CN118632696A

CN118632696A - 包含fgfr抑制剂和kras抑制剂的组合疗法

Info

Publication number: CN118632696A
Application number: CN202280088275.8A
Authority: CN
Inventors: A·A·阿尔乔纳; A·阿勃杜拉希; M·法瓦塔; J·里奥斯-多利亚; 王慧; S·魏; 甘霈; J·C·杨; 李勇; 赵乐; 何春红; C·M·劳; 朱文育; 王晓钊; 姚文庆; P·卡尔森; 张丰雷; 叶钦达; M·麦卡曼; R·波利卡波
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2021-11-22
Filing date: 2022-11-21
Publication date: 2024-09-10

Abstract

本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法通过施用作为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的化合物与克尔斯滕大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma，KRAS)抑制剂的组合来实施。

Description

包含FGFR抑制剂和KRAS抑制剂的组合疗法

发明领域

本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法通过施用作为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的化合物与克尔斯滕大鼠肉瘤(KRAS)抑制剂的组合来实施。

背景技术

Ras蛋白是由生长因子和各种细胞外刺激物激活的小GTP酶家族的一部分。Ras家族调控负责细胞生长、迁移、存活和分化的细胞内信号传导通路。细胞膜上RAS蛋白的激活引起关键效应子的结合和细胞内一系列细胞内信号传导通路，包括RAF和PI3K激酶通路的启动。RAS中的体细胞突变可能导致不受控制的细胞生长和恶性转化，而RAS蛋白的激活在正常细胞中受到紧密调控(Simanshu,D.等人Cell 170.1(2017):17-33)。Ras家族由三个成员构成：KRAS、NRAS和HRAS。RAS突变癌症约占人类癌症的25％。KRAS是最常见的突变同种型，占所有RAS突变的85％，而发现NRAS和HRAS分别在所有Ras突变癌症的12％和3％中发生突变(Simanshu,D.等人Cell170.1(2017):17-33)。KRAS突变普遍存在于前三名最致命的癌症类型中：胰腺癌(97％)、结直肠癌(44％)和肺癌(30％)(Cox,A.D.等人Nat Rev DrugDiscov(2014)13:828-51)。大多数RAS突变发生在氨基酸残基12、13和61。特定突变的频率因RAS基因同种型而异，G12和Q61突变分别在KRAS和NRAS中占主导地位，而G12、G13和Q61突变在HRAS中最常见。此外，RAS同种型的突变谱在癌症类型之间有差异。举例来说，KRASG12D突变在胰腺癌中占主导地位(51％)，其次为结直肠腺癌(45％)和肺癌(17％)，而KRASG12V突变与胰腺癌相关(30％)，其次为结直肠腺癌(27％)和肺腺癌(23％)(Cox,A.D.等人Nat Rev Drug Discov(2014)13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中占主导地位，包含11-16％的肺腺癌，和2-5％的胰腺癌和结直肠腺癌(Cox,A.D.等人Nat.Rev.Drug Discov.(2014)13:828-51)。对数百种癌细胞系的基因组研究表明，携带KRAS突变的癌细胞高度依赖于KRAS功能进行细胞生长和存活(McDonald,R.等人Cell170(2017):577-592)。突变KRAS作为致癌驱动因子的作用得到广泛体内实验证据的进一步支持，表明突变KRAS是动物模型中早期肿瘤发生和维持所必需的(Cox,A.D.等人Nat RevDrug Discov(2014)13:828-51)。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是结合于成纤维细胞生长因子(FGF)配体的受体酪氨酸激酶。有四种FGFR蛋白(FGFR1-4)能够结合配体并与包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控在内的多种生理过程的调控相关。结合配体后，受体发生二聚和磷酸化，引起对蛋白激酶活性的刺激和许多细胞内对接蛋白的募集。这些相互作用促进了包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C的一系列细胞内信号传导通路的激活，这些通路对细胞生长、增殖和存活很重要(Eswarakumar等人Cytokine&Growth Factor Reviews(2005)16(2):139-149中评述)。

通过FGF配体或FGFR的过度表达或激活FGFR中的突变的该通路的异常激活会导致肿瘤的出现、进展和对常规癌症疗法的抗性。在人类癌症中，已经描述了引起非配体依赖性受体激活的基因改变，包括基因扩增、染色体易位和体细胞突变。对数千个肿瘤样本进行的大规模DNA测序表明，FGFR通路的组分是人类癌症中突变最频繁的组分之一。

近日，FDA批准KRAS G12C抑制剂索托拉西布(sotorasib)用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。KRAS G12C突变的肿瘤对KRAS G12C抑制剂的潜在抗性机制正在研究中。最近，数篇文献报道，上皮-间充质转化(EMT)是对KRAS G12C抑制剂产生内在抗性的原因，并且FGFR1的高表达与上皮或间充质癌细胞系相关。(参见例如Adachi等人Clinical Cancer Research,(2020)26(22):5962-5973；Solanki等人Clinical CancerResearch,(2021)27(9):2533-2548；Kitai等人Cancer Discovery,(2016)6(7):754-69)。

目前正在开发FGFR抑制剂用于治疗癌症。例如，以下中报道了培米替尼(pemigatinib)或3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮和其它小分子FGFR抑制剂：美国专利No.9,611,267和US公布No.：2012/0165305；2014/0045814；2013/0338134；2014/0171405；2014/0315902；2016/0115164；2016/0244448；2016/0244449、2016/0244450、2019/0337948和2020/0002338。

具有KRAS突变的癌症仍然需要新的治疗方案，同时需要解决潜在的抗药机制，例如那些包括间充质表型和FGFR功能障碍，特别是FGFR1功能障碍的机制。本公开针对这种需求和其它使用FGFR抑制剂，特别是FGFR1抑制剂与KRAS抑制剂的组合的需求。

发明内容

本申请尤其提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)FGFR1抑制剂；和

(ii)KRAS抑制剂。

本申请进一步提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用FGFR1抑制剂和KRAS抑制剂。

本申请还提供了FGFR1抑制剂和KRAS抑制剂用于制备供治疗癌症用的药物的用途。

本申请进一步提供了FGFR1抑制剂和KRAS抑制剂，它们用于本文所述的任一方法中。

本申请进一步提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)索托拉西布或其药学上可接受的盐。

本申请还提供了培米替尼或其药学上可接受的盐和KRAS抑制剂用于制备供治疗癌症用的药物的用途。

本申请进一步提供了培米替尼或其药学上可接受的盐；和KRAS抑制剂，它们用于本文所述的任一方法中。

本申请还提供了培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐用于制备供治疗癌症用的药物的用途。

本申请进一步提供了培米替尼或其药学上可接受的盐；和索托拉西布或其药学上可接受的盐，它们用于本文所述的任一方法中。

附图说明

图1A展示了四种所指示的细胞系中FGFR1、pFRS2a、E-钙粘蛋白、波形蛋白和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图1B展示了在所指示的处理下LU99细胞溶解产物中的pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图2展示了在有和无培米替尼或化合物1下用KRAS G12C抑制剂化合物2处理24小时的LU99细胞中的pERK、pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图3为描绘施用以下的负载LU99肿瘤的小鼠的肿瘤体积的图：(i)媒介物；(ii)20mg/kg的AMG-510；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；或(iv)分别20mg/kg和0.3mg/kg的AMG-510与培米替尼的组合。

