·3宅莫耳）之见豕一甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，一次添加全量第三丁基二曱基矽烷基氯(〇.15克，〇.99毫莫耳）。反應混合物於〇°C下擾拌15分鐘，於室溫下20小時。反應混合物減壓濃縮，殘質分溶於乙酸乙酯（2〇毫升）與水 (10毫升）之間。分離有機層，經硫酸鈉脫水，與減壓濃縮，產生受保護之中間物，該粗產物即用於下一個步驟。步驟2 :於〇。(：下，在含步驟1之中間物(〇 35克，〇·59 毫莫耳）之吡啶(6.0毫升）溶液中添加16%v/v異氰酸曱酯之四氫呋喃溶液(37毫克，〇·65毫莫耳）。所得混合物於氮蒙氣與室溫下攪拌18小時。反應混合物減壓濃縮，粗產物殘 ^，層析法純化(矽膠，94·5 : 5·〇 : 〇·5二氯曱烷/甲醇/濃縮氫氧化銨)j產生甲基脲中間物。在含曱基脲中間物（化21 克’ 0·32 $莫耳)之乙醇(3毫升)溶液中添加⑽鹽邮毫所物於室溫下授拌h5小時，以乙醚(20毫升) ί ;4: ;!49 5 pi俘似之Φ . G.5二氣代/甲醇/濃縮氫氧化銨），產生脫除保濩基之巾_。該脫除賴基溶於曱醇（2毫升）盘2Pr〇Hn古心 —么其斗）礼、2 PrOH(l笔升）之混合物 -93- 200800211 鹽酸之乙醚溶液(〇.55毫升）。授拌所得混合物 15分鐘，經曰波處理後，減壓濃縮，產生產物⑴，其中r1=nr3r4。實例54 5 止丄4r.『m(3·氟苯基嘧啶基羥某乙基)-1Η_^比來_3_基1茉基}士比痕喷錄離_ 方法Β ’ 33%之白色固體·· mp 185]86〇c ; ιΗ φ NMR(500 MHz, DMSO-i/6)§ 9.72(s5 1H)5 8.33(d, J= 5.2 Hz, 1H)，8.25(m，1H)，8.18(m, 1H)，7.68-65(m，1H)，7.57-56(m， ίο 2H)，7.46-44(m，1H)，7.36-35(m 2H)，7.21-19(m，1H)， 6.70-66(m5 1H)，6.64-63(m，1H)，5·01-4·99(ιη，1H)， 4·24-22(πχ，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.37-36(m，4H)，l,85(m， 4H) ; ESI MS zw/z 488 [C26H26FN702 + H]+ ; HPLC ，R = 12·46 分鐘，98.3%(AUC) 〇實例55 N-環丙基甲基-4-『2-({3-『2-(4-噁啉基）乙基1茉某} 胺基)-4-11 密定基1-1 Η-吼嗤-3-基}笨基)脈方法A，48%之灰白色固體：mp 143-145°C ; 4 NMR(500 MHz, OMSO-d6)b 9.36(s5 1H), 8.38(s, 1H)9 8.28(d5 /= 5·2 Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，8·0 Hz， 1H)5 7.43(d9 J= 8.7 Hz9 2H)? 7.36(d5 J- 8.7 Hz, 2H)? 7.08(t5 J= 7.8 Hz, 1H), 6.76(d? J = 7.5 Hz5 1H)5 6.56(d5 J = 5.1 Hz5 1H)? 6.40(d5 J= 2.6 Hz, 1H)5 3.92(s5 3H)9 3.57(s9 4H), 2.65(t, -94- 200800211 / = 8.0 Hz，2H)，2·56-2·52(ιη，3H)，2·49-2·35(ιη，4H)， 0.65-0.61(m5 2Η)9 0.42-0.38(m, 2Η) ； ESI MS miz 539 [C30H34N8O2 + H]+ ; HPLC 98·6%，，R = 9·3 分鐘。 5 實例56 甲基-4-『2-({3-Γ2-(4-嗎啉基）乙某1簋某}胺基）-4-嘧啶基1-1H-吡唑-5-基丨笨基）-1_吡咯啶羧醯胺，方法 A，灰白色固體，mp = 228-30 °C，4 NMR(500 MHz，DMSO-i/6)39.37(s，1H)，8·36(ιη，2H)，8.17(d，1H)， ίο 8.08(s，1H)，7.73(d，2H)，7.65(s，1H)，7.47(d，1H)，7.31(d， 2H)，7.13(t，1H)，6.78(d，1H)，6.25(d，1H)，3.68(s，3H)， 3·58(πι，4H)，3·40(ιη，4H)，2.70(m，2H)，2.53(br，1H)，2.44(br， 4H)，1.87(br，4H)。 ESI MS m/z 553 [M+H]+。 is 實例57 • N-(4- Π-(2-羥基乙基V4-『2-r(3彳2-(4-嗎啉基）乙基1笨基}胺基）-4_嘧啶基1-1H-吼唑-3-臬}茉基）-1-吡咯啶羧醯胺方法A，22%之灰白色固體：^ NMR(500 MHz， DMSO-i/6)69.39(s5 1H)，8.38(bs，1H)，8.28-8.27(m，1H)， 2〇 8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7·59-7·56(ιη，3H)，7·51-7·49(ηι，1H)， 7.37-7.35(m? 2H)5 7.09(t，7.8 Hz，1H)，6.77-6.76(m，1H)， 6·56·6·55(ιη，1H)，4.23-4.21(m，2H), 3·82-3·80(ηι，2H)，

3.58-3.56(m，4H)，3.39-3.36(m，6H)，2·67-2·63(πι，2H)， 2.50-2.47(m，2H)，2.41-2.36(m，4H)，1.87-1.84(m，4H) ; ESI -95- 200800211 MS m/z 583 [C32H38N803 + H]+ ; HPLC 98.9%(AUC)，iR = 9.33分鐘。實例58 5 N-環丙某羥基乙基Υ-4-「2·(ί3-Γ2-(4-嗎啉基）乙基1笨基丨胺某V4-嘧啶基1-1 Η-吡唑-3 -基} -2-曱基笨基)脲方法 A，22%之白色固體：4 NMR(500 ΜΗζ， p DMSO-i/6)5 9^41(s, 1H)，8·27-8·26(ηι，1H)，8.24(s，1H)， 7·92·7·91(ιη，1H)，7.60(s，1H)，7.56(m，1H)，7·50-7·49(πι5 ίο 1H)，7·31-7·30(ηι，1H)，7·23-7.21(m，1H)，7·09-7.06(m，1H)， 6.82-6.81(m5 1H)，6.77-6.76(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)， 5·05-5·03(ιη， 1H)，4.23-4.21(m，2H)，3·82-3·79(ιη，2H)， 3·58-3·56(ιη， 4H)， 2.67-2.60(m5 2H)5 2.58-2.53(m5 1H)? 2·48-2·46(ηι， 2H)， 2.42-2.39(m9 4H)， 2.16(s， 3H)， i5 0.66_0.61(m，2H)，0·45_0·40(ηι，2H) ; ESI MS miz 582 — [C32H38N8〇3 + Hf ; HPLC >99%(AUC)，，R = 9·03 分鐘。