TW200526649A

TW200526649A - Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same

Info

Publication number: TW200526649A
Application number: TW093136988A
Authority: TW
Inventors: Shili Chen; Jiacheng Zhou; Yusheng Wu; Deping Wang; Joseph M Salvino; Adegboyega K Oyelere; Rongliang Lou; Ashoke Bhattacharjee; Yi Chen
Original assignee: Rib X Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2005-08-16
Also published as: JP2007514782A; US20060148869A1; WO2005061468A8; WO2005061468A1; US7129259B2; US20050153971A1; AR046782A1; EP1713785A1

Description

200526649 ^ 九、發明說明：相關申請案本申請案主張美國專利申請案第60/5 3 0,3 7 1號（2〇〇3年12 月17日申請）及第60/5 76,267號（2004年6月2日申請）之利益及優先權，其之揭示納於本文之參考資料。【發明所屬技術領域】本發明大體上係關於抗感染、抗增殖、抗發炎及前動力劑 (prokinetic agent)之領域。特別是，本發明係關於使用作爲治療藥劑之鹵化雙芳基雜環化合物之家族，其包含至少一種鹵化碳氫化合物部分、雙芳基部分、及至少一種雜環部分。【先前技術】自從盤尼西林在192〇年代及鏈黴素在1 940年代發現之後，已發現許多新穎化合物或特別設計使用作爲抗生素，昔曰相信，感染性疾病可以使用此種治療藥劑完全的控制或根除。然而，細胞株或微生物能對抗目前有效的治療藥劑而持續演化的事實已動搖這種信念。事實上，實際上每一種開發用於臨床使用之抗生素最終都會面臨到產生細菌抗藥性之問題。例如，革蘭氏陽性菌之抗藥性菌株，例如青黴素（methicillin)抗藥性葡萄球菌、盤尼西林抗藥性鏈球菌、及萬古黴素（vancomycin)抗藥性腸球菌已產生，對於病患感染這些抗藥性細菌可產生嚴重且甚至致命的結果。對於大環內酯抗生素（即以14-至16-員內酯環爲基礎之抗生素）具有抗藥性之細菌已經產生。而且，革蘭氏陰性菌之抗藥性菌株，例如嗜血桿菌（//. /«//wewzae)及摩拉克氏卡他布蘭 200526649

漢菌（M 已被分離，詳見例如評少，

Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus，” J. Clin· Invest·，2003，111 (9)，1265-12 73; and Gold，H· S· and Moellering，R.C.，Jr.，“Antimicrobial-Drug Resistance，’’ N. Engl. J. Med., 1996, 335f 1445-53 〇抗藥性的問題並不限於抗感染藥劑的領域，因爲抗藥性也已經在使用於癌症治療之抗增殖藥劑面臨到。因此，一直存在著對於能夠有效對抗抗藥性細菌與抗藥性癌症細胞株之抗感染及抗增殖藥劑的需求。在抗生素的領域內，雖然日益增加抗生素抗藥性的問題，但自從美國在200年認可含噚唑烷酮（oxazolidinone)環抗生素（N-[ [(5 S)-3-[3-氟- 4-(4-嗎啉基）苯基]-2-酮基-5-噚唑啶基] 甲基乙醯胺；已知爲利奈唑胺（linezolid)，且以商標名稱 Zyvox®販售〈詳見化合物A)]後，沒有新穎的主要種類抗生素被硏發用於臨床用途。詳見介.， “ L i n e ζ ο I i d: The First Oxazolidinone Antimicrobial t Annuals of Internal Medicine, 2003, 138(2)，135-142。

利奈唑胺被認可使用作爲抗細菌劑而有效的對抗革蘭氏陽性微生物，不幸地，利奈唑胺抗藥性微生物菌株已經被報告，言羊見 Tsio dr as et al. y Lancet，2 0 01，3 5 8, 207; Gonzales 200526649 • · et a l., Lancet，2001，35 7, 11 79; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Inter science Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (IC A A C); San Francisco, CA, USA (September 26-29, 7PPP)0 因爲利J 奈口坐胺在臨床上有效且爲商業上重要的抗微生物藥劑，硏究者已致力於硏發其他有效的利奈唑胺衍生物。儘管如上所述，對於新穎抗感染及抗增殖藥劑仍有迫切之需求。再者，因爲許多抗感染及抗增殖藥劑具有如抗發炎藥劑及前動力藥劑之功能，對於使用作爲抗發炎及前動力藥劑之新穎化合物亦有迫切之需求。【發明內容】發明摘述本發明提供一種使用作爲抗感染藥劑及/或抗抗增殖藥劑之化合物家族，例如化學治療劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、抗發炎劑及/或前動力（胃腸調節）劑，其具有下式： (R1)m (fin Μ—X—L—A——έ—Het—CH2—R3, 或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥’其中Het-CH2-R3 係選自下者： 0 Μ CH2—R3 NCH2—R3 CH2—R3

200526649 A及B各選自苯基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基及嗒阱基；Μ 爲鹵化Ci-6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基；且變項L、X、R1、 R2、R3、m及η可選自在後述之詳細說明中所定義之化學部分之相對應基或整數。本發明化合物之特定具體例包括具有下式者：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中Α選自苯基及吡啶基，R2選自Η及F，n爲0、1或2，且變項L'M'R1、 R3、X及m可選自在後述之詳細說明中所定義之化學部分之相對應基或整數。本發明化合物之其他具體例包括具有下式者：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中變項A、L、Μ、 R1、R3、X及m選自在後述之詳細說明中所定義之化學部分 200526649 # # 之相對應基或整數。此外，本發明提供合成前述化合物之方法。下列合成，一種或多種化合物之有效量可與醫藥可接受性載劑調配，以投與動物而使用作爲抗癌症、抗微生物、抗生素、抗黴菌、抗寄生蟲或抗病毒藥劑，或治療增殖性疾病、發炎性疾病或胃腸失調。化合物或調配物可例如經由口服、非腸胃到或典型路徑投與，以提供有效量之化合物於動物。前述及本發明其他部分及具體例可以下列詳細說明及申請專利說明作爲參考而更完全的了解。發明之詳細說明本發明提供一種化合物家族，其可被使用作爲抗增殖劑及 /或抗感染劑，化合物並不被限制使用作爲例如抗癌症、抗微生物、抗細菌、抗黴菌、抗寄生蟲及/或抗病毒劑。再者，本發明提供一種化合物家族，其並不被限制使用作爲抗發炎劑’例如用於治療慢性呼吸道發炎疾病，及/或作爲前動力藥劑，例如用於治療如胃食道反流症、胃輕癱（糖尿病及手術後）、敏感性下消化道症候群及便秘之胃腸失調。 1.定義本文中所使用之“經取代”一詞，意指任何所指出之原子上的一或多個氫，以選自所指示之族群加以置換，並不超過所提供之被指出原子的正常價數，且取代之結果爲一安定化合物。當取代基爲酮基（即=0)時，原子上之2個氫被置換。本文中所使用之環雙鍵，爲介於鄰接環原子之間（例如 C = C、C = N或N = N)而形成之雙鍵。 200526649 • Φ 本發明意圖包括發生於本化合物中之所有原子的同位素’同位素包括具有相同原子數但相異原子量之原子，作爲一般實例且並不限於的是，氫之同位素包括氚及氘，而碳之同位素包括C-13及C-14。本文中所述之化合物可具有不對稱中心，含不對稱經取代的原子之本發明化合物可被分離成光學活性或外消旋型式。技術中已爲熟知如何製備光學活性，例如經由分解外消旋型式，或經由光學活性起始物質合成。許多烯烴之幾何異構物、C = N雙鍵等亦可存在於本文所述之化合物中，且所有這些安定異構物意圖包含於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構物被敘述，且可被分離成異構物之混合物或分離的異構物型式。除了有特別指出特定立體化學或異構物形式之外，意圖包含所有結構之對掌性、非對映異構、外消旋及幾何異構物形式。本文中用於製備本發明化合物之所有方法及所製造之中間產物皆被認爲爲本發明之一部分。所顯示或所述之化合物的所有互變異構物亦被認爲爲本發明之一部分。當任何變項（例如R1)在任何化合物之取代基或化學式中出現超過一次時，其每次出現之定義爲每次出現時之個別的定義，因此，例如若顯示爲經0-2個R1部分取代之基，然後該基可選擇性地經多至二個之R1部分取代，且每次所出現之R1係各選自如R1之定義。再者，取代基之組合及/或變化是被允許的，但僅限於此組合會產生安定化合物之結果。當取代基之鍵被顯示爲橫跨二個連接的環上原子之鍵 -11- 200526649 • 參時，此取代基可被結合至環上的任何原子。當被列出的取代基沒有指出經由此取代基之哪一個原子結合至所提供化學式之化合物的其他部分時，則此取代基可與此取代基中其他原子結合。取代基之組合及/或變化是被允許的，但僅限於此組合會產生安定化合物之結果。本發明之含氮化合物可經由氧化劑處理（例如wCPBA及/ 或過氧化氫）而轉化成N-氧化物，以產生本發明其他化合物。因此所有顯示及所主張之含氮化合物考量，當價數及結構允許時，包括所顯示之化合物及其N-氧化物衍生物（其可被顯示如Ν-> Ο或N + _0_)。此外，在其他之情況下，位於本發明化合物中之氮可被轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如可經由以例如mCPBA之氧化劑，以母質胺（parent amine) 之氧化製備N-羥基化合物。所有顯示及所主張之含氮化合物亦被考量，當價數及結構允許時，涵蓋所顯示之化合物及其N-羥基（即N-OH)與N-烷氧基（即N-OR，其中R爲經取代或未經取代之G _6烷基、烯基、炔基、C3_14碳環、或3-14-員雜環）衍生物。當原子或化學部份後接下標數字範圍（例如<^_6)時，本發明表示包含範圍中之每一數字及其間之所有範圍。例如 “ Ch6 烷基”意指包括具有 1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、卜4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、 4-5及5-6個碳原子之烷基。本文中所使用之“烷基”意圖包括具有特定碳原子數之分支及直鏈飽和脂族烴基。例如C! _6烷基意圖包括C !、C2、 -1 2 - 200526649 c3、c4、c5及c6烷基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、η-丙基、i-丙基、n-丁基、S-丁基、t-丁基、η-戊基、S- 戊基及η-己基。本文中所使用之“烯基”意圖包括具有在鏈上之任何安定位置出現一或多個碳-碳雙鍵的直鏈或分支形狀烴鏈。例如C2_6烯基意圖包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括但不限於乙烯基及丙烯基。本文中所使用之“炔基”意圖包括具有在鏈上之任何安定位置出現一或多個碳-碳三鍵的直鏈或分支形狀烴鏈。例如C2_6炔基意圖包括C2、C3、C4、C5及C6炔基。炔基之實例包括但不限於乙炔基及丙炔基。此外，“烷基”、“烯基”及“炔基”意圖包括雙基之部分，即具有連接之二位置，本發明中之實例爲，當L係選自這些化學基時。這些烷基部分的非限制性實例爲該基爲 -CH2CH2-，即C2烷基經由各終端碳原子共價結合至剩餘的分子。本文中所使用之“鹵素”或“鹵原子”意指氟、氯、溴、及碘。“抗衡離子（Counterion)”用以代表小的、帶負電種類，例如氯離子、溴離子、氫氧根離子、乙酸根離子及硫酸根離子。本文中所使用之“碳環”或“碳環”意圖表示任何安定之具有被註明碳數之單環、雙環或三環，其任一者可爲飽和、未飽和或芳族，可認知到具有某些成員數量的環並不能成爲雙環或三環，例如3 -員環僅能爲單環。例如C 3 4碳環 -13- 200526649 · φ 意圖表示具有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13 或 14 個碳原子之單環、雙環或三環。碳環之實例包括’但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、莽基、苯基、萘基、氫茚基、金剛烷基及四氫萘基。橋聯環亦包括於碳環之定義中’包括例如[3 · 3 · 0 ] 雙環辛烷、[4·3·0]雙環壬烷、[4·4·0]雙環癸烷及[2·2·2]雙環辛院，當一*或多個碳原子連接一個非鄰接碳原子時會出現橋聯環，較佳之橋爲一或二個碳原子。需注意的是，橋永遠轉換單環成爲三環。當環被橋聯時，被列舉用於環之取代基亦可存在於橋上。稠合（例如萘基及四氫萘基）及螺環亦包括在內。本文中所使用之“雜環”或“雜環”一詞意圖表示任何安定之單環、雙環或三環（可認知到具有某些成員數量的環並不能成爲雙環或三環，例如例如3 _員環僅能爲單環），其爲飽和、未飽和或芳族，且包含碳原子及一或多個雜環原子，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6個雜原子，個別選自氮、氧及硫。雙環或三環雜環可具有一或多個雜原子位於一環上，或雜原子可位於一個以上之環上。氮及硫雜原子可選擇性地被氧化（即Ν— Ο及S(0)p，其中ρ = 1或2)。當氮原子包含於環中時，其爲！^或NH，視其是否有無連接至環之雙鍵（即若需要保持三價氮原子，則氫會存在）。氮原子可經取代或或未經取代（即N或NE，其中R爲Η或其他取代基，如定義）。雜環可在任何雜原子或碳原子上被連接至 -14- 200526649 • ❿ 其側基，而產生安定結構之結果。若所產生之化合物爲安定時，本文中所述之雜環在碳或氮原子上被取代。雜環中之氮可選擇性地四銨化，較佳的爲，當雜環中S及0原子之總數超過1時，這些雜原子並不相互連接。橋聯環亦包括雜環之定義中。當一種或多種原子（即c、0、N或S)連接二個非鄰接碳或氮原子時，會出現橋聯環。較佳之橋包括，但不限於一個碳原子、二個碳原子、一個氮原子、二個氮原子及碳_ 氮基。需注意的是，橋永遠轉換單環成爲三環。當環被橋聯時，被列舉用於環之取代基亦可存在於橋上。螺及稠合環亦包括在內。本文中所使用之“芳族雜環”或“雜芳基”一詞意圖表示安定的5、6、7、8、9、10、11或12-員單環或雙環芳族雜環（可認知到具有某些成員數量的環並不能成爲雙環芳族，例如5 -員環僅能爲單環芳族環），其由碳原子及一或多個雜原子所組成，例如1或1-2或1-3或1_4或1-5或1-6 個雜原子，各自選自氮、氧及硫。在雙環雜環芳族環之情況，二環中僅需一環爲芳族（例如2，3-二氫吲哚），不過二者皆是亦可（例如喹啉）。第二環亦可爲上述之稠合或橋聯雜環，氮原子可經取代或未經取代（即N或NR，其中R爲Η或其他取代基’如定義），氮、硫雜原子可選擇性地氧化（即Ν-> Ο 及S(0)p，其中ρ爲1或2)。需注意的是，芳族雜環中，S 及0原子之總數通常不大於1。雜環之實例包栝，但不限於吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并曙唑基、 200526649 • · 苯并噚唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4a//-咔唑基、咔啉基、暁基、暁烯基、晬喏啉基、十氫喹啉基、 2//,6//-1，5,2-二喹阱基、二氫呋喃[2,3-13]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1Η -吲唑基、假吲哚基、吲哚啉基、吲阱基、吲哚基、3Η-吲哚基、吲哚醌醯基、異苯并呋喃基、異暁基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噚唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、嘹啶基、八氫異喹啉基、噚二唑基、1，2,3-噚二唑基、1,2,4-曙二唑基、1，2,5-噚二唑基、1，3,4-噚二唑基、噚唑啶基、噚唑基、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡喹阱基、啡噚噻基、啡噚畊基、呔畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、吡啶酮基、4-吡啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡畊基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒阱基、吡啶曙唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2Η-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4Η-喹阱基、喹喏啉基、晛啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6Η-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、 1，2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噚唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三阱基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基及卩llj基。本文中所使用之“醫藥可接受性”意指這些化合物、物質、組成物、載劑及/或劑量形式在可靠的醫學判斷範圍內， -16- 200526649 適於使用於接觸人類及動物之組織’而無過度之毒性、疼痛、過敏反應或其他問題或倂發症，有相當合理的益處/風險比例。本文中所使用之“醫藥可接受性鹽類”意指所揭示之化合物之衍生物，其中母質化合物經由其成分酸或鹼鹽改質。醫藥可接受性鹽類之實例包括，但不限於無機性或鹼性基之有機性酸鹽，例如胺、鹼金屬或鹼性基之有機鹽類（例如羧酸等）。醫藥可接受性鹽類包括傳統無毒性鹽類或母質化合物所形成之四級銨鹽，例如源自無毒無機性或有機性酸。舉例而言，這些無毒鹽類包括，但不限於衍生自無機及有機酸類，其選自2-乙醯氧苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖甲酸、葡萄庚酸、麩胺酸、羥乙酸、羥乙對胺苯胂酸、己基間苯二酸、海作邦酸（hydrab amic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、經順丁嫌二酸、羥萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、納比里酸（nap sy lie)、硝酸、草酸、哌酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙炔酸、柳酸、硬脂酸、下醋酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸及甲苯磺酸。本發明醫藥可接受性鹽類可經由傳統化學方法，由含鹼性或酸性部分之母質化合物合成。一般而言，此種鹽類可經由將這些化合物之自由酸或鹼形式與化學計量數量之適當的鹼或酸，在水或有機溶劑或二者之混合物中反應而加以製 200526649 • · 備；通常’非水溶液介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈爲較佳’適當鹽類之名單可於 Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18 th ed. (Mack Publishing /990)中找到。例如，鹽類可包括，但不限於氫氯酸鹽及本發明之含脂族胺、含羥基胺及含亞胺化合物之乙酸鹽類。本發明化合物之非限制性實例爲化合物7之單氫氯酸鹽，此鹽在實例中作爲範例。此外’本發明化合物，特別是化合物之鹽類，可以含水或不含水（無水物）形式或與其他溶劑分子之溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性之實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。自從前藥被獲知可增強眾多藥物之所欲特性（例如溶解性、生物可獲得性、生產等），本發明化合物可以前藥形式遞送，因此，本發明意圖含蓋目前所主張之化合物之前藥、遞送前藥之方法及含前藥之組成物。“前藥”意圖包括任何共價結合載劑，當此前藥被投與哺乳類動物病患時，該載劑於體內釋放本發明之活性母質藥物。本發明之前藥經由將存在於化合物中之官能基改質而製備，在此方法中，改質爲在例行之操作法中或於體內將母質化合物斷裂。本發明化合物包括之前藥，其中羥基、胺基或硫氫基被結合至任何基，當本發明之前藥投與哺乳類動物病患時’其分別斷裂形成自由羥基、自由胺基或自由硫氫基。前藥之實例包括，但不限於本發明化合物中醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲鹽衍生物。 -18- 200526649 “安定化合物”及“安定結構”意指化合物有足夠強固自反應混合物中分離而殘存達有用程度之純度，並調配成有效的治療藥劑。本文中所使用之“治療”意指治療疾病狀態之哺乳動物，尤其是人類，且包括：（a)預防發生來自於哺乳動物之疾病狀態，特別是，當此哺乳動物傾向於疾病狀態，但尙未診斷出來；（b)抑制疾病狀態，即阻止其擴大；及/或（c)緩解疾病狀態，即促使疾病狀態之回歸正常。本文中所使用之“哺乳動物”意指人類及非人類病患。本文中所使用之“有效量” 一詞意指當單獨或合倂投與作爲抗增殖及/或抗感染劑時，本發明化合物或化合物之組合的數量是有效的。化合物之組合較佳爲協助作用之組合。例J 如 Chou and Talal ay, A dv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55 中所述，當合倂投與時，化合物之效果比當單獨投與單一藥劑時，化合物之效果更好，則有協助作用之發生。一般而言，協助作用在化合物次適宜的濃度時被清楚的證明。與個別成分相較之下，協助作用可關於較低細胞毒性、增加抗增殖及 /或抗感染效果，或其他一些組合的有益效果。本文中所使用之所有百分比及比例，除另有指出外，以重量計。本文中所述，當組成物被敘述如具有、包括或包含特定成份，其意圖表示組成物亦由所列舉之成分實質上組成或組成。相似地，方法被敘述如具有、包括或包含特定方法步驟，該方法亦由所列舉之方法步驟實質上組成或組成。此外，應 -19- 200526649 • · 了解的是，步驟之順序或執行某些動作之順序是不重要的，只要發明保持可以實施即可。再者，二個或多個步驟或動作可同時操作。 2 ·本發明之化合物一方面，本發明提供具有下式之化合物： (ψΐ (f)n Μ—X—L—A——B—Het-CH2

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中： A選自：苯基、吡啶基、吡阱基、嘧啶基及嗒畊基； B選自：苯基、吡啶基、吡阱基、嘧啶基及嗒畊基； Het-CH2-R3 選自： '4 "4x CH2—R3 CH2—R3 CH2—R3

M選自： a)Ci_6垸基、b)C2-6嫌基、及C)C2-6炔基，其中 i)任何a)-c)以一或多個選自F、Cl、Br及I之部分取代之；且 i i )任何a) - c)選擇性地進一步以一或多個R4基取代之· -20-

200526649 χ選自： a)-0-、b)_NR5-、c)-N(O)-、d)-N(OR5)-、e)-S(〇)p-、 f)-NR5-N=、g) = N-NR5-、h)-0_N=、i) = N_0-、j)-N=、k) = N- 1)-NR5-NR5-、m)-NR5C(0)0-、n)-0C(0)NR5-、 o)-NR5C(0)NR5-、p)-NR5C(NR5)NR5-、及 q)

