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TW200524861A - Method for catalyzing amidation reactions - Google Patents

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TW200524861A
TW200524861A TW093127175A TW93127175A TW200524861A TW 200524861 A TW200524861 A TW 200524861A TW 093127175 A TW093127175 A TW 093127175A TW 93127175 A TW93127175 A TW 93127175A TW 200524861 A TW200524861 A TW 200524861A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW093127175A
Other languages
English (en)
Inventor
Vikram Gurudath Kalthod
Rajappa Vaidyanathan
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
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Description

200524861 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關催化醯胺化反應的方法。本發明的方法 特別地可用於催化酷咪嗤類化合物（imidazolides )與胺 形成醯胺的反應，其可進一步反應以形成可使用於治療哺 乳動物之不正常細胞生長（例如癌）的吲哚啉酮化合物。 ~ 【先前技術】 ^
W 醯胺可藉由反應羧酸反應物與胺以形成對應醯胺而製 備。時常方便地使用適當離去基R置換羧酸的羥基部分以 形成-C(O) R部分，或使用具有- C(O) R部分而非酸基 之起始反應物，及反應包含此-c ( 0 ) R種類與胺以形成 醯胺。然而，與以對應殘酸起始之反應比較、該醜胺化反 應可料想不到地和不利地慢。因此’需要增加從具有-c ( 〇)R (其中R爲離去基）的反應物形成醯胺的速率之方 法。 · 【發明內容】 槪述 在一個具體實施例中，本發明提供一種製備式2化合 物的方法
2 其中R1選自C】-】2院基、C3_]2環烷基、c2.】2雜環和 -4 - 200524861 (2) C6-12芳基，和R1任意經從1到6個R3基取代； R3各自獨立地選自C】_】2烷基、Cm2烷氧基、C3_】2 環烷基、C6_i2芳基、包含1到3個選自N、S和0原子之 (：2_]2雜環基、C6q2芳氧基、Cm烷芳基、C6_12烷芳氧基 、鹵素、三鹵甲基、-S(0)R4、-S02NR4R5、-S03R4、-SR4 、-no2、-nr4r5、-oh、-cn、-c(o)r4、-oc(o)r4、- NR4C(0)R5、-(CH2)nC02R4 和- CONR4R5 ; R4和R5獨立地選自氫、C】_12烷基、C】」2氰烷基、 C5-12環烷基、C6.12芳基、包含1到3個選自N、S和0 原子之C2_12雜環基、或在基-NR4R5中，R4和R5可合倂 形成一種除R4和R5鍵結至其的氮原子之外任意地包含從 1到3個選自Ν、Ο或S的原子之四-、五-或六-員雜環； R6選自-NR8(CH2)mR9和-NRWR1 1，其先決條件爲任 意地一到二個之CH2基可被-OH或鹵素取代； R8爲氫或Cm2烷基； R9 選自 NRMR1 1、-OH、-C(0)R12、C6_12 芳基、C6_I2 院方基、C6-12芳氧基、C6_12院芳氧基、Cj_i2院氧基、包 含1到3個選自N、S和0原子之C2.12雜環、-N + (0_)Riq 和-N H C (Ο ) R 13 ; R1G和R11獨立地選自氫、烷基、Ci.12氰烷基、 C3.12環烷基、C6.12芳基、和包含1到3個選自N、S和 〇原子之C2_12雜環；或R1G和R11可合倂形成一種除R1G 和R 1 1鍵結至其的氮原子之外任意地包含從1到3個選自 N、0或S的原子之四-、五-或六-員雜環基，其先決條件 200524861 (3) 爲由R1()和R11形成的雜環基可任意地被R4取代； R12選自-OH、C】.12烷氧基、C6_12烷芳基和C6_I2芳 氧基； R13選自烷基、Cm2 _烷基和C6.12芳烷基；η 爲0、1或2 ;和 m 爲 1、2、3 或 4， 該方法包含在加入的C02存在下，反應式1化合物與 式3化合物 〇 + HR6 1 3 其中R1和R6如上述所定義，和R2選自 〜ά Hi
和R2任意地經1到6個獨立地選自鹵素、C ι -6烷基 、Ch6烷氧基、C6_12芳基、（：6.12芳氧基、C6_】2烷芳基、-NHC(0)R14和- C(0)0R14取代，其中RM爲氫或C】_6烷基 ，以形成式2的化合物。 -6 - 200524861 (4) 在此具體實施例的一特殊觀點中，R1經至少一個式-C(0)R4 的 R3 基取代，其中 R6 爲-NH(CH2)mR9 或-NHR11， 和反應式1化合物與式3化合物的步驟包含： (i )形成式4的中間物，如果R6爲-NH(CH2)nlR9或 式5的中間物，如果R6爲NHR1 1
其中 R1’表示沒有至少一個式-C(0)R4的R3基之Ri 部分；和 (i i )水解中間物的亞胺部分以形成式2的化合物。 在此具體實施例之另一特殊觀點中，R1具有式
K、L和Μ之一爲C及基- C(O) R6鍵結至其，和其 他之K、L和Μ獨立選自CR3、CR32、N、NR3、Ο和S; 和 P爲0、1或2。 在此特殊觀點中，較佳
部分選自 200524861 (5)
在此具體實施例之另一特殊觀點中，式2的化合物選 白