實例59 N，N-二乙基-Ν’_Γ4-{4-『2-({3-『4-(2-羥基乙基VI-哌畊基1苯 20 基}胺基)-4-嘧啶某1-1-甲基-1Η-吡唑-3-基}茉基)脲方法A，34%之黃色固體：4 NMR(500 MHz， DMSOd6)31(U7(bs，1H)，9.62(bs，1H)，8.31-8.26(m，3H)， 7.56-7.54(m， 2H)5 7.44(s， 1H)， 7.38-7.36(m， 2H)， 7.19-7.17(m，1H)，7·13-7·10(πι，1H)，6·63-6·60(Μ，2H)， -96- 200800211 3.95(s5 3H)， 3.83-3.8 l(m， 2H)9 3.70-3.68(m? 2H)， 3·61-3·59(ιη，2H)，3·38-3·33(ιη，4H)，3·26·3·10(ιη，6H)，1.09(t， J = 7.0 Hz，6H) ; ESI MS m/z 570 [C31H39N902 + H]+ ; HPLC 95.5%(AUC)，= 9·86 分鐘。 5 實例60 ，队：^-二乙基-：^’-{4-1~1-甲基-4-(2-{「3-(4-甲基-1_哌畊基）茉某1 • 胺基丨-4-嘧啶基)-1Η-吡唑-3-基1笨基}脲方法A，50%之黃色固體：4 NMR(500 ΜΗζ， ίο DMSO-i/6)310.87(bs，1Η)，9.66(bs，1Η)，8·30-8·27(ιη，3Η)， 7·56-7·54(ιη， 2H)， 7.43(s， 1H)， 7·38 - 7·36(πι， 2H)，

7·19」7·10(ηι，2H)，6·64-6·61(ιη，2H)，3·95 - 3·91(πι，3H)， 3·71-3·68(ηι，2Η)，3·49-3·47(πι，2Η)，3.36(q，14·0, 7·0 Hz, 4Η)，3.17-3.05(m，4Η)，2.81-2.78(m，3Η)，1.09(t，7·0 Ηζ， is 6Η) ； ESI MS mlz 540 [C30H37N9O + H]+ ； HPLC 98.4%(AUC)，/R = 9.83 分鐘。實例61 N-乙基甲基·4-ί~2-(Π-『2-(4-嗎啉基）乙基1茉基}胺 20 基）-4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-某}茉基）脲方法 A，淡褐色固體，mp = 139-41 C，4 NMR(500 MHz，DMSO〇3 9.35(s，1H)，8.50(s，1H)，8.25(d，1Η)， 8.20(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.35(d， 2H)，7.05(t，1H)，6.85(d，1H)，6.55(d，1H)，6.10(t，1H)，3.95(s5 -97- 200800211 3H)，3.55(br，4H)，3.10(m，2H)，2.65(m，2H)，2.40(m，4H)， 1.03(t，3H) 〇 ESI MS m/z 527 [M+H]+。實例62 5 N，N-二乙基-N’-『4-(4-{2-lT3-{『4-(2-羥基乙基VI-旅畊某1甲基}苯基）胺基1-4-嘧啶基Μ-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基1服方法A，39%之黃色固體：4 NMR(500 ΜΗζ， • DMSO_i/6)311J4(bs，1Η)，9.74(bs，1Η)，8·32-8·28(ηι，3Η)， 7.82-7.81(m，1H)，7.67-7.66(m，1H)，7.56_7,54(m，2H)， i〇 7.37-7.35(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)， 6.65-6.64(m，1H)，4.26(bs，2H)，3.95(s，3H)，3·81·3·76(ιη， 4H)，3·54-3·50(πι，4H)，3·38-3·33(ιη，6H)，3·21-3·16(ηι，2H)， 1·11-1·08(πι，6Η) ; ESI MS m/z 584 [C32H41N902 + Η]+ ; HPLC 96.7%(AUC)，二 9.10 分鐘。 15 p 實例63 N-(4- fj -曱基-4-『2-( {3-「2-(4-嗎淋基）乙基1笨基丨胺基）-4-口密 g定基g坐-3-基丨笨基1-吼洛g定叛酿胺方法A，70%之黃色固體：4 NMR(500 MHz， 2〇 DMSCM6)310.9(bs，1H)，9.61(s, 1H)，8.30-8.27(m，2H)， 8.23(s， 1H)，7·64-7.63(ιη5 1H)， 7·57-7·55(ηι，·2Η)， 7·51-7·50(ηι，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.19(t，7·8 Hz，1H)， 6·84-6·82(πι，1H)，6.62-6.61(m，1H)，4.00-3.95(m，5 H)， 3·81-3·77(ηι，2H)，3·50·3·48(ιη，2H)，3·39·3·36(ιη，4H)， -98- 200800211 3·31-3·23(ηι，2H)，3·14-3·06(ηι，2H)，3.00-2.96(m，2H)， 1.87_1.84(m，4Η) ; ESI MS m/z 553 [C31H36N802 + Η]+ ; HPLC 99.0%(AUC)，= 9·43 分鐘。 5 實例64 N-乙基-Ν’_(4-Π-甲基-4-「2-({3-Γ2-(4-嗎啉基）乙基1茉某}脸基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基y茉某）脈 p 方法B，22%之淡褐色固體：mp 139-141°C ; 4 NMR(500 MHz, DMSO-J6)5 9.37(s, 1H), 8.50(s9 1H)5 8.28(d9 ίο 5.1 Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.55(s, 1H)，7.50(d，8.1 Hz， 1H)，7·43-7·41(ηι，2H), 7·36-7·34(ηι，2H)，7.09(t，7·7 Hz， 1H)，6.76(d，J = 7·6 Hz，1H)，6.57(d，J = 5·2 Hz，1H)， 6·11-6·10(πι，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，4H)，3·12-3·10(ιη，2H)， 2·66·2·64(πι，2H)，2·53·2·49(πι，2H)，2·43-2·41(πι，4H)， ΐ5 1.07-L04(m，3Η) ; ESI MS m/z 527 [C29H34N802 + Η]+ ; • HPLC 95.6%，= 9.0 分鐘。實例65 N，N-二甲基甲基-4-『2-({3-「2-(4-嗎啉某）乙基1笨 20 基}胺基Μ-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}茉某）服方法B，52%之白色粉末：mp 132_134〇C ; 4 NMR(500 MHz，DMSO〇δ9·39(δ，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d， 5.2 Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.37-7.35(m5 4H)，7·10-7.08(m，1H)，6.77((W= 7·6 Hz，1H)，6.56(d，J = -99- 200800211

