TW200808317A

TW200808317A - Compounds for treating pulmonary hypertension

Info

Publication number: TW200808317A
Application number: TW096112951A
Authority: TW
Inventors: Martina Klein; Peter Sandner; Reiner Frey; Bernd Riedl; Olaf Christensen
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2006-04-15
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2008-02-16
Also published as: JP2009533479A; US8304406B2; WO2007118602A1; UY30281A1; DOP2007000073A; AR060431A1; EP2010173A1; CA2648957A1; PE20080534A1; US20100113452A1

Description

200808317 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 “本發明係有關用於治療、預防或管理肺動脈高血壓之醫樂組成物與組合物’彼等包含小分子雜環藥物，詳 5為視需要與至少-種附加治療劑組合之經取代之^ 嗒畊類。畀【先前技術】本發明提及之經取代之吼咬類與塔讲類見述於胸 01/023375’係用於治療與癌症有關連之異常血管新生或超 10 通透性（hyperpermeability)等程序。肺動脈高血壓係指其特徵為肺動脈壓持續升高之疾病 (L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine51997? 336(2)，111)。肺動脈高血壓之當前療法視該疾病之階段及機制而定；其典型療法包括抗凝血、補充氧氣、習知之血 15管擴張劑療法、移植及外科照護。目前用於治療肺動脈高血壓之治療劑包括例如約通道封阻劑與肺部血管擴張劑。【發明内容】本發明長:供用於治療、預防或管理肺動脈高金壓之醫藥組成物，其包含式I化合物與視需要之至少一種進一步 20 之治療劑。本發明可例如藉由投與式I化合物與視需要之進一步治療劑、其醫藥上可接受之鹽、及其衍生物等而使用。具式I結構之化合物、其醫藥上可接受之鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、代謝物與前驅藥物，包括非鏡像 5 200808317 異構物型（單離之立體異構物及立體異構物混合物二者）於本文中均統稱為「式I化合物」。於其最廣義之態樣中，本發明係有關三組化學化合物、或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥物之總和，各組於範圍上彼此重疊。三組化合物中各化合物之廣義結構式相同，惟值得注意的是，各組中構成廣義結構之數個基團之界定有些不同。因此，經界定之各組化學化合物彼此不同，惟其範圍重疊。第一組化合物具有下示廣義結構式

(I) 10 (外式中 R1 與 R2 一起形成含有二T2基及—T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環—起，形成雙環結構

式中各T獨立地代表]vj、ch、或CG1; T3代表 6 200808317 於上述基礎結構中，G1為獨立地選自下述組群之取代基：-N(R6)2; _NR3COR6;函基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基；經函基取代之烷基；經胺基取代之烷基；經 N-低級烷胺基取代之烷基；經N，N-二-低級烷胺基取代之 5 烷基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷基；經羥基取代之烷基；經氰基取代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烷基；經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基；經鹵基取代之烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N-低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺 10 基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經氰基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ;鹵化之低級烷氧基；鹵化之低級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; 15 -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; -CN ;甲脒基；胍基；磺酸基；-B(OH)2 ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之飽和雜環基烷基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基烷基； 20 -0C02R3 ;視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）；-CHO ; -OCON(R6)2 ; -NR3C02R6 ;與-NR3CON(R6)2 〇基團R3為Η或低級烷基。R6獨立地選自下述組群：η、 200808317 烷基、環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基低級烧基、低級燒基_N(R3)2、與低級烧基。於式⑴基礎結構式中，R4為Η、鹵基、或低級烷基。下標ρ為〇、卜或2; X係選自下述組群：〇、s、與NR3。 5 連接基Y係選自下述組群：低級伸烷基；-CH2-0-; -CH2-S_ ; -CH2-NH- ; ; -s_ ; _NH_ ; -0_CH2- ; -s(0)-; -S(0)2- ； -SCH2- ； -S(0)CH2- ； -S(0)2CH2- ； -CH2S(0).； -CH2S(0)2 ; -(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基）_(cr42)s_ ;與 -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-。後二連接基 γ 中，各自 10獨立地為〇或整數1至2。取代基g2係選自下述組群： -CN、-C02R3、-CON(R6)2、與-CH2N(R6)2。 Z代表CR4或N。至於含A、B、D、E、與L·之環，該環上可能之G3 取代基個數以下標q表示，為〇、1、或2個。 15 G3取代基基團係選自下述組群之單價或二價基團：低級烷基，-NR3COR6 ;經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之燒基，-OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ; -OCOIl6 ; -COR6 ； -C02R6 ； -CH2OR3 ； -CON(R6)2 ； -S(0)2N(R6)2 ; -N02 ； -CN ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視 20需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基’· -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； _OCON(r6)2 ; -NR3C02R6 ; -NR3CON(R6)2 ;與結構式 8 200808317 T2 = T2_T3之二價橋鍵。於此二價橋鍵中，各了2獨立地代表 5 10 二代表任…定之單價之〇3基團;該橋鍵二、、” 口； τ結合於D，因此形成5員稠合環。於式（I)基礎結構式左方所示環中，八與〇獨立地代表 N或CH ’· B與E獨立地代表N或CH ; l代表n或⑶；惟a)含A、B、D、E、與L之環中，N原子總數為〇小 2、或3個；b) # L代表CH及任何G3為單價取代基時， A與D至少一者為N原子；及c)當L代表CH及&為結構T -T _T之二價橋鍵時，則a、b、d、與E亦為CH。 J係選自下述組群之環：芳基；吼啶基；與環烧基。下標q’代表J環上G4取代基之個數，為〇、i、2、3、4、或5個。 J環上可能之G4取代基係選自下述組群之單價或二價 15基團：_N(R6)2; -NR3COR6;鹵基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基；經函基取代之烷基；經胺基取代之烷基；經N-低級烷胺基取代之烷基；經N，N-二低級烷胺基取代之烷基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷基；經羥基取代之烷基；經氰基取代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷 20 氧羰基取代之烷基；經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基；經鹵基取代之烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N_ 低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經氰基取代之烷胺基；經羧基取代之烧胺基； 9 200808317 經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6卜SR6; -S(〇)R6; _S(0)2R6;齒化之低級烧氧基，齒化之低級烧硫基；齒化之低級烷基磺醯基； -OCOR6 ; -COR6 ; _C02R6 ; _c〇N(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; 5 -CN ;甲脒基；胍基；磺酸基；·Β(〇Η)2 ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；_〇c〇2R3 ;視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基； -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烧 1〇基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）；_CH〇 ; -OCON(R6)2 ; -NR3C02R6 ; -NR3CON(R6)2 及附屬並連接 J 環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，其具有下述結構·· a) 15 式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4’ ； T3代表 s、Ο、CR4G4’、C(R4)2、或 NR3 ; G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4;與J環之結合經由 T2與T3終端原子達成； b) Τ2^Τ2 20 τ 式中各Τ2獨立地代表N、CH、或CG4’ ； G4,代表任何上文界定之為單價基團之G4;惟最多有兩個 200808317 橋鍵原子T2可ϋ Μ · β m工、土马N，與J環之結合經由τ2終端原子達成；及 C) 或 τ5 - T5 - 5 τ4、、τ5、與 τ6獨立地代表 o、s、CRV，、基團‘GiNR ’G4代表任何上文界定之為單價達成；惟J環之結合經由丁4或丁5終端原子 10 或 C(R4)為〇、S、或 NR3 時，則另一 Τ4 為 CR4G4, Η)包含 T5 盥 τ6 Λ5 7 ^ Ν兩個雜原子；’及之'鍵最多可含〇、8、或出）於包含Τ5與Τ6原子之橋鍵中，當一 Τ5基團 x5 J* Τ基團為0原子’或兩個τ6基團為〇原 ’該等0原子被至少—個碳原子隔開。為二I二於鄰接結之；環上之燒基，及X 為NR其t R為烷基取代基時，則G4與X上取代基可連接形成結構式_(CH2)p，_ (其中p，為2、3、：: 之橋鍵，惟？與p，之總和為2、3、或4，導之 20 5、6、或7員環。 u虱〈 6附加條件為：1)於（^、（^、（53、與（}4中，當兩個&3 或R6基圏各為烷基且位於相同N原子上時，彼等可藉由 200808317 化學鍵、Ο、S、或NR3連接形成具5至7個環原子之含N 雜％，及2)當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基··胺基、經低級烷基單取代之胺基、經低級烷基二取代之胺基、 5低級烧醯基胺基、齒基、低級烧基、4化之低級烧基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、函化之低級烷氧基、鹵化之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、-C〇2r3、_CH〇、 -ch2or3、_oco2r3、_con(r6)2、_ocon(r6)2、 _NR3CON(R6)2、硝基、甲脒基、胍基、酼基、磺酸基、與 10氰基；及3)當任何烷基基團連接於0、S或N且具有羥基取代基時，則該羥基取代基與連接該烷基之0、s或N被至少兩個碳原子隔開。第二組化合物具有下示廣義結構式

15式中 R1 與 R2 : 0 ϋ) 獨立地代表Η或低級燒基；一起形成具下示結構之橋鍵 -^G1 12 200808317 其中該結合係經由終端碳原子達成；出）一起形成具下示結構之橋鍵

其中該結合係經由終端碳原子達成； iv) —起形成具下示結構之橋鍵

其中一或二環員T1為N，其餘為CH或CG1，及該結合係經由諸終端原子達成； v) 一起形成含有二T2基及一 T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起，形成雙環結構

式中各T2獨立地代表n、CH、或CG1 ; T3 代表 S、0、CR4G1、C(R4)2、或 NR3。於上述橋鍵基礎結構中，下標m為〇或整數1至4; 表不所得稠合環可視需要具有至多達四個Gi取代基。 G1為獨立地選自下述組群之取代基：-N(R6)2 ; -NR COR6 ;鹵基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基；經鹵基取代之烷基；經胺基取代之烷基；經低級烷胺基 13 200808317 取代之烷基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷基·，經N-低級烧醯基胺基取代之烧基；經經基取代之烧基’經乳基取代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烧基；經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基；經函基取代之 5 烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N-低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經氰基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6 ; 10 -SR6 ; -S(0)R6 ; ·8(0)2Ϊ16 ;鹵化之低級烷氧基；鹵化之低級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -Ν〇2; -CN ;甲脒基·，胍 15 基；磺酸基；_Β(ΟΗ)2 ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之飽和雜環基烷基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基烷基；_〇c〇2R3 ;視需要經取代之雜芳基烧基；視需要經取代之雜芳基氧基； -s(_0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳ς院基氧基；-s(o)p(視需要經取代之雜芳基统基）；_⑽； -OCON(R6)2 ； -nr3co2r6 ; H-NR3C〇N(R6)2 ο 基團尺3為Η或低級烧基。r6獨立地選自下述組群：Η、，基、1基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基低級炫基、低㈣基娜3)2、與低㈣基_0Η。於式⑴廣義結構式中，R4為Η、齒基、或低級烧基； 20 200808317 下標p為0、卜或2;χ係選自下述組群：0、s、與NR3。連接基y係選自下述組群··低級伸烷基；-CH2-0-; -CH2-S- ； -CH2.NH. ； -ο- ; -s- ； -NH- ； -〇.CH2. ； -S(O)-; -s(0)2· ; -SCH2- ; -S(0)CH2- ; -S(0)2CH2- ; -CH2S(0)-; 5 -CH2S(0)2 ; _(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基）-(cr42)s_ ;與 (CR 2)n_C(G )(R )-(CR42)s-。後二連接基 γ 中，下標 n 與 s各自獨立地為〇或整數i至2。取代基G2係選自下述組群：-CN、·<：02Κ3、-CON(R6)2、。 z代表CR4或N。 1〇至於含A、B、D、e、與L之環，該環上可能之G3 取代基個數以下標q表示，為丨或2個。 G3取代基基團係選自下述組群之單價或二價基團：低級烷基；-NR3COR6;經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烷基；-0R6 ; _Sr6 ; _s(…r6 ; _s(⑺2R6 ; qcqr6 ; 15 -COR6 ； -co2r6 ; -CH2〇R3; -CON(R6)2 ； -S(0)2N(R6)2 ； -N〇2 ； •CN ,視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視 2要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜裱^,視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基^基；-s(o)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之 2〇雜芳基⑨基氧基；_s⑼經取代之雜芳基烧基卜· c〇2R6 ; -NR3CON(R6)2 ;與、结構式 τ T-T之二價橋鍵。於此二價橋鍵中，τ2 '鲁或〇:〜代表8、〇、。—'或二表 G3代表任何上文界定之單價之G3基團；該橋鍵之終端Τ2 15 200808317 結合於L，T3結合於D ,因此形成5員稠合環。於式（I)基礎結構式左方所示環中，A與D獨立地代表 CH, B與E獨立地代表CH; L代表CH;惟所得苯基環具有結構式T2=T2-T3之該二價橋鍵作為G3取代基。 5 J係選自下述組群之環：芳基；吼咬基；與環烧基。下標q’代表J環上G4取代基之個數，為〇、1、2、3、4、或5個。 G4係選自下述組群之單價或二價基團：-N(R6)2 ; -NR3COR6 ;鹵基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基； 10經鹵基取代之烷基；經胺基取代之烷基，·經N-低級烷胺基取代之烧基；經N，N-二低級烧胺基取代之烧基；經N-低級烧醯基胺基取代之烧基；經經基取代之烧基；經氰基取代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烷基；經苯基低級烧氧羰基取代取代之烧基；經函基取代之 15 烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N-低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經N_低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經氰基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6 ; 20 -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ;鹵化之低級烷氧基；鹵化之低級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; -CN ;曱脒基；胍基；磺酸基；-b(oh)2;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代 200808317 之部分不飽和雜環基；-OC〇2R3 ;視需要經取代之雜芳基烧基，·視需要經取代之雜芳基氧基；_s(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；·8(〇)ρ(視需要經取代之雜芳基烷基）；-Cfl〇 ; -OC〇N(R6)2 ; 5 -NR3C02R6 ; _NR3CON(R6)2及附屬並連接j環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，其具有下述結構·· a) 10 式中各T2獨立地代表n、CH、或CG4, ； T3代表 S、〇、CR4G4’' c(R4)2、或 NR3 ; G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4;與J環之結合經由 τ2與T3終端原子達成；

式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4，； G4,代表任何上文界定之為單價基團之G4;惟最多有兩個橋鍵原子T2可為N;與J環之結合經由T2終端原子達成；及 C) τ4 τ\ τ^6 T5、Tf τ5—< 20 τ τ5— 17 200808317 式中各Τ、τ、與τ6獨立地代表〇、s、cr4 4,、 C(R4)2、或NR3; g4’代表任何上文界定之為 =之(^與】環之結合經由終端“ 違成；惟：〇虽一 T4為〇、S、或NR3時，則另一丁4為cr4g4, 或 c(r4)2 ; 1〇包含T5與T6原子之橋鍵最多可含〇、S、或 N兩個雜原子，·及 iH)於包含T5與T6原子之橋鍵中，當一 T5基團與一 Τ0基團為〇原子，或二Τ6基團為〇原子時，該等〇原子被至少一個碳原子隔開。當3 G4係位於鄰接-(CR42)p_鍵結之J環上之烷基，及χ 為NR其中R3為烷基取代基時，則G4與X上之R3烷基取代基可連接形成結構式_(CH2)p，·（其中p，為2、3、或^) 15之橋鍵，惟，之總和為2、3、或4，導使形成含氮之 5、6、或7員環。附加條件為：^於⑴^^⑴〜與以中’當兩個“ 或R6基團各為烷基且位於相同N原子上時，彼等可藉由化學鍵、0、S、或NR3連接形成具5至7個環原子之^ N 2〇雜環；及2)當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基··胺基、經低級烧基單取代之胺基、經低級烧基二取代之胺基、低級烧醯基胺基、鹵基、低級烧基、由化之低級烧基、羥基、低級烧氧基、低級烧硫基、齒化之低級烧氧基、齒化 18 200808317 之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、-C02R3、-CHO、 ch2or3、-oco2r3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、 -NR3CON(R6)2、硝基、甲脒基、胍基、髄基、磺酸基、與氰基；及3)當任何烷基基團連接於〇、S或N且具有經美 5 取代基時，則該羥基取代基與連接該烷基之〇、8或1^ = 至少兩個碳原子隔開。第三組化合物具有下示廣義結構式

10 R1 與 R2 : i)獨立地代表Η或低級烷基，· Η) 一起形成具下示結構之橋鍵其中該結合係經由終端碳原子達成； 15 U1) 一起形成具下示結構之橋鍵

其中該結合係經由終端碳原子達成； 1V) 一起形成具下示結構之橋鍵 200808317

八或一％員7為N，其餘為CH4 CG1，及該結合係經由諸終端原子達成； v) 5 一起形成含有二T2基及—T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起’形成雙環結構

式中各T2獨立地代表N、CH、或CG1 ; T 代表 S、Ο、CVg1、C(R4)2、或 NR3。 10 於上述橋鍵基礎結構中，下標m為〇或整數1至4; 表示所得稠合環可視需要具有至多達四個Gi取代基。 G1為獨立地選自下述組群之取代基·· -n(r6)2 ; _NR3COR6 ;鹵基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基；經鹵基取代之烧基；經胺基取代之燒基；經N-低級烧胺基 15 取代之烷基；經n，N-二-低級烷胺基取代之烷基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷基；經羥基取代之烷基；經氰基取代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烷基；經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基；經齒基取代之烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N-低級烷胺基取代之烧 20胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經低級烧 200808317 醯基胺基取代之烧胺基；經羥基取代之烧胺基；經氰基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-〇R6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ;鹵化之低級烧氧基；鹵化之低 5 級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-〇c〇R6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; -CN ;甲脒基；胍基；磺酸基；-B(OH)2 ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基，視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之飽和雜環基烷基；視需要經取代之部分不飽和雜環基； 10視需要經取代之部分不飽和雜環基烷基；-〇C〇2r3 ;視需要經取代之雜方基烧基；視需要經取代之雜芳基氧基； -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-s(0)p(視需要經取代之雜芳基烧基）；-CH〇 ; -OCON(R6)2 ; -nr3co2r6 ,·與 _NR3CON(r6)2。 15 基團r3為Η或低級烷基。R6獨立地選自下述組群：H、烧基、％烧基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基低級烧基、低級烷基-N(R3)2、與低級烧基-〇h。於式⑴廣義結構式中’ R4為Η、鹵基、或低級烷基；下標ρ為〇、1、或2;Χ係選自下述組群：〇、8、與NR3。 20 連接基Y係選自下述組群：低級伸烧基；-CH2-0-; -CH2-S- ； -CH2-NH- ； -Ο- ； -S- ； -ΝΗ- ； -〇-CH2- ； -S(O)-； -S(0)2. ； -SCH2. ； -S(0)CH2. ； .S(0)2CH2. ； .CH2S(0).； -CH2S(0)2 ; -(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基 HCR42)s·;與 -(CR42)n_C(G2)(R4HCR42)s-。後二連接基 γ 中，下標 n 與 21 200808317 s各自獨立地為〇或整數1至2。取代基g2係選自下述組群· -CN、-C02R3、-CON(R6)2、與-CH2N(R6)2。 Z代表CR4或N。至於含A、B、D、E、與L之環，該環上可能之G3 5取代基個數以下標q表示，為1或2個。 G3取代基基團係選自下述組群之單價或二價基團：低級烷基’· -NR3COR6 ;經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烧基；-OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(〇)2R6 ; -〇C〇R6 ; -COR6 ； -C02R6 ； -CH2〇R3 ； -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2 ； -N02 ； 10 -CN;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； 5 )2，-NR3C02R6 ; -NR3CON(R6)2 ;與結構式 τ2=τ2-τ3之二價橋鍵。於此二價橋鍵中，各T2獨立地代表 Ν、CH、或 CG3’ ； Τ3 代表 S、〇、CR4G3,、c(r4)2、或 nr3。 G3’代表任何上文界定之單價之G3基團；該橋鍵之終端护結合於L，Τ3結合於D，因此形成5員稠合環。 2〇於式⑴基礎結構式左方所示環中，A與D獨立地代表

N或CH ; B與E獨立地代表N或CH; L 惟a)含A、B、D、E、與L之環中心子總數H 2、或3個；b) tL代表CH及任何g3為單價取代基時， A與D至少-者為N原子；及〇)當[代表⑶及亇為結 22 200808317 構Τ2=Τ2-Τ3之二價橋鍵時，則A、B、D、與E亦為CH。 J係選自下述組群之環··芳基；吡啶基；與環烷基。下標q’代表J環上G4取代基之個數，為0、1、2、3、4、或5個。 5 G4係選自下述組群之單價或二價基團：-N(R6)2 ; -NR3COR6 ;鹵基；烷基；環烷基；低級烯基；低級環烯基；經鹵基取代之烷基；經胺基取代之烷基；經N_低級烷胺基取代之烷基；經N，N-二低級烷胺基取代之烷基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷基；經羥基取代之烷基；經氰基取 10 代之烷基；經羧基取代之烷基；經低級烷氧羰基取代之烷基；經苯基低級烧氧幾基取代取代之烧基；經函基取代之烷胺基；經胺基取代之烷胺基；經N-低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經N_低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經氰基取 15 代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ;鹵化之低級烷氧基；鹵化之低級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; -CN ;甲脒基；胍 20 基；磺酸基；-B(OH)2 ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之飽和雜環基；視需要經取代之部分不飽和雜環基；-0C02R3 ;視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基；-s(o)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-s(0)p(視需 23 200808317 要經取代之雜芳基炫基）；-CHO ; -〇c〇N(R6)2 ; -NR3C02R6 ; -Nr3C〇n(r6)2及附屬並連接J環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，其具有下述結構：

5 式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4’ ； τ3代表 S、0、CR4G4’、C(R4)2、或 NR3 ; G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4;與J環之結合經由 T2與T3終端原子達成； 10 b)

式中各T2獨立地代表n、CH、或CG4, ； G4,代表任何上文界定之為單價基團之G4;惟最多有兩個 χ5 橋鍵原子T2可為n ;與J環之結合經由τ2終端原子達成；及 ' C)

式中各T T、與T6獨立地代表〇、s、CR4G4,、 C(R )2、f NR3 ; G4代表㈣上文界定之為單價基團之G4;與】環之結合經* 了4或了5終端原子 24 20 200808317 達成；惟： i)當-T、〇、s、或 nr3 時

