TW200800160A - Prophylactic or therapeutic agent for sleep disorder - Google Patents

Description

200800160 -九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於一種睡眠障礙之預防或治療劑。 【先前技術】 θ ，—、，揭示於卯97/32871 之（S)_N—[2_(1，6, 7, 四氬〜 茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺（俗名：拉美提翁 (Ramelteon)(以下，有時稱為化合物A))為—種具有^ 褪黑激素（melatonin)激動作用且被預期為_種誘導= 攀睡眠之極端優異之睡眠障礙之預防或治療劑。 w 睡眠障礙之預防或治療劑必須具有數種特性，如誘導 .‘自然睡眠、得到短睡眠潛伏期、增加深度睡眠（如，延長 波睡眠（SWS)持續期間）、維持睡眠以及達到適當之睡^ 續期間。 f 雖然作用在胺基丁酸A型（GABA-A)受體之苯二氮平 (benzodiazepine)或非苯二氮平類藥物是主要用來作為睡 φ眠異常之預防及治療劑，鎮定抗憂鬱劑也有時用來治療失 眠症等（如，RoehrsT·’ etal.，SleepMed· 5(5):463'一6,

Sep. 2004)。另一方面，抗組織胺類也是有時用來作治療輕 微失眠症之櫃檯銷售（0TC)藥。此等藥物具有特性，例如增 加深度睡眠，但當單獨使用時，其藥效不足以作為睡眠異曰 常之治療藥物。 【發明内容】 本發明要解決之問題。 上述之化合物A，即使當單獨使用時，預計能滿足此 318554 5 200800160 -等需求，但需要發展更能滿足此等需求之藥物。 口此本發明之目的為提供一種誘導自然睡眠、縮短 睡^民潛伏期、增加深度睡眠之睡眠障礙之預防及治療劑， •此藥物在維持睡眠方面十分卓越，並作用為獲得適 眠持續度。 [解決問題之手段] 本毛明研九之結果為，本發明人發現使用具有增加深 度睡眠特徵之較抗憂t劑及/或抗組織胺，組合（以也人 使用（combination)製劑、混合（Mended)配劑、或合併 (concomitant)製劑）誘導自然睡眠之極端優異之睡眠異常 預防及治療劑-化合物A，可縮知睡眠潛伏期、增加深度睡 眠、優異的睡眠持續度、維持適當之睡眠持續度，本發明 即為因此而完成者。 本發明提供： [1] 一預防或治療睡眠異常之醫藥組合物，包含 • [^(1，6,7,8-四氫一2H_茚并[5,4_b]咳喃一8_基）乙基]丙醯 胺，與選自鎮定抗憂鬱劑及抗組織胺劑所成組群之一種或 多種藥物； [2] —預防或治療睡眠異常之醫藥組合物，包含 [(1’6’7, 8四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯 胺與多慮平（doxepin)之組合； [3] — 種（S)-N-[2-(l，6, 7,8-四氫-2H-茚并[5,4_b]呋 喃I基）乙基]丙酿胺與選自鎮定抗憂#劑及抗 所成組群之一種或多種藥物之組合之用途，係用以製造預 318554 200800160 -防或治療睡眠異常之醫藥組合物； [4]一種（8)-况-[2-（1，6,7,8-四氫—211-茚并[5,4-1)]呋 ☆喃_8 —基）乙基]丙醯胺與多慮平之組合之用途，係用以製造 ^預防或治療睡眠異常之醫藥組合物； ， [5] 一種預防或治療睡眠異常之方法，包含對個體投予 (S)-N-[2-（1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙 基]丙醯胺與選自鎮定抗憂鬱劑及抗組織胺劑所成組群之 一種或多種藥物之組合；及 ⑩ [6] 一種預防或治療睡眠異常之方法，包含對對象個體 投予（S)-N-[2_(l，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基） 乙基]丙醯胺與多慮平之組合。 【實施方式】 本發明所用鎮定抗憂變劑之具體例子包括多慮平 (doxepin)、曲唾酮（traz〇d〇ne)、奈法唑酮（nefas〇d〇ne)、 帕羅西汀（paroxetine)、阿米替林（amitriptyl ine)、馬普 馨替林（maprotiline)、米安色林（mianserin)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、三甲丙咪嗪（trimipramine)、司普替林 (setiptiline)、去甲丙咪嗪（desipramine)、丙米嗪 (imipramine)和米氮平（mirtazapine)0rg-4420 (s inirtazapine))車父佳▲，用於本發明之鎮定抗憂變劑為 例如三環抗憂鬱劑(如多慮平、阿米替林、三甲丙味嗓、去 甲丙咪嗪和丙咪嗪）。作為三環抗憂鬱劑，最佳為以此化學 式表示之化合物或其鹽： 318554 7 200800160

