TW200804603A - PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders - Google Patents
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200804603 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於磷酸二酯酶(PDE)及1"DE•抑制劑之藥理 學。更特而言之，本發明係關於及PDE-4抑制劑 5 及其於製備供治療泌尿疾病之醫藥品之用途。 【先前技術】
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20 膀胱出口阻塞(BOO)造成之良性攝護腺肥大(BPH)是 男性中非常常見之腫瘤。預計有約80%大於50歲的男性 具有輕微至嚴重症狀，包括頻尿、夜尿、解尿急迫感，伴 隨尿流速慢及尿滯留。因此，BPH已漸漸成為西方國家主 要的健康照護問題(Guess 1995)。除了攝護腺手術外(2〇% 的所有BPH病患），此疾病常用的治療包括5_α還原酶抑 制劑（非那留胺（finasteride))及α阻斷劑（坦索羅辛 (tamsulosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(加虹〇如）、 阿呋唑嗪(alfuZ〇Sin))(TruSS 2001)。5-α還原酶抑制劑影塑 了 ΒΡΗ之機制成份及抑制前列腺組織之增生。心阻斷劑^ 影響動力的成分及經由鬆弛前列腺平滑肌降低了尿^阻 杬，而減低ΒΡΗ之刺激症狀。再者，α_阻斷劑能直接鬆弛 旁平滑肌細胞及降低膀胱非無效性的收縮。然而 ^ 此等治療選擇具有限制性的效用及/或不欲的副作用㈣ (CarW屬）。因此，各種嘗試係將重點 列 腺基質增生及降低前·和膀胱平滑肌張 的 選擇上。此新的治療選擇包括，亦即芳香 f 5 200804603 2〇00)、生長因子拮抗劑(Desgrandchamps 1997)、甲通道開 放劑（Gopalakrishnan 2004)及内皮素拮抗劑 (Andersson2002) 〇 又已知架核普酸cAMP及cGMP可降低平滑肌張力 5 (Drescher 1994)。cAMP及cGMP係由其對應的核苷三石粦 酸鹽分別以腺苷酸環化酶及鳥嘌呤核甘酸環化酶來合 成。其藉由調節胞内cAMP及cGMP量非常有效之環核苦 _ 磷酸二酯酶(PDEs)來降解。至目前為止為u種結構不同、 對叉質調節作用及專一性不同之不同PDE家族成員已被 〇 辨識出（Soderling 2000)。對PDE治療泌尿疾病之角色了 仍缺少或不相符。對非專一性的pDE抑制劑能鬆他人類 解非常少，PDE同質異構物之特性遠落後其他系統，而有 許多的文獻在新近辨識出的PDE被辨識出以前就已經出 版。雖然PDE絲現在τ尿道即膀胱、尿管及前列腺組 織中，但mRNA表現資料及所有PDE同基因之直接對照 • 月,J列腺組織已有—些證據(Drescherl"4)。有關PDE·5抑 制放用之貝料非常有限。已知扎普司特，一種 家族在此組織中之角色仍待測定 成不同PDE之非專—性 及·u之PDE_5抑制劑，在體外能鬆
他預緊縮的人類前列腺域(Uekert 2GG1)，然而其他PDE
人已熟知PDE-5在鬆弛陰莖海綿體及治療勃起功能 6 200804603 障礙之角色’且在市面上已有非常有效及選擇性的pde_5 抑制劑。有效及選擇性的PDE_4抑制劑主要係用於治療氣 喘及 COPD(Spina 2003)。 5 【發明内容】 本發明一方面係提供藉由PDE mRNA表現態樣證實 cGMP-依賴性PDE-5及cAMP-依賴性PDE-4在不僅富含 φ 於前列腺，亦於在膀胱組織中（圖1、2)。因此，PDE-5或 PDE_4選擇性抑制劑及特別是兩者之組合，不僅降低了前 10 列腺之收縮力，亦以二者組合之額外的利益改善了常發生 在泌尿疾病造成的膀胱出口阻塞上之刺激症狀。PDE-5選 擇性抑制劑為，亦即伐地那非（Vardenafil)、西地那非 (Sildenafil)及他達那非(Tadalafil)，PDE-4選擇性抑制劑亦 即羅氟^司特(roilumilast)。 15 本發明治療劑所引證之泌尿疾病包括良性攝護腺肥 大(BPH)、下泌尿道症狀(LUTS)及特別是由BPH-引起膀胱 出口阻塞(BOO)之刺激性症狀之泌尿疾病。因為不僅膀胱 之癥狀上的刺激性而且在BPH-引起膀胱出口阻塞(BOO) 下可由專一性PDE-5及/或PDE-抑制劑（及特別是其組合) 20 治療來引證，所以此治療提供了實質上超越本項技術中已 知治療方法之利益。 其他特別及具有實質利益可用上述所提之抑制劑或 抑制劑之組合治療之泌尿疾病有包括神經性膀胱症狀[亦 指膀胱過動症(OAB)或間質性膀胱炎(1C)]、尿失禁(UI)如 7 200804603 混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（Mm、測、則、 ουι)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官之 良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導 之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾 病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿道病變 及勃起功能障礙。 本發明另-方㈣實證PDE_5抑_伐地那非對大 i^mG·96 gmG1/1 ECs°値及分別對大鼠前列腺和 ^ 有.及5.0μηΐ〇1/1Ε(：：5(>値之鬆弛效應（圖3，表 PDptt明另一方面係實證PDE_4抑制劑羅氟司特及 抑制劑伐地那非二者對兔子膀胱帶分別具有2邱 1及I.7 μιηοΐ/ΐ IC5〇値之鬆弛效應（圖4，表2)。 15 20 ^發明另—方面係提供實證ρΜ·5抑·伐地 者的降低非無效性的收縮，作為測量大鼠膀胱出口阻夷 (BOO)模型中之ΒρΗ刺激癥狀（圖5)。 土 本發明係提供！>DE-5抑制劑，單獨或與ρ〇Ε·4抑 二、、'且口，用於治療泌尿疾病。特而言之，本發明化合 ^'^m4HTadalafi) ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-^ ftXψ 二Λ?’4·伸甲基_二氧基苯基）Π比啡并（1’，2,:1，6)Β比咬并 Ί弓m，4_二酮）、伐地那非（2♦乙氧基巧♦乙基哌 -土 -1-磺醯基）苯基）_5_甲基·7_丙基_3H_咪唑 ，-〇(1，2,4)三畊冬_)、西地那非(腿咖仰(3_[2_乙 5-(4-甲基〇辰啡4•基)確醯基·苯基]_7_甲基冬丙基 8 200804603 四氮雜雙環[4·3·〇]壬-3,8,10-三烯-5-酮）、優地那非 (Me«iz/z7)2-丙基氧基-5-(1-曱基-2^比咯啶基乙基醯胺基磺 基）本基]-甲基-3 -丙基-1，6-二氮-了^^吼唾并^^-句嘴咬 _7酮、塔森達非力·/) 7-(3_溴-4-甲氧基苯甲基)小 乙基冬[[(1，2)-2-經基環戊基]胺基]冬(2-經基乙基)-3,7-二 氫小嘌呤-2,6-二酮、阿伐那非(jVflw<z7)4_{[(3—氯-4-m乙 氧基本基）曱基]胺基}-2-[(2S)-2-(羥基甲基）吼洛〇定-基]-Ν-(^ϊ咬·2_基甲基）口密u定_5—甲醯胺、Surface Logix之 见X 2斯、W779三唑并[1，2-]素嗔〇甲基-4-丙基 -2-[2-丙氧基-5_(4-甲基哌畊并）磺醯基]苯基-、羅氟司特 (3-(環丙基甲氧基)_N-(3,5-二氯吼啶-4-基)-‘(二氟甲氧基) 苯甲醯胺）、西洛司特(Cil〇milast)(4-氰基-4-(3-環戊氧基冰 甲氧基-苯基)-環己烷+羧酸）;及吡拉米特（Piclamilast)(3 _ 環戊氧基_>1-(3,5-二氯η比啶冰基)冰曱氧基-笨曱醯胺）。 又本發明亦提供篩選PDE抑制劑之方法，特別是 I>DE-5及PDE-4之抑制劑係單獨或組合用於製備供治療上 述泌尿疾病之醫藥品。 本發明係提供辨識可用於治療泌尿疾病之PDE抑制 劑之方法(本文亦指，，篩選分析"）。該等方法需要辨識候選 或試驗化合物或藥劑（例如胜肽、虛擬縮氨酸 (peptidomimetics )、小分子或其他分子）與磷酸二酯酶結 合及/或具有刺激或抑制PDE1A生物活性或其表現之^ 用，然後於活體分析中測定這些化合物中對所提的泌尿 病或癥狀具有效用。 \ 9 200804603 與PDE-4或PDE-5結合及/或對刺激或抑制pDE_4或 PDE 5活性或表現具有效用之候選或試驗化合物戋藥 劑，係於應用表現PDE-4及/或PDE、5細胞之分析（細胞 析）或於獨立的PDE_4及/或PDE-5之分析（無細胞分析）來 5 辨識。各種不同分析可應用各種不同PDE變體(例如，完 整長度的PDE、生物性活化的PDE片段或包含所有或部 分PDE之融合蛋白）。再者，PDE_4及/或pDE_5可衍生自 • 任何適合的哺乳動物種類。此分析可為需要直接或間接測 量試驗化合物或已知的PDE-4或PDE-5配體與PDE_4或 ίο PDE·5結合之結合分析。此分析可為需要直接或間接測量 PDE-4及/或PDE_5活性之活性分析。此分析可為需要直 接或間接測量PDE-4及/或PDE-5 mRNA或PDE-4及/或 PDE-5史白表現之表現分析。