或 C(R4)2 ; 馬 CR G 5 10 )^ 3 T與T6原子之橋鍵最多可含〇、s N兩個雜原子，·及 4 1)於包含τ5與T6原子之橋鍵中，當—T5 與- Τ6基團為〇原子，或二τ6基團為。原子時’該等〇原子被至少一個碳原子隔開。 % G係位於鄰接_(CR42)p_鍵結之J環上之烷基及X 為NR其中R3為烷基取代基時，則G4與X上之r3烷美取代基可連接形成結構式_(CH2)p，_ (其中p，為2、3、^土）之橋鍵，惟p與p，之總和為2、3、或4，導使形成含氮之 5、6、或7員環。附加條件為· 1)於G1、G2、G3、與G4中，當兩個r3 15或R基團各為烧基且位於相同N原子上時，彼等可藉由化學鍵、Ο、S、或NR3連接形成具5至7個環原子之含n 雜環；及2)當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基：胺基、經低級烷基單取代之胺基、經低級烷基二取代之胺基、 20 低級烷醯基胺基、鹵基、低級烷基、鹵化之低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、函化之低級烷氧基、鹵化之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、_C02R3、-CHO、 -ch2or3、-oco2r3、-con(r6)2、雕、、 -NR3CON(R6)2、硝基、曱脒基、胍基、巯基、磺酸基、與 25 200808317 氰基；及3)當任何烷基基團連接於〇、S或N且具有經基取代基時，則該羥基取代基與連接該烷基之〇、S或N被至少兩個碳原子隔開。彼等化合物醫藥上可接受之鹽以及彼等化合物常見使用之前驅藥物，例如含有羥基之本發明化合物之0-醯基衍生物，亦隸屬本發明範圍之内。本發明亦有關一種醫藥組成物，其於醫藥上可接受之載劑中含有一或多種本發明化合物、或其鹽或前驅藥物。界定： ίο 15 20 字首「低級」表示具有多達及包括最多7個原子，尤其疋多達及包括最多5個碳原子之基團，所述及之該等基團可為直鏈或具單一或多個分支鍵之分支鏈。「烷基」意指具有至多達12個碳原子之烴基團，其可 2鍵或具單—或多個分支鍵之分支鏈。燒基尤其為低級規基。鹽等於使用複數型之化合物、鹽等時，亦意指單—化合物、佳為呈(!)不二二T呈(R)…⑻-或(r，s)'组態’較存雙鍵或環之取代基可呈順式或呈純i構：二Ε-)型。諸化合物因此可呈異構物混合物且具有純順=反，=:呈鏡像異構物-純非鏡像異構物其是：:二:τ為分支鍵或直鏈’惟較佳為直鏈，尤〒基（领2)、伸乙基（偶韻2)、三伸f基 26 200808317 (-ch2-ch2_ch2)或四伸甲基（_CH2cH2CH2CH2)。# γ 為低級伸烧基時，最佳為伸甲基。「芳基」意指具有6至14個碳原子之芳基基團，例如苯基、萘基、苐基或菲基。 5 「齒基」意指氟、氯、漠、或蛾，惟尤其是氟、氯、或漠。「吡啶基」意指1-、2-、或3-吡啶基，惟尤其是2-或3-吡啶基。環烷基」係含3至12個碳（惟較佳為3至8個碳） 10 不等之飽和碳環。環稀基」思指含3至12個碳（惟較佳為3至8個碳）不等及多達三個雙鍵之無反應性及非芳族不飽和碳環。熟習此項技藝人士悉知，與芳族基之不同在於僅缺少一個雙鍵之環烯基基團（例如環己二烯）尚不足以不具反應性而為 15適當之藥物，因此其作為取代基之用途並不隸屬本發明範圍。環烷基與環烯基基團可含分支點，俾使其被烷基或烯基取代此等具分支鏈之環狀基之實例為3,4-二甲基環戊基、烯丙基環己基或3_乙基環戊_3烯基。 2〇鹽尤其是式1化合物醫藥上可接受之鹽，舉例而言，較佳為由具有鹼性氮原子之式Ζ化合物與有機或無機 I形成之酸加成鹽。適當無機酸為，例如，齒酸例如鹽酸、硫酸、或磷酸。適當有機酸為，例如，羧酸、膦酸、ς酸、或胺確酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙 27 200808317 醇酸、乳酸、M基丁酸、葡萄糖酸、«萄糖單羧酸、反丁烯二酸、琥抬酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、+乳糖二酸、胺基酸 =如楚胺酸、天冬胺酸、㈠基甘㈣、乙醯胺基乙酸、 =乙，基天冬軸或Ν_乙醯基半胱_、賴酸、乙酿乙酸、磷酸絲胺酸、2-或3-甘油磷酸。選自m疋中二價基圏。(5員雜芳基)_」表示含有 =、S、與至3個雜原子，N原子〇至3個，〇 ίο :原子數各為0至^ 經由碳與硫連接及經由、與-(CR 2)s•連接之5員芳族雜環。此等二價例包括

N—N Η 冬

-ψ Λ-y °個^^、、^、^、與G4之界定中聲明當單一 N上出現兩環或R基團時，彼等可結合形成具5至7個原子之雜衣此等雜環之實例’包含與彼等連接之N，為：

15 200808317 雜環基」或「雜環」意指具有選自氮、氧、與硫之 1至3個雜原子’可為不飽和或完全或部分飽和，且未經取代或尤其是被低級烷基（例如甲基、乙基、丨_丙基、2-丙基、或第三丁基）取代之五至七員雜環系。當芳基、雜芳基、或雜環基環被稱視需要經取代時，則該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基：胺基、經低級烷基單或二取代之胺基、低級烷醯基胺基、 10 15 鹵基、低級烷基、齒化之低級烷基例如三氟甲基、羥基、低級烧氧基、低級烧硫基、齒化之低級烧氧基例如三氟甲氧基、齒化之低級烷硫基例如三氟甲硫基、低級烷醯氧基、 -C02R、-CHO、-CH2OR3、-〇c〇2R3、_c〇N(R6)2、 -OCON(R )2、-NR CON(R6)2、硝基、甲腓基、脈基、巯基、磺酸基、與氰基。於連接於Y之環中，其環員A、B、D、E、與L可為 N或CH，-般將瞭解該視需要之⑴取代基必然連接於碳而;氮，當既定碳具有⑴取代基時，職以團係替換不存在該G基團時，該碳所擁有之H原子。 J環與兩個鄰接之G4某一扭來士、^ μ ^^起形成之第二稠合環之實例 29 200808317

R3 雜芳基」意指具有總共5至10個原子不等，其中j 個為選自包括氮、氧、與硫之雜原子，其餘為碳，之早袞或稍合雙環芳族系。雜芳基較佳為總共具有5或6個原子，其中1至3個為雜原子，之單環系。 ^ 「烯基」意指具有最多達12個碳原子，可為直鏈或具單一或多個分支鍵之分支鏈，且含有多達3個雙鍵之不飽和基團。烯基尤其為具有多達2個雙鍵之低級烯基。 ίο 「烷醯基」意指烷基羰基，尤其是低級烷基羰基。自化之低級烷基、齒化之低級烷氧基及齒化之低級烷硫基乃其烷基部分完全或部分被齒基，較佳為被氣及/或氟’最佳為被氟，取代之取代基。此等取代基之實例為三氣甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、1，1，2,2_四氟乙氧基、二氣曱基、氟甲基與二氟甲基。當取代基之命名呈一長串例如「經苯基-低級烷氧羰基 15 200808317 取代之烷胺基」時，一般瞭解連接點為該長串之最後基團 (於此例中為胺基），而該長串之其餘部分係呈該命名列出之順序互相連接。因此「經苯基-低級烷氧羰基取代之烷胺基」之一實例為：

當取代基之命名呈一長串而以鍵號開始（典型地寫為破折號）例如「-s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）」時，一般瞭解連接點為該長串之第一個原子（於此例中為S或硫），而該長串之其餘部分係呈該命名列出之順序互相連 10 接。因此「-s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）」之一實例視需要// 之取戍基 f3c

雜芳基

A

自硫之連接點 S(〇)p 烷基須瞭解的是，各個不同連接基Y之最左邊部分係連接於含A、B、D、E、與L之環；該連接基之最右邊部分係 15 連接於廣義結構式之嗒畊片段。因此，連接基「-CH2-0-」或連接基「-〇-CH2-」之使用實例如下述本發明化合物所示： 31 200808317

(1)之廣義結構式中，較佳及最佳基團如下述：一 R較佳為·· 0 一起形成具下示結構之橋鍵 5 .其中該結合係經由終端碳原子達成；或 ID 一起形成具下示結構之橋鍵 T> Τ1=Τ1 其中一環員τ1為,其餘為CH，及該結合係鈐由諸終端原子達成；或

Hi) 一起形成含有二护基及一 T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起，形成雙環結構

式中各T獨立地代表N、CH、或CG1; 200808317 τ3 代表 s、ο、CH2、或 NR3 ; 惟當T3為0或s時，則至少一 T2為CH或CG1。最佳為，任何G1基團係位於該橋鍵之非終端原子上。最佳為，於iii)之橋鍵中，終端T2為N或CH，非終端T2 5為CH或CG1，T3為S或0。下標m較佳為〇或整數1至2;取代基G1較佳為獨立地選自下述組群：_N(R6)2 ; -NR3COR6 ;鹵基；低級烷基；經教基取代之院基；經胺基取代之烧胺基；經N-低級烧胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基； 10 經羥基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；-OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ;鹵化之低級烷氧基；齒化之低級烷硫基；齒化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -NOS ; -CN ; 視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧 15 基；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）。最佳為，m為0, G1係獨立地選自下述組群之取代基：-N(R6)2 ; _NR3COR6 ; _基；-OR6其中R6 代表低級烷基；-N02 ;視需要經取代之雜芳基氧基；與視需要經取代之雜芳基烷基氧基。 20 當R6為烷基時，其較佳為低級烷基。R4基團較佳為 H;p較佳為〇或1 ;及X較佳為nr3。連接基y中，下標11與5較佳為0或丨’最佳為〇。較佳為，Y係選自下述組群：低級伸烧基；; -CH广s_ ; -CH2-NH_ ; -S- ; -NH- ; •(CR'h-SiCOp-P 員雜芳 33 200808317 iMCR42)s-; -(CR42)n-C(G2)(R4HCR42)s-;與 _〇_CH2-。最佳為 ’ Y 係選自下述組群：·〇Η2_〇_; _Ch2_nh_ ; _s_; ·ΝΗ_; _(CR42)n_s(0)P-(5 員雜芳基MCR42)S_，·與-0_CH2·。結構式⑴左侧之環中，A、D、B、與E較佳為CH，L $ N或CH，惟當l為N時，任何G3取代基較佳為單價；當L為CH時，則任何G3取代基較佳為二價。 3 G取代基較佳為選自下述組群之單價基團·低級烷基，_nr3cor6 ; _0R6、sr6 ; s(0)r6 · s(〇)2r6 · c〇2r6 ίο 15

-con(r6)2 ; _s(0)2N(r6)2 ; -CN ;視需要經取代之芳基；視需要經取代之雜芳基；視需要經取代之㈣隸基，·視需要經取代之雜芳基氧基；-S(〇)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷基氧基；-s(0)p(視需要經取代2之雜芳基烷基）；與結構式T2 = T2_T3之二價橋鍵，其中 T2代表N或CH。T3較佳為S、0、CR42、或NR3。最佳為，G3係選自下述組群之單價基團：低級烷基； ^R3^0f6 ;-C〇2R6 ; -C〇N(R6)2 ;-S(0)2N(R6)2 ;與結構式 T2=T2-T3之二價橋鍵，其中τ2代表N或CH。τ3最佳為s、〇、ch2、或 nr3 〇最佳為，代表G3取代基個數之下標q為1。 J環較佳為苯環，代表該笨環上G4取代基個數之下標 q’較佳為0、1、2、或3。下標q，最佳為1、或2。 G基團較佳為選自下述組群：_n(r6)2 ; _nr3COR6 ; 鹵基，經幽基取代之烷基；經羥基取代之烷基；經羧基取代之烧基；經低級烧氧羰基取代之烷基；經胺基取代之烷 34 200808317 胺基；經N-低級烷胺基取代之烷胺基；經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基；經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基；經羥基取代之烷胺基；經羧基取代之烷胺基；經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； 5 -OR6 ; -SR6 ; -S(0)R6 ; -S(0)2R6 ; _ 化之低級烷氧基；鹵化之低級烷硫基；鹵化之低級烷基磺醯基；-OCOR6 ; -COR6 ; -C02R6 ; -CON(R6)2 ; -CH2OR3 ; -N02 ; -CN ;視需要經取代之雜芳基烷基；視需要經取代之雜芳基氧基； -s(o)p(視需要經取代之雜芳基）；視需要經取代之雜芳基烷 10基氧基；-s(〇)p(視需要經取代之雜芳基烷基）；以及附屬並連接該苯環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，該橋鍵具有下述結構：式中各T2獨立地代表N、或CH ; T3代表S、或 0 ;與笨環之結合經由T2與T3終端原子達成；

式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4,；惟最多有兩個橋鍵原子T2可為N;與笨j環之結合經由 τ2終端原子達成；及 c) 35 200808317 TV T\je τ〆' 或V6 ^ T5 — τ6 式Γ各τ5、與τ6獨立地代表〇、s、或ch2 ;與 J %之結合經由τ5終端原子達成；惟： 0包含Τ5與Τ6原子之橋鍵最多可含〇、S、或Ν 5 兩個雜原子；及 H)於包含T5與T6原子之橋鍵中，當一 T5基團 /、 T基團為〇原子，或二T6基團為〇原子時’該等0原子被至少一個破原子隔開。構成4所有或部分G4基團之烷基較佳為低級烷基。 10 當3〇4係位於鄰接_(CR42)P-鍵結之J環上之烷基，及χ 為NR3其中R3為烷基取代基時，則G4與χ上之R3烷基取代基可連接形成結構式_(CH2)p (其中〆較佳為2或3) 之橋鍵准P與P之總和為2或3，導使形成含氮之5或 6員環。最佳為，p與p，之總和為2，導使形成5員環。 15 最佳為，於G1、G2、G3、與G4中，當兩個R6基團各為烷基且位於相同N原子上時，彼等可藉由化學鍵、〇、s、或NR連接形成具5至6個環原子之含n雜環。較佳為，當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達2個獨立地選自下述組群之取代 20基·胺基、經低級烧基單取代之胺基、經低級院基二取代之胺基、低級烧醯基胺基、齒基、低級院基、齒化之低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、齒化之低級烷氧 36 200808317 基、鹵化之低級烷硫基、-CH2〇R3、硝基、與氛美。本發明之方法意欲於人類與其他哺乳動物中，用於治療由VEGF傳介之症狀。化合物可呈劑量單位調配劑經口、皮膚、非經腸、利 5用注射、吸入或喷霧、或經舌下、直腸或陰道投與。「利用注射投與」一詞包括靜脈内、關節内、肌内、皮下與非經腸等注射，以及使用灌注技術。皮膚投與可包括局部施敷或經皮投與。一或多種化合物可結合一或多種無毒之醫藥上可接受之載劑存在，如果需要，則可結合其他活性成分。 10 意欲供口服用途之組成物可根據製造醫藥組成物技藝中已知之任何適當方法製備。此等組成物可含一或多種選自包括稀釋劑、甜味劑、調味劑、著色劑與防腐劑的組群之製劑以提供美味製劑。錠劑含有活性成分，及摻合適用於製造錠劑之無毒之 15醫藥上可接受之賦形劑。彼等賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒與崩解劑，例如，玉米澱粉、或海藻酸；及黏合劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗覆或可利用已知技術塗覆以延緩於消化道中之崩解與吸附，因而提供長 20期之持續作用。舉例而言，可使用延時物質例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。彼等化合物可呈固體、迅速釋放型予以製備。供口服用途之調配劑亦可呈硬明膠膠囊存在，其中係使活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高 37 200808317 嶺土）混合；或呈軟明膠膠囊存在，或油介質(例如花生油、液態石蠟或撖欖二成分與水亦可使用含有摻合適用於製造縣j混口。 =物:之水性懸浮液。此等賦形劑為懸的 :乙：α:二基纖維素、經丙基-甲基纖維素、海藻酸納、 5=:::、黃耆膠與阿伯膠膠；分散劑或潤渴劑酸:缩:==3如，脂)、或環氧化物與脂肪 ίο 15 鏈脂族醇之縮合產物(例如十七乙烯氧基録壤醇)、或環： =與=生自脂肪酸及己糖醇的部㈣之縮合產物⑽如 ^乙烯山梨糖醇單油酸醋）、或環氧乙院與衍生自脂肪酸二：：醇針的部分醋之縮合產物(例如，聚氧乙稀山梨聚糖 :油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑⑽如，本甲酸乙醋、苯甲酸正丙醋、苯甲酸對㈣旨）、—或多 =劑、-或多種調味劑、及-或多種甜味劑（例如薦糖或糖精）。藉由添加水適用於製備水㈣浮液之可分散粉劑與粒劑提供摻合分散劑或润濕劑、懸浮劑、及—或多種防腐劑之活性成分。適當之分散劑或潤濕劑與懸浮劑已如上述例 0示。亦可存在其他賦形劑，例如，甜味劑、調味劑與著色劑。化合物亦可呈非水性液體調配劑（例如，油性懸浮液）形式，其可利用於植物油（例如橄欖油、芝麻油或花生油）或礦油（例如液態石蠟）中，使活性成分懸浮予以調配。該 38 200808317 油性懸浮液可含增稠劑’例如蜜蠟、硬石蠟或鯨蠟醇；可添加例如上文揭示之甜味劑、與調味劑以提供美味之口服製劑。彼等組成物可利用添加抗氧化劑（例如抗壞血酸）予以保存。 5 本發明醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式；其油相可為植物油（例如橄欖油或花生油）、或礦油（例如液態石蠟）、或彼等之混合物。適當乳化劑可為天然存在之膠類，例如阿拉伯膠或黃耆膠；天然存在之磷脂類，例如黃豆、 _磷脂；及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯，例如， 1〇山梨聚糖單油酸酯，·及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物，例如，聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳液中亦可含甜味劑與調味劑。糖聚與酏劑可使用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖予以調配。此等調配劑亦可含鎮痛劑、防腐劑、 15 調味劑與著色劑。化合物物亦可呈栓劑形式供藥物之經直腸或陰道投與。彼等組成物可利用混合藥物與於一般溫度時為固體，惟於直腸溫度時為液體，因此於直腸或陰道中熔解而釋出藥物之適當無刺激性賦形劑予以製備。該等物質為，例如， 20 可可脂與聚乙二醇。本發明化合物亦可使用熟習此項技藝人士已知之方法經皮投與（參閱，例如：，，Chien ; Transdermal Controlled

Systemic Medications” ； Marcel Dekker，Inc·; 1987· Lipp et al· WO 94/04157 3Mar94)。舉例而言，視需要含有滲透促 39 200808317 進劑之於適當揮發性溶劑中之式Μ合物之溶液或懸浮液可與此項技藝中已知之附加添加劑（例如基質物質與殺菌劑）組合。滅菌後’所得混合物可根據已知程序調配為劑量型。此外，以乳化劑與水處理後，可將式丨化合物之溶液 5 或懸浮液調配為塗劑或軟膏。處理經皮遞送系之適當溶劑為此項技藝中已知，包括低級醇例如乙醇或異丙醇、低級酮例如丙酮、低級羧酸酯例如乙酸乙酯、極性醚例如四氫呋喃、低級烴例如己烷、環己烷或苯、或處化烴例如二氣甲烷、氯仿、三氣三氟乙 10烷，或三氯氟乙烷。適當溶劑亦可包含選自低級醇、低級酮、低級羧酸酯、極性醚、低級烴、齒化烴之一或多種物質之混合物。供經皮遞送系用之適當滲透促進物質為此項技藝中已知，包括，例如，單羥醇或多羥醇例如乙醇、丙二醇或苄基醇’飽和或不飽和脂肪醇，例如月桂醇或録蠛醇；飽和或不飽和Cs-C!8脂肪酸，例如硬脂酸；具有多達24 個石厌之飽和或不飽和脂肪酯，例如乙酸、己酸、月桂酸、 1苴蔻酸、硬脂酸、或棕櫚酸之甲酯、乙酯、丙酯、異丙函曰、正丁酯、第二丁酯、異丁酯、第三丁酯或單甘油酯； 20或具有共計多達24個碳之飽和或不飽和二羧酸之二酯，例如己一酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、順丁稀二酸二異丙酯'或反丁烯二酸二異丙酯。附加之滲透促進物質包括磷脂醯衍生物例如卵磷脂或腦磷脂、萜類、醯胺類、酮類、脲類及其衍生物，與醚類例如二甲基 200808317 異山梨醇與二乙二醇單乙醚。適當之滲透促進調配劑亦可包括選自單羥醇或多羥醇、飽和或不飽和（：8-(：18脂肪醇、飽和或不飽和C8-C18脂肪酸、具有多達24個碳之飽和或不飽和脂肪酯、具有共計多達24個碳之飽和或不飽和二羧 5酸之二酯、磷脂醯衍生物、萜類、醯胺類、酮類、脲類及其衍生物，與醚類之一或多種物質之混合物。供經皮遞送系用之適當黏合物質為此項技藝中已知，包括聚丙烯酸酯類、石夕酮類、聚胺基甲酸酯類、篏段聚合物本乙稀·丁一烯共聚物、及天然與合成橡朦。亦可使用 10纖維素醚類 '衍生之聚乙基烯類、與矽酸酯類作為基質成分。可添加附加之添加劑，例如黏稠樹脂或油類，以增加基質之黏性。於本文揭示之式I化合物使用之所有療法中，口服日劑量較佳為每公斤總體重〇.〇1至2〇〇毫克；供注射（包括靜脈内肌内皮下、及非經腸注射）及使用灌注技術投與之曰劑量較佳為每公斤總體重〇〇1至2〇〇毫克·直腸療法曰劑量較佳為每公斤總體重G G1至毫克·陰道療法曰 ===斤總體重0.01至200毫克;局部療法曰劑里較佳為母么斤總體重0」i 200毫克每日投鱼 20 ί所濃度可為維持〇.01至請毫克…劑里所而之浪度，吸入療法日劑量較佳為每 5 m客古。肚里υ·ϋΐ 種因素’於投與醫藥劑時察:有 200808317 里然而#亦瞭解，任何既定病患之詳細劑量標準係取決於多種因素’包含’惟不限於’所用特定化合物之活性、病患年齡、病患體重、病患健康狀況、病患性別、病患飲食、投與時間、投與途徑、排泄率、藥物組合、盘所 5進行治療症狀之嚴重性。熟習此項技藝人士將進一步察知’治療之最適過程’亦即，式1化合物之治療模式與每日用樂次數’可由熟習此項技藝人士制f知治療試驗以確定。 1^1製備方法 10 本發明化合物可使用已知化學反應與程序予以製備。然而，炫提出下述一般製備方法，並於下文敘述實施例之實驗部分提供更具細節之特定實例，以幫助審稿人對合成 KDR抑制劑之瞭解。彼等方法之所有可變基團若未於下文另行明確界定， 15則均如一般說明中之敘述。當具有指定符號之可變基團或取代基（亦即，R3、R4、r6、g1、G2、G3、或0於指定結構式中出現一次以上時，須瞭解的是，各個彼等基團或取代基可獨立地於該符號之界定範圍内有所不同。如上文所界疋，本發明化合物含有環單元，各環單元可獨立地具有 20 0至5個不等之取代基G!、G3、或G4,彼等之界定不為H。對照之下，須注意的是，於下文一般方法反應圖式中，為了易於製圖，乃使用猶如其界定包含Η之G'G3、或G4 取代基’以顯示此等G1、G3、或G4取代基於結構式中可月匕存在之處。然而，此非標準之用法意欲表示G1、G3、或 42 200808317 G4之界定未變。因此，僅於供下文一般方法反應圖式用時’6G3、或G4除了上文Gl、G3、或〇4諸界定中敛述之基團外，可為H。最終化合物含有〇至5個非氫之、 G3、或G4基團。 5 於彼等一般方法中，變數Μ對等於基團 - (cr42)p<^g，，其中各可變基團或取代基得以獨立地於該符號先前所界定之範圍内有所不同。