图4为描绘来自接受以下的小鼠的LU99肿瘤中的pERK抑制的图：20mg/kg的AMG-510、0.3mg/kg的培米替尼或分别20mg/kg和0.3mg/kg的AMG-510与培米替尼的组合。

图5描绘了用MRTX849处理的LU99细胞溶解产物中的pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图6描绘了在有和无培米替尼或化合物1下用KRAS G12C抑制剂MRTX849处理24小时的LU99细胞中的pERK、pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图7为描绘施用以下的负载LU99肿瘤的小鼠的肿瘤体积的图：(i)媒介物；(ii)10mg/kg的MRTX849；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；或(iv)分别10mg/kg和0.3mg/kg的MRTX849与培米替尼的组合。

图8为描绘来自接受以下的小鼠的LU99肿瘤中的pERK抑制的图：10mg/kg的MRTX849、0.3mg/kg的培米替尼或分别10mg/kg和0.3mg/kg的MRTX849与培米替尼的组合。

图9A描绘了FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4减弱实验的蛋白质印迹法。

图9B示出了在120小时后FGFR1和FGFR4 siRNA减弱与化合物3组合对LU99细胞增殖的抑制作用。

图9C示出了在120小时后FGFR1和FGFR4 siRNA减弱与AMG510组合对LU99细胞增殖的抑制作用。

图10A描绘了FGFR2和FGFR3减弱实验的蛋白质印迹法。

图10B示出了在120小时后FGFR1、FGFR2和FGFR3 siRNA减弱与化合物2组合对LU99细胞增殖的抑制作用。

图10C示出了在120小时后FGFR1、FGFR2和FGFR3 siRNA减弱与AMG510组合对LU99细胞增殖的抑制作用。

图11A描绘了在减弱FGR1后FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的蛋白质印迹法以评估FGFR2、FGFR3和FGFR4的可能补偿。

图11B示出了在120小时后FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4siRNA减弱与化合物2组合对LU99细胞增殖的抑制作用。

图12示出了MiaPaca2 KRAS G12C抗性克隆中FGFR1、pERK和B-肌动蛋白的蛋白质印迹分析。

图13A描绘了FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4减弱实验的蛋白质印迹法。

图13B示出了在120小时后单一FGFR同种型的siRNA减弱与化合物5组合对A427细胞增殖的抑制作用。

图13C示出了在120小时后多种FGFR同种型的siRNA减弱与化合物5组合对A427细胞增殖的抑制作用。

图13D示出了在120小时后单一FGFR同种型的siRNA减弱与化合物6组合对A427细胞增殖的抑制作用。

图13E示出了在120小时后多种FGFR同种型的siRNA减弱与化合物6组合对A427细胞增殖的抑制作用。

图13F示出了在120小时后单一FGFR同种型的siRNA减弱与化合物7组合对A427细胞增殖的抑制作用。

图13G示出了在120小时后多种FGFR同种型的siRNA减弱与化合物7组合对A427细胞增殖的抑制作用。

具体实施方式

本申请尤其提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用FGFR1抑制剂与KRAS抑制剂的组合。

FGFR抑制剂

培米替尼，具有结构：

描述于美国专利No.9,611,267，其全文以引用的方式并入本文中。培米替尼进一步描述于美国公布No.:2019/0337948和2020/0002338，其全文以引用的方式并入本文中。如本文所述的培米替尼可抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3酶的活性。举例来说，培米替尼可用于抑制细胞中或需要抑制该酶的个体或患者中FGFR酶的活性，这通过向该细胞、个体或患者施用抑制量的培米替尼进行。作为FGFR抑制剂，培米替尼可用于治疗与FGFR酶或FGFR配体的异常表达或活性相关联的各种疾病。

TAS-120(福巴替尼(futibatinib))，具有结构：

可购得，即，Selleck Chemicals(https://www.selleckchem.com/products/tas-120.html)。TAS-120进一步描述于Chem.Med.Chem.2019,14,494-500，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的TAS-120可抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4酶的活性。

厄达替尼(Erdafitinib)，具有结构：

可购得，即，Selleck Chemicals(https://www.selleckchem.com/products/jnj-42756493-erdafitinib.html)。厄达替尼进一步描述于Mol.Cancer Ther.2017,16(6),1010-1020，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的厄达替尼可抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4酶的活性。

BGJ398(英菲格拉替尼(infigratinib))，具有结构：

可购得，即，Selleck Chemicals(https://www.selleckchem.com/products/bgj398-nvp-bgj398.html)。BGJ398进一步描述于J.Med.Chem.2011,54,7066-7083，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的BGJ398可抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3酶的活性。

如本文所述的化合物1可抑制FGFR2和FGFR3酶的活性，并且抑制FGFR2和FGFR3的选择性比抑制FGFR1高40倍。

抑制FGFR的化合物将可用于提供预防肿瘤生长或诱发肿瘤中的细胞凋亡的方式，尤其是通过抑制血管生成来预防。本文公开的方法可用于治疗或预防增生性病症，例如癌症。具体地说，具有受体酪氨酸激酶激活突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对本文所述的方法尤其敏感。

KRAS抑制剂

AMG-510(索托拉西布)，具有结构：

可购得，即，Selleck Chemicals(https://www.selleckchem.com/products/amg510.html)。AMG-510进一步描述于J.Med.Chem.2020,63,52-65，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的AMG-510可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

MRTX849(阿达格拉西布(adagrasib))，具有结构：

可购得，即，Selleck Chemicals(https://www.selleckchem.com/products/mrtx849.html)。MRTX849进一步描述于J.Med.Chem.2020,63,6679-6693，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的MRTX849可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈(化合物2)，具有结构：

公开于美国临时申请No.US 63/219,274中，其以引用的方式整体并入本文中。化合物2还公开于美国临时申请No.63/292,774和63/310,811中，每个临时申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的化合物2可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈(化合物3)，具有结构：

公开于美国临时申请No.US 63/219,274中，该临时申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的化合物3可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

2-((2S,4S)-1-丙烯酰基-4-(8-氯-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(化合物4)，具有结构：

公开于国际申请公布No.WO 2021/211864 A1中，该公布以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的化合物4可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈(化合物5)，具有结构：

公开于国际申请No.PCT/US2022/78048中，其以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的化合物5可抑制KRAS G12D突变蛋白的活性。

8-(2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲腈(化合物6)，具有结构：

公开于临时申请No.63/368,124中，该临时申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的化合物6可抑制KRAS G12D突变蛋白的活性。

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-4-乙氧基-2-((4-乙基-2-氧代基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈(化合物7)，具有结构：

如本文所述的化合物7可抑制KRAS G12D突变蛋白的活性。

式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(I)化合物不为

公开于美国临时申请No.US 63/219,274中，该临时申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的式(I)化合物可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(II)化合物不为

公开于美国临时申请No.US 63/261,982中，该临时申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的式(II)化合物可抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。

式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CR⁶；

R¹选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a1；其中该C_1-3烷基和该环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

R²选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN和OR^a2；其中该C_1-3烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基、该5-6元杂芳基、该4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、该苯基-C_1-3亚烷基、该5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy¹选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和6-10元杂芳基；其中该4-10元杂环烷基和该6-10元杂芳基每一者具有至少一个成环碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中6-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中该C_3-10环烷基、该4-10元杂环烷基、该C_6-10芳基和该6-10元杂芳基每一者任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R³选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN、OR^f3、C(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3和NR^c3C(O)R^b3；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基、该5-6元杂芳基、该C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、该4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、该苯基-C_1-3亚烷基和该5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

