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TW200524848A - Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group - Google Patents

Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group Download PDF

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TW200524848A
TW200524848A TW093130301A TW93130301A TW200524848A TW 200524848 A TW200524848 A TW 200524848A TW 093130301 A TW093130301 A TW 093130301A TW 93130301 A TW93130301 A TW 93130301A TW 200524848 A TW200524848 A TW 200524848A
Authority
TW
Taiwan
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acid
cyanate
group
formula
scope
Prior art date
Application number
TW093130301A
Other languages
English (en)
Inventor
Yong-Moon Choi
Min-Woo Kim
Original Assignee
Sk Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

200524848 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種製借 法。 '重衣備0~胺甲酿基胺醇之新方 【先前技術】 〇-胺甲醯基胺醇包括新類 如’咖基-⑻-苯基胺基丙醇::上合物 一（叫-經甲基]，2, 3, 4-四氯異嗤啉鹽；^=甲酿基 療中樞神經系統-皿卷展為用於治 以（_失§周’特別是作為抗抑攀劑。 一般而言由於胺基具有較料高的性 成胺醇之0-胺甲醯基化產物 ^ 口此在a 前需先予以保護。因此，如反二=胺甲酸化反應 =地需要⑴保護⑵胺曱酿化及⑶去保護之冗長= 序0 、 根據反應圖1之範例，係為胺醇與氣甲酸节酿反應形 成經保護Ν_τ氧㈣胺醇。此經保護之胺m氣胺甲酿 化後與胺反應產生〇 —胺甲醯基_N_經保護胺醇。此N_經保 護化合物之去保護係由氫化反應完成。 92702 6 200524848 反應圖1 χ γ
N OH / \ Η R” 保護
胺曱醯化 X Υ
Ν 0、Ν / \ Υ \ Η R，，g Ζ 去保護
X Y w 〇v Νgi V，Υ、 ο ζ 其中，W、X、Y與Ζ分別選自氫、烷基、環烧基、芳 基及芳基烧基所組成之組群；以及 R”係選自氫、烷基或芳基烷基。 此方法已經本發明有效地簡化。 【發明内容】 本發明提供製備0-胺曱醯基胺醇的新方法，藉由在有 機介質中使用氰酸鹽及過量的酸而於單一步驟進行#美之 化學選擇性胺曱臨化反應。特別地，本發明係使用氣酸鋼 及曱石頁酸於單一步驟製備◦一胺曱臨基胺醇。本發明揭示$ 驗室的小量製備與工業上的大量製造兩者。該方法特Ζ二 ϋ於製備0-胺曱醯基苯基胺丙醇、〇—胺曱隨基—（l)， 曱基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉、以及胺曱酸2—((4一氯笨曱萨 基）六氫1定-1-基）-i -苯基乙基酷。 - 【實施方式】