A— B 於彼等一般方法中，變數Ql對等於基團D=E\G%q，其中L為N，各其餘可變基團或取代基得以獨立地於該符號 10 先前界定之範圍内有所不同。

於彼等一般方法中，變數Q2對等於基團中各可變基團或取代基得以獨立地於該符號先前界定之範圍内有所不同。一般認定，具有所請求之各視需要官能基之本發明化 15合物無法以下文列舉之各方法製備。於各方法範圍之内，係使用對反應條件穩定之視需要之取代基，或者如果需要，則可參與諸反應之官能基係呈保護型存在，然後於^ 當階段利用熟習此項技藝人士悉知之方法完成該等保護基之去除。 43 200808317 一般方法Α·Χ、Μ、與q2如上文界ι 丫為媽七、箄2垃S…叫贿…办、各、或_，r1與y和與彼 =接之諸碳-起形成稠合之5員環芳族雜環，^為齒 :ΒΓ、F、或1，惟較佳為C卜Br或F)之式ι-a化合糸根據方SA所示反應順序方便地^以製備。因此，式 10 15 20 Π = R為低級絲之_可由熟f此項技藝者根據述及表子應之公告程序製造。於噻吩-2,3-二甲酸（表中項目υ 、坐3’4 一甲酸（表中項目10)二例中，係於回流加熱下’利用以對應醇及催化用無機酸（典型地為硫酸）處理， =該等羧酸轉化為甲酯或乙酯。以肼水合物處理式Η之二 S曰’以製備中間產物111 (具體之反應條件參閱Robba，Μ.; Le GUen，Υ·細’如· /?>·· 1970 U 4317)。化合物 ΙΠ 以由化劑（例如氯氧化碟、溴氧化填、五漠化填、或五氯化磷）處理’得到二齒基中間產物IV。此二氯或二漠中間產物（如=需要）可利用與氟化氫反應，轉化為二氟中間產、貝之步驟中’使用破試劑例如填化卸或填化四丁銨，於反應混合物中形成碘中間產物，不需呈純物質予以單離。於回流加熱之醇或其他適當溶劑例如四氫呋喃 (THF)、二甲氧乙烷（DME)、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMS0)等中，以具式v之親核物質處理二鹵基中間產物IV传到式VI中間產物。此等縮合反應亦可於不含溶劑之熔融物中進行，可利用酸例如HC1或鹼例如三乙胺或M-重氮雙環[5·4 〇]十一碳·厂烯（DBU)予以催化。式VI 化合物與式νπ化合物於適當質子惰性溶劑例如DMS〇、 44 200808317 DMF中，或不用溶劑，及使用鹼性觸媒例如DBU或 CsCCU、或冠醚例如18-冠_6，通常於介於室溫與回流溫度間之溫度予以反應，得到本發明之式Ι-A化合物。一般瞭解，熟習此項技藝者可由起始物質之性質決定適當溶劑、 5觸媒（若使用）與溫度之選擇。式V與VII中間產物常係市售可得或可利用熟習此項技藝人士悉知之方法方便地予以製備。例如，有關Y為-CH2-0-，Q2為被2_胺羰基(2-CONH2) 取代之4-吡啶基之VII之製備請參閱Martin，I.，et CAew. Scijrwi/·. 1995 窣P 230 〇

10 方法A

☆ 2-Λ^νη

45 200808317 製備起始物質II之參考表

46 200808317 co2ch3nQC fj co2ch3 二酸·· Tyupalo, N·; Semenyuk» T·; Kolbasina» O· i?uwr· / CAem· 1992 tf(J463·該二酸可於甲醇中輿催化用硫酸回流加熱，轉化為二甲酯。替代地，可使乙炔二甲酸二甲酯舆重氮甲烷反應，製備二酯。一般方法B-X、M、與Q2如上文界定，Y為-CH2-0-、 -CH2-S-、-CH2-NH-、-Ο-、、或 _NH-之式 I-B 化合物係如方法B所示方便地予以製備。根據文獻（Tomisawa and 5 Wang，Chem· Pharm. Bull·，27, 1973, 2607, 2612)敘述之程序，使異喹啉酮VIII與PBr5呈熔融物反應，形成1，4-二溴異喹啉IX。中間產物IX於回流加熱之醇中以式V親核物質處理，得到式X中間產物。此等縮合反應亦可於不含溶劑之熔融物中進行，可利用酸例如HC1或鹼例如三乙胺 10或1,8-重氮雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（DBU)予以催化。式X 化合物與式VII化合物於適當質子惰性溶劑例如DMSO、 DMF中，或不用溶劑，及使用鹼性觸媒例如DBU或 CsC04,於高溫下反應，得到本發明之式ι-b化合物。當γ 為-CH2-O-或-S·時’此方法最有用。 47 200808317

方法B

Q-Y Ι-Β 一般方法（：-厘〜又〜尺^尺^瓜與^如上文界定之式Ι-C化合物係根據方法C所示反應順序方便地予以製 5 備。於此方法中，m較佳為Ο,ΪΙ1與R2和與其連接之諸碳一起形成祠合苯或桐合5員環芳族雜環。起始物質XI或為市售可得，或者可如下文參考表所示，由熟習此項技藝者製備。起始物質XI與脲或氨，通常於高溫及高壓（氨之情形下）反應，形成醯亞胺XII。回流加熱下，使該醯亞胺 1〇與醛XIII於乙酸與哌啶中反應，得到中間產物XIV。根據 I.W. Elliott 與 Υ· Takekoshi C/iem. 1976 /3, 597)敘述之一般程序，使XIV與硼氫化鈉於甲醇或其他適當溶劑中反應，得到中間產物XV。以適當鹵化劑例如 P0C13、POBr3、PC15、PBr5或亞硫醯氯處理XV，得到鹵 15 基中間產物XVI，使其與式V親核物質於回流加熱之醇中反應，得到本發明之式Ι-C化合物。此等縮合反應亦可於不含溶劑之熔融物中進行，可利用酸例如HC1或鹼例如三 48 200808317 乙胺或1,8-重氮雙環[5·4·0]十一碳-7_烯（DBU)予以催化。替代地，試劑V可與中間產物XV縮合，使此二成分與P205 呈熔融物加熱，得到結構式Ι-C之本發明化合物。當X為胺基連接基時，最後之方法尤其有效。

5 方法C

製備諸起始物質之參考表〇 Ν^Λ〇Μβ N^OMe Ρ. Gupta, et al” 乂 /feieroqyc/. Orem. 1986，23,59. Ο /^ΛοΜβ N-V^OMe R. B. Meyer, et al., J. Heterocycl Chem. 1980 /7,159. 49 200808317 οά0 市售可得 ο 〇Α ^ΟΗ 市售可得 ο 〇^OH sA ^ΟΗ D.E. Ames and O. Ribeiro, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 11975,1390. Λ~<οοη J.R. Carson and S. Wong, J. Med. Chem. 1973, J69 172. °^Η K. Yasuyuki, et al., J. Org. Chem. 1986,57,4150. <5〇 Schneller, et aL, X Med. ChenL 1978,2/, 990. ο ,T^0Me N-V^OMe RiC. Robins et al., J. Org. Chem. 1963,289 3041. 50 200808317 一般方法〇-尺1、尺2、尺6、1^、又、丫、（}3與2如上文界定’q為0或1之式I-D-1化合物係經由方法D所示反應順序方便地予以製備。因此，根據文獻（Minisci et al.， 7^〜/^办〇«，1985,47,4157)敘述之程序，於過氧化氣與鐵 5鹽存在下’藉由使用甲酿胺類（XVII)，使經ϋ比咬取代之衣畊類或吡啶類（Ι-D-l)官能基化為式（I-D-2)之經取代之2胺羰基吡啶類。此方法於R1與R2—起構成稠合芳族雜環或稠合芳族碳環時最有效。於乙為CH^R1與R2不形成祠合芳族之情形下，會形成其中Z為CCONHR6之異構性副產 10物，如果形成，則利用層析法使其自所需產物中移除。

方法D

一般方法£_化1、尺2、尺6、]^、又、¥、（}3、與2：如上文界定，q為0或1，R3為低級烷基之式與〖—^2化 15合物係經由方法E所示反應順序方便地予以製備。因此，根據文獻（Coppa，F· et ai·，reirfl/ze办1992，33 (21)，3057)敘述之程序，於&〇8_2、酸與催化用量AgN〇3 存在下，藉由使用單烷基草酸酯（XVIII)，使經吡啶取代之塔4類或吼咬類（〖α-υ官能基化為式d-E-D之經取代之夂 51 200808317 烷氧羰基吡啶類。然後以鹼例如氫氧化鈉之甲醇/水溶液使該酯水解，形成式I-E-1中R3為Η之化合物。式μΕ_2中諸R6基團獨立地如上文界定之化合物，惟尤其包括其中無一 R6為Η者，可於偶聯劑例如DCC (二環己基碳化二醯亞 5 胺）存在下，以胺XIX處理該酸（I-E-l，R3 = H)，方便地予以製備。此方法於R1與R2 —起構成稠合芳族雜環或稠合芳族碳環時最有效。於Z為CH’R1與R2不形成稠合芳族之情形下，第一步驟會形成其中Z為CC〇2R3之異構性副產物，如果形成，則利用層析法使其自所需產物中移除。 10

方法E

一般方法F-M、Q2與X如上文界定，m為1至5之整數，R1與R2和與其連接之諸碳一起形成稠合5員環芳族雜環之式I-F化合物可經由方法F所示反應順序製備。 15 使市售易得之雜環基羧酸起始物質XX與丁基鋰反應，隨後與二甲基甲醯胺反應，得到結構式XXI之醛。χχι與肼反應，得到嗒畊酮XXII。以適當鹵化劑例如P〇Cl3、p〇Br3、 pCls、PBrs或亞硫醯氯處理XXII，得到鹵基中間產物，使其與式V親核物質於回流加熱之醇中反應，得到式χχΙΠ 52 200808317 中間化合物。此等縮合反應亦可於不含溶劑之溶融物中進行’可利用酸例如HC1或鹼例如三乙胺或丨，8_重氮雙環 [5.4.0] Η 碳·7-婦（DBU)予以催化。替代地，試劑ν可與中間產物XXII縮合，使此二成分與ρ2〇5呈熔融物加熱， 5彳于到結構式XXII。當X為胺基連接基時，最後之方法尤其有效。Reissert化合物xxm之形成及使用鹵化物χχιν 使燒基化係如 F.D· Popp，1980，74，1033 之一般方法所述進行，得到結構式XXV之中間產物。然後以驗處理XXv，得到本發明化合物I-F。

10方法F

53 200808317 一般方法G-M、Q2與X如上文界定，111為1至4之整數，R1與R2和與其連接之諸碳一起形成稠合5員環芳族雜環之式I—G化合物可經由方法G所示反應順序製備。得自方法F之醛XXI，可使用硼氫化鈉使其還原，得到羥 5 基酸’接著使用此項技藝中已知之方法例如使用曱笨續醯氯使其内酯化，得到内酯XXVI。於鹼例如甲醇鈉存在下，通常於溶劑例如甲醇中，回流加熱下，使中間產物χχVI 與路ΧΙΠ縮合，得到結構式xxvii之中間產物。使XXVII 與肼或較佳為與肼水合物於溫度100- 15(^C反應，導使生 w成結構式xXVIII之中間產物。中間產物xxVIII成為結構式i-g本發明化合物之轉化反應係如方法c所述方法進行’惟係使用XXVIII而非XV。

方法G

54 200808317 一般方法Η · 1^、112、]^、又、116、9與03如上文界定之式Ι-Η化合物係經由方法Η所示反應順序方便地予以製備。因此，使用 Martin，I; Anvelt，J·; Vares，L·; Kuehn，I·; Claesson，A· dc/iz C/zew· 1995,萃9, 230-232 中或方法 5 D或E敘述之方法，以市售易得之吡啶·4·甲酸酯XXX替換Ι-D-卜將XXX轉化為XXXI。接著如上文Martin, et al. 所述，使用溫和還原劑例如NaBH4，俾使醯胺取代基未產生變化而進行該酯之還原，得到醇XXXII。然後使此醇與鹼例如DBU或CsC04和得自方法A之鹵基嗒畊VI於無水 10 條件下加熱，得到具式I-H之本發明化合物。方法Η

55 200808317 一般方法1-1^、1^、]^、又、116^與〇3如上文界定及W為化學鍵或-CHr之具式I-Ι之本發明化合物係經由方法^所不反應順序方便地予以製備。當q為1，XXXIII為 4-氣吡啶時，此方法尤其有用。替代地，其他4__基吡啶 5類例如4·氟吡啶或4-溴吡啶可於此程序中使用。因此，使用上文方法D或E敘述之一般程序，以4-齒基吡啶替換 ϊ-D-l ’將市售易得之4_鹵基吡啶類χχχιιι轉化為式 XXXIV之中間產物。使χχχιν與氳硫化鉀或氫硫化鈉反應得到具式χχχ V之硫醇。替代地，得自方法Η之中間 10產物XXXII與甲磺醯氣及適當鹼例如三乙胺於冷卻下反應，俾使聚合物質之形成減至最小，使其醇官能基轉化為釋離基，所得中間產物與氫硫化鉀或氫硫化鈉反應，得到具式XXXVI之硫醇。使具式χχχν或具式χχχνι之硫醇付自方法Α之中間產物νι及適當驗例如二異丙基乙胺 15或CsC〇4於DMF或其他適當無水溶劑中或不存在溶劑下反應，得到I-D-9。 56 200808317 方法i hnl

Μ

驗，加熱 XXXV or XXXVI_____ VI hal 5 一般方法J -…、“、厘〜又〜^^與亇如上文界定且於結構中具有亞礙或礙之具式I-j-1或I_j_2之本發明化合物係經由方法J所示反應順序方便地予以製備。得自方法I之如代表性結構Μ所示，含有為取代基G1、G3、或 G4之一部分或為γ之一部分之硫醚基之本發明化合物，可利用以一當量間氯過苯甲酸之二氣甲烷或氯仿溶液處理 (MCPBA，Synth· Commun” 26, 10, 1913_1920, 1996),或以過蛾酸鈉之甲醇/水溶液於（TC與室溫間處理（J· 〇rg· Chem·，58，25，6996-7000，1993)，轉化為具有亞颯基之本發明化合物例如Ι-J-l。由各種N氧化物混合物與砜M-2 組成之預期副產物可利用層析法去除。硬〗_j_2之獲取係使 57 10 200808317 用額外當量之MCPBA或較佳為使用高錳酸鉀之乙酸/水溶液（Eur. J· Med· Chem. Ther·，21，1，5-8, 1986)或使用過氧化氫之乙酸溶液（Chem. Heterocycl· Compd·，15，1085-1088, 1979)。於不為所欲之N氧化物成為顯著產物之彼等情形 5 下，可於乙醇/乙酸中，以披鈀碳觸媒進行氫化反應，將其轉化回所需之亞礙類或礙類（Yakugaku Zasshi，69，545-548, 1949, Chem· Abstr· 1950, 4474)。

方法J

/Μ Μ Μ

〇一般方法《：-111、112、]^、又、與（）1如上文界定之具式Ι_Κ之本發明化合物係經由方法κ所示反應順序方便地予以製備。熟習此項技藝者可利用文獻中之已知方法製備結構式XXXVII之起始物質。舉例而言，XXXVII中R1與 R2和與其連接之諸碳一起形成2,3-經取代之噻吩、呋喃、 15 °比洛、環戊二烯基、0坐或嗟唾者，係使用J. Org. Chem.， 1981，211所示之一般化學法，以三氟乙酸使最初形成之第三丁酯水解予以製備。吡唑起始物質可藉由使2-酮基 -3-戊炔-1,5-二酸（J· Chem· Phys· 1974,仰，1597)與重氮甲 200808317 烷反應而製備。起始物質中R1與R2和與其連接之諸碳一起形成苯基者係利用 Cymerman_Craig et al·, Aust. J. Chem. 1956，9，222，225之諸方法製備。式XXXVII中R1與R2 為低級烷基之化合物係根據專利案CH 482415 (Chem. 5 Abstr· 12026lu，1970)所示之程序方便地予以製備。接著以肼處理式XXXVII粗二酸，得到嗒畊酮XXXVIII (詳細反應條件參閱 Vaughn，W· R·; Baird，S· L·义 C/iem·心c· 1946仰1314)。嗒畊酮XXXVIII以氣化劑例如氣氧化磷處理，得到二氯類中間產物，其於水溶液處理中進行水解， 1〇得到氯嗒畊XXXIX。氯酸XXXIX於鹼例如氫化鈉存在下，於溶劑例如DMF中或不存在溶劑下，以式V親核物質處理。所得酸 XXXX 根據 Tilley，J· W·; Coffen D· L· Schaer，Β· Η·; Lind，J· 乂 Og· Chw· 1987 52 2469 之程序，以還原劑例如BH3 · THF使其還原。其產物醇XXXXI與 15驗及視需要經取代之4-i基比淀基、視需要經取代之4-鹵基-嘧啶基或視需要經取代之4-鹵基-嗒畊基（χχχχιι)反應，得到本發明之式Ι-Κ化合物（詳細反應條件參閱Barl〇w， J· J·; Block，Μ· Η·; Hudson，J· A·; Leach，A·; Longridge，J· L.； Main, B. g.； Nicholson, S. /. 〇r^ Chem. 1992 57 5158) 〇 59 200808317 方法κ

η2ννη2 XXXVII ο

XXXVIII 1.POCI3 2·Η20

Cl

bh3*thf χχχιχ

一般方法L - R1、R2、Μ、X、與Q1如上文界定之具式I-L之本發明化合物係經由方法L所示反應順序方便地 5 予以製備。因此於適當鹼存在下，使得自方法K之式 XXXXI之醇與甲磺醯氯反應，隨後與氫硫化鉀或氫硫化鈉反應，得到硫醇XXXXIII。然後於適當鹼例如三乙胺存在下，使該硫醇與得自方法K之4-鹵基吡啶XXXXII反應，得到本發明化合物I-K。替代地，利用熟習此項技藝者悉 10 知之方法，使XXXXI轉化為具式XXXXIV之鹵基中間產物，使此鹵化物與硫醇XXXXV反應得到I-Κ。中間產物 200808317 XXXXIV亦可利用以KHS或NaHS處理，轉化為中間產物 XXXXIII。試劑XXXXV或為市售可得，例如4-酼基吡啶，或者可由熟習此項技藝人士利用上文方法I予以製備。

