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KR20060113625A - 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체 - Google Patents

시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체 Download PDF

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KR20060113625A
KR20060113625A KR1020067000071A KR20067000071A KR20060113625A KR 20060113625 A KR20060113625 A KR 20060113625A KR 1020067000071 A KR1020067000071 A KR 1020067000071A KR 20067000071 A KR20067000071 A KR 20067000071A KR 20060113625 A KR20060113625 A KR 20060113625A
Authority
KR
South Korea
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hexane
ylmethyl
oxooxazolidin
cyano
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020067000071A
Other languages
English (en)
Inventor
야스미찌 후꾸다
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드, 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20060113625A publication Critical patent/KR20060113625A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 혐기성 및 호기성 병원체, 예를 들어 다중 내성인 포도구균 (staphylococci), 연쇄구균 (streptococci) 및 장구균 (enterococci), 박테로이데스 (Bacteroides) spp. 종, 클로스트리디아 (Clostridia) spp. 종 뿐만 아니라 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 그외 미코박테리아 종과 같은 항산성균에 대해 효과적인, 시클로프로필 잔기를 갖는 신규 옥사졸리디논에 관한 것이다. 상기 화합물은 하기 화학식 I, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르로 나타난다.
<화학식 I>
Figure 112006000155641-PCT00383
옥사졸리디논, 시클로프로필, 항생제, 항균 화합물.

Description

시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의 유도체 {CYCLOPROPYL GROUP SUBSTITUTED OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF}
<관련 출원의 상호참조>
본 출원은 전문이 본원에 참조로 포함된 2003년 7월 2일 제출한 미국 가출원 제60/483,904호 [발명의 명칭 CYCLOPROPYL GROUP SUBSTITUTED OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF], 및 2004년 2월 24일 제출한 미국 가출원 제60/546,984호 [발명의 명칭 CYCLOPROPYL GROUP SUBSTITUTED OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF]의 우선권을 주장한다.
옥사졸리디논은 퀴놀론 이후로 개발된 첫번째 신규 항균제 군을 대표한다. 옥사졸리디논은 문제가 되는 다중약물 내성 그람 양성균에 대해 경구 또는 정맥내에서 작용하고 다른 항생제와 교차내성을 갖지 않는 합성 항균 화합물이다. 문헌 [Riedl et al, Recent Developments with Oxazolidinone Antibiotics, Exp. Opin. Ther. Patents (1999) 9(5)], 문헌 [Ford et al., Oxazolidinone: New Antibacterial Agents, Trends in Microbiology 196 Vol.5, No. 5, May 1997] 및 WO 제96/35691호를 참조한다. 또한 WO 제03/063862호, WO 제01/81350호, WO 제01/94342호, WO 제03/072553호, EP 제0352781호 및 US 제5,565,571호 및 제4,053, 593호를 참조한다.
본 발명은 혐기성 및 호기성 병원체, 예를 들어 다중 내성인 포도구균 (staphylococci), 연쇄구균 (streptococci) 및 장구균 (enterococci), 박테로이데스 (Bacteroides) spp. 종, 클로스트리디아 (Clostridia) spp. 종 뿐만 아니라 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 그외 미코박테리아 종과 같은 항산성균에 대해 효과적인, 시클로프로필 잔기를 갖는 신규 옥사졸리디논에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 그들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112006000155641-PCT00001
상기 식에서,
R1은
i) 수소,
ii) (CH2)nNR5R6,
iii) CR7R8R9, C(R)2OR14, CH2NHR14,
iv) C(=O)R13, C(=NOH)H, C(=NOR13)H, C(=NOR13)R13, C(=NOH)R13, C(=O)N(R13)2, C(=NOH)N(R13)2, NHC(=X1)N(R13)2, NRCO2R, (C=NH)R7, N(R13)C(=X1)N(R13)2, COOR13, SO2R14, N(R13)SO2R14, N(R13)COR14,
v) (C1-6알킬)CN, CN, CH=C(R)2, (CH2)pOH, C(=O)CHR13, C(=NR13)R13, NR10C(=X1)R13, 또는
vi) 탄소 또는 헤테로원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는, 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되는 C5-10 헤테로시클을 나타내고;
X는
Figure 112006000155641-PCT00002
, 또는 임의 질소 상의 결합을 통해 연결되는
Figure 112006000155641-PCT00003
로 나타나는 C5-10 헤테로아릴 (1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, R7로부터 선택된 1개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내며;
Y는 NR*, O, CN, 또는 S(O)p를 나타내고;
Figure 112006000155641-PCT00004
은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭을 나타내고;
Rx는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R3은 NR(C=X2)R12, NR*R12, C6-l0 아릴, 또는 탄소 또는 헤테로원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는 -(O)nC5-10 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환될 수 있고,
R4, R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로
i) 수소,
ii) 할로겐,
iii) C1-6 알콕시, 또는
iv) C1-6 알킬을 나타내고;
r 및 s는 독립적으로 1 내지 3이되, (R4a)s와 (R4)r 또는 (R4b)와 (R4c)s가 Ar 또는 HAr 고리에 부착되는 경우에 r과 s의 합은 4 이하가 되고;
R5 및 R6은 독립적으로
i) 수소,
ii) C1-6 알킬 (할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, 아미노, 이미노, 히드록시아미노, 알콕시아미노, C1-6 아실옥시, C1-6 알킬술페닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, C1-6 디알킬아미노술포닐, 4-모르폴리닐술포닐, 페닐, 피리딘, 5-이속사졸릴, 에틸렌옥시, 또는 에티닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐 및 피리딘은 1개 내지 3개의 할로겐, CN, OH, CF3, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환됨);
iii) Cl-6 아실 (할로겐, OH, SH, C1-6 알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹시, 아미노, C1-6 아실아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, C1-6 아실옥시, 아랄킬옥시, 페닐, 피리딘, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노, C1-6 디알킬아미노, C1-6 히드록시아실옥시, C1-6 알킬술페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페녹시, 페닐 및 피리딘은 할로, OH, CN, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
iv) C1-6 알킬술포닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, 아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, C1-6 아실옥시, 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 Cl-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
v) 아릴술포닐 (할로겐, C1-6 알콕시, OH 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
vi) C1-6 알콕시카르보닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시, 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 Cl-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
vii) 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐 또는 Cl-6 디알킬아미노카르보닐 (상기 알킬 기는 할로겐, OH, Cl-6 알콕시 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
viii) 5 내지 6원 헤테로시클 (할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 알킬은 할로겐, 또는 C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
ix) C3-6 시클로알킬카르보닐 (할로겐, OH, Cl-6 알콕시 또는 CN 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
x) 벤조일 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알카노일, 아미노 또는 C1-6 아실아미노 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환됨);
xi) 피롤릴카르보닐 (1개 내지 3개의 C1-6 알킬로 임의로 치환됨);
xii) C1-2 아실옥시아세틸 (상기 아실은 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 디알킬아미노, 4-모르폴리노, 4-아미노페닐, 4-(디알킬아미노)페닐, 4-(글리실아미노)페 닐로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 임의 중간 원자와 함께, O, S, SO, SO2, N, 또는 NR8로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R7은
i) 수소, 할로겐, (CH2)pC5-10 헤테로시클릴, CN, C02R, CON(R)2, CHO, (CH2)0-3NHAc, C(=NOR), OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 알케닐, 히드록시 C1-6 알킬, (CH2)1-3NHC(O)C1-6 알킬, (CH2)0-3N(C1-6 알킬)2, NHCO2R, -OCOC1-6 알킬;
ii) (CH2)n아미노, (CH2)nC1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 디알킬아미노, 히드록실아미노 또는 C1-2 알콕시아미노 (상기 모두는 질소 원자 상에서 C1-6 아실, C1-6 알킬술포닐 또는 C1-6 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아실 및 알킬술포닐은 1개 내지 2개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R8 및 R9는 독립적으로
i) H, CN,
ii) C1-6 알킬 (1개 내지 3개의 할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시, 또는 아미노로 임의로 치환됨),
iii) 페닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환됨) 을 나타내거나, 또는
R7 및 R8은 함께, O, S, SO, S02, NH, 및 NR8로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자가 임의로 삽입된 3 내지 7원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
X1은 O, S, NR13, NCN, NCO2R16, 또는 NS02R14를 나타내고;
X2는 O, S, NH 또는 NS02R14를 나타내고;
R10은 수소, C1-6 알킬 또는 C02R15를 나타내고;
R12는 수소, C1-6 알킬, NH2, OR, CHF2, CHCl2, C(R)2Cl, (CH2)nSR, (CH2)nCN, (CH2)nSO2R, (CH2)nS(O)R, C1-6 알킬아미노, C3-6 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴 또는 C1-6 디알킬아미노를 나타내며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로, CN, OH 또는 C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, NR5R6, SR8, S(O)R8, S(O)2R8, CN, OH, C1-6 알킬S(O)R, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -OCO아릴, C1-6 아실, 3 내지 7원 탄소 고리 (O, S, SO, S02, NH 및 NR8로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자가 임의로 삽입됨)이며, 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 C1-6 아실기는 0개 내지 3개의 할로겐, 히드록시, N(R)2, C02R, C6-l0 아릴, C5-10 헤테로아 릴, 또는 Cl-6 알콕시기로 임의로 치환될 수 있고,
2개의 R13 기가 동일한 원자 또는 2개의 인접한 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께, O, S, SO, S02, NH, 및 NR8로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자가 임의로 삽입된 3 내지 7원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R은 수소 또는 Cl-6 알킬을 나타내고;
R*은 수소, CN, C(=O)R14, (CH2)pCO2C1-6 알킬, (CH2)pC5-10헤테로시클릴 또는 C1-6 알킬을 나타내며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
R14는 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, (CH2)pC5-10헤테로시클릴, C1-6 할로알킬, 페닐을 나타내며, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고, R7이 헤테로시클의 일부를 형성하는 질소 또는 아미노 또는 히드록실기인 경우, 상기 아미노 및 히드록실은 아미노 또는 히드록실 보호기로 임의로 보호되고;
R15는 C1-6 알킬 또는 벤질이며, 상기 벤질은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환되고;
R16은 수소, C5-10헤테로아릴, C6-10 아릴이며, 상기 헤테로아릴 및 아릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
p는 0 내지 2를 나타내고;
m, n 및 q는 독립적으로 0 내지 1을 나타낸다.
본 발명의 또다른 면은 세균성 감염의 치료에서의 상기 신규 항생제 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의된 용어들을 사용하여 상세히 설명된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있으며, 라세미체 및 라세미 혼합물로 존재하고, 본 발명에 포함되는, 광학 이성질체를 비롯한 모든 가능한 이성질체를 갖는 개별적인 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다 (문헌 [E. L. Eliel and S. H. Wilen Stereochemistry of Carbon 화합물s (John Wiley and Sons, New York 1994, 특히 1119 내지 1190 페이지)] 참조).
임의 가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로시클, R5, R6 등)가 1개 이상 존재하면, 각 경우에 대한 그의 정의는 다른 모든 가변기로부터 독립적이다. 또한 치환기 또는 가변기들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는다면, 탄소수 1 내지 15의 1가 알칸 (탄화수소) 유도된 라디칼을 지칭한다. 이는 직쇄형이거나 분지형일 수 있다. 바람직한 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이 포함된다. 치환될 경우, 알킬기는 부착가능한 임의 위치에서 본원에서 정의된 기들로부터 선택되는 3개 이하의 치환기들로 치환될 수 있다. 알킬기가 알킬기로 치환되는 경우에는, "분지형 알킬기"로 바꾸어 말할 수 있다.
시클로알킬은 탄소 원자들 간의 교대 또는 공액 이중 결합이 없는 탄소수 3 내지 15의 알킬류이다. 시클로알킬은 융합된 1개 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 치환될 경우, 시클로알킬기는 본원에서 알킬의 정의에 정의된 3개 이하의 치환기들로 치환될 수 있다.