本發明提供製備0-胺曱基醯基胺醇類的新方法。哼等 方法較反應圖1所示之先前技術，更有效地將胺甲醯美部 分導入起始之胺醇。本發明可由反應圖2所揭示： P 92702 7 200524848 反應圖2 R，
過量酸
ΝΗ, ϊ 其中 X和Υ分別選自氫、烷基、環烷基、芳基或芳基烷基 所組成之組群；其中芳基部分可未經取代或經如下所定義 之（X，）m取代；以及 广興R”係選自氫 4万签 >兀丞所組成之組群；二 中芳，部分可未經取代或經如下所定義之（r)m取代。> 2驚舒地’使用有機溶㈣統作為反應介質的本名
需1選擇性地產生〇_胺曱醯基化產物為主要產物C 應，复：：在馱性水溶液介質中與氰酸鹽進行的胺醇万 其主要產物為N，甲醒化產物。 胺醇的新製^ :特別有利於製備式1所示之胺甲酿基 r2 r3 R「〒一(CH2)n-(^R4 xr6 〇conh2 其中 n為0至5之整數； 92702 200524848 Κΐ^2/ R4分別選自氫、烧基、環烧基、取代或 1取代之芳基及芳基烧基所組成之組群，並 基部分可未經取代或經(x，)m取代，其中，/為◦至 1正數及X’係選自氫、烷基、烷氧基、烷硫基、 =H硝基、及三氣甲基所組成之組群； 5苴φ6*^別、自氫、烷基或芳基烷基所組成之組群， 二方基部分可未經取代或經（x，）ro取代，其中X， 舁m係如前所定義；或 ^和R5 —起與其所連接之碳及氮形成4至10員之未 稠合或铜合雜環。 、 該方法包括將式Π所示之胺醇： R2 η
RrC~(CH2)n-C~R4
OH r/N\ R5心
II R6及n如別所定義，與氰酸鹽及過量的酸在有 機 >谷劑介質中反應。 # ’ 性。木構式π所示之起始胺醇可為對掌性或非對掌 及光學活性形式兩者。“ °-讓基胺醇之消旋性 雖二特定的反應條件可依不同的起始胺醇而改變 係描述本發明製備方法的—般條件。 根據本喪明，進行所需反應之前，起始之醇的胺基部 92702 9 200524848 分需要過量的酸予以質子化。典型地，酸的量係介於超過 與式II所示之起始胺醇的全部胺基總數反應所需量之約丄 至約10莫耳當量。因此，如果存在一個月安基，典型地使用 約2至約11個當量的酸，而額外當量的酸並不會妨礙該反 應。 本發明之方法所使用之酸可為有機酸或無機酸，如鹽 酸、硫酸、磷酸、乙酸、鹵化乙酸、芳基磺酸、烷基碏酸、 鹵化烷基磺酸。標的合成較佳為使用鹽酸、^化乙酸、芳 基磺酸及烷基磺酸。特佳之酸包括鹽酸、三氟乙酸、三氯 乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸及三氟甲磺酸: 本發明使用氰酸鹽於反應中產生氰酸。典型地氰酸 鹽用量為本發明之起始胺醇之約丨至約1〇莫耳當量。本發 ^有用之氰酸鹽包括，但不限於，鹼金屬氰酸鹽如氰酸鈉、 鼠酸鉀及氰酸銨，鹼土金屬氰酸鹽如氰酸鎂及氰酸鈣等。 或者，除了由氰酸鹽產生氰酸，使用純氰酸亦可產生所需 —本發日月所需之胺^難反應可在多種有機溶劑中執 :丁；=化烷類如二氯甲烷；醚類溶劑四氫呋。南；腈類溶齊 以及芳香類溶劑如甲苯；或其混合物可作為反應 之洛刎。較佳之溶劑係選自二氯甲烷、氣仿、丨，2_二 二：1二卜三ΐ乙烷、四氫呋喃、u-二甲氧基乙烷、乙 :群。二:丙腈：，、甲苯、二甲苯及其混合物所組成之 寸4之洛劑係為鹵化烷類及腈類溶劑， 掠、1 9 一-友 匕》何一 fL τ ’ 一氣乙貌、1，1，卜三氣乙烷以及乙腈。 92702 10 200524848 式π所示胺醇之量對於有機溶劑介質之量的重量對 體積比係介於約1 : 3至約1 : 1 〇〇之間。例如，使用1克 之胺醇，則反應需約3至約100毫升之溶劑。 標的反應係依據使用溶劑，在溫度範圍約—8〇〇c至約 8〇°C進行。典型地，反應係在溫度範圍約—1〇。〇至約6〇ct 進行。反應溫度依據起始胺醇而有範圍之變化。 根據本發明之一典型反應，起始胺醇係置於反應瓶 中，接著加入反應溶劑。接著加入所適用之氰酸鹽和酸的 順序典型地不會產生顯著不同的結果。較佳地，反應物加 入步驟係在溫度範圍約-1(rc至約5t：進行。 长本發明之一較佳實施例提供製備式III所示之0-胺曱 ^基胺醇之新方法：
