TW200804345A

TW200804345A - Substituted benzimidazoles and methods of preparation

Info

Publication number: TW200804345A
Application number: TW095131838A
Authority: TW
Inventors: Martin Dimitroff; Bridget R Miller; Brady S Stillwell; David A Siesel; Tyson Swiftney; Brian Diaz; Danlin Gu; Dyck Jonathan P Van; David Ryckman; Daniel J Poon; Teresa E Pick
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-08-30
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2008-01-16
Also published as: JP2013060458A; AR057109A1; HK1117523A1; PL1924577T3; US20080287682A1; HK1117519A1; AU2006284666A1; NZ565450A; AR055622A1; US7732465B2; KR20080039964A; TWI387592B; DE602006021036D1; US20090170904A1; PE20070427A1; BRPI0615314A2; AU2006284666B2; DK1926722T3; JP2009507794A; JP5210867B2

Description

200804345 九、發明說明：本申請案主張基於35 U.S.C· 119(e)之2005年8月30曰申請之美國臨時申請系列案No. 60/713,108、2005年8月30曰申請之美國系列案No· 60/712,539、2005年10月27日申請之美國系列案No. 60/73 1，591、及2006年2月17日申請之美國系列案No. 60/774,684之利益，其每一者完整以參考文獻併入本文。【發明所屬之技術領域】本發明係關於製備用於預防或治療癌症之新穎經取代苯并咪唑化合物、其互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥、或其醫藥上可接受的鹽之方法。【先前技術】

Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶為Ras/分裂素-活化蛋白質激酶 (MAPK)訊號傳遞模式（其控制對於外部細胞刺激反應之複雜轉錄程式）之必要組份。Raf基因編碼極度保留之絲胺酸-蘇胺酸特異性蛋白質激酶（已知會結合至ras致癌基因），咸信為由受體赂胺酸激酶、p21 ras、Raf蛋白質激酶、Mekl (ERK活化子或MAPKK)激酶及ERK(MAPK)激酶構成之訊號傳導路徑之一部分，其終局地磷氧基化轉錄因子。於此路徑Raf激酶經Ras活化且磷氧基化及活化兩個分裂素-活化蛋白質激酶之異型（稱為Mekl及Mek2)，其為雙重特異性之蘇胺酸/酪胺酸激酶。兩種Mek異型會活化分裂原活化激酶1及2(MAPK，亦稱為細胞外配位體調節激酶1及2或Erkl 及Erk2)。MAPKs磷氧基化許多受質，包括轉錄因子，且以 114284.doc 200804345 此設定其轉錄程式。Raf激酶參與Ras/MAPK路徑影響及調節許多細胞功能諸如增生、分化、存活、致癌性轉形及細胞凋亡。使用於哺乳動物細胞中經解除管制及優勢的抑制性Raf 變異之研究及運用模型有機體之生物化學及基因技術之研究已經證實Raf於許多訊號傳導路徑之必要角色及位置雨者。於許多情形，刺激細胞酪胺酸磷氧基化之Raf經受體之活化端視Ras之活性，指出Ras作用於Raf上游。基於活化’ 然後Raf-1磷氧基化及活化Mek 1，造成訊號至下游效應子之傳播，諸如MAPK(分裂原活化蛋白質激酶）（Crews et al· (1993) Ce// 74 : 215)。此Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶被認為是涉及動物細胞增生之主要Ras效應子（Avruch et al. (1994)

Trends Biochem. Sci. \9 ·· 2Ί9、。

Raf激酶具有3種不同異型Raf-l(c-Raf)、A-Raf、及 B-Raf，以其與Ras交互作用之能力來區分，以活化ΜΑΡΚ 激酶路徑、組織分佈及次細胞定位（Marias et. al·， J, 351 · 289-305, 2000； Weber et. al., Oncogene 19： 169-176, 2000 ； Pritchard et. al.5 MoL Cell. Biol. 15 ： 6430-6442, 1995)。Raf激酶經Ras活化並磷氧基化及活化兩個分裂素_ 活化蛋白質激酶之異型（稱為Mekl及Mek2)，為雙重特異性蘇胺酸/酪胺酸激酶。兩個Mek異型活化分裂素-活化激酶1 及2(MAPK，亦稱為細胞外配位體調節的激酶1及2或Erkl 及Erk2)。MAPKs磷氧基化許多基質，包括胞質體蛋白質及轉錄因子之ETS家族。Raf激酶參與Ras/MAPK路徑影響及調 114284.doc 200804345 節許多細胞功能諸如增生、分化、存活、細胞週期漸進及細胞凋亡。

Ras基因之一者之活化突變可於約20%之所有腫瘤中看到且Raf/MEK/ERK路徑於約30%之所有腫瘤中被活化（Bos et. al.5 Cancer Res. 49 · 4682-4689, 1989 ; Hoshino et· al·， l8 ·· δ13_822，1999)。最近的研究已顯示皮膚痣、中 B-Raf突變於黑色素細胞瘤形成之開始為關鍵步驟（Pollock Qh\·，Nature Genetics 25 ·· 1 -2，2002) 〇此夕卜，最近的研究已揭示B-Raf之激酶功能域中活化突變發生於約66%之黑色素瘤、12%之結腸癌及14%之肝癌（Davies et. al.，iVaiwre 417 : 949-954，2002)(Yuen et. al·，Cancer Research 62 : 6451-6455, 2002)(Brose et.? al.5 Cancer Research 62 ： 6997-7000, 2002) ° cQl 於Raf激酶量上Raf/MEK/ERK路徑之抑制劑很可能有效作為抗腫瘤之治療劑，此腫瘤經由過度表現或突變的受體酪胺酸激酶、經活化的細胞内酪胺酸激酶、異常表現Grb2 的腫瘤（能夠經Sos交換因子使Ras刺激的接合器蛋白質）以及懷有Raf本身之活化突變之腫瘤。於早期臨床試驗中，< 抑制B-Raf之Raf-1激酶抑制劑已顯示於癌症治療中作為、& 療劑之指望（Crump，Current Pharmaceutical Design 氣 2243-2248，2002 ; Sebastien et. al., Current Pharmaceuti 加 8 : 2249-2253, 2002) ° 經由RNA反義（antisense)技術之應用於細胞株中Raf表之破壞，已顯示其會抑制Ras及Raf兩者媒介的腫瘤生戍& 114284.doc 200804345 (Kolch et. al.? Nature 349 ： 416-428, 1991 ； Monia et. al.5 Nature Medicine 2(6) · 668-675, 1996) 〇已描述數種Raf激酶抑制劑於活體外及/或活體内試驗中展現抑制腫瘤細胞增生之效果（參閱例如u s. pat. Nos. 6,391，636、6,358,932、6,037，136、5,717，1〇〇、6,458,813、 6,2〇4,467及6,268,391)。其他專利及專利申請案提議Raf激酶抑制劑於治療白血病之用途（例如參閱u s•專利N〇s· 6,268,391及6,204,467，及已公開的u.s·專利申請案N〇s· 20020137774 、 20020082192 、 20010016194 、及 20010006975)，或治療乳癌之用途（例如參閱u s•專利N〇s· 6,358,932、5,717，100、6,458,813、6,268,391 及 6,204,467，及已公開的U.S·專利申請案No. 20010014679)。 2005年8月30日申請之U.S·臨時申請系列案⑽· 60/713，108，2005年 8 月 30 日申請之系列案]^〇 6〇/712 539、 2005年10月27日申請之系列案No. 60/731，591，及2006年2 月17日申請之系列案No. 60/774,684，揭示經取代苯并咪唑化合物，其合成方法及用途。其中所述化合物為強效的激酶抑制劑且有用於治療經激酶（諸如Raf激酶）媒介之增生性疾病。【發明内容】本發明提供製備具有式⑴之經取代苯并咪唑化合物、其互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥、或醫藥上可接受的鹽之改良方法及相關中間物： 114284.doc -10- 200804345

其中， R1係各自獨立選自羥基、鹵基、Ci_6烷基、Ci.6烷氧基、 (Cu 烷基）硫基（(CualkyGsulfanyl)、（Ci_6 烷基）磺醯基 ((Cualkyl) sulfonyl)、環烧基、雜環烷基、苯基及雜芳基； R2為Ci-6烧基或鹵（(^_6烧基）； R3係各自獨立選自鹵基、Cu烷基及Cw烷氧基； R4係各自獨立選自羥基、Cl_6烷基、Ci_6烷氧基、鹵基、雜環烷基羰基、羧基、（Cl 6烷氧基）羰基、胺基羰基、c 1-6 烷基胺基羰基、甲腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R、R2、R3及r4可視需要經一或多個獨立選自羥基、鹵基、Cw烷基、鹵（Ci_6烷基）、Ci 6烷氧基、及鹵（Cw烷氧基）之取代基取代； a為 1、2、3、4或 5 ; b為〇、1、2或3 ;及 c為1或2。【實施方式】依據本發明之-方面，係提供-種製備式⑴化合物或Α

互變異構物、立體異構物、酉旨、代謝物、前藥或醫筚上；接受的鹽之方法： ^ J 114284.doc -11- 200804345

(R4)c 其中， R1係各自獨立選自羥基、鹵基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、 (c^烧基）硫基、（Ci 6烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；以為。^烷基或自（Ci-6烷基）； R3係各自獨立選自鹵基、c1-6烷基及Cu烷氧基； R4係各自獨立選自羥基、Cl-6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、雜壤烧基魏基、羧基、（cN6烷氧基）羰基、胺基羰基、c^6 烧基胺基羰基、甲腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R1、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、幽基、Cw烷基、鹵（Cl-6烷基）、Cl-6烷氧基及鹵（Cw烷氧基）之取代基取代； a為1、2、3、4或 5 ; b為0、1、2或3 ;及 c為1或2 ; 此方法包含： U)將式（II)化合物與式（ΠΙ)化合物反應以提供式（IV)化合物 114284.doc -12- 200804345

其中Q為NH2或N02 ; L1或L2之一者為鹵基且L1或L2之另一者為OH或其陰離子；Z為氰基、COOR5、CH2OR5、CHO或經一或二個R4基取代之咪唑-2-基，其中R5為氫或羥基保護基； (b) 當式（IV)化合物中Z為COOR5或CH2OR5時，轉化該化合物為Z為CHO之式（IV)化合物； (c) 當式（IV)化合物中Z為氰基時，轉化此氰基官能基為甲脒基官能基，並於咪唑環形成條件下將該曱脒基官能基與式（Va)化合物反應以提供式（VI)化合物；或當式（IV)化合物中Z為CHO時，將該化合物與式（Vb)化合物反應以提供式 (VI)化合物

(Va) (Vb) (VI) 其中式（Va)中的Xa為離基，且式（Vb)中的R4p及R4q獨立為Η 或R4，但是R4p及R4q中至少一者為R4且Xb為=0或=ΝΗΟΗ，且當式（VI)化合物由式（Va)化合物製備時，c為1 ; (d) 當式（VI)化合物中Q為N02時，轉化該化合物為Q為 NH2之式（VI)化合物； (e) 將Q為NH2之式（VI)化合物與式（VII)化合物反應以提 114284.doc -13- 200804345 供式（VIII)化合物或其互變異構物

(f)將式（VIII)化合物或其1變異構物與去硫化劑反應以提供式（I)化合物； — (g)視需要將式⑴化合物或其互變異構物與酸反應，得到第一種醫藥上可接受的鹽； (h)視需要轉化式⑴化合物之第一種醫藥上可接受的鹽或其互變異構物為第二種醫藥上可接受的鹽；及 (1)視需要轉化式⑴化合物或其互變異構物或其醫藥上可接文的鹽為式（1)之酯、代謝物、或前藥。於t具體例中，⑷部分係以有機或無機驗於極性溶劑中進仃。適當的無機鹼包括Na〇H、K〇H、CaC…及K2C〇3，適當的極性溶劑包括二曱亞砜及二甲基甲醯胺。於一些具體例中，（b)部份包含將式（IV)化合物（當2為 COOR5)與還原劑反應。於一些態樣中，R5為第三丁基。於其它態樣，該還原劑為氫化二異丁基鋁。於一些具體例中，式（Va)化合物中之離基^為鹵素。於另一具體例中，xa為-S〇2R10，其中R10為烷基或苯基，其中Ci-6烷基或苯基可視需要經一至三個鹵基、烷氧基或<^_6烷基取代。於一些態樣中，R10為曱基或三氟甲基。於一具體例中，式（Va)化合物為3_溴]，i，卜三氟丙酮 114284.doc -14- 200804345 (即，X^Br且 R4為 CF3)。於一具體例中’經由以醇_及餘4杰丨醉風及鉍甙劑處理式（IV)化合物 (其中Z為氰基）而形成⑷部份之甲肺基官能基。於一態樣中，此醇鹽為甲醇納。於其它態樣中，銨試劑為乙酸銨。於另一態樣中，此銨試劑為苯甲酸銨。於、L樣中’（c)部伤之咪唑環形成條件包含由甲脒官能基與式（Va)反應所形&之反應產物暴露於酸。於一態樣中，此酸為有機酸。適當的有機酸包括乙酸、曱烷磺酸、樟細石只S文、二氟甲烧確酸及三i乙酸。於另一態樣中，此酸為無機酸諸如氫氯酸及硫酸。於一具體例中，（C)部份之咪唑環形成條件包含加熱由曱脉官能基與式（Va)化合物反應形成之產物。於一態樣中，此加熱係於醇溶劑中進行。適當的醇溶劑包括丙醇。於一些具體例中，加熱係於約80°C至100°C之完成下進行。於其它具體例中，此加熱於約85°C下完成。於一些具體例中，（c)部分中當式（IV)化合物之z為CHO時與NHUOH於極性溶劑中進行。於一些態樣中，此極性溶劑為乙酸乙酯與乙醇之混合物。於一些具體例中，（d)部分包含將式（VI)化合物（當q為 N〇2時）與還原劑反應。於一些態樣中，此還原劑為連二亞硫酸納（sodium dithionite)。於一些具體例中，（e)部分係於乙腈中進行。於一些具體例中，於部分（f)中之去硫化劑係選自由 FeCl3、碘化2-氯-1-甲基吡啶鑌、氯化2-氯-I，3·二甲基咪唑 114284.doc -15- 200804345 I羽及P O C13組成之群。於另一具體例中，提供一種製備式⑴化合物或其互變異構物之醫藥上可接受的鹽之方法

其中， R1係各自獨立選自羥基、鹵基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、 (Cw烷基）硫基、（Cl_6烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；以2為Ci-6烧基或_ (〇1-6烧基）； R係各自獨立選自鹵基、Ck烷基及Cw烷氧基組成之群； R係各自獨立選自羥基、Cu烷基、Cu烷氧基、鹵基、雜環烷基羰基、羧基、（Cw烷氧基）羰基、胺基羰基、Cw 烷基胺基羰基、曱腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R、R、R及R可視需要經一或多個獨立選自經基、 lS基、Cu烧基、鹵（Cu烷基）、C1-6烷氧基及鹵（Cu烷氧基）之取代基取代； a為 1、2、3、4或 5 ; b為〇、1、2或3 ;及 c為1或2 ; 114284.doc 16- 200804345 此方法包含： (a) 將式（1)化合物或其互變異構物與酸反應以得到第— 種醫藥上可接受的鹽；或 (b) 轉化式（I)化合物或其互變異構物之第一種醫藥上可接受的鹽為第二種醫藥上可接受的鹽。於—具體例，提供一種製備式（I)化合物或互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥或醫藥上可接受的鹽之方法

其中， R1係各自獨立選自羥基、鹵基、Cl-6烷基、Cl.6烷氧基、 (Cw燒基）硫基、（Ci_6烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基； R為（^-6烧基或鹵（Cu烧基）； R3係各自獨立選自鹵基、Cl_6烷基及Cl_6烷氧基； R4係各自獨立選自羥基、（:1-6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、雜壤烧基魏基、羧基、（Cl 6烷氧基）羰基、胺基羰基、Cl 6 烧基胺基羧基、曱腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R1、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、 A基、Cw烧基、_ (Cl-6烷基）、Cl-6烷氧基及鹵（Cl-6烷氧基）之取代基取代； 114284.doc -17- 200804345 a為 1、2、3、4或 5; b為0、1、2或3;及 c為1或2 ; 此方法包含：將式（XIII)化合物與式（X!V)化合物反應以提供式⑴化合物

其中L3或L4之一者為鹵基且l3或L4之另一者為〇H或其陰離子；或將式（XV)化合物與式（Vb)化合物反應以提供式⑴化合物

(XV) (Vb) 其中尺抑及R4q獨立為Η或R4，但是R4P及R4q之至少一者為 R4 ;且 Xb 為=0 或=NHOH ;或將式（νΐπ)化合物或其互變異構物與去硫化劑反應以提供式（I) 114284.doc -18- 200804345