5.2 Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.57(W= 4·6 Hz，4H)，2.93(s，6H)， 2·70-2·61(πι，2H)，2·51-2·49(ηι，2H)，2·45-2·37(ιη5 4H) ; ESI MS m/z 527 [C29H34N802 + H]+ ; HPLC 98·6%，iR = 9·0 分鐘。實例66 Ν-乙基-1^’-(4-{1-(2-羥基乙基）-4-『2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基1 , 笨基丨胺基V4-嘧啶基1-1Η-吡唑-3-基丨-2-甲基笨基)脲方法A，26%之白色固體·· 4 NMR(500 MHz, ίο DMSO-J6)59.41(s, 1Η)，8.27-8.26(m9 1Η)5 8.24(s， 1Η)， 7.93-7.91(m? 1H)，7.64-7.60(m，2H)，7·50-7·48(ιη，1H)， 7.30(s， 1H)， 7·22-7·20(πι， 1H)， 7.09-7.06(m， 1H)， 6.77-6.76(m5 1H)，6·59-6·56(πι5 2H)，5·05-5·03(ιη，1H)， 4.23-4.21(m, 2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.58-3.56(m, 4H)， is 3.14-3.09(m, 2H)，2·66-2·63(ηι，2H)，2.41-2·36(πι，4H)， 2.16(s? 3H)5 1.07(t5 J = 7.1 Hz, 3H) ； ESI MS m/z 571 [C31H38N803 + H]+ ; HPLC〉99%(AUC)，iR = 6.02 分鐘。實例67 2〇二乙基-N，-(4- 〇 _(2_ 無基乙基)"4_『2_( {3 -『2-(4 -嗎啦基) 乙基1笨基}胺基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}笨基)脲方法A，38%之白色固體：4 NMR(500 MHz， DMS0^6)6 9.39(s? IH)，8.29_8.27(m，1H)，8.24(s，2H)， 7.59(s， 1H)， 7.55 麵 7.54(m， 2H)， 7·51 麵 7.49(m， 1H)， -100- 200800211 7·38-7·36(ιη5 2H)， 7.09(t，J= 7·8 Ηζ，1Η)，6·77-6·75(ιη，1Η)， 6.58-6.57(m? 1Η)，4.24-4.22(m，2H)，3.82-3.80(m，2H)， 3·58-3·56(ηι， 4H)， 3·37-3·33(πι， 5H)， 2·67-2·64(ηι， 2H)， 2.50-2.47(m5 2H)5 2.41-2.36(m5 4H)5 L09(t? J = 7.0 Hz, 6H) ； ESI MS mlz 585 [C32H40N8O3 + H]+ ; HPLC >99%(AUC)，二 9.70 分鐘。 p 實例68 N，N-二乙某-Ν’-Η-Γ1-(2-羥基乙基甲基-1-哌畊 ίο 基）笨基1胺某1-4-嘧嘧基MH-吡唑-3-基1笨基}脲方法A，22%之黃色固體：4 NMR(500 MHz， DMSO-J6)5 9.83(s9 1H)9 8.39-8.22(m9 3H)9 7.55(d, J= 7.0 Hz, 2H)，7·42-7·35(πι，3H)，7.13(d，8.0 Hz，2H)，6·54-6·51(ιη， 2H)，4·27-4·29(πι，2H)，3·82-3·80(ηι，2H)，3·72-3·70(ιη，2H)， 15 3·49-3·47(πι，2Η)，3.37(q，/= 7·5 Ηζ，4Η)，3·10- 3.08(m，4Η)， 2.81-2.79(bs? 3Η)? L09(t, 7.0 Hz, 6H) ； ESI MS mlz 570 馨 [C31H39N902 + Hf ; HPLC 95·9〇/〇，= 9·4 分鐘。實例69 2〇二乙基起基乙基甲基-1-口底畊基）曱基1茉某}胺基V4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基}茉某）Μ 方法A，33%之黃色固體：4 NMR(500 ΜΗζ， DMSO-i/6)3 9.92(s，1Η)，8.39(s，1Η)，8H29(m，2Η)，7.89(s， 1H)，7.63(d，7·5 Hz，1H)，7,57(d，8·5 Hz，2H)，7.38(d， -101 - 200800211 /= 8·5 Hz，2H), 7.32-7.29(m，2H)，6.69(t，J= 5·5 Hz，1H)， 4.30(m，2H)，4.26(t，5·5 Hz，2H), 3.82(t，5.0 Hz, 2H)， 3·65-3·46 (m，8H)，3J7(q，J = 7·5 Hz，4H)，2.80(bs，3H)， 1.10(t，/ = 7·0 Hz，6H) ; ESI MS m/z 584 [C32H41N902 + H]+ ; HPLC 97·2 %，，R = 8.9 分鐘。實例70 , N-環丙基經基乙基）-4-『2-({3-[2-(4-嗎琳基）乙基1苯基}胺基）4-嘧啶基i-m-吡唑-3-基丨-2-(甲某氩）装某1 ίο 脲方法A，28%之黃色固體：4 NMR(500 MHz， DMSO-J6)59.42(s, 1H)5 8.29(d? J= 5.5 Hz5 1H), 8.25(s, 1H), 8.17(d，8·5 Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.60(S，IH)，7.49(d，J = 8·5 Hz，1H)，7·08-7·02(πι，4H)，6.76(d，J = 7·5 Hz，1H)， 15 6.62(d5 J= 5.5 Hz, 1H)5 5.04(t? J = 5.0 Hz5 1Π)9 4.23(t, J = 5.0 Hz，2H)，3·82-3·80(ιη5 2H)，3.76(s，3H)，3.57(t，4.5 Hz， • 4H)，2.69-2.63(m，2H)，2.56-2.54(m，1H)，2.47-2.46(m，2H)，