各種篩選分析係與需要測量 試驗化合物對泌尿疾病癥狀效用之活體分析結合。 15 本發明包括生化、無細胞分析，其能辨識適合作為藥 φ 理藥物發展主體之PDE抑制劑及激動劑。此等分析包括 將PDE-4及/或PDE-5與試驗化合物接觸及測定試驗化合 物作為PDE4及/或PDE-5酵素活性之拮抗劑（較佳的）或激 動劑。在一實施例中，該分析包括在以試驗化合物接觸 20 pDE-4及/或PDE-5後，藉由測量CAMP或cGMP轉化為 其核苷單磷酸鹽來監測PDE-4及/或PDE-5活性。 例如，cAMP及cGMP之量可藉由使用如[Hansen，R· S.， and Beavo, J.A·，PITAS USA1982,79: 2788-92]中所述之含 氣化合物3HcAMP及3HcGMP來測量。可應用[Bardelle，C. 200804603 等人，（1999) Anal· Biochem· 275: 148-155]中所述之微量 滴定盤接近閃爍分析法（SPA)，篩選由大量化合物組成之 化合物池。 另一種選擇，重組蛋白之罐酸二醋酶活性可使用市售 5 之SPA套組(Amersham Pharmacia)來分析。PDE酵素將環 核苷（例如cAMP及cGMP)水解成其直鏈的相應物。該SPA 分析係利用氣化的環核苷[3H]cAMP或[3H]cGMP並以氣 ^ 化的非環化產物與SPA珠之選擇性交化作用為基礎，反之 環化基質並無有效性結合。 ίο 放射性標定產物與閃爍小珠結合產生了光，其可於閃 爍計數器中分析。 本發明之組合物係調配成與其所欲的投藥路徑相 容。投藥路徑之實例包括非經腸(例如，靜脈内、動脈内、 真皮内、皮下、肌肉内、吸入式、皮膚滲透、黏膜滲透、 15 鼻内及眼内給藥）、口服(例如頰内、舌下、口腔黏膜及經 口給藥）及局部（例如局部灌輸之溶液或懸浮液及局部植 _ 入)。 適合注射及輸注之醫藥組合物包括無菌水性溶液（如 活性成份充分溶於水）、懸浮液、乳液及供即席製備無菌 20 可注射溶液或分散液之無菌粉末。載體可為溶劑或例如含 分散媒劑之水、乙醇、醫藥上可接受之多醇如甘油、乙二 醇、液態聚乙二醇及其適合的混合物。醫藥上可接受成份 可添加如緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、等張劑或介面活性 劑。長效注射劑係以已知的調配物原理為基底，如油狀溶 11 200804603 液或懸浮抑或生物可分解聚合物之顆粒。 就吸入給藥而言，化合物係以氣噴霧形式由含有適合
推進劑之加壓的容器或分散器，從氣霧器或乾粉吸入器來 遞送。 M
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全身性給藥亦可由黏膜滲透或皮膚滲透方法來進 行。就黏膜滲透或皮膚滲透給藥，係在組合物中使用適人 所欲滲透屏障之滲透劑。此等滲透劑一般為本項技術中所 知，並包括例如，供黏膜滲透之洗滌劑、膽鹽及夫西地萨 (fusidic acid)衍生物。黏膜滲透給藥可經由使用鼻内^ 霧、舌下或頰内製備物或栓劑來進行。就皮膚滲透给藥、 言，活性成化合物通常係調配成本項技術中已知之軟: 貼布、凝膠或乳霜。 用 化合物亦可製備成栓劑形式（例如具有習用栓 底，如可可脂及其他甘油酯）或供直腸遞送之留置灌腸^土 口服組合物一般係包括惰性稀釋劑或膨鬆 ^ 性賦形劑。其可包在膠囊中或壓成錠劑。其他適=能 有毛缝、㈣鍵、口腔分散錠、軟式明膠㈣、、夜二型 充硬式膠囊、袋裝散劑及口服液。 夜體填 適合製備Π服劑行之功能性賦形劑為本 知及包括，例如結著劑如聚乙埽轉酮缝丙基甲复中已 解劑例如或交鏈鏈聚維酮或交鏈羧甲“維2維 如膠體二氧化石夕、濶滑劑例如硬脂酸鎂、聚2、 私或硬脂酸、甜味劑例如~斯巴甜、蔗糖己歸二 劑例如薄荷或柳橙香料。 “、、〆月鈉及調味 20 200804603 於体t、二^例巾’活性成份係與可於㈣保護化合物免 體來製備，例如控制釋放錠或包衣填入膠 騎娜放調配物包滅人物及微膠化 用，r分解或生物μ性聚權 酸醋或聚乳甘醇酸、咖 夂'來甘醇酸-聚乳酸共聚物。
10 15 20 制添，丨夕^人貝苑例中，本發明係提供PDE_4及pDE_5抑 二中且：ΐ其製備供治療泌尿疾病之醫藥組合物之甩 者活性具SSr系包含0包含對pde-4 #腦-5二 少-種PDF 4 ic肖之化合物之醫藥組合物’或Η)包含至 於一應用單位中7物一種/DE_5抑制劑固定組合 組合物之邱株心戈1屮含有至少二套醫藥 =° 、、且，各套組係由至少一包含一 PDE_5抑制 知夕一劑量單位中之醫藥製備物及至少一包含— 抑_於至少―劑量單位中之醫藥製備物所組 ，’/、中該醫餘合物之各應科位係以單—劑量或 量以組合、連續給藥。 ^ 本發明進一步係提供： 一種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BpH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTs)所組成之群中 之疾病治療#!之舰5抑·之方法，其包括步驟〇將試 驗化合物（其可料衫料PDE，飾性)與酬5多 肽接觸，ii)測定刪5多肽在試驗化合物於某特定濃度時 之活性及在缺乏該試驗化合物時之活性，出)測定該ρ〇Ε5 13 200804603 多肽於該實驗化合物不同濃度時之活性，iv)選擇至少一種 對PDE-5多肽具有抑制效用之化合物。 一種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞（BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)所組成之群中 5 之疾病治療劑之PDE 4抑制劑之方法，其包括步驟丨)將試 驗化合物（其可具有或不具有PDE_5抑制活性）與PDE4多 肽接觸，ii)測定PDE4多肽在試驗化合物於某特定濃度時 φ 之活性及在缺乏該試驗化合物時之活性，iii)測定該PDE4 多肽於該實驗化合物不同濃度時之活性，iv)選擇至少一種 ίο 對PDE-4多肽具有抑制效用之化合物。 一種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BpH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)所組成之群中 疾病的治療劑之PDE 5抑制劑及PDE-4抑制劑之方法， 其包括步驟i)將第一試驗化合物與PDE5多肽接觸，ϋ)測 15 定PDE5多肽在第一試驗化合物於某特定濃度時之活性及 在缺乏該第一試驗化合物時之活性，iii)測定PDE5多肽於 該第一實驗化合物不同濃度時之活性，iv)選擇至少一種對 PDE-5多肽具有抑制效用之第一化合物，v)將第二試驗化 合物與PDE4多肽接觸，vi)測定PDE4多肽在第二試驗化 20 合物於某特定濃度時之活性及在缺乏該第二試驗化合物 時之活性，vii)測定PDE4多肽於該第二實驗化合物不同 濃度時之活性，viii)選擇至少一種對PDE4多肽具有抑制 效用之第二化合物，ix)將至少一種具PDE 5抑制活性之 第一化合物與至少一種具有PDE 4抑制活性之第二化合 200804603 物組合。 、包括將試驗化合物與細胞或細胞表面接觸之篩選方 法’其中該細胞係在活體外。 ^包括將試驗化合物與PDE-4或PDE-5多肽接觸之篩 選方法，其中多肽係於無細胞系統中。 篩選方法可包括與可刪除標記偶合之試驗物質。 特而言之，本發明係提供： “用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症、尿道生殖道疾 病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及(1C)、尿失禁（UI)如混合 性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、UUI、SUI、 QUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官之 良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導 之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾 病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病及阻塞性泌尿道病變 組成之群中之疾病之醫藥組合物，係包含調節PDE5多肽 活性之治療劑。 用於治療哺乳動物包含於由良性攝護腺肥大(BPH)、 膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)組成之群中 之疾病之醫藥組合物，係包含調節PDE4多肽活性之治療 劑。 用於治療哺乳動物包含於艮性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道#狀(LUTS)組成之群中之 疾病之醫藥組合物，係包含由上述選擇性治療劑組合之治 15 200804603 療劑。 用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(ΒρΉ)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀（LUTS)組成之群中之 疾病之醫藥組合物，係包含調節pDE5多肽及pDE4多肽 5 活性之治療劑。 