TW200804342A

TW200804342A - Trisubstituted amine compound

Info

Publication number: TW200804342A
Application number: TW096103469A
Authority: TW
Inventors: Yoshinori Nakamura; Norimitsu Hayashi; Takanori Higashijima; Hitoshi Kubota; Kozo Oka
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2008-01-16
Also published as: JP2009524579A; AR059248A1; ATE552254T1; US20090023729A1; EP1979341A1; UY30118A1; PE20071025A1; WO2007088999A1; EP1979341B1

Description

200804342 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】白質之活於預本發明係有關一種1 , 禋具有對抗膽固醇酯轉移蛋 (CETP)之抑制活性，且顯 A -頁現出提高HDL膽固醇含量性及降低LDL膽固醇含量之活性的化合物，因此適用防與/或^療動脈硬化疾病、高血脂症或血脂異常。【先前技術】许多流行病學調杳屋g ; 一員不，血膽固醇過高症，尤指血中低密度脂蛋白（LDL)膽is ^ a e > )f Q醇含1咼時，為動脈硬化疾病之危險因子。事實上，ρ刹s f貝上巳利用可降低LDL·膽固醇含量之筚物，如·· 3 -經基-3 -甲其rV、- 4 ’、土戊一fe基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶繼動脈疾病，且已在許多大規模臨床試驗中^具有某些效益。然而，其預防冠狀動脈疾病之效果仍叉到某些程度之限制，尚不足以令人滿意。近年來已在許乡流行病學職及大規韻床試驗中發現，血清中高密度脂蛋白⑽_固醇含量低時，為動脈 ^化疾病之高危險因子。已知HDL具有多種抗動脈硬化效果’且重點係著重於發展提高跳膽固醇含量之藥物，以作為預防或治療動脈硬化疾病之手段的可能性。然、而，尚 2可依令人滿意的方式供此目的用之藥物。纖維酸類人r^rates)與HMG_c〇A還原酶抑制劑對提胃跳膽固醇 5!僅具有低活性；於鹼酸衍生物可顯著提高狐含量，但有嚴重之耐受性問題。因&，仍需要—種耐受性良好且可顯著提高祖膽固醇含量之_，藉以肋或逆轉動脈 318908 5 200804342 粥樣硬化症之發展。已知許多種蛋白質涉及多種脂蛋白分解代謝作用之調節機轉。其中，膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)之角色即值得注意。CETP為一種負責在脂蛋白之間轉移膽固醇酯（CE) 與三酸甘油酯之蛋白質，且媒介CE自HDL轉移至LDL 或轉移至極低密度脂蛋白（VLDL)。因此，CETP活性會大大影響脂蛋白粒子中之脂質組成。例如：已知對兔子或倉鼠投予抗CETP之活性中和單株抗體時，會提高HDL膽固醇含量，降低LDL膽固醇含量。此外，由於基因突變以致 CETP活性降低或消失之人類則在血中出現提高之HDL膽固醇含量及降低之LDL膽固醇含量。另一方面，已知表現 CETP之基因轉殖小鼠與大鼠出現降低之HDL膽固醇含量及提高之LDL膽固醇含量。因此認為CETP對調節血清脂質有顯著影響，藉以影響血清中脂質分佈之變化，如：降低HDL膽固醇含量及增加LDL膽固醇含量。因此認為高度之CETP活性應會誘發動脈硬化症。事實上，CETP活性依動物種類而異。已知很容易因膽固醇沉積在CETP活性高之動物體内（如：兔子）而造成動脈硬化損傷，而此等損傷卻很難發生在CETP活性低之動物體内，如：大鼠。此外，已證實投予反義寡去氧核苷酸，持續壓抑CETP活性時，會產生如：使银食膽固醇之兔子提高血中HDL膽固醇含量及降低動脈硬化症損傷之效果。上述發現顯示CETP活性與HDL膽固醇呈負相關性， 6 318908 200804342 且抑制CETP活性將會降低動脈硬化疾病之危臉程度。因此，預期可抑制CETP活性之化合物應可阻斷膽固醇自 HDL轉移成LDL或VLDL，藉以增加可預防動脈硬化症之 HDL膽固醇，同時減少會促進動脈硬化症之LDL膽固醇。依此方式，此等化合物即可作為適用於動脈硬化疾病、高血脂症或血脂異常症之預防或治療藥劑，首度提供有效之醫藥治療。具有CETP抑制活性之化合物實例包括四氫啥淋衍生物。參見PCT國際公告案WOOO/17164小冊、PCT國際公告案WOOO/17165小冊與PCT國際公告案WOOO/17166小冊。然而，此等化合物具有缺點。亦即，其難溶於水，無法在活體内充分吸收，即使以一般口服調配物投予，亦很難達到足以產生醫藥效果之血中濃度。參見WO 03/63 868。因此，極需尋找可解決如上述缺點之新穎化合物，且已有研究探討二苯曱基胺型化合物等。參見PCT國際公告案W005/100298小冊、PCT國際公告案W004/020393小冊、PCT 國際公告案 WO06/073973 小冊與 JP 2003-221376 A 〇【發明内容】本發明提供一種對CETP具有優越抑制活性之化合物，因此適用於預防與/或治療動脈硬化疾病、高血脂症或血脂異常。本發明人已深入研究以達到上述目的，並發現一種對 7 318908 200804342 CETP具抑制活性且顯現出提高HDL膽固醇含量之活性及降低LDL膽固醇含量之活性之化合物，因而完成本發明。【實施方式】亦即，本發明提供下列具體實施例： 1. 一種通式（1)化合物或其醫藥上可接受之衍生物： A—N—R1 I (1) B—R2 其中，Y為視需要經選自烷基與酮基之取代基（群）取代之亞甲基或單鍵； A為⑴選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、經基、氰基、确基、缓基、續酸基（sulfo)、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱脒基（carbamimidoyl group)、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基（homocy clic group)、經可視需要經取代之同素環基取代之氧基、經視需要經取代之同素環基取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基取代之氧基、與經視需要經取代之雜環基取代之羰基； 8 318908 200804342 (ii) 同素環基，其視需要經1至5個獨立地選自上述（i)所定義之基團的取代基取代；或 (iii) 雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自上述⑴所定義之基團的取代基取代； B為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、經基、氰基、靖基、叛基、續酸基、視需要經取代之烧基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之甲脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞石黃醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基取代之氧基、經視需要經取代之同素環基取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基取代之氧基、經視需要經取代之雜環基取代之羰基、與伸烷基；其中該伸烷基可具有1至3個獨立地選自氧、硫與氮原子之雜原子且可視需要進一步具有取代基（群）； R1為氫原子或視需要經取代之烷基；其中該烷基可進一步視需要經選自：視需要經取代之同素環基與視需要經取代之雜環基之取代基（群）取代；「 R2為選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、羥基、氰基、硝基、叛基、續酸基、視需要經 9 318908 200804342 取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱胨基、可視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺橫醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經可視需要經取代之同素環基取代之酮基、經視需要經取代之同素環基取代之幾基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基取代之酮基、與經視需要經取代之雜環基取代之羰基。 2.如上述具體實施例1之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中該同素環基為環烷基、苯基或萘基；該雜環基為σ塞吩基、吱喊基、吼17各基、11比咯f基、卩琴嗤基、嗟σ圭基、^比嗤基、π米嗤基、味唾琳基、異曙σ坐基、異σ塞唾基、曙二哇基、咬咕基、隹二嗤基、三唾基、三哄基、三嗤σ定基、四嗤基、σ比咬基、咪唾并σ比唆基、嘴咬基、硫嗎琳基、嗎琳基、三畊基、17比洛咬基、旅淀基、σ比喃基、四氳ϋ比喃基、硫11比喃基、曙唆基（oxadinyl)、嗟唆基 (thiadinyl)、旅D井基、三D井基、酮基三D井基（oxotriazinyl)、塔11井基、吼卩井基、苯并吱喃基（benzofuryl)、苯并嗟嗤基、苯并噚唑基、四唑并嗒畊基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、啥琳基、異喧琳基、二氫異喧琳基、嗜琳基（cinnolinyl)、吹1:1井基、啥嗤σ林基、啥嗜琳基、，明1基、二氫,σ朵基、σ引 10 318908 200804342 哚基、喹畊基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并吱喃基（benzofuranyl)、味σ坐基、ϋ丫咬基、啡咬基、色滿基、苯弁曙哄基、啡啡基、啡。塞哄基、啡曙啡基、六氮^丫呼基、咪唑啶基、噚唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫噚哄基、二氫 °比嗤基、。米嗤并π比咬基、二氳σ比啡基、四氫啥琳基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基或四氫喹淋基；視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之甲脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞績醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基取代之酮基、經視需要經取代之同素環基取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基取代之酮基、經視需要經取代之雜環基取代之羰基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代之炔基或視需要經取代之伸烷基之取代基為1至5個獨立地選自下列之基團：鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基；磺酸基；環烷基，其視需要經羥基、i原子、羧基、烷氧基獄基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎嚇基取代；烧氧基 11 318908 200804342 羰基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代，胺曱酿基，早-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基魏基、單-或二_烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烧基’其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯基，其視需要經羥基、鹵原子、缓基、烧氧基獄基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧氧基，其視需要經羥基、鹵原子、缓基、烧氧基幾基、早-或二"烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基硫基，其視需要經說基、鹵原子、棱基、烧氧基綠基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、叛基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、叛基、烧氧基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；單-或二-烷基胺磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、叛基、烧氧基叛基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代，胺基，早-或二-烧基胺基’其視需要經輕基、鹵原子、緩基、烧氧基幾基、单·或二-烧基胺基、笨基或嗎淋基取代，早-或二-烧基胺續酿基胺基’其視需要經輕基、鹵原子、缓基、烧氧幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；單-或二-烷基脲基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代； 12 318908 200804342 選自環烷基、苯基與萘基之同素環基；經如上述定義之同素環基取代之氧基；經如上述定義之同素環基取代之幾基；選自下列之雜環基：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯嚇基、曙ϋ坐基、嗟嗤基、σ比唾基、喷嗤基、球σ坐琳基、異口萼σ坐基、異σ塞cr坐基、曙二σ坐基、ϋ夫咕基、u塞二。坐基、三。坐基、三哄基、三嗤σ定基、四嗤基、ϋ比σ定基、味嗤并吼咬基、嘧啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、三畊基、吡咯啶基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、硫吡喃基、卩等啶基、噻啶基、哌哄基、三D井基、酮基三畊基、嗒畊基、吼哄基、苯并呋喃基、苯并嗔嗤基、苯并卩琴唾基、四峻并塔畊基、三唾并塔D井基、苯并咪唑基、喹琳基、異喹琳基、二氫異喹琳基、噌淋基、吹哄基、啥嗤琳基、啥曙琳基、叫丨哄基、二氫叫丨π朵基、ϋ引哚基、喹畊基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并吱喃基、味ϋ坐基、0丫 σ定基、17非11定基、色滿基、苯并D萼哄基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氫吖呼基、咪唑啶基、曙tr坐咬基、四氫σ夫喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫。密咬基、卩琴嗤淋基、二氫卩署明1基、二氫σ比唾基、味峻弁吼σ定基、二氮ϋ比哄基、四氮啥琳基、苯弁ϋ塞吩基、二氯噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基與四氫喹啉基；經如上述定義之雜環基取代之氧基；經如上述定義之雜環基取代之羰基；及如下式基團： 13 318908 200804342

y8 0v ^ 及其中X1與X3各自獨立為CH2、NH、〇、s、so或s〇2 ; X2與X5各自獨立為CH2、o、s、so或s〇2 ; X4為NH、〇、s、SO或S〇2 ; x6與X7各自獨立為〇或s ; X8為s 或80;及11、〇、13、9與』各自獨立為1至4之整數，且上述基團各可進一步視需要經丨至3個選自下列基團之取代基取代：鹵原子、羧基、羥基、氰基、酮基、硫酮基、毹基、羥基烧基、烷氧基羰基烷基、瘦基烷基、嗎琳基烧基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、笨基纟元氧基、烧氧基羰基、苯甲基氧基羰基、單_ 或二-烷基胺基、單-或二-烷基胺f醯基、單_或二_烷基胺磺醯基、烷基磺醯基與四唑基。 3·如上述具體實施例2之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中A為如下式基團·· 318908 14 200804342 -a!-a2 ; 其中A1為苯基、萘基、禮σ定基、塔畊基、σ定基、三嗤基、四唾基、曙二。坐基、二氫η密咬基、吼哄基、嗟嗤基、卩号唾基、二氫噚畊基、咪唑基、吼唑基或二氫°比畊基； Α2為羧基；氰基；硝基；烷基，其視需要經選自下列之基團取代：經基、氰基、叛基、烧氧基幾基、烧氧基、苯基烧氧基、經基烧氧基、叛基烧氧基、烧基硫基、烧基石黃酿基、烧基亞績酿基、胺基、早-或二-烧基胺基、早-或二-烷基胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二烧基二氧雜環戊基、σ比洛σ定基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基；烯基，其視需要經羧基取代；烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羥基烷乳基、竣基烧氧基、烧基硫基、烧基續酿基、烧基亞續酸基、胺基、早-或二"烧基胺基、早-或二-烧基胺確臨基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二烷基二氧雜環戊基、吡咯啶基(其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、哌啡基（其視需要經烷基取代）與嗎淋基；烧氧基獄基；經基曱肺基；烧基硫基；烧基石黃酸基’其視需要經缓基取代，早-或二-烧基胺基5其視需要經經基、叛基、烧氧基或單-或二-烧基胺基取代；嗎啉基，其視需要經羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代；視需要經氧化之硫嗎啉基；哌畊基，其視需要經選自 15 318908 200804342 下列之基團取代：烷基、烷醯基與羥基烷醯基；吡咯啶基，其視需要經缓基、烧基、敌基烧基或烧氧基默基取代；。底啶基，其視需要經羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代；四唑基，其視需要經烷基、羥基烷基、羧基烷基或嗎琳基院基取代；陋基二氮曙二σ坐基；°密ϋ定基；或四氮σ比喃基； R1為如下式基團： -Rn-R12 其中R11為伸烷基； R12為選自下列之取代基（群）：苯基、啦啶基、嘧啶基、塔哄基、吱喃基、嗟吩基、三嗤基、四唾基、D署二σ坐基、二氫嘧σ定基、σ比哄基、嗟唾基、卩萼嗤基、咪唾基、二氫曙畊基、二氫吼D井基與11比嗤基；其中該取代基（群）可視需要經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵原子、羧基、烷氧基羰基、胺曱醯基、單-或二-烧基胺曱酸基、烧基、烧氧基、經基、頌基、氛基、胺基、早-或二-烧基胺基、烧蕴基、烧基硫基、四也基與二氫曙σ坐基；且該烧基、烧氧基、單-或二-烧基胺基、單_ 或二-烷基胺甲醯基、烷醯基與烷基硫基各可獨立地視需要經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵原子、羥基、烧氧基、胺基、嗎淋基、旅σ定基、吨17各咬基、σ底明1基、烧基哌畊基與烷醯基哌畊基； R2為鹵原子；羥基； 16 318908 200804342 氰基；靖基；魏基；磺酸基；環烷基，其視需要經羧基或烷氧羰基取代；烷基，其視需要經選自下列之基團取代：鹵原子、氰基、經基、叛基、烧氧基羰基、四唾基、單-或二-烧基胺甲驢基、烧氧基（該烧氧基視需要經苯基、叛基或說基取代）、烧醯基、烧醯氧基、烧基硫基、烧基續醯基、烧基亞續酿基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經缓基或烧氧基取代）、早-或二-烧基胺續酿基胺基、早-或二-烧基腺基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基 (其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嗎啉基與哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）；烯基，其視需要經選自下列之基團取代：氰基、經基、羧基、苯曱基氧基羰基與四唑基；烯基氧基，其視需要經羧基取代；烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、叛基、烧氧基羰基、四唑基、胺甲醯基、單-或二-烧基胺甲驢基（該早-或二-烧基胺甲酿基可視需要經竣 17 318908 200804342 基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經緩基或烧氧基取代）、单-或二-烧基胺石黃醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吡咯啶基（其視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烧基取代）、六氫吖呼基、嘴啶基、σ比咬基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、Df噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎淋基裁基；烷氧基羰基，其視需要經苯基取代；胺曱醯基；單-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經選自下列之基團取代：魏基、嗎琳基與烧氧基；羥基甲脒基；烷基硫基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基與單-或二-烷基胺曱醯基；丈完基亞石黃酿基； 18 318908 200804342 烷基磺醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基、烷氧基羰基與單-或二-烷基胺曱醯基；胺基；單-或二-烷基胺基，其視需要經選自下列之基團取代：氳原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯基、早-或二烧基胺曱酿基（該早-或二-烧基胺曱酿基可視需要經緩基、烧氧基幾基或經基取代）、烧氧基（該烧氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烷基硫基、烧基續龜基、烧基亞續酿基、胺基橫酿基、胺基、单_ 或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烧基胺續s藍基胺基、单-或二-烧基腺基（其視需要經嗎淋基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基 (其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吼咯啶基（其係經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基；烷醯基胺基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、羧基與胺基； 19 318908 200804342 早·或二-烧基胺甲酿基胺基5其視需要經烧氧基取代，嗎琳基獄基胺基；胺磺醯基；單-或二-烷基胺磺醯基；烷醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基、烧氧基叛基、炫*氧基、單-或二-烧基胺基與嗎琳基；或選自下列之環狀基團：環烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、σ比17各基、σ比洛琳基、卩Wϋ坐基、嗟σ坐基、σ比唾基、口米唑基、咪唑啉基、異噚唑基、異噻唑基、噚二唑基、呋咕基、喧二嗤基、三嗤基、三啡基、三嗤唆基、四嗤基、口比啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、三畊基、吼嘻咬基、旅唆基、吼喃基、四氫啦σ南基、硫吼喃基、口萼咬基、嘆σ定基、派啡基、三啡基、酮基三哄基、塔哄基、。比哄基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并u等唑基、四唑并嗒哄基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二氳異香淋基、σ曾淋基、吹哄基、啥嗤琳基、啥嗔琳基、吲哄基、二氫吲π朵基、吲哚基、嘻哄基、嘹咬基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、色滿基、苯并曙哄基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氫吖呼基、咪嗤咬基、卩署嗤咬基、四氫吱喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氳嘧啶基、噚唑啉基、二氳口琴畊基、二氫U比唑基、咪唑并Π比啶基、二氫U比畊基、四氫喹啉基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫口琴口坐基與四氫喧淋基； 20 318908 200804342 其中該環狀基團可視需要經下列基團取代：鹵原子、烷氧基烷基、烷基（其視需要經1至5個鹵原子取代）、單-或二 -炫基胺基烧基、早-或二-烧基胺基烧氧基、敌基、說基、氰基、基、烧基、备基烧基、烧氧基獄基烧基、魏基少完基、嗎琳基烧基、苯基烧基、烧酸基、輕基烧酿基、烧氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苯曱基氧基叛基、早-或二·"烧基胺基、早"或二"烧基胺曱酿基、早_ 或二-烧基胺續醯基、烧基績·基與四嗤基；其中如上述定義之取代基可進一步經選自下列基團之取代基（群）取代：鹵原子、烷氧基烷基、烷基（其視需要經1至5個鹵原子取代）、單-或二-烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基烷氧基、魏基、經基、氰基、酮基、烧基、經基烧基、烧氧基獄基烧基、叛基烧基、嗎嘛基烧基、苯基燒基、烧酿基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基碳基、苯曱基氧基幾基、早-或二-烧基胺基、早-或二-烧基胺甲酿基、早-或二-烧基胺續蕴基、烧基確酿基與四嗤基。 4.如上述具體實施例1之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中Y為視需要經選自烷基與酮基之基團（群）取代之亞曱基，或單鍵； A為如下式基團： -A]-A2 ；其中A1為同素環基、雜環基或單鍵； 21 318908 200804342 A2為可視需要經取代之同素環基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、硝基、羥基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、鹵原子、視需要經取代之烷基、氰基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）或氫原子； B為雜環基，其視需要經1至5個分別獨立選自下列之基團取代：酮基、氰基、羧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、羥基、視需要經取代之烧基石黃醯基、視需要經取代之烧基、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷基亞磺醯基與胺基（其視需要經1至 2個取代基取代）； R1為氫原子或視需要經取代之低碳數烷基；該低碳數烷基可進一步視需要經視需要經取代之同素環基或視需要經取代之雜環基取代； R2為視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經取代之烯基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基、氧基（其視需要經視需要經取代之雜環基取代）、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、酮基（其視需要經視需要經取代之同素環基取代）、視需要經取代之 22 318908 200804342 70:氫原子、視需要經取代之烷基羰基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基羰基或硝基，但其限制條件為化合物⑴之部份結構式（卜！）··

Y I (1-1)

B 其中代號具有如上述定義之相同意義，不為下式結構·· γ

其中環狀W為雜環基。 5·如上述具體實施例4之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中Y為視需要經獨立地選自烷基與酮基之基團（群取代之亞f基，或單鍵； A為雜ί展基或單鍵； Α2為視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、鹵原子、視需要經取代之烷基、氰基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）或氫原子； Β為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列之基團取代·酮基、氰基、缓基、視需要經取代之烧氧基羰基、視品要經取代之胺甲酿基、經基、視需要經取代之烧基石黃醯基、視需要經取代之烧基、鹵原子、視需要經取代之烧乳基、視需要經取代之烧基硫基、視需要經取代之烧基亞石黃驢基、視需要經取代之旅咬基、與胺基（其視需要經 318908 23 200804342 1至2個取代基取代）； R1為氫原子、視需要經取代之苯曱基或視需要經取代之苯基乙基， R2為胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基、經視需要經取代之雜環基取代之氧基、羧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基取代之氧基、赵基烧基或硝'基。 6.如上述具體實施例5之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中Y為視需要經獨立地選自烷基與酮基之基團（群）取代之亞曱基，或單鍵； A1為雜環基或單鍵； A2為視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、齒原子、視需要經取代之烷基、氰基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）或氫原子； B為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列之基團取代：視需要經取代之烷基、鹵原子、羥基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烧氧基、烧基硫基、烧基亞續龜基、胺基（其視需要經 1至2個取代基取代）與烷基磺醯基； R1為

24 318908 200804342 R2為胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基、經視需要經取代之雜環基取代之氧基、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基取代之氧基、視需要經取代之烷基、氫原子、視需要經取代之烷基羰基、視需要經取代之烷氧基羰基或硝基。 7.如上述具體實施例6之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中該同素環基為環烷基、苯基或萘基；雜環基為ϋ塞吩基、吱喃基、17比洛基、17比咯琳基、噚嗤基、嗟嗤基、ϋ比嗤基、咪唾基、咪嗤淋基、異卩萼嗤基、異 σ塞唾基、曙二唾基、吱咕基、σ塞二唾基、三σ坐基、三哄基、三唑咬基、四唑基、吡咬基、咪唑并吡啶基、嘧咬基、硫嗎琳基、嗎琳基、三哄基、吼嘻唆基、旅淀基、吼喃基、四氫吼喃基、硫吡喃基、曙σ定基、嗟啶基、派哄基、三畊基、酮基三畊基、嗒畊基、吼畊基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、四唑并嗒哄基、三唑并嗒畊基、苯并咪唾基、啥琳基、異喧淋基、二氫異啥琳基、噌琳基、吹哄基、啥嗤琳基、啥喏嚇基、σ引畊基、二氫°引ϋ朵基、吲。朵基、喹畊基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并吱喃基、吟σ坐基、< 17定基、啡17定基、色滿基、苯并卩琴啡基、啡畊基、啡噻啡基、啡曙畊基、六氫吖呼基、咪唑啶基、噚唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫噚哄基、二氫吨唑基、咪唑 25 318908 200804342 并吼咬基、二氫吼D并基、四氫喹琳基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基或四氫喹啉基；視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之甲脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基取代之酮基、經視需要經取代之同素環基取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基取代之酮基、經視需要經取代之雜環基取代之羰基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代之炔基或視需要經取代之伸烷基之取代基為1至5個獨立地選自下列基團之基團：鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基；磺酸基；環烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基幾基、早"或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；院氧基羰基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；胺甲蕴基；单-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烧基’其視需要經經基、鹵原子、叛基、烧氧基獄基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯基，其視需要經羥基、 26 318908 200804342 鹵原子、叛基、烧氧基戴基、早-或二·炫*基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧氧基’其視需要經餐基、函原子、竣基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代，烧基硫基’其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、叛基、烧氧基裁基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；單-或二-烷基胺磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、叛基、烧氧基缓基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；胺基；單-或二-烷基胺基，其視需要經羥基、IS原子、竣基、烧氧基叛基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；單-或二-烷基胺磺醯基胺基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；單-或二-烷基脲基，其視需要經羥基、ii原子、叛基、烧氧基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；選自下列之同素環基：環烷基、苯基與萘基；經如上述定義之同素環基取代之氧基；經如上述定義之同素環基取代之羰基；選自下列之雜環基··噻吩基、呋喃基、吡咯基、σ比洛琳基、卩等嗤基、嗟嗤基、σ比唾基、味唾基、味嗤啉基、異曙唑基、異噻唑基、噚二唑基、呋咕基、噻二唑基、三σ坐基、三哄基、三π坐定基、四。坐基、tr比II定基、味哇 27 318908 200804342 并°比°定基、嘴σ定基、硫嗎淋基、嗎琳基、三D井基、吼嘻咬基、痕咬基、°比喃基、四氫σ比喃基、硫σ比喃基、_咬基、噻啶基、哌畊基、三畊基、酮基三畊基、嗒畊基、咐畊基、苯并吱σ南基、苯并嗟σ坐基、苯并卩等σ坐基、四哇并塔哄基、三唑并嗒啡基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二氳異啥淋基、嗜琳基、吹哄基、啥嗤琳基、啥嘆琳基、。引D井基、二氫吲哚基、吲哚基、喹哄基、瞭σ定基、嘌呤基、喋咬基、二苯并吱喃基、苯并吱喃基、吟σ坐基、σ定基、啡σ定基、色滿基、苯并噚畊基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氫吖呼基、咪唑咬基、曙唑唆基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫，唆基、卩琴嗤琳基、二氫卩等哄基、二氫Π比唾基、咪唑并σ比唆基、二氫Π比哄基、四氳嗓琳基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基與四氳啥琳基；經如上述定義之雜環基取代之氧基；經如上述定義之雜環基取代之羰基；及如下式基團：

28 318908 200804342 气中X1與X3各自獨立為CH2、NH、〇、s、s〇或s〇2; x與x5各自獨立為CH2、ο、s、s〇或％ ; χ4為nh、〇、s、so或s〇2; ”與χ7各自獨立為〇或又8為§ 或so ;及n、0、p、0 Γ各自獨立為1至4之整數，且上述基團各可進-步視需要經！ i 3個選自下列基團之取絲取代：鹵原子、敌基、祕、氰基、g同基、硫嗣基、烧基1基絲、絲基m基絲、縣絲、嗎嚇基烧基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、苯基絲基、烧氧錢基、苯甲基氧基絲、單_ =二-烷基胺基、單-或二_烷基胺甲醯基、單-或二-烷基胺石頁酸基、烧基石黃酿基與四π坐基。 8.如上述具體實施例7之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中Υ為亞曱基或單鍵； Α1為嘧啶基、四唑基或單鍵； Α為單_或一-烷基胺基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視品要經魏基取代）、嗎琳基（其視需要經叛基取代）、烷氧基（其視需要經羧基取代）、鹵原子、烷基（其視需要經鲮基取代）、氫原子或氰基； B為異喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、吼唑基、σ比啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、咪唑基或咪唑并吼啶基；其中 η亥雜環基可視需要經1至5個獨立地選自下列之基團之取代基取代：酮基；烷氧基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）；烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）；鹵原子；羥基；烧基硫基；烷基亞磺醯基；與胺基（其視需要經丨至2 318908 29 200804342 個獨立地選自烷基或經嗎啉基取代之烷基之取代基取代）； R1為氫原子或苯甲基，該苯甲基係經1至3個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基（其視需要經氰基取代）、1 至3個鹵原子與烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）； R2為（a)胺基，其視需要經1至2個獨立地選自下列之基團取代：烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基胺甲醯基、羧基烷基、經羧基烷基取代之環烷基烷基、羥基烷基、羧基烷氧基羰基、羧基二氫噚唑基、叛基烧基幾基、苯基烧基、烧氧基烧氧基幾基、烧氧基烧基幾基、經派σ定基取代之烧基、經叛基烧基取代之旅啶基烷基、及經視需要經1至2個烷基（該烷基可視需要經 1至3個鹵原子取代）取代之苯基所取代之烷基；其中該烷基或烷氧基可進一步視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烧氧基獄基、四唑基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烧基硫基、烧基磺醯基、烧基亞續醯基、胺基續醯基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單 -或二·"烧基胺橫蕴基胺基、早""或二-烧基脈基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其 30 318908 200804342 視需要經烧氧基魏基烧基或緩基烧基取代）、吼洛σ定基（其視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、π比啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基 (其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； (b) 鹵原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、環烷基與烷氧基；其中該環烷基或烷氧基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羧基、叛基、烧氧基獄基、四0坐基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烧基硫基、烧基續驗基、烧基亞續醯基、胺基續醯基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經竣基或烧乳基取代）、早-或二-烧基胺續酿基胺基、单-或二-烧基腺基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、啦咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、啦咯啶基 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啶基（其 31 318908 200804342 視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啡基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基 (其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； (d)胺甲醯基，其視需要經1至2個獨立地選自烷基與叛基烧基之取代基取代；其中該烷基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烧氧基羰基、四唑基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烷基硫基、少完基續酸基、烧基亞續蕴基、胺基續酿·基、胺基、单-或二 -烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烷基胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烧氧基或叛基取代）、嗎琳基、吼咯σ定基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、經酮基取代之啦咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啡基（其 32 318908 200804342 視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、曙噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； (e) 羥基； (f) 經選自嘧唆基與四氫吼喃基之雜環基取代之氧基； (g) 選自下列之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌哄基、吡畊基、四唾基、嗟吩基、吱喃基、二氫異喧淋基、u比唆基與吡咯基，其各自視需要經1至2個獨立地選自下列之取代基取代：定基、鹵原子、烧基、氰基、單-或二-烧基胺基、烧氧基、苯基、叛基、胺甲酿基與缓基烧基；其中該烷氧基或烷基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烧基硫基、烧基續酿基、烧基亞績酿基、胺基續酿基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經叛基或烧氧基取代）、早-或二-烧基胺續酿基胺基、早-或二-烧基腺基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基 33 318908 200804342 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、經酮基取代之吡咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、咐啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、啦咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、派啶基氧基（其視需要經烷基取代）與苯基（其視需要經嗎啉基取代）； (h)苯基，其視需要經1至3個獨立地選自鹵原子、烷基與烷氧基之取代基取代；其中該烷氧基或烷基可進一步視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烧氧基幾基、四唑基、胺曱臨基、早-或二-烧基胺曱酿基（該早-或二-烧基胺曱酿基可視需要經叛基、烧氧基叛基或經基取代）、烧氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烧基硫基、烧基績驢基、烧基亞續酸基、胺基績盤基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、早-或二-院基胺續驢基胺基、早-或二-烧基脈基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基 (其視需要經烧氧基獄基烧基取代）、經酮基取代之σ比嘻唆基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基 34 318908 200804342 (其視需要經烷氧基羰基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、ϋ密唆基、σ比σ定基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、曙二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基碳基， ⑴經環烷基取代之酮基； (j) 經基烧基；或 (k) 硝基。 9.如上述具體實施例8之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中Y為亞曱基或單鍵； A1為,σ定基、四唾基或單鍵； Α2為早-或二-烧基胺基（其視需要經竣基取代）、σ底咬基（其視需要經羧基取代）、嗎啉基（其視需要經羧基取代）、烷氧基（其視需要經羧基取代）、鹵原子、烷基（其視需要經羧基取代）、氫原子或氰基； Β為異嘻琳基、四氫啥琳基、喧琳基、σ比嗤基、吼唆基、，唆基、二氫吲哚基、咪嗤基或味吐并σ比唆基；其中該雜環基可視需要經1至5個獨立地選自下列之基團取代：酮基；烷氧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）；烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）；鹵原子；烷基硫基；烷基亞磺醯基；與胺基（其視需要經1至2個獨立地選自烷基或經嗎啉基取代之烷基的取代基取代）； R1為 35 318908 200804342