알카노일은 탄소수 2 내지 4의 지방족 카르복실산으로부터 유도된 기를 지칭한다. 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등이 있다.
용어 "알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 배위의 명시된 길이의 기를 지칭하며, 2개 이상의 탄소 원자가 이어진 경우, 알콕시는 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 알릴옥시, 프로파르길옥시 등이 있다.
Figure 112006000155641-PCT00005
은 하기에 곧 설명되는 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 헤트(Het), 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭을 지칭한다.
아릴은 각 고리마다 원자가 7개 이하이고, 적어도 1개의 고리는 방향족인 임의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리를 지칭한다. 이러한 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인다노닐, 비페닐, 테트라릴닐, 테트라로닐, 플루오르노닐, 페난트릴, 안트릴, 아세나프틸, 및 유사한 치환된 페닐 등이 포함된다. 아릴 기는 정의된 바와 같이 마찬가지로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 아릴로는 페닐 및 나프틸이 있다.
달리 언급된 경우 이외에 본원에서 사용된 용어 헤테로시클, 헤테로아릴, 헤트, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭은, 안정한 5- 내지 7-원 모노- 또는 비시클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함함)를 나타내며, 이들 중 임의 고리는 포화되거나 불포화될 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어지고, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다 (이 경우, 상대이온에 의해 적절하게 균형을 이룸). 헤테로시클릭 고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 용어 헤테로시클 또는 헤테로시클릭은 헤테로아릴 잔기를 포함한다.
그러므로 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"에는 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체가 포함된다. 헤테로시클, 헤테로아릴, 헤트 또는 헤테로시클릭은 1개 내지 3개의 R7 기로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 원소의 예에는 하기 원소들이 포함되나 이에 제한되지 않는다: 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미도닐, 피리디노닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티오페닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 나프트피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로트리아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조티오푸라닐, 카르볼리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 벤조피라졸릴, 벤조디옥솔릴 및 옥사디아졸릴. 헤테로아릴의 추가 예로는 하기 화학식 a, b, c 및 d가 있다.
Figure 112006000155641-PCT00006
상기 식에서,
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시로부터 선택되고, R18은 수소, C1-6 알킬, C2-4 알카노일, C1-6 알콕시카르보닐 및 카르바모일을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄, 분지형 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐이 있다.
용어 "4급 질소" 및 "양전하"는 예를 들어, 테트라알킬암모늄 기 (예를 들어, 테트라메틸암모늄), 헤테로아릴륨 (예를 들어, N-메틸-피리디늄) 내의 양전하를 띤 질소, 생리적 pH에서 양성자화되는 염기성 질소 등을 비롯한 양전하를 띤 4가 질소 원자 (필요시 당업계에 공지된 상대이온에 의해 균형을 이룸)를 지칭한다. 따라서 양이온 기는 양전하를 띤 질소 함유 기뿐만 아니라 생리적 pH에서 양성자화되는 염기성 질소도 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 독립적으로 선택되는 O, S 또는 N을 의미한다.
용어 "전구약물"은 투여 및 흡수된 후에, 일부 대사 과정을 통해서 생체 내에서 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다. 예시적 전구약물에는 본 발명의 아미노 화합물의 아실 아미드, 예컨대 알칸(Cl-6) 산의 아미드, 아릴산 (예를 들어, 벤조산) 및 알칸(Cl-6)이산의 아미드가 포함된다.
할로겐 및 "할로"는 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 지칭한다.
기가 "치환"된 경우, 달리 명시되지 않으면, 이는 상기 기가 1개 내지 3개의 치환기를 함유한다는 의미이다.
관능기가 "보호"된 경우, 이는 상기 기가 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응이 억제되는 변형된 형태로 존재한다는 의미이다. 본 발명의 화합물을 위해 적합한 보호기는 당업자들의 수준을 고려하면 문헌 [Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York (1991)]과 같은 표준 문헌을 참조하여 본 출원으로부터 알 수 있다. 적합한 보호기의 예는 본원 내에 기재되어 있다.
적합한 히드록실 및 아미노 보호기의 예는, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부틸디페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, 벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등이다. 적합한 카르복실 보호기의 예는 벤즈히드릴, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 알릴, 2-클로로알릴, 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 페나실, p-메톡시벤질, 아세토닐, p-메톡시페닐, 4-피리딜메틸, t-부틸 등이다.
본 발명의 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물은 동물 및 인간 환자에서 세균성 감염의 치료를 위해 그 자체로 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 에스테르 형태로 유용하다. 용어 "제약상 허용가능한 에스테르, 염 또는 수화물"은 제약학자들에게 명백한 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 및 수화물 형태, 즉 실질적으로 무독성이고 상기 화합물의 약물동력적 특성, 예컨대 풍미, 흡수, 분포, 대사 및 배설에 바람직한 영향을 미칠 수 있는 것들을 지칭한다. 선택에 있어서도 중요하고 사실상 보다 실질적인 기타 요인은 원료의 가격, 생성된 벌크 약물의 유동성, 결정화의 용이성, 수율, 안정도, 용해도 및 흡습성이다. 통상적으로, 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체와 조합된 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 신규 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물을 활성 성분으로서 사용하여 세균성 감염을 치료하는 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 상기 언급된 제약상 허용가능한 염은 산부가염을 포함한다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 또는 유기산을 비롯한 제약상 허용가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산 염에 하기 염들이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 이세티온산염, 락테이트, 말레이트, 만델산염, 말산염, 말레산염, 메탄설포네이트, 무크산염, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴산염, 니트릭 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 포스페이트, 판토텐산염, 파모산염, 설페이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "제약상 허용가능한 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용가능한 무독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용가능한 무기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환수지, 예컨대 알기닌, 베타인 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
제약상 허용가능한 에스테르는 약제학자들에게 용이하게 명백한 것들이며, 생리적 조건하에 가수분해되는 것들, 예컨대 "생체불안정(biolabile) 에스테르", 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 등이 포함된다.
생체불안정 에스테르는 생물학적으로 가수분해가능하며, 위 또는 장관 점막을 통한 양호한 흡수, 위산 분해에 대한 저항성 및 다른 요소들로 인해 경구 투여에 적합할 수 있다. 생체불안정 에스테르로는 상기 화합물들이 포함된다.
본 발명의 실시양태는 R1이 독립적으로 H, NR5R6, CN, OH, 또는 CR7R8R9를 나타내고, 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는
Figure 112006000155641-PCT00007
이 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 피페리디닐이고, 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R1이 CN이고, 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다.
본 발명의 실시양태는 Y가 NR*이고, 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는, X가 1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는
Figure 112006000155641-PCT00008
으로 나타낸, 임의 질소 상의 결합을 통해 연결된 C5-10 헤테로아릴인 경우에 달성된다. 예시적 기로는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 테트라졸, 피라졸 및 이미다졸이 있으며, 이중 임의 기는 R7로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 X가
Figure 112006000155641-PCT00009
이고 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다. 본 발명의 부-실시양태는 Y가 NR*이고 R1이 CN 또는 NH2인 경우에 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R3이 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴이고, 다른 모든 가변기들이 본원에 기재된 바와 같을 경우에 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R3이 1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는
Figure 112006000155641-PCT00010
으로 나타낸, 임의 질소 상의 결합을 통해 연결된 C5-10 헤테로아릴인 경우에 달성된다. 예시적 기로는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 테트라졸, 피라졸 및 이미다졸이 있으며, 이중 임의 기는 R7로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R5 및 R6이 독립적으로:
i) H,
ii) Cl-6 알킬 (할로겐, CN, OH, Cl-6 알콕시, 아미노, 히드록시아미노, 알콕시아미노, C1-6 아실옥시, C1-6 알킬술페닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, C1-6 디알킬아미노술포닐, 4-모르폴리닐술포닐, 페닐, 피리딘, 5-이속사졸릴, 에틸레닐옥시, 또는 에티닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 피리딘은 1개 내지 3개의 할로겐, CN, OH, CF3, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환됨);
iii) C1-6 아실 (할로겐, OH, SH, Cl-6 알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹시, 아미노, C1-6 아실아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, C1-6 아실옥시, 페닐, 피리딘, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노, C1-6 디알킬아미노, C1-6 히드록시아실옥시, C1-6 알킬술페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 페녹시, 페닐 및 피리딘은 할로, OH, CN, C1-6 알콕시, 아미노, Cl-6 아실아미노, CF3 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨); 또는
iv) 벤조일 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알카노일, 아미노 또는 C1-6 아실아미노 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)이고,
다른 모든 가변기들은 본원에 기재된 바와 같은 경우 달성된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 X1이 O를 나타내고 다른 모든 가변기들은 본원에 기재된 바와 같은 경우 달성된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식이 하기 화학식 III인 경우 달성된다.
Figure 112006000155641-PCT00011
상기 식에서,
R4, R4a, 및 R3은 본원에 기재된 바와 동일하고,
Figure 112006000155641-PCT00012
은 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 테트라졸, 피라졸 및 이미다졸이며, 이중 임의 기는 R7로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
본 발명의 부-실시양태는 R3이 1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는
Figure 112006000155641-PCT00013
으로 나타낸, 임의 질소 상의 결합을 통해 연결된 C5-10 헤테로아릴인 경우에 달성된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식이 하기 화학식 IV인 경우 달성된다.
Figure 112006000155641-PCT00014
상기 식에서,
R1, R4, R4a, Y 및 R3은 본원에 기재된 바와 동일하다. 본 발명의 부-실시양태는 R3이 1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는
Figure 112006000155641-PCT00015
으로 나타낸, 임의 질소 상의 결합을 통해 연결된 C5-10 헤테로아릴인 경우에 달성된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] -3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일 메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S-옥시 드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세타미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥 산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-t-부톡시카르보닐아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(프탈이미드-2-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(2-아미노에틸)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-브로모아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3 .1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(모르폴린-4-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(5-시아노피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-아세톡시아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-히드록시아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]- 1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드,
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트,
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-[(1α,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리 아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티오펜-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피롤리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메 틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘- 2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[ 3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피 리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디아세톡시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘- 5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트라아졸,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(티아트리아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드,
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]이소티오시아네이트,
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이트,
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이트, 또는
그들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 그들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물.
본 발명의 제제를 투여하기에 적합한 대상에는 포유동물, 영장류, 인간 및 기타 동물들이 포함된다. 시험관내 항균 활성으로 본 발명의 조성물을 감수성 세균 유기체에 감염된 포유동물에 투여한 경우의 생체내 활성을 예측한다.
표준 감수성 시험을 이용한 결과, 본 발명의 조성물은 MRSA 및 장구균 감염에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물은 제약상 허용가능한 담체와 조합함으로써 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 담체의 예는 하기 기재되어 있다. 상기 조성물은 분말 또는 결정 형태, 액제, 또는 현탁액으로 사용될 수 있다. 이들은 다양한 방법으로 투여 될 수 있는데, 주 관심 대상에는 주입 (정맥내 또는 근육내)에 의한 비경구, 국소 및 경구 투여가 포함된다.
바람직한 전달 경로인 주입을 위한 조성물은 앰플 또는 다중투여 용기의 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 주입가능한 조성물을 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 다양한 제제화 제제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 전달 시에 재구성되기 위해 (동결건조된 또는 비-동결건조된) 분말 형태로 존재할 수 있다. 주입가능한 조성물에서, 담체는 전형적으로 멸균수, 염수 또는 기타 주입가능한 액체, 예를 들어, 근육내 주입용 땅콩유로 이루어진다. 또한, 다양한 완충제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
국소 적용을 위해 소수성 또는 친수성 염기와 같은 담체 중에 제조하여 연고, 크림, 로션을 형성하거나, 수성, 유성 또는 알코올성 액체 중에 제조하여 도포제를 형성하거나, 건조 희석제 중에 제조하여 분말을 형성할 수 있다.