R⁵选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a5；其中该C_1-3烷基和该环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

R⁶选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-9元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN、OR^a6和C(O)NR^c6R^d6；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-9元杂环烷基、该苯基、该5-6元杂芳基、该C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、该4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、该苯基-C_1-3亚烷基和该5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶⁰的取代基取代；

R⁷选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a7；其中该C_1-3烷基和该环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy²选自

其中n为0、1或2；

每个R¹⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、D、CN、OR^a10、C(O)R^b10、C(O)NR^c10R^d10、C(O)OR^a10、NR^c10R^d10和S(O)₂R^b10；

每个R²⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、D、CN和OR^a20；

每个R³⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、NR^c30R^d30和S(O)₂R^b30；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R³¹独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、D、CN、OR^a31、C(O)R^b31、C(O)NR^c31R^d31、C(O)OR^a31、NR^c31R^d31和S(O)₂R^b31；

每个R³³独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a30、C(O)NR^c30R^d30和NR^c30R^d30；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4元杂环烷基、该6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R⁶⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、C(O)OR^a60、NR^c60C(O)OR^a60、NR^c60R^d60、NR^c60S(O)₂R^b60和S(O)₂R^b60；其中该C_1-3烷基、该4-6元杂环烷基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

每个R⁶¹独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、D、CN、OR^a61和NR^c61R^d61；

R^a1选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a2独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基、C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或附接到同一N原子的R^c3和R^d3连同其所附接的N原子一起形成任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；

R^j3选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或附接到同一N原子的R^c3和R^j3连同其所附接的N原子一起形成任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；

R^f3选自C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3卤代烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；或

R^f3选自

其中R^x为H或C_1-2烷基并且R^y为C_1-2烷基；

或R^x和R^y连同其所附接的C原子一起形成3元或4元环烷基；

R^a5选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a6、R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶⁰的取代基取代；

R^a7选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a10、R^b10、R^c10和R^d10独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a20独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^b20选自NH₂、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a30、R^b30、R^c30和R^d30独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a31、R^b31、R^c31和R^d31独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a60、R^b60、R^c60和R^d60独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

或附接到同一N原子的任何R^c60和R^d60连同其所附接的N原子一起形成任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；并且

每个R^a61、R^c61和R^d61独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；并且

每个R^g独立地选自D、OH、CN、卤基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3烷基)氨基；

条件是该式(III)化合物不为

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺，

公开于PCT申请No.PCT/US22/78048中，该申请以引用的方式整体并入本文中。如本文所述的式(III)化合物可抑制KRAS G12D突变蛋白的活性。

KRAS抑制剂可用于治疗与KRAS的异常表达或活性相关联的各种疾病。抑制KRAS的化合物将可用于提供预防肿瘤生长或诱发肿瘤中的细胞凋亡的方式，或通过抑制血管生成。因此，预期本公开的化合物将证明可用于治疗或预防增生性病症，例如癌症。具体地说，具有受体酪氨酸激酶激活突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对抑制剂尤其敏感。

本文提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)FGFR1抑制剂；和

(ii)KRAS抑制剂。

在一些实施方案中，FGFR1抑制剂选自培米替尼、福巴替尼、厄达替尼和英菲格拉替尼或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为培米替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为福巴替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为厄达替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂还抑制FGFR2、FGFR3或它们的组合。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂为式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(I)化合物不为

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自：

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

1-(4-(6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-7-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6-氟-8-甲基-7-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6-氟-7-(4-氟苯基)-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

8-(1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

8-(1-((2R,4S)-1-丙烯酰基-2-甲基哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

2-((2S,4S)-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(乙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

8-(6-氟-1-(1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

8-(1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

2-((2S,4S)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

2-((2S,4S)-4-(6,8-二氯-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7-(5-氟喹啉-8-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-氟丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；和

2-((2S,4S)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(5-氟喹啉-8-基)-8-(三氟甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

或其药学上可接受的盐。

在式(I)或其药学上可接受的盐的一实施方案中，

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂为式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(II)化合物不为

在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自：

1-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔酰基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)异喹啉-8-甲腈；

1-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)异喹啉-8-甲腈；

1-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)异喹啉-8-甲腈；

2-((2S,4S)-4-(8-氯-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-(乙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-2-基)乙腈；

8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；和

8-(1-((2S,4S)-1-(丁-2-炔酰基)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

或它们的药学上可接受的盐。

在式(II)或其药学上可接受的盐的一实施方案中，

R¹选自Cl、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

在另一实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自：

8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；和

8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂为式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CR⁶；

Cy²选自

其中n为0、1或2；

R^a1选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a2独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基、该C_3-6环烷基、该4-6元杂环烷基、该苯基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或附接到同一N原子的R^c3和R^d3连同其所附接的N原子一起形成任选地经1个、2个或3个独立地选自的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基R³⁰；

R^f3选自

其中R^x为H或C_1-2烷基并且R^y为C_1-2烷基；

或R^x和R^y连同其所附接的C原子一起形成3元或4元环烷基；

R^a5选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^a7选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a20独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^b20选自NH₂、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

条件是式(III)化合物不为：

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺。

在一些实施方案中，式(III)化合物选自：

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7-氯-3-羟基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-6-氟-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-((1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮；

8-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-2,8-二甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

1-((2S,4S)-1-乙酰基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲腈；

8-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((3-氧代基吗啉代)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

3-(7-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-4-(((S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

8-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羟基苯基)-6-氟-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((4-甲基-2-氧代基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羟基苯基)-4-乙氧基-6-氟-2-((4-异丙基-2-氧代基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((3-氧代基吗啉代)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-(3-氧代基吗啉代)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((内型)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

1-(1-((2S,4S)-1-乙酰基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)异喹啉-8-甲腈；

8-(1-((2S,4S)-1-乙酰基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

8-(1-((2S,4S)-1-乙酰基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(1S,3R,5S)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-(5-氧代基-1,2,3,5-四氢吲嗪-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-((R)-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-2-基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

8-(2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲腈；

5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((R)-1-(2-氧代基吡嗪-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(2-氧代基吡嗪-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-((R)-1-(2-氧代基吡嗪-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(5-氟-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-2-基)-6-氟-4-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-2-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-((R)-1-(3-氧代基吗啉代)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((R)-1-(3-氧代基吗啉代)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(3-氧代基吗啉代)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-((R)-1-(3-氧代基吗啉代)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

(1R,3R,5R)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-2-((1R,3R,5R)-2-(环丙烷羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(2-氧代基吡嗪-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

(2R,4S)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(2R,5R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-3-氯-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

4-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((R)-1-(2-氧代基吡嗪-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；

((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)氨基甲酸甲酯；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-2,2-二氟乙酰胺；

(2S)-N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)四氢呋喃-2-甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)环丙烷磺酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羟基乙基)-2-((1R,3R,5R)-2-(1-甲基环丙烷-1-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1R,3R,5R)-2-(1-氟环丙烷-1-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(1-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1R,3R,5R)-2-(1-氟环丙烷-1-羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟环丁烷-1-甲酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-(2,6-二甲基-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)哒嗪-3-甲酰胺；

N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)乙基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((R)-1-(1-氟环丙烷-1-羰基)吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯，

或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(III)化合物选自：

3-(2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；

4-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

3-(2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-3-氯-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；和