*其中，環A及環C個表示六員芳香環，環B表示七員碳環 或具有一個或多個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子 充作環組成原子之七員雜環，R代表經二甲基胺基取代之 Ci-4烷基或經二曱基胺基取代之Ci-4亞烷基，而=代表單 ⑩鍵或雙鍵。 本文所說明的鎮定抗憂鬱劑為已知化合物，且其各者 為可由商業產品購得或易於經已知之方法合成’其方法敘 述於 Stach K· et aL，Monatsh· Chem·，1 967，93，896 ; USP 3354155 ; Miodownik， A. et al·， Synth· Commun·， 1981，11，241 ;等等。 本發明所用之抗組織胺之具體實例包括二苯胺明 馨（diphenhydramine)、杜亞拉明（doxy 1 amine)、阿扎他定 (azatadine)、溴苯那敏（brompheniramine)、西替利唤 (cetirazine)、氯苯那敏（chlorpheniramine)、氯馬斯汀 (clemastine)、赛庚咬（cyproheptadine)、地氯雷他定 (desloratadine)、右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)、 茶苯海明（dimenhydrinate)、非索芬那定 (fexofenadine)、經唤（hydroxyzine)、氯雷他定 (loratadine)、苯茚胺（phenindamine)。較佳地，本發明 所用之抗組織胺例如為組織胺H1拮抗劑。 8 318554 200800160 • 本文所舉例之抗組織胺為已知之化合物，且均為可由 商業產品購得或易於經此技藝中已知之方法合成。 ‘ 此等鎮定抗憂鬱劑及/或抗組織胺既可單獨使用或由 _其兩者或以上組合使用。較佳之鎮定抗憂鬱劑及/或抗組織 胺劑為同時具備三環抗憂鬱劑及組織胺H1拮抗劑性質 者。尤其以多慮平為較佳。 本發明所用之化合物A可據W097/32871所述或類同之 方法製造。 於本說明書中，除非另行敘述，化合物或藥物可為游 離悲或其鹽，或非水合物或水合物之任一者，或可為外消 方疋物或光學活性化合物之任一者。此等鹽類非限於醫藥上 可接X之鹽，其例包括與無機鹼之鹽類、與有機鹼之鹽類、 與無機酸之鹽類、與有機酸之鹽類、及與酸性或鹼性胺基 酉文之鹽類。與無機鹼鹽類之較佳例包括，例如，如鈉鹽及 鉀鹽之鹼金屬鹽類，如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽類、鋁鹽、 籲銨鹽等。與有機鹼鹽類之較佳例包括，例如，與三曱基胺、 三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、 乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、 2, 6-二甲吡啶、乙醇胺、二 二環己胺、N，N’-二苯基乙二 胺基等之鹽類。與無機鹼酸類之較佳例包括，例如，與鹽 酸、溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽類。與有機鹼酸類之 較佳例包括’例如，與曱酸、乙酸、三氟醋酸、苯二曱酸、 反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀 酸、蘋果酸、甲姐、苯續酸、❹苯續酸等之鹽類。盘 鹼性胺基酸之鹽類較佳例包括，例如，與精胺酸、離胺酸、 318554 9 200800160 鳥胺酸等之鹽類。與鹼性胺基酸之鹽_佳例包括 與天門冬胺酸、麵胺酸等之鹽類。 本發明之睡目民異常之預防或治療财，有效成分之人 部可包含於-製劑中，或有效成分之各者或部份可混合ς 不同製劑。料，本發明之睡眠異常之預防或治療劑可°、， 單一製劑其中有效成分，例如，-種或多種選自 鎮疋抗憂慮劑及抗組織胺劑所组成群之