其中，X、m、Rs及係如前所定義； °玄方法包括將式IV所示之胺醇： 又 NH2
(XV
rrv'oH
N 其中，X’、m、&及Re係如前所定義； 與選自氰酸鈉、氰酸_、氰酸錢、氣酸鎂及氰酸飼所 組成之組群之氰酸鹽； 92702 200524848 及=鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯石黃酸、 本％酸、甲項酸'乙續酸及三氟甲續酸所組成之 組群之過量酸； 於甲烷、氣仿、丨，2—二氯乙烷、U，卜三氣 牌四氫D夫喃、2_二甲氧基乙垸、乙鍵、乙膳、 之:機；::苯、二曱苯及其混合物所組成之組群 之有機〉谷劑介質中反應。 本發明之另一較佳實施例提供 醯基胺醇之新方法： 珣式V所不之0-胺甲
v 其中，Γ、 該方法包括將式 m及Re係如前所定義 Vi所示之胺醇：
氰酸鎂及氰酸鈣所 氯乙酸、苯磺酸 其中，X、m及心係如前所定義，· 與選自氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨、 組成之組群之氰酸鹽； 及選自鹽酸、乙酸、三氟乙酸、： 92702 12 200524848 曱苯，、ι、甲磺酸、乙磺酸及三氟曱磺酸所組成之 組群之過量酸； 於選自二氣甲烷、氣仿、1，2-二氯乙烷、，卜三氯 乙烷、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、乙醚、乙腈、 笨甲笨、一甲苯及其混合物所組成之組群 之有機溶劑介質中反應。 甲二之基再;基==製備式_
nh2
VII 該方法包括將式VIII所示之D_苯基胺丙醇
與選自氰酸鋼、氰酸鉀、氰酸銨、氰酸鎂及氰酸弼所 組成之組群之氰酸鹽； 及選自鹽酸、乙酸、三說乙酸、三氯乙酸、苯石黃酸、 甲苯石戸、酸、甲磺酸、乙磺酸及三氟甲磺酸所組成之 、组群之過量酸； 灰延自二氯曱烷、氯仿、；I，2一二氯乙烷、丨，I丨—三氣 乙烷、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、乙醚、乙腈、 丙睛笨、甲苯、二甲苯及其混合物所組成之組群 92702 13 200524848 之有機溶劑介質中反應。 本發明之又一較佳實施例提供製備式Ιχ所示之〇一胺 曱醯基—（L) —氧曱基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉之新方法
IX °玄方法包括將式X所示之（L)-3-羥曱基— 1,2, 3, 4-四氫異 唼啉
X 與選自氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨、氰酸鎂及氰酸鈣所 組成之組群之氰酸鹽； 及遥自鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯石黃酸、 甲苯石黃酸、曱磺酸、乙磺酸及三氟甲磺酸所組成之 組群之過量酸； 於選自二氯曱烷、氣仿、L 2一二氣乙烷、L L j-三氯 乙垸、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、乙醚、乙腈、 丙腈、苯、曱苯、二曱苯及其混合物所組成之組群 之有機溶劑介質中反應。 本發明之又再一較佳實施例提供製備式χι所示之胺 曱酸2 — ((4-氟苯曱醯基）六氫吡啶-1-基M-苯基乙基酯 之新方法： 92702 14 200524848 〇 〇