경구 조성물은 정제, 캡슐, 경구용 현탁액 및 경구용 용액과 같은 형태로 존재할 수 있다. 경구 조성물은 통상적인 제제화 제제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 지속 방출 성분 뿐만 아니라 신속한 전달 형태를 포함할 수 있다.
투여될 투여량은 치료 대상의 상태 및 크기, 투여의 경로 및 횟수, 병원체의 선택된 특정 화합물에 대한 민감도, 감염의 발병력 및 기타 인자에 대부분 의존한다. 그러나 상기 문제는 항균 분야에서 알려진 치료 방침에 따른 주치의의 통상적인 판단에 맡긴다. 감염의 성질 및 치료하는 개인의 특이점 이외에 상기 투여 요 법에 영향을 미치는 또다른 요인은 상기 화합물의 분자량이다.
액상이든 고상이든 단위 투여 당 인간 전달을 위한 본 발명의 신규 항균 조성물은 본원에 기재된 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물 약 0.01% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 10 내지 60%, 및 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 기타 항균제 약 1% 내지 약 99.99%, 바람직하게는 약 40% 내지 약 90%를 포함한다. 상기 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물 약 125 mg 내지 약 3.0 g을 함유한다. 그러나, 일반적으로 약 250 mg 내지 1000 mg 범위의 투여량을 사용하고, 본원에 기재된 기타 항균제를 약 200 mg 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 250 mg 내지 약 1000 mg 사용하는 것이 바람직하다. 비경구 투여에서, 단위 투여는 전형적으로 중성 pH 및 등장성이 되도록 조절될 수 있는 용액용 가용성 분말 형태, 또는 멸균 수용액 중의 순수 화합물을 포함한다.
또한 본원에 기재된 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물을 세균성 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 세균성 감염의 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 세균성 감염 치료 방법에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 종종 철적모구성 빈혈, 말초신경병증, 시각신경병증, 발작, 저혈소판증, 구순증, 지루피부염, 저재생성(hypo-regenerative) 빈혈, 거대적혈모구 빈혈 또는 정상적혈구 빈혈과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 환자에서 옥사졸리디논-관련된 부작용이 생기는 것을 예방하거나 감소시키기 위해서 1종 이상의 비타민의 유효량을 본 발명의 조성물과 조합할 수 있다. 조합될 수 있는 비타민으로는 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 폴산이 있다. 비타민은 별 도의 조성물로서 옥사졸리디논과 함께 투여되거나, 비타민 및 옥사졸리디논이 동일 조성물 내에 존재할 수 있다.
이로써 본 발명의 또다른 면은, 상기 화학식 I의 옥사졸리디논의 유효량 및 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 폴산 중 하나 이상의 유효량을 옥사졸리디논-관련된 부작용의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 옥사졸리디논-관련된 부작용을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 또다른 면은, 비타민 B2의 유효량을 옥사졸리디논-관련된 정상적혈구 빈혈 또는 말초신경병증의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 옥사졸리디논-관련된 정상적혈구 빈혈 또는 말초신경병증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면은, 비타민 B6의 유효량을 옥사졸리디논-관련된 철적모구성 빈혈, 말초신경병증, 시각신경병증, 발작, 저혈소판증, 구순증 및 지루피부염의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 옥사졸리디논-관련된 철적모구성 빈혈, 말초신경병증, 시각신경병증, 발작, 저혈소판증, 구순증 및 지루피부염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면은, 비타민 B12 및 폴산의 유효량을 옥사졸리디논-관련된 저재생성 빈혈, 거대적혈모구 빈혈의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 옥사졸리디논-관련된 저재생성 빈혈, 거대적혈모구 빈혈을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면은, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 폴산으로 이 루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유효량 및 상기 화학식 I의 화합물의 유효량을 세균성 감염의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 세균성 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 투여 방법에는 단위 투여가 각각의 활성 성분의 치료 유효량 또는 그의 몇 약수배를 포함하도록 제제화된 경구 및 비경구 주입, 예를 들어, 정맥내 주입, 정맥내 볼루스 및 근육내 주사가 포함된다.
성인의 경우, 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 항균 화합물을 체중 1 kg 당 약 5 내지 50 mg, 바람직하게는 1인당 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 및 기타 항균제(들)을 1인당 약 250 mg 내지 1000 mg을 1일 1회 내지 4회 투여하는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 약한 감염의 경우, 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 항균 화합물 약 250 mg, 및 기타 항균제 약 250 mg을 1일 2회 또는 3회 투여할 것을 추천한다. 고감수성 그람 양성균에 대한 중간정도의 감염을 위해서는, 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물 및 기타 항균제 각각 약 500 mg을 1일 3회 또는 4회 투여할 것을 추천한다. 항균제에 대한 상한의 민감도를 가진 균에 대한 생명을 위협하는 심각한 감염의 경우, 시클로프로필 함유 옥사졸리디논 화합물 및 기타 항균제 각각 약 500 내지 2000 mg을 1일 3회 또는 4회 투여할 것을 추천할 수 있다.
아동의 경우, 체중 1 kg 당 약 5 내지 25 mg을 1일 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것이 바람직하며, 전형적으로 체중 1 kg 당 10 mg의 투여량이 제시된다.
본 발명의 화합물은 적당한 재료를 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 하기 구체적인 실시예에서 추가로 예시된다. 그러나 하기 실시예에 예시된 화합물들만이 본 발명으로 간주되는 종류에 속하는 것으로 해석되지는 않는다. 또한 하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 설명한다. 당업자들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 하기 제조 과정의 조건 및 방법의 알려진 변법들을 사용할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한, 섭씨 온도이다.
Figure 112006000155641-PCT00016
본 발명의 화합물을 적당한 재료를 사용하여 상기 반응식 I에 따라 제조할 수 있으며, 하기 구체적인 실시예에서 추가로 예시된다. 그러나 하기 실시예에 예 시된 화합물들만이 본 발명으로 간주되는 종류에 속하는 것으로 해석되지는 않는다. 또한 하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 설명한다. 당업자들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 하기 제조 과정의 조건 및 방법의 알려진 변법들을 사용할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한, 섭씨 온도이다.
상기 단계 1에서, 방향족 또는 헤테로방향족 아민은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 상응하는 5-히드록시옥사졸리디논으로 전환된다. 전형적인 방법에는 아민을 벤질옥시카르보닐 클로라이드로 아실화시켜서 상응하는 카르바메이트를 제공한 후, 이를 적합한 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬, 리튬 t-부톡시드 등으로 탈양성자화시키고 생성된 음이온을 필수 글리시딜부티레이트 또는 다른 적합한 글리시딜 에스테르로 켄칭시키는 것이 포함된다. 후처리 및 정제시 히드록시메틸옥사졸리디논을 수득한다. 당업자들은, 실험자의 판단에 따라 다수의 적합한 유기 또는 무기 염기에 의해 상기 필수 아실화를 촉진시킬 수 있고, 마찬가지로 다수의 적합한 아실화제가 상기 단계 1의 수행을 위해 제시될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, R-글리시딜 에스테르를 사용하여 상기 단계 1을 수행하면, 생성된 5-히드록시메틸 옥사졸리디논이 S-배위를 가지는 반면, S-글리시딜 에스테르를 사용하여 단계 1을 수행하면 R-배위를 가진 5-히드록시메틸 옥사졸리디논이 생성된다는 것을 알 수 있다.
상기 단계 2에서, 방향족 고리를 적절한 조건 하에 친전자성 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시킨다. 이러한 할로겐화제의 예로는 일염화요오드가 있으나, 당업자들은 다른 할로겐화제를 사용할 수도 있음을 즉시 인식할 것이다. 당업자는, 바람직한 할로겐이 요오드이면, 요오드화제를 사용하나, 다른 할로겐이 바람직하다면, 적절한 할로겐화제를 선택해야 함을 인식할 것이다. 이는 당업자들에게 잘 알려져 있다.
상기 단계 3은 본원에 기재된 바와 같이 히드록실기를 R3 치환기로 변형시키는 것을 설명한다. 목적하는 R3 치환기의 엄밀한 화학적 성질에 따라 정확한 과정, 조건 및 시약이 다를 것이며, 하기 대표적인 전환이 설명되나, 이들 구체적인 실시예에 제한되는 것이 아님을 인식할 것이다.
상기 단계 4는 방향족 할로겐의 적합한 보론산염 또는 보론산으로의 전환을 설명하는데, 상기 보론산염 또는 보론산은 이후 AR 또는 HAra으로의 커플링을 하기 위한 적합한 전구체이다. 상기 조건은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 적절한 Pd (II) 촉매, 예컨대 [비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 II 디클로라이드 메틸렌 클로라이드 착체 등 및 적합한 염기의 존재 하에 출발물질인 할라이드를 비스피나콜라토 디보론 또는 기타 적합한 보론 전구체로 처리하는 것을 포함한다.
상기 단계 5는 본원에 상세히 기재된 바와 같이 HAr(또는 AR)b 성분을 적합한 HAr(또는 AR)a 성분과 커플링시키는 것을 설명한다. 당업자들이 통상적으로 스즈키(Suzuki) 커플링이라 지칭하는 상기 전환을, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트의 존재하에 팔라듐(0) 족, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 촉진시켜 본 발명의 화합물을 수득한다. 이어서, 상기 기재된 광범위한 종류에 속하는 각종 구성원들끼리 상호 전환시키기 위해서 당업자들에게 잘 알려진 화학적 전환을 수행할 수 있으며, 본원에서는 상기 구성원을 X로 표시한다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예를 통해 추가로 설명한다.
실시예 1
Figure 112006000155641-PCT00017
l-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸
디옥산 (0.5 mL) 및 2M 탄산나트륨 용액 (135 μL) 중의 1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg), 1-브로모-4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (19.7 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.2 mg)의 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:아세톤 = 9:1)하여 표제 화합물 1 (19.4 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00018
실시예 2
Figure 112006000155641-PCT00019
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드
디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액 (2.5 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (316 mg)의 용액에 디옥산 (4M, 2.5 mL) 중의 염화수소 용액을 첨가하고 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 처리하여 표제 화합물 2 (236 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00020
실시예 3
Figure 112006000155641-PCT00021
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 3 (22.3 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (19.7 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00022
실시예 4
Figure 112006000155641-PCT00023
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸
디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액 (1.7 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (209 mg)의 용액에 디옥산 (4M, 1.7 mL) 중의 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액으로 잔류물을 희석한 후, 혼합물에 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성이 되도록 하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 5 (134 mg)를 수득하였다.