L選自： aiCu烷基、b)C2_6烯基、及〇<：2_6炔基，其中任何a)-c)選擇性地以一或多個R4基取代之； R1每次出現係個別選自：

a)F、b)CM、c)Br、d)I、e)-CF3、l)-OR7、g)-CN、h)-N〇2、 i)-NR7R7、j)-C(0)R7、k)-C(0)0R7、1)-0C(0)R7、 m)-C(0)NR7R7、n)-NR7C(0)R7、o)-〇C(0)NR7R7、 p)_NR7C(0)0R7、q)-NR7C(0)NR7R7、r)-C(S)R7、 s)-C(S)OR7、t)-OC(S)R7、u)-C(S)NR7R7、v)-NR7C(S)R7、 w)-OC(S)NR7R7、x)-NR7C(S)OR7、y)-NR7C(S)NR7R7、 z)-NR7C(NR7)NR7R7、aa)-S(0)pR7、bb)-S02NR7R7、及 cc)R7 ； R2每次出現係個別選自： a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3、1)-0R7、g)-CN、h)-N〇2、 i)-NR7R7、j)-C(0)R7、k)-C(0)0R7、1)-0C(0)R7、 m)-C(0)NR7R7、n)-NR7C(0)R7、o)-OC(0)NR7R7、 -21 - 200526649 • Φ p)-NR7C(0)0R7、q)-NR7C(0)NR7R7、r)_C(S)R7、 s)-C(S)OR7、t)-OC(S)R7、u)-C(S)NR7R7、v)-NR7C(S)R7、 w)-OC(S)NR7R7、x)-NR7C(S)OR7、y)-NR7C(S)NR7R7、 z)-NR7C(NR7)NR7R7、aa)-S(0)pR7、bb)_S02NR7R7、及 cc)R7 ； R3選自·· a)-OR7、b)-NR7R7、c)-C(0)R7、d)-C(0)0R7、e)-0C(0)R7、 f)-C(0)NR7R7、g)-NR7C(0)R7、h)-0C(0)NR7R7、 i) _NR7C(0)0R7、j)-NR7C(0)NR7R7、k)-C(S)R7、 l)-C(S)OR7、m)-OC(S)R7、n)-C(S)NR7R7、o)-NR7C(S)R7、 p)-OC(S)NR7R7、q)-NR7C(S)OR7、r)-NR7C(S)NR7R7、 s) -NR7C(NR7)NR7R7、t)-S(0)pR7、u)-S02NR7R7、及 v)R7 R4每次出現係個別選自： a)H、b)F、c)CM、d)Br、e)I、f) = 0、g) = S、h) = NR5、i) = NOR5、 j) = N-NR5R5、k)-CF3、l)-OR5、m)-CN、n)-N02、o)-NR5R5、 p)-C(0)R5、q)-C(0)0R5、r)-0C(0)R5、s)-C(0)NR5R5、 t) -NR5C(0)R5、u)-0C(0)NR5R5、v)-NR5C(0)0R5、 w)-NR5C(0)NR5R5、x)-C(S)R5、y)-C(S)OR5、z)-OC(S)R5、 aa) -C(S)NR5R5、bb)-NR5C(S)R5、cc)-OC(S)NR5R5、 dd)-NR5C(S)OR5、ee)-NR5C(S)NR5R5、 ff)-NR5C(NR5)NR5R5、gg)-S(0)pR5、及 hh)R5 R5每次出現係個別選自： a)H、WCm 烷基、c)C2_6 烯基、d)C2_6 炔基、d-C^CO-Cu 烷基、f)-C(0)-C2_6 烯基、g)-C(0)-C2_6 炔基、 -22- 200526649 # h)-C(0)0-Cb6 烷基、i)-C(0)0-C2_6 烯基、及 j)-C(〇)〇-C2_6 炔基，其中任何b)-j)選擇性地以一或多個R6基取代之； R6每次出現係個別選自： a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3、f)-〇H、g)-OCi-6 烷基、 h) -SH、U-SCu 烷基、j)-CN、k)-N02、1)-NH2、nO-NHCu 烷基、n)-N(Cl_6 烷基）2、0)-0(0)(^-6 烷基、烷基、q)-C(0)NH2、O-qCONHCu 烷基、烷基 h、O-NHC^COCu 烷基、及 lO-SiOhCu 烷基； R7每次出現係個別選自： a)H、IOCm 烷基、c)C2_6 烯基、d)C2_6 炔基、e)C3.14 飽和、未飽和或芳族碳環、f)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、8)-(:(0)(^6 烷基、h)-C(0)-C2_6 烯基、i)-C(0)-C2_6 炔基、j)-C(0)-C3_14 飽和、未飽和或芳族碳環、k)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C (0)-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、 1)-0:(0)0-0^.6 烷基、m)-C(0)0-C2-6 烯基、n)-C(0)0-C2_6 炔基、o)-C(0)0-C3_14飽和、未飽和或芳族碳環、及P) 含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C(0) 0-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環，其中任何b)-p)選擇性地以一或多個R8基取代之； R8每次出現係個別選自： a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e) = 0、f) = S、g) = NR9、h)NOR9、 i) N-NR9R9、j)-CF3、k)-OR9、1)-CN、m)-N02、n)-NR9R9、 200526649 · 0) -C(0)R9、p)-C(0)0R9、q)-〇C(0)R9、r)-C(0)NR9R9、 s)-NR9C(0)R9、t)，OC(0)NR9R9、u)-NR9C(0)0R9、 v)-NR9C(0)NR9R9、w)-C(S)R9、x)-C(S)OR9、y)-OC(S)R9、 z)-C(S)NR9R9、aa)-NR9C(S)R9、bb)-OC(S)NR9R9、 cc)-NR9C(S)OR9、dd)-NR9C(S)NR9R9、 ee)-NR9C(NR9)NR9R9、ff)-S(0)pR9、gg)-S02NR9R9、及 hh)R9 ； R9每次出現係個別選自：

a)H、tOCu 烷基、c)C2_6 烯基、d)C2_6 炔基、e)C3_M 飽和、未飽和或芳族碳環、f)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、烷基、h)-C(0)-C2_6 烯基、i)-C(0)_C2_6 炔基、j)-C(0)-C3-M 飽和、未飽和或芳族碳環、k)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C(0)-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、

1) -C(0)0-Ci_6 垸基、m)-C(0)0-C2-6 嫌基、n)-C(0)0-C2-6 炔基、〇)-c(o)o-c3_14飽和、未飽和或芳族碳環、及p) 含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C (0)0-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環，其中任何b)-p)選擇性地以一或多個下列部分取代之： a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3、f)-〇H、g^OCu 烷基、h)-SH、i)-SCh6 烷基、j)-CN、k)-N02、1)-NH2、 ixO-NHCm 烷基 ' iO-NCCm 烷基）2、0)-(:(0)(^-6 烷基、烷基、q)-C(0)NH2、O-C^CONHCu 烷基、烷基）2、Q-NHC^C^Cm 烷基、 -24- 200526649 · u)-S02NH2-、v^SC^NHCu 烷基、w^SC^NiCu 烷基）2、及 X)_S(0)pCi_6 院基； m 爲 0、1、2、3 或 4; η 爲 0、1、2、3 或 4;且 ρ每次出現係個別爲0、1或2。本發明特定具體例包括具有下式之化合物··

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、Μ、 R1、R2、R3、X、m及η如上述之定義。其他具體例包括具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、Μ、 R1、R2、R3、χ、m及η如上述之定義。特定的化合物包括其Α與Β各自選自苯基及吡啶基，且m 與η各自爲〇、1或2者。在一些具體例中，Α-Β爲：

其中A、R2及η如上述之定義。根據這些具體例之特定化合 -25-

200526649 物包括其R2選自Η及F，且η爲0、1或2者。在特定具體例中，Α-Β爲：

其中Α如上述之定義。在不同的具體例中，A-B爲：

其中B如上述之定義。在一些具體例中，R3爲-NR7C(0)R7。在其他具體例中， R3爲-NHC(0)R7。根據這些具體例之特定化合物包括其R7 爲未經取代或選擇性地經一或多個各自選自F或C1之取代基取代的烷基者。此烷基之實例包括，但不限於-CH3、 CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1、-CHC12、-CC13、-CHFC1、 -CF2C1、及-CFC12。在其他具體例，R3爲：

本發明特定具體例包括具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、Μ、 -26-

200526649 φ R1、R2、X、m及η如上述之定義。本發明其他具體例包括具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L'M'R1、！^、 X及m如上述之定義。A選自苯基及吡啶基，R2選自Η及F，

且η爲0、1或2。本發明另外之具體例包括具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、L、Μ、R1 ' R3、X及m如上述之定義。根據這些具體例之特定化合物包括其具有下式者： Μ—X—

〇人CH3

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、L、Μ、R1、 X及m如上述之定義。本發明一些具體例包括具有下式之化合物： -27 -

〇 A 200526649

N H2C—R3,或

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、M、R3及X 如上述之定義。根據這些具體例之特定化合物包括其具有下式者： Ο

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、Μ及X如上述之定義。本發明其他具體例包括具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A'L'M'R1、 R3、X及m如上述之定義。根據這些具體例之特定化合物包括其具有下式者： -28-

200526649

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、L、Μ、R1、 x及Π1如上述之定義。本發明一些具體例包括其具有下式之化合物：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、Μ、X及R3 如上述之定義。根據這些具體例之特定化合物包括其具有下

述之定義。 -29- 200526649 • · 在任何則述之具體例中’ L可爲C 1 _ 6院基，例如-C Η 2 -。此外，X可選自-NR5-、-Ν(Ο)-、及-N(OR5)-，其中R5例如爲Η或C i _6烷基，例如鹵化C ! _6烷基。Μ可例如爲經一或多個選自F、Cl、Br及I之部分取代之Cu烷基，適當的Μ 基之實例包括，但不限於-CH2CH2CH2F及-CH2CH(OH)CH2F。本發明其他具體例包括其結構具有符合下述表1中所列之任一結構的化合物，或醫藥可接受性鹽類、酯或前藥。另一方面，本發明提供一種對應於下述表丨中所列任合一種結構之化合物的醫藥可接受性鹽類、酯或前藥。本發明之 φ 特殊具體例包括對應於下述表1中所列1-14、20-22、24-42、 44-49及5 3 -8 3之任一種結構之化合物的醫藥可接受性鹽類。適當之醫藥可接受性鹽類之實例例如單氫氯酸鹽。本發明進一步提供任合一種前述化合物之合成方法，包括這些化合物之醫藥可接受性鹽類。另一方面，本發明提供一種含一種或多種有效量之前述化合物及醫藥可接受性載劑的醫藥組成物。適當之調配劑詳述於以下第4部分。 _ 一種或多種前述化合物亦可包含於醫藥裝置中，例如，醫藥裝置（例如醫藥支架（stent))可含有或覆蓋一種或多種本發明之化合物。另一方面，本發明提供一種治療哺乳動物微生物感染、病毒感染、寄生蟲疾病、增殖性疾病、發炎性疾病、或胃腸失調之方法。方法包含例如經由口服、非腸胃道或局部路徑，投與有效量之一種或多種本發明化合物或醫藥組成物。 -30- 200526649 # 本發明提供一種哺乳動物之治療方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種本發明化合物之步驟，以改善特殊疾病之症狀，此疾病可選自皮膚感染、醫院肺炎、病毒後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、心房室分流感染、血管感染、腦膜炎、手術預防、腹膜感染、骨頭感染、關節感染、青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌 (心awrews)感染、萬古黴素抗藥性腸球菌 (Ewkrococc/)感染、利奈唑胺抗藥性微生物感染及結核病。 3.本發明化合物之特徵化合物設計、選擇及/或一旦製造後經由上述方法充分運用，可使用熟悉技術者已知之各種分析區別特徵，以鑑定化合物是否具有生物活性。例如，分子可經由傳統試驗區別特徵，包括但不限於以下所述之試驗者，以確定其是否具有預測之活性、結合活性及/或結合特異性。此外，高流量篩選可被用於提高所使用試驗之分析速度，結果上，能快速篩選本文中所述之分子的活性，例如抗癌症、抗細菌、抗黴菌、抗寄生蟲或抗病毒藥劑。而且，使用技術領域中已知之技術，能分析化合物如何與核糖體或核糖體單元作用，及/或有效作爲蛋白質合成之調控者（例如抑制劑）。用於進行高流量篩選的一般方法學描述於例如乃〜/以, High Throughput Screening, (Marcel D ekker，199 8)；及 USP 5，7 6 3，2 63。高流量試驗可使用一種或多種不同試驗技術，包括但不限於以下所述者。 (1)表面結合硏究（Surface Binding Studies):結合試驗之

200526649 變化可被用於篩選新的分子而用於其結合活性，一種方法包括表面卵泡體漿遺傳因子共振（surface plasmon resonance; SPR) ’其可被用以評估與核糖體、核糖體單元或其片段方面有關之分子結合性質。 SPR方法學係經由量子-機械表面卵泡體漿遺傳因子之生成，即時測量二個或多個巨分子間的交互作用。一種裝置 (BlAcore Biosensor RTM from Pharmacia Biosensor, Piscatawy，N.J.)提供多色光線集中光束至金膜（以拋棄式生物感測器“晶片”被提供）與緩衝區（使用者可以調整）之間的交界面。將由羧基化葡聚糖所組成之1 00 nm厚度“水凝膠”接觸至金膜，其提供所欲分析物共價固定之混合物。當集中光束與金膜之自由電子雲作用時，卵泡體漿遺傳因子共振會被增強，所產生的反射光在波長上會有光譜減損而理想上發出共振。藉由分離反射的多色光線成爲其組成波長（依據分光光譜），且決定所減少的頻率，BlAcore建立了一種光學交界面，其精確的報告所生成的表面卵泡體漿遺傳因子共振之表現。當如上述之設計，卵泡體漿遺傳因子共振（此爲減損光譜）在短暫範圍（其槪略地對應於水凝膠之厚度）中對於質量敏感，若一種相互作用對偶之一成分被固定於水凝膠，且相互作用夥伴通過緩衝區而被提供，二成份之間的相互作用基於在短暫範圍內質量之堆積而可被即時測量，且其卵泡體漿遺傳因子共振之對應效果經由減損光譜而被測量出來。此系統允許快速且分子相互作用之敏感性即時測量，而不需標示成分。 -32- 200526649 · (2)螢光極化（Fluorescence Polarization):螢光極化（FP)爲一種測量技術，其可輕易地適用於蛋白質-蛋白質、蛋白質-配位體或RNA-配位體交互作用，以便推導出雨分子間相關反應之IC 5G s及Kds。所欲分子在此技術中與螢光團結合，其一般在系統中爲小分子（在此情形，化合物爲所欲的），含配位體-探針配對與核糖體、核糖體次單元或其片段二者之樣本混合物以垂直之極化光線激發，光線被探針螢光團吸收，而再放射出短時間雷射，測量放射線之極化程度，放射線之極化係根據許多因素，但最重要的在於溶液之黏度及在表面螢光團之分子量。在正確的控制下，放射線之極化程度的改變僅根據表面螢光團之分子量的變化，其轉化成根據溶液中是否不存在探針-配位體配對，或是被結合至受體。基於FP之結合試驗具有許多的重要好處，包括在確實的均項平衡之條件下測量IC5Qs及Kds、分析速度及自動化之適宜性、及在不透明懸浮液及有色溶液中篩選之能力。 (3)蛋白質合成：除經由前述生化試驗鑑定之外，期待該化合物亦可被鑑定爲核糖體或核糖體次單元功能活性之調節劑（例如蛋白質合成之抑制劑）。此外，更特殊的蛋白質合成抑制試驗可經由投與化合物至整個有機體、組織、器官、小器官、細胞、細胞或次細胞萃取物、或純化的核糖體製劑而進行，並觀察決定其藥理學及抑制性質，例如其抑制蛋白質合成之抑制常數（IC5〇)。可進行3H白胺酸或甲硫胺酸之組合或相似之實驗，以審慎調查蛋白質合成活性。在該分子存在下，細胞中蛋白質合成之數 -33- 200526649 · 量或比例上之變化係指分子爲蛋白質合成之調節劑。在蛋白質合成比例或數量上之減少係指分子爲蛋白質合成之抑制劑。再者，化合物可在細胞程度上被試驗抗增殖或抗感染特性，例如標的有機體爲微生物，該化合物之活性可經由該微生物在含有或缺乏北合物之培養基中生長而試驗之，生長抑制可表示分子可作用如蛋白質合成抑制劑。更具體而言，該化合物對抗細菌性病原體之活性可經由化合物抑制已鑑定之人類病原菌菌株之生長能力而被證明。爲了此目的，可收集細菌性菌株之名冊，包含不同標的病原性種別，一些含有抗藥性機制已被鑑定。這些有機體名冊之用途得以定義結構 -活性關聯性，不僅談到效力及光譜，而且亦具有預防抗藥性機制之觀點。試驗可根據如The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)基準C C L S. M7 -A 5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically ； Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7 7-562W-3W-9乃所公佈之傳統方法學，於微滴定盤中進行。 4.調配物及投與本發明化合物可被用於預防或治療多種人類或其他動物之疾病，包括例如細菌感染、黴菌感染、病毒感染、寄生蟲感染及癌症。其意圖爲，一旦鑑定，本發明活性分子在使用前可被倂入任何適當之載劑，活性分子之劑量、投與方式及 -34- 200526649 · 適當載劑之用途將根據預期的接受者及標的有機體。獸醫用及人類醫學使用之本發明化合物之調配物，基本上包括此化合物與醫藥可接受性載劑之組合。載劑應該爲“可接受性”合理的與調配物之其他成分可以相容，且對於接受者並非有害。在此方面，醫藥可接受性載劑意圖包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌及抗黴菌劑、等張及吸收延遲劑等，並符合醫藥投與。此介質及藥劑關於醫藥活性物質之使用在技術領域上已被熟知，除了在任何與活性化合物不相容之傳統的劑質及藥劑範圍內之外，其在組成物中之用途皆被考慮，補充的活性化合物（根據本發明而被確認或計畫及/或技術上已知的）亦可倂入組成物中，調配物傳統上可存在於劑量單位形式中，且可經由任何藥理/微生物學技術中已熟知之方法加以製備。一般而言，一些調配物經由將化合物帶入液體載劑或細微分離的固體載劑或二者中與其組合而加以製備，然後，如果需要，將產物塑形成爲所欲之調配物。本發明醫藥組成物應該調配成符合其欲投與之路徑，投與路徑之實例包括經口或非經腸胃道，例如血管內、皮內、吸入劑、經皮（典型的）、經黏膜及經直腸投與。用於非經腸胃道、皮膚內或皮下適用之溶液或懸浮液可包括下列成分··無菌稀釋液’例如注射用水、食鹽水溶液、混合油劑、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或甲基苯甲酸酯類；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸 -35-

200526649 · 檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖，pH可以酸或鹼調整，例如氫氯酸或氫氧化鈉。口服或非經腸胃道投與所使用之溶劑可經由任何醫藥技術所熟知之方法製備，例如 Remington，s Pharmaceutical Sciences f 18 th e d. (Mack Publishing Company, 中戶斤述者。非經腸胃道投與所使用之調配物亦可包括用於口腔投與之甘胺膽鹽、用於直腸投與之甲氧基水楊酸鹽、或用於陰道投與之檸檬酸。非經腸胃道製劑可被包含於安瓿瓶、拋棄式注射器或玻璃或塑膠製多劑量藥水瓶中。直腸投與用栓劑亦可經由將藥劑與無刺激性賦形劑混合而製備，賦形劑可例如爲可可奶油、其他甘油酯類或其他組成物，其在室溫下爲固體，而在體溫下則爲液體。調配物亦可包括例如聚乙二醇之聚烷基二醇、植物來源之油類、及氫化萘，直接投與用之調配物可包括甘油及其他高黏度組成物。其他對於這些藥劑可能有用之非經腸胃道載劑包括乙酸伸乙基-乙烯酯共聚物顆粒、滲透性泵浦、可植入之注射系統及微脂體。吸入投與用調配物可含如賦形劑，例如乳糖，或可含例如聚氧乙烯ία 桂基醚、甘胺膽鹽及脫氧膽鹽之水溶液，或鼻滴液投與形式之油性溶液，或鼻內施用之凝膠。停滯灌腸劑亦可被用於直腸輸送。適於口服投與之本發明調配物可爲下列形式：分離劑量單位，例如膠囊、動物膠膠囊、小藥囊、錠劑、片劑或喉糖錠，其各含預先決定劑量的藥劑；粉劑或顆粒組成物；溶液或於水溶液或非水溶液中之懸浮液；或水包油乳劑或油包水乳 -36 - 200526649 · 劑。藥劑亦可以大藥九、糖果劑或糊劑之形式投與。錠劑可經由將藥劑與選擇性地一種或多種輔助成分壓縮或模製而製造。製備壓縮錠劑可經由在適當之機器中，壓縮非流動形式之藥劑，例如粉劑或顆粒，選擇性地經混合黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑。製備模製錠劑可經由在適當之機器中，將粉末藥劑與以惰性液體稀釋劑濕潤之適當載劑的混合物模製。口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用之載劑。爲了口服治療頭與之目的，活性化合物可倂入賦形劑，使用液體載劑所製備之口服組成物而使用作爲漱口藥劑者，包括含液體載劑之化合物，且被經口施用並漱口及吐出或吞入。醫藥可接受性結合劑、及/或佐劑材料可包括作爲組成物之一部。錠劑、九劑、膠囊、片劑等可含任何下列成分，或相似性質之化合物：結合劑，例如微晶纖維素、特拉加康斯樹膠（gum tragacanth)或動物膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；分解劑，例如藻酸、伯凝膠（Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或史塔羅特（Sterotes);助滑劑，例如膠狀二氧化矽；甘味劑，例如蔗糖或糖精；或風味劑，例如薄荷糖、水楊酸甲酯或柑橘風味劑。適於注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液（水溶性）或分散劑，及用於無菌注射溶液或分散劑之即時製劑的無菌粉末。關於血管內投與，適當載劑包括生理食鹽水、抑菌水、 Cremophor ELTM (BASF, Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)，其在製造及儲存之情況下爲安定的，且應該保持 200526649 _ 對抗如細菌及黴菌之微生物的污染作用。載劑可爲溶劑或含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）之分散介質，及其適當的混合物。適當的流動性可被維持，例如藉由使用如磷脂之包衣、藉由維持關於分散之所需顆粒大小、及藉由使用表面分散劑。在許多情況，組成物中較佳的包括等張劑，例如糖類、例如該甘露醇、葡萄糖醇之聚醇類、氯化鈉。注射組成物之延長吸收可經由攜帶關於組成物中包含延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鋁及動物膠。無菌注射溶液之製備，可經由倂入含所需量活性化合物之適當溶劑與一種或合倂上述所列舉之成分，如果需要，隨後以過濾器滅菌。一般而言，分散劑之製備，係經由將活性化合物倂入含基礎分散介質之無菌媒介物及上述列舉之其他所需成分。關於用於製備無菌注射溶液之無菌粉末，製備方法包括由先前其無菌過濾溶液，真空乾燥及冷凍乾燥，其產生之活性成分粉末添加任何額外所需之成分。適於關節內投與之調配物可爲藥劑之無菌水性製劑形式，其可爲微晶纖維素形式，例如爲水性微晶懸浮液形式。微脂體調配物或生物可降解聚合物系統亦可被用於保存藥劑而用於關節內及眼睛投與。適於包括眼睛治療之局部投與之調配物，包括液體或半液體製劑，例如軟膏、外用藥水、凝膠、外敷劑、水包油或油包水乳劑，例如乳霜、油膏或糊劑；或溶液或懸浮液，例如滴劑。局部投與皮膚表面之調配物之製備，可經由分散藥劑與皮膚可接受性載劑，例如外用藥水、乳霜、油膏或肥皂。 -38- 200526649 · 特別有用的載劑係能夠在皮膚上形成薄膜或薄層，以固定施用並抑制移動。關於局部投與至內部組織表面，可將藥劑分散於液體組織黏著物或其他已知增加吸收之物質中，施於組織表面。例如使用羥基丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液是有利的。或者是，組織-塗覆溶劑，例如可使用含果膠調配物。關於吸入治療，以噴霧施與之粉末（自動推進或噴霧調配物）的吸入可使用噴霧器或噴霧罐，此調配物可爲細微粉末形式，而自粉末吸入裝置或自動推進施與粉末調配物經肺臟投與。關於自動推進溶液及噴霧調配物，效果之達成可經由選擇具有所欲噴霧特性之活塞（即能夠產生具有所欲顆粒大小之噴霧），或經由倂入活性成分作爲已控制顆粒大小的懸浮粉末。關於經由吸入投與，化合物亦可以液化氣體噴霧之形式自加壓罐、或含適當推進劑（例如二氧化碳之氣體）之配藥器、或噴霧器傳送。全身投與亦可藉由經黏膜或經皮膚之方式。關於經黏膜或經皮膚投與，適於滲透障壁之穿透劑被使用於調配物，此穿透劑通常爲技術上已知，且包括例如用於經黏膜投與之清潔劑及膽鹽。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧劑或栓劑達成。關於經皮膚投與，活性化合物一般被配入技術上熟知之油膏、軟膏、凝膠或乳霜中。活性化合物可與可保護化合物抵抗自身體快速排除之載劑一起製備，例如控制釋放調配物，包括植入及微膠囊化輸送系統。可使用生物可降解性、生物可相容性聚合物，例如 -39- 200526649 • · 乙酸伸乙基乙烯酯、聚酐、聚羥乙酸、膠原、聚原酸酯 (polyorthoesters)及聚乳酸。用於製備這些調配物之方法顯見於熟悉技術者。微脂體懸浮液亦可使用作爲醫藥可接受性載劑，其可根據熟悉技術者已知之方法製備，例如USP 4,522,811 中所述。爲了投與方便及劑量統一，口服或非經腸胃道組成物可調配成劑量單位形式，劑量單位形式係指物理上分離之單位，適於作爲治療病患之單位劑量；每一單位含有被估計產生所欲治療效果之預先確定劑量的活性化合物，與所欲醫藥載劑結合。本發明劑量單位形式之詳述被指示並直接根據活性化合物獨特特徵、及特定達成治療效果、與合成此類用於個別治療的活性化合物技術上本質的限制。此外，投與可經由大九劑之周期性注射，或自外源貯器（例如血管內注射袋）以多數連續血管內、肌肉內或腹膜內投與。黏著至組織表面時係被要求組成物可包括分散於纖維蛋白原-凝血酶組成物或其他生物粘著性之藥劑，然後化合物可被塗敷、噴灑或其他施用於所欲組織表面。或者是，藥物可被調配而用於非經腸胃道或口服投與至人類或其他哺乳動物，例如施以有效量（例如提供適當藥劑濃度至標的組織之量，而一次足以引起所欲之效果）。活性化合物被使用於部分移植程序時，其可在組織或器官自捐贈者移植前被提供至被移植的活組織或器官，化合物可被提供至捐贈者宿主。或者是，另外一旦自捐贈者移除，器官或活組織可被置於含活性化合物之保存溶液中。在所有的 -40- 200526649 # φ 情況中，活性化合物可使用本文中所述及/或技術中已知之任何方法及調配物，直接投與至所欲組織，例如經由注射至組織，或可被全身性地提應，或者是經由口服或非經腸胃道投與。藥物含部分組織或器官保存溶液時，任何商業上可獲得之保存溶液可被有利的使用，例如技術上已知的有益溶液包括 Collins 溶液、Wisconsin 溶液、Belzer 溶液、Eurocollins 溶液及乳酸鹽化R i n g e r氏溶液。經由本文所述之方法確認或設計之活性化合物可被投與至個體，以治療疾病（預防或治療）。在與此種治療結合上，可考慮醫藥遺傳（即硏究個體基因型與個體對於外源化合物或藥劑之反應間的關係），治療之代謝差異經由改變劑量與醫藥活性藥物之血液濃度間的關係，可導致嚴重的毒性或治療上之失敗，因此，醫師或臨床醫師可考慮運用關於醫藥遺傳硏究獲得之知識，以決定是否投與藥物及修改劑量及/或以藥物治療之治療攝生法。在治療或對抗哺乳動物之細菌感染之治療用途上，化合物或其醫藥組成物將以口服、非經腸胃道及/或局部地投與，其以在動物進行治療時獲得及保持一種濃度之劑量，即活性成分之數量或血液濃度或組織濃度，其在抗微生物上有效的。“有效量”一詞被理解爲本發明化合物存在於或被受以足以誘導出生物活性之量的意思，例如抗微生物活性、抗黴菌活性、抗病毒活性、抗寄生蟲活性及/或抗增殖活性。一般而言，活性成分劑量之有效量範圍約在〇· 1至約1 00，較佳的約爲1.0至約50 mg/kg之體重/每日。治療量亦有可能 -41 - 200526649 • Φ 根據此種如疾病形式及程度或治療上之指示、特定病患之完全健康狀態、被遞送化合物之相關生物效力、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及形式、投與路徑等之變異性。再者，應被理解的是，起始投與劑量可增加超過上述較高濃度，以便快速達到所欲之血液濃度或組織濃度，或起始劑量可小於最適當劑量，且每日劑量可在療程期間根據特定情況而曰益增加。如果需要，每日劑量亦可區分成治療之多數劑量，例如每日二至四次。【實施方式】在下列實例中，核磁共振（NMR)波譜獲自Bruker Avance 300或Avance 500分光計，或在一些情況下獲自GENicolet 3 00分光計。一般反應溶劑爲高性能液相層析（HPLC)梯度或美國化學協會（American Chemical Society ; ACS)梯度，且除另有說明之外，自製造商獲得無水物。“層析”或“經由矽凝膠純化”除另有說明之外，係指使用矽凝膠之驟管柱層析 (EM Merck，Silica Gel 60，23 0-400 篩孔）。以本發明合成有關之示範化合物例示於表1，在表中，緊接於化學名稱前之（±)符號意指化合物爲關於任何非指定對掌中心之外消旋。波狀鍵係指取代基可爲順式（cis)或反式 (trans)，或其二者之混合。此外，化學名稱係便利起見而給予，且並不意圖加以限制所指之化學結構。在範圍上，有化合物之化學名稱與結構之間的差異，應以化合物之結構爲準。且，根據便利性及有效的選擇，可給予特定化學結構一種以上之化學名稱，例如非限制性實例，下述化合物1以立 -42 - 200526649 # 體化學圖示表示甲基乙醯胺取代基在噚唑烷酮右側，但無表示羥基取代基之立體化學。化合物1被命名爲“ 5 S ”立體化學表示在對掌碳中心連接乙醯胺取代基。然而，化合物1亦以（土）名稱被命名，係指立體化學並不確定，或化合物爲關於羥基取代基之外消旋，其無圖示出立體化學。本發明化合物可以如鹽類、酯類及前藥被製備、調配及提供。方便起見，表1中之化合物一般並無顯示所指之鹽類、酯類或前藥形式，且表中通常並不命名進一步限制此鹽類、酯類或前藥。例如非限制性實例，具有丙胺基之化合物2, 被圖示爲自由鹼化合物，然而其可被製備成氫氯酸鹽，如提供化合物之合成程序中所指。