XI 該方法包括將式X11所示之2- ((4-氯苯曱醯基）六氫吼咬 -基）-1-苯基乙醇：
XII 與選自氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨、氰酸鎂及氰酸鈣所 組成之組群之氰酸鹽； 及選自鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氣乙酸、苯磺酸、
曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸及三氟曱磺酸所組成之 組群之過量酸； 灰選自二氣甲烷、氣仿、1，2-二氯乙烧、1，1，1一三氯 乙烧、四氫呋喃、丨，2_二曱氧基乙烷、乙醚、乙腈、 丙睛本曱本、一曱本及其混合物所組成之組群 之有機溶劑介質中反應。 以下提供式I至VI中所提及基團之定義。如本文片 用，除非另行指明，「烷基」係指具有個碳原子戈 鏈或支鏈煙基，包括，但不限於，甲基、乙基、正丙違 異丙基正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊^ 92702 15 200524848 正己基等。 二°;素」包括氟、氯、溴及碘，且較佳為氟及氯| 此包括，但不限於 名詞「烷硫基 此包括，但不限於 名詞「環烷基 1 ^基」係錢細氧連接至分子其餘部分，· 甲氧基，乙氧基及丙氧基。
J 係指烷基以硫連接至分子其餘部分； 甲硫基，乙硫基及丙硫基。 j 係指3至6個碳原子之環狀其·鲂祛 之環焼基為環戊基及環己基。 -狀基屬 、名硐「方基」係指芳香族烴基例如苯基、 豆 取代或經如甲基或乙基之烷基、曱氧基或乙氧基 甲二：：如甲硫基之烧硫基、齒素、經基、确基及三氟 名詞 等基包括 芳基烷基」係如前針對烷基及芳基所定義。該 但不限於，〒基。 只幻釭用方Η田述本發明之具體實施 於限制本發明如此#牲—垂# /丨^ ^ 匕寺特疋声、鈿例。在此技術領域具有通常 夫識者可，忍可本發明涵蓋所有變化、修飾及均 所附申請專利範圍之範圍内。 、 例丄—-（ D)-笨基胺某呙醢夕 a在裝備有機械攪拌器、溫度計及25〇毫升添加漏斗的 乾2升二頸圓底反應瓶中，置入838毫升二氯乙烷接著 加入D-苯基胺基丙醇（100克，〇· 66莫耳）及氰酸鈉（85克， 0.92莫耳）。混合物於冰浴中攪拌。在添加漏斗加入曱磺 1(222· 3克，2· 31莫耳）且緩慢的加至該反應混合物中， 92702 200524848 使溫度保持低於5。〇。完成添加後，反應混合物變濃。移 除冰〆:，授拌反應混合物直到TLC分析该測不爿D-苯基胺 基丙醇。將80克冰加至反應混合物，且將反應混合物置於 冰：中’以讓溫度維持低於5。。的速度加入2_氫氧化鈉 水'合液，直到pH試紙測試水相的pH值係介於1 〇至丨丨之 間。混合物移至分液漏斗，且分離有機相。該水相以5〇〇 二氣甲燒萃取兩次，合併之有機相以鹽水（350毫升） ' ^、馱鈉（5〇克）乾燥過夜。過濾移除硫酸鈉後， 有機相真空濃縮獲得油狀之115克⑽％)自由驗形式的所 需產物0-胺甲醯基（D) 一苯基胺基丙醇。 ,〇胺甲基（D)-苯基胺基丙醇鹽酸鹽係如下述製備。 粗反古應產物〇-胺甲酿基一⑻—苯基胺基丙醇⑴5克）溶於 120笔升之異丙醇，且移至裝備機械攪拌器的三頸圓底反 應瓶。該混合物以冰浴降溫，點滴漏斗裝有100毫升之溶 於異丙醇之飽和鹽酸溶液（65M)。鹽酸溶液緩慢地加至自 由：溶液中，並保持溫度低於5。。。在加入的過程中，可 觀察到所需產物的鹽酸鹽形式之沉澱。完成加入後，繼續 技半m δ物1小時並加入6⑽毫升丙酮。混合物再攪拌1 小日寸亚以過濾收集白色沉澱物。產物以冰冷之異丙醇-丙酮 0/3 ’ ν/ν)徹底洗務’接著在真空中乾燥。產物胺甲酷 基-⑻-苯基胺基丙醇鹽酸鹽重量為UG克⑺.5%)且為白 色固體。 