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ES2293301T3 - Derivados de piperidina o 8-aza-biciclo(3.2.1)oct-3-ilo utiles como moduladores de la actividad receptora de quimioquinas. - Google Patents

Derivados de piperidina o 8-aza-biciclo(3.2.1)oct-3-ilo utiles como moduladores de la actividad receptora de quimioquinas. Download PDF

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ES2293301T3
ES2293301T3 ES04749171T ES04749171T ES2293301T3 ES 2293301 T3 ES2293301 T3 ES 2293301T3 ES 04749171 T ES04749171 T ES 04749171T ES 04749171 T ES04749171 T ES 04749171T ES 2293301 T3 ES2293301 T3 ES 2293301T3
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heteroaryl
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English (en)
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Dearg AstraZeneca R & D Alderley BROWN
John AstraZeneca R & D Alderley CUMMING
Howard AstraZeneca R & D Alderley TUCKER
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la cual: A está ausente o es (CH2)2; R1 es C(O)NR10R11, C(O)2R12, NR13C(O)R14, NR15C(O)NR16R17, NR18C(O)2R19, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R10, R13, R15, R16 y R18 son hidrógeno o alquilo C1-6; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo C1-8 (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C5-6, S(alquilo C1-4), S(O)(alquilo C1-4), S(O)2(alquilo C1-4), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C1-4), cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7 o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C1-6), S(O)k(alquilo C1-6), halo o alquilo C1-4); o R11, R12, R14 y R17 pueden ser también hidrógeno; o R10 y R11, y/o R16 y R17 pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, S(O)l(alquilo C1-6) o C(O)(alquilo C1-6); R2 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

Derivados de piperidina o 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo útiles como moduladores de la actividad receptora de quimioquinas.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, a procesos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados como agentes terapéuticos activos.
Derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en los documentos WO01/87839, EP-A1-1013276, WO00/08013, WO99/38514, WO99/04794, WO03/042205, WO03/042177 y WO04/056773.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una gran diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación y juegan también un papel en la maduración de las células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas(os) enfermedades y trastornos, con inclusión del asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas constituyen una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas puede dividirse en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se diferencian sobe la base de la inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y similitud de secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como la interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas 1-3 de los monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en Activación, Expresada y Secretada por las células T Normales), eotaxina y las proteínas inflamatorias 1\alpha y 1\beta de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan dianas satisfactorias para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los arriba mencionados.
El receptor CCR5 se expresa en linfocitos T, monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglia y otros tipos de células. Éstas detectan y responden a varias quimioquinas, principalmente "regulada en activación, expresada y secretada por las células T normales" (RANTES), proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) MIP-1\alpha y MIP-1\beta y proteína-2 quimioatrayente de los monocitos (MCP-2).
Esto da como resultado el reclutamiento de células del sistema inmunitario a sitios de enfermedad. En muchas enfermedades, son las células que expresan CCR5 las que contribuyen, directa o indirectamente, al deterioro de los tejidos. Por consiguiente, la inhibición del reclutamiento de estas células es beneficiosa en una extensa gama de propiedades.
CCR5 es también un co-receptor para HIV-1 y otros virus, permitiendo que estos virus entren en las células. El bloqueo del receptor con un antagonista de CCR5 o la inducción de la internalización del receptor con un agonista de CCR5 protege las células contra la infección viral.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la cual:
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)_{2}R^{12}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina), arilo o heteroarilo;
R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo C_{5-7} o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-6}), halo o alquilo C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{17} pueden ser también hidrógeno;
o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7};
R^{3} es H o alquilo C_{1-4};
R^{4} es heterociclilo;
n es 1, 2 ó 3;
los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21}, NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25}, NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28}, S(O)_{2}NR^{29}R^{30}, NR^{31}S(O)_{2}R^{32}, C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36}, NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39}, OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6} (opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
k, l y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{31}, R^{33}, R^{33,} R^{37}, R^{40}, y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo que preceden inmediatamente están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas isómeras diferentes (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención abarca la totalidad de dichos isómeros y mezclas de los mismos en todas proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos), y la presente invención abarca la totalidad de dichos solvatos.
Los grupos y restos alquilo son lineales o de cadena ramificada y, por ejemplo, comprenden 1 a 6 (tal como 1 a 4) átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Metilo se abrevia algunas veces Me en lo sucesivo.
Haloalquilo incluye CF_{3}, y haloalcoxi incluye OCF_{3}.
Fluoroalquilo incluye, por ejemplo, 1 a 6, tal como 1 a 3, átomos de flúor, y comprende, por ejemplo, un grupo CF_{3}. Fluoroalquilo es, por ejemplo, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}.
Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo (tal como ciclohexilo). Cicloalquenilo incluye ciclopentenilo.
Heterociclilo es no aromático y está enlazado por un carbono del anillo o heteroátomo del anillo (tal como un nitrógeno del anillo), y es, por ejemplo, un anillo de 3-7 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. En una realización de la invención, heterociclilo tiene un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Heterociclilo es, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, azetidina, tetrahidrofurano, morfolina o tiomorfolina. En un aspecto de la invención, heterociclilo es piperidinilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo, 2,5-dihidro-pirrolilo, azetidinilo, 1,4-oxepanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-ilo, 8-azaspiro[4.5]decanilo o 3-azabi-ciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
Arilo incluye fenilo y naftilo. En un aspecto de la invención, arilo es fenilo.
Heteroarilo es, por ejemplo, un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, condensado opcionalmente con uno o más anillos adicionales, que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido de los mismos, o un S-óxido o S-dióxido de los mismos. Heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (conocido también como tiofenilo), pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1.2.4]-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzo[b]furilo (conocido también como benzfurilo), benz[b]tienilo (conocido también como benztienilo o benztiofenilo), indazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2a]piridinilo), tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (conocido también como benzo[1,2,3]tiadiazolilo), 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (conocido también como 2,1,3-benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo [1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), un benzotiazinilo o dibenzotiofenilo (conocido también como dibenzotienilo);
o un N-óxido de los mismos, o un S-óxido o S-dióxido de los mismos.
Ariloxi incluye fenoxi.
Heteroariloxi incluye piridiniloxi y pirimidiniloxi.
Fenil(alquilo C_{1-4})alquilo es, por ejemplo, bencilo, 1-(fenil)et-1-ilo o 1-(fenil)et-2-ilo.
Heteroaril(alquilo C_{1-4})alquilo es, por ejemplo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo o 1-(piridinil)et-2-ilo.
Fenil(alcoxi C_{1-4}) es, por ejemplo, benciloxi o fenil-CH(CH_{3})O.
Heteroaril(alcoxi C_{1-4}) es, por ejemplo, piridinil-CH_{2}O, pirimidinil-CH_{2}O o piridinil-CH(CH_{3})O.
Los anillos heteroarilo pueden llevar diversos sustituyentes con inclusión de grupos sulfonilo. Un grupo sulfonilo en un anillo heteroarilo puede ser un grupo lábil satisfactorio (susceptible de desplazamiento nucleófilo) y ejemplos de dicha situación son 2-metanosulfonil-piridina y 2- o 4-metanosulfonil)pirimidina. La presente invención abarca compuestos que incluyen un anillo heteroarilo que lleva un grupo sulfonilo que son suficientemente estables (no reactivos) para ser aislados utilizando los procedimientos experimentales descritos.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la cual: R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-6}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}); y un átomo de carbono de un anillo heterociclilo puede estar sustituido también con halo (por ejemplo fluoro) o hidroxi.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la cual, a no ser que se especifique otra cosa, los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos con independencia opcionalmente con uno o más de halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3} u OCF_{3}.
En un aspecto adicional de la invención, heteroarilo es pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo.
En otro aspecto de la invención, R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo). En otro aspecto adicional, R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno.
En un aspecto adicional de la invención, R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C_{5-6} (S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi), fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C_{5-7}, o heterociclilo (sustituido opcionalmente a su vez con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-4}), halo o alquilo C_{1-4}); k es 0, 1 ó 2; o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} o C(O)(alquilo C_{1-6}).
En otro aspecto adicional de la invención, R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, (tal como fluoro)), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha indicado arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo (tal como fluoro)) o heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado a C (sustituido opcionalmente en el nitrógeno del anillo).
En otro aspecto de la invención, R^{1} es NR^{13}C(O)R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} son como se ha definido arriba.
