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TW200524900A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200524900A
TW200524900A TW093120908A TW93120908A TW200524900A TW 200524900 A TW200524900 A TW 200524900A TW 093120908 A TW093120908 A TW 093120908A TW 93120908 A TW93120908 A TW 93120908A TW 200524900 A TW200524900 A TW 200524900A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
TW093120908A
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English (en)
Inventor
John Cumming
Dearg Brown
Howard Tucker
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200524900 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有醫藥活性之雜環衍生物，製備該 衍生物之方法，包括該衍生物之醫藥組合物及該衍生物作 為活性治療劑之用途。 【先前技術】 醫樂活性痕唆衍生物係揭示於w〇〇1/87839、卜 1013276、WO00/08013、W099/38514及 W〇99/04794 中。 化學激活物為由各種細胞釋出以將巨噬細胞、τ細胞、 嗜伊紅血球、嗜鹼細胞及嗜中性白血球吸引至發炎之位 置，且在免疫系統之細胞熟成中扮演角色之趨化性細胞 素。化學激活物在反映各種疾病及失調（包含氣喘及過敏 性疾病，以及自動免疫病理如風濕性關節炎及動脈硬化） 之免疫及發炎中扮演重要角色。此等小分泌分子為特徵為 保有四個半胱胺酸主結構之8_14 kDa蛋白質之成長超級 族。化學激活物超級族可分成呈現特殊結構基礎之二主要 群組，Cys_X-Cys (C-X-C，或 α )及 CyS-CyS (c_c，或… 族。此等係依NH-附近對之半胱胺酸殘基及類似順序間插 入之單一胺基酸為主區分。 C-X-C化學激活物包含許多嗜中性白血球之強力化學引 誘劑及活化劑，如介白素_8 (IL_8)及嗜中性白血球_活化之 呔 2 (NAP-2)。 C-C化學激活物包含單核白血球及淋巴細胞之強效化學 引誘劑，但並非嗜中性白血球，如人類單核白血球趨化性 94408.doc 200524900 蛋白質 1-3 (MCP-l，MCP-2 及 MCP-3)、RANTES(活性之調 節，正常T表現及分泌（活性之調節，一般T細胞表現及分 泌（Regulated on Activation，Normal T Expressed and Secreted)))、趨曙紅素（eotaxin)及巨嗟細胞發炎蛋白質Ice 及 1/3 (MIP-Ια及 MIP-1/5)。 該研究證明化學激活物係由G蛋白質偶合之受體亞科調 節，其中之受體稱之為CCR1，GCR2, CCR2A，CCR2B， CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCRS，CCR9，CCR10, CXCR1，CXCR2，CXCR3及CXCR4。此等受體代表醫藥發 展之良好目標，因為調節此等受體之藥劑可用於治療上述 之失調及疾病。 CCR5受體係於T-淋巴細胞、單核白血球、巨嗟細胞、 枝狀細胞、小神經膠質及其他細胞類型上表現。此等可偵 測及反映許多化學激活物，主要為’’活性之調節，正常T表 現及分泌"（RANTES)巨噬細胞發炎蛋白質-2(ΜΙΡ)ΜΙΡ-1 α 及MIP-Ιβ及單核白血球、化學引誘劑蛋白質（MCP-2)。 此等會造成於疾病之位置補充免疫系統之細胞。許多疾 病中表現CCR5會對組織直接或間接造成損壞。因此，抑 制此等細胞之補充對許多疾病有利。 CCR5亦為HIV-1及其他病毒之共受體，使此等病毒進入 細胞中。阻斷CCR5拮抗劑之受體或誘導以CCR5促效劑内 在化之受體可保護細胞免受病毒感染。 【發明内容】 本發明係提供一種式（I)之化合物或其醫藥接受性鹽或其 94408.doc 200524900 溶劑化物。：
其中 A不存在或為（CH2)2 ; R1 為 C(O)NR10Ru、C(0)2R12、NR13C(0)R14、NR15C(0)NR16R17、 nr18c(〇)2r19、雜環基（例如哌啶、哌畊、吡咯啶或吖丁 啶）、芳基或雜芳基； R1G、R13、R15、Ri6&Rl8為氫或 ci 6烷基； R 、R12、R14、R17及r19均為ci8烷基（視情況以鹵基、羥 基、CN0烷氧基、Cu鹵烷氧基、C3_6環烷基（視情況以鹵基 取代）、C5_6環稀基、s(CN4烧基）、S(0)(Ci_4烧基）、 8(〇)2((^-4烧基）、雜芳基、芳基、雜芳基氧基或芳氧基取 代）、芳基、雜芳基、Cm環烷基（視情況以鹵基或cK4烧基 取代）、與苯基環稠合之C4_7環烷基、Cy環烯基、或雜環 基（本身視情況以氧基、ccoKCu烷基）、s(o)k(cK6燒 基）、鹵基或Cw烷基取代）；或R"、R12、R14&R"亦可為 氮； 、、、 或R10及R11，及/或R16與R17可結合形成4-、5-或6_員學 其可視情況包含氮、氧或硫原子，該環係視情況以Γ ^ 基、scomCu烷基）或cexcu烷基）取代； R2為苯基、雜芳基或(：3_7環烷基； R3為Η4(^.4烷基； 94408.doc 200524900 R4為雜環基； η為1、2或3 ; 芳基、苯基及雜芳基基團係獨立視情況以以下之一種或多 種取代：ii基、氰基、硝基、羥基、〇c(0)NR2GR21、 NR22R23 ^ NR24C(0)R25 . NR26C(0)NR27R28 ^ s(〇)2nr29r30 > NR31S(0)2R32、C(0)NR33R34、C02R36、NR37C02R38、S(0)qR39、 0S(0)2R49、Ci.6烷基（視情況以 s(〇)rR50 或 c(0)NR51R52 單-取 代）、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3_10環烷基、Cb6鹵烷基、Cw 烷氧基（Ci_6)烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、苯基、苯 基（Ci-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基S(〇)、苯基 S(O)2、本基（Cl ·4)院氧基、雜芳基、雜芳基（Cl-4)烧基、雜 芳基氧基或雜芳基（Ci-4)烷氧基，其中緊接在前述苯基或 雜芳基基團之任一基團係視情況以下列取代：鹵基、經 基、硝基、sccw烷基）、sconce烷基）、scoMCw烷 基）、S(0)2NH2、SCOhNHCC^ 烷基）、SWhNCCw 烷基）2、 氰基、Cw烷基、Ci_4烷氧基、C(0)NH2、CCCONHCCw烷 基）、C(0)N(CN4 烷基）2、C02H、CCMCw 烷基）、 NHC^OKCiM 烧基）、NHSCCOKCu* 烧基）、cf3 或 OCF3 ; 除非另有說明，否則雜環基係視情況以Cu烷基[視情況以 本基{其本身視情況以鹵基、Cl ·4院基、Cl·4烧氧基、氰 基、硝基、CF3、0CF3、（Cb4烷基）C(〇)NH、S(0)2NH2、 Ch烷基硫基、scoxcm烷基）或s(o)2(Ci-4烷基）取代}或雜 芳基{其本身視情況以鹵基、Cl-4烧基、Cl·4烧氧基、氰 基、硝基、CF3、（Cw烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cw烷基 94408.doc -9- 200524900 硫基、S(0)(l-4烧 基）或scohCCi-4烷基）取代}取代]、苯基 {視情況以鹵基、Cm烷基、Cw烷氧基、氰基、瑞基、 CF3、0CF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cu烧基硫 基、scoxcw烷基）或scomCm烷基）取代}、雜芳基《視情 況以鹵基、C卜4烷基、Ci_4烷氧基、氰基、硝基、CF3、 (Cw烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Ci-4烷基硫基、SCOKCw 烷基）或 SCOMCm烷基）取代}、s(o)2nr4Gr41、c(o)R42、 CCOMCw烷基）（如第三丁氧基羰基）、C(0)2(苯基（Ci_2烷 基）)（如苄基氧基羰基）、C(0)NHR43、S(0)2R44、 NHS(0)2NHR45 、NHC(0)R46 、NHC(0)NHR47 、或 NHS(0)2R48取代，其條件為此等最後四取代基不與環氮原 子相連； k、1及q係獨立為0、1或2 ; R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40 及 r51 係獨立為氫或CN6烷基； R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、 R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R5〇及 R52 係獨立為(^-6烷基（視情況以鹵基、羥基、Ck烷氧基、Ck 鹵烷氧基、C3_6環烷基、c5_6環烯基、Sfw烷基）、 S(0)(Ci_4烧基）、S(0)2(Ci-4烧基）、雜芳基、苯基、雜芳基 氧基或本氧基取代）、烧基、笨基或雜芳基取代，其 中緊接在前述苯基或雜芳基基團之任一基團係視情況以下 列取代··鹵基、羥基、硝基、sccw烷基）、s(0)(Ci 4燒 基）、SCOMCw烧基）、S(0)2NH2、SCOhNH^Cw 烷基）、 94408.doc -10- 200524900 SCOhNCCw烧基）2、氰基、Cl 4烷基、€ι·4烷氧基、 C(0)NH2、CCCONHCCh 烷基）、c(〇)N(Ci 4 烷基）2、 C02H、CCMC"烧基）、NHC(0)(CN4 烧基）、NHS(0)2(Cw 烷基）、0：(〇)((：1.4烷基）、€?3或〇〇?3; R21、R23、R25、R28、R3。、R34、r35、r36、r41、r42、 R43、R45、R46、R47及 R52可另外為氫。 本發明某些化合物可以不同異構物形式（如對映體、非 立體異構物、幾何異構物或互變體）存在。本發明涵蓋所 有該異構物及其所有比例之混合物。 適用之鹽包含酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸 鹽、乙&L鹽、备馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對_甲苯磺酸鹽。 本發明化合物可以溶劑化物（如水合物）存在，且本發明 涵蓋所有該溶劑化物。 烷基及基團為直鏈或支鏈，且例如包括一至六（如一至 四)個石反原子。烷基為例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基 '第二丁基、或第三丁基。甲基在本文中有時 簡寫成Me。 鹵烷基包含CF3，且鹵烷氧基包含〇Cf3。 氟烷基包含例如一至六個，如一至三個氟原子，且包括 例如C^3基。氟燒基為例如CF3或CH2CF3。 環烧基為例如環丙基、環戊基或環己基（如環己基）。環 烯基包含環戊烯基。 雜環基為非芳系，且係藉由環碳或環雜原子（如環氮）鍵 94408.doc -11 - 200524900 聯’且為例如包括至少一個氮、氧或硫原子之3_7_員環。 依本發明之一具體例’雜環基具有氧原子、硫原子、或氮 原子’且視情況為氧原子或硫原子。雜環基為例如娘咬、 終W "丫丁唆、四氫吱。南、嗎琳、或硫代嗎淋。 依本發明之-目的，雜環基為_基、均^基、硫嗎琳 基…比洛咬基、旅_基、丨，^-四氫^定基、嗎啉基、 =5-二氫峨口各基"丫丁咬基、i，心氧雜環庚烧基、％氣雜雙 環[3.2.1]辛_3_基、8·氮雜螺[45]癸基或％氮雜雙環[3丄 己-3-基。 芳基包含苯基及茶基。依本發明之一目的，芳基 基0 雜芳基為例如視情況與一或多個其他環稠合，且包括至 少一選自由氮、氧及硫組成之群組之雜原子之芳系5或6員 環；或其N-氧化物，或其S-氧化物或其^二氧化物。雜芳 基為例如呋喃基、嘧吩基（亦已知為硫苯基）、吡咯基、嘍 唑基、異嘧唑基、吡唑基、嘮唑基、異嘮唑基、咪唑基、 [1，2,4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、σ比畊基、啕哚基、笨并 [b]呋喃基（亦已知為芊呋喃基）、苯并[b]嘍吩基（亦已知為 芊魂吩基或苄硫代苯基）、吲σ坐基、芊味σ坐基、爷二嗅 基、苄吟唑基、苄嘍唑基、1，2,3-苯并塞二唑基、咪唑吡 啶基（如咪唑并[^a]吡啶基）、嘍吩并[3,2_b]吡啶_6_基、 i，2,3·笨并崎二唑基（亦已知為苯并[1，2,3]嘧二唑基）、 2,1，3_笨并峰二唑基、苯并吱咱（亦已知為2,1，3-苯并气一 嗤基）、喳噚啉基、吡唑并吡啶（例如吡唑并[3,4_b]^ 94408.doc -12- 200524900 淀）、p奎淋基、異0奎琳基、萘咬（例如[1，6]萘α定基或[l，8]莕 啶基）、苯并嘧畊基或二苯并硫苯基（亦已知為二苯并違吩 基）；或其N-氧化物、或其S-氧化物或其S-二氧化物。 芳氧基包含苯氧基。 雜芳氧基包含吡啶基氧基及嘧啶基氧基。 苯基（Ci·4烧基）烧基為例如爷基、1-(苯基）乙基或1_ (本基）乙-2-基。 雜芳基（C i _4烧基）烧基為例如ίτ比σ定基甲基、喊唆基甲基 或1-(吡啶基）乙-2-基。 苯基（Ci-4烷氧基）為例如苄氧基或苯基CH(CH3)0。 雜芳基（C^4烧氧基）為例如峨淀基CH2〇、喊σ定基CH2〇或 吡啶基ch(ch3)o。 雜芳基環可帶有包含磺醯基之各種取代基。雜芳基環上 之石頁醯基可為良好之離去基（容易親核性置換）且該狀況之 實例為：2-甲烧績醯基-p比σ定及2-或4-甲烧績醯基-嘴17定。 本發明涵蓋包含帶有磺醯基之雜芳基環之化合物，其足夠 穩定（不反應）以至於可使用所述之實驗程序分離。 本發明之一特殊目的係提供一種式（I)之化合物，其中： R4為視情況以Cb6烷基、c(0)H、CCCOCCu烷基）或 SCOhfi·6烷基）取代之雜環基；且雜環基環之一碳原子亦 可以鹵基（例如氟）或經基取代。 本發明另一目的係提供一種式⑴之化合物，其中除非另 有說明’否則苯基及雜芳基基團獨立為視情況以_基、羥 基、硝基、、s(cU4烷基）、s(0)(Cb4烷基）、s(0)2(Ci 4烷 94408.doc -13- 200524900 基）、S(0)2NH2、S(0)2NH(Cb4 烷基）、SCOhNCC^ 烷基）2、 氰基、Cw烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、C^CONKKCw烷 基）、C02H、COJCw 烷基）、NHCCCOCCm 烷基）、 NHSCOMC"烷基）、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3 或 ocf3 之一或多個取代。 