R2為（a)胺基，其視需要經1至2個獨立地選自下列之基團取代：烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、烧基叛基、烧基胺甲隨基、魏基烧基、經羧：基烧基取代之极燒基烧基、輕基烧基、叛基烧氧基幾基、缓基二氯曙唾基、幾:基烧基幾基、苯基烧基、烧氧基烧氧基叛基、烧氧基烷基羰基、經哌啶基取代之烷基、經羧基烷基取代之哌啶基烷基與經視需要經1至2個烷基（該烷基可視需要經1 至3個鹵原子取代）取代之苯基所取代之烷基； (b) 鹵原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、環烷基與烷氧基； (d) 胺曱醯基，其視需要經1至2個獨立地選自烷基與護基烧基之取代基取代； (e) 羥基； (f) 經選自嘧啶基與四氫吡喃基之雜環基取代之酮基； (g) 選自下列之雜環基：嗎啉基、哌啶基、吡畊基、二氫異喧琳基、π比咬基、嘴σ定基、旅D井基、四嗤基或吼咯基，其各自視需要經1至3個分別獨立選自下列之取代基取代：烧基、鹵原子、苯基、烧氧基、叛基與缓基烧基； (h) 苯基，其視需要經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵原子、烧基與烧氧基； 36 318908 200804342 ⑴經環烧基取代之酮基； ⑴羥基烷基； (k)硝基。 10·如上述具體實施例9之化合物或其醫藥上可接受生物，其中Y為亞曱基；竹 A1為嘧啶基； A2為烷氧基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、胺基（其視需要經1至2個獨立地選自綾基烷基與烷基之基團取代）；或經羧基取代之烷基； B為噹啶基、吡啶基、喹啉基、二氫吲哚基、吡唑基、異1啉基、咪唑基或咪唑并啦啶基；其中該雜環基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代：嗣基，· 烷氧基，其視需要經丨至3個齒原子取代；烷基，其視需要經1至3個㈣子取代；齒原子；絲硫基；烧基亞磺醯基；與胺基，其視需要經1至2個獨立地選自烷基或經嗎淋基取代之烷基之取代基取代； R1為 Λρτ"3 cf3 ’ R2為（a)胺基，其視需要經】至2個獨立地選自下列之基團取代··羧基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、單-戒二- 烷基胺基烷基、烷基、環烷基烷基與烷氧基羰基； (b)烷氧基； 37 3iS9〇^ 200804342 (C)苯基，其視需要基之取代基取代；。纟2個獨立地選自燒基與燒氧 (d) t疋基，其視需要經1至2個選自烷氧A盘其取代基取代； k目坟虱基與纟元基之 (e) 吼啶基，其視需要經之取代基取代。 u至2個選自絲基與烧基 lh一種說明於實例編號卜“卜…與^中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 12.-種式（Ι-A)化合物或其醫藥上可接受之衍生物··

•R1B (l-A) 其中 α11α&視需要經取代之嘧啶-2-基； R1 A與R1B獨立地為氰基或視需要經1至3個鹵原子取代之烷基； E環為包含1至2個氮原子之視需要經取代之雜環基。 13·—種式（I-B)化合物或其醫藥上可接受之衍生物：

38 318908 200804342 其中 A21A為視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之同素環基、視需要經取代之烷基硫烷基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之烷基、硝基、羥基、氰基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、鹵原子、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、羧基或氫原子； R1A為氰基或視需要經1至3個鹵原子取代之烷基； B’視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、氰基、鹵原子、經基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、視需要經取代之烷基與視需要經取代之烷氧基； D為苯基、四嗤-5·基、嘴σ定-2-基、。密咬-4-基、°密σ定- 5-基、吻σ定-6 -基、ϋ比σ定-2 -基、°比。定-3 -基、^定-4 -基、^比。定 -5 -基、ϋ比唆-6 -•基、或鼠原子， D’為獨立地選自下列之基團：鹵原子、烷氧基烷基、經1至5個鹵原子取代之烷基、經1至5個鹵原子取代之烧氧基、稀基、胺甲基、環烧基、单-或二-烧基胺基烧基、單-或二-烧基胺基烧氧基、缓基、經基、氰基、_基、烧基、經基烧基、烧氧基叛基烧基、缓基烧基、嗎琳基烧基、苯基烧基、烧驢基、羥基烧酿基、烧氧基烧醯基、烧氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、單- 39 318908 200804342 或二-烷基胺基、單-或二-院基胺甲醯基、單-或二_烷基胺磺醯基、烷基磺醯基、四唑基、苯甲基氧基烷基、環烷基烧基、苯甲基氧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烯基、烧基羰基胺基、敌基烧氧基烧基、嗎琳基或吼σ定基烧氧基； qA為0至3之整數；

N

14·如上述具體實施例13之化合物或其醫藥上可接受之扩生物，其中 1 A21A係選自下列基團： ⑻選自哌啶基與嗎啉基之雜環基，其分別視需要經選 318908 40 200804342 自下列之取代基（群）取代：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烧基； (b) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、烷氧基羰基、鹵原子、烷基亞磺醯基、單_或二-烷基胺基、氰基、四唑基、烷基磺醯基、烷基硫基、羥基或烷氧基； (c) 鹵原子； (d) 胺基，其視需要經1至2個獨立地選自下列之取代基取代：羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基亞磺醯基烷基、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基或胺基烧基（其視需要經1至2個烷基取代）； (e) 氫原子； (f) 烷基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、烷氧基羰基、鹵原子、烷基亞磺醯基、單_或二_烷基胺基、氰基、四唑基、烷基磺醯基、烷基硫基、羥基或烷氧基； (g) 叛基； (h) 胺曱醯基，其視需要經羧基烷基取代；或 ⑴經遙自下列之基團取代之烯基··羧基、烷氧基羰基、烷基亞磺醯基、氰基、四唑基、烷基磺醯基、烷基硫基、羥基或烷氧基； ⑴嗎啉基； (k)哌啶基，其視需要經羧基或羧基烷基取代； B視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、鹵原子、烷基（其視需要經i至3個鹵原子取代）、烷氧基（其視需要經1至3個南原子取代）、氰基、烷基硫基（其 318908 41 200804342 視需要經1至3個鹵原子取代）、烷基亞磺醯基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、胺基、烷氧基烷基、苯甲基氧美、烧氧基烷氧基、單-或二-烷基胺基烷氧基、單_或二_烧基胺基烧基、環烧基、環烧氧基與烧基續酿基（其視需要經1至 3個鹵原子取代）。 15·如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中 A21A為嗎啉基、羧基烷氧基、烷基磺醯基烷氧基、羧基烯基、羧基烷基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基或羧基哌啶基； B1視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代··烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、鹵原子、烷氧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）與酮基； D’為獨立地選自下列之基團：苯曱基氧基烷基、鹵原子、裱烷基烷基、烷基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）或烷氧基（其視需要經i至3個鹵原子取代）；

為選自下列之基團：

'0 或

42 318908 200804342 16·如上述具體實施例15之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中 A a為缓基烧氧基或缓基旅ϋ定基； D為苯基；

Df為獨立地選自下列之基團··南原子、烷氧基或烷基。 17·如上述具體實施例15之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中 A21A為羧基烷氧基；視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代：視需要經1至3個鹵原子取代之烷基與視需要經丨至3個原子取代之烷氧基； ' D為苯基；烷氧基或烷基； D’為獨立地選自下列之基團··鹵原子

N

18.—種說明於實例編號 52、54、55、57、58、6〇、63、 ::!任：者之：合物，或其醫藥上可接受之衍生物。兄:：實例編號77至84中任-者之化合物，或其 W樂上可接受之衍生物。 318908 43 200804342 2〇.—種醫藥組合物’其包含作為活性成份之如上述具體實施例1至19中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 21·種預防或治療動脈硬化症之方法，該動脈硬化症係例如·動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血中卜脂蛋白過高症、血中脂蛋白過低症、血中膽固醇過高症、血中二酸甘油脂過高症、家族性-血中膽固醇過高症、心血官疾病、狹心症、局部缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、，灌流傷害（reperfusi〇n injury)、血管成型術後之再狹窄、 π血壓、腦梗基、腦中風、糖尿病、糖尿病之血管併發症、 j基性疾病、肥胖、内毒血症、代謝症候群、腦血管疾病、 :狀動脈疾病、心室功能障礙、心律不整、肺血管疾病、月血官疾病、腎臟疾病、内臟血管疾病、血管止血性疾病、 2肪肝疾病、脂肪肝炎、發炎疾病、自體免疫病變與其他全身性疾病適應症、免疫功能調節、肺臟疾病、抗氧化疾病、14功能障礙、認知功能障礙、血吸蟲病、癌症、黃瘤消退或阿鉍海默氏症（Alzheimer，s disease)，該方法包括對有此需要之患者投予有效量之根據上述具體實施例丨至19 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 j2·一種根據上述具體實施例丨至19中任一項之化合物， Ϊ其，藥上可接受之衍生物之用途，係用於製造醫藥，供治療罹患動脈硬化症之患者，該動脈硬化症係例如：動脈、、弓樣更化、周邊血官疾病、血脂異常、血中冷_脂蛋白過高症、血中α-脂蛋白過低症、血中膽固醇過高症、血中三酸 318908 44 200804342 甘油脂過高症、家族性·血中臍 ,,^ 固酉子過鬲症、心血管疾病、狹心症、局部缺血、心臟缺血、 ^ Τ風、肌梗塞、再灌流知告、血管成型術後之再狹窄 ^ 乍同血壓、腦梗塞、腦中風、 =病：糖尿病之血管併發症、栓塞性疾病、肥胖、内毒二、代謝症候群、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、心室功以早礙、心律不整、肺血管疾病、腎血管疾病内臟血管疾病、血管止血性 ^ 月决；丙机火系病月日肪肝疾病、脂肪肝炎、免疫病變與其他全身性疾病適應症、免疫 =周即、肺臟疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、認知功 4破、血吸蟲病、癌症、黃瘤消退或阿兹海默氏症。 23.-種通式（1_2)化合物或其醫藥上可接受之衍生物： CH2 -cf3 (1-2) -cf3 B-R2 其中代號具有如上述之相同定義。當化合物⑴具有一個或多個不對稱碳原子時，本，合物⑴包括消旋物、消旋性混合物、個別鏡像異躺或非鏡像*構物。本發明化合物亦包括所有此等異構物與其混合物。、/、此外，當本發明化合物具有烯基或炔基時，可順式（Z)_與反式⑻_型。此外，本發明化合物包括該化合物之個別立體異構物及視需要包括其個別互變異構物型^其混合物。 /、/、非鏡像異構物或順式_與反式_異構物之分離可利用傳 318908 45 200804342 統t法達成，如：分段結晶法、層析法與肌c法等箄。此外，含所需之個別立體異構物之、、性中間物製備，或使用合適市可由相應之光學活 ig β ^ ^ ^ ^ 口、手性擔體（例如·· UPLC)解析相應4方疋物而製備，或藉由性酸戋鹼反;ft# & > π 更相應消紅物與合適之光學活眺:^反料成之非鏡像異構性鹽心備。或者，鏡像異構物混、口日日/衣 ,.Α/ 物之解析可猎由與合適之對掌 :、,反應，形成新共價鍵結之物質而進行。例如：首先，由消旋性竣酸與對掌性胺產生非鏡像異構物之混人物二予進订偶5反應，用傳統技術單離，如：層析法、ΗΡΙΧ或分段結晶法等等。然後’所得-種非鏡像異構物可利用合適化學反應如：水解反應等，裂解新的共價鍵結，轉化成所需化合物之其令一種鏡像異構物。本文所採用術語”醫藥上可接受之衍生W代表可（直接或間接）產生本發明化合物或其活性代謝物錢質之本發明化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物（SGlva⑹或前藥（例如：S旨）。此等衍生物可由習此相關技藝之人士不需繁複實驗即可製得。參見例如··柏^醫藥化學與藥物發現 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，第 5 版，第一冊，”原理與操作（PrinciplesandPractice)”。較佳之鲁樂上可接受之衍生物為鹽、溶劑合物、酯、胺甲酸酯與磷酸酯。尤其佳之醫藥上可接受之衍生物為鹽、溶劑合物與酯。最佳之醫藥上可接受之衍生物為鹽與酯。習此有機化學技藝之人士已知，許多有機化合物可與 318908 46 200804342 反應系統之溶劑形成複合物，且該複合物可自溶劑中沉殿或結晶析出。此等複合物即為習知之”溶劑合物”。例如：已知與水之複合物為’’水合物”。本發明化合物之溶劑合物仍在本發明範圍内。本文所採用’’前藥f’代表可於活體内（如：血液中）水解，轉化成具有醫藥活性之活性型之化合物。醫藥上可接受之前藥的實例說明於下列文獻中·· Edward B.Roche編輯之’’藥物設計中之生物可轉化性載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design)” 中由 Τ· Higuchi 與 V. Stera 說明之”作為新穎傳送系統之前藥（Prodrugs as Novel Delivery Systems) ^(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press9A.C.S. Symposium Series， vol. 14th, (1987);及 D· Freisher，S· Roman 與 H· Barbara 之” 口服藥物傳送法之改善：利用前藥克服溶解度限制（Improved oral drug delivery * solubility limitations overcome by the use of Prodrugs)(Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)： 115-130)。前藥為投與患者時，於活體内釋出共價鍵結的式（1) 化合物之載劑。通常，前藥係依傳統方法製備或藉由修飾官能基，使得修飾後之部份基團於活體内裂解，產生母化合物（parent compound)。前藥之實例包括其中羥基、胺或氫硫基與視需要選用之基團結合之化合物，且當投予患者時，係藉由裂解該化合物而產生羥基、胺或氫硫基。因此，前藥之代表性實例為下列其中一種，但不限於此：亦即於 47 318908 200804342 式（1)化合物之官能基如：醇、氫硫基或胺官能基處形成乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯之衍生物。此外，當官能基為羧酸酯時，可使用如··甲酯、乙酯與雙酯等酯類。酯類於人體内固有地展現活性且/或可於活體條件下水解成活性化合物。可於活體内水解之合適之醫藥上可接受之酯類包括彼等容易於人體内分解以釋出母體酸化合物（parent acid compound)或其鹽者。本發明化合物可為其醫藥上可接受之鹽的形式。合適鹽示於文獻中（Berge 等人之 J. Pharm· Sci·，66 : 1-19(1977))。通常，醫藥上可接受之鹽很容易依需要使用所需酸或鹼製備。所得鹽類可藉由自溶液中沉澱析出後經過濾單離、或藉由蒸顧排除溶劑而回收。合適之加成鹽類可與酸形成無毒性鹽。該鹽實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氳鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸鹽、葡萄糖酸鹽、號50酸鹽、丙S同酸鹽、草酸鹽、草酸乙酸鹽、三氟乙酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽與對曱苯磺酸鹽。與鹼形成之醫藥上可接受之鹽實例包括鹼金屬鹽類，包括銨鹽、鈉鹽與鉀鹽；鹼土金屬鹽類，包括鈣鹽與鎂鹽，及與有機鹼形成之鹽類，包括一級、二級與三級胺（例如：異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三f基胺、二環己基胺與 N_曱基-D_葡糖胺）。 48 318908 200804342 術語”鹵素”係指敦、氯、溴或碘。術m 兀基（原文為alkyl 或仙 …子之直鍵或分支之餘和煙鍵與：至具二：原子之％狀飽和烴鏈。以彼等具有2至1〇個碳原子之直鏈或分支烴鏈較佳，以彼等具有2至6個碳原子者更佳。更佳實例為具有個碳料，尤指彼等具有U 4個碳原子之直鏈燒基。燒基實例包括甲基、乙基、丙基、里丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、弟二戍基、"基丁基、2_甲基丁基、3_曱基與異己基等。丞術扣烷氧基（原文為alk〇xy gr〇up或攸力係有:至個碳原子之直鏈或分支之烧氧基與具有3至個石厌原子之環狀烧氧基。較佳直鍵或分支之煙鍵為彼等具有2至l(H固碳原子者，以彼等具有2至6個碳原+者更佳。其，較佳實例為具有！至6個礙原子之直鍵烧氧基，尤指，寻具有1至4個碳原子者。烧氧基實例包括甲氧基、乙乳基丙氧基、異丙氧基、τ氧基、異丁氧基、第三丁氧基戊氧基、兴戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基與異己氧基等。術語”伸院基”(原文為alkylene g削ρ或吻㈣係指飽和煙鏈，其係自直鏈烴鏈之各末端碳原子上去除-個氫原子。較佳實例包括具有】至6個碳原子之伸院基，日月確言之，、、:：=、伸乙基、三亞子基與四亞甲基等。當本文使用之伸基包含1至3個獨立地選自氮、硫與氧料之雜原子時， 318908 49 200804342 術語”伸烷基，，包括如下式基團：·〇·(Μ2)ι〇 -S-(CH2)m-S- > -NH-(CH2)m-NH-^.〇.(CH2)m-NH-(^ φ 為1至4之整數）等。、卞m 行口口烷1基（原文為alkan〇ylgr〇叩或aikan〇yi)係〃有1至10個碳原子之直鏈或分支烷基羰基，較佳為1 1至6個碳原子之㈣㈣，更佳為具有個碟原^ 之烷基羰基。烷醯基實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯Λ、戊i&基與特戊酿基等。術浯烯基”（原文為alkenyl group或aiken州係指具有 2至W個碳原子且包含至少_個雙鍵之直鏈或分支ς煙鏈’較佳為具有2至6個碳原子之烯基，更佳為具有2: 4個碳原子之烯基。烯基實例包括乙烯基、卜丙烯基、烯丙基' 異㈣基、丁縣、丁二烯基與戊稀基等。、用於本„兒明書與申请專利範圍全文中時，當術語”單或二·烧基”係指二烧基時，該燒基部份基團可彼此相^同或本文所採用之環院基（原文為cycloalkyi or cycloalkyl rup)為C3_10環狀烴基，包括例如：環丙基、環丁基、 ^戍基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等，較佳為C3-6 環狀烴基。本文所知用％烷氧基（原文為或叮相㈣㈣响為經叫…環狀烴取代之氧^包括例 ^壞丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等，較佳為經C3-6環狀烴基取代之氧基。 318908 50 200804342 本文所採用之雜環或雜環基包括含有1至4個選自氧、硫與氮原子之雜原子之5至8員雜環基，及與其稠合之雙環或三環系稠合雜環基。雜環基之明確實例包括例如：嗟吩基、吱喃基、吼洛基、α比嘻淋基、卩萼嗤基、嗟唾基、坐基、咪唾基、咪唾淋基、異卩等唾基、異售唾基、口萼二唑基、呋咕基、嗟二唑基、三嗤基、三畊基、三嗤π定基、四嗤基、°比σ定基、味唆并σ比唆基、鳴咬基、硫嗎淋基、嗎琳基、三畊基、σ比洛σ定基、旅咬基、σ比喃基、四氫σ比喃基、硫σ比喃基、卩署咬基、σ塞咬基、略哄基、三哄基、酮基三畊基、嗒畊基、吼畊基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、四唑并嗒畊基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、啥淋基、異啥I基、二氫異啥琳基、噌琳基、吹哄基、啥嗤琳基、啥嗔淋基、σ引畊基、二氫σ5Ισ朵基、^ σ朵基、啥哄基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、π卡ϋ坐基、ϋ丫唆基、啡ϋ定基、色滿基、苯并噚啡基、啡畊基、啡噻啡基、啡噚畊基、六氫吖呼基、咪唑啶基、噚嗤咬基、四氳吱喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫口密咬基、卩署σ坐琳基、二氫卩琴啡基、二氫^比嗤基、咪嗤并°比咬基、二鼠ϋ比啡基、四氮啥琳基、苯弁σ塞吩基、二氮卩亏0坐基、噚噻二唑基、二氫噚唑基或四氫喹啉基等。本文所採用同素環或同素環基包括例如：3至7員碳環基團，其視需要與如：C6-10芳基（例如：苯基與萘基等）、 C3-10環烷基（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等），C3-10環烯基（例如：環丙烯基、環丁烯基、環 51 318908 200804342 戊烯基、環己烯基、環庚烯基等）稠合。本發明之，發明化合物⑴對CETP具有抑制活性且顯現出提高入d 含量及降低售膽崎之功效。因此，該化 a物適用於預防及治療疾病如：動脈硬化及高血脂症等。本發明化合物⑴可經口或非經腸式投藥，且可與習知斤用之面木上可接文之载劑調配成適當的醫藥製劑。化。物⑴之醫樂上可接受之鹽包括例如：驗金屬鹽類 ^ .鐘、鈉或鉀之鹽；鹼土金屬鹽類如：鈣或鎂之鹽；鋅或：之鹽；與有機鹼形成之鹽，如：銨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、第三丁某胳、筮二胺弟二辛基胺、參（羥基甲基）私基甲烧、N_甲基葡萄胺糖、三 Q聆胺或去虱松香基胺；了、機酉夂形成之鹽類如：鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、硫酸、硝酸或墙酸；與有機酸形成之鹽類如：甲酸、乙酸、丙酸、卓酸、丙二酸、破站酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、 /酉石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸；或何生自酸性胺基酸之鹽類如：天冬胺酸或麵胺酸。此外’式⑴化合物之醫藥上可接受之鹽類包括例如：由式⑴化合物料基4化物或苯錢基鹵化物之間之四級鹽類。本&月化口物之較佳口服用醫藥製劑包括固體調配物’如：I定劑、粒劑、瑕臺十土、削骖展或粉劑；及液體調配物如··溶 =、懸浮液或乳液。非經腸式投藥之較佳醫藥製劑包括使用注射用蒸德水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液調配之注射 318908 52 200804342 液或輸液；栓劑；或吸入製劑等。於口服或錢腸式投藥之醫藥上可接受之載劑。口服用之醫藥上可接香接又之浆、全人歡取r 了接又之载劑包括例如：結合劑(糖二“縣(gum acacia)、明膠、山梨糖醇乙烯吡咯啶酮等）、賦形劑 τ丄’、钿、『利址” ^^孔搪糖類、玉米澱粉、磷酸一亡水糖酉手、甘胺酸等）、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙酉子石夕石等）、崩解劑（馬鈴薯澱粉等）與渴化劑（盔水月桂基硫酸酯鈉等）。 /'，、、化然水月再者’非經腸式投筚用醫如：、、t射田—a飞杈条用西樂上可接受之载劑包括例 4 、崧餾水、生理食鹽水與葡萄糖水溶液。本卷明化合物（1)或其醫藥上价投藥途徑、患者之轉 H之心可依 ^ ^ 可I平鈐體重、疾病與病症/嚴重性而定。圍通常會在約0.001至_毫克她二=約0.01至1〇〇毫克/公斤/天之間，更… 至10耄克/公斤/天之間。本發明化合物⑴對CETP具有抑制活性，且展現增加祖膽固醇含量之活性與降低咖膽固醇含量之活口此其適用於預防或治療罹患動脈硬化症之個體（特定言之為包括人類之哺乳動物），該動脈硬化症係例如如：動脈粥樣硬化、周邊血管疾，病、血脂異常、血中脂蛋白過高症中α’蛋白過低症、血中膽固醇過高症、金中三酸甘油月曰過南症、家族性_血中膽固醇過高症、心血管疾病、 k 症局。卩缺灰、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌流 318908 53 200804342 知告血吕成型術後之再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、糖尿病之血管併發症、检塞性疾病、肥胖、内毒血：、代謝症候群、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、心室功 u律不整、肺血管疾病、腎血管疾病、腎職疾病、内，血管疾病、血管止血性疾病、脂肪肝疾病、脂肪肝炎、 ^疾病、自體免疫病變與其他全身性疾病適應症、免疫調節、肺臟疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、認知功月匕㈣、血吸蟲病、癌症、黃瘤消退、阿兹海默氏症等。本發明化合物可用於與其他適用於治療此等入例如本發明化合物可用於與下列藥物組二膽口醇5成之抑制劑’如：HMG_c〇A還原酶抑制劑；二=吸收抑制劑’如：陰離子交換樹脂；降低三酸甘油 =劑如如：纖維酸鹽類1驗酸(nia叫及魚油；抗高血 .ACE抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑 :卿-阻斷劑；抗肥胖劑如：中樞厭食劑、脂酶抑雜，括抗劑;抗糖尿病劑，如:姨島素敏化劑、D2促:t ^皿基脲、雙胍、α·相糖㈣抑制劑、脱〇謂抑制劑；或其他降膽固醇劑，如：ACAT抑二;:、圍。本發明化合物（1)可依下列方法製備，其未構成限制範製備如上述式⑴化合物之各方法中，當需要化合物中所包含之宫能基時，該保護法可依習知任何方二 f于。有關保護基與其用法之一般說明係由以下參考資料提供：Greene之，’有機合成法之保護基(ρ_4 318908 54 200804342

Organic Synthesis)，，，J〇hn wiley and s〇ns，Y〇rk 1991 〇此外，各製法中，該反應可依傳統方法進行，且單離與純化程序可適當地選自習知之方法，如··結晶法、再結晶法與層析法及製備性HPLC等，或可互相組合。 [方法I] 化合物（1)可依下列方法I製備方法 Y一ΝΗοI / B—R2 (2) A — (3) 製法1-1

Α一NH I Y B—R2 (4) XA2—Ri (5) 製法 (1) 其中與F為脫離基，其他代號具有如上述定義之相同意義。 (製法M) 化合物（4)可由化合物（2)與化合物（3)，於溶劑中，於驗之存在下反應而製備。添任何不干擾反應之溶劑均可較佳地作為所使用之溶 _J且匕括例如.醚類，包括乙醚、四氫呋喃（THF)、二口萼、元# 1’2-甲氧基乙烷、二乙二醇二甲㈣；烴類，包括苯、 ::、己烷、二甲苯；醇類，包括甲醇、乙醇、異丙醇、 f三丁醇；sl類，包括乙酸乙酉旨、乙酸甲S旨、乙酸丁酉旨；錄溶劑，包括丙酮、N，N_二甲基甲酸胺、二甲亞石風，苴可早獨使用或以其組合使用。較適用於此反應之溶劑包括 318908 55 200804342 乙醇、二噚烷、曱苯與N，N_:甲基甲醯胺。可使用習知之驗作為驗，包括例如：驗金屬氣化物，，括氫，鈉與氫化鉀；鹼金屬烧氧化物，包括乙氧納、甲乳納、第三丁氧納與第三丁氧舒；烧基鐘，包括正丁基鐘與第二丁基鐘；驗金屬胺化物，包括二異丙基胺化鐘、胺化鈉與雙（三甲基石夕院基）胺化鐘；驗金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉:碳酸鉀、碳酸氫鈉與碳酸氣钟；驗金屬氯氧化物^ 包括氫氧化鐘、氫氧化納與氫氧化卸；驗金屬鱗酸鹽，包括磷酸鈉與磷酸鉀；有機鹼，包括三乙基胺、二異丙基乙 f胺、：啶與N_甲基嗎啉；較佳為三乙基胺、碳酸氫：、弟二丁軋鈉、二異丙基乙基胺、氳化鈉與第三丁氧鉀。脫離基包括齒原子，其包括氯原子、漠原子、碟原子；與經取代之續醯氧基，其包括甲伽氧基、對甲苯伽氧基與三氟甲磺醯氧基。 (製法1-2) 化合物⑴可由化合物⑷與化合物（5)依下文製法w ，下述製法Γ-1之相同方法反應而製備。 (製法Γ-1) 製法（M)可改用下列製法IM替代。 π、，11製法M、中’化合物(4)亦可由化合物(2)與化合物 ’…鹼存在下或*存在下或於金屬觸媒H觸媒之存在下’於合適溶劑中反應而製備。常用之免觸媒可用作為銘觸媒，包括乙㈣、基麟）如參（二亞Μ基丙⑻二趣、二氯雙（三苯基—^ 318908 56 200804342 鈀、二氯雙（三-鄰甲苯基膦）紅、雙_(三苯基膦）乙酸鈀等。至於驗，較佳可使用驗金屬氫氧化物，包括氯氧化納氳氧化卸；驗土金屬氳氧化物，包括氫氧化鋇；驗金屬烧氧化物，包括甲氧納、6氧納、乙氧鉀、第三丁氧鈉、第三丁氧鉀；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋. 驗金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫納、碳酸氫钾；驗金屬罐酸鹽，包括鱗酸鉀；胺類，包括三乙基胺、二異丙基_乙基胺、曱基哌。疋、一環己基甲基胺；與吡啶類，包括吡啶、‘二曱基胺基0比咬。此外，可於本反應中添加膦類。至於膦類，較佳可使用三苯基膦、三丁基膦、三_第三丁基鱗四氟硼酸鹽、ι，3-雙（二苯基膦基）丙烷、2,2，-雙（二苯基膦基）_〗，广聯萘、u,_ 雙（二苯基膦基）-二茂鐵、2_(二_第三丁基膦基）聯苯、2二環己基膦基-2，-(Ν，Ν·二甲基胺基）聯苯、2_(二環己基膦基）聯苯等。任何不干擾反應之溶劑均可較佳地作為反應中所使用之;谷;=1〗且包括例如.驗類，包括乙、四氫tr夫喃（thF)、 =噚烷：曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚%烴類，包括笨、甲笨、己烧、二曱苯；醇類，包括甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇；酯類，包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；極性溶劑，包括丙酮、N,N_二曱基曱醯胺、二曱亞颯，且其可單獨使用或以其組合使用。 (製法1’-2) 化合物（1)可由化合物（4)與化合物（5)依製法〗，_ι或工_1 318908 57 200804342 之相同方法反應而製備。 [方法II]

化合物可依方法II製備。方法II Y—XA3 B—R2 (6) H2N——R1 (7)

製法IM HN—R1 Y I B—护 (8)

製法II j (1) 其中XA3為脫離基，其他代號具有如上 (製法II_1) 羲之相同意義。化合物（8)可由化合物與化合物（7)依同方法反應而製備。 ^ (製法II-2) 製法之相

化合物（1)可由化合物（8)與化合物 · 之相同方法反應而製備。依製法1-1或ρ [方法III] 化合物（1)可依方法IH製備。方法III H2N—R1 (7) A—XA1 ^ (3) 製法 III -1 λ Η A~Ν 〜Ri Β.R2 〜ΧΑ3

3^8908 58 (9) 200804342 其中代號具有如上述定義之相同意義。 (製法 III-1) " 化合物（9)可由化合物與化合物（7)，依製法pi或製法I -1之相同方法反應而製備。 (製法 III-2) 化合物（1)可由化合物（9)與化合物依製法pi之相同方法反應而製備。 [方法IV] 通式（l-a)化合物： A—N—R1

I CH2 ( 1 - a ) B-R2 其中代號具有如上述定義之相同意義，亦即彼等式（1)中γ 為亞曱基之化合物可依下列方法IV製備。化合物（Ι-a)可藉由還原通式（6，）化合物··