方法L

進一步之治療劑根據本發明之式I化合物可與目前用於治療、預防或管理肺動脈高血壓之進一步治療劑組合，該等治療劑例如，惟不限於，抗凝血劑、利尿劑、強心苷、鈣通道封阻 10 劑、血管擴張劑、前列環素類似物、内皮拮抗劑、填酸二酯酶抑制劑、肽鏈内切酶抑制劑、降脂質劑、前列凝素抑制劑及已知用於降低肺動脈壓之其他治療劑。抗凝血劑之實例包含，惟不限於，例如用於治療罹患肺動脈高血壓具有血栓形成及血栓性栓塞症高風險的病患 15 之苄丙酮香豆素。鈣通道封阻劑之實例包含，惟不限於，對血管反應性 61 200808317 病患置入右心導管時特別有用之帝俠鎮（diltiazem)、非洛地平（felodipine)、安脈狄平（amlodipine)與尼非待平 (nifedipine) 〇血管擴張劑之實例包含，惟不限於，例如前列環素、 5 依前列醇（epoprostenol)、催普洛尼（treprostinil)與一氧化氮 (NO)。磷酸二酯酶抑制劑之實例包含，惟不限於，特別是磷酸二酯酶V抑制劑例如犀利士（tadalafil)、西地那非 (sildenafil)與樂威壯（vardenafil)。 10 内皮素拮抗劑之實例包含，惟不限於，例如波生坦 (bosentan)與西塔生坦（sitaxsentan)，較佳為波生坦。前列環素類似物之實例包含，惟不限於，例如伊洛美錠（ilomedin)、催普洛尼與依前列醇。降脂質劑之實例包含，惟不限於，例如HMG CoA還 15 原酶抑制劑例如辛伐他汀（simvastatin)、普拉伐他汀 (pravastatin)、阿托伐他 >、丁（atorvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、伊達伐他丁（itavastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、ZD-4522 與西利伐他汀（cerivastatin)。 20 利尿劑之實例包含，惟不限於，例如特別用於處理周邊水腫之氣喧酮、，達帕胺（indapamid)、苯氟嗟_ (bendroflumethiazid)、美托拉宗（metolazone)、環戊氣嗟口井、聚嗟。井（polythiazid)、倍可降（mefrusid)、希瑪匹 (ximapid)、氯噻畊與雙氳氯噻畊。 62 200808317 已知用於降低肺動脈壓的其他治療劑之實例包含，惟不限於，ACE抑制劑例如依那普利（enalapril)、雷米普利 (ramipril)、卡托普利（captopril)、西拉普利（cilazapril)、群多普利（trandopril)、福辛普利（fosinopril)、喹諾普利 5 (quinopril)、莫昔普利（moexipril)、利辛普利（lisinopril)與培噪普利（perindopril)，或AT II抑制劑例如可悅您 (losartan)、坎地沙坦（candesartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、恩布沙坦（embursatan)、綠沙坦（valsartan)與替米沙坦 (telmisartan)、或伊洛前列素（iloprost)、β前列素、L-精胺 10 酸、奥瑪帕拉（omapatrilat)、對罹患休眠或運動引發之血氧過少的病患特別有用之氧、或對罹患右心室衰竭之病患增進右心室功能特別有用之地高辛（digoxin)。再者，本發明之化合物與組合物可與激酶抑制劑及/ 或彈性蛋白酶抑制劑組合。 15 激酶抑制劑之實例包含，惟不限於，例如 BMS-354825、坎那替尼（canertinib)、爾洛替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、依馬替尼（imatinib)、拉帕替尼 (lapatinib)、列陶替尼（lestaurtinib)、洛那發尼（lonafarnib)、培加塔尼（pegaptanib)、培利替尼（pelitinib)、西馬沙尼 20 (semaxanib)、坦杜替尼（tandutinib)、替匹法尼（tipifarnib)、維他拉尼（vatalanib)、氯尼達明（lonidamine)、法舒地爾 (fasudil)、來氟米特（leflunomide)、硼替佐米（bortezomib)、與基利克（glivec);較佳者為基利克。再者，本發明之化合物與組合物可與無關NO而依存 63 200808317 原ik紅素之環鳥苦酶（gUanylyl CyelaSe)激發劑及/或無關 NO與原血紅素之環鳥苷酶活化劑組合。無關NO而依存原血紅素之環鳥苷酶激發劑之實例包含，惟不限於，例如 WO 00/06568、WO 00/06569、WO 5 02/42301與WO 03/095451中敘述之化合物。較佳者為4,6- 二胺基-2-[l-(2-氟苄基）-1Η-吼唑并[3,4-b]吼啶-3-基]-5-嘧啶基（甲基）胺基甲酸甲酯與4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苄基）_1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶胺基曱酸甲酯。無關NO與原企紅素之環鳥苷酶活化劑之實例包含， 10 惟不限於，例如 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462、WO 02/042301 與WO 02/070510中敘述之化合物；較佳者為4-[((4-羧丁基）-{2-[(4-苯乙基苄基）氧基]苯乙基}胺基）_曱基]苯甲酸。指徵 15 根據本發明之化合物與組合物可用於製造藥劑以治療、預防及管理肺動脈高血壓。本發明亦提供治療、預防及管理肺動脈高血壓之方法，該方法包括投與有效量之根據本發明之至少一種式I化合物與視需要之至少一種進一步之治療劑。「有效罝」乃用以達成所需效果（例如，治療、 20 預防或管理疾病或症狀）之化合物之量。根據本發明之「肺動脈高血壓」一詞包含，惟不限於，原發性肺動脈高血壓、繼發性肺動脈高血壓、家族性肺動脈高血壓、偶發性肺動脈高血壓、微血管性肺動脈高血壓、自發性肺動脈高▲壓、金栓性肺動脈病變、動脈叢性肺動 200808317 脈病變及與左心室功能障礙有關連或相關之肺動脈高血壓、二尖瓣膜脫垂疾病、縮窄性心包炎、動膜瓣膜狹窄、心肌症、縱隔性纖維病變、肺靜脈回流異常、肝靜脈阻塞疾病、膠原血管疾病、先天性心臟病、先天性心臟病、肺 5 靜脈高血壓、慢性阻塞性肺病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣過度症、慢性高海拔症、新生兒肺病、肺泡-微血管發育不良、鐮刀型紅血球疾病、其他血液凝固異常疾病、慢性血栓、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲症、類肉瘤症或肺微血管血管瘤症。 10 任何形式之肺動脈高血壓均可根據本發明予以治療，包含，惟不限於，緩和型，例如，與休息時平均jk壓升高約20-30 mm Hg相關者；中度者，例如，與休息時升高約 30-39 mm Hg相關者；及重度型，例如，與休息時升高約 40 mm Hg相關者。 15 肺動脈高血壓包含肺部動脈高血壓（PAH)，及包含原發性肺動脈高血壓（PPH)、自發性PAH (IPAH)、家族性PAH (FPAH)。有數種肺動脈高血壓之分類系統被公告，包括 Evian氏肺動脈高血壓（PH)命名與分類法（1998)及修正版之 PH 命名與分類法（2003)。參閱，Lewis et al·，C/zeW，2004, 20 m，73-10，其全部内容併入本文以資參考。彼等分類方案中列舉之任何PH疾病均可根據本發明予以治療、管理、或預防。PH之危險因子與診斷標準見述於McGoon et al.， Chest，126, H_34, 2004，其全部内容併入本文以資參考。下文所列者為2003年第三世界研討會有關肺動脈高 65 200808317 血壓建議之分類：PAH、IPAH、FPAH、膠原血管疾病、先天性全身肺分流（大、小、修復或未修復）、門靜脈高壓、藥物與毒素、其他[肝醣儲積症、高雪氏症（gaucher disease)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、血色素病變、骨 5 髓增生性疾病、脾切除術）、與大靜脈或毛細血管併入相關、肺靜脈高血壓、肺微血管血管瘤、左侧動脈心室心臟疾病、左側瓣膜性心臟疾病、與血氧過少相關之肺動脈高血壓、COPD、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣過度症、慢性高海拔症、由於慢性血栓性及/或栓塞性疾病之 10 PH、近侧肺動脈之血栓性栓塞、未梢肺動脈之血栓性栓塞、肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、外來物質）、類肉瘤症、X型組織細胞症、淋巴管瘤、肺血管壓縮（腺病、腫瘤、纖維性縱隔感染）。任何上文述及之疾病均可能與肺動脈高血壓之高風險 15 相關連，包括罹患例如先天性心臟病（例如Eisenmenger症候群）；左心症；肺靜脈疾病（例如，纖維變性組織狹窄或閉塞性肺靜脈與小靜脈）；肺動脈疾病；引致肺泡缺氧之疾病；纖維化肺疾；Williams症候群之病患；罹患靜脈内藥物濫用傷害；肺血管炎（例如Wegener氏、Goodpasture氏、 20 及Churg-Strauss氏症候群）；肺氣腫；慢性支氣管炎；脊柱後凸症；囊胞性纖維症；肥胖-換氣過度與睡眠呼吸暫停症；肺纖維病變；類肉瘤症；矽土沉著症；CREST (皮膚約化、雷諾（Raynaud)現象；食道功能失調；硬皮病、與毛細管擴張）及其他結締組織疾病之病患。舉例而言，具有 66 200808317 BMPR2突變（骨形態蛋白受體II)之病患，其一生中得到 FPAH之風險為10-20%。罹患遺傳性出血性毛細管擴張之病患亦被確認具有罹患IPAH之風險，尤其是帶有ALK1 突變體者。參閱，McGoon et al·, 2004, 126., 14-34。 5 根據本發明「治療」一詞係指於肺動脈高血壓症狀發作後，投與醫藥組成物；至於「預防」係指症狀發作前之投與，特別針對有罹患肺動脈高血壓風險之病患。「管理」涵蓋預防罹患肺動脈高血壓病患再復發肺動脈高金壓。投與 10 本發明化合物或藥物組合物可呈任何形式利用任何有效途徑投與，包括，例如，經口、非經腸、經腸、靜脈内、腹膜内、局部、經皮（例如，使用任何標準貼片）、眼睛、鼻、非經口例如氣溶膠、吸入、皮下、肌内、經頰、舌下、直腸、陰道、動脈内、與脊髓内等途徑。彼等可單獨投與， 15 或組合任何成分（活性或無活性）投與。較佳者為經口投與。本發明化合物或藥物組合物可以已知方法轉化為習用調配劑，彼等可為液體或固體調配劑，例如惟不限於標準與腸衣錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶 20 液、懸浮液、糖漿、固體與液體氣溶膠及乳液。供經口投與用之固體調配劑之實例見述於美國臨時申請案 No· 60/605,752。本發明組合物可於任何時間呈任何有效形式投與。舉例而言，諸化合物可同時，例如呈單一組成物或劑量單位 67 200808317 (例如，含有二組成物之丸劑或液體）投與；或可呈分開之組成物惟同時投與（例如，其一藥物經靜脈内投與，另一者經口或肌内投與）。彼等藥物亦可於不同時間相繼投與。可方便地調配彼等製劑以達到長期（例如，12小時、24小時) 5 之所需釋放率；此可經由使用具有適當代謝半衰期之製劑及/或其衍生物，及/或經由使用控制釋放調配劑達成。該等藥物組合物可為增效性，例如，其中諸藥物之聯合作用係使其組合效力大於個別效力之代數總和。因此，例如，可投與較少量之藥物而減少毒性或其他有害或不需 10 要之影響，及/或使用單獨投與製劑所用之相同量，卻可達到較大之效力。本發明化合物或藥物組合物可進一步組合任何其他適當添加劑或醫藥上可接受之載劑。此等添加劑包含任何已述及之物質，以及任何習用者，例如見述於Remington: The 15 Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds，20th edition，Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al·， eds·，3rd edition，Lippincott Williams & Wilkins，1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and 20 Boylan，eds·，2nd edition，Marcel Dekker，2002)者。彼等於本文中可稱為「醫藥上可接受之載劑」以表示彼等與活性藥物組合及可安全地投與病患以供治療用途。此外，本發明化合物或藥物組合物可與用於治療任何上述疾病及/或症狀之其他活性劑或其他治療劑一起投與。 68 200808317 本發明亦提供至少-種式1化合物及上述用於治療疾病或失調症之至少-種其他治療劑之組合物。供途之「組合物」包括： π -含有至少-種式ϊ化合物與至少—種上述其他治療劑之 5 單一組成物或劑量型； -供同時或相繼投與用<含有至少一㈣j化合物及至少一種上述其他治療劑之組合物藥包； _呈單位劑量型分開包裝或呈獨立單位劑量型之包含至少一種式I化合物及至少一種上述其他治療劑，含或不含 10 彼等係同時或係相繼投與之用法說明之套組；及 _同時或相繼投與時彼此配合以達到治療效果之至少一種式I化合物及至少一種上述其他治療劑之分開獨立劑量型。組合物中各製劑之劑量可參考另一者及/或疾病類型 15及/或疾病狀況，俾使提供所需治療活性予以選定。舉例而言，組合物中之諸活性劑可於固定組合物中存在及投與。此處「固定組合物」意指諸成分以固定比率存在且提供所需效力之醫藥型。彼等量可針對特定病患依慣例確定，其中係使用各種參數而選擇適當劑量（例如，疾病類型、病患 20年齡、疾病狀況、病患健康、重量等），或者彼等量可為比較標準之量。所投與活性成分之量可根據例如所用特定化合物與劑量單位、投與模式及時間、治療期間、所治療病患之年齡、性別與一般健康狀況、所治療症狀之性質與程度、藥物之 69 200808317 代謝與分泌率、可能之藥物組合及藥物_藥物作用等考量而有廣泛的不同。於本發明另一具體實例中，式ϊ化合物係以一般熟習此項技藝者利用其專業判斷可決定之量與至少一種進一步 5 之治療劑組合投與。根據本發明醫藥組成物每天係投與一或多次，較佳為多達三次，更佳為多達每天兩次。較佳者為經口途徑之投與。每次投與時，同時投與的錠劑或膠囊之個數應不超過兩個。 10 然而，有些情形下，可能以取決於體重、對活性成分之個別行為、製劑種類及進行投與之時間與間隔而偏離特定量為有利。例如，某些情形下，少於前述最小量即足夠；其他情形下，可能又必須超越具體指定之上限量。於投與相s大量之情形下，將一天用量分成數個個別劑量可能較 15 為適當。組合物可包含有效量之至少一種式I化合物及至少一種上述其他治療劑，其比單獨使用各化合物時達到更大之治療效力。在單獨使用諸製劑時，未觀察到治療效果，或者於投與組合物時，觀察到增強之效力下，組合物可治療、 20預防或管理肺動脈高血壓。各化合物於組合物中之相對比率亦可根據其個別作用機制及疾病生物學予以選定。各化合物之相對比率可廣泛地不同’本發明包含用於治療、預防或管理肺動脈高血壓之組合物’其中式I化合物及其他治療劑之量可依慣例調 200808317 整俾使任一者以較高量存在。適當時，亦可控制組合物之一或多種製劑之釋放，以提供其呈單一劑量型、組合藥包、套組時或呈分開單獨劑量型時之符合需求之治療活性。 5 較佳者為含有式1化合物與選自下述組群之至少一種化合物之組合物：磷酸二酯酶v抑制劑、内皮素拮抗劑、前列環素類似物、激酶抑制劑與彈性蛋白酶抑制劑。更佳為使用含有4-(4_氯苯基胺基）_7-(2-胺獄基_4-吼唆基甲氧基）呋喃-[2,3-d]嗒畊與選自下述組群之至少一種化合物之 10 組合物：犀利士、西地那非、樂烕壯、波生坦、西塔生坦、伊洛美錠、催普洛尼與依前列醇。最佳為使用含有4-(4-乳苯基胺基）-7-(2-胺叛基-4-吼咬基甲氧基）吱鳴-[2,3-d]塔畊與波生坦或樂威壯之組合物。【實施方式】 15 實例：宜例1 : 1-(心氯苯基胺基）-4-(4-吼啶基硫基）異喹啉之製備

Br 步驟1:中間產物A之製備:於14(TC，令2.90克，19.07 毫莫耳異啥琳酮與14.40克，33.68毫莫耳五溴化磷一起熔 20 融。此溶融物變成紅色液體，約1〇分鐘後，反應混合物固化，並予以冷卻。碾碎反應混合物，將其丟入冰水中。過 71 200808317 濾所得固體，並予以風乾。重量5.50克，產率96%，熔點 =94-96° ;於40%乙酸乙酯之己烷溶液中之Rf=0.66 〇

步驟2:於140°C，令得自步驟1之1.00克，3.49毫莫耳1，4-5 二溴異喹啉（中間產物A)與4-氯苯胺一起熔融。此熔融物變成深紅色液體，約10分鐘後，反應混合物固化完成。碾碎反應混合物，以50/50甲醇/THF混合物研製，然後過濾，風乾，不需進一步純化。重量0.75克，64.4%，熔點 =260-263。；於40%乙酸乙酯之己烷溶液中之Rf=0.58 〇

Sno 步驟3 :使0.05克，0.1498毫莫耳1-(4-氯苯胺）-4-溴異喹啉與0.02克，0·18毫莫耳4-巯基吡啶之混合物結合並於 140°—起熔融約10分鐘。所得反應混合物於1〇〇〇微米調製盤（prep plate)上進行純化，使用5%曱醇之己烷溶液為溶 15 劑。重量0.0103克，產率19%，熔點192-195。；於40%乙酸乙酯之己烧溶液中之Rf=0.50。 72 200808317 _(4·吡啶基硫基）異喹啉之製實-例2 : 二氫節·5-基胺基）-4 備

使用用於製備實例！之程序製備標題化合物，惟於步驟2以5·胺基二氫節代替4_氯笨胺。溶‘點100-103。’ TLC Rf 0·4〇 (4〇%乙酸乙酯之己烷溶液）。紐苯并料_6_基胺基基硫基）異喧琳之製備

ίο 使用用於製備實例1之程序製備標題化合物，惟於步驟2以6_胺基苯并噻唑代替4-氯苯胺。 TLC Rf 0.36 (5% 甲醇/二氯甲烷）；MS=387。實例,..i, : 1ββ(4-氯苯基胺基）-4-(4-吡咬基曱基）異喹脅之製備 73 200808317

步驟1 :回流加熱同酞醯亞胺（770毫克，4.78毫莫耳）、4-吡啶曱醛（0.469毫升，4.78毫莫耳）與哌啶（0.5毫升）於乙酸（25毫升）中之混合物1小時。使所得溶液冷卻至室溫。 5 過濾分離固體產物，以水洗滌（4 xlO毫升），真空乾燥，得到920毫克（3·67毫莫耳，77%產率）上述化合物Ζ與Ε 異構物之混合物。1H_NMR (DMSO-d6)由於存在Ε與Ζ異構物二者而於芳族區域顯示複雜之質子訊號。 MS ES 251 (M+H)+? 252 (M+2H)+ 〇

步驟2 : 0°C下，於起始物質（1.70克，6.8毫莫耳）之甲醇 (250毫升）懸浮液中，緩緩添加硼氩化鈉（3.0克，79毫莫耳）。令混合物回升至室溫，繼續攪拌1小時。以水（10毫升）終止反應，攪拌10分鐘。濃縮所得混合物以去除溶劑。 15 於殘留物中添加冰水（100毫升），以2N HC1溶液調至pH = 2。攪拌10分鐘，添加2 N NaOH至溶液pH為約11。所得溶液以CH2C12 (4x100毫升）萃取。收集合併之有機層，以MgS04乾燥，濃縮。其殘留物利用管柱層析法純化（1:10 74 200808317 v/v甲醇-二氣甲烷），得到400毫克呈固體之標題化合物 (1·70 毫莫耳，產率 25 %)。4 NMR (MeOH-d4) 8.33 至 8·39 (m，4Η)，7·50 至 7·68 (m，3Η)，7.30-7.31 (m，2Η)，7·14 (s， 1H)? 4.15 (s5 2H) ； MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H) ； TLC 5 (1:1〇 v/v 甲醇-二氣甲烷）Rf = 〇·40。

步驟3:氬氣下，於20(Γ(：加熱及攪拌‘氯苯胺（178毫克， le40毫莫耳）、五氧化磷（396毫克，1.40毫莫耳）與三乙胺鹽酸鹽（193毫克，1.40毫莫耳）之混合物ι·5小時或至形成 1〇均勻溶融物。於該熔融物中添加起始物質（82毫克，0.35 毫莫耳）。於200°C攪拌反應混合物2小時。冷卻所得固體黑色塊狀物至1〇0〇C。添加甲醇（5毫升）與水毫升），使反應混合物進行超音波處理，至黑色塊狀物成為可溶為止。添加二氯甲烷（4〇毫升）與濃氨水（〜2毫升）以調混合物 15 ^ PH 10。分離有機層，水層以二氯甲烷（3 χ2〇毫升）萃取。。併之有機層以MgS〇4乾燥，過濾，濃縮。利用製備性 TLC 進行純化（1:1〇 v/v甲醇_二氯甲烷），獲得％毫克 |〇·〇8笔莫耳，22%產率）呈黃色固體之標題化合物。 H NMR (Me〇H_d4) 8.37 (d，3 = 7·8 Ηζ，3Η)，7·86 (s，1Η)， 20 7·55 至 7·77 (m，5Η)，7·27 至 7·33 (m，4Η)，4·31 (s，2Η); 75 200808317 MS ES 346 (M+H)+ ; TLC (1:10 v/v 甲醇-二氣甲烷）Rf = 0·45。實例5 : 1_(苯并噻唑-6-基胺基）-4-(4-吡啶基曱基）-異喹啉之製備

使用用於製備實例4之程序製備標題化合物，惟於步驟3以6-胺基苯并噻唑代替4_氯苯胺。1H-NMR (MeOH-d4) 9·08 (s，1H)，8·37 至 8·59 (m，4H)，7·79 至 8.01 (m，2H)，7·60 至 7·78 (m，4Η)，7·30 (d，2Η)，4·34 (s，2Η) ; MS ES 369 10 (M+H). ; TLC (1:4 v/v 己烧-乙酸乙醋）Rf = 〇 2〇。實·· 1-(二氫茚基胺基）_4-(4-π比啶基甲基異喹啉之製備 jC〇

之程序製備標題化合物，惟於步氣笨胺。1H-NMR (MeOH-d4) 7 (m，5H)，7.15 至 7.27 (m，4H)， 76 200808317 4·26 (s，2H)，2·87 至 2·90 (m，4H)，2·05 至 2·10 (m，2H); MS ES 352 (Μ+Η)+ ; TLC (1:4 ν/ν 己烷-乙酸乙酯）Rf = 0·25 〇實例7 : 氟-4-甲基苯胺基）-4-(4-0比唆基甲基）-異喧琳 5 之製備

使用用於製備實例4之程序製備標題化合物，惟於步驟3以3-氟-4-甲基苯胺代替4-氯苯胺。1H-NMR (MeOH-d4) 8·34 (d，3H)，7·87 (s，1H)，7·54 至 7·69 (m，4H)，7·10 至 7·31 10 (m，4Η)，2·22 (s，3Η) ; MS ES 344 (Μ+2Η)+ ; TLC (1:4 ν/ν 己烷-乙酸乙酯）Rf= 0·20。宜例8..: 4_(4_氯苯胺基比啶基甲氧基）噻吩并·丨2,3-d】嗒畊之製備