NH(CH2)mR9，和 R9 選自-NR1GRH、Cm 芳基，包含 1 到 3個選自N、S和Ο原子之C2.12雜環基。 在此具體實施例之另一特殊觀點中’ r6選自 -NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2NHCH2CH3、 -NHCH2CH2NH2 和-NHCH2(C6H5)。 在此具體實施例的進一步觀點中，該方法進_步纟也包 含反應式2化合物與式6化合物， 200524861
其中R15、R16、R17和R18獨立地選自氫、Cm2烷基 、（^_12烷氧基、C3_12環烷基、C6_12芳基、包含1到3個 選自N、S和0原子之C2_】2雜環基、06.12芳氧基、C6_]2 芳烷基、C6_I2烷芳氧基、鹵素、三鹵甲基、-3(0)114、-S02NR4R5、-S03R4、-SR4、-N〇2、-NR4R5、-OH、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-NHC(0)R4、-(CH2)nC02R4 和-CONR4R5 ； 以形成一種式7之化合物
在此具體實施例之一特殊觀點中，式7之化合物選自
在此具體實施例之一特殊觀點中，所加的C 02之量有 -9- 200524861 (7) 效減少式1化合物與式3化合物之反應時間t! /2到不大於 7 5 %，較佳不大於6 0 %，更佳不大於5 0 %之在加入的 C 〇2不存在下之對應反應的反應時間t! /2。如使用在本文 中，術語t W2指示反應到達的5 0 %完成所需時間的量。 在此具體實施例之另一 #殊觀點中，式1化合物與式 3化合物的反應在至少一種溶劑中，和至少一部分加入的 C〇2係藉由將C02導入溶劑中所提供的。在此觀點中， C〇2可引進淨溶劑內或引進包含化合物1和3之一或兩者 之溶劑內。 在另一具體實施例中，本發明提供一種製備式8化合 物的方法，
# Φ φ R6選自-NH ( CH2 ) mR9和-NHR11，其先決條件爲任 意地一到二個之CH2基可被-OH或鹵素取代； R9 選自 NR1QR】 2、C6-】2 芳基、C6-】2 ， 烷芳基、0：6.12芳氧基、C6_12烷芳氧基、Ci_12烷氧基、包 瓤 含1到3個選自N、S和0原子之C2_12雜環、-N + (〇-)R1() 和-nhc(o)r13 ; R10和R11獨立地選自氫、Ci.12烷基、（^.ϊ2氰烷基、 c 3 -】2環烷基、c 6 _】2芳基、和包含〗到3個選自N、S和 -10- 200524861 (8) 〇原子之C2_]2雜環；或R]()和R]]可合倂形成一種除Rn 和R1 1鍵結至其的氮原子之外任意地包含從1到3個選自 N、Ο或S的原子之四-、五-或六-員雜環基，其先決條件 爲由 R]()和Ru形成的雜環基可任意地被Cm2烷基、 (^_12氰烷基、C5_I2環烷基、C6_12芳基、包含1到3個選 自N、S和Ο原子之C2_]2雜環基取代； R12選自-OH、Cm2烷氧基，C6_12烷芳基和C6_12芳 氧基； R13選自Ci-12院基、Ci_12鹵院基和C6-12芳院基；及 m 爲 1，2，3 或 4， 該方法包含在加入的C02存在下，反應式9化合物與 式3化合物
和R2選自 -11 - 200524861 (9)
及R2任意地經1到6個獨立地選自鹵素、C! 4烷基 、Ci.6烷氧基、C6_12芳基、芳氧基、〇6_12烷芳基、_ NHC(〇)Rm和-C(〇)〇R14取代，其中Rl4爲氫或c】_6烷基 以形成式8的化合物。 在此具體實施例的一特 式3化合物的步驟包含： (i )形成式]0的中間 式1 1的中間物，如果R6爲 殊觀點中，反應式9化合物與 物，如果R6爲-NH(CH2)mR9或 NHR1 1
(ii )水解中間物的亞胺部分以形成式8的化合物 -12- 200524861 (10) 在此具體實施例之另一特殊觀點中，R6選自 -NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-nhch2ch2nhch2ch3、 -NHCH2CH2NH2 和-NHCH2(C6H5)。 在此具體實施例的另一觀點中，該方法進一步地包含 反應式8、1 0或1 1的化合物與式6之化合物， R15
其中R 15、R 16、R17和R 18獨立地選自氫、C】-】2院基 、Cm2烷氧基、C3_12環烷基、C6_12芳基、包含1到3個 選自N、S和Ο原子之02.12雜環基、C6_I2芳氧基、C6-12 烷芳基、C6_】2烷芳氧基、鹵素、三鹵甲基、S(0)R4、-S02NR4R5、-S03R4、SR4、-N02、-NR4R5、-OH、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-NHC(0)R4、-(CH2)nC02R4 和_ C〇NR4R5 ; 以形成一種式1 2化合物
在此具體實施例之一特殊觀點中，式1 2的化合物選 白 -13- 200524861 (11)
在此具體實施例之另一特殊觀點中，所加的C ο 2之量 有效減少式9化合物與式3化合物之反應時間tl/2到不大 於75%，較佳不大於60%，更佳不大於50%之在加入的 C02不存在下之對應反應的反應時間tl/2。 在此具體實施例之另一特殊觀點中，式1化合物與式 3的化合物的反應在至少一種溶劑中，和藉由將C02導入 溶劑中提供至少一部分之加入的C Ο 2下進行。在此觀點中 ，C02可引進淨溶劑內或引進包含化合物9和3之一或兩 者之溶劑。 在另一具體實施例中，本發明提供一種製備式1 3化 合物的方法，
其中 R]^g-NHCH2CH2N(CH2CH3)2、 200524861 (12) -NHCH2CH2NHCH2CH3、-NHCH2CH2NH2 和-NHCH2(C6H5) 該方法包含在加入之co2存在下，反應式14化合物 與式1 5化合物，
以形成式1 3的化合物。 在此具體實施例的一特殊觀點中，反應式1 4化合物 與式1 5化合物的步驟包含： (i )形成一種式1 6的中間物