用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BpH)、膀 胱出口阻塞（BOO)及下泌尿道症狀（LUTS)組成之群中之 • 疾病之醫藥組合物，係包含選自由羅氟司特(3_(環丙基曱 氧基)-N-(3,5-二氯吡啶冰基)+(:1曱氧基）苯甲醯胺）、 ίο 西洛司特（Cilomilast)(4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-曱氧基-苯 基）-環己烧-1-羧酸）及吨拉米特（piclamilast)(3_環戊氧基 -N-(3,5·二氣η比啶基X曱氧基·苯曱酿胺）組成之pDE-4 抑制劑群中之PDE-4抑制齊ij。 用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 15 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LXJTS)、尿道生殖道疾 馨 病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及(1C)、尿失禁（UI)如混合 性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、UUI、SUI、 OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官之 良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導 2〇 之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾 病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病及阻塞性泌尿道病變 組成之群中之疾病之醫藥組合物，係包含由他達那非 (7Wa/a/〇 ((6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氫-2-甲基-6-CM-伸曱基-二氧基苯基）吼畊并（Γ，2,: 1，6)吼啶并（3，4-b)吲哚 16 200804603 -1，4-二酮)、伐地那非（2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌畊小基小 石黃酸基）本基）-5-曱基-7-丙基-3H-味嗤并（5,，2,4)三 σ井-4-酮）、西地那非（汾/i/e_/z7j(3-[2-乙氧基-5-(4_曱基旅 畊冬基）磺醯基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2,4,7,8-四氮雜雙環 5 [4·3·0]壬_3,8，1〇-三烯-5-酮）、優地那非丙基氧 基-5-(1-甲基-2-各唆基乙基醯胺基石黃酸基）苯基]-甲基 -3-丙基-1，6_二氫-7Η-σ比哇并（4,3-d)哺σ定-7顚1、塔森達非 • 〇0似/i7) 7-(3-溴-4-甲氧基苯曱基)小乙基各[[(ι，2)_2_ 羥基環戊基]胺基;1-3-(2-羥基乙基)-3,7-二氳-1-嗓呤_2,6-二 ίο 酮、阿伐那非〇4va«W)4-{[(3-氯_4-m乙氧基苯基）甲基]胺 基}-2-[(28)-2-(經基甲基)u比咯咬-1-基]-N十密咬-2-基曱基） 喷咬，5-曱酿胺、Surface Logix 之 2/{?/、UW/79 三 唾并[1，2-] ▼嗔兮，6-曱基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基旅 畊并)磺酿基]苯基或其鹽類、水合物或鹽類之水合物組成 15 之PDE-5抑制劑群中選出之PDE-5抑制劑。 φ 用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞（BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)組成之群中之 疾病之醫藥組合物，係包含至少一種選自由羅氟司特 (3-(環丙基曱氧基)-Ν-(3,5·二氣吼淀-4-基)-4-(二氟甲氧基) 20 苯曱醯胺）、西洛司特(Cilomilast)(4-氰基_4-(3-環戊氧基-4- 甲氧基-苯基）-環己烷小羧酸）及。比拉米特（piclamilast)(3一 環戊氧基-N-(3,5-二氯啦淀-4-基)冰甲氧基-苯甲醯胺）組 成之PDE-4抑制劑群中選出之PDE-4抑制劑，及至少一 種由伐地那非（2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌畊4-基-μ磺醯基) 17 200804603 苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并（5，l-f)(l，2,4)三畊-4-酮）、 西地那非0S7W⑼乙氧基-5-(4-甲基哌畊小基）磺 醯基-苯基]-7-曱基_9-丙基_2,4,7,8-四氮雜雙環[4.3、〇]壬 -3,8,10- 二 _ -5- 酮）及他 達那非 (Jhi/fl/fl/〇((6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氫-2_ 甲基_6-(3,4-伸 曱基-一氧基本基）σ比啡并（l，，2，:l，6)σ比咬并（3,4-b)ϋ弓卜朵-l，4-二酮）組成之PDE-5抑制劑群中之pDE_5抑制劑之組合。 PDE5抑制劑於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護 腺肥大（ΒΡΗ)、膀胱出口阻塞（Β〇〇)及下泌尿道症狀 (LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱薇狀(〇ΑΒ)及 (1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿 失禁（MUI、UUI、SUI、ουί)、骨盆腔疼痛、構成男性及 女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急性 或慢性腎衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性 腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎 病及阻基性泌尿道病變組成之群中之疾病之醫藥組合物 的用途。 PDE4抑制劑於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護 腺肥大(ΒΡΗ)、膀胱出口阻塞(Β〇〇)及下泌尿道症狀(LUTS) 組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 組合至少一種PDE4抑制劑及至少一種PDE5抑制劑 於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(Βρΐί)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症m(luts)、尿道生殖道疾 病包括神經性膀胱癥狀(0AB)及(IC)、尿失禁（UI)如混合 18 200804603 二Ίί 或溢漏性尿失禁(MUI、UUI、則、 及=轉痛、構成雜及女性泌尿生㈣統器官之 疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導 μ二::月χ肖炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿道病變 礙組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。
10 15 20 n私⑻4/肽及PDE5多肽抑咖之藥劑於製備供治療 考 匕3於良性攝護腺肥大（BPH)、膀胱出口阻塞 (BOO)及尿道症狀(LUTS)組成之群巾之疾病之醫藥