表1 化合物編號結構 1 〇H 〇 F Hfi 丫。 (土 )(5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(3,3,3·三氟-2-羥基-丙基胺基)-甲_•雙苯基-4-基}-2- 酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 2 Η (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(3,3,3·三氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基_4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 -43 - 200526649 攀 · 3 H } NV (5R)-3-{2-氟_4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲_-雙苯基-4-基}_5-(異曙唑-3-基氧基曱基)-噚_定-2-酮 4 (5尺)-3-{2-氣-4’-[(3-氣-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4_基}-5-[1，2,3]二嗤-1-基甲基-B号唑啶-2-酮 5 0 (5S)-N-(3-{2-氟_4’-[(2-氟-乙基胺基)-甲基]-雙苯基_4-基}-2·酮基-噚唑卩定-5- 基甲基)_乙醯胺 6 F 广/ F HN 丫。 (5S)-N-[3-(4’-{[雙-(2-氟-乙基)-胺_-甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)·2-酮基-卩号唑陡-5-基甲基]-乙醯胺 7 F HNv 产 (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基_4-基}-2-酮基-噚唑陡-5- 基甲基)-乙醯胺

-44- 200526649 #

8 F—^^ F Hri.^0 (5S)-N-[3-(4’-{[雙-(3-氟-丙基)-胺®-甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基]-乙醢胺 9 0 (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(4-氟-丁基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2.基-噚唑D定-5- 基甲基}-乙醯胺 10 ^N^o-^>Nbi / F HN. 丫 (5S)-N-[3-(4’-{[雙-(4-氟·丁基)-胺基]-甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)-2-酮基-曙唑啶-5-基甲乙醯胺 11 (5S)-N-[3-(2-氟-4’-{[(3-氟-丙基)-甲基]-胺基卜甲基)-雙苯基-4-基]-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基]-乙醯胺 12 0 (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(4,4,4-三氟-丁基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑 D定-5-基甲基)-乙醯胺

-45 - 200526649

13 F HN 丫0 (5S)-N-[3-(3-親-4-{6-[(3-氣-丙基胺基)-甲基]-卩比D定-3-基}-苯基)-2-嗣基-曙口坐啶-5-基甲乙醯胺 14 F—/ F (5S)-N-{3-[4-(6-{[雙-(3-氣-丙基)_胺基]-甲基}-t!比Π定-3-基)-3-氣-本基]-2-醒基 -曙唑啶-5-基甲基}-乙醯胺 15 0 (5S)-N-{3-[2-氟-4’-(3,3,3-三氟-丙基硫烷基甲基)-雙苯基-4-基]-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基}-乙醯胺 16 (5S)-N-{3-[2-氟-4’-(3，3，3-三氟-丙院-1-亞磺醯基甲基)-雙苯基-4-基]-2-酮基 -噚唑啶-5-基甲基}-乙醯胺 17 (5S)-N-{3-[2-氟-4’-(3-氟-丙基硫烷基甲基)-雙苯基-4-基]-2-酮基-噚唑陡-5- 基甲基}-乙醯胺 18 (5S)-N-{3-[2-氟-4’-(3-氟-丙烷小亞磺醯基甲基)-雙苯基酮基-腭唑

-46- 200526649 ·

-47 - 200526649

24 OH °\\ F HN y=〇 (±)(5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-2-羥基-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基- 曙唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 25 F ΗΝ Υ° (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(2,2,3,3,3-五氟-丙基胺基)甲基]-雙苯基-4_基}-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 26 F HN Y° (5S)-N-(3-{4’-[(3-氯-丙基胺基)-甲基]-2-氟-雙苯基-4-基}_2_氧基-曙唑D定-5- 基甲基)-乙醯胺 27 ' V F HN Y° (58)*^-[3-(4’-{[雙-(3-漠-嫌丙基)-胺基]-甲基}-2-氣-雙苯基-4-基)-2-酬基-[%· 唑啶-5-基甲基]-乙醯胺 28 F HN Y° (5S)-N-(3-{4’-[(3-溴.丙基胺基)-甲基]-2-氟-雙苯基-4-基}-2-酮基-Bf唑啶 -5-基甲基)-乙醯胺

-48- 200526649

29 F HN (5S)-N-(3-{4’-[(3-氯.丙基胺基)-甲基]-2-氟-雙苯基-4-基卜2-酮基-噚唑啶 -5-基甲基)-乙醯胺 30 F HN . y=〇 (58)~^-(3-{2-氣-4’-[(3,4,4-二氣-丁-3-儲基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-嗣基- 曙唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 31 C'V 0 c,^N"-〇-p-<X F HN >° (5S)-N-{3-(4’-{[雙-(3-氯-嫌丙基)-胺基]-甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)_2-酮基-Df 唑啶-5-基甲基卜乙醯胺 32 F HN )=° (5S)-N-(3-{4’-[(3,3-__•氣-儲丙基胺基)-甲基]-2-截-雙苯基-4-基}-2-嗣基-卩亏口坐 B定-5-基甲基)-乙酿胺 33 ' V F HN )=°

-49- 200526649

(5S)-N-[3-(4’-{[雙-(3,3-二氟-嫌丙基)-胺甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)-2-酮基 -曙唑啶-5-基甲基]-乙醯胺 34 F HN Ν==0 (5S)-N-(3_{2-氟-4’-{(2,2,2-三氟_乙基胺基)-甲基}-雙苯基_4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 35 \ 〇v F HN • (5S)-N-[3-(2·氟-4’-{[(3-·-丙基)_(2_甲基硫烷基-乙基)-胺基]-甲基}•雙苯基斗基)_2掘基-曙唑啶_5_基甲基]-乙醯胺 36 山〆 HN (5S)-N-(3-{2-__4’-[(3-氟-2-酮基-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 37 F^lLrvrv〇h F HN )=° (5S)-N-{3-(2-氟-4’-{[(3-氟-丙基)-經基-胺基]-甲基}-雙苯基-4-基)-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基}-乙醯胺 38 F HN

-50- 200526649 # (5S)-N-(3- {4’-[(2,2-二氟-乙基胺基)-甲_-2-氟_雙苯基-4-基}-2-酮基-曙唑啶·5_基甲基)-乙醯胺 39 F (5R)-5-氯甲基-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-卩号唑B定-2- 酮 40 F HN (±)(5S)-N-(3-{2·氟-4’-[(2-氟-1-甲基-乙基胺基)-甲基]雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 41 F HN (5S)-N-(3-{4’-[(3-溴-3,3-二氟-丙基胺基)-甲基]-2-氟·雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 42 厂]-Tit (5R)-3-{2·氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-5-(3仏[1，2,3]三唑-4- 基硫烷基甲基)-曙唑啶-2-酮 43 Y F v (5R)-{4’-[5·(乙醯基胺基-甲基)-2-酮基-卩署唑啶-3-基]-2’-親-雙苯基-4-基甲基H3-氟-丙基)-胺基甲酸第三丁酯

-51 - 200526649

44 F HN (5R)-N-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-曙唑陡-5- 基甲基)-乙醯胺 45 F HN h° (土 )(5S)-N-(3- {2-氣-4’-[(3-氣-2-甲氧基-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-嗣基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 46 〆 (±)(5R)-3-{2-氟-4’-{(3·氟_2_經基-丙基胺基)-甲基卜雙苯基-4-基}-5-[1，2,3]三唑-1-基甲基-噚唑啶-2-酮 47 F HN >=〇 (±)(5S)-N-(3- {4’-[(2-氯-3-氣·丙基胺基)-甲基]-2-氣-雙苯基-4-基} -2-嗣基-曙唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 48 / F ΗΝγ° (5S)-N-(3-{2-氣-4’-[(3-氣-丙基亞胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-嗣基-1%哗H定 -5-基甲基)-乙醯胺

-52- 200526649

49 F—^ OH 〇 F hn 丫。 (5S)-N-[3-(2-氟-4’-{[(2-氟-乙基)-經基-胺_-甲基}-雙苯基-4-基)-2-酮基-噚唑啶-5-基甲乙醯胺 50 ο ψ Κ γ° _. V F OH (511)-3-(4’-{{第三丁氧基羰基-(3-氟-丙基)胺基}-甲基}-2-氟-雙苯基-4-基)-2-酮基-曙唑啶-5-竣酸 51 ψ κ Y \ F NH2 (5R)-[4’-(5-胺甲醯基-2-酮基-曙唑啶-3-基)-2’-氟-雙苯基-4-基甲基H3-氟-丙基)-胺基甲酸第三丁酯 52 ψ κ y v F °χ (5R)-3-(4’-{[第三丁氧基羰基-(3-氟-丙基)-胺基]-甲基}-2-氟-雙苯基_4_基)_2· 酮基-噚唑啶-5-羧酸甲酯 53 / Ν〇γ° F °\ (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-羧酸甲酯

-53 - 200526649

54 F NH2 (5尺)-3-{2-裁-4’-[(3-親-丙基胺基)甲基]-雙苯基-4-基}-2-陋基-1%11坐卩定-5-殘酸醯胺 55 F OH (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基·4-$}-2.基-噚唑啶-5-羧酸 56 ρ η、 (5以)-3-{2-親-4’-[(3-氣-丙基胺基)-甲基]-雙本基-4_基}-2-醒基-1%哗卩疋-5-竣酸(2备乙基)-醯胺 57 F (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-5-經基甲基-5-甲基- 噚唑啶-2-酮 58 一 (5S)-N-(3_{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]雙苯基-4-基}-5-甲基-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙酿胺 59 一卜 ν3 (5R>5-疊氮基甲基-3-{2-氟-4’·[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基·4-®}-5-甲基 •噚唑啶-2-酮

-54- 200526649 ·

60 ο F (5R)-3- {2-氟_4，-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基} -5-甲基-5-[ 1，2,3]三唑 -1-基甲基-曙唑啶-2-酮 61 F HN (土 )(5S)-N-(3-{4，-[(2-疊氮基-3-氟-丙基胺基)-甲基]-2-氟-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 62 F^Nv-〇-C>XV HN (5R)-N-[3-(6-{4-[(3-氟-丙基胺基)·甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-4,5-二氫-異噚唑 -5-基甲基]-乙醯胺 63 HN (5R)-N-(3-{4’-{(3-氟-丙基胺基)-甲基}-雙苯基-4-基}-4,5-二氫-異噚唑-5-基甲基)-乙醯胺 64 (5R)-3-{2-氟·4’-[(3-氟丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4_基}-5-(4-經基甲基-[1，2,3] 三唑-1-基甲基)-噚唑啶-2-酮 65 F (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-5-(5-經基甲基-[1，2,3] 三唑小基甲基)_噚唑啶_2_酮

-55 - 200526649

66 F (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-5-(4-經基甲基-5-甲基 -[1，2,3]三唑-1-基甲基)-曙唑啶-2-酮 67 一 F (5R)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-5-(5-經基甲基-4-甲基 -{1，2,3}三唑-1-基甲基)-卩萼唑啶-2-酮 68 (5R)-5-(4,5-雙-甲氧基甲基-[1，2,3]三Π坐-1-基甲基)-3-{2-氟-4’-[(3_氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-曙_定-2-酮 69 F 0 (5S)-2,2-二氟-N-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 70 〜又 (5R)-N-[l-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲_-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶 -5·基甲基)·1Η·[1，2,3]三唑斗基甲基]·乙醯胺 71 νϊ^ γΗ (5S)-N-(3-{2-氟-4’-{(3-氟-丙基胺基)-甲基}-雙苯基-4-基卜2-酮基-噚唑Π定-5- 基甲基)-甲醯胺 72

-56- 200526649

(5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(3·氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-Df唑D定-5- 基甲基)-丙醯胺 73 F 0 (5S)-環丙烷羧酸（3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基)-醯胺 74 (5S)-N-(3-{2-氣-4’-{(3-氟-丙基胺基)-甲基j-雙苯基-4-基}-2-酮基-B萼唑D定-5-基甲基)_3_p比啶_3_基-丙烯醯胺 75 (5R)-5-(4-乙基硫烷基甲基-[1，2,3]三唑小基甲基)-3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-曙唑D定-2-酮 76 (5R)-5-(5-乙基硫烷基甲基_[1，2,3]三唑-1-基甲基)-3-{2-氟-4’_[(3-氟-丙基胺基)-甲_-雙苯基-4-基}-噚唑啶-2·酮 77 F’ HN ㈤(5S)-N-(3-{4’-[(2-胺基-3-氟-丙基胺基)-甲基]-2-氟-雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 78 F 0 (5S)-2,2-二氯-N-(3-{2-氟-4，-[(3-氟-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基- 噚唑啶-5-基甲基}-乙醯胺

-57 - 200526649 • · 79 (5S)-2-氯-N-(3-{2-氟-4’-[(3-氣-丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基-乙醯胺 80 F HN (5S)-N-(3-{2-氟-4’-[(2-氟-嫌丙基胺基)-甲基]-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶 -5-基甲基)-乙醯胺 81 F HN (土 )(5S)-N-(3-{4，-[(2,3-二氟-丙基胺基)-甲基]-2-氟雙苯基-4-基}-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基)-乙醯胺 82 ψ κ \° __ _ V F OH (5R)-[2’-氣-4’-(5-經基甲基-2-0¾基-卩萼卩坐陡-3-基)-雙苯基-4·基甲基]-(3-氣-丙基)-胺基甲酸第三丁酯下列流程敘述一些可用於合成本發明化合物之例示化學方法，然而，應察覺的是，所欲化合物可使用其他另一技術上已知之化學方法合成。

實例1 -芳基碘化物1 0 1之合成方法A -58- 200526649 · 流程1敘述芳基碘化物1 0 1之合成，一種有用於製造本發明化合物之中間產物。流程1

F

90

CBZCI，K2C03 THF/H2〇f 25°C

胺91之合成在含氯甲酸苯甲酯（CBZC1，31.58 g，185.1 mmol, 26.1 mL， 1·1當量）之THF(50 mL)溶液於室溫下氮氣（N2)中逐滴添至反應混合物之前，將含氟苯胺90(18.7 g，168.3 mmol)之四氫呋喃（THF，150 mL)溶液以碳酸鉀（K2C03，46.45 g，3 3 6.6 mmol，2.0當量）及水（H2O)(150 mL)處理，所產生之反應混合物於室溫攪拌2小時（h)。當薄層層析（TLC)顯示反應完全時，將反應混合物以H20(100 mL)及乙酸乙酯（EtOAc，100 mL)處理，將兩層分離，且水層以EtOAc(2 X 100 mL)萃取， -59 - 200526649 # 合倂之有機萃取物以H20(2 x 1 00 mL)及飽和氯化鈉水溶液 (NaCl，100 mL)清洗，於硫酸鎂（MgS04)上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲（3-氟-苯基）-胺基甲酸苯甲酯（胺91，39.2 g，產率95%)之淡黃色油狀物，此產物不再純化而直接使用於後續反應。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5·23 (s，2Η，OCH2Ph)，6.75-6.82 (m，2Η)， 7.05 (dd, 1H, 1.4, 8.2 Hz), 7.22-7.45 (m， 6H).

Ci4Hi2FN〇2? LCMS (El) m/e 246 (Μ + +H) 〇醇92之合成在N2下逐滴添加正丁基鋰（n-BuLi，2.5 M之己烷溶液， 70·4 mL，176 mmol，1·1 當量）溶液前，先將含胺 91(39.2 g， 160.0 mmol)之無水THF(300 mL)溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78°C。在含（R)-(-)-丁酸縮水甘油酯（25.3 7 g，24.6 mL， 176 mmol, 1.1 當量）之無水 THF (1 0 0 mL)於-7 8 °C、N2 下逐滴添加至反應混合物之前，將所產生之反應混合物繼續於一7 8它中攪拌1 h。於N2下逐漸溫熱至室溫12 h之前，先將所產生之反應混合物於-78 °C中攪拌30分鐘（mm)。當TLC 及高性能液相層析/質譜法（HPLC/MS)顯示反應完全時，將反應混合物以 H20(200 mL)終止，並在添加 EtOAc(200 mL) 前，先將將所產生之混合物於室溫攪拌1 h。將二層分離，且水層以 EtOAc(2xlOO mL)萃取，合倂之有機萃取物以 H20(2xl00 mL)及飽和 NaCl 水溶液（1〇〇 mL)清洗，於 MgS04 上乾燥，並於真空中濃縮，當多數溶液蒸發後，白色結晶自縮溶液中沉澱，然後將殘餘物以20% EtOAc/己烷（100 mL) 200526649 處理，並將所產生之漿體於室溫攪拌30 min，過濾收集固體並以 20% EtOAc/己烷（2x50 mL)清洗，而獲得乾燥之 (5R)-(3-(3-氟-苯基）-5-羥基甲基-曙唑啶-2-酮（醇92，24.4 g， 7 2.3 %產率）之白色結晶，此產物不再純化而直接使用於後續反應。4 NMR (300 MHz，DMS0-d6) (5 3 · 3 4 - 3.7 2 (m，2 Η)， 3.83 (dd，1Η，《/= 6.2，9.0 Ηζ)，4.09 (t，1Η，/= 12.0 Ηζ)，

4·68·4.75 (m，1H)，5.23 (t，1H，/= 5.6 Hz，OH)，6.96 (m， 1H), 7.32-7.56 (m, 3H). Ci〇Hi〇FN03, LCMS (El) m/e 212 (M+ + H)。醇93之合成

