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TW200423932A - Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist - Google Patents

Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist Download PDF

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TW200423932A
TW200423932A TW093101794A TW93101794A TW200423932A TW 200423932 A TW200423932 A TW 200423932A TW 093101794 A TW093101794 A TW 093101794A TW 93101794 A TW93101794 A TW 93101794A TW 200423932 A TW200423932 A TW 200423932A
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TW
Taiwan
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pde
tnf
inhibitor
antagonist
doc
Prior art date
Application number
TW093101794A
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English (en)
Inventor
James M Warner
Original Assignee
Pharmacia Corp
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Description

200423932 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種醫療組合與治療炎症與疾病之方法。 特定3之本發明係有關治療與PDe iv相關病症及與TNF-a 相關病症之方法。 【先前技術】 腫瘤壞死因子-a(TNF-a)為一種促炎細胞素，在發炎與免 疫過知中扮演某種角色。TNF-a之主要來源為肥大細胞、 嗜酸性白血球、巨噬細胞與單核細胞。TNF-a會在活體内 及活體外造成多種影響，包括血管栓塞與腫瘤壞死、發炎、 活化巨嗟細胞與嗜中性白血球、白血球增多症、細胞凋亡 與休克。TNF-a與多種疾病有關，包括各種癌症、關節炎、 乾癖、内毒性休克、敗血病、自體免疫疾病、梗塞、肥胖、 氣喘、COPD、惡病質、中風、青光眼、視網膜炎、動脈粥 瘤硬化與葡萄膜炎。 TNF-a活性可藉由例如：抗_TNf抗體處理而降低。抗-TNF 抗體貫例包括抑坦賽（etanercept)或抑弗麻（infliximab)。另 一種用於降低TNF-α活性之療法包括以糖皮質激素治療患 者。其他降低TNF-α活性之個別療法說明於K.J· Tracey等人 之Annu· Rev_ Med. 45: 491-503，1994 〇 磷酸二酯酶-IV(PDE IV)咸信為發炎細胞中主要表現之 磷酸二酯酶。PDE IV之主要活性之一為代謝細胞中過量之 訊號轉導分子環狀腺苷3，，5、單磷酸（c AMP)。 cAMP分子為細胞因應細胞外激素及數種神經遞質之反 90927.doc 200423932 應而產生普遍存在之第二信使者。當cAMp含量提高時，促 炎調節劑、細胞素（包括TNF_a)與活性氧物質之合成與釋放 會受到抑制（Dal Piaz，Eur. J. Med Chem. 35: 463_48〇, 2000) 〇 ， 反之，天然PDE IV活性會降低細胞内cAMp，且連帶啟動 數種發炎細義節劑釋出，&括組織胺與數種細胞素，因 此，造成發炎症狀。已發現化學抑制pDE IV活性可提高細 胞内cAMP含量，進而向下調節發炎細胞之有害活性。
已鑑定出磷酸二酯酶之多種同型，其相異處在於其受質 專性、動力學性質、對内因性調節劑之反應（Ca2"攜鈣 素％狀GMP)、與對不同化合物所感受之抑制性。磷酸二 酉曰酶同型包括磷酸二酯酶M〇。為了本發明之目的，所要 抑制之較佳PDE同型為cAMP_專一性_4 pDE(pDE IV)。pDE IV同型中有4種已知之亞型。PDE IV亞型A至D均專一性針 對環狀AMP，但在其mRNA接合性與上游保留功能部位蛋白 質上則不同。然而，為了本發明之目的，所有4種亞型A_d 均包括在本發明”PDE IV，，術語之範圍内。 PDE抑制劑如：茶鹼與己酮可可鹼會一視同仁地抑制所 有組織中所有或大多數PDE同型酵素。此等化合物顯然因 其非選擇性抑制不同組織中多種PDE同型，而具有副作 用。若可使用此等化合物有效治療目標疾病，且可避免或 儘量降低不期望之副作用時，將可提高此治療某些疾病之 整體醫療效果。參見PCT公告案w〇01/6〇358 A1。除了抑制 PDE IV外，尚可抑制PDE酵素之多種同型之化合物實例包
O:\91\90927.DOC -6- 200423932 括木驗^奎嗤嘛類、抑達樂⑽地㈣、本芬靈（be*她▲) 、賽菲靈（zardaverine)與己g同可可鹼。
PDE IV抑制劑併用PDE ΙΠ抑制劑之醫療用途說明於PCT 么告案案號wo 〇0/66123中。一種使用酬ιν抑制劑與皮 質類固醇治療之方法說明於pCT公告案案號w〇 W^ A2。 、美國：有1000萬人受氣喘之苦，其中約三分之一在18歲 以下。早吴國-地每年即耗費十億美元在氣喘相關之保健 工作上。氣喘發作時之呼吸困難現象係由三項主因集合造 成，包括1)支氣管痙攣，亦即因呼吸道肌肉收縮造成之可 變性及可逆性呼吸道阻塞，2)呼吸道内層發炎，與3)支氣管 過度反應’造成呼吸逼黏液過多。引起氣喘發作之因素隨 個體而異，但常見之肇因包括過敏原如：塵蟎與霉菌、環 土兄污染、病毒劑與體力消耗或運動。 馬雅醫院（Mayo Clinic)之報告指出，慢性阻塞性肺病 (COPD)，主要指肺氣腫或慢性支氣管炎，每年在美國使 85,000人喪命。慢性阻塞性肺病實際上泛指數種慢性或漸 進性肺病，包括氣喘性支氣管炎、慢性支氣管炎（呼吸正 系）、忮性阻塞性支氣管炎、大疱性疾病及肺氣腫，其均涉 及發炎。例如：慢性支氣管炎涉及發炎，最後在支氣管内 層造成傷疤，產生之症狀包括慢性咳嗽、黏液增加、經常 /月候及呼吸短促。肺氣腫係由因呼吸道内層慢性曝露到環 境污染物如··香煙而造成之正常但慢性發炎反應。 氣％與COPD之樂物治療包括經靜脈内、經口、皮下或吸
O:\91\90927.DOC 200423932 入投與支氣管擴張劑，包括/5 -腎上腺素激導性劑、甲基黃 嘌呤素與抗膽驗激導性劑，及投與皮質類固醇、肥大細胞 調劑-釋放抑制劑（已知為克莫靈（Cromolyn)與狄拉德 (Tilade)，或近來使用之抗白三烯，用於對抗發炎效應。然 而’在氣喘與COPD之發病原理及發病過程中扮演某種角色 之發炎與免疫過程之細胞與分子機轉尚未完全明瞭。 【發明内容】 因此簡吕之，本發明係有關一種為需要治療或預防PDE IV-或TNF-α-相關病症之哺乳動物進行此等治療或預防之 方法，其包括對該哺乳動物投與定量2PDE IV抑制劑與定 量之TNF-a拮抗劑，其中該定量之pDE IV抑制劑與定量之 TNF-a拮抗劑共同組成醫療有效量來治療或預防pDEiv_或 TNF- a;-相關病症。 本發明亦有關一種醫療組合物，其包含定量2Pde以抑 制劑與定量之TNF-a拮抗劑與醫藥上可接受之賦形劑。 本發明另-項具體實施例提供一種套組，其目的在於為 需要治療或預防PDE IV.或TNF +相關病症之哺乳動物^ 行此等治療或預防，該套組包含PDE IV抑制劑劑型及包含 TNF-a拮抗劑之劑型。 不™用性之其他範圍可由下文中提供之詳細說明 了解。然而’咸了解下列詳細說明與實例雖·然指明本發 之較佳具體實施例，但仍僅供舉例說明用，因為習此^ 技蟄之人士可由本文之詳細說明中了解本發明本 内可進行之多種變化與修飾。 90927.doc 23932 【實施方式】' 下列詳細說明係用於協助習此相關技藝之人士操作本發 明。儘管如此，此詳細說明仍不應構成本發明之限制，因 為習此相關技藝之人士可在不偏離本發明本質與範圍内， 對本文所討論之具體實施例進行修飾與變化。 本文所摘錄各參考文獻内容，包括此等原始文獻中摘錄 之參考文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。 a.定義 提供下定義以協助讀者了解本發明之詳細内容： 術語’’氣喘”係指一種呼吸疾病，其特徵在於氣喘發作時 之呼吸困難現象係由三項主因中任一項或其組合所造成， 包括1)支氣管痙攣，亦即因呼吸道肌肉收縮造成之可變性 及可逆性呼吸道阻塞，2)呼吸道内層發炎，與3)支氣管過度 反應^成呼吸道黏液過多。引起氣喘發作之因素可為曝 露到過敏原或過敏原之組合，如：塵蟎與霉菌、病毒或細 菌感染，尤指”普通感冒，，病毒感染、環境污染物如：化學 煙務或香煙、體力過度消耗如：運動期間、壓力或吸入冷 空氣。術語"慢性阻塞性肺病，，與"c〇pD"在本文中可交換使 用，指出現例如：最大呼氣量減少且肺部壓空速度緩慢之特 徵，且持續數個月沒有顯著改善，#使用傳統支氣管擴張 劑時，無法逆轉或逆轉程度很小之慢性病變或病變之組 口通系COPD涉及慢性支氣管炎之組合，亦即出現咳嗽與 痰長達3個月以上連續2年，及肺氣腫亦即肺泡受損。然而， COPD可涉及單一或組合之呼吸正常之慢性支氣管炎、呼吸 90927.doc 200423932 道受阻之慢性支氣管炎（慢性阻塞性支氣管炎）、肺氣腫、氣 喘性支氣管炎或大疱疾病。 術語”呼吸疾病或病症”指涉及發炎且影響呼吸系統成份 (特別包括氣管、支氣管與肺部）之數種失調疾病中任一種。 此等失調疾病包括（但不限於）··氣喘性病症如：過敏原誘發 氣喘、運動誘發之氣喘、污染物誘發之氣喘、低溫誘發之 氣喘、壓力誘發之氣喘及病毒誘發之氣喘，慢性阻塞性肺 病：包括呼吸正常之慢性支氣管炎、呼吸道受阻之慢性支 氣管炎（慢性阻塞性支氣管炎）、肺氣腫、氣喘性支氣管炎或 大疱疾病。術語，，呼吸疾病或病症”亦包括（但不限於）··其他 涉及發炎之肺部疾病，包括囊纖維化、養鴿者常見之過敏 性肺泡炎（Pig_ fancier’s disease)、農夫肺、急性呼吸困難 徵候群、冑炎、吸氣受損、肺部脂肪栓塞、、肺部酸中毒發 炎、急性肺水腫、急性高山症、心臟手術後、急性肺部^ 產期吸氣徵候群、玻狀
之IC5◦值。以化合物於活體外抑制另一 一種PDE同型（本文中 血壓、新生兒持續性肺部高血壓 膜疾病、急性肺部血栓性插塞、 90927.doc -10- 200423932 指”PDE Z”）之IC50值除以針對PDE IV之IC5〇值，在本文中稱 為相對於其他PDE同型之’’同型間選擇性，，。 術語π同型間選擇性PDE IV抑制劑M指該PDE IV抑制劑相 對於另一種PDE同型之同型間選擇性大於1 咸信，人類單核細胞重組體PDE IV(人類PDE IV)上至少 有兩種結合形式可與抑制劑結合。此等現象之一種解釋為 該人類PDE IV呈兩種獨特型式。其中一種與環戊氧基甲氧 苯基吡咯烷酮（rolipram)之親和性高，而另一種則與環戊氧 基甲氧笨基u比哈烧酮（rolipram)之親和性低。本文中吾等將 此等型式區分為高親和性環戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮 (rolipram)結合型（HPDE IV)與低親和性結合型（LPDE IV)。 已有報告指出，某些會與HPDE IV強力競爭之化合物比會 與LPDE IV較強力競爭之化合物具有較多副作用或較強副 作用（參見例如：美國專利案No. 5,998,428，其揭示内容已以 引用之方式完全併入本文中）。進一步數據顯示，該等化合 物可針對PDE IV之低親和性結合型’此型式不同於與環戊 氧基甲氧苯基σ比17各烧酮（r〇liPram)具有高度親和性之結合 型。有報告指出，會與LPDE IV交互作用之化合物具有消炎 活性，而會與HPDE IV交互作用之化合物會產生副作用或 具有較強之副作用。環戊氧基甲氧苯基σ比咯烷酮（roliPram) 與其中一種型式中一個催化位置之親結合親和性高（HPDE IV)，在本文中之定義為其I小於10毫微莫耳濃度，而與其 他型式之親和性低（LPDE IV)時’在本文中之定義為Ki大於 100毫微莫耳濃度。美國專利案N〇_ 5,998,428說明一種於活 90927.doc -11 - 200423932 體外測定化合物針對HPDE 之方法。 、 IV與LPDE IV之相對ic5G值比例 本文針對特定化合物所採用術語”同型間選擇性,,係指且
於活體外針對HPDE IV之I。值除以其於活體外針^PDE IV之 IC5G 值。 衍同3L内選擇性pDE 1¥抑制劑”指PDE 抑制劑之同 型内選擇性為約0· 1或以上。 術語”選擇性碟酸二酿酶IV抑制劑”與”選擇性pDE W抑 制；^代表4化合物為同型間選擇性pDE 抑制劑或同型 内選擇性PDE IV抑制劑。 術語”個體”用於本文中係指接受處理、觀察或實驗之動 物，在-項具體實施例中指哺乳動物，且—項例舉之具體 貝知例中特定s之指人類。另_項具體實施例巾，該哺乳 動物可為例如：寵物動物如：狗、貓或馬。 術浯杈藥”與”治療”用於本文中係指對個體，特定言之人 類給予醫學協助，以直接或間接改善該個體之病症之任何 過程、作用、施藥、療法等等。 術語"醫療性化合物”用於本文中係指該化合物適用於預 防或治療疾病或病症。 術語’醫療有效量，，用於本文中係指該醫療性化合物之用 S或組合療法中醫療性化合物之組合用量。該用量或組合 用Ϊ可達到預防、避免、降低或消除呼吸疾病或病症之目 的。 ，’組合療法"係指投與二或多種醫療劑供治療病症。此 90927.doc •12- 200423932 等投藥法包括實質上同時共同 有固定比例活性成分之單一膠 之分開多重膠囊投藥。此外， 式使用各醫療劑。不論哪一種 藥物組合將可有效治療病症。 投與此等醫療劑，如：呈含 囊投藥，或呈含各活性成分 此等投藥法亦包括依連續方 方式’該治療療程所提供之 術語"醫藥上可接受之鹽，，包括常用於形成鹼金屬鹽及形 成游離酸或游離鹼之加成鹽之鹽類。該鹽類之性質並不重 ^ ’但其限制條件為其為醫藥上可接受者或可舆醫療法相 谷者馐某上可接叉之鹽類特別適用為本發明方法之產 物，因為其水溶性高於相應之母化合物或中性化合物。此 等鹽類必須含有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。本發明 化合物之合適之醫藥上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有 機酸製備。此等無機酸實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝 酸、碳酸、硫酸與磷酸。適當有機酸包括脂系、環脂系、 芳香系、芳脂系、雜環系、羧酸系與磺酸系有機酸，其實 例為曱酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、 富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、胺箇酸、 曱磺酸、水揚酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙 經萘酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、胺磺酸、硬脂酸、環 己基胺基績酸、藻朊酸或半乳糖駿酸。本發明化合物之人 適之醫藥上可接受之驗加成鹽包括由鋁、甸、链、鎮、ά甲、 鈉與辞製成之金屬鹽類，或由N，Nf-二笨甲基乙二胺、月, 驗、氣普卡因、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺與普卡 O:\91\90927.DOC -13- 200423932 鳴之有機鹽類。若可行時，本發明化合物之合適之醫 樂上可接受之酸加成鹽類包括彼等衍生自無機酸者，如： 鹽酸、氫演酸、氫氟酸、侧酸、氣石朋酸、鱗酸、偏構酸、 确酸、碳酸（包括碳酸根與碳酸氫根陰離朴績酸、與硫酸， 及有機酸類如：乙酸、贫戌缺 — ^ 本石男酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、 馬-夂i糖酉夂、乙醇酸、異硫幾酸、乳酸、乳糖駿酸、 =來酸、蘋果酸、甲石黃酸、三氟甲石黃酸、琥㈣、甲苯磺 西夂酒石酸與二就乙酸。以氯化物鹽類特別適用於醫學用 途。合適之醫藥上可接受之鹼鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽如： 鈉與鉀鹽’與驗土金屬鹽如：鎮與㈣。所有此等鹽類均 可由適用於本發明之化合物之相應共輕驗或共輛酸依習知 方法製備’其係分別由適當酸或驗與化合物之共輕驗或共 幸厄酸反應。 b·詳細說明 根據本發明，現在提供一種為需要治療或預防pde ιν_ 或TNF-α-相關病症之哺乳動物進行此等治療或預防之方 法，其包括對該哺乳動物投與定量之PDE IV抑制劑與定量 之TNF-α拮抗劑，其中該定量之pDE ^抑制劑與定量之 TNF-α拮抗劑共同組成醫療有效量來治療或預防pDE 或 TNF-a-相關病症。較佳者，該pDE IV抑制劑為選擇性 IV抑制劑。 為了本發明之目的，術語，’PDE IV抑制劑”指已知可抑制 PE>E IV酵素或已發現可作為PDE IV抑制劑（PDE IV拮抗劑） 之任何化合物。PDE IV抑制劑包括已知或已發現可抑制