En otro aspecto adicional de la invención, R^{14} es alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF_{3}CH_{2})), fenilo (sustituido opcionalmente como se ha indicado arriba), cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar 1,1-difluorociclohex-4-ilo)) o heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado a C (tal como pirano o piperidina, sustituido opcionalmente en el nitrógeno del anillo).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{14} es alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF_{3}CH_{2})), fenilo (sustituido opcionalmente con halo) o cicloalquilo C_{5-6} (sustituido opcionalmente con halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar 1,1-difluorociclohex-4-ilo)).
En un aspecto adicional de la invención, heterociclilo está sustituido opcionalmente (tal como monosustituido por ejemplo en un átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente) con alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido a su vez opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4} o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)NHR^{43} o S(O)_{2}R^{44}; en donde R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, y R^{44} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En otro aspecto adicional de la invención, R^{1} es arilo opcionalmente sustituido (tal como fenilo opcionalmente sustituido) o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son como se ha indicado arriba.
En otro aspecto de la invención, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son como se ha indicado arriba.
En un aspecto adicional de la invención, R^{1} es heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como: piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-1-ilo o azetidin-3-ilo, opcionalmente sustituidos.
En otro aspecto adicional de la invención, el heterociclilo de R^{1} está monosustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}) o C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}. Dicho heterociclilo puede estar también monosustituido con S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}. En otro aspecto adicional, cuando dicho heterociclilo es un piperidin-1-ilo sustituido en posición 4, un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1, un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, un pirrolidin-1-ilo sustituido en posición 3, un pirrolidin-3-ilo sustituido en posición 1, un azetidin-1-ilo sustituido en posición 3 o un azetidin-3-ilo sustituido en posición 1 (por ejemplo cuando dicho sustituyente es como se ha indicado anteriormente en este párrafo). En otro aspecto, dicho heterociclilo es un piperidin-4-ilo sustituido en posición 1 o un piperazin-1-ilo sustituido en posición 4, en donde el sustituyente es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(fenilo), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} o fenilo.
En un aspecto adicional de la invención, R^{1} es fenilo monosustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), o piperidin-4-ilo sustituido en posición 1 con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}). El grupo S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) es, por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}.
En otro aspecto adicional de la invención, R^{2} es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, S(O)_{p}(alquilo C_{1-4}), nitro, ciano o CF_{3}; en donde p es 0, 1 ó 2, por ejemplo 0 ó 2. Cuando R^{2} es heteroarilo, el mismo es, por ejemplo, un tiofenilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto adicional de la invención, R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con halo {tal como fluoro o cloro (por ejemplo uno o dos fluoros)} o CF_{3}.
En otro aspecto adicional, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en las posiciones 2, 3, o 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF_{3}), o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o monosustituido) (tal como sustituido opcionalmente con halo (tal como cloro o fluoro), ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF_{3}).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo insustituido o sustituido en las posiciones 2, 3, o 3 y 5) (tal como sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro)). En otro aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es fenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-5-fluoro-fenilo o 3,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención en el cual R^{2} es fenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo o 3,5-difluorofenilo. En otro aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención en donde R^{2} es 3,5-difluorofenilo.
En otro aspecto adicional de la invención, R^{3} es hidrógeno o metilo. En un aspecto adicional de la invención, cuando R^{3} es alquilo C_{1-4} (tal como metilo, y el carbono al que está unido R^{3} tiene la configuración absoluta R. En otro aspecto adicional de la invención, R^{3} es hidrógeno.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde n es 2.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención en el cual A está ausente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Y es CH o N; R^{1a} está monosustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2}), S(O)_{2}(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}
CF_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CF_{3}), S(O)_{2}fenilo {sustituido opcionalmente (tal como monosustituido) con halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{3} o S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}) o S(O)_{2}
(fluoroalquilo C_{1-4}) (por ejemplo S(O)_{2}CH_{2}CF_{3})}, bencilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi), CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-4}), benzoílo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo cloro o fluoro), alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)NH-fenilo {sustituido opcionalmente con halo (por ejemplo fluoro), alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} u OCF_{3}} o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; R^{2a} y R^{2b} son, independientemente, hidrógeno o halo (por ejemplo fluoro); y R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, C(O)H, C(O)(alquilo C_{1-6}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-6}); y un átomo de carbono de un anillo heterociclilo puede estar sustituido también con halo (por ejemplo fluoro) o hidroxi. En otro aspecto de la invención, R^{1a} es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}). En otro aspecto adicional de la invención, Y es CH.
\newpage
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
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3 
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en la cual R^{2a}, R^{2b}, R^{14} y R^{4} son como se ha definido arriba.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ic):
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4 
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en la cual R^{1b} es halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3} u OCF_{3}; y R^{2a}, R^{2b} y R^{4} son como se ha definido arriba. En otro aspecto de la invención, R^{1b} es S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) en donde R^{2a}, R^{2b} son, independientemente, hidrógeno, halo (tal como cloro o fluoro) o CF_{3}.
En un aspecto adicional de la invención, R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente a su vez con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C_{1-4}), alquenilo C_{2-4}, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CH(O), S(O)_{2}(haloalquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), C(O)(cicloalquilo C_{3-6}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, C(O)NH_{2}, C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} o NHC(O)(alquilo C_{1-4}). Heterociclilo es, por ejemplo, piperidinilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo, 2,5-dihidropirrolilo, azetidinilo, 1,4-oxepanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 8-azaspiro[4,5]decanilo o 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
Los compuestos enumerados en las Tablas I, II y III ilustran la invención.
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TABLA I
La Tabla I comprende compuestos de fórmula (Ia)
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TABLA II
La Tabla II comprende compuestos de fórmula (Ib)
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8 
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TABLA III
La Tabla III comprende compuestos de fórmula (Ic)
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En otro aspecto adicional, la invención proporciona cada compuesto individual enumerado en las tablas anterio-
res.
Los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic) son todos ellos compuestos de la invención que pueden prepararse como se indica a continuación. En los procesos y Esquemas presentados será evidente para una persona experta en la técnica que si un grupo reactivo (tal como un grupo NH) está presente, entonces, para ciertas reacciones, dicho grupo precisará ser protegido y desprotegido posteriormente. Asimismo, puede ser necesario proteger dos grupos reactivos y desprotegerlos luego selectivamente. El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Un compuesto de la invención en el que R^{1} es un heterociclo enlazado a N opcionalmente sustituido se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II):
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, A y X son como se define arriba, con un compuesto R^{1}H, (en donde el H se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico) en donde R^{1} es como se define arriba, en presencia de una base adecuada (por ejemplo una tri(alquilo C_{1-6})amina tal como trietilamina o base de Hunig), en un disolvente adecuado (tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano) y, por ejemplo, a la temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC), opcionalmente en presencia de yoduro de sodio.
Un compuesto de la invención, en donde R^{3} es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula (III)
14
en donde R^{4}, n, A y X son como se define arriba, con un compuesto de fórmula (IV):
15
en donde R^{1} y R^{2} son como se define arriba, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en donde Ac es C(O)CH_{3}) en un disolvente adecuado (tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano) a la temperatura ambiente (por ejemplo 10-30ºC).
Un compuesto de la invención, en donde R^{3} es hidrógeno, se puede preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula (III):
16
en donde R^{4}, n, A y X son como se define arriba, con un compuesto de fórmula (V):
17
en donde R^{1} y R^{2} son como se define arriba y L es un grupo lábil activado tal como halógeno, tosilato, mesilato o triflato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado (tal como dioxano, acetonitrilo o isopropanol), a una temperatura de 60ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Alternativamente, los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 1-7 (más adelante). Obsérvese que en el Esquema 6 el uso de un diol homoquiral dará como resultado la síntesis de un producto homoquiral.
Alternativamente, los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando o adaptando métodos descritos en los documentos WO 01/87839, EP-A1-1013276, WO00/08013, WO99/38514, WO99/04794, WO00/76511, WO00/76512, WO00/76513, WO00/76514, WO00/76972 o US2002/0094989.
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Los materiales de partida para estos procesos, o bien están disponibles comercialmente, o pueden prepararse por métodos de la bibliografía, adaptando métodos de la bibliografía o siguiendo o adaptando métodos descritos en esta memoria.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic). Muchos de los compuestos intermedios empleados en los procesos son nuevos y éstos se proporcionan como características adicionales de la invención.