실시예 5
Figure 112006000155641-PCT00024
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액 (2.5 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (287 mg)의 용액에 0 ℃에서 디옥산 (4M, 168 μL) 중의 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 처리하여 표제 화합물 5 (292 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00025
실시예 6
Figure 112006000155641-PCT00026
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 6을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (19.6 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00027
실시예 7
Figure 112006000155641-PCT00028
l-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 7 (212 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0 ]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (273 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00029
실시예 8
Figure 112006000155641-PCT00030
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 8 (15.8 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (18.8 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00031
실시예 9
Figure 112006000155641-PCT00032
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 9 (278 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (500 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00033
실시예 10
Figure 112006000155641-PCT00034
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 10 (24.9 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (18.9 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (20.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00035
실시예 11
Figure 112006000155641-PCT00036
N-[5(S)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 11 (281 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0 ]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (360 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00037
실시예 12
Figure 112006000155641-PCT00038
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 12 (20.3 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (20.0 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (20.2 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00039
실시예 13
Figure 112006000155641-PCT00040
N-[5(S)-3-4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 13 (254 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (366 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00041
실시예 14
Figure 112006000155641-PCT00042
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 14 (24.9 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (20.0 mg) 및 1-브로모-4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (20.2 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00043
실시예 15
Figure 112006000155641-PCT00044
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 15 (290 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트 아미드 (367 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00045
실시예 16
Figure 112006000155641-PCT00046
N-[5(S)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 16 (354 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (350 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (337 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00047
실시예 17
Figure 112006000155641-PCT00048
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 17 (259 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (400 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00049
실시예 18
Figure 112006000155641-PCT00050
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[ 3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 18 (62.7 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (67.2 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (63.1 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00051
실시예 19
Figure 112006000155641-PCT00052
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
디클로로메탄 (1 mL) 중의 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (52.0 mg) 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교합하였다. 포화 탄산 수소나트륨 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 클로로포름-메탄올 (9:1) 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)하여 표제 화합물 19 (36.7 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00053
실시예 20
Figure 112006000155641-PCT00054
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 20 (71.1 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (65.6 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (60.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00055
실시예 21
Figure 112006000155641-PCT00056
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 21 (238 mg)을 실시예 18에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (433 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00057
실시예 22
Figure 112006000155641-PCT00058
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 22 (302 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (378 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (337 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00059
실시예 23
Figure 112006000155641-PCT00060
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 23 (353 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (388 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (265 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00061
실시예 24
Figure 112006000155641-PCT00062
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 24 (387 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (406 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (400 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00063
실시예 25
Figure 112006000155641-PCT00064
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 25 (262 mg)를 실시예 18에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (380 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00065
실시예 26
Figure 112006000155641-PCT00066
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 26 (313 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (418 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (400 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00067
실시예 27
Figure 112006000155641-PCT00068
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 27 (210 mg)을 실시예 18에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (310 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00069
실시예 28
Figure 112006000155641-PCT00070
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 28 (318 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (360 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (265 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00071
실시예 29
Figure 112006000155641-PCT00072
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 29 (344 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (419 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (300 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00073
실시예 30
Figure 112006000155641-PCT00074
1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-(l-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 30 (480 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (500 mg) 및 5-브로모-2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘 (309 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00075
실시예 31
Figure 112006000155641-PCT00076
1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-[2-(l-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디옥산 (13 mL) 중의 5-브로모-2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘 (312 mg), 비 스(피나콜라토)디보론 (363 mg), 칼륨 2-에틸헥사노에이트 (355 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물 (53.1 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 디옥산 (29 mL) 중의 생성된 잔류물의 용액에 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (500 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (135 mg) 및 2M 탄산나트륨 용액 (2.9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 31 (246 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00077
실시예 32
Figure 112006000155641-PCT00078
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 32 (362 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-페닐]-2-옥소옥 사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (260 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로벤젠 (267 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00079
실시예 33
Figure 112006000155641-PCT00080
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 33 (281 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (360 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00081
실시예 34
Figure 112006000155641-PCT00082
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 34 (15.5 mg)를 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (19.6 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (20.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00083
실시예 35
Figure 112006000155641-PCT00084
N-[5(S)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 35 (185 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (235 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00085
실시예 36
Figure 112006000155641-PCT00086
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 36 (347 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (300 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로벤젠 (317 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00087
실시예 37
Figure 112006000155641-PCT00088
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 37 (251 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아 세트아미드 (347 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00089
실시예 38
Figure 112006000155641-PCT00090
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 38 (274 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (300 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]벤젠 (288 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00091
실시예 39
Figure 112006000155641-PCT00092
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 39 (212 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (274 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00093
실시예 40
Figure 112006000155641-PCT00094
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 40 (427 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (641 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (700 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00095
실시예 41
Figure 112006000155641-PCT00096
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 41 (340 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0 ]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (420 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00097
실시예 42
Figure 112006000155641-PCT00098
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 42 (273 mg)를 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (561 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠 (600 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00099
실시예 43
Figure 112006000155641-PCT00100
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 43 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드 (223 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 (270 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00101
실시예 44
Figure 112006000155641-PCT00102
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 44 (14.5 mg)를 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (19.6 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (20.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00103
실시예 45
Figure 112006000155641-PCT00104
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 45 (294 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0 ]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (360 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00105
실시예 46
Figure 112006000155641-PCT00106
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 46 (305 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (300 mg) 및 1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]벤젠 (281 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00107
실시예 47
Figure 112006000155641-PCT00108
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 47 (265 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (305 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00109
실시예 48
Figure 112006000155641-PCT00110
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[ 3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 48 (482 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (750 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (684 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00111
실시예 49
Figure 112006000155641-PCT00112
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (465 mg)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 1 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 탄산수소나트륨 수용액의 첨가 후, 혼합물을 디클로로메탄-메탄올 (10:1)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 클로로포름:메탄올 = 9:1)하여 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (299 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00113
실시예 50
Figure 112006000155641-PCT00114
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 50 (269 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (500 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (467 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00115
실시예 51
Figure 112006000155641-PCT00116
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 51 (278 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (442 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00117
실시예 52
Figure 112006000155641-PCT00118
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 52 (349 mg)를 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (600 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (419 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00119
실시예 53
Figure 112006000155641-PCT00120
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 53 (319 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (612 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (419 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00121
실시예 54
Figure 112006000155641-PCT00122
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
표제 화합물 54 (1.32 g)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (1.51 g) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘(1.13 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00123
실시예 55
Figure 112006000155641-PCT00124
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S-옥시드.
표제 화합물 55 (233 mg)를 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (294 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00125
실시예 56
Figure 112006000155641-PCT00126
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드.
표제 화합물 56 (292 mg)을 실시예 59에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (317 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00127
실시예 57
Figure 112006000155641-PCT00128
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 57 (546 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (582 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (422 mg)으로부터 제조하였다.
H+).
Figure 112006000155641-PCT00129
실시예 58
Figure 112006000155641-PCT00130
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드.
디클로로메탄-메탄올 (5:1, 8 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (118 mg)의 용액에 -19 ℃에서 디클로로메탄메탄올 (5:1, 1 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (74.5 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 70 분 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 디클로로메탄:테트라히드로푸란 = 7:3)하여 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드 (111 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00131
실시예 59
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디 옥시드.
디클로로메탄-메탄올 (5:1, 14 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (254 mg)의 용액에 0 ℃에서 디클로로메탄메탄올 (5:1, 2.0 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (438 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄-메탄올 (5: 1,0. 7 mL) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 (146 mg)을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 디클로로메탄:테트라히드로푸란 = 2:1)하여 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드 (261 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00133
실시예 60
Figure 112006000155641-PCT00134
4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]- 1,2,4-트리아졸.
표제 화합물 60 (64.0 mg)을 실시예 83에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (700 mg)으로부터 제조하였다.
Rf 값 (TLC): 0.26 (디클로로메탄:메탄올= 10:1).
실시예 61
Figure 112006000155641-PCT00135
4-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 61 (37.9 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,4-트리아졸 (64.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00136
실시예 62
Figure 112006000155641-PCT00137
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온.
표제 화합물 62 (53.8 mg)를 실시예 66에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (50.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00138
실시예 63
Figure 112006000155641-PCT00139
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피 리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드.
표제 화합물 63 (303 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온 (400 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00140
실시예 64
Figure 112006000155641-PCT00141
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온.
표제 화합물 64 (58.2 mg)를 실시예 67에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (50.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00142
실시예 65
Figure 112006000155641-PCT00143
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드.
표제 화합물 65 (280 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온 (600 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00144
실시예 66
Figure 112006000155641-PCT00145
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 N-[5(S)-3-[4-[23-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (200 mg), 3-히드록시이속사졸 (55.9 mg) 및 트리페닐포스핀 (199 mg)의 현탁액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (133 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 에테르로 잔류물을 처리한 후, 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 불용해성 물질을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온 (205 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00146
실시예 67
Figure 112006000155641-PCT00147
5(R)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
톨루엔 (7.5 mL) 중의 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (300 mg), 3-N-(t-부톡시카르보닐)아미노이속사졸 (168 mg), 및 테트라메틸아조디카르복사미드 (196 mg)의 현탁액에 트리부틸포스핀 (230 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 5(R)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (392 mg).
Figure 112006000155641-PCT00148
실시예 68
Figure 112006000155641-PCT00149
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온.
디클로로메탄 (4.0 mL) 중의 5(R)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (375 mg)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 for 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온 (189 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00150
실시예 69
Figure 112006000155641-PCT00151
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드.
표제 화합물 69 (213 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (200 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00152
실시예 70
Figure 112006000155641-PCT00153
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드.
피리딘 (5 mL) 중의 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (200 mg)의 현탁액에 0 ℃에서 디플루오로아세트산 무수물 (159 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 혼합물을 3% 염산 및 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 15:1)하여 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드 (230 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00154
실시예 71
Figure 112006000155641-PCT00155
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드.
디클로로메탄 (10 mL) 중의 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아 노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (200 mg) 및 시클로프로판카르복실산 (56.8 mg)의 용액에 실온에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (146 mg)를 첨가하고, 혼합물을 등온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 15:1)하여 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드 (167 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00156
실시예 72
Figure 112006000155641-PCT00157
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드.
표제 화합물 72 (305 mg)를 실시예 92에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (300 mg) 및 염화프로피오닐 (58 μL)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00158
실시예 73
Figure 112006000155641-PCT00159
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드.
표제 화합물 73 (165 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드 (295 mg)로부터 제조하였다.
[H+).
Figure 112006000155641-PCT00160
실시예 74
Figure 112006000155641-PCT00161
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드.
표제 화합물 74 (260 mg)를 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (300 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00162
실시예 75
Figure 112006000155641-PCT00163
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 75 (183 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드 (250 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00164
실시예 76
Figure 112006000155641-PCT00165
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드.
표제 화합물 76 (258 mg)을 실시예 70에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (300 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00166
실시예 77
Figure 112006000155641-PCT00167
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드 히드로클로라이드.
표제 화합물 77 (170 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드 (250 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00168
실시예 78
Figure 112006000155641-PCT00169
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
테트라히드로푸란 (0.45 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)의 현탁액에 실온에서 아세트산 (5.1 μL), 35% 포름알데히드 용액 (35.6 μL), 및 나트륨 (20.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로서 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 디클로로메탄-메탄올 (5:1) 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (15.0 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00170
실시예 79
Figure 112006000155641-PCT00171
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
메탄올 (20 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (300 mg) 및 아세트산나트륨 (390 mg)의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 0 ℃에서 디클로로메탄 (5 M, 0.4 mL) 중의 시아노겐 브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용해성 물질을 여과한 후, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 및 메탄올로 처리하여 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (138 mg)을 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00172
실시예 80
Figure 112006000155641-PCT00173
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-t-부톡시카르보닐아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg), 1-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판-l-카르복실산 (13.6 mg), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (12.9 mg), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.2 mg)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 80 (28.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00174
실시예 81
Figure 112006000155641-PCT00175
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 81 (18.4 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(l-t-부톡시카르보닐아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (26.6 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00176
실시예 82
Figure 112006000155641-PCT00177
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(2-아미노에틸)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(프탈이미드-2-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
아세토니트릴 (0.2 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg), 2-브로모에틸프탈이미드 (11.4 mg) 및 탄산칼륨 (9.3 mg)의 현탁액을 밤새 환류하에 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 실시예 82의 단계 1의 화합물 (25.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00178
단계 2.
표제 화합물 82
에탄올 중의 메틸히드라진 (34.4 μL) 및 실시예 82의 단계 1의 화합물 (20.0 mg)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 염수로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상 에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (NH 실리카, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10: 1)하여 표제 화합물 82 (10.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00179
실시예 83
Figure 112006000155641-PCT00180
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
톨루엔 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(2-아미노에틸)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (29.7 mg), 디메틸포름아미드 아진 (8.6 mg) 및 p-톨루엔술폰산 (0.6 mg)의 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 83 (10.9 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00181
실시예 84
Figure 112006000155641-PCT00182
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-(모르폴린-4-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-브로모아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄 (0.3 mL) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (9.8 μL)의 용액에 0 ℃에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg) 및 트리에틸아민 (15.6 μL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 등온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액으로 희석한 후, 혼합물을 2N 염산으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 실시예 84의 단계 1의 화합물 (88.1 mg)을 수득하였다.