(R4)〇 (VIII) 於一具體例及本文揭示之任柯且柄点 ο 〜壮彳可具體例之組合中提供一種式（I)化合物之互變異構物。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，R2ac^ 烧基。於一些態樣中，R2為曱基。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，…為。^ 烷氧基。於一些態樣中，R3為甲氧基。 6 於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，1)為〇。於一些態樣中，a為1及c為1。於一些具體例中，R1、R2、R3及r4可視需要經一至五個取代基取代’此取代基獨立選自羥基、_素、C1-6烧基、鹵 (Ci_6烧基）、C!.6烧氧基及烧氧基）。於一些具體例中，R1、R2、R3及R4可視需要經一至三個取代基取代’此取代基獨立選自經基、鹵基、Ci_6烧基、鹵 (Cu烷基）、C〗-6烷氧基及鹵（Ck烷氧基）。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，R1獨立選自由鹵基、Ci-6烷氧基、鹵（Cw烷基）、羥基、鹵（Ci.6烷氧基）、iSCCw烷基）磺醯基、雜芳基、烷基）硫基、雜環烷基及（C w烷基）雜環烷基。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，a為1且 R1獨立選自2-氯基、2-乙基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-第三丁基、4-第三丁基、3-乙基、4-乙基、4- 114284.doc -19- 200804345 氯基4溴、4 -二氟甲氧基' 4 -三氟甲基硫基、4·三氟甲基石黃酸基及4-(4-甲基σ辰ρ井基）組成之群。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，^為2且 R各自獨立選自2 -氟基、2-氯基、2-經基、2 -甲氧基、3 -甲氧基、5 -甲氧基、4·氯基、4-氟基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、5_吡啶基、5_吡啶基_3_基、％吡啶基_心基、3-四氫呋喃-3-基、3-異丙基、5-異丙基及5-第三丁基組成之群。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，R4係選自cN6烷基、羥基（Cl-6烷基）、鹵（Ci 6烷基）、鹵烷基）硫基、（Cw烷氧基）羰基、（Cl·6烷基）雜環烷基、甲腈、苯基、鹵（Cw烷基）苯基、（Cl-0烷基）雜環烷基羰基、及羥基（Ci6 烷基胺基羰基）組成之群。於一些具體例中，〇為i且R4選自二氟甲基、甲腈、苯基、三氟甲基硫基、甲氧基羰基、‘ 乙基哌啡基、4-乙基哌啡基羰基、或2_羥基乙基胺基羰基組成之群。於其它具體例中，R4係選自Cl-0烷基、羥基（Ci6烷基）、函（〇^·6烷基）、（Cl·6烷基）雜環烷基、苯基及i(Ci 6烷基）苯基組成之群。於一些此等具體例中，R4係選自甲基、三氟甲基及苯基組成之群。於一些此等態樣中，R4為三氟甲基。於再其它具體例中，0為2且R4各自獨立選自甲基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、三氟甲基、乙氧基羰基、經基甲基及苯基組成之群。於一具體例及本文揭示之任何具體例之組合中，式⑴係 114284.doc 200804345 選自下列組成之群： {1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基）-胺， (2-氣基- 5-σ比咬-3 -基-苯基）-{1-曱基- 5- [2-(5-二氣曱基 -1H-咪唑-2-基）j比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (2-氣基-5- 0比咬-4-基-苯基）-{ 1 -曱基- 5- [2-(5-二氣甲基 -1H-咪唑_2_基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， (4 -第二丁基-苯基）-{ 1 -曱基- 5- [2-(5-二亂甲基_ 1Η -味唾 -2-基）-11比咬-4 _基乳基]-1Η-苯弁味嗤-2-基} _胺’ {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吨啶-4-基氧基]-1H -苯弁米嗤-2-基}-(3-二敗甲基-苯基）-胺’ (3 -乙基苯基）-{1-曱基-5_[2-(5-三氟甲基_1Η·咪唑-2-基）-α比0定-4 -基-氧基]-1Η -苯弁味°坐-2 -基}-胺， (4_氯-苯基）-{1-甲基-5_[2_(5-二氣曱基-1Η -口米°坐-2 -基）_ 。比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2_基}-胺， (4-乙基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基_1Η-咪唑-2-基）-0比σ定-4 -基-氧基]_ 1Η -苯弁味σ坐-2 -基} _胺， (4-氯-3·三氟甲基-苯基）_{1_甲基-5_[2-(5-三氟甲基-1Η-口米σ坐-2 -基）-ntb σ定_ 4 -基乳基]-1Η -苯并17米σ坐-2 -基}-胺’ (4-氟基-3-三氟曱基-苯基Η1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基 -1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-啦啶-4-基氧基]-1Η -苯弁味σ坐-2-基}-(4-三氟甲氧基-苯基）·胺’ (2 -氟基-5-二氟甲基-苯基）-(1-甲基-5-{2_[5 -甲基-4-(3_三 114284.doc -21 - 200804345 氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-2-基]-吼啶-4-基氧基}-1Η-苯并咪唑 -2 -基）-胺’ (2 -氟基-5-三IL甲基-苯基）-(1-曱基- 5- {2-[5 -甲基- 4-(4 -三氟曱基-苯基）-1Η-咪唑-2-基]-啦啶-4-基氧基}-1Η-苯并咪唑 -2 -基）-胺’ 2-{4-[2-(2-氟1基-5-二氟甲基-苯基胺基）-1-甲基-111-苯弁咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-5-三氟曱基-1H-咪唑-4-羧酸乙酉旨， (2-{4_[2-(2 -氟基-5_三氟曱基-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并口米°坐-5 -基氧基]-°比咬-2 -基} - 5 -二亂曱基-1Η - 口米唾-4 -基）-曱醇， 2-{4-[1-甲基- 2- (4-二氣甲基-苯基胺基）-1Η -苯弁味0坐-5_ 基氧基]-"比啶-2-基}-311-咪唑-4-曱腈， (3-第三丁基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， {1_曱基-5_[2-(5-苯基_1Η-咪唑-2-基比啶-4-基氧基]-1H-苯弁味唾-2-基}-(4-二氣甲基硫基-苯基）-胺’ (3 -第二丁基-苯基）-{1-甲基- 5- [2_(5-二敗甲基_1Η_Ρ米峻 -2-基）-吼啶-4_基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， [4·氟基- 3- (四氫咬喃-3 -基）-苯基]-{1-甲基- 5·[2-(5_三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， (4-溴-苯基）-{1-甲基_5_[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-口比σ定-4 -基氧基]-1Η-苯弁味°生-2-基} _胺， 114284.doc -22- 200804345 (4-氟基-3-異丙基-苯基）-{l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1 Η-苯并咪唑-2-基}-胺， {1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基）-吡啶-4_基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基硫基-苯基）-胺， (2-规基-5-異丙基-苯基）_{1_甲基-5- [2-(5_三氟甲基_1 η_ 咪唑-2-基）^比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}_胺， (2-氟基-5-三氟曱基-苯基）-{1-甲基-5-[2_(5-三氟^甲基 -1Η-味唆-2-基定-4-基氧基]-1Η-苯并味唾_2-基}-胺， " (5-第三丁基-2-氟苯基Η1-甲基-5-[2-(5•三氟甲基-1Η_口米唑-2-基）·叱啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺， (2 -敗基-5-二氟甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-1仏口米唑-2-基）-吨啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2_基}•胺， (2-氟基-5-峨啶-3-基-苯基）-{1_甲基_5_[2_(5_三氟甲基 _111_味吐-2-基）-11比17定-4_基氧基]-111_苯并味11坐-2-基}-胺， 2-{4-[2-(2-氟基-5-三氟甲基-苯基胺基甲基_1Η•苯并口米嗤-5-基氧基]-11比°定-2-基}·3Η-味嗤_4_曱腈， (2_氯-4-三氟甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基^仏口米唾-2-基）-σ比唆-4-基氧基]-1Η-苯并u米唾_2_基卜胺， : (5-第三丁基_2_氣-苯基）-{1-甲基-5_[2_(5_三氟甲基一乩味峻-2-基比17定基氧基]-iH-苯并咪嗤基卜胺， (2-氟基-5·^比啶-4-基-苯基）-{1_甲基_5_[2_(5•三氟甲基 -1Η-咪唑-2-基）^比啶-4-基氧基]-1Η_苯并咪唑基卜胺， (2-氟基-5-三氟甲基-苯基Η1-曱基_5_[2_(4_笨基三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基卜丨仏苯并咪唑_2_基卜 114284.doc -23- 200804345 胺， (2 -氯-5-二氣曱基-苯基）-{l -甲基- 5- [2-(4 -苯基-5-二氣曱基-1Η -σ米吐-2 -基）-ϋ比17定-4 -基乳基]-1H -苯弁味嗤-2 -基}-胺， {1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-呢啶 -4 -基氧基]-1Η-苯弁哺°坐-2-基}-(3-二氣曱基-苯基）-胺’ (3 -乙基-苯基）-{1 -甲基- 5_[2-(4 -苯基-5 -二氣曱基_ 1Η - 口米唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺， (4-第二丁基-苯基）-{1-曱基- 5·[2-(4-苯基-5-二氣甲基 -1Η-咪唑-2-基）-比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， (2-氯-5-三氣甲基-苯基）_{1_甲基_5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (2-氟1基-5-二氣曱基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-曱基-4-苯基 -1H-咪唑-2-基）^比啶-4-基氧基}-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， (2-氯-5 -二氟i甲基-苯基）-{1-曱基- 5-[2-(5-甲基-4 -苯基 -1H-咪唑-2-基比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (4-第三丁基·苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）j比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， U-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）^比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基H3-三氟曱基-苯基）-胺， (5 -弟二丁基-2-氣基-苯基）-{1-甲基- 5- [2-(5 -甲基-4 -苯基 -1Η _味ϋ坐-2 _基）-°比°定-4 -基乳基]_ 1Η -苯弁1:7米峻-2 -基}-胺， [4-(4-曱基-旅0井-1-基）_苯基]-{1-曱基- 5- [2-(5-二氣甲基 -ΙΗ-味唾-2 -基）-σ比咬-4 _基乳基]-1Η -苯弁味峻-2 -基}-胺’ 2-{4-[2-(2 -氟基-5_三氟甲基-苯基胺基）-1-曱基-1Η-苯并 114284.doc -24- 200804345 咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-羧酸甲酯， 2-{4-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酉旨， (2-氟基-4-二敦甲基-苯基）-{1-甲基- 5-[2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (2 -氣-苯基）-{1-甲基- 5_[2-(5-二氣甲基坐-2 -基）_ 口比啶-4-基氧基]_1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (2,5-二甲氧基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111_咪唑 -2 -基）-^比ϋ定-4 -基乳基]-1H -苯并。米ϋ坐-2 _基}-胺， (3，5 -二甲乳基-求基）-{ 1 -曱基- 5- [2-(5-二氣甲基-1Η - 口米°坐 -2 -基）-ϋ比ϋ定-4 -基氧基]-1Η -苯弁味°坐-2 -基}-胺， {1-甲基-5-[2_(5_三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）_啦啶-4-基氧基]-1Η -苯弁哺峻-之-基卜^-二氣甲基-苯基卜胺’ (2-乙基-苯基）_{1-甲基-5-[2_(5-二敗甲基-1Η-口米峻-2_ 基）^比啶-4-基氧基]-1Η·苯并咪唑-2-基}-胺， (4 -乙基-旅0井-1-基）-(2-{4-[2_(2_氣基-5-二氣甲基-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吼啶-2-基}_311_咪唑 -4-基）-甲酮， 2-{4-[2-(2 -氣基-5-三氣甲基-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并口米唾-5 -基氧基]-11比ϋ定· 2 -基} - 3 Η -17 米ϋ坐-4 -竣酸（2 -經基-乙基）_ 醯胺， {1-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2·基）j比啶-4-基氧基卜^-苯并味唾^^-基卜^-敦基-纟-三氟甲基-苯基彡-胺’ 114284.doc -25- 200804345 (2 -氟基-5-二敦甲基-苯基）-{6-甲氧基-1-甲基- 5- [2-(5 -三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺’ {6-甲氧基-1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吡啶 -4-基乳基]-1H -苯并味°坐-2-基}-(4-二敦甲基-苯基）-胺’ (4 -乙基-旅啡-1-基）-(2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-基氧基]-吨啶-2-基}-3H-咪唑-4-基）-曱酮， {1-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺， 2- {4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基）_1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吼啶-2-基}-311-咪唑-4-羧酸（2-羥基-乙基）-醯胺， 2 - { 1 -甲基- 5- [2-(5 -二氣j甲基_ 1Η - 口米唾-2 -基-σ比咬-4 -基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基胺基}-5-三氟甲基-苯酚，及 3- (1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯弁^^-2 -基胺基}-6-三氣曱基-苯紛；或其互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥或醫藥上可接受的鹽。於一具體例中，提供一種製備式（IXa)或其互變異構物 (IXb)或其醫藥上可接受的鹽或代謝物之方法 114284.doc -26- 200804345

此方法包含： (a)將式（XI)或其互變異構物與4-三氟甲基苯基異硫氫酸酯反應以提供式（XII)化合物或其互變異構物

(b) 將式（XII)化合物或其互變異構物與去硫化劑反應而提供式（IXa)或（IXb)化合物； (c) 視需要將式（IXa)或（IXb)化合物與酸反應得到第一種醫藥上可接受的鹽； (d) 視需要轉化式（IXa)或（IXb)化合物之第一種醫藥上可接受的鹽為第二種醫藥上可接受的鹽； (e) 視需要轉化式（IXa)或（IXb)化合物之醫藥上可接受的 114284.doc -27- 200804345 鹽為其代謝物。於一具體例中，（a)部分於乙腈中完成。於-具體例中，於（b)部分之切化劑係選自·3、峨化 2_氯·L甲基吼咬鑌、氯化2_氯]，3_二甲基㈣鑌及湖3 組成之群。於一具體例中，式（XI)化合物由下列製備： ⑷將4_甲基胺基肖基苯盼或其陰離子與4_氯m 魏酸第三丁基自旨反應以提供4_(4_甲基胺基H肖基苯氧基卜吡啶_2_羧酸第三丁基酯； (b) 轉化4-(4-甲基胺基-3·硝基苯氧基）_比啶_2_羧酸第三丁基酯為4_(4_甲基胺基硝基苯氧基）“比咬_2_甲醛； (c) 將4-(4-甲基胺基_3_硝基苯氧基）_吡啶_2_甲醛與3,3,3_ 一氟-2-酮基丙醇反應以提供式（X)化合物或其互變異構物

(d)將式（X)化合物或其互變異構物與還原劑反應以提供式（XI)化合物或其互變異構物。於一些此等態樣中，（a)部分於鹼性溶液中完成。於一些此等態樣中，此驗性溶液為含K2c〇3之二甲亞砜溶液。於一些此等態樣中，（a)部分之4-甲基胺基-3-硝基苯酚係由4-胺基-3-硝基苯酚製得。於一些此等態樣中，將4-胺基 -3-硝基苯紛與甲酸及乙酸酐接觸而提供甲醯胺產物，且將 114284.doc -28- 200804345 該曱醯胺產物與還原劑接觸而提供4_曱基胺基_3_硝基苯酚。於其它態樣中，還原劑為硼氫化鈉及三氟化硼二乙基乙醚酯。於再其它態樣中，將4-胺基_3_硝基苯酚與三氟乙酉文酐接觸而提供醯胺產物，於鹼性條件下將該醯胺產物與硫酸二甲酯接觸以提供仁甲基胺基_3_硝基苯酚。於一些此等態樣中，（a)部分之4_氯吡啶_2_羧酸第三丁基 _匕啶甲酸製備。於一些此等態樣中，冑吡啶甲酸與氯化亞硫醯及氫化鈉接觸而提供氯化4_氯吡啶_2_羰基。於再其他此等態樣中，將氯化木氯吡啶羰基與二碳酸二第三丁酯及吡啶接觸以提供4_氯吡啶_2_羧酸第三丁基酯。於一些此等態樣中，將於部分之4-(4_甲基胺基_3_硝基苯氧基）-吼啶·2-羧酸與還原劑接觸以提供4_(‘甲基胺基 -3-確基苯氧基比咬_2甲醛。於一些此等態樣中，此還原劑為氫化二異丁基鋁。於其它態樣中，將於0)部分之仁（4_ 甲基胺基硝基苯氧基幾酸第三丁基g旨與還原劑接觸而提供（4-(4-(曱基胺基）_3_硝基苯氧基）吼啶基）甲醇，然後將其與氡化劑接觸以提供4_(4_甲基胺基_3_硝基苯氧基)_吡啶-2_甲醛。於一些態樣中，此還原劑為氫化鋰鋁或硼氳化鋰。於一些態樣中，此氧化劑為施〇” 於一些此等恶樣中，4-(4-甲基胺基_3_硝基苯氧基）_σ比啶 2甲醛與3,3,3-二氟-2-酮基丙醇之反應於含1^114〇11之極性办劑中完成。於一些此等態樣中，極性溶劑為乙酸乙酯及乙酉手混合物。於一些悲樣中，3,3,3-三氟_2-酮基丙醇經由將丨，卜二溴 114284.doc -29- 200804345 -3，3,3-三氟丙酮與乙酸鈉於水中反應而製得。於一具體例中，式（XI)化合物經由下列方式製備· (a) 將4-曱基胺基-3-頌基苯紛或其陰離子與‘氯^也喷曱腈反應以提供4-(4-甲基胺基-3-硝基苯氧基）_响咬_2 腈； (b) 轉化4-(4-甲基胺基-3-確基苯氧基）_。比咬_2_甲猜之^ 基官能基為甲脒基官能基之氰基官能基並於咪唑環形成條件下將該甲脉基官能基與3-溴-1，1，1·三氟丙酮反應以提供^ p (X)化合物或其互變異構物 Χ

7 ⑷將式（X)化合物或其互變異構物與還原劑反應以提供式（XI)化合物或其互變異構物。於-些愁樣中，⑻部分之甲脎基官能基經由以醇鹽及錄試劑處理4-(4.甲基胺基〜肖基苯氧基）Κ·2_甲猜而彭得。於-態樣中，此醇鹽為甲醇納。於其它態樣中，錢試劑為乙酸錄。^另―態樣中，銨試劑為苯Τ酸銨。於—«樣中’_分之_環形成條件包含使甲牌基反應產物暴露酸。於_能；ti? . 於恶樣中，此酸為有機酸。適當的有機酸包括乙酸、甲烷磺酸、樟〆悍知石買酸、三氟甲烷磺酸及三氣乙酸。於另一態樣中文兩無機酸諸如氳氯酸及硫酸。於一些態樣中，（b)部分之口来地坐壤开> 成條件包含加熱由甲 114284.doc -30- 200804345 脒基官能基與3_溴- 三氟丙 t成之反應產物。於一些態樣中，此加熱於醇性溶财進行。適當醇性溶劍包括二丙醇。於一些具體例中’於約㈣至⑽。C之溫度下進行加熱。於其它具體例中，此加熱係於約85。(：下進行。於-些此等態樣中，⑷部分之還原劑為連二亞硫酸納 Na2S2〇4 〇於具體例中，式（XI)化合物由下列製備： ⑷將4-甲基胺基_3^肖基苯齡或其陰離子與氣_2_(5_(三氟甲基）-IH令坐-2-基）吼咬反應以提供式（χ)化合物或其互變異構物

(b)將式（X)化合物或其互變異構物與還原劑反應以提供式（XI)化合物或其互變異構物。於一些此等態樣中，（b)部分之還原劑為連二亞硫酸鈉 Na2S2〇4。於另一具體例中’提供一種製備式（Ia)化合物或互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥、或其醫藥上可接受的鹽之方法

114284.doc '31- 200804345 其中

Rl各自獨立選自羥基、齒基、C卜6烷基、Ci-6烷氧基、（Cw 烷基）硫基、（C16烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群； R2為Cl_6烷基或_ (Cw烷基）； R各自獨立選自鹵基、Cl_6烷基及Cu烷氧基組成之群； R4獨立選自Cw烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中； a為 1、2、3、4或 5;及 b為 0、1、2或 3 ; 此方法包含： (a)轉化式（XVI)化合物之氰基官能基為甲脒基官能基並將該甲脒基官能基與式（Va)化合物反應，其中Xa為離基