Los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores (tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas) de la actividad de los receptores de quimioquinas (tales como CCR5) y pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (con inclusión del rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)).
Los compuestos de la presente invención son también valiosos en la inhibición de la entrada de virus (tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)) en las células diana y, por tanto, son valiosos en la prevención de infecciones por virus (tales como HIV), el tratamiento de la infección por virus (tales como HIV), y la prevención y/o tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (con inclusión de profilaxis).
Se describe un método para modular la actividad de los receptores de quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
El uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, como medicamento, se describe, tal como un medicamento para el tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedad respiratoria, psoriasis o artritis reumatoide (tal como artritis reumatoide). [Enfermedad respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, o producida por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vías aéreas)} o rinitis {rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y es particularmente asma o rinitis].
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo, modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como artritis reumatoide)) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para uso como medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (Ia, (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como artritis reumatoide) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre).
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento para uso en el tratamiento de los estados de enfermedad siguientes:
(1)
(el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas con inclusión de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o asma por el polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vías aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrosa o psudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; poliposis nasal; pulmón fibroideo o neumonía intersticial idiopática;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis con inclusión de espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
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(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, eritemas por vasculitis, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;
(4)
(tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eccema);
(5)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después, por ejemplo, de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de rechazo inverso; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos por lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, hiper-síndrome IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia idiopática púrpura o trastornos del ciclo menstrual;
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Se describe un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por quimioquinas (tal como estado de enfermedad mediado por CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
A fin de utilizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular la modulación de la actividad de los receptores de quimioquinas (por ejemplo el receptor CCR5), dicho ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por esta razón, en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, desde 0,05 a 99%p (porcentaje en peso), tal como desde 0,05 a 80%p, por ejemplo desde 0,10 a 70%p, tal como desde 0,10 a 50%p, de ingrediente activo, expresándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera estándar para la afección o enfermedad que se desee tratar, por ejemplo por administración tópica (tal como al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones inyectables estériles acuosas o aceitosas.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una que es apropiada para administración oral en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,01 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1} del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de esta invención, administrándose la composición 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse por medio de una inyección de bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa puede administrarse por infusión continua a lo largo de un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces al día.
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un disolvente del mismo (en lo sucesivo Compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
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Tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilen-glicol, polipropilen-glicol, glicerol o etanol o agentes complejantes tales como hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina pueden utilizarse para favorecer la formulación.
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden estar provistas de un recubrimiento entérico por medios convenciones, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.
La invención se refiere adicionalmente a terapias o composiciones de combinación en las cuales un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra simultáneamente (a ser posible en la misma composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de uno cualquiera de los estados de enfermedad anteriores.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, COPD, asma y rinitis alérgica, puede combinarse un compuesto de la invención con un inhibidor de TNF-\alpha (tal como un anticuerpo monoclonal anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D. sub2.E.sub7.), o una molécula de inmunoglobulina receptora de TNF (tal como Embrel.reg.)), un inhibidor no selectivo de COX-1/COX-2 (tal como piroxicam o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, o ibuprofeno; un fenamato, tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona; una pirazolona tal como fenilbutazona; o un salicilato tal como aspirina), un inhibidor de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o etoricoxib) metotrexato en dosis baja, lefunomida; ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina o auranofina, u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere adicionalmente además a la combinación de un compuesto de la invención junto con:
\bullet
un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón, ABT-761, fenleutón, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, una N-tiofeno-2-alquilsulfonamida sustituida en posición 5, una 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazona, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138, SB-210661, un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo, tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 o BAY x 1005;
\bullet
un antagonista de los receptores para un leucotrieno LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. o LTE.sub4., seleccionado del grupo constituido por una fenotiazin-3-ona tal como L-651.392; un compuesto de amidino tal como CGS-25019c; una benzoxalamina tal como ontazolast, una bencenocarboximidamida tal como BIIL 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913), iralukast (CGP 45715A) o BAY x 7195;
\bullet
un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D;
\bullet
un antagonista del receptor antihistamínico H. sub1. tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, o clorfeniramina;
\bullet
un antagonista del receptor gastroprotector H. sub2.;
\bullet
un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores \alpha.sub1. y \alpha.sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina;
\bullet
un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
\bullet
un agonista de los adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o una metilxantanina con inclusión de teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o un antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3);
\bullet
un mimético de tipo I del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1);
\bullet
un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona;
\bullet
un inhibidor de una metaloproteasa de la matriz (MMP), tal como estromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa; tal como colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) o MMP-12;
\bullet
un modulador de la función de los receptores de quimioquinas tal como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10 y CCR-11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C;
\bullet
un agente de osteoporosis tal como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax;
\bullet
un agente inmunosupresor tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato; o
\bullet
un agente terapéutico existente para el tratamiento de la osteoartritis, por ejemplo un agente anti-inflamatorio no esteroidal (en lo sucesivo NSAID's) tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, una pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, o etoricoxib, un analgésico o terapia intra-articular tal como un corticosteroide o un ácido hialurónico tal como hyalgán o synvisc, o un antagonista del receptor P2X7.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista del factor de activación de las plaquetas (PAF); (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de las interleuquinas (ICE); (iv) un inhibidor de IMPDH; (v) un inhibidor de moléculas de adhesión que incluye un antagonista de VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de la quinasa MAP; (viii) un inhibidor de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (ix) un antagonista del receptor quinina-B.sub1. y B.sub2.; (x) un agente anti-gota, v.g., colchicina; (xi) un inhibidor de la xantina-oxidasa, v.g., alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, v.g., probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) un factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) un factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (xvi) un factor del crecimiento de fibroblastos, v.g., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista de los receptores de taquiquinina NK.sub1. y NK.sub3., seleccionado del grupo constituido por NKP-608C, SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) un inhibidor de la elastasa seleccionado del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor de la enzima convertidora de TNF\alpha (TACE); (xxii) un inhibidor de la sintasa inducida por óxido nítrico (iNOS); o (xxiii) una molécula homóloga de receptores quimioatrayentes expresada en las células TH2 (un antagonista CRTH2).
La invención se ilustrará a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura de la sala o del ambiente, es decir, a una temperatura comprendida en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotativo a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía, a no ser que se indique otra cosa, significa cromatografía súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; donde se hace referencia a una columna "Bond Elut", esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partícula 40 micrómetros, estando contenida la sílice en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportadaza por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU. bajo el nombre "Mega Bond Elut SI". Donde se hace referencia a una "columna Isolute^{TM} SCX" esto significa una columna que contiene ácido bencenosulfónico (sin protección terminal) obtenida de Internacional Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, Reino Unido. Donde se hace referencia a "resina de eliminación de PS-tris-amina Argonaut^{TM}", esto significa una resina de tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, EE.UU.
(iv) En general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente para ilustración;
(v) los rendimientos, cuando se dan, tienen únicamente por objeto servir de ilustración y no son necesariamente aquéllos que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso; en caso de requerirse más material, se repitieron las preparaciones;
(vi) cuando se dan, los datos ^{1}H NMR se expresan en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-DMSO (CD_{3}SOCD_{3}) como el disolvente a no ser que se indique otra cosa; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI;
(viii) las relaciones de disolvente se dan en porcentaje en volumen;
(ix) los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electron-voltios en el modo de ionización química (APCI) utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por elec-
tropulverización (ES); donde se dan valores para m/z, se consignan por regla general únicamente los iones que indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el ion másico citado es el ion másico positivo - (M+H)^{+};
(x) la caracterización LCMS se realizó utilizando un par de bombas Gilson 306 con tomamuestras Gilson 233 XL y espectrómetro de masas Waters ZMD4000. La LC comprendía una columna C18 con simetría de agua 4,6 x 50 con tamaño de partícula 5 micrómetros. Los eluyentes fueron: A, agua con 0,05% de ácido fórmico y B, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05%. El gradiente de eluyente iba desde 95% A a 95% B en 6 minutos. Como se indica, la ionización se efectuó por electropulverización (ES); cuando se dan valores para m/z, generalmente se consignan sólo los iones que indican la masa originaria, y a no ser que se indique otra cosa, el ion másico citado es el ion másico positivo -(M+H)^{+};
(xi) la resina PS-NCO es una resina de isocianato y está disponible de Argonaut; y
(xii) se utilizan las abreviaturas siguientes:
THF
tetrahidrofurano
Boc
\underline{terc}-butoxicarbonilo
DMF
N,N-dimetilformamida
DCM
diclorometano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
R-BINAP
R 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de hidrocloruro de (R)-1-{3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]pro-
pil}-4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto No. 1 de la Tabla III).