O:\91\90927.DOC -14 - 200423932 PDE IV酵素且不論該化合物是否亦證實可抑制其他鱗酸二 酯酶同型（PDE)之任何化合物。 較適用於本發明之PDE IV抑制劑為PDE IV選擇性抑制 劑。 為了決定PDE IV抑制劑之同型間選擇性，使所推斷之抑 制劑化合物與各磷酸二酯酶同型及同時與受質環狀核苷酸 共同培養。然後由其中出現或不出現受質降解產物來決定 PDE抑制性。參見例如：Hatzelmann，A·，et al.，J. Pharm. Exper· Therap·，297(J): 267-279 (2001)。抑制性化合物減緩 或防止氚化環狀核苷酸降解之相對能力試驗可顯示該化合 物如何選擇性抑制其中一種或多種同型。代表性PDE同型 酵素與其他反應受質可自適當組織中單離得到，且亦指明 其供應商。 操作時，PDE IV抑制劑之活體外選擇性可能隨進行試驗 之條件與所測試之抑制劑而異。然而，為了本說明書之目 的，PDE IV抑制劑之選擇性係以抑制PDE IV以外之任何其 他磷酸二酯酶同型（Z)之活體外IC5〇值除以抑制PDE IV之 IC5〇值之比例測定（PDE Z IC50/PDE IV IC50)，其中Z代表除 了 PDE IV以外之任何其他PDE。本文所採用術語”IC5Gn指抑 制50%磷酸二酯酶活性時所需之化合物濃度。PDE IV選擇 性抑制劑為PDE Z IC5G對PDE IV IC5G之比例超過1之任何抑 制劑。較佳具體實施例中，此比例大於2，更佳為大於10， 亦更佳為大於100，亦更佳為大於1000。 Ϊ列士口 ：在 Hatzelmann，A·，et al·，J. Pharm. Exper. Therap·， O:\91\90927.DOC -15- 200423932
297(1): 267-279 (2001)中，咯弗斯特（roflumilast)對 PDE IV 之活性IC5〇 為 〇_α〇〇〇8 μΜ，而洛弗斯特（roflumilast)對PDE I 之活性IC5〇則〉1〇 μΜ。因此，洛弗斯特（roflumilast)對PDE IV之選擇性相對於對PDE I之選擇性為>10/0.0008或至少約 12,500。同樣地，咯弗斯特（roflumilast)對PDEIV之選擇性 相對於對PDE V之選擇性為8/0.0008或至少約1〇,〇〇〇。 因此，本發明較佳PDEIV選擇性抑制劑之PDEIVIC50小 於1 μΜ，更佳為小於約0.1 μΜ，甚至更佳為小於約〇.〇1 μΜ，更佳為小於約0.001 μΜ。較佳PDEIV選擇性抑制劑之 PDE Z IC50大於約1 μΜ，更佳為大於1 〇 μΜ。 近來已說明一種用於治療肺部發炎之特別適用於本發明 之選擇性PDE IV抑制劑實例為吡啶基苯醯胺衍生物：咯弗 斯特（roflumilast)(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_Ν_[3,5_二 氯吼啶-4-基]-苯醯胺），係一種新穎之強效選擇性4抑 制劑。參見美國專利案No· 5,712,298，其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。 PDE IV抑制劑分成三種主要化學類1}兒茶酚醚類（其中 包括多種與環戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮（r〇lipram)之結構 上相關之抑制劑之彈性變化分子，2)喹唑啉二酮類，其結 構上與硝克松（Nitraquaz〇ne)相關及3)黃嘌呤素，茶鹼屬於 此類。此類化合物中，可分成p奎唑琳二酮類與黃嘌呤素兩 個亞群。 較佳者，PDE IV抑制劑係選自下列各物組成之群中：環 戊氧基甲氧苯基π比咯烷酮（r〇Hpram)、咯弗斯特a〇fiumilast) 90927.doc -16 - 200423932 、希咯斯特（ciiomilast)與 ZK-117137、班菲林（bamifylline) 、狄菲林（dyphylline)、抑達樂（ibudilast)與茶驗。其他適用 於本發明之個別PDE IV抑制劑分別示於表1中。 表1 編號 結構代號 結構式 結構名稱 參考文獻 1. 希略斯特 (ciiomilast) riflo SB-07499 CAS N: 153259-65-5 3 cr 4-氰基-4-[3-環 戊基氧]-4-曱 氧基苯基]環己 烷羧酸 Dal Piaz, V·， et. al, Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 2. 咯弗斯特 (roflumilast) BY-217 CAS RN: 162401-32-3 3-(環丙基甲氧 基）-N-(3,5-二 氣°比σ定-4-基） -4-(二氟甲氧 基)苯醯胺 Souness, J.? et al.， Immunophar macology 47 (2000) 127-162 3. 普芬靈 (Pumafentrin) BYK-33043 BY-343 CAS RN: 207993-12-2 C|H3 3 h3c ch3 ¥ 4-(9-乙氧基-8_ 甲氧基-2-甲基 -l，2,3,4,4a,10b-六氫-苯並 [c][l，6]萘啶 -6-基)-N，N-二 異丙基-苯醯胺 Norman P.? Expert Opon. Ther. Patents (2000) 12(1): 93-111 4. L-869298 CT-2450類似 物：CT-2820 CT-3883 L-826141類似 物：L-791943 CT-5210 CAS RN: 225919-29-9 °Ok P 人〆 L-791943 2-{4-[1-[3,4-雙 (二氟曱氧基) 苯基-2-(1-乳樓 °比σ定-4-基）乙 基]苯基]-1，1，1， 3,3,3-六氟丙烧 -2-醇 Norman P., Expert Opon. Ther. Patents (2000) 12(1): 93-111 90927.doc -17- 200423932 5. ZK-117137 SH-636商品 名稱：美普能 (Mesopram) CAS RN: 189940-24-7 對掌性 NH 5-(4-曱氧基-3-丙氧苯基-5-甲 基-1，3-号嗤唆 -2-酮 US 2002/0103106 A1 6. 環戊氧基甲氧 苯基°比咯烷酮 (rolipram) ME-3167ZK-6 2711 CAS RN: 61413-54-5 /-NH <y 4-(3-環戊基氧 -4-甲氧基-苯 基)-吼π各烧-2- Dal Piaz，V·， et. al.5 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 7. YM-976 CAS RN: 191219-80-4 ^_ch3 丫0 4_(3_氯-苯基) -1，7-二乙基-〇比 啶並P，3-d]嘧 σ定-2-酉同 US 2002/0103106 A1 8. Sch-351591 D-4396 h3c HN^^〇 i! 8.Ν-(3,5-二氯 小氧撐吡啶-4-基)-8-曱氧基 冬(三氣曱基） 喹啉-5-羧醯胺 US 2002/0103106 A1 9. 10485 Q N—N Η〇^，ό^= [1-苯曱基-4-(-壞戍基-3-乙基 -1H- °引 σ坐-6-基）各曱基口比 咯啶-3-基]曱 醇 US 2002/0103106 A1 O:\91\90927.DOC -18- 200423932 10. D-4418 Sch-365351 CASRN: 257892-34-5 .CH3
8-曱氧基-喹啉 -5-羧酸(2,5-二 鼠°比°定-3-基） 醯胺 US 2002/0103106 A1 11. PD-189659 CI-1044 類似物： PD-168787 CI-1018 類似物： PD-190749 類似物： PD-190036 CAS RN: 197894-84-1 (Pfizer 藥廠）
N-[9-胺基-4-氧 代-7-苯基 -1，2,4,5-四氫吖 呼並[3,2，l-hi] 吲哚-5-基]菸 醯胺
Dal Piaz，V·， et. al·，Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 CI-1044 12. CP-77059 CAS RN: 114918-24-0
3-(3-苯曱基 -2,4-二氧代 -3,4-二氫-2H 吡啶並[2,3-d] 嘧啶-1-基）苯 曱酸甲酯
Dal Piaz, V., et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 13. RS-14203 CAS RN: 150347-75-4
〇 8-(3-硝基苯 基)-6-( °比。定-4-基曱基)吡啶並 [2,3-d]嗒啡 -5(6H)-S 同
Dal Piaz, V.? et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 O:\91\90927.DOC 19- 200423932 14. AWD-12-281 類似物： AWD-12-343 CAS RN: 257892-33-4 A c, N-(3,5-二氯吡 啶-4-基)-2-[l-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲 σ朵-3-基)-2-氧 代乙醯胺 US 2002/0103106 A1 15. D-22888 類似物： AWD-12-232 GAS RN: 182282-60-6 〇 9-乙基-2-曱氧 基-7-曱基-5-丙 基味峻並 [l，5-a] °比°定並 [3,2-e] 口比 口井 -6(5H)-酉同 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 16. YM-58977 cXCx° άβΓ 4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基σ比 啶並[2,3-d]嘧 啶-2(1H)-酮 Dal Piaz, V.5 et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 17. 茶鹼CAS RN: 58-55-9 〇 n^Vn\ 0 人 1 ch3 3,7-二氫-1,3-二 甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮 Dal Piaz，V.， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 18. 西本菲林 (Cipamfylline) HEP-688 BRL-61063 CAS RN: 132210-43-6 ,Ajpcv. 0 8-胺基-1，3-雙-環丙基曱基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮 Dal Piaz, V., et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 90927.doc 20- 200423932 19. 亞咯菲林 (Arofylline) LAS-31025 CAS RN: 136145-07-8 - 〇 :入x> Φ Cl 3-(4-氯苯基)· 1-丙基-3,7-二 氮-1Η-嗓σ令-2,6-二酮 _ Dal Piaz，V.， .et. al.? Eur. J. .Med. Chem. 35 (2000) 463-480 20. V-11294A CAS RN: 162278-09-3 η广 ch3 〇v〇 . [3-(3-環戊基氧 -4-甲氧基苯甲 基)-8-8-異丙基 -3H-嘌呤-6-基]-乙基胺鹽 酸鹽 Dal Piaz，V.， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 21. RPR-132294 類似物： RPR-132703 ό s入。 N-(3,5-二甲基 異崎峻-4-基)_4_曱氧基-3·(四氮咬喃-3-基氧)苯醯胺 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 22. IBMX CAS RN: 28822-58-4 〇 yV") 〇ΛνΓν 3-異丁基小甲 基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮 Dal Piaz, V., et· al·, Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 23. 抑普菲林 (Isbufylline) CASRN: 90162-60-0 〇 ! 〇人义Ν’ ί 7-異丁基-1，3-二曱基-3,7-二 氫-1H- σ票吟-2,6-二酮 Dal Piaz, V·， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 O:\91\90927.DOC -21 - 200423932 24. 道索菲林 (Doxofylline) 商品名稱·安 斯麻(Ansimar) 、麻西芬 (Maxivent) CAS RN: 69975-86-6 r-0 X X 〇〇 N —n y-n />-n 〇 \ 7-(l，3-二哼茂 烧-2-基曱 基)-l，3-二曱基 -3,7-二氫-1H-σ票呤-2,6-二酮 Dal Piaz, V., et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 25. 狄菲林 (Dyphylline) CAS RN: 479-18-5 〇 .X / i i N^7r"N\ OH〇H ◦人 IN/〉 1 7-(2,3-二羥基 丙基)-1，3-二甲 基-3,7-二氫 -1H-嘌呤-2,6-二酮 Dal Piaz，V·， et. al.，Eur· J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 26. 菲略菲林 (Verofylline) CAS RN: 65029-11-0 V 1，8-二甲基 -3-(2-甲基丁基) -3,7-二氫-1H-σ票呤-2,6-二g同 Dal Piaz，V., et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 27. 班菲林 (Bamifylline) CAS RN: 2016-63-9 ( ^ OH 1 7-{2-[乙基（羥 基甲基）胺基] 乙基}-1，3-二甲 基-8-苯基-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2,6-二酮 Dal Piaz，V., et. al.5 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 28. 己酮可可鹼 (Pentoxifylline) CAS說 6493-05-6 〇 〇 人^〇人入Ν’ 1 3,7-二甲基-1-(5-氧代己基） -3,7-二氫-1H-嘌吟-2,6_二酮 Dal Piaz，V., et. al.5 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 90927.doc 22- 200423932 29. 安普菲林 (Enprofylline) CAS RN: 41078-02-8 〇 〇汄人/〉 i 3-丙基-3,7-二 氫-1H-嘌吟 -2,6-二酮 .Dal Piaz, V., et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 30. 丹布菲林 (Denbufylline) CAS RN: 57076-71-8 y 1，3-二丁基 -7-(2-氧代丙 基）-3,7-二氫 -1 Η-嘌呤-2,6-二酮 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 31. 西咯赛恩· (Chiroscience) 245412 Q x ά〇 1 ch3 3-(3-甲氧基苯 基)-1-苯基-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2,6-二酮 Dal Piaz，V.， et al·，Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 32. ICI63197 CAS RN: 27277-00-5 IS^N/N 。人人λ·% 2-胺基-4-丙基 -3a，4-二氫 [1，2,4]三唑並 [l，5-a][l，3,5]三 畊-5(1H)-B 同 Dal Piaz, V·， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 SCA40 6-溴-8-乙基味 唾並[l，2-a] σ比 畊-2·胺 Dal Piaz，V., et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 34. 