(XVI) (Va) 以提供式（XVII)化合物

114284.doc -32- 200804345 (b)使式（XVII)化合物脫水以提供式（Ia)化合物； (〇)視茜要將式（ia)化合物或其互變異構物與酸反應得到第一種醫藥上可接受的鹽； (d) 視需要轉化式（la)化合物或其互變異構物之第一種醫藥上可接受的鹽為第二種醫藥上可接受的鹽；及 (e) 視需要轉化式（ia)化合物或其互變異構物為式（Ia)之前藥或代謝物。於一具體例中，式（Va)化合物之離基Xa為鹵素。於另一具體例中，XU〇2Rn，其中化⑺為匕^烷基或苯基，其中 Cw烧基或苯基可視需要經一至三個鹵基、ci6烷氧基、或 Ci-6烷基組成之群。於一些態樣中，Rio為甲基或三氟甲基。於一具體例中，式（Va)化合物為3-溴三氟丙酮（即， Xa為 Br且 R4為 CF3)。於一具體例中，式（XVI)化合物為4-[1-甲基-2-(4-(三氟甲基）本基胺基）_1H-苯并味嗤_5_基氧基]比咬_2_甲腈（即，R1 為4-CF3，R2為甲基，及b為〇)。於一具體例中，（a)部分之甲脒基官能基由式（χνΙ)化合物之氰基官能基以醇鹽及銨試劑處理而形成。於一態樣中，此醇鹽為甲醇鈉。於其它態樣中，此銨試劑為乙酸銨。於另一態樣，此銨試劑為苯甲酸錄。於一具體例中’（b)部分之脫水包含將式（χνπ)化合物暴路於°於一悲樣中’此酸為有機酸。適合的有機酸包括乙酸、甲烧續酸、樟腦磺酸、三氟甲烷磺酸及三氟乙酸。於另一態樣’此酸為無機酸，諸如氫氯酸及硫酸。 114284.doc -33- 200804345 於其它具體例中，（b)部分之脫水包含加熱式（XVII)化合物以形成式（la)化合物。於一些態樣中，（b)部分之脫水於醇性溶劑中完成。適當的醇性溶劑包括1-丙醇。於一些具體例中，此脫水於約80°C至l〇〇°C之溫度下完成。於其它具體例中，此脫水於約85°C下完成。於另一具體例中，式（XVI)化合物經由下列製備： (a)將式（XVIII)化合物與式（XIX)化合物反應而提供式 (XX)化合物

(XVIII) (XIX) (XX) 其中R2、R3及b如本文定義，Q為NH2或N02，且L1或L2 之一者為鹵素而L1或L2之另一者為OH或其陰離子； (c)將式（XX)化合物與式（XXI)化合物反應，其中R1及a如本文定義，以提供式（XXII)化合物

(d) 當式（XXII)化合物中之Q為N02，轉化該化合物為式 (XXII)化合物（其中Q為NH2)，及 (e) 將式（XXII)化合物（其中Q為NH2)與去硫化劑反應以提供式（XVI)化合物。 114284.doc -34- 200804345 卜於一具體例中’⑷部分與於極性溶劑之有機或無機驗進灯。於一些態樣中，無機鹼選自Na〇H、K〇H、CaC〇3及ICO] 組成之群。於其它態樣中，極性溶劑選自二曱亞砜及二甲基甲醯胺組成之群。於一具體例中，式（XVIII)化合物為4_甲基胺基·3_硝基苯酚（P R為曱基，卩為N〇2 ’ b為〇 ’及L1為OH)。於—具體例中，式（XIX)化合物為4_氯_2_氰基_吡啶（即， L為氯）。具體例中’式（xx)化合物為4_(4_甲基胺基_3_碗基-本氧基）-°比°定-2-甲腈。於—具體例中，式（XXI)化合物為4_三氟甲基苯基異硫氛酸酉旨。於具體例中，（d)部分包含將式（XXII)化合物與還原劑反應。於一些態樣中，此還原劑為連二亞硫酸鈉。於一具體例中，（e)部份於乙腈中完成。 *於具體例中，（e)部份中之去硫化劑選自FeCl3、破化2· 氯甲基。比唆鎢、氯化2-氣]，3_二甲基咪嗤鑌及組成之季於其它具體例中，去硫化劑為氯化2H1二甲基咪唑鑷。於另一具體例中，提供一種製備式（Ia)化合物之醫藥上可接受的鹽或其互變異構物之方法 114284.doc -35- 200804345

其中， R1各自獨立選自羥基、鹵基、Cl-6烷基、Ci6烷氧基、（Cie 烷基）½基、（Ck烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群； r2為Cb6烷基或鹵（Ci6烷基）； 5各自獨立選自函基、C1_6烷基、及（:“烷氧基； R各自獨立選自Cl·6烷基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中Ri、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、齒基、cle6烷基、_(Cl 6烷基）、Ci 6烷氧基、及6烷氧基）組成之群之取代基取代； a為 1、2、3、4或5 ;及 b為0、1、2或 3 ; 此方法包含：殺將式（la)化合物或其互變異構物與酸反應得到第一種醫藥上可接受的鹽；或 (^)轉化式（la)化合物或其互變異構物之第一種醫藥上可接又的鹽為第二種醫藥上可接受的鹽。於另—具體例中’提供一種具有下式之中間物化合物 H4284.doc -36- 200804345

n (XVI) 其中， R各自獨立選自羥基、鹵基、C16烷基、Cm烷氧基、（Ci6 烷基）硫基、（Cw烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群； 2 R為c!_6烷基或鹵（Ci 6烷基）； R各自獨立選自_基、Ci_6烷基、及烷氧基組成之群；其中R、R、及R3可視需要經一或多個獨立選自羥基、 i基、（^6烷基、_(Ci 6烷基）、Ci 6烷氧基、及鹵6烷氧基）組成之群之取代基取代； a為 1、2、3、4或5 ;及 b為0、1、2或 3 ; 惟，此化合物不為4-[2_(4_氯_苯基胺基> 卜甲基苯并咪唑_5_基氧基]_吼啶_2_曱腈。於一具體例中，式（XVI)化合物為4_[丨_曱基_2-(4_(三氟甲基）苯基胺基）-1H-苯并咪唑-5-基氧基]_π比啶甲腈。於/、體例中，k供一種式（XVI)化合物於治療經激酶媒介疾病之醫藥之製造_。於一些態樣中，此疾病為癌症。於本申請案使用下列名詞。本文使用之”Raf抑制劑”係指展現對Raf激酶活性之Ic 114284.doc -37» 200804345 不超過約100 μΜ之化合物且更典型為不超過約50 μΜ，以 US臨時申請案60/712,539所述之Raf/Mek過濾試驗測量。 ’’烧基π係指不含有雜原子之飽和烴基且包括直鏈烧基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、Η—烧基、十二烧基等。烧基亦包括直鏈烧基之分支鏈異構物，包括（但不限於）下列以舉例方式提供者：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、 -C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、_CH2C(CH2CH3)3、 -ch(ch3)ch(ch3)(ch2ch3) 、 -ch2ch2ch(ch3)2 、 -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH2CH2CH(CH2CH3)2 、 -ch2ch2c(ch3)3 、 -ch2ch2c(ch2ch3)3 、 -ch(ch3)ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。如此烧基包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。’’Cm2烷基n之用語係指具有1至12個碳原子之烷基。”Ci-6烷基”之用語係指具有1至 6個碳原子之烧基。 π烯基”係指具有2至6個碳原子之直鏈或分支烴基且較佳為具有2至4個碳原子並具有至少1個且較佳為1至2個位置之乙烯基（>c=c<)未飽和。舉出此等基之例，例如，乙烯基、稀丙基及丁- 3-稀-1-基。包括於此詞者為此等異構物之順式及反式異構物或混合物。 π烷氧基"係指RO-，其中R為烷基。本文使用之"Cw烷氧基Π之用語係指RO-，其中R為Ci_6烷基。Ci-6烷氧基之代表 114284.doc -38- 200804345 例包括甲氧基、乙氧基、t_ 丁氧基等。 n(Ci_6烷氧基）羰基”係指酯_c(=0)-0R，其中尺為c"烷基。 "甲脒基’’或π曱脒官能基，，係指-C(=NH)NH2。，，甲脒，，係指含此基之化合物。本文之π胺基羰基”係指-c(0)-nh2。 nC!-6烷基胺基羰基”係指_c(〇)_nrr，基，其中R為c1-6烷基且R，選自氫及（^.6烷基。 π羰基"係指二價基-c(o)-。 ’’羧基π係指-C(0)-0H。 ”氰基··、"甲腈”或”腈，，、或”氰基官能基”係指-CN。 "環烷基”係指單-或多環烷基取代基。典型的環烷基具有3 至8個碳環原子。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。素”或基”係指氯、漠、氟及碘基。 (Cw烧基）”係指經一或多個鹵素原子取代之ci 6烷基，杈佳為1至5個鹵素原子，一更較佳鹵（Ci 6烷基）基為三氟甲基。鹵（Ci-6烷基）苯基”係指經鹵（Ci 6烷基）基取代之苯基。齒（Cw烧氧基）”係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基，較佳為1至5個鹵素原子。一更較佳鹵（Ci6烷氧基）基為三氟曱氧基。鹵（Cw烷基）磺醯基，，及，，鹵（Ci6烷基）硫基，，係指以鹵 (C1-6烷基）取代之磺醯基及硫基，其中磺醯基及硫基如本文之疋義（例如，—S〇2__烷基或-S-iS烷基）。 114284.doc -39- 200804345 π雜芳基”係指於芳香環中具有之丨至4個雜原子作為環原子且此環剩餘之原子為碳原子之芳香族基。本發明化合物中使用之適當雜原子為氮、氧及硫，其中氮及硫原子可選擇經氧化。示例的雜芳基具有5至14環原子，包括例如笨并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、二氮呼基、呋喃基、吡畊基、吡唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡咯基、噁嗤基、異噁基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異啥啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻唑基、噻吩基、及三唾基。本文之”雜環烷基”係指於環結構中環烷基取代基具有1 至5個，更典型為1至2個雜原子。本發明化合物中使用之適當雜原子為氮、氧、及硫，其中氮及硫可選擇經氧化。代表性雜環烷基部分包括例如嗎啉基、哌畊基、派咬基等。 n(C^6烧基）雜環烧基π係指經Cw烧基取代之雜環烧基。本文之"雜環烧基幾基”係指-01(0)-111 G，其中r1g為雜環烧基。 n(Cb6烷基）雜環烷基羰基”係指-C(0)-Rn，其中Rn為（Ci-6 烷基）雜環烷基。 ’’羥基π係指-OH。 ”經基（Ci_6烧基）’’係指經經基取代之C1-6烧基。 ’·羥基（Cw烷基胺基羰基）”係指經羥基取代之c1-6烷基胺基幾基。 π 亞胺酯"（Imidate或 imidate ester)’’係指-C(=NH)0-基或含此基之化合物。亞胺酯包括例如亞胺甲基酯_c(=nh)och3。 ”硝基”係指-no2。 114284.doc -40- 200804345 本文之π磺醯基π係指-so2-基。本文之”硫基π係指_S-基。’’烷基磺醯基”係指結構-S〇2r12 之經取代磺醯基，其中R12為烷基。’’烷基硫基”係指結構 -SR12之經取代硫基，其中R12為烷基。本發明化合物使用之烷基磺醯基及烷基硫基包括（C w烷基）磺醯基及（C w烷基）硫基。如此，典型的基團例如包括甲基磺醯基及甲基硫基 " (即，R12為甲基）、乙基磺醯基及乙基硫基（即，R12為乙基）、丙基續醯基及丙基硫基（即，R12為丙基）等。 ”羥基保護基π係指對OH基之保護基。本文使用此詞亦指酸COOH之ΟΗ基之保護。適當羥基保護基以及保護及去保護特定官能基之適當條件為此項技藝中廣為人知者，例如，各種保護基被描述於Τ· W· Greene and Ρ· G· M. Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley，New York，1999。此等羥基保護基包括Cl_6烷基醚、苄基醚、p-甲氧基苄基醚、矽烷基醚、酯、碳酸酯等。 π代謝物π係指母化合物投與後於標的中產生之任何衍生物。此衍生物可於標的中以各種生物化學轉形由母化合物 t造，諸如例如氧化、還原、水解或共#厄，包括例如氧化物及去甲基化衍生物。相當於此等衍生物之代謝物亦可以㊉體化方法或透過合成方法製造。於一些具體例中，式⑴ 或(la)化合物之代謝物為一種氧化物。於一些態樣中，此氧化物為N-氧化物’其經由以氧化劑處理式⑴或㈣化合物而。成製仏。於一些恶樣中，此氧化劑為N_甲基嗎琳氧化物或氫過氧化物諸如過氧化氫。於一些具體例中，式⑴或 114284.doc -41 - 200804345 (Ia)化合物輛合於葡萄糖酸酸以形成代謝物。於另一態樣，所提供者為具有下列結構之代謝物、互變異構物或其立體異構物：

"可視需要經取代"或”經取代”係指一或多個氫原子以單價或二價基置換。當此經取代取代基包括直鏈基時，取代可發生於鏈中（例如，2-羥基丙基、2-胺基丁基等）或於鏈端（例如，2_羥基乙基、3-氰基丙基等）。經取代取代基可為共價鍵結碳或雜原子之直鏈、分支或環形排列。應了解上列定義無意包括不允許的取代樣式（例如，甲基以5個氟基取代或齒素原子經另一個齒素原子取代）。此$ 不允許的取代樣式為熟習此項技藝者所熟知。 ⑴及（la)化合物或其立體異構物、酯、 |旨、前藥、或醫藥上可接

對於彼等熟習此項技藝者而言本發明之化合物，包括式的’參閱例如，March，⑽cej I新徘列）為顯而意見 Organic Chemistry ： 114284.doc -42- 200804345

Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition τ

John

Wiley & Sons，pages 69-74(1992)。於本文使用時，，，互變異構物”一詞係指經質子位移產生之化合物，且應了解所有互變異構物型式，在其可存在之範圍内，被包括於本發明中。例如，式（I)化合物之互變異構物，僅為說明目的，y為甲基且c為1者如下所示：

此等互變異構物亦可以下列方式描述：

本發明化合物，包括式⑴、（la)、（II)或（III)化合物或其互變異構物、立體異構物、_、代謝物、前藥、或其醫藥上可接受的鹽，可包含非對稱經取代碳原子。此等非對稱、、工取代％i原子可造成本發明化合物以可經界定之對映異構物、非對映異構物及其他立體異構物型式存在，以絕對立體化學之術語例如為（R)-或⑻K。結果，本發明化合物有此等可肖b的異構物、光學純型式之個別立體異構勿其/心合物、外消旋混合物（或"外消旋物”）、非對映異構 114284.doc -43 - 200804345 物之混合物、以及單一非對映異構物被包括於本發明中。於本文使用之"S"及"R”組態一詞，如IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure AppL Chem, 45 ： 13-30 (1976) 之定義。使用α及β之詞於環形化合物之環位。參考平面之a 側為於較小編號位置上之較佳取代基側，彼等取代基位於參考面之對側者指派為β描述符號。應注意此用法不同於環形立體母化合物，其中πα"意指’’平面下”且表示絕對組態。本文使用之a及β組態一詞如CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987) paragraph 203之界定。如本文之使用，’’醫藥上可接受的鹽”一詞係指式（I)或（la) 化合物、互變異構物、立體異構物、酯、代謝物或前藥之無毒性酸或鹼土金屬鹽，此等鹽可於式（I)或（la)化合物之最終單離及純化時於原位製備或經由分別以適當有機或無機酸或鹼個別與鹼或酸作用。代表性的鹽包括（但不限於）如下：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖醛酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽' 反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate)、果膠酸鹽（pectinate)、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽（picrate)、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 114284.doc -44 - 200804345 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、P-曱苯磺酸鹽及十一酸鹽。又，鹼性含氮基可以下列試劑季銨化，諸如Cu烷基||化物’如曱基、乙基、丙基及丁基的氯化物、漠化物及埃化物、二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽’長鏈1¾化物諸如癸基、月桂基、肉豆謹基及硬脂基之氣化物、溴化物及破化物，苯基烧基_化物如节基及苯乙基溴化物等。因而獲得可溶於水或油或可分散於水或油的產物。可用來形成醫藥上可接受的酸加成鹽之酸之例包括如無機酸之氫氯酸、硫酸及磷酸，及如有機酸之草酸、順丁稀一酸、甲烧續酸、琥ίό酸及摔樣酸。驗性加成鹽可於最終分離及純化式（I)或（la)化合物之於原位製備，或經由分別將羧酸部分與適合的鹼諸如醫藥上可接受的金屬陽離子之氣氧化物、碳酸鹽或碳酸氳鹽反應或將羧酸與氨，或與有機一級、二級或三級胺反應而製得。醫藥上可接受的鹽包括 (但不限於）基於鹼及鹼土金屬之陽離子，諸如鈉、鋰、卸、鈣、鎂、鋁鹽等，以及無毒性銨、四級銨、及胺陽離子，包括（但不限於）銨、四曱基銨、四乙基鏔、曱基胺、二曱基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。其他有用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌畊等。本發明化合物之鹽及調配物亦揭示於2〇〇6年8月3〇曰申請之臨時申請案，標題為”苯并咪唑基σ比啶基醚之鹽類及其調配物’’（代理文件編號pp〇28258 〇〇〇1)，其全文以參考文獻 114284.doc -45- 200804345 併入本文中。如本文之使用，"醫藥上可接受的醋”一詞係指醋類，其於活體内水解，且包括彼等於人類體内容易裂解而留下母化合物或其鹽之酯者。適當的酯基包括，例如彼等衍生自醫藥上可接受的脂族羧酸，尤其是鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸及鏈烷二酸，其中每一烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙醋。本文使用之’’醫藥上可接受的前藥，，一詞係指彼等本發明化合物之前藥，其包含於良好醫藥評價之範疇中，適合用於與人類及低等動物組織接觸而無過度的毒性、刺激性' 過敏反應等，與合理的利益/風險率，及於其意圖用途之有效性相稱，以及於可能的情形為本發明化合物之兩性離子型式。”前藥’’ 一詞係指於活體内快速轉形而產生上式母化合物之化合物，例如於血液中水解。T· mguchi and v.

Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，及於 Edward B· R〇che，ed，

Bioreversible Carriers in Drug Design, American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供充分的討論，其兩者以參考文獻併入本文中。對於彼等热習熟習此項技藝之人士而言，本發明之化合物包括式（I)或（la)化合物或其互變異構物、立體異構物、醋、前藥或醫藥上可接受的鹽可透過身體代謝於活體中處理而產生藥理學上活性代謝物（其保有作為酵素Raf激酶之 114284.doc -46- 200804345 抑制劑之活性）係顯而易知的。本發明化合物之代謝物可使用此項技藝已知之常規技術鑑定，例如參閱Bertolini，G· et al.5 J. Med. Chem. 40 ： 2011-2016 (1997) ； Shan, D. et al.5 J. Pharm. Sci. 86(7) ： 765-767 ； Bagshawe K.5 Drug Dev. Res. 34 . 220-230 (1995) > Bodor, N., Advances in Drug Res. 13 · 224-3 31(1984) > Bundgaard, H., Design py〇drugs

Press 1985)，及 Larsen，I. K.，

Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsga^vd-LarsQn et al·，eds” Harwood Academic Publishers，1991) 〇應了解本發明包括本發明化合物之所有活性代謝物。 π癌症π —詞係指經由激酶抑制可有利地被治療之癌症疾病，尤其是Raf激酶，包括例如固體癌症，諸如癌 (carcinomas)(例如，肺臟、胰臟、甲狀腺、卵巢、膀胱、乳房、前列腺、或結腸）、黑色素瘤、骨髓樣失調（例如，骨鏈樣白血症、多發性骨趙瘤及紅白血病 (erythroleukemia))、腺瘤（例如，絨毛結腸腺瘤）及肉瘤（例如，骨肉瘤）。本發明係關於製備本發明化合物之方法及關於此等方法中有用的合成中間物，如下列詳細說明。

圖解1說明本發明化合物之中心雙芳基醚部分之構造。化合物1.1與化合物1.2反應，其中L1或L2之一者為鹵素且L1 或L2之另一者為OH以形成醚1.3。此偶合可於鹼之存在下於有機溶劑中諸如乙腈或二甲亞砜中製備，且亦可於升溫或反流溫度下進行。適當的鹼包括K2C03、CaC03、KOH、NaOH 114284.doc -47- 200804345 或 KF，Al203(J〇urnal of Organic Chemistry，Vol. 63, No. 18· 1998 pgs· 633 8-6343)。化合物ΐ·ι之q基團可為nH24胺基先趨物諸如N〇2或可在後分別還原或去保護胺基先趨物而被轉化成胺之經保護胺基。化合物1 ·2中之Z基可為經一或二個R4基取代之咪嗤基或可用於形成此咪唑基之官能基。適當的官能基包括酸’或任何可於之後被轉化成醛之醛先驅物諸如酯或甲腈。此酯及甲腈基可以還原劑諸如氫化二異丁基銘還原成酸。Ζ亦可為-CH2〇R5，其中R5為經基保護基。此醛於之後階段經由R5基脫保護且生成的醇經氧化成為酸可為未遮蔽。酸之轉化成經取代咪。坐基示於圖解3。形成經取代咪唑基之其他方法示於圖解6。圖解1

圖解2顯示某些雙芳基醚之合成例。應了解其為說明目的’圖解2運用下列取代樣式：q為n〇2，L1為OH，L2為C卜 Z為t-丁基醚。醛2.7中R2為甲基且b為0之合成例示於實施例 1。經由許多以之方法，胺2d可被轉化成烷基胺2.2。於一態樣中’胺2.1以乙酸酐及甲酸處理而形成對應之甲醯胺，其可被還原成烷基胺2.2。適當的還原劑包括NaBH4，於 BF^OCHKH3)2存在下。或者，烷基胺2·2可經由將胺2.1與三氟乙酸酐反應，以烷基化劑諸如烷基_化物烷基化對應 114284.doc -48- 200804345 的醯胺，以鹼諸如NaOH處理而移除三氟乙醯胺保護基而合成。氯化物2·5可經由以過量氯化硫醯基處理吡啶曱酸以形成醯基_ (acid chl〇ride)2.4，然後將其暴露於二小丁基二碳酸酯及吡啶而得到氯化物2·5。烷基胺2·2之醇與氯化物2·5 於鹼性條件下之偶合得到醚2.6，其可以氫化二異丁基鋁還原而被直接轉化成醛2·7或於二步驟中經由醚2.6還原成醇隨後氧化成醛。圖解2

圖解3說明咪唑環之形成。醛2·7可與化合物3.1其中Xb4 =0或=NHOH且R4p及R4q獨立為Η或R4(其中R4如先前定義）反應，提供之R4p及R4q至少一者為R4。此反應可於極性溶劑諸如乙酸乙酯/乙醇混合物中且於NEUOH存在下完成以得 114284.doc -49- 200804345 到化合物3.2。以遥原劑諸如連*一亞硫酸納（Na2S2〇4)處理，化合物3.2之硝基可被還原成胺3·3。圖解3

3.1 3.2

3.3 圖解4說明苯并咪嗤環之形成。將二胺3·3與硫異氰酸醋 4.1反應而提供硫脲4.2。以去硫化劑處理4.2得到式（I)化合物，π去硫化劑”一詞係指適於作用環封閉之試劑諸如 FeCl3、蛾化2-氣-1 -甲基π比σ定鑌（Mukaiyama試劑）、氯化2_ 氣一曱基味嗤鑌、POCI3，或烧基鹵化物諸如峨曱燒。亦可使用經改質Mukaiyama試劑（Journal 〇f 〇rganie

Chemistry，Vol. 70, No· 7, 2005 pgS. 2835-2838)。圖解4

4.1

4-2 或者本發明之化合物可經由修改偶合反應順序而合成。 114284.doc -50- 200804345 圖解5說明5·1與5.2之偶合以形㈣鍵結及y與^之偶合以形成口米唑環如倒數第二步驟以形成完全偶合的戊環：心。於中間物及5·2，L3或L4之一者為ώ素且L3或L4之另/ -者為OH。此等中間物可如先前圖解所示製備，經由以適當反應順序使用適合的起始材料及/或保護基。此等因素為此項技藝之乾圍’例如H3可經由對應甲腈之還原而製備，其合成示於實施例71，以氫化二異丁基鋁還原。依據上列圖解3醛5·3與酮3·1之反應獲得式⑴化合物。圖解5

R2 5.1 5)lriR4)〇 Λ Η 5.2 ---(I)

+ 3.1 5.3 應明瞭於此偶合反應使用之咪唑中間物可使用其他合成路徑製備。此之一種方法示於圖解6。化合物L3中ζ為氰基者被轉化成化合物中Ζ為曱脉基者。此轉形可經由將1 ·3與醇鹽諸如甲醇鹽反應而轉化甲腈為亞胺酯，其之後以銨試劑諸如乙酸銨或苯甲酸銨反應而形成脒。脒與化合物 (Va)(其中為離基）之反應，提供烷基化及環化化合物6.2 114284.doc -51- 200804345 或其互變異構物。加熱化合物6·2導致水之排除（脫水）及中間物6.3之形成。其它脫水條件包括6.2以有機酸處理諸如乙酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、三氟甲烷磺酸及三氟乙酸，以及以無機酸處理諸如氫氯酸及硫酸。亞胺酯之4個反應-形成、脉之形成、烧基化/環化、及脫水典型地於單鋼順序中進行。圖解6

本發明化合物於活體外或活體内有用於抑制癌症細胞生長’此化合物可單獨使用或於組成物中與醫藥上可接受的載劑或賦形劑一起使用。適合的醫藥上可接受的載劑或賦形劑包括，例如加工劑及藥物遞送修飾劑及增進劑，諸如例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單糖類、雙糖類、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、右旋糖、私基丙基-β-環糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、低熔點蠟、離子父換樹脂專’以及其任何兩種或多者之組合。其他適合的醫藥上可接受的賦形劑述於，，Remington，s PharmacatieU

Sciences' Mack Pub. Co·，New Jersey (1991)，其以來考文獻併入本文。 114284.doc -52- 200804345 雖則可投與本發明之化合物作為單獨活性醫藥劑，其亦可與一或多種其他用於癌症治療之藥劑合併使用。本發明之化合物亦有用於與已知治療劑及抗癌劑合併，且本文揭示的化合物與其他抗癌劑或化療劑之合劑包含於本發明之範壽中。此等藥劑之例可見於d Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Heilman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟諳此項技藝之人士能夠區分何種藥劑之組合為有用的，基於藥劑之特殊特徵及涉及之癌症。此等抗癌劑包括（但不限於）下列雌激素受體調節劑、雄性激素受體調節劑、視網膜樣受體調節劑、細胞毒性/細胞恆定劑、抗增生劑、異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、細胞增生及生存訊號傳遞抑制劑、細胞凋亡誘導劑及干擾細胞週期檢查點之藥劑。當與放射性治療共同投與時本發明之化合物亦為有用的。參考下列實施例將更容易了解本發明，其以說明之方式被提供，並無意作為本發明之限制。於下列實施例，以及整個申請案，下列縮寫具有下列意含毅。若未界定者，該名詞具有其一般被接受的涵義。 APCI 大氣壓化學電離質譜（Atmospheric pressure chemical ionization mass spectroscopy) cm 公分 °C 攝氏度數 DIPEA 二異丙基乙基胺 114284.doc -53 - 200804345 DMC 氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鑌 DMSO 二甲亞颯 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h 小時 HPLC 高性能液相層析 IPA 異丙基醇 L 公升 LCAP 液相層析區域百分比 MeCN 乙腈 mL 毫升 NaOMe 甲醇鈉 1-PrOH 1-丙醇 TEA 三乙基胺 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫吱喃實施例1 {1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H -苯弁味°坐-2-基}-(4•二氣曱基-苯基）-胺之製備

114284.doc -54- 200804345 步驟1

500 mL三頸燒瓶上安裝機械攪拌器並注入k2C03(4.15 g， 3 0 mmol)，將此瓶密封、抽空及燃燒乾燥。使此裝置冷卻至室溫並氬氣沖洗。於此反應燒瓶中加入4-胺基-3-硝基苯酚 la(3.08g，20 mmol)、第三丁基4-氯吡啶-2-羧基酯 lb(5.2g， 24 mmol)及乾DMSO(二甲亞颯30 mL)。劇烈攪拌生成之混合物並加熱至100°C 14 h。將此反應傾注於冰填酸鹽緩衝液 (pH=7)上並以MTBE(甲基第三丁基醚）及水充分漂洗反應燒瓶，將合併的雙相混合物通過塞利特（Celite)(>2 cm的墊）過濾。分隔並分開各層，水相以MTBE提取（3 X 100 mL)，合併的有機層以水洗滌（5 X 100 mL)，乾燥（MgS04)、並蒸發。將粗製殘餘物吸收於Si02，並經驟層析純化（4 : 1、2 : 1、1 : 1之己烷-EtOAc(乙酸乙酯））以供給4.92 g(14.9 mmol， 74%產率）呈黃棕色固體之ie。4 NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.58(d，J=5.8 Ηζ，1Η)，7.90(d，J=2.8 Ηζ，1Η)，7.56(d，/=2.5 Hz，1H)，7.17(dd，J=2.8, 8.8 Hz，1H)，6.94(dd，J= 2.8, 5.8, Hz，1H)，6.91(d，9·1 Hz，1H)，6.15(br s，2H)，1.62(s，9H); 13C NMR(75 MHz，CDC13) δ 165.8，164.0，151.8，151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 1 18.0, 1 14.2, 1 13·1，83·0, 28·4 ; mp 163-166 〇C。步驟2 114284.doc -55- 200804345 h2n

1. TFAA, CH2CI2 0°C 至 rt N〇2

2. TBACI,Me2S04 10% NaOH

N〇2 1d 硝基苯胺 lc(5.62 g，17 mmol)於 CH2C12(85 mL)之 0°C 溶液中加入TFAA(三氟乙酸酐2.4 mL，3·6 g，17 mmol)，然後移除冰浴並將反應維持於室溫2 h。將此反應冷卻至0°C並加入 TBAC1(氯化四丁基餒2.5 g，8.5 mm〇U、Me2S04(硫酸二甲酯 3.2 mL，4.3 g，34 mmol)及 10% NaOH(34 mL)。於室溫劇烈攪拌生成的混合物4 h，以水稀釋反應並分隔及分開生成的層，水相以CH^Ch提取（3 X 100 mL)，並將合併之有機層以鹽水洗滌（2 X 100 mL)，乾燥（MgS04)，並蒸發。將粗製殘餘物吸收至矽膠上並經驟層析純化（4 :卜2 : 1、1 : 1、 1 : 2己烧/EtOAc)而得到4.5 g (13.0 mmol，76%)呈黃橘色固體之 Id。4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.54(d，5·5 Hz， 1H)，8.04(br d，4.7 Hz，1H)，7.93(d，2·8 Hz，1H)， 7.53(d? J=2.5 Hz, 1H)5 7.25(app dd5 /=2.8, 9.1 Hz, 1H), 6.91(m，2H)，3·04 (d，《/= 4·9 Hz，3H)，1.59(s，9 H) ; NMR(75 MHz，CDC13) δ 165.9, 164.1，151.5，144.7，142」 130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4，28.5 ; mp 187-189 〇C。步驟3

1. LAH.THF 2. Na8H4

3. HaO,NaOH le 燃燒乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶以N2沖洗並注人 114284.doc -56- 200804345 LAH(氫化鋰鋁，3.0 g，75 mmol)及乾 THF(240 mL)。將生成的懸浮液冷卻至〇°C並緩慢加入t- 丁基酯ld(20.7g，60 mmol)，而維持内反應溫度低於5°C。於〇°C下攪拌此反應混合物2 h隨後於室溫下攪拌隔夜。加入NaBH4(2.27 g，60 mmol)並於室溫另擾拌反應混合物1小時，然後依序將水 (3 mL)、15% NaOH(3 mL)及水（9 mL)逐滴加至反應混合物中，將生成的混合物通過塞利特過濾，殘餘固體以EtOAc 及甲醇洗滌，蒸發合併的有機部份並將生成的粗製殘餘物吸收於Si02並經驟層析純化（97 : 3，CH2Cl2-MeOH)以獲得 7.63 g(27.7 mmol，46%)之紅橘色固體le。1H NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.40(d，《7=5.5 Hz，1H)，8.05(br s，1H)， 7.96(d，J=2.75 Hz，1H)，7.29(d，《7=2·75 Hz，1H)，6.92(d， J=9.35 Hz, 1H)? 6.75(m? 2H), 4.68(s5 2H)5 3.07(d, J= 5.23 Hz，3H)。步驟4

100 mL圓底燒瓶中注入苄基醇le(l_38 g，5.0 mmol)、 Μη02(6·52 义 75 mmol)及 CHC13(20 mL)，於室溫下攪拌生成的懸浮液2日，將反應混合物通過塞利特過濾，並依序以 CHC13及EtOH洗滌殘餘固體，蒸發合併的有機部份，吸收於矽膠上，並經驟層析純化（98 : 2，CH2Cl2/MeOH)，得到 114284.doc -57- 200804345 790 mg(2.89 mmol，58%)之橘色固體為 If。4 NMR (300 MHz, CDC13) 510.01(s5 1H)? 8.64(d, 5.5 Hz? 1H)? 8.09(br s5 1H), 7.96(d? J= 2.75 Hz3 1H)5 7.37(d5 J= 2.48 Hz, 1H)5 7.29(d? J= 2.75 Hz, 1H), 7.08(dd5 J=2A1, 5.5 Hz? 1H), 6.94(d，>9.35 Hz，1H)，3.08(d，>5.23 Hz，3H)。步驟5

口米唆環形成（Baldwin，J. J. ; Engelhardt，E. L.; Hirschmann, R ; Lundell, G. F. ； Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979，22，687)··將化合物 lg(Lancaster(Windham，NH)， 25.75 mL，136.5 mmol)加至 NaOAc(乙酸鈉 22.4 g，273 mmol)於H20(60 mL)之溶液並將生成的溶液加熱至100°C 40分鐘，冷卻至室溫後，將lh溶液加至If (25 g，91 mmol) 於NH4OH(150 mL)及曱醇（450 mL)之懸浮液，於室溫下隔夜攪拌生成的混合物，TLC(薄層層析，95: 5, CH2Cl2/MeOH) 顯示完全耗盡If。將粗製產物濃縮成水性漿液，並以飽和 Na2C03及CH2C12分隔，水相以CH2C12提取3次，合併之有機物以鹽水洗滌，然後乾燥（MgS04)，經濃縮得到31.6 g呈橘色固體之li(83 mmol)(91°/〇產率）。步驟6 114284.doc -58- 200804345

EtOAc/EtOH

Pd/C, RT

硝基苯胺 li(45.76 g，120 mmol)於 MeOH(220 mL)及 EtOAc(200 mL)之漿液以N2弓丨入20分鐘，然後注入10% Pd/C(12.77 g，120 mmol)於 MeOH(60 mL)之懸浮液，此反應以H2清洗並維持於H2氛圍下2日，將此反應過濾通過塞利特墊並連續以MeOH及EtOAc洗滌收集的固體，蒸發合併的有機濾液，生成的固體與CH2C12共沸，然後於真空下乾燥隔夜得到40.17 g(115 mmol)呈棕褐色粉末之lj(96%產率）， LCMS M/z=336.1(MH+)，iR= 1.81 min。步驟7