CHO “2 (6,) 其中代號具有如上述定義之相同意A，或其相應敌酸或其相應羧酸酯，產生通式（6Π)化合物： ’、

其中代號具有如上述定義之相同意義，然後鹵化所得化合物，再由所得化合物與上述化合物（9)，於溶劑中，於仏口存在下反應而製備。双之 318908 59 200804342 忒通原反應可藉由將起始化合物經還原劑，於合適溶劑中處理而進行。較佳可使域魏物（⑽仙等）與氯鋁化物（氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁等）作為還原劑。鹵化反應可藉由將起始化合物經_化劑，於合適溶劑中處理而進行。至於函化劑，較佳可使用常用之齒化劑，包括亞硫醯氯、磷醯氯、及四鹵化碳(例如：四氯化碳、四溴化碳等）與膦類（例如··三苯基膦、三甲苯基膦、三乙基膦等）。土可使用常用之驗作為驗，包括例如：驗金屬氯化物，包括氫化鈉與氳化鉀；鹼金屬烷氧化物，包括乙氧鈉、曱氧，、第三丁氧納與第三丁氧卸；絲鐘，包括正丁基鐘與第二丁基n;驗金屬胺化物，包括：異丙基胺化鐘、胺化鈉與雙（三甲基矽烷基）胺化鋰；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉與碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鋰、氳氧化鈉與氫氧化鉀；鹼金屬磷酸鹽，包括磷酸鈉與磷酸鉀；有機鹼類，包括三乙基胺、二異丙基 =基胺y比啶與N_甲基嗎啉；較佳為三乙基胺、碳酸氯鈉二第二丁氧鈉、二異丙基乙基胺、氫化鈉與第三丁氧鉀。任何不干擾反應之溶劑均可較佳地作為所使用之溶劑，且包括例如：醚類，包括乙醚、四氫呋喃（THF)、二噚烷込2-曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚；烴類，包括苯、 :苯、己烷、二曱苯；醇類，包括甲醇、乙醇、異丙醇、弟二丁醇；酯類，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；極性溶劑，包括丙酮、N，N_二甲基曱醯胺、二曱亞砜，豆 318908 60 200804342 可單獨使用或以其組合使用。較適用於本反應之溶劑包括乙醇、二噚烷、曱苯與N，N_:曱基甲醯胺。 [方法IV’] 化合物（l-a)亦可採用下列方法IV，製備。化合物（1-a)亦可由上述化合物（6，，），依據上述方法Iv 齒化後，由所得化合物與上述化合物（7)，於溶劑中，於鹼之存在下反應，產生通式（8,)化合物：

其令代號具有如上述^義之相同意義，然後由所得化合物與化合物（3)，依據上述製法π_2反應而製備。 [方法IVM] 上述方法IV，中，化合物（8，）可由化合物（6,)與化合物 (7)，於溶劑中，於還原劑之存在下反應而·製備。 ° 、—任何不干擾反應之溶劑均可較佳地作為反應中所使用之命劑，且包括例如：鹵化溶劑，包括丨，2_二氯乙烷、二氯甲烧氯仿，驗類，包括乙醚、四氫σ夫喃（丁Bp)、二曙 \ U·甲氧基乙烧、二乙二醇二甲醚；烴類，包括苯、 :本、己烷、二甲苯；醇類，包括甲醇、乙醇、異丙醇、弟二丁醇；酯類’包括乙酸乙酯、乙酸甲酉旨、乙酸丁萨. 劑，包括丙，、N，N_二甲基甲酿胺、二甲亞碼，曰且早獨使用或以其組合使用。本反應之尤其佳溶劑包括 318908 61 200804342 1，2-二氯乙烷、二氣甲烷與甲苯。還原劑包括氫硼化鈉包括二乙醯氧基氫领化納、氰基氫觸化納；及氫銘甸包括氲化鐘紹與氫化二異丁基紹。、 [方法V] 通式（l-b)化合物·· A-N-R1 CH(R3) (1-b) B—R2 其中R3為烷基，其他代號具有如上述定義之相同意義，彼等化合物（1)中Y為烷基之化合物可由化合物與通式 R3MgBr之試劑進行常見之格林納（Grignard)反應，其中代號具有如上述定義之相同意義，產生通式（6,")化合物：

R3-CH2OH I-r2 (6，,,) 其中代號具有如上較義之相同意義，然後由所得化合物依上述方& IV之相同方式，進行鹵化反應，由所得化合物與上述化合物（9)，於溶劑中，於驗之存在下反應而製備。 [方法V，] 化合物（Ι-b)亦可依下列方法V，製備。化口物（Ι-b)亦可由上述化合物（6，，，），依據上述方法v 進行鹵化反應後，由所得化合物與上述化合物⑺，於溶劑中，於鹼之存在下反應，產生通式（8，，）化合物： 318908 62 (8") 200804342 ΕΠνί-R1 HC-R3

其中代號具有如上述定義之相、合物與化合物（3)，依據上述製法 ^、，然後由所得化 [方法VI] -反應而製備。通式（1-c)化合物： -Ν- (1-C) 其中代號具有如上述定義之知门立¥ 為經喊取代之亞c彼等化合物⑴中丫化，產生通式(6，化合物：S物可藉由將化合物(6_)氧 HO-Cz=〇 (6rm) B——-R2 其中代號具有如上述定義之相同意義，然後依據上述方法IV《相同方式進㈣化反應，所得化1 再與上述化合物⑼，於溶劑中，於鹼之存在下反 [方法vr] 化合物（1-c)亦可依方法vr製備。化s物（1 c)-J由上述化合物（6”"），依據上述方法vi 鹵化後，由所得化合物與上述化合物（7)，於溶劑中，於鹼之存在下反應，產生通式（8，，，）化合物： 318908 63 (8…） 200804342 C：

I B- 其中代5虎具有如上述定差、、，鱼化合物⑶，仿墙同思義’然後由所得化合物 /、依據上述方法II-2反應而製備。 [方法VII] 化合物（Ι-a)可依下列方法νπ製備。化合物亦可藉由還原通式（6”，")化合物： (6"…）

V 物中代號具有如上述定義之相同意義’產生通式（6，，””）化合 Β

ΟΗ (6川，，，）其中代號具有如上述定義依據上述方法IV”之相同^目同意義1後由所得化合物生通式㈣化合物：以，與上述化合物（9)反應，產 A-N-R1 jH2 (l、d)

Β-CH2〇H 其中代號具有如上述定義之相同意義，然後交互轉化R2 318908 64 200804342 部份基團而製備。 [方法vir] 化合物（l_a)亦可 (7) ’依上述方法ip 物：由上述化合物（6，，，，，，）與上述化合物之相同方式反應，產生通式化合 CH2 (8”）

I

B-CH2〇H 具有如上述定義之相同意義，^後由所得化合物 ”化a物⑺’依據上述製* „_2反應，產生化合物（1_d)，然後交互轉化R2部份基團而製備。此外’ A、B、Rl與R2上之取代基可進一步依據已知 '在合成化合物（1)之前或之後交互轉化。 A可依下列方法（EA)至（EL)交互轉化。下列各製法中’除非本文令另有說明，否職佳可採用书用之驗作為驗，例如：驗金屬氫化物，包括氫化納、 1鉀；驗金屬氫氧化物，包括氫氧仙、氫氧化卸；驗土f屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；鹼金輕氧化物，包括甲乳鈉、乙氧鈉、乙氧鉀、第三丁氧鉀；驗金屬碳酸鹽， ^括碟酸納、碳酸鉀、碳㈣；驗金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類’包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、f基哌淀、二甲基苯胺、】，8_:σ丫雙環[5 4.0j十一烯、 j’4 —吖雙壤[2.2.2]辛烷、；1，5-二吖雙環[4 3 〇]壬婦；吡啶類，釭括吡啶、二甲基胺基吡啶。 318908 65 200804342 再者，下列各製法中， , 可使用常用之酸作為酸座非本文中另有說明，否則較马-文頰，除鹽酸、硝酸與硫酸）；有機酸，以碏本、、·文（例如·· 酉夂對尹本石頁酸與三氟甲石黃酸等）。甲只再者，下列各製法φ，中可使用任何不干擾反麻〜作為溶劑，明確言之，包括夂反應之洛劑烴類，包括苯、F苯、硝匕诜，方香〆厂为基本，鹵化烴類，包括二氯甲俨、氯仿；醚類，包括乙醚、虱γ烷、四虱呋喃；醯胺類，包括-甲甲醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮祜一甲基 _ 4 m ，3-—甲基咪唑啶_2-酮，·亞砜矢員’匕括一甲亞石風；醇類，白扭田f ^ 于大貝包括甲醇、乙醇；酯類，句起乙酸乙酯、乙酸丁酯；6』戒匕括 -π頒，包括丙酮、甲基乙基酮；腈矢員，匕括乙腈；水，或其混合溶劑。 :者下歹j各衣去中，脫離基包括鹵原子，包括氯原，、漠原子、破原子，與經取代之石黃醯氧基，包括甲石黃醯乳基、三氟甲磺醯氧基與甲苯磺醯氧基。 (EA)式中A〗為四唑基與A2為烷基或經取代之烷基之化合物可由式巾A1為四唾基與A、氫原子之化合物進行烧化反應而製備。進行该烷化反應時，可由如下式化合物·· A2a-Z2 其中A為烷基或經取代之烷基，及z2為脫離基於合適溶劑中，於驗存在下或不存在下反應，或由如下式化合物： a2A-oh 66 318908 200804342 其中代號具有如上述定義於合適溶劑中，於麟 σ心 ,,A J 〇偶氮二羧酸酯類之存在下反應。式中Α為含氮雜 ^ π ^ , ”衣基之化合物之Ν-烷化反應可依上述之相同方式進行。當添加觸媒暑夕点人更有利於反應屬料糊如：料㈣時，、=可同時使用常用於Mit觸bu反應中之膦類與偶二= 旨：膦類包括例如：三苯基膦、三丁基膦等，偶氣一叛酉义酉曰類包括偶_ -_ 虱—羧I文二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯#。 /、 (EB) 式中A、2’基二氫❹基及a2域基或给取代^基之化合物可由式⑴中Al為2•㈣㈣基與A〗為II原子之化合物’與如下式化合物反應而製備： A2a-Z2 其中代號具有如上述定義之相同意義。該反應可依上述（EA)相同方式進行。 (EC) 式中A2為視需要經取代之胺基或如下式化合物： (〈η〕其中代號具有如上述定義之相同意義，其可由式（1)中/ 為鹵原子之化合物，與相應胺或如下式化合物反應而製備 318908 67 200804342 χ1 ¢) Η 其’代號具有如上述定義之相同意義。，反射於驗存在下或不存在τ，及於域媒存在下或不存在下，於合適溶劑中反應。 + L採用#用之鈀觸媒作為鈀觸媒，包括乙酸鈀、肆（三 f基麟地、參（二亞苯甲基丙酮）二把、二氯雙（三苯基膦） "巴一乳雙（二-鄰T苯基膦）免、乙酸雙（三苯基膦）纪等。 ^至於鹼’較佳可使用鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化納、，乳化卸，鹼土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；驗金屬烷 :化物，包㈣氧鈉、乙氧納、乙氧鉀、第三丁氧鉀；鹼 ^屬碳酸鹽，包括碳酸鋼、碳酸卸、碳酸铯；驗金屬碳酸氣嚴包括兔酸氫納、碳酸氫卸；驗金屬磷酸鹽，包括碌酸^胺類’包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、甲基旅淀、一環己基甲基胺n定類’包括^比咬、4_二甲基胺基〇比口定。土此外，本反應可添加膦類。至於膦類，較佳可使用下列各者作為膦類：三苯基膦、三丁基膦、三·第三丁基鱗四敦蝴酸鹽、1，3-雙（二苯基膦基）丙烷、2,2，_雙（二苯基膦基）-1，1’-聯萘、雙（二苯基膦基）_二茂鐵、2_(二-第三丁基膦基）聯苯、2_二環己基膦基_2，_(N，N_二甲基胺基）聯苯、 —被己基鱗基）聯苯等。 (ED)式中A2為視需要經取代之胺基之化合物可由式 318908 68 200804342 (1)中A為鹵原子之化合物與如下式化合物偶合而製備： (R2G)3Sn_NR21R22 其中R2G為烷基，NR21R22為視需要經取代之胺基。该偶合反應可在鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不存在下，於合適溶劑中進行。可依上述（EC)之相同方式使用上述（EC)說明之鈀觸媒、鹼類與膦類。 (EE) 式中A2為氰基之化合物可藉由氰化式（1)中a2為鹵原子之化合物而製備。該氰化反應可由起始化合物與金屬氰化物（包括氰化鈉、氰化鉀或氰化鋅），於鈀觸媒之存在下，於合適溶劑中反應而進行。較佳可使用上述（EC)說明之相同鈀觸媒。 (EF) 式中A2為視需要經取代之烷氧基羰基之化合物可由式（1)中A。為鹵原子之化合物，與相應烷基醇，於一氧化％蒙氣之存在下，使用妃觸媒，於驗之存在下，於合適溶劑中反應而製備。較佳可使用上述（EC)所說明之相同鈀觸媒與鹼。此外’該反應更佳可藉由添加配位體而進行，且較佳可使用上述（EC)中說明之膦類作為配位體。 (EG) 式中A2為視需要經取代之烯基之化合物可由式 (1)中A2為鹵原子之化合物與相應烯反應而製備。该偶合反應可於纪觸媒之存在下，於驗存在下或不存在下，於合適溶劑中進行。 318908 69 200804342 較仏可採用上述（EC)說明之相同把觸媒。較佳可使用上述（EC)說明之相同鹼類，亦可使用碳酸銀。此外，該反應更佳可藉由添加配位體而進行，且較佳可使用上述（EC)中說明之膦類作為配位體。 (EG) 式中A2為視需要經取代之烯基之化合物可由在取代基A2中具有羥烷基之化合物進行脫水反應而製備。該脫水反應可藉由使用酸處理起始化合物而進行。可使用常用之酸作為酸。較佳可使用例如：無機酸（例如·鹽酉文石肖西文與硫酸）或有機酸（例如··甲石黃酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等）。 (EH) 式中A2為硼酸酯（b〇ronic acid ester)之化合物可由式中A2為脫離基之化合物與三烷氧基硼烷（三甲氧基硼烷、三異丙氧基硼烷等）、二烷氧基硼烷（四甲基乙二醯基硼烷（pinacolborane)等）或四烷氧基二硼（雙（四甲基乙二醯基）二硼（bis(pinacolato)diboron)等），於鈀觸媒之存在下反應而製備。脫離基包括鹵原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，與經取代之磺醯氧基，包括甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基。該反應可依上述（EC)之相同方式進行。工 (EHf)式中A2為羥基之化合物可由式中A2為硼酸酯之化合物與過氧化物反應而製備。較佳可使用過氧化氕水溶液、間氯過苯甲酸及〇X〇NE™(duP〇iU C0.Ltd)等作為過化物。 '、、、匕羊 318908 70 200804342 (EI)式巾A2為垸氧基或經取代之燒氧基之化合物可由式⑴中A2為鹵原子之化合物進行燒氧化反應而製備。該烷氧化反應可藉由視需要添加銅觸媒，以與相應醇，於合適溶劑中或無溶劑下，於驗之存在下反應而進^ 較佳可使用上述(EC)說明之相同鹼類，特定今之酸鉋。 " 火較佳可使用銅觸媒，包括峡化銅、演化銅、氯化銅、乙酸銅、三氟曱石黃酸銅等。此外，此反應更佳於添加W0.啡琳、2_胺基進行。 …⑽式中A2為視需要經取代之垸基、視需要經取代之

雜環基或視需要經取代之芳基之化合物可由式⑴中A 脫離基之化合物與相歧基、芳基或雜環賴或相應院基、芳基或雜環硼酸酯進行偶合反應而製備。該偶合反應可於把觸媒之存在下，於驗存不在下，於合適溶劑中進行。一飞不存此反應可依上述（EC)之相同方式進行。該脫離基與上述（EH)所定義者相同。

…（Emt A2為視f要經取代之㈣、視需要經取代之雜環基或視需要經取代之芳基之化合物可由式⑴中A 领酸或领酸醋之化合物與具有脫離基之炫基、芳基或雜環基偶合而製備。該偶合反應可在鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不存在下，於合適溶劑中進行。此反應可依上述（EC)之相同方 318908 71 200804342 式進行。該脫離基與上述（EH)所定義者相同。、（EK)式中A2為烷氧基羰基烷基磺醯基之化合物可由式（1)中A2為齒原子之化合物與烷氧基羰基烷基亞磺酸鹼金屬鹽反應而製備。該烧氧基羰基烷基亞磺酸鹼金屬鹽可依據例如： Baskin 等人說明於 Tetrahedr〇n Lett.，43,料79(2⑼ 法製備。此外，此反應可於銅觸媒之存在下，於合適溶劑中，依據該文獻說明之方法製備。可使用上述（EI)說明之相同銅觸媒，特定言之，較佳可使用硤化銅。 (EL)式中A2為如下式基團之化合物： «5-0. 其中代號具有如上述定義之相同意義，其可由式中A2為羥基之化合物與如下式化合物縮合： «&

，〇H 其中X11為0、so、S〇2或nrP(rP為保護基），q為i至4 之整數，若需要時，係脫除胺基之保護基而製備。可使用常用之保護基作為保護基，包括苯曱基氧基羰基、第三丁氧羰基等。該反應可於合適溶劑中，於膦類與偶氮二羧酸酯之存在下進行。該反應可依上述（EA)之相同方式進行。 318908 72 200804342 包括催化性還原法、酸處可依習知方式脫除保護基理法等’依保護基類型決定。亦可依上述反應（EA)至（EL)中轉化A2之柄同方式，依需要轉化其他取代基。此外，本發明化合物（1)之取代基（群），若適當時，可依據下列方法轉化成該化合物（〇範圍内之不同取代某下列各製法中，可使用常用之驗作為驗，除非本文中另有說明，否則較佳可使用上述（ΕΑ)說明之鹼。此外，下列各製法中可❹常用之酸作輕，除非本文中另有說明，否則較佳可使用無機酸，包括鹽酸、确酸、硫酸，或有機酸，其代表為磺酸類（例如：甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸類(例如：乙酸、三氟乙酸)。此外，下列各製法巾’可制任何不干擾反應之溶劑，因此較佳可使用上述（ΕΑ)說明之溶劑。溴原子、碘原子，三氟甲磺醯氧基、脫離基包括齒原子，包括氯原子、與經取代之磺醯氧基，包括甲磺醯氧基、甲苯石黃酿氧基。要經取代之胺基所取代之雜環基 (Ε1)式中Α為經視需或如下式基團之化合物：

其中代號具有如上述定義之相同意義，其可由式（1)中 A為 318908 73 200804342 之雜環基之化合物經視需要經取代之院基磺隨氧基所取代與相應胺或如下式化合物：

其中代號具有如上述定義之下，於鹼存在下或不存在下而製備。相同意義，於鈀觸媒之存在於合適溶劑或無溶劑下反應如該反應可依上述（EC)之相 (E2)式中a為經視需要經下式基團之化合物：同方式進行。取代之胺基取代之雜環基或

2代號具有如上述定A之相同意義，其亦可由式中A為 4原子或視需要絲代之料相氧之化合物與相應胺或如下式化合物反應而製備：戈“基

Η 其中代號具有如上述定義之相同意義。，於驗存在下或不存 :碘化銅、溴化銅、該反應可藉由視需要添加銅觸媒在下’於合適溶劑中反應而進行。較佳可使用下列各者作為銅觸媒氯化銅、乙酸銅、三氟甲磺酸銅等。較佳可使用上述（EC)說明之相同 318908 74 200804342 1，10_ 此外，該反應更佳於添加N，N，_二甲基乙二胺啡啉、乙二醇、苯酚等時進行。 (E3)式中A為經視需要經取代之烧基硫基所取代之雜環基之化合物可由式中A為㈣料或視需要經取代之烧基石黃醯氧基所取代之雜縣之化合物與相應而製備。瓜好汉應該反應可依上述㈣之相同方式進行，較佳為添加 1，10-啡啉或乙二醇促進反應。 (E4)式中A為經視需要經取代之雜環基所取代之雜環基之化合物可由式中A為經鹵原子或視需要經取代之烧基磺醯氧基所取代之雜環基之化合物與相應雜環錫化合物或相應雜環硼化合物偶合而製備。該反應可依上述（ED)或（EI)之相同方式進行。 (E5)式中A為經烷氧基取代之雜環基之化合物可由式中A為經_原子或烷基磺醯基所取代之雜環基之化合物與相應鹼金屬烷氧化物，於合適溶劑中反應而製備。相應鹼金屬烷氧化物可由相應烷基醇經鹼金屬氫化物或鹼金屬，於該溶劑中處理而製得。 (E6)具有胺基烧基作為a上取代基之化合物可由具有氰基或氰烷基作為A上取代基之化合物進行催化性還原反應而製備。該催化性還原反應可使用觸媒，於氫蒙氣下，於合適溶劑中依習知方式進行。觸媒包括鈀觸媒（包括鈀/碳），鎳觸媒（包括雷氏鎳（Raney nickel))、鉑觸媒（包括鉑_碳）等。 328908 75 200804342 (E7)具有視需要經取代之單-或二_烷基胺磺醯基胺基烷基作為A上取代基之化合物可由具有胺基烷基作為a上取代基之化合物與相應函化單_或二_烷基胺磺醯基反應而製備。該反應可於合適溶劑中，於鹼之存在下進行。 (E8)具有視需要經取代之單_烷基胺甲醯基胺基烷基作為A上取代基之化合物可由具有胺基烷基作為a上取代基之化合物與相應烧基異氰酸酯，於合適溶劑中反應而製備。 (E9)具有如下式基團之化合物： X1、 N* (4n Jj— Η NHR9 其中R9為烧基’其他代號具有如上述Α上取代基所定義之相同意義，其可由具有如下式基團之化合物：

Η 其中代號具有如上述Α上取代基所定義之相同意義，與相應烧基異氰酸酯（r9nco)反應而製備。該反應可依上述（E8) 之相同方式進行。 (E10)具有視需要經取代之單-或二_烷基胺曱醯基胺基垸基作為A上取代基之化合物可由具有胺基烷基作為a 上取代基之化合物與視需要經取代之單-或二_烷基胺，使 318908 76 200804342 用羰基化劑，於合適溶劑中製備。於鹼存在或不存在下縮合而 :羰基二咪唑、光氣、三可使用#用之幾基化劑，如光氣等。 (E11)具有嗎#基㈣胺基作為A上取代基之化合物可由具有胺基作為A上取代基之化合物與嗎琳，使用幾基化刎，於合適溶劑中縮合而製備。該反應可依上述之相同方式進行。 (E12)具有如下式基團·· 〇

作為A上取代基之化合物可由具有其中X12為〇或NH，如下式基團： h-x12-ch2-conh- 其中代號具有如上述定義之相同意義，作為A上取代基之化δ物，經羰基化劑，於合適溶劑中處理而製備。該反應可依上述（Ε10)之相同方式進行。 (Ε12’）具有如下式基團〇

其中X12為0或ΝΗ，作為Α上取代基之化合物可由具有如下式基團： 318908 77 200804342 H-X12-CH2-CH2-NH- 其中代號具有如上述A上取代基所定義之相同意義，作為 A上取代基之化合物’經幾基化劑，於合適溶劑中處理而製備。 ^ 該反應可依上述（E10)之相同方式進行。 (E13)具有視需要經取代之胺甲醯基作為a上取代其之化合物可由具有羧基作為a上取代基之化合物與所需ς 進行縮合反應而製備。該縮合反應可使用縮合劑，於合適溶劑中進行。較俨可使用常用之縮合劑，如：二環己基碳二亞胺、丨_乙基二甲基胺基丙基）碳二亞胺、羰基二咪唑等。 —,此外，縮合反應更佳可藉由添加活化劑，包括羥基苯并三唑、1_羥基琥珀醯亞胺等而進行。土 (E14)具有如下式基團：其中代號具有如上述A上取代基所定義之相同意義，作 A上取代基之化合物可由具有羧基作為a上取代基之化物與如下式化合物進行縮合反應而製備··

其中代號具有如上述定義之相同意義。該反應可依上述（E13)之相同方式進行。 318908 78 200804342 (E15)具有四唑基作為A上取代基之化合物可由具有氰基作為A上取代基之化合物與鹼金屬疊氮化物，於酸之存在下，於合適溶劑中反應而製備。該鹼金屬疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋰等。較k可使用邊化氫之銨鹽，包括氣化銨，作為酸。 (E16)具有視需要經取代之烷基四唑基作為A上取代基之化合物可由具有四唑基作為A上取代基之化合物進行烷化反應而製備。該烷化反應可依上述（EA)之相同方式進行。 (E17)具有視需要經取代之胺基或如下式基團：

其中代號具有如上述A上取代基所定義之相同意義，作為A上取代基之化合物可由具有函原子或視需要經取代之烷基磺醯氧基作為A上取代基之化合物與相應胺或如下式化合物反應而製備：

Η 其中代號具有如上述定義之相同意義。该反應較佳可在鹼存在或不存在下，於合適溶劑中進行。 (Ε18)具有視需要經取代之烷基胺基或如下式基團 318908 79 200804342

R 13 Λ" 其中R13為院基，其視需要經經基、垸氧基㈣、嗎琳基或苯基取代m具有如上料義之相Μ義，作為A上取代基之化合物可由具有胺基或如下式基團·· 其令代號具有如上述A上取代基料義之相同意義，作為取代基之化。物與相應院基鹵化物或相應續酸炫基反應而獲得。較佳可使用磺酸院基s旨類包括甲磺酸醋、，苯石备酸酯、三氟甲磺酸酯等。 —該反應較佳可在驗存在或不存在下，於合適溶劑 (E19)具有如下式基團：〇

之相同意團：同意義，二中X為〇*NH，其他代號具有如上述定義義’ 作為A上取代基之化合物可由具有如下式基 Z3 _(CH2 )n-XI3_CH2-CONH- 中Z為脫離基，其他代號具有如上述定義之相乍為A上取代基之化合物進行閉環反應而製備。 318908 80 200804342 忒反應較佳可在驗存在或不存在下，於合適溶劑中進行。 (E20)具有羧基作為a上取代基之化合物可由具有烷氧基羰基作為A上取代基之化合物水解而製得。該水解反應可由起始化合物使用鹼或酸，於合適溶劑中，依據習知方式處理而進行。較佳可使用鹼金屬氫氧化物作為驗。 (E21)包含羧基作為a上取代基之化合物可由包含氰基作為A上取代基之化合物水解而製得。该水解反應可由起始化合物使用鹼或酸，於合適溶劑中處理而進行。 (E22)包含胺甲醯基作為a上取代基之化合物可由包含氰基作為A上取代基之化合物水解而製得。。亥水解反應可由起始化合物使用驗或酸，於合適溶劑中處理而進行。 (E23)具有羧基烷基作為a上取代基之化合物可由具有羧基烯基、苯甲基氧基羰基烯基或苯曱基氧基羰基烷基作為A上取代基之化合物進行催化性還原反應而製得。該催化性還原反應可依上述（E6)之相同方式進行。 (E24)具有羥基作為a上取代基之化合物可水解式中 A具有烷醯氧基之化合物而製得。該水解反應可依上述（E20)之相同方式進行。 (E25)在A上取代基中包含亞砜（S0)或砜（s〇2)之化合物可藉由氧化在A上取代基中具有S之化合物（例如：具 318908 81 200804342 上取代基之化合物）而 ’如··過氧化氫、間有硫嗎#基或燒基硫基燒基作為A 製備。於合適溶劑中處理起始化該氧化反應可使用氧化劑，合物而進行。較佳可使用過氧化物作為氧化劑氯過苯甲酸、乙醯基過氧化氫等。 (、WA上取代基中包含N_氧化物之化合物可由在上取代基中具有N之化合物（例如··具有吼咬基作為^ 上取代基之化合物）氧化而製得。該氧化反應可依上述（E25)之相同方式進行。 (E27)具有二羥基烷基作為a上取代基之化合物可使用酸，於合適溶劑中，處理具有經單_或二基二氧雜環戊基取代之垸基作為A上取代基之化合物而製備。除了上述酸類外，亦可較佳地使用強酸樹脂作為酸。 ^ (E28)具有經羥基與視需要經取代之烷氧基所取代之烷基作為A上取代基之化合物可由具有氧雜環丙基烷基作為A上取代基之化合物與相應醇之鹼金屬鹽，於合適溶劑中反應而製備。醇之鹼金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等。 (E29)具有經羥基與胺基取代之烷基、或經羥基與視需要經取代之單"或二-烷基胺基取代之烷基作為A上取代基之化合物可由具有氧雜環丙基烷基作為A上取代基之化合物與氨或相應單_或二_烷基胺類，於合適溶劑中反應而製備。 82 318908 200804342 (E30)具有羥基甲脒基作為a上取代基之化合物可由具有氰基作為A上取代基之化合物與經基胺或其鹽，於合適溶劑中反應而製備。任何不干擾反應之溶劑均可使用，就此而言’較佳可使用上述（EA)說明之溶劑。 (E31)具有酮基二氫噚二唑基作為a上取代基之化合物可由具有羥基T脒基作為A上取代基之化合物與羰基化劑，於合適溶劑中，於鹼存在下或不存在下反應而製備。了使用上述（E10)說明之相同幾基化劑。 (E32)具有磺酸基作為A上取代基之化合物可藉由水解具有烷氧基羰基烷基磺醯基作為A上取代基之化合物而製備。口該水解反應可依上述（E20)之相同方式進行。 (E33)具有胺磺醯基作為a上取代基之化合物可由具有石頁酸基作為A上取代基之化合物與所需胺縮合而製得。該縮合反應可由具有磺酸基作為A上取代基之化合物，使甩A化劑，於合適溶劑中處理，然後由所得化合物與所需胺，於鹼存在下或不存在下反應而進行。可使用常用之函化劑，包括亞硫酿基_化物、填酿基鹵化物等。 (E34)具有羥基烷基作為a上取代基之化合物可還原具有羧基烷基作為A上取代基之化合物，或可轉化羧基形成酸酐或酯後，還原所得化合物而製備。轉化成酸酐之製法可由起始化合物與南化烷基甲酸酯，於合適溶劑中，於鹼之存在下反應而進行。 318908 83 200804342 轉化成酯之製法可由& 在下，於合適溶劑中反庫5物與醇，於縮合劑之存方式進行，除了二仃。此製法可依(E33)之相同 τ 1 一丨示f改用所需醇替代胺。该還原反應可由所得化人铷中處理而進行。'化口物使用遇原劑，於合適溶劑使用氯戰物類(例如：氣魏鈉)、氯叙化物力、(虱化鋰鋁、氳化二異丁基鋁等)作為還原劑。 + (E35)具有經氰絲代之芳香基作為r1上取代基需要具有1至3個獨立地選自氧栌土雜原子(下文"爯為”芳香基化：；’、鼠原子之 )之化&物亦可由具有經鹵屌而^之芳香基作^上取代基之化合物進行氰化反應該氰化反應可依上述（EE)之相同方式進行。、（E36)式中A為氫原子之化合物可使用酸處理或還原式中A為第三丁氧幾基或苯甲基氧基幾基之化合物而製該酸處理法可依上述（E27)之相同方式進行4還原反應可依上述（E23)之相同方式進行。一（E37)式令A為視需要經取代之烷氧基羰基、或視需要經取代之胺甲醯基之化合物可由式中A為氫原子之化合物與禮基化劑、或所f醇或所需胺，於合適溶射反應而製備0 忒反應可依上述（E 1〇)之相同方式進行。 (E3 8)具有版基作為A上取代基之化合物可由具有缓 318908 84 200804342 基作為A上取代基之化合物而製備。進行庫迪斯（curtius)重排反應庫迪斯重排反應可使用常用之疊氮化劑⑽如. 鱗酿基疊氮化物等），於合輕劑中，於驗之存:本基 /反應亦可藉由添加醇，以產生具有視需要絲二 =基祕絲作為A切代基之化合物基羰基而進行。叉肌陈/兀乳脫除絲基㈣之方法可依習知方式騎，如··酸處理法或退原反應，端賴欲脫除之燒氧基幾基類型而決定。該酸處理法可依上述（肪)之相同方式進行，且還原反應可依上述（E23)之相同方式進行。 (E39)具有經基料a上取代基之化合物可藉由催化性還原具有苯甲基氧基作為A上取代基之化合物而製備。該還原反應可依上述（E23)之相同方式進行。 (E40)具有酮基作為a上取代基之化合物可藉由氧化具有爸基作為A上取代基之化合物而製備。該氧化反應可使用氧化劑，於合適溶劑中進行。可使用常用之氧化劑作為氧化劑，如：鉻酸鹽·吡啶複合物、吡啶鏽氯鉻酸鹽、吡啶鏽二鉻酸鹽、迪斯_馬丁 (Dess_Martm)試劑（1，1，1 _參（乙醯氧基> 1，j _二氫_丨，2_苯并蛾雜氧雜環戊稀-3-(1 H)-酮）、二甲亞石風等。 (E41)包含視需要經取代之烷氧基作為a上取代基之化合物可由包含酮基或羥基作為A上取代基之化合物進行烧化反應而製備。 85 318908 200804342 該烧化反應可使用相應化合物，依上述（EA)之相同方式進行。 (Ε4Γ)包含視需要經取代之雜環基氧基或視需要經取代之务基氧基作為A上取代基之化合物可由包含經基作為