組合物的用途D "選自由他達那非⑽^/β/〇 ((6R，12aR)_2,3,6,7，i2，i2a-/、氫2-曱基_6_(3，心伸曱基-二氧基苯基）σ比畊并（lf，2，:1，6) 吡啶并（3，4-b)吲哚-1，4-二酮）、伐地那非（2_(2-乙氧基_5_(4_ 乙基派基小磺醯基）苯基)_5_曱基_7_丙基_3H_咪唑并 (5，l-f)( 1，2,4)三畊-4-酮）、西地那非⑻恤似力7)(3-[2_乙氧基 -5-(4-甲基哌畊氺基)磺醯基·苯基]冬甲基冬丙基_2,4,7,8· 四氣雜雙環[4.3.0]壬-3,8，10-三烯-5-酮）、優地那非 丙基氧基-5-(1-甲基-2-吡咯啶基乙基醯胺基磺 醯基）苯基]-曱基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吼唑并（4,3-d)嘧啶 -7酮、塔森達非(/)似⑽叫7/) 7-(3-溴-4-甲氧基苯甲基)-1-乙基-8-[[(l，2)_2-羥基環戊基]胺基]-3·(2-羥基乙基)-3,7-二 氫-1-σ票呤-2,6-二酮、阿伐那非〇4ν⑽q/i7)4-{[(3_氯_4-m乙 氧基笨基）甲基]胺基}-2-[(2S)-2-(羥基甲基）吼咯啶小 基]-N-(，唆-2-基曱基)續咬-5-甲醯胺、Surface Logix之 19 200804603 5Χχ 2斯、34/79三唑并[ΐ，2·]素噱哙，6_曱基4-丙基 -2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌畊并）磺醯基]苯基或其鹽類、水 合物或鹽類之水合物組成之PDE-5抑制劑群中之PDE-5 抑制劑於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大 5 (BPH)、膀胱出σ阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)、尿 道生殖道疾病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及(1C)、尿失禁 (UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、 φ UUI、sm、0UI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生 瘦糸統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰 ίο 竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫 複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病及阻塞性 泌尿道病變組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 選自由羅氟司特（3-(環丙基甲氧基)-Ν-(3,5-二氣吡啶 -4_基)-4-(二氟甲氧基）苯曱醯胺）、西洛司特（cil〇niiiast)(4-15 氰基環戊氧基-4-曱氧基-苯基)-環己烷小羧酸）及吡 拉米特(Piclamilast)(3-環戊氧基-N-(3,5-二氯吼啶-4-基)冰 甲氧基-苯甲蕴胺）組成之PDE-4抑制劑群中之PDE-4抑制 劑於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、 膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)、尿道生殖道 20 疾病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及(1C)、尿失禁（UI)如混合 性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、UUI、SUI、 OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官之 良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導 之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾 20 200804603 病、腎絲球月炎、腎炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿道病變 及勃起功能障礙組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 至少一種選自由羅氟司特（3-(環丙基曱氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-4-(二氟甲氧基）苯曱醯胺）、西洛司特 5 (Cll〇milaSt)(4_氰基-4-(3_環戊氧基-4-曱氧基-苯基)·環己 烧-1-魏酸）及0比拉米特（Piclamilast)(3^戊氧基二 氯吡啶-4-基>4-甲氧基-苯曱醯胺）組成之PDE_4抑制劑群 ⑩ 中之PDE-4抑制劑，及至少一種選自由伐地那非（2·(2_乙 氧基-5-(4-乙基哌畊小基小磺醯基）苯基）_5_甲基乂丙基 1〇 口米嗤并（5，U)(1，2,4)三σ井冰酮）、西地那非 〇S7版⑽///)(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌畊小基）石黃醢基_苯 基]-7-甲基-9-丙基-2,4,7,8-四氮雜雙環[4·3·〇]壬-3,8，10-三 烯-5_酮）及他達那非（7Wa/a/iX(6R，l2aR)-253,6,7，12，12a-A 氫-2-甲基-6-(3,4-伸曱基-二氧基苯基）ϋ比u井并（1，，2，:1，6)口比 15 啶并（3,4-b)吲哚-1,4-二酮）組成之PDE-5抑制劑群中之 PDE-5抑制劑之組合於製備供治療哺乳動物包含於良性 馨 攝護腺肥大(BPH)、膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀 (LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱瘋狀（〇AB)及 (1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿 20 失禁（MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及 女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急性 或慢性腎衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性 腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎 病、阻塞性泌尿道病變及勃起功能障礙組成之群中之疾病 21 200804603 之醫藥組合物的用途。 5
10 15 20 一種製備用作治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大 (BPH)、膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿遒症狀(LUTS)、尿 道生殖道疾病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及（1C)、尿失禁 (UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、 UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生 殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰 竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫 複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病、阻塞性 泌尿道病變及勃起功能障礙組成之群中之疾病之醫藥組 合物之方法，其包括步驟i)根據本發明上述之篩選方法辨 識PDE5抑制劑，ii)根據本發明上述之篩選方法辨識pDE4 抑制劑，i i i)測定該等抑制劑是否能改善哺乳動物包含於良 性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出σ阻塞(B〇〇)及下泌尿道症 狀(LUTS)組成之群中之疾病之症狀，及iv)將至少一種= 等抑制劑與醫藥上可接受之載劑組合。 ~ 一種製備醫藥組合物之方法，其中該PDE5抑制劑 一種由伐地那非（2-(2-乙氧基-5-(‘乙基哌畊小基小碏釀 基）苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并（5，1-f)(!，2,4)三畊 酮）、西地那非(义如⑼α///)(3-[2-乙氧基_5_(4_曱基哌畊小基、 石黃醯基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2,4,7,8-四氮雜雙環[4.3 〇]壬 -3,8，10-三烯-5· _ )、他達那非⑽而 ((6R,12aR)-2’3’6,7，12，12a-六氫-2·甲基 _6-(3,4-伸甲夷 氧基苯基)吡畊并（1，，2，:1，6)吡啶并(3,4七)吲哚-1，4_二二^, 22 200804603 優地那非（C/i/⑼丙基氧基-5-(1 ·曱基-2-吼略咬基乙基 醯胺基磺醯基）苯基;μ曱基-3-丙基-1，6-二氫-7Ή-吡唑并 (4,3-d)嘧啶-7酮、塔森達非(Dimm叫/i·/) 7-(3-溴-4-曱氧基 苯甲基)小乙基-8-[[(l，2)-2-羥基環戊基]胺基]-3-(2-羥基乙 基)4,7-二氫-1-嗓呤_2,6·二酮、阿伐那非(dvflwa/i7)4-{[(3-氯-4-m乙氧基苯基）甲基]胺基卜2-[(2S)-2-(羥基甲基)吼咯 咬冬基]-N-(嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-甲醯胺、Surface Logix 之5Xx 及34/79三σ坐并[1，2-]旁索咬，6-甲基_4· 丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-曱基哌畊并）磺醯基]苯基組成之 PDE-5抑制劑群中選出之PdE-5抑制劑。 