將含醇 92(1 0.74 g，50.9 mmol)之三氟乙酸（TFA，50 mL) 溶液於 25 °C 以碘丁二醯亞胺（12.03 g，53.45 mmol，1.05 當量）處理並攪拌2 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物於2 5 °C以 H2O(100 mL)及20% EtOAc/己烷（100 mL)處理，且在冷卻至 0-5 °C 2 h之前，先將所產生之混合物於25 °C攪拌30 min，過濾收集白色固體，以H2 0(2 X 25 mL)及20% EtOAc/己烷（2 X 25 mL)清洗，於真空中乾燥，而獲得所欲之（5 R)-3-(3-氟-4-碘-苯基）-5-羥基甲基-噚唑啶-2-酮（碘-醇93, 15.1 g，88%產率）之非純白粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。1H NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (dd, 1Η, J= 4.2, 12.6 Hz), 3.67 (dd, 1H, J= 3.0, 12.6 Hz), 3.67 (dd? 1H5 J = 6.3, 9.0 Hz), 4.07(t, 1H, J= 9.0 Hz), 4.72 (m, 1H)5 5.21 (br. s，1H, OH)，7.22 (dd，1H，/= 2.4，8.4 Hz)，7.58 (dd，1H，·/ = -61- 200526649 # m 2.4，11.1 Hz)，7.81 (dd，1H，/= 7.8，8.7 Hz). C10H9FINO3, LCMS (El) m/e 3 3 8 (M+ + H). 甲磺醯酯94之合成將含碘-醇 93 (25.2 g，74.8 mmol)之二氯甲烷（CH2C12，150 mL)以三乙胺（TEA 或 Et3N，15.15 g，20·9 mL，150 mmol，2.0 當量）於25 °C處理，並於0-5 °C、N2下逐滴導入氯化甲磺醯基（MsCl，10.28 g，6.95 mL，89.7 mmol，1.2 當量）至反應混合物之前，先將所產生之混合物冷卻至0-5 °C，所產生之反應混合物繼續於〇-5°C、N2下攪拌1 h。當TLC及HPLC/MS 顯示反應完全時，反應混合物以H20(1 00 mL)及CH2C12(100 mL)終止，分離二層，並將水層以CH2C12(100 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H20(2xl00 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之（5R)-甲磺酸 3-(3-氟-4-碘-苯基）-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基酯（甲磺酸酯94，30.71 g， 98.9 %產率）之非純白粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。ChHhFINOsS，LCMS (El) m/e 416 (M+ + H). 苯二甲醯亞胺95之合成將含甲磺酸酯94(26.38 g，（53.57 mmol)之無水二甲基甲醯胺（DMF, 120 mL)溶液於25°C以固體苯二甲醯亞胺鉀 (12.95 g，70.0 mmol, 1.1當量）處理，並將所產生之反應混合物溫熱至7〇°C 2 h，當TLC及HPLC顯示反應完全時’將反應混合物冷卻至室溫，再以H2〇(400 mL)終止，在冷卻至 0-5 °C 1 h之前，先將所產生之混合物於室溫攪拌1〇 min ’ -62-

200526649 過濾收集白色沉澱物，以水（3x100 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得所欲（5i?)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基）-2-酮基-噚唑啶 -5-基甲基]-異吲哚-1,3-二酮（苯二甲醯亞胺 95，27.85 g， 94%)之非純白粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。C18H12FIN204，LCMS (El) m/e 467 (M+ + H). 胺96之合成

將含苯二甲醯亞胺 95 (23.3 g，50.0 mmol)之乙醇（EtOH， 150 mL)溶液於 25t：以胼單水合物（12.52 g，12.1 mL，250 mmol, 5.0當量）處理，並將所產生之反應混合物溫熱至回流 2 h，反應混合物回流而形成白色沉澱物。當TLC及HPLC 顯示反應完全時，在以H2 0(1 00 mL)終止前，先將反應混合物冷卻至室溫，然後水溶液以CH2C12 (3x200 mL)萃取，並將合倂之有機萃取物以H20(2xl00 mL)及飽和NaCl水溶液 (100 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲（5^)-5-胺基甲基-3-(3-氟 _4_碘-苯基）-噚唑啶-2-酮（胺96，16.0 g，95.2%產率）之白色粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。 Ci〇Hi〇FIN2〇2, LCMS (El) m/e 3 3 7 (M+ + Η). 芳基碘化物101之合成將含胺 96(16.0 g，47.6 mmol)之 CH2C12(150 mL)懸浮液於 25°C 以 ΤΕΑ(9·62 g，13.2 mL，95.2 mmol，2.0 當量）處理，並在以乙酸酐（Ac20，7.29 g，6.75 mL，71·4 mmol，1.5 當量）及 4-#, TV-二甲基胺基吡啶（D MAP，58 mg，0.5 mmol，0.01 當量）於0-5 °C、N2下處理之前，先將所產生之反應混合物冷卻至 -63-

200526649 〇-5°C，所產生之反應混合物繼續於0-5°C攪拌2 h。當TLC 及HPLC顯示反應完全時，反應混合物以H20( 1 00 mL)終止，分離二層，並將水層以CH2C12(2x50 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H20(2xl00 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)

清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之（5幻-N-[3-{3-氟-4-碘-苯基}-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基卜乙醯胺（芳基碘化物101，17.36 g， 96.5%產率）之白色粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。4 NMR (3 00 MHz， DMSO-d6) (5 1.63 (s， 3H， N H C O C Η 3)，3 · 2 5 (t，2 Η，·/= 5.4 Η z)，3 · 5 6 (d d，1 Η，J = 6 · 4， 9.2 Hz)，3.95 (t，1H，/= 9.1 Hz)，4.58 (m，1H)，5.16 (t，1H， J= 5 7 Hz, OR)? 7.02 (dd? 1H? J= 2.4, 8.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, j= 2.4, 10.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J= 7.5, 8.4 Hz), 8.08 (t, 1H, 5.8 Hz, NHCOCH3). Ci2H12FIN2〇3, LCMS (El) m/e 379 (M+ + H).

方法B 流程2敘述芳基碘化物1 0 1自醇9 2之另一合成方法。流程2 -64-

200526649

MsCI,Et3N CH2CI2, 250C

甲磺醯酯97之合成將含醇 92(6.33 g，30.0 mmol)之 CH2C12(60 mL)溶液於 25 °〇以 ΤΕΑ(6·07 g，8·36 mL，60 mmol，2·0 當量）處理，並在 MsCl(3.78 g，2.55 mL，33.0 mmol，1.1 當量）於 0-5°C、Ν2 下

逐滴導入反應混合物之前，先將所產生之混合物冷卻至0-5 °C。隨繼將所產生之反應混合物於〇-5t、Ν2下攪拌1 h。當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(40 mL)及 CH2C12(40 mL)終止，分離二層，並以 CH2C12(40 mL) 萃取水層，合倂之有機萃取物以H20(2 x 40 mL)及飽和NaCl 水溶液（40 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之（5i〇-甲磺酸 3-(3-氟-苯基）-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基酯（甲磺醯酯97，7.69 g，8 8.7%產率）之非純白粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。ChUNOsS，LCMS (El) m/e 290 (M+ + H). 苯二甲醯亞胺98之合成將含甲磺醯酯97(2.89 g，10.0 mmol)之無水DMF(20 mL) 溶液於25°C以固體苯二甲醯亞胺鉀（2.22 g，70.0 mmol，1.2 -65- 200526649 • · 當量）處理，並將所產生之反應混合物溫熱至70°C 4 h，當 TLC及HPLC顯示反應完全時，在以H2O(60 mL)終止前，先將反應混合物冷卻至室溫，在冷卻至0-5 °C 1 h前，先將所產生之混合物於室溫攪拌1 0 min，過濾收集白色沉澱物，以水（2x 40mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得所欲 (5i?)-2-[ 3-(3-氟-苯基）-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基]-異吲哚 -1，3-二酮（苯二甲醯亞胺98，3.12 g，91.8%產率）之非純白粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。C18H13FN204, LCMS (El) m/e 341 (M+ + Η). 胺9 9之合成將含苯二甲醯亞胺 98(3.0 g，8.82 mmol)之 EtOH(30 mL) 溶液於 25°C 以肼單水合物（2·20 g，2·2 mL，44.12 mmol，5·0 當量）處理，並將所產生之反應混合物溫熱至回流2 h，反應混合物回流而形成白色沉澱物。當TLC及HP LC顯示反應完全時，在以H2O(20 mL)終止前’先將反應混合物冷卻至室溫。然後水溶液以CH2C12 (3 X 40 mL)萃取，並將合倂之有機萃取物以H2O(2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之（5 ^)-5-胺基甲基-3-(3-氟-苯基）-噚唑啶-2-酮（胺99，1.79 g，96.6 %產率）之白色粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。CioHnFNWh LCMS (EI) m/e 2 1 1 (M+ +H)· 乙醯胺100之合成將含胺 99(2.60 g，12.38 mmol)之 CH2Cl2(40 mL)懸浮液於 200526649 • · 25°C 以 ΤΕΑ(2·5 0 g，3.4 mL，24.76 mmol，2.0 當量）處理，並於 0-5t：、N2 下以 Ac2O(1.90 g，1.75 mL，18.75 mmol，1.5 當量）及DMAP(15 mg，0.12 mmol，0.01當量）處理前，先所產生之反應混合物冷卻至0-5 °C，隨繼將所產生之反應混合物於〇-5°C攪拌2 h。當TLC及HPLC顯示反應完全時，反應混合物以 H2O(20 mL)終止。分離二層，然後水層以 CH2C12(2x20 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H2O(2x20 mL) 及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲 (5S)-N-{ 3-(3-氟-4-苯基）-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基卜乙醯胺 (乙醯胺1〇〇, 2.93 g，94%產率）之白色粉末，此產物不再純化而直接使用於後續反應。C12H13FN203，LCMS (El) m/e 253 (M+ + Η). 芳基碘化物1 〇 1之合成將含乙醯胺 100(2.3 g，9.1 mmol)之 TFA(20 mL)溶液於 25 艺以碘丁二醯亞胺（2.3 g，10.0 mmol, 1.1當量）處理，並將所產生之反應混合物於25°C攪拌2 h。當TLC及HPLC/MS 顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，殘餘物於2 5 艺以H2O(20 mL)及20% EtOAc/己烷（20 mL)處理，並在冷卻至25°C 2 h前，先將所產生之混合物於25 °C攪拌30 min，過濾收集白色固體，以H2O(2x20 mL)及20% EtOAc/己烷 (2x20 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得所欲（5 5>N-{3-(3-氟-4-碘-苯基）-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基}-乙醯胺（芳基碘化物101，3·34 g，96.8 %產率）之非純白粉末，發現此產物與方 -67- 200526649 • Φ 法Α所獲得之物質完全相同。芳基碘化物101之合成亦被描述於例如USP 5,523,403及 5,565,571 中。實例2 -化合物1及2之合成流程3圖示說明胺1 05之合成，中間產物使用於化合物1 及2之合成，芳基碘化物101被偶合至經取代芳基硼酸 (Suzuki反應），而產生ΛΜ3-(2-氟-4’·羥基甲基-雙苯基-4-基）-2-酮基-曙唑啶-5-基甲基]-乙醯胺（雙芳基醇102)。使用另一容易由熟知技術者獲得或合成之偶合中間產物的其他偶合反應（例如Stille反應），亦可被用於合成相似於雙芳基醇1 02之標的雙芳基中間產物。然後經由熟悉技術者所知之化學方法，將雙芳基醇102轉換成胺105。流程3

流程4圖示說明化合物1及2之合成，胺1 05以必要之溴化物烷基化，而獲得化合物1及2。流程4 -68-

200526649

1) DMF,Hunig 氏驗 2) CH2CI2/1NHCI inEt20 F3C' F NHAc

胺105之合成將含芳基碘化物101(14.0 g, 37 mmol)之甲苯（120 mL)懸浮液於25 °C以4-(羥基甲基）苯基硼酸（7.87 g，51 ·8 mmol)、 K2C03(1 5.32 g，111 mmol)、EtOH(40 mL)及 H2O(40 mL)處理，並將所產生之混合物於25 °C在穩定氬氣流下除氣三次’ 隨繼添加四（三苯基膦）鈀（〇)(Pd(PPh3)4，2.14 g，1.85 mmol) 至反應混合物，並在溫熱至回流6 h前，先將所產生之反應混合物除氣三次。當TLC及HPLC顯示偶合反應完全時，在以Η20(2 40 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫。然後在冷卻至〇-5 t 1 h前，先將所產生之混合物於室溫攪拌10 min，過濾收集固體沉澱物，以H20(2x1 00 mL)及20% EtOAc/ 己烷（2x5 0 mL)清洗，並於真空中乾燥，獲得粗製所欲之雙芳基醇1 02( 1 2.50 g ; 94%產率）之非純白固體，經由HPLC 及1H NMR發現此物質本質上爲純的，且並不再純化而直接使用於後續反應。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 1.76 (s, 3H, COCH3)f 3.35 (t? 2H, J= 5.4 Hz), 3.69 (dd? 1H, 6.4, 9.2 Hz)，4.08 (t，1H，9.1 Hz)，4.46 (d，2H，5.7 Hz， CH2〇H)f 4.68 (m? 1H)? 5.16 (t, 1H, J-= 5.7 Hz? OH), 7.25 -69- 200526649 • Φ -7.52 (m， 7Η， aromatic-H)， 8.18 (t， 1H， J= 5.8 Hz， NHCOCH3). LCMS (ESI) m/z 3 5 9 (M+ + H). 含醇 1 02( 1 2.49 g，34.90 mmol)之 CH2C12(150 mL)懸浮液於 25°C 以 ΤΕΑ(7·07 g，9.7 mL，70 mmol)處理，並在 25°C 逐滴以MsCl(4.80 g，3.24 mL，41.9 mmol)處理前，先將所產生之混合物冷卻至0-5 °C，隨繼所產生之反應混合物於0-5 °C 攪拌2 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物於〇-5°C以H20(100 mL)處理，然後將混合物於真空中濃縮，以移除多餘之CH2C12，並將所產生之漿體以H2O(150 m L)處理，在冷卻至0 - 5 °C 3 0 m i η前，先將混合物於室溫攪拌10 min，過濾收集固體沉澱物，以Η2 0(2x1 00 mL)及20% EtOAc/己烷（2x50 mL)清洗，並於真空中乾燥，獲得粗製甲磺醯酯1 03( 1 1.84 g; 78%產率）之非純白固體，其經由TLC 及HPLC發現此物質本質上爲純的，且並不再純化而直接使用於後續反應。LCMS (ESI) m/z 437 (Μ + Η) + ·

將含甲磺醯酯 103(9.27 g，21.26 mmol)之無水 DMF(50 mL) 溶液於25 °C以疊氮化鈉（NaN3，5.53 g，85.04 mmol)處理，並將所產生之反應混合物溫熱至70-80°C 4 h。當TLC及HPLC 顯示反應完全時，在以H20( 1 50 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫，在冷卻至〇-5°C 1 h前，先將所產生之混合物於室溫攪拌10 min，過濾收集固體沉澱物，以H20(2x 100 mL)及20% EtOAc/己烷（2x50 mL)清洗，並於真空中乾燥，獲得粗製疊氮化物104(7.16 g ; 88%產率）之非純白固體，經由TLC及HPLC發現此物質本質上爲純的，且並不再純化而 200526649 • ❿ 直接使用於後續反應。LCMS (ESI) m/z 3 84 (Μ + H)+。將含疊氮化物 104(7.16 g，18.69 mmol)之 THF(100 mL)溶液於 25°C 以三苯基膦（5.88 g，22.43 mmol)及 Η20(3·6 g，3.6 mL, 0.2 mmol)處理，並將所產生之反應混合物溫熱至50-55 °C 12 h。當TLC及HPLC顯示反應完全時，於真空中將溶劑移除前，先將反應混合物冷卻至室溫，殘餘物以驟管柱層析（0-15%甲醇（皿6〇11)/0：112(：12梯度洗析）直接純化，而獲得胺 1 05 (5.82 g; 87%產率）之非純白結晶，其爲十分純的，而直接使用於後續反應。4 NMR (3 00 MHz，DMSO-d6) δ 1.85 (s, 3H? COCH3)f 3.04 (br. s5 2H, NH2)t 3.44 (t5 2H, J= 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J= 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25 - 7.60 (m, 7H, aromatic-H), 8.20 (t, 1H, J= 5.8 Hz, NHCOCH3). LCMS (ESI) m/e 3 5 9 (M + 2H)2 + . 化合物1合成將胺 105(1.0 g，2.8 mmol)溶於 DMF(15 mL)及二異丙基乙基胺（Hunig氏鹼或i-Pr2NEt，3 mL)中，於此溶液中添加 3-溴-1，1，1-三氟-2-丙醇（0.3 3 mL，3.0 mmol)，並將混合物於 6 0°C力□ 24 h，蒸發溶劑，並將粗產物懸浮於H2O(150 mL)中並過濾，殘餘物以H2O(50 mL)清洗，合倂之水層以濃縮之氫氧化銨（NH4OH)鹼化，並產生白色沉澱，過濾懸浮液；將殘餘物溶於 CH2Cl2/MeOH 7:1(50 mL)中，並於硫酸鈉 (Na2S04)上乾燥。蒸發溶劑，粗產物於矽凝膠上以 CH2Cl2/MeOH 16··1至12:1洗析純化，而獲得化合物1之白色固體（〇.265§;20%產率）。1^皿3(£31)所/2 470 (1^ + 11) + ·

化合物2之合成將胺 1 05(0.50g，1.40 mmol)溶於 DMF(10 mL)及 Hunig 氏鹼（1 mL)中，在此溶液中添加3-溴-1，1，卜三氟丙烷（0.15 mL， 1.4 mmol)，並將混合物於60 °C加熱24 h，蒸發溶劑，並將粗產物懸浮於H2O(40 mL)中並過濾’殘餘物以H2O(50 mL) 清洗，並溶於含10 % MeOH之CH2C12(60 mL)中，溶液於 Na2S04上乾燥，並將溶劑蒸發，粗產物於矽凝膠上以含1-6% MeOH之CH2C12洗析純化，而獲得白色固體（〇.33g ; 52%產率）。將分離的產物溶於含CH2C12(30 mL)及1 iV氫氯酸（HC1) 之二乙醚中（Et20，1.5 mL，1.5 mmol)，且當沉澱物產生期間，將混合物於室溫攪拌20 mm，蒸發溶劑，而獲得足量之化合物2之氯化氫鹽。LCMS (ESI) m/z 454 (Μ + Η) + · 200526649

實例3-胺3之合成流程5圖示說明胺3之合成，自1-溴-3-氟丙烷139合成 3-氟丙基胺氯化氫（胺氯化氫106)，然後以氯化苯甲基107 烷基化而獲得胺3。

流程5 -72- 200526649

1) NaN3, DMF

F

139

106 2) THF/EtOH, Pd-C, H2 3) HCI in Et20 NH2 .hci

氯化苯甲基107之合成

在含3-(3-氟-4-碘-苯基）-5-羥基甲基-噚唑啶-2-酮（1.0 g， 2.97 mmol)、異噚唑-3-醇（0·30 g，3.56 mmol)及三苯基膦 (1.02 g，3.86 mmol)之 THF(15 mL)溶液中，於 0°C 逐滴添加偶氮基二羧酸二異丙酯（DI AD，0.74 mL，3.56 mmol)，將反應溫熱至室溫並持續攪拌2 h，蒸發溶劑，並將粗產物於矽凝膠上以己烷/EtO Ac 2:1至3:2洗析純化，而獲得3-(3-氟-4-碘-苯基）-5-(異曙唑-3-基氧基甲基）-噚唑啶-2-酮（1.01 g; 84% 產率）。將含3-(3-氟-4-碘-苯基）-5-(異噚唑-3-基氧基甲基）-曙唑啶 -2-酮（1.0 g，2.48 mmol)、4-(羥基甲基）苯基硼酸（〇·46 g， 3.00 mmol)及 Pd(PPh3)4 之甲苯（24 mL)、EtOH(8 mL)與 H2 0( 8 mL)之已除氣混合物溶液加熱至回流15 h，濃縮反應物，將粗製殘餘物懸浮於H20中，過濾並於真空中乾燥，而獲得3-(2-氟-4’-羥基甲基-雙苯基-4-基）-5-(異曙唑-3-基氧基甲基）_噚唑啶-2-酮，將此粗產物溶於CH2C12(10 mL)及Hunig -73- 200526649 • Φ 氏鹼（0·88 mL，5.3 mmol)中，然後添加 MsCl(0.32 mL，2·65 mmol)，且混合物於室溫攪拌15 h，將反應物於稀釋的碳酸氫鈉（NaHC03, 20 mL)與CH2C12(30 mL)間分離，分離二層並將有機相以飽和氯化銨（NH4C1，1x20 mL)及H2O(lx20 mL) 清洗，並於Na2S04上乾燥，蒸發溶劑，並將粗產物於矽凝膠上以含0-3% MeOH之CH2C12洗析純化，而獲得氯化苯甲基107之白色結晶固體（0.46 g;最後二步驟超過43 %產率）。 LCMS (ESI) m/z 403 (Μ + H) + . 胺氯化氫106之合成將含3-氟-1-溴丙烷溴丙烷（1.0 g，7.1 mmol)及NaN3(1.2 g 17.7 mmol)之DMF(10 mL)混合物於60°C加熱隔夜，將反應物倒入Et2O(40 mL)中，並以H2O(3x30 mL)萃取，有機層於 Na2S04上乾燥，並小心地濃縮至約0.6 mL，將半數之揮發性物質溶於THF(5 mL)及EtOH(2 mL)混合物中，添加含鈀之碳（Pd-C，10 wt %，6 0 mg)，並將混合物保持於氫氣氣球中隔夜，過濾反應物以移除Pd-C，並添力日1#含HC1之Et20(3.5 m L，3 · 5 m m ο 1)至濾液中，反應物於室溫中攪拌1 〇 m i η，並蒸發溶劑以獲得胺氯化氫1 〇6稠黃色油狀物，其持續凝固 (0 · 2 2 4 g ; 5 6 % 產率）。化合物3單鹽酸鹽之合成將含胺氯化氫 106(0.11 g，0.96 mmol)及氯化苯曱基 1 07(0.097 g，0.24 mmol)之 DMF(5 mL)及 Hunig 氏鹼（1 mL) 混合物於60°C加熱24 h，蒸發溶劑，並將粗產物懸浮於稀釋的NH4OH水溶液中，並過濾之。將殘餘物溶於CH2C12中，

200526649 並於Na2S04上乾燥，蒸發溶劑，並將粗產物於矽凝膠上以 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 16:1:0.05洗析純化，而獲得棕色-白色固體（0.04 1 g ; 39 %)。將分離的產物溶於含CH2C12(5 mL) 及17VHC1之Et2O(0.25 mL, 0.25 mmol)中，並將混合物在沉澱發生期間於室溫攪拌5 mm，蒸發溶劑而獲得足量之化合物 3 氯化氫鹽。LCMS (ESI) m/z 444 (Μ +Η) + · 實例4-三唑4之合成流程6圖示說明三唑4之合成，已知之醇1 08被轉化成已知之疊氮化物110,然後將其以三甲基矽烷基乙炔（TMS乙炔） β 處理，而獲得矽烷基化三唑，以氟化四丁基銨（TBAF)移除矽烷基，而獲得三唑中間產物1 1 1，三唑中間產物1 11與4·羥基甲基硼酸進行Suzuki偶合，產生醇112，將其轉化成甲磺醯酯113，以胺106置換113之甲磺醯酯，產生三唑4。流程6

1) MsCI, Et3N 2) NaN3, DMF

1) TMS乙炔 2 )TBAF, AcOH

F 109 R = OMs 110 R = N3

疊氮化物1 1 0之合成在含醇 108(5 g，14.84 mmol)之 CH2C12(80 mL)懸浮液中，於〇°C 添力口 ΤΕΑ(2·5 mL·，17.8 mmol)及 MsC1(1.4 mL， 1 7 · 8 m m o 1)，並將清澈之溶液於相同溫度攬拌1 h，將反應 -75- 200526649 • Φ 混合物倒入鹽水溶液（100 mL)中，並以CH2C12(2x50 mL)萃取水相，合倂之有機層以鹽水溶液（3x100 mL)清洗，於無水 Na2S04上乾燥並濃縮，而獲得甲磺醯酯109。將NaN3(2 g， 29·7 mmol)及DMF(50 mL)加入其中，並將混合物加熱至80 °C隔夜，將溶液倒入含EtOAc(150 mL)與H20(1〇〇 mL)之混合物中，分離有機層，並以EtOAc(3x50 mL)萃取水相部分，合倂之有機層以鹽水（1x150 mL)清洗，並於無水Na2S04上乾燥並濃縮，而產生5.4g之疊氮化物110。將含疊氮化物 110(5.4 g，14.84 mmol)與 TMS 乙炔（10.48 mL，74.2 mmol)之 DMF(20 mL)溶液加熱至 90°C 12 h，濃縮反應混合物，並以1 Μ含TBAF之THF(60 mL)與乙酸（AcOH， 2 m L, 2 9 · 7 m m ο 1)處理，於常溫下攪拌1 2 h，濃縮溶液，並倒入含飽和NH4C1(50 mL)、EtOAc(150 mL)及鹽水溶液（50 mL)之混合物中，分離有機層，並以EtOAc(3x50mL)萃取水相，合倂之有機層於無水Na2S04上乾燥、濃縮，因此獲得之固體以H20(5x200 mL)清洗，而產生5.7 g之四唑中間產物 111。LCMS (ESI) m/z 3 89 (M + H) + . 醇1 12之合成將含四唑中間產物111(5.7 g，14.84 mmol)、4-羥基甲基硼酸（2.9 g， 19.29 mmol)、K2CO3(6.0 g，44.52 mmol)及 Pd(PPh3 )4(8 5 7 mg，5 mol%)之混合物中，添力卩甲苯（120 mL)、EtOH(4 0 mL)及H2O(4 0 mL)，將反應混合物除氣，並以氬氣沖洗並回流4 h，在減壓下濃縮溶劑，並將因此而獲得之殘餘物倒入H20(2000 mL)中，過濾出淡黃色固體，並 -76-