依本發明另一目的，雜芳基為吡咯基、噻吩基、咪唑 基、隹唾基、異4 坐基、U比σ定基、α密σ定基、u比啡基或p奎琳 依本發明另一目的，R10、R13、R15、R16及R18均為氫或 Ci-4烷基（例如甲基）。依又另一目的，R10、R13、R15、R16 及R18均為氫。 依本發明另一目的，R11、R12、R14、R17、R18及均為 Cu烧基（視情況以鹵基、Cl-6烷氧基、CN6鹵烷氧基、C3.6 環烧基（視情況以鹵基取代）、€5-6環烯基、SCOMCw烷 基）、雜芳基、苯基、雜芳基氧基或芳氧基（例如苯氧基）取 代）、笨基、雜芳基、C3_7環烧基（視情況以鹵基或Cw烧基 取代）、與笨基環稠合之〇4_7環烷基、C5_7環烯基、或雜環 基（本身視情況以氧基、c(0)(Cl-6烷基）、s(〇)k(Cl-6烷 基）、Ii基或CK4烷基取代）；k為0、1或2 ;或R1G及R"，及 /或R16及R17可一起形成視情況包含氮、氧或硫原子之4_、 5-或6-員環，該環可視情況以ci0烷基或c(〇)(Ci6烷基）取 代。 依本發明又另一目的，RU、R12、r14、Rl7及^^為^^ 烷基（視情況以鹵基（如氟）取代）、苯基（視情況如上述般取 94408.doc 200524900 含C -鍵聯氮 代）、環烷基（視情況以鹵基（如氟）取代）或 之雜環基（視情況以環氮取代）。 依本發明另一目的，R1為NR13C(0)R14，其中Ri3&Rl4之 疋義均如上。 户依本發明又另一目的，1114為0：1·8烷基（視情況以_基（如 氟例如形成CF3CH2)取代）、苯基（視情況如上述般取 代）、Cw環烷基（視情況以鹵基（如氟例如形成^•二氟環 己-4-基）取代）或含匕鍵聯氮之雜環基（如吡喃或哌啶，視 情況在環氮上取代）。 依本發明另一目的係提供一種化合物，其中1114為(：：1_8烷 基（視情況以_基（如氟，例如形成CF3CH2)取代）、苯基（視 情況以鹵基取代）、C5·6環烷基（視情況以鹵基（如氟例如形 成1，1 -，一氣壞己-4 -基）取代）。 依本發明另一目的，雜環基係視情況以下列取代（如單 一取代，例如在環氮（若存在）上取代）：Cw烷基[視情況以 苯基{本身視情況以鹵基、CU4烷基、Cw烷氧基、氰基、 硝基、CF3、OCF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Ci.4烷 基硫基或3(0)2((^-4烷基）取代}或雜芳基{本身視情況以鹵 基、Cm烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基、CF3、（CN4烷 基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cm 烷基硫基或 8(0)2((^-4 烷基）取 代}取代]、苯基{視情況以鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、 氰基、硝基、CF3、0CF3、（Cm 烷基）C(〇)NH、 S(0)2NH2、Cw烷基硫基或SCOMCw烷基）取代}、雜芳基 {視情況以鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基' 94408.doc -15- 200524900 cf3、（Cl.4 烧基）C(0)NH、s(〇)2NH2、&烧基硫基或 SCOMCw烧基）取代}、S(〇)2Nr4〇r41、c(〇)r42、c〇NHR43 或 S(0)2R44取代，其中 r40、r4]氫或Cw烧基。
R 42 R43及R44係獨立為 >44 依本發明另一目的，為視情況取代之芳基（如視情況 取代之苯基）或視情況取代之雜芳基，其中選用之取代基 均如上述。 依本發明另一目的，R1為視情況取代之苯基，其中選用 之取代基均如上述。 依本發明另一目的，R1為視情況取代之雜環基，如視情 況取代之哌啶-1-基、哌啶-4-基、嗓畊_ι_基、吡咯啶 基、吡咯啶_3_基、吖丁啶-；μ基或吖丁啶_3_基。 依本發明又另一目的，R1之雜環基係以下列單一取代： Ci·6烧基、C3·7環烧基、苯基{視情況以鹵基（例如氟）、cK4 烧基（例如甲基）、Cw烷氧基（例如甲氧基）、CF3或〇CF3取 代}、SCOMCw 烷基）（例如 s(o)2ch3、s(o)2ch2ch3 或 s(o)2ch(ch3)2)、scomCw 氟烷基）（例如 s(o)2cf3 或 s(o)2ch2cf3)、s(0)2苯基{視情況以齒基（例如氯）、氰 基、Ci.4 烷基、Cm 烷氧基、CF3、〇CF3、SCOMCw 烷 基）（例如 S(0)2CH3 或 S(0)2CH2CH2CH3)或 SCCOKCm 氟烷 基）（例如s(o)2ch2cf3)取代（例如單一取代）}、芊基{視情 況以鹵基（例如氯或氟）、CN4烷基、Cw烷氧基（例如甲氧 基）、CF3或〇CF3取代}、C(0)H、CCOXCw烷基）、芊醯基 {視情況以鹵基（例如氣或氟）、Ci_4烧基（例如甲基）、Cl-4烧 94408.doc -16- 200524900 氧基、CF3 或 OCF3取代}、CCOMCw烧基）、c(o)nh2、 C(0)NH(Ci-4烧基）或C(0)NH苯基{視情況以_基（例如 氟）、CN4烷基、Cw烷氧基、CF3或OCF3取代}。該雜環基 亦可以SCOhNCC"烷基）2單一取代。依又另一目的，該雜 環基為4-取代之哌啶-1-基、卜取代之哌啶-4·基、4-取代之 喊畊_1-基、3_取代之各咬-卜基、卜取代之°比洛咬 基、3-取代之吖丁啶-1-基、或卜取代之吖丁啶_3·基（例如 其中該取代基係本文中先前所述）。依另一目的，該雜環 基為1-取代之哌啶-4-基或4-取代之哌啡-1-基，其中之取代 基為scomCw烷基）、scomCu鹵烷基）、s(o)2(苯基）、 VOhNCCM烷基）2或苯基。 依本發明另一目的，R1為以SCOhCCiM烷基）單一取代之 笨基，或以SCOMCu烷基）1-取代之哌啶-4-基。該 s(〇)2(CN4烷基）基為例如 S(〇)2CH3。 依本發明又另一目的，R2為苯基或雜芳基，其之一可視 情況以鹵基、Ch烷基、Ch烷氧基、sco^cCh烷基）、硝 基、氰基或CF3取代；其中P為0、1或2，例如〇或2。當R2 為雜芳基時，其為例如視情況取代之硫苯基。 依本發明另一目的，R2為視情況以鹵基{如氟或氯（例如 一或二個氟）取代}4CF3取代苯基。 依又另一目的，R2為視情況取代（例如未經取代或在孓 、3_，或3_及5-位置處取代）之苯基（如視情況以^基（如氯 - 或氟）、氰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基或Ch取 代），或視情況取代（例如未經取代或單一取代）之雜芳基 94408.doc 200524900 (如視情況以鹵基（如氯或氟）、氰基、甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基或cf3取代）。 本發明另一目的係提供一種本發明之化合物，其中R2為 視情況取代（例如未經取代或在2_、3-或3-及5_位置處取代） 之苯基（如視情況以鹵基（例如氣或氟）取代）。本發明又另 一目的係提供一種本發明之化合物，其中R2為苯基、3_氟 苯基、3_氣苯基、3_三氟甲基苯基、3-氯-5-氟苯基或3,5- 鼠本基依本發明另一目的係提供一種本發明化合物，
其中之R2為苯基、3·氟苯基、3_氯苯基或3,5_二氟苯基。 依本發明另一目的係提供一種本發明化合物，其中之“為 3,5-二氟苯基。 、依本發明又另一目的，R3為氫或甲基。依本發明另-目 的，當R3為C“烧基（如甲基），貝代3所附接之碳具有R之絕 對結構。依本發明又另一目的，R3為氫。
本發明另一目的係提供一種本發明化合物，其中η為2。 本發明另_目的係提供_種本發明化合物，#中Α不存 g 本發明 又另 的係提供一種下式（la)之化合物
94408.doc -18- 200524900 其中丫為0：11或1^;111&係以下列般單一取代：〇1-6烷基、〔3-7 環烷基、苯基{視情況以鹵基（例如氟）、Ci-4烷基（例如甲 基）、Cw烷氧基（例如甲氧基）、CF3或0CF3取代}、 8(0)2((^-4 烷基）（例如 s(o)2ch3、s(o)2ch2ch3 或 S(0)2CH(CH3)2)、SCOMCw 氟烷基）（例如 s(o)2cf3 或 S(0)2CH2CF3)、s(0)2苯基{視情況以鹵基（例如氣）、氰 基、Cb4 烷基、Cm 烷氧基、CF3、OCF3、SiOMCw 烷 基）（例如 S(0)2CH3 或 S(0)2CH2CH2CH3)或 SCOMCu 氟烷 基）（例如S(0)2CH2CF3)取代（例如單一取代）}、苄基{視情 況以鹵基（例如氯或氟）、C ! -4烧基、C 1 -4烧氧基（例如甲氧 基）、CF3或〇CF3取代}、C(0)H、CCOKCu烷基）、芊醯基 {視情況以鹵基（例如氣或氟）、Cw烷基（例如甲基）、Cw烷 氧基、CF3 或 OCF3 取代}、CCOMCm烷基）、c(o)nh2、 C^CONI^Ci·4烷基）、C(0)NH苯基{視情況以_基（例如 氟）、Cw烷基、Cw烷氧基、CF3或OCF3取代}或 S(0)2N(C卜4烧基）2，R及R係獨立為氮或齒基（例如氧）； 且R4為視情況以Ch6烷基、C(0)H、¢:(0)((^-6烷基）或 scohCCu烷基）取代之雜環基；且雜環基環上之碳原子亦 可以鹵基（例如氟）或經基取代。依本發明另一目的，Rl a為 8(0)2((^.4烷基）。依本發明又另一目的，Y為CH。 本發明另一目的係提供一種式（lb)之化合物： 94408.doc -19- 200524900
其中R2a、R2b、Rl4及R4之定義均如上。 本發明又另一目的係提供下式（Ic)之化合物：
⑽ ^—S(0)2 — r4
其中Rlb為鹵基、羥基、硝基、8((^·4烷基）、scoKCw烷 基）、S(〇)2(Cl 4烷基）、s(〇)2Nh2、s(〇)2nH(Ci 4烷基）、 烷基）2、氰基、cN4烷基、Ci-4烷氧基、 C(0)NH2、C(0)NH(Cl 4烷基）、c〇2H、C〇2(Cl.4烷基）、 丽C(0)(Ci-4烷基）、NHSCOMCw烷基）、CF3、CHF2、 CH2F、CH2CF3或OCF3 ;且R2a、R2b及R4之定義均如上。 依本發明另一目的，！^為3(〇)2((：：14烷基）。 依本發明又另一目的係提供一種式（la)、（lb)或（Ic)之化 合物，其中R2a及R2b係獨立為氫、_基（如氣或氟）或C&。 依本發明另一目的，R4為視情況以下列取代之雜環基·· 氧代、鹵素、氰基、羥基、Cl0烷基（本身視情況以鹵素、 經基、氰基或Ci·4烷氧基取代）、Cm烯基、c〇2(Ci 4燒 94408.doc -20- 200524900 基）、SCOMCw 烷基）、CH(O)、SCOMCw i 烷基）、 C(0)(Cb4 烷基）、C(0)(C3_6 環烷基）、N(Cb4 烷基）2、 C(0)NH2、CCCONCCw 烷基）2 或 NHqOXCw 烷基）。雜環基 為例如α辰σ定基、均威vr井基、硫嗎淋基、α比洛唆基、p底呼 基、1，2,3,6_四氫吡啶基、嗎啉基、2,5_二氫吡咯基、吖丁 啶基、1，4-氧雜環庚烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-氮雜螺[4.5]癸基或3_氮雜雙環[3.1.0]己-3-基。 表I、II及III中所列之化合物說明本發明。
表I 表I包括下式（la)之化合物 R'
FT (la) ^-S(0)2—R4
化合物 Rla R2a R2b R4 Y MS (MH+) 1 S(〇)2CH3 F F 略咬-l-基 CH 2 s(〇)2ch3 F F 旅淀-4-基 CH 576 3 s(0)2ch3 F F N-三氟甲烧石黃醯基哌啶斗基 CH 708 4 s(o)2ch3 F F N-乙醯基哌啶-4-基 CH 618 5 S(0)2CH3 F F N-甲烷磺醯基哌啶-4-基 CH 654 6 s(0)2ch3 F F 4-乙基哌畊-1-基 CH 94408.doc -21 - 200524900
表II 表II包括下式（lb)之化合物
化合物編號 R14 R2a R2b R4 1 3,3,3-三氟丙基 F F 旅。定-1-基
表III 表III包括下式（1C)之化合物
化合物 編號 Rib R2a R2b R4 MS (MH+) 1 S(〇)2CH3 F F 嘛►淀-1-基 569 2 S(〇)2CH3 F F N-乙醯基哌啶-4-基 611 3 s(〇)2ch3 F F N-CF3S(0)r 哌啶-4-基 701 4 s(〇)2ch3 F F 旅咬-4-基 569 5 S(0)2CH3 F F N-CH3S(0)2-哌啶-4-基 649 6 s(0)2ch3 F F N-均哌畊基 584 7 s(0)2ch3 F F 4-經基略咬-1-基 585 8 s(0)2ch3 F F N-硫嗎?