將4-三氟曱基苯基異硫氰酸酯（23.37 g，115 mmol)加至室溫中之二胺 lj(40.17 g，115 mmol)於MeOH(460 mL)之攪拌溶液。將反應維持於室溫16 h，判定反應完成後，將 FeCl3(20.52 g，126.5 mmol)於MeOH(50 mL)之溶液加至此反應並於室溫下隔夜攪拌生成的混合物，將粗製反應混合物加至含EtOAc(750 mL)及水（750 mL)之3L分液漏斗，分離各層，以EtOAc提取水相（保留水相），合併有機層，以飽和 Na2C03水溶液、水及鹽水洗滌，然後乾燥（MgS04)，並濃 114284.doc -59- 200804345 縮。經由添加飽和Na2C03水溶液使保留的水相成為鹼性 (pH=10)，將此生成的漿液加至含Et0Ac (500 mL)之3L分液漏斗，攪動此混合物並將生成的乳狀液通過濾紙過濾，然後分離各層且水相以EtOAc提取（2 X 500 mL)，合併有機層，以鹽水洗滌，然後乾燥（MgS04)，加至先前提取的物質中並濃縮，此合併產物以CH2C12(500 mL)研製，吸收於Si02 並經驟層析純化。此物質以CH2C12之最終研製產生{1-曱基 -5-[2_(5_三氟甲基·ιΗ_咪唑_2_基吼啶-4_基氧基]-1H-苯并哺唾-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）_胺，呈純的白色固體。 LCMS(液相層析質譜）w/z= 519.1fMH+) ; lR NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.44(d? J= 5.5 Hz, 1H), 7.75(d3 J= 8.8 Hz，2H)，7.61(dd，2·2, 8 5 Hz，1H)，7.59(d，J二 8·8 Hz， 2H)3 7.56(d, 2.5 Hz5 1H)? 7.38(app d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23(d，1.9 Hz，1H)，6.96(dd，=2.2，8.5 Hz，1H)， 6.93(dd，J =2.5, 5·5 Hz，1H)，3.76(s，3H) ; LCMS m/z = 519.0, iR=2.57 mm(MH+);分析計算值C24Hi6F6N6〇: c 55·6, h 3.11， N 16·21;實測值：C 55.81，H 3.43, N 16.42; mp: 217-220°C (dec·)。下列實施例描述製備二經取代咪唑化合物之方法。實施例1 a 如下所不依實施例1步驟5使用3,3,3-三氟小苯基丙烷 1，2 一酮水和物合成中間物ii2(Me〇H=甲醇，RT=室溫， o/n=隔夜，min=分鐘）· 114284.doc 200804345

如下所示依實施例1步驟5使用丨_苯基_i，2_丙二_而非ih 合成中間物U3 :

如下所示依實施例1步驟5使用i-G-三氟甲基苯基丙一 _或1-(4_二鼠甲基苯基）-1，2-丙二酮合成中間物10:

如下所示依實施例1步驟5合成中間物U5，以us專利案

No. 5,3 74,615之步驟偶合’使用由乙基4,4,4-三氟·3-酮基丁酸酯製得之乙基（2Z)-4,4,4-三氟-2-(羥基亞胺）-3-酮基丁酸酯（AcOH=乙酸，Na〇Ac=乙酸鈉，NMA=N-曱基乙醯胺）： 114284.doc -61 - 200804345

實施例2 (2-氟- 5-。比淀-3_基-苯基）_{1_甲基- 5_[2_(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1 Η-苯并咪唑-2-基}-胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用3-(4-氟-3-異硫氰酸基-苯基）-口比σ定合成（2 -氣-5-σ比σ定-3-基-苯基）-{ 1 -曱基- 5- [2-(5 -二氟甲基-1H-咪唑-2·基）-他啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺。LCMS m/z= 546·1 (MH+)，Rt 1.82 min。實施例3 (2-氟-5-吼啶-4-基-苯基）-{l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用4-(4-氟-3-異硫氰酸基-苯 114284.doc -62- 200804345 基）·吡啶合成（2-氟-5-吼啶-4-基-苯基）-{l -甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-0比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}_胺。LCMS m/z二 546.5(MH+)，Rt 1.83 min。實施例4 (4-第三丁基-苯基）·{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑 -2-基）-比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用4-第三丁基苯基異硫氰酸酯合成（4-第三丁基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H· 咪唑-2_基）-吡啶_4_基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺。LCMS 425.4(MH+)，Rt 2.56 min 〇實施例5 {1-甲基-5-[2-(5-三I曱基-1H -口米。坐-2-基比唆-4_基氧基]-1H-苯弁味唾-2-基}-(3-三氟甲基-苯基）-胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用3-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯合成{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并味嗤-2-基}-(3-三氟甲基-苯基）-胺。LCMS m/z^ 519.4 (MH+)? Rt 2.36 min ° 實施例6 114284.doc -63- 200804345 (3-乙基-苯基）_{i_甲基_5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑_2-基l·吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用3-乙基苯基異硫氰酸酯合成（3_乙基_苯基）·《ι_甲基_5-[2-(5-三氟甲基_ih_咪唑_2·基）-口比咬I基-氧基]_ih-苯并咪唑-2-基}-胺。LCMS = 479.4(MH+)，Rt 2.32 min 〇實施例7 (4 -氣-苯基）-{i_甲基- 5_[2-(5_三氟甲基-i Η_σ米嗤-2_基）_ °比°定-4-基氧基]-1H-苯弁味ϋ坐-2-基}-胺之製備 h8c 如上列實施例1步驟7所述使用4-氯苯基異硫氰酸酯製備 (4-氯-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）^比啶 -4-基氧基]·1Η·苯并咪唑-2-基}-胺。[CMS m/z = 485·4(ΜΗ+)，Rt 2.23 min。實施例8 (4-乙基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基^^^咪唑_2_ 基 >吼啶基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺之製備

114284.doc -64- 200804345 如上列實施例1步驟7所述使用4-乙基苯基異硫氰酸酯合成（4-乙基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-口比唆-4-基-氧基]-1H-苯并口米嗅-2_基}-胺。LCMS = 479·5(ΜΗ+)，Rt 2·31 min。實施例9 (4-氯-3-二氟甲基-苯基）-{l -甲基_5_[2_(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用4-氣-3-(三氟曱基）苯基異硫氰酸酯合成（4-氣-3-三氟曱基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5-三氣曱基-1Η -味°坐-2 -基）-11比唆-4 -基氧基]-1Η -苯并味σ坐—2 -基卜胺。LCMS m/z= 553.4,（ΜΗ+)，Rt 2.51 min。實施例10 (4 -氟-3-二氟甲基-苯基）-{i-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H_ 味11 坐-2_基）-π比啶_4_基氧基]-1H-苯并咪唑_2-基}-胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用4-氟-3-(三氟曱基）苯基異硫氰酸酯合成（4-氟-3_三氟曱基_苯基）-{1_甲基_5_[2_(5_三氣曱基-1H-咪唑-2-基）-咐啶-4-基氧基]-1H-苯并味唑_2_ 基}_胺。LCMS 537·4(ΜΗ+)，Rt 2.40 min 〇 114284.doc -65- 200804345 實施例1 1 {1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H_咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲氧基-笨基）_胺之製備

如上列實施例1步驟7所述使用4-(三氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯合成{ 1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唾_2_基）-吨咬 -4 -基氧基]-1H-苯并α米。坐-2-基}-(4-二氟曱氣基-苯基）_胺。 LCMS m/z= 535.4(MH+)，Rt 2.24 min。實施例12 (2·氟_5-三氟甲基-苯基）-(1-甲基_5_{2_[5 -曱基- 4_(3_三氟甲基-苯基）-1Η_咪唾-2-基]-吼咬-4_基氧基}-1仏苯并咪唾 -2-基）-胺之製備

以相似於上列實施例1所述步驟使用2_氟_5_(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯合成（2-氟-5-三氟甲基苯基）_(ι_甲基 -5-{2-[5_甲基-4·(3-三氟甲基-苯基）_1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基氧基}_1H-苯并咪唑基）_ 胺。[CMS 627.5(MH+)，

Rt 2.79 min 〇實施例13 114284.doc -66- 200804345 (2-氟-5-三氟曱基_苯基-曱基_5-{2_[5_甲基-4_(4_三氟甲基-苯基）-1Η-咪唑-2-基]^比啶-4-基氧基}-1Η-苯并咪唑基）-胺之製備

以相似於上列實施例丨所述步驟使用2-氟_5_(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯合成（2-氟_5_三氟曱基苯基）_(1_甲基 -5-{2-{5-甲基-4-(4-三氟甲基·苯基）-iH-咪唑-2-基]-吡啶-4-基氧基}-1Η-苯并咪唑·2-基）-胺。LCMS m/z = 627.5(MH+)，Rt 2.79 min 〇實施例14 2-{4-〇(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-1-曱基·1Η-苯并咪峻-5-基氧基]-吡啶_2-基}-5-三氟甲基-1Η-咪唑-4-羧酸乙基酯之製備

以相似於上列實施例1所述步驟使用2-氟-5-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯合成2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基胺基）_1_曱基-1H-本弁口米唾-5-基氧基]-°比唆-2-基}-5-二氣甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯。LCMS m/z = 609.5(MH+) 〇實施例15 114284.doc -67- 200804345 (2-{4-[2 _ (2-氟-5-三氟^曱基-苯基胺基）-1-曱基-1 Η-苯并口米唑-5-基氧基]-吼啶-2_基}-5-三氟曱基-1Η-咪唑-4-基）_曱醇之製備

將Red-Al(雙（2-甲氧基乙氧基）|呂氫化鈉，65% wt於甲本’ 〇· 1 mLJ逐滴加至2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并味嗤-5·基氧基]-口比唆-2_基卜5-三I甲基-1H_咪唑-4-羧酸乙基酯（0.0104 g，0.017 mmol)於甲苯之溶液，觀察到冒氣泡且20分鐘後，以H20, NaOH終止反應，並以EtOAc提取，有機層以HzO洗滌，於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮得到5.9 mg之粗製（2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-σ比啶_2-基}-5-三氟甲基_1Η-咪唑-4-基）-甲醇，其進一步以RP HPLC純化（反相HPLC)得到1·1 mg之純化合物（98%純度）。LCMS = 567·1(ΜΗ+)，Rt 2.40 min 〇實施例16 2_{4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基）-111-苯并咪唑-5-基-氧基]-吡啶-2-基}-3仏咪唑-4-甲腈之製備

將依實施例1(1.83 g，3·4 mmol)製備之{1-甲基-5-[2-(5•三 114284.doc -68- 200804345 氟甲基-1H-咪唾-2-基）-σ比π定-4-基氧基]-1 Η-苯并咪唾-2-基}-(4-三氟甲基_苯基）_胺之漿液及28% NH4OH(23 mL)於 MeOH(10 mL)密封於管中並加熱至140°C 3 h。以LCMS監測此反應，將粗製反應混合物加至分液漏斗，以Et〇Ac(50) 及水（50 mL)分隔，分開各層，水相以EtOAc提取（2 X 50 mL)，合併有機層，以鹽水洗滌，然後乾燥（MgS04)，並濃縮。將粗製產物吸收於Si〇2並經驟層析純化得到呈白色固體之2-{4-{1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基）_ih_苯并咪〇坐 5-基氧基]-吡啶-2-基}-3H-咪唑-4-甲腈。LCMS = 476·1(ΜΗ+)。實施例17-59b 下表1所示化合物（實施例17-59b)依實施例1-16所述步驟製備，此等化合物合成中使用之各種起始材料對於熟習此項技藝者係顯而易見的（例如，Tordeux，M· ; Langlois，B.; Wakselman，C. J. iSoc· PerHn 似 / 1990，2293)。表1 實施例結構名稱 ΜΗ+ 17 H-C VCHs H^C (3-第三丁基-苯基)-{i_甲基 -5-[2-(5-苯基-1 Η-咪唑-2-基)-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑 -2-基}-胺 515.4 18 H,C {1-甲基-5-[2-(5-苯基-ΙΗ-味唾 -2-基比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2·基}-(4-三氟甲基硫基-苯基)胺 5593 114284.doc -69- 200804345 實施例結構名稱 ΜΗ+ 19 h3c (3-第三丁基-苯基Ml-曱基 -5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-°比σ定-4-基乳基]-1H-苯弁味。坐-2-基}-胺 507.1 20 [4-氟-3-(四氫呋喃-3-基)-苯基]-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基 -1H-咪唑-2-基)-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}胺 539.3 21 h3c (4-溴-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基)-吡啶 -4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2- 基}-胺 529.1 22 h3c n f QK：〇rX^ h3c (4-氟-3-異丙基-苯基)-{1-甲基 -5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基比啶-4-基氧基]-1H-苯并哺。坐-2-基}-胺 511.3 23 H3C {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-口米σ坐-2-基）-σ比°定-4-基-氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基硫基-苯基)-胺 551.2 24 ^VcHs 8-,：x7°x^f h^c (2-氟-5-異丙基-苯基)-{1-曱基 -5-[2-(5-三氟曱基-1Η-咪唑-2-基比啶_4_基氧基]-1Η-苯并哺。坐-2-基}-胺 511.1 25 尤Xr°X^F H〆 (2-氟-5-三氟i曱基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑 -2-基)-吨啶-4-基氧基]-1H-苯弁味唾-2-基}-胺 537.0 26 T〇Hs H〆 (5-第三丁基-2-氟-苯基)-{1-甲基-5·[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑 -2-基基乳基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺 525.1 114284.doc -70- 200804345 實施例結構名稱 ΜΗ+ 27 h3c (2-乳-5-三氣曱基-苯基)-{l-甲基-5-[2-(5-曱基-1H-咪唑-2-基)_σ比啶-4-基氧基]-1Η-苯并味唾-2-基}胺 483.1 28 HaC (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑 -2-基)^比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺 553.0 29 H,C CH, Sira1 汁 HSC (5-第三丁基-2-氯-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1Η-咪唑 -2-基)-ϋ比°定-4-基乳基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺 541.1 30 O 年pa°i^F (2-氣-5-°比〇定-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1Η-咪唑 -2-基)-吼啶-4-基-氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺 546.5 31 h3c (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(4-苯基-5-三氣曱基 -1Η-咪唑-2-基)-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺 613.1 32 A：X7°O^f Η,〇 (2-氯-5·三氟曱基-苯基)-{1-曱基_5-[2-(4-苯基-5-三氣曱基 -1Η-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺 629.0 33 H,C {1 -曱基-5-[2-(4-苯基-5-二氣曱基-1Η-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(3· 三氟曱基苯基)-胺 595.1 34 H^C (3_乙基-苯基）-{1-曱基 -5-[2-(4苯基-5-三氟曱基-1Η-口米0坐-2-基）-°比咬-4-基乳基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺 555.1 114284.doc -71 - 200804345 實施例結構名稱 MH+ 35 (4-第三丁基-苯基)-{l-曱基 -5-[2_(4-苯基-5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶_4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺 583.2 36 h3c' (2-氣-5-三氟曱基-苯基Ml-曱基-5·[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑 -2-基)-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺 553.1 37 > 0 H3c (2-氟-5-三氟曱基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-曱基_4_苯基-1Η-咪 σ坐-2-基)-吼σ定-4-基氧基]-1Η_ 咪唑-2-基卜胺 559.1 38 v； P cR^o^CHs h3c (2-氣-5-三1甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-曱基-4-苯基-1Η-咪 σ坐-2-基)-σ比咬-4-基乳基]-1Η_ 苯并咪唑-2-基}-胺 575.1 39 O 〇H， (4-第三丁基-苯基)-{1-甲基 -5-[2-(5-曱基-4-苯基-1Η-咪唑 -2-基)-abb^-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺 529.3 40 >/ ? Μ {1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基 -1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}_(3_三氟甲基-苯基)-胺 541.2 41 /^3 nP H3Cf (5-第三丁基-2-氟-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-曱基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-η比啶-4-基-氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺 547.2 42 H〇 H,C [4-(4-曱基-旅1:1井-1-基）-苯基]-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基 -1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺 549.2 114284.doc -72- 200804345 實施例結構名稱 ΜΗ+ 43 2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑 -5-基氧基]-吼啶-2-基}-311-咪唑-4-羧酸曱基酯 527.1 44 F 〇广* HSC 2-{4-[2-(2-氯-5-三氟曱基-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑 -5-基氧基]-°比咬>2-基}_5_二氣曱基-1H-咪唑斗羧酸乙基酯 625.0 45 Hfi (2-氟-4-三氣甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑 -2-基)-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并味σ坐-2-基}•-胺 537.1 46 Η〆 (2-氯-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5_ 三氟甲基-1Η-咪唑-2-基)-吡啶 -4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2- 基}-胺 485.1 47 opHa 為 (2,5-二曱氧基-苯基)-{1-曱基 -5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基)_吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺 511.1 48 O-CH, h3c (3,5-二曱氧基-苯基)-{1-曱基 -5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基)-吼咬-4-基乳基]-1H-苯弁味嗤-2-基}-胺 511.2 49 {1-曱基-5-[2(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基-氧基]-1H-苯并咪峻-2-基}-(2-三氟曱基-苯基)-胺 519.1 50 H,C* (2-乙基-苯基）-{1-甲基 -5·[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基)_吼啶_4_基氧基]-1Η-苯并 ϋ米。坐-2-基}-胺 479.2 114284.doc -73 - 200804345 實施例結構名稱 MH+ 51 决 Ν γΓ (4-乙基-哌畊-1-基H2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并口米〇坐-5-基氧基]^比啶-2-基卜3H-咪唑-4-基)-曱酮 609.2 52 HaC 2-{4-[2-(2-氟-5-三氟》甲基-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑 -5-基乳基]-°比°定-2-基}-3H-口米唑-4-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺 556.1 53 F F HSC*^ {1-乙基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-口米σ坐-2-基）-°比σ定-4-基-乳基]-1Η-苯并咪。坐-2-基}-(2-氟 -5-三氟甲基-苯基)-胺 551.1 54 H»C CH, (2-氟-5-三敗曱基-苯基)-{6-曱氧基小曱基_5_[2·(5-三氟曱基 -1 Η-ϋ米唾-2-基)-°比σ定-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺 567.4 55 F Hsc# CH3 {6-曱氧基-1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4_三氟曱基-苯基)-胺 549.4 56 F 广 CH3 %oV^° h3c (4-乙基-旅 ρ井-1-基)-(2-{4-[1_ 曱基-2-(4-三1甲基-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基} -3H-咪唑-4-基)-曱酮 591.2 57 H3C^ {1-乙基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-口米0坐-2-基）-0比σ定-4-基-乳基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)-胺 533.1 58 H,C 2-{4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1Η-苯并咪吐-5-基氧基]吼啶·2-*}-3Η_咪唑-4-魏酸(2-¾基-乙基)-酿胺 538.1 114284.doc -74- 200804345 實施例結構名稱 ΜΗ+ 59 F H3C 2-{l-曱基-5-[2-(5-三氟曱基 -1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪嗅-2-基胺基}-5-三氟曱基-苯酚 535.3 59a H，C 2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基胺基)小曱基-1H-苯并咪唑 -5-基氧基]_σ比咬_2-基}-3H-口米唑-4-曱腈 494.1 59b h3c 3-{1-甲基-5-[2·(5-三氟曱基 -1Η-咪唑-2-基)-吡啶冰基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基胺基}-6-三1曱基·苯酚 535.3 實施例60 N-(4-經基-2-石肖基苯基）-曱醯胺之製備