一種製備醫藥組合物之方法，其中該PDE4抑制劑為 一種由羅氟司特（3-(環丙基曱氧基）-N-(3,5_二氯吼啶_4_ 基HK二氟甲氧基)苯甲醯胺）、西洛司特(cilomilast)(4_氰 基冰(3 -環戊氧基-4-甲氧基-苯基)·環己烷小羧酸）及σ比拉 米特(Piclamilast)(3-環戊氧基-Ν-(3,5_二氯吼咬-4_基)-4-曱 氧基-本曱醯胺）組成之PDE-4抑制劑群中選出之PDE-4抑 制劑。 如上述醫藥組合物之用途，係用於患有包含於良性攝 護腺肥大（BPH)、膀胱出口阻塞（boo)及下泌尿道症狀 (LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱症狀（〇AB)及 (1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿 失禁（厘111、而1、3111、〇1；1)、骨盆腔疼痛、構成男性及 女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急性 或慢性腎衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性 23 200804603 腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、主跃 病、阻塞性泌尿道病變及勃起功能障礙組成之君，=骨性月 之哺乳動物中，調節PDE活性。 *之疾病 一種用於治療哺乳動物（包括人類）包含於 肥大(BPH)、膀胱出口阻塞(B〇〇)及下泌尿道症狀^
10 15
20 ^成之群中之疾病之部件套組’其含有至少—種由伐地那 ，、西地那非及他達那非組成之醫藥組合物群中選出之醫 藥組合物，以及至少一種由羅氟司特、西洛司特及吡拉= 特組成之醫藥組合物群中選出之醫藥組合物。 一種製備用於治療哺乳動物（包括人類）包含於良性攝 護腺肥大（ΒΡΗ)、膀胱出口阻塞（Β〇〇)及下泌尿道症狀 (LUTS)組成之群中之疾病之部件套組之方法，期其包括步 驟0選擇至少一種由伐地那非、西地那非及他達那非組成 之醫藥組合物群中選出之醫藥組合物，⑴選擇至少一種由 羅氟司特、西洛司特及吡拉米特組成之醫藥組合物群中選 出之醫藥組合物，iii)將至少二種該醫藥組合物組合，而產 生該部件套組。 一種用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大 (BPH)、膀脱出口阻塞(B〇〇)及下泌尿道症狀丨以^幻組成 之群中之疾病之部件套組，其含有至少一種調節pDE_5 多肽活性之治療劑和他達那非，以及至少一種調節pDE-4 多肽活性之治療劑。 ^ 一種製備用於治療哺乳動物（包括人類）包含於良性攝 濩腺肥大（BPH)、膀胱出口阻塞（B〇〇)及下泌尿道症狀 24 200804603 (LUTS)組成之群中之疾病之部件套組之方法，期其包括步 驟i)运擇至少一種包括調節PDE-5多肽活性之治療劑之醫 藥組合物，ϋ)選擇至少一種包括調節PDE-4多肽活性之治 5 10 15
療劑之醫藥組合物，iii)將至少二種該醫藥組合物組合，而 產生該部件套組。 本發明一較佳的實施例為含有伐地那非（或其鹽類、水 合物或鹽類之水合物）之醫藥組合物，係用於治療哺乳動 物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出口阻塞(B〇〇)及 下泌尿道症狀(LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱症 狀(OAB)及(IC)、尿失禁(UI)如混合性、急迫性、壓力性或 溢漏性尿失禁（Mm、um、SUI、⑽）、骨盆腔疼痛、構 成男性及女性泌尿生殖系統H官之良性及惡性疾病、腎疾 病如急性或慢輯衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排 斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、 中毒性腎病及阻塞性祕it耗組叙群中之疾病。 很令人意外的發現，相較於其他PED_5，特別是伐地 那^或其麵、水合物或_之水合物）具有較高的活性 及在治療神經性舰功能㈣（亦指膀㈣動或間質性膀 【實施方式】 實例1 組織取樣及RNA製備：# ^ n 便用體重介於200-250 g之雄 性Sprague Dawley大鼠進行έ 订、、且織收集。將大鼠以溶於7〇% 20 200804603 %0和30%〇2載劑中之5%異氟烧(8&\16『8.八.）混合物短 暫的麻醉，然後將其斬首屠殺。以中線切口打開腹部，暴 露出腎臟及下尿道組織如腎髓質、輸尿管、膀胱、前列腺 及尿道並快速的取出。將組織置於液態N2中冷束及儲存 5 直到製備RNA為止。使用RNeasy小管柱(Qiagen Inc.)將 全部的RNA分離出並以DNA酶消化作用進一步純化。 PDE mRNA定量：大鼠下泌尿道組織中不同的pde 同基因之niRNA表現係以即時定量PCR來測定 _ (TaqMan-PCR，Heid 5 1996)。因此，以 Superscript II RT 10 CDNA合成套組(Gibco，Inc)，根據供應商的操作手冊將1 pg的總RNA轉錄至cDNA。PDE之mRNA係以即時定量 RT-PCR於 ABI Prism 7700 序列偵測儀（Applied Biosystems， Inc·)上測量。前置或反置引子如各PDE同基因mRNA之 螢光探針之特定的序列係以Primer Express 1.5軟體 15 (Applied Biosystems，Inc·)來設計。在 PCR 擴增期間，Taq 聚合酶51溶核活性裂解了探針使5’報導螢光染劑與3f遮蔽 φ 染劑分開。與標的mRNA量反向相關之螢光域値循環Ct， 係於循環數在報導螢光發射增加了標準量的10個標準差 以上時所測定。如管家基因，β-肌動蛋白係如上述使用前 2〇 置引子 5’-accttcaacaccccagcca-3f 、反置引子 5f-cagtggtacgaccagaggca-3? 及 螢 光 探 針 5’-6AFM-acgtagccatccaggctgtgttgtcc-TAMARA_3’ 來定量。PDE mRNA之量係由β-肌動蛋白量來修正並使用比較Ct-法計 算相對表現。
25 下尿道中 PDE-5 及 PDE-4A、_4B、-4C、-4D mRNA 26 200804603 之表現：因為在下尿道組織中PDE-5表現態樣僅有不完整 的資料’所以PDE mRNA係於雄性Sprague Dawley大氣 經由TaqMan RT-PCR來定量。PDE-5最突出的表現係發 現於膀胱中（圖1)。在尿道、陰莖海綿體及前列腺中發現 5 較低的表現量（圖1)。這些結果顯示在下尿道組織，特別 是在膀胱中有實質的PDE-5 mRNA表現。 再者，係以TaqMan RT-PCR測定膀胱及前列腺中所 瞻 有四種 PDE-4 同基因（PDE，4A、-4B、-4C 及-4D)之 PDE-4 mRNA表現（圖2)。吾等發現非常低的pdE4c表現(在可 0 偵測的邊緣上），然而PDE-4A、-4B及-4D mRNAs係實質 表現在二種組織中。在膀胱中，PDE-4D為最豐富的PDE-4 同基因mRNA，而在前列腺中PDE-4a及-4D分佈幾乎相 同且比PDE-5 mRNA的表現高出2.5-倍（圖2)。 此表現態樣證實了在膀胱及前列腺組織中有豐富的 15 PDE_5 及 PDE-4D mRNA。因此，PDE-5 或 PDE4 抑制劑， 馨 特別是PDE-5及PDE-4抑制劑二者之組合，例如伐地那 非與羅氟司特之組合，降低了膀胱以及前列腺的收縮度， 因而提供了超越目前技術水準已存的泌尿疾病治療方法 之利盈，該等疾病包括，亦即良性攝護腺肥大(BpH)及特 扣 別是由BPH-引起膀胱出口阻塞(B00)之刺激性症狀（包括 但不限於下泌尿道症狀(LUTS))。 tMl 組織製備物：使用二氧化碳殺死雄性Wista]r大鼠 27 200804603 (200 300 g)。移除組織並置於冰冷的含下列組合物之
Krebs-Henseleit 緩衝液中（mmol/1) : NaCl 112、KC1 5 9、
CaCl2 2·0、MgCl2 L2、NaH2p〇4 i 2、NaHC〇3 25、葡萄 糖11.5攸膀胱切下四條同樣大小約2 mm χ 1 〇 mm的縱 向條帶。與尿道平行穿過前列腺葉橫向切下，得到前列腺 條帶。母隻大鼠由靠近尿道部分切開一環。 使用硫戊巴比妥(thiopental)麻醉白色紐西蘭兔。移除 膀胱並置於冰冷的含下列組合物之Krebs-HenSeleit緩衝 液中（mmol/1) ·· NaCl 112、KC1 5·9、CaCl2 2.0、MgCl2 1 ·2、