連同適當之«上可接受之賦形料調配而成， 根據調配醫藥製劑之已知製造方法，⑵多種製劑，其中活 性成分之各者，例如’ 一種或多種選自鎮定抗憂慮劑及抗 組織胺劑所組成群之藥物，及化合物A連同適當之醫藥上 :接受之賦形劑等調配而成，若需要，以便於同時^同 時間組合（合併使用；eQmbineduse)，或⑻製劑的合併組 (套組產品等）’其中活性成分之各者為經習知方法連同賦 形劑分別適當地調配。 本發明睡眠異常之預防或治療劑之劑型並不特別限 制，然較佳為可經口投予(例如，錠劑、細粒、膠囊、粒劑 等）及經皮敷用之劑型（例如，貼片等）。其中，錠劑、細粒 及膠囊為最佳。 此等本發明之製劑可經其本身之已知方法（如，日本藥 典（Japan Pharmacopoeia)等所述之方法）或其類同方法， 並且合宜地適量使用傳統上所使用之醫藥可接受載劑。 本發明睡眠異常之預防或治療劑可有效地用來預防及 /或治療哺乳類動物(例如··人類、冑、狗、猴子等)之睡眠 318554 10 200800160 ,障礙（失眠症）。此等睡眠障礙包括：（l)睡眠異常 (dyssomnia)例如内因性睡眠障礙（如心理生理性失眠），外 因性睡眠障礙及晝夜節律異常（circadian rhythm disorders)(如，時區變換症候群（時差）、換班睡眠障礙 • (shi ft-work sleep disorder)、非規律性睡眠-醒覺模式、 延遲睡眠（delayed sleep-phase syndrome)、提前睡眠症 4矣群（advanced sleep-phase syndrome)、It 24，J、時睡目民— 醒覺異常）； ⑩（2)異眠症（parasomnia); (3)與醫療/精神異常（例如，慢性阻塞性肺病、阿滋海默 症、帕金森氏症、多發梗塞性失智症、精神分裂、憂鬱症、 焦慮症）有關之睡眠障礙。 此外，於本說明書中，睡眠障礙（失眠症）包括入睡困 難（入眠型失眠（si eep-onset insomnia))、睡眠中喚醒及

清醒（arousals and awakenings during sleep)(睡目民持續 型失眠症（sleep maintenance insominia))、早醒型失目民 (early-morning awakening)及其組合。 此外，既然透過使用本發明之預防及治療睡眠障礙之 醫藥組合物，誘發自然睡眠、縮短睡眠潛伏期、增加深声 睡眠、睡眠持續度卓越的且可維持適當之睡眠持續度，了 減少夜間清醒。再者，因為夜間清醒減少，可減少挂_及 骨折的發生，而且，萬一夜間清醒時，在站起時跌甸的土 外也難以發生。 ~ 此外，本發明之預防及治療睡眠障礙之醫藥級合物 318554 11 200800160 於長期投予下可維持其睡眠誘導效果。 ，者’本發明之預防及治療睡眠障礙之醫藥組合物， _才又予後的復發現象受到抑制。

此外，化合物A可有效地單獨使用，亦即，不與鎮定 抗憂鬱劑與抗組織胺併用，用於哺乳動物（如，人類、猶、 狗:猴子等）睡眠異常（失眠症）之預防及/或治療。此等睡 眠障礙包括··（1)睡眠異常（dyss〇mnia)例如内因性睡眠障 礙（如心理生理性失眠），外因性睡眠障礙及晝夜節律異常 (如，時區變換症候群（時差）、換班睡眠障礙、非規律性睡 眠-醒覺模式、延遲睡眠症候群、提前睡眠症候群、非24 小時睡眠-醒覺異常）； 2 ’包含選自鎮定抗憂_及抗組織胺劑所成組群 广一種或多種藥物以及⑻|[2_(1，6,7,8_四氫普節并 \4-bK喃_8_基）乙基]丙_之醫藥組合物，除了睡眠 -㊉以外能有效預防及/或治療季節性憂鬱症、生殖及神經 内，泌疾病、老年痴呆、阿滋海默症、老化相關之各種= 调（如，老化預防等）、大腦血流異常（中風等）、頭部創傷、 ^髓病、壓力、癲癇、痙攣、焦慮、憂鬱、帕金森氏症、 :血，、青光眼、癌症、糖尿病、頭痛、夜間頻尿、腸激 躁症等等’另外有用於免疫調節、智能趨性（inte 11 ectual tr〇pism)、心智穩定性及排卵調節（例如，避孕法）。 (2)異眠症（parasomnia); (3)與醫療/精神異常（例如：慢性阻塞性肺病、阿滋海默 症、帕金森氏症、多發梗塞性失智症、精神分裂、憂鬱症、 318554 12 200800160 .焦慮症）有關之睡眠障礙。 除此之外，化合物A可有效地用來作為止吐劑等。 再者，於預防或治療此等睡眠異常（失眠症）時為了獲 >得更高品質的睡眠，化合物A可適當地與血清素 (serotonin)2A 拮抗劑（例如，M-100907、ACP-103、 APD-125、Org-50081、米氮平（Mirtazapine)(Org-4420 (s-miltazapine)))、普凡色林（Purvanserin)、依利色林 (El ivanserin)、查硫平（Quetiapine)、氯氮平 馨（Clozapine)、利培嗣（Risperidone)、舍σ引口朵 (Sertindole)、奥氮平（Olanzapine)、齊派西酮 (Ziprasidone) ' 阿賽納品（asenapine)、奥卡派酮 (Ocaperidone)、帕利瑞酮（Paliperidone)、R167154、伊 潘立酮（I loper idone)、阿立旅η坐（Ar ipiprazole)、去曱氯 氮平（desmethylclozapine)(ACP-104, N-去曱氯氮平）。至 於上述之本發明，其具體實例可為例如：（1)單一製劑，其 ⑩中血清素2 A拮抗劑和化合物A連同合適地醫藥上可接受的 賦形劑一起調配，若需要，依據已知的製造方法來調配醫 藥製劑；（2)多種製劑，其中有效成分之各者連同醫藥上可 接受的賦形劑一起調配，若需要，以便同時或於不同時間 併用（combined use) ; (3)製劑的併用組（套組產品等），其 中活性成分之各者為經習知之方法，連同賦形劑分別適當 地調配而成。 上述之血清素2A拮抗劑為已知之化合物，可由商業產 品購得或可經此技藝中已知之方法產成。 13 318554 200800160 , M-100907 可經敘述於例如 Medicinal Chemistry