02N

xrH Ν-(4·羥基-2-硝基苯基）-甲醯胺可依據下列步 1 ·設置3-L裝有内溫度探針、溫度控制器、加熱罩、冷凝為、機械撥摔Is、1-L添加漏斗及氮氣入口之％頸反庳燒瓶，此反應器與氮氣一起5分鐘。 2·將乙酸酐（245 mL)注入燒瓶，於氮氣下授拌。 3.將一部分甲酸（125 mL)注入（由於混合及乙酸酐及曱酸間之反應而觀察到放熱）。 4·設定内溫度（IT)終點為60°C並開始加熱，内溫度（IT)到達60°C，另攪拌並維持2小時。 5.以冰浴冷卻内容物。 114284.doc •75- 200804345 6. s ΙΤ到達周溫（ca 2〇°C )，經由1-L添加漏斗分部開始添加4-胺基硝基苯酚（16〇 g)於7〇〇 mL無水ΤΗ]ρ(四氫呋味）之溶液，使IT不超過40〇c，產物開始沉澱出黃色固體。 7·當添加完全’以加熱罩替換冰浴，設定IT終點於6〇它並開始加熱。 8·以HPLC監測反應進行，此反應進行通常少於1小時。 9·當起始材料<1區域％，添加5〇〇mL的水，以冰浴冷卻至室溫。 10·真空過濾收集產物，以3x200 mL水洗滌濾塊，風乾，並於50°c及輕微空氣或氮氣之27 in· Hg真空減壓之烘箱中進一步乾燥直到達到重量一致。實施例61 4-甲基胺基-3-硝基苯酚之製備〇2Nn^/oh Η 依據下列步驟可製備4-曱基胺基_3_硝基苯酚： 1 · a又置5 0 0 mL裝有内溫度探針及氮氣入口之3 _頸反應燒瓶，湧入氮氣5分鐘。 2. 將N-(4-經基-2-硝基苯基）-曱醯胺（5 g)及無水THF(四氫呋喃，100 mL)注入反應器，於&下攪拌以獲得黃色漿液。 3. 經由注射器缓慢注入三氟化硼二乙基醚（3.83 mL)。 114284.doc -76- 200804345 4 ·於至溫擾掉反應混合物3 〇分鐘。 5·經由添加漏斗逐份添加硼氫化鈉（1〇4 g)。 6·攪拌此反應1小時，之後以HPLC每小時監測反應（反應一般費時3小時）。 7·當HPLC樣品顯示起始材料少於ι·〇%，於1〇分鐘期間以注射器緩慢加入1 M HC1(；40 mL)。 8.攪拌60分鐘。 9·如需要經由注射器添加1 M NaOH使pH至7±0.5。 10. 將反應混合物傾注至500 mL圓底燒瓶並於減壓（20 mm Hg，於25°C )濃縮直到移除ca 1〇〇 mL之清徹液體。 11. 將水（100 mL)加至此反應瓶，攪拌下冷卻至，沉澱出呈紅色固體產物。 12·經真空過濾通過粗燒結玻璃漏斗收集產物，以水洗滌濾塊（2 X 20 mL)，風乾，然後於50°C/27 in· Hg之烘箱中乾燥27分鐘直到達到重量一致，提供分析用樣品。實施例62 氯化4_氣吡啶羰基之製備

依據下列步驟製備氣化4-氣吡啶-2-羰基： 1.設置5-L裝有内溫度（IT)探針、溫度控制器、加熱罩、冷凝器、機械擾拌器、氮氣入口、於冷凝器頂端之氣體出口連接至2-L的2頸液阱（其依序連接填充有約6公升 114284.doc -77- 200804345 之8 Μ NaOH溶液之12-L洗務器）之5-頸反應燒瓶並以磁性攪拌器攪拌，此反應器以氮氣充溢5分鐘，然後關閉氮氣流。 2. 3. 4· 5· 6 · 7. 將氯化硫龜基（1 · 18 L)注入此反應器，隨後維持於中产攪拌下200 rpm)注入溴化鉀（38.4 g)。將吡啶甲酸（397 g)注入反應器。設置IT終點於80°C並開始加熱。取樣品並以HPLC監測反應進行，反應正常花約丨4小時完成，延長加熱將造成更多二氯化作用。當認為反應完成時（少於1 %之吼π定甲酸存於反應混合物中），停止加熱，移除加熱罩。當IT低於30°c，轉移此液體至3_L反應燒瓶，以700 ml 甲苯漂洗5-L反應器，轉移此漂洗至3-L燒瓶，於減壓下移除過量SOCh及曱苯，以2 X 700 mL甲苯重複此過程，移除所有溶劑獲得黃橘色固體，將曱苯（4〇〇 mL)加至反應混合物，生成的混合物於下依步驟中繼續進行。實施例63 4-氯吡啶羧酸t-丁基酯之製備

1據下列步驟可製備4-氯吡啶-2-羧酸t-丁基酯·· 裝備機械攪拌器及溫度計於12 L圓底燒瓶（4-頸）。將甲苯（1 L)、吡啶（977.7 g)及二-t- 丁基二碳酸酯 114284.doc -78 - 200804345 (BOC)20(855.5 g)注入反應器。 3 · 冷卻反應器而使内溫為0°C。 4. 以維持反應内溫低於5°C之速度將氯化4-氯吡啶-2-羰基 (686 g)加至反應器。 5. 使反應緩馒到達室溫（〜20°C )並攪拌16小時。 6·當使用HPLC認為反應完成時（起始材料<〇·5區域％)，以水洗滌反應（2 X 4 L)，然後以1 M HC1溶液洗滌（2 X 2 L)。 7·於減壓下濃縮反應混合物以移除甲苯及殘餘吡啶。 8·添加甲苯（500 mL)，然後於減壓下濃縮反應混合物以獲得所欲產物。實施例64 4-(4 -甲基胺基-3-硝基苯氧基）^比σ定_2_叛酸t-丁基酯之製備

依據下列步驟可製備4-(4-甲基胺基-3-硝基苯氧基）-π比啶 -2-羧酸t-丁基酯： 1· 3 L圓底燒瓶裝備機械攪拌器、溫度計及·氮氣入口。 2. 反應器注入K2C03(123 g)。 3 ·使反應甑於惰性氛圍下。 4·反應器注入曱基胺基-3-硝基苯紛（1〇〇 g)、4-氯。比咬 -2-羧酸 t_ 丁基酯（127 g)及乾 DMSO(l L)。 5 ·劇烈擾拌此反應並加熱至1 〇〇。 114284.doc -79- 200804345 6. 當使用HPLC認為反應完成時（<0·5區域％之4-氯吡咬-2-羧酸t-丁基酯），傾注熱反應混合物至3 L攪拌冷卻水（經抽真空）。 7. 經過濾單離所欲化合物，得到呈橘色至橘-棕色固體。 8·以水漂洗經單離固體（2 X 200 mL)，隨後以庚烧漂洗χ 200 mL)。 9.於@ 45-5 0°C真空箱中乾燥材料直到達到重量一致。實施例6 5 4-(4-(甲基胺基）-3-硝基苯氧基）σ比咬曱酸之製備

依據下列步驟製備4-(4-(甲基胺基）_3_硝基苯氧基）σ比啶 1· 1000 mL圓底燒瓶裝備氮氣入口、機械攪拌器及溫度計。 2·將4-(4甲基胺基-3-硝基苯氧基）_。比唆竣酸卜丁基酉旨 (10 g)經由粉末漏斗注入反應器。 3. 經由粉末漏斗添加2-甲基thF(100 mL)。 4. 冷卻反應器直到_25°C之内溫。 5·經由添加漏斗以維持内溫低於_15之速率添加 DIBAL(氫化二異丁基鋁 1.5 Μ於甲苯；72 mL)。 6·、、、工由HPLC或GC(氣相層析）分析此反應，檢查醋之消失。 7.於-20°C下攪拌，每小時監測。

114284.doc -80- 200804345 化二異丁基鋁）並監測反應。維持重覆此步驟直到所有酯被耗盡。 9. 一旦反應完全緩慢以MeOH(10 mL)終止。 10·添加酒石酸鈉鉀（40 g)於200 mL水並攪拌至溶解。 11 ·添加此水溶液至反應混合物並使其回溫至RT。 12·添加2-曱基THF(100 mL)於此反應瓶。 13·攪拌加熱此反應至50°C 1小時。 14 ·分離各相。 15 ·移除下層水層。 16·通過塞利特塞子過濾有機層。 17. 以2-甲基THF漂洗塞利特（2x50 mL)。 18. 添加反應混合物至500 mL圓底燒瓶。 19·經蒸餾濃縮反應混合物至〜50 mL。 20·攪拌冷卻反應混合物至〇°C。 21·於0°C攪拌反應混合物1小時。 22·通過粗燒結玻璃過濾器過濾反應混合物。 23·使固體於過濾器上乾燥30分鐘至1小時。 24_經GC及NMR分析固體以測定醇％，於30°C甲醇中漿液化（每公克化合物5 mL曱醇）視需要移除醇不純物。實施例6 6 4_(2-(5-(三就曱基）-11*1_味哇-2_基）吼。定-4-基氧基）<^-甲基-2-确基苯胺之製備 114284.doc -81 - 200804345

依據下列步驟製備4-(2-(5-(三II甲基）-1 Η-味唾基）〇比 ϋ定-4-基氧基）-Ν-曱基-2-石肖基苯胺： 1. 2L圓底燒瓶（3頸）裝備機械攪拌器、内溫度探針、溫度控制器及冷凝器。 2. 經粉末漏斗將水（590 mL)注入反應器。 3. 開始攪拌混合物並將乙酸鈉（240 g)注入反應器。 4. 漂洗用於以水（30 mL)注入乙酸鈉之燒瓶。 5. 加熱反應至50°C。 6. 於50°C逐份添加3,3-二溴-1，1，1_三敗丙烧_2__(395 g) 以維持反應内溫低於l〇〇°C。 7·加熱反應至100°C内溫。 8. 於100°C下攪拌此反應後，移除分析用樣品。 9. 維持反應於100°C直到起使材料<1.5%。 10. —旦反應完全冷卻反應混合物至<65°C。 11·於冷卻反應時，5 L圓底燒瓶（套上4頸）裝備内溫度探針、溫度控制器、反流冷凝器及機械攪拌器。 12. 經由粉末漏斗注入乙酸乙g旨（500 mL)至5 L反應器並開始攪拌。 13. 經由粉末漏斗注入4-(4-(甲基胺基）-3-硝基苯氧基比啶 -2-甲醛（200 g)至5 L反應器。 14·以乙酸乙酯（200 mL)漂洗粉末漏斗至5 L反應器。 114284.doc -82- 200804345 15· 5 L反應器注入95%乙醇（1.3 L)。 16·由2 L反應器轉移丙酮酸反應混合物至5 L反應器，混合物於此點之溫度為〜35°C。 17·監測溫度下緩慢逐份添加濃NH4〇H( 1.3 L)，此反應為放熱而應分份添加添加第一份500 mL而維持内溫低於5〇 °C，總添加時間為〜25分鐘，升温造成最終產物成為較紅色。 18. 加熱5 L反應器為50°C。 19. 於50°C攪拌反應混合物，於此點之溶液通常為淡紅色_ 橘色。 20·每小時監測反應直到反應完全。 2 1 · —旦認為反應完全，冷卻反應混合物至〇它2小時。 22·經過濾通過粗燒結玻璃過濾器分離產物。 23.以冷乙醇（150 mL)漂洗反應器，轉移此漂洗至過濾器。 24· 5L反應器中注入水（2 L)。 25·攪拌並冷卻此反應器至10°〇。 26·由過濾器轉移此濕濾塊至5 L反應器。 27·於l〇°C攪拌60分鐘。 28·將產物通過粗燒結玻璃過濾器過濾。 29·反應器以水漂洗（250 mL)，轉移此漂洗至過濾器。 3 0 ·乾燥於過濾、器上之濕濾、塊1小時。 31·轉移此產物至2 L圓底燒瓶（單頸）並以45°C水浴使用旋轉蒸發器翻滾乾燥直到達到重量一致。實施例67 114284.doc -83· 200804345 4-(2-(5-(三氟甲基）-1Η-咪唑-2-基）响啶基氡基）_N1-甲基苯-1，2-二胺之製備

可依據下列步驟製備4-(2-(5-(三氟曱基）_1H_咪嗤_2_基）吡啶-4-基氧基）-Ν1_甲基苯-1，2-二胺： 1 · 2 L圓底燒瓶（4頸）裝配機械攪拌器、内溫度探針、溫度控制器、氮氣清洗及反流冷凝器。 2·經由粉末漏斗於反應器中注入EtOH( 125 mL)，開始快速攪拌。 3 ·經由粉末漏斗將4-(2-(5-(三氣甲基）-1H-咪嗤_2_基）i7比。定 -4-基氧基）-Ν-曱基-2-硝基苯胺（50 g)注入反應器。 4. 加熱此反應至50°C。 5·於加熱反應時，經由粉末漏斗以水（75 mL)注入25〇 mL Erlenmeyer，開始快速攪拌。 6.經由粉末漏斗將3·0 eq.碳酸鈉（41.92 g)注入250 mL Erlenmeyer 〇 7 ·撥拌混合物直到固體溶解。

8· —旦懸浮液到達50 °C ，經由粉末漏斗由25〇 mL

Erlenmeyer轉移此碳酸鈉混合物至反應混合物。 9.經由粉末漏斗將水（75 mL)注入250 mL Erlenmeyer，開始快速攪拌。 10·經由粉末漏斗將1.0 eq·連二亞硫酸鈉（22·95 g)注入25〇 114284.doc -84- 200804345 mL Erlenmeyer之後立即添加至反應燒瓶。 11 ·快速攪拌此固體直到其幾乎溶解。 12. 經由粉末漏斗由250 mL Erlenmeyer快速轉移連二亞硫酸納混合物至反應混合物。 13. 於50°C攪拌此反應30分鐘。 14. 經由粉末漏斗將水（75 mL)注入250 mL Erlenmeyer ，開始快速授拌。 15. 經由粉末漏斗將1·〇 eq·連二亞硫酸鈉（22.95 g)注入250 mL Erlenmeyer後立即添加至反應燒瓶。 16. 快速攪拌此固體直到其幾乎溶解。 17. 經由粉末漏斗由250 mL Erlenmeyer快速轉移連二亞硫酸鈉混合物至反應混合物。 18. 於50°C攪拌此反應30分鐘。 19·經由粉末漏等將水（150 mL)注入250 mL Erlenmeyer。 20·經由粉末漏斗將2·0 eq·連二亞硫酸鈉（45.90 g)注入250 mL Erlenmeyer後立即添加至反應燒瓶。 2 1 ·快速攪拌此固體直到其幾乎溶解。 22. 經由粉末漏斗快速由250 mL Erlenmeyer轉移連二亞疏酸納混合物至反應混合物。 23. 於50°C攪拌60分鐘。 24. 取樣品以確認反應完成。 25. 若反應為g 98%完成，進行步驟36，若反應未完成則繼續步驟26。

26. 經由粉末漏斗將1·〇 eq·連二亞硫酸鈉（22.95 g)注入2 L 114284.doc -85- 200804345 反應燒瓶。 27. 於50°C快速攪拌反應混合物60分鐘。 28. 取樣品以確認反應完成。 29·若反應為-98%完成’進行步驟36,若反應未完成則繼續步驟30。 30·經由粉末漏斗將1.0 eq.碳酸鈉（13·97 g)注入2 L反應燒瓶。 31·於50°C快速攪拌反應混合物15分鐘。 32·經由粉末漏斗將1.0 eq·連二亞硫酸鈉（22.95 g)注入2 L 反應燒瓶。 33·於50°C快速攪拌反應混合物60分鐘。 34.取樣品以確認反應完成。 35·當反應為g 98%完成，進行步驟36。 36. —旦認為反應完成，經由粉末漏斗注入水（125 mL)至2 L反應燒瓶。 3 7 ·將反應混合物冷卻至10 C並授摔1小時。 3 8·通過粗燒結玻璃過濾器過濾而分離產物。 39. 以水（50 mL)漂洗反應器，轉移此漂洗至過濾器。 40. 於過濾器上乾燥濕濾塊直到其不再滴注。 41·經由粉末漏斗將水（500 mL)注入2 L反應燒瓶。 42·經由粉末漏斗轉移此濾塊回至反應燒瓶。 43. 於室溫下攪拌材料60分鐘。 44. 通過粗燒結玻璃過濾器過濾分離產物。 45·以水（25 mL)漂洗反應器，轉移此漂洗至過濾器。 114284.doc -86- 200804345 46·乾燥於過濾器上之濾塊約1小時。 47·轉移此產物至2 L圓底燒瓶（單頸）並使用旋赫甘。轉蒸發器於水浴50 C之溫度下緩慢翻轉乾燥直到重量 Μ) — 的。實施例68 啶-4-基氧之製備 {1-甲基-5-[2_(5-三氟曱基-1Η-咪唑-2-基比基]-1H-苯并咪唑-2-基-(4-三氟甲基-苯基）_胺