23
Una mezcla de hidrocloruro de 1-[(2-piperidin-4-iletil)sulfonil]piperidina (Método B, 400 mg, 1,35 mmol), 4-metilbencenosulfonato de (R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propilo (Método C, 600 mg, 1,25 mmol) y carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó luego y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice. El producto se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en metanol para dar el compuesto del título como un sólido (330 mg); NMR: 1,4-1,6 (m, 11H), 1,85 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,25 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); LC-MS: 569.
Ejemplo 2
Este ejemplo describe la preparación de 1-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}pi-
peridin-4-il)etil]sulfonil}-4-etilpiperazina (Compuesto 28, Tabla III).
24
Se añadió N-etilpiperazina (0,2 g) a una solución agitada de cloruro de 2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-piperidinil(etanosulfo-nilo) (0,26 g) (método I) en diclorometano (20 ml) a la temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas antes de lavado con salmuera (20 ml), secado sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación para dar un aceite amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía sobre un cartucho Isolute de sílice de 20 g, eluyendo con 0-10% metanol-diclorometano. El material recuperado se purificó luego adicionalmente por cromatografía en un cartucho Isolute de NH_{2} de 10 g utilizando como eluyente diclorometano. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como una espuma blanca, rendimiento (0,115 g).
NMR (CDCl_{3}): 1,08 (t, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,633 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,885 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,5 (t, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,30 (t, 4H), 4,11 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,875 (d, 2H); MS: 598,25 (MH)^{+}.
Ejemplo 3
Este ejemplo describe la preparación de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-[2-(pipe-
ridin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto 4, Tabla III).
25
Se hidrogenó una solución de 4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina-1-carboxilato de bencilo (1,52 g) en etanol (22 ml) que contenía 20% de Pd(OH)_{2} (152 mg) sobre carbono como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con metanol (100 ml). Las materias orgánicas reunidas se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título, LC-MS MH^{+} 569. NMR (DMSO-d_{6}): 1,17 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,60-1,81 (6H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, d), 2,24 (4H, m), 2,81 (4H, m), 3,07 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,31 (3H, m), 4,18 (1H, t), 7,02 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,84 (2H, d).
Utilizando el método descrito anteriormente pero con 4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfon-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}-piperidina-1-carboxilato de bencilo como material de partida [preparado utilizando (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal como material de partida de acuerdo con el Método G, seguido por oxidación Dess-Martin como se describe en el Método F, paso 7] se obtiene 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto 2, Tabla I), LC-MS MH^{+} 576. NMR (CDCl_{3}) (descrita parte del espectro) 1,18-2,96 (31H, m), 2,72 (3H, s), 3,22 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,82 (1H, d), 6,64 (3H, m).
Ejemplo 4
Este ejemplo describe la preparación de 1-acetil-4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina (Compuesto 2, tabla III).
26
Se añadió anhídrido acético (50 \mul) a una mezcla de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (200 mg) (Ejemplo 3) y MP-carbonato (514 mg) en diclorometano (3,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón, con agitación. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se filtró la resina y se lavó con metanol al 10% en diclorometano (10 ml). Las materias orgánicas reunidas se evaporaron a sequedad y se pasaron a través de una columna de sílice Isolute de 20 g eluyendo con una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:9). El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca, rendimiento 79 mg, LC-MS MH^{+} 611. LC-MS MH^{+} 611. NMR (CDCl_{3}): 1,21-1,43 (3H, m), 1,64-1,93 (8H, m), 2,03-2,26 (5H, m), 2,10 (3H, s), 2,61 (1H, t), 2,81-2,96 (5H, m), 3,07 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,77 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,72 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina como material de partida, se obtiene 1-acetil-4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}piperidina (Compuesto 4, Tabla I) como una espuma blanca, LC-MS MH^{+} 618. NMR (CDCl_{3}) 1,14-2,20 (22H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 (1H, t), 2,54 (1H, t), 2,62 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,08 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,78 (1H, m), 6,64 (3H, m).
Ejemplo 5
Este ejemplo describe la preparación de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-propil}-4-[2-({1-[(trifluorometil)sulfonil]piridin-4-il}-sulfonil)etil]piperidina (Compuesto 3, Tabla I).
27
A una solución agitada de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (173 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (3 ml) en atmósfera de argón a 0ºC se añadió trietilamina (83 \mul, 0,6 mmol) y luego anhídrido trifluorometanosulfónico (66 \mul, 0,39 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó luego durante 2 horas, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó y se evaporó luego a sequedad. El residuo se pasó a través de una columna de sílice Isolute 20g eluyendo con un gradiente de disolvente constituido por 5% metanol/acetato de etilo hasta 8% metanol/acetato de etilo. El producto se obtuvo como una espuma blanca, obteniéndose 63 mg. LC-MS MH^{+} 708. NMR (CDCl_{3}) 1,18-2,32 (22H, m), 2,42 (1H, t), 2,50 (1H, t), 2,62 (1H, t), 2,74 (3H, s), 2,90-3,20 (7H, m), 3,70 (1H, d), 3,82 (1H, d), 4,08 (2H, d), 6,64 (3H, m).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando 1-[{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Ejemplo 2) como material de partida, se obtiene 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-[2-({1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il}sulfonil)etil]piperidina (Com-
puesto 3, Tabla III) como una espuma blanca, 75 mg. LC-MS MH^{+} 701. NMR (CDCl_{3}) 1,56-2,60 (17H, m), 2,92-3,20 (7H, m), 3,02 (3H, s), 4,10 (3H, m), 6,68 (1H, t), 6,76 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Ejemplo 6
Este ejemplo describe la preparación de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-propil}-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}-etil)piperidina (Compuesto 5, Tabla I).
28
A una solución agitada de 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (173 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (3 ml) en una atmósfera de argón a 0ºC se añadió trietilamina (83 \mul, 0,6 mmol) y a continuación cloruro de metanosulfonilo (36 \mul, 0,45 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó luego durante 2 horas, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó y se evaporó luego a sequedad. El residuo se hizo pasar a través de una columna de sílice de Isolute, 20 g, eluyendo con una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:4). El producto se obtuvo como una espuma blanca, rendimiento 88 mg. LC-MS MH^{+} 654. NMR (CDCl_{3}) 1,14-2,58 (26 H, m), 2,60 (1H, t), 2,74 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,94 (3H, m), 3,72 (1H, d), 3,84 (1H, d), 3,96 (2H, d), 6,68 (3H, m).
Siguiendo el método arriba descrito y utilizando 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)etil]piperidina (Ejemplo 2) como material de partida, se obtiene 1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}etil)-piperidina (Compuesto 5, Tabla III) como una espuma blanda, 75 mg. LC-MS MH^{+}, 649. NMR (CDCl_{3}) 1,22-1,44 (3H, m), 1,68 (2H, d), 1,80 (2H, m), 1,86-2,02 (5H, m), 2,22 (5H, m), 2,78-2,98 (7H, m), 2,82 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,94 (2H, m), 4,10 (1H, m), 6,66 (1H, t), 6,74 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Método A (S)-3-Fenil-3-(4-metanosulfonilfenil)propionaldehído
29
Paso 1
Preparación de E-(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonil-fenil]acriloil)3,4-dimetil-5-fenil-imidazoldin-2-ona
30
A una solución agitada de ácido 3-(4-metanosulfonilfenil)acrílico (7,14 g, 31,5 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (3 ml, 34,7 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió a esta solución DIPEA (5,04 ml, 28,9 mmol) gota a gota a la temperatura ambiente. La solución resultante se añadió a una solución agitada de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazoldin-2-ona (5,0 g, 26,3 mmol) en DCM (20 ml) y DIPEA (4,58 ml, 26,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se pre-absorbió en una columna Bond-Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto del título como un sólido (7,61 g, 73%); NMR (CDCl_{3}): 0,84 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,31 (d, 1H); MS: 399.