其中Rl9’表示用一種移走氮-鍵結之氫以適應亞胺鍵 之R 1 9基；和 (ϋ )水解中間物的亞胺部分以形成式1 3的化合物 在此具體實施例之另一特殊觀點中，該方法進一步地 包含反應式1 3或1 6的化合物與式1 7之化合物， -15- 200524861 (13)
以形成式1 8之化合物
在此具體實施例之另一特殊觀點中，所加的C02之量 有效減少式1 4化合物與式1 5化合物之反應時間tl/2到不 大於75%，較佳不大於60%，更佳不大於50%之在加入 的C02不存在下之對應反應的反應時間t]/2。 在此具體實施例之另一特殊觀點中，式14之化合物 與式1 5的化合物的反應在至少一種溶劑中，和藉由將 C Ο 2導入溶劑中提供至少一部分之加入的C Ο 2下進行。在 此觀點中，C02可引進淨溶劑內或引進包含化合物1和3 之一或兩者之溶劑。 在另一具體實施例中，本發明提供一種式20之化合 物
-16- 200524861 (14) 或其鹽，較佳醫藥上可接受的鹽，或水合物。 在另一具體實施例中，本發明提供一種式2 1之化合
或其鹽，較佳醫藥上可接受的鹽，或水合物。 在另一具體實施例中，本發明提供一種式22之化合
h3c
22 或其鹽，較佳醫藥上可接受的鹽，或水合物。 在另一具體實施例中，本發明提供一種式23之化合
或其鹽，較佳醫藥上可接受的鹽，或水合物。 定義 術語“鹵基”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 表示氯基、氯基、漠基或碘:基。較佳鹵基爲龜基、氯基和 -17- 200524861 (15) 溴基。 術s吾烷基’’，如使用在本文中，除非另有指示，否則 包括具有直鏈或分枝部分的飽和單價烴基。 術語“烯基’，，如使用在本文中，除非另有指示，否則 _ 包括具有至少〜個碳_碳雙鍵之烷基部分，其中烷基如上 - 述所定義和包括該烯基部分的E和Z異構物。 〜 術語“炔基”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 、 包括具有至少一個碳-碳參鍵之烷基部分，其中院基如上 述所定義。 _ 術語“烷氧基”，如使用在本文中，除非另有指示，否 則包括〇 -烷基，其中烷基如上述所定義。 術語“環烷基”，如使用在本文中，除非另有指示否則 係指非芳族飽和或部份地飽和之單環或稠合、螺或非稠合 二環或三環烴，在本文中係指包含總數爲從3到1 〇個碳 原子，較佳5_8個環碳原子。典型的環院基包括具有從3-7個，較佳3 - 6個，碳原子的單環，例如環丙基、環丁基 馨 、環戊基、環己基、環庚基等等。環烷基之說明例衍生自 (但不限制於）下列：
-18- 200524861 (16) 術語“芳基”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 包括藉由移除一個氫而衍生自芳族烴之有機基，例如苯基 或萘基。 術語“ C2 ^ 2雜環”，如使用在本文中，除非另有指示 ，否則包括芳族和非芳族雜環基，其包含一到三個各選自 〇、S和N之雜原子，其中各雜環基在其環系中具有從2_ 1 2個原子’且其先決條件爲該基團的環不包含二個相 鄰的0或S原子。非芳族雜環基包括在其環系中只有3 個原子之基，但芳族雜環基在其環系中必須具有至少5個 原子。該等雜環基包括苯並-稠合環系。4 -員雜環基的一 個例子爲吖丁啶基（衍生自從吖丁啶）。5 -員雜環基的一 個例子爲哮卩坐基及1 〇 -貝雜環基的一個例子爲卩奎啉基。非 芳族雜環基的例子爲吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基 、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻喃基（ thiopyranyl)、哌啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、噻噁院 基、哌畊基、吖丁啶基、氧雜環丁基、硫雜環丁基（ thietany 1 )、局 定基、氧 B半（0Xepanyl)、硫 π半（ thiepanyl)、氧氮呼基、二氮呼基、硫氮呷基、 四氫卩比Π疋基、2 -批咯啉基、3 -卩比略啉基、巧丨D朵啉基、2 Η _ 哌喃基、4Η-哌喃基、二噁烷基（dioxanyl ) 、:I，3-二噁茂 院基（di〇x〇lanyl )、吡唑啉基、二硫烷基（dithianyl ) 、二硫茂烷基（dithiolanyl )、二氫哌喃基、二氫噻吩基 、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3 _氮雜 二環〔3·1.〇〕己基、3-氮雜二環〔〕庚烷基、3H_吲 -19- 200524861 (17) 哚基和D奎畊基。芳族雜環基之例子爲吡啶基、咪唑基、嘧 啶基、吡唑基、三唑基、吡哄基、四唑基、呋喃基、噻吩 基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、D奎 啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、哮 啉基、吲唑基、吲畊基、呔哄基、嗒哄基、三D井基、異吲 哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱啶基 、苯並呋咱啶基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基 、口奎唑啉基、喹喏啉基、暸啶基、和呋喃並吡啶基„。前述 基團，當衍生自上列基團時，可爲C-連接，或N-連接， 其中該等爲可能的話。例如，得自吡咯的基可爲吡咯-1-基（N-連接）或吡咯-3-基（C-連接）。進一步地，得自 咪哗的基可爲咪嗤-1-基（N·連接）或眯D坐-2 -基（C -連接 )。雜環可在任何的環碳、硫或氮原子（等）上每環任意 地經一到二個酮基取代。其中2個環碳原孑經酮基部分取 代之雜環基的一個例子爲1，1 -二酮基-硫嗎福啉基。雜環 基的其他說明例衍生自（但不限制於）下列： 200524861 (18)