依序下列步驟可製備{卜曱基-5-[2-(5-三氟甲基米唾基）_°比咬-4-基氧基]-1H-苯并_嗤-2-基}-(4-三氟甲基_笨基）-胺： 1· 2-L之4-頸圓底燒瓶裝配機械攪拌器、内溫度探針、溫度控制器、氮氣清洗及冷凝器。 2·經由粉末漏斗將4_(2-(5-(二氣曱基）-1Η-味哇-2-基）σ比σ定 -4-基氧基）-Ν1-甲基苯-1，2-二胺（200 g)注入反應器。 3·經由粉末漏斗將乙腈（1 L)注入反應器。 4. 混合物於周溫及氮氣氛圍下開始攪拌。 5. 20±5分鐘後，經由粉末漏斗將4-三氟甲基苯基異硫氰酸酯（104 g)注入反應器。 6·添加異硫氰酸酯後30分鐘取樣品以證實反應完成。 7 · —旦反應完成，通過粗燒結玻璃過濾器過濾混合物。 114284.doc -87- 200804345 8·以乙腈（200 mL)漂洗反應器，轉移此漂洗至過濾器。 9.以乙腈（200 mL)清洗移除的固體。 10·轉移濾液至3-L之具機械攪拌器、内溫度探針、溫度控制器、氮氣清洗及冷凝器之4-頸圓底燒瓶。 11 ·經由粉末漏斗將N，N-二異丙基乙基胺注入反應器。 12·經由粉末漏斗將氯化2-氯-1，3-二曱基咪唑鑌分成4等份每10分鐘注入反應器中（總添加時間為3〇分鐘）。最終添加後，使反應混合物另攪拌1 〇分鐘。 13.加熱反應至50°C 士 5°C。 14 ·加熱混合物3 0分鐘後取樣品以確認反應完成。 15· —旦元成反應’轉移反應混合物通過内管線〇·2μιη之膠囊過濾器至如步驟10裝配之3-L圓底燒瓶。 16·經由粉末漏斗添加水。 17. 將反應加熱至50°C 土 5°C。 18. 加熱2 h後，使反應混合物冷卻至20〜25°C並另攪拌1 h。 19. 通過中燒結玻璃過濾器過濾而分離產物。 20. 以2 : 1乙腈/水（3〇〇 mL)漂洗反應器，轉移此漂洗至過遽器。 21·以2 : 1乙腈/水（3〇〇 mL)洗滌濾塊。 22·於過濾、器上乾燥濕濾塊約1小時。 23·轉移此產物至乾燥盤並於7〇士 5 真空箱中乾燥此材料，以小量氮氣減壓直到殘餘乙腈量少於4 10 ppm。 24_為再結晶，於15倍體積（重量對體積）EtOH中加熱產物至反流，於裝配機械攪拌器、内溫度探針、溫度控制器、 114284.doc -88 - 200804345 氮氣清洗及冷凝器之反應器中。 25.使混合物反流30分鐘，當蒸餾頭替換冷凝器時。 26·餾除EtOH直到4倍體積剩餘，停止加熱並加入一倍體積的水。 27·使混合物冷卻至〇〜5°〇。 28·通過中型燒結玻璃過濾器過濾分析產物。 29. 以4 : 1 EtOH/水（1倍體積）漂洗反應器，轉移此漂洗至過濾器。 30. 以水（1倍體積）洗滌濾塊。 3 1 ·乾燥於過濾器上的濕濾塊約丨小時。 32·轉移此產物至乾燥盤並於5〇°c ±5 〇c真空箱中乾燥材料，以少量氮氣減壓，直到達到重量一致。實施例69 {1_甲基-5-[2-(5-三氟甲基-111_味嗤-2-基）-11比咬-4-基氧基]-1Η_苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）_胺之製備將4-三氟曱基苯基異硫氰酸酯（2〇〇 mg，1 mm〇l)加至 4_(2_(5-(三氟甲基）-lH-咪唑-2-基）吡啶-4-基氧基）-Ν1-曱基苯-1，2-二胺（3 5 0 mg，1 mmol)於3 mL乙腈之混合物中，於周溫下攪拌此反應並以HPLC監測，添加三乙基胺（〇.3 mL，2.2 mmol)並隨後加入蛾化2-氯-1-甲基吼咬鏽（270 mg，1.05 mmol)，加熱反應混合物至50°C 5 h，停止此加熱並加入1.5 mL水，揽拌此混合物2 h後，經過濾收集固體並以2 : 1乙腈/ 水（3 X 1 mL)洗滌獲得317 mg(61%)之標題化合物。實施例70 114284.doc -89- 200804345 {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吡啶_心基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}·(4-三氟曱基-苯基）-胺之製備將4-三氟甲基苯基異硫氰酸酯（200 mg，1 mmol)加至 4-(2-(5-(三氟甲基）-1Η-咪唑_2_基）。比啶-4-基氧基）-Ν1-甲基苯-1，2-二胺（3 5 0 mg，1 mmol)於3 mL乙腈之混合物中，於周溫下攪拌20分鐘後，HPLC分析顯示完全轉化。於周溫下攪拌硫脲（553 mg，1 mmol)於P0C13(3 mL)之混合物，4 h後，加熱此混合物至約50°C，加熱2 h後以HPLC監測，得到標題化合物。實施例71 4-[2-(2 -氟-5-三氟-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并味ϋ坐_5-基氧基]•吡啶曱腈之製備

步驟1. 4-(4-胺基-3-硝基·苯氧基）π比咬_2_曱腈之合成

於真空中加熱乾燥;&炭酸鉀（9 g)，於氮氣下冷卻至室溫，添加4-胺基-3-硝基苯酚（3.4 g)、4-氣-2-氰基吡啶（3·〇 g)及一甲亞颯（30 mL，無水的），加熱至1〇3。〇時於氮氣下授拌此系統，並維持於此溫度1小時，然後冷卻此反應至室溫，傾注於冰/H2〇(5〇〇 mL)，收集沉澱物，洗滌（HzO)，溶解 114284.doc -90- 200804345 (EtOAc)，乾燥（Na2S〇4)，過濾並剝離固體。將其懸浮 (EhO)、收集、風乾41g(73 5%)並收集第二次收成⑼ 10%)。m/z=257(M+l) 〇步驟2· Ν-[4-(2氰基·吨啶+基氧基）_2_硝基-苯基]-2,2,2-三氟甲基-乙醯胺之合成

加熱下於真空中乾燥碳酸鉀（1·6 g)，冷卻至室溫並於氮氣下懸浮於具4-(4-胺基-3-硝’基-苯氧基）η比淀-2-曱腈（2.0 g) 之二氯甲烷（30 mL)，將其冷卻至〇°C並加入純的三氟乙酸酐（2.2 mL)，於0°C 1〇分鐘後，以二氣甲烷稀釋混合物，洗滌（H2〇, aq. NaCl)，乾燥（ΚΑ〇3)，過濾並剝除黃色泡沫。 Μ/ζ=353(Μ+1)。使用此產物無須純化，於氮氣下加入二氯甲醇（0·53 mL)至碳酸鉀（1·858 g)於二甲基曱醯胺DMF之懸浮液（3 0 mL)(含化合物76b(7.8 mmol))。於室溫下攪拌此懸浮液隔夜，然後傾注於H20(300 mL)，提取（Et20，3χ 15〇 mL)，洗滌合併的提取物（HA，aq. NaCl)，乾燥（碳酸钾），過濾並剝離而獲得橘色油（7.4922 g)，m/z=367(M+l)。步驟3· 4-(4-甲基胺基_3_硝基-苯氧基）-ϋ比咬-2-甲腈之合成

於室溫下逐滴將NaOH(l mL，1 N aq·)加至於乙醇（6 mL) 114284.doc -91 - 200804345 之Ν-[4-(2·氰基比啶-4-基氧基）-2-硝基-苯基]-2,2,2-三氟 -Ν-甲基-乙醯胺（76c，440 mg)，40分鐘後’以 H2O(20 mL) 稀釋混合物並冷卻至〇°C，收集亮橘色結晶’洗滌（H2〇)並風乾（311.1!1^94%)，111/2=271(]\1+1)。步驟4. 4-[2-(2-1-5-三氟-苯基胺基）-1_甲基_1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈之合成：

76g 於氮氣下將含鈀之碳（46 mg，10% w/w)懸浮於MeOH(2 mL)，於室溫氮氣下將生成的懸浮液加至4-(4-曱基胺基-3-硝基·苯氧基比啶-2_曱腈（311 mg)於MeOH(3 mL)之懸浮液，以氫氣交換此氛圍，並於1 atm氫氣下劇烈攪拌此系統 1 h，然後以氮氣交換此氛圍，過濾混合物（塞利特）並於下一反應使用此濾液無須進一步純化，M/z=242(M+l)。將2-氣-5-三氟曱基苯基異硫氰酸醋（250 mg)加至化合物76e於 MeOH(10 mL)之溶液，於反流下授拌此溶液2 h，然後，將無水FeCl3(1.3 eq·，244 mg)加至此反應並於室溫下隔夜撥拌生成的混合物，將粗製反應產物加至含EtOAc及水之分液漏斗，分離各層並以EtOAc提取水相，合併有機層，以飽和 NaAO3水溶液、水及鹽水洗滌，然後乾燥（MgS〇4)，並濃 114284.doc -92- 200804345 縮。此材料經色層分析（於矽膠之梯度為0_5% Me〇N於二氣甲烧）由化合物76g分離所欲化合物，產率28%，m/z= 428(M+1) 〇實施例72 4-(2-(5-(三氟甲基）_lΗ-咪唑_2_基）吼啶-4-基氧基）_N-甲基-2-硝基苯胺之製備

將 NaOMe(1.5 mL，6.3 mmol，25 wt% 於 MeOH)加至 4-(4-(甲基胺基）-3-硝基苯氧基）n比。定-2-甲腈（1.72 g，6.3 mmol)於l-Pr〇H(10 mL)之混合物中，將混合物加熱至5(rc (内溫）’加熱1 h後，HPLC分析指出起始材料完全轉化。加入NH4OAc(1.46 g，18.9 mmol)並將混合物加熱至7〇。〇，於 7 0 C 1 h後，將混合物加熱至8 5 °C。同時，將3 -漠-1，1，1 _ 三氟丙酮（0.8 mL，7.56 mmol)分成4 X (K2-mL份每30分鐘加入’於8 5 C加熱混合物2 0 h，然後使混合物冷卻至周溫並加入水（10 mL)，攪拌數小時後，於冰/水浴中冷卻混合物，於冰/水浴中lh後，經過濾收集固體並以1 : 1之i-PrOfj/水洗滌（2 X 7 mL)，於50°C真空中乾燥固體ca· 16 h以獲得 0.982 g (41%)之標題化合物。實施例73 4 -氯-2-(5-(三氟曱基）-1H-喃唾-2-基）吼咬之製備 114284.doc -93 - 200804345

將 NaOMe(0.46 mL，2 mmol, 25 wt%於 MeOH)加至 4-氯-5 2-氰基-吡啶（277 mg，2 mmol)於卜Pr〇H(3 mL)之混合物，將此混合物加熱至50°C (反應-阻斷溫）。加熱1 h後，HPLC分析指出起始材料之完全轉化，加熱混合物至°C並加入 NH4OAc(462 mg，6 mmol)。於 70°C 1 h後，將混合物加熱至85°C，同時，將3-溴-1，1，卜三氟丙酮（0.25 mL，2.4 mmol) 分成4 x 0·063 -mL份每30分鐘加入一次，於8 5 °C加熱此混合物ca· 20 h，以HPLC分析此粗製產物為72.4%(LCAP)並以 LC-MS分析確認。實施例74 4-氣-2_氰基·^比啶

經由外冷卻器單元將4-氯-2-吡啶曱醯胺（93.9g，0.6 moles)及 TEA(125 mL，0·9 moles)之EtOAc(500 mL)冷卻至 0.2°C，經由添加漏斗於40分鐘間加入TFAA(92 mL，0·66 mo 1 es)，添加期間内溫升高至1 〇°C，添加完全後溫度為〇·〇 °C。添加後，關掉冷卻器，添加3〇分鐘後，HPLC分析顯示 4.3%(LCAP)之起始材料，加入額外的8.3mL(0.06moles)之 TFAA，攪拌反應混合物另20分鐘後，HPLC分析指出完全轉化，加入10%水性K2C〇3(w/v，500 mL)，内溫升高至13·7 114284.doc -94- 200804345 至22.0°C，攪拌20分鐘後將混合物轉移至分液漏斗，分離各層並以EtOAc(150mL)提取水層，合併的有機層以10%水性檸檬酸（w/v，300 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾，並濃縮，於50°C真空箱中乾燥粗製產物16 h而獲得72.85 g(87%)之標題化合物：iHNMROOO MHz，CDC13) δ 8.6(m，1H)，7.7(m, 1H)，7.5(m，1H) ; 13C NMR(100 MHz，CDC13) δ 151.8, 145.3, 134.9, 128.7, 127.4, 1 16.1 ; HPLC >99%(LCAP)。實施例75 4-(4 -甲基胺基-3-硝基-苯氧基）-吼σ定-2-甲猜〇2Ny^y°yvcn

MeHN^ 將4 -氯-2-氰基比唆（6.9 g，0.05 moles)、4_曱基胺基_3-硝基苯酚（8.4g，0.05 moles)及 K2CO3(10.4 g，0.075 moles)於 DMSO(80 mL)之混合物加熱至60°C，11·5 h後，HPLC分析指出兩起始材料完全轉化，冷卻至20。〇後，將水（240 mL) 加至反應混合物，於降低溫度至周溫之前使溫度升高至4〇 °C，經過濾收集固體並以水洗滌（2 X 40 mL)，然後將固體於庚烷中（40 mL)成漿液，收集固體並以庚烷（4〇 mL)洗滌，於50°C真空箱中乾燥粗製產物16 h以獲得10.33 g(76%)之標題化合物：4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 8.5(m，1H)， 8·2(πι，1Η)，7.9(m，1Η)，7.7(m，1Η)，7.5(m，1Η)，7.2(m，1Η)， 7.1(m，1H)，3.0(s，3H) ; 13C NMR(100 MHz，DMSO-d6) δ165.1，152·9，144.4，140.6，134.1，130.4，130.1，117.9, 117.1，117.0, 116.5, 114.9, 29.8 ; APCI MS [Μ + H]+=271 ; 114284.doc -95- 200804345 HPLC >99%(LCAP) 〇實施例76 4-(4-甲基胺基-3-胺基-苯氧基）-吡啶-2-曱腈

將4-(4·曱基胺基-3-硝基-苯氧基）-吡啶-2-曱腈（5.0 g， 0.019 moles)之 EtOH(15 mL)加熱至 40°C，加入Na2C03(4.7 g，0.044 moles)隨後加入 Η20(8·4 mL)，加入Na2S204(3.3 g， 0.019 moles)隨後加入H2 0(10 mL)，溫度由41.7升高至49·5 °C。冷卻至41.7°C，加入Na2S204(3.3 g，0.019 moles)隨後加入H2O(10 mL)，溫度升高至44.5°C，冷卻至36.7°C後，加入 Na2S204(6.6 g，0.038 moles)隨後加入H2O(20 mL)，溫度升高至44.0°C。HPLC分析顯示4.1%(LCAP)之起始材料，加入額外的Na2S2〇4(3.3 g，0.019 moles)，另授拌15分鐘後，移除加熱並加入H20(12.5 mL)，於25 °C，加入額外的 Na2C03(1.3 g，0.012 moles)並於冰/水浴冷卻混合物，於低於5°C，使混合物老化30分鐘（最終溫度1.5°C)。經過濾收集固體並以H20洗滌（先10 mL隨後5 mL)，於過濾器上乾燥此固體30分鐘，然後轉移至反應燒瓶並加入H2O(50 mL)，攪拌混合物45分鐘，然後經過濾收集固體並以H20洗滌（2 X 10 mL)，粗製產物於50°C真空箱中乾燥16h以獲得3.50 g(76%) 之標題化合物·· ΑΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,ΟΜΒΟ-^δδ^Ο,ΙΗ)，

7.5(m，1Η)，7.1(m，1Η)，6.4(m，1Η)，6.3(m，2Η)，4.8(s，2Η)， 4.7(s，1H)，2.7(s，3H) ; APCI MS [M + H]+=241 ; HPLC 114284.doc -96- 200804345 >99%(LCAP)。實施例77 4-[l-甲基-2_(4-(三氟曱基）苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5_基氧基]-吡啶-2-甲腈

將4-(三氟曱基）苯基異硫氰酸酯（9·65 g，0.0475 m〇les)加至4-(4-甲基胺基-3-胺基-苯氧基）-吡啶-2-甲腈（12·0 g，〇.〇5 moles)於MeCN(60 mL)之溶液，40分鐘後HPLC分析指出胺之完全轉化，過濾此混合物並以MeCN(2 X 12 mL)洗滌移除之固體，將DIPEA(17.5 mL，0.1 moles)加至濾液，將氯化2_ 氣-1，3-二甲基咪唑鑌（DMC)分成 4 X 2.11-g 份（8.44 g，〇.〇5 moles)母隔1〇分鐘加入，最終添加後，使混合物另檀拌分鐘，當HPLC分析指出完全轉化時。然後加熱混合物至5〇。(：（内溫），於50°C 45分鐘後，HPLC分析指出完全轉化為產物，使混合物冷卻至周溫，然後加入H2〇(45 mL)，化合物開始由混合物沉殿之前，反應混合物最初為均質。攪拌 2h後’經過濾收集固體並以2 : i MeCN/H20洗滌（2 X 20 mL) ’於50°C真空箱中乾燥粗製產物16 h以獲得16.10 g(78%)之標題化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO_d6) δ 9.5(m，1H)，8.5(m，1H)，8.0(m，2H)，7.7(m5 2H)，7.6(m，1H)， 7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m, 1H)，6.9(m，1H)，3.7(m，3H); 114284.doc -97- 200804345 APCI MS [Μ + H]+ =410 ; HPLC >99%(LCAP)。實施例78 {1 -甲基- 5- [2-(5-二鼠甲基-1Η -p米ϋ坐-2 -基）σ比咬-4 -基乳基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺

f3c 將 NaOMe(0.23 mL，1 mmol，25 wgt% 於 MeOH)加至實施例77(409 mg，1 mmol)於MeOH(4 mL)之混合物，於周溫1 h 後，HPLC分析指出46.2%(LCAP)之起始材料，將混合物加熱至50°C (反應阻斷溫度），加熱1 h後，HPLC分析指出 4.1%(LCAP)之起始材料剩餘，加入NH4OAc(231 mg, 3 mmol)隨後加入3-漠 _1，1，1-三氟丙 _(〇·13 mL，1_2 mmol)，於5 0 °C加熱混合物約2 0 h，加入另外的3 -漠-1，1，1 -三氟丙酮 (0.06 mL，0.5 8 mmol)，並將混合物加熱至60°C，於 60°C 24 h後，使混合物冷卻至周溫，加入水（4 mL)隨後加入EtOAc(4 mL)。分離各層並以EtOAc提取水層，乾燥合併的有機層 (Na2S04)，過濾並濃縮。將粗製產物溶解於IPA(4 mL)，將曱烷磺酸（〇.〇20mL)加至1 mL之IPA溶液，加熱此混合物至 80°C隔夜，然後冷卻此混合物至周溫並濃縮得到標題化合物：APCI MS [M+H]+=519 〇實施例79 {1-甲基- 5-[2-(5-三氟甲基-1H-口米峻-2-基）-11比唆-4-基氧 114284.doc -98 - 200804345 基]-1H-苯并咪唑-2基}-(4-三氟甲基-苯基）-胺