NaH2P04 1·2、NaHC03 25及葡萄糖1L5。從膀胱切下四 個同樣大小約2 mm X 10 mm的縱向條帶。 記錄機械活性：於37。(：將製備物轉置於20 ml含有經 95% Or 5% C〇2平衡過的Krebs-Henseleit溶液之器官浴 中。藉由二個夾鉗將條帶掛在二個鉤子間。將其中一個鉤 子連接至一依序連結擴增器和圖形記錄器之力傳導器，以 記錄等容張力。將另一個鉤子連附上一可移動的元件，以 準確的調整預承載張力。然後所有的組織給予6〇分鐘的 平衡日守間，於此期間將其清洗並將產生的張力調整至每加 分鐘1 g。 平衡的時間過後，將製備物暴露於κ+(5〇 mm〇l/l)Krebs-Henseleit溶液中，開始各實驗。將此程序 重複3次及在每次收縮間至少清洗組織3次。 然後使用K (50 mmol/l)Krebs-Henseleit溶液將膀耽 條帶預收縮。當收縮穩定時，建構試驗化合物之累積的劑 28 200804603 =定由mm〇1/1)Kreb—Selei"容液所引發 來i示。、、…歸°張力。鬆弛作用係以百分比張力 環預收縮。化合 附帶=步驟之非累積方式進行試驗。在母次收縮間 态吕冷分析：伐地那非對 效用：PDE5抑制劑伐地 大鼠泌尿生殖器官之 10 於器宫浴系統中進彳’、’蝎肌鬆弛作用之效用係 1〜/1至‘:=，所，合物濃度範圍係從 之£C5G値為0.96 0 ^ 1}。伐地那非鬆弛尿道環 分別為^腺及軸條帶之直
前列腺 收縮） 99·2 士 3.0
76.〇土 2 J 25·3±3·2 频η9:預收縮的百分比來表示。各點代表平均值 29 15 200804603 實例3 組織製備物：使用二氧化碳殺死雄性Wistar大鼠 (200-300 g)。移除組織並置於冰冷的含下列組合物之 Krebs-Henseleit 缓衝液中（πlmol/l):NaC1112、KC15·9、 5 CaCl2 2·0、MgCl2 1·2、NaH2P04 1·2、NaHC03 25、葡萄 糖11.5。從膀胱切下四條同樣大小約2 mm x 10 mm的縱 向條帶。與尿道平行穿過前列腺葉橫向切下，得到前列腺 馨 條帶。每隻大鼠由靠近尿道部分切開一環。 使用硫戊巴比妥(thiopental)麻醉白色紐西蘭兔。移除 1〇 膀胱並置於冰冷的含下列組合物之Krebs-Henseleit缓衝 液中（mmol/l):NaCl 112、KC1 5.9、CaCl22.0、MgCl2 1.2、 NaHzPO4 1·2、NaHC〇3 25及葡萄糖11.5。從膀胱切下四 個同樣大小約2 mm X 1〇 mm的縱向條帶。 記錄機械活性：於37°C將製備物轉置於20 ml含有 15 經95% 〇2、5% C02平衡過的Krebs-Henseleit溶液之組織 浴中。藉由二個夾鉗將條帶掛在二個鉤子間。將其中一個 鉤子連接至一依序連結擴增器和圖形記錄器之力傳導 器，以圯錄專容張力。將另一個鉤子連附上一可移動的元 件，以準確的調整預承载張力。然後所有的組織給予6〇 20 分鐘的平衡時間，於此期間將其清洗並將產生的張力調整 至每20分鐘1 g。 平衡的時間過後，將製備物暴露於κ、5〇 mmol/UKrebs-Henseleit溶液中，開始各實驗。將此程序 重複3次及在每次收縮間至少清洗組織3次。 30 200804603 然後使用K+(50 mmol/l)Krebs-Henseleit溶液將膀胱 條帶預收縮。當收縮穩定時，建構試驗化合物之累積的劑 量反應曲線。由K+(50 mmol/l)Krebs-Henseleit溶液所引發 的穩疋收縮疋義為100%張力。鬆弛作用係以百分比張力 來表示。
10 班使用^ 1〇-6 m〇in的去氧腎上腺素將前列腺條帶及尿道 環預收縮。化合物對前列腺組織之效用係以在 附帶清洗步驟之非累積方式進行試驗。 -收細間 PDE5及！>腦抑制劑對單離之兔子膀胱條帶之效 用.PDE5抑制誠地那非及舰4抑_ 料 滑肌鬆弛作用之效用係使用兔子的膀胱條帶㈣官^ 進行試驗。二種化合物係於1〇-9m〇1/1 、&中 下試驗(圖4,表2)。羅氟司特及伐 : 4分別為260細〇1/1及L7 gm〇1/1 (表2)弛膀胱W之 15
收縮（μιηοΐ/l) 羅氟司特 (%濃度） 0.001 0.01 0.1 10 100,8 ±9〇Τ±Ί^ 75·1 士立^ 伐地那非l〇M±U) 95.7 ± 1.7 12.6 表2 :羅氟司特及伐地那非對 效用。鬆弛作用係以預收縮的百t子膀胱條帶收縮之 均值士SEM. n = 9。 刀來表示。各點代表平 31 200804603 實例 所有的動物實驗係依照”德國實驗室動物保護法”進行 並遵循已許可權限 fTierversuchsvorhaben No 401/A01 MO10/MO11 vom 09.07.2004"之指南。實驗係以體重介於 5 200-250g之雌性Sprague Dawley大鼠來進行。 膀胱出口阻塞：就膀胱出口阻塞，係將大鼠以溶於 66% NW和33% 〇2載劑中之1.5-2%異氟烷混合物麻醉來 進行。剔除腹部毛，以下中線切口打開腹部，找出膀耽及 尿道並露出膀胱尿道的連接處。將1.0 mm金屬條沿著尿 10 道附近放置並僅僅的在尿道及金屬條周圍綁上6-0尼龍結 紮線。連續移除金屬條並以絲線缝合腹部並以70%乙醇清 理。以10 mg/kg Rimadyl®(Pfizer)進行術後抗痛處理。將 大鼠豢養2星期並银食自來水及標準大鼠飲食。在膀胱壓 力檢測前24小時，如上述以異氟烷麻醉大鼠。如上述進 15 行腹部手術，露出膀胱並將聚乙烯(PE50)導管植入膀胱的 頂部。使用套管穿入皮下達到大鼠的後頸。此外，靜脈給 馨 藥之導管（PE10)係置入頸靜脈中並由皮下穿至大鼠後 頸。以縫合及膠帶固定二根導管。 有意識的膀胱壓力檢測：就膀胱壓力檢測，係如上述 2〇 將大鼠以異氟烷短暫的麻醉，置於伯曼氏(Ballman)籠中並 固定。然後在實驗開始前讓大鼠恢復至少1小時。然後將 膀胱導管與t-形管連結以連結供測量膀胱内壓之傳感器 (MLT0698, ADInstruments)及輸液幫浦（Perfusor Compact®， Braun Melsungen)以10 ml/h之流速連續輸注食鹽水溶 32 200804603 液。當與對照組的大鼠相比時，BOO大鼠顯示膀胱的功 能增加（因為膀胱擴增）及非無效性收縮增加（模擬BPH刺 激症狀）。經由計算治療前及治療後每次排尿間隔的非無 效性收縮，來定量治療的功效。使用α受體拮抗劑坦索羅 5 辛（10 Kg/kg)作為正向對照。數値係以非無效收縮之降低％ 來表示。 結果之統計分析：數據係以平均值土平均值之標準差 ⑩ （SEM)來表示’而n係指實驗的數目。平均值間的差異顯 著性係以配對及未配對的學生t-試驗來測定。或然率低於 10 0·05者視為顯著。 伐地那非在BOO大鼠中對非無效性收縮之效用：就 BOO模型，尿道之部分結紮係在大鼠麻醉下進行。由此 步驟所形成的膀胱出口阻塞（BOO)造成了膀胱重量增加 (數據沒顯示出），顯示出明顯的膀胱肥大。其亦造成了膀 15 胱之非無效性收縮(NVC)，係經由有意識大鼠中之膀胱壓 力檢測來偵測。這些NVC係測量ΒΡΉ之刺激症狀且可顯 著的以靜脈注射3mg/kg伐地那非之MED來降低。 實例5 所有的動物實驗係依照”德國實驗室動物保護法，，進行 並遵循已許可權限 ’’Tierversuchsvorhaben No 401/A01 MO10/MO11 v〇m 09.07.2004”之指南。實驗係以體重介於 200-250g之雌性Sprague Dawley大鼠來進行。 經麻醉的膀胱壓力檢測：就膀胱壓力檢測，係將雌性 33 200804603 5
10 15 20 SD大鼠以胺基甲酸乙g旨（urethane)麻醉（1.2g/kg，腹腔注 射）。腹部手術後，露出膀胱及將二條輸尿管結紮並切除。 將聚乙烯導管（PE50)植入膀胱的頂部，並關閉腹部。將膀 胱導管與t-形管連結以連結輸液幫浦（perfusor Compact®， Braun Melsungen)供連續輸注食鹽水溶液，及連接供測量 膀胱内壓之傳感器（MLT0698，ADInstruments)。膀胱内麼 吕fl號係以 Powerlab System (MLT0698，ADlnstrument)來記 錄。膀耽壓力檢測係在手術完1小時的平衡時間後進行。 就靜脈藥物治療，係於左股靜脈插入聚乙烯導管。以排尿 間隔（對應膀胱功能)計算治療效用。 膀胱過動之引發係以0.2%醋酸溶液（以食鹽水稀釋) 取代食鹽水溶液輸注至膀胱來進行，或在膀胱壓力檢測前 18小時以腹腔注射i5〇mg/kg的環填酿胺來進行。 結果之統計分析··數據係以平均值士平均值之標準差 (SEM)來表示，而n係指實驗的數目。平均值間的差異顯 著性係以配對及未配對的學生t-試驗來測定。或然率低於 0·05者視為顯著。 伐地那非於經CYP-治療的大鼠中對排尿間隔之效 用··以靜脈注射3mg/kg伐地那非之MED顯著的增加埋尿 間隔。 參考文獻
Andersson KE? Chappie CR5 Hofner K. Future drugs for the treatment of benign prostatic hyperplasia. World J Urol 34 200804603 2002;19:436-42. 5
10 15
20
Bardelle，C·等人（1999) Anal. Biochem· 275: 148-155 Carbone DJ Jr，Hodges S: Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: sexual dysfunction and impact on quality of life. Int J Impot Res 2003;15:299-306. Desgrandchamps F. Clinical relevance of growth factor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol· 1997; 32:28-31.