除非另有指示，否則術語“酮基”係指=0。. 術語“醫藥上可接受的鹽”，如使用在本文中，除非另 有指示，否則包括可存在於化合物的酸性或鹼性基之鹽。 本性爲鹼性的化合物能夠與各種無機和有機酸形成廣泛的 鹽。 該等可用於製備該等鹼性化合物之醫藥上可接受的酸 加成鹽之酸爲該等形成非毒性的酸加成鹽者，也就是該等 包含醫藥上可接受的陰離子的鹽，例如乙酸鹽、苯磺酸鹽 、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽 溴酸鹽、乙一胺四乙酸纟丐、樟腦磺酸鹽（C a ni S y I a t e ) 、碳酸鹽、氯化物、克維拉酸鹽（Clavu]anate )、檸檬酸 鹽、二氫氯酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisly ate、依托酸鹽 -21 - 200524861 (19) (estolate )、乙基磺酸鹽（e s y 1 a t e )、乙基琥珀 反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷胺酸 醇醯基阿散酸鹽（glycollylarsanilate)、己基間苯 (hexyl resorcinate )、哈胺(hydrabaniine)、溴 鹽酸鹽、碘化物、乙基磺酸鹽（isothionate )、乳 乳糖醛酸鹽、月桂酸酯鹽、蘋果酸酯鹽、順丁烯二 扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、黏酸鹽（mucate 磺酸鹽（n a p s y 1 a t e )、硝酸鹽、油酸醋、草酸鹽、 酸鹽（pamoate )(雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛 pantothenate)、憐酸鹽/二碟酸鹽、聚半乳糖醒 polygalacturonate)、柳酸鹽、硬脂酸鹽、驗式乙 號拍酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8 -氯茶驗鹽（t )、甲苯磺酸鹽、triethiodode和戊酸鹽。 發明的詳細說明 下列的流程舉例說明本發明的各種具體實施例 和化合物。除非另有指示，否則在下列反應流程和 所用的變數如上述所定義。 流程1 流程1 酸鹽、 鹽、乙 二酸鹽 化氫、 酸鹽、 酸鹽、 )、萘 雙羥萘 酸鹽（ 酸鹽（ 酸鹽、 e 〇 c 1 a t e 之方法 討論中
-22- 200524861 (20)
在流程1中，一種具有離去基R2之式1化合物與胺 HR6反應，以形成式2的醯胺化合物。如流程U中所示 ，當式1的化合物在R1部分包括醛或酮基時，形成中間 物亞胺-醯胺4或5。在用以監測醯胺化反應的進展之典 型HP LC條件下，中間物4和5不被單離，但是被水解而 形成式2的醯胺。 式1的化合物爲市售商品，或從該等對應羧酸容易地 合成，例如，藉由羧酸與習知活化劑例如N . N，-羰基二咪 哗的反應。例如，式]a的化合物，其中R1 ’爲雜環基，可 藉由將POCh慢慢地加至二甲基甲醯胺接著加入適當雜環 ’其也可溶解在二甲基甲醯胺中而獲得。此反應更詳細地 描述且舉例在（例如）W Ο 0 1 / 6 0 8 1 4中，其揭示以引用之 方式合倂在本文中。 式1化合物與式3化合物的反應通常在極性非質子溶 齊!！中進行。非質子溶劑爲在正常反應條件下不將質子給予 至溶質的任何溶劑。極性溶劑爲該等具有電荷之非均勻分 -23- 200524861 (21) 佈者。通常他們包括從1到3個選自雜原子例如N，S或 〇的原子。可使用於方法中的極性非質子溶劑的例子爲醚 類例如四氫呋喃、乙醚、甲基三級丁基醚；腈溶劑例如乙 腈；和醯胺溶劑例如二甲基甲醯胺。較佳反應溶劑爲醚， 更佳溶劑爲四氫呋喃。也可使用溶劑的混合物。非質子極 性溶劑較佳具有從3 0 °C到1 3 0 °C ,更佳從5 0 °C到8 0 °C之 沸點。化合物1和3二者和溶劑一起進入反應容器內。反 應物可以任何順序加入。0.3到0.5莫耳/升的反應物濃度 是典型的，雖然一熟習該技藝者應了解反應可在不同濃度 下進行。反應可於0 °C高至直到溶劑之回流溫度的溫度下 進行。然而，較佳在25 t：到80°C的溫度下進行反應且機 械攪拌。反應的進展可藉由適當分析方法（例如HPLC ) 監測。醯胺2可藉由該熟習該技藝者已知的方法（例如， 例如，結晶、萃取處理和色層分析法）從反應混合物分離 〇 任思地’具有結構2 a的式2化合物可進一步與式6 之化合物反應以形成式7之化合物，如流程1 c所示。 200524861 (22) 流程1 b
反應可在溶液中進行，使用在反應化合物1和3的步 驟所使用的相同溶劑。反應可接著進行反應化合物1與化 合物3及然後加入化合物6。然而，最好化合物1、3和6 和溶劑一起進入反應容器內。反應物可以任何順序加入。 0.3到0.5莫耳/升的反應物濃度是典型的，雖然一熟習該 技藝者應了解反應可在不同濃度下進行。反應可於5 〇 °C 高至溶劑之回流溫度的溫度下進行。然而，最好在5 〇 到8 0 °C的溫度下進行反應且機械攪拌。反應的進展可藉 由適當分析方法（例如HP LC )監測。化合物7可藉由該 等熟習該技藝者已知的方法（如，例如，結晶、萃取處理 和色層为析法）k反應混合物分離。化合物7可藉由熟習 該技藝者已知的方法（例如再結晶作用）進一步純化，如 果需要。 如果需要式7的化合物可根據習知方法進一步反應以 形成鹽或衍生物。 -25- 200524861 (23) 流程2和3舉例說明本發明方法之特殊具體實施例。 流程2 流程2
任意地，式1 0、1 1或8的化合物可進一步與式6之 化合物反應以形成式1 2之化合物，如流程2 a所示以式8 之化合物開始。 -26- 200524861 (24) 流程2 a
流程3 H3c. Η、 .