抑達樂 (Ibudilast) CAS RN: 50847-11-5 CCH： H3Cyk HjC 1 -(2-異丙基α比 峻並[l，5-a] °比 °定-3-基)-2-甲 基丙烧-I-酉同 Dal Piaz, V·， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 O:\9l\90927.DOC -23 - 200423932 35. N-壞戍基-8_ 壞丙基3 -丙基 -3H·嘌呤-6-胺 CASRN: 162278-16-2 162278-06-0 N-壤戍基-8-¾ 丙基^ -3-丙基 -3H-嘌呤-6-胺 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 36. 8-環丙基-N，3-二乙基-3H-嘌 吟-6-胺 CAS RN: 126149-38-0 126252-48-0 126371-20-0 ^NH Νάν<1 k 8-玉哀丙基-N，3-二乙基-3H-嘌 呤-6-胺 Dal Piaz，V·， et al.，Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 37. INN:利里斯特 (lirimilast) BAY-19-8004 CAS RN: 329306-27-6 ΗγΗ2 曱磺酸2-(2,4-二氯-苯曱醯基 -3-肋基-苯亚 σ夫喃-6-基Ϊ旨 Dal Piaz，V.， et. al·，Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 38. (4-氯苯基） [3_(3,3-二羥 基丁基>6-羥 基-1-苯亚咬 喃-2-基]甲酉同 (4-氯苯基） [3-(3,3-二羥基 丁基）-6-經基 -1-苯並咬喃-2-基]甲酮 Dal Piaz，V.， et· al.，Eur. J· Med. Chem. 35 (2000) 463-480 39. 1-{3-(二曱基 胺基)_4_[(二 曱基胺基)曱 基]-7-¾基 -5,6-二甲基 -1-苯並吱喃 -2-基}乙酮 卜 1-{3-(二曱基 胺基)-4-[(二甲 基胺基）曱基] -7-經基-5,6-二 曱基-1-苯並呋 喃-2-基}乙酉同 Dal Piaz，V.， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 40. N_(3,5-二氯口比 σ定-4-基)-8-曱 氧基-2,2-二甲 基色滿-5-羧 醯胺 〇/ N^O N N-(3,5-二氯吡 啶-4-基)各甲 氧基-2,2-二甲 基色滿-5-羧醯 胺 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 O:\91\90927.DOC -24- 200423932 41. 2-乙醯基-N-苯曱基-7-曱 乳基-1-苯並 呋喃-4_橫酿 胺 ={cH 0一s~o NH 0 2-乙醯基-N-苯 甲基-7-甲氧基 -1 - JiE 口夫喃-4- 石黃驢胺 .Dal Piaz，V.， et. al., Eur. J. ,Med. Chem. 35 (2000) 463-480 42. 1-壞戊基小1-(3,5-二氯。比唆 _4_基)-3_乙基 -ΙΗ-巧卜坐-6-叛 醯胺 9 〇 1-環戊基-N-(3,5-二氯吡啶 -4-基)-3-乙基· 1H- °引σ坐-6-羧 醯胺 Dal Piaz，V.， et. al.，Eur. J· Med. Chem. 35 (2000) 463-480 43. 1-¾戊基-3-乙 基-6-(2-甲基苯 基)-l，3a，4,5,6, 7a-六氮-7H-口比〇坐並[3,4_(：] 吡啶-7-酮 1-¾戍基-3-乙 基·6-(2-甲基苯 基)-l，3a，4,5,6,7 a-六鼠-7H- °比 σ坐並[3,4-c] 〇比 啶-7-酮 Dal Piaz，V.， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 44. N-(4-氧代1-苯 基-3,4,6,7-四 氫[1,4]二吖呼 並[6,7，1七小引 。朵-3-基)-111-吲哚-2-羧醯 胺 N-(4-氧代1-苯 基-3,4,6,7,四氮 [1，4]二吖呼並 [6,7，l-hi]吲哚 -3-基)-1Η-吲哚 -2-羧醯胺 Dal Piaz，V.， et al·，Eur· J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 45. CI-1118 N-(9-甲基斗氧 代-1-苯基 -3,4,6/7-四氫 [1，4]二吖呼並 [6,7，l-hi]吲哚 -3-基）異菸醯 胺 Dal Piaz, V, et. al.5 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 O:\91\90927.DOC -25 - 200423932 46. 4-[4-壞丙基 -6-(¾丙基胺 基)-1,3,5-三哜 -2-基]-1 λ〜4〜， 4-噻畊烷-1,1-二醇 Y Λ HN 丫 N丫N Η 4-[4- 3展丙基 -6-(環丙基胺 基)-l，3,5-二呼 -2-基]-1 λ〜4〜， 4-嘧畊烷-1,1-二醇 Dal Piaz，V·， et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 47. Ν-ί^丙基 -4-(2-甲基環 丙基)-6-(2-甲 基嗎琳-4-基） -1,3,5-三畊-2-胺 Y Λ ΗΝγ·Νγ^— N丫 N a Ν-環丙基-4-(2-曱基環丙 基)-6-(2-甲基 嗎啉-4-基）Ί 1，3,5-三畊-2-胺 Dal Piaz，V·, et. al.5 Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 48. 亞狄能 (Atizoram) CP 80633 CAS RN: 135637-46-6 HN—y >---- -v t 2(1Η)-嘴σ定嗣， 5-[3-[(lS，2S，4 R)-雙環[2.2.1] 庚-2-基氧]-4-甲氧基苯基]四 氫- Souness, J.? et al·， Immunophar macology 47 (2000) 127-162 49. 弗明斯特 (Filaminast) WAY-PDA-641 CAS RN: 141184-34-1 丫 Λχτ> ϊ 乙酮，1-(3-(環 戊基氧)-4-甲 氧基苯基)-，0-(胺基羰基)月亏， (E) Souness，J·， et al., Immunophar macology 47 (2000) 127-162 50. 比克斯特 (Piclamilast) RP 73401 RPR 73401 CAS RN: 144035-83-6 / ， 苯醯胺，3-(環 戊基氧）-N-(3,5-二氯斗吡 啶基）斗甲氧 基 Dal Piaz，V” et. al., Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 51. 迪本斯特 (Tibenelast)納 LY 186655 CAS RN: 105102-18-9 八\ 5,6-二乙氧基 苯並(b)p塞吩-2-羧酸鈉 Souness, J., et al., Immunophar macology 47 (2000) 127-162 90927.doc -26- 200423932 52. CDP 840 CAS RN: 162542-90-7 000¾ 1 口比 口定，4-[(2R)- 2-[3-(壞戍基 氧)-4-曱氧基 苯基]-2-苯基 乙基]- Souness，J·， et al.? Immunophar macology 47 (2000) 127-162 53. GW 3600 GL 193600X CAS RN: 173258-94-1 C>^\ vV=° /-O^v /0 1-σ比咯啶羧酸， 3- 乙酸基-4_ [3-(環戊基氧)- 4- 甲氧基苯基] -3-甲基-，甲酯 (3R,4R) US 2002/0103106 A1 54. NCS613 CAS RN: 190377-71-0 -----·_ΝΗ M 梦〇〇 F 9H-嗓吟-6-胺， 9-[(2-就苯基） 甲基]-N-甲基 -2-(三氟曱基)- US 2002/0103106 A1 55. PDB 093 CAS RN： 444657-05-0 無結構式 US 2002/010310 6A1 56. Ro 20-1724 CAS RN: 29925-17-5 0、 Η / 2-咪唑π定銅， 4-[(3-丁氧基-4-曱氧基苯基) 甲基] US 2002/0103106 A1 57. RS 25344-000 CAS RN: 152814-89-6 η °υ9ν ι 吡啶並[2,3-d] 喊 唆 -2,4 (1H,3H)-二酮， 1-(3-頌基苯 基）-3-(4- °比 定 基甲基） Dal Piaz，V·， et. al.? Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 58. SKF 107806 CAS RN: 444615-76-3 無結構式 US 2002/0103106 A1 59. XT-44 CAS RN: 135462-05-4 ΤΛ °yVn 1·正丁 麵3_正_ 丙基黃嗓呤素 Waki，Y” et al.，Jpn J Pharmacol 79(4): 477-83 (1999) O:\91\90927.DOC -27- 200423932 60. 特分奇 (tolafentrine) ' / \ 苯磺醯胺，Ν_ [4-[(4aR，10bS)· l,2,3,4,4a，10b-六氫-8,9-二曱 氧基-2-甲基苯 並[c][l，6]萘咬 -6-基]苯基]-4-甲基 US .2002/0103106 Α1 61. 賽菲靈 (zardaverine) F 3(2H)-嗒畊酮， 6-[4-(二氟曱氧 基)-3-曱氧基 苯基] Souness, J·， et al_, Immunophar macology 47 (2000) 127-162 62. T-2585 H3C\/〇Y^Y^Y^oh h3c 八。^Λγ^/〇Η 0 HC, 2-[4-(6,7-二乙 氧基-2,3-雙-經 基曱基-蔡-l-基 ）- °比 σ 定 -3-基]-4- °比σ定-3-基-2Η-酞畊小 酮；與一般無 機中性成分化 合 US 2002/0103106 A1 63. SDZ-ISQ-844 [1-(3,5-二甲氧 基-苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-異喹啉 -3-基]-曱醇 US 2002/0103106 A1 64. SB 207499 νη2 0 8- η2ν’ / J 5-[4-胺基-l-(3- 環戊基氧-4-曱 氧基-苯基)-環 己基乙快基]-嘧啶-2-基胺 Souness, J.? et al.， Immunophar macology 47 (2000)127-162 O:\91\90927.DOC -28- 200423932 65. RPR-117658A CH3 〇CIA^% N-(3,5-二氯-1_ 氧-吼啶-4-基) -4-曱氧基-3_ [2-( 1 -氧-啦°定-2-基)-乙氧基]-苯醯胺 .US ,2002/0103106 ,Α1 66. L-787258 無結構式 US 2002/0103106 Α1 67. E-4021 〇 nrV^ Na 。巧:a:> 1-{4-[(苯並 [1，3]二呤茂-5-基甲基)-胺基] -6-氯-p奎峻琳 -2-基}-六氮ϋ比 啶-4-羧酸；與 一般無機中性 成份化合 US 2002/0103106 Α1 68. GF-248 ch3 1-曱基-5-[5-(2-嗎咐> -4-基 -axetyl)-2-丙氧 基-苯基]-3-丙 基-1，4*二鼠-〇比 唑並[4,3-d]嘧 啶-7-酮 US 2002/0103106 Α1 69. IPL-4088 無結構式 US 2002/0103106 Α1 70. CP-353164 5-(3-環戊基氧 -4-曱氧基-苯 基)-°比°定-2-叛 酸醯胺 US 2002/0103106 Α1 71. CP-146523 心甲氧基-3-甲 基-3’-(5-苯基-戊基氧)-聯苯 -4-羧酸 US 2002/0103106 Α1 72. CP-293321 無結構式 US 2002/0103106 Α1 O:\91\90927.DOC -29- 200423932 73. XT-611 /—N ^ 2x> 0人N入γ H3C、J 3,4-二丙基 -3,4,6,7-四氮-1，3,4,5^8-五氮 雜-似-茚-5-酮 US 2002/0103106 Α1 74. WAY-126120 無結構式 US 2002/0103106 Α1 75. WAY-122331 CH-; CH, 〇’ 1-(3-環戊基氧 -4-曱氧基-苯 基)-7,8-二甲基 -3-氧雜-1-氮雜 -螺[4.5]癸-7-烯 -2-酉同 US 2002/0103106 Α1 76. WAY-127093 B HZ丫\ ^ Ϊ XT 3-(3-環戊基氧 -4-曱氧基-苯 基)-2-甲基-5-氧代-吼σ坐咬 小羧酸（吡啶 -3-基甲基)-西篮 胺；與丁-2-烯 二酸化合 US 2002/0103106 Α1 77. PDB-093 無結構式 US 2002/0103106 Α1 78. CDC-801 O 〇/C" 允。 cA认 3-(3-壞戍基氧 -4-曱氧基-苯 基 >3-(1，3-二氧 代-1，3-二氫-異 叫丨σ朵-2-基)-丙 醯胺 US 2002/0103106 Α1 79. CC-7085 無結構式 US 2002/0103106 Α1 80. CDC-998 無結構式 US 2002/0103106 Α1 81. CH-3697 無結構式 US 2002/0103106 Α1 90927.doc -30- 200423932 82. CH-3442 無結構式 US 2002/0103106 A1 83. CH-2874 無結構式 US 2002/0103106 A1 84. CH-4139 無結構式 US 2002/0103106 A1 85. RPR-114597 濟 H3Cα 。力 5-曱氧基-1-氧 -4-(四氫-吱喃 -3 -基氧)-°比σ定 -2-羧酸(3,5-二 氣-1 -氧-°比°定 -4-基)酿胺 US 2002/0103106 A1 86. RPR-12281S h3c、。人入 1〇〇， 3-3(3,4-二曱氧 基-苯續醯基)-2-曱基-7-苯基_ 庚酸羥基醯胺 US 2002/0103106 A1 87. KF-19514 Cx£~b I 6 5-苯基-3- °比σ定 -3-基甲基-3,5-二氫-1，3,5,6-四 氮雜-環戊並 [a]萘-4-酮 US 2002/0103106 A1 88. CH-422 無結構式 US 2002/0103106 A1 89. CH-673 無結構式 US 2002/0103106 A1 90. CH-928 無結構式 US 2002/0103106 A1 91. KW-4490 無結構式 US 2002/0103106 A1 O:\91\90927.DOC -31 - 200423932 92. Org 20241 h3c〆。 4-(3,4-二曱氧 基-苯基>N_^ 基-噻唑-2-魏 基脒 US 2002/0103106 A1 93. Org 30029 ：r°rrMNH - 3 HN一OH N-羥基-5,6-二 甲氧基-苯並 [b]魂吩-2-叛基 脒；與一般無 機中性成分化 合 US 2002/0103106 A1 94. VMX554 VMX 565 無結構式 New Drugs for Respiratory Diseases, 5th International Conference, San Diego, CA, USA, July 3-5, 2002 95. 本芬靈 (benafentrine) / \ 0 0 \_/\ 0 乙醯胺，>^[4-[(4aR，10bS)_l， 2,3,4,4a，10b-六 氫-8,9-二甲氧 基-2- _基苯並 [c] [1，6]萘唆 -6-基]苯基] US 6,333,354 B1 96. 奇克辛 (Trequinsin) :χχ^。 4H-喂σ定並 [6,1-a]異 4 琳 -4-酮，2,3,6,7-四氫-9，10-二曱 氧基-3-曱基-2-[(2,4,6-三曱 基苯基）亞胺 基] US 6,333,354 B1 97. EMD 54622 八r°Q 。人3人 喹琳，6-(3,6-二 氫-6-曱基-2-氧 代-2H-1,3,4-嘍 二畊-5-基)-1-(3,4-二曱氧基 苯曱醯基）-1，2,3,4-四氫-4,4-二曱基 US 6,333,354 B1 O:\91\90927.DOC -32- 200423932 98. RS 17597 〜___ 吡啶並[2,3-d] 嗒喷-5(6H)-酮， 8-(3-硝基苯 基）-6-(4-吼唆 基甲基） US 2002/0103106 A1 99. 硝克松 (Nitraquazone) Q > 。彻 0 2,4(1H，3H)-喹 唑啉二酮，3-乙 基-1-(3-硝基苯 基） Dal Piaz，V.， et· al·, Eur. J. Med. Chem. 35 (2000) 463-480 100. 歐格烈 (Oxagrelate) >-NH 0 6-酉太畊叛酸， 3,4-二氫小(羥 基甲基)-5,7-二 甲基-4-氧代-， 乙酉旨 US 6,333,354 B1 一項具體實施例中，PDE IV抑制劑為選自下列各物組成 之群中之兒茶酚醚類：希咯斯特（cil〇milast)、咯弗斯特 (roflumilast)、普芬靈（pumafentrin)、L-869298、ZK-117137 與環戊氧基甲氧苯基吼洛烧酮（rolipram)。較佳具體實施例 中，PDE IV抑制劑為希洛斯特（cilomilast)。另一項較佳具 體實施例中，PDE IV抑制劑為洛弗斯特（roflumilast)。另一 項較佳具體實施例中，PDE IV抑制劑為環戊氧基甲氧苯基 13比口各烧酮（rolipram)。 另一項具體實施例中，PDE IV抑制劑為喹唑啉二酮或選 自下列各物組成之群中之相關化合物：YM-976、 Sch-3 5 1591 ^ IC-485 - Sch-3 653 51 > PD-18965 9 > CP-7705 9 ^ RS-14203 e、AWD-12-281、D-22888與 YM-58977。 另一項具體實施例中’ PDE IV抑制劑為黃嘌呤素或選自