Drescher P，Eckert RE，Madsen PO· Smooth muscle contractility in prostatic hyperplasiairole of cyclic adenosine monophosphate. Prostate 1994;25:76. Gopalakrishnan M，Shieh CC. Potassium channel subtypes as molecular targets for overactive bladder and other urological disorders. Expert Opin Ther Targets 2004; 8:437-58.
Gillespie JI5 Drake MJ. Phosphodiesterase-linked inhibiton of nonmicturition activity in the isolated bladder· BJU International 2004; 93:1325-1332
Guess HA，Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1995;22:247. Hansen，R· S.，and Beavo，J.A·，PITAS USA1982,79: 2788-92 Heid CA，Stevens J，Livak KJ5 Williams PM，Real time quantitative PCR. Genome Res 1996;6:986-994.
Sciarra F, Toscano V. Role of estrogens in human benign 35 200804603
prostatic hyperplasia. Arch Androl 2000;44:213-20. Soderling SH5 Beavo JA, Regulation of cAMP and cGMP signaling: new phosphodiesterases and new functions· Curr
Opin Cell BioL 2000;12:174-179. 5 Sina D, Phosphodiesterase-4 Inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease, Drugs 2003;63:2575-2594 Truss M.C9 Stief Cy Machtens S5 Wagner T; Jonas U (Eds) • Pharmakotherapie. in., der Urologie, Springer 2001
Uckert S，Kuthe A，Jonas U，Stief CG，Characterization and ίο functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate· J Urol 2001; 166:2484-2490.
Ying J，Yao D，Jiang Y，Ren X，Xu M，The positive effect of sildenafil on LUTS from BPH while treating ED Zhonghua 15 Nan Ke Xue 2004 10:681-683. ® 【®式簡單說明】 U : Sprague Dawley大鼠之腎臟(K)、膀胱(B)、前 列腺(P)、尿道(U)及陰莖海綿體⑹中PDE_5之相對碰做 2〇 表現。數據為平均值+SEM，n=l〇。 ϋ: Prague Dawley大鼠之膀胱及前列腺中pDE_4a、 4b、-4c、-4d及Η)Ε·5之相對mRNA表現。數據為平均 值+SEM，11=10 〇 凰:伐地那非對個別大鼠尿道環（黑色三角形)及膀 36 200804603 5
10 15 胱（黑色菱形）和前列腺帶（灰色正方形）之收縮效用。膀胱 f 係使用 K (50mmol/l)Krebs-Henseleit 溶液預收縮。^ 腺及尿道組織係使用10 μ励1/1去氧腎上腺素 (phenylephrine)預收縮。鬆弛作用以預收縮之百分比來表 示。各點代表平均值dzSEM. n=9。 又 逼一1:羅I司特(黑色菱形）及伐地那非（灰色正方形） 對個別兔子膀胱帶之收縮效用。膀胱帶係使用κ+(^ mm〇l/l)KrebS-Henseleit溶液預收縮。鬆弛作用以預收縮 之百分比來表示。各點代表平均值士SEM. n=9。 、 遍—Σ:以大方靜脈注射媒劑（v)及伐地那非HC1(1、3 及10 mg/kg)治療後，非無效性收縮之％量。數據為平均值 +SEM，*=顯著的p<0.05(配對的學生t•試驗）。 逼以大方靜脈注射媒劑（V)及伐地那非HC1(1、3 及10mg/kg)治療後，與基線排尿間隔(c)相較之排尿間隔 %。數據為平均值+SEM，*=顯著的p<〇 〇5(配對的學生卜 試驗）° 37
Claims (1)
- 200804603 十、申請專利範圍： 1· 一種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出 口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀。111[：5)所組成之群中之疾 病治療劑之PDE 5抑制劑之方法，其包括步驟〇將試驗化 5 合物與PDE5多肽接觸，ϋ)測定PDE5多肽在試驗化合物於 某特定濃度時之活性或在缺乏該試驗化合物時之活性， iii)測定該PDE5多肽於該實驗化合物不同濃度時之活 • 性，iv)選擇至少一種對PDE_5多肽具抑制效用之化合物。 2· —種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BpH)、膀胱出 10 口阻塞（B00)及下泌尿道症狀(LUTS)所組成之群中之疾 病治療劑之PDE 4抑制劑之方法，其包括步驟i)將試驗化 合物與PDE4多肽接觸，ϋ)測定叩以多肽在試驗化合物於 某特定濃度時之活性或在缺乏該試驗化合物時之活性， iii)測定該PDE4多肽於該實驗化合物不同濃度時之活 15 性，iv)選擇至少一種對PDE-4多肽具抑制效用之化合物。 3· —種篩選用作治療包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出 馨 口阻塞(BOO)及下泌尿道徵候群(LUTS)所組成之群中之 疾病治療劑之PDE 5抑制劑及PDE-4抑制劑之方法，其包 括步驟i)將第一試驗化合物與PDE5多肽接觸，H)測定 20 PDE5多肽在第一試驗化合物於某特定濃度時之活性及 在缺乏該第一試驗化合物時之活性，iii)測定PDE5多肽於 該第一實驗化合物不同濃度時之活性，iv)選擇至少一種 對PDE-5多肽具有抑制效用之第一化合物，v)將第二試驗 化合物與PDE4多肽接觸，vi)測定PDE4多肽在第二試驗 38 200804603 化^物於某特定濃度時之活性及在缺乏該第二試驗化合 =時之活性，vii)測定PDE4多肽於該第二實驗化合物不同 /辰度時之活性，viii)選擇至少一種對PDE-4多肽具有抑制 5 放用之第二化合物，ix)將至少一種具PDL· 5抑制活性之第 化合物與至少一種具有pDE 4抑制活性之第二化合物 組合。 4 _ 種用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 馨胱出口阻塞(BO〇)及下泌尿道症狀(LUTS)、尿道生殖道 疾病包括神經性膀胱症狀(OAB)及(IC)、尿失禁（UI)如混 合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUUUj、SUI、 OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官 之良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫 介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體 腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿 15 道病^及勃起功能障礙組成之群中之疾病之醫藥組合 物，其係包含調節PDE5多肽活性之治療劑。 _ 5· —種用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)組成之群中之 疾病之醫藥組合物，係包含調節PDE4多肽活性之治療 20 劑。 6. 一種用於治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀 胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)組成之群中之 疾病之醫藥組合物，係包含由請求項4和5之治療劑所叙 合之治療劑。 39 200804603 7· —種治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(ΒΡΗ)、膀胱出 口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)、尿道生殖道疾病 包括神經性膀胱癥狀（OAB)及（1C)、尿失禁（UI)如混合 性、急迫性、壓力性或溢漏性尿失禁（MUI、UUI、SUI、 5 OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及女性泌尿生殖系統器官 之良性及惡性疾病、腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫 介導之腎疾病如腎移植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體 φ 腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿 道病變及勃起功能障礙組成之群中之疾病之醫藥組合 ίο 物，係包含由伐地那非（Vardenafil)、西地那非（Sildenafil) 及他達那非（Tadalafil)、優地那非（Μβ·/ζ7)、塔森達非 φ似⑽如///)、阿伐那非⑽/")、及以夕％77ρ 組成之I>DE-5抑制劑群中選出之pde-5抑制劑。 8· —種PDE5抑制劑於製備供治療哺乳動物包含於良性攝 15 護腺肥大（BPH)、膀胱出口阻塞（BOO)及下泌尿道症狀 (LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱癥狀(OAB)及 (1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿 失禁（MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及 女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急 20 性或慢性腎衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅 斑性腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中 毋性月病、阻基性泌尿道病變及勃起功能障礙組成之群 中之疾病之醫藥組合物的用途。 9· 一種PDE4抑制劑於製備供治療哺乳動物包含於良性〇 200804603 護腺肥大（ΒΡΗ)、膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀 (LUTS)組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 10· —種含至少一種PDE4抑制劑及至少一種PDE5抑制劑之 組合物於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大 5 (BPH)、膀胱出口阻塞(BOO)及下泌尿道症狀(LUTS)組成 之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 11. 一種為PDE4多肽及PDE5多肽抑制劑之藥劑於製備供治 0 療哺乳動物包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出口阻塞 (BOO)及下泌尿道症狀（LUTS)組成之群中之疾病之醫藥 ίο 組合物的用途。 