流程3
任意地， 合物反應以形 1 3或1 6的化合物可進一步與式1 7之化 式1 8之化合物，如流程3 a所示，以式 1 3之化合物開始。 -27- 200524861 (25) 流程3 a
在顯示於流程1 b、2 a和3 a中之方法的特佳觀點 該方法分別地用以形成式7、1 2和1 8的吲哚啉酮化 。已發現許多的吲哚啉酮衍生物顯示醫藥活性。由於 蛋白質激梅活性之能力，他們已被建議治療很多情況 各種類型的癌、肥大細胞增多症、變應性相關的慢性 、糖尿病、自體身免疫失調、再狹窄、纖維化、牛皮 v ο η H i p p e 1 - L i n d a 11疾病、骨關節炎、類風濕性關節 血管生成、發炎性失調、免疫失調和心臟血管疾病。 化合物描述於，例如，美國專利第6，5 7 3，2 9 3號，和 公告號 WO 0 1 /3 7 820，公告於 200 1年 5月 31日； 0 1 /45 68 9，公告於 200 1 年 6 月 28 日；WO 02/08 1 466 告於2002年10月17日；WO 0 1 /090 1 03，公告於 年 II 月 29 曰；WO 01/090104，公告於 2001 年 11 J 曰；WO 01/90068，公告於 2001年 11月 29日；
中， 合物 調節 例如 鼻炎 癬、 炎、 該等 PCT WO ，公 200 1 弓29 WO 200524861 (26) 03 /0 1 5 60 8，公告於 20 03 年 2 月 27 日；WO 0 3 /04 5 3 0 7， 公告於2003年6月5日，WO 03 /03 5 009，公告於2 003 年5月1曰；WO 03/016305，公告於2003年2月27日 ;和同在申請之美國申請案續號1 0/3 67,0 0 8，申請於 2003年2月14日。這些參考的揭示其全文以引用之方式 合倂在本文中。 在特佳具體實施例中，式7、1 2或1 8的化合物係選
白
已令人驚訝地發現在上述反應流程中顯示C 02催化醯 胺化反應，顯著地增加反應速率。這個結果特別地料想不 到的，而醯胺化反應的C Ο 2催化作用沒有被報告，且c 0 2 可被預期與胺反應而形成胺基甲酸鹽’因此減慢醯胺化反 應。 co2可藉由任何方便的方法提供至反應。例如，全部 或部份的co2可提供至包含一或多種試劑和一溶劑的混合 物，或提供至淨溶劑中。c 0 2可以單一或多個等份在反應 之前、或在反應期間任何點，或連續地提供。C〇2可吹入 -29- 200524861 (27) 溶劑或混合物內，或反應可在C02壓力下進行，其先決條 件爲充份的co2溶解在催化有效的溶劑中或混合物中。在 一較佳方法中，C02吹入胺HR6或HR19在溶劑（例如 TH F )中的混合物內從1分鐘到幾個小時期間，較佳約1 5 分鐘，和接著加入起始物質。熟習該技藝者藉由監測反應 率可容易地決定何時充份的C Ο 2存在。當所提供的C Ο 2 的量增加時，反應速率到達最大値，超過該最大値提供額 外C02沒有效果。 在其他具體實施例中，本發明提供式20-23的化合物
和他們的鹽，較佳醫藥上可接受的鹽’和水合物。化 合物2 0 - 2 3可如下列實例所示合成。在亞胺和苯甲基部分 之間的波浪鍵表示意欲爲順式和反式組態二者。 -30- 200524861 (28) 式2 0 - 2 3的化合物能夠與各種無機和有機酸形成廣泛 的不同鹽。雖然該等鹽必須醫藥上對動物的投予是可接受 的，但在實務上時常令人想要的是最初以醫藥上無法接受 的鹽從反應混合物單離化合物，然後藉由以鹼試劑處理而 將後者轉換回到游離驗化合物和接著將後者游離驗轉換至 醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之酸加成鹽 係藉由在水溶劑介質或在適當的有機溶劑中以實質上相等 量的經選擇之礦物或有機酸（例如甲醇或乙醇）處理鹼化 合物而容易地製備。在小心蒸發溶劑時，所要固體鹽被快 速地獲得。所要的酸式鹽也可藉由將適當的礦物或有機酸 加到溶液中而從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱。 提供於下之實例和製備進一步地舉例說明且例證本發 明的化合物和製備該等化合物的方法。應了解本發明的範 圍不以任何方式被下列實例和製備的範圍限制。在下列實 例中，具有單一掌性中心的分子，除非另有指示，否則存 在消旋混合物。具有二或多個之掌性中心的分子’除非另 有指示，否則存在非鏡像異構物的消旋混合物。單一鏡像 異構物/非鏡像異構物可藉由該等熟習該藝者已知的方法 獲得。 【實施方式】 在下列實例和製備中，“Et”表示乙基，及“Ph”表示苯 基。 -31 - 200524861 (29) 實例1 - 1 0 在表1中所顯示的醚咪唑類化合物係從對應羧酸與 N.N，-羰基二咪唑的反應製備。所得之醚咪唑類化合物與 顯示在表1中的胺在有和沒有加入的二氧化碳之存在下反 應。