단계 2.
표제 화합물 84.
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 모르폴린 (29.3 μL)의 용액에 0 ℃에서 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 실시예 84의 조 화합물 (88.1 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 5 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물로 희석한 후, 혼합물을 디클로로메탄-메탄올 (10:1) 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 5:1)하여 표제 화합물 84 (17.5 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00183
실시예 85
Figure 112006000155641-PCT00184
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-(5-시아노피리딘-2-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디메틸 설폭시드 (0.5 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (78 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 2-브로모-5-시아노피리딘 (16.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)하여 표제 화합물 85 (12.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00185
실시예 86
Figure 112006000155641-PCT00186
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘- 5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄-메탄올 (10:1, 1.0 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg)의 용액에 1,3-디히드록시아세톤 이량체 (60.7 mg), 메탄올 (4.0mL), 아세트산 (0.5 mL), 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (21.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 2N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄-메탄올 (10:1)로 추출하고. 유기 추출물을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 86 (13.2 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00187
실시예 87
Figure 112006000155641-PCT00188
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸 리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 87의 단계 1의 화합물 (27.1 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 N-Boc-L-프롤린 (11.6 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00189
단계 2.
1-[S(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
실시예 87의 단계 2의 화합물 (16.8 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (26.9 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00190
실시예 88
Figure 112006000155641-PCT00191
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 88의 단계 1의 화합물 (28.4 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 N-Boc-4-히드록시-L-프롤린 (12.3 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00192
단계 2.
화합물 88 (15.6 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 88의 단계 1의 화합물 (27.4 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00193
실시예 89
Figure 112006000155641-PCT00194
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 89의 단계 1의 화합물 (73.6 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg) 및 N-Boc-(4S)-플루오로-L-프롤린 (31.5 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00195
단계 2.
실시예 89의 화합물 (44.0 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 89의 단계 1의 화합물 (69.3 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00196
실시예 90
Figure 112006000155641-PCT00197
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 90 (473 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (600 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (702 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00198
실시예 91
Figure 112006000155641-PCT00199
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드.
표제 화합물 91 (305 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (397 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00200
실시예 92
Figure 112006000155641-PCT00201
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-아세톡시아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄 (0.7 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (30.0 mg)의 현탁액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (28gL) 및 염화 아세톡시아세틸 (7.0 μL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 92 (34.7 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00202
실시예 93
Figure 112006000155641-PCT00203
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-히드록시아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]- 1,2,3-트리아졸.
메탄올 (4.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-아세톡시아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (255 mg)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (130 mg)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 2 시간 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (5:1) 용액으로 희석한 후, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 5:1)하여 실시예 93의 표제 화합물 (137 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00204
실시예 94
Figure 112006000155641-PCT00205
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드 부분입체 이성질체 A 및 부분입체 이 성질체 B.
표제 화합물 94 (부분입체 이성질체 A: 100 mg, 부분입체 이성질체 B: 76.6 mg)를 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (269 mg) 및 2,2-디클로로시클로프로판카르복실산 (110 mg)으로부터 제조하였다.
부분입체 이성질체 A (극성이 보다 적음): MS(FAB+) m/z : 630(MH+).
부분입체 이성질체 B (극성이 보다 많음): MS(FAB+) m/z : 630(MH+).
실시예 95
Figure 112006000155641-PCT00206
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드 부분입체 이성질체 A'.
표제 화합물 95 (부분입체 이성질체 A': 78.9 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘 -5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드 (부분입체 이성질체 A: 97.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00207
실시예 96
Figure 112006000155641-PCT00208
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-l-카르복사미드 부분입체 이성질체 B'.
표제 화합물 96 (부분입체 이성질체B' : 57.2 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β))-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드 (부분입체 이성질체 B: 73.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00209
실시예 97
Figure 112006000155641-PCT00210
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드 부분입체 이성질체 C 및 부분입체 이성질체 D.
표제 화합물 97 (부분입체 이성질체 C: 125 mg, 부분입체 이성질체 D: 125 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S -아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (300 mg) 및 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (96.5 mg)으로부터 제조하였다.
실시예 98
Figure 112006000155641-PCT00211
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드 부분입체 이성질체 C'.
표제 화합물 98 (부분입체 이성질체 C': 75.8 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-l-카르복사미드 (부분입체 이성질체 C: 122 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00212
실시예 99
Figure 112006000155641-PCT00213
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드 부분입체 이성질체 D'.
표제 화합물 99 (부분입체 이성질체 D': 62.2 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노 -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드 (부분입체 이성질체 D: 122 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00214
실시예 100
Figure 112006000155641-PCT00215
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트.
표제 화합물 100 (53.2 mg)을 실시예 92에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (200 mg) 및 메틸클로로포르메이트 (37 μL)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00216
실시예 101
Figure 112006000155641-PCT00217
O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트.
표제 화합물 101 (32.7 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 O-메틸 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트 (50.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00218
실시예 102
Figure 112006000155641-PCT00219
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아 졸.
표제 화합물 102 (12.2 mg)를 실시예 79에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (15.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00220
실시예 103
Figure 112006000155641-PCT00221
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 103 (14.8 mg)을 실시예 78에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (15.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00222
실시예 104
Figure 112006000155641-PCT00223
1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-[(1α,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 104 (73.2 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (83.4 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (58.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00224
실시예 105
Figure 112006000155641-PCT00225
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리 아졸.
표제 화합물 105 (101 mg)를 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-플루오로-l-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (125 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (122 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00226
실시예 106
Figure 112006000155641-PCT00227
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 106 (301 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-플루오로-1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (370 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (332 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00228
실시예 107
Figure 112006000155641-PCT00229
l-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 107 (231 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸 (290 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00230
실시예 108
Figure 112006000155641-PCT00231
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 108 (169 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸 (150 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (202 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00232
실시예 109
Figure 112006000155641-PCT00233
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
표제 화합물 109 (118 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸 (151 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00234
실시예 110
Figure 112006000155641-PCT00235
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 110 (60.7 mg)을 실시예 78에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg) 및 1-t-부톡시카르보닐피페라진 (62.6 mg)을 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00236
실시예 111
Figure 112006000155641-PCT00237
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드.
표제 화합물 111 (57.0 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (59.7 mg)을 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00238
실시예 112
Figure 112006000155641-PCT00239
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티오펜-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 112 (261 mg)를 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)-페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (388 mg) 및 4-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티오펜 (270 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00240
실시예 113
Figure 112006000155641-PCT00241
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 113 (15.7 mg)을 실시예 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 피페리딘 (17.8 μL)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00242
실시예 114
Figure 112006000155641-PCT00243
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-(피롤리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 114 (20.7 mg)를 실시예 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 피롤리딘 (15 μL)을 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00244
실시예 115
Figure 112006000155641-PCT00245
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-다메틸아미노피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 115 (22.0 mg)를 실시예 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 4-디메틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드 (36.2 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00246
실시예 116
Figure 112006000155641-PCT00247
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보 닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-l-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 116의 단계 1의 화합물 (13.3 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (10.0 mg) 및 N-Boc-L-프롤린 (5.6 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00248
단계 2.
표제 화합물 116 (8.4 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 상기 표제 실시예 116의 단계 1의 화합물 (13.3 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00249
실시예 117
Figure 112006000155641-PCT00250
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 117의 단계 1의 화합물 (12.9 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (10.0 mg) 및 N-Boc-4-히드록시-L-프롤린 (6.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00251
단계 2.
표제 화합물 117 (2.7 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 117의 단계 1의 화합물 (11.7 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00252
실시예 118
Figure 112006000155641-PCT00253
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 118의 단계 1의 화합물 (12.8 mg)을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (10.0 mg) 및 N-Boc-(4S)-플루오로-L-프롤린 (6.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00254
단계 2.
표제 화합물 118 (8.8 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 118의 단계 1의 화합물 (12.6 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00255
실시예 119
Figure 112006000155641-PCT00256
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 119의 단계 1의 화합물 (9.8 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐 ]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (22.3 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (18.4 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00257
단계 2.
표제 화합물 119 (1.2 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 119의 단계 1의 화합물 (4.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00258
실시예 120
Figure 112006000155641-PCT00259
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드 부분입체 이성질체 E' 및 부분입체 이성질체 F'.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]- 1,2,3-트리아졸 S-옥시드 부분입체 이성질체 E 및 부분입체 이성질체 F.
실시예 120 부분입체 이성질체 E (4.8 mg) 및 부분입체 이성질체 F (10.2 mg)의 단계 1의 화합물을 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)으로부터 제조하였다.
부분입체 이성질체 E (극성이 보다 적음):
Figure 112006000155641-PCT00260
부분입체 이성질체 F (극성이 보다 많음):
Figure 112006000155641-PCT00261
단계 2.
표제 화합물 120 부분입체 이성질체 E' (2.4 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 120 부분입체 이성질체 E의 단계 1의 화합물 (3. 7 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00262
실시예 121
Figure 112006000155641-PCT00263
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
실시예 121의 단계 1의 화합물 (10.6 mg)을 실시예 59에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00264
단계 2.
표제 화합물 121 (2.3 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시 예 121의 단계 1의 화합물 (3.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00265
실시예 122
Figure 112006000155641-PCT00266
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
실시예 122의 단계 1의 화합물 (141 mg)을 실시예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (188 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (200 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00267
단계 2.
표제 화합물 122 (4.2 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (10.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00268
실시예 123
Figure 112006000155641-PCT00269
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드 부분입체 이성질체 G' 및 부분입체 이성질체 H'.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드 부분입체 이성질체 G 및 부분입체 이성질체 H.
실시예 123 부분입체 이성질체 G (10.2 mg) 및 부분입체 이성질체 H (18.6 mg)의 단계 1의 화합물을 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4- [2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (30.0 mg)로부터 제조하였다.
부분입체 이성질체 G (극성이 보다 적음):
Figure 112006000155641-PCT00270
부분입체 이성질체 H (극성이 보다 많음):
Figure 112006000155641-PCT00271
단계 2.
표제 화합물 123 부분입체 이성질체 G' (0. 8 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 부분입체 이성질체 G (2.2 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00272
실시예 124
Figure 112006000155641-PCT00273
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
단계 1.
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
실시예 124의 단계 1의 화합물 (19.2 mg)을 실시예 59에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00274
단계 2.
표제 화합물 124 (2.7 mg)를 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 124의 단계 1의 화합물 (4.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00275
실시예 125
Figure 112006000155641-PCT00276
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온.
표제 화합물 125 (47.8 mg)를 실시예 66에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (50.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00277
실시예 126
Figure 112006000155641-PCT00278
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온 히 드로클로라이드.
표제 화합물 126 (26.5 mg)를 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온 (47.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00279
실시예 127
Figure 112006000155641-PCT00280
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 127 (17.9 mg)을 실시예 84에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.O]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 N-메틸피페라진 (20 μL)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00281
실시예 128
Figure 112006000155641-PCT00282
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 128 (201 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (263 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로-[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (200 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00283
실시예 129
Figure 112006000155641-PCT00284
l-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드.
표제 화합물 129 (21.9 mg)를 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1- [5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (22.3 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00285
실시예 130
Figure 112006000155641-PCT00286
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일 피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
표제 화합물 130 (18.2 mg)을 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (22.3 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00287
실시예 131
Figure 112006000155641-PCT00288
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 131 (142 mg)을 실시예 131에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)-옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (254 mg) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (200 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00289
실시예 132
Figure 112006000155641-PCT00290
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드.
표제 화합물 132 (18.5 mg)를 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00291
실시예 133
Figure 112006000155641-PCT00292
l-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드.