A上取代基之化合物與具有脫離基之相應芳基化合物或雜環化合物偶合而製備。 T 該偶合反應可依上述（EC)之相同方式進行。脫離基具有如上述（EH)定義之相同意義。 (E42)具有視需要經取代之烷醯基胺基作為a上取代基之化合物可由具有胺基作上取代基之化合物與相應羧酸或其反應性衍生物縮合而製備。〜該舁相應羧酸之縮合反應較佳可於合適溶劑中，於纩合劑之存在下進行。該反應可依上述(E13)之相同方式進5 行。此外’該與相應羧酸之反應性反應性衍生物之應可於合適溶劑或無溶劑下’於鹼存在下或不存在下進口行。醯胺:反應性衍生物包括酸鹵化物、酸酐、活化酯、活化 (E43)具有如下式基團：

RW =上^2=經Ϊ基或烧氧基取代之烧酸基，·^具 == 義’作“上取代基之化合物可由 …有如下式基團之化合物·· 318908 86 200804342 其中代號具有如上料義之相同意義，作為a上取代美之化合物與相應羧酸或其反應性衍生物縮合而製備。土该反應可依上述（E42)之相同方式進行。 ⑽4)具有馬來醯亞胺基團作為a上取代基之化合物 Z由具有胺基作為A上取代基之化合物與馬來酸酐反應而衣備。該反應可於合適溶劑中進行。 (E45)具有經吼啶基與羥基取代之烷基作為A上取代基之化合物可由具有經㈣基（其氮原子已氧化）取代之烧基作為A上取代基之化合物與三氟乙酸酐反應而製備。該反應可於合適溶劑中進行。 (E46)具有鹵原子作為A上取代基之化合物可使用幽化劑處理具有羥基作為A上取代基之化合物而製備。〃車乂佳可使用常用之南化劑作為齒化劑，包括亞硫醯氯，％ S&氯，及四鹵化碳（例如：四氯化碳、四溴化碳等）及膦類(例如：三苯基膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。 (E46’）具有鹵原子作為a上取代基之化合物可使用鹵化劑處理化合物而製備。較佳可使用常用之鹵化劑作為函化劑，如··溴、溴琥珀醯亞胺等。 _ (E47)具有氰基烷基作為A上取代基之化合物可藉由遷原具有氰基烯基作為A上取代基之化合物而製備。 ^ σ亥還原反應可由起始化合物於合適溶劑中，使用還原劑處理或進行催化性還原反應而進行。 /、 318908 87 200804342 任何僅還原雙鍵，但不影響氰基之還原劑均可使用。例如··較佳可在溴化銅之存在下使用氫化雙（2-甲氧基乙氧基）麵納。該傕化性還原反應可依上述（E23)之相同方式進行。 (E48)具有每基炫基作為a上取代基之化合物（1)可夢由還原具有f醯基作為A上取代基之化合物而進行。該還原反應可由起始化合物使用還原劑，於合適溶劑中處理而進行。該反應可依上述（E34)之相同還原法進行。 (E49)式中B上取代基為羥基之化合物可由式中B上取代基為甲氧基之化合物脫除甲基而製得。該脫除甲基反應可由起始化合物使用脫除曱基化劑，於合適溶劑中處理而進行。可使用常用試劑作為脫除甲基化劑，包括三甲基矽烷基破化物、溴化氫/乙酸、三溴化硼、濃硫酸等。 (E50)式中B上取代基為視需要經取代之烷氧基之化合物可藉由烧化式中B上取代基為經基之化合物而製備。該烷化反應可依上述（EA)之相同方式進行。 (E51)式中B上取代基為視需要經取代之烷基磺醯氧基之化合物可由式中B上取代基為經基之化合物進行烧基石黃酿化反應而製備。該烧基石黃酸化反應可由相應燒基石黃醯基齒化物或相應烧基石黃酸酐，於合適溶劑中，於驗存在下或不存在下反應而進行0 318908 88 200804342 (E 5 2)式中B上取代基為氰基之化合物可由式中b上取代基為視需要經取代之烧基磺酸氧基之化合物進行氰化反應而製備。該氰化反應可依上述（EE)之相同方式進行。 (E53)式中B上取代基為胺基炫基之化合物可藉由還原式中B上取代基為氰基之化合物而製備。 5亥逛原反應可依上述（；£6)之相同方式進行。 (E54)式中B上取代基為烧基之化合物可藉由烧化式中B上取代基為視需要經取代之烷基磺醯氧基之化合物而製備。忒烷化反應可由烷基鋁於鈀觸媒、銀觸媒與銅觸媒之存在下，於合適溶劑中反應而進行。、較佳可使用肆（三苯基膦）鈀作為鈀觸媒，以碳酸銀作為銀觸媒，以氯化銅（I)作為銅觸媒。 (E54)式中B上取代基為視需要經取代之烷基之化合物可由式中B上取代基為視需要經取代之烯基之化合物進行催化性還原反應而製備。該反應可依上述㈣之相同方式進行。具㈣唾琳基或.淋基作為A上取代基之化合物可製備如下：⑴由包含耷其於田匕3氰基作為A上取代基之化合物與所需醇’於酸之存在下，於合適溶劑或無溶劑下反應，產生包含料絲胺亞甲基作為A上取代基之化合物，及

(11)由包含烷氧基亞胺亞甲其你炎A i作為A上取代基之化合物與 2_胺基乙醇或乙二胺，於人、金子XG妝於σ適溶制或無溶劑下反應。 318908 89 200804342 作為A上取代基之化合物可製備如下··⑴依上述（E40)之相円古斗、t 有如

κ υ)之相问方式減包含㈣院基作為A 取代基之化合物，產生包含㈣作為A上取代基之化合，及(二）乳化包含酉同基作為A上取代基之化合物。、一該第二製法之氧化反應可使用氧化劑，於合適溶劑中進仃。較佳可使用次氯酸納、氧化銀⑴、過额納等作氧化劑。 (E57)具有絲作為a上取代基之化合物可藉由直接乳化包録作為A上取代基之化合物而製得。 «亥氧化反應可使用強氏試劑（J〇nes re叫⑽）、過猛酸鉀等，作為氧化劑而進行。 (E58)式中A為氫原子之化合物可由式中a為乙氧幾基^化合物使用錢基鹵化㉜或驗處理而製得。較佳可使用三甲基㈣基魏物作為梦院基i化物。較佳可使用氡氧化鈉作為鹼。 ^ 製備如上述化合物⑴之各製》中，當需要保護任何化合物所包含之官能基時’可適當採用常用之方式保護。有關保護基及其用法之一般說明係由以下參考資料提供： Greene之，，有機合成法之保護基（Protective GroujJ in Organic Synthesis) ^ John Wiley and Sons, New York, 1991 〇當以苯甲基氧基羰基保護胺基時，可採用催化性還原反應，於氫冡氣下，於合適溶劑中脫除保護基。當以苯曱基保護羥基時，亦可採用催化性還原反應，以類似上述方式脫除保護基。 318908 90 200804342 當以第三丁氧幾基保護胺基時，可使用酸⑽如：趨酸、三氟乙酸、甲苯續酸等），於合適溶劑中處理起始物而脫除保護基。當以四氫吼喃基保護經基時，亦可類似上述方式，以酸處理起始化合物而脫除保護基。本化合物⑴之其他取代基亦可類似反應（ei)至（中轉化上述基團之相同方式轉化。 [化合物（6，）製法] 化合物（6，）可依據下列方法（a)4(b)製備。 ⑷化合物（6')可由通式（1〇)化合物：

CHO 0 B· M4 (10) 同意其中χΑ4為脫離基，其他代號具有如上述定義之相我’與通式（11)化合物·· H-R2 (11) 其中代5虎具有如上述定羞之} 立# 制乙疋我之相同思義，依上述製法Μ或衣法I _1之相同方式反應而製備。一 (b)化合物（6’）可由通式（12)化合物··

COP (12) :義m 其他代號具有如上収義之相同 ί反應^後還原所得化合物，產生化合物⑻，進=

氧化所得化合物而製備。 V 318908 91 200804342

上述方法中遝原反應與氧化反應可依習知方法 [化合物（2)製法] T 產生化合物（2)可由化合物（6，）進行肟化（〇ximating), 通式（13)化合物；

OH (13) f==N B—R2 其中代號具有如上述定義之相同意義，然後還原所得化合物而製備。該厢化反應可依習知肪化反應法進行，例如：由化合物（6’)使用Μ基胺之鹽’於酸或驗（如：鹼金屬氫氧化物、乙酸納或t定）之存在下’於醇、乙酸或吼咬中處理。亦可使用任何酸性材料作為製龍基胺之鹽之試劑，例如：無機酸（例如：硫酸、磷酸、漠化氫與碘化氫），與有機酸⑽ 如.乙酸、草酸、三氯乙酸、甲磺酸、對曱苯磺酸、1，5_ 萘二續酸）。隨後可依習知方式進行還原反應。化合物（2)亦可由化合物（6”），採用Mitsun〇bu，〇說明於 Comp· Org· Syn· 1991，6，79-85 之加比合成法（Gabriel synthesis)製備。 [化合物（6，，，，，）製法] 化合物（6）可由通式（14)化合物： χΑ5 b/ OH ( 14 ) 92 318908 200804342 其中xA5為脫離基，其他代號具有如上述定義之相同意義，採用過渡金屬觸媒，使用一氧化碳進行習知之插入反應而製備。該反應可在非質子溶劑中進行，如：四氫呋喃或DMF 等。較佳過渡金屬包括例如··鈀之鹽型，如：乙酸鈀（II) 等，或鈀（0)化合物，如：肆（三苯基膦）鈀等。這種一氧化碳之插入反應可依J. Org· Chem· 1992, 57，5979或”有機金屬化合物-合成法與應用（Organometallic Compound-Synthesis and Application)-(Tokyo Kagaku Dozin Co·， Ltd.)、金屬催化之交叉偶合反應（Metal-catalyzed Cross-coupling reaction)(WILLY_VCH)、鈀催化之有機反應手冊 (Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions) (Academic Press)”等詳細說明之方法進行。式（1-a)中A1為四唑基，A2為氫原子之化合物可由上述化合物（8’）氰化，產生通式（8f"’）化合物··

其中代號具有如上述定義之相同意義，然後與鹼金屬疊氮化物反應而製備。該氰化反應可由起始化合物與鹵化氰，於驗之存在下，於合適溶劑中反應而進行。較佳鹵化氰為溴化氰。 93 318908 200804342 較佳可使用常用线作為驗，如：驗金屬碳酸鹽（例如.碳酸鉀）紐金屬碳酸氫鹽（例如：碳酸氮鋼）。任何不干擾反應之溶劑均可作為溶劑使用’較佳可使用上述方法I所說明之溶劑。氰基轉化成四唑基之反應可由具有i基之化合物盥鹼金屬$氮化物，於酸之存在下，於合適溶劑中反應而達成。鹼金屬疊氮化物包括疊氮化鈉與疊氮化鋰等。較佳可使用鹵化氫之錢鹽，如：氯化錢作為酸。此外，進行上述方法時，可參考PCT國際公告案 W004/020393 小冊、侧5/1〇〇298 小冊與 ·3_22ι^6

A 製備化合物（1)之方法亦適用於製備式（Ι·Α)、（1_ (1-2)相應化合物。、井多製備上述式1化合物之起始物與試劑可自商品取得或揭示於文獻中，或可依文獻中揭示或有機合成法常用之方法製備。 [實驗] 本發明化合物對抗CETP之抑制活性可依本實驗試驗。 t體微乳液劁法混合含1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn_甘油_3_磷膽鹼（3乃毫克）、油酸膽固醇酯（3毫克）與三油酸甘油酯（〇·7毫克）之氯仿溶液，並於氮蒙氣下風乾脂質，排除溶劑。然後^加二嗜院（0.25毫升），攪拌溶解混合物。取所得脂質溶液 318908 94 200804342 毫升），利用Hamilton針筒慢慢注入Tris-生理食鹽水 -EDTA(TSE)緩衝液[10mM Tris/HCl(pH7.4)，〇·ΐ5Μ NaCH， 2mM EDTA](10毫升）水面下，同時於冰浴中進行音波處理。於冰浴中音波處理1小時後，溶液保存在4=下。供體微乳液製法混合含蛋PC(鱗脂酿膽驗）(〇·33毫克）與BODIPY-CE (0.62耄克）之氯仿溶液。於氮蒙氣下風乾脂質排除溶劑後，添加TSE緩衝液（3毫升），溶液於冰浴中進行音波處理。溶液經〇·22μπι濾器過濾除菌，保存在4它下。於活體外對抗CETP之土已制活性使用二甲亞颯作為溶劑，製備試驗溶液。自健康自願者取得血漿，使用TSE緩衝液稀釋至〇·64%，在所得血漿溶液（187微升）中添加試驗溶液（3微升）或只使用溶劑，然後於37 C下培養24小時。添加包含5%供體微乳液與文體微乳液之TSE緩衝液（1〇微升）後，混合物於37。〇下培養3小枯。培養蚰及培養後，均於Ex.55〇nm/Em.6〇〇nm 下測定螢光強度。CETP活性之定義為培養前與培養後所得之測定值之間的差值。樣本之差值下降率即定義為CETp 活性抑制率。ώ CETP活性抑制率計算各樣本之％。。採用此方法，發現貫例中所示之化合物顯現IC5〇低於或等於 5ΟμΜ之CETP抑制活性。 [實例] 本杂明利用貝例及翏考實例更詳細說明，但本發明不應受其限制。 318908 95 200804342 實例1 (1)取氯喹啉-3-曱醛（650毫克）與環丙基甲基_丙基_胺 (576笔克）溶於甲苯（5宅升）’添加碳酸鉀（141克），混合物於12(TC下攪拌-夜。反應溶液冷卻至室溫，添加乙酸乙酉曰與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質溶於乙醇（5毫升），於室溫下添加氫娜化納⑽毫克），混合物攪拌i小時。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘^ 經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=1 : 〇 — 3 : ^，產生-[2-(環丙基曱基_丙基-胺基）_喹啉_3_基]-曱醇（35〇毫克）。MS(m/z) : 271[M+H] + (2)取[2-(環丙基甲基-丙基_胺基）_喹啉_3_基]-甲醇（ι〇〇毫，）各於一氯甲鴕（1耄升），於冰冷卻下添加亞硫醯氯（％微升），混合物於相同溫度下攪拌1〇分鐘。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。取心[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基胺基）_嘧啶_5_基氧基]_丁酸乙醋（167毫克）溶於N，N二甲基曱酸胺（〇5毫升），於冰冷卻下添加氫化鈉（60%)(14·8毫克），攪拌混合物15分鐘。添加含上述所得殘質之Ν,Ν_二甲基甲醯胺（〇·5毫升）溶液’t混合物於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中添加乙酸乙酯與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水’減壓痕縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己 318908 96 200804342 炫·乙酸乙酯=4 9·· 1—9·· 1)，產生4-(2-{(3,5-雙-三就甲基-本甲基）-[2-(環丙基甲基-丙基_胺基）奎琳基甲基]· 胺基卜嘧啶-5-基氧基）_ 丁酸乙酯（35毫克）。MS(m/z): 704[M+H] + (3)取4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_[2气環丙基甲基^丙基-胺基）-啥淋-3_基甲基]-胺基}-。密咬_5-基氧基）_丁酸乙酯 (34宅克）溶於乙醇（〇·5毫升），添加2N-氫氧化納水溶液（72 Μ升）’於室溫下攪拌混合物一夜。將反應溶液減壓濃縮，在殘質中添加乙酸乙酯與經稀釋的鹽酸，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮，產生 4-(2-{(3,5-雙·二氟甲基-苯曱基）_[2_(環丙基曱基，丙基-胺基）-喹啉-3-基曱基]-胺基}-嘧啶_5_基氧基>丁酸（go毫克）。 MS(m/z) ： 676[M+H] + 實例2 類似實例1之方式處理相應起始化合物，產生表1所列之化合物。實例3 (1)取2-氯喹啉-3-羧基醛（330毫克）溶於l，2-二甲氧基_乙烷 (7·5毫升），添加2M-碳酸鈉水溶液（ι·72毫升）、水（2.5毫升）與乙醇（2.5毫升），混合物於減壓下脫氣，以氮氣沖刷。添加5-異丙基_2-甲氧基苯基硼酸（417毫克）與肆（三苯基膦）鈀（199毫克），再次以氮氣沖刷混合物，混合物置於微波儀 '中，以200W微波照射加熱至150。〇並攪拌Η分鐘。反應溶液冷卻至室溫，添加乙醚與水，分離混合物，有機層 318908 97 200804342 經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質經石夕膠管=層析法純化（己燒：乙酸乙酉旨=19: b3: υ，產生 (5兴丙基甲氧基_苯基）-喹啭-3-甲搭（493毫克）。 MS(m/z) ： 306[M+H] + ()取2 (5異丙基-2-甲氧基_苯基甲酸（47q毫克）溶於乙醇（5亳升），於室溫下添加氫硼化鈉（58毫克），攪拌 /❿5物仗。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液與乙醚，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯 : 1 — 1 : 1)，產生[2·(5-異丙基-2-甲氧基·苯基喹啉_3- 基]•甲醇（415 毫克）。MS(m/z) : 308[Μ+Η] + (3)取[2-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）_喹啉_3_基]_甲醇（4〇9毫克）溶於二氯甲烷（25毫升），於冰冷卻下添加亞硫醯氯(1〇7 微升），於室溫下攪拌混合物15分鐘與減壓濃縮。殘質與 (3,5-雙-三氟曱基_苯曱基>(5-溴嘧啶_2_基）_胺（532毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升），於冰冷卻下，添加氫化鈉 (62%)(1〇3毫克），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加乙_與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己丈元.乙酸乙酯=19:1~>4:1)，產生（3,5-雙_三氣甲基-本甲基）-(5 -溴-喷咬-2·基）-[2-(5 -異丙基_2_曱氧基-苯基）-喹啉-3-基甲基]胺（450毫克）。 MS(m/z) ： 689/691 [M+H] + 實例4 318908 98 200804342 ⑴取（3,5-雙二說曱基，笨曱基密啶奸[2_(5異丙基-2-曱氧基-苯基）_喹啉_3_基甲基]_胺（2〇〇毫克）溶於甲苯（3毫升），添加參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（26·6毫克）、第二丁氧鈉（41.8耄克）、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（34·6毫克）與哌啶-4-羧酸乙酯（65微升），混合物於室溫與氮氣流下攪拌攸。在反應溶液中添加飽和鹽水，以乙醚萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=43 : 7 — 73 : 27)，產生1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯曱基）_[2—(5-異丙基曱氧基-苯基）-喹啉_3_基甲基胺基}_嘧啶_5_基>哌啶-4_ 羧酸乙酯（85 毫克）。MS(m/z) : 766[Μ+Η] + (2)取1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基χ2_(5_異丙基曱氧基-苯基）-喹淋_3_基曱基]_胺基卜嘧啶基）_哌啶_4_羧酸乙酯（80宅克）溶於乙醇（3毫升），添加2Ν-氫氧化鈉水溶液（157微升），於室溫下攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加乙醚與水，以1Ν-鹽酸調整水層之ρΗ值至ρΗ4，混合物分層’有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕朦管柱層析法純化（氯仿：曱醇=1 ·· 0 — 93 : 7)，產生1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基異丙基_2_ 甲乳基-本基）-σ奎琳-3-基甲基]-胺基}-哺σ定-5-基）-U底咬-4-羧酸（75 毫克）。MS(m/z) ·· 738[M+H] + 實例5 (1)取（3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5•溴-嘧啶-2-基）_[2-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）-啥琳-3-基甲基]-胺（165毫克）、[1，1，_ 318908 99 200804342 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯曱烷複合物（39毫克）、乙酸鉀（70毫克）與聯硼酸頻那醇酯（bis(pinac〇late)dib〇r〇n) (122毫克）溶於二甲亞砜（1·6亳升），混合物於氮蒙氣下加熱至80 C，攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，添加水與乙醚，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於四氫呋喃（5毫升），於冰冷卻下，滴加30%過氧化氫水溶液（〇·5毫升）。i小時後，於冰冷郃下添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以消耗過量過氧化氫，添加水與乙醚，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=4 : 1~>67 : 33)，產生2_{(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）42-(5-異丙基-2-曱氧基-苯基）_喹啉_3-基甲基]-胺基}_嘧咬-5-醇（116 毫克)。MS(m/z) : 627[M+H] + (2) 取2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基H2气異丙基甲氧基 -苯基）_喹啉-3-基曱基]-胺基卜嘧啶_5_醇（11〇毫克）與4_溴丁酸乙酯（28微升）溶於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升），添加碳酸鉀（29亳克），於室溫下攪拌混合物一夜。添加乙醚與飽和鹽水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷·乙酸乙酯=41 : 9->7 : 3)，產生4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-[2-(5-異丙基-2-甲氧基«苯基）_喹啉_3_基曱基p 胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（71毫克）。 MS(m/z) ： 741[M+H] + (3) 取4_(2-{(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基）_[2_(5_異丙基_2_甲 318908 100 200804342 氧基-苯基）-喹啉-3-基曱基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）_丁酸乙酯（65毫克）溶於乙醇（3毫升），添加2N•氫氧化鈉水溶液 (132微升）’於室溫下攪拌混合物一夜。添加乙醚與水，使用1N鹽酸調整水層之pH值至PH4 ,混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇: 〇 —47 : 3)，產生 4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基>[2_(5_異丙基_2_甲氧基_ 笨基）-啥琳-3-基甲基]-胺基卜，咬_5_基氧基）_ 丁酸（51毫克）。MS(m/z) ·· 713[M+H] + 實例6 (1) 在甲苯（50毫升）中添加2-氯喹啉-3-甲醛（8.97克）與環丙基曱基-丙基-胺（7.95克）後，添加碳酸鉀（19·4克），混合物於120 C下攪拌8小時。反應溶液冷卻至室溫，添加水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯 =19 : 1—4 : 1)，產生2_(環丙基曱基-丙基·胺基>喹啉_3_ 甲醛（9·3克）。 MS(m/z) ： 269[M+H] + (2) 取2-(環丙基甲基_丙基，基）_喹啉-3_甲醛（75〇毫克卜 3,5-雙-三氟甲基-苯曱基胺（883毫克）與乙酸（479微升）溶於1，2-•一氯乙烧（5毫升），於室溫下添加三乙醯氧基氫化納（1 · 1 8克）’攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加二氯甲烷與1N氫氧化鈉水溶液，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管 101 318908 200804342 柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=97: 3->17: 3)，產生{3_[(3 5 雙-三氟甲基-苯曱基胺基）-甲基]-喹啉_2-基}-環丙基甲基_ 丙基胺（1·30 克）。MS(m/z) : 496[M+H] + (3) 取{3-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基胺基）_甲基]_喹啉_2_ 基}-環丙基甲基-丙基-胺（979毫克）溶於乙醇（1〇毫升），添加碳酸氫鈉（505毫克）與溴化氰（230毫克），混合物於室溫下攪拌一夜。添加乙醚與水，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—3 : 1)，產生（3 5 雙-二氟甲基-苯甲基）_[2_(環丙基甲基_丙基_胺基）_喹啉基甲基l·氰胺（1.02克）。 " MS(m/z) ： 521[M+H] + (4) 在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中添加（3,5_雙_三氟甲基_ 苯甲基）-[2_(環丙基曱基_丙基_胺基）_啥琳_3_基甲基]_氮醯胺（950晕克）、疊氮化鈉（M86克）與氯化銨（976亳克），、、見合物於1〇〇°C下授拌一夜。在反應溶液中添加乙峻與水此混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇 ·· 0—19: !)，產生（3-{[(3,5|三氣甲基苯甲基）々仏四峻_5_基）-胺基]ν甲基卜奎琳_2_基）_環丙基甲基_丙基胺 (696 毫克）。MS(m/z) : 564[Μ+Η] + 實例7 ⑴在Ν，Ν·二甲基曱醯胺（1毫升）中添加（3_{[(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基Η2 Η-四唾·5鲁胺基]•甲基卜啥琳_2_基環 318908 102 200804342 丙基曱基-丙基-胺（250冑克）、2备2_甲基-丙酸乙醋（195 微升）、觸媒量之蛾化_與三乙基胺（1毫升），混合物於7代下攪拌一夜。反應溶液冷卻至室溫，添加乙醚與水，混合物分層，有機層經餘和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋=97: 3—22 · 3) ’產生2-(5-{(3,5_雙-三氟甲基_苯曱基H2_(環丙基甲基-丙基胺基）n3-基甲基]_胺基卜四哇·2-基曱基-丙酸乙酯（205耄克）。Ms(m/z) : 678[m+h] + ⑺取2-(5_{(3,5_雙_三氟甲基_苯甲基）_[2_(環丙基曱基_丙基-胺基）_料_3_基甲基]_胺基}_四嗤_2•基）_2_甲基-丙酸乙酯（200毫克）溶於乙醇（6毫升）與水（1毫升）混合溶劑中添加氫氧化鋰單水合物（24·8毫克），混合物於室溫下攪拌一夜。添加乙醚與水，使用1Ν鹽酸調整水層之ρΗ值至ρΗ4，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=1 : 0, ： 1)，產生2_(5_{(3,5-雙_三氟甲基_苯曱基）-[2-(%丙基甲基-丙基-胺基）_喹啉_3_基甲基]-胺基卜四唑_2_基）-2_ 甲基-丙酸（172 毫克）。MS(m/z) : 650[Μ+Η] + 實例8 ⑴取（3-{[(3,5_雙-三氟曱基_苯甲基）_(2Η-四唑j基）_胺基]-甲基}-喹啉_2-基）-環丙基甲基_丙基_胺(25〇毫克）、3_ 羥基-2,2-一曱基-丙酸曱酯（94微升）與三苯基膦（丨93毫克） ;谷於四氫吱喃（5宅升），於室溫下添加4〇%偶氮二幾酸二乙酯之甲苯（290微升）溶液。反應溶液於室溫下攪拌一夜，減 318908 103 200804342 壓、/辰縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯 =19 : 1—41 ·· 9)，產生3-(5-{(3,5-雙_三氟曱基-苯曱基H2-(環丙基甲基-丙基-胺基）_喹啉_3_基曱基]_胺基}_四唑_2_基）-2,2-二曱基-丙酸曱酯（174毫克）。MS(m/z): 678[M+H] + (2)取3-(5-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_[2彳環丙基曱基_丙基-胺基）-喹啉-3-基曱基]-胺基}-四唑_2-基）_2,2_二曱基-丙酸甲酯（170毫克）溶於乙醇（6毫升）與水（1毫升）混合溶劑中，添加氫氧化鋰單水合物（21毫克），混合物於室溫下攪拌一夜。將反應溶液減壓濃縮，在殘質中添加乙醚與水，使用1N鹽酸調整水層之pH值至pH4，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=1 ·· 〇497 : 3)，產生 3-(5-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[2-(環丙基甲基_丙基_胺基喹啉-3-基甲基]-胺基}-四唑_2-基>2,2-二甲基_丙酸 (153 毫克）。MS(m/z) : 664[M+H] + 318908 104 200804342 表1

實例編號 A- -Rz 物理質等 1 、〜Me V MS (m/z); 676 [M+H] 十 2 0 、Ν〜Μβ 、Me MS (m/z): 6 3 4 [ M - N a]- 3 Βχι Mb «·、。ΧΪ^Μ· MS (m/z): 689/691 [M+H] + 4 ο ΗΟ^Υ^Ι χι Μβ.〇Χ^Μβ MS (m/z): 7 3 8 [M + H] + 5 HOW^ MS (m/z): 7 1 3 [M+H] + 6 << V MS (m/z): 5 6 4 [M+H] + 105 318908 200804342 表1 、〇rVFa 實例編號 A- • P 2 ^: —----- 7 0 ---一^ s? — ---- V l 物理性質等 MS (myz)： 6 5 0 [M + H] 8 MS [m/ z): 6 6 4 [M+H] 十

實例9 (1) 取2'氯·6-甲氧基-啥淋|甲搭(2·〇幻與環丙基甲基_丙基-胺（1.53克）溶於甲苯（1〇亳升），添加碳酸鉀（3·74克），混合物於120°C下攪拌一夜。反應溶液冷卻至室溫，添加水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋=99 : 1—9 : 1)，產生2-(環丙基曱基-丙基_胺基）_6_甲氧基喹啉-3_ 甲醛（2.03 克）。MS(m/z) ·· 299[M+H] + (2) 取2_(環丙基甲基-丙基-胺基）_6^甲氧基-喹啉_3-曱醛 (1.62克）溶於乙醇（1〇毫升），於室溫下添加氳硼化鈉（2〇5 毫克），混合物於室溫下攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液與乙醚，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=9 : 1—7 ·· 3)，產生[2气環丙 106 318908 200804342 基甲基·丙基·胺基）_6·甲氧基·喧琳-3-基]-曱醇（1.64克）。 MS(m/z) ： 301[M+H] + ⑺取[2·(環丙基甲基_丙基·胺基）·"氧基HS-朴甲醇（1.54克）洛於二氯甲烷（5毫升），於冰冷卻下添加亞硫醯氯（411微升）’混合物於相同溫度下麟15分鐘與減壓濃縮。所得殘質與（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5_漠十定_2_ 基）-胺（2.05克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升），於冰冷卻下添加氫化鈉（62%)(397毫克），混合物於室溫下攪拌二夜。在反應溶液中添加乙醚與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=99 : 1 —9 : 1)，產生（3-{[(3,5-雙•三氟曱基-苯曱基）_(5_溴_嘧啶-2_基）_胺基甲基}-6-甲氧基·喹啉-2-基）_環丙基甲基-丙基-胺（294 克）。MS(m/z) : 682/684[Μ+Η] + 實例10 類似實例4之方式處理袓應起始化合物，產生表2所列之化合物。 318908 107 200804342 表2

實例編號 A- 物理性質等 9 Βχ又1 MS (τα/ζ): 682/684 [Μ 十Η] + 10 0 ΗΟ^Υ^Ϊ χι MS (m/z): 73 1 [M + H] + 實例11 類似實例9之方式處理相應起始化合物，產生表3所列之化合物。實例12 類似實例4之方式處理相應起始化合物，產生表3所列之化合物。 108 318908 200804342 表

會例編號 A- 1 物理性質等 11 Λα MS (m/τ.): 712/714 [Μ 十 Η]— 12 〇 ho 凡 MS(m/z): 7 6 1 [M+H] + 實例13 類似實例9之方式處理相應起始化合物，產生表4所列之化合物。實例14 類似實例4之方式處理相應起始化合物，產生表4所列之化合物。 109 318908 200804342 表4 A.