15 t驟ί ··使乾燥、2升、3頸、圓底燒瓶裝備機械式攪拌器與添加漏斗。氬氣下，於燒瓶中添加2-噻吩甲酸（25克， 195毫莫耳）之無水THF (500毫升）溶液。以乾冰-異丙醇浴 77 200808317 冷卻該混合物至_78。<：，令其攪拌30分鐘。以30分鐘逐滴添加正丁基鋰之己烷溶液（2·5 Μ，172毫升）。擾拌不，使反應維持於·78°(：又一小時，然後置於乾燥二氧化碳氛圍下。於加入二氧化碳下，反應變成黏稠。使反應再維持於 5 _78°c 一小時，然後加溫至-l〇°C。以2 N HC1 (213毫升）終止反應，令其回升至室溫。分離諸層，水層以Et〇Ac (3 X 200毫升）萃取。合併有機層，乾燥（Na2S〇4)，旋轉蒸發予以濃縮。以熱異丙醇使產生褐色固體結晶，真空乾燥隔夜。獲得所需之噻吩-2,3-二甲酸（27.3克，159毫莫耳；82〇/〇 10 產率）；巾 NMR (DMSOO 7·69 (d，> 1·5, 1)，7·38 (d， 4·8，1) ; ES MS (M+H)+= 173 ; TLC (氯仿-MeOH-水， 6:4:1)，0.74 〇步驛1A :替代地，於步驟1使用3-噻吩甲酸而非2-噻吩甲酸，得到相同產物。 ^/C02Me €χ 15 S C02Me 盘輝2•使i升、圓底燒瓶裝備攪拌棒與回流冷凝器。於，瓶中添加步驟1產物（62克，360毫莫耳）之MeOH (500 毫升）溶液與催化用量之Η。％ (〜5毫升）。回流加熱該反應並攪拌24小時。冷卻反應至室溫，旋轉蒸發予以濃縮。 2〇此褐色混合物利用矽膠層析法進行純化（己烷_Et〇Ac 8〇·20梯度至6〇:4〇)。獲得所需之噻吩二甲酸二曱酯 (21.2 克，1〇6 亳莫耳；31%產率）；iH NMR (DMS〇〇 7 93 78 200808317 (d，4·8，1 )，7·35 (d，《/= 4 8 1) 3 8 τ ι

ν 3·8 (d，^ 1，6) ; ES MS (Μ+Η)+= 201 ; TLC (己烷-EtOAc，70:30) ; Rf= 〇 48。 Ο

fifV νγΝΗ ο 使25G毫升、ΒΙ底燒瓶裝備㈣棒與回流冷凝器。 5於燒瓶中添加步驟2產物（16克，8〇毫莫耳）、耕水合物^ 6 毫升，213毫莫耳)、與臟（77毫升)，回流加熱25小時。冷卻反應至室溫’旋轉蒸發予以濃縮。添加水⑼毫升），使濾液與不溶固體分離。旋轉蒸發濃縮水層，得到淡黃色固體。此固體於50X真空烘箱中乾燥隔夜，獲得所需 10之嗟吩并[2,3_d]塔+4,7-二酮（12克，71毫莫耳；89%產率）；咕 NMR (DMSO-d6) 7.85 (d，5丄 1}，7 42 (d，5」 1) ; ES MS (M+H)、169 ; TLC (二氣曱燒备〇H，6〇:; ’ 0.58 〇

Cl 15 使250毫升、圓底燒瓶裝備攪拌棒與回流冷凝器。於燒瓶中添加步驟3產物（2.5克， =.8毫莫耳、氣氧化磷（45毫升，481亳莫耳）、與吡啶(4.57 毫升55笔莫耳），回流加熱2 5小時。冷卻反應至室溫，將其傾至冰上。分離此混合物，其水層以氯仿（4x75毫升） 79 200808317 萃取。合併有機層，乾燥（Na2S〇4)，旋轉蒸發予以濃縮，得到呈暗黃色固體之所需之4,7-二氯噻吩并[2,3-d]嗒畊 (中間產物B ; 1.5克，7.3毫莫耳；49%產率）；熔點= 260-263°C ; 4 NMR (DMSO-d6) 8·55 (d，5·7, 1)，7·80 (d， J = 5·7，1) ; ES MS (M+H)+= 206 ; TLC (己烷-EtOAc， 70:30) ; Rf= 〇·56。亦參閱 R〇bba，M ; BuU s〇c chim & 1967, 4220-4235 〇

盘ϋ·使250毫升、圓底燒瓶裝備攪拌棒與回流冷凝器。 10於燒瓶中添加步驟4產物（7.65克，37·3毫莫耳）、4-氣苯胺（4.76克，37·3毫莫耳）之EtOH(75毫升）溶液。回流加熱此混合物3小時。3小時後，橘色固體自反應中沉澱。冷卻反應至室溫，過濾收集固體，以己烷洗滌。獲得所需之 7-氯-4-(4_氯苯胺基）噻吩并[2,3-d]嗒畊（65克，219毫莫 15 耳；60%產率）；熔點:=139_142χ ; es MS (M+H)= 297 ; TLC (己烧-EtOAc，60:40) ; Rf=(K48。

so 200808317 芝鄉4•使宅升、圓底燒瓶裝備撥摔棒與回流冷凝器。於燒瓶中添加步驟5產物（0·33克，1.1亳莫耳）、‘吡咬基曱醇（1.2克，11.2毫莫耳）之DBU(2.5毫升，16·7毫莫耳）溶液’於125°C加熱此混合物24小時。趁熱添加Et〇Ac (1〇 5毫升）至反應中，然後將反應傾入水（10毫升）中。分離諸層，其水層以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，乾燥（MgSCU)，旋轉蒸發予以濃縮。所得混合物利用矽膠層析法進行純化（二氣甲烷-甲醇-丙酮，90:5:5)，得到淡黃色固體。獲得所需標題化合物（〇·〇3克，〇·〇8毫莫耳；7.3% 10 產率）；熔點=203-205Χ (分解）；ES MS (Μ+Η)+ 369 ; TLC (二氯甲烷-甲醇-丙酮，95:2.5:2.5) ; Rf= 0.56。 : 4·(4_氣苯胺基吼啶基甲氧基）吱喃并【2,3-d] 嗒畊之製備

艾鄉1 :將正丁基鋰（2.5M之己烷溶液，196毫升，491毫莫耳）引入安裝添加漏斗、氬氣入口、與機械式攪拌器之乾燥之3升3頸燒瓶中。此混合物以無水THF (500毫升）稀釋’冷卻至-78°C。逐滴添加3-呋喃甲酸（25克，223毫莫耳）之THF (500毫升）溶液。攪拌混合物1.5小時，其間於反應混合物中通入乾燥二氧化碳1小時。逐漸加溫至-10°C 後’所得黏稠白色漿狀物以HC1 (2 N，446毫升）水溶液處理。分離兩層，水層以EtOAc (3 X 300毫升）萃取。乾燥 200808317 (Na2S04)合併之有機層，濃縮，得到呈橘色固體之粗呋喃 -2,3-二曱酸（44克），直接使用不需進一步純化。4 NMR (300 MHz，必-丙酮）δ 7·06 (d，1·7, 1)，7·97 (d，/= 1.7, 1)， 10·7 (bs，2Η) ; TLC (CHCl3/Me0H/H20 6:4:1) Rf= 0·56。 C02Me fi 5 ^〇^C02Me 步驟2:使乾燥之500毫升圓底燒瓶裝備攪拌棒與氬氣入口。於燒瓶中裝填溶於MeOH (250毫升）中之步驟1製備之粗二酸（44克）。於反應混合物中分數次添加氣三甲基矽烷（80毫升，630毫莫耳）。於室溫攪拌15.5小時後，濃縮 10 溶液成油，添加矽石（5克）。使此混合物懸浮於MeOH (100 毫升）中，去除揮發物質。再重複懸浮於MeOH (100毫升）中及去除揮發物質之步驟兩次。其殘留物直接施加於急驟層析法管柱頂部，以己烷類/EtOAc 60:40溶洗，得到呈橘色油之呋喃-2,3-二曱酸二曱酯（38克，步驟1與步驟2合 15 併 93%) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3·81 (s，3)，3.86 (s， 3)，6·71 (d，2·8, 1)，7·46 (〇 2·8, 1) ; TLC (己烷類 /EtOAc 60:40) Rf= 0·46 〇 ο ο 步驟3 :將溶於EtOH(250毫升）中之呋喃-2,3-二甲酸二甲 20 酯（44克，236毫莫耳）裝填入安裝氬氣入口、回流冷凝器、 82 200808317 與攪拌棒之500毫升圓底燒瓶中。於該溶液中添加肼水合物（55 % N^4，40毫升，3·〇毫莫耳），加溫此反應混合物至回流溫度。於5·5小時間，黃色固體緩緩沉殿下來，此時冷卻混合物至室溫。於減壓下去除揮發物質，得到黃色糊狀物’使其懸浮於水中，予以過濾。以水洗滌黃色固體，將其移至安裝氬氣入口、回流冷凝器、與攪拌棒之5〇〇毫升圓底燒瓶中。使該固體懸浮於HC1 (2Ν，200毫升）水溶液中，加溫此混合物至回流溫度。加熱4小時後，將橘色漿狀物冷卻至室溫，予以過濾。此固體以水徹底洗滌，真 10空乾燥，得到呈橘色固體之4,7_二酮基[2,3-d]呋喃并嗒畊 (21·5 克，60 %)。NMR (3〇〇 MHz，a-DMS〇) δ 7 〇〇 (山 >2.1，1)，8.19(d，，=2·1, 1H)，11·7 (bs，2H)。

Cl

升圓底燒瓶安裝回流冷

滅器、授拌棒、與氬氣入口。添加得自步驟3之吱喃（15.5 克，102耄莫耳）至氯氧化磷（3〇〇毫升）與^比啶（3〇毫升）之混合物中，所得橘色懸浮液加溫至回流溫度。加熱反應混合物4小時後，旋轉蒸發去除揮發物質。將其殘留物傾於冰上，此水性混合物以CHC13(4x25〇毫升）萃取。合併之 20有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，濃縮，得到呈橘紅色固體之4,7-二氣[2,3 j]呋喃并嗒畊（中間產物c，η」克， 59 /〇) ’不需進一步純化即可使用。TLC (己烷類/Et〇Ac) 83 200808317

Rf= 0.352 ’ 4 NMR (300 MHz，A-DMSO) δ 7.40 (d，《/= 2.0, 1)，8.63 (d，《/= 2.0, 1)。

步驟5 :將溶於乙醇（40毫升）中之得自步驟4之產物〇 5〇 5克毫莫耳）裝填入安裝攪拌棒、&氣入口、與回流冷凝器之1GG毫升圓底燒瓶中。於此混合物中添加氯苯胺 (1.02克’ 7.98毫莫耳）’加溫所得懸浮液至回流溫度。加熱4小時後，旋轉蒸發濃縮該混合物。將所得粗橘色固體施加於急驟管柱頂部’以CH2Cl2/Me〇H 97:3溶洗，得到 10呈黃色粉末之4-氯-7^-(4-氯苯基）胺基;|[23_刃呋喃并说畊與7-氣-4-[^(4-氯苯基）胺基H2,3^呋喃并嗒畊（ι ^ 克 ’ 55 %)之混合物。TLC (CH2Cl2/Me〇H 97:3);訂=〇 7 ; 4 NMR (300 MHz, ^DMs〇) δ 主要異構物（A) 7 4〇 ⑷) =8.9, 2), 7.45 (d, J = 2.0, 1), 7.87 (d, J = 9.2, 2), 8.34 (d, J 15 = 2.0, 1) 9.62 (s, 1);次要異構物（B) 7 28 ⑷ j = 2 〇, j) 7.40 (d, J = 8.9, 2), 7.87 (d, J = 9.2, 2), 8.48 (d, J = 2Λ l) 9.88 (s, 1)。 ’ ’ 84 200808317

步驟6 ·· 25毫升圓底燒瓶安裝氬氣入口、攪拌棒、與回流冷凝器。使步驟5產物（400毫克，1.4毫莫耳）與肛吡咬基曱醇（782毫克，7.17毫莫耳）及1,8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 5碳-7-烯（2.5毫升，16.7毫莫耳）結合，加溫此漿狀物至 125°C。攪拌24小時後，冷卻反應，直接施加於急驟管柱頂部’以CHzCb/MeOH 95:5溶洗。所得黃色油於相同條件下進行再層析，得到呈三成分混合物的一部分之標題化合物。HPLC 分離（C!8 管柱 CH3CN/H20 10:90 梯度至 100:0) 10後，得到呈米白色固體之標題化合物（13.7毫克，3 %)。TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0·19 ;熔點 198T ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 5·60 (s，2)，6·6 (d, J =么7, 1)，7·18 -7·20 (m， 2)，7·35 ·7·43 (m，6)，7·66 (d，2·1，1) 8·54 (d，J= 5·6, 2)。步驟SA與6Α:替代地，於步驟5之後，使用4,7_二漠[2,3叫 15呋喃并嗒畊（下文中間產物G)製備標題化合物，惟以該二溴中間產物取代二氯中間產物。進行步驟6A時，係於 CsC〇4而非1，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一碳_7_烯存在下，使二成分一起熔融。粗產物如上述予以純化。 85 200808317 200808317 中間產物D至^：製備

其他雙環4,5_稠合-3,6-二齒基嗒畊類之 ha! -—^

hal 使用實例9，步驟9 二甲酸取代心3:甲；4之一般程序’惟以適當雜環之二氯塔，類0至0。製：_，、【:：文表中所見之經取代例9之步驟2-3,铁後谁臭吱喃弁塔時係使用實毫莫耳）步驟3產物中添订加如;^之步驟4，：於請克（3.287 將其加敎至125T添加2.83克(6.57毫莫耳）五漠化填； 10 後於達到U5T之前^ U5°C _，反應混合物熔解，然體殘留物_ 再固化，冷部反應混合物，將該固殘：物碾碎’倒入冰水中；然後過濾所得固，知物質，如指定之4)文:::=有下彼; %類均可用於製備本發明所請求之^合物。 ” 86 200808317 表 D Cl 根據 Robba^M.; BuH.Soc.Chim.Fr.; 263, 1966,1385-1387 之方法製備：1H NMR (DMSO-d6) 9.94 (s, 1); ES MS (M+H>H= 207 E Cl WN Cl 製得：m NMR (DMSOd6) 8·85 (s, 1); ES MS (M+H>f= 189 F Cl /yS Cl 可使用 Robba，M,, etal; BulLSoc.ChimJr·; 1967,4220*4235 之方法製備 G Br fxS Br TLCRf0.76 (5%MEOH/二氣甲烧）中間產物Η: (2-甲基胺羰基-4-吡啶基）甲醇之製備

5 步驟1 :使用冰浴，令異菸鹼酸乙酯（250毫升，1·64莫耳）與濃硫酸（92毫升，1.64莫耳）於Ν-曱基甲醯胺（2.0升）中之攪拌溶液冷卻至6°C。添加硫酸鐵（II)七水合物（22.8克， 0.0812莫耳，以研缽與杵磨成粉），隨後逐滴添加30%過氧化氳（56毫升，0.492莫耳）水溶液。維持反應溫度低於22°C 87 200808317 下，再重複硫酸鐵（π)與過氧化氫之添加四次。攪拌反應混合物三十分鐘後，添加檸檬酸鈉溶液（2升，1 Μ)(所得混合物pH為約5)。以二氣曱烷（1升，2 X 500毫升）萃取該混合物。合併之有機萃取物以水（2 x 500毫升）、5%碳酸氫 5 鈉水溶液（3 X 100毫升）、及鹽水（500毫升）洗滌。然後將所得有機溶液以硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，得到固體。此粗固體以己烷類研磨，過濾，以己烷類洗滌，真空乾燥，得到 270.35 克（79.2%)粉黃色固體。4 NMR (DMSO_d6, 300 MHz) : δ 8·9 (d，1H)，8·3 (m，1H)，8·0 (dd，1H)，4·4 (q，2H)， 10 2·8 (d，3H), 1·3 (t，3H)。

0 中間產物H 步驟2:於以機械攪拌之步驟1產物（51.60克，0.248莫耳）之EtOH (1·3升）漿狀物中，添加硼氩化鈉（18.7克，0.495 莫耳）。此反應混合物於室溫攪拌18小時。所得溶液小心 15 地以飽和氳氯化銨水溶液（2升）終止反應，其間觀察到氣體逸出。所得混合物以濃氫氧化銨溶液（200毫升）鹼化至pH 9。然後以EtOAc (8 x 400毫升）萃取。乾燥（MgS04)合併之有機層，過濾，真空濃縮，得到呈透明淡黃色油之中間產物 Η (36.6 克，89%產率）。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 20 δ 8·74 (q，1H)，8·53 (dd，1H)，7·99 (m，1H)，7.48 (m，1H)， 5.53 (t，1H)，4·60 (d，2H)，2·81 (d，3H) ; MS m/z 167 88 200808317 [M+H]、中間產物I至N:製備【2-(N-經取代之）胺羰基-4-吡啶基】曱醇中間產物之一般方法

5 於胺2 (3當量）於苯中之0°C溶液中，添加三甲基鋁（3 當量）。觀察到氣體逸出，然後令反應加溫至室溫，攪拌1 λ!、時。（Lipton，M.F. et al· Co//· Fo/· 1988, 492 或 Levin，J.I· et al·办《ί/z· Coww·，1982, 72, 989)。添加已知之 f 醇 1 (1 當量，Hadri，Α· Ε· ; Leclerc, G· 10 C/ze/w，1993，30，631)至該銘試劑中，回流加熱此混合物1 小時。以水終止反應，予以濃縮。此粗產物通常利用矽膠管柱層析法純化（20/1 EtOAc/MeOH)，得到標題化合物3。終產物通常利用LC/MS與NMR光譜法鑑定。 89 200808317 實例所用之胺2 化合物3之鑑定 I r~\ Η—Ν Ο v_y (Μ+Η)+ 223 Rr= 0.17 (100% EtOAc) J / Η一 Ν \ (M+H)+ 181 R广 0.2 (9:1 EtOAc/MeOH) K 1 * Η~ΝΗ Ν〜 \^f (M+H)+ 224 1^=0.14 (1:1 EtOAc/CH2Cl2) L Η-Ν-〇 (M+H)+ 193 (0.58 100% EtOAc) Μ Η_Ν 〜〇TBS Η (M+H)+311 IV- 0.34 (3/2 EtOAc/Hex) Ν Η-Ν 八CH3 Η 3 (M+H)+ 181 1^-0.46(100% EtOAc) *使用CH2C12而非苯為溶劑。 200808317 宜例 10 · 4_(4""氣苯胺驶：a： >ι 吩并-[2,3-d】塔啡之製備土）(胺&基如比絲甲氧基）嘆

JCT οφ

撫φ= 毫升、3頸圓底燒瓶裝備授拌棒與溫度計。於燒 5=ΓΓ產物(0.475克，h29毫莫耳)、硫酸鐵七水 ° ·克，〇.64毫莫耳）、甲醯胺（11.15毫升，281毫莫耳）與濃H2S04 (〇 14毫升）。於—、田说4丄、·14耄开）於室溫攪拌此混合物30分 ίο 里，其間逐滴添加Η2〇2 (0.2毫升，6 44毫莫耳)於混合物中：於室溫再㈣反應1小時，然後以30分鐘加熱至 55 c。維持反應於此溫度3小時，然後冷卻至室溫。於反應中添加擰檬酸納水溶液（0.27Μ]毫升），接著分離諸層，其水層以EtOAe (4 χ 5毫升）萃取。合併有機層，乾燥 (MgS〇4)’旋轉蒸發予以濃縮。使所得固體混於熱丙酮中，過滤以與任何殘留固體分離。然後旋轉蒸發濃縮濾液，使所得殘留物混於熱MeOH中，過濾收集白色固體，獲得所需化合物（0.014克，0,034毫莫耳；2.7%產率）；熔點= 233T;ESMS(M+H)+=412; TLC(二氯甲烷-f 醇_ 丙酮， 95··2·5··2·5) ; Rf= 0·20。 15 200808317 實例4-(4-氯苯胺基）-7·(2·甲基胺羰基-4-吼啶基甲氧基) 噻吩并-12,3_dl嗒畊之製備

使用用於製備實例10之程序製備標題化合物，惟以曱 5基甲醯胺代替甲醯胺：1H NMR (DMSO〇 8.80 (d，1)，8.62 (d，l)，8·31 (d，1)，8·09 (d，2)，7·86 (d，2)，7·65 (d，1)，7·35 (d， 2)，5·74 (s，2)，2·84 (d，3) ; ES MS (Μ+Η)+= 426 (ES) ; Rf (95/2·5/2·5 DCM/MeOH/丙酮）=〇·469。堂例12 : 1-(4•氣苯胺基）_4_(2_胺羰基-4-口比啶基曱基）異喹 1〇啉之製備

使用用於製備實例10之程序製備標題化合物，惟以實例4產物代替實例$產物。粗產物利用製備性tlc板進行純化（1:4ν/ν己烷-乙酸乙酯，％19%產率），得到呈黃色固體 200808317 之標題化合物。1H-NMR (MeOH-d4) 8·42 (d，1H)，8.34 (d 1H)，7.94 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.55 至 7.76 (m，5H), 7.26 至 7.36 (m，3H)，4·34 (s，2H); MS ES 389 (M+H)+; TLC (1:4 v/v己烷·乙酸乙酯）Rf= 〇·44。 5 ίΐΜ_· 1-(4-氣苯胺基）-4-(2-曱基胺幾基_4_β比咬基甲基) 異喹啉之製備

nhch3 使用用於製備實例11之程序製備標題化合物，惟以實例4產物代替實例8產物。粗產物利用管柱層析法純化（2:3 10 v/v己烷-乙酸乙酯，20 %產率），得到呈黃色固體之標題化合物。W-NMR (MeOH-d4) 8·42 (d，1H)，833 (d，1Η)，7·88 (d， 2H)，7·55 至 7·77 (m，5H)，7·28 至 7·36 (m，3H)，4·34 (s，2H)， 2.89(s，3H); MSES 403 (M+H)+; TLC(2:3v/v 己烷-乙酸乙酯）Rf = 0·30 〇 15實姓Μ與15 ： 4-(4-氯苯胺基）_7_(2_曱基胺羰基-4_吡啶基甲氧基）呋喃并_【2,3_d】嗒畊與4_(4_氣苯胺基）_2_甲基胺羰基_7-(2·曱基胺羰基-4_吼咬基曱氧基）呋喃并_【2,3-d】塔命之製備 93 200808317