표제 화합물 133 (18.9 mg)을 실시예 58에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00293
실시예 134
Figure 112006000155641-PCT00294
l-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(l,3-디아세톡시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디클로로메탄 (0.2 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (7.7 mg)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 (9.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 134 (5.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00295
실시예 135
Figure 112006000155641-PCT00296
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
표제 화합물 135 (3.9 mg)를 실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (20.0 mg) 및 (3R,4S)-1-아자비시클로헵탄-3-카르복실산 히드로클로라이드 (9.5 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00297
실시예 136
Figure 112006000155641-PCT00298
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디이소프로필에틸아민 (0.2 mL) 중의 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg) 및 2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 (0.86 mL)의 현탁액에 44 시간 동안 90 ℃에서 제조하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:메탄올 = 5:1)하여 표제 화합물 136 (18.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00299
실시예 137
Figure 112006000155641-PCT00300
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온.
표제 화합물 137 (54.9 mg)을 실시예 67에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (50.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00301
실시예 138
Figure 112006000155641-PCT00302
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피 리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드.
표제 화합물 138 (20.7 mg)을 실시예 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온 (51.8 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00303
실시예 139
Figure 112006000155641-PCT00304
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(티아트리아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (21.6 mg)의 용액에 실온에서 1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (50.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 요오도메탄 (67.9 μL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공하에 농축하였다. 아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 잔류물 및 아지드화나트륨의 현탁액 (21.3 mg)을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 불용해성 물질을 여과에 의해 수거하였다. 불용해성 물질을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 139 (13.7 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00305
실시예 140
Figure 112006000155641-PCT00306
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드.
단계 1.
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드.
5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (100 mg), 에틸 디티오아세테이트 (28.0 μL), 트리에틸아민 (62.2 μL), 및 테트라히드로푸란 (3 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드 (82.0 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00307
단계 2.
표제 화합물 140 (46.2 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 140의 단계 1의 화합물 (77.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00308
실시예 141
Figure 112006000155641-PCT00309
0-메틸 N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이 트.
단계 1.
N-[5(S)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]이소티오시아네이트.
테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중의 5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (150 mg)의 용액에 0 ℃에서 이황화탄소 (36.6 μL) 및 트리에틸아민 (42.4 μL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 0 ℃에서 에틸 클로로포르메이트 (29.1 μL)를 첨가하고, 혼합물을 등온에서 30 분 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하여 조 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 조 생성물의 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)하여 실시예 141의 단계 1의 화합물 (125 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00310
단계 2.
O-메틸 N-[S(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이트.
메탄올 중의 나트륨 메톡시드의 용액 (수소화나트륨 (26.5 mg) 및 메탄올 (1.0 mL)로부터 제조함)에 0 ℃에서 메탄올 (1.0 mL) 중의 실시예 141의 단계 1의 화합물 (119 mg)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 후, 혼합물을 디클로로메탄-메탄올 (10:1)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 실시예 141의 단계 2의 화합물 (93.5 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00311
단계 3.
표제 화합물 141 (43.6 mg)을 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 141의 단계 2의 화합물 (85.0 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00312
참조예 1
N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
디메틸 설폭시드 (50 mL) 중의 N-[5(S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (2.00 g), 비스(피나콜라토)디보론 (1.61 g), 칼륨 아세테이트 (1.56 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클 로라이드-디클로로메탄 부가물 (432 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:아세톤 = 9:1)하여 N-[5(S)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (889 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00313
참조예 2
N-[5(S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
참조예 2 (92.5 mg)를 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 N-[5(S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (108 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론 (855 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00314
참조예 3
1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
참조예 3 (1.53 g)을 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (2.69 g) 및 비스(피나콜라토)디보론 (1.86 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00315
참조예 4
1-[5(R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
참조예 4 (147 mg)를 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 1-[5(R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (200 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론 (151 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00316
참조예 5
5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
디클로로메탄 (30 mL) 중의 5 (R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (3. 00 g)의 용액에 0 ℃에서 이미다졸 (1.33 g) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.48 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 2N 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 참조예 5 (3.66 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00317
참조예 6
5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 6 (64.4 mg)을 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (100 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론 (67.0 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00318
참조예 7
3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시니트로벤젠.
디클로로메탄 (300 mL) 중의 2,6-디플루오로-4-니트로페놀 (35.0 g)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필에틸아민 (50.2 mL) 및 메톡시메틸 클로라이드 (17.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)하여 참조예 7 (35.2 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00319
참조예 8
4-벤질옥시카르보닐아미노-2,6-디플루오로-1-(메톡시메틸)옥시벤젠.
메탄올 (250 mL) 중의 3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시니트로벤젠 (35.0 g) 및 팔라듐 촉매 (탄소(charcoal) 상의 10% 팔라듐, 3.00 g)의 현탁액을 1 atm의 압력하 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매의 여과 후, 여액을 진공하에 농축하여 4-아미노-2,6-디플루오로-1-(메톡시메틸)옥시벤젠을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 수득한 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 조 4-아미노-2,6-디플루오로-1-(메톡시메틸)옥시벤젠의 용액에 0 ℃에서 순차적으로 탄산수소나트륨 (17.4 g), 물 (100 mL) 및 벤질 클로로포르메이트 (30.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)하여 참조예 8 (49.10 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00320
참조예 9
5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
건조 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 4-벤질옥시카르보닐아미노-2,6-디플루오로-1-(메톡시메틸)옥시벤젠 (46.3 g)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 (1.6 M, 90.0 mL) 중의 n-부틸리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 30 분 동안 교반하였다. (R)-글리시딜 부티레이트 (20.3 mL)를 -78 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물 을 실온에서 3 시간 동안 정치시켰다. 염화암모늄 수용액, 혼합물을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 메탄올 (300 mL) 중의 잔류물의 용액에 탄산칼륨 (20.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸아세테이트 = 1:4) 참조예 9 (36.1 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00321
참조예 10
N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
디클로로메탄 (20 mL) 중의 5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (5.00 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (4.82 mL) 및 염화메탄술포닐 (2.53 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 등온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 이를 추가로 정 제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 수득한 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 조 5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]-5-메탄술포닐옥시메틸옥사졸리딘-2-온 및 아지드화나트륨 (3.93 g)의 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에 농축하여 5(R)-아지도메틸-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]옥사졸리딘-2-온 (5.43 g)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 메탄올 (110 mol) 중의 5(R)-아지도메틸-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]옥사졸리딘-2-온 (3.53 g) 및 린드라(Lindlar) 촉매 (납으로 부분적으로 피독된 CaC03 상의 5% 팔라듐, 700 mg)의 현탁액을 1 atm의 압력하에 6 시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 진공하에 농축하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 잔류물의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (6.30 mL) 및 아세트산 무수물 (2.10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)하여 참조예 10 (3.45 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00322
참조예 11
N-[5(S)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
메탄올 (5 mL) 중의 N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(메톡시메틸)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (200 mg)의 용액에 진한 염산 (0.50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하여 참조예 11 (144 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00323
참조예 12
N-[5(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메탄술포닐)옥시페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드.
피리딘 (15 mL) 중의 N-[5(S)-3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (2.70 g)의 용액에 0 ℃에서 트리플릭 무수물 (2.38 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 5% 염산 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:메탄올 = 19:1)하여 참조예 12 (3.48 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00324
참조예 13
1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
단계 1.
5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온.
테트라히드로푸란 (53 mL) 중의 5(R)-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (5.28 g)의 용액에 트리에틸아민 (3.83 mL), 아세트산 무수물 (2.55 mL) 및 (4-디메틸아미노)피리딘 (152 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (6.33 g)을 수득하였다.
단계 2.
5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
아세트산 (40 mL) 중의 5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (6.33 g)의 용액에 일염화요오드 (1.91 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 for 18 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 20% 황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (9.48 g)을 수득하였다.
단계 3.
5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
메탄올 (95 mL) 중의 조 5(R)-아세톡시메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (9.48 g)의 용액에 탄산칼륨 (6.91 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 불용해성 물질을 여과한 후, 여액을 진공하에 농추축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로 처리한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온을 수득하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)하여 추가량의 생성물을 수득하였다 (총 6.24 g).
Figure 112006000155641-PCT00325
단계 4.
5(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
디클로로메탄 (30 mL) 중의 5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (2.00 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.24 mL) 및 염화 메탄술포닐 (551 μL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 잔류물 및 아지드화나트륨 (964 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 5(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요도도페닐)옥사졸리딘-2-온 (2.18 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00326
단계 5.
1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
디옥산 (45.6 mL) 중의 5(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (2.18 g) 및 2,5-노르보르나디엔 (6.40 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안, 110 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하여 참조예 13 (1.70 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00327
참조예 14
5(R)-아지도메틸-3-(4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
참조예 14 (75.3 g)를 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-(4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (70.0 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00328
참조예 15
1-[5(R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
참조예 15 (62.5 mg)를 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-아지도메틸-3-(4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (100 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00329
참조예 16
5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-(4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
참조예 16 (2.66 g)을 참조예 5에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-(4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (2.00 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00330
참조예 17
cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-디올.
테트라히드로푸란 (340 mL) 중의 N-t-부톡시카르보닐-3-피롤린 (69.3 g) 및 NMO (72.2 g)의 용액에, t-부탄올 (210 mL), 물 (100 mL) 및 Os04 (t-부탄올 중의 2.5% 용액, 4.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 염수로 세척한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 참조예 17 (55.0 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00331
참조예 18
cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-시클릭 설페이트.
디클로로메탄 (10 mL) 중의 cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-디올 (406 mg) 및 트리에틸아민 (1.1 mL)의 용액에 0 ℃에서 염화티오닐 (220 μL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 10 분 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가함으로서 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 헥산 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 시클릭 설피트 (482 mg)를 수득하였다. 사염화탄소 (6 mL) 중의 조 시클릭 설피트 (482 mg), 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (9 mL)의 용액에 0 ℃에서 루테늄(III) 클로라이드 수화물 (6.0 mg) 및 과요오드산나트륨 (856 mg)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산 및 에테르로 희석한 후, 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 참조예 18 (438 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00332
참조예 19
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
디메톡시에탄 (110 mL) 중의 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 2.24 g)의 현탁액에 0 ℃에서 디메톡시에탄 (20 mL) 중의 5-브로모-2-피리딜아세토니트릴 (5.0 g)의 용액 및 디메톡시에탄 (20 mL) 중의 cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-시클릭 설페이트 (7.41 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 참조예 19 (7.50 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00333
참조예 20
1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로벤젠.
참조예 20 (334 mg)을 참조예 19에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-브로모-2-플루오로페닐아세토니트릴 (214 mg) 및 cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-시클릭 술페이트 (292 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00334
참조예 21
5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘.
염화포스포릴 (50 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시피리딘 (10.0 g) 의 현탁액을 150 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 중에 붓고, 생성된 혼합물을 탄산칼륨을 첨가함으로써 pH 10으로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 참조예 21 (10.9 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00335
참조예 22
5-브로모-3-플루오로-2-피리딘아세토니트릴.
디메틸 설폭시드 (14 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (700 mg) 및 염화칼륨 (773 mg)의 혼합물을 150 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물에 디메틸 설폭시드 (14 mL) 중의 t-부틸 시아노아세테이트의 나트륨 음이온 용액 (디메틸 설폭시드 (14 mL) 중의 t-부틸 시아노아세테이트 (1.27 g) 및 수소화나트륨 (346 mg)으로부터 제조함)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)하여 조 t-부틸 5-브로모-3-플루오로-2-피리딘시아노아세테이트를 수득하였다. 아세토니트릴 (5 mL) 중의 조 t-부틸 5-브로모-3-플루오로-2-피리딘시아노아세테이트의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수 및 탄산칼 륨 내로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 참조예 22 (179 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00336
참조예 23
5-브로모-2-피리미딘아세토니트릴.