200526649 於40 °C、真空下乾燥，而產生4.76 g之醇112。LCMS (ESI) m/z 369 (Μ + Η) + . 氯化苯甲基113之合成在含醇 112(4.6 g，12.5 mmol)及 Hunig 氏鹼（6·4 mL，38.75 mmol)之 DMF(40 mL)及 CH2C12(30 mL)溶液中，於 0°C 添加 MsCl(2.9 mL，37.5 mmol)，並將所產生之溶液於常溫攪拌3 h，濃縮溶液以移除CH2C12，並倒入H20(1 000 mL)中，過濾出淡黃色固體，連續以H20(5x200 mL)、含10% EtOAc之己

烷（5x100 mL)及含50%乙醚之己烷（5x100 mL)清洗，所產生之固體於40 °C、真空下乾燥，而產生4.5 g之氯化苯甲基 113。LCMS (ESI) m/z 3 87 (Μ + Η) + · 三嗤4之合成將含氯化苯甲基113(100 mg，0.258 mmol)、胺氯化氫 1 06(1 00 mg，0.88 1 mmol)及 Hunig 氏鹼（1 mL)之 DMF(4 mL) 混合物加熱至60 °C隔夜，濃縮溶液，並以驟層析法於矽凝膠上（12:1:0.0 1(：112(：12/1^6〇11/1^114〇11)純化，而產生3711^之三唑 4。LCMS (ESI) m/z 328 (Μ + Η)+· 實例5 -化合物5 -1 4之合成流程7圖示說明用於合成化合物5 -1 4之一般路徑，胺 105、114及115以氟化烷基溴化物烷基化，而獲得化合物 5-14° 流程7 -77 -

F-f^Br η = 2-4 200526649

105R = H,X = CH 114R = CH3,X = CH 115R=H,X=N NHAc or

F3C/X/^Br i-Pr2NEt DMF, 65 - 70°C

流程8描述用於合成化合物1 1之胺1 1 4之合成，芳基碘化物101與4 -甲醯基苯基硼酸之Suzuki偶合產生醛116,其經由還原性胺化化學方法被轉化成胺1 1 4。馨流程8

流程9圖示說明用於合成化合物1 3及14之胺1 1 5之合成。吡啶基醛117被還原成醇118,其被偶合至硼酸酯119, 而產生醇120,醇120以甲磺醯酯121轉化成疊氮化物122，其隨繼被還原成胺1 1 5。流程9

醛1 16之合成 -78-

200526649 使用上述自三唑中間產物1 1 1合成醇1 1 2之相同程序，由芳基碘化物101及4-甲醯基苯基硼酸合成醛116。胺1 1 4之合成

將含醛 116(3.56 g，10.0 mmol)之無水 DMF(20 mL)溶液於室溫以含2 N甲基胺之THF(25 mL，50.0 mrnol)與三乙醯氧基硼氫化鈉（NaB(OAc)3H，3.20 g，15.0 mmol)溶液處理，且所產生之反應混合物於室溫攪拌6 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(40 mL)終止，且所產生之混合物於室溫攪拌30 min，然後過濾收集固體沉澱物，以 H2O(2x5 0 mL)清洗，並於真空中乾燥，此粗製物質隨繼以驟管柱層析（5-15% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得胺 114(2.26 g; 61% 產率）之非純白色固體。1H NMR(300 MHz， DMSO-d6) δ 2.03 (s，3H，COCH3)，2·46 (s，3H，NMe)，3.62 (t，2H，/= 5.4 Hz)，3.86 (s，2H，Ar-CH2))，3.96 (dd，1H，·/= 6.4，9.2 Hz)，4.35 (t，1H，/=9.2 Hz)，4.90 - 4.99 (m，1H)， 7.5 8 - 7.80 (m, 7H, aromatic-//), 8.45 (t, 1H, J= 5.8 Hz, NHCOCH3). LCMS (ESI) m/z 3 72 (M + H) + . 醛1 17之合成在逐滴以含 2·5 M n-BuLi 之己院（50.6 mL，126.6 mmol)於 -78°C、N2下處理之前，先將含2,5-二溴吡啶（25 g，105.5 mmol)之甲苯（1.24 L)溶液冷卻至- 78°C。在以無水DMF(11.6 g，12.2 mL，15 8.0 mmol)於-78 °C處理前，先所產生之反應混合物於-7 8 °C攪拌1 h。反應混合物在室溫緩慢溫熱6 h之前，先於-78°C再攪拌lh 。當TLC及LCMS顯示反應完全 -79- 200526649 • · 時，反應混合物以H2 0(2 00 mL)終止，分離二層，且水層以 EtOAc(2x50 mL)萃取，然後合倂之有機萃取物以H20(2x200 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)清洗，並於MgS04上乾燥，然後於真空中移除溶劑，淡黃色油狀物之殘餘物以驟管柱層析（0-15% EtOAc/己烷梯度洗析）純化，而獲得吡啶基醛 117(10.2 g ; 52%產率）之淡黃色固體。醇118之合成將含醛 117(4.91 g，26.4 mmol)之 MeOH(120 mL)溶液於〇-5°C以硼氫化鈉（NaBH4，1.18 g，31.7 mmol)處理，且所產生之反應混合物於〇-5°C再攪拌1 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(20 mL)終止，然後將溶劑於真空中移除，並將殘餘物直接以驟管柱層析（5-25% EtOAc/己烷梯度洗析）純化，而獲得醇118(4.23 g; 85%產率）之白色固體。硼酸酯1 1 9之合成將含芳基碘化物101(1.11 g，2.55 mmol)之1，4-二噚烷（25 mL)溶液於室溫以4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二卩署硼烷（489 mg， 0.56 mL，3.82 mmol)及 TEA(772 mg, 1.07 mL，7·65 mmol)處理，並在室溫以處理二氯雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]鈀（II)(Pd(dppf)2Cl2，107 mg，0.13 mmol)前，先將所產生之反應混合物在穩定的氬氣流下除氣三次。然後在溫熱至回流6 h前，先將反應混合物在穩定的氬氣流下除氣三次’ 當 TLC及 LCMS顯示反應完全時，在以 H2O(20 mL)及 EtOAc(20 mL)處理前，先反應混合物冷卻至室溫，分離二

200526649 層，並以EtOAc(2x20 mL)萃取水層，合倂之有機萃取物以 H2O(2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04 上乾燥，並於真空中濃縮，然後將棕色油狀物之殘餘物以驟管柱層析（10-30% EtOAc/己烷梯度洗析）純化，而獲得硼酸酯 119(646 mg; 58 %產率）之棕色油狀物，其在室溫下真空中持續固化，且爲使用於後續反應之適當純度。醇120之合成

將含硼酸酯 119(11.05 g，29.2 mmol)及醇 1 1 8(4.227 g， 22.5 mmol)之甲苯（150 mL)溶液於室溫以固體K2C03(9.3 15 g，67.5 mmol)、EtOH(50 mL)及 H2O(50 mL)處理，並在室溫以Pd(dppf)2Cl2(564 mg，0.675)處理前，將所產生之反應混

合物在穩定的氬氣流下除氣三次。然後在溫熱至回流lh 前，先將反應混合物在穩定的氬氣流下除氣三次，當TLC 及LCMS顯示反應完全時，在以H20(200 mL)及EtOAc(100 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫，分離二層，並以乙基EtOAc(2x50 mL)萃取水層，合倂之有機萃取物以水 (2x50 mL)及飽和NaCl水溶液（50 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，然後將殘餘物以驟層析 (0-5 %MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得醇120(6.16 g ; 76%)之灰色固體。疊氮化物122之合成將含醇 120(2.15 g，6.0 mmol)之 CH2C12(25 mL)懸浮液於 0-5 °C 以 Hunig 氏鹼（1.551 g，2.10 mL，12.0 mmol)及 MsCl(756 mg，0.511 mL，6.6 mmol)處理，且所產生之反應混 -81 - 200526649

合物於〇-5°C再攪拌2 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，將反應混合物以H2O(20 mL)及CH2C12(40 mL)處理，分離二層，以CH2C12(2 0 mL)萃取水層，合倂之有機萃取物以H2O(20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，然後將殘餘物以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得甲磺醯酯121(2.47 g ; 94%產率）之黃色固體。

將含甲磺醯酯 121(874 mg，2.0 mmol)之 DMF(8.0 mL)溶液於室溫以NaN3 (260 mg，4.0 mmol)處理，並將所產生之反應混合物溫熱至40-45°C 3 h。當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(20 mL)處理，並過濾收集沉澱物，以清洗H2O(2xl0 mL)，並於真空中乾燥，而獲得粗製疊氮化物1 22(699 mg; 91%產率）之灰色固體，其爲使用於後續反應之適當純度。胺1 1 5之合成

將含疊氮化物 122(2.611 g，6.8 mmol)之 THF(25 mL)懸浮液於室溫以H2O(0.13 mL，68 mmol)及三苯基膦（PPh3，2·14 g，8.2 mmol)處理，並將所產生之反應混合物隨繼於室溫攪拌12 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，於真空中移除溶劑，並將殘餘物直接以驟管柱層析（0-15% MeOH/CH2Cl2 梯度洗析）純化，而獲得胺1 1 5 (2.23 3 g ; 92 %產率）之黃色固體。化合物5及6之合成將含胺 1 05 (700.0 mg，1.96 mmol)之無水 DMF(1 0 mL)溶液 -82- 200526649 • · 於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（3 80 mg，0.51 mL，2.94 mmol) 處理，且所產生之混合物於25 °C、N2下以1-溴-2-氟乙烷（250 mg，1.96 mmol)處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至65-70 °C 6 h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物5 (3 95 mg; 50% 產率）之非純白固體，及化合物6(33.0 mg; 4%產率）之淡黃色油狀物，其於室溫下真空中持續固化。關於化合物5 : LCMS(ESI) m/z 404 (Μ + H) + ;關於化合物 6:LCMS(ESI) m/z 450 (Μ + Η)' 化合物7及 8之合成將含胺 105(5.712 g，16.0 mmol)之無水 DMF(40 mL)溶液於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（6.20 g，8.4 mL，48.0 mmol)處理，所產生之混合物於25 °C、N2下以3-氟-1-溴丙烷（2.71 g， 19.2 mmol)處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至65 -70°C 6 h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物7(2.30 g ; 35% 產率）之非純白固體，及化合物8(2.14 g ; 28%產率）之淡黃色油狀物，其於室溫下真空中持續固化。關於化合物7 : LCMS(ESI) m/z 418 (M + H)+ ;關於化合物 8 : LCMS (ESI) m/z 478 (Μ + Η) + . 化合物9及10之合成將含胺 1 05 (3 80 mg，1·06 mmol)之無水 DMF(4.0 mL)溶液 200526649 • · 於 25°C、N2 下以處理 Hunig 氏鹼（210 mg，0.25 mL，1.59 mmol)，且所產生之混合物於25 °C、N2下以1-溴-4-氟丁烷 (165 mg，1·06 mmol, 1.0當量）處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至65-70 °C 6h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析 (0-5%MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物9(119 mg; 2 6%產率）之非純白固體，及化合物10(48.2 mg，9%產率）之淡黃色油狀物，其於室溫下真空中持續固化。關於化合物 9: LCMS(ESI) m/z 43 2 (M + H) + ;關於化合物 10: LCMS (ESI) m/z 506 (Μ + Η) + . 化合物1 1之合成將含胺 114(100.0 mg，0.27 mmol)之無水 DMF(3.0 mL)溶液於 25 °C、N2 下以 Hunig 氏驗（105 mg，0.14 mL，0.81 mmol) 處理，並將所產生之混合物於25 °C、N2下以3-氟-1-溴丙烷 (46 mg，0.32 mmol)處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至 65-70 °C 6 h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析 (0_5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物11(45 mg; 39 % 產率）之非純白固體。LCMS (ESI) m/z 432 (Μ + Η) + · 化合物1 2之合成將含胺 1 05 ( 1 5 0.0 mg，0.42 mmol)之無水 DMF(4.0 mL)溶液於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（163 mg，0·22 mL，1.26 mmol) 處理，並將所產生之混合物於25°C、Ν2下以4-溴-1，1，1-三氟丁烷（120 mg，0.60 mmol)處理，所產生之反應混合物隨繼 -84- 200526649 • Φ 溫熱至65-70 °C 6h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物 12(76.5 mg; 3 9%產率）之非純白固體。LCMS (ESI) m/z 468 (M + H) + . 化合物13及14之合成將含胺 1 1 5(500.0 mg，1.4 mmol)之無水 DMF(7.0 mL)溶液於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（542 mg，0.73 2 mL，4.2 mmol) 處理，並將所產生之混合物於25 t、N2下以3-氟-1-溴丙烷 (197 mg，1.4 mmol)處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至 65-70°C 6 h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析 (0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物1 3(247.0 mg ; 42%產率）之非純白色固體，及化合物14(121.0 mg ; 18% 產率）之淡黃色油狀物，其於室溫下真空中持續固化。關於化合物 13 : LCMS (ESI) m/z 419(M + H)+;關於化合物 14: LCMS(ESI) m/z 479 (M + H) + . 實例6-化合物15及16之合成流程1 〇顯示硫化物1 5及亞楓1 6之合成。以硫代乳酸置換氯化苯甲基123，而獲得硫酯124，其隨繼被水解成硫醇 1 2 5，以3 -溴-1，1，1 -三氟丙烷烷化硫醇1 2 5，而獲得硫化物 15，其再被氧化成亞颯16。流程10 -85- 200526649

氯化苯甲基123之合成

將醇 102(3.0 g，8.4 mmol)溶於 CH2C12(20 mL)及 Hunig 氏鹼（2 mL)，逐滴添力MsCl(1.4 mL，12.6 mmol)，並將所產生之溶液於室溫攪拌4 h，將混合物倒入100 mL飽和NaHC03 水溶液中，並以CH2C12(3x50 mL)萃取，合倂之有機萃取物以鹽水清洗，於MgS04上乾燥，過濾，並濃縮，而獲得3.9 g之油黃色固體，粗製物質以矽凝膠層析純化，而獲得氯化苯甲基123之非純白色固體（2.7 g，7.2 mmol)。LCMS (ESI) m/z 3 77 (Μ + H) +，418 (Μ + CH3CN + H) +，440 (Μ + CH3CN + Na) + .

硫酯1 24之合成在氬氣壓下，將硫代乳酸（1.55 mL，21 · 7 mmol)添加至含氯化苯甲基 1 23(4.08 g，10.8 mmol)及碳酸絶（Cs2C03，3.52 g， 10.8 mmol)之DMF(25 mL)混合物中，反應物於室溫攬拌2 h，然後添加50 mL之H20過濾收集非純白色硫酯產物 124(4.3 g)，產率爲 96%。LCMS (ESI) m/z 417 (Μ + Η) + · 硫醇125之合成將氫氧化鋰（LiOH，360 mg，15 mmol)添加至含硫酯 124(4.3 g，10.3 mmol)之 THF(50 mL)、MeOH(50 mL)及 -86- 200526649 • 參 Η2 Ο (20 mL)混合物溶液中，在室溫、氬氣壓下攪拌30分鐘後，過濾移除不溶性固體，以H2 0(50 mL)稀釋濾液、濃縮以移除有機性溶劑，然後以1 0% HC1中和，過濾收集非純白色硫醇產物 125(3.5 g)，產率 91%。LCMS (ESI) m/z 375 (M + H) + . 硫化物1 5之合成在氬氣下，將甲氧化鈉（NaOMe，含25重量％於MeOH中， 238 mg, 1.1 mmol)添加至含硫醇 125 (374 mg，1 mmol)及3-溴-1，1，1-三氟丙烷（186 mg，1.05 mmol)之 MeOH(4 mL)及 THF(4 mL)溶液中，在室溫攪拌2 h後，將反應物濃縮，將殘餘物溶於CH2C12中，以鹽水清洗，於MgS04上乾燥並濃縮，粗製產物以層析（25:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得220 mg之硫化物15，產率47%。LCMS (ESI) m/z 471 (Μ + H) + . 亞颯16之合成將含硫化物 15(135 mg 0.29 mmol)及3 -氯過氧苯甲酸 (m-CPBA，70%，71 mg，0.29 mmol)之 CH2C12 混合物於室溫攪拌1 h，將CH2C12溶液以鹽水清洗，於MgS04上乾燥並濃縮，粗製產物在矽凝膠上以層析（25:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得 105 mg 之亞颯 16 之非對映混合物，產率 75%。LCMS (ESI) m/z 487 (M + H) +， 5 09 (Μ + Na) + · 實例7 -化合物1 7 -1 9之合成硫化物1 7之合成 -87- 200526649

在氬氣壓下，將NaOMe(25重量％於MeOH中，216 mg，1 mmol)添加至含硫醇1 25(340 mg，0.91 mmol)及1-溴-3-氟丙烷（141 mg，1 mmol)之 MeOH(4 mL)及 THF(4 mL)溶液中，在室溫攪拌2 h後，將反應物濃縮，殘餘物溶解於CH2C12中，以鹽水清洗，於MgS04上乾燥並濃縮’粗製產物以預備 TLC(15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得 220mg 之硫化物 17，產率 56%。LCMS (ESI) m/z 435 (Μ + Η) + · 亞颯1 8之合成

將含硫化物 17(140 mg 0.32 mmol)及 m-CPBA(70%，79 mg， 0.32 mmol)之 CH2C12(10 mL)混合物於室溫攪拌 1 h，CH2C12 溶液以鹽水清洗，於MgS04上乾燥，並在真空下濃縮，粗製產物於矽凝膠以層析（25:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20) 純化，而獲得140 mg之亞砸18(非對映混合物混合物），產率 97%。LCMS (ESI) m/z 451(M + H)' 473 (M + Na) + . 颯19之合成將含亞颯18(68 mg 0.15 mmol)及3-氯過氧苯甲酸（70%， 3 8 mg，0.15 mmol)之 CH2C12 (5 mL)混合物於室溫攪拌 1 h，將反應物濃縮，且殘餘物以H20清洗，而獲得57 mg之楓 19，產率 82%。LCMS (ESI) m/z 467 (Μ + Η) + · 實例8-化合物20之合成流程1 1敘述化合物20之合成。將環氧化物1 26作爲烷化劑而用於苯甲基胺，獲得溴化芳基127，將溴化芳基127與硼酸酯119偶合，而產生苯甲基胺128，苯甲基胺128以3-氟-1 -溴丙烷烷化，而獲得所欲之三級胺，其隨繼以氫化反 -88-

200526649 應去保護，而獲得化合物20。流程1 1

環氧化物126之合成在含 4-溴苯乙烯（5.00 g，26.8 mmol)之 CH2CM13〇 mL)溶液中，添加4-甲基嗎啉氧化物（MMO，12.90 g，1〇7·1 mmol 無水）及 Jacobsen催化劑（（1S，2S)-( + )-[l，2-(環己二胺基 -N，N，-雙（3,5-二-第三丁基·亞柳基））]錳（HI)氯化物’ 850 mg， 1.34 mmol)，將溶液冷卻至-78°C，然後將 m-CPBA(7.40 g， 42.8 mmol)分成四份，每1〇分鐘添加一次，混合物於_78°C 攪拌2 h，反應經由添加硫代硫酸鈉溶液（Na2S203，含10.0 g 於30 mL H20中）終止，然後移除冷卻浴，添力卩H2O(70 mL) 及 IN 氫氧化鈉（NaOH，60 mL)，水相以 CH2Cl2(30 mL x3) 萃取，於Na2S04上乾燥，並蒸發，殘餘物以驟層析法（4:100 Et20/己烷）純化，而產生5.20 g環氧化物1 26(98%產率）。芳基溴化物127之合成在含環氧化物126(1 mmol，1 eq)之乙腈（CH3CN，3.0 mL) 懸浮液中’於室溫添加過氯酸鋰（LiC1〇4，1·〇5 mmol，1.05 eq)，在形成澄清溶液之後，添加苯甲基胺（1.5 mm〇l，1.5 eq)，將混合物於80°C攪拌4.5 h，於真空中移除溶劑，且殘 -89- 200526649

餘物在矽凝膠（3.5:100 MeOH/ CH2C12)上層析而分離，獲得芳基溴化物 127(46〇11^;50%產率）。1^]^3(£81)讲/2 307 (1^ + H) + . 胺1 2 8之合成

將含芳基溴化物 127(1 eq)、硼酸酯 119(1 eq)、 Pd(dppf)2Cl2(0.05 eq)及 K2C03(4 eq)之二噚烷/EtOH/H20(以 3 : 1 : 1混合）之懸浮液藉由以穩定之氬氣氣流通過混合物而除氣，混合物於80°C攪拌3 h，於真空中移除溶劑，且殘餘物於矽凝膠（3:100 MeOH/CH2Cl2)上層析純化，獲得胺 1 28(690mg ； 96%產率）。LCMS(ESI) m/z 439 (Μ + Η) + · 化合物20之合成

將含胺 1 2 8(80 mg，0.168 mmol)、3-氟-1-溴丙烷（47 mg， 0.3 3 5 mmol)及 Hunig 氏鹼（117 pL，0·670 mmol)之 DMF(1.5 mL)混合物於55-6(TC攪拌15 h，於真空中移除溶劑，且殘餘物於矽凝膠（2:100 MeOH/CH2Cl2)上層析純化，獲得87 mg 之烷化產物（96%產率）。1^]\43(丑31)所/2 5 3 8 (皿+ ：») + · 在含上述院化產物（80 mg，0.149 mmol)之EtOH(1.5 mL) 溶液中，於室溫添加3N HC1水溶液（120 // L，0.360 mmol)，隨後添加10% Pd-C( 15 mg)，混合物在H2(l atm.)下攪拌18 h，將混合物通過塞里塑料（celite)墊，並將塊狀物以MeOH(10 mL x3)清洗，蒸發濾液而獲得化合物20(57 mg HC1鹽；79% 產率）。LCMS (ESI) m/z 448 (Μ + Η) + · 實例9 -化合物2 1之合成將含胺 1 05(0.1 78 g，0.5 mmol)之無水 DMF(5.0 mL)溶液 -90- 200526649

於25°C、N2下，以2,2,2-三氯-乙醯亞胺酸甲酯（0.106 g, 0.075 mL，0.6 mmol, 1.2當量）處理，並將所產生之混合物於 2 5t攪拌24 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物21(52.0 mg， 20.7%產率）之白色固體。C21H20Cl3FN4O3，LCMS (El) m/e 5 0 1 /5 03/5 05/ 5 07 (M+ + Η). 實例10-化合物22之合成

將含胺 1 05 (5 0 mg，0.14 mmol)、4,4,4-三氟巴豆腈（0.17 mL，0.14 mmol)及催化量之/7-甲苯磺酸之混合物於常溫下攪拌12 h，濃縮反應混合物並以驟層析法於矽凝膠（15:1:0.01 (：112(：12/^^011/^[114011)上純化，而產生18 11^之化合物22。 LCMS (ESI) m/e 479 (M + H + ). 實例Π -化合物2 4之合成將含胺 105(357 mg，1 mmol)、1-溴-3-丙-2-醇（157 mg，1 mmol)、Hunig 氏鹼（0.4 mL，2·3 mmol)及碘化鉀（KI，10 mg) 之DMF(5 mL)混合物於70°C攪拌3 h，反應物以EtOAc(25 mL) 稀釋，以H20清洗，於MgS04上乾燥並於真空中濃縮，將粗製產物以預備 TLC(15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得165 mg之化合物24，產率38%。〜8(£81)·· 434.1 ( 1 00%，（M + H) + )，456.0 (M + Na) + . 實例12-化合物26之合成將含胺1 05(0.3 5 7 g，1.0 mmol)之無水DMF(6 mL)溶液於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（0.13 g，〇·18 mL，1·0 mmol, 1.0 當 -91 - 200526649

量）處理，並將所產生之混合物於25 t、N2下以1-氯-3-碘-丙烷（0.204 g，0.105 mL，1.0 mmol，1_0當量）處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至50-60°C 6 h，當TLC及LCMS顯示烷化反應完全時，於真空中濃縮反應混合物，殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物 26(97.4 mg， 22.5%產率）之非純白色固體。 C22H25CIFN3O3, LCMS (El) m/e 434 (M+ + Η). 實例13-化合物28之合成

將含胺1 05(0.3 5 7 g，1.0 mmol)之無水DMF(5 mL)溶液於 25°C、N2 下，以 Hunig 氏鹼（0·13 g，0.18 mL，1.0 mmol，1·0 當量）處理，並將所產生之混合物於25°C、N2下，以1，3-二溴-丙嫌（0.2 g，，1.0 mmol，1.0當量）處理，所產生之反應混合物室溫攪拌2 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以預備HPLC純化，而獲得化合物 28(1 07.0 mg，16%產率）之非純白色固體。

C22H23BrFN3 03，LCMS (El) m/e 476 (M+ + H)· 實例14-合成化合物29之合成將含胺 1 05( 1 78.5 mg，0.5 mmol)、1，3-二氯丙烯（55.5 mg, 0.5 mmol)、Hunig 氏鹼（0.2 mL，1.15 mmol)及 KI(5 mg)之 DMF(3 mL)混合物於70°C加熱6 h，反應物以EtOAc(25 mL) 稀釋，以H20清洗，於Mg S04上乾燥，並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(1 5 : 1 :0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得97 mg之所欲化合物29，產率45%。MS (ESI): 432.0( 1 00%，（M + H) + )，473.2，495.1. -92-

200526649 實例15 -合成化合物30之合成將含胺 105(178.5 mg，0.5 mmol)、4 -溴-1，1，2·三氟-1-丁嫌 (94.5 mg，0·5 mmol)、Hunig 氏驗（0·2 mL，1·15 mmol)及 ΚΙ(5 mg) DMF(3 mL)混合物於7〇°C加熱6 h，反應物以EtOAc(25 mL)稀釋，以H20清洗，於MgS04上乾燥並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(15]:0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H2〇)純化，而獲得75 mg之所欲化合物30，產率32%。MS (ESI): 466.1 (M + H) +，488.2.