8-(2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲腈，

或它们的药学上可接受的盐。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐的一实施方案中：

Y为N或CR⁶；

R¹为H；

R²选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN和-CH₂CH₂CN；

Cy¹选自C_6-10芳基和6-10元杂芳基；其中该6-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1个独立地选自N和S的成环杂原子；并且其中该C_6-10芳基和该6-10元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R³选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基和OR^f3；其中该C_1-3烷基、该4-6元杂环烷基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³⁰的取代基取代；

R⁵为H；

R⁶选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和5-6元杂芳基；其中该C_1-3烷基和该5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶⁰的取代基取代；

R⁷为卤基；

Cy²选自

每个R¹⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN和OR^a10；

每个R³⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、卤基和NR^c30R^d30；其中该C_1-3烷基和该4-6元杂环烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R³¹独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基和NR^c31R^d31；

R³³选自C_2-3烷基、C_1-3卤代烷基、4元杂环烷基、6元杂环烷基、卤基和CN；其中该C_2-3烷基、该4元杂环烷基和该6元杂环烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R⁶⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、卤基和C(O)NR^c60R^d60；其中该C_1-3烷基和该4-6元杂环烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

每个R⁶¹独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和卤基；

R^f3为C_1-3卤代烷基；或

R^f3选自

其中R^x为H或C_1-2烷基并且R^y为C_1-2烷基；

每个R^a10独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^b20选自C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^c30和R^d30独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^c31和R^d31独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；并且

每个R^c60和R^d60独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和4-6元杂环烷基；其中该C_1-3烷基和该4-6元杂环烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

或附接到同一N原子的任何R^c60和R^d60连同其所附接的N原子一起形成任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代的4元或5元杂环烷基。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂选自索托拉西布、阿达格拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂选自索托拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为索托拉西布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为KRASG12C抑制剂。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂选自索托拉西布、阿达格拉西布、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂选自索托拉西布、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂选自化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物5或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物6或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物7或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为KRASG12D抑制剂。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其为式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(I)化合物不为

或它们的药学上可接受的盐。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其为式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是该式(II)化合物不为

或它们的药学上可接受的盐。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其为(III)式化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CR⁶；

Cy²选自

其中n为0、1或2；

R^a1选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a2独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^f3选自

其中R^x为H或C_1-2烷基并且R^y为C_1-2烷基；

或R^x和R^y连同其所附接的C原子一起形成3元或4元环烷基；

R^a5选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^a7选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a20独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^b20选自NH₂、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

条件是式(III)化合物不为

在一些实施方案中，式(III)化合物选自：

5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((R)-1-(1-氟环丙烷-1-羰基)吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；和

(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；

或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(III)化合物选自：

或它们的药学上可接受的盐。

(i)FGFR1抑制剂，其选自培米替尼、福巴替尼、厄达替尼和英菲格拉替尼或它们的药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其选自索托拉西布、阿达格拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。

(ii)KRAS抑制剂，其选自索托拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。

(ii)KRAS抑制剂，其选自索托拉西布、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。

(ii)KRAS抑制剂，其选自化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为培米替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为福巴替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为厄达替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂为英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，KRAS抑制剂为索托拉西布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物5或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物6或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KRAS抑制剂为化合物7或其药学上可接受的盐。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其选自索托拉西布、阿达格拉西布、化合物2、化合物3化合物4、化合物5、化合物6和化合物7或它们的药学上可接受的盐。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)索托拉西布或其药学上可接受的盐。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。

体内研究证明，FGFR1抑制剂(即，培米替尼)与KRAS抑制剂(即，索托拉西布)的组合在某些剂量下在肺癌治疗中具有协同作用(参见例如实施例E和F)。

在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐同时施用于患者。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐依序施用于患者。

在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐同时施用于患者。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐依序施用于患者。

培米替尼和其药学上可接受的盐可通过多种方法施用于受试者，例如有需要的受试者，例如人类受试者。对于许多应用来说，施用途径为口服。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐呈药物组合物施用。

在一些实施方案中，培米替尼经口施用。在一些实施方案中，培米替尼每日施用一次。

在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约50mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约20mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约15mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约10mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约5mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约5mg至约20mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约5mg至约10mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约10mg至约15mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约10mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约2mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约4.5mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约9mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约13.5mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，培米替尼以约20mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约15mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约10mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约9mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约8mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约7mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约6mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约5mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约4mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约3mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约2mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg或更少的日剂量施用。

在一些实施方案中，培米替尼呈片剂施用。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约10mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约5mg培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约2mg、约4.5mg、约9mg、约13.5mg或约18mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约2mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约4.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约9mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约13.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约18mg的培米替尼。

索托拉西布和其药学上可接受的盐可通过多种方法施用于受试者，例如有需要的受试者，例如人类受试者。对于许多应用来说，施用途径为口服。在一些实施方案中，索托拉西布或其药学上可接受的盐呈药物组合物施用。

在一些实施方案中，索托拉西布经口施用。在一些实施方案中，索托拉西布每日施用一次。

在一些实施方案中，索托拉西布以约10mg至约2000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约10mg至约1500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约50mg至约1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约50mg至约300mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约100mg至约200mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约100mg至约150mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约110mg至约140mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约120mg至约135mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约133mg的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约120mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，索托拉西布以约2000mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约1200mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约1080mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约960mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约840mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约720mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约600mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约500mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约480mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约360mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约240mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，索托拉西布以约120mg或更少的日剂量施用。

在一些实施方案中，索托拉西布呈片剂施用。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约1000mg的索托拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约150mg索托拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约480mg的索托拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约60mg的索托拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约120mg的索托拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约240mg的索托拉西布。

在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和120mg的日剂量同时经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和120mg的日剂量依序经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐每一者呈片剂形式施用。

阿达格拉西布和其药学上可接受的盐可通过多种方法施用于受试者，例如有需要的受试者，例如人类受试者。对于许多应用来说，施用途径为口服。在一些实施方案中，阿达格拉西布或其药学上可接受的盐呈药物组合物施用。

在一些实施方案中，阿达格拉西布经口施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布每日施用两次。在一些实施方案中，阿达格拉西布每日施用一次。

在一些实施方案中，阿达格拉西布以约10mg至约2000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约10mg至约1500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约50mg至约1500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约100mg至约1500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约500mg至约500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1000mg至约1500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约50mg至约1200mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约50mg至约1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约50mg至约800mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约100mg至约800mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约200mg至约800mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约500mg至约700mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约50mg至约300mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约100mg至约200mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约100mg至约300mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约150mg至约200mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约150mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约300mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约450mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约600mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约750mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约900mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1050mg的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1200mg的日剂量施用。

在一些实施方案中，阿达格拉西布以约2000mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1500mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1350mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1200mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约1050mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约900mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约750mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约600mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约450mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约300mg或更少的日剂量施用。在一些实施方案中，阿达格拉西布以约150mg或更少的日剂量施用。

在一些实施方案中，阿达格拉西布呈片剂施用。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约1200mg的阿达格拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约200mg阿达格拉西布。在一些实施方案中，片剂包含约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的阿达格拉西布。

在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和150mg的日剂量同时经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和300mg的日剂量同时经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和450mg的日剂量同时经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和600mg的日剂量同时经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和1200mg的日剂量依序经口施用。在一些实施方案中，培米替尼或其药学上可接受的盐和阿达格拉西布或其药学上可接受的盐每一者呈片剂形式施用。