林基 587 9 S(〇)2CH3 F F 2-甲基吡咯啶-1-基 569 10 S(〇)2CH3 F F N-哌畊基 570 94408.doc -22- 200524900 11 S(〇)2CH3 F F 1，2,3,6-四鼠p比唆-1-基 567 12 s(0)2ch3 F F (3S)-吡咯啶-1-基-3-醇 571 13 S(〇)2CH3 F F N-嗎啉基 571 14 s(0)2ch3 F F (3R)-3-氟吡咯啶-1-基 573 15 s(〇)2ch3 F F 外匕1^1^-]·-基 555 16 s(0)2ch3 F F 2,5-二羥基吡咯-1-基 553 17 s(0)2ch3 F F N-吖丁啶基 541 18 s(0)2ch3 F F N-l，4-氧雜環庚烷基 585 19 s(〇)2ch3 F F 4-甲基哌畊-1-基 584 20 s(0)2ch3 F F (2S)-2-甲基哌畊-4-基 21 S(0)2CH3 F F 4,4-二氟哌啶-1-基 605 22 s(o)2ch3 F F 8-氧代各氮雜雙環P.2.1]辛-3-基 597 23 s(〇)2ch3 F F (2 S)-2-碳酿胺基-σ比1^ 1 -基 598 24 s(o)2ch3 F F 4-甲醯基哌畊-1-基 598 25 s(〇)2ch3 F F (2S)-2-甲氧基甲基叫^各淀-l-基 599 26 S(0)2CH3 F F 4-羥基甲基旅咬-1-基 599 27 s(0)2ch3 F F (2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基 599 28 S(〇)2CH3 F F 4-乙基17辰呼-1 -基 598 29 s(0)2ch3 F F 2,6-二甲基哌畊-4-基 598 30 S(〇)2CH3 F F (3S)-N，N-二甲基胺基吡咯唆-1-基 598 31 s(0)2ch3 F F 4-(2_甲氧基乙基)-旅呼-1-基 628 32 s(〇)2ch3 F F (2R)-2-^^酿胺基 598 33 s(0)2ch3 F F (2R)-2-甲氧基甲基吡洛啶-1-基 599 34 S(0)2CH3 F F (2R)-2-甲基哌畊-4-基 584 35 S(〇)2CH3 F F 3-胺基羰基哌啶-1-基 612 36 s(0)2ch3 F F 3-乙酿基胺基11比洛咬-1-基 612 37 S(〇)2CH3 F F 4-胺基被基旅唆-1-基 612 38 S(〇)2CH3 F F 4-(2-羥基乙基)-哌啶-1-基 613 39 s(〇)2ch3 F F N-l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基 627 40 S(〇)2CH3 F F 3-經基叶丁淀-1-基 557 41 s(0)2ch3 F F 4-(2-羥基乙基)-哌畊-1-基 614 42 S(〇)2CH3 F F 4-甲氧基緩基派咬-1-基 627 43 S(0)2CH3 F F 4-乙醯基哌畊-1-基 612 44 s(0)2ch3 F F 3-曱烷磺醯基吡咯啶-1-基 633 45 s(0)2ch3 F F 4-乙酿基-1，4-二叶庚因-1-基 626 46 s(0)2ch3 F F (2S)-2-N，N-二甲基胺基羰基吡 咯啶-1-基 626 47 s(0)2ch3 F F 3-(氰基曱基)哌啶-1-基 608 48 S(0)2CH3 F F 4-(3-經基丙基)-喊呼-1-基 628 49 s(0)2ch3 F F 571 50 s(0)2ch3 F F (3S)-3-亂口比洛唆-l-基 572 94408.doc -23- 200524900 51 S(〇)2CH3 F F (2S)-2-氰基啦咯啶-1-基 580 52 S(〇)2CH3 F F 4-乙氧基 >炭基喊p井-1-基 642 53 S(〇)2CH3 F F 4-氟喊_-1-基 587 54 S(〇)2CH3 F F 4-(乙烧石黃酿基)-口辰p井-1 _基 662 55 S(〇)2CH3 F F 4-(¾丙基幾基)-17瓜呼-1-基 638 56 s(〇)2ch3 F F 4-異丙基哌畊-1-基 612 57 S(0)2CH3 F F 4-烯丙基-哌畊-1-基 610 58 s(0)2ch3 F F (lR，5S，6R)-6-羥基甲基-3-氮雜 雙環[3.1.0]己-3-基 597 59 s(〇)2ch3 F F 4-二氣甲基旅咬-1-基 637 本發明又另一目的係提供上表中所列各單獨化合物 式（I)、（la)、（lb)及（Ic)之化合物為可如以下所示般製備 之本發明所有化合物。所列之方法及反應圖中，熟習本技 藝者應了解若存在反應基（如NH基），則針對某些反應該基 須經保護接著去保護。而且，可能需要保護二反應基，且 接著選擇性去保護。保護基之應用敘述於有機合成之保護 基（Protective Groups in Organic Synthesis)，第 2版，T. W. Greene & P.G.M. Wutz，Wiley-Interscience (1991)中。 本發明之化合物（其中R1為N-鍵聯之視情況取代之雜環 基）可藉由使下式（II)之化合物：
Cl R3
(CH2)-S(0)2—R4 (II) 其中R2、R3、R4、η、A及X之定義均如上，與化合物 R1!!(其中Η係在雜環環氮原子上，且其中R1之定義如上）， 在適當之鹼（例如三（Ci_6烷基）胺，如三乙胺或Hunig’s鹼）存 在下，在適當溶劑（如氣化溶劑，例如二氯甲烧）中及例如 在室溫（例如10-30°C )下及視情況在碘化鈉存在下反應。 94408.doc •24- 200524900 本發明化合物（其中R3為氫）可藉由使下式（Hj)之化合 物： ην1Ί k^/L_(CH2)n-S(〇)2—R4 (HI) 其中R4、n、A及X之定義均如上，與下式（iv)之化合 物：
其中R1及R2之定義均如上，在NaBH(〇Ac)3(其中Ac為 C(0)CH3)存在下及在溶劑（如氯化溶劑，例如二氣甲烧）中 及在室溫（例如10-30°C)下偶合製備。 本發明之化合物（其中R3為氫）可藉由使式（ΙΠ)之化合 物： ΗΝ 丁 (CH2)-S(0)2—R4 OH) 其中R、η、A及X之疋義如上，與下式（v)之化合物： R1
其中R及R之疋義均如上，且L為活化之離去基如鹵 素、甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯，在鹼如 碳酸舒存在下’於適當浴劑（如二$燒、乙腈或異丙醇） 中，及在60°C至多至溶劑之沸點下偶合製備。 或者，本發明化合物可依據反應圖1-7製備（以下）。須注 意反應圖6中使用均對掌二元醇會導致合成均對掌產物 94408.doc -25- 200524900 或者，本發明之化合物可使用界〇01/87839、£卩-八1-1013276、WO00/08013、W099/38514、WO99/04794、 WOOO/76511、WOOO/76512、WOOO/76513、WOOO/76514、 WOOO/76972或US2002/0094989中所述之適用方法製備。 此等製程中所用之起始物質為市售或可藉由文獻中之方 法、適用之文獻方法或以本文所述之以下或適用之方法製 備。 本發明又另一目的係提供一種製備式（I)、（la)、（lb)及 (Ic)化合物之方法。製程中之許多中間物均為新穎，且此 等為本發明之另一特點。 本發明化合物具有作為醫藥之活性，尤其是作為化學激 活受體（如CCR5)活性之調節劑（如促效劑、部分促效劑、 反促效劑或拮抗劑），且可用於治療自我免疫、發炎、增 生或過度增生之疾病，或免疫學上調節之疾病（包含器官 或組織移植之排斥，及先天性免疫不全症候群（aids))。 本發明之化合物亦具有抑制病毒（如人類免疫不全病毒 (HIV))侵入目標細胞之價值，且因此具有預防病毒（如 HIV)感染’治療病毒（如HIV)感染及預防及/或治療先天性 免疫不全症候群（AIDS)之價值。 本發明另一目的係提供一種式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化 合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物在藉由療法（包含 預防）治療溫血動物（包含人類）之方法中之應用。 本發明另一目的係提供一種調節需要該治療之調節溫血 動物（如人類）中化學激活受體活性（如CCR5受體活性）之方 94408.doc -26- 200524900 法’包括對該動物投予有效量之本發明化合物或其醫藥可 接受性鹽或其溶劑化物。 本發明亦提供式、（la)、（Ib)或（Ic)之化合物或其醫藥 可接X性鹽或其溶劑化物作為醫藥如治療移植排斥、呼吸 疾病、牛皮癖或風濕性關節炎（如風濕性關節炎）之醫藥上 之應用。[呼吸疾病為例如COPD、氣喘{如支氣管、過敏 性、固有的、外生的或粉塵性氣喘，尤其是慢性或長年性 氣％ (例如晚期氣喘或呼吸道過度反應）}或鼻炎{急性、過 敏陡萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包含鼻炎乾澀、過度肥大 14鼻炎、鼻炎化膿、鼻炎乾燥或鼻炎藥劑；膜性鼻炎包 s ·格魯布性、纖維蛋白性或擬膜性鼻炎或淋巴結核性鼻 人，季即性鼻炎包含鼻炎神經藥劑（乾性發燒）或血管疏神 經鼻炎};且為特殊氣喘或鼻炎]。 一本發明另一目的係提供一種式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化 合$或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物在製造治療（例如 周節酿血動物如人類化學激活受體活性（如CCR5受體活性
听用醫藥上之應用。 一種式（I)、（la)、Qb)或（Ic)之化合物 或其溶劑化物在作為醫藥如治療風濕 一目的係提供一種式⑴、（la)、（Ib)或（Ic)之化 藥可接雙性鹽或其溶劑化物在製造用於治療 血動物如人類化學激活物受體活性（如CCR5受 廣性關節炎））之醫藥中之應用。 94408.doc 200524900 本發明尚提供一種式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化合物或其 醫藥可接受性鹽或其溶劑化物在製造用於治療溫血動物如 人類以下疾病之醫藥上之應用： (1) (呼吸道）阻違性呼吸道疾病包含慢性阻嘧肺部疾病 (COPD)，氣喘{如支氣管、過敏性、固有的、外生的 或粉塵氣喘，尤其是慢性或常年氣喘（例如晚期氣喘及 啤吸道過度反應）};支氣管炎嗜酸性白血球支氣管 炎};急性、過敏性、萎縮性鼻炎及慢性鼻炎包含乾酪 狀鼻炎、肥大性鼻炎、鼻炎化膿、乾燥性鼻炎及藥物 性鼻炎，膜狀鼻炎包含隔魯布性（Cr〇Up〇us)、纖維蛋白 及你薄膜狀鼻炎，及鼻涕阻嘧性鼻炎；季節性鼻炎包 含神經質鼻炎（枯草熱）及血管疏縮神經性鼻炎；肉狀 瘤病；農夫肺及相關疾病；鼻内習肉，纖維狀肺及自 發性空隙肺炎； (2) (骨骼及關節）類關節炎包含風濕症關節炎、感染性關 節炎、自我免疫關節炎、血清脊髓關節炎（包含僵直性 脊椎炎、牛皮癬關節炎及雷特氏（Reiter)疾病）、佩吉 氏（Behcet)疾病、謝格連氏（Sjogren)症候群及全身性硬 化症； (3) (皮膚及眼睛）牛皮癣、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚 炎、及其他濕疹性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、扁平X 癣、天皰疹、大水泡天皰疹、表皮水泡、風疹塊、皮 血官瘤、脈管炎、紅斑、皮膚性嗜伊紅症、葡萄膜 炎、先頭症及青春期結膜炎； 94408.doc 200524900 (4) (腸胃道）腹腔疾病、直腸炎、嗜伊紅血球胃腸炎、著 色性蓴麻疹、Crohn症、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病 或對腸子遠方影響之食物有關之過敏症（例如偏頭痛、 鼻炎及溼疹）； (5) (同種移植排斥）急性及慢性下列疾病，例如腎臟、心 臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植；慢性接枝 對宿主之疾病；及/或 (6) (其他組織或疾病）阿兹海默症、多發性硬化、動脈硬 化、先天性免疫不全症候群（AIDS)、狼瘡性疾病（如紅 斑狼瘡或系統性狼瘡）、紅斑、Hashimoto，s甲狀腺炎、 重症肌無力、第I型糖尿病、腎病變併發症、嗜伊紅血 球過多症、亢奮IgE併發症、痲瘋症（如痲瘋）、 Peridontal疾病、Sezary併發症、原發性血小板減少症 或月經失調。 本發明尚提供一種治療溫血動物如人類化學激活物調節 之病症之方法（如CCR5調節之病症）之方法，包括對需要該 治療之哺乳動物投予有效量之式（I)、（la)、（Ib)或（Ic)化合 物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物。 為使用本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物 治療溫血動物如人類尤其是調節之化學激活物受體（例如 CCR5受體）活性，該成分通常係依據標準醫藥實務調配成 醫藥組合物。 因此’本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，該組合 物包括式（I)、（la)、（Ib)或（Ic)之化合物或其醫藥可接受性 94408.doc -29- 200524900 鹽或其溶劑化物（活性成分），及醫藥可接受性佐藥、稀釋 劑或載劑。本發明另一目的係提供一種製備該組合物之方 法，該方法包括使活性成分與醫藥可接受性佐藥、稀釋劑 或載劑混合。依據投藥模式，醫藥組合物會包括例如約 0.05至99w%(重量百分比），如〇〇5至8〇w%，例如〇 ι〇至 70w%，如0.10至50〜％之活性成分，所有百分比均以全部 組合物之重量為準。 本發明之醫藥組合物可針對需要治療之症狀，依標準方 式例如以局部（例如投藥於肺部及/或呼吸道或投藥於皮 膚）、口服、直腸或非經腸胃投藥。針對此等目的，本發 明之化合物可以技藝中已知之方法調配成例如氣熔膠、^ 粉調配物、錠劑、膠囊、糖漿、粉末、細顆粒、水性或油 性溶液或懸浮液、（脂質)乳液、可分散粉末、栓劑、軟 膏'乳霜、滴劑及消毒注射之水性或油性溶液或懸浮液。 本發明適用之醫藥組合物為適用於以單位劑型口服投藥 者，例如含ο.1毫克至1克活性成分之錠劑或膠囊。 、 依另一目的，本發明之醫藥組合物為適用於靜脈内、皮 下或肌肉内注射者。 各病患可接受例如(MH mgkg，i至⑽之本發明化 合物（例如0.1叫1^·1至2〇 mgkg-i)之靜脈内、皮下或肌肉 内劑量且該組合物每天投藥⑴次。靜脈内、皮下及肌 肉内投藥可藉由點滴注射供給。或者靜脈内投藥可於一段 時間内藉由連續注射供給。或者各病患可接受每日口服: 藥’其約等於每日之非經腸胃投藥，該組合物每日投藥i 94408.doc •30- 200524900 至4次。 以下說明含式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或其溶劑化物（此後稱為化合物X)之人類治療或 預防用之代表性醫藥劑型。 (a) 錠劑I 毫克/鍵 化合物X 100 乳糖Ph. Eur 179 交聯縮曱基纖維素鈉 12.0 聚乙烯基吡咯啶酮 6 硬脂酸鎂 3.0 (b) 錠劑Π 毫克/錄： 化合物X 50 乳糖Ph. Eur 229 交聯縮甲基纖維素鈉 12.0 聚乙烯基吡咯啶酮 6 硬脂酸鎂 3.0 (c) 錠劑III 毫克/鍵 化合物X 1.0 乳糖Ph. Eur 92 交聯縮甲基纖維素鈉 4.0 聚乙烯基吡咯啶酮 2.0 硬脂酸鎂 1.0 膠囊 毫克/膠囊 化合物X 10 乳糠Ph. Eur 389 交聯縮曱基纖維素鈉 100 硬脂酸鎂 1.0 (d) 94408.doc -31 - 200524900 注射液I (50毫克/毫升） 化合物X 5.0% w/v 等滲壓水溶液 Γ 至 100% (e) 可使用缓衝液（醫藥可接受性共溶劑，如聚乙二醇、聚 丙二醇、甘油或乙醇或錯合劑如經基-丙基/3 -環糊精）協助 調配。 上述調配物可以醫藥技藝中習知之慣用程序製備。錠劑 (a)-(c)可藉由慣用方法腸内包衣，以提供纖維素乙酸酯苯 二酸酯之塗覆。 本發明尚關於合併療法或組合物，其中式（I)化合物或其 醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之溶劑化物或包括式（I) 化合物或醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之溶劑化物之 醫藥組合物可同時（可能於相同組合物中）投藥或與治療任 一上述病症之藥劑分開投藥。 