實例16-合成化合物32之合成將含胺 105(178.5 mg，0.5 mmol)、1-溴-1，1-二氟丙-2-烯 (94.5 mg，0.5 mmol)、Hunig 氏驗（0.2 mL，1.15 mmol)及 KI(5 mg)之DMF(3 mL)混合物於70°C加熱2 h，反應物以EtOAc(25 mL)稀釋，以H20清洗，於MgS04上乾燥並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得70 mg之化合物32，產率32%。MS (ESI): 434· 1 (M + H) +，45 6.0. 實例1 7 -合成化合物3 4之合成將含醛1 1 6(3 5 6 mg，1.0 mmol)之無水THF(5 mL)及無水 DMF(2 mL)懸浮液於室溫以2,2,2-三氟-乙基胺（99.0 mg，1·〇 mmol，1.0 當量）及 NaB(OAc)3H (450 mg，2.0 mmol，2.0 當量）處理，並攪拌6 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，此殘餘物直接以驟管柱層析（〇_ 1〇% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物34(2 5.5 mg， 5.8% 產率）之非純白色固體。LCMS (EI)，C21H21F4N303, m/e -93- 200526649

43 9 (M+ + H)_ 實例18-合成化合物35之合成自下述流程12所述之氯化苯甲基123合成化合物35。流程12

NHAc 129

Cl u u 123

MeSCH2CH2NH2 DMF, K2C03, ΚΙ

1-溴-3-氟丙烷 DMF, Hunig 氏鹼,KI

將含氯化苯甲基1 23(1 49 mg，0.395 mmol)、2-(甲硫基）乙基胺（MeSCH2CH2NH2，148 mg，1.626 mmol)、K2C03(5 5 mg， 0.395 mmol)及 KI(5 mg)之 DMF(2 mL)混合物於 70°C 加熱 2 h，反應物以EtOAc(25 mL)稀釋，以清洗H20，於MgS04上乾燥並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得 138 mg 之胺 129，產率 81%。MS (ESI): 432.1 ( 1 00%，（M + H) + )，473.1. 將含胺 129(144 mg，0.33 mmol)、1-溴-3-氟丙院（70.5 mg， 0.5 mmol)、Hunig 氏鹼（0.2 mL，1·15 mmol)及 KI(5 mg)之 DMF(3 mL)混合物於70°C加熱24 h，反應物以EtOAc(25 mL) 稀釋，以H20清洗，於MgS04上乾燥並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(2 5:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得105 mg之化合物35,產率64%。MS (ESI): 492.1 -94-

200526649 (100%，（Μ + Η) + )，5ΐ4·〇· 3 6之合成實例19-合成化合物j A物 24合成化合物36。流程1 3敘述自化$ 流程13 B〇〇2〇i K2CO3 THF/H20

boc 130 HAc 24 (C0CI)2, dMS〇

將含化合物24(1.1心2·5 mm〇1，如上述貫例10所製備）二-第三丁基二碳酸酯（B〇C2〇，1,1 g，5 _〇1)及 Κ2<：〇3 之 1〇 mL THF及i mL Η2〇之混合物室溫攪拌12 h ’反應物以 Et〇Ac(25 mL)稀釋，以H2〇清洗，於MgS04上乾燥並於真

空中濃縮’粗製產物以管柱層析（25:1:()·05 CH2Cl2/MeOH/NH3.H2〇)純化，而獲得I24 g之經保護之肢 130，產率 93%。MS (ESI): 434.1，556.1. 於- 78°C、氬氣壓下添加二甲亞楓（DMSO，0.05 mL)至含草醯氯（（COCl)2, 0.42 mmol)之 CH2C12(1 mL)溶液中，在攪拌 5 分鐘之後，添加含經保護之胺1 30(142 mg，0.27 mmol)之 CH2C12(2 mL)，所產生之混合物於-7 8t：攪拌15分鐘，在此一時點添加丁£人（0.17 1111^1.22 111111〇1)，於-78。(：再攪拌15分鐘後’可將反應物溫熱至室溫並保持隔夜，反應以H2〇終止，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03清洗，於MgS04上乾 -95- 200526649

燥，並於真空中濃縮，粗製產物以預備 TLC(15:1:0.05 CH2Cl2/Me0H/NH3.H20)純化，而獲得 90mg 之酮 131，產率 63%。MS (ESI): 554.0 (1 00%，（M + Na) + ).

在含酮131之CH2C12(10 mL)及MeOH(l mL)溶液中，添加2ml含4.0MHC1之二噚烷，在室溫攪拌1 h之後，濃縮反應物，並以EtOAc/MeOH清洗，而獲得56 mg化合物36 之單鹽酸鹽，產率 90%。MS (ESI): 554.0(1 00%，（M + H30) + ). 實例20-合成化合物37之合成方法A 流程1 4敘述自化合物7合成化合物3 7。流程1 4

將含化合物7(417 mg，1.0 mmol，如上述實例4所製備）之 CH2C12(10 mL)及 MeOH(10 mL)溶液於室溫以 wCPBA(207.1 mg，1·2 mmol, 1.2當量）處理，並攪拌4 h，然後以H2O(10 mL) 及CH2C12(10 mL)終止反應混合物，分離二層，且水層以 CH2Cl2(2xlO mL)萃取，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物以驟管柱層析（0_5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物37(22.5 mg，5.2%產率）之白色固體。LCMS (El), C 2 2 Η 2 5 F 2 N 3 Ο 4 5 τη / e 434 (M+ + Η). 方法Β -96- 200526649

流程1 5敘述自醛1 1 6合成化合物3 7。流程1 5

nh2oh-hci 吡啶 MeOH, 25°C

F’x^sBr K2C〇3 DMF, 25°C

將含醛 116(3.56 g，10.0 mmol)之 MeOH(40 mL)懸浮液於室溫以羥基胺氯化氫（NH2OH · HC1，843 mg，12.0 mmol， 1·2當量）及吡啶（948 mg，12·0 mmol，1·2當量）處理，並於 2 5°C攬拌12 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，殘餘物以H20(1 00 mL)處理，並將所產生之懸浮液於室溫攪拌30 min，過濾收集固體，以 H2O(2x20 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得所欲之 (5 5)-#-{3-{2-氟-4’-(羥基亞胺基-甲基）-雙苯基-4-基}-2-酮基-噚唑啶-5-基甲基卜乙醯胺（乙醯胺132, 3 _58 g，96.5 %產率）之非純白色固體，其不再純化而直接使用於後續反應。將含乙醯胺 132(1.113 g，3.0 mmol)之 AcOH(10 mL)溶液於室溫以氰硼氫化鈉（NaBH3CN，3 78 mg，6.0 mmol，2.0當量）處理，並攪拌1 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應 -97- 200526649 • Φ 混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析 (0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物1 3 3 (8 5 6 mg，76.5% 產率）之白色固體。C19H20FN3O4，LCMS (El) m/e 3 74 (M + + H)· 將含化合物1 3 3 (3 73 mg，1.0 mmol)之無水DMF(8 mL)溶液於室溫以固體K2C03(414 mg，3.0 mmol，3.0當量）及3-氟 -1-溴丙烷（282 mg，2.0 mmol，2.0當量）處理，並攪拌12 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析（0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物3 7(1 95 mg，45 %產率）之白色固體，此產物經由HPLC/MS及1H NMR發現完全相同於方法A 所獲得之物質。實例21-化合物38之合成將含氯化苯甲基1 23(750.0 mg，2.0 mmol)之無水DMF(10 mL)懸浮液於室溫以2,2-二氟-乙基胺（162.0 mg，2.0 mmol， 1·〇當量）及ΚΙ(催化量）處理，將所產生之反應混合物溫熱至 5 0°C，並攪拌隔夜，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析（0-10% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物3 8(68.5 mg， 8.1%產率）之非純白固體。LCMS (EI)，C21H22F3N303，m/e 422 (M+ + Η). 實例22-化合物40之合成在含胺 1 05 (0.1 00 g，0.28 mmol)及氟丙酮（〇·〇2 1 g，0.28 mmol)之 2 ml DMF 溶液中，於 25°C 添力口 NaB(OAc)3H(0.119 g， 200526649 • · 0.5 6 mmol)，將反應混合物攪拌2 h，經旋轉蒸發移除溶劑，並將固體殘餘物以預備TLC純化，而獲得0.080 g之化合物 40。MS(M+1): 418. 實例2 3 -化合物4 1之合成將含醛1 1 6(200 mg，0.56 mmol)之無水THF(5 mL)及無水 DMF(2 mL)懸浮液於室溫以 2,2,2-三氟-乙基胺（120.0 mg， 0 · 5 6 m m ο 1, 1.0 當量）及 N a B (Ο A c) 3 Η (2 4 0 m g，2 · 0 m m ο 1，2 · 0 當量）處理，將所產生之反應混合物溫熱至50°C並攪拌12 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析（0-10% MeOH/CH2Cl2 梯度洗析）純化，而獲得化合物41(18.2 mg，3.5%產率）之非純白色固體。LCMS (EI)，C22H23BrF3N303，m/e 515 (M+ + Η). 實例24-化合物42之合成流程1 6敘述自甲磺醯酯1 3 4合成化合物4 2。流程1 6 -99-

200526649

將含（5i〇-甲磺酸 3-(4’-{[第三丁氧基羰基- (3-氟-丙基）-胺基]-甲基}-2 -氟-雙苯基-4 -基）-2-酮基-噚哩U定-5-基甲基酯 (甲磺醯酯134，162 mg，0.3 mmol)之無水DMF(8 mL)溶液於 25°C、N2 下以 1，2,3-三唑-5-硫醇鈉鹽（74mg，0.6mmol，2.0 當量）處理，並攪拌4 h，當TLC及LCMS顯示反應完全時，將反應混合物於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析 (0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得所欲（5及）-{2’-氟-4’-[2-酮基- 5-(3Η-[1，2,3]三唑-4-基硫烷基甲基）·噚唑啶 -3 -基]-雙苯基-4-基甲基}-(3 -氟-丙基）-胺基甲酸第三丁酯 (化合物135，146 mg，8 7 %產率）之淡黃色固體，其直接使用於後續反應。將含化合物 1 35( 1 40 mg，0.25 mmol)之 CH2Cl2(3 mL)及 MeOH(l mL)溶液於 25°C 以含 4·0 WHC1 之 1，4-二曙烷（1 mL， 4.0 mmol，16.0當量）處理，並攪拌2 h，然後於真空中移除溶劑，殘餘物於25°C在CH3CN(10 mL)中漿化30 min，然後 -10 0- 200526649

過濾收集固體，以CH3CN(5 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得化合物 42(117 mg， 94.4%)之淡黃色結晶。 C22H23F2N502S，LCMS (El) m/e 460 (M+ + H)· 實例2 5 -化合物7 (方法1 )之替代合成流程1 7敘述自芳基碘化物1 0 1及芳基硼酸1 4 1合成化合物7。流程1 7

2) HCI 1)Pd(PPh3)4 K2C03

芳基硼酸120之合成流程18敘述4_(7V-第三丁基羰基-3-氟丙基胺基甲基）苯基硼酸（芳基硼酸141)之三個合成路徑。流程1 8

-101 - 200526649

h2n

ΒΟ〇2〇, K2CO3 THF/H20, 25°C 137

138

Br

NaH F

Br DMF, 55-60°C

1) NaB(OAc)3H, THF

1) Hunig 氏驗 F’Vs'^V'NH2.HCl _106_ 2) BOC2〇, K2C03 THF/H2〇, 25°C

F

胺氯化氫106之合成將含 3-氟-丙-1_醇（31.2 g，400 mmol)之 300 mL CH2C12 溶液於〇°C 以 MsCl(55 g，38 mL，480 mmol, 1.2 當量）處理，所產生之反應混合物緩慢溫熱至室溫，並攪拌1 -2小時’當1Η NMR顯示反應完全時，將反應混合物以H20(1〇〇 mL)處理，並分離二層，水層以CH2C12(2x100 mL)萃取，合倂之有機層以H20(3xl00 mL)清洗，並於MgS04上乾燥，於真空中移除溶劑，而獲得所欲之甲磺酸3-氟-丙酯（57 ·2 g，91 %產率）之黃色油狀物。將含甲磺酸 3-氟-丙酯（34.5 g，221 mmol)之250 mL無水 DMF溶液於25°C以固體酞醯亞胺鉀（49 g，265 mmol，1·2當量）處理，將所產生之懸浮液溫熱至70-8 〇°C 2小時，當1Η - 102- 200526649

NMR顯示反應完全時，將反應混合物以H2 0(2 00 mL)處理，水溶液以 EtOAc(3xlOO mL)萃取，合倂之有機層以 H20(3xl00 mL)清洗，並於MgS04上乾燥，於真空中移除溶劑，而獲得所欲之2-(3 -氣-丙基）-異B引哄-1，3 -一嗣（45.4 g， 4 5.5 g理論上，99.7%產率）之白色粉末。

將含2-(3-氟-丙基）-異吲哚-1，3-二酮（45.4 g，221 mmol)之 400 mL 9 5%水性EtOH之懸浮液以肼單水合物（11.3 g，11.1 mL，223 mmol，1.0當量）處理，將溶液回流3 h，當1H NMR 顯示反應完全時，在以濃縮HC1(250 mL)水溶液處理成pH 1 -2前，先將反應混合物冷卻至室溫，過濾收集白色鄰苯二甲醯胺沉澱物，並以95%EtOH水溶液（4x100 mL)清洗，然後在添加250 mL H20前，先將合倂之濾液濃縮至約1〇〇 mL，過濾移除不溶性物質，並將濾液於真空中濃縮至乾燥，濾液由EtOH/Et20再結晶，並於真空中乾燥，而獲得胺氯化氫106 (2〇· 83 g，83.8%產率）之白色結晶，此產物不再純化而直接使用於後續反應。1H NMR (DMSO-d6,3 00 MHz) 5 1·89 -2.07 (m，2H)，2.52-2.90 (m，2H)，4.47(t，1H, 7 = 5.8Hz)，4.63(t，1H，/= 5·8Ηζ)，8·19 (s，3H)· 胺氯化氫1 〇 6之替代合成胺氯化氣1 06可使用上述實例3所述之一般程序製備，使用1-溴_3_氟丙烷I39取代甲磺酸3_氟-丙酯。溴化物1 3 6之合成

方法A 在 3 0女氣化氫 1〇6(6·〇 g，52.8 mmol，1.16 當量）之 -103- 200526649 • · DMF(200 mL)溶液中，於室溫添加4-溴苯甲醛1 48(8.50 g， 45·5 mmol)，然後將所產生之反應混合物於室溫以 NaB(OAc)3H(16.10g，72.0 mmol，1.6 當量）處理，並攪拌 2 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物以 H20(1 00 mL)終止，所產生之水性混合物於室溫以固體 Na2C03(99.64 g，91.0 mmol，2.0 當量）及 BOC2〇(12.9 g， 5 9·1 mmol，1.3當量）處理，然後在以H2 0( 1 00 mL)終止前，先將混合物於室溫攪拌1.5 h，然後將反應混合物以EtO Ac (3 x 60 mL)萃取，合倂之有機萃取物以0.5 Μ水性HC 1( 100 mL) 及H20(3xl00 mL)清洗，於無水Na2S04上乾燥，並於真空中濃縮，然後將殘餘物以驟管柱層析（3-4% EtOAc/己烷）純化，而獲得所欲（4-溴-苯甲基）-(3-氟-丙基）-胺基甲酸第三丁酯（溴化物136，11.38 g，72%產率）之無色油狀物。 C15H21BrFN02，HPLC/MS (ESI) m/e 347 (M + + H)·

方法B 將含4-溴苯甲基胺氯化氫1 3 7(2.225g，10.0 mmol)及 K2CO3(2.07 g，15·0 mmol，1.5 當量）之 THF(20 mL)及 H20(5 mL)溶液於室溫以 BOC2O(2.40 g，11.0 mm〇l，1.1 當量）處理，並攪拌12 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(10 mL)及EtOAc(40 mL)處理，分離二層，且水層以 EtOAc(20 mL)萃取，合倂之有機萃取物以 H2O(2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04 上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之（4-溴-苯甲基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物138,

200526649 2 · 60 g，90.9%產率）之無色油狀物。

在含化合物 1 3 8(286 mg，1.0 mmol)之無水 DMF(3.0 mL) 溶液中，於〇°C添加氫化鈉（NaH，60%油分散液，48.0 mg，1 ·2 mmol，1.2 當量），在添加 1 ·溴-3 -氟丙烷 1 3 9 ( 1 7 0 m g，1 · 2 mmol, 1.2當量）前，先將所產生之混合物於〇°C攪拌30 min，反應混合物隨繼溫熱至50-60 °C，並攪拌24小時，然後將反應混合物 H2O(10 mL)終止，並將所產生之水溶液以 EtOAc(2x20 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H2O(10 mL)及飽和NaCl水溶液（10 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物以管柱層析（10-15% EtOAc/己烷梯度洗析）純化，而獲得溴化物1 3 6( 1 5 8 mg，46%產率）之無色油狀物。方法C

將含4-溴苯甲基溴化物1 40(0.30 g，1.20 mmol)及胺氯化氫 106(0.272 g，2·40 mmol, 2.0 當量）之無水 DMF(8.0 mL) 溶液於室溫以Hunig氏鹼（2.0 mL)處理，將所產生之反應混合物溫熱至60°C 24 h，當TLC及HPLC顯示反應完全時，在以H2 0(8.0 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至251，然後將所產生之水溶液於25°C以固體NaHC03(0.30 g，3.60 mmol，3.0 當量）及 BOC2〇(〇.524 g，2.40 mmol，2.0 當量）處理，並攪拌24h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物以H2O(20 mL)及EtOAc，20 mL處理，分離二層，並以 EtOAc萃取水層（2x30 mL)，合倂之有機萃取物以 H2O(4xl0 mL)清洗，且飽和 NaCl 水溶液（1〇 mL)，於 MgS04 上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物以管柱層析（3%EtOAc/己 -105- 200526649 • Φ 烷）純化，而獲得溴化物1 36(0.24 g，5 7.8%產率）之無色油狀物。硼酸1 4 1之合成在含溴化物136(3.0 g，8.7 mmol)之無水THF(30 mL)溶液中，於-78°C 添加 2·5 Μ 含 n-BuLi 之己烷（3.64 mL，9.1 mmol， 1·〇5當量）溶液，在逐滴添加硼酸三甲酯（B(OMe)3，1.2 mL， 10.4 mmol，1.2當量）前，先將所產生之反應混合物於-78°C 攪拌1 h，在緩慢溫熱至室溫隔液前，先所產生之反應混合物於- 7 8°C攪拌0.5 h，將反應混合物倒入H2O(60 mL)中，且水溶液以1 ·〇 N HC1水溶液處理至pH 4.0，然後水性混合物以EtOAc(4x3 0 mL)萃取，合倂之有機萃取物以飽和NaCl水溶液（3 0 mL)清洗，於無水Na2S04上乾燥，並於真空中濃縮，而獲得所欲之芳基硼酸141(2.5 g)，此產物不再純化而直接使用於後續反應。C15H23BFN04，HPLC/MS (ESI) m/e 312 (M + + H)· 化合物7之合成流程1 9敘述自芳基碘化物1 〇 1及芳基硼酸1 4 1合成化合物7。流程1 9 -106- 200526649