Paso 2
Preparación de (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2- ona 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5,0 mmol) y THF (20 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (0,83 ml, 5,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió bromuro de fenilmagnesio (5,0 ml, 1M en THF, 5,0 mmol) y la mixtura resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadió una solución de triflato de di-n-butilboro (3,0 ml, 1M en dietil-éter, 3,0 mmol) y (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metano-sulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1,0 g, 2,51 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla resultante se agitó mientras se dejaba calentar a la temperatura ambiente durante 18 h. La mixtura de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por elución a través de una columna Bond-Elut de 20 g con gradiente de isohexano a acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (1,49 g, 100%); NMR (CDCl_{3}): 0,78 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); MS: 477.
Paso 3
Preparación de (S)-3-fenil-3-(4-metano-sulfonilfenil)propan-1-ol
A una solución de (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (846 mg, 1,78 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (3,6 ml, 1M en THF, 3,6 mmol) y la mixtura resultante se agitó durante 15 min. La reacción se extinguió bruscamente por la adición de hidróxido de sodio acuoso 2M. Se separaron las fases y la fase orgánica se pre-absorbió en una columna Bond-Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (285 mg, 55%); NMR (CDCl_{3}): 1,63 (br s, 1H), 2,33 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,28 (t, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Paso 4
Preparación del compuesto del título
A una solución de (S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propan-1-ol (244 mg, 0,84 mmol) en DCM (5 ml) se añadió peryodinano Dess-Martin (392 mg, 0,92 mmol) y la mixtura resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mixtura se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x 10 ml), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título.
Método B Hidrocloruro de 1-[(2-piperidin-4-iletil)sulfonil]-piperidina
32 
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Paso 1
Preparación de ácido 2-{1-[(benciloxi)-carbonil]piperidin-4-il}etanosulfónico
33 
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A ácido 2-piridin-4-iletanosulfónico (20,0 g, 107 mmol) en agua (200 ml) se añadió solución concentrada de amoniaco (12 ml) y rodio al 5% p/p sobre alúmina (5 g). La mezcla resultante se hidrogenó a presión de 5 atmósferas de hidrógeno a 30ºC. La mezcla se filtró y se añadieron al filtrado pelets de hidróxido de sodio (15 g). La mezcla resultante se concentró a 120 ml, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (20 ml, 140 mmol) con agitación. La mixtura resultante se agitó durante 1 hora con calentamiento a la temperatura ambiente. La mixtura se lavó con dietil-éter y luego se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mixtura se extrajo tres veces con una mixtura de DCM y metanol (9:1). Los extractos reunidos se secaron y se concentraron para dar el compuesto del sub-título como un sólido (6,5 g); NMR: 0,9 (m, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 2,2 (dd, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), LC-MS: 326 (M-H)^{-}.
Paso 2
Preparación de cloruro de 2-{1-[(benciloxi)-carbonil]piperidin-4-il}etanosulfonilo
34
Una mezcla de ácido 2-{1-[(benciloxi)carbonil]-piperidin-4-il}etanosulfónico (6 g) y cloruro de tionilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mixtura se dejó enfriar y el líquido se decantó y se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno dando el compuesto del subtítulo como un sólido (5,9 g); NMR (CDCl_{3}): 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H), 3,7 (dd, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,3 (m, 5H).
Paso 3
Preparación de 4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)-etil]piperidina-1-carboxilato de bencilo 
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35
A una solución enfriada (5ºC) de cloruro de 2-{1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-4-il}etanosulfonilo (5,5 g) en DCM (100 ml) se añadió piperidina (5,0 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 2 h con calentamiento hasta la temperatura ambiente. La mixtura se lavó con ácido clorhídrico 2M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del subtítulo (3,4 g); NMR (CDCl_{3}): 1,15 (m, 2H), 1,6 (m, 9M), 1,75 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS: 395.
Paso 4
Preparación del compuesto del título
A una solución de 4-[2-(piperidin-1-ilsulfonil)-etil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (3,0 g, 7,6 mmol) en etanol caliente (30 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y paladio al 5% sobre carbono (300 mg). La mixtura resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 24 h. La mixtura se filtró a través de Celite® lavando con etanol acuoso al 10%. Los filtrados reunidos se concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido; MS: 261.
Método C 4-Metilbencenosulfonato de (R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propilo 
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36
Paso 1
Preparación de (4S,5R)-1-[(R)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-3-(3,5-di-fluorofenil)propionil]-3,4-di-metil-5-fenil- imidazolidin-2-ona
37 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de yoduro de cobre (I) (5,01 g, 26,3 mmol) y THF (90 ml) se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilenodi-
amina (4,2 ml, 27,6 mmol) y la mixtura resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió bromuro de 3,5-difluorofenilmagnesio (52 ml, 0,5M en THF, 26,3 mmol) y la mixtura resultante se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió gradualmente una solución de triflato de di-n-butilboro (15,8 ml, 1M en dietil-éter, 15,8 mmol) y (E)-(4S,5R)-1-(3-[4-metanosulfonilfenil]acriloil)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (5,2 g, 13,1 mmol) en THF (90 ml), y la mixtura resultante se agitó mientras se dejaba calentar hasta la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego con una solución concentrada de EDTA tetrasódico, y se evaporó para dar un sólido amarillo. Se trituró éste con dietil-éter dando el compuesto del subtítulo (4,04 g, 60%) como un polvo blanco; NMR: 0,78 (d, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), LC-MS: 513.
Paso 2
Preparación de (R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanol
38
A una mixtura de (4S,5R)-1-[(R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolin-2-ona (57 g, 111 mmol) y THF (500 ml) a 20ºC se añadió gradualmente borohidruro de litio (2M en THF, 80 ml, 160 mmol). La mixtura resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a 5ºC y la reacción se extinguió por adición gradual de ácido clorhídrico 2M (200 ml). La mixtura se extrajo con dietil-éter y los extractos se secaron y concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo (200 ml) y la mixtura resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (25,5 g); NMR (CDCl_{3}): 1,65 (br s, 1H), 2,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,3 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
Paso 3
Preparación del compuesto del título
A una solución de (R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanol (6,0 g, 18,4 mmol) en piridina (50 ml) se añadió cloruro de tosilo (3,9 g, 20 mmol). La mixtura resultante se agitó a 20ºC durante 16 h. La mixtura se vertió sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico, y la mixtura resultante se extrajo con di-etil-éter. Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 2M, con agua y con carbonato de potasio acuoso, se secaron luego (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto del título (6,6 g); NMR (CDCl_{3}): 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,15 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Método D 3-Fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionaldehído
39
Paso 1
Preparación de 4-benzoil-1-metanosulfonil-piperidina
40
Se añadió cloruro de metanosulfonilo a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-benzoilpiperidina (4,51 g) y trietilamina (8,35 ml) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mixtura de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se diluyó la mixtura con diclorometano (50 ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó y se evaporó a sequedad para dar 4-benzoil-1-metanosulfonilpiperidina como un sólido blanco, rendimiento 3,98 g. NMR (CDCl_{3}): 1,93 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,98 (dt, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,89 (d, 2H).
Paso 2
Preparación de 3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)acrilato de etilo 
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41 
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Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (16,3 ml de una solución 1M en THF) a una solución de fosfonoacetato de trietilo (2,93 ml) en THF a 0ºC en atmósfera de argón y la mixtura se agitó durante 30 minutos. Se añadió un lodo de 4-benzoil-1-metanosulfonil-piperidina (3,96 g) en THF (30 ml), se dejó calentar la mixtura de reacción a la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 24 horas. La mixtura de reacción se diluyó con diclorometano (80 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua y los extractos acuosos reunidos se extrajeron a su vez con diclorometano (50 ml). Los extractos de diclorometano reunidos se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cromatografió en una columna Biotage de 90 g eluida con un gradiente de disolvente (30-5% acetato de etilo/isohexano) para dar una fracción menos polar (1,62 g) y una fracción más polar (0,53 g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans) se reunieron y se utilizaron para el paso siguiente.
100
Paso 3
Preparación de 3-fenil-3-(N-metanosulfonil-piperidin-4-il)propionato de etilo 
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42 
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Una solución de 3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)acrilato de etilo (2,06 g) en etanol (30 ml) se hidrogenó durante 24 horas bajo un balón lleno de hidrógeno utilizando hidróxido de paladio al 20% como catalizador. La mixtura de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto obtenido se utilizó para el paso siguiente sin purificación ulterior. MS: 340.
Paso 4
3-Fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol 
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43 
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Una solución de 3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propionato de etilo (2 g) en THF (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (232 mg) en THF (20 ml) a 0ºC bajo argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) seguida por sulfato de magnesio (10 g). La mixtura de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto como una espuma blanca, rendimiento 1,57 g. NMR (CDCl_{3}): 1,40 (m, 4H), 1,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (t, 1H), 2,70 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (q, 2H).