使用方法

涉及KRAS携带G12C、G12D和G12V突变的癌症类型包括但不限于：癌瘤(例如，胰腺癌、结直肠癌、肺癌(即，非小细胞肺癌)、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、皮肤癌、甲状腺癌)；造血系统恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和骨髓增生性赘瘤)；和其它赘瘤(例如，胶质母细胞瘤和肉瘤)。

本文公开的方法可用于治疗癌症。

在一些实施方案中，癌症包含一个或多个KRAS突变。在一些实施方案中，一个或多个KRAS突变包含选自G12C、G12D、C12V和它们的组合的突变。在一些实施方案中，一个或多个KRAS突变为G12C突变。在一些实施方案中，癌症还包含高FGFR1表达。在一些实施方案中，癌症与MAPK信号传导通路的改变有关。在一些实施方案中，癌症与KRAS通路失调有关。在一些实施方案中，癌症与FGFR通路失调有关。在一些实施方案中，癌症包含间充质样细胞。

在一些实施方案中，癌症选自癌瘤、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、皮肤癌、甲状腺癌、造血系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生性赘瘤、赘瘤、胶质母细胞瘤和肉瘤。

在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症为结直肠癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。

在一些实施方案中，癌症为膀胱癌、乳腺癌(例如，激素R阳性、三阴性)、宫颈癌、结直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌(例如，胃肠道基质瘤)、头颈癌(例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、头颈部鳞癌)、肾癌(例如肾细胞癌、尿路上皮癌、肉瘤、威尔姆斯瘤(Wilms tumor))、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌、肝血管肉瘤、肝母细胞瘤)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、外阴癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌)、胃癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、神经内分泌癌(例如，嗜铬细胞瘤、默克尔细胞癌(Merkel cell cancer)、神经内分泌癌)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、默克尔细胞皮肤癌)或脑癌(例如，星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。

在一些实施方案中，癌症为造血系统恶性肿瘤，例如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤(例如，8p11骨髓增生性综合征、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglubulinemia)、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤或伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者内的骨髓/淋巴赘瘤的方法。在某些实施方案中，骨髓/淋巴赘瘤为8p11骨髓增生性综合征。如本文所用的术语“8p11骨髓增生性综合征”(EMS)意指与嗜酸性粒细胞增多症和FGFR1异常相关的骨髓/淋巴赘瘤或FGFR1重排的骨髓/淋巴赘瘤(MLN)。Jackson,Courtney C.等人,Human Pathology,2010,41,461-476中对8P11骨髓增生性综合征进行综述。在某些实施方案中，骨髓/淋巴赘瘤表现出8p11易位。在某些实施方案中，8p11易位与FGFR1的激活相关。在某些实施方案中，患者用至少一种针对骨髓/淋巴赘瘤(例如8p11骨髓增生性综合征)的先前治疗治疗失败。在一些实施方案中，先前治疗为手术或放射疗法。在一些实施方案中，患者有肝炎病史。在一些实施方案中，肝炎为慢性乙型肝炎或丙型肝炎。在一些实施方案中，患者无肝炎病史。

在某些实施方案中，癌症为膀胱癌(例如，尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌)。在某些实施方案中，膀胱癌为膀胱癌的管腔乳头状亚型。

在某些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤或肺癌。

在某些实施方案中，肝癌为胆管细胞癌(例如，肝内、肝门或肝门周围、远侧的肝外)。如本文所用，胆管细胞癌与胆管癌瘤或胆管癌相同。在某些实施方案中，胆管癌瘤为晚期或转移性胆管癌瘤。在某些实施方案中，胆管癌瘤为手术不可切除的。在某些实施方案中，胆管癌瘤为肝内的。在某些实施方案中，胆管癌瘤为肝外的。

可用本文提供的方法治疗的其它癌症包括眼瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肉瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤、尿路上皮癌(例如，输尿管、尿道、膀胱、脐尿管)和骨肉瘤。

本公开的方法还可用于治疗转移性癌症，特别是表达PD-L1的转移性癌症。

在一些实施方案中，可使用本公开的方法治疗的疾病和适应症包括但不限于血液系统癌症、头颈癌、肉瘤、肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌症和皮肤癌。

可使用本公开的方法治疗的示例性血液系统癌症包括淋巴瘤和白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带淋巴瘤(MZL)、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合征(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’ssarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤(rhabdomyoma)、横纹肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(小支气管)癌、支气管腺瘤、软骨错构瘤和间皮瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性胃肠癌包括食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、vip瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结直肠癌、胆管癌(胆管癌瘤)。

可使用本公开的方法治疗的示例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌、威尔姆斯肿瘤[肾母细胞瘤]、肾细胞癌)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精细胞瘤、畸胎瘤、胚癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。

可使用本公开的方法治疗的示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌瘤、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性神经系统癌症包括头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊髓膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及神经母细胞瘤和莱尔米-杜克洛病(Lhermitte-Duclosdisease)、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤和脊柱轴肿瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(子宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒层-泡膜细胞肿瘤、赛尔托利-莱迪希细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性胚胎瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤))和输卵管癌(癌瘤)。

可使用本公开的方法治疗的示例性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞皮肤癌、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤。

可使用本公开的方法治疗的示例性头颈癌包括胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌和鼻旁癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗有需要的患者的肝细胞癌的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗有需要的患者的横纹肌肉瘤、食管癌、乳腺癌或头颈癌的方法。

本文所述的方法涉及治疗癌症，例如实体瘤。

在一些实施方案中，实体瘤选自皮肤癌、肺癌、淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌和脐尿管癌、胃癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肛门癌和高度微卫星不稳定性(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)和/或DNA聚合酶ε核酸外切酶域突变阳性疾病肿瘤。

在一些实施方案中，实体瘤选自胆管癌瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌、肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌和结直肠癌。

在一些实施方案中，实体瘤选自肉瘤、头颈癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。在一些实施方案中，实体瘤为肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤为头颈癌。在一些实施方案中，实体瘤为黑素瘤。在一些实施方案中，实体瘤为非小细胞肺癌。

如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选为人。

如本文所用，片语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。

如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下项中的一者或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正经历或展现疾病、疾患或病症的病理或症状的个体中的该疾病、疾患或病症(即，阻止病理和/或症状进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正经历或展现疾病、疾患或病症的病理或症状的个体中的该疾病、疾患或病症(即，逆转病理和/或症状)，例如降低疾病严重性。在一些实施方案中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制或改善疾病。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或降低发生本文提及的任何疾病的风险；例如，预防或降低个体中发生疾病、疾患或病症的风险，该个体可能易患该疾病、疾患或病症，但尚未经历或展现该疾病、疾患或病症的病理或症状。

如本文所用，术语“共同施用”或“伴随施用”是指同时或几乎同时施用培米替尼和一种或多种另外的药物(例如，索托拉西布)。在一些实施方案中，一种或多种另外的药物为阿达格拉西布。例如，培米替尼可与一种或多种另外的药物例如在同一天、一周内或一个月内施用。在一些实施方案中，一种或多种另外的药物在施用培米替尼之间施用。

如本文所用，术语“疗法”是指施用适合于治疗癌症的化合物。例如，疗法可指施用培米替尼来治疗癌症。

如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“约”在与数值或数值范围结合使用时指示该值或值范围可能在本领域普通技术人员认为合理的程度上有所偏离。具体地说，术语“约”在该背景中使用时，指示数值或数值范围可能与所引用的值或值范围相差5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。