Research, 1 996，6，ρρ· 1-10或其類似之方法製造。 ACP-103可經敘述於例如W0 2001/66521或其類似之 e 方法製造。 ♦ APD-125可經敘述於例如W0 2005/12254或其類似之 方法製造。

Org-50081可經敘述於例如EP0373998或其類似之方 法製造。 鲁 Org-4420可經敘述於例如US 4062848或其類似之方 法製造。 普凡色林（Pruvanserin)可經敘述於例如WO 2001/ 07435，或其類似之方法製造。 依利色林（Eplivanserin)可經敘述於例如WO 2005/ 05410或其類似之方法製造。 阿賽納品（Asenapine)可經敘述於例如US 4145434或 馨其類似之方法製造。 奥卡哌酮（Ocaperidone)可經敘述於例如EP 4453042A 或其類似之方法製造。 帕利瑞酮（P a 1 i p e r i d ο n e )可經敘述於例如u S 515 8 9 5 2 或其類似之方法製造。 R-167154 可經敘述於例如 W0 97/38991 及 W0 99/19317 或其類似之方法製造。 伊潘立酮（Iloperidone)可經敘述於例如w〇 93/09102 或其類似之方法製造。 14 318554 200800160 氯氮平）可經敘述於例如WO 2004/064753或其類似之方法 製造。 本發明用於預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物為低毒 性且可經口投予哺乳類動物，例如人類。本發明之用於預 防或治療睡眠異常之醫藥組合物依上述之睡眠障礙（失眠' 症）之種類，可於睡前、夜間清醒時、及/或清晨早醒時投 予。此外同樣地，當化合物A單獨使用時，含化合物A之 •醫藥組合物依上述之睡眠障礙（失眠症）之種類，可於睡 前、夜間清醒時、及/或清晨早醒時投予。 本發明之用於預防或治療睡眠異常之醫藥組合物之劑 量依投予的個體、投予途徑、疾病、所用之活性成分種類 等而不同如’以下各有效成分的量（稱之為劑量）可每 日以單次劑量或分次劑量（較佳為每日單次投予）投予於睡 眠異常之成人（體重約6〇公斤），較佳地，每一成分 #或於間隔30分鐘至3小時的不同時間組合投予。 .壁自二明=於預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物含有 U ,、疋“鬱劑和抗組織胺類所成 物，與化合物&組合時，相較於當選自鐘定抗 組織胺劑所成組群之_種或多種藥；自:抗 使用的狀況時，彼等藥物分別所用的劑量較:。，、、、早獨 合物含有選自=於預防或治療睡眠障礙之醫藥化 或多種藥:=::=°抗組織咖^ 物八之組合，化合物八每日單次投予的 318554 15 200800160 •劑篁為約0. 05毫克（mg)至 的例子中，較佳為約！亳…：克一古尤，於口服製劑 於經皮製劑的例子中，較佳 j里，而 。單次劑量。 4為約笔克至約10毫克作為 •此外，選自鎮定抗憂#劑 -種藥物的劑量，可依此藥物的種類合適=二如， 在母曰早次投予，其劑量通常為約0. 佳為5毫克至_毫克作為單次劑量。m_，較 〜二：具體的化合物多慮平的劑量來說，例如，於每曰 Γ:予，單次劑量㈣.1毫克至約200毫克，較佳為〇 5 毫克，更佳為約1毫克至約2。毫克，且特佳 為約1¾克至10毫克。 令1 2發明之用於預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物 ^自鎮定抗憂鬱劑和抗組織胺劑所組成之 及化合物入的組合比例（coinbinati〇nra =通常為1:1〇〇至60:1(重量比)，較佳為1:2〇 4為1 · 10至20 : 1(重量比）。 以更具體的化合物來說’多慮平與化合物八之組合比 4’例如’1:50至30:1(重量比），較佳為1:20至 1(重量比）’更佳為1:10至5:1(重量比）。 田使用送自鎮疋抗憂鬱劑和抗組織胺劑所成組群之兩 劑t藥物時’相較於單用其中一種，此等藥物之各 318554 16 200800160 ’組J進二眠障礙之醫藥 成分組合而合併使用。其他