O:\9l\90927.DOC -33 - 200423932 下列各物組成之群中之相關化合物··茶鹼、西本菲林 (Cipamfylline)、;亞 σ各菲林（Arofylline)、V-l 1294A、RPR-132294 、IBMX、抑普菲林（isbufylline)、道索菲林（doxofylline)、 狄菲林(dyphylline)、菲洛菲林(verofylline)、班菲林(bamifylline) 、己酮可可驗（pentoxifylline)、安普菲林（enprofylline)、丹 布菲林（denbufylline)、西洛賽恩（Chiroscience) 245412、 ICI-63197、SCA-40、抑達樂（ibudilast)、N_環戊基 _8_環丙 基-3-丙基-3H-嘌呤-6·胺與8-環丙基-N，3-二乙基-3H_嘌呤 -6-胺。較佳具體實施例中，PDE IV抑制劑為茶鹼。另一項 較佳具體實施例中PDE IV抑制劑為亞咯菲林（arofylline)。 另一項較佳具體實施例中，PDE IV抑制劑為道索菲林 (doxofylline)。另一項較佳具體實施例中，PDE IV抑制劑為 狄菲林（dyphylline)。另一項較佳具體實施例中，PDE IV抑 制劑為班菲林（bamifylline)。另一項較佳具體實施例中’ PDE IV抑制劑為抑達樂（ibudilast) ° 另一項具體實施例中，PDE IV抑制劑為苯並吱喃、苯並 °比喃或選自下列各物組成之群中之相關化合物：利里斯特 (lirimilast)、（4-氣苯基）[3-(3,3-二輕基丁基）-6-經基 _1_ 苯並 吱喃-2-基]甲酮、1-{3-(二甲基胺基[(二甲基胺基）甲 基]-7·經基- 5,6-二曱基-1-苯並吱喃-2-基}乙酮、N-(3,5-二氯 吡啶-4-基）-8-曱氧基_2,2_二甲基色滿羧醯胺與乙醯基 -N-苯甲基-7-甲氧基小苯並呋喃磺醯胺。另一項具體實 施例中，PDE IV抑制劑係選自下列各物組成之群中：丨_環 戊基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-乙基吲唑-6-羧酸胺、卜 90927.doc -34- 200423932 壞戊基-3 -乙基_6_(2_ 甲基苯基）-l，3a，4,5,6,7a-A^_7H-att*^ 並[3,4-c]吼啶-7-酮、N-(4_ 氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氫[1，4]二 吖呼並[6,7，l-hi]吲哚-3-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺、CI-1118、 4-[4-壞丙基-6_(ί哀丙基胺基）-1，3,5 -二中-2 -基]-1λ〜4〜，4-ρ塞呼 烷·1，1-二醇、Ν-環丙基-4-(2-甲基環丙基）-6-(2-甲基嗎啉-4-基）-1，3,5_三呼-2-胺與亞狄能（atizoram)、弗明斯特（filaminast) 、比克斯特（piclamilast)、迪本斯特（tibenelast)、CDP 840、 GW 3 600、NCS 613、PDB093、Ro 20-1724、RS 25344-000、 SKF 107806、XT-44、特芬奇（tolafentrine)、賽菲靈（zardaverine) 、T-25 85、SDZ_ISQ_844、SB 207499、RPR-11765 8A、L-78725 8 、E-402L· GF-248、IPL-4088、CP-353164、CP-146523、CP-293321 、T-61 卜 WAY-126120、WAY-12233卜 WAY-127093B、PDB-093 、CDC-801、CC-7085、CDC-998、CH-3697、CH-3442、 CH-2874、CH-4139、RPR-114597、RPR-122818、KF-19514、 CH-422、CH-673、CH-928、KW-4490、Org 20241、Org 30029、VMX 554、VMX 565、本芬靈（benafentrine)、奇克 辛（trequinsin)、EMD 54622、RS 17597、硝克松（Nitraquazone) 、歐格烈（oxagrelate)、T-440。 本發明中，TNF α拮抗劑為一種可拮抗、抑制、去活性、 降低、壓抑與/或限制細胞中釋出、合成或產生TNF a之製 劑、化合物或分子或含該製劑、化合物或分子之組合物， 包括其類似物、異構物、同系物、片刻或變異體。 該TNF-a拮抗劑最好選自下列各物組成之群中：TNF-a 抗體、金屬蛋白酶抑制劑、皮質類固醇、四環素TNF-a拮 -35- 90927.doc 200423932 抗劑、氟喹諾®gTNF-a拮抗劑與喳諾酮TNF-α拮抗劑。 一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑為TNF-α抗體。較佳 者，TNF-a抗體係選自下列各物組成之群中：抑弗麻 (infliximab)、抑坦賽（etanercept)、CytoFAb、AGT-1、亞利 莫（afelimomab)、PassTNF與 CDP-870。 另一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑為金屬蛋白酶抑制 劑。甚至更佳之金屬蛋白酶抑制劑為母質金屬蛋白酶抑制 劑。 另一項具體實施例中，TNF-a拮抗劑為皮質類固醇。較 佳者，該皮質類固醇係選自下列各物組成之群中：莫他美 松（mometasone)、弗地卡松（fluticasone)、賽克奈（ciclesonide) 、布索奈（budesonide)、貝克美松（beclomethasone)、貝克奈 斯（beconase)、弗索奈（flunisolide)、狄弗賽克（deflazacort)、 貝他美松（betamethasone)、甲基-氫化潑尼松（prednisolone) 、地塞美松（dexamethasone)、氫化潑尼松（prednisolone)、 氫化可體松（hydrocortisone)、皮質醇（cortisol)、去炎松 (triamcinolone)、可體松（cortisone)、皮質酉同（corticosterone) 、二羥基可體松（cortisone)、貝克美松（beclomethasone)二 丙酸鹽與潑尼松（prednisone)。 另一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑為四環素TNF-α拮抗 劑.。較佳者，四環素TNF-a拮抗劑係選自下列各物組成之 群中：德環素（doxycycline)、米諾環素（minocycline)、氧四 環素（oxytetracycline)、四環素（tetracycline)、萊姆環素 (lymecycline)與4-經基-4_二甲基胺基四環素。 90927.doc -36- 200423932 另一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑為氟喳諾酮TNF-α 拮抗劑。較佳者，該氟4諾酮TNF-α拮抗劑係選自下列各 物組成之群中··諾諾氟辛（norfloxacin)、歐貌辛（ofloxacin)、 賽氟辛（ciprofloxacin)、咯氟辛（lomefloxacin)、加氟辛 (gatifloxacin)、普氟辛（perfloxacin)與特氟辛（temafi〇xacin)。 另一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑為喹諾酮TNF-α拮抗 劑。較佳者，峻諾酮TNF-α拮抗劑係選自下列各物組成之 群中：菲奈理酮（vesnarinone)與亞理酮（amrinone)。 另一項具體實施例中，TNF-α拮抗劑係選自下列各物組 成之群中··沙利竇邁（thalidomide)、安賽普（Onercept)、皮 森普（Pegsunercept)、干擾素-γ、間白素-1、己酮可可鹼、 必本丹（pimobeddan)、乳鐵蛋白、退黑激素、氧化氮、萘並 °比°定、胺基類固醇衍生物（lazaroid)、硫酸肼、酮基吩 (ketotifen)、丹尼達（tenidap)、環抱素、T肽、速法口井 (sulfasalazine)、特赛 _ (thorazine)、抗氧化劑、類大麻紛、 甘草素、柴胡湯（sho-saiko-to)與L·肉驗。 本發明提供一種醫療組合物，係用於為需要治療或預防 PDE IV-或TNF-α-相關病症之哺乳動物進行此等治療或預 防之方法，其包括對該哺乳動物投與定量之PDE IV抑制劑 與定量之TNF-α拮抗劑，其中該定量之PDE IV抑制劑與定 量之TNF-α拮抗劑共同組成醫療有效量來治療或預防PDE IV-或TNF-a-相關病症。 本發明之醫療組合物包含定量之PDE IV抑制劑與定量之 TNF-a拮抗劑。 90927.doc -37- 200423932 抗劑之劑型 本發明亦提供-種套組’其目的在於為需要治療或預防 PDE IV·或TNF-oc·相關病症之哺乳動物進行此等治療或預 防，該套組包括包含簡IV抑制劑之劑型&包含卿_以括 劑型與傳送系統 W抑制劑、TNF α拮抗劑或含其之醫藥組合物可經 腸式投藥及非經腸式投藥。π服（經胃内）為較佳投藥途徑。 適用於本發明之化合物可呈例如：體劑型投_於杨明 方法’其包括錠劑、膠囊、丸劑與粒劑，其可由包衣與外 殼製成，如；腸溶性包衣及相關技藝已知之其他方式。口 服用液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、料液口 糖漿與st劑。本發明投藥用局部劑型包括油f、粉劑ζ、喷 液' 吸入劑、乳霜、凍膠、洗眼液、溶液或懸浮液。"、 内及相關技藝已知之其他投藥方式。經腸式投藥法包括溶 液、錠劑、持續釋出之膠囊、腸溶性包衣膠囊與糖聚。當 投藥時，該醫藥組合物可呈體溫或接近體溫。 田 非經腸式投藥法包括皮下、肌内、皮内、乳房内、靜脈 口服用組合物可依製造醫藥組合物之相關製藥技藝已知 之任何方式製備’此等組合物可包含一或多種選自下列各 物組成之群中之製劑：甜味劑、調味劑、著色劑與防腐劑， 以提供醫藥上宜人且適口之製劑。錠劑可包含活性成分與 無毒性醫藥上可接受且適合製造錠劑之賦形劑之混合:了 此等賦形劑可為例如：惰性稀釋劑如：碳酸鈣、碳酸鈉、 乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，製粒劑與崩解劑例如：米澱粉或 90927.doc -38- 200423932 澡酸’結合劑例如：澱粉、明膠或金合歡膠，及潤滑劑例 如：硬脂酸鎂）、硬脂酸或滑石。錠劑可以沒有包衣或可依 相關技藝已知之技術包覆包衣，以延緩崩解及於胃腸道中 吸收’藉以維持較長時間作用。例如：可使用緩釋材料如： 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 口服用調配物亦可呈硬明膠囊，其 固體稀釋劑混合，例如··碳酸鈣、碟酸鈣或高嶺土，或呈 軟明膠囊，其中活性成分可呈其本身形式或可與水或油介 質混合，例如：花生油、液態石蠟或撖欖油。 可製備水性懸浮液，其中包含活性成分與適合製造水性 懸孚液之賦形劑形成之混合物。此等賦形劑包括懸浮劑， 例如··羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基_纖維素、 藻酸鈉、聚乙烯吼咯啶酮、黃耆膠與金合歡膠。勻散劑或 濕化劑可為天然磷脂，例如··印磷脂，或環氧化物與1肪 酸之縮合產物，例如··聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與 長鏈脂肪醇之縮合產物’例如：十七伸乙基氧録虫鼠醇，或 環氧乙烧與衍生自脂肪酸之部份s旨及己糖醇之縮合產物， 如m乙烯山梨糖醇單油酸醋，或環氧乙院與衍生自月匕 肪酸之部份酯及己糖醇酐之縮合產物，例如：聚氧乙/曰 梨糖醇St單油酸g旨。另_種適用之 =乙稀山 (PEG)。 剜馮來％虱乙烷 例如：對羥基苯 或多種調味劑或 水性懸浮液亦可 曱酸乙酯或正丙酯 一或多種甜味劑如 包含一或多種防腐劑 、一或多種著色劑、 •蔗糖或糖精。 90927.doc -39- 200423932 物=懸::之:配法可取活性成分懸浮於…3脂肪酸植 浮於礦物'」·化生油、撤视油、芝麻油或挪子油，或懸 例如1 如：液體石壤。油性懸浮液可包含稠化劑， •+蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。 劑可：二如：述之甜味劑及調味劑，形成適口之口服製 寺、、且合物可添加抗氧化劑（如抗壞血酸）進行防腐。 :。加水製成水性懸浮液之勻散性粉 :=劑、懸浮劑與-或多種防腐劑混合製成 ” 浮㈣例為"如上述者 他賊形劑，例如：甜味劑、調味劑與著色劑。匕“ ^含PDEIV抑制劑與^.TNFa拮抗劑之㈣㈣劑可使 :=:::如:甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配 匕3綾和劑、防腐劑與調味劑及著色劑。 Η使用咖IV抑制㈣TNF_a拮抗㈣行之方法亦可非經 二式杈樂’其可經皮式或經靜脈内，或經肌内或胸骨内、 =輸液技術’呈無菌注射用水性或油性懸浮液投藥。此 寺懸淨液可依據相關技藝已知之方式，使用上述合適之勾 散劑或濕化劑與懸浮劑’或其他可接受之製劑調…菌 ^主射用製劑亦可為含於無毒性非經腸式可接受之稀釋劑 或溶射之無®注射液或料液，例如：在丨，3_了二醇切 成之溶液。可接受之媒劑與溶劑中，可使用水、林格氏容 液與等張性氯化納溶液。此外，亦宜使用無菌固定油類作 為溶劑或懸浮介質。因此，任何品牌之固定油類均可使用， 包括合成之單或二-甘油醋。此外，可使用n-3多不飽和脂肪 90927.doc 200423932 酸來製備注射劑。 亦可經由吸入傳送法投藥，不論經口或鼻吸入，根據本 發明方法均可包括相關技藝已知之調配物，其可氣霧化後 經吸入傳送。定劑量之吸藥器或霧化器可提供氣霧式傳 t這兩種裝置均可傳送粒子大小在約m米至5微米之較 佳範圍内之粒子。超過約10微米大小之粒子主要會沉積在 口與口咽中’而大小小於約0_5微米之粒子則無法二：肺 泡中’無法大量沉積在肺中即呼氣排出。吸藥療法之另— 2裝置為乾粉吸藥器，其係❹例如：乳糖或㈣糖粉來攜 帶醫療性化合物。所有吸藥器療法型式中，除了粒子大小 =裝置型態之因素以外，其他因素亦會影響於肺部之沉積 量’包括潮流氣體積、吟吸速度與閉氣時間。因此，指導 個人根據本發明方法進行吸入療法時，亦應指示患者二 深呼吸並每次保持閉氣數秒，最好約5_10秒。血型地。根 據本發明方法之醫療性化合物每日總投藥劑量為： b丄d-q_i.d之方式，喷1_4次（亦即—天2次、一天3次或一天4 次）及需要時噴藥，或僅在需要時才喷藥。 PDE IV抑制劑劑量 每曰劑量可在相當大範圍内變化，且隨個別病例需求分 別調整。m常對成人之適當每日劑量說明如下，雖然其中 指示較佳劑量限制範圍，但若需要時，可能超過該限制。 該每日劑量可呈單-劑量或分割之劑量。多種不同之傳送 系統包括例如：膠囊、錠劑、食品與明膠囊。 投與酬w抑制劑之確實劑量與療程必須依所使用化合 90927.doc -41- 200423932 物之藥效與作法持續時間，所治療之疾病性質與嚴重性， 及所治療患者之性別、年齡、體重、一般健康狀況及個人 反應，及其他相關環境而定。雖然沒有限制，但已有報告 舉例說明一般常用於治療人類視網膜炎之PDE IV抑制劑： 洛弗斯特（roflumilast)之處方劑量為一天一次約0.5毫克。參 見 Schmidt，M. et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 108(4): 530-536 (2001)。