尤其，針對發炎性疾病、風濕症關節炎、牛皮癬、腸發 炎疾病、COPD、氣喘及過敏性鼻炎之治療，可將本發明 化合物與TNF- α抑制劑（如抗-TNF單細胞繁殖抗體（如 Remicade，CDP-870 及 D.sub2.E.sub7·)或 TNF 受體免疫血球 素分子（如Enbrel.reg·))、非選擇性COX-l/COX_2抑制劑（如 羅希肯（piroxicam)或戴克分（diclofenac);丙酸如雷普森 (naproxen)、夫必普分（flubiprofen)、非羅普分 (fenoprofen)、 肯托普分（ketoprofen)或伊必普分 (ibuprofen);分鈉酸鹽（fenamate)如美非那酸（mefenamic acid)、引多黴素（indomethacin)、速林定（sulindac)或阿帕 94408.doc -32- 200524900 宗（apazone); 比°坐保（pyrazolone)如苯基丁係 (phenylbutazone);或水揚酸鹽如阿斯匹靈），COX-2抑制 劑（如美羅希肯（meloxicam)、西羅克（celecoxib)、羅非克 (rofecoxib)、凡第克（valdecoxib)或依托里克（etoricoxib)) 低劑量美托特酸鹽（methotrexate)、雷凡洛（lefunomide); 析克雷所（ciclesonide);經基氯 p奎（hydroxychloroquine)、 d-盤尼西林（d-penicillamine)或歐羅分（auranofin)，或非經 腸胃或口服用金倂用。 本發明又進一歩關於本發明化合物與以下藥劑之結合： • 白血球三烯生物合成抑制劑，5-脂質氧基酶（5-LO)抑 制劑或5-脂質氧基酶活化蛋白質（FLAP)拮抗劑如季陸 通（zileuton)、ABT-761、非羅通（fenleuton)、貼普林 (tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取 代）-魂吩-2 -烧基績酿胺、2,6 -二第三丁基紛保、甲氧 基四氫说σ南如Zeneca ZD-213 8，SB-210661、p比唆基取 代之2-羥基莕化合物如L-739,010 ; 2-羥基喹啉化合物 如L-746,530 ; 41哚或喹啉化合物如MK-591，MK-886或 ΒΑΥχ1005 ； •白金球三烯 LTB.sub4、LTC.sub4、LTD.sub4 或 LTE.sub4.之受體拮抗劑，選自由吩禮啡-3- _如L-651,392 ;目迷基化合物如CGS-25019c ;苯併噚胺如歐特 雷斯特（ontazolast);苯并羧咪醯胺如BIIL 284/260;或 化合物如非盧卡斯特（zafirlukast)、盧卡斯特 (ablukast)、幕貼盧卡斯特（montelukast)、盤盧卡斯特 94408.doc -33- 200524900 (pranlukast)、凡盧卡斯特（verlukast) (MK-679)、RG-12525 、Ro-245913 、雷卡斯特（iralukast) (CGP 45715A)或 BAYx7195 ; • PDE4抑制劑包含等型PDE4D之抑制劑； • 抗組織胺HLsubl.受體拮抗劑如析特井（cetirizine)、羅 特定（loratadine)、第羅特定（desloratadine)、非所非那 咬（fexofenadine)、斯特秘宗（astemizole)、阿雷斯 丁 (azelastine)或克分胺（chlorpheniramine); • 腸胃保護之H.sub2.受體拮抗劑； • α· subl-α· sub2雄性受體促效血管收縮仿交感神經作用 劑，如丙基六淀（propylhexedrine)、苯基淋 (phenylephrine)、 苯基丙醇胺、擬非啶 (pseudoephedrine)、那宗琳鹽酸鹽（naphazoline hydrochloride)、氧基美特宗 0林鹽酸鹽（oxymetazoline hydrochloride)、四氫宗口林鹽酸鹽（tetrahydrozoline hydrochloride)、ρ塞羅美特宗淋鹽酸鹽（xylometazoline hydrochloride) 或乙基 諾品林 鹽酸鹽 (ethylnorepinephrine hydrochloride)； • 仿負交感神經生理作用劑如伊陪托批溴化物 (ipratropium bromide)、替托批溴化物（tiotropium bromide)、歐析托批漠化物（oxitropium bromide)、派 聯批（pirenzepine)或鐵聯拼（telenzepine); • β· subl-β· sub4-雄性受體促效劑如間普特醇 (metaproterenol)、異普特醇（isoproterenol)、異陪那林 94408.doc -34- 200524900 (isoprenaline)、歐必特醇（albuterol)、殺必特醇 (salbutamol)、福莫特醇（formoterol)、殺美特醇 (salmeterol)、特必特林（terbutaline)、歐吸納林 (orciprenaline)、必托特醇甲烧石黃酸酯（bitolterol mesylate)或派必特醇（pirbuterol)，或甲基倉耳係胺 (methylxanthanine)包含析比林（theophylline)及胺基比 林（aminophylline)；克謨聚糖酸鈉（sodium cromoglycate);或毒菌驗受體（Ml、M2及M3)拮抗劑； • 似胰導素成長因子I型（IGF-1)模擬； • 具有減低全身副作用之吸入型糖皮質激素，如陪尼松 (prednisone)、陪尼索隆（prednisolone)、服尼梭 (flunisolide)、泰析諾龍析耐特（triamcinolone acetonide)、貝克美松二丙酸鹽（beclomethasone dipropionate)、卜第梭耐（budesonide)、吱替卡松丙酸 鹽（fluticasone propionate)或洛伏特松糠酸鹽 (mometasone furoate)； • 基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑，如托美辛 (stromelysin)、克拉酶(collagenase)、或基拉汀酶（gelatinase) 或聚酶（aggrecanase);如克拉酶（collagenase)-l (MMP-1)，克拉酶（collagenase)-2 (MMP-8)，克拉酶（collagenase)-3 (MMP-13)，托美辛（stromelysin)-l (MMP-3)，托美辛 (stromelysin)-2 (MMP-10)及托美辛（stromelysin)-3 (MMP-11)或 MMP-12 ; • 化學激素受體功能調節劑，如CCR1、CCR2、CCR2A、 94408.doc -35- 200524900 CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCR10、及 CCR11(針對 C-C 族）；CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4及 CXCR5 (針對 C-X-C族）及 CX3CR1(針對 c-x3-c族）； • 骨質疏鬆劑如羅析分（roloxifene)、航羅希分 (droloxifene)、雷所嗅析分（lasofoxifene)或夫所美 (fosomax); • 抑制免疫力藥劑如FK-506，雷帕黴素（rapamycin)、環 普林（cyclosporine)、氮雜硫普林（azathioprine)或美托 替（methotrexate);或 • 治療骨質疏鬆症之現有治療劑，例如非類固醇消炎劑 (此後稱之為NSAID’s)如派羅希肯（piroxicam)或第羅非 (diclofenac)，丙酸如那普森（naproxen)、吱必普非 (flubiprofen)、非羅普非（fenoprofen)、肯特普非 (ketoprofen)或伊必普非（ibuprofen)、非那酸鹽 (fenamate)如美非那酸（mefenamic acid)、引多黴素 (indomethacin)、速林定（sulindac)或阿帕宗（apazone); 0比 口坐保（pyrazolone)如苯基丁係（phenylbutazone);水楊 酸鹽如阿斯匹靈，COX-2抑制劑如西羅克（celecoxib)、 羅非克（rofecoxib)、凡第克（valdecoxib)或依托里克 (etoricoxib)，止痛或關節内治療如内類固醇或硫離醋 碳基酸如hyalgan or synvisc，或P2X7受體拮抗劑。 本發明又進一步關於本發明化合物與下列藥劑倂用：⑴ 胰蛋白酶抑制劑，（ii)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（iii) 94408.doc -36- 200524900 白細胞藉素轉化酶（ICE)抑制劑；（iv)IMPDH抑制劑；（v)黏 著酚子抑制劑包含VLA-4拮抗劑；（vi) 卡噻辛 (cathepsin); (vii)MAP激酶抑制劑；（viii)葡萄糖-6填酸鹽 脫氫酶抑制劑；（ix) kinin_B.subl·-及B.sub2.-受體拮抗 劑；（X)抗痛風劑例如克齊心（colchicines) ; (xi)石黃嘌荼氧化 酶抑制劑例如阿羅理醇（allopurinol) ; (xii) uricosuric劑， 例如普編遠（probenecid)、殺分比係（sulfinpyrazone)或苯薄 美龍（benzbromarone) ; (xiii)成長荷爾蒙分泌素；（xiv)轉 換成長因子（TGFp) ; (xv)血小板衍生之成長因子（PDGF); (xvi)纖維組織母細胞成長因子，例如鹼性纖維母細胞成長 因子（bFGF) ; (xvii)有粒細胞巨噬細胞群刺激因子（GM-CSF) ； (xviii)辣椒辣素乳霜；（xix) Tachykinin NK.subl· 及NK.sub3·受體促效劑，選自由NKP-608C、SB-233412 (塔内坦（talnetant));及D-4418組成之群組；（XX)彈性酶抑制 劑，選自由UT-77及ZD-0892組成之群組；（xxi)TNFa轉化 酶抑制劑（TACE) ; (xxii)引發之硝酸氧化物合成酶抑制劑 (iNOS);或（xxiii)TH2細胞上表現之化學侵襲受體-類似物 分子（CRTH2拮抗劑）。 【實施方式】 本發明將以下列非限制用實例說明，其中除非另有說 明，否則： ⑴溫度為攝氏溫度（°C )，操作係在室溫或周圍溫度下進 行，亦即18-25°C之溫度； (ii)有機溶劑係在無水硫酸鎂上脫水；溶劑之蒸發係使用 94408.doc -37- 200524900 旋轉蒸發器在低壓（600-4000巴斯卡；4.5-30 mm Hg)下， 且槽溫達60°C進行； (iii) 層析除非另有說明，否貝J亦指在矽膠上之快速層析； 薄層層析（TLC)係在矽膠板上進行；其中之"Bond Elutn管 柱係指含10克或20克粒徑40微米之矽膠，矽膠含於60毫升 可丟棄注射桶中，且以多孔盤支撐，由Varian，Harbor City, CaHfornia，USA 製造之名稱為"Mega Bond Elut SI” ；其中之”IsoluteTM SCX管柱"係指含苯磺酸之管柱（未 封端），由 International Sorbent Technology Ltd.，lst House， Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK製造。其中 2nArgonautTM PS-參胺清除劑 樹脂"係指參-(2-胺基乙基）胺聚苯乙烯樹脂，由Argonaut Technologies Inc·，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos， California，USA製造。 (iv) 通常，反應過程係由TLC追蹤，且反應時間僅為說明 用； (v) 提供之產率僅為說明用，且並不需為費盡心思發展製程 獲得之產量，若需要更多物質則可重複製備； (vi) 提供之iH NMR為引用數據，且為主要診斷質子之占 值，以相對於作為内部標準之四曱基矽烷（TMS)i百萬份 (ppm)提供，使用過重氫DMSO(CD3SOCD3)作為溶劑（除非 另有說明）在300 MHz下測定；偶合常數（j)係以Hz提供； (vii) 化學符號與其一般意義相同，使用si單位及符號； (viii) 溶劑比為體積百分比； 94408.doc -38- 200524900 (ix) 質譜（MS)係依化學離子化（APCI)模式，使用直接暴露 探針，以70電子伏特之電子能量操作；其中指示之電子化 係受電子喷佈（ES)之影響；其中提供之m/z—般僅提供離 子（其顯示成對之質量），且除非另有說明，提供之質子離 子為正質子離子-(M+H)+ ; (x) LCMS特徵係使用一對具有Gilson 233 XL取樣機及 Waters ZMD4000質譜儀之Gilson 306泵浦進行。LC包括具 有5微米粒徑之水對稱4.6x50管柱C18。溶離液為：A.具 有0.05%甲酸之水及B.具有0.05%甲酸之乙腈。溶離液梯度 為在6分鐘内由95%A至95%B。當顯示之離子化係以電子 喷佈（ES)進行時；其中提供m/z之值，通常僅提出紀錄成 對質子之離子，且除非另有說明，否則提供之質子離子為 正質子離子-(M+H)+， (xi) PS-NCO樹脂為異氰酸酯樹脂，且購自Argonaut;及 (xii) 使用以下簡寫： THF 四氫吱喃 Boc 四-丁氧基羰基 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DCM 二氣甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 R-BINAP R2,2’-雙（二苯基遴基聯莕 實例1
該實例說明（R)-l-{3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基） 苯基]丙基卜4-[2-(哌啶-1-基磺醯基）乙基]哌啶鹽酸鹽（表III 94408.doc -39- 200524900 之化合物編號1)之製備
使含1-[(2-旅咬-4-基乙基）橫醯基]旅咬鹽酸鹽（方法B， 400毫克’ 1·35毫莫耳）、4-甲基苯磺酸（r)-3-(3,5-二氟苯 基）·3-[4_(甲基磺醯基）苯基]丙酯（方法c，600毫克，125毫 莫耳）及碳酸鉀（500毫克，3.62毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）混合 物在回流下加熱6小時。使混合物冷卻再蒸發，且將殘留 物分配在乙酸乙g旨及水之間。蒸發有機相，殘留物以石夕膠 管柱層析純化。粗產物以含鹽酸之甲醇溶液處理，獲得固 態標題化合物（330毫克）；NMR: 1·4_1·6 (m，11H)，1·85 (m， 2H)，2·6 (m，2H)，2.8 (m，4H)，3.0 (m，2H)，3.1 (m，4H)， 3.15 (s，3H)，3.5 (m，2H)，4·25 (dd，1H)，7·05 (m，1H)，7·15 (d，2H)，7·65 (d，2H)，7.85 (d，2H); LC-MS: 569。 實例2 該實例敘述 l-{[2-(l-{(3R)-3-(3,5_二氟苯基）_3·[4_(甲基 磺醯基）苯基]丙基}哌啶-4-基）乙基]磺醯基卜4_乙基喊_ (表III之化合物28)之製備 94408.doc -40- 200524900