Paso 5
Preparación del compuesto del título
Se añadió peryodinano Dess-Martin (739 mg) a una solución agitada de 3-fenil-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propan-1-ol (454 mg) en diclorometano (8 ml) y se continuó la agitación durante 2 horas. La mixtura de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2M (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), y se secó. El producto obtenido por eliminación del disolvente se utilizó en los pasos subsiguientes sin purificación.
Método E (R)-3-(3,5-Difluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-propionaldehído 
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44 
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Este compuesto se preparó a partir de (4S,5R)-1-[(R)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(3,5-difluorofenil)-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolin-2-ona utilizando un método similar al utilizado para preparar (S)-3-fenil-3-(4-metanosulfonil-fenil)propionaldehído a partir de (4S,5R)-1-[(S)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-fenil-propionil]-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (Método A); NMR (CDCl_{3}): 3,05 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,75 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,75 (s, 1H).
Método F (R)-3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-[3,5-difluoro-fenil]propionaldehído 
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45 
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Paso 1
Ácido 3-[N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)]-propenoico 
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46 
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Una mixtura de N-benciloxicarbonil-4-formilpiperidina (10 g), ácido malónico (4,2), piridina (4 ml) y piperidina (0,4 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mixtura de reacción se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con HCl 2M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título, rendimiento 13,5 g; NMR (d6-DMSO): 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,35 (m, 5H); 12,25 (br, 1H).
Paso 2
Éster isopropílico del ácido N-(bencil-oxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico 
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47 
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Una solución de ácido N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico (52 g) en isopropanol (500 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado (20 ml) se calentó a reflujo durante 32 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con agua (2 x 250 ml), y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml) y se secó. El residuo obtenido por la evaporación del disolvente se cromatografió en un cartucho Bond-Elut, eluido con un gradiente de disolvente (isohexano-25% acetato de etilo/isohexano) para dar el compuesto del título, rendimiento 54 g.
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Paso 3
Preparación del éster isopropílico del ácido (R)-3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)propanoico 
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48 
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Se cargó dioxano (100 ml) en un matraz de 500 ml con 3 bocas y se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron acetilacetonatobis[etileno]rodio (I) (620 mg) y R-BINAP y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió ácido 3,5-difluorofenilborónico (19 g) y la mixtura se purgó con argón durante 10 minutos. Se añadieron éster isopropílico del ácido N-(benciloxicarbonilpiperidin-4-il)propenoico (8 g) y etanodiol (20 ml) en dioxano (100 ml), y la mixtura se purgó con argón durante 10 minutos. La mixtura se calentó a 100ºC durante 18 horas, se dejó enfriar y se pasó a través de alúmina activada (200 g) lavada a fondo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los lavados reunidos se evaporaron a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y HCl 2M (2 x 100 ml), se secó y se evaporó a sequedad. Se demostró que el producto obtenido (12 g) era 40% del material requerido por NMR y se utilizó sin purificación ulterior en las reacciones subsiguientes.
Paso 4
Preparación de éster isopropílico del ácido (R)-3-(piperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico 
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49 
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Una solución de éster isopropílico del ácido (R)-3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluoro-fenil)propanoico (12 g) en etanol (300 ml) que contenía 20% de hidróxido de paladio sobre carbón vegetal (2 g) se hidrogenó en un matraz lleno de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (10 g) que se utilizó sin purificación ulterior.
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Paso 5
Preparación de éster isopropílico del ácido (R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)-propanoico
50 
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,7 g) a una solución de éster isopropílico del ácido (R)-3-(piperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (10 g) y trietilamina (3,89 g) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mixtura de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se lavó luego con HCl 2M (2 x 50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (10 g) que se utilizó sin purificación ulterior.
Paso 6
Preparación de (R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanol 
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51 
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Se añadió hidruro de litio y aluminio (25 ml de una solución 1M en THF) gota a gota durante 15 minutos a una solución de éster isopropílico del ácido (R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)-propanoico (10 g) en THF (150 ml) a -10ºC. La mixtura de reacción se agitó a -10ºC durante 30 minutos, se añadió NaOH 2M (25 ml), se filtró la mixtura y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 2M (2 x 100 ml) y se secó. El residuo obtenido por la eliminación del disolvente se cromatografió en una columna Bond-Elut eluyendo con un gradiente de disolvente (80% acetato de etilo/isohexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título, rendimiento 2,2 g; NMR (d_{6}-DMSO): 0,95-1,2 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H).
Paso 7
Preparación del compuesto del título
Se añadió peryodinano Dess-Martin (1 g) a una solución de (R)-3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propanol (0,8 g) en diclorometano (40 ml) y la mixtura se agitó durante 1,5 horas. Se lavó la mixtura de reacción con NaOH 2M (2 x 20 ml) y se secó. La solución del compuesto del título en diclorometano se utilizó en las reacciones subsiguientes.
Método G (R)-3-(N-Metanosulfonilpiperidin-4-il)-3-fenilpropanol
52 
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Paso 1
Preparación del cloruro del ácido 3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propenoico
53 
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Se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina (1,06 ml) durante 10 minutos a una suspensión de ácido 3-(N-metanosulfonilpìperidin-4-il)propenoico (1,86 g) preparado a partir de N-metanosulfonilpiperidina-4-carboxaldehído [CAS 241134-35-0] de acuerdo con el paso 1 del Método F) en THF (20 ml) en una atmósfera de argón, y la mixtura se agitó durante 2 horas y se utilizó directamente en el paso 2.
Paso 2
Preparación de 1-[3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propenil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona 
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54 
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Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (8 ml de una solución 1M en THF) a una suspensión de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (1,52 g) en THF (20 ml) bajo argón a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 minutos, se dejó calentar a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos, después de lo cual se enfrió de nuevo a -10ºC. La solución del cloruro de ácido preparada en el paso 1 se añadió gota a gota y la mixtura de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se lavó con agua (100 ml). El extracto acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secaron los extractos de acetato de etilo y el residuo se pasó a través de una columna Biotage de 90 g, eluyendo con un gradiente de disolvente (50% acetato de etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano). Rendimiento 1,89 g; NMR (CDCl_{3}): 0,8 (d, 3H), 1,5-1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (d-d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
Paso 3
Preparación de (R)-1-[3-fenil-3-(metanosulfonil-piperidin-4-il)propionil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazoli- din-2-ona
55 
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Una mixtura de yoduro de cobre(I) (1,78 g) y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (1,41 ml) en THF (50 ml) se agitó bajo argón durante 1 hora, se enfrió luego a -78ºC y se añadió bromuro de fenilmagnesio (5,4 ml de una solución 1M en THF), y la mixtura se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1-[3-(N-metanosulfonilpiperidin-4-il)propenil]-(4S,5R)-3,4-di-metil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1,89 g) y triflato de dibutilboro (4,67 ml de una solución 1M en dietiléter) en THF (50 ml) durante 10 minutos y la mixtura de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se concentró y se filtró a través de un taco de sílice (50 g), se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los lavados en acetato de etilo se lavaron con HCl 2M (2 x 150 ml) y se secaron. El residuo obtenido después de eliminar el disolvente se pasó a través de una columna Biotage 90 g eluyendo con un gradiente de disolvente (50% acetato de etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) para dar el producto como un sólido amarillo, rendimiento 1,34 g; NMR (CDCl_{3}): 0,7 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d-d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 3H), 5,2 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,05-7,25 (m, 8H). MS: 484.
Paso 4
Preparación del compuesto del título
Una solución de (R)-1-[3-fenil-3-(metanosulfonil-piperidin-4-il)propionil]-(4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1,34 g) en THF (14 ml) se añadió a una solución de hidruro de litio y aluminio (2,77 ml de una solución 1M en THF) en THF (10 ml) a 0ºC, y la mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) cuidadosamente, y se añadieron luego THF (15 ml) y sulfato de magnesio sólido. La mixtura de reacción se filtró y el filtrado se pasó a través de una columna Biotage de 40 g eluida con un gradiente de disolvente (50% acetato de etilo/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 338 mg; NMR (CDCl_{3}): 1,15-1,25 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H); 1,95-2,10 (m,2H), 2,5 (m,2H), 2,6 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H).