/舌陡成分、鎮定抗憂慮劑及/ H織胺劑、以及化合物A 得醫藥組合物(例如，錠叫、争、卞， 身已头之方法而襄 “1粉劑、細粒、膠囊（含軟膠囊）、 液劑、貼片、注射劑、拴劑、 表乂 組成物可投予，或經本發明中 于又酉梁 欠锸制抝叮m 士 门樣的5周配方法分別調配的 各種衣Μ可叫或於不同時投予同—對象個體。 本發明經如下實驗及製傷例子詳述。 例，並不意欲限制本發日月 匕值為举 ^ 在未障離本發明之範轉下可改 变0 製備例1 8.0克 8· 0克 60· 0 克 35· 0 克 3.0克 2.0克 (1) 多慮平

(2) 化合物A (3) 乳糖

(4) 玉米澱粉 (5) 明膠 (6) 硬脂酸鎂 …夕慮平8.0克、化合物A u克、乳糖60.0克及玉 米澱粉=·0克之混合物’使用％毫升之明膠明膝） 之1口〇重里脉溶液’、經i亳米網眼篩造粒，此細粒於机 乾:^ Λ，:後再-人通過筛。所得之細粒與硬脂酸鎮2 〇克混 合，且壓縮此混合物。所得之核錠經餘、氧化鈦、雲母 阿拉伯膠之水懸浮液包上糖衣。經被覆之錠以黃色蜂蠛拋 318554 17 200800160 光製得10 0 0個被覆錠。 實驗1 貫驗動物使用的是於12小時光暗週期（照光時間為自 早上7點至晚上7點）環境下飼育㈣。於戊巴比妥麻醉下 用來記錄腦電波圖之電極分職人在大腦皮層的額葉部 份、額葉内及海馬迴，用來記錄眼電波圖之電極植入於斯 框骨，而絲記軌電波H㈣極植人於背侧頸肌。、 使用抗生素以預防細菌感染。為量測腦電波圖，於手術後 的3至4天開始酬化關進籠子，而在剩化後的^ 2週 始腦電波圖的量測。 所要投予之載體與藥物裝於膠囊中 — …一，然後經口強迫投 予°實驗組每組由10隻動物組成’並且執行交叉實驗 [藥物投予組] ' (1) 載體（0· 5%甲基纖維素水溶液） (2) 化合物Α(0·1毫克/公斤） _ (3)多慮平（〇· 3毫克/公斤） 多慮平（0· 3毫克/公 (4)併用（化合物α(〇· 1毫克/公斤）+ 斤）） 貼上量測用電極後，從大約早上8: 3〇把猶放入試驗 盒令。藥物投予大約在早上10:00實施，在投予後8小時 開始量測睡眠腦電波圖。 腦電波圖的資料經NEC Synafit 25〇〇取 得9分析所用的是Kissei CQmtec c。· LTD.的睡眠分析研 究程式Sleep Sign Ver.2.0。作為特徵參數4波設定為 318554 18 200800160 ，得自大腦皮層的波型’ 0波設定為得自海馬迴的波型。每 20秒依下述採用此參數之是否法（if〜then meth〇d)進行 分析，而清醒、慢波睡眠以及快速動眼睡眠會自動評判出 來。此外’在此自動評判完成後，進行目視評判，如果當 睡眠狀態的評判有明顯不同，評判的結果會被修正。 [睡眠腦電波圖的自動評判] aSEMG積分00—是“清醒” i否 ® 20$5%時間SlOO&〇£EMG積分是“慢波睡眠” 4否 25$θ%時間£1〇〇&〇SEMG積分<c—是“快速動眼睡眠” i否 3$快波％時間$1 〇〇—是“清醒” I否 先如狀怨（立即反應出先前之睡眠評判） ，b，c的值應取決於對每一個體適當數值 第1圖表示化合物A單獨投予組與化合物4及多慮平 併用組的結果。此圖可清楚看出’化合物A與多慮平併用 組γ較化合物A單獨投予組，其總慢波睡眠時間及總睡眠 持續時間均延長約30分鐘，且有顯著差異。 實驗2 [頻率分析] 於貝驗一中，使用 Sleep Sign Ver· 2· 0(KISSEI COMTEC)，只有被評判為是慢波睡眠的時期會被提取出來，