如本文所用，术语“癌症”和“癌瘤”是同义词。

如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体(例如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生物体(例如哺乳动物)中的活细胞。

如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指示部分在一起。举例来说，使FGFR酶与FGFR1抑制剂，例如培米替尼“接触”包括将本文所述的FGFR1抑制剂施用于具有FGFR的个体或患者(例如人)，以及例如将FGFR1抑制剂引入含有含FGFR酶的细胞或纯化制剂的样品中。作为进一步实例，使KRAS与本文所述的KRAS抑制剂“接触”包括将本文所述的KRAS抑制剂施用于具有KRAS的个体或患者(例如人)，以及例如将KRAS抑制剂引入含有含KRAS的细胞或纯化制剂的样品中。

片语“药学上可接受”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适于与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，片语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂或载体通常是安全、无毒的并在生物学上和其它方面都是合乎需要的，并且包括兽医用途以及人类制药用途可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，每种组分是如本文所定义的“药学上可接受”的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。

在一些实施方案中，本文公开的FGFR1抑制剂的药学上可接受的盐用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，培米替尼的药学上可接受的盐用于本文所述的方法和组合疗法中。培米替尼的盐形式描述于美国公布No.:2019/0337948中。在一些实施方案中，本文公开的KRAS抑制剂的药学上可接受的盐用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，索托拉西布的药学上可接受的盐用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，阿达格拉西布的药学上可接受的盐用于本文所述的方法和组合疗法中。

在一些实施方案中，本文公开的FGFR1抑制剂的固体形式(例如，结晶形式)用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，培米替尼的固体形式(例如，结晶形式)也可以用于本文所述的方法和组合疗法中。培米替尼的固体形式和制备培米替尼的固体形式的方法描述于美国公布No.:2020/0002338中。在一些实施方案中，本文公开的KRAS抑制剂的固体形式(例如，结晶形式)用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，固体形式(例如，结晶形式)的索托拉西布也可以用于本文所述的方法和组合疗法中。在一些实施方案中，阿达格拉西布的固体形式(例如，结晶形式)也可以用于本文所述的方法和组合疗法中。

应进一步了解，本发明为了清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的某些特征也可以在单一实施方案中以组合形式提供(尽管这些实施方案旨在如同以多重依赖性形式书写一般进行组合)。相反，本发明为了简便起见而在单一实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独或以任何合适的子组合提供。

与另外的剂的组合疗法

本文还提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；

(ii)如本文所述的KRAS抑制剂；和

(iii)一种或多种另外的治疗剂。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；

(ii)索托拉西布或其药学上可接受的盐；和

(iii)一种或多种另外的治疗剂。

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；

(ii)阿达格拉西布或其药学上可接受的盐；和

(iii)一种或多种另外的治疗剂。

下文阐述了示例性的另外的治疗剂。

I.癌症疗法

癌细胞生长和存活会受到多条信号传导通路的功能障碍的影响。因此，组合不同酶/蛋白质/受体抑制剂来治疗这类疾患是有用的，所述酶/蛋白质/受体抑制剂对其调节活性的靶标展现不同的偏好。靶向超过一个信号传导通路(或参与给定信号传导通路的超过一种生物分子)可降低细胞群体中产生药物抗性的可能性和/或降低治疗毒性。

一种或多种其它药剂(例如化学治疗剂、抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂、肿瘤免疫剂、代谢酶抑制剂、趋化因子受体抑制剂和磷酸酶抑制剂)以及靶向疗法(例如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、CDK2和CDK4/6激酶抑制剂，例如WO 2006/056399中所述的那些激酶抑制剂)可与本公开的治疗方法和方案组合使用来治疗癌症和实体瘤。其它药剂(例如治疗性抗体)可与本公开的治疗方法和方案组合使用来治疗癌症和实体瘤。一种或多种另外的药剂可同时或依序施用于患者。

如本文所公开的治疗方法可与一种或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂疗法组合使用来治疗疾病，例如癌症和本文所述的其它疾病或病症。举例来说，本公开的治疗方法和方案可与以下激酶的一种或多种抑制剂组合来治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、KRAS、PDGFαR、PDGFβR、PI3K(α、β、γ、δ和多种或选择性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。可与本公开的治疗方法和方案组合治疗癌症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB62079)、EGFR抑制剂(又称为ErB-1或HER-1；例如埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奥西替尼(orsimertinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、奈昔木单抗(necitumumab)或帕尼单抗(panitumumab))、VEGFR抑制剂或通路阻断剂(例如贝伐单抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普纳替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、来瓦替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、伊他替尼(itacitinib，INCB39110)、LSD1抑制剂(例如INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如INCB50465和INCB50797)、PI3K-γ抑制剂(例如PI3K-γ选择性抑制剂)、Pim抑制剂(例如INCB53914)、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、腺苷受体拮抗剂(例如A2a/A2b受体拮抗剂)、HPK1抑制剂、趋化因子受体抑制剂(例如CCR2或CCR5抑制剂)、SHP1/2磷酸酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)(例如HDAC8抑制剂)、血管生成抑制剂、白细胞因子受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或BET抑制剂，例如INCB54329和INCB57643)、c-MET抑制剂(例如卡马替尼(capmatinib))、抗CD19抗体(例如坦昔妥单抗(tafasitamab))、ALK2抑制剂(例如INCB00928)；或它们的组合。

在一些实施方案中，本文所述的治疗方法与施用PI3Kδ抑制剂组合。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法与施用JAK抑制剂组合。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法与施用JAK1或JAK2抑制剂(例如，巴瑞替尼或鲁索替尼)组合。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法与施用JAK1抑制剂组合。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法与施用相比于JAK2有选择性的JAK1抑制剂组合。

可在组合疗法中施用的示例抗体包括(但不限于)曲妥珠单抗(trastuzumab)(例如抗HER2)、兰尼单抗(ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、贝伐单抗(AVASTIN^TM，例如抗VEGF)、帕尼单抗(例如抗EGFR)、西妥昔单抗(例如抗EGFR)、美罗华(rituxan，例如抗CD20)和针对c-MET的抗体。

以下剂中的一者或多者可与本公开的治疗方法组合施用于患者并呈现为非限制性清单：细胞生长抑制剂、顺铂(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎托斯塔(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS214662、IRESSA^TM(吉非替尼)、TARCEVA^TM(埃罗替尼)、针对EGFR的抗体、内含子、ara-C、阿霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATIN^TM(奥沙利铂)、喷司他丁(pentostatine)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(teniposide)17.α.-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾固酮(testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾固酮、泼尼松龙(prednisolone)、安西诺隆(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟基助孕酮、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTIN^TM(曲妥珠单抗)、BEXXAR^TM(托西莫单抗(tositumomab))、VELCADE^TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN^TM(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX^TM(三氧化砷)、XELODA^TM(卡培他滨)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX^TM(西妥昔单抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑(lerozole)、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、异环磷酰胺(ifosfomide)、利妥昔单抗(rituximab)、C225(西妥昔单抗)、Campath(阿伦珠单抗(alemtuzumab))、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美罗华、舒尼替尼、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁、曲安呯(triapine)、地多西(didox)、曲美多(trimidox)、艾米多西(amidox)、3-AP和MDL-101,731。