氣笨基胺基丙醇之贺備 在震配機械擾拌器、溫度計與25〇毫升添加漏斗的2 92702 200524848 乾燥升三頸圓底反應舰中，置入75毫升二氯甲燒接著加入 (D)-3,4-一氣苯基胺基丙醇（4. 〇〇克，〇. 〇18莫耳）及氰酸 鈉（1· 87克，〇· 〇27莫耳）。該混合物在冰浴中攪拌。添加 漏斗裝入甲磺酸（4 37克，〇〇45莫耳），並缓慢地加至反 應混合物以使溫度維持低於5°C。當添加完成時，反應混 合物變濃。移除冰浴並繼續攪拌反應混合物，直到 析领測不到（D)-3, 4-二氣苯基胺基丙。飽和碳酸氯納水 溶液以讓溫度維持低於的速度加至反應混合財，直 到水相的pH值係介於9至1〇之間。該混合物移至分液漏 斗，並分離有機相。該水相以二氯甲⑥25〇毫升萃取兩次， 合併之有機相以鹽水⑽毫升）洗蘇，且以硫酸納（5克）乾 ㈣夜。過滤移除硫酸鈉後，有機相在真空濃縮，得到4. % 克(91%)的油狀自由鹼形式之所需產物〇_胺曱醯基一⑻一 3，4 -一氯本基胺基丙醇。 月女甲I基（D) 3, 4-—氣苯基胺基丙醇鹽酸鹽係如 下述製備。粗反應產物〇_胺曱醯基_(]))_3,4_二氣苯美 ㈣醇㈣克）溶於毫升之四氫D夫喃，並移至㈣機 械攪拌器之三頸圓底反缝。該混合物以冰洛降溫，且里 滴漏斗裝入13.7毫升之乙醚中⑶鹽酸溶液(〇〇i37M)1 酸溶液緩慢的加至自由鹼溶液而使溫度維持低於5它。^ 加過程中，可觀察到所需產物的鹽酸形式之白色沉殿二 過滤收集白色沉题物。產物以乙_徹底洗務，接著在真呈 中乾燥。產齡胺甲《-⑻_3 士二氣苯基胺基丙醇_ 酸鹽重量為3· 68克（99%)，且為白色固體。 1 92702 18 200524848
α)-3-羥曱基_1，2, 3, 4-四氫異喹啉（194克）懸浮於一 氯甲烧（1. 5升），且該混合物係置於冰浴中降溫。於所產 生的混合物中，加入氰酸鈉（100. 4克）後，並逐滴加入甲 磺酸（227. 4毫升），使溫度維持低於。此滴加耗時約[ 小時。反應混合物在室溫攪拌直到反應完成。丨.5毫升之 去離子水加入此反應混合物。分離水相並置於冰浴。加入 20%氫氧化鈉水溶液調整水相的pH值到1〇至〗丨之間。產 生之，混合物置於冰浴降溫約！小時，接著渡出產物並以 1〇〇宅升之去離子水洗務2次。產物在真空下乾燥，獲得 221· 6克（90· 4%)的所需產物。 3〇〇加余的玻璃襯裡反應器（pfaudler，贴如_) 置一 j8 A斤（ϊ8· 0 kg)的（D) —苯基胺基丙醇及477. 4公 入的:亂甲烧，以i氣覆蓋。溶液降溫至4•代。接著加 人也,± 厅）甲％酸（39.〇公斤）緩慢地加至此混 合物，耗時2小時4?公於 、，/ 士—丄 才2刀釦，亚讓溫度維持低於5t。在此 加入元成後，使混合物耗時 立十 视耗日τ 2小時3分鐘升溫至22.4〇c， 方；兄溫度下攪動16小時 定旦批別n # 才50刀同日寸樣品進行HPLC分析 疋里控制，D-苯基胺基丙醇 ? , 1〇r 内®子之里為少於〗·〇%。反應器内容 1 於溫度維持低於眈下，加入100升之 1⑽氫氧化鈉水溶液（以 水而制俨彳i u 合％12.0公斤氫氧化鈉於108开的 水向衣備），讓pH值從扪 •上升至pH 10.5。分離兩層。 92702 19 200524848 上層水溶液進一步以二氯曱烷（每次133·4公斤）萃取兩 次’接著合併三個有機層。含有二氣甲烧之產物以1〇〇升 之1%氫氧化鈉溶液（以溶解12公斤氫氧化鈉於1〇8升的 水而製備）洗滌，以HPLC分析。後期溶洗液之不純物之濃 度小於0. 3%。有機層以50升之1〇%鹽水（以溶解5公斤氯 化鈉於50升的水而製備），接著以水（5〇公升）洗滌，加入 無水硫酸鈉（19公斤）乾燥，讓混合物放置18小時。在45 公分奈曲漏斗（Mutch funnei，Baxter filter grade 615 — 2〇) 真空濾除硫酸鈉。