HCI

將含芳基硼酸141(2·50 g，8·03 mmo1)之甲苯（24 mL)、 EtOH(8 mL)及H20(8 mL)混合物之懸浮液於室溫以芳基碘化物 101(2.53 g，6·7 mmol，0.83 當量）及固體 K2C〇3(2.80 g， 20.1 mmol，3.0 當量）處理，在添力卩 Pd(PPh3 )4 (3 8 7 mg, 0.335mmol，0.05當量）前’先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣流下除氣三次。在溫熱至回流8h前’先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣流下除氣三次。當TLC及HPLC/MS 顯示反應完全時。在倒入H2O(60 mL)及EtOAc(60 mL)前，先將反應混合物冷卻至室溫，分離二層，且有機相以H2〇(3 Ο mL)及飽和NaCl水溶液（2x30mL)清洗，於無水Na2S〇4上乾燥，並於真空中濃縮，然後將產物自EtOAc/己烷再結晶，並於真空中乾燥，而獲得所欲之（5S)-{4’-[5-(乙醯基胺基-甲基）-2 -嗣基-曙Π坐π定-3-基]-2’-氣·雙苯基-4-基甲基}-(3 -氣_ -107- 200526649 • # 丙基）-胺基甲酸第三丁酯（BOC-胺142，1.3 g，30%)之非純白粉末。將含 BOC-胺 1 42( 1 5.65 g，30.3 mmol)之 CH2C12(30 mL)溶液於室溫以含 4N HC1 之 1，4-二噚烷（37.5 mL，150.0 mmol， 5.0當量）處理，並攪拌12 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，於真空中移除溶劑，將殘餘物懸浮於含CH3CN(200 mL)及MeOH(5 0 mL)之混合物中，並將所產生之漿體室溫攪拌1 h，過濾收集固體，以20% MeOH/CH3CN(2x50 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得化合物7之氯化氫鹽（13.0 g， 95.3%產率）之白色結晶。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 1.90 (s, 3H, COCH3)t 2.11-2.20 (m5 2H), 3.10 (m? 2H)5 3.50 (t, 2H5 5.4 Hz), 3.87 (dd? 1H, J= 6.4, 9.2 Hz), 4.24 (t, 1H, J= 9.1 Hz), 4.27 (s, 2H, ArCH2), 4.54 (t, 1H, /=5.8 Hz), 4.70 (t, 1H, 5.8 Hz) 5 4.8 3 (m, 1H), 7.50 (dd5 1H, /-= 2.2, 8.6 Hz), 7.65-7.74 (m, 6H, aromatic-H), 8.37 (t, 1H，《/= 5.8 Hz, NHCOCHs), 9.43 (br. s，2H，RarN + H2). C22H25F2N3O3 HC1, LCMS (El) m/e 418 (M+ + H). 實例26-化合物7之替代合成（方法2) 流程20敘述芳基硼酸ΙΟ之替代合成，其被偶合至芳基碘化物1 〇 1，而產生化合物7。流程20 -10 8- 200526649

1>NaB(OAc)3H,T：HF i

K2C03, Pd(PPh3)4 甲苯/EtOH/H2〇 _106

2) BOC2〇, K2C03 THF/H20, 25°C

回流

芳基硼酸141之合成將含-甲醯基苯基硼酸（10.0 g，66.69 mmol)之無水 DMF(150 mL)溶液於室溫以胺氯化氫1 0 6 ( 8 · 7 0 g，7 6 · 7 0 mmol，1.15當量，如上述實例1所製備）處理，所產生之混合物於室溫以 NaB(OAc)3H(28.30 g，1 3 3.39 mmol，2.0 當量）處理，並攪拌3 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物以 H2O(150 mL)、固體 Na2C03(14.14 g，133.39 mmol，2.0 當量）及 BOC2〇(22.05 g，100.04 mmol，1.5 當量）處理，所產生之反應混合物於室溫攪拌3 h，當TLC及 HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物倒入H20(500 mL) 及EtOAc(5 00 mL)中，分離二層，且水層以2 N HC1水溶液 (130 mL)處理至pH 4，然後水層以EtOAc(160 mL)萃取，並將合倂之有機層以 H20(2xl00 mL)及飽和NaCl水溶液 (2x100 mL)清洗，於Na2S04上乾燥，並於真空中濃縮，殘 109- 200526649 參籲餘物進一步於真空中乾燥，而獲得所欲之芳基硼酸141(25.0 g)之淡黃色油狀物，發現此產物與上述實例1所獲得之物質完全相同，且不再純化而直接使用於後續反應。化合物7之合成將含芳基硼酸141(25.0 g，64.30 mmol，1.45當量）之甲苯 (120 mL)、EtOH(4 0 mL)及H2O(40 mL)混合物之懸浮液於室溫以芳基碘化物101(16.80 g，44.44 mmol，如上述實例1之製備）及固體K2CO3(18.40 g，133.4 mmol，3.0當量）處理，在以 Pd(PPh3)4(2.57 g，2.23 mmol，0.05 當量）處理前，先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次。在溫熱至回流8h前，先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，在倒入H20(300 mL)及EtOAc(3 00 mL)前，先將反應混合物冷卻至室溫，分離二層，且有機相以H2O(60 mL)及飽和NaCl水溶液（2x50 mL)清洗，於無水Na2S04上乾燥，並於真空中濃縮，產物自 EtOAc/己烷中再結晶，於真空中乾燥，而獲得BOC-經保護之胺142(21.2 g，三步驟之產率61.5%)之非純白色粉末。 BOC-經保護之胺142隨繼如實例25以含4 N HC1之1，4-二噚烷處理，而獲得化合物7之單鹽酸鹽，經由NMR及 LCMS，此方法所獲得之產物與上述實例25所獲得之物質完全相同。實例27-化合物7之替代合成（方法3) 流程21敘述自芳基溴化物136及芳基硼酸酯119合成化合物7。 -110- 200526649 • Φ 流程2 1

硼酸酯1 1 9之合成將含芳基碘化物101(20.0 g，52.8 mmol)之無水1，4-二噚烷 (130 mL)懸浮液於室溫以4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二曙硼烷 (10.2 g，11.6 mL，80.0 mmol，1.5 當量）及 TEA(16.0 g，22.4 mL，158.4 mmol，3.0 當量）處理，在以 Pd(dppf)2Cl2(l_32 g， 1.6 mmol，0.03當量）於室溫處理前，先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次。在溫熱至回流7h前，先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次，當 HPLC/MS顯示反應完全時，在以H20(100 mL)及EtOAc(100 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫，分離二層，並以 EtOAc萃取（2x50 mL)水層，合倂之有機萃取物以H2O(2x50 mL)及飽和NaCl水溶液（50 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘之棕色油狀物再於真空中乾燥，而獲得所欲之硼酸酯119(18.8 g，94%)之棕色固體，此產物不再純化而直接使用於後續反應。C18H24BFN205，HPLC/MS (ESI) -111-

200526649 m/e 3 79 (M + + H)· 化合物7之合成

將含硼酸酯 119(1.40 g，3·7 mmol，1.3當量）及溴化物 136(1.0 g，2.89 mmol,如上述實例25所製備）之1，4 -二卩号院 (21 mL)、EtOH(7.0 mL)及H2O(7.0 mL)混合物之溶液於室溫以固體 K2C03(1.2 g，8.7 mmol，3.0當量）處理，在以 Pd(dppf)2Cl2(118 mg，0.144 mmol，0.05 當量）於室溫處理前，先將所產生之反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次。在溫熱至回流2 h前，先將反應混合物在穩定之氬氣留下除氣三次，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，在以H2O(6 0 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫，然後將水溶液以 CH2C12(3x2〇 mL)萃取，並將合倂之有機萃取物以H2O(2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物以驟管柱層析（0-5% MeOH-CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得BOC-經保護之胺142(1.36 g，91 %產率）之無色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。 BOC-經保護之胺142隨繼如實例1以含4N HC1之1，4-二噚烷處理，而獲得化合物7之單鹽酸鹽，經由NMR及LCMS，此方法所獲得之產物與上述實例25所獲得之物質完全相同。實例28-化合物7之替代合成（方法4) 流程22敘述自氯化苯甲基123及胺鹽ι〇6合成化合物7。流程22 -112· 200526649

化合物7之合成

將含氯化苯甲基123(190.0 mg，0.5 mmol)之無水DMF(5.0 mL)溶液於 25°C、N2 下以 Hunig 氏鹼（194 mg，0.26 mL，1.5 mmol，3 ·0當量）處理，並將所產生之混合物於25 °C、N2下以胺鹽1 06(85 mg，0.75 mmol，1·5當量）處理，所產生之反應混合物隨繼溫熱至60°C 12h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，反應混合物於真空中濃縮，然後將殘餘物直接以驟管柱層析（Si02，0-5% MeOH-CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得化合物7(108.4 mg，208.5 mg理論上52%)之白色固體。 LCMS(EI) m/e 418(M+ + Η). 化合物7之單鹽酸鹽之合成將含化合物 7(834 mg，2.0 mmol)之 MeOH(2 mL)及 CH2C12 (18 mL)混合物之溶液於室溫含4N HC1之1，4-二噚烷（1·〇 mL， 4.0 mmol, 2.0當量）溶液處理，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌2 h，當TLC顯示鹽形成反應完全時，於真空中移除溶劑，然後將殘餘物懸浮於含CH3CN(16 mL)及MeOH(4 -113- 200526649

mL)之混合物中，並將所產生之漿體於室溫攪拌1 h，過濾收集固體，以20% MeOH-CH3CN(2 X 5 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得化合物7之單鹽酸鹽（871 mg，907 mg理論上， 96%)之白色結晶。實例29-化合物7之替代合成（方法5) 流程23敘述自醛1 1 6及胺鹽合成化合物7。流程23

1) F^^^NHa-HCI (106,1.1 equiv) NaB(OAc)3H (1.5 equiv) THF/DMF (2/1), 25 °Ct2h 2) B0C20/K2C03 二步驟83%

cr

BOC-經保護之胺142之合成將含ΛΜ3-(2-氟-4’ -甲醯基-雙苯基-4-基）-2-酮基-噚唑啶 -5-基甲基]-乙醯胺（醛116，24.54 g，68.9 mmol)之無水THF (25 0 mL)及無水DMF(125 mL)混合物之溶液於25°C、N2下以胺鹽106(10.17 g，89.6 mmol, 1.3當量）處理，並將所產生之混合物於 25°C、N2 下以 NaB(OAc)3H(21.9 g，103.4 mmol，1.5 當量）處理，所產生之反應混合物隨繼於25°C攪拌2 h’當 TLC及HPLC/MS顯示還原胺化反應完全時，將反應混合物 -114- 200526649 • Φ 以 Η20(3 75 mL)處理，所產生之溶液於室溫隨繼以 K2CO3(38.0 g，275.6 mmol，4.0 當量）及 BOC2O(18.0 g，82.7 mmol，1.2當量）處理，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌 2 h，當TLC及HPLC/MS顯示N-BOC保護反應完全時，將反應混合物以EtOAc(200 mL)及H20(1〇〇 mL)處理，分離二層，且水層以EtOAc萃取（2 X 200 mL)，然後合倂之有機萃取物以 H2O(100 mL)、1# HC1 水溶液（2x200 mL)、H20(2x200 mL)及飽和NaCl水溶液（200 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘的油狀物以驟管柱層析（Si02，0-3% MeOH_CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得所欲之BOC-經保護之胺142(2 9.5 7 g，3 5.62 g理論上，83%)之無色油狀物，其在室溫真空中持續固化。化合物7之單鹽酸鹽之合成將含 BOC-經保護之胺 1 42( 1 5.65 g，30.3 mmol)之 CH2C12 (30 mL)溶液於室溫以含4N HC1之1，4 -二噚烷（3 7 · 5 m L， 150.0 mmol，5.0當量）溶液處理，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌12 h，當TLC及HPLC/MS顯示N-BOC去保護反應完全時，於真空中移除溶劑，然後將殘餘物懸浮於含 CH3CN(2 00 mL)及MeOH(5 0 mL)之混合物中，所產生之漿體於室溫攪拌1 h，過濾收集固體，以20% MeOH-CH3CN(2x50 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得化合物7之單鹽酸鹽（13.0 8，13.64 8理論上，95.3%)之白色結晶。！^皿8(£1)所々418 (Μ+ Η- Η). 實例30-化合物7之替代合成（方法6) -115-

200526649 流程24敘述經由在噚唑烷酮環上之反應合成化合物7，該噚唑烷酮環係由（4，-{[第三丁氧基羰基_(3-氟-丙基）_胺基]-甲基卜2-氟-雙苯基-4-基）-胺基甲酸第三丁酯（胺基甲酸酯 146)及縮水甘油基丁酸酯之環化反應製備。流程2 4

12 (1.05 equiv) I

XX BOC2〇 (1.1 equiv) ；xx.

H Xv >-B(OH)a (1.3 equiv) nh2 NaHC〇3 (4.0 equiv) DMAP (0.1 equiv) κ ^ 'nH , K2C03 (3.0 equiv) H2〇> 25〇C,2h,77〇/〇似 a 二骨垸，回流，4h,96% 144 QXnJ< Pd(PPh3)4(3%equiv) ° 甲苯/Et0H/H20 (3/1/1)

化合物1 4 3之合成將含 NaHC03(75.6 g，0.90 mol，4.0 當量）之 H20(600 mL) 溶液於室溫以固體碘（12，60.0 g, 0.236 mol，1.05當量）及液體3-氟苯胺（25.0 g，0.225 mol)處理，且所產生之反應混合物於室溫攪拌3 h，當TLC顯示反應完全時，過濾收集黃色至棕色之固體，以H20(2x200 mL)及己烷（2x100 mL)清洗，並於真空中乾燥，而獲得粗製、所欲之3-氟-4-碘苯基胺（化合物1 43, 47.8 1 g，5 3.3 25 g理論上，89.7%產率），此粗製產 -116- 200526649 · 物於EtOAc/己烷中再結晶，而獲得純的、所欲之化合物 143(41.2 g，5 3.3 2 5 g理論上，77.3 %產率）之淡黃色結晶。關於化合物 143:4 NMR(300 MHz，DMS0-d6) δ 5.61 (br.s， 2H，NH2)，6·25 (dd，1H? J= 2.4, 8.2 Hz), 6.41 (dd，1H? J = 2.4, 8.2 Hz), 7.32 (t, 1H, J= 8.4 Hz) ； C6H5FIN, LCMS(EI) mie 2 3 8 (M+ + H). 化合物144之合成

將含化合物 143(13.67 g，57.7 mmol)之 1，4-二噚烷（100 mL) 溶液於室溫以 B0C20(1 3.83 g，63.4 mmol，1.1當量）及 DMAP(7 00.0 mg，5·8 mmol, 0.1當量）處理，然後所產生之反

應混合物溫熱至回流4 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物以H2O(100 mL)及EtOAc(100 mL)處理，分離二層，且水層以EtO Ac (2x1 00 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H20(2xl00 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)清洗，於Mg S04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得粗製、所欲之（3-氟-4-碘-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物144，18.67 g，19.44 g理論上，96%)之淡黃色油狀物，其於室溫、真空中持續固化，且發現本質上爲純的，而不再純化直接使用於後續反應。關於化合物1 44 : CuHi3FIN02? LCMS (El) m/e 3 3 8 (M+ + Η). 化合物1 4 5之合成將含化合物1 44( 1 8.50 g，54.8 mmol)及4_甲醯基苯基硼酸 143(10.70 g，71.4 mmol，1.3 當量）之甲苯（150 mL)、EtOH(50 mL)及 H2O(50 mL)溶液於 25°C 以 K2C03(22.7 g，164.4 mmol, -117- 200526649 #

3.0當量）處理，並將所產生之混合物於25 °C在穩定之氬氣流下除氣三次，隨繼添加 Pd(PPh3)4(3.17 g，2·74 mmol，0.05 當量）至反應混合物，在溫熱至緩慢回流1 〇 h前，先所產生之反應混合物於25 °C在穩定之氬氣流下除氣三次，當TLC 及HPLC/MS顯示偶合反應完全時，在室溫以H20(1〇〇 mL) 及EtOAc(100 mL)處理前，先將反應混合物冷卻至室溫，然後在分離二層前，先將所產生之混合物於室溫攪拌10 min ’ 水層以 EtOAc(2xlOO mL)萃取，且合倂之有機萃取物以 H20(2xl00 mL)及飽和 NaCl 水溶液（100 mL)清洗，於 MgS04 上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物直接以驟管柱層析（Si〇2, 0-2% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得所欲之（2-氟-4’-甲醯基-雙苯基-4-基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物145，14.6 g，17.26 g理論上，85.2%產率）之淡黃色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。關於化合物145"H NMR(300 MHz，CDC13) δ 1.47 (s, 9H, NHC02C(CH3)3)f 6.60 (s, 1H? N//BOC), 7.04

(dd，1H，/= 2.0，8.4 Hz)，7.32 (t，1H，/= 8.6 Hz)，7.40 (dd， 1H，/= 2·0，13.0 Hz，），7.62 (dd，2H，/= 1.5，8.3 Hz)，7.87 (dd, 2H, J= 7.5, 8.3 Hz), 9.98 (s, 1H, CHO) ； Ci8Hi8FN03, LCMS (El) m/e 316 (M+ + H)· 胺基甲酸酯146之合成將含化合物 145(7.0 g，22.22 mmol)之無水 THF(40 mL)及無水 DMF(40 mL)混合物之溶液於 25°C、N2下以胺鹽 106(3.03 g，26.66 mmol，1.2當量）處理，且所產生之混合物於 25°C、N2 下以 NaB(OAc)3H(7.07 g，33.33 mmol，1.5 當量） -118- 200526649 _

處理，所產生之反應混合物隨繼於25 °C攪拌2 h，當TLC及 HPLC/MS顯示還原胺化反應完全時，反應混合物以H2O(80 mL)處理，所產生之溶液於室溫隨繼以K2C03(12.3 g，88.88 mmol，4.0 當量）及 B0C20(5.82 g，26.66 mmol，1.2 當量）處理，並將所產生之反應混合物於室溫攪拌2 h，當TLC及 HPLC/MS顯示N-BOC保護反應完全時，反應混合物以EtOAc (100 mL)及H2O(100 mL)處理，分離二層，且水層以EtOAc(2 X 100 mL)萃取，然後合倂之有機萃取物以H2〇(100 mL)、IN HC1 水溶液（2x100 mL)、H20(2xl00 mL)及飽和 NaCl 水溶液 (100 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘之油狀物以驟管柱層析（Si02，5-10% EtOAc-己烷梯度洗析）純化，而獲得胺基甲酸酯146(9.8 g，10.6 g理論上，92.5%)之無色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。關於胺基甲酸酯 146"H NMR(3 00 MHz，CDC13)(5 1.51(s，9H， NHC02C(C//3)3)，1.59 (s，9H，NHC02C(C//3)3), 1.8 8-2.08 (m， 2 H)，3.30-3.3 7 (m，2H)，4.42-4.67 (m，4H)，6.59 (s，1H， N//BOC)，7.09 (dd，1H，《/= 2.0，8.4 Hz)，7.30-7.99 (m，6H); C26H34F2N204，LCMS(EI) m/e 477(M+ + H)· 化合物8 2之合成在-78°C、N2下逐滴添加含n-BuLi(1.6 M之己烷溶液， 11.25 mL，18 mmol, 1.2當量）之己烷溶液前，先將含化合物 1 46(7.1 5 5 g，15.0 mmol)之無水 THF(50 mL)溶液在乾冰-丙酮浴中冷卻至- 781，在-78 °C、N2下逐滴添加含（/?)-(-)-縮水甘油基丁酸酯（2.38 g，2.32 mL，16.5 mmol，1.1 當量）之無 -119- 200526649 • Φ 水THF(10 mL)溶液至反應混合物前，先所產生之反應混合物隨繼於-78 °C攪拌1 h。在N2下緩慢溫熱至室溫12 h前，先將所產生之反應混合物於-78t攪拌30 min，當TLC及 HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物以H2O(50 mL)終止，並在添加EtO Ac (100 mL)前，先將所產生之混合物於室溫攪拌1 h，分離二層，並將水層以EtO Ac (2x50 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H2O(2x50 mL)及飽和NaCl水溶液（50 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，當大部分溶劑蒸發時，白色結晶自濃縮溶液中沉澱，殘餘之油狀物以驟管柱層析（Si 02，10-30% EtO Ac·己烷梯度洗析）純化，而獲得所欲之（5i?)-{2’-氟-4’-(5-羥基甲基-2-酮基-噚唑啶-3-基）-雙苯基-4-基甲基}-(3-氟-丙基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物82, 5.8 2 g，7.14 g理論上，81. 5%)之無色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。關於化合物82:C25H3〇F2N205, LCMS(EI) m/e 540(M+ + Na + CH3CN). 甲磺醯酯134之合成將含化合物 82( 1.72 5 g，3.6 mmol)之 CH2C12(25 mL)溶液於 25°C 以 TEA(727 mg，1.0 mL，7·2 mmol，2.0 當量）處理，並在〇-5°C、Ν2 下將 MsCl(95 mg，0.3 3 5 mL，4·32 mmol，1·2 當量）逐滴導入反應混合物前，先將所產生之混合物冷卻至〇-5°C，所產生之反應混合物隨繼於〇-5°C、Ν2下攪拌1 h，當TLC及HPLC/MS顯示反應完全時，將反應混合物以 H2O(40 mL)及CH2C12(40 mL)終止，分離二層，且水層以 CH2C12 (40 mL)萃取，合倂之有機萃取物以H2O(2x20 mL) -120- 200526649 • · 及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS〇4上乾燥，並於真空中濃縮，殘餘物進一步於真空中乾燥，而獲得甲磺醯酯 1 3 4( 1.82 g，1.994 g理論上，91.3%)之非純白色粉末，發現本質上其爲純的，而不再純化直接使用於後續反應。關於甲磺醯酯 134:C26H32F2N207S，LCMS(EI) m/e 5 5 5 (M+ + H). 化合物1 4 7之合成將含甲磺醯酯 134(1.662 g，3.0 mmol)之無水 DMF(30 mL) 溶液於25 °C以固體酞醯亞胺鉀（667 mg，3.6 mmol，1.2當量）處理，並將所產生之反應混合物溫熱至7(TC 2 h，當TLC及 HPLC顯示反應完全時，在以H2O(50 mL)終止前，先將反應混合物冷卻至室溫，然後所產生之水性混合物以EtO Ac (2x50 mL)萃取，且合倂之有機萃取物以水（40 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，而獲得粗製、所欲之（5幻-{4’-[5-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚 -2-基甲基）-2-酮基-曙Π坐Π定-3-基]-2’ -氟-雙苯基-4 -基甲基}-(3-氟-丙基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物M7，1.74 g， 1.815 g理論上，95.9%)之淡黃色油狀物，其於室溫、真空中持續固化，發現此粗製產物本質上爲純的，而不再純化直接使用於後續反應。關於化合物147:C33H33F2N306，LCMS (El) m/e 606 (Μ + + Η). 化合物5 1之合成將含化合物 1 47( 1.50 g，2.48 mmol)之 EtOH(30 mL)溶液於 25°C 以肼單水合物（250.5 mg，0.25 mL，5·0 mmol，2.0 當量）處理，且所產生之反應混合物溫熱至回流6 h ’在反應混 -121-

200526649

合物回流期間，白色沉澱物形成，當TLC及HP LC顯示反應完全時，在以H2O(20 mL)終止前，先將反應混合物冷卻至室溫，當水導入反應混合物且均相溶液生成時，白色沉澱物完全被溶解，然後將水溶液以CH2C12(2x40 mL)萃取，且合倂之有機萃取物以H2O(2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL) 清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，然後將殘餘物以驟管柱層析（Si02, 0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，而獲得所欲之（2-氟-4’-甲醯基-雙苯基-4-基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物51，14.6 g，17.26 g理論上，85.2 %產率）之淡黃色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。關於化合物5 1 : C25H31F2N3O4, LCMS(EI) m/e 476 (M+ +H). 化合物142之合成將含化合物 51(180mg，0.38 mmol)之 CH2Cl2(6.0 mL)懸浮液於 25°C 以 ΤΕΑ(76·5 mg，0.115 mL，0.76 mmol，2.0 當量）處理，並在 0-5°C、N2 下以 Ac20(77.6 mg，0.072 mL，0.76 mmol，2.0當量）及DMAP(10 mg，cat·)處理前，先將所產生之反應混合物冷卻至0-5 °C，所產生之反應混合物隨繼於0-5 °C 攪拌2 h，當TLC及HPLC顯示反應完全時，反應混合物以 H20(1〇 mL)終止，分離二層，然後將水層以CH2Cl2(2xlO mL) 萃取，且合倂之有機萃取物以Η 2 Ο (2 x 1 0 m L)及飽和N a C 1水溶液（10 mL)清洗，於MgS04上乾燥，並於真空中濃縮，然後將殘餘物以驟管柱層析（Si〇2，0-5% MeOH/CH2Cl2梯度洗析）純化，並進一步於真空中乾燥，而獲得粗製、所欲之 (55)-{4’-[5-(乙醯基胺基-甲基）-2-酮基-卩萼唑啶-3-基]-2’-氟- -122- 200526649 雙苯基-4-基甲基}-(3-氟-丙基）_胺基甲酸第三丁酯（化合物 142，196.5 mg理論上，93%)之無色油狀物，其於室溫、真空中持續固化。化合物7之單鹽酸鹽之合成如實例29所述自化合物142製備化合物7之單鹽酸鹽。實例3 1 -化合物5 0之合成流程2 5敘述自化合物8 2之氧化合成化合物5 0。流程25