2·41-2·39(πι，4H)，0·65-0·62(ιη，2H)，0.38(m，2H) ; ESI MS m/z 599 [C32H38N804 + H]+ ; HPLC 97·5 %，，R = 9·8 分鐘。 20 * 實例71 N-環丙基-N’-(4-{ 1-(2-無基乙基）-4-『2-f {3-「2-(4-嗎琳基）乙基1苯基}胺基)-4-嘧啶基1-1H-吡唑-3-基丄苯基)脲方法A，21%之黃色固體：NMR(300 MHz， •102- 200800211 DMSO-i/6)59.42(s, 1H)，8.42(s，1H)，8.29-8.24(m5 2H)， 7.58-7.35(m? 6H), 7.09(t? J= 6.0 Hz? 1H)? 6.78(d? 9.0 Hz, 1H)，6.57(d5 6·0 Hz，1H)，6·43-6·41(πι，1H)，5·05(ηι，1H)，

4.24-4· 19(m， 2H), 3·82-3·79(πι， 2H)， 3.59-3.57(m， 4H)， 5 2·68-2·42(ιη，9H)，0·67-0·62(πι，2H)，0·42-0·38(ηι，2H) ; ESI MS m/z 569 [C31H36N803 + H]+ ; HPLC >99 %，，R = 9.0 分鐘。

I 實例72 ίο N-甲基-N’-{4_『1-甲基-4-(2-{『3_Π-吡咯啶基甲基）茉基1胺基μ4-嘧啶基MH-吡唑-3-基1笨基}脲方法A，64%之黃色固體：mp 175-179°C ； lU NMR(500 MHz，DMSO-i/6)510.65(s，1H)，9.81(s，1H)，8.91(s， 1H)，8.34(t，5.3 Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.60(d，/= 8.1 Hz， 15 1H)，7.42(d，8·6 Hz，2H)，7.36(d，8·7 Hz，2H)，7.27(t， J= 7.7 Hz, 1H)? 7.20(d5 7.6 Hz, 1H)? 6.69(d, 5.4 Hz, ® 1H)，4.22(d，5·7 Hz，2H)，3.94(s，3H)，3·36-3·34(ιη，2H)， 3·05-3·01(ηι， 2H)， 2.65(s， 3H)， 2.04-1 ·97(ηι， 2H)， 1.88-1.86(m，2H) ; ESI MS m/z 483 [C27H30N8O + H]+ ; 2〇 HPLC >99%，= 8.9 分鐘。實例73 N44-(4-{2-『(3-i『4-(2-羥基乙基V4-哌畊基1甲基丨茉基）胺 H_4一口胃@H瞻夏 ψ S_ 1 i-3-Dψ ig -103- 200800211 方法A，3個步驟48%之黃色固體：hNMRpOOMHz， DMSO-i/6)312.50-10.50(m，1H), 9.72(bs，1H), 8.84(s，1H)， 8·33-8·3 l(m， 2H)， 7.79(s， 1H)， 7·66-7·64(πι， 1H)， 7.43-7.42(m5 2H)，7.35-7.34(m，2H), 7·29-7·26(ιη，1H)， 7·21·7·19(πι，1H)，6·66·6·65(ιη，1H)，6.20(bs，lh)，3.94(s，3H), 3.75-3.22(m，15H)，2.70(s，3H)，ESI MS m/z 542 [C29H35N902 + H]+ ; HPLC 97.9%(AUC)，，R = 8.38 分鐘。實例74 ίο Ν-(4-{4-「2-({3-Γ4-(2-羥基乙基）-1-哌畊某1笼篡1胺某V4-嘧唆基1-1-甲基-1H-吼嗤-3-基丨笨基比咯咬藉醯胺 4 NMR(400 MHz，DMSO-ί/6)δ ppm 9.97(s，1H)，9.41(s， 1H)5 8.29(d5 J = 5.05 Hz, 1H)? 8.24- 8.23(m? 1H), 7-56(d? J = 8.59 Hz，2H)，7·53- 7·50(ιη，1H)，7.37(d，J = 8.59 Hz，2H)， is 7.24-7.21(m，1H)，7.10(t，J 二 8.08 Hz, 1H)，6·62-6·54(ηι，1H)， 6.57(d，J = 5·31 Hz，1H)，5.41-5.40(m，1H)，3.95(s，3H)，藝 3.83 -3.78(m，2H)，3·73-3·66(ιη，2H)，3·64·3·58(ιη，2H)， 3.43-3.34(m，4H)，3·28-3·16(ιη，4H)，3.09-3.05(m，2H)， 1.91-1.84(m，4H) ; ESI MS(m/z)568 ·· LCMS 滯留時間 tR = 2〇 1.44分鐘：分析級HPLC /R二2.03分鐘。實例75 Ν-{4-「1-甲基_4-(2-{『3-(4-甲基-1-哌畊基）茉某胺基-壹啶基)-1Η-吡唑-3-基1笨基M-吡咯啶羧醯胺 -104 - 200800211 lU NMR(400 MHz? DMSO-i/6)5ppm 10.44(s5 1H)9.52(s5 lH)8.30(d5 J = 5.31 Hz, 1H)? 8.28- 8.23(m5 1H)? 7.57(d, J = 8·84 Hz, 2H)，7.47(s，1H), 7.37(d，厂=8·59 Hz，2H)， 7.22-7.18(m，1H)，7.11(ί，·/= 8·08 Hz，1H)，6·63-6.59(m，1H)， 6.59(d? J = 5.31 Hz5 1H)5 3.95(s5 3H)5 3.72(d, J = 1.01 Hz? 2H)，3·54-3·48(ηι，2H)，3·40-3·36(ιη5 4H)，3·21-3·10(ηι，2H)， 3·05-2·98(ιη，2H)，2.83(d5 J = 4·55 Hz，3H)，1.88-1.83(m， 4H) ; ESI MS〇/z)538 : LCMS 滯留時間 tR = 1.47 分鐘：分析級HPLC = 2.06分鐘。實例76 (4-f2-({3-[2-(4-嗎琳基）乙基1笨基丨胺基）-4-口密咬基吡咯啶基羰基）胺基1茉某丑-吡唑-i-基）乙酸 4 NMR(400 MHz，丙酮-(16)δ ppm 11.48(s，1 H)，8.60(s， 1 H)，8.39(s，2 H)，7.93(s，1 H)，7.77(s，1 H)，7.60(s，4 H)， 7.32(s，2 H)，7.02(d，/ = 1·77 Hz，1 H)，5.19(s，2 H)，4J2(s，4 H)5 3.75(m5 2 H)9 3.44-3.52(m9 4 H), 3 J0(m? 2 H), 3.00(d? J =10.11 Hz，2 H)，1.96(m，4 H) ; MS(ES)m/e 598 [M+H]+。 2〇實例77 Q二基胺基）羰棊1胺基m V442-(丨3 42-(4-嗎啉基) 乙基1苯基}胺基)-4-嘧啶基1-1凡吡崦·ι_基}乙酸 ifi NMR(400 MHz，丙酮-(16)3?卩11110.79(8,2 11)，8.46-8.57(m，1 H)，8.31(s，1 H)，7.76(s，1 H)，7.67(d，J = 8·34 Hz， -105- 200800211 1 Η), 7.45-7.56(m5 3 Η)? 7.39(d, J = 7.83 Hz5 1 H)? 