Método H Preparación de 4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}piperidin-4-il)etil]sulfonil}pipe- ridina-1-carboxilato de bencilo 
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56
Paso 1
Preparación de 4-(acetiltio)piperidina-1-carboxilato de bencilo
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,47 ml) a una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (9,4 g) en diclorometano (140 ml) que contenía trietil-amina (11,2 ml) a 0ºC bajo argón, y la mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2 x 200 ml) y se secó. Se evaporó el disolvente a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadió tioacetato de potasio (9,14 g). La mixtura se calentó a 90ºC durante 3 horas, se dejó enfriar y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (300 ml), con salmuera (200 ml), y se secó. El residuo obtenido después de eliminación del disolvente se purificó en una columna de sílice Biotage de 350 g eluyendo con un gradiente de disolvente de isohexano:20% acetato de etilo/isohexano para dar el producto, rendimiento 8,07 g, LC-MS M^{+}-Acetil 250. NMR (CDCl_{3}): 1,58 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,94 (2H, d), 5,12 (3H, s), 7,32 (5H, m).
Paso 2
Preparación de 4-mercaptopiperidina-1-carboxilato de bencilo
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio (2,08 g) en porciones a una solución de 4-(acetiltio)piperidina-1-carboxilato de bencilo (8,07 g) en metanol (135 ml) a 0ºC. La mixtura de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió borohidruro de sodio adicional (1,04 g) y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mixtura de reacción se evaporó a un volumen pequeño y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución de ácido cítrico al 10% (50 ml). La capa de diclorometano se recogió y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó. El residuo obtenido al eliminar el disolvente se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mixtura de acetato de etilo e isohexano (1:5) para dar el producto como un aceite amarillo, rendimiento 5,09 g, LC-MS MH^{+} 252. NMR (CDCl_{3}): 1,56 (3H, m), 1,98 (2H, d), 2,96 (3H, m), 4,04 (2H, d), 3,94 (2H, d), 5,12 (3H, s), 7,34 (5H, m).
Paso 3
Preparación de 4-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]-piperidin-4-il}sulfonil)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4-mercaptopiperidina-1-carboxilato de bencilo (2,51 g) en DMF (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (440 mg de una dispersión al 50% en aceite mineral) en DMF (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón y se dejó calentar a la temperatura ambiente, después de lo cual se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 4-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,82 g) en DMF (10 ml) y la mixtura se agitó durante 16 horas y se evaporó luego a sequedad. El residuo obtenido después de eliminar el disolvente se disolvió en diclorometano (50 ml) y se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió ácido meta-cloroperbenzoico sólido en porciones. La mixtura se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se añadió diclorometano (200 ml) y la mixtura se lavó con NaOH 2M (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó. El residuo obtenido después de eliminar el disolvente se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolvente constituido por 50% acetato de etilo/isohexano hasta 70% acetato de etilo/isohexano. El producto se obtuvo como un aceite incoloro, rendimiento 2,02 g, LC-MS MH^{+} 395.
Paso 4
Preparación de 4-[(2-piperidin-4-iletil)-sulfonil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
60
Una solución de 4-[2-({1-[(benciloxi)carbonil]-piperidin-4-il}sulfonil)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,02 g) en HCl 4M en dioxano (41 ml) se agitó durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en NaOH 2M (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se recogieron los componentes orgánicos y se secaron, y después de evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un sólido blanquecino, rendimiento 1,41 g, LC-MS MH^{+} 395. NMR (CDCl_{3}): 1,31 (3H, m), 1,57-1,96 (6H, m), 2,09 (2H, d), 2,68 (2H, t), 2,78-3,01 (6H, m), 3,22 (1H, d), 4,36 (2H, br m), 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, m).
Paso 5
Preparación del compuesto del título
Se añadió MP-triacetoxiborohidruro (3,58 g) a una mixtura de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanal (1,3 g) (Método A) y 4-[(2-piperidin-4-iletil)sulfonil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (1,41 g) (Paso 4) en diclorometano (36 ml) y la mixtura se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol al 10% en diclorometano (20 ml), y las fases orgánicas reunidas se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó en la ISCO asociada [sic] (sílice, 120 g) utilizando un gradiente de disolvente acetato de etilo:20% metanol/acetato de etilo para dar el compuesto de título como una espuma blanca, rendimiento 1,52 g, LC-MS MH^{+} 703. NMR (CDCl_{3}) 1,30 (3H, m), 1,62-3,34 (15H, m), 2,78-3,00 (9H, m), 3,02 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,62-6,78 (3H, m), 7,34 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,84 (2H, d).
Utilizando el método descrito en el paso 5 con (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]propanal como materia prima (Método G, seguido por oxidación Dess-Martin como se describe en el método F, paso 7) se obtiene 4-{[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[1-metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}piperidin-4-il)-etil]sulfonil}piperidina-1-carboxilato de bencilo, LC-MS MH^{+} 710. NMR (CDCl_{3}) 1,16-2,24 (22H, m), 2,38 (1H, t), 2,50 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,74-3,04 (7H, m), 3,72 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,36 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,62 (3H, m), 7,36 (5H, m).
Método I Preparación de cloruro de 2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]propil}-4-piperidinil)-etanosulfonilo
61
Paso 1
Preparación de 4-[2-(acetilsulfanil)etil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-(2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-etil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (15,34 g, 40 mmol) en THF seco (100 ml), bajo argón se añadió tioacetato de potasio (4,57 g, 40 mmol) y la mixtura se calentó a 50ºC durante 2 horas, con formación de un precipitado blanco. Se añadió MTBE (100 ml), se filtró la suspensión y la torta del filtro se lavó con MTBE adicional. Los filtrados reunidos se purificaron por cromatografía sobre sílice (50 g, 0-20% EtOAc/iso-hexano como eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo móvil, 8,91 g, rendimiento 78%. NMR (CDCl_{3}) 1,04 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,01 (m, 2H); MS: 188 (M+H-BOC)^{+}.
Paso 2
Preparación de cloruro de 4-[2-(acetilsulfanil)-etil]piperidinio 
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63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 4-[2-(acetilsulfanil)etil]-1-piperidina-carboxilato de terc-butilo (8,91 g, 31,00 mmol) en HCl al 10%/
metanol (25 ml) y la solución se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo, 6,10 g, rendimiento 88%; NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta/ppm: 1,81 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (q, 4H), 3,43 (d, 4H), 4,30 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 9,41 (br s, 1H). MS: 188 (MH^{+}).
Paso 2
Preparación de S-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-piperidinil)-etil]-etanotio- ato 
\vskip1.000000\baselineskip
64
A una solución de cloruro de 4-[2-(acetilsulfanil)-etil]piperidinio (3,39 g, 15,2 mmol) y (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanal (4,90 g, 15,2 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (3,22 g, 15,2 mmol) y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron anhídrido acético (10 ml) y trietilamina (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se separó después la capa orgánica y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml), se secó y se purificó por cromatografía sobre sílice (90 g, 0-20% EtOH/EtOAC como eluyente) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, 3,66 g, rendimiento 49%; NMR (400 Mz, CDCl_{3}), \delta/ppm: 1,26 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,52 (q, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,80 (d, 2H); MS: 496 (MH)^{+}.
Paso 3
Preparación del compuesto del título
Una solución de etanotioato de S-[2-(1-{(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-propil}-4-piperidinil)etilo] (539 mg, 1,09 mmol) en AcOH (5 ml)/agua (0,5 ml) se enfrió a 0ºC y se borboteó cloro a través de la solución durante 5 minutos, seguido por argón. Se evaporaron los disolventes y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 50 ml), se redisolvió en diclorometano (100 ml)/isohexano (100 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma blanca, 553 mg, rendimiento 97%; MS: 520, 522 (MH)^{+} (isótopos de Cl).
Ejemplo 7
La capacidad de los compuestos para inhibir la fijación de MIP-1\alpha se evaluó por un ensayo de fijación de radioligandos in Vitro. Se prepararon membranas a partir de células de ovario de hámster chino que expresaban el receptor CCR5 humano recombinante. Estas membranas se incubaron con MIP-1\alpha yodado 0,1 nM, perlas de centelleo por proximidad y diversas concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 pocillos. La cantidad de MIP-1\alpha yodado fijada al receptor se determinó por recuento de centelleo. Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos y se calculó la concentración del compuesto que desplazaba el 50% del MIP-1\alpha yodado fijado (CI_{50}). Ciertos compuestos de fórmula (I) tienen un valor CI_{50} menor que 50 \muM.