디메틸 설폭시드 (200 mL) 중의 수소화나트륨 (3.76 g)의 현탁액에 10 ℃에서 t-부틸 시아노아세테이트 (13.9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (7.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수 및 염화암모늄 내로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 t-부틸 5-브로모-2-피리미딘시아노아세테이트를 수득하였다. 디클로로메탄 (75 mL) 중의 조 t-부틸 5-브로모-2-피리미딘시아노아세테이트 (3.9 g)의 현탁액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 참조예 23 (3.71 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00337
참조예 24
1-[5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-메틸-1,2,3-트리아졸.
메탄올 (2 mL) 중의 5(R)-아미노메틸-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (100 mg)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필에틸아민 (262 pL) 및 asym-디클로로아세톤 토실히드라존 (108 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)하여 참조예 24 (110 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00338
참조예 25
cis-테트라히드로푸란-3,4-시클릭 술페이트.
사염화탄소 (48 mL) 중의 1,4-안히드로에리트리톨 (5.00 g)의 현탁액에 염화티오닐 (4.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 아세토니트릴 (48 mL)로 희석하였다. 혼합물에 0 ℃에서 과요오드산나트륨 (15.4 g), 루테늄 트리클로라이드 n-수화물 (49.8 mg)을 첨가한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석한 후, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황 산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)하여 참조예 25 (6.70 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00339
참조예 26
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
참조예 26 (187 mg)을 참조예 19에 기재된 바와 동일한 방법으로 5-브로모-2-피리딜아세토니트릴 (197 mg) 및 cis-테트라히드로푸란-3,4-시클릭 술페이트 (183 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00340
참조예 27
6-(5-브로모피리딘-2-일)-(1α,5α,6β)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드.
에탄올 (200mL) 중의 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (4.00 g) 및 25% 수산화나트륨 용액 (66 mL)의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하여 참조예 27 (4.20 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00341
참조예 28
5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
t-부탄올 (125 mL) 중의 6-(5-브로모피리딘-2-일)-(lα,5α,6β)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드 (2.50 g) 및 납 테트라아세테이트 (7.83 g)의 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용해성 물질을 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3)하여 참조예 28 (2.10 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00342
참조예 29
1-브로모-4-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로벤젠.
참조예 29 (1.06 g)를 참조예 19에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-브로모-3,5-디플루오로페닐아세토니트릴 (1.50 g) 및 cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-시클릭 술페이트 (1.89 g)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00343
참조예 30
1-브로모-4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]벤젠.
참조예 30 (809 mg)을 참조예 19에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-브로모페닐아세토니트릴 (1.00 g) 및 cis-N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3,4-시클릭 술페이트 (1.49 g)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00344
참조예 31
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
참조예 31 (5.5 mg)을 참조예 19에 기재된 바와 동일한 방법으로 5-브로모-2-피리딜아세토니트릴 (32.3 mg) 및 cis-테트라히드로티오펜-3,4-시클릭 술페이트 (32.9 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00345
참조예 32
cis-테트라히드로티오펜-3,4-시클릭 술페이트.
디클로로메탄 (2 mL) 중의 cis-테트라히드로티오펜-3,4-디올 (48.8 mg) 및 트리에틸아민 (22.6 μL)의 용액에 -78 ℃에서 디클로로메탄 (0.4 mL) 중의 용액of 염화설포릴 (48.9 μL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트)하여 참조예 32 (14.6 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00346
참조예 33
단계 1.
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-카르복실-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
진한 황산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 6-(5-브로모피리딘-2-일)-(1α,5α,6β)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복사미드 (100 mg)의 용액에 0 ℃에서 아질산나트륨 (73.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 (1.5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 탄산칼륨을 첨가함으로써 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 5% 염산을 첨가함으로써 pH 4로 조정하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-카르복실-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (87.9 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00347
단계 2.
5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
테트라히드로푸란 (5.3 mL) 중의 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-카르복실-3-옥사비시클로[3.1.0] 헥산-6-일]피리딘 (150 mg)의 용액에 0 ℃에서 톨루엔 (1.0 M, 1.32 mL) 중의 디이소부틸알루미늄 수화물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:3)하여 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (62.3 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00348
참조예 34
4-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티오펜.
참조예 34 (104 mg)를 참조예 26에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-브로모-2-티오펜아세토니트릴 (100 mg) 및 cis-테트라히드로푸란-3,4-시클릭 술페이트 (90.4 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00349
참조예 35
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
단계 1.
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-카르바모일-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
에탄올 (210 mL) 중의 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (4.00 g) 및 25% 수산화나트륨 용액 (70 mL)의 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 빙수로 처리하여 참조예 35의 단계 1의 화합물 (3.88 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00350
단계 2.
참조예 35 (2.42 g)를 참조예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 참조예 35의 단계 1의 화합물 (3.50 g)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00351
참조예 36
5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 36 (5.42 g)을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]옥사졸리딘-2-온 (5.00 g) 및 5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (2.94 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00352
참조예 37
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
테트라히드로푸란 (93 mL) 중의 5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (4.75 g)의 용액에 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1.0 M, 11.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (3.07 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00353
참조예 38
5(R)-아지도메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 38 (1.72 g)을 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (1.90 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00354
참조예 39
5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 39 (1.40 g)를 참조예 10에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-아지도메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (1.60 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00355
참조예 40
5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 40 (109 mg)을 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-5-(t- 부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]옥사졸리딘-2-온 (100 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (80.9 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00356
참조예 41
5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
참조예 41 (3.21 g)을 참조예 36에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (4.24 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00357
참조예 42
5(R)-아지도메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 42 (1.88 g)를 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (2.00 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00358
참조예 43
5(S)-아미노메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온.
참조예 43 (48.0 mg)을 참조예 10에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-아지도메틸-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온 (100 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00359
참조예 44
5-브로모-2-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)피리딘.
5-브로모-2-피리딘아세토니트릴 (400 mg), 트리에틸벤질염화암모늄 (462 mg), 비스(2-브로모에틸)에테르 (281 μL) 및 50% 수산화나트륨 용액 (10 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성층을 경사분리(decantation)한 후, 잔류물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3)하여 5-브로모-2-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)피리딘 (104 mg)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00360
참조예 45
5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
참조예 45 (105 mg)를 참조예 31에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (813 mg) 및 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (1.00 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00361
참조예 46
5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온.
참조예 46 (1.91 g)을 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (2.00 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00362
참조예 47
5(R)-아지도메틸-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온.
참조예 47 (2.44 g)을 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온 (2.30 g)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00363
참조예 48
1-[5(R)-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
참조예 48 (876 mg)을 참조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 5(R)-아지도메틸-3-(3,5-디플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (875 mg)으로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00364
참조예 49
4-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 및 5-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
5(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온 (700 mg) 및 1-플루오로-1-에테닐 페닐 설폭시드 (987 mg)의 혼합물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 톨루엔:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 4-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (125 mg) 및 5-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (258 mg)을 수득하였다.
4-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸:
Figure 112006000155641-PCT00365
5-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸:
Figure 112006000155641-PCT00366
참조예 50
4-플루오로-1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로릴)페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸.
참조예 50 (380 mg)을 참조예 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-플루오로-1-[5(R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 (430 mg)로부터 제조하였다.
Figure 112006000155641-PCT00367
참조예 51
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-카르복실-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (1.77 g) 및 진한 염산 (17 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 70 분 동안 가열하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하여 참조예 51 (1.81 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00368
참조예 52
5-브로모-2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘.
톨루엔 (10 mL) 중의 5-브로모-2-[(lα,5α,6β)-6-카르복실-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘 (760 mg)의 현탁액에 실온에서 디페닐포스포릴 아지드 (0.60 mL) 및 트리에틸아민 (0.46 mL)을 첨가하고, 혼합물을 등온에서 75 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. t-부탄올 (5 mL) 중의 잔류물의 용액을 120 ℃에서 9.5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)하여 참조예 52 (502 mg)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00369
참조예 53
5-브로모-2-피리딜아세토니트릴.
단게 1.
t-부틸 (5-브로모-2(1H)-피리디닐리덴)시아노아세테이트.
건조 DMSO (1.5 L) 중의 NaH (66.4 g, 60% 오일 분산액)의 현탁액에 18 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 t-부틸 시아노아세테이트 (243 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2,5-디브로모피리딘 (150 g)을 생성된 혼합물 에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 물 및 저온 EtOH로 세척하여 t-부틸(5-브로모-2(1H)-피리디닐리덴)시아노아세테이트 (166 g)를 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00370
단계 2.
참조예 53
아세토니트릴 (800 mL) 중의 단계 1의 화합물 참조예 53 (120 g) 및 KSF 점토류 (80 g)의 현탁액을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 참조예 53 (57.2 g)을 수득하였다.
Figure 112006000155641-PCT00371
항균 활성
제약상 허용가능한 본 발명의 화합물은 병원균에 대한 활성을 스크리닝하기 위해 사용되는 표준 박테리아 균주에 대해 시험관내에서 넓은 범위의 활성을 갖는, 유용한 항균제이다. 특히, 본 발명의 제약상 허용가능한 화합물은 페니실린 내성 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 메티실린 내성 황색포도상구균(S. aureus), 카타르성모락셀라 (M. catarrhalis), 및 씨. 클라미디아 (C. pneumoniae)을 비롯한 반코마이신 내성 장구균, 연쇄구균에 대한 활성을 갖는다. 특정 화합물의 항균 범위 및 효능을 표준 시험계를 통해 결정할 수 있다.
씨. 클라미디아의 경우를 제외한 하기 시험관내 결과는 한천 희석법을 기초로 수득하였다. 활성을 최소 억제 농도 (MIC)로 나타내었다.
황색포도상구균 및 카타르성모락셀라에 대해 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 한천 상에서, 24 시간 동안 1개 스팟 당 1 x 104 cfu의 적절한 접종량 및 35 ℃의 인큐베이션 온도를 사용하여 시험하였다. MIC는 시각적으로 확인되는 박테리아 성장이 관찰되지 않는 최소 농도로 정의하였다.
연쇄구균 및 장구균에 대해 5% 탈섬유 말(horse) 혈액이 첨가된 뮐러-힌톤 한천 상에서, 5% CO2의 분위기하에서 1개 스팟 당 1 x 104 cfu의 적절한 접종량 및 24 시간 동안 35 ℃의 인큐베이션 온도를 사용하여 시험하였다. MIC는 시각적으로 확인되는 박테리아 성장이 관찰되지 않는 최소 농도로 정의하였다.
씨. 클라미디아에 대해 10% 열-불활성화된 소태아혈청, 2 mM L-글루타민, 1 mg/ml 시클로헥시미드 및 비필수 아미노산이 첨가된 최소 필수 배지를 사용하여 시험하였다. 헬라(HeLa) 229 세포에 씨. 1 mL 당 클라미디아 균주 104개 함유-형성 단위로 접종하였다. 감염된 세포를 시험 화합물과 함께, 72 시간 동안 5% C02의 분위기 하에 35 ℃의 온도로 완전 배지 중에서 인큐베이션하였다. 세포 단일층을 메탄올로 고정시키고, 플루오레세인 접합된 항-클라미디아 모노클론 항체로 클라미디아 함유물을 염색하고, 형광 현미경으로 관찰하였다. MIC는 클라미디아 함유물이 관찰되지 않는 최소 농도로 정의하였다.