在周圍溫度及鼠氣下’將N-乙基略p井（〇·2克）添加於含2· (1-{(3R)-3-(3,5 -二氟苯基）-3-[4-(甲基績醯基）苯基]丙基卜 4-哌啶基）乙烷磺醯氯（0.26克）（方法I)之二氣甲烷（2()毫升） 攪拌溶液中。使反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時，接 著以食鹽水（20毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過渡且蒸 發，獲得黃色油狀物。該殘留物在20克石夕膠分離匣上以〇_ 10%甲醇-二氣甲烷溶離之層析純化。回收之物質再於1〇克 NH2分離匣上使用二氣甲烷作為溶離液層析純化。蒸發溶 劑獲得白色發泡狀標題化合物，產量（0.115克）。 NMR(CDC13): 1·08 (t，3H)，1.3 (m，3H)，1.633 (m，2H)， 1·76 (m，2H)，1.885 (m，2H)，2·2 (m，4H)，2.46 (m，2H)，2·5 (t，4H)，2·8 (m，2H)，2.9 (m, 2H)，3.03 (s，3H)，3·30 (t，4H)， 4.11 (m，1H)，6.66 (m，1H)，6.74 (m，2H)，7.41 (d，2H)， 7.875 (d，2H); MS: 598.25 (MH)+。 實例3 該實例敘述l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基） 苯基]丙基} -4-[2-(哌啶-4-基磺醯基）乙基]哌啶（表III之化合 物4)之製備 94408.doc -41 - 200524900
將含有20%Pd(OH)2(152毫克）/碳作為觸媒之含心 {(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]丙基}哌 啶-4-基）乙基]磺醯基}哌啶-1-甲酸苄酯（152克）之乙醇（22 宅升）溶液氫化。該反應混合物經遽，且以甲醇 (1〇〇毫升）洗滌濾餅。蒸發合併之有機物至乾，獲得標題化 合物，LC-MS MH+ 569· NMR (DMSO-d6): 1·17 (2H，m)， 1·32 (1H，m)，1.60-1.81 (6H，m)，1.91 (2H，m)，2·1〇 (2H， d)，2·24 (4H，m)，2·81 (4H，m)，3.07 (2H，m)，3·17 (3H，s)， 3.31 (3H，m)，4·18 (1H，t)，7.02(1H，t)，7·12 (2H，d)，7.63 (2H，d)，7·84 (2H，d)。 使用上述方法，但以4-{[2-(1-{(311)-3-(3,5-二氟苯基）-3_ Π-(甲基績醯基）略啶-4_基]丙基}哌啶-4-基）乙基]續醯基} 旅咬-1-甲酸芊酯作為起始物質[依據方法G使用（3r)_3_ (3,5-二氟苯基）-3-[1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基]丙醇作為起始 物質’接著如方法F，步驟7中所述般經Dess-Martin氧化製 備]，獲得l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[1-(甲基磺醯基）哌 啶_4-基]丙基卜4_[2气哌啶·‘基磺醯基）乙基]哌啶（表丨之化 合物 2)，LC-MS ΜΗ+ 576. NMR (CDC13)(敘述部分光譜） U8-2.96 (31H，m)，2·72 (3H，s)，3·22 (2H，d)，3.70 (2H， 94408.doc -42- 200524900 m)，3·82 (1H，d)，6.64 (3H，m)。 實例4 該貫例敘述丨_乙醯基(卜{(311)-3_(3,5_二氟苯基 3-[4-(甲基磺醯基）苯基]丙基丨哌啶_4_基）乙基]磺醯基丨哌啶 (表III之化合物2)之製備
在〇°C及氬氣下，以攪拌將乙酸酐（50微升）添加於含1- {(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(曱基磺醯基）苯基]丙基}-4-[2-(哌啶-4-基磺醯基）乙基]哌啶（2〇〇毫克）（實例3)及MP-碳 酸鹽（5 14毫克）之二氣甲烷（3.5毫升）混合物中。使混合物 升溫至室溫，且攪拌1 8小時。過濾樹脂，且以1 〇%甲醇/二 氣曱烷（10毫升）洗滌。合併之有機物蒸發至乾，且向下通 到以甲醇及乙酸乙酯（1 : 9)之混合物溶離之分離20克矽膠 管柱中。獲得白色發泡狀標題化合物，產量79毫克，！^-MS MH+ 611. LC-MS ΜΗ+ 611. NMR (CDC13)： 1.21-1.43 (3H，m)，1.64-1.93 (8H，m)，2.03-2.26 (5H，m)，2·10 (3H， s)，2.61 (1H，t)，2·81-2·96 (5H，m)，3·07 (3H，s)，3.11 (2H， m)，3·98 (1H，m)，4.09 (1H，m)，4.77 (1H，m)，6·65 (1H，m)， 6·72 (2H，d)，7·38 (2H，d)，7·86 (2H，d)。 重複上述方法，且使用l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[l- 94408.doc -43- 200524900 (甲基績醯基）σ辰σ定-4-基]丙基卜4-[2-(σ辰σ定-4 -基績醯基）乙 基]派。定作為起始物質5獲得白色發泡狀1-乙醯基-4-{[2-(l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基]丙 基}哌啶-4-基）乙基]磺醯基}哌啶（表I之化合物4)，LC-MS MH+ 618. NMR (CDC13) 1.14-2.20 (22H，m)，2·08 (3H，s)， 2·40 (1Η，t)，2.54 (1Η，t)，2·62 (2Η，m)，2·72 (3Η，s)，2·88 (4H，m)，3·08 (2H，m)，3.70 (1H，m)，3·84 (1H，m) 4.00 (1H，m)，4·78 (1H，m)，6·64 (3H，m) 〇 實例5 該實例敘述l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[l-(甲基磺醯基） 旅淀-4-基]丙基}-4-[2-({l-[(三氟甲基）石黃醯基]旅咬_4-基} 石黃醯基）乙基]旅咬（表I之化合物3)之製備
在Ot：及氬氣下，於含1-{(3R)_3_(3,5_二氟苯基卜夂以·（曱 基石黃酿基）旅咬-4-基]丙基}·4_[2十辰唆_4_基4酿基）乙基冰 咬（173毫克，0.30毫莫耳）之：氣甲烧（3毫升）撥摔溶液中 添加三乙胺（83微升，〇·6毫莫耳）’接著添加三ι曱烧錢 奸（66微升，0.39毫莫耳）。使混合物升溫至室溫，再授和 小時’以二氣甲烧⑼毫升）稀釋且以氣化録溶液（2χ25毫 94408.doc 200524900 升）、食鹽水（25毫升）洗滌，經脫水再蒸發至乾。殘留物向 下通過以5%甲醇/乙酸乙酯至8%甲醇/乙酸乙酯之溶劑梯度 溶離之Isolute 20克矽膠管柱。獲得白色發泡狀產物，產量 63毫克，LC-MS MH+ 708. NMR (CDC13) 1.18-2.32 (22H m)，2·42 (1H，t)，2·50 (1H，t)，2.62 (1H，t)，2·74 (3H，s)， 2·90-3·20 (7H，m)，3·70 (1H，d)，3·82 (1H，d)，4·08 (2H，d)， 6·64 (3H，m) 〇 重複上述方法，且使用l-{(3R)-3_(3,5_二氟苯基）—3-[4_ (甲基磺醯基）苯基]丙基卜4-[2-(哌啶-4-基磺醯基）乙基]哌 唆（實例2)作為起始物質，獲得75毫克白色發泡狀卜{(311> 3-(3,5-二氟苯基(甲基磺醯基）苯基]丙基}—4-[2-({1-[(三氟甲基）磺醯基]哌啶-4-基}磺醯基）乙基]哌啶（表ΠΙ2 化合物 3)，LC-MS ΜΗ+ 701. NMR (CDC13) 1.56-2.60 (17H，m)，2.92-3.20 (7H，m)，3·02 (3H，s)，4·10 (3H，m)， 6·68 (1H，t)，6·76 (2H，d)，7.44 (2H，d)，7·86 (2H，d)。 實例6 該實例欽述1-{(3r)_3_(3,5_二氟苯基）-3-[1_(曱基磺醯基） 哌啶-心基]丙基卜4·(2-{[1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基]磺醯基} 乙基）哌啶（表1之化合物5)之製備
94408.doc 200524900 在0C及氬氣下，於含l-{(3R)-3-(3,5-二氟笨基）_3_以_(甲 基磺醯基）哌啶-4-基]丙基卜4-[2-(哌啶-4-基磺醯基）乙美]听 咬（173毫克’ 〇·3〇毫莫耳）之二氯甲烧（3毫升 添加三乙胺（83微升，〇·6毫莫耳），接著添加甲烷磺醯氣 (36微升’ 0.45毫莫耳）。使混合物升溫至室溫，再授摔^小 時’以二氣甲烧（50毫升）稀釋且以氯化銨溶液（2χ25毫 升）、食鹽水（25毫升）洗滌，經脫水再蒸發至乾。殘留物向 下通過以甲醇及乙酸乙i旨（1 : 4)之混合物溶離之is〇iute 2〇 克矽膠管柱。獲得白色發泡狀產物，產量88毫克，lc_ms MH+ 654. NMR (CDC13) 1.14-2.58 (26H，m)，2.60 (1H，t)， 2·74 (3H，s)，2·80 (2H，m)，2·80 (3H，s)，2.94 (3H，m)，3.72 (1H，d)，3.84 (1H，d)，3.96 (2H，d)，6·68 (3H，m)。 重複上述方法，且使用l-{(3R)-3-(3,5_二氟苯基）-3_[4-(曱基磺醯基）苯基]丙基}-4-[2-(哌啶-4-基磺醯基）乙基]哌 啶（實例2)作為起始物質，獲得75毫克白色發泡狀1-{(3R)-3-(3,5_二氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]丙基}-4-(2-{[l-(甲基磺醯基）哌啶-4-基]磺醯基}乙基）哌啶（表III之化合物 5)，LC-MS MH+ 649. NMR (CDC13) 1.22-1.44 (3H，m)， 1·68 (2H，d)，1·80 (2H，m)，1.86-2.02 (5H，m)，2.22 (5H， m)，2·78-2·98 (7H，m)，2.82 (3H，s)，3.04 (3H，s)，3.94 (2H， m)，4·1〇 (1H，m) 6·66 (1H，t)，6·74 (2H，d)，7·42 (2H，d)， 7·86 (2H，d)。
方法A (S)-3_苯基-3-(4-甲烷磺醯基苯基）丙醛 94408.doc -46- 200524900
Ο 步驟1 : E-(4S，5R)小(3-[4-甲烷磺醯基苯基]丙烯醯基）_3,4_ 二甲基-5-苯基-咪唑啶酮之製備
於含3·(4-甲烷磺醯基笨基）丙烯酸（714克，31·5毫莫耳） 之DCM(10毫升）攪拌溶液中滴加硫醯氣（3毫升，34.7毫莫 耳），且使所得混合物在室溫下攪拌丨8小時。在室溫下於 該溶液中滴加DIPEA(5.04毫升，28.9毫莫耳）。將所得溶液 添加於含（4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-味唾唆-2-嗣（5·〇克， 26.3毫莫耳）之DCM(20毫升）及DIPEA(4.58毫升，26.9毫莫 耳）攪拌溶液中，且使所得混合物在室溫下攪拌4小時。混 合物以水及食鹽水洗務，預吸收於B〇nd Elut上，且以異己 院至乙酸乙酯之梯度溶離，獲得固態標題化合物（7·61克， 73%) ; NMR (CDC13): 0.84 (d，3Η)，2·89 (s，3Η)，3.04 (s， 3Η)，3·98 (m，1Η)，5.42 (d，1Η)，7·20 (m，2Η)，7.32 (m， 3H)，7.69 (d，1H)，7.74 (d，2H)，7.93 (d，2H)，8·31 (d，1H); MS: 399。 步驟2 : (4S，5R)_l-[(S)-3-(4·曱烷磺醯基-苯基）冬苯基-丙 94408.doc -47· 200524900 醯基]-3,4-二甲基_5_苯基-咪唑啶_2__之製備
於峨化銅⑴_毫克，5·〇毫莫耳)及thf(2q毫升）之混合 物中添加N，N，N，，N，-四甲基乙二胺(〇·83毫升，5·5毫莫 耳），且使所得混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，接著冷卻 至J8°C。添加苯基鎂溴化物（5〇毫升，thf中ιμ，5〇毫 莫耳）’且使所得混合物在_78t下攪拌15分鐘。添加含二 正丁基硼三氟甲烷磺酸酯（3·〇毫升，乙醚*ιμ，3〇毫莫 耳）及（E)_(4S，5R)-l-(3-[4_甲烷磺醯基苯基]丙烯醯基）_3，心 二甲基-5-苯基-咪唑啶-2-酮（1.〇克，2·51毫莫耳）之thf〇5 毫升）溶液，攪拌所得混合物同時升溫至室溫18小時。反 應混合物以飽和氣化胺水溶液、水及食鹽水洗滌，經脫水 (MgS〇4)且蒸發。殘留物以經過20克Bond Elut之異己烷至 乙酸乙酯梯度溶離純化，獲得次標題化合物（1 ·49克， 100%) ; NMR (CDC13): 0.78 (d, 3Η)，2.82 (s，3Η)，3.00 (s， 3H)，3.78 (dd，1H)，3.80 (m，1H)，3.98 (dd，1H)，4·72 (m， 1H)，5.19 (d，1H)，6.99 (m，2H)，7·22 (m，8H)，7.48 (d，2H)， 7.79 (d? 2H); MS: 477 〇 步驟3 · (S)-3 -苯基- 3- (4 -甲烧績醯基苯基）丙-i-醇之製備 在〇°C下於含（4S，5R)-卜[(S)-3_(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-笨 94408.doc • 48- 200524900 基-丙醯基]·3,4-二甲基-5-苯基-味σ坐唆-2 -酮（846毫克， 1 ·78耄莫耳）之THF(20耄升）溶液中添力口氫化鐘銘（3 6毫 升，THF中1M，3.6毫莫耳），且使所得混合物攪拌15分 鐘。反應藉由添加2M氫氧化鈉水溶液終止反應。使相分 離且使有機相預吸附在Bond Elut上，且以異己烧至乙酸乙 S曰之梯度溶離’獲得白色固態次標題化合物（2M毫克， 55%) ； NMR (CDC13)： 1.63 (br s, 1H)? 2.33 (m? 2H), 3.00 (s，3H)，3·59 (t，2H)，4.28 (t，1H)，7.23 (m，5H)，7·43 (d， 2H)，7·82 (d，2H)。 步驟4 :標題化合物之製備 含（S)-3-苯基-3-(4-甲烷磺醯基笨基）丙—^醇（244毫克， 0.84宅莫耳）之dcm(5毫升）溶液中添加Dess-Martin過峨垸 (3 92毫克’ 〇·92毫莫耳），且使所得混合物在室溫下攪拌 1 ·5小時。混合物以2M氫氧化鈉水溶液（2χ丨〇毫升）洗滌， 經脫水且蒸發，獲得標題化合物。
方法B 1-[(2-哌啶-4-基乙基）磺醯基]哌啶鹽酸鹽
步驟1 · 2-{1_[(苄氧基）羰基]哌啶_4_基}乙烷磺酸之製備