N

CF3 .U9

Me

類似實例6之方式處理相應起始化合物，產生表5所列之化合物。實例16 類似實例7之方式處理相應起始化合物，產生表^斤列之化合物。實例17 類似實例8之方式處理相應起始化合物，產生表5所列之化合物。實例18 類似實例9之方式處理相應起始化合物，產生表5所列之化合物。實例19 318908 110 200804342 類似貝例4之方式處理相應起始化合物，產生表$所列之化合物。實例20 ⑴取（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5_溴_嘴啶_2_基(環丙基甲基-丙基·胺基）-1-甲基·3_三氟甲基_出_吼唑_4_基甲基]-胺（5〇〇>毫克）溶於烧（5毫升），添加丙烯酸苯甲基酯（217宅克）、三·第三_ 丁基膦四氟硼酸鹽毫克）、 N-乙基二異丙基胺（155微升）與參（二亞苯甲基丙嗣）二纪 (34毫克），混合物於室溫與氮氣流下攪拌一夜。在反應溶液中添加乙醚與水，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗務\ 經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經純一乙酸乙㈣:9利，產生= 三氟甲基-苯曱基）-[5-(環丙基甲基-丙基_胺基）_丨_甲基_3_ 三氟曱基-1H-吡唑_4_基曱基]•胺基}_嘧啶_5_基）_丙烯^苯甲基酯（447 毫克）。MS(m/z) : 755[Μ+Η] + (2)取3-(2-{(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基η%(環丙基甲基丙基 •胺基）-1-甲基-3-三氟甲基J Η•吡唑_4_基甲基]_胺基}•嘧啶 _5·基）-丙烯酸苯曱基酯（440毫克）溶於四氫呋喃（5毫升）與乙醇（1毫升）混合溶劑中，添加10%鈀/碳（5〇毫克），混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌一夜。過濾排除觸媒，將濾液減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=1 : · 3)，產生3-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_[5_(環丙基甲基_ 丙基-胺基）-1-甲基-3-三氟甲基-1Η-吡唑_4_基甲基]_胺基}· 嘧啶-5_基）_丙酸（363 毫克）。MS(m/z) : 667[M+H] + 318908 111 200804342 表5

-、

(1)取5-虱-2-氟吡啶-3_曱醛（970毫克）與環丙基甲基-丙基_ 胺（1.3笔升）溶於曱苯（1〇毫升），添加碳酸鉀（2·52克”混合物於120 C下攪拌30分鐘。反應溶液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎮脫水’與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=19: 1—17:3)，產生5_氣_2-(環丙基曱基· 112 318908 200804342 丙基-胺基）_吡啶-3-曱醛（1·49 克>Μ8(πι/ζ):253/255 [M+H] + (2) 取5-氯-2-(環丙基甲基-丙基_胺基 > 吡啶_3_曱醛（145克） /谷於乙醇（ίο耄升），於室溫下添加氫硼化鈉（217毫克），混合物攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管枉層析法純化（己烷：乙酸乙酯=24 : 1 — 17 : 3)，產生[5_氯_2_(環丙基甲基_丙基_ 月女基）H3-基]-甲醇（1.35 克）。MS(m/z) : 255/257 [M+H] + (3) 取上述（2)所得[5-氯-2-(環丙基曱基-丙基_胺基）_σ比啶基]-曱醇作為起始化合物，類似實例丨（2)與（3)之方式處理，產生4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_[5_氯-2-(環丙基甲基-丙基-胺基）-吼啶-3-基曱基]_胺基卜嘧啶基氧基）_ 丁酸納鹽。MS(m/z) : 658/660[M-Na]· 實例22 以實例21(2)製備之[5-氯·2-(環丙基甲基-丙基_胺基）_ 。比咬·3-基]-曱醇作為起始化合物，類似實例9(3)之方式處理’產生（3,5-雙三氣甲基-苯曱基）-(5-溴-ρ密咬J•基）_[5_ 氯-2-(環丙基甲基-丙基-胺基）-π比唆_3_基甲基]-胺。 MS(m/z) ： 636/638[M+H] + 實例23 類似實例4之方式處理相應起始化合物，產生表6所列之化合物。實例24 取（3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5_溴-嘧啶_2_基）_[5'氯 318908 113 200804342 -2-(環丙基甲基-丙基_胺基比啶_3_基曱基]_胺（15〇毫克）溶於甲苯（5毫升），添加參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（22毫克）、第三丁氧鈉（34毫克）與2-(二-第三丁基膦基）聯苯（28 毫克）與嗎啉（3 1微升），混合物於於氮氣流與室溫下攪拌一仪。反應 >谷液經飽和鹽水洗滌，有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=49 : 1 —87 : 13)，產生（3,5-雙·三氟甲基-苯甲基）-[5_ 氣-2-(環丙基甲基-丙基_胺基）_π比啶_3_基τ基μ(5_嗎啉_4_ 基-嘧啶_2_基）_胺（88 毫克）。MS(m/z) : 643/645[Μ+Η] + 表6 a2sv^n k^N^QTCF8 V 實例編號 A2- 物理性質等 2 1 Na+O^/^0、 MS (m/z): 6 S 8/β 6 0 [M-NaJ - 2 2 MS {m/z)： 6 3 6/6 38 [M+H] + 2 3 0 HO儿广、1 Ok MS {m/z): 6 8 5/6 8 7 [M+H] + 2 4 〇、 MS (m/z): 6 4 3/645 [M-hH] ^ ------ 114 318908 200804342 實例25 ⑴取4'氯-2-甲基硫基，唆_5遗酸乙酯（1〇·〇〇克）溶於四氣，喃（120毫升），於水浴中添加環丙基甲基_丙基_胺（入& =升）與三乙基胺（7·19毫升），混合物於室溫下攪拌丨小犄。在反應混合物中添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，所得殘質f石夕膠管柱層析法純化（己炫：乙酸乙醋― 產生4_(環丙基甲基-丙基_胺基）_2_甲基硫基-嘧啶鲮酸乙酯（11.07 克）。MS(m/z) ·· 31〇[M+H] + (2)取4_(環丙基甲基-丙基_胺基）_2_甲基硫基_嘴淀_5_幾酸乙酯（10.58克）溶於四氫呋喃（5〇毫升），於冰冷卻下，滴加含氫化鋰鋁（1.30克）與四氫呋喃（5〇毫升）之懸浮液中至所才于;谷液中於相同溫度下授拌混合物2小時。於冰冷卻下，在反應混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液（13毫升）與水 (1.3毫升），混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘，濾出所得沉澱，所得濾液經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經NH_ 矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 4)，產生 4-(環丙基甲基_丙基-胺基）_2_曱基硫基_嘧啶_5_基]-甲醇 (2.24 克）。MS(m/z) : 268[M+H] + (3)取[4 (環丙基甲基_丙基_胺基）_2_甲基硫基_嘧啶_5_基]_ 甲酉子（1·49克）溶於氯仿（25毫升），添加二氧化錳（5克），混合^室溫下㈣一夜。過濾排除二氧化巍’所得濾液減壓濃縮，在所得殘質中添加己烷與異丙基醚，混合物過濾，產生（展丙基甲基-丙基-胺基）-2-曱基硫基-喷唆_5_甲搭 318908 115 200804342 (1.27 克）。MS(m/z) : 266[M+H] + (4)取4-(環丙基甲基_丙基_胺基甲基硫基_嘧啶_5_甲醛 (127克）,谷於ι，2-一氯乙烷（15毫升），添加3,5_雙_(三氟曱基）苯f基胺（1.51克）、乙酸（〇·55毫升）與三乙醯氧基-氳硼化納（2.03克），混合物於室溫下擾拌j小時。在反應混合物中斗加飽和奴酸氲納水;;谷液，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4··丨），產生{5_[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基胺基）_甲基>2_曱基硫基 -¾啶-4-基卜環丙基甲基_丙基-胺（2〇6克）。MS(m/z) ·· 493[M+H] + (5)取{5-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基胺基）_曱基]_2_甲基硫基 -嘧啶-4-基卜環丙基曱基-丙基-胺（2·05克）溶於甲苯（15毫升），添加5·溴-2-氯嘧啶（3·22克）與Ν，沁二異丙基乙基胺 (4.34毫升），混合物於11(rc與氮蒙氣下攪拌3天。在反應混合物中添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。在所得殘質中添加己烷與異丙基醚，濾出沉澱之不可溶物，濾液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯 =9 : 1—4 : 1)，產生（5_{[(3,5_雙三氟甲基_苯甲基）_(5_漠_ 嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜2_甲基硫基-嘧啶_4_基）_環丙基甲基-丙基-胺（2·13 克）。MS(m/z) : 651/649[Μ+Η] + ⑹取（5_{[(3,5_雙-三氟甲基_苯甲基）_(5_溴_口密啶I基）_胺基]-甲基卜2-甲基硫基-嘧啶-4_基）_環丙基甲基_丙基·胺 318908 116 200804342 (1.00克）溶於氯仿（7毫升），添加間氯過苯甲酸（L00克），於室溫下攪拌混合物3小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取，有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯二4 ·· 1 ->3 : 1) ’產生（5-{[(3,5_雙-三氟曱基-苯曱基）_(5_溴H2-基）-胺基]-曱基卜2-甲磺醯基-嘧啶_“基環丙基甲基-丙基-胺 (858 毫克）。MS(m/z) : 683/681[M+H] + (7)取（5-{[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基>(5-溴-嘧啶_2_基）-胺基]-曱基甲磺醯基-嘧啶-4-基）-環丙基甲基_丙基_胺 (500毫克）溶於曱醇（5宅升），添加28%曱氧納之曱醇溶液 (231微升），混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物溶液減壓濃縮’添加10%檸檬酸水溶液，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙g旨=17 ·· 3 — 7 : 3)，產生三氟曱基-苯曱基H5-溴-嘧啶-2-基）_胺基]_曱基}-2_甲氧基_嘧啶-4-基）-環丙基甲基-丙基-胺（425毫克）。Ms(m/z) : 635/ 633[M+H] + ⑻取（5_{[(3,5·雙-三默曱基-苯甲基）分溴“密啶_2_基）_胺基]-甲基}-2-曱氧基-嘧啶-4-基）_環丙基甲基_丙基_胺（422 毫克）溶於二甲亞砜（2毫升）與二氯甲烷（〇·5毫升）混合溶劑中，混合物脫氣，添加[u，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（ιι) 二氯化物（27毫克）、乙酸鉀（196毫克）與雙（四甲基乙二酸 318908 117 200804342 一硼（254宅克），於氮氣流下加熱混合物至8(rc，並攪拌 45分鐘。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質溶於四氫呋喃（2·5毫升），於冰冷卻下滴加30%過氧化氫水溶液（〇·75毫升），混合物於相同溫度下攪拌1小時。於冰冷卻下，在反應混合物中滴加飽和硫代硫酸鈉水溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。在所得殘質中添加異丙基醚，濾出沉澱固體，產生2-{(3,5_雙_三氟甲基-苯曱基Η4-(環丙基甲基_丙基-胺基）_2_甲氧基_嘧啶 -5-基甲基]-胺基卜嘧啶醇（328毫克）。·· 571 [M+H] + (9)取2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_[4_(環丙基甲基_丙基_ 月女基）-2-曱氧基-喂唆-5-基曱基]-胺基卜喷唆_5_醇（ι81毫克）洛於N，N-一曱基甲醯胺（2毫升），添加碳酸卸（132毫克）與4-溴-丁酸乙酯（160微升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙酯··丨—13 : 7)，產生4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_[4_(環丙基甲基_ 丙基-胺基）-2-甲氧基-嘧啶_5_基甲基 >胺基}_嘧啶_5_基氧基）-丁酸乙酯（152 毫克）。MS(m/z) : 685[M+H] + (1〇)取4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[4-(環丙基甲基_丙基-胺基）-2-甲氧基-嘧啶_5_基甲基]_胺基嘧啶_5_基氧 318908 118 200804342 基）-丁酸乙醋（148毫克）溶於乙醇（1冑升）與四氨咬味（〇5 毫升）混合溶劑中，添加1M_氫氧化鈉水溶液〇毫升$ 合物於室溫下擾摔2小時。在反應混合物中添加㈣^ 酸水溶液與飽和鹽水，混合物經乙酸乙醋萃取，有機層細飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。在所得^ = =添加_ ’濾出沉;殿固體’產生4_(2_{(3,5冬三氟甲基^ 苯甲基）·[4-(環丙基甲基丙基胺基）_2_甲氧基令定_5_土基甲基]_胺基} “密淀_5_基氧基）_ 丁酸〇22毫克）。Ms(m/z , 657[M+HJ + 實例26 ⑴取雙-三氟f基_苯甲基）_(5•漠+定_2·基）_胺基]-甲基}-2-甲磺醯基-喷啶_4_基）_環丙基甲基-丙基_胺 (45〇毫克）溶㈣（3毫升），於冰冷卻下，滴加顶氯化甲基鎂之四氫咬喃溶液（286微升），混合物於相同溫度下授掉 1.5小4。在反應混合物溶液中添加飽和鹽水與乙酸乙醋，經Celite™過遽排除不可溶物，有機層經飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎮脫水，與減壓濃縮。所得殘質财膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋=4 : b 3 : υ，產生（5_{[(3,5冬三氟甲基_苯甲基Η5-溴-錢_2_基）_胺基]_甲基}_2-甲基-嘧咬-4-基）-環丙基甲基-丙基-胺（346毫克>Ms(m/z):6i9/⑴ [M+H] + (2)取（5-{[(3,5·雙三氟甲基_苯曱基略溴“密咬士基^胺基]-甲基卜2_甲基定-4-基）_環丙基甲基_丙基_胺，類似實例25(8)至（10)之方式處理，產生4_(2_{(3,5雙三氣甲基- 318908 119 200804342 才甲基）[4·(%丙基曱基-丙基_胺基）-2-曱基密唆-5-基曱基]-胺基卜嘧啶_5-基氧基）_丁酸。MS(m/z) : 641[M+H] + 表7 0

HO

nprCFa CF4,Μβ

實例27 取（6-溴·吡啶_2_基）_曱醇（1〇克）溶於二氯曱烷（1〇毫升）’於冰冷卻下添加亞硫醯氯（427微升），混合物於相同胜度下攪拌1 5分鐘。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水 /合液此合物分層，有機層經飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質與（3,5-雙-三氟甲基_苯曱基）_5_ 溴嘧啶-2·基）-胺（2.12克）溶於N，N_二甲基曱醯胺（2〇毫升），於冰冷卻下添加氫化鈉（62%)(226毫克），於室溫下攪拌此s物仪。在反應溶液中添加乙與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水’與減壓濃縮。所 318908 120 200804342 得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=1 : 0—49 : 1)，產生（3,5-雙-三氟甲基·苯甲基H5-溴嘧啶-2-基）-(6-溴 -口比唆-2-基甲基）-胺（2·7 克）。MS(m/z) ·· 569/571[M+H] + 表8

(1) 取7-曱醯基-2,3-二氫-吲哚_i_羧酸第三丁酯（2·〇克）溶於甲苯（5晕升）與乙醇（丨毫升）混合溶劑，添加氫硼化鈉（367 晕克）’混合物於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中添加飽和氣化銨水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=9 : 1->83 : 17)，產生7-輕基甲基-2,3_二氫-吲哚-丨_羧酸第三丁酯（179克）。 (2) 取7-羥基甲基_2,3-二氫引哚-1-羧酸第三丁酯〇·79克）溶於甲苯（30毫升），於冰冷卻下添加亞硫醯氯（630微升），混合物於室溫下攪拌丨小時。在反應溶液令添加水與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇毫升），添加（3,5-雙-三氟曱基'苯甲基）-(5-溴_嘧啶_2_基）_胺 (3.4克）與第三丁氧鈉（83〇亳克），混合物於室溫下攪拌3 318908 121 200804342 天。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 〇 —17 : 3)，產生7{[(3,5-雙-二氟甲基-苯甲基）_(5_溴_嘴咬_2_基）_胺基]-曱基}-2,3_二氫-吲哚+羧酸第三丁酯（3·5克）。 MS(m/z) ： 63 1/633[M+H] + (3) 取7 {[(3,5-雙-二氟曱基苯曱基）_(5_漠_口密务2_基）_胺基]-甲基}-2,3-二氫-吲哚_；[•羧酸第三丁酯（2〇克）溶於曱苯 (30毫升），添加參（二亞苯甲基丙酮>二鈀（29〇毫克）、2_(二 -第二丁基膦基）聯苯（380毫克）、第三丁氧鈉（457毫克）與嗎啉（415微升），於室溫與氮蒙氣下攪拌混合物一夜，在反應》谷液中添加參（二亞苯曱基丙酮）二I巴（290毫克）、2_(二_ 第二丁基膦基）聯苯（3 80毫克）與第三丁氧鈉（457毫克），攪拌混合物3小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經ΝΗ-矽膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)，產生三氟甲基-苯甲基H5-嗎啉-4-基·嘧啶_2_基>胺基]_曱基卜2,3_ 二氫引哚-1-羧酸第三丁酯（1.53 克）。MS(m/z) ·· 638[m+h] + (4) 取7-{[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基•嗎啉-4_基_嘧啶_2_ 基）-胺基]-甲基卜2,3-二氳-吲哚-鲮酸第三丁酯（1·53克）溶於4Ν鹽酸之二噚烷溶液（5毫升），混合物於室溫下攪拌 1小時與30分鐘。在反應溶液中添加飽和碳酸氳鈉水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫 318908 122 200804342 酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己文兀·乙酸乙酯=4 : 1—3 : 2)，產生（3,5·雙.三氟甲基-苯甲基）-(2,3-二氫_ιΗ_吲哚-7_基甲基）_(5•嗎啉基-嘧啶_2_ 基）-胺（1.15 克）。Ms(m/z) ·· 538[m+h]+ 實例29 (1) 取（3,5-雙-二氟甲基，苯甲基）_(2,3_二氫·1Η，哚基曱基）-(5-嗎啉-4-基·嘧啶_2_基）_胺（45〇毫克）溶於Ν，Ν_二甲基甲酉&胺（ίο耄升）’於冰冷卻下添加氫化鈉（6〇%乂47毫克），此σ物攪拌30分鐘，添加7_溴-庚酸乙酯（275毫克），混 &物於至概下撥拌一仗。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酉曰-4 . 1_>3 : 2) ’產生7-(7-{[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基Η5- 嗎琳;4_基密咬1基）·胺基]-曱基}_°弓卜朵-1-基）-庚酸乙酯 (95 晕克）。MS(m/z) : 692[Μ+Η] + (2) 取7_(7_{[(3,5_雙_三氟曱基_苯曱基Η5嗎啉_4_基哺啶 -2-基）-胺基]-甲基卜吲哚_丨_基）_庚酸乙酯（9〇毫克）溶於乙醇（4耄升），添加1Ν-氫氧化鈉水溶液〇毫升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加1Ν_鹽酸與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇 =1 : 〇 49 : 1)，產生7-(7-{[(3,5_雙_三氟曱基_笨甲基）_(5_ 嗎啉基-嘧啶_2_基）_胺基]_甲基}-吲哚-1-基庚酸（76毫克）。MS(m/z) : 664[Μ+Η] + 318908 123 200804342 實例30 ⑴取(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(2,3_二氯_m-十朵_7_基甲基H5-嗎琳-4-基+定_2_基）_胺（15〇毫克）溶於二氯甲院毫升），於冰冷卻下添加6_(氯甲醯基）己酸乙酯（86毫克）與三乙基胺（34微升），混合物於室溫下擾摔2小時。在反應溶液添加飽和氯化錢水溶液與氯#，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 2 —9 :丨1)，產生7 (7 {[(3,5-雙-二氟甲基_本甲基）_(5_嗎琳冰基密咬_2_ 基）-胺基]-甲基}-2,3_二氫令朵+基）_7_嗣基-庚酸乙醋 (135 毫克）。MS(m/z) : 708[M+H] + (2)取7-(7-{[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基M5•嗎琳_4_基寺定 -2-基）-胺基]_甲基}_2,3_二氫哚_丨_基）_7_酮基·庚酸乙酯 (130笔克）溶於乙醇（4毫升），添加1N氫氧化鈉水溶液〇毫升），混合物於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中添加 1N鹽酸與乙酸乙酯，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：曱醇=1 : 〇~>9 : 1)，產生7-(7_{[(3,5_雙-三氟曱基-本曱基）-(5-嗎淋-4-基·^密咬-2 _基）-胺基]_曱基卜2 3 -二氫-吲哚小基）_7•酮基庚酸（116毫克）。MS(m/z) : 680 [M+H] + 實例31 (1)取（3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(2,3-二氫_1只_吲哚-7-基曱基）-(5•嗎淋ϋ咬-2-基）-胺(250毫克）與三乙基胺（77 318908 124 200804342 微升）溶於二氯曱烷（8毫升），於冰冷卻下添加三光氣（55 毫克），混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌丨小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與氯仿，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於四氫呋喃（5毫升），添加弘羥基_2,2_二曱基-丙酸甲酯 (360微升）與氫化鈉（6〇%)(1〇8毫克），混合物於室溫下攪拌一仪。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯: 1—3 : 2)，產生7-{[(355-雙_三氟曱基_苯甲基）_(5-嗎琳_4-基-,咬_2_ 基）-胺基]_曱基}_2,3-二氫·巧哚-1-羧酸2-甲氧基羰基_2-甲基_丙酯（86 毫克）。MS(m/z) : 696[M+H] + (2)取7-{[(3,5-雙_三氟曱基_苯曱基）_(5_嗎啉_4-基_嘧啶_2_ 基）-胺基]-曱基卜2,3-二氫^引哚-1-羧酸2-甲氧基羰基_2-曱基-丙酯（80毫克）溶於乙醇（4毫升），添加1N氫氧化鈉水溶液U毫升），於室溫下攪拌混合物4小時與30分鐘。在反應溶液中添加1N鹽酸與乙酸乙酯，混合物分層，有機層、、二飽和鹽水洗務’經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯: 2 42 : 3)，產生 {[(3,5雙-二氟甲基_苯甲基）_(5-嗎琳-4-基-P密唆_2·基）_胺土]甲基}-2,3- 一氣-,^-1-缓酸2-缓基-2-甲基丙基酯（2 5 毫克）。 MS(m/z) ： 682[M+H] + 實例32 318908 125 200804342 犬員似貝例5之方式處理相應起始化合物，產生表9所列之化合物。表9

取1-本曱基-2-氟曱基-1H-味π坐鹽酸鹽（l〇克）與（3,5_ 雙-三氟甲基-苯曱基M5-演哺啶_2_基）_胺（165克）溶於 N,N_二甲基甲醯胺（20毫升），於冰冷卻下’添加氳化鈉 318908 126 200804342 (60%)(3 18毫克），於室溫下攪拌混合物4小時。在反應溶液中添加乙醚與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙醋=4·· 143:2)，產生（1_苯甲基_111_咪唑 -2-基曱基）-(3,5-雙-二氟甲基_苯甲基）_(5_溴_嘧咬_2_基）_胺 (1.94 克）。MS(m/z) : 570/572[M+H] + 實例34 類似實例24之方式處理相應起始化合物，產生表1〇所列之化合物。表10

(1)取2-氯-3-硝基-吼咬（3.17克）與（胺基甲基）環丙烷鹽酸鹽（2.15克）溶於N，N-二甲基甲酸胺（1〇毫升），添加碳酸鉀 (8.29克）’混合物於室溫下授拌6小時。反應溶液冷卻至 318908 127 200804342 至狐4加乙g欠乙g旨與水’混合物分層，有機層經飽和鹽水洗條_：經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於四氫吱南（50毛升）|4甲酉子〇〇宅升）混合溶劑中，添加雷氏錄，混至溫與虱冡氣下攪拌—夜。過濾排除觸媒，遽液減壓辰細。所得殘質溶於氣仿，經硫酸鎮脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於乙醇⑽毫升），添加2-氯乙醯亞胺酸乙醋鹽酸鹽（31.6克），混合物於阶下攪拌—夜。在反應溶液中添加乙酸乙醋與飽和石炭酸氫納水溶液，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗條，經硫酸鎮脱水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠官柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 :丨―1 : 1)，產生2-氯甲基_3_環丙基甲基_3H“米唾并[4,5帅比咬克）。 ⑺取（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5_漠+定_2_基）·胺⑽ 宅克）溶於N，N-二曱基曱酿胺（2毫升），於冰冷卻下添加氳化納（62%)(45毫克），於相同溫度下授拌混合物％分鐘: 然後在反應溶液中添加2_氯甲基_3_環丙基甲基I” 并[4,5-b]吡啶（200毫克），混合物於室溫下攪拌15分鐘。在反應溶液中添加乙醚與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=9 : 1〇19 : 6)，產生^ 雙-二氟曱基-苯曱基）-(5-溴-嘧啶-2-基）-(1-環丙基甲基咪唑并[4,5_b]吡啶-2-基曱基）-胺（39〇毫克）。MS(m/z): 585/587[M+H] + 實例36 318908 128 200804342 類似實例4之方式處理相應起始化合物，產生表” 所列之化合物。表11

取4-氯_2-甲基硫基-嘧啶_5_羧酸乙酯（2〇〇毫克）溶於 Ν，Ν-二曱基曱贐胺（3毫升），添加3,5_雙_(三氣甲基）苯甲基胺（313毫克）與三乙基胺（36〇微升），混合物於室溫下攪拌 3小％。在反應混合物中添加水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水’減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：己烷：乙酸乙酯=1〇 : 20 : 1)，產生4-(3,5-雙-三氟甲基_苯曱基胺基）_2_曱基硫基 -σ治啶-5_羧酸乙酉旨（340 毫克）。Ms(m/z) : 44〇[M+H] + 129 318908 200804342 表12

實例38 (1) 於冰冷卻下，在甲醇（20毫升）中滴加亞硫醯氯（1.21毫升）後，添加2-胺基-3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-丙酸（1.00 克），混合物於室溫下攪拌2天。反應混合物減壓濃縮，在所得殘質中添加醚與己烷，濾出沉澱之結晶，產生2-胺基 -3-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-丙酸曱酯鹽酸鹽（1.11克）。 MS(m/z) ： 316[M+H] + (2) 取4-氯-2-曱基磺胺-嘧啶-5-羧酸乙酯（300毫克）溶於 N，N-二曱基曱醯胺（4毫升），添加2-胺基-3-(3,5-雙-三氟曱基苯基）_丙酸曱酯鹽酸鹽（544毫克）與三乙基胺（540微升），混合物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物加水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：己烷：乙酸乙酯=10: 12: 1)，產生4-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1-甲氧基幾基-乙基胺基]-2 -甲基硫基-嘴唆-5-缓酸乙醋（542 毫克）。MS(m/z) : 512[M+H] + 實例39 取4_[2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-1-甲氧基獄基-乙基胺 130 318908 200804342 基]-2-甲基硫基-嘧啶_5_鲮酸乙酯（49〇毫克）溶於氯仿（6毫升）’於冰冷钾下，添加間氯過苯甲酸（248毫克），混合物於相同皿度下擾拌！〇分鐘。反應混合物溶液經石夕膠管柱 2析去純化（氯仿：丙g同A : ^1〇 ·· U，產生又一氣曱基-苯基）_1_甲氧基羰基-乙基胺基]_2_甲亞磺醯基山疋叛酸乙酯（48〇毫克）。Ms(m/z) ·· 528[m+h] + 實例40 取4-[2_(355-雙-三敦甲基-苯基）_^甲氧基羰基·乙基胺基]2^甲亞^|&基_喷唆_5_鲮酸乙酯毫克）溶於四氳呋南（毛升）利用巴斯德滴管添加5滴甲氧鈉之甲醇溶 =^混合物於室溫下攪拌5分鐘。反應混合物溶液經1〇% 才丁 ^ k水岭液中和’添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經 = 卒取，有機層經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘貝、、工薄層石夕膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋=4 : 1)，產生4-[2-(^3,5_雙_三氟曱基_苯基）曱氧基-羰基_乙基胺基]1甲氧基^密唆_5_羧酸乙酯（55毫克）。MS(m/z) : 496 [M+H] + 實例41 取4H(3,5-雙-三氟曱基_苯基）_丨_甲氧基羰基·乙基胺基]\甲亞磺醯基·嘧啶_5_羧酸乙酯毫克）溶於四氫呋毛斤）’添加50%二曱基胺水溶液（1毫升），混合物於 =服I授掉1 〇分鐘。在反應混合物溶液中添加水，混合物 ^乙§曰卒取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水， …胃、辰縮所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙 318908 131 200804342 酯=4 : 1 — 13 : 7)。所得殘質溶於氯仿， J 添加4N鹽酸之二口琴烧溶液’反應混合物減壓濃縮。在所得殘質中添加趟，濾出沉澱之結晶，產生4-[2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）甲氧基羰基-乙基胺基]_2_二甲基胺基-嘧啶_5_羧酸乙酯鹽酸鹽（64 毫克）。MS(m/z): 509[Μ+Η] + 實例42 類似實例41之方式處理相應起始化合物，產生表13 所列之化合物。 318908 132 200804342 表1 3

實例編E 物理性質等 3 8 Me 0 、〇人 MS (m/z): 512 [M+H] t 3 Q 0 Me’、 Me， 0 MS (m/z): 5 2 8 [M + H] 4- 4 0 Me，。、 Me, 0 MS (m/z): 4 9 6 [M+H] + 4 1 HQ Mft’、 Me. 0 "0人 MS (m/z): 5 0 9 [M+H] + 4 2 2HCI h 〇n〜n、 Me, 0 、cA MS (m/z): 5 9 4 [M + H] 十實例43至49 類似上述任何實例之方式處理相應起始化合物，產生表14所列化合物。 133 318908 200804342 表14 實例編號結構式物理性質等 4 3 hn 八qrCFs αχ!〜f3 V MS (m/z): 4 9 6 [M + H] + 44 NC、N^JfCF3 V MS (m/z): 5 2 1 [M + H] + 45 hn/sCtCFs V MS (m/z): 5 2 6 [M + H] + 46 hn々〇^CF3 CF3 cr^V人 ν〜μ$ Me MS (m/z): 5 5 6 [M+H] + 47 HN"^CrCFs 9^ν〜μ， Me V MS (m/z): 5 10 [M + H] + 134 318908 200804342 4 8 -ν MS (m/z): 5 17 [M+H] + 4 9 ^ V MS (m/z): 5 4 2 [M+H] + 實例50 (I) 取含2-氯喹啉-3-曱醛（1.0克）、2-苯甲基氧基甲基-5-三丁基錫烷基-2H_四唑（5.0克）與二氯雙（三苯基膦）鈀 (II) (3 66耄克）之n，N-二曱基甲酿胺（5毫升）混合物於1〇〇。〇與氮蒙氣下攪拌一夜。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和氟化卸水溶液’混合物於室溫下授拌3〇分鐘。經ceiiteTM 過濾排除不可溶物，以乙酸乙酯萃取濾液。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=δ〇 : 2〇—62 : 3 W、，產生3-(2·苯甲基氧基甲基_2Η_四唑_5_基）喹啉甲醛毫克）。MS(m/z) : 346[Μ+Η] + ⑺取3-(2-苯甲基氧基甲基_2Η_四峻_5•基）㈣·％甲搭 (237毫克）以類似實例3(2)至（3)與％之方式處理，產生 [2 (2-苯甲基氧基曱基_2Η-四唑_5_基）喹啉基甲基]$ 雙-三氟甲基苯甲基Η5_嗎琳_4_基_射_2_基）胺⑼毫克)。 318908 135 200804342 MS(m/z) ： 736[M+H] + 表15

AsN/VVCF3 ^ CF3 實例編號，R2 物理性質等 5 0 X:n MS (m/z): 7 3 6 [M+H] + 實例51 (1) 取2-羥基曱基-6·甲基吡啶_3_醇（3 〇克）溶於N，N_二曱基甲醯胺（40毫升），添加苯曱基溴（3毫升）與碳酸鉀（3.58 克）’混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加乙酸乙酯與水’混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4 : 1)，產生（3_苯曱基氧基_6_曱基^比啶_2_ 基）-曱醇（4.45 克）。MS(m/z) : 230[M+H] + (2) 取（3-苯曱基氧基-6-曱基-π比啶_2-基）_曱醇（4·45克）溶於一氣甲烷（15毫升），於冰冷卻下添加四溴化碳（7 〇8克）與二苯基膦（5.34克），混合物於〇°c下攪拌丨小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4 : 1)，產生3_苯甲基氧基_2_溴甲基_6•曱 318908 136 200804342 基-吼。疋（4·85 克）。Ms(m/z) ·· 292/294[m+h]+ (3)取（3,5冬二氟甲基.苯甲基）_(5备口密唆I基）-胺（6毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升），於冰冷卻下添加氳化納（60%)(720 *克），混合物於〇t下擾拌15分鐘。在反應/合液中添加3-苯甲基氧基溴甲基甲基-吼咬（4·85 克）此a物於至，見下攪拌丨·5小時。在反應溶液中添加水與乙酸乙醋，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎮脫水，減麗濃縮。所得殘質經.石夕膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=19: i — 3)，產生（3-苯甲基氧基各甲基比定-2-基甲基）_(3,5_雙_三氣甲基苯甲基）_(5_漠，口密啶-2-基）·胺（8·92 克）。611/613[M+H] + (4) 取（3-苯甲基氧基_6•甲基-ι2比啶_2_基甲基>(3,5_雙_三氟甲基-苯甲基）-(5-溴-嘧啶_2-基）_胺（1克）溶於甲苯（15毫升），添加參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（15〇毫克）、第三丁氧鈉（236毫克）、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（196毫克）與哌啶 _4·羧酸乙酯（380微升），混合物於室溫與氮氣流下攪拌3 天。在反應溶液中添加飽和碳酸氳鈉與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=19 : I—* : 1 —1 : 1)，產生1-{2-[(3-苯曱基氧基冬曱基比啶_2_基曱基H3,5-雙-三氟甲基_苯甲基戶胺基]_嘧啶_%基}_哌啶_4_ 竣酸乙酯（234毫克）。688[M+H] + (5) 取1-{2-[(3_苯曱基氧基曱基_σ比啶_2_基甲基）_(3,5_雙 -二氟甲基-本曱基）_胺基]密咬_5_基底唆_4_幾酸乙酯 137 318908 200804342 添加10%鈀-碳（5〇毫克），