典型的步驟如下。羧酸（6毫莫耳）和N，N ’ -羰基二 咪唑（CDI) ( 7.2毫莫耳）在四氫呋喃（THF ) ( 20毫 升）中的混合物於45 t下攪拌。當HP LC指示醚咪唑類 化合物完全轉化時，混合物在真空中濃縮至乾以除去所有 的C Ο 2。此包含醚咪唑類化合物和咪唑之混合物以！ 〇毫 升THF烯釋。在分開的燒瓶中，C〇2吹過的胺（7.8毫莫 耳，1 .3當量）在THF ( 1〇毫升）中的溶液15分鐘。此 溶液加‘入SI咪哇類化合物和咪D坐的溶液且於4 5 °c下攪祥 。反應以HPLC監測。對於未催化之反應，胺在1()毫升 THF中的溶液加至醚咪唑類化合物和咪唑在1 〇毫升四氫 呋喃中的溶液。對於實例1和2，催化和未催化之反應兩 者都加入3當量的胺至。該等產物以1 η和13 C NmR定性 及與文獻値比較。 表1槪述實例1-1 〇。 -32- 200524861 (30)
a tW2爲醯胺化反應以HPLC鹽測到達50%轉化所需 要的時間。b產物亞胺-醯胺在HPLC條件下水解至對應 醛-醯胺。e反應在3 3 0分鐘爲4 8 %完成。d反應在5 1 0 分鐘爲11%完成。e反應在275分鐘爲43%完成。f反 應30分鐘爲100%完成。g反應在1分鐘爲97%完成。h 反應在1分鐘爲34%完成和在10分鐘爲92%完成。1沒 有反應。 如下合成式2 I - 2 3的化合物。 -33- 200524861 (31) 實例1 1 N-苯甲基-5-甲醯基-2，4-二甲基]H-吡咯-3-羧醯胺
羥基苯並三唑（0.49克）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（7.45克）、三乙胺（5.74克） 、苯甲胺（3.20克）和乙腈（30毫升）加至5 00毫升3 頸圓底燒瓶中。所得溶液激烈地攪拌同時將在乙腈（2 0 毫升）中的 5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吼咯-3-羧酸（5.00 克）加入其中。混合物在N2大氣下於室溫攪拌三小時。 此時間之後，混合物以水、鹽水、飽和NaHC03稀釋，和 以50% NaOH溶液調節pH到> 10。水混合物然後以90% CH2Cl2/MeOH ( 2 x 2 5 0毫升）萃取。有機物經過硫酸鈉乾 燥和在真空中濃縮以產生淡橘色固體，其藉由吸氣過濾收 集和與冷乙腈洗滌。產物單離爲21%產率之灰白色固體 (1.45 克）。hNMRCDMSO-dJd 11.85 (s，lH)， 9·55 ( s，1H) ，8.1 1-8.08 ( m，1H ) ，7.3 4 · 7 · 2 2 ( m， 4H ) ，4.42 ( d，J = 6.1Hz，2H) ，2.38 ( s，3H ) ，2.33 (s，3H ) 。HRMS(ES)發現値 m/z 2 5 7.1 290 ( M + H+ ) C15H】6N202 + H 需要 257.1295。 -34- 200524861 (32) 實例1 2 N-苯甲基- 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺
羥基苯並三唑（0.35克）、1-(3 -二甲胺基丙基 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5.37克）、三乙胺（4.14 、苯甲胺（2.31克）和乙腈（20毫升）加至250毫 頸圓底燒瓶中。所得溶液激烈地攪拌同時將在乙腈 毫升）中的 2，4 -二甲基-1 Η 4比咯-3 -羧酸（3.0 0克） 其中。混合物在Ν2大氣下於室溫攪拌三小時。此時 後，混合物以水、鹽水、飽和NaHC03稀釋，：和以 NaOH溶液調節pH到> 10。水混合物然後以 CH2Cl2/MeOH ( 2 x25 0毫升）萃取。有機物經過硫酸 燥和在真空中濃縮以產生黃色油。粗物質進行色層分 Si〇2; 1%甲醇/二氯甲烷）以提供2.05克（42%)白 晶的產物。1H NMR(DMSO-d6) 5 10.53 (s，1H)， (t，J =6·1Ηζ，1H) ，7.33-7.29 (m，3H) ，7.24 (m’ 1H) ’ 6.33(s，1H) ，4.40(d，J = 6.0Hz， ’2.28(s，3H) ，2.09(s，3H) °HRMS(ES)發 m/z 229.1341 (M + H+ ) C14H16N2O1+H 需要 229.1332 實例1 3 3 - ( 1 Η -咪唑-I -基羰基）-2，4 -二甲基-1 Η -吡咯 -35- )-3, 克） :升3 (20 加入 閭之 50% 90 % 鈉乾 析（ 色結 7.5 4 -7.21 2Η ) 現値 200524861 (33) ο