94408.doc -49- 200524900 於2-吡啶-4-基乙烷磺酸（20.0克，107毫莫耳）之水（200毫 升）中添加濃氨水溶液（12毫升）及5% wt/wt铑/氧化鋁（5 克）。所得混合物在30°C及5大氣壓氫氣下氫化。過濾混合 且將氫氧化鈉片（15克）添加於濾液中。將所得混合物濃縮 至120毫升，再冷卻至〇 °C。攪拌滴加氣甲酸芊酯（20毫 升，140毫莫耳）。所得混合物配合升溫至室溫攪拌1小 時。混合物以乙醚洗滌。再以濃鹽酸將pH調整至1。混合 物以DCM及甲醇（9 ·· 1)之混合物萃取三次。合併之萃取液 經脫水且濃縮，獲得固態次標題化合物（6.5克）；NMR: 0.9 (m，2H)，1.5 (m，3H)，1.6 (d，2H)，2.2 (dd，2H)，2·7 (m， 2H)，3.95 (d，2H)，5.05 (s，2H)，7.3 (m，5H); LC-MS: 326 (M-H)· 〇 步驟2 : 2-{1-[(芊氧基）羰基]哌啶-4-基}乙烷磺醯氣之製備
將2-{1-[(苄氧基）羰基]哌啶-4-基}乙烷磺酸（6克）及硫醯 氣（50毫升）之混合物加熱至回流4小時。使混合物冷卻，傾 析液體且濃縮。使殘留物與曱苯共沸，獲得固態次標題化 合物（5.9克）；NMR (CDC13): 1.2 (m，2H)，1·7 (m，3H)，2.0 (m，2H)，2.8 (dd，2H)，3.7 (dd，2H)，4.2 (d，2H)，5.05 (s， 2H)? 7.3 (m? 5H). 〇 步驟3 : 4-[2·(哌啶-1-基磺醯基）乙基；]哌啶甲酸苄酯之製 備 94408.doc -50- 200524900 〇、、//〇
於含2-{l-[(苄氧基）羰基]哌啶_4_基}乙烷磺醯氯（5.5克）
之DCM(100毫升）冷卻（5°C )溶液中滴加α辰咬（5.0毫升）。所 得混合物配合升溫至室溫攪拌2小時。混合物以2Μ鹽酸洗 滌，經脫水（MgS04)，獲得次標題化合物ρ·4克）；NMR (CDC13): 1.15 (m，2Η)，1.6 (m，9Η)，1.75 (m，2Η)，2.8 (dd， 2H)，2.9 (dd，2H)，3.25 (m，4H)，4·2 (m，2H)，5.1 (s，2H)，籲 7·35 (m，5H); MS: 395。 步驟4 :標題化合物之製備 於含4-[2-(哌啶-丨-基磺醯基）乙基]哌啶_丨_甲酸芊酯^ 克，7.6毫莫耳）之溫熱乙醇（3〇毫升）溶液中添加濃鹽_ 毫升）及观/碳（300毫克）。所得混合物在室溫下及氣氣t 擾拌24小時。混合物經Ceme@過瀘，以⑽乙醇水溶液、,
務。濃縮合併之滤液。將殘留物分散於乙酸乙醋 固態標題化合物；MS: 261。 X '
方法C 醯基）笨 4-甲基苯績酸（R)-3-(3,5-基]丙酉旨 二氟笨基）_3-[4-(甲基磺
94408.doc -51 - 200524900 ^ ^ 甲烷磺醯基-苯基）-3-(3,5-二氟 苯基l·丙醯基]-3,4-二甲基_5·苯基咪唑啶_2_酮之製備
於碘化銅（1)(5.01克，26·3毫莫耳）及THF(9〇毫升）之混合 物中添加N，N，N，，N，-四甲基乙二胺（4·2毫升，27 6毫莫 耳），且使所得混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，接著冷卻 至78 C。添加3,5_二氟笨基鎮溴化物（52毫升，THF中 〇·5Μ，26·3毫莫耳），且使所得混合物在-78。〇下攪拌3〇分 鐘。逐步添加含二正丁基硼三氟甲烷磺酸酯（15·8毫升，乙 醚令1Μ，15·8毫莫耳）及⑻伟州+叫心甲烷磺醯基苯 基]丙細醯基）-3,4-一甲基-5-苯基-咪唾咬(5·2克，13 1 毫莫耳）之THF(90毫升）溶液，攪拌所得混合物同時升溫至 室溫18小時。反應混合物以飽和氣化胺水溶液洗滌，接著 以濃縮之四鈉EDTA溶液洗滌且蒸發，獲得黃色固體。將 該固體分散於乙醚中，獲得白色粉末狀次標題化合物（4〇4 克，60〇/〇) ; NMR: 〇·78 (d，3H)，2.83 (s，3H)，3 26 (s，3h)， 3·75 (dd，1H)，4.05 (m，2H)，4.80 (t，1Η)，5·35 (d，1H)，7 1〇 (m，3H)，7.20 (m，2H)，7·35 (m，3H)，7·73 (d，2H)，7·93 (d， 2H); LC-MS: 513. 〇 ’ 步驟2 ·· (R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲烷磺醯基）笨基]丙醇 94408.doc -52- 200524900
在20(：下於含（48,511)-1-[(11)-3_(4-甲燒石黃醯基-苯基）_3_ (3,5-二氟苯基）-丙醯基]-3,4-二甲基-5-苯基-咪唑啶-2_酮 (57克，111毫莫耳）之THF(500毫升）溶液中逐步添加硼氫化 鋁（THF中2 Μ，80毫升，160毫莫耳）。使所得混合物加熱 至回流1小時，冷卻至5°C，且緩慢添加2Μ鹽酸（200毫升） 終止反應。混合物以乙醚萃取，且萃取液經脫水且濃縮。 殘留物分散於乙醚（200毫升）中，且過濾所得混合物。濃縮 濾液且以矽膠管柱層析（以乙酸乙酯溶離）純化，獲得油狀 次標題化合物（25.5克）；NMR (CDC13): 1.65 (br s，1H)，2.3 (m，2H)，3.55 (m，2H)，4.3 (t，1H)，6·7 (m，1H)，6·75 (m， 2H)，7.25 (d，2H)，7·9 (d，2H) 〇 步驟3 :標題化合物之製備 含（尺)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(甲烧確醯基）苯基]丙醇（6.〇 克，18·4毫莫耳）之吡啶（5〇毫升）溶液中添加甲苯石黃醯氯 (3.9克，20毫莫耳），且使所得混合物在2〇t：下攪拌16小 時。將混合物倒入冰及鹽酸之混合物中，且以乙驗萃取。 萃取液以2M鹽酸、水及碳酸舒水溶液洗條，經脫水 (MgS〇4)且濃縮，獲得標題化合物（6·6克）；NMR (CDCI3): 2.4 (m，2Η)，2.5 (s，3Η)，3.05 (s，3Η)，3·95 (t，2Η)，4.15 (d， 94408.doc -53. 200524900 1H)，6.65 (m，3H)，7.35 (m，4H)，7·7 (d，2H)，7.95 (d， 2H)。
方法D 3-苯基-3-(N-甲烧石黃醯基痕淀-4-基）丙酿
步驟1 : 4-苄醯基-1-甲烷磺醯基哌啶
在0 °C下，將甲烧續醯氣添加於含4-芊醯基旅咬鹽酸鹽 (4.51克）及三乙胺（8.35毫升）之二氣甲烷（100毫升）攪拌聚 料中。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。混合物 以二氣甲烷（50毫升）稀釋，且以氣化銨溶液（2X25毫升）及 食鹽水（25毫升）洗滌，經脫水且蒸發至乾，獲得白色固態 4-苄醯基-1_甲烷磺醯基哌啶，產量3.98克，NMR (CDCl3): 1·93 (m，4H)，2·81 (s，3H)，2.98 (dt，2H)，3.40 (m，1H)， 3.77 (m，2H)，7.43 (t，2H)，7·57 (t，1H)，7·89 (d，2H).。 步驟2 : 3-苯基-3-(N-曱烷磺醯基哌啶基）丙烯酸乙酯之 製備 94408.doc -54- 200524900
在〇°C及氬氣下，將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（16.3毫升 之1 M THF溶液）滴加於含三乙基鱗乙酸鹽（2.93毫升）之 THF浴液’且使混合物擾摔30分鐘。添加含4·;酿基-甲 烧石黃醯基旅唆（3.96克）之THF(30毫升）聚料，使反應混合物 升溫至室溫’且持續攪拌24小時。反應混合物以二氣甲烷 (80毫升）及水（80毫升）稀釋。有機層以水洗滌，合併之水 性萃取液再以二氣甲烷（50毫升）萃取。合併之二氣甲烷萃 取液以食鹽水（25毫升）洗務，經脫水且蒸發至乾。殘留物 在90克Biotage管柱上以溶劑梯度（30_5_%乙酸乙酯/異己烷） 層析’獲得低極性餾份（1.62克）及較高極性之餾份（0.53 克）。合併二餾份（順式/反式異構物）且用於下一步驟中。 低極性NMR (CDC13): 1.27 (t，3H)，1.69 (m，2H)，1.81 (d，2H)，2.72 (s，3H)，2.72 (t，2H)，3·81 (d，2H)，3.88 (m， 1H)，4.21 (q，2H)，5.78 (s，1H)，7.11 (m，2H)，7.27 (m， 3H)。 較高極性NMR (CDC13): 1·〇ΐ (t，3H)，1.56 (m，2H)，1·85 (d，2H)，2.31 (m，1H)，2.63 (t，2H)，2·74 (s，3H)，3·83 (d， 2H)，3.92 (q，3H)，5.82 (s，1H)，7.04 (d，2H)，7·30 (m， 3H)。 步驟3 : 3-苯基-3-(N-甲烷磺醯基哌啶_4_基）丙酸乙酯之製備 94408.doc -55- 200524900
在充填氫氣之球體中，使用20%氫氧化鈀作為觸媒，於 24小時内使含3-苯基-3-(N-甲烷磺醯基哌啶-4-基）丙烯酸乙 酯（2.06克）之乙醇（30毫升）溶液氫化。反應混合物經矽藻 土過濾，且蒸發濾液至乾。所得產物未經進一步純化用於 下一步驟中。MS : 340。 步驟4 : 3-苯基-3-(N-甲烧續醯基旅σ定基）丙-1_醇之製備
在0°C及氬氣下，於30分鐘内將含3-苯基_3-(Ν-甲烧績醯 基哌啶-4-基）丙酸乙酯（2克）之THF(10毫升）溶液添加於含 氫化鋰鋁（232毫克）之THF(20毫升）懸浮液中。使反應混合 物升溫至室溫，且攪拌2小時。加水（1〇毫升）接著添加硫酸 鎂（10克）。過濾反應混合物，且使濾液蒸發至乾。獲得白 色發泡狀產物，產量 1.57 克。NMR (CDC13): ΐ·4〇 (m，4H)， 1.57 (m，1H)，1·78 (m，1H)，2.01 (m，2H)，2.45 (m，2H)， 2·58 (t，1H)，2.70 (m，3H)，3.31 (m，1H)，3.42 (m，ih)，3.67 (d，1H)，3.80 (d，1H)，7.04 (d，1H)，7.19 (t，1H)，7,29 (q， 2H)。 步驟5 :標題化合物之製備 94408.doc -56- 200524900 將Dess-Martin過碘烷（739毫克）添加於含3-苯基-3-(N-甲 烧黃醯基旅啶-4-基）丙-1-醇（454毫克）之二氯甲烷（8毫升） 攪拌溶液中，且持續攪拌2小時。反應混合物以二氯甲燒 (100毫升）稀釋，且以2M氫氧化鈉（2x25毫升）、食鹽水（5〇 毫升）洗務且脫水。移除溶劑所得之產物不需純化用於下 一步驟中。
方法E (R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-(4-甲烷磺醯基苯基）丙醛
該化合物係使用與自甲烷磺醯基—苯 基）-3-苯基-丙醯基]-3,4-二甲基-5-苯基-咪唑啶-2-酮製備 (S)-3-苯基-3-(4-甲烷磺醯基·苯基）丙醛（方法A)類似之方法 自（4S，5R)_l-[(R)-3-(4-甲烧績酿基-笨基）_3_(3,5_ 二氟苯 基）-丙醯基]-3,4-二甲基-5-苯基咪唑啶_2-酮製備；1<[]^11 (CDCls)： 3.05 (s, 3H), 3.20 (d5 2H), 4.72 (t5 1H), 6.75 (m?
3H)，7·35 (d，2H)，7.88 (d，2H)，9·75 (s，1H)。 方法F (R)-3-(l-甲烷磺醯基哌啶基）_3-[3,5_二氟苯基]丙醛 94408.doc -57- 200524900
步驟1 : 3-[N-苄基氧基羰基哌啶_4_基）]丙烯酸
在100 C下使N-卞基氧基羰基甲酸基娘咬（1〇克）、丙 二酸（4.2)、吡啶（4毫升）及哌啶（〇·4毫升）之混合物加熱2小 時。使反應混合物冷卻且以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。溶液 以2Μ HCl(2xl00毫升）洗務，經脫水且蒸發至乾。殘留物 分散於異己烧中，獲得標題化合物，產量135克；NMR (d6-DMSO): 1.2 (m，2H) 1.7 (m，2H) 2.35 (m，1H) 2.85 (m， 2H) 4 (d，2H) 5.05 (s，2H) 5.75 (d，1H) 6·75 (m，1H) 7.35 (m，5H) 12-25 (br，1H)。 步驟2 : N-(芊基氧基羰基哌啶_4_基）丙烯酸異丙酯
使含濃硫酸（20毫升）之含N-(苄基氧基羰基哌啶基）丙 烯酸（52克）之異丙醇（500毫升）溶液在回流下加熱32小時。 瘵發洛劑且將殘留物溶於乙酸乙酯（25〇毫升）中。乙酸乙酯 94408.doc -58- 200524900 溶液以水（2x250毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2x25毫升）洗 滌且脫水。蒸發溶劑後獲得之殘留物再以溶劑梯度（異己 烧-25%乙酸乙酯/異己烧）溶離之Bond Elut匣上層析，獲得 標題化合物，產量5 4克。 步驟3 : (R)-3-(N-芊基氧基羰基哌啶-4-基）-3-(3,5-二氟苯 基）丙酸異丙S旨之製備
將一 4烧（1〇〇耄升）倒入500毫升三頸瓶中，且通以氬氣 10分鐘。添加乙醯基丙酮酸根雙[伸乙基]铑（1)(62〇毫克）及 R-BINAP，且使混合物攪拌10分鐘。添加3,5_二氟苯基硼 酸（19克），且使混合物以氬氣沖洗1〇分鐘。添加含仏（辛基 氧基幾基旅啶-4-基）丙烯酸異丙酯（8克）及乙烷二醇（2〇毫 升）之二$燒（1〇〇毫升），且以氬氣沖洗混合物1〇分鐘。混 合物在100 °C下加熱18小時，使之冷卻且通過以乙酸乙酯 (3x100毫升）充分洗滌之活化氧化鋁（2〇〇克）。將合併之洗 滌液瘵發至乾，所得殘留物溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，且 以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ1〇〇毫升）及2以Ηα(2χΐ〇〇毫升） 連續洗滌，經脫水且蒸發至乾。所得產物（12克）以1^^&顯 示為40%所需物質，且不須經進一步純化用於下一步驟 94408.doc -59- 200524900 γ驟4 · (R)-3_(n辰咬-4-基）-3-(3,5-二氟笨基）苯酸異丙酯之 製備
在充填氫氣之球體中氫化含20%氫氧化纪/碳（2克）之含 (R)-3-(N1基氧基幾基旅咬-4_基）-3-(3,5-二氣苯基）丙酸異 丙S旨（12克）乙醇（3〇〇毫升）溶液。過濾觸媒且蒸發濾液至 乾’獲得標題化合物（10克），該化合物可不須經進一步純 化使用。 步驟5 : (R)_3-(N-甲烷磺醯基哌啶-4-基）-3_(3,5_二氟苯基） 丙酸異丙酯之製備
在〇°(：下將甲烷磺醯氣（3.7克）添加於含（11)-3-(哌啶-4-基）-3-(3,5-二氟苯基）苯酸異丙酯（1〇克）及三乙胺（3.89克）之 二氯甲烷（100毫升）溶液中。使反應混合物升溫至室溫，且 以2M 1101(2\25宅升）及飽和碳酸氫納水溶液（2x25c|：升）洗 滌，經脫水且蒸發至乾，獲得標題化合物（10克），其可不 須經進一步純化使用。 步驟6 ·· (R)-3-(N-曱烧確醢基娘咬-4-基）-3-(3，5 -二說笨基） 94408.doc -60- 200524900 丙醇之製備