^甲石黃酸酐（65微升），混合物於代與氮蒙氣下授拌i小時，在反應溶液中添加三氟甲磺酸酐（65微升），混合物冷部至至溫亚攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水/谷液與氯仿，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己 (230毫克）溶於乙醇（5亳升），混合物於室溫與氫蒙氣下授拌液減塵濃縮。所得錄晳締& _ 烧：乙酸乙酯=19 : 1 4 : 二就甲基-苯曱基）-(6-曱基-3-三氟甲磺醯氧基_吡啶-2-基曱基;l·胺基]-嘧啶_5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯（147毫克）。 MS(m/z) ： 730[M+H] + (7)取1-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_(6•曱基_3_三氟甲磺酿氧基_吼啶_2_基甲基）_胺基]_嘧啶_5_基}_哌啶冬羧酸乙酯（143毫克）溶於丨，4_二噚烷（4毫升），添加5_異丙基曱氧基_苯基硼酸（57毫克）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣把一氣曱燒複合物（16毫克）與碳酸铯（96毫克），混合物於80°C與氮蒙氣下攪拌2.5小時。反應溶液冷卻至室溫， 138 3189〇8 200804342 添加水與乙酸乙酷，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水’減壓濃縮。所得殘質㈣膠管柱層析法純，（己烷：乙酸乙酉旨=19 : : 1}，產生叫邮冬三 2甲基-苯甲基H3_(5_異丙基_2_甲氧基苯基）_6·甲基“比疋2_基甲基]-胺基卜密唆_5_基）_ 口底唆_4_缓酸乙醋（97毫克）MS(m/z) : 730[M+H] + ⑻取1-(2-{(3,5·雙-三氟甲基苯甲基H3_(5_異丙基·2_甲，基-、苯基）_6·甲基“比咬_2_基甲基]_胺基卜密咬_5_基）“辰啶-4-羧酸乙g旨（92毫克）溶於乙醇（4毫升），添加w氫氧化納水溶液（1毫升），混合物於室溫下㈣i天。在反應溶液中添加m鹽酸與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和 π水洗I，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=1 : 0~>9 : 1)，產生卜(2_{(3 5_ 雙-三氟甲基-苯甲基η3_(5_異丙基_2_曱氧基·苯基）冬甲基-吡啶-2-基甲基]_胺基}_嘧啶_5_基）_哌啶_4•羧酸（73亳克）。MS(m/z) : 702[Μ+Η] + 實例52 (1) 取（3·苯曱基氧基_6_甲基吨啶_2_基曱基）_(3,5-雙-三氟甲本甲基）u疋_2_基）_胺（5克）以類似實例至（2) 之方式處理，產生4-{2-[(3-苯甲基氧基_6_甲基_吡啶_2_基甲基）-(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯（1.69 克）。MS(m/z) : 663[M+H] + (2) 取4-{2-[(3-苯甲基氧基_6-甲基-TI比啶_2_基甲基）_(3,5_雙 -二氟甲基-苯甲基）_胺基]_嘧啶基氧基}_丁酸乙酯（ι·67 318908 139 200804342 克）以類似實例51(5)至（6)之方式處理，產生心{2_[(3,5_雙_ 二氟甲基-苯甲基M6-甲基-3-三氟甲磺醯氧基-17比啶_2-基曱基）_胺基]-¾啶-5-基氧基卜丁酸乙酯〇·4克）。MS(m/z): 705[M+H] + (3)取4-{2-[(3,5_雙_三氟甲基-苯甲基）_(6-甲基-3_三氟甲磺酸氧基-吼σ定-2-基甲基）-胺基；μ。密唆_5_基氧基}-丁酸乙酯 (313毫克）以類似實例51(7)至（8)之方式處理，產生4·(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基Η3-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）-6-甲基^比啶-2-基甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸酯 (74 毫克）。MS(m/z) : 677[M+H] + 表16

實例編號 A2· 物理性質等 5 1 0 Ln、 MS (m/z): 702 [M+H] + 52 MS (m/z〉： 6 7 7 [M+H] + 實例53 (1)取（3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5-溴嘧啶-2-基M2-(5-異 140 318908 200804342 丙基_2_曱氧基·苯基）-8•甲基-啥嘛I基甲基]胺（2〇〇毫克) 溶於二噚烷（1·5毫升），添加參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（39 ^克）、四氟硼酸三-第三丁基鱗（25毫克）、丙烯酸甲酯（51 U升）與Ν，Ν-二異丙基乙基胺（74微升），混合物於減壓下脫亂，於5〇t：與氮氣流下攪拌5小時。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠 ί柱層析法純化（己烧·乙酸乙酯=91 : 9—4 : 1)，產生 3-(2-{(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基）_[2-(5_異丙基_2_曱氧基_ 苯基）-8-甲基-喹啉_3_基甲基]胺基^嘧啶基）_丙烯酸甲酯（152 毫克）。MS(m/z) : 709[M+H] + (2)取3-(2-{(3,5_雙-三氟曱基_苯甲基）-[2_(5_異丙基-2_曱氧基-苯基）_8_曱基-喹啉-3_基甲基]胺基卜嘧啶—5-基）_丙烯酸甲酯（149毫克）溶於曱醇（0·5毫升）與四氫呋喃（2毫升）混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液（0.5毫升），混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物經1〇%檸檬酸水溶液調成酉文性’混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗條，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生3-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_[2-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）_8_甲基-喹啉-3-基甲基]胺基嘧啶-5-基）·丙烯酸（151毫克）。MS(m/z): 695[M+H] + 實例54至56 類似實例4之方式處理相應起始化合物，產生所需化合物。 141 318908 200804342 實例57 (1) 取（3·{[(3,5·雙-三氟曱基_苯甲基）-(5_漠“密唆1基）讎胺基]-曱基甲基.啥琳士基）_環丙基甲基β丙基-胺（毫克）溶於曱苯（5毫升），添加參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（41毫克）、弟二丁氧鈉（65毫克）、2_(二-第三丁基膦基）聯苯（54 毫克）與3-曱基胺基-丙酸第三丁酯（1〇7毫克），混合物於室溫與氮氣流下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與乙醚，混合物分層，有機層經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經 ΝΗ-石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯: 〇 —% ·· μ)，產生3-[(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯曱基）-[2_(環丙基曱基_丙基-胺基）-8-甲基-喹啉_3_基甲基卜胺基卜嘧啶_5_基）_甲基_ 胺基]_丙酸第二丁酯（121 毫克）。MS(m/z) ·· 745[M+H] + (2) 3-[(2-{(3,5_雙-三氟甲基_苯甲基H2_(環丙基甲基_丙基· 胺基）-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-胺基卜嘧啶_5_基 >曱基-胺基]-丙酸第三丁酯（115毫克）溶於4N鹽酸之乙酸乙酯溶液 (3毫升），混合物於室溫下攪拌3小時。在反應溶液中添加水與飽和竣酸氳鈉水溶液，使水層pH達約4，以乙_萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（氣仿··甲醇·· 1->93 · 7) ’產生3-[(2_{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[2_(環丙基甲基-丙基-胺基）-8-甲基-喹啉_3_基甲基]-胺基}_嘧啶_5_ 基）·甲基·胺基丙酸（86毫克）。MS(m/z) : 689[M+H] + 實例58 (1)取2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[2_(5_異丙基_2_甲氧基 318908 142 200804342 -得”基，琳·3_基甲基]胺基密 :四氣㈣毫升)’添加2-(甲硫基)乙醇二:克二基膦（72毫克），接荖於k、人兄；及—本 ,… 添加4〇%偶氮二羧酸二本（微升），於室溫下㈣混合物2小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，卩乙酸乙g旨萃取混合物。有機層經鮮鹽m經硫_脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕谬管柱層析法純化（己★完：乙酸乙醋=1 : 〇—4 : ^，產生（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基H2-(5_異丙基_2_甲氧基_苯基）·8-曱基-啥琳_3_基甲基]_[5♦曱基硫基_乙氧基）“密啶 -2·基]-胺（117 耄克）。MS(m/z) : 715[M+H] + (2)取（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基H2_(5_異丙基_2_甲氧基_苯基）_8-甲基-喹啉基甲基]_[5_(2_甲基硫基_乙氧基）_嘧啶 -2-基]-胺（114毫克）溶於氯仿（2毫升），添加間氯過苯曱酸 (44毫克），混合物於室溫下攪拌2小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物，有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水’減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1，氯仿：甲醇=19 : 1)，產生（3,5_雙_三氟甲基苯曱基）-[2-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-[5-(2-曱磺醯基·乙氧基）_嘧啶-2-基]-胺（63毫克）。 MS(m/z) : 747[M+H] + 143 318908 200804342 表17

Me 實例編號 A- -Rz 物理性質等 53 Me 丫丫^Me Me、〇A^ MS (m/z): 6 95 [M+H] ^ 5 4 0 HcA^〇n 、N々s^Me V MS (m/z): 6 9 0 [M+H] + 55 Η(Α^〇γ^ Me MS (m/z): 7 2 7 [M+H] + 5 6 Me Me Me MS (m/z): 7 4 1 [M+H] + 5 7 Me -Ν^Μβ MS (m/z): 6 8 9 [M+H] + 5 8 MW Me Μθν〇Λ^ MS (m/z); 7 4 7 [M+H] + 實例59 144 318908 200804342 (1) 取苯甲醇（22.7毫升）溶於四氫呋喃（18〇毫升），於冰冷卻下逐步添加氫化鈉（60%)(8·76克），混合物於室溫下攪拌 20分鐘。在此反應混合物中添加含2-氯-8_甲基啉_3_甲酸（15.00克）溶於四氫呋喃（18〇毫升）之溶液，混合物於 5〇 C下攪拌5小時。在反應混合物中添加丨〇%檸檬酸水溶液與餘和鹽水，以乙酸乙醋萃取混合物。有機層經餘和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。在所得殘質中添加醚，濾出不可溶物，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙酯=19 : 1 —3 : 1)。在所得殘質中添加異丙基醚，濾出沉澱之結晶，產生（2_苯甲基氧基-8_甲基 -喹淋-3_基）-甲醇（2.62 克）。MS(m/z) : 280[M+H] + (2) 取（2-本甲基氧基-8-曱基_啥淋_3-基）-甲醇（3.59克）以類似實例51(2)至（3)之方式處理，產生（2-苯甲基氧基-8-甲基 -喹啉-3-基甲基）-(3,5-雙_三氟甲基_苯甲基）_(5-溴-嘧啶-2_ 基）-胺（5.39 克）。MS(m/z) : 663/661[M+H] + (3) 取（2-苯甲基氧基-8_曱基_喹啉_3_基曱基>(3,5_雙_三氟甲基-苯曱基）_(5-溴-嘧啶-2-基）-胺（4·73克）類似實例52之方式以相應起始化合物處理，產生4-(2-{(3，5_雙-三氟甲基苯甲基H2-(2,5-二甲氧基-苯基）_8_甲基_喹啉_3_基甲基]_ 胺基}-嘴咬-5-基氧基）_ 丁酸（66毫克）。MS(m/z) : 713 [M-Na]· 實例60 類似實例59之方式處理相應起始化合物，產生所需化合物。 145 318908 200804342 實例61 (1) 取2-[(2 -苯甲基氧基-8-曱基·啥琳-3-基曱基）-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-醇（700毫克）以類似實例58 之方式處理，產生（2-苯曱基氧基_8_甲基-喹啉-3-基曱基H3,5-雙-三氟曱基-苯曱基H5-(2-曱磺醯基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-胺（607 毫克）。MS(m/z) : 705[M+H] + (2) 取（2-苯曱基氧基-8-曱基-喹啉-3-基甲基）-(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-[5-(2•曱磺醯基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-胺（546 毫克）溶於二氯甲烷（5毫升），添加4N鹽酸之二曙烷溶液（5 毫升），混合物於室溫下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮’殘質經飽和碳酸氮納水溶液中和’混合物經10 %棒橡酸水溶液調成弱酸性，以乙酸乙酯與少量二氯曱烷之混合溶液萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生3-({(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-[5-(2-曱磺醯基 -乙乳基）-0密咬-2 -基]-胺基}-甲基）-8-曱基·。奎琳-2-醇（530 毫克）。MS(m/z) : 615[M+H] + (3) 取3-({(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[5-(2-甲磺醯基-乙氧基密咬-2 -基]-胺基}-甲基）-8 -曱基-啥淋-2-鮮（462宅克）溶於二氯曱烷（8毫升），添加三乙基胺（630微升），然後於水冷卻下逐步添加三氟曱磺酸酐（380微升），混合物於室溫下擾拌2小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=19 : 1 — 13 : 7)，產生三氟甲磺酸3-({(3,5-雙-三氟曱基 146 318908 200804342 -苯甲基）-[5-(2-甲；^ μ 基甲基基·乙氧基）H2_基]胺基卜甲一# 土酯（427 毫克）。MS(m/z) : 747[M+H]h (4)取二氣甲石碁酸3 醯美-乙巧其H 雙-三氟甲基—苯甲基）_[5_(2-甲磺匕土古年土啶基]胺基}-甲基）-8-甲基-喹啉_2-基 -曰（I克），類似實例5 i⑺之方式以相應起始化合物處里產生（3,5冬二氟甲基-苯甲基）-[2-(2,4-二曱氧基“密咬基）8甲基_啥琳_3_基曱基]_[5_(2_甲石黃醯基_乙氧基）_ 口密口疋-2-基]-胺（45 毫克）。MS(m/z) ·· 737[M+H] + 實例62 (1) 取（3,5-雙-二氟甲基_苯甲基）_[2_(5_異丙基_2_曱氧基_苯基）-8_甲基-啥琳_3_基甲基唑_5_基）_胺（其係以類似貫例6之方式處理相應起始化合物後製得穴1〇〇毫克）溶於 Ν，Ν-一曱基甲醯胺（1〇毫升），添加碳酸鉀（67毫克）與‘溴 -丁酸乙酯（70微升），混合物於60°c下攪拌3小時。反應溶液冷卻至室溫，添加10%檸檬酸水溶液與飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=99: 1 — 17: 3)，產生4_(5-{(3,5_雙-三氟曱基-苯曱基）-[2-(5-異丙基-2-甲氧基苯基）-8 -甲基-啥琳》3-基曱基]_ 胺基}四唑-2-基）-丁酸乙酯（111毫克）。MS(m/z): 729[M+H] + (2) 取4-(5-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基異丙基-2-甲氧基-苯基）-8-曱基-喹啉-3-基甲基]-胺基卜四唑_2_基）·丁酸乙酯（96毫克）以類似實例U3)之方式處理，產生4-(5- 318908 147 200804342 {(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-[2-(5-異丙基-2-曱氧基-苯基）-8-曱基-喹1-3-基甲基]-胺基}-四哇-2-基）-丁酸（99毫克）。MS(m/z) : 701[M+H] + 表17

實例編號 A· •R2 物理性質等 5 9 〇 Ma+Ό 人八/ χτ0Μβ MS (m/z): 7 13 [M—Na] - 60 0 MeO^C^OMe MS (m/z) ·‘ 7 15 [M — N a] - 6 1 'Τι ΙΛβΟ 八 Ν 〜〇Μθ MS (m/z): 7 3 5 [M+H] + 6 2 〇 ν-ν η0Α^/\^ν,ν\ Me MS (m/z)： 7 0 1 [M+H] + 實例63 (1)在四氫吱喃（30耄升）中添加1.6]\4正丁基鐘/己烧（1〇.9 毫升）後，於氮蒙氣與-78°C下滴加二異丙基胺（2·45毫升），混合物於〇°C下攪拌1小時。於_78°C下，在反應溶液中滴加2,8-二氯-喹啉（3· 15克）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液，於相 148 318908 200804342 同溫度下授拌混合物2小時。於-7 8 °C下，在反應溶液中滴加曱酸乙酯（5·1毫升），攪拌混合物1小時，添加氯化銨水 ί谷液’以乙酸乙g旨萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，在所得殘質中添加乙酸乙酯與醚，濾出沉澱結晶，產生2,8-二氣-喹啉-3 -甲醛（1.21克）。 MS(m/z) ： 228/226[M+H] + (2)取2,8-二氯-喹啉_3_甲醛8克），類似實例9與4之方式處理，產生1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-[8_氯_2气環丙基甲基-丙基-胺基）-喹啉-3-基曱基]-胺基卜嘧啶_5_基）_ 旅哄-4-羧酸（87 毫克）。MS(m/z) ·· 737/735[M+H] + 表18 -CF3

cf3 R2 實例編號 A· -R2 物理性質等 6 3 ----- 、Ν、^Μβ V M S (my^z)： 735/737 [Μ十11]十 ----ϋ 實例64 取（3,5-雙三氟甲基-苯甲基 -8-基曱基-胺（300耄克）（其係以類似實例25(4)至（5)之方式，處理相應起始化合物而製得）以類似實例4之方式處 318908 149 200804342 理’產生1-{2_[(3,5_雙-三氟甲基_苯曱基）_哇淋_8_基曱基_ 胺基]-嘧啶-5-基}-哌啶_4_羧酸（16毫克）。MS(m/z): 590[M+H] + 表19 實例編號結構式物理性質等 64 0 HC^pl nNXtCFs ^ - MS (m/z): 5 9 0 [M+H] + 實例65 (1) 取R-(5-異丙基_2_曱氧基_苯基曱基-喹啉_3_基卜曱醇（其係以類似實例3(1)至（2)之方式處理相應起始化合物而製得）(2.06克）溶於二氯甲烷（1〇毫升），於〇。〇下滴加亞硫醯氯（545微升）。於室溫下攪拌混合物丨5分鐘，減壓濃縮，所得殘質溶於二氯曱烷，再減壓濃縮一次，產生3_氯甲基-2-(5-異丙基-2-曱氧基-苯基）_8_甲基·喹啉（2·39克）。 MS(m/z) · 342/340[M+H] + (2) 在3-氯甲基-2_(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）-8-甲基-喹啉 (2.39克）中添加N，N-二甲基甲醯胺（12毫升）、酞醯亞胺鉀鹽（2.54克）與碳酸鉀（2.58克），於80°C下攪拌混合物4小時。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和鹽水與10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌兩 150 318908 200804342 次，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。在所得殘質中添加醚，混合物過濾’濾液減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—3 : 1)，產生2-[2_(5-異丙基-2· 曱氧基-苯基）-8_曱基_喹啉基曱基]_異吲哚十夂二酮 (2.35 克）。MS(m/z) : 451[M+H] + (3)取2-[2-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基）_8_曱基-啥琳_3-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮ρ·34克）溶於乙醇（25毫升），添加無水肼（200毫克），於8(rC下攪拌3·5小時。使反應溶液冷卻至室溫，添加鹽水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=1 : 0—19 :；[)，產生C-[2_(5_ 兴丙基甲氧基-苯基）_8_曱基_啥琳-3-基]-曱基胺（1.54 克）。MS(m/z) : 321[M+H] + ⑷取C_[2_(5_異丙基_2_甲氧基苯基卜8·曱基_喧琳_3_基]_ 曱基胺（760毫克）溶於甲苯（12毫升），添加4_(2-氯·嘧啶_5_ 基氧基）-丁酸第三丁酯（838毫克）、乙酸鈀（11)(53毫克）、 (―)2,2雙（一本基鱗基）-1，1’_聯萘（148毫克）、破化四_正丁基銨（175毫克）與第三丁氧鈉（274毫克），於85它與氮氣流下攪拌混合物一夜。反應溶液冷卻至室溫，添加水，以氯仿卒取混合物，有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=4 :丨），產生 4_(2-{[2_(5 -異丙基_2_甲氧基-苯基甲基H _3_基甲基l·胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（415毫克）。 MS(m/z) ： 557[M+H] + 318908 151 200804342 (5)取4-(2-{[2-(5_異丙基_2_甲氧基_苯基）_8_甲基_啥啉冬基甲基]-胺基}-嚷啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（187毫克）溶於N，N-一甲基甲醯胺（15毫升），於水冷卻下，添加氳化鈉（60/〇)(20笔克）與3_溴甲基_5_三氟甲基-苯甲腈（266毫克）’混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，再添加氫化鈉（6〇%)(6〇毫克）與3-溴甲基三氟甲基_苯甲腈（1〇〇毫克），於室溫下攪拌混合物2.5小時。在反應溶液中加水，以氯仿萃取此a物，有枝層經硫酸鎮脫水，減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4 ·· i)，產生4_(2_{(3_ 氰基_5_三氟甲基-苯甲基）_[2_(5-異丙基_2_曱氧基_苯基）_8_ 甲基-啥琳-3-基曱基]-胺基卜p密π定-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（144 毫克）。MS(m/z) : 740[M+H] + (6)在4-(2-{(3·氰基-5-三氟曱基-苯甲基）-[2-(5-異丙基_2_ 甲氧基-苯基）_8_曱基-喹啉-3-基甲基]-胺基}-嘧啶《5-基氧基）-丁酸第三丁酯（135毫克）中添加4N鹽酸之二_烧溶液 (2宅升）’於室溫下擾拌混合物2小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取混合物，有機層經硫酸鎂脫水’減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=1 : 0—9 : 1)，產生4-(2-{(3_氰基-5-三氟甲基-苯甲基）-[2_(5-異丙基-2-曱氧基-苯基）-8 -甲基_喧琳-3-基甲基]_ 胺基卜嘧啶基氧基）_ 丁酸酯（II5毫克）。MS(m/z): 684[M+H] + 152 318908 200804342 表20

實例όό (1) 取酞醛酸（2.5克）溶於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（300毫升），添加碳酸鉀（50.8克）與溴丙二酸二-第三丁酯（54克），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與乙醚，混合物分層，有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質溶於 4N鹽酸/乙酸乙酯（200毫升），於室溫下攪拌混合物一夜。減壓蒸發溶劑，殘質溶於乙酸（100毫升）與1，4-二噚烷（500 毫升），混合物回流加熱一夜。將反應溶液減壓濃縮，使用二異丙基醚濾出沉澱結晶，產生1-酮基-1H-異色烯-3-羧酸 (17.5 克）。MS(m/z) : 191[M+H] + (2) 取1-酮基-1Η·異色烯-3-羧酸（17.5克）溶於7N氨/曱醇溶液（350毫升），混合物於室溫下攪拌一夜。減壓蒸發溶劑，殘質溶於4Ν鹽酸/二噚烷（300毫升），於室溫下攪拌混合物一夜。將反應溶液減壓濃縮，使用二異丙基醚濾出沉澱結晶，產生1-酮基-1，2-二氩異喹啉-3-羧酸（19.0克>MS(m/z): 190[M+H] + (3) 取含1-酮基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸（19.0克）、濃硫酸 153 318908 200804342 (100毫升）與甲醇（500毫升）之混合物回流加熱一夜。反應溶液倒至冰水中，以氯仿萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。使用二異丙基醚濾出沉深又結晶’產生1 -嗣基-1，2 -二氮異啥琳-3 -缓酸甲|旨（15.4 克）。MS(m/z) : 204[M+H] + (4)取含1-酮基_i，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯（15·3克）、苯曱基溴（10.75毫升）、碳酸銀（31克）與曱苯（300毫升）之混合物於100。(：下攪拌2小時。經CeliteTM濾出不可溶物，濾液減壓濃縮。殘質自二異丙基醚中結晶，產生丨_苯曱基氧基-異喹啉羧酸甲酯（21.3 克）。MS(m/z) : 294[M+H] + (5)取含1-苯甲基氧基-異哇啦叛酸甲酯（20·6克）、氫硼化鈉（15.9克）與四氳呋喃（5〇〇毫升）之混合物於7(rc下攪拌15分鐘。然後以1小時時間，在反應溶液中滴加甲醇（1〇〇耄升）’再授拌混合物1小時。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，以消耗過量試劑，以氯仿萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎮脫水，減壓濃縮。殘質自二異丙基醚-己烷中結晶，產生（1_苯甲基氧基_異喹啉_3_ 基）-甲醇（17.3 克）。MS(m/z) : 266[M+H] + (6)取（1-苯甲基氧基-異喹啉_3_基> 曱醇（5〇〇毫克）溶於二氯曱烷（10宅升）’於冰冷卻下添加亞硫醯氯（丨5丨微升），混合物於相同溫度下攪拌15分鐘與減壓濃縮。所得殘質與 (3,5-雙-三氟曱基苯甲基胺⑺2毫克) 溶於N，N_二甲基甲軸（5毫升），於冰冷卻下添加氯化納 (60%)(165毫克），於室溫下攪拌混合物一夜。在反應溶液 318908 154 200804342 中添加乙醚與水，混合物分層， 9 令钺層經飽和鹽水洗潞，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所#焱#π 1κ洗“ ^ . 咱所侍殘質經矽膠管柱層析法純 ^ ^ )’所得粗產物自二異丙基_中再結晶，產生&苯 I本甲基乳基-異，奎啉_3_基甲 fmsi三氟甲基_苯甲基H5m2•基)_胺(317毫克）。MS(m/z) : 647/649[M+H] + ⑺取（1-苯甲基氧基_異喹啉_3·基甲基）_(3,5_雙_三氟甲基_ 苯甲基H5-溴“密唆·24)，（6 35幻溶於甲苯⑽土毫升），添加參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（898毫克）、第三丁氧納（I.4!克）、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（1.η克）與異六氫^ 鹼酸乙酯（2.2毫升），混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，分離混合物，有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經ΝΗ_矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=1 ·· 0—9 : 1)，產生苯甲基氧基_異喹啉-3-基甲基）-(3,5-雙三氟甲基_苯甲基）_胺基]•嘧啶-5-基}•哌啶-4-羧酸乙酯（3.04克）。Ms(m/z): 724[M+H] + (8)取1-{2-[(1-苯甲基氧基-異喹啉-3-基甲基）_(3,5_雙·三氣甲基-苯甲基）-胺基]-嘧咬-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯（2·88克）溶於乙醇（10毫升）與四氫呋喃（30毫升）混合溶劑中，添加 10%把/碳（500毫克），混合物於氫蒙氣與室溫下授拌一夜。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙g旨=4 : 1 —>1 ·· 4) ’產生《2-[(3 5-雔 -三It曱基-苯曱基）-(1_酮基-1，2-二氫異啥琳-3_基甲基）_胺 318908 155 200804342 基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯（1·80克）。MS(m/z) ·· 634[M+H] + (9)取l-{2-[(3,5-雙-三氟甲基·苯曱基）-(1-酮基-1，2-二氫異口奎琳-3-基曱基）-胺基]-η密咬-5-基}-13底唆-4-缓酸乙S旨（100宅克）溶於乙醇（1毫升），添加2Ν氫氧化鈉水溶液（215微升），於室溫下攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加水與1Ν-鹽酸，調整混合物至ρΗ4，以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，混合物減壓濃縮，產生1-{2-[(3,5-雙-三氟曱基 -苯甲基）-(1-酮基-1，2-二氳異喹啉-3-基曱基）-胺基]-嘧啶 -5-基卜哌啶-4-羧酸（85 毫克）。MS(m/z) : 606[Μ+Η] + 表21

實例67 取1-{2-[(1-苯甲基氧基-異喹啉-3-基甲基）-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-基卜哌啶-4-羧酸乙酯（150 毫克）以類似實例4(2)之方式處理，產生1-{2-[(1-苯曱基氧基-異喹啉-3-基甲基）-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5-基}-哌啶-4-羧酸（127 毫克）。MS(m/z) ·· 696[Μ+Η] + 實例68 156 318908 200804342 ⑴取l_{2-[(3,5-雙-二氟甲基_苯甲基）_(卜§同基二氯異喹#-3-基甲基）_胺基]•喷咬_5_基卜派咬_4缓酸乙醋（毫克）、異丙醇（49微升）與三苯基膦（17〇毫克）溶於四氳呋喃 (5毫升），滴加40%偶氮二羧酸二乙酯/甲苯（255微升），、、曰合物於室溫下授拌！小時。將反應溶液減壓濃縮，所得：質經NH-石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙醋=1 : : 5)，產生1-{2-[(3,5_雙_三氟甲基_苯曱基）仆異丙氧基異土琳3基甲基)-版基]_β密咬_5_基卜旅咬_4邊酸乙酷（281毫克）。MS(m/z) : 676[Μ+Η] + (2)取1 {2 [(3，5·雙二氟曱基'苯甲基）仆異丙氧基-異啥淋 _3·基甲基）-胺基密啶士基卜辰啶_4_缓酸乙酯（π毫克）岭於乙醇（5耄升），添加2N氫氧化鈉水溶液（61〇微升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與1N鹽酉^ ’調整混合物至pH4，卩氯仿萃取混合物。冑機層經琉酉^鎮脫水，與減壓濃縮。所#殘質經石夕膠管柱層析法純化氯仿：甲醇=1 : “94: 6)，產生1令[(3,5-雙-三氟曱基_ 苯甲基)_(1·異丙氧基_異啥琳_3_基甲基)_胺基]H5_基}_ 哌啶斗羧酸（215 毫克）。MS(m/z) : 648[M+H] + 實例69 取>{2·[(3,5_雙-三氟甲基_苯甲基）_(1_酮基_u_二氫異土琳-3-基甲基）_胺基]_嘧啶乃_基卜哌啶_4_羧酸乙酯（3⑻毫克）、2·甲氧基乙醇（51微升）與三苯基膦（17〇毫克）溶於四氣夫喃（5笔升）’滴加40%偶氮二羧酸二乙酯/甲苯（255微升）’於至溫下攪拌混合物丨小時。將反應溶液減壓濃縮， 157 318908 200804342 所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯 =93 : 7 — 67 : 33)，產生1_(2_{(3,5_雙·三氟甲基-苯甲基甲氧基-乙氧基異喹啉基甲基]—胺基卜嘧啶 -5_基）-哌啶_4_羧酸乙酯（187 毫克；MS(m/z) : 692[Μ+Η]+) 與1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基Η2-(2-甲氧基·乙基酮基-1，2-二氳異喹啉_3_基甲基p胺基卜嘧啶_5_基>哌啶_4_ 缓酸乙酯（94 爱克；MS(m/z) ·· 692[M+H]+)。 (2)取上述（1)所得1_(2、(3,5_雙_三氟曱基_苯甲基）_[1_(2_ 甲氧基-乙氧基）-異喹啉-3-基甲基]_胺基}_嘧啶-5-基> 哌啶 -4-羧酸乙酯（180毫克）溶於乙醇（3毫升），添加2n氫氧化鈉水溶液(390微升），於室溫下攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加水與1N鹽酸，以調整混合物至pH4，以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘^ 經矽膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇=1 : 〇—93 : 7)，產生 1·(2'{(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基H1必甲氧基_乙氧基）_異 \啉-3_基曱基]-胺基}_嘧啶巧_基）_哌啶‘羧酸（m毫克）。MS(m/z) : 664[M+H] + 實例70至72 類似實例69方式處理相應起始化合物，產生表所列之化合物。 318908 158 200804342 表22