Los resultados de este ensayo para ciertos compuestos de la invención se presentan en la Tabla IV. En la Tabla IV se presentan los resultados como valores Pci50. Un valor Pci50 es el logaritmo negativo (en base 10) del resultado CI_{50}, por lo que un valor CI50 de 1 \muM (es decir 1 x 10^{-6}M) da un valor Pci50 de 6. Si un compuesto se ensayó más de una vez, entonces los datos presentados a continuación son la media de los resultados de los ensayos de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA IV
65 
\newpage
Esquema 1
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o heterociclilo enlazado a C.
66
i
Reacción de Wittig (v.g. LHDMS, fosfonoacetato de trietilo)
ii
Hidrogenación catalítica (v.g. H_{2}, Pd/C al 10%)
iii
Reducción (v.g. LAH)
iv
Oxidación (v.g. oxidación Dess-Martin)
v \hskip0,65cm Aminación reductora con 67 (v.g. utilizando triacetoxiborohidruro de sodio).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o heterociclilo enlazado a C.
68
i
Hidrólisis con base (v.g. LiOH, MeOH/H_{2}O)
ii
MeMgCl, R^{3}MgBr, Et_{2}O
iii \hskip0,45cm Aminación reductora 69 en presencia de tetraisopropóxido de titanio (v.g. utili-
{}\hskip1,4cm zando triacetoxiborohidruro de sodio)
Esquema 3
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo, heteroarilo, heterociclilo o NR^{13}C(O)R^{14}.
70
en donde L es un grupo activado, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
71
en donde L^{1} es un halógeno, un éster activado o un complejo formado con una carbodiimida.
\newpage
Esquema 5
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es NR^{13}C(O)R^{14}
72
i
Aminación reductora (si R^{3} es H puede utilizarse triacetoxiborohidruro de sodio; si R^{3} es alquilo puede utilizarse tetra-isopropóxido de titanio y triacetoxiborohidruro de sodio)
ii
Desprotección (v.g. TFA)
iii
Formación de enlace amida (v.g. mediada por cloruro de ácido, éster activo o carbodiimida)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es piperazina.
73
i
Conversión de un OH en un grupo lábil (v.g. cloruro de tosilo (L^{2} es tosilato) o cloruro de mesilo (L^{2} es mesilato))
ii \hskip0,55cm Reacción de desplazamiento con 74 (v.g. en presencia de trietilamina)
iii
Cloruro de mesilo, DCM 0ºC
iv
Reacción de desplazamiento con piperazina mono-protegida (P es un grupo protector)
v
Reacción de desplazamiento con piperazina sustituida en R
vi
Desprotección (TFA para BOC, hidrogenación para Cbz)
vii
Dependiendo de R, acilación, sulfonilación, alquilación, aminación reductora
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
Para preparar compuestos de la invención, por ejemplo en los que R^{1} es arilo o piperidina.
75
i \hskip0,67cm Activación del grupo ácido y acoplamiento con adyuvante quiral (v.g. SOCl_{2}, 76
ii
Adición en 1,4 de organocuprato (v.g. R^{2}MgBr, Cu(I)I, TMEDA, triflato de di-butilboro)
iii
Reducción (v.g. hidruro de litio y aluminio)
iv
Dibal
v
Oxidación (v.g., reactivo Dess-Martin)
vi
Aminación reductora (v.g. con triacetoxiborohidruro de sodio)

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
77
en la cual:
A está ausente o es (CH_{2})_{2};
R^{1} es C(O)NR^{10}R^{11}, C(O)_{2}R^{12}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{16}R^{17}, NR^{18}C(O)_{2}R^{19}, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R^{10}, R^{13}, R^{15}, R^{16} y R^{18} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{11}, R^{12}, R^{14}, R^{17} y R^{19} son alquilo C_{1-8} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} (sustituido opcionalmente con halo), cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi), arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} (sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo de fenilo, cicloalquenilo C_{5-7} o heterociclilo (sustituido a su vez opcionalmente con oxo, C(O)(alquilo C_{1-6}), S(O)_{k}(alquilo C_{1-6}), halo o alquilo C_{1-4}); o R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{17} pueden ser también hidrógeno;
o R^{10} y R^{11}, y/o R^{16} y R^{17} pueden estar unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6}, S(O)_{l}(alquilo C_{1-6}) o C(O)(alquilo C_{1-6});
R^{2} es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7};
R^{3} es H o alquilo C_{1-4};
R^{4} es heterociclilo;
n es 1, 2 ó 3;
los restos arilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente de modo independiente con uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(O)NR^{20}R^{21}, NR^{22}R^{23}, NR^{24}C(O)R^{25}, NR^{26}C(O)NR^{27}R^{28}, S(O)_{2}NR^{29}R^{30}, NR^{31}S(O)_{2}R^{32}, C(O)NR^{33}R^{34}, CO_{2}R^{36}, NR^{37}CO_{2}R^{38}, S(O)_{q}R^{39}, OS(O)_{2}R^{49}, alquilo C_{1-6} (opcionalmente monosustituido con S(O)_{2}
R^{50} o C(O)NR^{51}R^{52}), alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo (C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, fenilo, fenil-alquilo(C_{1-4}), fenoxi, feniltio, fenil-S(O), fenil-S(O)_{2}, fenil-(alcoxi (C_{1-4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1-4}), heteroariloxi o heteroaril-alcoxi (C_{1-4}); en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
a no ser que se indique otra cosa, heterociclilo está sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6} [sustituido opcionalmente con fenilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})} o heteroarilo {que está sustituido opcionalmente a su vez con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}], fenilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, OCF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}
(alquilo C_{1-4})}, heteroarilo {sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro, CF_{3}, (alquilo C_{1-4})C(O)NH, S(O)_{2}NH_{2}, alquiltio C_{1-4}, S(O)(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}(alquilo C_{1-4})}, S(O)_{2}NR^{40}R^{41}, C(O)R^{42}, C(O)_{2}(alquilo C_{1-6}) (tal como terc-butoxicarbonilo), C(O)_{2}(fenil(alquilo C_{1-2})) (tal como benciloxicarbonilo), C(O)NHR^{43}, S(O)_{2}R^{44}, NHS(O)_{2}NHR^{45}, NHC(O)R^{46}, NHC(O)NHR^{47} o NHS(O)_{2}R^{48}, con la condición de que ninguno de estos cuatro sustituyentes está enlazado a un nitrógeno de anillo;
k, l y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
R^{20}, R^{22}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{37}, R^{40}, y R^{51} son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{32}, R^{34}, R^{36}, R^{38}, R^{39}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, y R^{52} son, independientemente, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los restos fenilo y heteroarilo que preceden inmediatamente están sustituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo C_{1-4}), S(O)(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NH_{2}, C(O)NH(alquilo C_{1-4}), C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHC(O)(alquilo C_{1-4}), NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), CF_{3} u OCF_{3};
R^{21}, R^{23}, R^{25}, R^{28}, R^{30}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{52} pueden ser adicionalmente hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} es NR^{13}C(O)R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son como se indica en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el cual R^{1} es heterociclilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con halo o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{4} es heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6} (sustituido a su vez opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C_{1-4}), alquenilo C_{2-4}, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), CH(O), S(O)_{2}(haloalquilo C_{1-4}), C(O)(alquilo C_{1-4}), C(O)(cicloalquilo C_{3-6}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, C(O)NH_{2}, C(O)N(alquilo C_{1-4})_{2} o NHC(O)(alquilo C_{1-4}).
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual heterociclilo es piperidinilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, morfolinilo, 2,5-dihidropirrolilo, azetidinilo, 1,4-oxePanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 8-azaspiro-[4.5]decanilo o 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A está ausente.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual n es 2.
11. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
i.
Cuando R^{1} es un heterociclo enlazado a N opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto R^{1}H (en el cual el H se encuentra en un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico) en donde R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado;
ii.
cuando R^{3} es hidrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
79
\quad
en donde R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV):
80
\quad
en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1, en presencia de NaBH(OAc)_{3} (en donde Ac es C(O)CH_{3}) en un disolvente adecuado a la temperatura ambiente; o,
iii.
cuando R^{3} es hidrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (III):
81
\quad
en donde R^{4}, n, A y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V):
82
\quad
en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo lábil activado, en presencia de una base, en un disolvente adecuado a una temperatura de 60ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, para uso como medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
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