7·22-7·33(ηι，1 H)，7.00(d，/ = 7·33 Hz，1 H)，6.91(d，J = 5·56 Hz, 1 H)，515(s，2 H)，4.04(d，J = 6·32 Hz，4 H)，3.86(s，2 H)， 3.70(s，2 H)，3·37-3·46(ηι，2 H)，3.31(d，J = 3·28 Hz，2 H)， 3.25(q，/ = 7·24 Hz，4 H)，3.09(d，J = 8·34 Hz，2 H)，3.06(s，2 H)，1.13(t，J = 7·20 Hz，3 H) ; MS(ES)m/e 572 [M+H]+。實例78 n基『（乙基胺基）羱某1胺基}茉基γ_4_『2-({3-『2-(4-隻琳基）△某1茉基丨胺基V4-嘧啶某1_1好-吡唑-ΐ_羧醯胺 4 NMR(400 MHz，丙酮-d6)S ppm 10.37(s，1 H)，8.87(s， 1 H)5 8.55(s, 1 H)? 8.41(d9 J = 5.31 Hz5 1 H), 8.23(t, J = 5.81 Hz，1 H)，7.79(s，1 H)，7·50-7·60(πι，4 H)，7.36(d，J = 7·83 Hz, 1 H)5 7.24(t5 J = 7.83 Hz, 1 H)? 6.99(d5 J = 5.56 Hz, 1 H), 4-07-4.17(m9 2 H)5 4.00(t5 J = 11.75 Hz? 2 H)? 3.75(d5 J = 11·37 Hz，2 H)，3.45-3.55(m，4 H)，3.39(s，1 H)，3.34(s，1 H)， 3.27(q9 J =： 7.07 Hz? 2 H)? 3.04-3.14(m? 2 H)5 1.29(t, J = 7.20 Hz，3 H)，1.16(t，3H，/ = 7.2Hz) ; MS(ES)m/e 585 [M+Hf。實例79 二甲基胺某）羰基1胺基mV4-『2-({3-『2-(‘嗎啉基基1苯基V胺基V4-嘧啶某1-1丑-吡唑小基}乙酸 1h NMR(400 MHz，丙酮垂d6)3ppm 8,60(s，1 H)，8.38(d， J = 6.06 Hz, 1 H)，7.87(s，1 H)，7.78(d，J 二 8.59 Hz，1 H)， -106- 200800211 7·55- 7·63(ιη，4 Η)，7·33-7·40(ηι，2 H)，7.29(t，J = 7·71 Hz，1 H)，6·99-7·07(πι，2 H)，5.20(s，2 H)，4.11(s，2 H)，4.02(s，2 H)， 3.76(s，2 H)，3.55(s，2 H)，3·39-3·50(πι，4 H)，3.23-3.34(m，2 H)，3.06(s，6 H) ; MS(ES)m/e 572 [M+H]+。 5 實例80 Ν-(4-Π-乙基-442-((342-(4-嗎啉基）乙基1茉基丨胺基V4-嘧 , 口定基讎口比〇坐-3-基}漏2-亂笨基)-1一口比嘻口定竣醯胺 ^NMRGOO MHz，丙酮-d6)5ppm 11.35(s, 1 H)，8.55(s, ίο 1 H)，8.44(s，1 H)，7.93(d，J = 8·08 Hz，1 H)，7.61(s，1 H)， 7.56(dd9 J = 12.25, 1.89 Hz5 3 H)9 7.38(s, 1 H)? 7.26(t? J = 7.83 Hz, 1 H)，7.21(s，1 H)，6.98(s，1 H)，4.30-4.39(m，2 H)， 4.15(s，2 H)，4.03(s，5 H)，3.74(s，2 H)，3.57(d，J = 2.78 Hz，2 H)，3.56(s，2 H)，3.40-3.48(m，2 H)，3 J3(s，2 H)，2:95(s，2 H)， is 2.01(d5 J - 2.53 Hz, 4 H), 1.51-1.61(t5 J = 4.40 Hz, 3H)； • MS(ES)m/e 585 [M+H]+。實例81 ' N-(4-il-乙基-4-[2-(〖3-『2-(4-嗎啉基）乙基1茉基丨胺基）-4-嘧 20 啶基1 - 1H-吡唑-5 -基丨-2-氟笨基)-1 -吡咯啶羧醯胺 4 NMR(400 MHz，丙酮-d6)5ppm 11.58(s，1 H)， 8.37(td? J = 8.34, 2.53 Hz, 1 H)? 8.29(s? 1 H), 8.27(d5 J -6.32 Hz9 1 H), 7.54(d? J = 2.27 Hz, 1 H), 7.52(s? 1 H)5 7.33-7.41(m，1 H)，7.32(d，J = L77 Hz，1 H)，7.23-7.29(m, 2 -107- 200800211 H)，7.13(d，J = 7·58 Hz，1 H)，6.72(d，J = 6·4Ηζ，2 H)，4.09(q， J - 7.16 Hz? 4 H)? 3.95(t, J - 12.13 Hz, 2 H)5 3.76(d5 J = 11.87 Hz，2 H)，3.52-3.61(m，6 H)，3.32(t，J 二 10.61 Hz，2 H)， 3.22-3,28(m? 2 H), 1.96-2.04(m, 4 H), 1.36(1, J = 7.20 Hz, 3 H) ; MS(ES)m/e 585 [M+H]+。由中間物33合成醯胺目標產物之一般方法

(33) (I)，Rl=苯基、經取代之苯基、雜芳基、院基、C3-C6環繞基 10 實例82 i 1^-「4-(4-丨2-『(3-(『4-(2-羥基乙基）-1-哌畊基1曱基丨茉基）胺基1-4-嘧啶基M-甲基-1H-吡唑-3-基）茉基1-2.2-二曱基丙醯 m 33% 之黃色固體：4 NMR(500 MHz，DMSO-A)5 15 12·05-10·45(ιη，1H)，9.62(bs，1H)，9.29(s5 1H)，8·32-8·30(ιη，

2H)，7·71-7·70(ιη，1H)，7·69-7·68(πι，2H)，7.65-7.64(m，1H), 7.43-7.42(m，2H)，7.25-7.13(m9 2H)5 6.63-6.62(m5 1H)， 3·95·3·92(ιη，5H)，3.81-2.90(m，13H)，1.24(s，9H) ; ESI MS -108- 200800211 m/z 569 [C32H4iN8〇2 + H]+ ； HPLC >99.0%(AUC)? tR = 9.65 分鐘。實例83 5 2,2·二甲基_N--曱基略咬基甲基）笨基1 胺某丨_4_嘧啶基)-1Η-吡唑-3-基1苯基}丙醯胺 65%之黃色粉末：mp 218_223°C ; NMR(500 MHz， , DMSO‘)5 10.45(s，1H)，9.71(s，1H)，9.30(s，1H)，8.32(t，J二 2·8 Hz，2H), 7.82(s，1H)，7.70(d，8·4 Hz，2H)，7.62(d，J = ίο 8·1 Hz，1H)，7.43(d，/= 8·6 Hz, 2H)，7.26(t，J = 7·8 Hz，1H)， 7.14(d，7·6 Hz，1H)，6.65(d，5.2 Hz，1H)，4·23-4·21(πι， 2H)，3.95(s，3H)，3·36-3·35(ιη，2H), 3·06-3·02(πι，2H)， 2·02-1·99(ηι，2H)，l,88-1.85(m，2H)，L24(s，9H) ; ESI MS w/z 510 [C30H35N7O + H]+ ; HPLC 98.1%(AUC)，iR = 10.5 分 15 鐘0