文獻中提出口各弗斯特（roflumil as t)對人類之 有效吸入劑量為約0.01至0·5毫克/公斤體重之間及全身療 法之有效劑量為0.05至2毫克/公斤體重之間。參見美國專利 案 No· 5,712,298。 其他建議之PDE IV劑量包括於表2中。 表2 PDE IV 抑制劑 劑量 參考文馭 艾利弗(Ariflo) 一天20-30毫克 Souness, J.5 et al., Immunopharmacology, 47:127-162 (2000) 環戊氧基甲氧 苯基吼111 各烧酉同 (Rolipram) 一天0.5-2毫克/ 公斤 Teixeira, M.? et al., Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 92(11): 193-196 (1997); Souness，J·，et al.， Immunopharmacology，47:127-162 (2000) 亞°各菲林 (Arofylline) 一天20毫克 Souness, J.? et al.? Immunopharmacology, 47:127-162 (2000) 抑達樂 (Ibudilast) 一天40毫克 Souness, J.，et al.，Immunopharmacology，47:127-162 (2000) 狄本斯特 (Tibenalast) 一天丨5〇亳克 Souness, J·，et al·，Immunopharmacology，47:127-162 (2000) 比克斯特 (Piclamilast) —天0.2-0.8亳克 Souness, J.? et al., Immunopharmacology, 47:127-162 (2000) CDP-840 一天30亳克 Souness, J.? et al.? Immunopharmacology, 47:127-162 (2000) RP 73401 —天2毫克/公斤 Teixeira，M.，et al·，Memorias do Instituto Oswaldo Craz，92(11): 193-196 (1997) NVP-ABE171 天〇·1-3毫克/ 公斤 Trifilieff, A.? et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 301(1): 241-248 (2002) 90927.doc -42- 200423932 八 ；、了未务明之目的，當對需要此治療之個體進行 、、、、口療法k冑好投與足量PDE ly抑制劑，以提供節省使 用颏口 g子之效显’其中pDE ιν抑制劑之投藥量及皮質類固 醇之投藥量共同形成該組合中之醫療有效量。 更佳者為對需要此等療法之個體投與PDE IV抑制劑，其 劑量為一天約0·001毫克/公斤至1〇毫克/公斤體重。更佳者 投與個體之PDE IV抑制劑劑量應為一天約〇 〇丨至5毫克/公 斤。甚至更佳者，投與個體2PDEIV抑制劑應為一天約〇 ι 至2.0毫克/公斤之間。 TNF α拮抗劑劑量 抑坦賽（etanercept)係相關技藝已知者。抑坦賽（etanercept) 之成人建議劑量為皮下注射25毫克，一周兩次，其間至少 間隔 72-96 小時。⑽ 2002。對 4-17 歲小兒科患者，抑坦賽（etanercept)之建議劑量為〇·4/毫克/ 公斤（每劑至多25毫克），其可進行皮下注射，一周兩次，其 間至少間隔7 2 - 9 6小時。如上述文獻。 抑弗麻（infliximab)係相關技藝已知者。抑弗麻 (infliximab)之建議劑量為經靜脈内輸液投與5毫克/公斤。 如上述文獻。抑弗麻（infliximab)亦可與胺甲蝶呤組合投 藥。抑弗麻（infliximab)與胺甲蝶呤之建議組合劑量為3毫克 /公斤，係呈靜脈内輸液投藥後，再於第一次輸液後2周與6 周時投與類似劑量，然後每8周投藥一次。如本文文獻。 其他建議之TNF α拮抗劑劑量實例包括在表3中。 90927.doc -43- 200423932 表3 TNF α拮抗劑 —--—---- ----^— __藥途徑 雷明卡(Remicade) (英菲莫(Inflixbimab))抗腫 瘤壞死因子(TNF)單株抗 體 及周年投與類似劑量，然後每8周投 安瑞爾(Embrel) (抑坦賽(Etanercept))可溶 性TNF受體融合蛋白質 =兩次經皮下注射25毫克，其間間隔72_% 甲基氫化潑尼松 4-160毫克/天-懸浮液 一 德環素(Doxycy cline) --—----- —________ 成人於第一天投藥200毫克/天，以 f 100¾克/天；亦可在整個療程中採用每12小 宅克。8歲以上兒童於第一天使用4毫克/ 么斤/天之劑ϊ，以後為2毫克/公斤/天；亦可 在整個療程中採用4毫克/公斤/天 米諾環素(Minocycline) 口服與IV :成人使用200毫克後，每12小時1〇〇 耄克。8歲以上兒童使用4毫克/公斤後，每12 小時2毫克/公斤 氧四環素(Oxytetracy cline) 口服·成人每6小時250_500毫克，8歲以上兒 童使用25-50毫克/公斤/天 IV :成人每12小時250-500毫克，8歲以上兒童 使用10-25毫克/公斤/天 四環素(Tetracycline) 口服··成人每6小時250-500毫克，8歲以上兒 童使用25-50毫克/公斤/天 IV :成人每12小時250-500毫克，8歲以上兒童 使用10-25毫克/公斤/天 諾氟辛(Norfloxacin) 口服：400毫克bid 歐氟辛(Ofloxacin) 口服與IV : 200-400 毫克bid 賽氟辛(Ciprofloxacin) 口服：250-750毫克bid IV :每12小時200-400¾ 克 90927.doc -44- 加氟辛(Gatifloxacin) 口服·· 200毫克與400毫克錠劑 — IV ·· 2〇毫升(2〇0毫克)與4〇毫升(400毫克)單次 使用之小瓶 亞理 _ (Amrinone) 投藥劑量：3分鐘内40毫克ivp(〇.75毫克/公斤） 維持劑量：250-900微克/分鐘(5-1〇微克/公斤/ 分鐘） 干擾素-γ 干擾素-Ylb(Actimmune藥薇)注射1 〇〇微克(2百 萬IU) 沙利竇邁(Thalidomide) 口服：一天100-400毫克 己酮可可驗 口服：控制釋出400毫克tid 退黑激素 口服：一天3-10毫克 參考文獻：醫師手冊（Physicians’ Desk Reference，第 56 版，2002年。 200423932 因此本發明涵括數種與發炎相關病變之治療法。例如： 本發明方法適用於治療肺部發炎病變、肺部高血壓、氣喘、 運動誘發之氣喘、污染誘發之氣喘、過敏誘發之氣喘' COPD、骨關節炎、成人呼吸困難徵候群、幼兒呼吸困難徵 候群、視網膜炎、葡萄膜炎、青光眼、視網膜病變、糖尿 病性血管病變、水腫形成、關節炎、類風濕關節炎、多發 性硬化與克隆氏症（Crohn’s disease)、慢性支氣管炎、嗜酸 性細胞肉芽腫、乾癣與其他良性或惡性增殖性皮膚病、内 毒性休克（及相關病症如：馬之蹄葉炎與急腹痛）、敗血性休 克、潰瘍性結腸炎、心肌與腦之再灌流傷害、骨質疏鬆症、 慢性腎小球腎炎、異位性皮膚炎、蓴麻疹、成人呼吸困難 徵候群、幼兒呼吸困難徵候群、慢性阻塞性肺病、糠尿病 性尿崩症、鼻炎（包括過敏性鼻炎）、過敏性結膜炎、春天發 90927.doc -45- 200423932 生之結膜炎、動脈再狹窄、動脈硬化、神經變性 生脊椎炎、移植排斥及移植物對抗宿主'之 疾病、胃酸分泌過多'細菌、真菌或病毒誘發之敗血症或 敗血性休克、發炎與細胞素所媒介之慢性組織變性、癌症、 惡病質、結膜炎、皮膚炎、肌肉消瘦、抑鬱症、發炎性腸 部疾病、#昆蟲與節肢動物㈣之過敏性反應、記情力為 損、單向性抑營症、出現發炎成分之急性與慢性神經變^ 病變、巴金森氏症、阿茲海默氏症、脊柱創傷、頭部受傷、 關節受傷、多發性硬化、腫瘤生長、及正常組織被癌細胞 入侵，包括任何其他可因抑制PDEIV同型酵素而減輕之病 變，並經由對需要此治療之患者投與有效量之本發明方法 中所指定化合物來提高cAMp含量。 由上文中可見，可達成本發明數項優點、並得到其他有 利結果。 由於可在不偏離本發明範圍下對上述方法與組合物進行 夕種欠化，因此上述說明中所包含之内容應僅供說明用， 並未加以限制。 e·分析法與筛選法 PDE同型酵素之抑制作用 刀析/心合物包含50 mM Tris(pH 7句、5 、〇 5 μΜ cAMP或 cGMP，及[3h]cAMP或[3H]cGMP(約 30,000 cpm/ 人刀析）’扣疋濃度之抑制劑及一份酵素溶液，最終分析體 積為200微升。 取化合物之母液於上述Tris缓衝液中稀釋成1:10〇(v/v); 90927.doc -46- 200423932 於l%(v/v)DMSO/Tris緩衝液中製備適當稀釋液，於分析法 中稀釋1:2(v/vJ，得到所需抑制劑最終濃度，其中DMSO濃 度為0·5%(ν/ν)。DMSO本身不會影響PDE活性。 於3 7°C下預培養5分鐘後，添加受質（CAMP或cGMP)開始 反應，再於37°C下培養反應15分鐘。然後添加50微升〇.2 N HC 1，以中止反應，將分析置於冰上約1 〇分鐘。與25微克 5f-核苷酸酶（Crotalus atrox響尾蛇毒液），於37°C下培養1〇 分鐘，將分析物質加至QAE Sephadex A-25上（Poly-Prep層 析管柱中之床體積1毫升；德國慕尼黑Bio-Rad藥廠）。以2 毫升30 mM甲酸銨（pH 6.0)溶離管柱，計算溶出液之放射活 性。其結果經過空白值校正（於變性蛋白質之存在下測定， 低於總放射活性之5%)。環狀核苷酸之水解量不超過原始受 質濃度之30%。 取來自牛腦之PDE 1，於Ca2+(1 mM)與攜鈣素（100 nM)之 存在下’使用cGMP為受質進行分析。所有數值均扣除在 EGTA (1 mM)之存在下測得之空白值。取來自大老鼠心臟 之PDE 2經層析純化，於cGMP(5 μΜ)之存在下，使用cAMP 為受質進行分析。PDE 3與PDE 5係於人類血小板之胞液 中，分別使用cAMP與cGMP為受質進行分析。PDE 4係於人 類嗜中性白血球之胞液中，使用cAMP為受質進行分析。其 中包含PDE 3_專一性抑制劑：莫。荅松（motapizone)(l μΜ)， 以壓抑來自血小板所污染之PDE 3活性。參見Hatzelmann, A.，et al·，J· Pharm. Exper· Therap·，297(1): 267-279 (2001)。 TNF α分析法 90927.doc -47- 200423932 細胞於96孔分析板中（Primaria 3872)，依密度5χ 104個細 胞/孔，總分析繼積200微升進行培養（包含10% ΑΒ-血清之 RPMI 1640培養基，用於分析單核細胞與巨噬細胞，及包含 10% FBS之艾斯考夫改良式杜氏培養基（Iscove’s modified Dulbecco’s medium)，用於分析樹突狀細胞）。先添加化合 物（10微升）30分鐘後，以’’LPS操作溶液"（10微升）刺激細 胞·· LPS之母液（1毫克/毫升，w/v)係於含0.1%(v/v)經基胺 之PBS中製備；經超音波處理5分鐘後，分裝成一份1毫升， 保存在-20°C下。開始試驗之前，此溶液再經相應之細胞專 一性培養基稀釋，以形成LPS操作溶液。於預備試驗中測定 次於最高濃度之適當之細胞專一性最終LPS濃度，單核細胞 為1毫微克/毫升，及巨噬細胞與樹突狀細胞為100毫微克/ 毫升。巨噬細胞試驗中，添加PGE2(10 nM)啟動cAMP反應， 使細胞感受PDE抑制劑之效應。 取化合物之母液於培養基中稀釋1:50(Wv);隨後於2% (v/v)DMSO/培養基中稀釋，達到分析法中最終藥物濃度， 其中DMSO濃度為0·1%(ν/ν)，其本身不會影響TNF α合成。 取含於DMSO中之10 mM母液開始，再於培養基中稀釋莫嗒 松（motapizone)，因此最終化合物濃度（1 μΜ)中所得之 DMSO濃度即可忽略。 單核細胞與巨噬細胞培養一夜（約13小時）或樹突狀細胞 培養24小時後，排出上澄液（約180微升），保存在-20°C下， 然後使用來自德國漢堡Immunotech藥廠之酵素免疫分析 法商品，基本上依據製造商之指示，測定TNF α。參見 90927.doc -48- 200423932
Hatzelmann，A·，et al·，J. Pharm· Exper· Therap·，297(1): 267-279 (2001)〇 肺功能/容量 氣喘與COPD之程度與嚴重性係由測定肺呼氣流體積及 呼氣流速率決定。測定法可利用例如；肺量計、流量體積 環或呼吸速度計，在每次處理之前與之後進行。肺量測定 法係一種用於測定PDE IV抑制劑與皮質類固醇投與肺部發 炎病變患者後之效力之標準試驗法。稱為肺量計之裝置係 用於測定肺部可保留之空氣量及呼吸系統使空氣進出肺部 之功能。 肺量測定法計為一種測定個體用力吸入或呼出至裝置中 之空氣物理體積。肺量測定法之目的為分析換氣功能。肺 量測定法亦可估算氣流速度或交換體積隨時間變化之速 度。參見π肺量測定法··換氣功能於臨床操作上之測定法及 判斷法’’（SPIROMETRY The Measurement and Interpretation of Ventilatory Function in Clinical Practice)，Rob Pierce與 David Ρ· Johns，澳洲與紐西蘭胸腔學會（The Thoracic Society of Australia and New Zealand)(1995)。因此，採用 本發明方法，由肺量測定法比較處理之前與之後肺部氣流 之相似性與差異性，習此相關技藝之人士即可測得處理法 之有效性。 肺量測定法常用之參數為用力肺活量（FVC)-用力迅速呼 出之最大空氣體積，以公升計。另一項參數為用力呼氣一 秒量（FEVI)-用力呼氣第一秒内所呼出之空氣體積。罹患發 90927.doc -49- 200423932 炎病變如：氣喘或COPD之患者之正常參數為：潮流氣體積 -每公斤體重5呈7毫升；呼氣保留體積-肺活量之25% ;吸氣 量-肺活量之75% ;用力呼氣體積-1秒後為肺活量之75%，2 秒後為94%及3秒後為97%。肺量測定法結果以百分比表 示，若低於正常預估值之80%時，則視為異常。異常結果 通常表示出現某種程度之阻塞性肺病如：COPD與慢性支氣 管炎，或限制性肺病如：肺纖維化或氣喘。 實例1 較佳組合列表 表4 實例 編號 PDEIV抑制劑 TNF α抑制劑 1 亞口各菲林(arofylline) 與 抑弗麻(Infliximab) 2 亞洛菲林(arofylline) 與 抑坦賽(Etanercept) 3 亞嘻菲林(arofylline) 與 CytoFAb 4 亞嘻菲林(arofylline) 與 亞利莫(Afelimomab) 5 亞口各菲林(arofylline) 與 PassTNF 6 亞洛菲林(arofylline) 與 CDP-870 7 亞嘻菲林(arofylline) 與 貝克美松(beclomethasone) 8 亞口各菲林(arofylline) 與 貝克奈斯(beconase) 9 亞嘻菲林(arofylline) 與 布索奈(budesonide) 10 亞口各菲林(arofylline) 與 狄弗賽克(deflazacort) 11 亞口各菲林(arofylline) 與 弗索奈(flunisolide) 12 亞洛菲林(arofylline) 與 弗地卡松(fluticasone) 13 亞嘻菲林(arofylline) 與 酮基吩(ketotifen) 14 亞口各菲林(arofylline) 與 安賽普(onercq)t) 90927.doc -50- 200423932 15 亞哈菲林(arofylline) 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 16 亞洛菲林(arofylline) 與 沙利竇邁(thalidomide) 17 亞哈菲林(arofylline) 與 潑尼松(prednisone) 18 亞口各菲林(arofylline) 與 去炎松(triamcinolone) 19 亞洛菲林(arofylline) 與 賽克奈(ciclesonide) 20 亞口各菲林(arofylline) 與 皮森普(Pegsunercept) 21 亞狄能(atizoram) 與 抑弗麻(Infliximab) 22 亞狄能(atizoram) 與 抑坦賽(Etanercept) 23 亞狄能(atizoram) 與 CytoFAb 24 亞狄能(atizoram) 與 亞矛1J 莫(Afelimomab) 25 亞狄能(atizoram) 與 PassTNF 26 亞狄能(atizoram) 與 CDP-870 27 亞狄能(atizoram) 與 貝克美松(beclomethasone) 28 亞狄能(atizoram) 與 貝克奈斯(beconase) 29 亞狄能(atizoram) 與 布索奈(budesonide) 30 亞狄能(atizoram) 與 狄弗賽克(deflazacort) 31 亞狄能(atizoram) 與 弗索奈(flimisolide) 32 