本公开的治疗方法和方案可进一步与其它治疗癌症的方法，例如化学疗法、辐射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术组合使用。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、双特异性或多特异性抗体、抗体药物缀合物、过继性T细胞转移、Toll受体激动剂、RIG-I激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。化合物可与一种或多种抗癌药物(例如化学治疗剂)组合施用。化学治疗剂的实例包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿伦珠单抗、阿曲诺英(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博来霉素、硼替佐米、静脉内白消安、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地托-地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗(eculizumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、表阿霉素、埃罗替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、乙酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎那克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、鲁索替尼、索拉菲尼、链脲霉素、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立司他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。

化学治疗剂的另外的实例包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、雷利米得(revlimid)和DNA损伤剂，例如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等。

示例类固醇包括皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松。

示例Bcr-Abl抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVAC^TM)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼、博舒替尼(bosutinib)和普纳替尼以及药学上可接受的盐。其它示例的适合Bcr-Abl抑制剂包括美国专利No.5,521,184、WO 04/005281和美国序列号60/578,491中所公开的属和种的化合物和它们的药学上可接受的盐。

合适的示例Flt-3抑制剂包括米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、索拉菲尼、奎扎替尼(quizartinib)、克莱拉尼(crenolanib)、帕利替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397和ASP2215以及它们的药学上可接受的盐。其它合适的示例Flt-3抑制剂包括如WO03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中所公开的化合物和它们的药学上可接受的盐。

合适的示例RAF抑制剂包括达拉菲尼(dabrafenib)、索拉菲尼和威罗菲尼(vemurafenib)以及它们的药学上可接受的盐。其它合适的示例RAF抑制剂包括如WO 00/09495和WO 05/028444中所公开的化合物和它们的药学上可接受的盐。

合适的示例FAK抑制剂包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520和GSK2256098以及它们的药学上可接受的盐。其它合适的示例FAK抑制剂包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公开的化合物和它们的药学上可接受的盐。

合适的示例CDK4/6抑制剂包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、来罗西尼(lerociclib)和阿贝西尼(abemaciclib)以及它们的药学上可接受的盐。其它合适的示例CDK4/6抑制剂包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074和WO 12/061156中公开的化合物和它们的药学上可接受的盐。

本公开的治疗方法和方案可进一步与一种或多种其它激酶抑制剂(包括伊马替尼)组合使用，尤其用于治疗对伊马替尼或其它激酶抑制剂有抗性的患者。

在一些实施方案中，本公开的治疗方法可与化学治疗剂组合使用来治疗癌症，并且与对单独化学治疗剂的反应相比可改善治疗反应，而不加重其毒性效应。在一些实施方案中，本公开的治疗方法可与本文所提供的化学治疗剂组合使用。举例来说，用于治疗多发性骨髓瘤的另外的药剂可包括(但不限于)美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤的其它另外的剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。在一些实施方案中，剂为烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide，POM)。累加或协同效应是组合本公开的治疗方法与另一剂的期望结果。

本公开的治疗方法可与结合人PD-1或人PD-L1的抗体或其抗原结合片段组合。

在一些实施方案中，皮质类固醇(例如地塞米松)与本公开的治疗方法组合施用于患者，其中地塞米松以与连续方式相反的间歇性方式施用。

本文所述的治疗方法可与其它免疫原性剂组合，例如癌性细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和经编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或进行转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。

本文所述的治疗方法可与疫苗接种方案组合使用来治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞进行转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自与人类癌症相关的病毒(例如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白质。在一些实施方案中，本公开的治疗方法和方案可与肿瘤特异性抗原(例如从肿瘤组织自身分离的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法可与树突细胞免疫接种组合来激活有效的抗肿瘤反应。

本公开的治疗方法和方案可与使表达Feα或Feγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的治疗方法和方案还可以与激活宿主免疫反应性的大环肽组合。

在一些其它实施方案中，本公开的治疗方法与其它治疗剂组合在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后向患者施用。本公开的治疗方法和方案可与骨髓移植组合使用来治疗多种造血来源的肿瘤。

如上文实施方案中的任一者所论述，当向患者施用超过一种药剂时，其可同时、单独、依序或组合施用(例如对于超过两种剂)。

安全并且有效地施用大多数这些化学治疗剂的方法是本领域的技术人员已知的。另外，它们的施用描述于标准文献中。举例来说，许多化学治疗剂的施用描述于“Physicians'Desk Reference”(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，该文献的公开内容以引用的方式并入本文中，如同全文阐述一般。

II.免疫检查点疗法

本文所述的治疗方法可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用来治疗疾病，例如癌症或感染。示例性免疫检查点抑制剂包括针对例如以下的免疫检查点分子的抑制剂：CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、HPK1、CD137(又称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR(TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的剂组合使用。

在一些实施方案中，本文提供的治疗方法可与例如OX40、CD27、GITR和CD137(又称为4-1BB)的免疫检查点分子的一种或多种激动剂组合使用。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗PD-1或抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1或抗PD-L1抗体为纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembroli zumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、替雷利珠单抗(tislelizumab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、西妥利单抗(cetrelimab)(JNJ-63723283)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR-1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、AB122(GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、ME DI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502(TQB2450)、A167(KL-A167)、STI-A101(ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂为以下中公开的抑制剂：美国专利No.7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149或10,308,644；美国公布No.2017/0145025、2017/0174671、2017/0174679、2017/0320875、2017/0342060、2017/0362253、2018/0016260、2018/0057486、2018/0177784、2018/0177870、2018/0179179、2018/0179201、2018/0179202、2018/0273519、2019/0040082、2019/0062345、2019/0071439、2019/0127467、2019/0144439、2019/0202824、2019/0225601、2019/0300524或2019/0345170；或PCT公布No.WO 03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400或WO 2011161699，每一者以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为INCB086550。

在一些实施方案中，抗体为抗PD-1抗体，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗、瑞弗利单抗(retifanlimab)、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、西妥利单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、西妥利单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为瑞弗利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为西米普利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为斯巴达珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为卡瑞利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为西妥利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为信迪利单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为AB122。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为JTX-4014。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为BGB-108。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为BCD-100。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为BAT1306。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为LZM009。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为AK105。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为HLX10。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为TSR-042。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为SHR-1210。其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如4-1BB(例如，乌瑞芦单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab))。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、替雷利珠单抗、BMS-935559、MEDI4736、阿替利珠单抗(MPDL3280A；又称为RG7446)、阿维鲁单抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或替雷利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为阿替利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为阿维鲁单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为德瓦鲁单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为替雷利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为BMS-935559。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为MEDI4736。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为FAZ053。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为KN035。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为CS1001。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为SHR-1316。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为CBT-502。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为A167。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为STI-A101。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为CK-301。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为BGB-A333。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为MSB-2311。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为HLX20。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体为LY3300054。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为结合PD-L1的小分子或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为结合并且内化PD-L1的小分子或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为选自US2018/0179201、US2018/0179197、US2018/0179179、US2018/0179202、US 2018/0177784、US2018/0177870、美国序列号16/369,654(于2019年3月29日提交)和美国序列号62/688,164中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐，每一者以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ的抑制剂。