室溫下，於得自實例9終產物（19.20克，54 4毫莫耳）之N-甲基甲醯胺（200毫升）與蒸餾水（2〇毫升）懸浮液中，逐滴添加濃HJO4 (2.9毫升，54.4毫莫耳）。攪拌此混合物 5至成為清澈溶液。於此溶液中，一次添加FeS04.7H20 (1.51 克，5,43毫莫耳），隨後添加羥胺_〇_續酸（H〇SA，184克， 16.3毫莫耳）。重複FeS〇4.7H2〇與hOSA之添加丨丨次，每次間隔10分鐘。HPLC測定顯示多數起始物質已耗盡。以冰浴冷卻反應混合物。劇烈攪拌下，添加檸檬酸鈉溶液 10 (600毫升，1Μ , 600毫莫耳）。所得懸浮液再劇烈攪拌1〇分鐘。過濾收集固體，以水（3xl〇〇毫升）洗滌，於5(rc真空乾燥16小時。此粗產物（21克）藉通過矽膠墊過濾予以純化’以5% CH3〇H/CH2Cl2溶洗。所得3.7克產物於CH3CN 中（125毫升，沸騰1·5小時）再結晶。過濾收集固體，以 15 CH3CN (2x15毫升）洗滌，於5(rc真空乾燥μ小時。終產物（4-(4-氯苯胺基）-7-(2_甲基胺幾基_4_吼咬基甲氧基）咬喃并-[2,3-d]嗒畊）為淡黃色固體（3·38克，15.2%)。熔點 223-224°C 。 94 200808317 通過上述矽膠墊過濾分離主要副產物。此副產物之結構（4-(4-氣苯胺基）-2-甲基胺羰基_7彳2_甲基胺羰基-4·吡啶基甲氧基）呋喃并-[2,3-d]嗒啡）利用NMR、2D NMR、元素分析、與 MS 進行鑑定。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 δ 9·32 (br s，1H)，8·93 (q，1H)，8·79 (q，1H)，8·63 (dd，1H)， 8·12 (m，1H)，7·91 (m，3H)，7·70 (dd，1H)，7·35 (m，2H)， 5.76 (br s，2H)，2·81 (d，6H)。MS w/z 467 [M+H]+。實例14 A : 4_(4_氯苯胺基）_7_(2_甲基胺羰基-4_吡啶基甲氧基）σ夫喃并_【2,3_d】塔_之製備-方法2

10 室溫下，於得自實例9，步驟5的中間產物（10·〇克， 35·7毫莫耳）、中間產物η (12.4克，74.6毫莫耳）、與18_ 冠_6 (0·42克，1.59毫莫耳）之甲笨（1〇〇毫升）混合物中，一次添加ΚΟΗ粉末（4.4克，85% , 66.7毫莫耳）。然後於劇 b烈攪拌下，加熱反應混合物至85d：2<>c。於此溫度劇烈攪拌反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，輕輕倒出甲苯溶液，添加水（100毫升）於膠狀殘留物。劇烈攪拌所得混合物至其成為自由流動之懸浮液。過濾收集固體，以水（2 X 10毫升）洗滌，於45 C真空乾燥16小時。使該黃/褐色固體懸浮於 200808317 乙腈（70亳升）中，回流加熱下，攪拌該懸浮液2小時。待其冷卻至室溫後，過濾收集固體，以少量乙腈洗滌，於45<>c 真空乾燥隔夜。分離出呈淡黃色固體，46%產率（6 73 之標題產物。麵:4-(扣氣苯胺基）-7-(2-胺羰基-4-吡啶基甲氧基）呋喃并丨2,3-d]嗒畊之製備

使用用於製備實例14之程序製備標題化合物，惟以甲醯胺代替N-甲基曱醯胺。使用5〇〇毫克得自實例9之終產切物與成比例用量之溶劑與試劑進行反應。粗產物於75'χ3〇毫米C18管柱上利用HPLC進行純化，以1〇至1〇〇%乙腈之水溶液（含0.1%三氟乙酸）進行線性梯度溶洗1〇分鐘，流速為10毫升/分鐘，得到18毫克呈黃色固體之標題化合物：HPLC (50x4.6 毫米 YMC c〇mbiScreen⑧⑴管柱線 15性梯度1〇至1_乙腈之水溶液（含〇 1%三氟乙酸）溶洗$ 分鐘’流速3毫升/分鐘，於254奈米處進行uv檢測）波峰出現於 2.35 分鐘；MS ES 396 (M+H；)+。 96 200808317 【2,3_d】嗒畊之製備宜ϋ_ΙΖ: 4-(4-氣苯胺基）-7-(苯并噻唑_6_基胺基）噻吩并

於得自實例8，步驟4之二氣化物（1·〇〇克，4·9〇毫莫 5耳）中，添加對氣苯胺（622毫克，4.90毫莫耳）與無水乙醇 (1〇·〇毫升）。於95°C回流加熱此混合物2小時，然後冷卻至室溫。過濾所形成之黃色沉澱（2)，以異丙醇、4 〇 # KOH、Ηβ、然後己烷洗滌。接著於1〇毫升正丁醇中，使濾液（2)與6-胺基苯并噻唑（883毫克，5.88毫莫耳）混合， 10於150°C加熱隔夜。令反應冷卻至室溫後，旋轉蒸發去除溶劑。其殘留物相繼以4.0 WKOH水溶液處理，以二氣甲烷（50毫升）萃取，乾燥（MgSCU)，蒸發溶劑。粗產物於石夕膠上利用急驟層析法純化，使用95%二氯甲烧/甲醇為溶洗液。此純標題化合物之結構利用LC/MS與NMR確認：TLC 15 (30% EtOAc/己烷類）Rf (3) = 0·20 ; 4 NMR (DMSO) δ 7·2 (dd，3Η)，7·38 (dd，3Η)，7·65 (d，1Η)，8·0 (d，1Η)，8·45 (d， 1H)，8·8 (s，1H) ; LC/MS m/z 410 rt = 4·21 分鐘。實例18 : 4_(二氫茚-5-基胺基）_7-(苯弁嗟唾_6·基胺基）嗟吩并_[2,3-d】嗒畊之製備 97 200808317

HNxx> 使用用於製備實例Π之程序製備標題化合物，惟以 5-胺基二氫茚代替4-氣苯胺。粗產物於矽膠上利用急驟層析法純化，使用30%乙酸乙酯/己烷為溶洗液。此純標題化 5 合物之結構利用LC/MS與NMR確認·· TLC (30% EtOAc/ 己烷類）Rf (3) = 0·20 ; (3) 4 NMR (DMSO) δ 2·0 (m，2H)， 2·85 (m，4Η)，7·18 (d，1Η)，7·8 (d，1Η)，7·95 (d，1Η)，8·10 (d， 1H)，8.18 (d，1H)，8·7 (d，2H)，9·1 (d，2H)，LC/MS m/z 414 rt = 4.43 分鐘。 10宜例_: 4-(5溴口引嗓小基）-7_(4-σ比咬基甲氧基）吱响并【2,3-d】嗒畊之製備

使得自實例9,步驟4之4,7_二氣[2,3·ί/]吱喃并井（95 毫克，〇·50毫莫耳）與5溴蚓哚（1〇〇毫克，〇.5〇亳莫耳）於 15 60毫升無水乙醇中，於95°C回流加熱2小時。令反應混 200808317 合物冷卻至室溫，過濾所形成之沉澱，以異丙醇、40 # KOH、H2〇、與己烷洗滌，然後乾燥。此中間產物純度為約95% (rt = 4·72，（M+H)+ 350)，不需進一步純化直接於下一步驟使用。〇°C，氬氣下，於20毫升無水四氫吱喃中， 5攪拌^比啶基甲醇（28毫克，0.26毫莫耳）與氫化鈉（6〇%，5〇毫克，1.25毫莫耳）20分鐘，然後添加44毫克上述中間產物（〇·13毫莫耳）。於0°C攪拌反應2小時，令溫度回升至室溫。將混合物再授拌12小時，減壓蒸發溶劑。使所得固體溶於50毫升二氯甲烷中，以K2C03溶液與h20洗滌。 10分離有機層，乾燥（MgS〇4)，減壓蒸發。粗產物於矽膠上利用製備性TLC純化（Rf = 〇·3)，使用二氣甲烧/甲醇（95:5) 為溶洗液。此純標題化合物之結構利用LC/MS與NMR確遇· H NMR (CDC13) δ 3·20 (m，2Η)，4·30 5·60 (s，2Η)，6·9 〜8·0 (m，7 Η)，8.60 (] ^71 · ITT ^ 15 (Μ+Η)+ 423 rt = 4·49 分鐘。

(m，2Η)，4·30 〜4·50 (m，2Η)， 7 Η)，8·60 (m，2Η) ; LC/MS 氧基）呋喃并_【2,3_d】嗒_之製備宜例2〇· 4_(4_甲氧基苯胺基)_7·(2·甲基胺絲_44咬基曱

99 200808317 於得自實例9，步驟4之4,7-二氣[2,3-d]呋喃并嗒畊 (400毫克，2.12毫莫耳，1當量）與對甲氧苯胺

(p-Me〇C6H4NH2) (260 毫克，2.12 毫莫耳，i 當量）之 DME (5毫升）懸浮液中，添加水（1毫升）。所得溶液於50°C加熱 5 48小時。冷卻至室溫後，過濾分離褐色沉澱，真空濃縮濾液，得到呈褐色固體之粗產物。此褐色固體以CH2C12研製’得到292毫克（50%)中間產物4_(4_曱氧基苯胺基）-7- 氯-呋喃并-[2,3-d]嗒畊，利用LC/MS與NMR進行確認。於室溫，攪拌此中間產物（292毫克，1·06毫莫耳，1當量）、 1〇 (2-曱基胺獄基-4-吡啶基）曱醇（中間產物η，529毫克，3.18 毫莫耳，3當量）與18-冠-6 (42毫克，0·16毫莫耳，15莫耳％)於甲苯（4毫升）中之懸浮液20分鐘。然後添加ΚΟΗ (178毫克，3.18毫莫耳，3當量），加熱此反應混合物至 80°C 36小時。冷卻至室溫後，添加水（1〇毫升），劇烈攪 15拌此混合物至形成微細白色懸浮液。過濾此懸浮液，以水與乙醚洗條+，得到125毫克（29%)呈淡黃色固體之所需產物·（M+H) 406 ; 〇 5〇 (1〇〇% Et〇Ac)。實例一^丄4 (4甲氧基苯胺基）_7_(4_吼咬基甲氧基）吱味并 -[2,3-d】嗒畊之製備

100 20 200808317 使用用於製備實例20之程序製備標題化合物，惟以 4-吡啶基曱醇代替（2-甲基胺羰基_4_吡啶基）曱醇。此純產物於急驟管柱上利用層析法予以單離：（M+h)+ 349 ; R/ == 0·3 (95:5 CH2C12/CH30H) 〇 5實-例22 · 4_(4-甲氧基苯胺基）-7-(2_胺羰基-4·^比咬基甲氧基）吱味并_[2,3_(!】塔_之製備

XT

使用用於製備實例16之程序製備標題化合物，惟以實例21之產物代替得自實例9之產物。使用25〇毫克起始物 10質及成比例用篁之溶劑與試劑進行反應。粗產物於75x30 毫米C18管柱上利用HPLC進行純化，以1〇至loo%乙腈之水溶液（含0.1%三氟乙酸）進行線性梯度溶洗1〇分鐘，流速為10毫升/分鐘，得到16毫克呈黃色固體之標題化合物· HPLC (50x4.6 毫米 YMC CombiScreen㊣ C18 管柱，線 15性梯度1〇至乙腈之水溶液（含0·1°/〇三氟乙酸）溶洗5 分鐘，流速3毫升/分鐘，於254奈米處進行UV檢測）波峰出現於 1·98 分鐘；MS ES 392 (Μ+Η)+。 101 200808317 Ψ m 23 - 80 : 之製備利用方法A-l、Α·2與A-3之本發明化合物

m-nh2 ------ EtOH; 95 °C, 2小時

N 刪2 N n-BuOH; 150 °C, 10小時

方法A-l :於95°c，回流加熱於適量無水乙醇中之等當量 5 —氣化物（1)與m_NH22小時。令反應混合物冷卻至室溫，過濾形成之沉澱（2)，相繼以異丙醇、4·〇 τνκΟΗ、H2〇、與己烷洗滌，然後乾燥。接著於15〇χ，使濾液（2)與i 2當量Q-NH2於適量正丁醇中反應1〇小時。冷卻反應至室^ 後，減壓蒸發溶劑。其殘留物以4 〇 # K〇H水溶液處理， 10以二氣甲烷萃取。乾燥（MgSCU)有機層，予以蒸發。粗產物（3)利用製備性薄層層析法（TLC)或於矽膠上之急驟層析法純化，使用二氣甲烷/甲醇（95:5)為溶洗液。終產物以 LC/MS及/或NMR確認。下文表中所示實例23 - 25、48、與76_80之本發明化合物係利用方法A-i製備。

方法A-2 ··於15(TC，使一當量二氯化物（j)與2·2當量 M_NH2於適量正丁醇中反應10小時。令反應混合物冷卻 102 200808317 至室溫’過濾形成之沉澱（4)，相繼以異丙醇、4·〇 # KOH、 HsO、與己烷洗滌，然後乾燥。粗產物（4)利用製備性薄層層析法（TLC)或於矽膠上之急驟層析法純化，使用二氣甲烧/甲醇（95:5)為溶洗液。終產物以LC/MS及/或NMR確認。下文表中所示實例26 _ 33與75之本發明化合物係利用方法A_2製備。 Q-OH (3) ----3 甲笨，18·冠《6, KOH, 80DC,36 小時

C1

Μ-ΝΗ2 X 1^N DMEm20,

Cl 55 °C, 48 小時 1 方法A_3 :使1當量二氯化物（1)與！當量M-Nh2懸浮於 DME (0·3Μ)中，添加水至形成溶液為止。加熱反應混合物 10至65 c 48小時。冷卻至室溫後，過濾所得沉澱，以〇ΜΕ 洗滌，得到中間產物產物（2)，利用LC/MS及NMR予以確認。於一些實例中，中間產物（2)進一步利用製備性TLC 或以其他溶劑洗滌進行純化。於室溫，攪拌（2)(丨當量）、甲醇（3) (3當量）、與18_冠_6 (1〇莫耳％)於甲苯（〇·3Μ)中之 15懸浮液1〇分鐘。接著添加K〇H (3當量），加熱此反應混合物至8(TC 24小時。冷卻至室溫後，添加水，劇烈攪拌混合物至形成懸浮液。過濾此懸浮液，以水洗滌，得到所需產物（4)。於一些實例中，使用製備性ΤΙχ及/或以其他溶劑洗滌以進-步純化終產物。彼等終產物利lc/ms 2〇或NMR確認。下文表中所示實例34 _ 47、49 _74、與 81 - 82D之本發明化合物係利用方法A 3製備。 103 200808317 利用類似方法A-l、A-2或A-3製備之化合物

NHM / HNQ * \ lOQ )

Ex.it X Y MNH ΝΗΟ 或 ΟΟ 方法鑑定· 23 S CH αχχ Α-1 tn/z = 410 个 rt = 4.21 分鐘* 24 s CH Α-1 m/z = 414 rt = 4.43 分鐘a 104 200808317

105 200808317

Ex.# X Υ ΜΝΗ NHO 或 00 方法鑑定* 34 Ο CH A-3 (M+H)+406 νΤ^ CH3 % = 0.50 (100% EtOAc) 35 0 CH 〆？〇 StvNh A-3 (M+H)+410 •Js^N CH3 IV = 0.51 (100% EtOAc) 36 ο CH "η A-3 (M+H)+428 U IV - 0.55 (100% EtOAc) 37 0 CH VAh A-3 (M+H)+ 394 WW l^N CH3 % = 0.57 (100% EtOAc) 38 ο CH Α·3 (M+H)+455 WS/V l^N CH3 % = 0.56 (100% EtOAc) 39 ο CH V- CH3 A-3 (M+H)+ 390 vvw % = 0.53 (100% EtOAc) 40 ο CH Vv A-3 (M+H)+390 9 l^N CH3 IV = 0.68 (100% EtOAc) 41 ο CH '/'Q 〇 A-3 (M+H)+419 CH3 % = 0.12 (3:2 CH2Cl2/EtOAc) 106 200808317

107 200808317

Ex. # X Υ ΜΝΗ NHO 或 00 方法鑑定* 50 0 CH Η〇〇 ν^νν V- CH3 A-3 (M+H)+406 % = 0.55 (100% EtOAc) 51 0 CH ΗξΧΧ码 V- V^N CH3 A-3 (M+H)+406 IV = 0.52 (100% EtOAc)· 52 ο CH 0 u s3 A-3 (M+H)+420 IV = 0.37 (4:1 EtOAc/Hex). 53 ο CH ww V- CH3 A-3 (M+H/444 R/ - 0.47 (100% EtOAc)· 54 ο CH hn-^gh3 vsjw V- CH3 A-3 (M+Hf 404 R/ = 0.49 (100% EtOAc), 55 ο CH vwv V- CH3 A-3 (M+H)十 416 Rf = 0.23 (100% EtOAc). 14 0 CH WVSr 舉 V- CH3 A-3 (M+H)+410 rt = 2J8分鐘 56 0 CH Άη ww A-3 (M+H)+349 % = 0.3 (95:5 CH2CI2/CH3OH) 108 200808317

Ex.# X Y Mm NHO 或 00 方法鑑定* 57 〇 CH V- CH3 A-3 (M+H)+ 392 % = 0.43 (4:1 EtOAc/CH2Cl2) 58 0 CH H〇U A-3 (M+H)+ 335 ww U - 0.37 (4/1 EtOAc/CH2Cl2) 59 o CH aNH νΛ A-3 (M+H)+376 vvvs. uTti % = 0.32 (4/1 EtOAc/Hex) 60 o CH H3〇y^ A-3 (M+H)+420 Sxs3 =： 0.43 (100% EtOAc)· 61 o CH aTl A-3 (M+H)+466 ^NH Vro R^r = 025 (100% EtOAc). 62 o CH h/XV ws/v V- ch3 A-3 (M+H)+447 Rf = 0.11 (4:1 EtOAc/Hex) 63c o CH {YS 〆？ f A-3 (M+H)+435 vvvs* Utl % = 0.35 (100% EtOAc) 64 o CH H ww 1 \xw A-3 (M4H)+383 rt=1.77 分鐘b 109 200808317

110 200808317 L·#

X

Y

NHO 或 OP 74 s

CH

NH ww

o C NH CH3 鑑定* A-3 rt = 2.26 分鐘 b 75

S

CH

N

NH wvv HN,

SJ A-2 (M+H)+433 rt = 2.61 分鐘a 76

S

CH

Br

NH

HN

SJ

N A-l (M+H)+455 rt = 3.43 分鐘· 77

S

CH

^aNH HN,

N A-l (M+H)十 432 rt = 4.05 分鐘* 78 79 80

S

CH

NH 成 wjw OCH3 h3c<

H3CO NH HN,

N A-l (M十H)+404 rt = 3.08 分鐘a HN,

S^1 -vvv* HN, Α·1 (M+H)+408 rt = 3.07 分鐘 *

N A-l

SW (M+H，466 rt = 2.86 分鐘a 111 200808317

Ex.# X Y ΜΝΗ ΝΗΟ 或 ΟΟ 方法鑑定* 81 〇 CH °^γ° h3c"Nnch3 Α-3 (Μ+Η)+424 % = 0.38 (100% EtOAc). 82A 0 CH ^γ。 ch3 Α-3 (Μ+Η)Μ67 % - 0.19 (1:1 EtOAc/CH3〇H). 82B 0 CH 十 Vr Α-3 (Μ+Η)+436 IV = 0.78 (100% EtOAc) 82C 0 CH 个〆？ ο 〜。Η A-3f (Μ+Η)+440 % = 0.35 (100% EtOAc) 82D 0 CH °χχΗ 十 Α-3 (Μ+Η)+424 IV = 0.70 (100% EtOAc) *此表中所有化合物可利用HPLC -正離子電喷灑質譜法 (HPLC ES讀MS，條件如下述）|監定。此夕卜，有些化合物係利用於矽膠板上之TLC進行鑑定，其R/值及溶劑如所示。 5 此表中其他實例係提供HPLC滯留時間；a HPLC -電喷灑質譜光譜（HPLC ES-MS)係使用備有四溶媒梯度幫浦 112 200808317 (quaternary pump)、可變波長檢測器、YMC Pro Cl8 2.0 毫米x 23毫米管柱、與具有電喷灑離子化之Finnigan LCQ 離子阱質譜儀之 Hewlett-Packard 1100 HPLC 獲得。HPLC 係使用90% A至95% B之梯度溶洗4分鐘。緩衝液A為 5 98%水、2%乙腈與0.02% TFA。緩衝液B為98%乙腈、2% 水與0.018% TFA。根據來源之離子數，使用可變動之離子時間，進行140-1200 amu之光譜掃描。b除了 HPLC ES-MS 實驗外，尚進行帶有UV波峰檢測之HPLC測定，其條件為：50x4.6毫米YMC CombiScreen® C18管柱、線性梯度 10 10至100%乙腈之水溶液（含0.1%三氟乙酸）溶洗5分鐘，流速3毫升/分鐘，於254奈米處進行UV檢測；e產物係使用添加三氟乙酸之水/乙腈梯度於C18管柱上利用 RP-HPLC進行純化，俾使藉由蒸發純產物而分離三氟乙酸鹽；d如所示，於方法A-1之步驟2使用4-吡啶基曱醇， 15 而非胺；e有關5-胺基-2,3_二氫苯并呋喃之製備參閱 Mitchell, Η. ； Leblanc, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 682-687 ； f製造已知之經TBS保護之醇中間產物之參考文獻為： Parsons, A. F. ； Pettifer, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 651 。〜。 20 / 之脫保護係以下述方法達成：於室溫，添加三當量之1·〇Μ TB AF之THF溶液至經保護之醇之THF溶液（0.05鹰)中。令反應混合物於室溫攪拌1 113 200808317 小時，以水終止反應，隨後以EtOAc萃取。 i例83 - 92 ••利用方法β·1之異喹啉類之製備