亞狄能(atizoram) 與 弗地卡松(fluticasone) 33 亞狄能(atizoram) 與 酉同基吩(ketotifen) 34 亞狄能(atizoram) 與 安賽普(onercept) 35 亞狄能(atizoram) 與 己酮可可驗(Pentoxifylline) 36 亞狄能(atizoram) 與 沙利竇邁(thalidomide) 37 亞狄能(atizoram) 與 潑尼松(predni sone) 38 亞狄能(atizoram) 與 去炎松(triamcinolone) 39 亞狄能(atizoram) 與 賽克奈(ciclesonide) 40 亞狄能(atizoram) 與 皮森普(Pegsunercept) 41 AWD-12-281 與 抑弗麻(Infliximab) 42 AWD-12-281 與 抑坦賽(Etanercept) 90927.doc -51 - 200423932 43 AWD-12-281 與 CytoFAb 44 AWD-12-281 與 亞利莫(Afelimomab) 45 AWD-12-281 與 PassTNF 46 AWD-12-281 與 CDP-870 47 AWD-12-281 與 貝克美松(beclomethasone) 48 AWD-12-281 與 貝克奈斯(beconase) 49 AWD-12-281 與 布索奈(budesonide) 50 AWD-12-281 與 狄弗賽克(deflazacort) 51 AWD-12-281 與 弗索奈(flunisolide) 52 AWD-12-281 與 弗地卡松(fluticasone) 53 AWD-12-281 與 酮基吩(ketotifen) 54 AWD-12-281 與 安賽普(onercept) 55 AWD-12-281 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 56 AWD-12-281 與 沙利竇邁(thalidomide) 57 AWD-12-281 與 潑尼松(prednisone) 58 AWD-12-281 與 去炎松(triamcinolone) 59 AWD-12-281 與 賽克奈(ciclesonide) 60 AWD-12-281 與 皮森普(Pegsunercept) 61 班菲林(bamifylline) 與 抑弗麻(Infliximab) 62 班菲林(bamifylline) 與 抑坦賽(Etanercept) 63 班菲林(bamifylline) 與 CytoFAb 64 班菲林(bamifylline) 與 亞利莫(Afelimomab) 65 班菲林(bamifylline) 與 PassTNF 66 班菲林(bamifylline) 與 CDP-870 67 班菲林(bamifylline) 與 貝克美松(beclomethasone) 68 班菲林(bamifylline) 與 貝克奈斯(beconase) 69 班菲林(bamifylline) 與 布索奈(budesonide) 70 班菲林(bamifylline) 與 狄弗賽克(deflazacort) 90927.doc -52- 200423932 71 班菲林(bamifylline) 與 弗索奈(flunisolide) 72 班菲林(bamifylline) 與 弗地卡松(fluticasone) 73 班菲林(bamifylline) 與 酮基吩(ketotifen) 74 班菲林(bamifylline) 與 安賽普(onercept) 75 班菲林(bamifylline) 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 76 班菲林(bamifylline) 與 沙利竇邁(thalidomide) 77 班菲林(bamifylline) 與 潑尼松(prednisone) 78 班菲林(bamifylline) 與 去炎松(triamcinolone) 79 班菲林(bamifylline) 與 賽克奈(ciclesonide) 80 班菲林(bamifylline) 與 皮森普(Pegsunercept) 81 CDC-801 與 抑弗麻(Infliximab) 82 CDC-801 與 抑坦賽(Etanercept) 83 CDC-801 與 CytoFAb 84 CDC-801 與 亞利莫(Afelimomab) 85 CDC-801 與 PassTNF 86 CDC-801 與 CDP-870 87 CDC-801 與 貝克美松(beclomethasone) 88 CDC-801 與 貝克奈斯(beconase) 89 CDC-801 與 布索奈(budesonide) 90 CDC-801 與 狄弗賽克(deflazacort) 91 CDC-801 與 弗索奈(flunisolide) 92 CDC-801 與 弗地卡松(fluticasone) 93 CDC-801 與 _ 基吩(ketotifen) 94 CDC-801 與 安賽普(onercept) 95 CDC-801 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 96 CDC-801 與 沙利竇邁(thalidomide) 97 CDC-801 與 潑尼松(prednisone) 98 CDC-801 與 去炎松(triamcinolone) 90927.doc -53 - 200423932 99 CDC-801 與 賽克奈(cidesonide) 100 CDC-801 與 皮森普(Pegsunercept) 101 CDP 840 與 抑弗麻(Infliximab) 102 CDP 840 與 抑坦賽(Etanercept) 103 CDP 840 與 CytoFAb 104 CDP 840 與 亞利莫(Afelimomab) 105 CDP 840 與 PassTNF 106 CDP 840 與 CDP-870 107 CDP 840 與 貝克美松(beclomethasone) 108 CDP 840 與 貝克奈斯(beconase) 109 CDP 840 與 布索奈(budesonide) 110 CDP 840 與 狄弗賽克(deflazacort) 111 CDP 840 與 弗索奈(flunisolide) 112 CDP 840 與 弗地卡松(fluticasone) 113 CDP 840 與 酮基吩(ketotifen) 114 CDP 840 與 安賽普(onercqrt) 115 CDP 840 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 116 CDP 840 與 沙利竇邁(thalidomide) 117 CDP 840 與 潑尼松(prednisone) 118 CDP 840 與 去炎松(仕 iamcinolone) 119 CDP 840 與 赛克奈(ciclesonide) 120 CDP 840 與 皮森普(Pegsunercept) 121 希17各斯特(cilomilast) 與 抑弗麻(Infliximab) 122 布11 各斯特(cilomilast) 與 抑坦賽(Etanercept) 123 希 口各斯特(cilomilast) 與 CytoFAb 124 希略斯特(cilomilast) 1 —---- 與 亞利莫(Afelimomab) 125 希略斯特(cilomilast) 與 PassTNF 126 希σ各斯特(cilomilast) ———一 與 CDP-870 90927.doc -54- 200423932 127 ---- 斤特(eilomilast) 與 貝克美松(beclomethasone) 12ο 129 130 ^^j^4f(cilomilast) 與 貝克奈斯(beconase) 布 17各斯特(cilomilast) ^___ 與 布索奈(budesonide) 斯特(cilomilast) 與 狄弗賽克(deflazacort) 131 布σ各斯特(cilomilast) 與 弗索奈(flunisolide) 132 布咯斯特(cilomilast) 與 弗地卡松(fluticasone) 133 希17各斯特(cilomilast) 與 S1 基吩(ketotifen) 134 希π各斯特(cilomilast) 與 安賽普(onercept) 135 希口各斯特(cilomilast) 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 136 布11 各斯特(cilomilast) 與 沙利竇邁(thalidomide) 137 希略斯特(cilomilast) 與 潑尼松(prednisone) 138 希11 各斯特(cilomilast) 與 去炎松(triamcinolone) 139 希略斯特(cilomilast) 與 賽克奈(ciclesonide) 140 希略斯特(cilomilast) 與 皮森普(Pegsunercept) 141 西本菲林(cipamfylline) 與 抑弗麻(Infliximab) 142 西本菲林(cipamfylline) 與 抑坦賽(Etanercept) 143 西本菲林(cipamfylline) 與 CytoFAb 144 西本菲林(cipamfylline) 與 亞利莫(Afelimomab) 145 西本菲林(cipamfylline) 與 PassTNF 146 西本菲林(cipamfylline) 與 CDP-870 147 西本菲林(cipamfylline) 與 貝克美松(beclomethasone) 148 西本菲林(cipamfylline) 與 貝克奈斯(beconase) 149 西本菲林(cipamfylline) 與 布索奈(budesonide) 150 西本菲林(cipamfylline) 與一 狄弗賽克(deflazacort) 151 西本菲林(cipamfylline) 與 弗索奈(flunisolide) 152 西本菲林(cipamfylline) 與 弗地卡松(fluticasone) 153 西本菲林(cipamfylline) 與 酮基吩(ketotifen) 154 西本菲林(cipamfylline) ----------1 與 安賽普(onercept) 90927.doc -55- 200423932 155 西本菲林(cipamfylline) 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 156 西本菲林(cipamfylline) 與 沙利竇邁(thalidomide) 157 西本菲林(cipamfylline) 與 潑尼松(prednisone) 158 西本菲林(cipamfylline) 與 去炎松(triamcinolone) 159 西本菲林(cipamfylline) 與 賽克奈(ciclesonide) 160 西本菲林(cipamfylline) 與 皮森普(Pegsunercept) 161 D-4418 與 抑弗麻(Infliximab) 162 D-4418 與 抑坦賽(Etanercept) 163 D-4418 與 CytoFAb 164 D-4418 與 亞利莫(Afelimomab) 165 D-4418 與 PassTNP 166 D-4418 與 CDP-870 167 D-4418 與 貝克美松(beclomethasone) 168 D-4418 與 貝克奈斯(beconase) 169 D-4418 與 布索奈(budesonide) 170 D-4418 與 狄弗賽克(deflazacort) 171 D-4418 與 弗索奈(flunisolide) 172 D-4418 與 弗地卡松(fluticasone) 173 D-4418 與〜 酮基吩(ketotifen) 174 D-4418 與 安賽普(onercept) 175 D-4418 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 176 D-4418 與 沙利竇邁(thalidomide) 177 D-4418 與 潑尼松(prednisone) 178 D-4418 與 去炎松(triamcinolone) 179 D-4418 與 赛克奈(ciclesonide) 180 D-4418 與 皮森普(Pegsunercept) 181 道索菲林(doxofylline) 抑弗麻(Infliximab) 182 道索菲林(doxofylline) 與 抑坦賽(Etanercept) 90927.doc -56- 200423932 183 ^ # #(-d〇x〇fylline) 與 CytoFAb 184 道索菲林(doxofylline) 與 亞利莫(Afelimomab) 185 道索菲林(doxofylline) 與 PassTNF 186 道索菲林(doxofylline) 與 CDP-870 187 道索菲林(doxofylline) 與 貝克美松(beclomethasone) 188 道索菲林(doxofylline) 與 貝克奈斯(beconase) 189 道索菲林(doxofylline) 與 布索奈(budesonide) 190 道索菲林(doxofylline) 與 狄弗賽克(deflazacort) 191 道索菲林(doxofylline) 與 弗索奈(flunisolide) 192 道索菲林(doxofylline) 與 弗地卡松(fluticasone) 193 道索罪林(doxofylline) 與 _ 基吩(ketotifen) 194 道索菲林(doxofylline) 與 安賽普(onercept) 195 道索菲林(doxofylline) 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 196 道索菲林(doxofylline) 與 沙利竇邁(thalidomide) 197 道索菲林(doxofylline) 與 潑尼松(prednisone) 198 道索菲林(doxofylline) 與 去炎松(triamcinolone) 199 道索菲林(doxofylline) 與 賽克奈(ciclesonide) 200 道索菲林(doxofylline) 與 皮森普(Pegsunercept) 201 狄菲林(dyphylline) 與 抑弗麻(Infliximab) 202 狄菲林(dyphylline) 與 抑坦賽〇Etanercept) 203 狄菲林(dyphylline) 與 CytoFAb 204 狄菲林(dyphylline) 與 亞矛1J 莫(Afelimomab) 205 狄菲林(dyphylline) 與 PassTNF 206 狄菲林(dyphylline) 與 CDP-870 207 狄菲林(dyphylline) 與 貝克美松(beclomethasone) 208 狄菲林(dyphylline) 與 貝克奈斯(beconase) 209 狄菲林(dyphylline) 與 布索奈(budesonide) 210 狄菲林(dyphylline) 與 狄弗賽克(deflazacort) 90927.doc -57- 200423932 211 狄菲林(dyphylline) 與 弗索奈(flunisolide) 212 狄菲林(dyphylline) 與 弗地卡松(fluticasone) 213 狄菲林(dyphylline) 與 酉同基吩(ketotifen) 214 狄菲林(dyphylline) 與 安賽普(onercept) 215 狄菲林(dyphylline) 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 216 狄菲林(dyphylline) 與 沙利竇邁(thalidomide) 217 狄菲林(dyphylline) 與 潑尼松(prednisone) 218 狄菲林(dyphylline) 與 去炎松(triamcinolone) 219 狄菲林(dyphylline) 與 賽克奈(ciclesonide) 220 狄菲林(dyphylline) 與 皮森普(Pegsunercept) 221 抑達樂(ibudilast) 與 抑弗麻(Infliximab) 222 抑達樂(ibudilast) 與 抑坦賽(^Etanercept) 223 抑達樂(ibudilast) 與 CytoFAb 224 抑達樂(ibudilast) 與 亞利莫(Afelimomab) 225 抑達樂(ibudilast) 與 PassTNF、 226 抑達樂(ibudilast) 與 CDP-870 227 抑達樂(ibudilast) 與 貝克美松(beclomethasone) 228 抑達樂(ibudilast) 與 貝克奈斯(beconase) 229 抑達樂(ibudilast) 與 布索奈(budesonide) 230 抑達樂(ibudilast) 與 狄弗賽克(deflazacort) 231 抑達樂(ibudilast) 