在-10°C下，於15分鐘内將氫化經紹（25毫升之THF 1M溶 液）滴加於含（R)-3-(N-甲烧續醯基派α定_4_基）-3-(3,5-二氟苯 基）丙酸異丙酯（10克）之THF(150毫升）溶液中。使反應混合 物在-10°C下攪拌30分鐘，添加2M NaOH(25毫升），過濾混 合物且蒸發濾液至乾。將所得殘留物溶於乙酸乙酯中且以 2M HC 1(2X100宅升）洗條且脫水。移除溶劑所得殘留物再 以溶劑梯度（80%乙酸乙酯/異己烧-乙酸乙酯）溶離之B〇nd Elut管柱上層析，獲得標題化合物，產量2.2克，；^]^11((16-DMSO)： 0.95-1.2 (m5 2H) 1.3 (m5 1H) 1.6 (m.2H) 1.9 (m, 2H) 2·6 (m，2H) 2.8 (s，3H) 3·1 (m，1H) 3.2 (m，1H) 3.4 (m， 1H) 3.5 (m，1H) 6.8-7.0 (m，3H)。 步驟7 :標題化合物之製備 將Dess-Martin過碘烷（1克）添加於含（R)_3_(N-甲烷磺醯 基哌啶-4-基）_3-(3,5-二氟苯基）丙醇（0·8克）之二氯甲烷（4〇 毫升）攪拌溶液中，且持續攪拌1 ·5小時。反應混合物以2Μ
Na〇H(2x20毫升）洗滌且脫水。含標題化合物之二氯甲烷溶 液用於下一步驟中。
方法G 94408.doc 200524900 (R)-3-(N-甲烷磺醯基哌啶-4-基）-3-苯基丙醇
步驟1 : 3-(N-甲烷磺醯基哌啶-4-基）丙烯酸氣化物之製備
在氬氣中及10分鐘内將1-氣-N，N，2-三甲基丙烯基胺（1.06 毫升）滴加於含3-(N-曱烷磺醯基哌啶-4-基）丙酸（1.86克， 依據方法F步驟1，由N-甲烷磺醯基哌啶-4_甲醛[CAS 241134-35-0]製備）之THF(20毫升）懸浮液中，使混合物攪 拌2小時，且直接用於步驟2中。 步驟2 : 1-[3-(Ν-甲烷磺醯基哌啶-4-基）丙烯基]-(4S，5R)-3,4-二甲基-4-苯基-咪嗤咬_2-酮之製備
在·1〇Τ：及氬氣下，將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（8毫升之 1乂丁11卩溶液）滴加於含（411，58)-1，5-二甲基_4-苯基-2-咪17來 啶酮（1.52克）之THF(20毫升）懸浮液中，且使混合物在_i〇°C 94408.doc -62- 200524900 攪拌10分鐘，使之冷卻至0°c，且在該溫度下持續10分 鐘，接著再度冷卻至-10°C。滴加步驟1中製備之酸性氣化 物，使反應混合物升溫至室溫且以水（100毫升）洗滌。水性 萃取液以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取，乙酸乙酯萃取液經脫 水且使殘留物通過以溶劑梯度（50%乙酸乙酯/異己烷-70% 乙酸乙酯/異己烷）溶離之90克Biotage管柱。產量1.89克； NMR (CDC13)·· 0.8 (d，3H) 1.5-1.6 (m，3H) 1.9 (m，2H) 2.3 (m，1H)，2.7 (m，2H) 2.75 (s，3H) 2.8 (s，3H) 3·75 (m，2H) 3.9 (m，1H) 5.3 (d，1H) 6.85 (d-d，1H) 7·1 (d，1H) 7.2-7.35 (m，3H) 7.45 (d，1H)。 步驟3 · (R) -1 -[3-苯基-3-(甲烧石黃醯基旅咬,-4-基）丙醯基]_ (4S，5R)-3,4-二甲基-5-苯基·咪唑咬·2-酮之製備
使含碘化銅（1)(1.78克）及Ν，Ν，Ν，，Ν，-四曱基乙二胺（1.41 毫升）之THF(50毫升）混合物在氬氣中授拌1小時，接著冷 卻至-78 C ’添加苯基錢溴化物（5.4毫升之1 M THF溶液）， 且使混合物在-78°C下攪拌30分鐘。於10分鐘内添加含卜 [3-(N-甲烷磺醯基哌啶-4-基）丙烯基H4S，5R)_3,4-二曱基_ 5·笨基-咪唑啶-2-酮（1.89克）及三氟甲烷績酸二丁基硼（4·67 毫升之1M乙_溶液）之THF(50毫升）溶液，且使反應混合 物在-78 C下攪拌1小時，再使之升溫至室溫。濃縮反應混 94408.doc -63- 200524900 合物且經矽膠（50克）墊過濾，以乙酸乙酯（2χ5〇毫升）洗滌 且以2M HCl(2xl50毫升）洗滌乙酸乙酯洗滌液且脫水。使 移除溶劑後所得之殘留物通過以溶劑梯度（50%乙酸乙酯/ 異己烷-70%乙酸乙酯/異己烷）溶離之90克Biotage管柱。產 量 1.34克，NMR (CDC13): 〇·7 (d，3H) 1.2 (m，1H) 1.35 (m， 1H) 1.5 (m，1H) 1.9 (m，1H) 2.45 (m，1H) 2·55 (m，1H) 2·7 (s，3H) 2.8 (s，3H) 3.1 (m，1H) 3.2 (d-d，1H) 3·4 (m，1H) 3.65 (m5 1H) 3.75-3.9 (m, 3H) 5.2 (d, 1H) 6.7 (d? 2H) 7.05-7.25 (m，8H)· MS: 484。 步驟4 :標題化合物之製備 在〇°C下，將含（R)-l-[3-苯基-3-(甲烷磺醯基哌啶-4-基） 丙酿基]-(4S，5 R)-3,4 - 一甲基-5_苯基米17坐咬-2 -嗣（1.34克） 之THF(14毫升）溶液添加於含氫化鋰鋁（2.77毫升之1M THF 溶液）之THF(10毫升）溶液中，且使混合物於1小時内升溫 至室溫。小心的添加水（5毫升），再添加THF( 15毫升）及固 態硫酸鎂。反應混合物經過濾且通過以溶劑梯度（50%乙酸 乙酯/異己烷-70%乙酸乙酯/異己烷）溶離之40克Biotage管 柱。產量 338 毫克，NMR(CDCl3):l·15-l·25(m，2H)l·3-1.5 (m，2H) 1.6 (m，1H) 1.75 (m，1H) 1.95-2.10 (m，2H) 2.5 (m，2H) 2.6 (m，1H) 2·7 (s，3h) 3.3-3.4 (m，2H) 3·45 (m， 1H) 3.7 (m，1H) 3·85 (m，1H) 7·05 (m，2H) 7.15-7.35 (m， 3H) 〇
方法H 4_{[2-(1_{(31〇-3-(3,5-二氟笨基）-3-[4气甲基磺醯基）苯 94408.doc -64- 200524900 基]丙基}哌啶-4-基]乙基]石黃醯基}哌啶甲酸苄酯
γ驟1 · 4 -(乙酿基硫基）派σ定甲酸爷g旨之製備
在〇°c及氬氣下，將甲烷磺醯氣（3·47毫升）添加於含三乙 胺（11 ·2毫升）之含4-羥基哌啶·:^甲酸苄酯（9·4克）之二氣甲 烷（140毫升）溶液中，使混合物升溫至室溫，且攪拌料小 時，以二氣甲烷（200毫升）稀釋，以氯化銨溶液（2x200毫 升）洗滌且脫水。溶劑蒸發至乾，將所得殘留物溶於二氣 甲烷（200毫升）中且添加硫代乙酸鉀（9· 14克）。使混合物在 90 C下加熱3小時’使之冷卻且蒸發至乾。將殘留物溶於 乙酸乙酯（200毫升）中且以水（3〇〇毫升）、食鹽水（2〇〇毫升） 洗條且脫水。移除溶劑所得殘留物在350克Biotage矽膠管 柱上以異己烧：20%乙酸乙酯/異己烷之溶劑梯度溶離純 化’獲得產物，產量8·〇7克，LC-MS M+_乙醯基250· NMR (CDC13): 1·58 (2H，m)，1·92 (2H，m)，2.32 (3H，s)，3·14 (2Η，m)，3.62 (1Η，m)，3·94 (2Η，d), 5·12 (3Η，s)，7·32 (5Η， m) 〇 94408.doc -65- 200524900 步驟2 : 4-氫硫基旅咬-1 _甲酸；酉旨
在〇C下，將硼氫化鈉（2·〇8克）逐步添加於含4-(乙醯基 硫基）派唆-1-甲酸芊酯（8·〇7克）之甲醇（135毫升）溶液中。 使反應混合物升溫至室溫且授拌1小時。添加額外之硼氫 化納（1.04克）且持續攪拌30分鐘。使反應混合物蒸發至小 體積’且將殘留物分配在二氣甲烷（5〇毫升）及10〇/〇檸檬酸 溶液（50毫升）之中。收集二氣甲烷層，以1〇%檸檬酸溶液 (25毫升）及食鹽水（25毫升）洗滌且脫水。移除溶劑後所得 殘留物在矽膠上以乙酸乙酯及異己烷（丨：5)之混合物溶離 層析純化，獲得黃色油狀產物，產量5 〇9克，LC-MS MH+ 252. NMR (CDC13): 1.56 (3H，m)，1·98 (2H, d)，2·96 (3H， m)，4·04 (2Η，d)，3·94 (2Η，d)，5·12 (3Η，s)，7.34 (5Η，m)。 步驟3 : 4-[2_({1-[(字基氧基）幾基]派啶|基丨績醯基）乙基] 略σ定_ 1 -曱酸第三丁 g旨之製備
在〇°C下及氬氣中，將含4_氫硫基哌啶-1-曱酸苄酯（2.51 克）之DMF(10毫升）溶液添加於含氫化鈉（440毫克之礦物油 中50%分散液）之DMF(l〇毫升）懸浮液，使之升溫至室溫且 攪拌30分鐘。添加含4-(2-{[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}-乙 94408.doc -66- 200524900 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（3·82克）之DMF(10毫升）溶液，使 混合物攪拌16小時且蒸發至乾。移除溶劑後所得殘留物溶 於二氣甲烷（50毫升）中，冷卻至〇°C，且逐步添加固態間氯 過苯甲酸。使混合物升溫至室溫，且攪拌48小時。添加二 氣甲烧（200毫升），以2M NaOH(2xl〇〇毫升）及食鹽水（1〇〇 毫升）洗條混合物且脫水。移除溶劑後所得殘留物在石夕膠 上以50%乙酸乙酯/異己烷至70%乙酸乙酯/異己烷之溶劑梯 度溶離之層析純化，獲得無色油狀產物，產量2.02克， LC-MS MH+ 395。 步驟4 : 4-[(2-旅咬-4-基乙基）績醯基]u辰u定-1 -甲酸苄酯之製 備
使含4-[2-({1-[(苄基氧基）羰基]哌啶_4_基}磺醯基）乙基] 派唆-1-甲酸第三丁酯（2·02克）之4 M HC1/二呤烷（41毫升） 溶液攪拌1小時，且蒸發至乾。殘留物溶於2M Na〇H(5〇* 升）中，且以二氣甲烷（2χ5〇毫升）萃取。收集有機相且脫 水，且蒸發圭乾，獲得灰白色固態標題化合物，產量丨·41 克，1^奶]^+ 395.顧11(0〇(：13):1.31(311，111)，1.57-!·96 (6Η, m)? 2.09 (2H, d), 2.68 (2H, t)5 2.78-3.01 (6H, m), 3·22 (1H，d)，4·36 (2H，（br m)，5·11 (2H，s)，7·33 (5H，m)。 步驟5 ··標題化合物之製備 將MP-二乙醯氧基硼氰化物（3 58克）添加於含（从)小 94408.doc 200524900 (3，5-二氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]丙醛（13克）（方法 A)及4-[(2-旅咬-4-基乙基）續酸基]派淀小甲酸芊酯（ι·41 克）（步驟4)之二氣曱烧（3 6毫升）混合物中，且使混合物在 室溫下攪拌18小時。過濾樹脂，以1〇0/〇甲醇/二氣甲烷（2〇 毫升）洗滌且蒸發合併之有機物至乾。殘留物在ISC0 companion (矽膠，120克）上使用乙酸乙酯：20%甲醇/乙酸 乙S旨之溶劑梯度純化，獲得白色發泡狀標題化合物，產量 1.52 克，LC-MS MH+ 703· NMR (CDC13) 1·30 (3H，m)， 1.62-3.34 (15H，m)，2.78-3.00 (9H，m)，3·02 (3H, s)，4·08 (1H，m)，4·36 (2H，m)，5·14 (2H，s)，6·62-6·78 (3H，m)， 7·34 (5H，m)，7·40 (2H，d)，7·84 (2H，d)。 使用步驟5所述之方法，以（3R)_3气3,5-二氟苯基 (甲基磺醯基）哌啶-4-基]丙醛作為起始物質（方法〇，接著 如方法F步驟7中所述之Dess-Martin氧化），獲得4-{[2-(1_ {(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3-[1-(甲基磺醯基）哌啶基]丙 基}略唆-4-基）乙基]橫醯基} α辰咬-1-甲酸芊酯，lc-MS ΜΗ+ 710. NMR (CDC13) 1.16-2.24 (22H, m), 2.38 (1H, t), 2.50 (1H，m)，2.61 (1H，m)，2·74 (3H，s)，2.74-3.04 (7H， m)，3·72 (1H，m)，3·84 (1H，m)，4.36 (2H，m)，5·16 (2H，s)， 6.62 (3H，m)，7·36 (5H，m)。
方法I 2-(1-{(31〇-3-(3,5-二氟苯基）_3-[4-(甲基磺醯基）笨基]丙 基} -4-哌啶基）乙烷磺醯氣 94408.doc -68 - 200524900
步驟1 · 4-[2-(乙酸基硫基）乙基]_1_派唆甲酸第三丁酯之製 備 )r~ ο 在氬氣中，於含4-(2-{[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}乙基）-1-旅咬曱酸第三丁酯（15·34克，40毫莫耳）之THF(100毫升） 溶液中添加硫代乙酸鉀（4.57克，40毫莫耳），且使混合物 在50°C下加熱2小時，形成白色沉澱物。添加MTBE(100毫 升），過濾懸浮液，再以MTBE洗滌濾餅。合併之濾液在矽 膠（50克，0-20% EtOAc/異己烷溶離液）層析純化，獲得黃 色移動油狀標題化合物，8.91克，產率78%，NMR (CDC13) 1.04(m，2H)，1.38(s，9H)，1.45(m，2H)，1.52 (m，lH) 1.62(d，2H)，2.25(s，3H)，2.62(t，2H)，2.82(m，2H)， 4·01(ιη，2H); MS: 188 (M+H-BOC)+。 步驟2 : 4-[2-(乙醯基硫基）乙基]哌啶翁氣化物
cr h2N， 將4-[2-(乙醯基硫基）乙基]-1-哌啶曱酸第三丁酯（8.91 94408.doc -69- 200524900 克，31.00毫莫耳）溶於i〇〇/〇HCl/甲醇（25毫升）中，且使溶液 加熱至60°C 1小時。蒸發溶劑且使殘留物與甲苯（丨00毫升） 共沸，獲得黃色粉末狀標題化合物，6· 10克，產率88% ; NMR (400Mz，CDC13)，8/ppm: 1.81 (m，4H)，2.49 (s，3H)， 2.82 (q，4H)，3·43 (d，4H)，4.30 (bi: s, 1H)，9.18 (br s，1H)， 9·41 (br s，1H) MS: 188 (MH)+。 步驟 3 ·· S-[2-(l-{(3R)-3-(3,5-二氟苯基）-3·[4_(甲基磺醯基） 苯基]-丙基}-4-派唆基）乙基]乙烧thioate之製備