將 NaOMe(0.23 mL，1 mmol，25 wgt%於 MeOH)加至實施例77(409 mg，1 mmol)於l-PrOH(2 mL)之混合物，將混合物加熱至50°C (反應阻斷溫度），加熱1 h後，HPLC分析指出起始材料之完全轉化，將混合物加熱至7〇 °C並加入 NH4OAc(23 1 mg，3 mmol)，於70°C 1 h後，將混合物加熱至 85°C，同時，將 3-溴-1，1，1-三氟丙酮（0.13 mL，1.2 mmol)分成4 X 0.033-mL份每30分鐘加入一次，於85°C加熱此混合物 ca. 20 h，使混合物冷卻至周溫並加入水（2 mL)，攪拌數小時後，經過濾收集固體並以1 : 1 1-PrOH/水洗滌（2 X 3 mL)，於50°C真空箱中乾燥固體ca· 16 h而獲得0.11 g(21%)之標題化合物。於說明及敘述本發明之較佳具體例時，應明瞭在不脫離本發明之精神及範疇下其中可作各種變化。 114284.doc 99-

Claims

200804345 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式（I)化合物或其互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥或醫藥上可接受的鹽之方法，

其中， R1係各自獨立選自羥基、鹵基、c1-6烷基、Cu烷氧基、 (cN6烧基）硫基（sulfanyl)、（Ci 6烷基）磺醯基（sulf〇nyl)、環烧基、雜環烷基、苯基及雜芳基； R為Cw烧基或_(c1-6烧基）； R3係各自獨立選自鹵基、Cu烷基及Ci_6烷氧基； R係各自獨立選自經基、Ck烧基、Ci-6烧氧基、鹵基、雜環烧基羰基、羧基、（Ci_6烷氧基）羰基、胺基羰基、Cw 烧基胺基羰基、甲腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R1、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、鹵基、Cu烷基、鹵（Cu烷基）、Cw烷氧基及鹵（(^.6 烷氧基）之取代基取代； a為 1、2、3、4或 5 ; b為0、1、2或3 ;及 c為1或2 ; 該方法包含： 114284.doc 200804345 (a)將式（II)化合物與式（III)化合物反應以提供式（IV) 化合物

者為OH或其陰離子；Z為氰基、COOR5、CH2OR5、CHO 或經一或二個R4基取代之咪唑-2-基，其中R5為氫或羥基保護基； (b) 當式（IV)化合物中Z為氰基、COOR5或CH2OR5時，轉化該化合物為Z為CHO之式（IV)化合物； (c) 當式（IV)化合物中Z為氰基時，轉化此氰基官能基為曱脒基官能基，並於咪唑環形成條件下將該甲脒基官能基與式（Va)化合物反應；或當式（IV)化合物中Z為CHO 時，將該化合物與式（Vb)化合物反應以提供式（VI)化合物

(Va) (Vb) (VI) 其中式（Va)中的Xa為離基，且式（Vb)中的R4p& R4q獨立為 Η或R4，但是R4p及R4q中至少一者為R4且Xb為=0或 =NHOH，且當式（VI)化合物由式（Va)化合物製備時，c為1; (d)當式（VI)化合物中Q為N02時，轉化該化合物為其中 114284.doc -2- 200804345 Q為nh2之式（νι)化合物； (e)將Q為NH2之式（VI)化合物與式（νπ)化合物反應以提供式（VIII)化合物或其互變異構物

⑴將式（VIII)化合物或其互變異構物與去硫化劑反應以提供式（I)化合物；外（g)視需要將式⑴化合物或其互變異構物與酸反應以到第一種醫藥上可接受的鹽；、(h)視需要轉化式⑴化合物之第一種醫藥上可接受的鹽或其互變異構物為第二種醫藥上可接受的鹽；及 ()視而要轉化式（I)化合物或其互變異構物或其醫藥上可接受的鹽為式⑴之酯、代謝物或前藥。 2·如請求们之方法，其中⑷部份係以有機或無機驗於極性溶劑中進行。，員2之方去，其中該無機驗係選自由、koh、 CaC03、及K2C〇3組成之群。 4·如請求項2之方法，其中該極性溶劑係選自由二甲亞颯及二甲基甲醯胺組成之群。 200804345 7· 士明求項5之方法，其中該還原劑為氫化二異丁基鋁。 8·如明求項1之方法，其中（c)部份係以ΝΗ4〇Η於極性溶劑中進行。 9·如请求項8之方法，其中該極性溶劑為乙酸乙酯及乙醇之混合物。 10·如明求項i之方法，其中（d)部份包含將Q為N02之式（VI) 化合物與還原劑反應。 11·如請求項10之方法，其中該還原劑為連二亞硫酸鈉。 12·如請求項丨之方法，其中〇)部份係於乙腈中進行。 13·如明求項i之方法，其中於⑴部分之去硫化劑係選自由 FeCU '碘化孓氯甲基吡啶鑌、氯化2_氣_1，3•二甲基咪唾鏽及POCh組成之群。 14· 一種製備式⑴化合物或其互變異構物之醫藥上可接受的鹽之方法，

其中， R1係各自獨立選自羥基、_基、Cl-6烷基、c“烷氧基、 (Cw烷基）硫基、（Ci_6烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基； 1^2為Ci-6烷基或鹵（Ci 6烷基）； 114284.doc 200804345 R3係各自獨立選自鹵基、Ci-6烷基及Ci-6烷氧基； R4各自獨立選自羥基、Cle6烷基、Cw烷氧基、！|基、雜環烷基羰基、羧基、（(^_6烷氧基）羰基、胺基幾基、Cl6 烷基胺基羰基、甲腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R1、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、鹵基、C卜6烧基、鹵（Cu烧基）、Ci_6燒氧基及鹵（c1-6 烷氧基）之取代基取代； a為 1、2、3、4或 5; b為〇、1、2或3 ;及 c為1或2 ; 踢万法包含： (:)將式(I)化合物或其互變異構物與酸反應以得到第一種醫藥上可接受的鹽；或 n (b)轉化式⑴化合物或其互變異構物之第一種醫樂上可接受的鹽為第二種醫藥上可。 15· -種製備式⑴化合物或其互變显槿物二^ ^ ^ ^ ^異構物、立體異構物、酯；代5射物、前藥或醫藥上可接受的鹽之方法，

200804345 Rl係各自獨立選自羥基、鹵基、Cl-6烷基、c1-6烷氧基、 (Cw烷基）硫基、（Ci 0烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基； 2 R為<^-6烷基或鹵（Cl 6烷基）； R3係各自獨立選自鹵基、Cl-6烷基及Cl 6烷氧基； R4係各自獨立選自羥基、Cl·6烷基、Ci 6烷氧基、鹵基、雜環烷基羰基、羧基、（Cw烷氧基）羰基、胺基羰基、Cl 6 烷基胺基羰基、甲腈、環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基；其中R1、R2、R3及R4可視需要經一或多個獨立選自羥基、鹵基、Cw烷基、鹵（Cl_6烷基）、Ci 6烷氧基及鹵（Cu 烧氧基）之取代基取代； a為 1、2、3、4或 5 ; b為0、1、2或3 ;及 c為1或2 ; 該方法包含：將式（XIII)化合物與式（XIV)化合物反應以提供式⑴化合物

(XIII)

(XIV)

其中L3或L4之一者為鹵基且L3或L4之另一者為ΟΗ或其陰 114284.doc 200804345 離子；或將式（XV)化合物與式（Vb)化合物反應以提供式⑴化合物

其中R4p&R4q獨立為Η或R4，但是R4p及R4q之至少一者為 R4 ;且 Xb為=〇或=NHOH ;或將式（VIII)化合物或其互變異構物與去硫化劑反應以提供式（I)化合物

16·如請求項1之方法，其中該式（I)化合物係選自下列組成之群：曱基-5_[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吡啶_4_基氧基]_1H、笨并咪唑-2-基H4-三氟曱基苯基）_胺， (2_氣-5-吡啶-3-基-苯基）·{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基 -1H-味唑_2_基吼啶_4_基氧基]· 1H_苯并咪唑_2_基丨·胺， (2_氟比啶-‘基-苯基兴{1-曱基-5_[2-(5_三氟甲基米唉基）-u比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺，第三丁基-苯基）_{!_曱基_5_[2_(5_三氟甲基-1Η-咪唑 114284.doc 200804345 -2-基）j比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基H3-三氟甲基-苯基）-胺， (3-乙基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2_ 基）-ϋ比ϋ定-4-基乳基]-1H -苯弁σ米唾-2_基}-胺’ (4-氣-苯基Η1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-°比σ定· 4 -基乳基]-1Η -苯弁1米嗤-2-基}_胺’ (4-乙基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-π比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， (4-氯-3-三氟甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2_(5_三氟甲基-1Η 1:1 米1^ - 2 -基）-σ比咬-4 -基氧基]-1Η -苯弁味0坐-2 -基}-胺’ (4-氟_3_三氟甲基-苯基）-{1-甲基_5-[2-(5-三氟甲基_1Η-口米σ坐-2 -基）-σ比0定-4 -基氧基]-1Η -苯并13 米°坐-2 -基}-胺’ {1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η -苯弁味°坐-2-基}-(4-二氣甲氧基-苯基）-胺’ (2 -敗-5·三氟曱基-苯基）-(1-曱基-5_{2-[5 -甲基- 4-(3-三氣甲基-苯基）-1Η -哺。坐-2 -基]-吼。定-4 -基乳基}-1Η -苯弁1:7米 u坐-2 -基）-胺’ (2-氟-5·三氟甲基-苯基）-(1-曱基-5-{2-[5-甲基-4-(4-三氯i曱基-苯基）-1Η -17米唆 2 -基-ϋ比咬-4 -基乳基}-1Η-苯并味唑-2-基）-胺， 2-{4-[2-(2·氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并味。坐-5 -基氧基]-ntb σ定-2 -基} - 5 -二亂曱基-1Η -1:7米11坐-4 -竣酸乙酯， 114284.doc 200804345 (2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]•吼啶_2_基}_5_三氟甲基-1H-咪唑-4-基）-甲醇， 2-{4-[1_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基苯并咪唑 -5 -基氧基]-σ比。定-2-基}-311-口米ϋ坐-4-曱腈， (3-第三丁基-苯基）-{1_甲基-5_[2-(5_苯基β1Η-咪唆-2-基）-°比°定-4-基氧基]-1H-笨并咪嗤_2_基卜胺， {1-甲基-5-[2-(5 -苯基π米吐基）-°比淀-4 -基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟甲基硫基_苯基胺， (3-第三丁基-苯基）-{1_甲基-5_[2_(5_三氟甲*_1H_咪唑 -2-基-吡啶_4·基氧基卜丨札笨并咪唑_2_基卜胺， [4-氟_3-(四氫呋喃-3-基）·笨基卜{丨_甲基-5_[2-(5-三氟甲基-1H_咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基>1]9[_苯并咪唑基}-胺， (4-溴-苯基）-{1_甲基-5-[2-(5·三氟甲咪唑-2-基）-处啶-4_基氧基]-1H-苯并咪唑_2-基}-胺， (4 -鼠-3-異丙基-苯基）-{1-甲基_5-[2-(5_三氟甲基-1H-口米唾-2_基）-α比σ定-4-基氧基]-1H-苯并味n坐_2-基}-胺， {1-甲基·5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）·吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基硫基_苯基）_胺， (2_氟-5·異丙基-苯基）-{1-甲基-5-[2_(5-三氟甲基-iH-咪唾-2-基）比唆-4-基氧基]-1H-苯并味嗤_2_基卜胺， (2_氟三氟甲基-苯基）-{1_曱基-5_[2_(5_三氟曱基 -1H-咪唑_2_基比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑_2-基卜胺， 114284.doc -9- 200804345 (5-第三丁基-2-氟-苯基）-{l -甲基-5-[2-(5-二氟甲基 -111-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-111-苯并咪唑-2-基}-胺， (2-氟-5-三氟甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-曱基-1H-咪。坐· 2 -基）·吼σ定-4 -基氧基]-1H -苯弁味唾-2 -基}-胺’ (2-敦-5-吼σ定-3 -基-苯基）-{1-甲基- 5- [2-(5-二氣甲基 -1Η -。米°坐_ 2 -基）-^比σ定-4 -基氧基]-1Η -苯弁味°坐-2 -基}-胺， 2-{4·[2-(2 -氣-5-二氣甲基-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯弁咪唑-5-基氧基]比啶-2_基}-311-咪唑-4-甲腈， (2-氯-4-三氟曱基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基 -1Η -味0坐-2 -基）-σ比。定-4 -基氧基]-1Η -苯弁味峻-2 -基}-胺’ (5-第二丁基-2-氯-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-二氟甲基 -1Η-咪唑-2-基）-比啶-4-基氧基]_1Η·苯并咪唑-2-基卜胺， (2-氣-5- °比σ定-4-基-苯基）-{ 1 -甲基-5-[2-(5·二氣甲基 -ΙΗ-咪唑-2-基）_吼啶-4_基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， (2 -氟-5-二氟i甲基-苯基）-{1-甲基- 5_[2_(4 -苯基-5-三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺’ (2 -氯-5·二說甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2_(4-苯基-5-三氟甲基_1Η-咪唑-2-基比啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺’ {1-甲基-5-{2-(4-苯基-5-三氟甲基-1Η-咪唑-2-基）-吡啶 -4-基氧基]-1Η -苯弁味σ坐-2-基}-(3-二氣甲基-苯基）-胺’ (3-乙基-苯基）_{1_曱基-5-[2-(4-苯基-5_三氟甲基-1Η-口米11坐-2 -基）_ σ比唆-4 -基乳基]-1Η -苯并味唾-2 -基} •胺， 114284.doc -10- 200804345 (4-第二丁基-苯基）-{l -甲基-5-[2-(4 -苯基-5-二氟曱基 -1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， (2-氯-5-三氣甲基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基 -1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， (2 -氟-5-三氟曱基-苯基）_{1_甲基- 5-[2-(5 -甲基-4-苯基 -1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， (2 -氯-5-三氟甲基-苯基）-{1-曱基-5-[2-(5 -甲基-4 -苯基 -1H-咪唑_2_基）^比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑_2-基}•胺， (4-第三丁基-苯基）-{1-甲基-5-[2-(5-曱'基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜胺， {1 -曱基- 5- [2-(5 -甲基-4 _苯基-1Η - 口米°坐_ 2 -基）-°比σ定-4 _基氧基]-1Η-苯并味嗅-2-基}-(3-二氣甲基-苯基）-胺’ (5-第二丁基-2 -氣-苯基）-{1-甲基- 5- [2-(5 -甲基-4-苯基 -1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-胺， [4 - (4 -曱基-旅呼-1-基）-苯基]-{1-曱基-5- [2-(5_二敗甲基-1Η-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基卜胺， 2-{4-[2_(2-說-5-二氟甲基-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯弁咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-羧酸甲酯， 2-{4-{2-(2_氣-5-二氟曱基-苯基胺基）_1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基卜5-三氟曱基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯， (2-氟-4 -三氟^甲基-苯基）-{1-甲基- 5- [2-(5-三氟甲基-1 H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-胺， (2_氯-苯基）-{1-甲基- 5- [2-(5-二氣曱基-111-。米0坐-2_基）- 114284.doc -11 - 200804345 °比咬-4-基氧基]-111_苯并_唾_2-基}-胺， (2,5-二甲氧基-苯基）-{1-甲基-5-[2_(5_三氟甲基-1H-咪唑_2_基）^比啶-4-基氧基；μΐΗ-苯并咪唑-2-基}-胺， (3,5-二甲氧基-苯基）-{1-甲基_5_[2-(5-三氟甲基-111-咪唾-2-基）-0比唆-4-基氧基]-11^苯并味。坐-2-基}-胺’ {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-ih-咪唑-2-基）-吡啶-心基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(2-三氟甲基-苯基）-胺， (2-乙基-苯基）_{1_甲基-5_[2_(5·三氟甲基-1H-咪唑基）·σ比σ定-4-基-氧基]-1Η-苯并咪ϋ坐-2-基卜胺， (4-乙基-哌畊-1-基）-(2-{4-[2-(2-氟-5_三氟甲基-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2_基}_3Η-咪唑 -4 -基）-曱S同’ 2-{4_[2-(2-氟_5_三氟甲基-苯基胺基）-1·甲基-1Η-苯并咪°坐-5-基氧基]-呢咬4-基}-3Η-咪tr坐-4-缓酸（2-經基_乙基）-醯胺， {1-乙基-5-[2·(5-三氟甲基-1H-咪唑_2_基）_吡啶基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基Η2-氟-5-三氟甲基_苯基）_胺， (2-氟-5-三氟甲基-苯基）-{6_甲氧基甲基_5_[2_(5二氟曱基-1H-咪唾-2-基）-比咬-4-基氧&Mh_苯并_唾| 基}-胺， {6-甲氧基-1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基丞咪唑-2-基）-吡 17定-4-基氧基]-1H-苯并η米峻-2-基}_(4_= & 二鼠甲基-苯基）_胺， (4-乙基-哌畊小基）-(2-{4-[1-甲基_2 — 二氟甲基·苯基胺基）-1Η-苯并口米〇坐-5-基氧基]“比喷〇哭基卜3H-咪唑_4_ 114284.doc -12- 200804345 基）-曱酮， {1-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1H -苯并味嗤-2-基}-(4-二氣甲基-苯基）_胺’ 2-{4-[1-甲基-2-(4-二氣甲基-苯基胺基）-1Η-苯弁味嗤 -5 -基乳基]-°比咬-2 -基} - 3 Η -味唾-4 -竣酸（2 -經基-乙基）-酸胺， 2- {1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η-咪唑-2_基）-吼啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基胺基}-5-三氟甲基-苯酚，及 3- {1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1Η_咪唑-2-基）-吡啶-4-基氧基]-1Η-苯并味0坐-2-基胺基}-6-二氣甲基-苯盼，或其互變異構物、立體異構物、酯、代謝物、前藥或醫藥上可接受的鹽。 17.如請求項1、14或15之方法，其中該化合物為式（IXa)或其互變異構物（IXb):

114284.doc -13 - 200804345 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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