균주 MIC (㎍/㎖)
실시예 13 실시예 15 실시예 23 라인졸리드 (Linezolid)
황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)
스미스 0.125 0.25 0.06 1
CR 0.5 1 0.5 16
MR 0.125 0.25 0.06 1
폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae)
IID553 0.125 0.25 0.06 2
PRQR 0.06 0.25 0.06 1
화농성 연쇄구균 (Streptococcus pyogenes)
IID692 0.06 0.25 0.06 1
엔터로콕쿠스 파슘 (Enterococcus faecium)
VRQR 0.125 0.5 0.06 2
카타르성모락셀라 (Moraxella catarrhalis)
ATCC25238 1 4 0.5 4
CR = 클로람페니콜 내성
MR = 메티실린 내성
PRQR = 페니실린 내성, 퀴놀론 내성
VRQR = 반코마이신 내성, 퀴놀론 내성
NT = 시험하지 않음
본원에 기재된 발명은 하기 비제한적인 실시예들에 의해 예시된다. 화합물 데이타는 문헌 [General Guidelines for Manuscript Preparation, J. Org. Chem. Vol. 66, pg. 19A, Issue 1, 2001]에 따라 명시된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 그들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112006000155641-PCT00372
    상기 식에서,
    R1은
    i) 수소,
    ii) (CH2)nNR5R6,
    iii) CR7R8R9, C(R)2OR14, CH2NHR14,
    iv) C(=O)R13, C(=NOH)H, C(=NOR13)H, C(=NOR13)R13, C(=NOH)R13, C(=O)N(R13)2, C(=NOH)N(R13)2, NHC(=X1)N(R13)2, NRCO2R, (C=NH)R7, N(R13)C(=X1)N(R13)2, COOR13, SO2R14, N(R13)SO2R14, N(R13)COR14,
    v) (C1-6알킬)CN, CN, CH=C(R)2, (CH2)pOH, C(=O)CHR13, C(=NR13)R13, NR10C(=X1)R13, 또는
    vi) 탄소 또는 헤테로원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는, 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되는 C5-10 헤테로시클을 나타내고;
    X는
    Figure 112006000155641-PCT00373
    , 또는 임의 질소 상의 결합을 통해 연결되는
    Figure 112006000155641-PCT00374
    로 나타나는 C5-10 헤테로아릴 (1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, R7로부터 선택된 1개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내며;
    Y는 NR*, O, CN, 또는 S(O)p를 나타내고;
    Figure 112006000155641-PCT00375
    은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭을 나타내고;
    R3은 NR(C=X2)R12, NR*R12, C6-l0 아릴, 또는 탄소 또는 헤테로원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는 -(O)nC5-10 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환될 수 있고,
    R4, R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) C1-6 알콕시, 또는
    iv) C1-6 알킬을 나타내고;
    r 및 s는 독립적으로 1 내지 3이되, (R4a)s와 (R4)r 또는 (R4b)와 (R4c)s가 Ar 또는 HAr 고리에 부착되는 경우에 r과 s의 합은 4 이하가 되고;
    R5 및 R6은 독립적으로
    i) 수소,
    ii) C1-6 알킬 (할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, 아미노, 이미노, 히드록시아미노, 알콕시아미노, C1-6 아실옥시, C1-6 알킬술페닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, C1-6 디알킬아미노술포닐, 4-모르폴리닐술포닐, 페닐, 피리딘, 5-이속사졸릴, 에틸렌옥시, 또는 에티닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐 및 피리딘은 1개 내지 3개의 할로겐, CN, OH, CF3, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환됨);
    iii) Cl-6 아실 (할로겐, OH, SH, C1-6 알콕시, 나프탈렌옥시, 페녹시, 아미노, C1-6 아실아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, C1-6 아실옥시, 아랄킬옥시, 페닐, 피리딘, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노, C1-6 디알킬아미노, C1-6 히드록시아 실옥시, C1-6 알킬술페닐, 프탈이미도, 말레이미도, 숙신이미도 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페녹시, 페닐 및 피리딘은 할로, OH, CN, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    iv) C1-6 알킬술포닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, 아미노, 히드록실아미노, 알콕실아미노, C1-6 아실옥시, 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 Cl-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    v) 아릴술포닐 (할로겐, C1-6 알콕시, OH 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    vi) C1-6 알콕시카르보닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시, 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 페닐은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, CF3 또는 Cl-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    vii) 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐 또는 Cl-6 디알킬아미노카르보닐 (상기 알킬 기는 할로겐, OH, Cl-6 알콕시 또는 페닐 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    viii) 5 내지 6원 헤테로시클 (할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 알킬은 할로겐, 또는 C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    ix) C3-6 시클로알킬카르보닐 (할로겐, OH, Cl-6 알콕시 또는 CN 중 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
    x) 벤조일 (할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알카노일, 아미노 또는 C1-6 아실아미노 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환됨);
    xi) 피롤릴카르보닐 (1개 내지 3개의 C1-6 알킬로 임의로 치환됨);
    xii) C1-2 아실옥시아세틸 (상기 아실은 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 디알킬아미노, 4-모르폴리노, 4-아미노페닐, 4-(디알킬아미노)페닐, 4-(글리실아미노)페닐로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
    R5 및 R6은 임의 중간 원자와 함께, O, S, SO, SO2, N, 또는 NR8로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R7은
    i) 수소, 할로겐, (CH2)pC5-10 헤테로시클릴, CN, C02R, CON(R)2, CHO, (CH2)0- 3NHAc, C(=NOR), OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 알케닐, 히드록시 C1-6 알킬, (CH2)1-3NHC(O)C1-6 알킬, (CH2)0-3N(C1-6 알킬)2, NHCO2R, -OCOC1-6 알킬;
    ii) (CH2)n아미노, (CH2)nC1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 디알킬아미노, 히드록실아미노 또는 C1-2 알콕시아미노 (상기 모두는 질소 원자 상에서 C1-6 아실, C1-6 알킬술포닐 또는 C1-6 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 아실 및 알킬술포닐은 1개 내지 2개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    R8 및 R9는 독립적으로
    i) H, CN,
    ii) C1-6 알킬 (1개 내지 3개의 할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, C1-6 아실옥시, 또는 아미노로 임의로 치환됨),
    iii) 페닐 (할로겐, OH, C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
    R7 및 R8은 함께, O, S, SO, S02, NH, 및 NR8로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자가 임의로 삽입된 3 내지 7원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
    X1은 O, S, NR13, NCN, NCO2R16, 또는 NS02R14를 나타내고;
    X2는 O, S, NH 또는 NS02R14를 나타내고;
    R10은 수소, C1-6 알킬 또는 C02R15를 나타내고;
    R12는 수소, C1-6 알킬, NH2, OR, CHF2, CHCl2, C(R)2Cl, (CH2)nSR, (CH2)nCN, (CH2)nSO2R, (CH2)nS(O)R, C1-6 알킬아미노, C3-6 시클로알킬, C5-10 헤테로시클릴 또는 C1-6 디알킬아미노를 나타내며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로, CN, OH 또는 C1-6 알콕시 중 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, NR5R6, SR8, S(O)R8, S(O)2R8, CN, OH, C1-6 알킬S(O)R, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐, -OCO아릴, C1-6 아실, 3 내지 7원 탄소 고리 (O, S, SO, S02, NH 및 NR8로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자가 임의로 삽입됨)이며, 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 C1-6 아실기는 0개 내지 3개의 할로겐, 히드록시, N(R)2, C02R, C6-l0 아릴, C5-10 헤테로아릴, 또는 Cl-6 알콕시기로 임의로 치환될 수 있고,
    2개의 R13 기가 동일한 원자 또는 2개의 인접한 원자에 부착되는 경우, 이들은 함께, O, S, SO, S02, NH, 및 NR8로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자가 임의로 삽입된 3 내지 7원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
    R은 수소 또는 Cl-6 알킬을 나타내고;
    R*은 수소, CN, C(=O)R14, (CH2)pCO2C1-6 알킬, (CH2)pC5-10헤테로시클릴 또는 C1-6 알킬을 나타내며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
    R14는 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, (CH2)pC5-10헤테로시클릴, C1-6 할로알킬, 페닐을 나타내며, 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고, R7이 헤테로시클의 일부를 형성하는 질소 또는 아미노 또는 히드록실기인 경우, 상기 아미노 및 히드록실은 아미노 또는 히드록실 보호기로 임의로 보호되고;
    R15는 C1-6 알킬 또는 벤질이며, 상기 벤질은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 아실아미노, 또는 C1-6 알킬 중 1개 내지 3개 기로 임의로 치환되고;
    R16은 수소, C5-10헤테로아릴, C6-10 아릴이며, 상기 헤테로아릴 및 아릴은 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되고;
    p는 0 내지 2를 나타내고;
    n은 0 내지 1을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112006000155641-PCT00376
    의 Ar 및 HAr이 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피페리디닐이고, 상기 화학식의 a 및 b의 r과 s의 합이 3 이하인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가
    Figure 112006000155641-PCT00377
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y가 NR*이고 R1이 H, NR5R6, CN, OH, 또는 CR7R8R9인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 NR5R6 또는 CN인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 1개 내지 3개의 R7 기로 임의로 치환되는 C5-10 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가, 1개 내지 4개의 질소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는
    Figure 112006000155641-PCT00378
    으로 나타낸 C5-10 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 임의 질소 상의 결합을 통해 연결된, R7로부 터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.
    Figure 112006000155641-PCT00379
    상기 식에서,
    R4, R4a는 제1항에 기재된 바와 동일하고, R3 및
    Figure 112006000155641-PCT00380
    은 독립적으로 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 테트라졸, 피라졸 또는 이미다졸이며, 이들은 R7로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.
    Figure 112006000155641-PCT00381
    상기 식에서,
    R4, R4a는 제1항에 기재된 바와 동일하고, R3 및
    Figure 112006000155641-PCT00382
    은 독립적으로 1,2,3-트 리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 테트라졸, 피라졸 또는 이미다졸이며, 이들은 R7로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있다.
  10. 하기 화합물들:
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(lα,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] -3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메 틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[3,5-디플루오로-4-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미 드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S-옥시드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미 드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]프로피온아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세타미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미 드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-t-부톡시카르보닐아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(프탈이미드-2-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(2-아미노에틸)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘 -5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-브로모아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(모르폴린-4-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(5-시아노피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록 시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-아세톡시아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-히드록시아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디클로로시클로프로판)-1-카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로프로판)-1-카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-(2,2-디플루오로시클로 프로판)-1-카르복사미드,
    O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트,
    O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]카르바메이트,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3,6-디시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-[(1α,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-4-플루오로-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-5-플루오로-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)아세틸-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 디히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]티오펜-4-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피롤리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S)-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5- 일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-[((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디 옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-t-부톡시카르보닐아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸 옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드.
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S-옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 S,S-디옥시드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(1,3-디아세톡시프로판-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트라아졸,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-(티아트리아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티 오아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]이소티오시아네이트,
    O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-t-부톡시카르보닐-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이트,
    O-메틸-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]티오카르바메이트, 또는
    그들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 그들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물.
  11. 제10항에 있어서,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-아미노-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[3-플루오로-4-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3,5-디플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일] 페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[(이속사졸-3-일)옥시]메틸옥사졸리딘-2-온,
    5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-5-[N-(이속사졸-3-일)]아미노메틸옥사졸리딘-2-온,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]시클로프로판카르복사미드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]디플루오로아세트아미드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-3-[(1-아미노시클로프로판-1-일)카르보닐]-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸인 화합물, 또는
    그들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 그들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물.
  12. 제11항에 있어서,
    1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]-1,2,3-트리아졸 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-3-플루오로페닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드, 또는
    N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 히드로클로라이드인 화합물.
  13. 제1항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하고, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 폴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민과 임의로 조합된 제약 조성물.
  14. 제1항의 화합물의 유효량 및 임의로 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민B12 및 폴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 비타민의 유효량을 세균성 감염 또는 옥사졸리디논-관련된 부작용의 치료 및 예방이 필요한 포유 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서의 세균성 감염 또는 옥사졸리디논-관련된 부작용의 치료 및 예방 방법.
  15. 제14항에 있어서, 옥사졸리디논-관련된 부작용이 정상적혈구 빈혈, 철적모구성 빈혈, 말초신경병증, 시각신경병증, 발작, 저혈소판증, 구순증, 지루피부염, 저재생성 빈혈, 또는 거대적혈모구 빈혈인 것인 방법.
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