20 實例84 仏(4-{4-{2-[(1-_氟毛基1胺基1-4^啶基u_『2_(4_嗎啉基）乙基1-111-吼_71_-_基}苯基）-1-吼略变嚴醯胺

-109- 200800211 步驟1 ··於o〇c下，在含吡唑(40毫克，82微莫耳)之 3 · 1 CH2C12-吡啶(500微升）溶液中添加曱磺醯氯（1〇微升， 1〇〇微莫耳）。於室溫下攪拌反應h5小時。以LC-MS分析反應混合物時顯示已形成所需曱磺酸酯中間物與未反應之 5 起始物。反應冷卻至，再加甲續醯氣（1〇微升，1〇〇微莫耳）’於室溫下攪拌反應一夜。LC_MS分析反應混合物顯示，起始物已完全轉化。 • 步驟2 :滴加步驟1之反應混合物至含嗎啉(500微升， 5.7耄莫耳）之DMF(10毫升）溶液(含蛾化鉀（1〇〇毫克，〇 6 ίο 毫莫耳）與碳酸卸（1克，7.2毫莫耳)）中，於50°C下加熱4小時。反應冷卻至室溫，倒至水(2〇〇毫升）中，經乙酸乙酯萃取(4 X 50毫升）。合併之有機相經5%氯化鋰溶液(5〇毫升) 與鹽水(50毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，經層析法純化(矽膠， 0-10% MeOH/CH2Cl2(含 2%NH4OH))，產生實例丛(20 毫 is 克，44%)之白色固體。mp 167-168〇C ; 4 NMR(500 MHz， DMSCM6)3 9.71(s，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.29(m，1H)， • 8.18(m，1H)，7.68-7.65(m5 1H)，7.57-7·56(ιη，2H)， 7.46-7.44(m5 1H)，7.36-7.34(m 2H)，7.21-7· 19(m，1H)， 6·70-6·67(ιη，1H), 6.64-6.63(m，1H), 4.32(m，2H)，3.57(m， 2〇 4H)，3.37(m，4H)，2·79-2·77(ιη，2H)，2.50-2.46(m，4H)， 1.85(m，4H) ; ESI MS m/z 557 [C30H33FN8O2 + H]+ ; HPLC >99%(AUC)，10.66 分鐘。

Claims

200800211 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合，其中： R1代表苯基、經取代之苯基、雜芳基、CrC6烷基、 C3-CV環烷基或-NR7R8 ; R2與R3分別獨立代表Η、鹵基、CVC3烷基或-O-CrQ 10

15 烧基； R4，為吡唑環上氮原子之一之取代基，代表Η、CrC6 烷基、經取代之Ci-C6烷基、C3-C6環烷基、 -cxcocvq烷基、經-C(0>-取代之CVC6烷基、 _c(o)nr7r8、_s(o)2-crc6 烷基、-s(o)2-c3-c6 環烷基或-CCCONH-CrQ烷基； R5、R5’與R6分別獨立代表Η、鹵基、CrC6烷基、經取代之CVQ烷基、經-NH-C(O)-取代之CrC6烷基、 -O-Ci-Cg烧基、經取代之Ci-Cg烧基、_nr7r8或經基；及 R7與R8分別獨立代表Η、CrC6烷基、經取代之CrC6 -111 - 20 200800211 烷基、Cs-C6環烷基、苯基、經取代之苯基或雜芳美或與其所附接之氮原子共同形成選自下列各物所二成群中之取代基：料咬基、哌咬基、嗎琳基、娘畊基、4-(CKC6烷基)-哌畊_丨·基與4_(羥基_ 基)-哌畊-1-基。 6况 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r1代表環丙基、苯基、第三丁基、_NHCH3、_NH(：H2eH3、 -NHCH2CH2CH3 ^ -NH- it ^ ^ . -N(CH3)2 _N(CH2CH3)2或哌啶基；尺2與R3分別獨立代表η 3或2f ; R4代表甲基、乙基、異丙基、異丁基、甲氧乙基、經基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、嗎啉基乙基、2二孓三氟乙基、乙基胺基m基、甲雜基、旅絲縣甲基^ 叛曱基；R與R6為H;㈣代表F、（二甲基胺基）甲基羰基胺基、-(⑶夂嗎啉基、_(CH2)n_哌啶基、 15 20 -(CH2)n-[4-(Cl-C6烧基）·派啡+基]或_(cH2乂识羥基 •CVC6烷基)-哌畊-1-基]，其中n為整數〇至6 ^ 3. 根據申請專職㈣丨項之化合物，其對細⑽ Aurora Β 或二者之 IC5〇小於 1〇 μΜ。一 4. -種組合物’其包含(a)根據申料·_ i項之化人物或其=上可接受之鹽、或其溶合物、或其组合； W-種或夕種醫藥上可接受之稀釋劑、载劑或賦形劑^ -種治療細胞增生疾病之醫藥組成物，專利範圍第1項之化合物、或1：；括根據申明其溶合物、或其組合。西梁上可接雙之鹽、或 -112- 5· 200800211 6· —種選自下列各物所組成群中之化合物：义(4-{4_〇({3-〇(4_嗎啉基）乙基]苯基}胺基）_4•嘧啶基]-1Η-吼哇_3_基}苯基）苯醯胺； =(4♦甲基Ή2_({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)冰 5 嘧啶基]_1Η-吡唑-5-基}苯基）苯醯胺； Ν_(4♦甲基+[2-({3_[2_(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)冰嘧啶基]-1Η·吡唑_3_基}苯基）苯醯胺；鲁 [4 (4 {2_[(3·氟苯基）胺基]_‘嘴σ定基卜出-吼哇-3·美) 苯基]苯酸胺； Ν- {4-[4-(2][3-(4_甲基-! _哌畊基）苯基]胺基卜4_ u密啶基HH』比唾_3_基]苯基}苯醯胺； N-(M4-〇({3.，N-二曱基甘胺醯基）胺基]苯基》胺基)-4-嘧啶基]_1Η_Π比唑_3_基}苯基）苯醯胺·，队{4_[4-(2·{[3-(4-嗎啉基甲基）苯基]胺基卜嘧啶基)-1Η』比唾基]苯基丨苯隨胺； • Ν_{4β[4β(2β{[3-(4-甲基小哌畊基）苯基]胺基}冰嘧啶基ΗΗ』比唾基]苯基丨環丙烷羧醯胺； Κ(444-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基）_4-嘧啶基]-1Η^比唑_3-基}苯基)環丙烷羧醯胺； 2〇 Ν-(4-{1，曱基-4·[2-({Η2-(4,嗎琳基）乙基]苯基}胺基)冰嘧啶基]-1扎吡唑_5_基}苯基)環丙烷羧醯胺； Ν-(4-{1-曱基-4-[2_({3-〇(4_嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4_ 嘴啶基]-1Η-吡唑_3-基}苯基)環丙烷羧醯胺； Ν-{4-[1-曱基斗(2_{[3_(4_甲基哌喷小基）苯基]胺基卜密 -113- 200800211 咬-4-基)-1 Η-11比°坐-5-基]苯基}苯酿胺， Ν-{4-[1-甲基-4-(2-{[3-(4-曱基旅ϋ井-1-基）苯基]胺基}13密啶-4-基)-1Η-吼唑-3-基]苯基}苯醯胺； Ν-{4-[1-甲基-4-(2-{[3-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}嘧 5 