濾餅以二氯曱烷（25公斤）洗滌，濾液在 25至30°C於旋轉蒸發器濃縮至接近1〇〇公升。材料移至玻 璃盤，於40°C真空爐乾燥，直到達到恆重。 之大量製備 300加俞反應态内置入乙腈（236 kg)及THIC-醇（15公 斤）。反應混合物降溫至低於5 °c，加入曱石黃酸（3 9 · 9公斤） 和氰酸鈉（17· 8公斤）。使混合物升溫至2(rc，並維持此溫 度約2小時。HPLC分析反應混合物確認反應已經完成。反 應合物以曱苯（1 〇 4公斤）稀釋，並且冷卻至低於5。〇維持 1小時。過濾分離固體，濾餅以30升之曱苯洗滌。濕濾餅 放回到含有10.1公斤濃鹽酸於15〇升水之1〇〇加侖反應 為。過私中之HPLC分析證明反應混合物具有之低於1 %之 不純物。反應混合物過遽移除微粒物質。上層曱苯層移除 並丟棄。水層降溫至低於5。(：並小心地以加入2〇%氫氧化鈉 水溶液調整pH值至1〇·5。混合物攪拌丨小時接著過濾收 92702 20 200524848 集固體。濕遽餅為衆狀以水⑽公升）洗務並再次過遽。產 物在”工中A 40 C乾@ ’獲得14· 79公斤的產物，以肌c 測試發現純度為98. 77%。 啶-卜基）-卜芏 實施例6 量製備 100加侖反應态中置入二氯甲烷（21〇·丨公斤）和2一 ((4-氟苯曱醯）六氫吡啶—i-基）-卜苯基乙醇（15· 9公斤）。 混合物以l〇〇rpm攪拌並冷卻至5。〇± 5。〇。甲磺酸（9·4公 斤。）以20分鐘時間加至溶液内，並維持溫度低於1〇。〇。在· 5°C± 5°C下繼續攪拌丨小時。氰酸鈉分為五份（總量為6.4 公斤）以五分鐘間隔加入，並維持溫度低於丨〇。〇。反應混 。物在此溫度攪拌3〇分鐘，接著於25 °c± 5 °C攪拌隔夜。 在某一時點，根據加熱，反應混合物的溫度短暫地上升至 3〇· 7°C。另外〇· 7公斤氰酸鈉及i丨公斤曱磺酸加至反應 混合物，並且在於25t± 5它攪拌隔夜。製程中Ηριχ分析 指示反應並未完成（起始材料<5%)。因此，額外的氰酸鈉 _ (1· 3公斤）和曱磺酸（2· 6公斤）加至反應器，並持續攪拌8 小時。此時，發現反應混合物只具有3· 2%起始材料。過濾 收集固體。濾餅以兩份二氣曱烷（23〇公斤，22·5公斤） 洗滌。濕濾餅在氮氣下放置隔夜。粗產物置回含有14〇升 去離子水之1〇〇加侖反應器。混合物以9〇rpm攪拌並冷卻 至5 C± 5°C。加入50%氫氧化鈉溶液（7· 6公斤），並保持 溫度低於1 (TC。混合物在此溫度攪拌1小時，接著過濾分 維固脰。慮餅以4 9升之去離子水洗蘇。固體置回含有5 2 5 92702 200524848 公斤庚烷之反應器。混合物攪拌丨5分鐘，接著過濾分離固 體。固體以庚烷（2.3公斤）洗滌’接著在25。〇真空^巧歷) 乾無隔仪。 乾燥材料（16· 8公斤）置 ，，一 一 θ月一：·上a々—虱T炕之 反應器。混合物加熱並回流（4〇。〇1小時。漿狀物降溫至 34C± 5°C，並通過坤諾濾紙（Cun〇 FiHer)到乾淨的反應 器。濾紙以兩份溫（3〗。匚）二氯甲烷（每次2 2. 3公斤）沖洗' 次。合併遽液並濃縮至體積接近24〇彳。裝狀物降溫至 °C± 5〇C兩小時，過濾、收集固體。遽餅以29·5公斤之 甲烧洗務。固體在旋轉圓錐體乾燥器，於直 燥 ^ / &仔產物重12·2公斤，代表67.9%產率。 貝施本發明之許多其他實例及改 域具有通常知識者Α 0日Α 、在此技術領 .下，對的，並且可在不偏離本發明之範 之申嘖專利行修飾與改變。因&，本發明所附 有且專利：不侷限於上述說明之細節，而是包含所 有具專利性之新黯姓* &匕a所 在此領域具有通常t，均屬於本發明之範圍，包括所有 實施例。 ❻硪者視為屬於本發明之均等的特徵和 92702 22

Claims (1)