與 弗索奈(fkmisolide) 232 抑達樂(ibudilast) 與 弗地卡松(fluticasone) 233 抑達樂(ibudilast) 與 _ 基吩(ketotifen) 234 抑達樂(ibudilast) 與 安賽普(onercept) 235 抑達樂(ibudilast) 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 236 抑達樂(ibudilast) 與 沙利竇邁(thalidomide) 237 抑達樂(ibudilast) 與 潑尼松(prednisone) 238 抑達樂(ibudilast) 與 去炎松(triamcinolone) 90927.doc -58- 200423932 239 抑達樂(ibydilast) 與 賽克奈(ciclesonide) 240 抑達樂(ibudilast) 與 皮森普(Pegsunercept) 241 KW4490 與 抑弗麻(Infliximab) 242 KW4490 與 抑坦赛(Etanercept) 243 KW4490 與 CytoFAb 244 KW4490 與 亞利莫(Afelimomab) 245 KW4490 與 PassTNF 246 KW4490 與 CDP-870 247 KW4490 與 貝克美松(beclomethasone) 248 KW 4490 與 貝克奈斯(beconase) 249 KW4490 與 布索奈(budesonide) 250 KW4490 與 狄弗賽克(deflazacort) 251 KW 4490 與 弗索奈(flunisolide) 252 KW4490 與 弗地卡松(fluticasone) 253 KW4490 與 酮基吩(ketotifen) 254 KW4490 與 安賽普(onercept) 255 KW4490 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 256 KW4490 與 沙利竇邁(thalidomide) 257 KW4490 與 潑尼松(prednisone) 258 KW 4490 與 去炎松(Ixiamcinolone) 259 KW4490 與 賽克奈(ciclesonide) 260 KW4490 與 皮森普(Pegsunercept) 261 L-791943 與 抑弗麻(Infliximab) 262 L-791943 與 抑坦賽(Etanercept) 263 L-791943 與 CytoFAb 264 L-791943 與 亞利莫(Afelimomab) 265 L-791943 與 PassTNF 266 L-791943 與 CDP-870 90927.doc -59- 200423932 267 L-791943 . 與 貝克美松(beclomethasone) 268 L-791943 與 貝克奈斯(beconase) 269 L-791943 與 布索奈(budesonide) 270 L-791943 與 狄弗賽克(deflazacort) 271 L-791943 與 弗索奈(flunisolide) 272 L-791943 與 弗地卡松(fluticasone) 273 L-791943 與 酮基吩(ketotifen) 274 L-791943 與 安赛普(onercept) 275 L-791943 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 276 L-791943 與 沙利竇邁(thalidomide) 277 L-791943 與 潑尼松(prednisone) 278 L-791943 與 去炎松(triamcinolone) 279 L-791943 與 賽克奈(ciclesonide) 280 L-791943 與 皮森普(Pegsunercept) 281 利里斯特(lirimilast) 與 抑弗麻(Infliximab) 282 利里斯特(lirimilast) 與 抑坦賽(Etanercept) 283 利里斯特(lirimilast) 與 CytoFAb 284 利里斯特(lirimilast) 與 亞利莫(Afelimomab) 285 利里斯特(lirimilast) 與 PassTNF 286 利里斯特(lirimilast) 與 CDP-870 287 利里斯特(lirimilast) 與 貝克美松(beclomethasone) 288 利里斯特(lirimilast) 與 貝克奈斯(beconase) 289 利里斯特(lirimilast) 與 布索奈(budesonide) 290 利里斯特(lirimilast) 與 狄弗赛克(deflazacort) 291 利里斯特(lirimilast) 與 弗索奈(flunisolide) 292 利里斯特(lirimilast) —~—------ 與 弗地卡松(fluticasone) 293 利里斯特(lirimilast) 與 酮基吩(ketotifen) 294 利里斯特(lirimilast) ----— 與 安賽普(onercept) 90927.doc -60- 200423932 295 利里斯特(lirimilast) 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 296 利里斯特(lirimilast) 與 沙利竇邁(thalidomide) 297 利里斯特(lirimilast) 與 潑尼松(prednisone) 298 利里斯特(lirimilast) 與 去炎松(triamcinolone) 299 利里斯特(lirimilast) 與 賽克奈(ciclesonide) 300 利里斯特(lirimilast) 與 皮森普(Pegsunercept) 301 ONO-6126 與 抑弗麻(Infliximab) 302 ONO-6126 與 抑坦賽(Etanercept) 303 ΟΝΟ-6126 與 CytoFAb 304 ONO-6126 與 亞利莫(Afelimomab) 305 ONO-6126 與 PassTNF 306 ONO-6126 與 CDP-870 307 ONO-6126 與 貝克美松(beclomethasone) 308 ONO-6126 與 貝克奈斯(beconase) 309 ONO-6126 與 布索奈(budesonide) 310 ONO-6126 與 狄弗賽克(deflazacort) 311 ONO-6126 與 弗索奈(flunisolide) 312 ONO-6126 與 弗地卡松(fluticasone) 313 ONO-6126 與 酮基吩(ketotifen) 314 ONO-6126 與 安賽普(onercept) 315 ONO-6126 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 316 ONO-6126 與 沙利竇邁(thalidomide) 317 ONO-6126 與 潑尼松(prednisone) 318 ONO-6126 與 去炎松(triamcinolone) 319 ONO-6126 與 赛克奈(ciclesonide) 320 ONO-6126 與 皮森普(Pegsunercept) 321 PD-189659 與 抑弗麻(Infliximab) 322 PD-189659 與 抑坦賽(^Etanercept) 90927.doc -61 - 200423932 323 PD-189659 與 CytoFAb 324 PD-189659 與 亞利莫(Afelimomab) 325 PD-189659 與 PassTNF 326 PD-189659 與 CDP-870 327 PD-189659 與 貝克美松(beclomethasone) 328 PD-189659 與 貝克奈斯(beconase) 329 PD-189659 與 布索奈(budesonide) 330 PD-189659 與 狄弗賽克(deflazacort) 331 PD-189659 與 弗索奈(flunisolide) 332 PD-189659 與 弗地卡松(fluticasone) 333 PD-189659 與 8¾ 基吩(ketotifen) 334 PD-189659 與 安賽普(onercept) 335 PD-189659 與 己顚I 可可驗(pentoxifylline) 336 PD-189659 與 沙利竇邁(thalidomide) 337 PD-189659 與 潑尼松(prednisone) 338 PD-189659 與 去炎松(triamcinolone) 339 PD-189659 與 賽克奈(ciclesonide) 340 PIM 89659 與 皮森普(Pegsunercept) 341 己 _ 可可驗(pentoxifylline 與 抑弗麻(Infliximab) 342 己酮可可驗(pentoxifylline 與 抑坦賽(Etanercept) 343 己 _ 可可驗(pentoxifylline 與 CytoFAb 344 己 _ 可可驗(pentoxifylline 與 亞利莫(Afelimomab) 345 己調可可驗(pentoxifylline 與 PassTNF 346 己 _可可驗(pentoxifylline ----— 與 CDP-870 347 己 _ 可可驗(pentoxifylline 與 貝克美松(beclomethasone) 348 己明可可驗(pentoxifylline 與 貝克奈斯(beconase) 349 〇 r rv _^^[^^(pentoxifylline 與 布索奈(budesonide) _^^^^(pentoxifylline 與 狄弗賽克(deflazacort) 90927.doc -62- 200423932 351 己酮可可驗(pentoxifylline 與 弗索奈(flunisolide) 352 己酮可可驗(pentoxifylline 與 弗地卡松(fluticasone) 353 己顚I可可驗(pentoxifylline 與 酮基吩(ketotifen) 354 己酮可可驗(pentoxifylline 與 安賽普(onercept) 355 己酮可可驗(pentoxifylline 與 沙利竇邁(thalidomide) 356 己酮可可驗(pentoxifylline 與 潑尼松(prednisone) 357 己 _可可驗(pentoxifylline 與 去炎松(triamcinolone) 358 己顚I可可驗(pentoxifylline 與 賽克奈(ciclesonide) 359 己酮可可驗(pentoxifylline 與 皮森普(Pegsunercept) 360 比克斯特(piclamilast) —--- { 與 抑弗麻(Infliximab) 361 比克斯特(piclamilast) 與 抑坦賽(^Etanercept) 362 比克斯特(piclamilast) 與 CytoFAb 363 比克斯特(piclamilast) 與 亞利莫(Afelimomab) 364 比克斯特(piclamilast) 與 PassTNF 365 比克斯特(piclamilast) 與 CDP-870 . 366 比克斯特(piclamilast) 與 貝克美松(bedomethasone) 367 比克斯特(piclamilast) 與 貝克奈斯(beconase) 368 比克斯特(piclamilast) 與 布索奈(budesonide) 369 比克斯特(piclamilast) 與 狄弗賽克(deflazacort) 370 比克斯特(piclamilast) 與 弗索奈(flunisolide) 371 比克斯特(piclamilast) 與 弗地卡松(fluticasone) 372 比克斯特(piclamilast) 與 _ 基吩(ketotifen) 373 比克斯特(piclamilast) 與 安賽普(onercept) 374 比克斯特(piclamilast) 與 己 _ 可可驗(pentoxifylline) 375 比克斯特(piclamilast) ------ 與 沙利竇邁(thalidomide) 376 比克斯特(piclamilast) 與 潑尼松(prednisone) 377 與 去炎松(triamcinolone) 378 與 賽克奈(ciclesonide) 90927.doc -63 - 200423932 379 比克斯特(piclamilast) 與 皮森普(Pegsunercept) 380 普芬靈(pumafentrin) 與 抑弗麻(Infliximab) 381 普芬靈(pumafentrin) 與 抑坦賽(Etanercept) 382 普芬靈(pumafentrin) 與 CytoFAb 383 普芬靈(pumafentrin) 與 亞矛 J 莫(Afelimomab) 384 普芬靈(pumafentrin) 與 PassTNF 385 普芬靈(pumafentrin) 與 CDP-870 386 普芬靈(pumafentrin) 與 貝克美松(beclomethasone) 387 普芬靈(pumafentrin) 與 貝克奈斯(beconase) 388 晋芬靈(pumafentrin) 與 布索奈(budesonide) 389 普芬靈(pumafentrin) 與 狄弗賽克(deflazacort) 390 普芬靈(pumafentrin) 與 弗索奈(flunisolide) 391 晋芬靈(pumafentrin) 與 弗地卡松(fluticasone) 392 普芬靈(pumafentrin) 與 酮基吩(ketotifen) 393 晋芬靈(pumafentrin) 與 安賽普(onercept) 394 普芬靈(pumafentrin) 與 己 _ 可可驗(pentoxifylline) 395 晋务靈(pumafentrin) 與 沙利竇邁(thalidomide) 396 普芬靈(pumafentrin) 與 潑尼松(prednisone) 397 普芬靈(pumafentrin) 與 去炎松(triamcinolone) 398 ^^$(pumafentrin) 與 賽克奈(ciclesonide) 399 晋芬靈(pumafentrin) 與 皮森普(Pegsunercept) 400 n各弗斯特(roflumilast) 與 抑弗麻(Infliximab) 401 σ各弗斯特(roflumilast) 與 抑坦賽(Etanercept) 402 各弗斯特(roflumilast) 與 CytoFAb 4U3 Ad Λ ^^^t^(roflumilast) 與 亞利莫(Afelimomab) 4U4 A i\C ^^^^(roflumilast) 與 PassTNF 405 土^^^(roflumilast) 與 CDP-870 406 ^^(roflumilast) 與 貝克美松(beclomethasone) 90927.doc -64 - 200423932 407 408 409 410 411 〜_^^K.roflumilast) 與 貝克奈斯(beconase) 〜^j^^(roflumilast) 與布索奈(budesonide) 〜__^^^roflumilast) 與 狄弗賽克(deflazacort) ^^^^(roflumilast) 與弗索奈(flunisolide) J^^^#(roflumilast)_與弗地卡松(fluticasone) 412 jj^^^(roflumilast)_與酮基吩(ketotifen) 413 414 _jj^^^(roflumilast)_與安賽普(onercept)_ 斤特(roflumilast) 與己鋼可可鹼(pentoxifylline) 415 H^^(roflmnilast) 與沙利竇邁(thalidomide) 416 H^^(roflumilast) 與潑尼松(prednisone) 417 H^^(roflumilast) 與去炎松(triamcinolone) 418 ^特(roflumilast) 與賽克奈(ciclesonide) 419 H^^(roflumilast) 與皮森普(Pegsunercept) 420 環戊氧基甲氧苯基。