SH

方法Β-1 ··於8毫升小玻璃甑中，使實例1，步驟1之二 5溴異喹啉（5，29毫克，0.1毫莫耳）與Μ-ΝΗ2 (〇·2毫莫耳) 之1毫升正丁醇溶液於9(TC加熱30小時。冷卻混合物至室溫，減壓蒸發溶劑。於小瓶中添加4-酼基吡啶（23毫克， 0·2毫莫耳）與碳酸铯（67毫克，〇·2毫莫耳）。此混合物於 180Χ加熱1小時，令其冷卻至室溫。於小瓶中添加甲醇 10 (2毫升），超音波振盪此混合物1〇分鐘，予以過濾。收集反應混合物之甲醇溶液，減壓蒸發。利用LC/MS4認產物之形成。下文表中所示實例83 . 92之本發明化合物係利用方法B-1製備。 114 200808317 利用方法Β-l製備之化合物實m MNH 鑑定* 83 HN〆 (M+H)+412 rt = 3.46 分鐘 84 ΗΝχ (M+H)+388 rt = 2.89分鐘 85 Cl\ XX NH vs/w 1 (M+H)+ 364 rt = 3.41 分鐘 86 Ύι NH ww 1 (M十H)+ 346 rt=1.83分鐘 87 ^ rf rxx NH wvv (M+H)+401 rt = 2.52分鐘 88 ft NH WW (M+H)+ 370 rt = 3.17分鐘 115 200808317 實例# MNH 鑑定1 89 NH (M+H)+387 rt = 3.02分鐘 90 0°^ NH 1 (M+H)+453 rt = 3.39 分鐘 91 & NH (M+H)+437 rt = 3‘33 分鐘 92 % NH 1 (M+H，401 rt = 2.52 分鐘 116 1 HPLC -電喷灑質譜光譜（HPLC ES-MS)係使用備有四溶媒梯度幫浦、可變波長檢測器、YMC Pro C18 2.0毫米X 23毫米管柱、與具有電喷灑離子化之Finnigan LCQ離子阱質譜儀之 5 Hewlett-Packard 1100 HPLC 獲得。HPLC 係使用 90% A 至 95〇/〇 B 之梯度溶洗4分鐘。緩衝液A為98%水、2%乙腈與0.02% TFA。緩衝液B為98%乙腈、2%水與0.018% TFA。根據來源之離子數，使用可變動之離子時間，進行140-1200 amu之光譜掃描。 200808317 實例93 - 105 ：利用類似合成法之本發明新穎酞畊化合物之製備使用如所示之方法A-1或A-2，以1，4-二氣酞畊（有關其製備參閱Novartis專利案W098/35958, 11 ·02·98)而非二 5 氯雜環嗒畊類，與適當雙環及經取代之苯胺類製備本發明之新穎酞畊化合物93 - 105。

利用方法Α-1或Α_2製備之新穎酞畊化合物 ΝΗΜ

NHQ

117 200808317 實例# ΜΝΗ QNH 方法鑑定 95 CL ww f % W/W HN-^ A-l (M+H)+ 387 rt = 2.77 分鐘 96 Ck XX NH VS/N/V 1 1 HXv HN—N A-l (MH-H)+ 388 rt = 2.51 分鐘 97 BO^ HN A-l (M+H/474 rt = 3.67分鐘 98 NH ww 審 HNV A s^r A-l (M+H)+450 rt = 3.54 分鐘 99 Q NH ww HNV A-l (M+H)+453 rt = 2.70分鐘 100 「XX NH WW f ^V\AA HNV A-l (M+H)+455 rt = 2.58 分鐘 118 200808317 tm MNH 〇ΝΗ 方法鑑定 101 Br ά ΝΗ ww 1 Hk A-l (M+H)+448 rt = 3.02 分鐘 102 ΝΗ 1 HNX A-l (M+H)+412 rt = 3.27 分鐘 103 、0 ύ ΝΗ 1 -νν\Λ HNV A A-l (M+H}+400 rt = 2.79分鐘 104 1 HN, A-l (M+H)+402 rt = 2.96 分鐘 105 CL ΝΗ WW t HNV s^N A-l (M+H)+404 rt = 3,03 分鐘 *HPLC -電喷灑質譜光譜（HPLC ES-MS)係使用備有四溶媒梯度幫浦、可變波長檢測器、YMC Pro C18 2.0毫米X 23 毫米管柱、與具有電喷灑離子化之Finnigan LCQ離子阱質 5 譜儀之 Hewlett-Packard 1100 HPLC 獲得。HPLC 係使用 119 200808317 90% A至95% B之梯度溶洗4分鐘。緩衝液A為98%水、 2%乙腈與0.02% TFA。緩衝液B為98%乙腈、2%水與 0.018% TFA。根據來源之離子數，使用可變動之離子時間’進行140-1200 amu之光譜掃描。 5 10 15 實例106 · 114 ：實例14鹽類之製備使實例14產物（1.50克，3.66毫莫耳）於甲醇（20毫升）中呈漿狀物攪拌，迅速逐滴添加甲苯磺酸水合物（〇7〇1 克，3·67毫莫耳）之甲醇（5毫升加上5毫升沖洗）溶液。以 5分鐘使所有物質溶解，獲得黃色溶液。添加無水乙謎（3〇毫升），持續攪拌5分鐘至固體開始沉澱為止。於冰/水浴中攪拌45分鐘使所得混合物冷卻，然後過濾收集固體標題產物（實例104)，以乙醚洗滌，於55Τ真空烘箱中乾燥至 NMR分析顯示無溶劑為止（1·5小時）。使用甲苯磺酸以外之各種酸，以類似方法製備其他化合物。擴大生產及於 -步驟使用較少甲醇通常導使鹽類較快㈣’並使用乙鱗以外之多種溶劑，如所示，以幫助個別鹽類結晶化。於一些：：下’係先進行真空蒸發去除甲醇。最後乾燥步驟視物質罝及所用敎酸而異’需要1.5小時至數天之久。 120 200808317 所製備之實例14鹽類實例# 所用酸擴大： (所用14,克）添加溶劑鑑定 (熔點，Q 106 於CH3OH中 1.5 乙醚 167-168 分解 107 0.7 乙鰱 157-159 108 0.6 乙醚 180-182 分解 109 ^'SOaH 0.7 乙瞇 153-154 110 (HC1)2 * 1.5 乙鰱 128-131 於乙醚中分解 111 HBr 0.7 大部分MeOH 蒸發，然後丙明/苯 137-139 分解 121 200808317 實例# 所用酸擴大： (所用14,克）添加溶劑鑑定 (熔點，°C) 112 h2so4 0:6 大部分MeOH 蒸發，然後丙酮/乙 177-179 分解 113 hno3 0.5 乙醚 135 <分解） 150-152 熔融 114 HO s SOjjH 0.5 乙醚，延長乾燥，吸濕性 123-128 115 as〇3H 4·5 乙醚 148-149 *以HC1單離出二鹽而非1:1鹽；此現象即使使用少於2 當量之酸亦發生。生物實驗流程輿試管内試驗數攄 5 試管内於單離之大鼠肺動脈及活體内於以單猪屎豆鹼處理之罹患肺動脈高血壓大鼠中測試根據本發明化合物與藥物組合物之效力。單離之小肺動脈

Wistar公大鼠（250-300克）以乙醚麻醉，移取肺臟。切 10 割左肺動脈血管，置於冰冷之具下述組成（毫莫耳/升）之

Krebs-Henseleit (KH)緩衝液中：NaCl 112、KC1 5·9、CaCl2 2·0、MgCl2 1·2、NaH2P04 1·2、NaHC03 25、葡萄糖 11·5 122 200808317 及視需要之濃度為icr1G至10-4莫耳/升之待測試化合物/組合物。為了測量等長收縮張力，使2毫米長之環片固定於小血管腔肌動描§己器。根據Mulvany與Halpern欽述之方法 5 (Circulation Research 1977 ; 41:19-26)，通過該等環片内腔引入兩條線（直徑40微米）並予以固定。37〇c及pH = 7.4 下，於充氧之KH溶液中經3〇分鐘之平衡期間後，使環片延伸至其供主動張力產生之最適内腔直徑，此最適内腔直徑係利用設定其内部周長至若遭受相當於3〇 mmHg肺泡 10壁壓力所產生之被動張力時血管可能具有的内周之9〇%，根據環片之内周壁張力比決定。

之後，以KH溶液洗滌環片三次，靜置3〇分鐘令其平衡。然後利用開始暴露於高κ+溶液（120毫莫耳/升K+_KH 溶液，與KH溶液相同，惟以等莫耳數之κα代替 15 測試環片收縮性。然後使用K+ (50毫莫耳/升）KH溶液使血管預收縮。當收縮穩定時，建構所測試化合物/組合物之累積劑量反應曲線。由K+ (50毫莫耳/升）KH溶液引發之穩定收縮界定為100%張力。鬆弛以張力百分比表示。〇龜單猪屎豆檢處理的大窟t之肺動脈壓

Sprague Dawley公大鼠（25〇-3〇〇克）經皮下以單猪屎豆鹼60毫克/公斤處理（=第〇天）。於單猪屎豆鹼注射處理“ 天後，投與欲測試之化合物/組合物。第28天，測量諸血液動力學參數，亦即右心室壓、全身血壓、心搏數、動脈 200808317 與靜脈氧飽和，並與未經處理之對照動物灶果：匕較。、、，口 * 從注射MCT U天後中度肺動脈高血壓開始發作至第 28進行最後血液動力學測量期間’每天一次強飼，使前述 5經單猪屎豆鹼（MCT)處理之大鼠隨機接受實例14 [4_(4_氣笨胺基）-7-(2-曱基胺羰基-4-吡啶基甲氧基）呋喃并_[2,3_d] 塔畊]10毫克/公斤或載劑。相較於以載劑處理之動物，以實例14處理之罹患MCT誘發的肺動脈高血壓之動物，其右心室心臟收縮壓明顯降低（對照組·· 25土0,56 mmHg ;實 10 例 14 : 42,04±3,21 mmHg 對寬慰劑組：71，02土5,38 mmHg) (平均值土SEM)。實例14之此效力與右心室肥大之抑制作用平行（右心室/左心室+隔膜比對照組：〇,26土0,01 ;實例 14 : 〇,32土0,〇2 對寬慰劑組：0,54土0,04)。 124

Claims

200808317 、申請專利範固·· 一種使用式I &人，物、溶劑合物二或其醫藥上可接受之鹽、多晶型 5 構物型製造筚二:：、代謝物、前驅藥物或非鏡像異途，㈣丨以治療、預防或管理肺動脈高血壓之用其該式I化合物為：

式中 R1 與 R2 10

一起形成含有二T2基及一 T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起，形成雙環結構

各T2獨立地代表N、CH、或CG1 ;及 T3 代表 S、Ο、CR%1、C(R4)2、或 NR3 ; 及其中 G1為獨立地選自下述組群之取代基： • -N(R6)2 ; 125 15 200808317 • -NR3COR6 ; • 鹵基； • 烧基； • 環烷基； 5 •低級烯基； • 低級環烯基； • 經齒基取代之烷基； • 經胺基取代之烷基； • 經N-低級烷胺基取代之烷基； 10 · 經N，N-二·低級烷胺基取代之烷基； • 經N-低級烷醯基胺基取代之烷基； • 經經基取代之烧基； • 經氰基取代之烷基； • 經羧基取代之烷基； 15 · 經低級烷氧羰基取代之烷基； • 經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； • 齒基取代之烧胺基； • 經胺基取代之烷胺基； • 經N-低級烷胺基取代之烷胺基； 20 · 經Ν，Ν·二-低級烷胺基取代之烷胺基； • 經Ν-低級烷醯基胺基取代之烷胺基； • 經羥基取代之烷胺基； • 經氰基取代之烷胺基； • 經羧基取代之烷胺基； 126 200808317 經低級烷氧羰基取代之烷胺基；經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； -OR6 ; • -SR6 ； 5 • -S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; • 鹵化之低級烧氧基； • 齒化之低級烷硫基； • 齒化之低級烷基磺醯基； 10 • -OCOR6 ; • -COR6 ; • _C02R6 ; • -CON(R6)2 ; • -CH2OR3 ; 15 • ·Ν〇2 ; • -CN ; • 曱脒基； • 胍基； • 續酸基； • _B(OH)2 ; • 視需要經取代之芳基； • 視需要經取代之雜芳基； • 視需要經取代之飽和雜環基； • 視需要經取代之飽和雜環基烷基； 127 20 200808317 視為要經取代之部分不飽和雜環美· 烷視翁要經取代之部分不飽和雜環美基； ’ • -oco2r3 ; 5 · 視需要經取代之雜芳基烷基； • 視需要經取代之雜芳基氧基； • -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）； • 視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； 10 • -CHO ; • -0C0N(R6)2 ； • -NR3C02R6 ; • -nr3con(r6)2 ; r3為Η或低級烷基； 15 r6係獨立地選自下述組群： • Η ； • 烧基； • 環烷基； • 視需要經取代之芳基； 20 • 視需要經取代之芳基低級烷基； • 低級烷基-N(R3)2 ;與 • 低級烷基-OH ; R4為Η、鹵基、或低級烷基； Ρ 為 0、1、或 2 ; 128 200808317 X係選自下述組群：〇、S、與NR3 ; γ係選自下述組群： • 低級伸烷基； • -CH2_〇-; • -CH2-S- 9 • -CH2-NH-; • -NH-； • -(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基)_(CR42)s-; • -(CR42)n-C(G2)(R4).(CR42)s.；式中 η與s各自獨立地為〇或整數1至2;及 G2係選自下述組群：-cn、_c〇2R3、 -CON(R6)2、與 _CH2N(R6)2 ; • -O-CH2" > • -s(o)-; • -s(o)2-; • _SCH2·; • -S(0)CH2-; • -S(0)2CH2_ ; • -CH2S(0)_ ;與 • -ch2s(o)2 ; z為CR4或N ; 129 200808317 q 為 0、1、或 2; G3係選自下述組群之單價或二價基團： •低級烧基； • -NR3COR6 ; 5 •經羧基取代之烷基； •經低級烷氧羰基取代之烷基； • -OR6 ； • -SR6 ； • _S(0)R6 ; 10 · -S(0)2R6 ; • -OCOR6 ; • -COR6 ; • -C02R6 ; • -CH2OR3 ; 15 · -CON(R6)2 ； • -S(0)2N(R6)2 ; • -N〇2 ; • _CN ; •視需要經取代之芳基； 20 •視需要經取代之雜芳基； •視需要經取代之飽和雜環基； •視需要經取代之部分不飽和雜環基； •視需要經取代之雜芳基烷基； •視需要經取代之雜芳基氧基； 130 200808317 5 10 15 • _s(o)p(視需要經取代之雜芳基）； •視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • -s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -OCON(R6)2 ; • _NR3C02R6 ; • -NR3CON(R6)2 ;與 •結構式T2=T2-T3之二價橋鍵式中各Τ2獨立地代表Ν、CH、或CG3,；及 τ 代表 S、〇、CR4G3’、C(R4)2、或 NR3 ; 其中 G3代表任何上文界定之單價之G3基團；及終端T2結合於L，T3結合於D，形成5 稠合環；胃 A與D獨立地代表is[或CH ; B與E獨立地代表N或CH ; L代表N或CH ; 惟 20 a) 含心卜0、^與[之環中，^原子 1、2、或3個；及 b) 當L代表CH及任何G3A罝至少-者為N原子；及W代基時’八總數為0、 c)當L代表CH及G3為結構τ、τ2_τ: 之 131 價橋韃 200808317 時，則A、B、D、你+从 τ ^ ^ υ、與Ε亦為Ch ; J係選自下述組群之環： •芳基； •吡啶基；與 •環烷基； q代表j環上g取代基之個數，為 5個，及 G4係選自下述組群之單價或二價基團： • -N(R6)2 ; • -NR3COR6 ; •鹵基； •烷基； •環烧基； •低級烯基； •低級環婦基； •經i基取代之烷基； •經胺基取代之烷基； •經N-低級烷胺基取代之烷基； •經N，N-二低級烷胺基取代之烷基； •經N-低級烷醯基胺基取代之烷基； •經經基取代之烧基； •經氰基取代之烧基； •經羧基取代之烷基； •經低級烷氧羰基取代之炫基； 132 200808317 •經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； •經齒基取代之烷胺基； •經胺基取代之烷胺基； •經N·低級烷胺基取代之烷胺基； 5 •經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基； •經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基； •經羥基取代之烷胺基； •經氰基取代之烷胺基； •經羧基取代之烷胺基； 10 •經低級烷氧羰基取代之烷胺基； •經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； • -OR6 ； • -SR6 ； • _S(0)R6 ; 15 · _S(0)2R6 ; •鹵化之低級烷氧基； •鹵化之低級烧硫基； •齒化之低級烷基續醯基； • -OCOR6 ; 20 · _COR6 ; • -C02R6 ; • -CON(R6)2 ; • -CH2OR3 ; • -N〇2， 133 200808317 • -CN ; •甲脒基； •脈基， •磺酸基； 5 • _B(OH)2 ; •視需要經取代之芳基； •視需要經取代之雜芳基； •視需要經取代之飽和雜環基； •視需要經取代之部分不飽和雜環基； 10 • -0C02R3 ; •視需要經取代之雜芳基烷基； •視需要經取代之雜芳基氧基； • -s(o)p(視需要經取代之雜芳基）； •視需要經取代之雜芳基烷基氧基； 15 • _s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -CHO ; • -OCON(R6)2 ; • -NR3C02R6 ; • -NR3CON(R6)2 及 •附屬並連接J環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，該橋鍵具有下述結構： a)

134 20 200808317 式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4’ ； T3 代表 S、Ο、CR4G4’、C(R4)2、或 NR3 ;其中 5 G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4 ;及與J環之結合經由T2與T3終端原子達成； b) 10 τ 式中各T2獨立地代表N、CH、或CG4’ ；其中 G4’代表任何上文界定之為單價基 15 團之G4 ; 惟最多有兩個橋鍵原子T2可為N;及與J環之結合經由T2終端原子達成；及 c)

--6 T^r

式中 135 20 4, 200808317 各T4、T5、與T6獨立地代表〇、s、cr4o C(R4)2、或 NR3 ;其中 G4代表任何上文界定之為單價基® 之G4 ;及 5 10 15 20 與J環之結合經由T4或T5終端原子達成；惟： ’、 i) S T為0、S、或NR3時，則另 - T4 為 CR4G4’或 C(R4)2 ; 11)包含T5與τ6原子之橋鍵最多可含〇、s、或N兩個雜原子；及出）於包含T5與T6原子之橋鍵中，當一 T5基團與一 T6基图為〇原子，或兩個T6基團為〇原子時，該等。 4 原子被至少一個碳原子隔開； I二係:二接倘。·鍵結之J環上之燒基，及X 為其中R為烷基取代基時，則G4盘X上之R3 基取代基可連接形成結構式_(CH2)P其中烷或4)之橋鍵，惟p與p’之總和為 …3、成含氮之5、6、或7員環；或4,導使形附加條件為： -於、G2、G3、與 G4 中，去 A —心烷基且位於相同N原子上；，彼或R6基團各為 η… 3 ± 呷*等可藉由化學鍵、〇、S、或NR;連接形成具5至 :鍵環；雜 136 200808317 -當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基·· 胺基、經低級烷基單取代之胺基、經低級烷基二取代之胺基、低級烧醯基胺基、齒基、低級烧基、鹵化之低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化之低級烷氧基、齒化之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、-C02R3、-CHO、-CH2OR3、-oco2r3、 -CON(R6)2、-OCON(R6)2、-nr3con(r6)2、硝基、甲脎基、胍基、毓基、磺酸基、與氰基；及 -當任何烧基基團連接於0、S或N且具有羥基取代基時，則該羥基取代基與連接該烷基之0、S或N被至少兩個碳原子隔開。 2,如申請專利範圍第1項之用途，其中 R1 與 R2 一起形成含有二T2基及一 T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起，形成雙環結構

式中各T2獨立地代表N、CH、或CG1;及 T3 代表 S、0、CH2、或 NR3 ; 惟當T3為〇或S時，則至少一 T2為CH或 CG1 〇 137 200808317 3· —種使用式I化合物或其醫藥上可接受之幾、物、溶劑合物、水合物、代謝物、前驅藥物或非鏡構物型製造藥劑以治療、預防或管理肺動脈高血^ 途，其該式I化合物為：晶型像異之用

.CFE . 式中 R1 與 R2 : i) 獨立地代表Η或低級烷基； ii) 一起形成具下示結構之橋鍵其中該結合係經由終端碳原子達成； iii) 一起形成具下示結構之橋鍵

其中該結合係經由終端碳原子達成； iv) —起形成具下示結構之橋鍵 138 200808317

5 其中一或二環員T1為N，其餘為CH或CG1，及該結合係經由諸終端原子達成； v) —起形成含有二T2基及一 T3基之橋鍵，該橋鍵，和與其連接的環一起，形成雙環結構