實例編號 •R2A 物理性質等 6 7 MS (m/z): 6 9 6 [M+H] + 6 8 Me MS (m/z): 6 4 8 [M+H] + 6 9 \ Me MS (m/z): 6 64 [M+H] + 7 0 吣Me MS (m/z): 7 0 5 [M+H] + 7 1 MS (m/z): 7 11 [M+H] + 7 2 MS (m/z): 6 9 7 [M + H] + 159 318908 200804342 實例73 取實例69(1)所得1-(2·{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-[2-(2_曱氧基-乙基）-1-酮基-ΐ，2-二氫異啥琳基曱基]-胺基卜嘧啶-5-基）-哌啶_4_羧酸乙酯（90毫克）溶於乙醇（2毫升），添加2Ν氫氧化鈉水溶液（195微升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與1Ν鹽酸，以調整混合物至約ΡΗ4,以氯仿萃取混合物。有機層經硫酸鎂脫與減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿· 7」，：1~>92 : 8) ’產生H2_{(3,5_ft 三氟曱式^甲醇基）-[2-(2-甲氧基_乙基）酮基q，2_二氫異喹啉土本甲基]-胺基卜嘧啶_5_基）-哌啶-4-羧酸（22毫克）。^夂基甲 664[M+H]+ S(m/z): 實例74至76 類似貫例73之方式處理相應起始化合物，所列之化合物。生表23 318908 160 200804342 表23 Ο

實例編號 -R2 物理性質等 7 3 \ Me M S (m/ z ): 6 6 4 [M + H” 7 4 S/le M S (m/ z〉： 7 0 5 [M+H] + 7 5 MS (m/z): 7 11 [M+H] + 7 6 iN MS (m/z): 6 9 7 [M + H] + 實例77至78 類似上述任何實例之方式處理相應起始化合物，產生表24所列之化合物。 161 318908 200804342表24 Ο

R1

Ma+Ό 人，

實例編號 - R1 -R2 物理性質等 7 7 ^iprCF3 cf3 Me f 7 8 V cf3 MeO"^s^F Me 7 9 V cf3 MeO 人^ ^WCN IVle j 8 0 .V cf3 實例81至84 類似上述任何實例之方式處理相應起始化合物，產生表25所列化合物。 162 318908 200804342 表25

參考實例1 取環己烷曱醛（38克）、二乙基胺鹽酸鹽（55克）與乙酸 (29毫升）溶於二氯曱烷（500毫升），於室溫下添加三乙醯氧基氫硼化鈉（71.8克），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂脫水，混合物減壓濃縮，產生壤己基甲基_乙基"胺（40.1克）之粗產物。MS (m/z) · 142[M+H] + 參考實例2 163 318908 200804342 取3，5-雙-二氣曱基-苯曱基胺（10克）與5 ->臭-2 -氯-°密。定 (12克）溶於1，4-二噚烷（50毫升），添加N，N-二異丙基乙基胺（10 · 7毫升），混合物回流加熱一夜。反應溶液冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)，產生（3,5-雙-三氟甲基-苯甲基H5-溴-嘧啶-2-基）-胺（10.1 克）。MS(m/z) : 713[M+H] + 參考實例3 (1) 取乙基胺鹽酸鹽（2克）溶於二氯曱烷（20毫升），添加吡啶（6毫升）與6-(氯甲醯基）己酸乙酯（7·6克），混合物於室溫下擾拌一夜。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物分層，有機層依序經1Ν鹽酸、水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生6-乙基胺曱醯基己酸乙酯 (9.29 克）之粗產物。MS(m/z) ·· 216[Μ+Η] + (2) 取6-乙基胺曱醯基己酸乙酯粗產物（9·29克）溶於四氫呋喃（50毫升），添加氳化納（7.35克）。回流加熱反應溶液，滴加乙酸（11毫升），混合物回流加熱1小時3 0分鐘。於冰冷卻下，在反應溶液中加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於乙醇（30毫升），添加4Ν鹽酸之乙酸乙酯溶液（7.6 毫升），於室溫下攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加2Ν 氫氧化納水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生7-乙基胺基-庚酸乙酯（3·98克）之粗產物。MS(m/z) : 216[Μ+Η] + 參考實例4 164 318908 200804342 (1) 取6-胺基己酸曱酯鹽酸鹽（5克）溶於二氯曱烷（20毫升），添加吼啶（4.5毫升）與乙醯氯（2毫升），於室溫下攪拌混合物1小時45分鐘。在反應溶液中添加1N鹽酸與氯仿，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生6-乙醯基胺基-己酸曱酯（5· 19克）之粗產物。MS(m/z) ·· 188[M+H] + (2) 取粗產物6-乙醯基胺基-己酸甲酯（5.19克）溶於四氫呋喃（50毫升），添加氫硼化納（5.03克）。反應溶液回流加熱，滴加乙酸（7·6毫升），混合物回流加熱1小時30分鐘。於冰冷卻下，在反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於乙醇（30毫升），添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液（7.6 毫升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加2N 氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生6-乙基胺基-己酸乙酯（1·74克）之粗產物。MS(m/z) ·· 188[M+H] + 參考實例5 (1)取（3,5-雙-三氟甲基-苯曱基H5-溴嘧啶-2-基）-胺（10克）與三乙基胺（4.18毫升）溶於二氯曱烷（100毫升），於冰冷卻下添加三光氣（2.97克）。反應溶液於相同溫度下攪拌30分鐘，減壓濃縮。所得殘質溶於四氳呋喃（100毫升），於室溫下添加苯甲基醇（3.88毫升）與三乙基胺（10.45毫升），混合物攪拌一夜。以乙酸乙酯稀釋反應溶液，以飽和碳酸氳鈉水溶液與1N鹽酸洗滌。有 165 318908 200804342 機層經飽和鹽水洗滌，質經爾柱層析法吨化(己广，編縮。所得殘產生(3,5-雙-三氟甲λ丄:·乙，乙醋=97 : 3,： ”，曱rai / 料_2_基）_胺甲酸苯甲-曰（1,58 克）。MS(m/z) : 534/536[M+H] + ⑺取即_雙·三㈣基·苯甲基）_(5|射苯甲酯（11.5克）、!丨_雔（一贫莫胂甘、土）妝τ酉夂田U，雙（一本基膦基）二茂鐵]_二氯鈀二氯甲坑稷a物（3.51克）、乙酸卸（6 33克）與雙（四甲基乙二酸）二棚（10.9克）溶於二甲亞礙(75毫升），於氮蒙氣下加敎混合物至m； ’並授拌3〇分鐘。反應溶液冷卻至室溫’，添加水與乙酸乙醋，經Celite™_滤出不可溶物，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗膝，經硫酸㈣水，減壓濃縮。所得殘質溶於四氫W⑽毫升），於冰冷卻下，滴加纖過氧化氮水溶液（50毫升），攪拌混合物1小時。於冰冷卻下，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以消耗過量過氧化氫後，添加水與乙酸乙酯，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗滌：經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（氯仿··甲醇=1 : 9 : 1)，產生（3,5_雙-三氟甲基苯甲基H5-羥基-嘧啶-2·基）-胺甲酸苯甲酯（9·7〇克）。MS(m/z) ·· 472[M+H] + (3)取（3,5-雙-二氟甲基-苯曱基）-(5_經基_喷咬_2_基）_胺甲酸本曱酯（9.70克）與4-溴丁酸乙酯（3·53克）溶於n，N-二甲基甲S&胺（5 0宅升）’添加碳酸钟（3 · 41克），混合物於5 〇。〇下攪拌1小時。添加乙酸乙酯與飽和鹽水，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得 318908 166 200804342 殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 1 : ^ ，產生4-{2-[苯甲基氧基羰基-(3,5-雙-三氟曱基_笨曱基）_胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸乙酯（8·29克）。Ms(m/z): 586[M+H] + (4)取4-{2-[苯甲基氧基羰基_(3,5-雙-三氟曱基_苯曱基）_胺基]-%。疋-5-基氧基}_丁酸乙酯（3·〇克）溶於四氫。夫喃（2〇毫升），添加10%鈀/碳（500毫克），混合物於氫蒙氣與室溫下攪拌2小時30分鐘。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯”：丨―i: i)，產生4-[2-(3,5-雙·三氟甲基_苯甲基胺基）_嘧啶巧_基氧基]_ 丁酸乙醋（2·22 克）。MS(m/z) : 452[M+H] + 參考實例6 (1)取6-胺基己酸甲酯鹽酸鹽（25〇克）溶於四氫呋喃（5〇毫升），添加水（50¾升）與碳酸氫納（3 44克）後，於冰冷卻^ 滴加氯甲酸苯甲醋(2.17毫升)，於相同溫度下授拌混合物 2.5小時。在反應混合物中添加餘和鹽水，混合物經乙酸乙酉旨卒取。有機層經鮮鹽水洗滌兩次，經硫_脫水，，屢濃縮’產生6-苯甲基氧基羰基胺基己酸甲酉旨（4.16 克）。MS(m/z) : 280[M+H] + 其6二甲基氧基羧基胺基_己酸甲醋(4.15克)溶於n，n- 二、1於冰冷卻下添加氫化納（63%)(552 毛克），k s物於相同溫度下擾掉古斗、、日人此π 又r視仟上小¥，添加甲基碘（1.72 =::1相同溫度爾2小時。在反應混合物 n α 6酸乙酯萃取混合物，有機層經飽和 318908 167 200804342 鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經；g夕膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4:1)，產生6_(苯曱基氧基羰基-曱基-胺基己酸甲酯（2.25克）。MS(m/z) ·· 294 [M+H] + (3)取6-(苯甲基氧基羰基-曱基-胺基）_己酸甲酯（2·24克）溶於甲醇（35毫升），添加10%鈀/碳（5〇〇毫克），混合物於室溫與氫蒙氣下攪拌2小時。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮’產生6-甲基胺基己酸甲酯（l u克）。MS(m/z): 160[M+H] + 參考實例7 取丙基胺（0.65克）溶於四氫呋喃（5毫升），添加吡啶 (0.89耄升）後，再於冰冷卻下滴加甲基己二醯基氯（1·% 克）’於室溫下攪拌混合物丨小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於四氫呋喃（30毫升），於室溫下添加氫硼化鈉（1·93克），加熱混合物至 65。。，以1小時時間滴加乙酸(2·92毫升)，混合物於相同溫度下攪拌9小時。在反應混合物中添加冰冷之經稀釋的鹽酸，攪拌混合物3〇分鐘，以乙酸乙酯萃取，有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水之混合溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質溶於甲醇〇5毫升），添加4ν 鹽酸之二嗜垸溶液（7·5毫升），於室溫下授掉混合物一夜。在反應犯s物中添加飽和碳酸氫納水溶液與飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取混合物6次，收集之有機層經硫酸鎮脫水，減壓辰縮，產生6_丙基胺基_己酸甲酯（914毫克）。 318908 168 200804342 MS(m/z) ： 188[M+H] + 參考實例8 (1) 取旅唆-4-基曱基-胺曱酸弟二丁 S旨（2.00克）溶於四氫咬喃（10毫升），添加三乙基胺（1 ·69毫升）後，於水浴中滴加溴乙酸乙酯（1.24毫升），混合物於室溫下攪拌2小時。在反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌2次，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。在所得結晶殘質中添加異丙基醚，過濾混合物，產生[4_(第二丁氧基_幾基胺基-曱基）-旅咬-1-基]-乙酸乙g旨（1 87 克）。MS(m/z) : 301[M+H] + (2) 取[4-(第三丁氧羰基胺基-曱基）-哌啶-:^基卜乙酸乙酯 (1·86克）溶於N，N-二曱基甲醯胺（10毫升），添加氫化納 (63 % )(1.19克）與乙基蛾（6.0毫升），混合物於室溫下攪拌2 小日守。反應混合物經1 〇 %挣橡酸水溶液與飽和碳酸氫納水溶液調成弱鹼性，以乙酸乙酯萃取，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2 : 1)，產生{4-[(第三丁氧羰基_ 乙基-胺基;l·甲基]-哌啶-l-基}-乙酸乙酯（905毫克）。 MS(m/z) ： 329[M+H] + (3) 取{4-[(弟二丁乳幾基-乙基·胺基）_曱基卜旅。定_ι_基卜乙酸乙酯（235毫克）溶於二氯甲烷（][毫升），添加三氟乙酸（1 耄升），混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物減壓濃縮’產生（4-乙基胺基甲基_派咬_1_基）_乙酸乙酯雙三氟乙酸鹽（482 毫克）。MS(m/z) : 229[M+H] + 169 318908 200804342 參考實例9 ⑴取2-第三丁氧基_乙基胺（2克）溶於二氯曱烷（1〇毫升），於冰冷卻下，添加吡啶（940微升）與6-(氯甲醯基）己酸乙酯 (1·13克），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加 1Ν鹽酸與氯仿，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生6_(2_第三乙基胺曱醯基）_己酸乙酯之粗產物（2·96克）。MS(m/z) : 288[Μ+Η] + (2)取6-(2-第三乙基胺甲醯基>己酸乙酯（2·96克）溶於四氫呋喃（15毫升），添加氫硼化鈉（1·6〇克）。反應溶液回流加熱，滴加乙酸（2·4毫升），回流加熱混合物1小時。於冰冷郃下，在反應溶液中加水，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質 /合於乙醉（6笔升），添加4Ν鹽酸之乙酸乙酯溶液（1.5毫升），混合物於室溫下攪拌3天。在反應溶液中添加飽和碳酉文氫鈉水溶液與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生7_(2_第三丁氧基乙基胺基）-庚酸乙酯之粗產物（2·6克）。MS(m/z) : 274 [M+H] + 參考實例10 (2)取3-硝基_5_(三氟甲基）苯曱酸（5〇克）溶於四氬呋喃（3〇〇毛升）’於0 C與氮蒙氣下，以2小時時間滴加丨·〇Μ_硼烷_ 四氫呋喃衩合物/四氫呋喃_(3〇〇毫升），混合物於75。〇下攪拌1.5小％。反應溶液冷卻至室溫，減壓濃縮，添加鹽酸，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與飽和鹽 318908 170 200804342 水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生粗產物（3_硝基巧_ 二氟甲基-苯基）_甲醇。所得粗產物溶於甲醇（5〇〇毫升），加10 /〇絶/兔（5克），混合物於氫蒙氣與室溫下授拌一伏。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，產生粗產物（3_胺基巧_ 二氟甲基-苯基）-甲醇。在溴化銅（π)(53·6克）中添加乙腈 (500笔升）後’於冰冷卻下滴加亞硝酸第三丁酯（35·7毫升），於氮冡氣下攪拌混合物5分鐘。於冰冷卻下，以工小日守15刀|里日守間，在反應混合物中滴加含上述粗產物（3_ 胺基-5-三氟曱基-苯基）_甲醇之乙腈溶液（2〇〇毫升），混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌一夜。在反應混合物中添加1Ν 鹽酸’混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經IN鹽酸、水與飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=7 : 144 :丨），產生（3-溴-5-三氟曱基·苯基）_甲醇（4〇·7克）。NMR(CDC13): 1.90(lH，t)，4.76(2H，d)，7·56(1Η，s)，7·68(1Η，s)5 7/72(lH，s) (2)取（3-溴-5-三氟曱基_苯基）_曱醇（33·9克）溶於ν，Ν_二甲基甲醯胺（400毫升），添加氰化辞⑴)（16·39克）與肆（三苯基膦）纪（7·68克），混合物於氮蒙氣與120。(：下加熱2小時。反應溶液冷卻至室溫，經CeliteTM過濾，濾液減壓濃縮。加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗蘇，經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=2: 1)，產生3-羥基甲基I三氟甲基- 苯曱腈（23·4 克）。NMR(CDC13) : 2.09(lH，t)，4,85(2H,d)， 7.83(1H，s)，7.87(2H，s) 318908 171 200804342 (3)取3-羥基曱基_5_三氟曱基_苯曱腈（23 4克）溶於二氣曱烷（230宅升），添加四溴化碳（42 4克）後，於冰冷卻下，添加二苯基膦（32.0克），混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘。將反應溶液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=10: 1)，產生3_溴_甲基_5_三氟曱基-苯甲腈 (25.5 ^)°NMR(CDC13)： 4.51(2H,s), 7.86(lH,s), 7.88(2H,s) 參考實例11 (1) 取2-溴-吡啶-3_醇（5克）溶於水（15〇毫升），添加碳酸鈉 (6.15克）與碘（7.65克），混合物於室溫下攪拌2小時。添加1N鹽酸與乙酸乙酯，分離混合物，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎮脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙醋=9: 1_>3 : 1}，產生2_溴_6_碘_吡咬 -3-醇（4·52 克）。MS(m/z) : 300/302[M+H] + (2) 取2-溴-6-碘-吡啶_3_醇（2.98克）溶於N，N_: f基甲醯胺 (140毫升），添加碳酸鉋（16.3克）與甲基碘（125毫升），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加水與乙酸2 酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減屢/辰縮。所得殘負經石夕膠管柱層析法純化（己烧··乙酸乙酯=19:144:1)，產生2_溴-6_碘_3_甲氧基_吡啶（2.45克）。 MS(m/z) ： 314/316[M+HJ + (3)在0.5M漠化異丙烯基鎂/四氫呋喃中添加硼酸三甲酯 (3.3毫升），混合物於氮蒙氣與室溫下攪拌3〇分鐘。在反應溶液中添加6N鹽酸與乙趟，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生異丙烯基硼 318908 172 200804342 酉欠粗產物（818耄克）。取上述粗產物異丙蝉基酸（287毫克）與2-溴-6_碘-3-甲氧基-吡啶（800毫克）溶於it二甲氧基-乙烷（8毫升）與乙醇（3.2毫升）混合溶劑中，添加1M碳酸鈉水溶液（6.4毫升）與肆（三苯基膦）鈀（24〇毫克），混合物於氮蒙氣與80°C下攪拌5小時。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=49: 1—9: 1)後，經NH-矽膠管柱層析法純化（己烷·· 乙酸乙酯=49 : 1—9 : 1)，產生2_溴_6_異丙烯基冬曱氧基 -口比啶（138 毫克）。MS(m/z) : 228/230[M+H] + 參考實例12 取2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶（500毫克）溶於無水曱苯 (5毫升），於-78°C與氮蒙氣下滴加正丁基鋰之己烷溶液（1宅升），混合物授祥1小時，添加丙酮（0.23毫升），攪拌混合物一夜。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=4 ; 1—3 · 2) ’產生2_(6_溴-5_甲氧基-吡啶-2-基）-丙烧-2-醇（197 耄克）。MS(m/z) : 246/248[M+H] + 參考實例13 取甲氧基-2-曱基硫基-哺咬_4_醇（250毫克）溶於乙腈（7笔升）’添加磷醯氯（〇·7毫升）與二乙基苯胺（46〇微升）’混合物回流加熱5.5小時。反應溶液與曱苯共沸蒸發 3次’在殘質中添加檸檬酸水溶液與氯仿，混合物分層。 173 318908 200804342 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷··乙酸乙酯=19 ·· ! —17 : 3)，產生4-氯-5 -甲氧基-2-曱基硫基-嘴咬（2 6〇毫克）。MS (m/z) ： 191/193[M+H] + 參考實例14 取2-氯嘧啶-5-醇（3·89克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（50 毫升），添加碳酸鉀（4·98克）與4-溴·丁酸第三丁酯（入36 克），混合物於室溫下攪拌一夜。在反應溶液中添加乙酸乙酉曰與水，此合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯=24: 1—4: υ，產生4_(2_氯嘧啶基氧基）溴丁酉夂弟二丁酉曰（6.22 克）。MS(m/z) ·· 273[Μ+Η] + 參考實例15 取2,5-二溴°比啶（4.74克）溶於曱苯（100毫升），添加 3,5_雙-三敦曱基_苯甲基胺（5 84克）與乙酸鈀（449 〇毫克）、2,2’-雙（二苯基膦基）_u，•聯萘（125克）與第三丁氧鈉 (4 · 2 3、克）’混合物於氮蒙氣與8 〇 dc下授掉】2小時。反應溶液冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經乙酸乙酉日十取2 -人，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓浪縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（己院：乙酸乙酉旨=19: m)，產生（3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(5_漠°比咬_2_ 基）-胺（2.08 克>MS(m/z):399/401[M+H] + 參考實例16 取/臭甲基二氟曱基-苯甲腈（依參考實例12製 318908 174 200804342 備X15.9克）溶於7M氨/甲醇（55〇毫升），混合物於％至 C下稅拌3 0勿|里。將反應溶液減麼濃縮。在所得殘質中 /λ!、、加飽和;ε厌酸氫納水溶液與氯仿，混合物分層，有機層經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化 (氯仿·甲醇=1 ·· 〇—19: 1 —氯仿··甲醇··氫氧化銨溶液=19 ·· 1 · 0.1)，產生3_胺基甲基-5-三氟甲基_苯甲腈（1〇.4克）。 MS(m/z) ： 201[M+H] + 參考實例17 取4-(2-氯嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（5〇克）溶於甲苯（100毫升），添加乙酸鈀（412毫克）與2,2，-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（1.26克），混合物於氮蒙氣與5〇。〇下攪拌1 小日τγ。反應〉谷液冷卻至室溫，添加3，5 -雙-三氟甲基-苯曱基胺（5·35克）與第三丁氧鈉（3·88克），於35t：下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗條，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧·乙酸乙g旨二9 : 1 —> 2 : 1)，經Ν Η -破膠管柱層析法純化（己烷：乙酸乙酯二4: 1~>2: 1)，產生4-[2-(3,5-雙_二氟甲基-苯曱基胺基）-ρ密唆-5-基氧基]-丁酸第三丁酯 (5.59 克）。MS(m/z) : 480[Μ+Η]+ 參考實例18 類似參考實例17之方式處理相應起始化合物，產生化合物。參考實例19 (1)取3-溴-4 -甲氧基苯曱酸（2.00克）溶於四氫吱喃（5〇毫 175 318908 200804342 升），混合物冷卻至-78°C，滴加1·1Μ甲基鋰之乙醚溶液（7·7 毫升）。於-781下攪拌混合物5分鐘，滴加16M第三丁基鐘之正戊烧溶液（13.2毫升），混合物於_78。〇下攪拌15分鐘，使混合物回升至-45°C，攪拌混合物45分鐘後，再冷卻至-78 C。滴加硼酸三異丙基酯，混合物於-78〇c下攪拌 15分叙，使混合物回升至室溫。混合物於室溫下擾拌1 · $ 小時，將混合物減壓濃縮，添加水與己烷。在水層中添加 6N鹽酸與飽和碳酸氫鈉水溶液，調至pH4，以乙酸乙酯與甲醇萃取混合物2次。有機層經飽和鹽水诜滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮。在所得殘質中添加乙醚，過濾收集所得固體，產生2-甲氧基-5 —羧基苯基硼酸（1·37克）之粗產物。 (2)取粗產物2-甲氧基羧基苯基硼酸（37〇毫克）溶於 Ν，Ν_二曱基甲醯胺（10毫升），添加2·〇Μ二甲基胺/四氫呋喃溶液（1·9宅升）、l羥基苯并三唑二水合物（725亳克）、 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽亳克）。混合物於室溫下攪拌3小時，添加飽和碟酸氯納水溶液，混合物經乙酸乙酯萃取2次。有機層經硫酸鎮脫水，與減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（氯仿：甲醇 19 · 1) ’產生2·甲氧基二甲基胺甲酸基苯基删酸⑽ 耄克）。MS(m/z) : 224[M+H] + 參考實例20 颌似簽考μ例19之方式處理相應起始化合物，合物。座王化參考實例21 318908 176 200804342 (1) 取4-第二丁基·苯酚（3.0克）溶於氯仿，添加溴（1.02毫升）’混合物於室溫下攪;拌3 0分鐘。添加餘和硫代硫酸納水溶液、飽和碳酸氫納水溶液與乙酸乙酯，混合物分層。有機層經飽和鹽水洗满：，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生 2-溴-4-第二丁基-苯酚（4·57克）·NMR(CDCl3):0·81(3H，t)， 1.19(3H，d)，1.56(2H，m)，2.51(lH，m)，5.33(lH,s)，6.93(lH，d)， 7.02(lH，d)，7.26(lH，s)。

(2) 取2-溴_4_第二丁基-苯酚（1.50克）溶於n，N_二甲基甲醯胺（10毫升），添加碳酸鉀（1.18克）與碘曱烷（ι·ΐ2克），混合物於室溫下攪;拌一夜。添加乙酸乙醋與水，混合物分層，有機層經飽和鹽水洗猶：，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。所得殘質經石夕膠管柱層析法純化（己烧：乙酸乙酯=1 ·· 〇—20 : 1)，產生2_溴-4-第二丁基-1-曱氧基-苯（1.58克）。NMR (CDC13) : 0.80(3H，t)，1.20(3H，d)，1.55(2H，m)，2.51(lH，m)， 3.87(3H，s)，6.82(lH，d)，7.07(lH，d)，7.35(lH，s)。 (3) 取2->臭-4-第二丁基-1_曱氧基_苯（115克）溶於四氫吱喃 (17毫升），混合物冷卻至-78°C，滴加1·6Μ正丁基鋰之己烷溶液，混合物於-78°C下攪拌15分鐘。在反應溶液中添加蝴酸三甲酯（1·47克），反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘’添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯。混合物分層，有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生粗產物5-弟二丁基-1_甲氧基·苯硼酸（950毫克）。NMR (CDC13) ： 0.81(3H?t)? 1.22(3H?d)? 1.58(2H?m)5 2.58(1H? m)? 3.90(3H，s)，6.25(2H，s)，6.85(2H，d)，7.25(lH，d)，7.65 (1H，S)。 177 318908 200804342 參考實例22至25 類似參考實例21之方式處理相應起始化合物，產生化合物。

實例編號結構式 1 HCO 2 ΒγΥ^ν cf3 3 0 HN ^^^^0 八 Me ^Me 4 kftrte 0 5 〇 Me 八 cf3 6 ΗΝ^^-γ〇-Μβ lile 0 7 k_Me 〇 8 Me; LNv^cr^Me 2TFA 178 318908 200804342 9 0 HN 10 F3C^^CN V 、Br 11 ch2 ΒΓγΝΆ MeO^M 12 Me Br 丫 Ν^>ί<〇Η Me〇X^Me 13 CI^N^SMe Me〇U 14 MSo^〇Tl 15 ^nprCFs cf3 16 ^nh2 179 318908 200804342 17 1 ：： cf3 18 N^nprCN cf3 19 0 (HO)2B^p^N.Me MeO 人> Me 20 0 (Η〇)2Β^<5ζγΑΝΗ2 21 Me MeO^ 22 Me (H〇)2B^AMe 23 Me Me 人 Me 24 Me (HO)2B^^Me MeO^^Me 25 Me (HO)2B^AMe (產業利用性） 180 318908 200804342 本發明式（1)化合物或其醫藥上可接受之衍生物對 CETP具有抑制活性，且亦顯現提高HDL膽固醇含量之活性及降低LDL膽固醇含量之活性。因此，本發明化合物適用於預防與/或治療動脈硬化疾病、高血脂症或血脂異常等。 181 318908

Claims

200804342 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)化合物或其醫藥上可接受之衍生物： A—N一R1 I (1) B—R2 其中，Y為視需要經選自烷基與酮基之取代基（群）取代之亞甲基或單鍵； A為⑴選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、經基、氰基、确基、叛基、續酸基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之氧基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之氧基、與經視需要經取代之雜環基所取代之羰基； (ii) 同素環基，其視需要經1至5個獨立地選自上述⑴ 所定義之取代基取代；或 (iii) 雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自上述⑴所 182 318908 200804342 定義之取代基取代； B為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、視需要經取代之烧基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之甲脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之氧基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之氧基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基、與伸烷基；其中該伸烷基可具有1至3個獨立地選自氧、硫與氮原子之雜原子且可視需要進一步具有取代基（群）； R1為氫原子或視需要經取代之烷基；其中該烷基可進一步視需要經選自：視需要經取代之同素環基與視需要經取代之雜環基之取代基（群）取代； R2為選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原子、酮基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷 183 318908 200804342 氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之甲胨基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之酮基、經視需要經取代之同素環基取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之酮基、與經視需要經取代之雜環基所取代之羰基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，該同素環基為環烷基、苯基或萘基；該雜壞基為σ塞吩基、咬喃基、。比洛基、σ比洛淋基、噚嗤基、σ塞峻基、σ比嗤基、味唾基、味嗤琳基、異卩琴唾基、異嘆嗤基、噚二嗤基、吱咕基、嘆二嗤基、三唾基、三哄基、三嗤σ定基、四11坐基、吼σ定基、π米嗤并°比咬基、口密ϋ定基、琉嗎琳基、嗎淋基、三啡基、12比咯咬基、σ底咬基、吼喃基、四氫13比喃基、硫π比喃基、曙唆基、嗟σ定基、哌畊基、三畊基、酮基三畊基、嗒畊基、吼畊基、苯并吱喃基（benzofuryl)、苯并嗟嗤基、苯并Ρ署吐基、四嗤并嗒畊基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫異啥琳基、噌|基、吹哄基、啥嗤淋基、啥嗜琳基、吲哄基、二氫吲哚基、吲哚基、喹哄基、瞭唆基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基 (benzofuranyl)、°卡σ坐基、σ丫咬基、啡σ定基、色滿基、苯 184 318908 200804342 并噚畊基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氳吖呼基、 ϋ米嗤ϋ定基、曙11 坐咬基、四氫咬喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫噚畊基、二氫吼σ坐基、味峻并π比咬基、二氫11比畊基、四氫嘻嘛基、苯并嗟吩基、二氳噚唑基、_嗟二哇基、二氫D萼唑基或四氫啥琳基；下述基團之取代基：視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之酮基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之酮基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代之炔基或視需要經取代之伸烷基，為1至5個獨立地選自下列之基團：鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基；磺酸基；環烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基幾基、早"或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧氧基羰基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰 185 318908 200804342 基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；胺曱醯基；單-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烧氧基域基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、早-或二·烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烧酿基^ 其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基硫基，其視需要經羥基、鹵原子、幾基、烧氧基幾基、单-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烷基磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烧氧基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；單-或二-烧基胺續酿基5其視需要經經基、鹵原子、魏基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；胺基，早"或二-烧基胺基’其視需要經髮基、鹵原子、缓基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；單-或二-烷基胺磺醯基胺基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；單-或二-烷基脲基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基 186 318908 200804342 或嗎啉基取代；選自環烷基、苯基與萘基之同素環基；經如上述定義之同素環基取代之氧基；經如上述定義之同素環基取代之羰基；選自下列之雜環基：噻吩基、呋喃基、σ比洛基、σ比洛琳基、曙唾基、嗟ϋ坐基、吼σ坐基、味唾基、味嗤淋基、異卩f嗤基、異嗟。坐基、愕二嗤基、呋佔基、噻二唑基、三唑基、三哄基、三唑σ定基、四唑基、吼咬基、味。坐并吼咬基、嘴咬基、硫嗎琳基、嗎琳基、二哄基、σ比嘻σ定基、旅π定基、π比喃基、四鼠π比喃基、硫σ比喃基、噚咬基、嗟σ定基、旅哄基、三11井基、酮基三畊基、嗒畊基、吼畊基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并Π萼嗤基、四嗤并塔哄基、三嗤并塔哄基、苯并咪嗤基、啥琳基、異嘻琳基、二氫異啥琳基、噌琳基、吹哄基、喧唾琳基、啥嗔琳基、吲哄基、二氫,π朵基、叫丨π朵基、喧哄基、嘹17定基、嗓吟基、碟咬基、二苯并吱喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、色滿基、苯并噚畊基、啡D井基、啡σ塞哄基、啡卩f哄基、六氫吖呼基、咪唾啶基、噚唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧咬基、曙唑啉基、二氫曙哄基、二氬σ比唑基、味σ坐弁ϋ比u定基、二鼠π比哄基、四氣啥淋基、本弁π塞吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基與四氫喹啉基；經如上述定義之雜環基取代之氧基；經如上述定義之雜環基取代之羰基；及如下式基團： 187 318908 200804342 , I 1ΧΦΝΗ ΦΛ0 ,> NIN 5, x^nh ΗΝΦ 9 3> xiN ο·