  1. 200524848 十、申請專利範圍： 1. -種製備式！所示之卜胺Μ基胺醇之方法 R3 R2 OCONH, R'C~(CH2)n^^R4 R，％ 其中： n為0至5之整數，· Ri R2 I與R4分別選自由$ 取代或未經取代之芳上：基、環烧基、： 群且1 + 一 # 土及方基烷基所組成之組 立中二至部4分可未經取代*經(Γ )m取代’ 絲基、-硫基、；==氫rt 基所組成之組群；*为基、及二贶 R5與R6分別選自氫、 # 群苴中# 土及方基烧基所組成之組 鮮其中方基可未經取代或經α 與m係如前所定義；或 m ” 仏和心一起與其所連 未稠合或稠合雜環·及氮形成4至10員之 該方法包括將式η所示之胺醇： 92702 23 200524848 Rry〜(CH2)n-卜 r4 /N I R5/ \ OH K ^與Re係如前所定義； 具甲 尸 1〆、八6卜丁、汉口月，』尸/T =鹽及過量的酸在有機溶劑介質中反應。 2·如申凊專利範圍第1項之方 m ^ ^ m ^ 法，其中，該氰酸鹽為鹼益 屬亂1鹽或鹼土金屬氰酸鹽。 3·如申請專利範圍第2項之方半，甘Λ 氰酸鈉、氰酸鉀、氰咖/ 該氣酸鹽係選自 群。 钟叫、氣酸鎂及氰酸詞所組成之翻 4·如申請專利範圍第丨項之方 苴 酸、护辦 r+ ^ 中该酸係選自鹽 “I磷酸、乙酸、函化乙酸 酿酸及齒化垸基石黃酸所组成之經群。」夂说“ 5.如申請專利範圍第丨項之方法， 係選自齒化炫類溶劑、鱗類溶劑、腾賴機落劑介質 劑及其混合物所組成之組群。劑、芳香族落 6·如申請專利範圍第丨項之方法，其中， 酸鈉，且該酸為曱磺酸。 氖黾鹽係為氰 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中， 係為二氣曱烷或乙腈。 機/谷劑介質 8·如申睛專利範圍第^項之方法，其中，a 係由式ΠI表示： 胺曱酿基胺醇 92702 24 200524848
    (X，)m ΝΗ2 R$ III 其中，X’、m、R5及R6係如前所定義； 該方法包括將式IV所示之胺醇： R5 R*6 IV 其中，X， 、m、R5及R6係如前所定義； 與氰酸鹽及過量之酸於有機溶劑介質中反應。 9.如申請專利範圍第1項之方法，其中，0-胺曱醯基胺醇 係由式V表示：
    ν 其中，X’、m及R6係如前所定義； 該方法包括將式VI所示之胺醇： (X*)m
    92702 VI 200524848 其中’ X’ 、m及R6係如前所定義·， 與氰酸鹽及過量之酸於有機溶劑介質中反應。 1〇.如申請專利範圍第1項之方法，其中，〇-胺曱醯基胺醇 係由式VII表示：
    VII 其中’ X，、m及心係如前所定義； 。亥方法包括將式VI π所示之D-苯基胺基丙醇： VIII 與氰酸鹽及過量之酸於有機溶劑介質中反應。 11 ·如申凊專利範圍第丨0項之方法，其中，該氰酸鹽係選 自鼠酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨、氰酸鎂及氰酸鈣所組成之 組群；該酸係選自鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氣乙酸、 笨石s酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸及三氟甲磺酸所組 成之組群；該有機溶劑介質係選自二氣曱烷、氣仿、1，2_ —氯乙烧、1，1，i一三氯乙烷、四氫呋喃、丨，2一二曱氧基 乙烷、乙醚、乙腈、丙腈、笨、曱苯、二曱苯及其混合 物所組成之組群。 12·如申请專利範圍第1 〇項之方法，其中，氰酸鹽為氰酸 鈉’且該酸為甲磺酸。 26 92702 200524848 1 3 ·如申请專利範圍第 "说/ 回弟J ^項之方法，1中，兮知 氰酉夂納，且該有機溶· μ為二、/频鹽係為 14.如申請專利範圍第】項之 由兀。 係由式IX所表示之〇〜、f，”中’ 〇-胺尹酸基胺醇 四氫異嗤啉：。私甲酿基-㈦氧…，…— 5亥方法包括將式χ喹啉：