啶-4-基)-1Η-吡唑-5-基]苯基}環丙烷羧醯胺； Ν-{4-[1-曱基-4-(2-{[3-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]苯基}環丙烷羧醯胺； | Ν-{4-[1-乙基-4-(2-{[3-(4-曱基-1-哌畊基）苯基]胺基}-4- 口密σ定基)-1 H-Utb σ坐-5-基]苯基}壞丙烧竣酿胺， 10 Ν-{4-[1·乙基-4-(2-{[3-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}嘧咬-4-基)-1 H_°tb嗤-3-基]苯基}壞丙烧竣酸胺， N-(4- {4-[2·({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基）·4-嘧啶基]-10比嗤-3 -基}苯基)-1 -11比洛咬竣酷胺， Ν-{4-[4-(2-{[3-(4-甲基-1-哌畊基）苯基]胺基}-4_嘧啶 15 基)-1 Η·0比嗤-3-基]苯基} -1 - ϋ比洛咬竣酿胺， Ν-(4-{1-乙基-4-[2-({3_[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-® σ密咬基]-1 Η-σ比嗤-5-基}苯基)-1 -啦咯唆叛醯胺； Ν-(4-{1-乙基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1Η-吡唑-3-基}苯基)-1-吡咯啶羧醯胺； 2〇 N-乙基-Ν’_(4·{1-乙基·4-[2-({3-[2-(4_嗎啉基）乙基]苯基} 胺基)-4-鳴ϋ定基]-1 Η-ϋ比σ坐-5-基}苯基)腺， Ν-乙基-Ν’-(4·{1-乙基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基} 胺基)-4-嘧啶基]-m_吼唑-3-基}苯基)脲； N-丙基-Ν’-(4-{1-乙基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基} • 114- 200800211 胺基)-4-嘧啶基]_1H-吡唑_5_基}苯基)脲 N丙基N -(4-{1_乙基_4_[2_({3_[2_(4_嗎琳基）乙基]苯基）胺^)-4-錢基]秦対冬基}苯基)脈；丙基-N 乙基·4_[2_({3_[2_(4_嗎啉基）乙基]苯土 }f基)冰喷0定基]-1Η_〇比唾_5_基}苯基)脲； =%丙基-Ν例1_乙基邻_({3识4_嗎琳基）乙基]苯基}胺基Μ·喷唆基]·m♦从基}苯基)脈； :(二{:::^ 基 Μ-[2-(ίΜ2-(4·嗎啉基 ν1；Τ Η 脸其、4甲基乙基Μ.[2·({3_[2-(4_嗎琳基)乙基]苯基} = 基ΜΗ淋5姻基)環丙烷羧醯胺； —λΐ 1^4你({3必(4_嗎憾）6基]祕}胺基)冬基}苯基)環狀賴胺； 15 20 姻苯細斜 N-(4-{l-[2-(甲美羞、基Ϊ苯基)環丙烷羧醯胺；基酿Μ+ί基]:]比，{3·[，，琳基)乙f]苯 N-(4-{l-[2-(曱基氧）乙其=基}苯基)環丙烧叛醯胺；基}胺基M-喷咬基Ί_1κν，[ ({H2-(4_嗎琳基）乙基]苯 il G Ψ t 土 _吡唑_5-基}苯基）環丙烷羧醯胺；其基)，仰嗎琳基)乙基]苯基} 基丨本基)環丙烷羧醯胺； ({ ( ?㈣私叫帅例蝴乙基]苯基} -115- 200800211 胺基Μ♦定基ΗΗ·吼嗤_5_基}苯基)環丙·醯胺； Ν-(4-{Η甲基確醯基)冰[2_({Η2·(4·嗎琳基）乙基]苯基} 胺基Μ-錢基]-1心比唾+基}笨基)環丙烧麟胺； ν-(μη2-經基乙基Μ-[2·({3_[2_(4_嗎淋基）乙基]苯基} 胺基Μ♦定基ΗΗ-吼唾_5_基}苯基)環丙驗醯胺； Ν-(4-{4-[2-({3-[2-(4·嗎琳基）乙基]苯基}胺基）4_嘧啶基Η-[2-氧代-2-(1-料咬基）乙基]_m“比唾_3_基}苯環丙烷羧醯胺； Ν- {4-[4·[2-( {3·[2_(4·嗎琳基）乙基]苯基丨胺基)如密咬基]小(2,2,2-三氟乙基)-1Η“比唾_3•基]苯基}環丙燒叛醯胺； 3-{4-[(環丙基羰基)胺基]苯基卜Ν_乙基_4_[2_({3_[2(4嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-；!^吡唑_丨_羧醯胺； N-(4-{1-(3·經基丙基)_4_[2_({3_[2_(4_嗎琳基）乙基]苯基} 胺基)冰嘴咬基]-1心比《坐-3-基}笨基)環丙烧竣醯胺； Ν-(4-{1-(3-經基丙基卜叩你你⑷嗎琳基）乙基]苯基} 胺基)-4-較基HH-対_5-基}苯基)環丙燒魏胺； N-(4]H(2S)-H經基丙基]冰[2·({Η2_(4嗎琳基）乙基]笨基}胺基)·4-喷咬基]_1H_nm&}苯基)環丙烧叛醯胺； N-(4-{H(2RH，3-二㈣丙基]_4识{3仰_嗎琳基）乙基]苯基}胺基M-喷咬苯基)環丙烧叛隨胺；羥基丙基m_[2_({H2_(4_嗎啉基）乙基]苯基} -116- 200800211 胺基)-4-嘧啶基]-m-吡唑-3-基}苯基)-ι-吡咯啶羧醯胺； N-(4-{H(2R)-2,3_二羥基丙基]-4_[2·({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]本基}胺基σ定基]-1 比^坐-3-基}苯基)-1 比咯咬羧醯胺； 5 N-(4-{l_[(2S)-2,3-二羥基丙基]-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1Η-吼唑-3-基}苯基)-1-吼咯啶羧醯胺； _ Ν，Ν-二乙基-Ν’-{4-[1-(2-羥基乙基）-4-(2-{[>(4-曱基-1 - 哌畊基）苯基]胺基}-4-嘧啶基)-1Η^比唑-3-基]苯基}脲； ίο Ν’-{4_[1-(2-羥基乙基）4-(2-{[3-(1 -比咯啶基曱基）苯基] 胺基}-4-1?密咬基)-111-11比17坐-3-基]苯基}-]^，]^-二甲基脈； Ν’-(4-{1-乙基-4_[2-({3-〇(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-口密咬基]-1 H-°比〇坐-3-基}苯基)-N，N-二曱基脈， N，N-二乙基_Ν，-{4-[1-曱基-4-(2-{[3-(1 ^比咯啶基曱基）苯 15 基]胺基} -4-σ密咬基)-1 H-^tb ϋ坐-3 -基]苯基}脈， Ν，Ν-二曱基-Ν’-{4-[1-曱基-4-(2-{|>(1 ^比咯啶基曱基）苯基]胺基} -4-^ σ定基)-1 Η-ϋ比嗤-3-基]苯基}脈， Ν-{4-[4-{2-[(3-氣苯基）胺基]-4-。