x6 N 及 N NH 其中X與X各自獨立為CH2、NH、〇、s、SO或S〇2 ; X與X各自獨立為CH2、〇、s、s〇或s〇2 ; χ4為NH、 0、3、80或30216與义7各自獨立為〇或^8為3 或SO ;及n、〇、p、r各自獨立為1至4之整數，且上述基團各可進一步視需要經丨至3個選自下列基團之取代基取代：鹵原子、羧基、羥基、氰基、酮基、硫酮基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烧醯基、纟元氧基、苯基炫氧基、燒氧基幾基、苯曱基氧基羰基、單_或二_烷基胺基、單-或二—烷基胺甲醯基、單-或二-烷基胺磺醯基、烷基磺醯基與四唾基。 •如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之街生物，其中，A為如下式基團： 318908 188 200804342 其中A1為苯基、萘基、嘧啶基、嗒畊基、吼啶基、三唾基、四嗤基、_二σ坐基、二氫嘴σ定基、。比D井基、11 塞嗤基、噚唑基、二氫噚畊基、咪唑基、吼唑基或二氫啦哄基； Α2為羧基；氰基；硝基；烷基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烧氧基、經基烧氧基、叛基烧氧基、烧基硫基、烧基續酸基、烧基亞續酿基、胺基、早-或二"烧基胺基、早-或二-烧基胺績酿·基胺基、早""或二-烧基腺基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二烷基二氧雜環戊基、吡咯啶基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基；烯基，其視需要經羧基取代；烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烧氧基、輕基烧氧基、缓基烧氧基、烧基硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基、單-或二_烷基胺基、單-或二-烷基胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二烷基二氧雜環戊基、吡咯啶基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基；烷氧基叛基；經基甲脉基；烧基硫基；烧基續酸基（其視需要經羧基取代）；單-或二-烧基胺基，其視需要經羥基、羧基、烷氧基或單-或二-烷基胺基取代；嗎啉基，其視 189 318908 200804342 需要經羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代；視需要經氧化之硫嗎啉基；哌畊基，其視需要經選自下列之基團取代：烧基、烧酸基與經基烧驢基；σ比咯咬基，其視需要經羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代；哌啶基，其視需要經羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代；四唑基，其視需要經烷基、羥基烷基、羧基烷基或嗎啉基烷基取代；酮基二氳曙二唑基；嘧啶基；或四氳〇比喃基； R1為如下式基團： -Rn-R12 其中R11為伸烷基； R12為選自下列之取代基（群）：苯基、吨啶基、嘧 σ定基、塔哄基、σ夫喃基、嗟吩基、三σ坐基、四嗤基、口琴二唾基、二氳，唆基、吼D井基、嗟嗤基、卩等唾基、咪嗤基、二氯曙哄基、二氮σ比哄基與吼σ坐基；其中該取代基（群）可視需要經1至4個獨立地選自下列之取代基取代：鹵原子、叛基、烧氧基幾基、胺曱酸基、早-或二-烧基胺甲酸基、烧基、烧氧基、赵基、硝'基、來基、胺基、早-或二-烧基胺基、烧酿基、烧基硫基、四唑基與二氫噚唑基；且該烷基、烷氧基、單-或二-烷基胺基、早·"或二"烧基胺甲酸基、烧S篮基與烧基硫基亦各可獨立地視需要經1至5個獨立地選自下列之取代基取代：鹵原子、羥基、烷氧基、胺基、嗎啉基、哌啶基、 ^比洛ϋ定基、派哄基、烧基娘D井基與烧醯基痕D井基； 190 318908 200804342 R2為鹵原子；羥基；氰基；頌基；羧基；磺酸基；環烷基，其視需要經羧基或烷氧基羰基取代；烷基，其視需要經選自下列之基團取代：原子、氰基、羥基、羧基、炫氧基羰基、四唑基、單-或二-烧基胺曱酿基、烧氧基（該烧氧基視需要經苯基、缓基或經基取代）、烧酿基、烧酸氧基、烧基硫基、烧基續酸基、烧基亞磺醯基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烧乳基取代）、早-或二-烧基胺續酸基胺基、早-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基幾基烧基或缓基烧基取代）、旅σ定基（其視需要經烧氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌哄基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嗎啉基與哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）；烯基，其視需要經選自下列之基團取代：氰基、羥基、羧基、苯曱基氧基羰基與四唑基；烯基氧基，其視需要經羧基取代；烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：鹵原子、氰 191 318908 200804342 基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯基、單 -或二-烧基胺曱酸基（該早-或二-烧基胺甲酿基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烷基硫基、烧基確酿基、烧基亞續酸基、胺基績酿基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烧基胺續酸基胺基、單-或二- ：!：完基脈基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吡咯啶基（其視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啡基（其視需要經烧基取代）、六氫吖呼基、，咬基、吼σ定基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基；烷氧基羰基，其視需要經苯基取代；胺曱醯基；單-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經選自下列之基團取代：缓基、嗎淋基與烧氧基；羥基曱脒基； 192 318908 200804342 烷基硫基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基與單-或二-烷基胺甲醯基；烧基亞續酸基，烷基磺醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基、烷氧基羰基與單-或二-烷基胺曱醯基；胺基；單-或二-烷基胺基，其視需要經選自下列之基團取代：氫原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烧基硫基、烧基橫酿基、烧基亞續酸基、胺基續酿基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、单-或二-烧基胺績酿基胺基、单-或二-烧基脈基 (其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、啦咯啶基（其係經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基獄基院基或缓基烧基取代）、σ底哄基（其視需要經烧基取代）、六氫σ丫坪基、，咬基、吼σ定基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、_二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視 193 318908 200804342 需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基；烷醯基胺基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、烷氧基、羧基與胺基；單-或二-烷基胺曱醯基胺基，其視需要經烷氧基取代；嗎淋基幾基胺基，胺石黃酿基；單-或二-烧基胺續酸基；烷醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基胺基與嗎啉基；或選自下列之環狀基團：環烷基、苯基、萘基、噻吩基、 ϋ夫喃基、σ比咯基、吼σ各琳基、卩琴嗤基、嗟σ坐基、σ比唾基、口米。坐基、味唾琳基、異曙唾基、異嘆σ坐基、曙二坐基、吱咕基、嗟二ϋ坐基、三吐基、三畊基、三嗤σ定基、四唾基、吼咬基、咪嗤并吼σ定基、喷咬基、硫嗎琳基、嗎琳基、三哄基、0比洛U定基、σ底咬基、π比喃基、四氫σ比喃基、硫σ比喃基、曙σ定基、嗟σ定基、派畊基、三哄基、酮基三哄基、塔哄基、σ比畊基、苯并吱喃基、苯并σ塞唾基、苯并噚唑基、四唑并嗒畊基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、啥淋基、異啥淋基、二氫異啥淋基、噌琳基、吹啡基、啥嗤琳基、啥σ若琳基、吲哄基、二氫吲σ朵基、叫h朵基、喧哄基、瞭咬基、17票呤基、嗓ϋ定基、二苯并11夫喃基、苯并ϋ夫喃基、吟σ坐基、σ定基、啡咬基、色滿基、苯弁曙哄基、啡哄基、啡噻畊基、啡曙哄基、六氫吖呼基、咪唑 σ定基、_嗤唆基、四氫咬喃基、二氧雜環戊基、氧雜環 194 318908 200804342 丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫噚畊基、二氫吼唑基、咪咬并吼咬基、二氫Π比D井基、四氫啥淋基、苯并ϋ塞吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基與四氫喹琳基；其中該環狀基團可視需要經下列基團取代：鹵原子、烷氧基烷基、烷基（其視需要經1至5個_原子取代）、單-或二-烧基胺基烧基、單-或二-烧基胺基烧氧基、緩基、經基、氛基、嗣基、烧基、輕基烧基、烧氧基幾基烧基、叛基烧基、嗎琳基烧基、苯基烧基、烧酿基、輕基烧酿基、烧氧基烧酿基、烧氧基、苯基烧氧基、烧氧基幾基、苯曱基乳基幾基、早"或二-烧基胺基、早-或二"烧基胺曱醯基、單-或二-烷基胺磺醯基、烷基磺醯基與四唑基；其中如上述定義之取代基可進一步經選自下列基團之取代基（群）取代：鹵原子、烷氧基烷基、烷基（其視需要經1至5個鹵原子取代）、單-或二-烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基烧氧基、缓基、經基、氰基、酮基、烧基、經基烧基、燒氧基幾基烧基、叛基烧基、嗎淋基烧基、苯基烧基、烧酿基、輕基烧酿基、烧氧基烧酿基、院氧基、苯基烧氧基、烧氧基獄基、苯甲基氧基叛基、早-或二-烧基胺基、早-或二-烧基胺曱酿基、早-或二·烧基胺續酿基、烧基續酸基與四σ坐基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，Υ為視需要經選自烷基與酮基之基團（群） 195 318908 200804342 取代之亞曱基，或單鍵； A為如下式基團· -A、A2 ; 其中A1為同素環基、雜環基或單鍵； A2為視需要經取代之同素環基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、硝基、羥基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烧氧基、鹵原子、視需要經取代之烷基、氰基、胺基（其視需要經1 至2個取代基取代）或氫原子； B為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列之基團取代：酮基、氰基、羧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、羥基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之烷基、il原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷基亞磺醯基與胺基 (其視需要經1至2個取代基取代）； R1為氫原子或視需要經取代之低碳數烧基；該低碳數烷基可進一步視需要經視需要經取代之同素環基或視需要經取代之雜環基所取代； R2為視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經取代之烯基、胺基（其視需要經1至2個取代基取 196 318908 200804342 代）、鹵原子、視需要經取代之烧氧基、視需要經取、之胺曱醯基、氧基（其視需要經視需要經取代之雜枣弋所取代）、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要=基代之同素裱基、酮基（其視需要經視需要經取代之取環基所取代）、視需要經取代之烷基、氫原子、視I素經取代之録縣、視需要經取代基而要代之烧氧基m基或硝基， ^%取但其限制條件為化合物⑴之部份結構^ (H) ·· Y 其中代號具有如上豸定義之相同意義，不為下式結構： y

其申環狀W為雜環基。生物，之:合物或其醫藥上可接受之衍圈(群)取代之亞二而地選自燒基與，基之基 A1為雜環基或單鍵； A為視需要經取代之雜環基 l 卜原子、視需要經取代之炫二要:、'代之嫁氧舄要赵J至_2彻月土、月女基（其視至2個取代基取代）或氫原子；為雜環基，其視需要經】至5個獨立地選自下列 318908 197 200804342 之基團取代：酮基、氰基、羧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺甲醯基、羥基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之烷基、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、可視需要經取代之哌啶基與胺基（其視需要經1至2個取代基取代）； R1為氳原子、視需要經取代之苯曱基或視需要經取代之苯基乙基； R2為胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺甲醯基、經視需要經取代之雜環基所取代之氧基、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之氧基、羥基烷基或硝基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，Y為視需要經獨立地選自烷基與酮基之基團（群）取代之亞曱基，或單鍵； A1為雜環基或單鍵； A2為視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、齒原子、視需要經取代之烷基、氰基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）或氫原子； B為雜環基，其視需要經1至5個獨立地選自下列之基團取代：視需要經取代之烷基、鹵原子、羥基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷氧基、視需 198 318908 200804342 要經取代之烧氧基、烧基硫基、烧基亞續酿基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）與烷基磺醯基； R1為

R2為胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺曱醯基、經視需要經取代之雜環基所取代之氧基、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之氧基、視需要經取代之烷基、氫原子、視需要經取代之烷基羰基、視需要經取代之烧氧基獄基或頌基。 7.如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，該同素環基為環烷基、苯基或萘基；雜環基為嗟吩基、吱喃基、σ比嘻基、吼咯琳基、口f σ坐基、嗟σ坐基、σ比唾基、1:7米σ坐基、米峻淋基、異曙σ坐基、異嗟σ坐基、曙二嗤基、σ夫咕基、嗟二嗤基、三嗤基、三啡基、三唾咬基、四σ坐基、吼σ定基、味唆并σ比咬基、口密啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、三畊基、吡咯啶基、哌啶基、 ϋ比喃基、四氣σ比喃基、硫吼喃基、C% σ定基、嗟σ定基、口底畊基、三啡基、酮基三畊基、嗒啡基、吼畊基、苯并呋喃基、苯并嗟σ坐基、苯并_哇基、四σ坐并塔啡基、三嗤并塔1:1井基、苯并味唾基、啥淋基、異啥淋基、二氫異哇 199 318908 200804342 喻基、嗜淋基、吹哄基、啥嗤淋基、喧嗜琳基、叫丨D井基、二氫吲哚基、叫丨σ朵基、啥哄基、嘹σ定基、嘌呤基、嗓。定基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、色滿基、苯并噚畊基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚哄基、六氫吖呼基、味吐咬基、卩萼唾唆基、四氫吱喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫卩萼哄基、二氫ϋ比唑基、咪唑并σ比啶基、二氫吼畊基、四氫喹琳基、苯并嗟吩基、二氫卩等唑基、_嗔二嗤基、二氫噚唑基或四氫喹啉基；下述基團之取代基：視需要經取代之烧基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代之酮基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之酮基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基、視需要經取代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代之炔基或視需要經取代之伸烷基，為1至5個獨立地選自下列基團之基團：鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基； 200 318908 200804342 磺酸基；環烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷氧基羰基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；胺曱酿基；單-或二-烷基胺甲醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烧乳基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧酿基^ 其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基硫基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烧氧基獄基、早-或二烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基獄基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；单-或二-烷基胺磺醯基，其視需要經羥基、i原子、羧基、烧氧基幾基、早-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；胺基；單-或二-烷基胺基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；單-或二-烷基胺磺醯基胺基，其視需要經羥基、 201 318908 200804342 鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；單-或二-烷基脲基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取代；選自下列之同素環基：環烷基、苯基與萘基；經如上述定義之同素環基所取代之氧基；經如上述定義之同素環基所取代之羰基；選自下列之雜環基：口塞吩基、吱喃基、σ比嘻基、σ比洛淋基、卩f嗤基、°塞σ坐基、吼°坐基、u米嗤基、味嗤1基、異卩琴σ坐基、異。塞唾基、口署二唑基、呋咕基、嗟二唑基、三嗤基、三畊基、三唑啶基、四唾基、π比tr定基、味吐并π比π定基、。密ϋ定基、硫嗎琳基、嗎琳基、三畊基、σ比嘻咬基、派唆基、σ比喃基、四氫σ比喃基、硫啦喃基、D等淀基、嗟咬基、σ底哄基、三哄基、酮基三哄基、嗒畊基、吼啡基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、四唑并嗒啡基、三唑并嗒畊基、苯并咪嗤基、啥|基、異啥琳基、二氫異啥淋基、噌琳基、吹明1基、啥哇琳基、啥嗜淋基、^啡基、二氫叫丨σ朵基、吲哚基、喹畊基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、色滿基、苯并噚畊基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氫吖呼基、咪唑啶基、卩f唑唆基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫,σ定基、卩署嗤淋基、二氫―哄基、二氫啦唾基、咪嗤并吼σ定基、二氫Π比D井基、四氫喹啉基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、曙噻二唑基、二氫噚嗤基與四氫啥淋基；經如上述定義之雜環基取代之氧 202 318908 200804342 基，經如上述定義下式基團：之雜環基取代之羰基；及如

ΝΗ Η 及 Ν 广χ各自獨立為CH2、冊、〇ss〇或叫; 兵X各自獨立為CH2、〇、s、s〇或s〇2;x4為皿、〇、3、，0或8〇2;^7各自獨立為〇或口8為§ 或30’及11、0、1)、(1與1>各自獨立為1至4之整數，且上述基團各可進—步視需要經個選自下列基團之取代基取代··㈣子、縣、絲、氰基、酮基、硫綱基；^基、超基炫基、烧氧基幾基烧基、羧基院基、馬琳基烧基、苯基&基m基、經基院醯基、烧氧基基'&氧基、苯基院氧基、燒氧基羧基、苯甲基氧，羰基、單-或二-烷基胺基、單-或二_烷基胺甲醯基、單-或二·烷基胺磺醯基、烷基磺醯基與四唑基。 8.如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上接受之衍 318908 203 200804342 生物，其中，γ為亞甲基或單鍵； Α為°街σ定基、四σ坐基或單鍵； Α為單_或二-烷基胺基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、嗎琳基（其視需要經羧基取代）、烷氧基（其視需要經羧基取代）、卣原子、烷基（其視需要經羧基取代）、氫原子或氰基； B為異喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、吼唑基、〇比啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、咪唑基或咪唑并峨啶基；其中該雜環基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代：酮基；烧氧基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）；烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）；鹵原子；羥基；烷基硫基；烷基亞磺醯基；與胺基（其視而要經1至2個獨立地選自烷基或經嗎啉基取代之烷基之取代基所取代）； R為氫原子或苯甲基，該苯甲基係經1至3個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基（其視需要經氰基取代）、1至3個鹵原子與烷基（其視需要經j至3個鹵原子取代）； R2為（a)胺基，其視需要經1至2個獨立地選自下列之基團取代：烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基胺甲醯基、羧基烷基、經羧基烷基取代之環烷基烷基、羥基烷基、羧基烷氧基羰基、羧基二氫噚唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、經哌啶基取代之烷基、經 318908 204 200804342 羧基烷基取代之哌啶基烷基、及經視需要經1至2個烷基（該烷基可視需要經1至3個鹵原子取代）取代之苯基所取代之烧基；其中該烷基或烷氧基可進一步視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺甲醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷驢氧基、烧基硫基、烧基績酿基、烧基亞續酸基、胺基石黃酸基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經叛基或烧氧基取代）、單-或二-烧基胺績酿基胺基、單-或二-烧基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吼咯啶基（其視需要經酮基取代）、哌啶基 (其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊基（其視需要經烧基取代）、六氫吖呼基、鳴σ定基、吼σ定基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； 205 318908 200804342 (b) 鹵原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、環烧基與烧氧基；其中該環烷基或烷氧基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烧氧基羰基、四唑基、胺曱酿基、早-或二-烧基胺曱蕴基（該早-或二-烧基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷酉藍基嗣基、烧基琉基、烧基績酿基、烧基亞績酿基、胺基石黃酿基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經叛基或烷氧基取代）、單-或二-烷基胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或缓基取代）、嗎I基、吡洛σ定基（其視需要經烧氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌啶基（其視需要經酮基取代）、哌啶基 (其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烧.基取代）、哌畊基（其視需要經烧基取代）、六氫吖呼基、嘴σ定基、°比σ定基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、旅啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； 206 318908 200804342 (d) 胺曱醯基，其視需要經1至2個獨立地選自烷基與魏基烧基之取代基取代；其中該烷基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烷基硫基、烧基續醯基、烧基亞續酷基、胺基橫醯基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烧基胺續醯基胺基、單-或二-烧基脈基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎I基、吡洛咬基（其視需要經烧氧基羰基或羧基取代）、吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、經酮基取代之吡咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌哄基（其視需要經烷基取代）、六氳吖呼基、，咬基、吡咬基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吼咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎淋基幾基； (e) 羥基； 207 318908 200804342 (f) 經選自嘧唆基與四氫σ比喃基之雜環基取代之氧基； (g) 選自下列之雜環基：嗎啉基、哌啶基、哌畊基、〇比哄基、四嗤基、σ塞吩基、吱喃基、二氫異喹琳基、咐啶基與吡咯基，其各自視需要經1至2個獨立地選自下列之取代基取代：嘧啶基、iS原子、烷基、氰基、單-或二-烧基胺基、烧氧基、苯基、叛基、胺甲酿基與叛基烧基，其中該烷氧基或烷基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、羥基、羧基、烧氧基羰基、四嗤基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基視需要經羧基、f醯基或羥基取代）、烷醯基嗣基、烧基硫基、烧基續驢基、烧基亞續酿基、胺基石黃酿基、胺基、早-或二-烧基胺基（其視需要經竣基或烧氧基取代）、早-或二-烧基胺續驢基胺基、早-或二-烧基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎I基、吼洛咬基（其視需要經炫氧基幾基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、經酮基取代之吡咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基幾基烧基或叛基烧基取代）、旅哄基（其視需要經烧基 208 318908 200804342 取代）、六氫吖呼基、嘴σ定基、σ比咬基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與苯基（其視需要經嗎啉基取代）； (h)苯基，其視需要經1至3個獨立地選自鹵原子、烧基與烧氧基之取代基取代；其中該烷氧基或烷基可進一步視需要經1至5個獨立地選自下列基團之基團取代：鹵原子、氰基、經基、叛基、烧氧基獄基、四ϋ坐基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要經羧基、甲醯基或羥基取代）、烷酿基酮基、烧基硫基、烧基磺驢基、烧基亞橫基、胺基石黃酸基、胺基、皁-或二-烧基胺基（其視需要經叛基或烧乳基取代）、早-或二-烧基胺讀酸基胺基、早-或二烧基脲基（其視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基取代）、經酮基取代之吡咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基取代）、旅哄基（其視需要經烧基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、 209 318908 200804342 口琴二唾基（其視需要經酮基取代）、曙噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌咬基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； (1)經環烷基取代之酮基； ⑴羥基烷基；或 (k)硝基。 9·如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，γ為亞曱基或單鍵； A1為嘧啶基、四唑基或單鍵； A2為單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、嗎啉基（其視需要經羧基取代）、k氧基（其視需要經致基取代）、_原子、烧基（其視需要經羧基取代）、氫原子或氰基； B為異喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氳吲哚基、咪唑基或咪唑并吡啶基；其中该雜環基可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代：酮基；烷氧基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）；烷基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）；鹵原子，烧基硫基，烧基亞續酿基；與胺基（其視需要經1 至2個獨立地選自烷基或經嗎啉基取代之烷基的取代基所取代）； R1為 318908 210 200804342

f3c R2為（a)胺基，其視需要經1至2個獨立地選自下列之基團取代：烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、烷氧基幾基、烧基叛基、烧基胺曱驢基、叛基烧基、經魏基烧基取代之環烧基纟完基、輕基烧基、叛基烧氧基叛基、羧基二氫曙唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、經哌唆基取代之烷基、經羧基烷基取代之哌啶基烷基與經視需要經1至2個烷基 (該烷基可視需要經1至3個鹵原子取代）取代之苯基所取代之烧基； (b) 鹵原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、環烷基與烷氧基； (d) 胺曱醯基，其視需要經1至2個獨立地選自烷基與羧基烷基之取代基取代； (e) 羥基； (f) 經選自嘧咬基與四氫吡喃基之雜環基所取代之酮基； (g) 選自下列之雜環基：嗎啉基、哌啶基、吡哄基、二氫異啥琳基、σ比咬基、0密咬基、痕哄基、四0坐基或17比咯基，其各自視需要經1至3個獨立地選自下列之取代基取代：烷基、i原子、苯基、烷氧基、羧基與羧基烷 211 318908 200804342 基； (h)苯基，其視需要經丨至3個獨立地選自下列之取代基取代··由原子、烷基與烷氧基； ⑴經環炫基取代之酮基； ⑴羥基烷基； (k)靖基。 1 〇·如申研專利範圍第9項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中，γ為亞曱基； A1為哺咬基； A2為烷氧基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、胺基（其視需要經丨至2個獨立地選自羧基烷基與烷基之基團取代）；或經羧基取代之烷基； B為噹啶基、吡啶基、喹啉基、二氫吲哚基、吡唑基、異喹啉基、咪唑基或咪唑并吼啶基；其中該雜環可視需要經1至5個獨立地選自下列基團之取代基取代·· 酮基；烧氧基，其視需要經1至3個鹵原子取代；烧基，其視需要經1至3個鹵原子取代；鹵原子；烷基硫基；烷基亞磺醯基；與胺基，其視需要經丨至2個獨立地選自文元基或經嗎琳基取代之烧基之取代基所取代； R1為 ^prCFs cf3 ; R為（a)胺基’其視需要經1至2個獨立地選自下 318908 212 200804342 列之基®取代綠基、料基絲、料絲、單 -或二_烧基胺隸基i基、科餘基與職基幾基； (b)烷氧基； 2個獨立地選自烷基與烷 (c)苯基，其視需要經1至氧基之取代基取代； 2個選自烷氧基與烷基 (d)嘧啶基，其視需要經1至之取代基取代； ⑷t定基’其視需要經m個選自絲基與燒基之取代基取代。 11 · 一種說明於實例編號1 4 5、14、21與23中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 12·—種式（Ι-A)化合物或其醫藥上可接受之衍生物：

(1-A) 其中 A 為視需要經取代之σ密咬-2 -基； R1A與R1B獨立地為氰基或視需要經1至3個鹵子取代之烷基； ' E環為包含1至2個氮原子之視需要經取代之雜環基。 13·—種式（Ι·Β)化合物或其醫藥上可接受之街生物： 318908 213 200804342 \=N r1a cf3

(l-B) 其中 A21A為視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之同素環基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之烧基、$肖基、經基、氰基、視需要經取代之稀基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷氧基、鹵原子、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、羧基或氫原子；R1A為氰基或視需要經1至3個鹵原子取代之烷基； B’視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、氰基、鹵原子、羥基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、胺基（其視需要經1 至2個取代基取代）、視需要經取代之烷基與視需要經取代之烧氧基； D為苯基、四嗤-5-基…密咬_2_基、。密唆_4_基、口密 σ定-5 -基、°密σ定-6 -基、utb °定-2 -基、。比^定-3 _基、°比ϋ定-4 -基、σ比咬-5 -基、ϋ比ϋ定-6 _基、或鼠原子， 214 318908 200804342 D’為獨立地選自下列之基團：鹵原子、烷氧基烷基、經1至5個鹵原子取代之烷基、經1至5個鹵原子取代之烷氧基、烯基、胺曱醯基、環烷基、單_或二-烷基胺基烧基、單-或二-烧基胺基烧氧基、緩基、經基、氰基、酮基、烧基、經基烧基、烧氧基裁基烧基、羧基烧基、嗎淋基烧基、苯基烧基、烧酿基、輕基烧酿基、烧氧基烧酿基、烧氧基、苯基烧氧基、烧氧基叛基、苯甲基氧基獄基、单-或二-烧基胺基、早"或二"烧基胺曱酉藍基、单-或二-烧基胺續酸基、烧基續酿基、四11坐基、苯曱基氧基烷基、環烷基烷基、苯甲基氧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烯基、烷基羰基胺基、羧基烷氧基烧基、嗎淋基或比唆基烧氧基， qA為0至3之整數；

為選自下列之基團： 215 318908 200804342

14.如申請專利範圍第13項之化合物或其醫藥上可。之衍生物，其中，又 A21A係選自下列基團·· ^ , (a)選自哌啶基舆嗎啉基之雜環基，其分別視需要經選目下列之取代基（群）取代：羧基、烷氧基羰基、羧基炫基或烧基； (b) h氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、烷氧基羰基、鹵原子、烷基亞磺醯基、單_或二_烷基胺基、氰基、四唑基、烷基磺醯基、烷基硫基、羥基或烷氧基； (c) 鹵原子； (d) 胺基’其視需要經1至2個獨立地選自下列之取代基取代··羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基磺醯基烷基、烷基亞磺醯基烷基、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基或胺基烧基（其視需要經1至2個烧基取代）； 216 318908 200804342 (e) 氫原子； (f) 烷基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、烧氧基幾基、鹵原子、烧基亞續酸基、早"或二"烧基胺基、氰基、四σ坐基、烧基續酸基、烧基硫基、經基或烧氧基； (g) 羧基； (h) 胺甲醯基，其視需要經羧基烷基取代；或 ⑴經選自下列之基團取代之烯基：羧基、烷氧基羰基、烧基亞續酸基、氮基、四ϋ坐基、烧基續酿基、烧基硫基、羥基或烷氧基； ⑴嗎啉基； (k)哌啶基，其視需要經羧基或羧基烷基取代； B’視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、鹵原子、烷基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、烷氧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、氰基、烷基硫基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、烷基亞磺醯基 (其視需要經1至3個鹵原子取代）、胺基、烷氧基烷基、苯曱基氧基、烷氧基烷氧基、單-或二-烷基胺基烷氧基、單-或二-烧基胺基烧基、環烧基、環烧氧基與烧基確酿基（其視需要經1至3個鹵原子取代）。 15.如申請專利範圍第14項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中， A21 a為嗎淋基、叛基烧氧基、烧基續酿基烧氧基、叛基稀基、缓基烧基、烧氧基幾基烧氧基、烧氧基獄基 217 318908 200804342 烧基或叛基旅咬基； B1視需要經1至3個獨立地選自下列之基團取代: k基（其視需要經1至3個齒原子取代）、齒原子、院氧基（其視需要經1至3個ι|原子取代）與g同基； D’為獨立地選自下列之基團：苯甲基氧基烷基、鹵原子、環烷基烷基、烷基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）或烷氧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）；

為選自下列之基團：

16.如申請專利範圍第15項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物，其中， Α21Α為敌基烧氧基或叛基旅ϋ定基； D為苯基； D'為獨立地選自下列之基團：齒原子、烷氧基或烷 η.如申請專利範圍帛15項之化合物或其醫藥上可衍生物，其中，又 Α21Α為羧基烷氧基； 318908 218 200804342 β現需要經1至3個獨立地選自視需要經！至3 j之基團取代：個齒原子取代之炫氧基； 4與視需要經1至3 D為笨基； D，為獨立地選自下列之基團：基；丁烷虱基或烷

為

以.-種說明於實例編號52、54、55、57、58、的、。、 65中任一者之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。種說明於實例編號77至84中任—者之化合物，或其醫樂上可接受之衍生物。 20.-種醫藥組合物，其包含中請專利範圍第工i β項中任一項之化合物’或其醫藥上可接受之^生物作為活性成份。 —種預防或治療動脈硬化症之方法，該動脈硬化症係例如動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血中冷 :脂蛋白過高症、血中α_脂蛋白過低症、血中膽固醇過高症、血中三酸甘油脂過高症、家族性_血中膽固醇過 318908 219 21. 200804342 :症:、心血！疾病、狹心症、局部缺血、心臟缺血、中風心肌梗基、再灌户彳*堂· 令羔n |概饴告、血管成型術後之再狹窄、阿血壓、腦梗塞、腦中症、栓塞性疾病、肥胖、内1='糖Μ之血管併發管疾病、冠狀動脈二=二代謝症候群、腦血至功犯卩早礙、心律不整、肺 -::Γ月血管疾病、腎臟疾病、内臟血管疾病、血 ==、脂肪肝疾病、脂肪肝炎、發炎疾病、自肺膜其他全身性疾病適應症、免疫功能調節、血吸、^化疾病、性功能障礙、認知功能障礙、括‘ r症H肖退或阿輯默氏症，該方法包 19項/而要之患者投予有效量之中請專利範圍第1至 22 -插*任—項之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 22·—種申請專利範圍第其醫越上可^厂任—項之化合物，或二又讨生物之用途，係用於製造醫藥，供 =惟患祕硬化症之患者，該動脈硬化 ::樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血…旨： :商症、血中I脂蛋白過低症、血中膽固醇過高症、、、中，酸甘油脂過高症、家族性_血中膽固醇過高症、、血官疾病、狹心症、局部缺血、心臟缺血、中風、心 =、再灌流傷害、血管成型術後之再狹窄、高血壓、塞&中風、糖尿病、糖尿病之血管併發症、栓塞二：病：肥胖、内毒血症、代謝症候群、腦血管疾病、跃血?脈疾病、心室功能障礙、心律不整、肺血管疾病、月血管疾病、腎臟疾病、内臟血管疾病、血管止血性疾 318908 220 200804342 病、脂肪肝疾病、脂肪肝炎、發炎疾病、自體免疫病變與其他全身性疾病適應症、免疫功能調節、肺臟疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、認知功能障礙、血吸蟲病、癌症、黃瘤消退或阿茲海默氏症。 221 318908 200804342 七、指定代表圖··本案無圖式 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： A-N—R1

V B—R2 4 318908