318554 200800160 “並且提供作快速傅立葉轉換（FFT)分析，接著每個頻率之功 能頻譜值會被測定出來。 其結果顯不於弟二圖（於此圖中，♦載體□化人物 A)，第三圖（於此圖中，♦載體□多慮平），第四圖（於此 .圖中，♦載體□併用化合物A與多慮平）（分別為投予後，〇 至2小時，2至4小時，4至6小時）。由此等圖式可證明， 相車父於化合物A單獨投組，化合物a與多慮平併用組在投 予後約2小時，可於低頻區觀察到功率頻譜有增加。由此 •結果發現於聯用化合物A與多慮平併用組，睡眠變得更深。 [產業利用性] / 根據本發明，提供一種預防或治療睡眠障礙之醫藥組 曰物了誘‘自然睡眠、縮短睡眠潛伏期、增加深度睡眠、 且對維持睡眠十分卓越、並展現獲得適當之睡眠持續度。 此外，根據本發明，提供一種預防或治療睡眠障礙之 醫藥組合物，在長期投予下，其睡眠誘導效果能夠維持。 φ 再者，根據本發明，提供一種預防或治療睡眠障礙之 w藥組合物在中斷投予後其復發現象受到抑制。 【圖式簡單說明】 第1圖為顯示快速動眼期（REM)時間、sws時間、及總 睡眠持續期間之圖。 第2圖為顯示化合物A單獨投予組之期間功 譜圖。 、 第3圖為顯示多慮平單獨投予組之sfs期間功率頻譜 圖。 318554 20 200800160 第4圖為顯示化合物A與多慮平組合投予組之SWS期 間功率頻譜圖。

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Claims (1)

1. 200800160 •十、申請專利範園： 1. 一種預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物，包含 [2一（1，6,7,8 —四氳一211-茚并[5,4-1)]呋喃-8 —基）乙基 • 1¾ 胺與選自鎮定抗憂鬱劑及抗組織胺類所成組之 ’ 一種或多種藥物。 、 2· —種預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物，包含 [2-（1，6’ 7, 8-四氫-2H_節并[5, 4_b]呋喃_8_基）乙基 丙醯胺與多慮平之組合。 土 籲 3·—種 -8-基）乙基]丙醯胺與選自鎮定抗憂#劑及抗組織胺類 所成組群之-種或多種藥物之組合之用途，其係用以製 造預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物。 4. 一種⑻-N-[2-(1，6, 7, 8—四氫_2H_節并[5, 4_b卜夫喃 8基）乙基]丙醯胺與多慮平之組合之用途，其係用以 製造預防或治療睡眠障礙之醫藥組合物。 # 5. _種預防絲療睡眠障礙之方法，纟包含對對象個體投 予（S)-N-[2-(l，6, 7, 8-四氫-2H-節并[5, 4_b]吱鳴一8_ 基）乙基]丙醯胺與選自鎮定抗憂鬱劑及抗組織胺類所 成組群之一種或多種藥物之組合。 6. —種預防或治療睡眠障礙之方法，包含對對象個體投予 (S)-N-[2-(l，6, 7’ 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基） 乙基]丙醯胺與多慮平之組合。 318554 22