式中 10 各T2獨立地代表N、CH、或CG1 ;及 T3 代表 S、Ο、CRV、C(R4)2、或 NR3 ; 及其中 m為0或整數1至4;及 G1為獨立地選自下述組群之取代基： • -N(R6)2 ； • -NR3COR6 ; 15 • 鹵基； • 烧基； • 環烷基； • 低級烯基； • 低級環烯基； • 經齒基取代之烷基； 139 20 200808317 • 經胺基取代之烷基； • 經N-低級烷胺基取代之烷基； • 經N，N-二-低級烷胺基取代之烷基； • 經N-低級烷醢基胺基取代之烷基； 5 · 經羥基取代之烧基； • 經氰基取代之烷基； • 經羧基取代之烷基； • 經低級烷氧羰基取代之烷基； • 經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； 10 · 齒基取代之烷胺基； • 經胺基取代之烷胺基； • 經N-低級烷胺基取代之烷胺基； • 經N，N-二-低級烧胺基取代之烧胺基； • 經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基； 15 · 經羥基取代之烷胺基； • 經氰基取代之烷胺基； • 經羧基取代之烷胺基； • 經低級烷氧羰基取代之烷胺基； • 經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； 20 · -OR6 ； • -SR6 ; • _S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; • 齒化之低級烷氧基； 140 200808317 • 齒化之低級烧硫基； • 齒化之低級烧基績醯基； • -OCOR6 ; • -COR6 ； 5 · _C02R6 ; • -CON(R6)2 ; • -CH2OR3 ; • ·Ν〇2， • _CN ; 10 •曱脒基； • 胍基； • 績酸基， • _b(oh)2 ; • 視需要經取代之芳基； 15 · 視需要經取代之雜芳基； • 視需要經取代之飽和雜環基； • 視需要經取代之飽和雜環基烷基； • 視需要經取代之部分不飽和雜環基； • 視需要經取代之部分不飽和雜環基烷 20 基； • -0C02R3 ; • 視需要經取代之雜芳基烷基； • 視需要經取代之雜芳基氧基； • -s(o)p(視需要經取代之雜芳基）； 141 200808317 • 視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • S(0)P(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -CHO ; • -〇CON(R6)2 ; 5 10 15 • _nr3co2r6 ; • -nr3con(r6)2 ; R3為Η或低級烷基； R6係獨立地選自下述組群： • Η ； • 燒基； • 環烷基； • 視需要經取代之芳基； • 視需要經取代之芳基低級烷基； • 低級烷基-N(R3)2 ;與 • 低級烷基-OH ; R4為Η、鹵基、或低級烧基； ρ 為 0、1、或 2 ; X係選自下述組群：Ο、S、與NR3 ; Υ係選自下述組群： • 低級伸烷基； • -CH2-O- \ • -CH2-S- \ • -CH2-NH-; • ·0-; 142 20 200808317 • -S-; • -NH-； • -(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基)-(CR42)s-; • .(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s.; 5 10 15 2〇式中 n與s各自獨立地為0或整數1至2;及 G2係選自下述組群：_CN、-C02R3、 _CON(R6)2、與-CH2N(R6)2 ; • -o-ch2-; • -s(o)_; • -S(0)2_ ; • -SCH〗·； • _s(o)ch2-; • -S(0)2CH2-; • _CH2S(0)_ ;與 • -CH2S(0)2 ； 2為CR4或N ; q 為 o、l、或 2; G3係選自下述組群之單價或二價基團： • 低級烷基； • -NR3COR6 ; • 經羧基取代之烷基； • 經低級烷氧羰基取代之烷基； • -OR6 ; 143 200808317 • -SR6 ; • -S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; • -OCOR6 ; 5 · -COR6 ; • _C02R6 ; • -CH2OR3 ; • -CON(R6)2 ; • -S(0)2N(R6)2 ; 10 · -N〇2 ； • -CN ; • 視需要經取代之芳基； • 視需要經取代之雜芳基； • 視需要經取代之飽和雜環基； 15 · 視需要經取代之部分不飽和雜環基； • 視需要經取代之雜芳基烷基； • 視需要經取代之雜芳基氧基； • -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）； • 視需要經取代之雜芳基烷基氧基； 20 · -S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -OCON(R6)2 ; • -nr3co2r6 ； • -NR3CON(R6)2 ;與 • 結構式τ2=τ2-τ3之二價橋鍵 144 200808317 式中各T2獨立地代表N、CH、或CG3’ ；及 T3 代表 S、Ο、CR4G3’、C(R4)2、或 NR3 ; 其中 5 G3’代表任何上文界定之單價之G3基團；及終端T2結合於L，T3結合於D，形成5員稠合環； A與D為CH ; 10 B 與 E 為 CH ; L 為 CH ; 惟所得苯基環具有結構式τ2=τ2-τ3之該二價橋鍵作為G3取代基； J係選自下述組群之環： 15 · 芳基； • 吡啶基；與 • 環烧基； q’代表J環上G4取代基之個數，為0、1、2、3、4、或 5個，及 20 G4係選自下述組群之單價或二價基團： • _N(R6)2 ; • -NR3COR6 ; •鹵基； •烧基； 145 •環烷基； •低級烯基； •低級環烯基； •經齒基取代之烷基； •經胺基取代之烷基； •經N-低級烷胺基取代之烷基； •經N，N-二低級烷胺基取代之烷基； •經N-低級烷醯基胺基取代之烷基； •經羥基取代之烷基； •經氰基取代之烷基； •經叛基取代之烧基； •經低級烷氧羰基取代之烷基； •經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； •經函基取代之烷胺基； •經胺基取代之烷胺基； •經N_低級烷胺基取代之烷胺基； •經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基； •經N -低級烧酿基胺基取代之烧胺基； •經羥基取代之烷胺基； •經氰基取代之烧胺基； •經羧基取代之烷胺基； •經低級烷氧羰基取代之烷胺基； •經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； • -OR6 ； 200808317 • -SR6 ； • -S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; •鹵化之低級烧氧基； 5 •齒化之低級烧硫基； •鹵化之低級烷基磺醯基； • -OCOR6 ; • -COR6 ； • -C02R6 ; 10 · -CON(R6)2 ; • -CH2OR3 ; • -N〇2， • -CN ； •甲脒基； 15 •胍基； •績酸基， • -b(oh)2 ; •視需要經取代之芳基； •視需要經取代之雜芳基； 20 •視需要經取代之飽和雜環基； •視需要經取代之部分不飽和雜環基； • -oco2r3 ; •視需要經取代之雜芳基烷基； •視需要經取代之雜芳基氧基； 147 200808317 • -s(o)p(視需要經取代之雜芳基）； •視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • -s(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -CHO ; • -〇CON(R6)2 ； • -nr3co2r6 ； • -nr3con(r6)2 及 •附屬並連接J環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，該橋鍵具有下述結構： a)

式中各T2獨立地代表n、CH、或CG4’ ；护代表 s、Ο、CR4G4,、C(R4)2、或 NR” 其中 G4代表任何上文界定之為單價基團之G4 ;及與J環之結合經由T2與T3終端原子達成; b)

式中各T2獨立地代表n、CH、或CG4 ;其中 148 200808317 G4代表任何上文界定之為單價基團之G4 ; 惟最多有兩個橋鍵原子T2可為N;及與J環之結合經由T2終端原子達成；及

式中各T4、T5、與T6獨立地代表o、s、cr4g4’、 C(R4)2、或 NR3 ; 10 其中 G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4 ;及與J環之結合經由T4或T5終端原子達成；惟： 15 i) 當一 T4為Ο、S、或NR3時，則另一 T4 為 CR4G4’或 C(R4)2 ; ii) 包含T5與T6原子之橋鍵最多可含 0、S、或N兩個雜原子；及 iii) 於包含T5與T6原子之橋鍵中，當一 T5基團與一 T6基團為Ο原子，或兩個T6基團為Ο原子時，該等Ο 原子被至少一個碳原子隔開； 149 200808317 當係位於鄰接-(CR42)P-鍵結之J環上之烷基，及x 為NR3其中r3為烷基取代基時，則G4與X上之R3烷基取代基可連接形成結構式·((：Η2)ρ，_ (其中p，為2、3、或4)之橋鍵，惟p與p’之總和為2、3、或4，導使形 5 成含氮之5、6、或7員環；附加條件為： -於G1、G2、G3、與G4中，當兩個R3或R6基團各為院基且位於相同N原子上時，彼等可藉由化學鍵、〇、S、或NR3連接形成具5至7個環原子之含N雜 10 環； -當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基：胺基、經低級烧基單取代之胺基、經低級烧基二取代之胺基、低級烧醯基胺基、齒基、低級烧基、鹵 15 化之低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化之低級烷氧基、齒化之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、-C02R3、-CHO、-CH2OR3、_0C02R3、 -CON(R6)2、-ocon(r6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、甲肺基、脈基、魏基、續酸基、與氮基；及 10 -當任何烷基基團連接於0、S或N且具有羥基取代基時，則該羥基取代基與連接該烷基之0、s或N被至少兩個碳原子隔開。 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中於含A、B、D、E、與L之環及結構式T2=T2-T3之二價橋鍵中，終端T2代 150 200808317 表N及該橋鍵之τ3單元代表s、〇、cr42、 5. -種使用式“匕合物或其醫藥上可接受之魄A NR。物、溶劑合t、水合物、代謝物、前驅藥^非構物型製造樂劑以治療、預防或管理肺動脈高血壓 5 途，其該式I化合物為：

式中 R1 與 R2 : 10 i)獨立地代表Η或低級烷基； Η) 一起形成具下示結構之橋鍵 Λ G1) m 其中該結合係經由終端碳原子達成； hi) —起形成具下示結構之橋鍵、G1) X m 其中該結合係經由終端碳原子達成； iv) —起形成具下示結構之橋鍵 151 15 200808317 τ> Τ1=τ1 其中一或二環員Τ1為Ν，其餘為CH或CG1，及該結合係經由諸終端原子達成； ν) 一起形成含有二Τ2基及一 Τ3基之橋鍵，該橋鍵’和與其連接的環一起，形成雙環結構

各Τ2獨立地代表ν、CH、或CG1 ;及 Τ3 代表 S、〇、CR4G1、c(r4)2、或 nr3 ; 10 及其中 m為0或整數1至4 ;及 G1為獨立地選自下述組群之取代基：式中 • -N(R6)2 ; • -NR3COR6 ; 15 •齒基； • 烷基； • 環烷基； • 低級烯基； • 低級環烯基； 20 # 經鹵基取代之烷基； 152 200808317 • 經胺基取代之烷基； • 經N-低級烷胺基取代之烷基； • 經N，N-二-低級烷胺基取代之烷基； • 經N-低級烷醯基胺基取代之烷基； 5 · 經羥基取代之烷基； • 經氰基取代之烧基； • 經羧基取代之烷基； • 經低級烷氧羰基取代之烷基； • 經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； 10 · 齒基取代之烷胺基； • 經胺基取代之烷胺基； • 經N_低級烧胺基取代之烧胺基； • 經N，N-二-低級烷胺基取代之烷胺基； • 經N-低級烷醯基胺基取代之烷胺基； 15 · 經羥基取代之烷胺基； • 經氰基取代之烷胺基； • 經羧基取代之烷胺基； • 經低級烷氧羰基取代之烷胺基； • 經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； 20 · -OR6 ； • -SR6 ； • _S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; • 齒化之低級烧氧基； 153 200808317 • ii化之低級烧硫基； • ii化之低級烧基績醯基； • -OCOR6 ; • -COR6 ； 5 · _C02R6 ; • -CON(R6)2 ; • -CH2OR3 ; • -N〇2， • -CN ; 10 •曱脒基； • 胍基； • 績酸基； • -B(OH)2 ; • 視需要經取代之芳基； 15 · 視需要經取代之雜芳基； • 視需要經取代之飽和雜環基； • 視需要經取代之飽和雜環基烷基； • 視需要經取代之部分不飽和雜環基； • 視需要經取代之部分不飽和雜環基烷 20 基； • -0C02R3 ; • 視需要經取代之雜芳基烷基； • 視需要經取代之雜芳基氧基； • -s(0)p(視需要經取代之雜芳基）； 154 200808317 • 視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -CHO ; • -〇CON(R6)2 ; 5 10 15 20 • -nr3co2r6 ； • -NR3CON(R6)2 ; R3為Η或低級烷基； R6係獨立地選自下述組群： • Η ； •烷基； •環烷基； •視需要經取代之芳基； •視需要經取代之芳基低級烷基； •低級烷基-N(R3)2 ;與 •低級烷基-OH ; R4為Η、鹵基、或低級烷基； Ρ 為 0、1、或 2 ; χ係選自下述組群：〇、s、與NR3 ; γ係選自下述組群： • 低級伸烷基； • -CH2*0- 9 • -CH2-S-; • -CH2-NH-; • ; 155 200808317 -S-; 5 10 15 20 • -NH-； • -(CR42)n-S(0)p-(5 員雜芳基)_((：厌42)3_ ;• -(CR42)n_C(G2)(R4HCR42)s-; 式中 π與s各自獨立地為〇或整數i至2 ;及 G2係選自下述組群·· -CN、-C02R3、 -CON(R6)2、與-CH2N(R6)2 ; • -o-ch2-; • -S(O)-; • -S(0)2-; • -SCH2-; • _s(o)ch2_ ; • -s(o)2ch2_ ; • -ch2s(o)-;與 • _ch2s(o)2 ; 2 為 CR4 ; q 為〇、l、或 2; G3係選自下述組群之單價或二價基團： • -NR3COR6 ; •經羧基取代之烷基； •經低級烷氧羰基取代之烷基； • -OR6 ； • -SR0 ; 156 200808317 • -S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; • -OCOR6 ; • -COR6 ； 5 · -C02R6 ; • -CH2OR3 ; • -CON(R6)2 ; • -s(o)2n(r6)2 ; • -N〇2， 10 · -CN ; •視需要經取代之芳基； •視需要經取代之雜芳基； •視需要經取代之飽和雜環基； •視需要經取代之部分不飽和雜環基； 15 •視需要經取代之雜芳基烷基； •視需要經取代之雜芳基氧基； • -s(o)p(視需要經取代之雜芳基）； •視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • · -s(o)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； 20 · -OCON(R6)2 ; • -nr3co2r6 ; • -NR3CON(R6)2 ;與 •結構式τ2=τ2-τ3之二價橋鍵式中 157 200808317 各T2獨立地代表N、CH、或CG3,；及 T3 代表 S、0、CRv’、c(R4)2”t nr3; 其中 G3代表任何上文界定之單價之q3基圏；及終端T2結合於L，T3結合於D，形成5員稠合環； A與D獨立地代表N或CH; B與E獨立地代表N或CH; L代表Ν或CH ; 惟與L之環中，N原子總數為〇、 a)含 A、B、D、E、 1、2、或3個；及 b) 當L代表CH及任何G3為單價取代基時，八與1) 至J 一者為N原子；及 c) 當L代表CHA G3為結構τ2 = τ2_τ3之二價橋鍵時，則A、B、D、與E亦為CH ; J係選自下述組群之環： •方基； •吡啶基；與 •環烷基；代表J環上G4取代基之個數 5個，及

之單價或二價基團： G係選自下述組群之 158 200808317 • -n(r6)2 ; • -NR3COR6 ; •鹵基； •烧基； 5 •環烷基； •低級烯基； •低級環稀基； •經齒基取代之烷基； •經胺基取代之烷基； 10 •經N-低級烷胺基取代之烷基； •經Ν，Ν·二低級烷胺基取代之烷基； •經Ν-低級烷醯基胺基取代之烷基； •經羥基取代之烷基； •經氰基取代之烷基； 15 •經羧基取代之烷基； •經低級烷氧羰基取代之烷基； •經苯基低級烷氧羰基取代取代之烷基； •經函基取代之烷胺基； •經胺基取代之烷胺基； 20 •經Ν-低級烷胺基取代之烷胺基； •經Ν，Ν-二-低級烧胺基取代之烧胺基； •經Ν-低級烷醯基胺基取代之烷胺基； •經羥基取代之烷胺基； •經氰基取代之烷胺基； 159 200808317 •經羧基取代之烷胺基； •經低級烷氧羰基取代之烷胺基； •經苯基低級烷氧羰基取代之烷胺基； • -OR6 ； 5 · -SR6 ; • -S(0)R6 ; • -S(0)2R6 ; •鹵化之低級烧氧基； •鹵化之低級烧硫基； 10 •齒化之低級烷基磺醯基； • -OCOR6 ; • -COR6 ; • -C02R6 ； • -CON(R6)2 ; 15 · -CH2OR3 ; • -N〇2， • -CN ; •甲脒基； •胍基； 20 •磺酸基； • -b(oh)2 ; •視需要經取代之芳基； •視需要經取代之雜芳基； •視需要經取代之飽和雜環基； 160 200808317 •視需要經取代之部分不飽和雜環基； • _oco2r3 ; •視需要經取代之雜芳基烷基； •視需要經取代之雜芳基氧基； • -S(0)p(視需要經取代之雜芳基）； •視需要經取代之雜芳基烷基氧基； • -S(0)p(視需要經取代之雜芳基烷基）； • -CHO ; • -〇CON(R6)2 ； • -NR3C02R6 ; • ·ΝΙ13(：ΟΝ(ί16)2 及 •附屬並連接J環鄰近位置之形成稠合環之二價橋鍵，該橋鍵具有下述結構·· a)

式中各T獨立地代表]sj、CH、或CG4’； T3 代表 S、0、cr4g4,、c(r4)2、或 NR3 ;其中 G4’代表任何上文界定之為單價基團之G4 ;及與J環之結合經由T2與T3終端原子達成； 161 200808317 b) % T2^l2 5 各T2獨立地代表N、CH、或CG4，其中 G4代表任何上文界定之為單償基團之G4 ; 惟最多有兩個橋鍵原子T2可為及 10 與J環之結合經由T2終端原子達成；及

式中 15 各Τ4、τ5、與T6獨立地代表〇、s、cr4<3 C(R4)2、或 nr3 ;其中 G4代表任何上文界定之為單償基之G4 ;及與J壤之結合經由τ4或τ5終端廣子達' 惟： .gl] i)當一 T4 為 Ο、S、或 NR3 時’ 一 T4 為 cr4G4,或 c(R勹2 ; 162 20 200808317 Η)包含Τ、τ6原子之橋鍵最多可含〇、S、或Ν兩個雜原子；及 5 10 15 20 =)於$包含原子之橋鍵中，备- Τ基團與一 τ6基圏為〇原子，或兩個Τ6基團為〇原子時，該等〇〜原、子被至少一個碳原子隔開； Λ NR3^!'(C^ ； ^ ^ - 為NR其中R為烧基取代基時，貝g 〇4與乂上之以基取代基可連接形成結構式·(0:Η2)Ρ，_ (其中P，為2、或4)之橋鍵’惟ρ與ρ’之總和為2、3、或4，導使形成含氮之5、6、或7員環；附加條件為：於〇1、〇2、〇3、與04中，當兩個！13或116基團各為烧基且位於相同Ν原子上時，彼等可藉由化學鍵、〇、S、或NR3連接形成具5至7個環原子之含ν雜環； β當芳基、雜芳基、或雜環基環視需要經取代時，該環可具有至多達5個獨立地選自下述組群之取代基：胺基、經低級烷基單取代之胺基、經低級烷基二取代之胺基、低級烷醯基胺基、齒基、低級烷基、鹵化之低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化之低級烷氧基、i化之低級烷硫基、低級烷醯基氧基、_C02R3、-CHO、-CH2OR3、-0C02R3、 -CON(R6)2、_0C0N(R6)2、_nr3con(r6)2、硝卢基、曱 163 200808317 脎基、胍基、巯基、磺酸基、與氰基；及 -當任何烧基基團連接於〇、；§或]^且具有羥基取代基時’則該羥基取代基與連接該烷基之0、s或N被至少兩個碳原子隔開。 5 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中R4為η。 7·如申請專利範圍第1至6項之任一項之用途，其中該式 I化合物為4_(4_氯苯胺基）_7-(2_甲基胺羰基吡啶基甲氧基）呋喃并-[2,3-d]嗒畊或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、代謝物、前驅藥物或非鏡 G 像異構物型。 8· 一種組合物，其含有至少一種如申請專利範圍第1至7 項之任一項界定之式I化合物及至少一種彈性蛋白酶抑制劑及/或一種激酶抑制劑。 9·如申請專利範圍第8項之組合物，其中該激酶抑制劑為 $ 基利克（glivec)。 iO· —種組合物，其含有至少一種如申請專利範圍第丨至7 項之任一項界定之式I化合物或如申請專利範圍第8至 9項之任一項界定之組合物及選自下述組群之至少一種治療劑：抗凝血劑、利尿劑、強心苷、鈣通道封阻劑、〇血管擴張劑、前列環素類似物、内皮拮抗劑、磷酸二醋酶抑制劑、肽鏈内切酶抑制劑、降脂質劑、前列凝素抑制劑及已知用於降低肺動脈壓之其他治療劑。 U·如申請專利範圍第10項之組合物，其中該進一步之治療劑為磷酸二酯酶V抑制劑、内皮素拮抗劑或前列環 164 200808317 素類似物。 12·如申請專利範圍第丨〇項之組合物，其中該進一步之治療劑為犀利士（tadalafil)、西地那非（sildenafil)、樂威壯 (vardenafil)、波生坦（b〇sentan)、西塔生坦 5 (sitaxsentan)、伊洛美錠（ilomedin)、催普洛尼 (treprostinil)或依前列醇（ep〇pr〇sten〇i)。 U· 一種組合物，其含有至少一種如申請專利範圍第1至7 項之任一項界定之式Ϊ化合物及至少一種無關NO而依存原血紅素之環鳥苷酶激發劑或活化劑。 14·如申凊專利範圍第13項之組合物，其中該無關no而依存原血紅素之環鳥苷酶激發劑為4,6_二胺基_2_[ι_(2_ 氟苄基）-1Η_π比唑并[3,44]σ比啶_3-基卜5_嘧啶基（甲基） ^基曱酸甲酯或4,6-二胺基-2-[ 1-(2-氟节基）_ιη-吼唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶胺基甲酸甲酯。 15 15.如申請專利範圍第13項之組合物，其中該無關NO而依存原血紅素之環鳥苷酶活化劑為4_[((4_羧丁基H2-[(4-苯乙基节基）氧基]苯乙基}胺基）曱基]苯甲酸。 2。16.^使，如中請專利範圍第8至15項之P項之組合一製造，劑以治療、預防或管理肺動脈高血壓之用途。 17. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第8至15項之任一項界定之組合物。 18. ΐΓί專利範圍第17項之組合物，係用於治療肺動脈 J&L 〇 165 200808317 19·種針對有其需要之病患治療、預防或管理肺動脈高血壓之方法，該方法包括投與有效量之如申請專利範圍第 1至7項之任一項界定之式丨化合物或其醫藥上可接受

ίο 之鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、代謝物、前驅藥物或非鏡像異構物型。 ' 20·如申請專利範圍第19項之方法，其中該式！化合物係與至少一種彈性蛋白酶抑制劑及/或一種激酶抑制劑組合〇 21·如申請專利範圍第19至2〇項之任一項之方法，其中該式I化合物附加地與選自下述組群之至少一種治療^ 組合：抗凝血劑、利尿劑、強心苷、鈣通道封阻劑、血管擴張劑、前列環素類似物、内皮拮抗劑、磷酸二自旨_ 抑制劑、肽鏈内切酶抑制劑、降脂質劑、前列凝素抑制劑及已知用於降低肺動脈壓之其他治療劑。 166 200808317 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明： 10 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 20 無 25 4 30