於含4-[2-(乙醯基硫基）乙基]哌啶鏘氣化物（3 39克15·2毫 莫耳）及（3R)-3-(3,5-二氟苯基）_3-[4-(甲基磺醯基）苯基]丙 搭（4.90克15.2毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液中添加 NaBH(OAc)3(3.22克15.2毫莫耳），且使懸浮液在室溫下攪 拌3 0分鐘。添加飽和碳駿氫納（5毫升），且使混合物在室溫 下攪拌隔夜。添加乙酸酐（10毫升）及三乙胺（1〇毫升），攪 拌30分鐘’接著分離有機層且以飽和碳酸氫鈉（3χ1〇〇毫升） 洗滌，經脫水且在矽膠（90克，0-20% EtOH/EtOAc溶離液） 上層析純化，獲得黃色油狀標題化合物，3.66克，產率 49%，NMR (400Mz，CDC13)，δ/ppm: 1.26(m，2H)，1.33(m， 2H)，1·52 (q，2H) 1·70 (d，2H)，1.96(m，2H)，2·28 (m，3H)， 94408.doc -70- 200524900 2·32 (s，3H)，2.88 (t，2H) 2·91 (m，2H)，3·03 (s，3H)，3·21 (m，2Η)，4·09 (t，1Η)，6·59 (t，lH)，6·67 (d，2Η)，7·34 (d， 2H), 7·80 (d，2H); MS: 496 (MH)+。 步驟4 :標題化合物之製備 將含 S_[2-(l_{(3R)-3_(3,5-二氟苯基）-3_[4_(甲基磺醯基） 苯基]-丙基}-4-哌啶基）乙基]乙烷thioate(539毫克，ΐ·〇9毫 莫耳）之AcOH(5毫升）/水（0.5毫升）溶液冷卻至〇。(：，且使氯 氣以氣泡通過溶液5分鐘，接著為氬氣。蒸發溶劑且使殘 留物與甲苯（3x50毫升）共沸，再度溶於二氣甲烷（1〇〇毫 升）/異己烷（100毫升）中且蒸發，獲得白色發泡狀標題化合 物，553 毫克，產率97%，MS: 520，522 (MH+) (C1 同位 素）。 實例7 化合物抑制MIP-1 α結合之能力係藉由活體内輻射配位子 結合分析進行分析。由可表現重組人類CCR5受體之中國 倉鼠卵巢細胞製備薄膜。使此等薄膜在96-洞盤中，以〇. 1 ηΜ 碘化ΜΙΡ-Ια、閃光鄰近珠粒及各種濃度之本發明化合物培 養。以閃點計數測量與受體結合之蛾化ΜΙΡ -1 α量。獲得化 合物之競爭曲線，且計算呈現50%結合碘化“⑺—丨以之化合 物濃度（IC5〇)。某些式⑴化合物之IC5G低於5〇 μΜ。 針對某些化合物之該試驗結果列於下表IV中。表IV中之 結果係以Pic50值呈現。Pic50值為…⑼結果之自然對數（以 10為準）之負數，因此1 μΜ(亦即1><1〇-61^)之1(：：5〇之1^5〇為 6。若化合物經試驗超過一次，則以下數據為嘗試性試驗 94408.doc •71 - 200524900 結果之平均。 ---—---- 表編號 ----——- _ 化合物編號 一丨 - — Pic50 I 2 7.4 8.4 I ------ -----__ 3 III 1 8.5 III ------ 13 8.0 III 15 8.3 III '19 8.6 III — ~ ----- 53 8.9 III 一· -----------—-- 54 9.2 反應圓1 邊反應圖為製備本發明化合物，例如其中Rl為芳基或c_ 鍵連之雜環基
i Wittig反應（例如LHDMS，三乙基磷基乙酸酯） ii 催化性氫化（例如，H2，10% Pd/C) iii 還原（例如LAH) •72- 94408.doc 200524900 iv v 氧化（例如Dess-Martin氧化） ^vrtnS(O)—R4 以 還原性胺化（例如使用三乙酸氧 基领氫化納） 反應囷2 該反應圖為製備本發明化合物，例如其中Ri為芳基或c 鍵連之雜環基
I 鹼水解（例如 LiOH，MeOH/H2〇) ii MeMgCn，R3MgBr，Et20 iii 在四異丙氧化鈦存在下還原性胺化（例如使用三 乙醯氧基硼氫化鈉） 反應圖3 該反應圖為製備本發明化合物，例如其中R1為芳基、雜 芳基、雜環機或nr13c(o)r14 94408.doc -73- 200524900
R
OH
其中L為活化基，如鹵素、甲烧石黃酸酯、甲苯石黃酸西旨或 三氟曱烷磺酸酯。 反應圊4 該反應圖為製備本發明化合物，例如其中R1為芳基、雜 芳基或雜環基
其中L1為i素、活化之酯或與羰二醯亞胺一起形成之錯合 94408.doc -74- 200524900 物。 反應圖5 該反應圖為製備本發明化合物，例如其中R1 2為 NR13C(0)R14
94408.doc -75- 1 還原性胺化（若R3 4 5 6 7 8為Η，則可使用三乙醯氧基硼 2 氫化鈉，若R3為烷基，則可使用四異丙氧化鈦 3 或三乙醯氧基删氫化納） 4 ϋ 去保護（例如TFA) 5 iii 形成酿胺鍵（例如酸性氯化物、活化之酯或叛二 6 醯亞胺中間物） 7 反應圖6 8 該反應圖為製備本發明化合物’例如其中R 1為ϊΐ底啡 200524900
i 將OH轉化成離去基（例如甲苯磺醯氣（L2為甲烷 磺酸酯）或甲烷磺醯氣（L2為甲烷磺酸酯）） ^jrts(O)—R4 ii 以進行置換反應（例如在三乙胺存 在下）
iii 甲烷磺醯氣DCM 0°C iv 以單一保護之哌畊進行置換反應（P為保護基） v 以R取代之喊畊進行置換反應 vi 去保護（TFA或Boc，針對Cbz進行氫化） vii 依R而定，醯化、續醯基化、烷化、還原性胺化 反應囷7 該反應圖為製備本發明化合物，例如其中R1為芳基或旅唆 94408.doc -76- 200524900
i 使酸基活化且與對掌性助劑偶合（例如S〇Cl2
η / ii 有基銅酸鹽之1，4-加成（例如，，
Cu(I)I ’ tmeda ’三敗曱烧石黃酸二丁基领） ::: 還原（例如氫化鋰鋁） iv v vi
Dibal 氧化（例如Dess-Martin試劑） 還原性胺化（例如以三乙醯氧基硼氫化鈉進行） 94408.doc -77-

Claims (1)

  1. 200524900 十、申請專利範圍： 1· 一種下式⑴之化合物，
    (CH2)-S(0)2—R4 (|) 其中 A不存在或為（ch2)2 ; R1 為 C(O)NR10Ru 、C(0)2R12 、NR13C(0)R14 、 nr15c(0)nr16r17、nr18c(0)2r19、雜環基、芳基或雜芳 基； R1Q、R13、R15、R16及 R18為氫或 CN6烧基； R11、R12、R14、R17及R19均為Cl-8烷基（視情況以鹵基、 羥基、Cu烷氧基、CN6鹵烷氧基、c3_6環烷基（視情況以 鹵基取代）、0：5_6環烯基、s(C!-4烷基）、SCCOCC^烷基）、 3(0)2((^-4烷基）、雜芳基、芳基、雜芳基氧基或芳氧基 取代）、芳基、雜芳基、C3-7環烷基（視情況以鹵基或Ci-4 烷基取代）、與苯基環稠合之(：4_7環烷基、C5-7環烯基、 或雜環基（本身視情況以氧基、¢:(0)((^-6烷基）、 8(0)1^匸1-6烧基）、鹵基或(^1.4燒基取代）；或1^11、1^12、 R14及R17亦可為氫； 或R1G及R"，及/或R16與R17可結合形成4-、5-或6-員環， 其可視情況包含氮、氧或硫原子，該環係視情況以Cu 烷基、SCOMC^烷基）或¢:(0)((^6烷基）取代； R2為本基、雜方基或C3-7環烧基； 94408.doc 200524900 R3為烷基； R4為雜環基； η為1、2或3 ; 芳基、苯基及雜芳基基團係獨立視情況以以下之一種或 多種取代：鹵基、氰基、硝基、羥基、oc(o)nr2()r21、 NR22R23 、 NR24C(0)R25 、 NR26C(0)NR27R28 、 s(o)2nr29r30、nr31s(o)2r32、c(o)nr33r34、co2r36、 nr37co2r38、s(o)qR39、os(o)2r49、CN6烧基(視情況以 s(o)2r5G或C(0)NR51R52單-取代）、c2.6烯基、c2-6炔基、 C3-I0環烧基、Ci-6鹵烧基、Ci-6烧氧基（Ci_6)烧基、Ci-6烧 氧基、Cw鹵烷氧基、苯基、苯基（cU4)烷基、苯氧基、 苯基硫基、苯基S(O)、苯基S(0)2、苯基（Cu)烷氧基、 雜芳基、雜芳基（Chd烷基、雜芳基氧基或雜芳基（Ch4) 烷氧基，其中緊接在前述苯基或雜芳基基團之任一基團 係視情況以下列取代··鹵基、羥基、硝基、sec"烷 基）、SCCOCCu烷基）、3(0)2((^.4烷基）、S(0)2NH2、 SCOhNHCCw烷基）、烷基）2、氰基、Cw 烷 基、CU4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(Cb4 烷基）、 烷基）2、C02H、COKCm 烷基）、NHCCOXCw 烷基）、NHSCOMCw烷基）、CF3或 OCF3 ; 除非另有說明，否則雜環基係視情況以Ci-6烷基[視情況 以苯基{其本身視情況以鹵基、Cb4烷基、Ci-4烷氧基、 氰基、硝基、CF3、〇CF3、（Ci.4 烷基）C(0)NH、 s(o)2nh2、c"烷基硫基、sccocc"烷基）或sccohc"烷 94408.doc 200524900 基）取代}或雜芳基{其本身視情況以鹵基、Cw烷基、Ci-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、（Cu烷基）C(0)NH、 S(0)2NH2、Cm 烷基硫基、S(0)(1-4 烧基)或 SCOMCw 烷 基）取代}取代]、苯基{視情況以鹵基、Ci-4烷基、Cw烷 氧基、氰基、硝基、CF3、0CF3、（Cw烷基）C(0)NH、 s(o)2nh2、Cw烷基硫基、sccoccw烷基）或scoMCu烷 基）取代}、雜芳基{視情況以鹵基、Cw烷基、Cw烷氧 基、氰基、硝基、CF3、（Cw烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、 Cw烷基硫基、scoKCw烷基）或scomCm烷基）取代}、 S(0)2NR4GR41、C(0)R42、CCOMCu烷基）（如第三 丁氧基 羰基）、C(0)2(苯基（Cm烷基）)（如苄基氧基羰基）、 C(0)NHR43、S(0)2R44、NHS(0)2NHR45、NHC(0)R46、 NHC(0)NHR47、或NHS(0)2R48取代，其條件為此等最後 四取代基不與環氮原子相連； k、1及q係獨立為〇、1或2 ; R20 、 R22、 R24 、R26 、R27、 R29、 R31、 R33、 R37、 R40 及 R51 係 獨立為氫或Ci-6 烧基； R21 \ R23、 R25 、R28 、R30、 R32、 R34、 R36、 R38、 R39 R41 R42、 R43 、R44 、R45、 R46、 R47、 R48、 R49、 R50 及 R52 係 獨立 為C 〖·6烷基（視情 況以 鹵基 、羥基 、G· .6烷 氧 基、c 1 ·6鹵院氧基、C3-6環烧基、C5-6壞稀基、S(C 1 _4燒 基）、scokCh烷基）、saMCw烷基）、雜芳基、苯基、 雜芳基氧基或苯氧基取代）、C3-7環烧基、苯基或雜芳基 取代，其中緊接在前述苯基或雜芳基基團之任一基團係 94408.doc 200524900 視情況以下列取代：鹵基、羥基、硝基、s(cN4烷基）、 sccocc^ 烷基）、scomCh 烷基）、s(o)2nh2、 SCOhNHCCu烷基）、SCOhNCCH烷基）2、氰基、Ci.4烷 基、Cle4 烷氧基、C(0)NH2、CCCONHCCu 烷基）、 CCCONCCm 烷基）2、C02H、COKCw 烷基）、NHCCOXCw 烷基）、NHSCOMC^烷基）、CCOXCw烷基）、CF3或 ocf3 ; R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、r42、 R43、R45、R46、R47及 R52可另外為氫， 或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物。 2·如請求項1之化合物，其中R1為NR13C(0)R14，其中R13及 R係如請求項1之定義。 3·如請求項1或2之化合物，其中R1為視情況經取代之芳基 或視情況經取代之雜芳基，其中選用之取代基係如請求 項1之敘述。 4·如睛求項1或2之化合物，其中Ri為視情況經取代之雜環 基。 5·如印求項1或2之化合物，其中R2係視情況以鹵基或cf3 取代之笨基。 6·如請求項1或2之化合物，其中R3為氫。 7·如請求項1或2之化合物，其中R4為視情況以下列取代之 雜％基·氡代、鹵素、氰基、羥基、Cw烷基（其本身視 情況以_素、羥基、氰基或Cw烷氧基取代）、c2 4烯 基 燒基）、s(0)2(Ci-4 烧基）、CH(O)、S(0)2(Ci_ 94408.doc 200524900 4齒院基）' c(〇)(Cl-4烷基）、C(0)(CV6環烷基）、N(Cl 4烷 基）2、C(〇)NH2、C(0)N(C"烷基）2 或 NHC(0)(CN4 烷 基）。 8·如請求項1或2之化合物，其中之雜環基為哌啶基、均哌 畊基、硫嗎啉基、吡咯啶基、哌啡基、^夂^四氫吡啶 基、嗎啉基、2,5-二氫吡咯基、吖丁啶基、丨，‘氧雜環庚 烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基、8_氮雜螺[4·5]癸基或 3-氮雜雙環[3丄〇]己-3-基。 9 ·如睛求項1或2之化合物，其中a不存在。 10·如請求項1或2之化合物，其中η為2。 11 · 一種製備如請求項1化合物之方法，其中該方法包括： 1當Rl為Ν-鍵聯之視情況經取代雜環基時，可藉由使 下式（II)之化合物： Cl R3 k^—(CH2)n-S(0)2—R4 (M) 其中R2、R3、R4、η、A及X之定義均如請求項i之定 義，與化合物ΝΗ(其中Η係在雜環環氮原子上，且其 中反1之定義如請求項1之定義），在適當之驗存在下 在適當溶劑中反應； ϋ 當R3為氫時，可藉由使下式（III)之化合物： 94408.doc 200524900 HN个^ k^1—(CH2)n-S(〇)2—R4 OH) 其中R4、n、A及X之定義均如請求項l之定義，與下 式（IV)之化合物： R1 Η
    其中R1及R2之定義均如請求項1之定義，在 NaBH(OAc)3(其中Ac為C(0)CH3)存在下及在適當溶 劑中，在室溫下偶合製備；或 iii當其中R3為氫時，可藉由使式（III)之化合物： HN 个 k^L(CH2)-s(〇)2—R4 Ο") 其中R、η、A及X之定義如請求項1之定義，與下式 (V)之化合物： R1
    其中R及R2之定義均如請求項i之定義，且L為活化 之離去基，在鹼存在下，於適當溶劑中，及在6〇。〇 至多至 >谷劑之沸點下偶合製備。 12. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括如請求項丄之 化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物，以及醫藥可 接受性佐樂、稀釋劑或载劑。 ’' 94408.doc 200^24900 13. 14. 15. 如明求項1之化合物，或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化 物’其係作為藥物使用。 如Μ求項1之化合物，或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化 物’其係關於製造用於治療之藥物。 一種用於治療CCR5調節之症狀之醫藥組合物，其中該醫 藥組合物包括有效量之如請求 Θ八項1之化合物，或其醫藥 可接受性鹽或其溶劑化物，以 _ 如 及醫藥可接受性佐藥、稀 釋劑或載劑。 94408.doc 200524900 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94408.doc
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