在含0.2 3 0 g(〇.48 mmol)化合物82之10 mL丙酮溶液中，於〇°C 添加含 0.145 g(1.45 mmol)三氧化酪（Cr03)之 0.40 mL H2S〇4，然後將反應混合物溫熱至25°c，並許可攪拌20 h，硫酸以過量之Na2C03中和，隨繼，混合物以1〇 mL之THF 稀釋，隨後添加0.158 g(0.72 mmol)之B0C20，反應經由 LC/MS監控，直到反應完全，反應混合物以CH2C12(50 mL x3) 萃取，合倂之CH2C12層以鹽水（4〇 mL)清洗，於MgSCU上乾燥，並濃縮，經由預備TLC純化，而獲得〇·〇82 g(5 3 %產率）之化合物50，加上0.080 g之起始物質。MS (Μ+1):491· 實例32-化合物51之合成流程26敘述自化合物50合成化合物51。流程26 -123-

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將含 0.029 g(〇.〇59 mmol)化合物 50、0.024 g(0.30 mmol) 碳酸氫銨（NH4HC03)及 0.019 g(〇.〇89 mmol)(BOC)20 之 5 mL C H 3 C N溶液與一滴吡啶於2 5 °C攪拌1 0 h，移除C H 3 C N，且殘餘物經由預備TLC純化，而獲得0.025 g化合物51。 MS(M+1 ):490. 實例33-化合物52之合成流程27敘述自化合物50合成化合物52。流程2 7

在含 0.020 g(〇.〇4 mmol)化合物 50 之 5 mL CH2C12 及 1 mL MeOH溶液中，於〇°c添加含過量之重氮甲烷（CH2N2)之醚，然後將反應混合物溫熱至25 °C並再攪拌4小時，以AcOH終止CH2N2，並以旋轉蒸發移除溶劑，殘餘物經由預備TLC 純化，而獲得0.015 g(71%產率）化合物52。MS(M+ 1 ):5 05· 實例34-化合物53之單鹽酸鹽之合成流程2 8敘述自化合物5 2合成化合物5 3之單鹽酸鹽流程2 8 -124-

200526649

將含 0.010 g(〇.〇2 mmol)化合物 52 之 2 mL CH2C12、1 mL MeOH及2 mL 4N HC1溶液於25°C攪拌3 h，移除溶劑，並將殘餘物於真空下乾燥，而獲得化合物5 3之單鹽酸鹽，產率 100%° MS(M+1):405·

實例35-化合物54之單鹽酸鹽之合成流程29敘述自化合物51合成化合物54。流程29

將含 0.022 g(〇.〇5 mm〇l)化合物 51 及 1 mL 4N HC1 之 3 mL 二噚烷溶液於2 5 t攪拌6 h，移除二噚烷，並乾燥殘餘物，而獲得化合物54之單鹽酸鹽，產率too %。MS (M + 1): 390。實例3 6 -化合物5 5之單鹽酸鹽之合成流程30敘述自化合物50合成化合物55之單鹽酸鹽。流程3 0

-125- 200526649 ·

將含 0.02 5 g(0.05 mmol)化合物 50 及 1 mL 4N HC1 之 3 mL 二噚烷溶液於25 °C攪拌6 h，移除二噚烷，並乾燥殘餘物，而獲得化合物55之單鹽酸鹽，產率100%。MS (M+1): 391· 實例37-化合物56之合成流程31敘述自化合物50合成化合物56。流程31

在含 0.030 g(0.06 mmol)化合物 50、0.007 g(0.07 mmol)2-氟乙基胺及0.010 g(〇.〇7 mmol)N-羥基苯并三唑（HOBT)之 2 mL DMF溶液中，添加0.014 g(〇.〇7 mmol)氯化二伸乙基 (EDC)，反應混合物可攪拌6 h，然後移除DMF ,且殘餘物以預備TLC純化，而獲得0.010 g之化合物56。MS (M+1): 436.

實例3 8 -化合物2 3之合成化合物23可經由胺1 05在技術上已知之條件下與二氟氯乙酸縮合反應而製備。實例 39-化合物 25、 27、 31、 33、 45、 47、 61、 77、 80 及 81之合成化合物 25、27、31、33、45、47、61、77、80 及 81 可以類似如上述流程4及7中化學方法之烷化反應，經由將胺1 05 與適當烷化劑反應而製備。必須了解的是，替代的化學方法 -126- 200526649 • Φ 可被熟悉技術者利用以製備製這些化合物。實例40-化合物39之合成化合物40(其在噚唑烷酮環上具有5-氯甲基取代基）之製備可經由對應於羥基甲基噚唑烷酮中間產物93之氯化反應，隨後在技術上已知之條件下，與芳基硼酸或酯偶合，而形成雙芳基系統。實例41-化合物43及44之合成化合物43及44(二者在噚唑烷酮環之5-位置上具有R立體化學）之製備可經由類似於上述流程1所述之化學方法之環化反應製備中間產物醇92，以（5^)-(-)-縮水甘油基丁酸酯替換縮水甘油基丁酸酯。實例4 2 -化合物4 8之合成化合物48之製備可在技術上已知之條件下，自相對應之醛116與3-氟丙基胺反應。實例4 3 -化合物4 9之合成化合物49可使用類似於上述流程1 4中由化合物7製備化合物37之方法，自化合物5製備之。實例44-化合物57、58、59及60之合成化合物57、58、59及60(其在噚唑烷酮環之5-位置上具有甲基取代基）之製備可經由類似於上述流程1所述之化學方法之環化反應製備中間產物醇92,以（Λ)-2-甲基-環氧乙烷基甲醇替換（/?)-(-)-縮水甘油基丁酸酯。實例45-化合物62及63之合成化合物62及63可在技術上已知之條件下，以下述流程 -127- 200526649

32中所述之一般方法製備之流程32 OHC- 1) i-prMgCI/BuLi 2) DMF ^

Br_^CH0

Y = N or CH h (H0)zBO-c , -- ch3conh

-CHO

DMF

V-^''n〇h bl Et2Zn, CHCI3 (+)-DIPT 1)MsCI WT H〇/" 3) PPh3 4) Ac2〇

NaHB(OAc)3

62 Y« 63 Y = CH

實例 46-化合物 46、 64、 65、 66、 67、 68、 70、 75 及 76 之合成化合物 46、64、65、66、67、68、70、75 及 76(其在腭唑烷酮環之5甲基上具有雜環取代基）可經由類似於上述流程6 自疊氮化物1 1 〇製備化合物1 11所述之化學方法之環加成反應製備之。實例47-化合物69、71、72、73、74、78及79之合成 _ 化合物69、71、72、73、74、78及79可經由與適當之羧酸或其衍生物（例如酐及酸氯化物）反應，自相對應之5-基甲基胺基噚唑烷酮環化合物製備之。納入參考資料本文所參考之每一專利文件及科學文章之全部揭示基於所有目的納入本文作爲參考資料。均等案件本發明可在不悖離其精神及必要之特徵下，以其他特定方 -128- 200526649 • · 式具體化，因此前述具體例應被認爲係所有細節之說明’而非對於本文所述之發明的限制。因此發明範圍經由附帶之申請專利範圍表示，而非前述之說明，且達到申請專利範圍均等之意義及範圍內的所有變化被意圖包括於本案內。

-129-

Claims

200526649

申請專利範圍：種具有下式之化合物 M- (R1)m (f)n ~L—A-B—l· B—He 卜 CH2—R3, 或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中： A選自：苯基、吡啶基、吡阱基、嘧啶基及嗒阱基； B選自：苯基、吡啶基、吡阱基、嘧啶基及嗒阱基； Het-CH2-R3 選自：

Μ選自：烷基、b)C2_6烯基、及C)C2_6炔基，其中〇任何&)-〇以一或多個選自？、（：1、：81"及1之部分取代之；且 ii)任何a)-c)選擇性地進一步以一或多個R4基取代之； XnBB rfzf · 进目· a)-0-、b)-NR5-、c)-N(O)-、d)-N(OR5)-、e)-S(0)p-、 f)-NR5-N=、g) = N-NR5-、h)-0-N=、i) = N-0-、j)_N=、 -130- 200526649

k) = N-、1)-NR5-NR5-、m)-NR5C(0)0-、n)-0C(0)NR5-、 o)-NR5C(0)NR5-、p)-NR5C(NR5)NR5-、及 q)

L選自： ajCu烷基、b)C2_6烯基、及c)C2-6炔基’

其中任何a)-c)選擇性地以一或多個R4基取代之； R1每次出現係個別選自：

a)F、b)CM、c)Br、d)I、e)_CF3、l)-OR7、g)_CN、h)-N02、 i)-NR7R7、j)-C(0)R7、k)-C(0)0R7、l)_〇C(0)R7、 m)-C(0)NR7R7、n)-NR7C(0)R7、o)-〇C(0)NR7R7、 p)-NR7C(0)0R7、q)-NR7C(0)NR7R7、〇-C(S)R7、 s)-C(S)OR7、t)-OC(S)R7、u)-C(S)NR7R7、 v)-NR7C(S)R7、w)-OC(S)NR7R7、x)_NR7C(S)OR7、 y)-NR7C(S)NR7R7、z)-NR7C(NR7)NR7R7、 aa)-S(0)pR7、bb)-S02NR7R7、及 cc)R7 ; R2每次出現係個別選自： a)F、b)CM、c)Br、d)I、e)-CF3、l)-OR7、g)-CN、h)-N02、 i)-NR7R7、j)-C(0)R7、k)-C(0)0R7、1)-0C(0)R7、 m)-C(0)NR7R7、n)-NR7C(0)R7、o)-〇C(0)NR7R7、 p)-NR7C(0)0R7、q)-NR7C(0)NR7R7、r)-C(S)R7、 s)-C(S)OR7、t)-OC(S)R7、u)-C(S)NR7R7、 v)-NR7C(S)R7、w)-OC(S)NR7R7、x)-NR7C(S)OR7、 -13 1- 200526649 • · y)-NR7C(S)NR7R7、z)-NR7C(NR7)NR7R7、 aa)-S(0)pR7、bb)_S02NR7R7、及 cc)R7 ; R3選自： a)-OR7、b)-NR7R7、c)-C(0)R7、d)-C(0)0R7、 e)-0C(0)R7、f)_C(0)NR7R7、g)-NR7C(0)R7、 h) -0C(0)NR7R7、i)-NR7C(0)0R7、j)-NR7C(0)NR7R7、 k)-C(S)R7、l)-C(S)OR7、m)-OC(S)R7、n)-C(S)NR7R7、 o)-NR7C(S)R7、p)-OC(S)NR7R7、q)-NR7C(S)OR7、 r)-NR7C(S)NR7R7、s)-NR7C(NR7)NR7R7、t)-S(0)pR7、 u)-S02NR7R7、及 v)R7 R4每次出現係個別選自： a)H、b)F、c)Cl、d)Br、e)I、f) = 0、g) = S、h) = NR5、 i) = NOR5、j) = N-NR5R5、k)-CF3、l)-OR5、m)-CN、 n)-N02、o)-NR5R5、p)-C(0)R5、q)-C(0)0R5、 r)-0C(0)R5、s)-C(0)NR5R5、t)-NR5C(0)R5、 u) -0C(0)NR5R5、v)-NR5C(0)0R5、w)-NR5C(0)NR5R5、 x)-C(S)R5、y)-C(S)OR5、z)-OC(S)R5、aa)-C(S)NR5R5、 bb) -NR5C(S)R5、cc)-OC(S)NR5R5、dd)-NR5C(S)OR5、 ee)-NR5C(S)NR5R5、ff)-NR5C(NR5)NR5R5、 gg)-S(0)pR5、及 hh)R5 R5每次出現係個別選自： a)H、b)Ci_6 烷基、c)C2-6 烯基、d)C2_6 炔基、烷基、f)-C(0)-C2_6 烯基、g)-C(0)-C2_6 炔基、烷基、i)-C(0)0-C2_6 烯基、及 -132- 200526649 φ j)-c(o)o-c2-6 炔基，其中任何b)-j)選擇性地以一或多個R6基取代之； R6每次出現係個別選自：

a)F、b)CM、c)Br、d)I、e)-CF3、f)-OH、g^OCu 烷基、 h)-SH、U-SCu 烷基、j)-CN、k)-N02、1)-NH2、 m)-NHCm 烷基、rO-NiCM 烷基）2、0)-(:(0)(^-6 烷基、 phCHCOOCu 烷基、q)-C(0)NH2、O-qCONHCu 烷基、烷基）2、G-NHC^C^Cm 烷基、及 lOKCOpCu 烷基； R7每次出現係個別選自：

a)H、lOCu 烷基、c)C2-6 烯基、d)C2_6 炔基、e)C3_14 飽和、未飽和或芳族碳環、f)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、 g)-C(0)Ci_6 院基、h)-C(0)-C2-6 燦基、i)-C(0)-C2-6 快基、j)-C(0)-C3_14飽和、未飽和或芳族碳環、k)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C(0)-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、U-qcoo-Cu烷基、 m)-C(0)0-C2-6 烯基、n)-C(0)0-C2_6 炔基、 0)-C(0)〇-C3-14飽和、未飽和或芳族碳環、及P)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的- C(0)0-3-14員飽和、未飽和或芳族雜環，其中任何b)-p)選擇性地以一或多個R8基取代之； R8每次出現係個別選自： a)F、b)CM、c)Br、d)I、e) = 0、f) = S、g) = NR9、h)NOR9、 -133- 200526649 # # i)N-NR9R9、j)-CF3、k)-OR9、1)-CN、m)-N02、 n)-NR9R9、o)-C(0)R9、p)-C(0)0R9、q)-〇C(0)R9、 r)-C(0)NR9R9、s)-NR9C(0)R9、t)-0C(0)NR9R9、 u)-NR9C(0)0R9、v)-NR9C(0)NR9R9、w)-C(S)R9、 x)-C(S)OR9、y)-OC(S)R9、z)-C(S)NR9R9、 aa)-NR9C(S)R9、bb)-OC(S)NR9R9、cc)-NR9C(S)OR9、 dd)-NR9C(S)NR9R9、ee)-NR9C(NR9)NR9R9、 ff)-S(0)pR9、gg)-S02NR9R9、及 hh)R9 ; R9每次出現係個別選自： a)H、b)Cu6 烷基、c)C2_6 烯基、d)C2_6 炔基、e)C3_14 飽和、未飽和或芳族碳環、f)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的3-14員飽和、未飽和或芳族雜環、烷基、h)-C(0)-C2-6 烯基、〇<(0)-〇：2_6炔基、j)-C(0)-C3_14飽和、未飽和或芳族碳環、k)含一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C (0)-3-14員鮑和、未飽和或芳族雜環、烷基、 m)-C(0)0-C2_6 烯基、n)-C(0)0-C2_6 炔基、〇)-c(o)o-c3_14飽和、未飽和或芳族碳環、及P)含〜或多個選自氮、氧及硫之雜原子的-C(0)0_3_14員飽和、未飽和或芳族雜環，其中任何b)-p)選擇性地以一或多個下列部分取代之： a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)-CF3、f)-〇H、g)-〇C1-6 烷基、h)-SH、O-SCu 烷基、j)_CN、k)-N〇2、 200526649 1)-NH2、nO-NHCu 烷基、rO-lNUCM 烷基）2、 0)-0(0)(^-6 烷基、p^C^COOCu 烷基、 q)-C(0)NH2、O-C^CONHCu 烷基、s)-C(0)N(C 烷基）2、O-NHC^COCm 烷基、u)-S02NH2-、 v^SOaNHCid 烷基、烷基）2、及 x)-S(0)pCi-6 院基； m 爲 0、1、2、3 或 4; η 爲 0、1、2、3 或 4;且 ρ每次出現係個別爲〇、1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：

H2C—R3, 或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、Μ 、R1、R2、R3、X、m及η如申請專利範圍第1項之定義〇如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式·· X Μ—X—L—A——B—N 八〇 H》C—R3，或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、M 、R1、R2、R3、X、m及n如申請專利範圍第1項之定義 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 -135-

200526649 A選自苯基及吡啶基； B選自苯基及吡啶基； m爲0、1或2 ;且 η爲0、1或2。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中Α-Β 爲 ·

其中A、R2及η如申請專利範圍第1項之定義。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2選自Η及F，且η爲0、1或2。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Α-Β爲：

其中Α如申請專利範圍第1項之定義。 8.如申請專利範圍第5項之化合物，其中A-B爲：

P

其中A如申請專利範圍第1項之定義。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中A-B & · 爲 · -136- 200526649

其中B如申請專利範圍第1 1 G ·如申請專利範圍第1至8 爲：項之定義。中任一項之化合物，其中A-B

其中B如申請專利範圍第 1 1 ·如申請專利範圍第1至爲-NR7C(0)R7。 1 2 ·如申請專利範圍第1至爲-NHC(0)R7。 1 3 ·如申請專利範圍第11或

1項之定義。 1 0項中任一項之化合物，其中R3 1 0項中任一項之化合物，其中R3 U項之化合物，其中R7爲Cw 燒基，其選擇性地經-或多個各自選自…!之取代基取代。

1 4 ·如申請專利範圍第1 1至1 3項中任一項之化合物，其中 R7 選自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1、-CHC12、、CC13、-CHFC1、-CF2C1、及-CFC12。 15 ·如申請專利範圍第14項之化合物，其中R7爲-CH3。 1 6 ·如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物，其中R3

+0。 1 7 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式： -137- 200526649

〇人CH3 或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、B、L、Μ 、R1、R2、X、m及η如申請專利範圍第1項之定義。 1 8 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、M 'R1、 R3、X及m如申請專利範圍第1項之定義，A選自苯基及吡啶基，R2選自Η及F，且η爲0、1或2。 1 9 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中 A、L、Μ、 R1、R3、X及m如申請專利範圍第1項之定義。 20 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其具有下式：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、L、Μ、 R1、X及m如申請專利範圍第1項之定義。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其具有下式： -138-

200526649

—R3，或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、M、R3及 X如申請專利範圍第1項之定義。 22 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其具有下式： Ο

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、Μ及X如申請專利範圍第1項之定義。 2 3 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其具有下式：

X如申請專利範圍第1項之定義。 24 .如申請專利範圍第23項之化合物，其具有下式：

Ο

申請專利範圍第1項之定義。 2 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式： -139-

200526649

R1、R3、X及m如申請專利範圍第1項之定義。 26 .如申請專利範圍第25項之化合物，其具有下式： Μ—X—

F

CH3

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中A、L、Μ、 R1、X及m如申請專利範圍第1項之定義。 27 .如申請專利範圍第25項之化合物，其具有下式： Μ—X*

F H2C—R3，或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、M、R3及

X如申請專利範圍第1項之定義。 2 8.如申請專利範圍第27項之化合物，其具有下式：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、Μ及X如申請專利範圍第1項之定義。 29.如申請專利範圍第25項之化合物，其具有下式： -140- 200526649

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、M、R3及 X如申請專利範圍第1項之定義。 3 〇 .如申請專利範圍第2 5項之化合物，其具有下式：

或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥，其中L、Μ及X如申請專利範圍第1項之定義。 3 1 .如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其中L 爲C 1 _ 6院基。 32 .如申請專利範圍第31項之化合物，其中L爲-CH2-。 3 3 .如申請專利範圍第1至3 2項中任一項之化合物，其中X 選自-NR5-、-N(O)-及-N(OR5)-，且 R5 選自 11及 Cb6 烷基〇 3 4 .如申請專利範圍第1至3 3項中任一項之化合物，其中X 爲-NR5-，且R5選自Η及Cu烷基。 35 .如申請專利範圍第34項之化合物，其中X爲-NH-。 36 .如申請專利範圍第34項之化合物，其中X爲-NCu烷基，其中Cu6烷基經一或多個選自F、Cl、Br及I之部分取代。 3 7 .如申請專利範圍第1至3 6項中任一項之化合物，其中Μ 爲經一或多個選自F、CM、Br及I之部分取代之烷基 -141- 200526649 # · 3 8 ·如申請專利範圍第3 7項之化合物，其中Μ爲經一或多個 F原子取代之烷基。 39·如申請專利範圍第38項之化合物，其中Μ爲- CH2CH2CH2F 〇 40 .如申請專利範圍第1至3 9項中任一項之化合物’其中M 爲-CH2CH(OH)CH2F。 41 . 一種具有符合表1中所列任一種結構之結構的化合物’或其醫藥可接受性鹽類、酯類或前藥。 42 · —種化合物之醫藥可接受性鹽，該化合物符合表1中所列任一種結構。 43 ·如申請專利範圍第42項之醫藥可接受性鹽，其中化合物符合表1中所列之結構1-14、20-22、24-42、44-49及53-81 中任一者。 44 ·如申請專利範圍第42或43項之醫藥可接受性鹽，其中該鹽爲單鹽酸鹽。 45·〜種醫藥組成物，其包含一種或多種如申請專利範圍第1 至44項中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑。 46 .〜種治療哺乳動物微生物感染之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中任一項之化合物之步驟。 47 ·〜種治療哺乳動物黴菌感染之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至4 4項中任一項之化合物之步驟。 -142- 200526649 · · 48 · —種治療晡乳動物寄生蟲感染之方法，其包含投與哺乳_ 物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至4 4項中$ 一項之化合物之步驟。 49 · 一種治療哺乳動物增殖性疾病之方法，其包含投與哺乳_ 物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中一項之化合物之步驟。 5 0 · —種治療哺乳動物病毒感染之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中丨壬_ 項之化合物之步驟。 5 1 · —種治療哺乳動物發炎性疾病之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中f壬一項之化合物之步驟。 52 · —種治療哺乳動物腸胃運動失調之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中任一項之化合物之步驟。 5 3 . —種治療哺乳動物疾病之方法，其包含投與哺乳動物有效量之一種或多種如申請專利範圍第1至44項中任一項之化合物之步驟，藉以改善疾病之症狀，其中疾病係選自：皮膚感染、醫院肺炎、病毒後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、心房室分流感染、血管感染、腦膜炎、手術預防、腹膜感染、骨頭感染、關節感染、青黴素（methicillin )抗藥性金黃色葡萄球菌 {Staphylococcus aureus)龜染、萬古徽素(vancomycin )抗藥性腸球菌感染、利奈唑胺（linezolid )抗 -143- 200526649 · # 藥性微生物感染及結核病。 5 4.如申請專利範圍第46至53項中任一項之方法，其中化合物爲經口、非經腸胃道或局部投與。 55 , —種合成如申請專利範圍第1至44項中任一項之化合物及其醫藥可接受性鹽類之方法。 56 . —種醫藥裝置，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至 44項中任一項之化合物及其醫藥可接受性鹽類。 57.如申請專利範圍第56項之醫藥裝置，其中裝置爲醫藥支架（stent) 〇

-144-

200526649 · 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R1)m (f)n Μ—X—L—A-B—Het—CH2—R3，