12· —種由伐地那非、西地那非、他達那非、優地那非、塔 森達非、阿伐那非、2川7及ZdS 34/79組成之PDE-5 抑制劑群中選出之PDE-5抑制劑於製備供治療哺乳動物 包含於良性攝護腺肥大(BPH)、膀胱出口阻塞印00)及下 15 泌尿道症狀(LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱癥 狀(OAB)及(1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性 ⑩ 或溢漏性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、 構成男性及女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、 腎疾病如急性或慢性腎衰竭、免疫介導之腎疾病如腎移 2〇 植排斥、紅斑性腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、 腎炎、中毒性腎病、阻塞性泌尿道病變及勃起功能障礙 組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 13. —種含至少一種由羅氟司特（rofiumi!ast)、西洛司特 (Cilomilast)及吼拉米特(Piclamilast)組成之PDE-4抑制劑 200804603 510 群中選出之PDE-4抑制劑及至少一種由伐地那非、西地那 非及他達那非組成之pDE_5抑制劑群中選出之pDE_5抑 制劑之組合物於製備供治療哺乳動物包含於良性攝護腺 肥大(BPH)、膀胱出口阻塞(B〇〇)及下泌尿道症狀(LUTS) 組成之群中之疾病之醫藥組合物的用途。 14· 一種醫藥組合物，其含有至少一種由伐地那非、西地那 非、他達那非、優地那非、塔森達非、阿伐那非、 及1^X34/79或其鹽類、水合物或鹽類之水合物組成之群 中選出之化合物，係用於治療哺乳動物包含於良性攝護 腺肥大（BPH)、膀胱出口阻塞（B〇〇)及下泌尿道症狀 (LUTS)、尿道生殖道疾病包括神經性膀胱癥狀(〇AB)及 (1C)、尿失禁（UI)如混合性、急迫性、壓力性或溢漏性尿 失禁（MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆腔疼痛、構成男性及 15女性泌尿生殖系統器官之良性及惡性疾病、腎疾病如急 性或性腎哀竭、免疫介導之腎疾病如腎移植排斥、紅 斑性腎炎、免疫複合體腎疾病、腎絲球腎炎、腎炎、中 毒性腎病及阻塞性泌尿道病變組成之群中之疾病。 15. —種醫藥組合物，其含有至少一種由伐地那非、西地那 非、他達那非、優地那非、塔森達非、阿伐那非、幻 20 及或其鹽類、水合物或鹽類之水合物群中選出 之化合物，係用於治療神經性膀胱症狀、膀胱過動症及 間質性膀胱炎。 16. — 2含有伐地那非或其鹽類、水合物或鹽類之水合物之 醫藥組合物，係用於治療神經性膀胱症狀、膀胱過動症 42 200804603 及間質性膀胱炎。 π. —種至少一種由伐地那非、西地那非、他達那非、優地 那非、塔森達非、阿伐那非、2川7及ZAS 34779或其 鹽類、水合物或鹽類之水合物群中選出之化合物於製備 5 供治療神經性膀胱症狀 醫藥組合物的用途。 18. —種伐地那非或其鹽類 供治療神經性膀胱症狀 醫藥組合物的用途。 10 膀胱過動症及間質性膀胱炎之 水合物或鹽類之水合物於製備 膀胱過動症及間質性膀胱炎之 43
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| CA2722611A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
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|---|---|---|---|---|
| US2705715A (en) * | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
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| GB1561345A (en) * | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4159330A (en) * | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| DE3166627D1 (en) * | 1980-12-12 | 1984-11-15 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimidones, their preparation and medicines containing them |
| US4431440A (en) * | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| US5254571A (en) * | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| ES2058527T3 (es) * | 1988-06-16 | 1994-11-01 | Smith Kline French Lab | Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
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| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| ES2071986T3 (es) * | 1990-04-11 | 1995-07-01 | Upjohn Co | Enmascaramiento del sabor del ibuprofeno con revestimiento en lecho fluidificado. |
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5316906A (en) * | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| US5734053A (en) * | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
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| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19540642A1 (de) * | 1995-11-01 | 1997-05-07 | Stief Christian Georg Priv Doz | Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen |
| US6548490B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| DK1049695T3 (da) * | 1997-11-12 | 2002-05-13 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| IL132406A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| WO2001017479A2 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Androsolutions, Inc. | Methods and compositions for preventing and treating prostate disorders |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6503908B1 (en) * | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| TR200201638T2 (tr) * | 1999-12-24 | 2002-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Yeni imidazo[1,3,5]triazinonlar ve kullanımları |
| JP2004525857A (ja) * | 2000-04-19 | 2004-08-26 | ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 胃腸疾患の予防および治療のための方法 |
| EP1330250B1 (en) * | 2000-10-30 | 2004-05-12 | Lupin Limited | Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| EP1366760B1 (en) * | 2001-02-15 | 2010-06-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| DE10118306A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| BR0209541A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas |
| RU2192864C1 (ru) * | 2001-07-23 | 2002-11-20 | Гусева Наталья Борисовна | Способ лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря |
| GB0129274D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Novel kit |
| US7118765B2 (en) * | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| PT1685849E (pt) * | 2003-11-20 | 2012-02-15 | Astellas Pharma Inc | Inibidores de pde4 para o tratamento da cistite intersticial |
| WO2005105073A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Medicinova, Inc. | Phenoxyalkycarboxylic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US20070004745A1 (en) * | 2005-03-25 | 2007-01-04 | Schering-Plough Corporation | Methods of treating benign prostatic hyperplasia or lower urinary tract symptoms by using PDE 5 inhibitors |
| JP2008546786A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物 |
| AU2008250643A1 (en) * | 2007-05-12 | 2008-11-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | sGC stimulators, sGC activators and combinations for the treatment of urological disorders |
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