羰基二咪唑（9·73克）、2,4-二甲基-1Η-吡咯-3· (6.96克）和四氫咲喃（150毫升）合倂在500毫升 燒瓶中且於4 5 °C攪祥三小時。在真空中濃縮溶液及 賸（2 5毫升）加至殘餘物中。過爐所得漿液以提供 克（77% )的產物。1H NMR ( DMSO-d6) (5 11.25 1H) ，8.02(s，lH) ，7.52(s，lH) ，7.05(s，
，6_57 ( s，1 H ) ，2.11 ( s，3H) ，1.95 ( s，3H HRMS ( ES)發現値 m/z 1 90.09 8 0 ( Μ +H+) C】〇H"N: 需要 190.0987。 而本發明已經參考特定和較佳具體實施例舉例說 該等熟習該技藝者應知經過本發明的例行實驗和練-習 行變化和修正。因此，本發明不意欲被前述說明限制 是由所附申請專利範圍和他們的同等物定義。 •羧酸 圓底 將乙 7.28 (s， 1H ) )° 3〇 + H 明， 可進 ，而 -36-

Claims (1)

  1. 200524861 (1) 十、申請專利範圍 1·一種製備式2化合物的方法， 〇 I 2 其中R1選自Cu烷基、C3 】2環烷基 和C6.】2芳基’和R1任意經從1到6個R3塞 R3各自獨立地選自Cl_12烷基、Cl_12 環院基、C 6 _ ] 2芳基、包含1到3個選自N、 C2-12雜環基、06.12芳氧基、c6 — I2院芳基、 、鹵素、三鹵甲基、-SCCOR4、-S〇2NR4R5、 、-N 〇 2、- N R 4 R5、一 〇 η、- C N、- C (Ο ) R 4、 NR4C(0)R5、-(CH2)nC02R4 和-CONR4R5 ; R4和R5獨立地選自氫、C】_12院基、（ C5-12環烷基、C6_12芳基、包含1到3個選 原子之C2_12雜環基、或在基團-NR4R5中， 倂形成一種除R4和R5鍵結至其的氮原子之 從1到3個選自Ν、Ο或S的原子之四-、五 R6 選自-NR8(CH2)mR9 和-NR1QRi ]，其 意地一到二個之CHS基團可被-OH或鹵素取 R8爲氫或Ch12烷基； R9 選自-NRi〇Rn、-OH、-C(0)R】2、C6- 烷芳基、c6_12芳氧基、c6.】2烷芳氧基、cu 含1到3個選自N、S和0原子之C2-】2雜 -37- 、C 2 . ! 2雜環基 &取代； 院氧基、C 3 - 1 2 S和Ο原子之 C 6 _ I 2院芳氧基 -S03R4 、 -SR4 -0C(0)R4 、- 二1 -1 2氯院基、 自N、S和Ο R4和R5可合 外任意地包含 :-或六-員雜環 先決條件爲任 代； I 2 芳基、C 6 - 1 2 ! 2烷氧基、包 ;環基、-N + (CT 200524861 (2) )R10 和-NHC(0)R】3 ; R10和R11獨立地選自氫、Cl_12烷基、CUl2氰院基 C3-】2環烷基、c6_】2芳基、和包含1到3個選自N、 、S和 〇原子之C2·】2雜環基；或r1g和R1】可合倂形除 i灰一種除 R1 ^和R11鍵結至其的氮原子之外任意地包含從1到3個 运自Ν、Ο或S的原子之四-、五-或六-員雜環基，宜先決 條件爲由R 1 ^和R 11形成的雜環基可任意地被R4取代；； R12選自-OH、烷氧基、C6_12烷芳基和C6 i2芳 氧基； R13選自C】_12院基、Ci_】2鹵院基和C6-12芳院基；n 爲0、1或2 ;和 m 爲 1、2、3 或 4， 該方法包含在加入的C02存在下，反應式1化合物與 式3化合物 〇
    其中R]和R6如上述所定義，和R2選自 -38- 200524861 (3)
    〇
    和R2任意地經1到6個獨立地選自鹵素.、Cm烷基 、C!_6院氧基、C6_12芳基、C6-12芳氧基、C(3_I2垸芳基、_ NHC(0)R14和- C(0)0R14取代，其中R14爲氫或C】_6烷基 ，以形成式2的化合物。 2.如申請專利範圍第1項的方法，其中R1經至少一 個式-C(0)R4的R3基團取代，其中R6爲-NH(CH2)mR9或-NHR1 1，和其中反應式1化合物與式3化合物的步驟包含 (i )形成式4的中間物，如果R6爲-NH(CH2)mR9， 或者形成式5的中間物，如果R6爲NHRn -39- 200524861 (4) R、〆 Rr
    11 N(CH2)mR9 4 其中R1’表示沒有至少一個式-C(0)R4的R3基團之R1 部分；和 (Π )水解中間物的亞胺部分以形成式2的化合物。 3 .如申請專利範圍第1項的方法，其中R1具有式
    其中J選自〇、S和NH ; K、L和Μ之一爲C及基團-C(0)R6鍵結至其，其他 之K、L和Μ獨立選自CR3、CR32、N、NR3、Ο和S ;和 P爲0、1或2。 4 .如申請專利範圍第3項的方法，進一步地包含反應 式2化合物與式6化合物， R15