密σ定基}-1 -(2-經基乙基)-m_吡唑-3-基]苯基}-1-吼咯啶羧醯胺； 2〇 N-環丙基-Ν’-(4-{1-甲基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4 -癌σ定基]-1 Η-ϋ比嗤-3 -基}苯基)脈， Ν-(4-{1-曱基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1Η-吡唑-5-基}苯基）-1-吡咯啶羧醯胺； N-(4- {1 -(2-經基乙基)-4-[2-( {3-[2-(4-嗎琳基）乙基]苯基} -117- 200800211 胺基)-4-^σ定基]-1 Η-吼嗤-3-基}苯基)-1 -吼洛咬竣酿胺； N-壞丙基 _Ν’-(4-{1-(2經基乙基）_4-[2-({3-[2-(4-嗎琳基）乙基]苯基}胺基密咬基]-111-0比嗤-3_基}-2-曱基苯基）脲； 5 Ν，Ν-二乙基-Ν’_(4-{4-[2-({3-[4-(2-羥基乙基）-1-哌畊基] 笨基}胺基咬基]-1-甲基-1Η-σ比。坐-3-基}苯基)脈； Ν，Ν-二乙基-Ν’-{4-[1-曱基-4-(2_{[3-(4-曱基-1·哌畊基） , 本基]胺基卜密咬基)-1 H-^tb σ坐-3-基]苯基}脈， Ν-乙基-Ν’-(4-{1-曱基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基} ίο 胺基)-4-^σ定基]-1 H-0tbσ坐-3-基}苯基)脈， Ν，Ν-二乙基-Ν’-[4-(4-{2_[(3-{[4-(2-羥基乙基)-1-哌畊基] 曱基}苯基）胺基]-4-嘧啶基}-1-曱基-1Η-η比唑-3-基）苯基] 脲； N_(4_{1-曱基-4-[2-({3-[2_(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4- 15 °密σ定基]-1 H-吼嗤-3-基}苯基)-1 -吼洛咬魏醯胺； 1^-乙基-1^’-(4-{1-曱基_4-[2-({3-[2-(4_嗎琳基）乙基]苯基} 胺基)_4-鳴0定基]-11^-11比0坐-3-基}苯基)脈， Ν，Ν-二曱基-Ν，-(4-{1-曱基-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基] 本基}胺基σ定基]-1 H-Utb σ坐_3-基}苯基)脈， 20 Ν-乙基-Ν’-(4-{1-(2-羥基乙基）-4·[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基）-4-嘧啶基]-1Η-吼唑-3-基}-2-曱基苯基）腺， N，N-二乙基-N’-(4-{1-(2-羥基乙基）-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1Η-吼唑-3-基}苯基)脲； -118- 200800211 N，N-二乙基-N’-{4-[l-(2-羥基乙基）-4-(2-{[3-(4·甲基-1-派畊基）笨基]胺基}_4_鳴啶基)·1Η_吡唑I基]苯基}脲； Ν，Ν-二乙基-ν’-(4_{1-(2-羥基乙基)-4-〇({3-[(4-曱基小旅畊基）甲基]苯基}胺基)_4_鳴啶基]·1Η_吡唑冬基}苯基） 5 脲；土 Ν·環丙基-Ν’·[4-{1-(2-經基乙基)_4-[2-({3-[2-(4-嗎琳基）乙基]本基}胺基）-4-嘴咬基]-lH-u比嗤_3-基}-2_(曱基氧） φ 苯基]脲； N-環丙基-Ν，_(4·{1-(2·經基乙基)^^^咖嗎啉基) 10 乙基]苯基}胺基Μ-哺咬基比唾冬基}苯基)脲； Ν-甲基-Ν -{4_[1-曱基-4-(2·{[3-(1-π比略咬基曱基）苯基] 胺基卜4_嘧啶基)-1Η-吡唑_3_基]苯基}脲； Ν-[4-(4-{2·[(3-{[4-(2-羥基乙基哌畊基]曱基}苯基)胺基密咬基曱基-1Η_σ比唾-3_基)苯基]_Ν、甲基二； 15 Ν”Κ{3Κ2-經基乙基)Ή畊基]苯基}胺基)冰 • 嘧唆基Η-甲基-1Η-吼唾冬基}笨基)如比嘻咬羧醯胺； Ν- {4-[ 1 _曱基+(2_{[3-(4-甲基-1-哌畊基）苯基]胺基}_4_ 嘧啶基)-1Η-吡唑-3-基]苯基}小,比咯啶羧醯 _縣嗎琳基)乙基]苯基=’)钟定 20 基]_3_{4_[(1-吡咯啶基羰基）胺基]苯基}-1Η-吼唑-丨_基）乙酸； (3_(4-{[(乙基胺基）幾基]胺基}苯基)普嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4_嘧啶基]_1Η_π比唑I—基}乙酸，· Ν-乙基-3_(4_{[(乙基胺基）羰基]胺基}苯 -119- 200800211 基）-4-[2-({3-[2-(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基）-4-嘧啶基]-1H-吡唑-1-羧醯胺； {3-(4-{[(二曱基胺基）羰基]胺基}苯基)-4-[2_({3-[2_(4•嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1Η-吼唑-l-基}乙酸； 5 Ν-(4·{1-乙基-4-|>({3-|>(4-嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4- ϋ密σ定基]-1 σ坐-3-基} -2 -鼠苯基)-1 - 0比咯σ定竣酿胺； Ν-(4-{1-乙基·4-[2-({3-[2-(4·嗎啉基）乙基]苯基}胺基)-4_ I u密咬基]-1 H-atb σ坐-5-基} -2 -氣苯基)-1 - 嘻咬竣酿胺； ^^4-(4-(24(3^(:4-(2-羥基乙基)小哌畊基]曱基}苯基)胺 ίο 基]-4-嘧啶基}-1-曱基-lH-n比唑-3-基）苯基]-2,2-二曱基丙醯胺； 2,2-二曱基·Ν-{4-[1-曱基-4-(2-{[3-(1 ^比咯啶基甲基）苯基]胺基}-4-嘧啶基)_1Η-吼唑-3-基]苯基}丙醯胺；與 Ν-(4-{4_{2-[(3-氟苯基）胺基]-4-嘧啶基}-1_[2-(4-嗎啉基) 15 乙基]-1 σ坐-3 -基}苯基)-1 - ϋ比洛唆竣酿胺，或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合。 ® 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其係Ν，Ν-二乙基 -N’-(4-{4_[2-({3-[4-(2-羥基乙基）-1-哌畊基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-吼唑-3-基}苯基)脲，或其醫藥 20 上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合。 8.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係N，N-二乙基 -N’-{4-〇甲基-4-(2-{[3-(4-曱基-1-哌畊基）苯基]胺基卜4-嘧啶基)-lH-吼唑-3-基]苯基}脲，或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合。 -120- 200800211 9.根據申請專利範圍第6項之化合物，其係ΑΓ-{4-[1-(2-羥基乙基)-4-(2-{[3-(1-吼咯啶基曱基）苯基]胺基}-4-嘧啶基比唑-3-基]苯基}省，，二曱基脲，或其醫藥上可接受之鹽、或其溶合物、或其組合。 200800211 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··