比咯烷酮與抑弗麻(infliximab) (rolipram) 421 環戊氧基甲氧苯基吼略烧酮與抑坦賽(Etanercept) (rolipram) 422 環戊氧基曱氧苯基吡咯烷酮與 CytoFAb (rolipram) 423 J衣戊氧基曱乳本基ϋ比洛烧嗣與 亞利莫(Afelimomab) (rolipram) 424 環戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮與 PassTNF (rolipram) 425 環戊氧基甲氧苯基"比咯烷酮與 CDP-870 (rolipram) 426 環戊氧基曱氧本基^比17各烧酮與貝克美松(beclomethasone) (rolipram) 427 環戊氧基甲氧苯基呢咯烷酮與貝克奈斯(beconase) (rolipram) 428 環戊氧基曱氧苯基吼咯烧酮與布索奈(budesonide) (rolipram) 90927.doc -65- 429 環戊氧基甲氧苯基啦咯烷酮與 (rolipram) 狄弗賽克(deflazacort) 430 環戊氧基甲氧苯基吨咯烷酮與 (rolipram) 弗索奈(flunisolide) 431 環戊氧基甲氧苯基吼洛烧酮與 (rolipram) 弗地卡松(fluticasone) 432 環戊氧基曱氧苯基吼咯烷酮與 (rolipram) 酮基吩(ketotifen) 433 環戊氧基甲氧苯基啦咯烷酮與 (rolipram) 安賽普(onercept) 434 環戊氧基甲氧苯基^比咯烷酮與 (rolipram) 己酿I 可可驗(pentoxifylline) 435 環戊氧基甲氧苯基11比洛烧酮與 (rolipram) 沙利竇邁(thalidomide) 436 環戊氧基甲氧苯基11比咯烷酮與 (rolipram) 潑尼松(prednisone) 437 環戊氧基甲氧苯基°比咯烷酮與 (rolipram) 去炎松(triamcinolone) 438 環戊氧基甲氧苯基"比咯烷酮與 (rolipram) 賽克奈(ciclesonide) 439 環戊氧基甲氧苯基吨咯烷酮與 (rolipram) 皮森普(Pegsunercept) 440 SCH -351591 與 抑弗麻(Infliximab) 441 SCH-351591 與 抑坦賽(Etanercept) 442 SCH-351591 與 CytoFAb 443 SCH-351591 與 亞利莫(Afelimomab) 444 SCH-351591 與 PassTNF 445 SCH-351591 與 CDP-870 446 SCH-351591 與 貝克美松(beclomethasone) 447 SCH-351591 與 貝克奈斯(beconase) 448 SCH-351591 與 布索奈(budesonide) 449 SCH-351591 與 狄弗賽克(deflazacort) 90927.doc -66- 200423932 450 SCH-351591 與 弗索奈(flunisolide) 451 SCH-351591 與 弗地卡松(fluticasone) 452 SCH-351591 與 酮基吩(ketotifen) 453 SCH-351591 與 安賽普(onercept) 454 SCH-351591 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 455 SCH-351591 與 沙利竇邁(thalidomide) 456 SCH-351591 與 潑尼松(prednisone) 457 SCH-351591 與 去炎松(triamcinolone) 458 SCH-351591 與 賽克奈(ciclesonide) 459 SCH-351591 與 皮森普(Pegsunercept) 460 T-440 與 抑弗麻(Infliximab) 461 T-440 與 抑坦賽(Etanercept) 462 T-440 與 CytoFAb 463 T-440 與 亞利莫(Afelimomab) 464 T-440 與 PassTNF 465 T-440 與 CDP-870 466 T-440 與 貝克美松(beclomethasone) 467 T-440 與 貝克奈斯(beconase) 468 T-440 與 布索奈(budesonide) 469 T-440 與 狄弗賽克(deflazacort) 470 T-440 與 弗索奈(flunisolide) 471 T-440 與 弗地卡松(fluticasone) 472 T-440 與 酮基吩(ketotifen) 473 T-440 與 安賽普(onercept) 474 T-440 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 475 T-440 與 沙利竇邁(thalidomide) 476 T-440 與 潑尼松(prednisone) 477 T-440 與 去炎松(triamcinolone) 90927.doc -67- 200423932 478 T-440 與 賽克奈(ciclesonide) 479 Τ-440 與 皮森普(Pegsunercept) 480 命驗 與 抑弗麻(Infliximab) 481 茶驗 與 抑坦賽(Etanercept) 482 茶驗 與 CytoFAb 483 茶驗 與 亞利莫(Afelimomab) 484 茶驗 與 PassTNF 485 茶驗 與 CDP-870 486 茶驗 與 貝克美松(beclomethasone) 487 茶驗 與 貝克奈斯(beconase) 488 茶驗 與 布索奈(budesonide) 489 茶驗 與 狄弗賽克(deflazacort) 490 茶驗 與 弗索奈(flunisolide) 491 茶驗 與 弗地卡松(fluticasone) 492 茶驗 與 酮基吩(ketotifen) 493 茶驗 與 安賽普(onercept) 494 茶驗 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 495 茶驗 與 沙利竇邁(thalidomide) 496 茶驗 與 潑尼松(prednisone) 497 茶驗 與 去炎松(triamcinolone) 498 茶驗 與 賽克奈(ciclesonide) 499 茶驗 與 皮森普(Pegsunercept) 500 V-11294A 與 抑弗麻(Infliximab) 501 V-11294A 與 抑坦赛(^Etanercept) 502 V-11294A 與 CytoFAb 503 V-11294A 與 亞利莫(Afelimomab) 504 V-11294A 與 PassTNF 505 V-11294A 與 CDP-870 90927.doc -68- 200423932 506 V-11294A 與 貝克美松(beclomethasone) 507 V-11294A 與 貝克奈斯(beconase) 508 V-11294A' 與 布索奈(budesonide) 509 V-11294A 與 狄弗賽克(deflazacort) 510 V-11294A 與 弗索奈(flunisolide) 511 V-11294A 與 弗地卡松(fluticasone) 512 V-11294A 與 酮基吩(ketotifen) 513 Y-11294A 與 安賽普(onercept) 514 V-11294A 與 己酮可可驗(pentoxifylline) 515 V-11294A 與 沙利竇邁(thalidomide) 516 V-11294A 與 潑尼松(prednisone) 517 V-11294A 與 去炎松(triamcinolone) 518 V-11294A 與 賽克奈(ciclesonide) 519 V-11294A 與 皮森普(Pegsunercept) 520 YM_976 與 抑弗麻(Infliximab) 521 YM-976 與 抑坦賽(Etanercept) 522 YM-976 與 CytoFAb 523 YM-976 與 亞利莫(Afelimomab) 524 YM-976 與 PassTNF 525 YM-976 與 CDP-870 526 YM-976 與 貝克美松(beclomethasone) 527 YM-976 與 貝克奈斯(beconase) 528 YM-976 與 布索奈(budesonide) 529 YM-976 與 狄弗賽克(deflazacort) 530 YM-976 與 弗索奈(flunisolide) 531 YM-976 與 弗地卡松(fluticasone) 532 YM-976 與 酮基吩(ketotifen) 533 YM-976 與 安賽普(onercept) 90927.doc -69- 534 YM-976 與 己酉同可可驗(pentoxifylline) 535 YM-976 與 沙利竇邁(thalidomide) 536 YM-976 與 潑尼松(prednisone) 537 YM-976 與 去炎松(triamcinolone) 538 YM-976 與 賽克奈(ciclesonide) 539 YM-976 與 皮森普(Pegsunercept) 200423932 依據本發明之說明，顯然可有多種方式變化。此等變化 不應偏離本發明之本質與範圍，且習此相關技藝之人士咸 了解，所有此等修飾法與同等物均包括在下列申請專利範 圍内。 90927.doc -70-

Claims (1)

  1. 200423932 拾、申請專利範園： 種為舄姜治療或預防PDE IV-或TNF-α-相關病症之哺 礼動物進行此等治療或預防之方法，其包括對該哺乳動 物奴與定量之PDE IV抑制劑與定量之丁NF-a拮抗劑，其 中該定量之PDE IV抑制劑與定量2TNF-a拮抗劑共同 組成醫療有效量來治療或預防PDEIV_或TNF_a_相關病 症。 2_根據申請專利範圍第1項之方法，其中丁从^以拮抗劑係 選自下列各物組成之群中：金屬蛋白酶抑制劑、四環素 TNF-a拮抗劑、氟喹諾_TNF_a拮抗劑與^奎諾酮 拮抗劑。 3·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中pDElv抑制劑係 選自下列各物組成之群中^各弗斯特（r〇flumilas〇、希 咯斯特（cil〇milast)、ZK七713?、班菲林（bamifymne)、 狄菲林（dyphylline)、抑達樂（Ibudilast)與茶鹼。 4·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中？〇£1¥抑制劑係 砥自下列各物組成之群中：喹唑啉二酮pDE ”抑制劑、 η σ示呤素PDE IV抑制劑與苯醯胺pDE IV抑制劑。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中pDEIV抑制劑係 選自下列各物組成之群巾：1-環戊基-N-(3,5-二氯，比唆 _4-基）_3-乙基-1Η_吲唑·&羧醯胺、卜環戊基乙基 -6-(2-曱基苯基H，3a，4,5,6,7a_六氫.吼嗤並[3,4寸比 啶_7_酮、Ν-(ζμ氧代小苯基_3,4,6,7_四氫[丨，糾二吖呼並 [6,7，l-hi]。引哚士基邊醯胺、仏1118、私a 90927.doc 200423932 環丙基-6 - (ί哀丙基胺基）-1，3,5 -二哨-2 -基]-1 A〜4〜，4 -遠 p井烧-1，1-二酵與Ν-ί衷丙基- 4- (2-甲基壤丙基）-6-(2 -甲基 嗎琳-4-基）-1，3,5-三_ - 2-胺、亞狄能（atizoram)、弗明斯 特（filaminast)、比克斯特（piclamilast)、迪本斯特 (tibenelast)、CDP 840、GW 3600、NCS 613、PDB 093、 Ro 20-1724、 RS 25344-000、SKF 107806、XT_44、 特芬奇（tolafentrine)、賽菲靈（zardaverine)、T-2585、 SDZ-ISQ-844、SB 207499、RPR_1 17658A、L-787258、 E-4021、GF-248、IPL-4088、CP-353164、CP-146523、 CP-293321、T-611、WAY_126120、WAY-122331、 WAY-127093B、PDB-093、CDC-801、CC-7085、 CDC-998、CH-3697、CH-3442、CH-2874、CH-4139、 RPR-114597、RPR-122818、KF-19514、CH-422、 CH-673、CH-928、KW-4490、Org 20241、Org 30029、 VMX 554、VMX 565、本芬靈（benafentrine)、奇克辛 (trequinsin)、EMD 54622、RS 17597、硝克松 (Nitraquazone)、歐格烈（oxagrelate)、T-440 〇 6·根據申請專利範圍第2項之方法，其中TNF-α拮抗劑為 TNF-a抗體。 7.根據申請專利範圍第6項之方法，其中TNF-α抗體係選 自下列各物組成之群中：抑弗麻（Infliximab)、抑坦賽 (Etanercept)、CytoFAb、AGT-1、亞利莫（Afelimomab)、 PassTNF與 CDP-870。 8·根據申請專利範圍第2項之方法，其中TNF-α拮抗劑係 90927.doc -2- 200423932 選自下列各物組成之群中：沙利竇邁^以丨丨加⑹心）、安 賽曰（Onercept)、皮森普（pegSunercept)、干擾素丫 間 白素-1、己酮可可驗、必本丹（pimobeddan)、乳鐵蛋白、 退黑激素、氧化氮、萘並吡啶、胺基類固醇衍生物 (lazaroid)、硫酸肼、酮基吩（ket〇tifen)、丹尼達 (tenidap)、環孢素、丁肽、速法畊（sulfasalazine)、特賽 呼（thorazine)、抗氧化劑、類大麻酚、甘草素，柴胡湯 (sho-saiko_to)與 L-肉驗。 9. 一種醫療組合物，其包含定量之PDE IV抑制劑與定量 之TNF-α拮抗劑’及醫藥上可接受之賦形劑。 10·根據申請專利範圍第9項之醫療組合物，其中pDE IV抑 制劑係選自下列各物組成之群中：嘻弗斯特 (roflumilast)、希咯斯特（cil〇milast)、zK_117137、班菲 林（bamifyllme)、狄菲林（dyphylline)、抑達樂（ibudilas〇 與茶鹼。 11. 根據申明專利範圍弟9項之醫療組合物，其中pde iv抑 制劑係選自下列各物組成之群中：兒茶酚醚pDE IV抑 制切、p奎嗤琳一 _ PDE IV抑制劑、黃σ票呤素pde iv抑 制劑與苯醯胺PDE IV抑制劑。 12. 根據申請專利範圍第丨丨項之醫療組合物，其中pDE工乂 抑制劑係選自下列各物組成之群中：丨_環戊基_ν_(3,5-二氯吡啶-4-基）-3-乙基-1Η_吲唑_6_羧醯胺、卜環戊基_3_ 乙基_6-(2-曱基本基）-l，3a，4,5,6,7a-六氫-7Η- °比吐並 [3,4-C]吼啶-7-酮、N-(4-氧代_丨_苯基_3,4,6,7-四氳[丨〆] 90927.doc 200423932 二 σ丫呼並[6,7，1-1ιί]σ3| σ朵·3 -基）-1Η -σ引 ϋ朵-2 -竣 S篮胺、 CI-1118、4·[4-環丙基-6-(環丙基胺基）-l，3,5-三畊-2-基]-U〜4〜，4-嘧畊烷_1，1_二醇與N-環丙基-4-(2-甲基環 丙基）-6-(2-甲基嗎啉-4-基）-1，3,5-三畊-2-胺、亞狄能 (atizoram)、 弗明斯特（filaminast)、 比克斯特 (piclamilast)、迪本斯特（tibenelast)、CDP 840、GW 3600 、NCS 613、PDB 093、Ro 20-1724、 RS 25344-000、 SKF 107806、XT-44、特芬奇（tolafentrine)、賽菲靈 (zardaverine)、T-2585、SDZ-ISQ-844、SB 207499、 RPR-1 17658A、L-787258、E_402卜 GF-248、IPL-4088、 CP-35 3164、CP· 146523、CP-29332卜 T-61 卜 WAY-126120 、WAY-122331、WAY-127093B、PDB-093、CDC-801、 CC-7085、CDC-998、CH-3697、CH-3442、CH-2874、 CH-4139、RPR-114597、RPR-122818、KF-19514、CH-422 、CH-673、CH-928、KW-4490、Org 2024卜 Org 30029、 VMX 554、VMX 565、本芬靈（benafentrine)、奇克辛 (trequinsin)、EMD 54622、RS 17597、硝克松(Nitraquazone) 、歐格烈（oxagrelate)、T-440。 13. 根據申請專利範圍第9項之醫療組合物，其中TNF-α拮 抗劑為TNF-α抗體。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫療組合物，其中TNF-a抗 體係選自下列各物組成之群中：抑弗麻（Infliximab)、抑 坦賽（Etanercept)、CytoFAb、AGT-1、亞利莫（Afelimomab) 、PassTNF與 CDP-870 〇 90927.doc -4- 200423932 15· —種套組、其係用於為需要治療或預防PDE IV-或 TNF-α相關:病症之哺乳動物進行此等治療或預防，該套 組包括包含PDE IV抑制劑之劑型及包含TNF-a拮抗劑 之劑型。 90927.doc 200423932 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式·· (無） O:\91\90927.DOC
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