    其中R15、R16、R17和R18獨立地選自氫、（：！·12烷基 、C】_i2院氧基、C3-I2環院基、C6-12方基、包含1到3個 -40- 200524861 (5) 選自N、S和〇原子之〇2.12雜環基、〇6.12芳氧基、C6.12 火元方基、Cm院芳氧基、鹵素、三鹵甲基、-8(〇)114、-S02NR4R1 2 3 , -S03R4 > -SR4 ' -N〇2 ^ -NR4R1 ^ -OH - -CN > - C(〇)R4、-0C(0)R4、-NHC(0)R4、_(CH2)nC02R4 和-CONR4R1 ； 以形成一種式7之化合物
    -41 - 1 .如申請專利範圍第1 -4項中任一項的方法，其中所 加的C〇2之量有效減少式1化合物與式3化合物之反應時 間到不大於75%，較佳不大於6〇%，更佳不大於5〇 %之在加入的C〇2不存在下之相對應反應的反應時間ti/2 〇 2 .如申請專利範圍第1 -4項中任一項的方法，其中式 1化合物與式3化合物的反應在至少一種溶劑中，和至少 一部分加入的C Ο 2係藉由將C Ο 2導入溶劑中所提供的。 3 · —種製備式8化合物的方法， 200524861 (6)
    其中 R6選自-NH(CH2)mR9和-NHR11，其先決條件爲任意地 一到二個之CH2基團可被-OH或鹵素取代； R9 選自-NR10Rn、-OH、-C(0)R】2、C6.12 芳基、C6_12 院方基、C6·!2方氧基、C6·!2院芳氧基、Ci_】2院氧基、包 含1到3個選自N、S和0原子之c2-12雜環基、-N + (〇 )111 0 和-NHC(0)R13 ; R 1 ϋ和R 1 1獨立地選自氫、C ^ ! 2烷基、C , -! 2氰院基 個選自N、
    C3_12環烷基、C6.12芳基、和包含1到 〇原子之C^】2雜環基；或者R1G和R11可合倂形成_種除 R 1G和R 1 1鍵結至其的氮原子之外任意地包含從1 丨。 判3個 選自Ν、0或S的原子之四-、五-或六-員雜環基，甘&、 兵先决 條件爲由R1G和R11形成的雜環基可任意地被^ _ •12坑基 、氰烷基、C5.]2環烷基、C6_12芳基、包含1 3個 選自N、S和0原子之C2_】2雜環基取代； R】2選自-OH'CbU烷氧基，C6.】2烷芳基和Γ 6叫2芳 氧基； R13選自Ci.12院基、Cl-12鹵;(bn基和C6.12芳院基. m 爲 1，2，3 或 4， 該方法包含在加入的C〇2存在下，反應式9化a咖^ .49. L 口物與 200524861 (7) 式3化合物
    3
    及R2任意地經1到6個獨立地選自鹵素、C! _6烷基 、（:！_6烷氧基、C6_12芳基、06_12芳氧基、C6_I2烷芳基、-NHC(0)R14和-C(0)0R14取代，其中R14爲氫或Cu烷基 以形成式8的化合物。 8 .如申請專利範圍第7項的方法，其中反應式9化合 物與式3化合物的步驟包含： -43- 200524861 (8) (i )形成式10的中間物，如果R6爲-NH(CH2)mR9 或者形成式1 1的中間物，如果R6爲NHR11
    (i i )水解中間物的亞胺部分以形成式8的化合物。 9 ·如申請專利範圍第7項的方法，進一步地包含反應 式8化合物與式6化合物，
    其中Ri5、R16、R17和R18獨立地選自氫、C】」2烷基 、C ! · ] 2烷氧基、C 3 · ] 2環烷基、C 6 ·〗2芳基、包含i到3個 選自N、S.和〇原子之C2-12雜環基、C6_】2芳氧基、c6_12 烷芳基、Cm烷芳氧基、鹵素、三鹵甲基、-5(0)114、-S02NR4R5、-S〇3R4、-SR4、-N02、-NR4r5、-〇h、-CN、-C(0)R4、-〇C(〇)R4、-NHC(0)R4、-(CH2)nC02R4 和_ CONR4R5 ； 以形成一種式i2化合物 -44- 200524861 (9)
    1 〇 ·如申請專利範圍第7 - 9項中任一項的方法，其中 所加的C 0 2之量有效減少式9化合物與式3化合物之反應 時間t1/2到不大於75%，較佳不大於60%，更佳不大於 50%之在加入的C02不存在下之相對應反應的反應時間 tl/2 0 1 1 ·如申請專利範圍第7項的方法，其中式1化合物 與式3化合物的反應在至少一種溶劑中，和至少一部分加 入的C Ο 2係藉由將c Ο 2導入溶劑中所提供的。 ]2 · —種式2 0的化合物，
    或其鹽或水合物。 1 3 · —種式2 1的化合物， 45- 200524861 (10)
    或其鹽或水合物。 1 4 . 一種式2 2的化合物，
    或其鹽或水合物。 1 5 . —種式2 3之化合物，
    或其鹽或水合物。
    -46- 200524861 無 明 說 單 無簡 :號 為符 圖件 表元 代之 定圖 :指表 圖案代 表本本 代 定一二 匕日 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：第2化學式 〇 2 、r6 1
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