    所示之（L)-羥甲基 12, 3, 4~ 氬異
    ΟΗ =酸鹽及過量之酸於有機溶劑介質中反應。 I 5·如申晴專利範圍第14項 白4 、方法，其中，戎氰酸鹽係選 自贱鈉、氰酸鉀、氰酸錄、氰酸鎂及 組群；該酸係選自趟酸、Γ舻一 ^ , 成之 #廿 、目|画夂乙酸、二氟乙酸、三氯乙酸、 Ρ酸、、/苯續酸、甲磺酸、乙4酸及三氟甲續酸所組 ^組群，該有機溶劑介質係選自二氣曱烷、氣仿、丨，八 氯乙烷、L L 1一三氣乙烷、四氫呋喃、1，2-二曱氧基 乙院、乙酉迷、乙腈、丙腈、笨、曱苯、二曱苯 物所組成之組群。 。 士申明專利範圍第丨4項之方法，其中，氱酸鹽為氰酸 92702 27 200524848 納，且該酸為甲石黃酸。 17. 如申請專利範圍第16項 質係為二氯甲烷。、方法，其中，該有機溶劑介 18. 如申請專利範圍第16項 、 質係為乙腈。 方法，其中，該有機溶劑介 1 9.如申凊專利範圍第1 係由式XI表示之胺 1-基）-1-苯基乙基酯
    XI 該方法包括將式ΧΠ所 σ定-1-基）-1-苯基乙醇： 不之2 -（（4-氯苯甲醯基） 氫吡
    F XII 與氰酸鹽及過量之酸於有機溶劑介質中反應。 2〇.如申請專利範圍第19項之方法，纟中，該氰酸鹽係選 自氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨、氰酸鎂及氰酸鈣所組成之 組群；該酸係選自鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氣乙酸、 苯石頁酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸及三氟曱磺酸所組 92702 200524848 成之組群；該有機溶· f 二氣乙燒、1〜氣乙燒、上: 乙烧、乙，、乙腈、丙腈、笨、甲苯、二甲：―甲氧基 物所組成之組群。 本及其混合 其中，氰酸鹽為氰酸 其中，該有機溶劑介 21. 如申請專利範圍第19項之方法 鈉，且該酸為曱磺酸。 / 22. 如申請專利範圍第21項之方法 質係為二氯甲燒。 23. 如申請專利範圍第丨 式11所示之胺醇的_Γ數約’Γ至中约該酸之量_ 24. 如申請專利範圍f 之方法，复/ 1〇莫耳當量。 所示：胺醇之莫耳比係為約i至;’二酸鹽對式Π 25. 如申請專利範圍第丨項之方 、 醇之量相對於該有機溶劑介質之：’式Π所示之胺 介於約1:3至約1:1。◦之範J之重量對體積比係 26. 如申請專利範圍第丨項之 範圍約,。(：至啊之間進行/、中，該反應係在溫度 27·如申請專利範圍第26項之 度範圍約-㈣至阶之間進行’，、中’該反應係在溫 2S.如申請專利範圍第！項之方法订 胺甲醯基胺醇盥式n所-+ ，、T式I所不之0_ 二 圍弟1項之方法，其中，式！所示之0- 92702 29 200524848 胺曱醯基胺醇與式11所示之胺醇係為S-形式。 31.如申請專利範圍第1項之方法，其中，式I所示之0-胺曱醯基胺醇與式11所示之胺醇係為R-形式。
    30 92702 200524848 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R——C—N 1’ Rl 3 R丨 V./^H 1 \5 XVR H c 6 R 2 Η I c .CIO R——CIN /5 R R 2 H (c R6 r4 L H :丨c——〇 Ti n 92702
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