在一些实施方案中，抑制剂为MCLA-145。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为LAG3抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体为BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或依法拉莫德(eftilagimod)α(IMP321)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD73抑制剂。在一些实施方案中，CD73抑制剂为奥来鲁单抗(oleclumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为TIGIT抑制剂。在一些实施方案中，TIGIT抑制剂为OMP-31M32。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为VISTA抑制剂。在一些实施方案中，VISTA抑制剂为JNJ-61610588或CA-170。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为B7-H3抑制剂。在一些实施方案中，B7-H3抑制剂为依诺妥珠单抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为KIR抑制剂。在一些实施方案中，KIR抑制剂为利瑞鲁单抗(lirilumab)或IPH4102。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为A2aR抑制剂。在一些实施方案中，A2aR抑制剂为CPI-444。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂为曲贝德生(trabedersen)、加鲁替尼(galusertinib)或M7824。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PI3K-γ抑制剂。在一些实施方案中，PI3K-γ抑制剂为IPI-549。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD47抑制剂。在一些实施方案中，CD47抑制剂为Hu5F9-G4或TTI-621。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD73抑制剂。在一些实施方案中，CD73抑制剂为MEDI9447。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD70抑制剂。在一些实施方案中，CD70抑制剂为古妥珠单抗(cusatuzumab)或BMS-936561。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为TIM3抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体为INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD20抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体为奥妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8和CD137(又称为4-1BB)的激动剂。

在一些实施方案中，CD137的激动剂为乌瑞芦单抗。在一些实施方案中，CD137的激动剂为乌托鲁单抗。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为GITR抑制剂。在一些实施方案中，GITR的激动剂为TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为OX40的激动剂，例如OX40激动剂抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体为INCAGN01949、MEDI0562(他利昔单抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白为MEDI6383。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为CD40的激动剂。在一些实施方案中，CD40的激动剂为CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为ICOS的激动剂。在一些实施方案中，ICOS的激动剂为GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为CD28的激动剂。在一些实施方案中，CD28的激动剂为萨利珠单抗(theralizumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为CD27激动剂。在一些实施方案中，CD27激动剂为伐立鲁单抗(varlilumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的激动剂为TLR7/8激动剂。在一些实施方案中，TLR7/8激动剂为MEDI9197。

本公开的化合物可与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。在一些实施方案中，双特异性抗体结合PD-1和PD-L1。在一些实施方案中，结合PD-1和PD-L1的双特异性抗体为MCLA-136。在一些实施方案中，双特异性抗体结合PD-L1和CTLA-4。在一些实施方案中，结合PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体为AK104。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂为IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099和LY338196。精氨酸酶抑制剂的抑制剂包括INCB1158。

如通篇所提供，另外的化合物、抑制剂、剂等可呈单一或连续剂型与本发明的化合物组合，或其可作为单独剂型同时或依序施用。

药物制剂和剂型

当用作药物时，如本文所述的化合物可呈药物组合物形式施用，所述药物组合物是指如本文所述的化合物与至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以制药领域中众所周知的方式制备，并且可通过多种途径施用，取决于期望局部还是全身性治疗以及欲治疗的区域。施用可为局部(包括眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和经真皮)、眼、口服或不经肠。用于眼递送的方法可包括局部施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射、或通过气球导管或经手术放在结膜囊中的眼部插入物引入。不经肠施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。不经肠施用可呈单一浓注剂型，或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经真皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规药物载体、水性、粉末或油性基底、增稠剂等可为必需或合乎需要的。

本公开还包括药物组合物，其含有FGFR1抑制剂和/或KRAS抑制剂作为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制造本文所述的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封闭于这类载体内，呈例如胶囊、药囊、纸或其它容器形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可为用作活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、菱形糖、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂。

在制备制剂时，可将活性化合物研磨以在与其它成分合并之前提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶，则可将其研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上为水溶性的，则可通过研磨来调节粒度，以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本文所述的组合物可通过采用本领域中已知的程序进行调配以在施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

组合物可调配成单位剂型，每个剂量含有约1至约10mg或约5mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂型含有约2mg活性成分。在一些实施方案中，每个剂型含有约1mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算产生所要治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药用赋形剂。

活性化合物可在宽剂量范围内有效并且通常以药物有效量施用。然而，应理解，实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括欲治疗的疾患、所选的施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。

为了制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有活性成分的均匀混合物的固体预调配组合物。当称这些预调配组合物为均匀时，活性成分通常均匀地分散于整个组合物中，以使得组合物可容易地细分成同样有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。接着将该固体预制剂细分成含有例如0.1mg至约500mg本公开活性成分的上文所述类型的单位剂型。

在一些实施方案中，活性成分为培米替尼。在一些实施方案中，培米替尼经口施用。在一些实施方案中，培米替尼每日施用一次。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约20mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约1mg至约5mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼以约2mg的日剂量施用。在一些实施方案中，培米替尼呈片剂施用。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约10mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg至约5mg培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约2mg、约4.5mg、约9mg、约13.5mg或约18mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约0.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约2mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约4.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约9mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约13.5mg的培米替尼。在一些实施方案中，片剂包含约18mg的培米替尼。

本公开的片剂或丸剂可包覆包衣或以其它方式混配以提供一种提供延长作用的优点的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者呈前者上的包膜形式。两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并且容许内组分完整地进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

其中可纳入如本文所述的培米替尼或组合物以经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液，适宜地矫味糖浆、水性或油性悬浮液和矫味乳液，利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似的制药媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所述的适合药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用来实现局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可直接从雾化装置呼吸或雾化装置可附接到面罩、帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。

施用于患者的化合物或组合物的量将视所施用物、施用的目的(例如预防或治疗)、患者状态、施用方式等变化。在治疗应用中，可以足以治愈或至少部分阻止疾病和其并发症的症状的量向已罹患疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医生根据例如疾病严重性、患者的年龄、体重和一般状况等因素所作出的判断。

向患者施用的组合物可呈上文所述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。可包装水溶液以按原样使用或将其冻干，将冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将介于3与11之间，更优选介于5至9之间且最优选介于7至8之间。应理解，使用前述赋形剂、载体或稳定剂中的某一者将形成药用盐。

培米替尼的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和疾患以及处方医师的判断而变化。药物组合物中培米替尼的比例或浓度可视多种因素而变化，所述因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。举例来说，培米替尼可呈含有约0.1％至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液提供用于不经肠施用。一些典型的剂量范围为约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于例如以下的变数：疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配制和其施用途径。有效剂量可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推而来。

培米替尼还可以与一种或多种另外的活性成分组合调配，该一种或多种另外的活性成分可包括任何药剂，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。

在一些实施方案中，活性成分为索托拉西布。本文所述的索托拉西布可呈药物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的形式施用。在一些实施方案中，活性成分为阿达格拉西布。如本文所述的阿达格拉西布可呈药物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的形式施用。这些组合物可以制药领域中众所周知的方式制备，并且可通过多种途径施用，取决于期望局部还是全身性治疗以及欲治疗的区域。药物组合物可呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式可取决于预期的施用方式和治疗应用。通常用于本文所述的剂的组合物呈片剂形式。

标记化合物

本公开的另一个方面涉及如本文所述的标记的FGFR1抑制剂、KRAS抑制剂或两者(放射性标记、荧光标记、同位素标记等)，其不仅可用于成像技术，还可用于体外和体内测定中。

本公开还包括同位素标记的如本文所述的FGFR1抑制剂、KRAS抑制剂或两者。“同位素”或“放射性标记”的化合物是如本文所述的FGFR1抑制剂、KRAS抑制剂或两者，其中一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现(即天然存在)的原子质量或质量数不同的原子置换或取代。可纳入本公开化合物中的合适放射性核种包括(但不限于)²H(氘又写为D)、³H(T又写为氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。举例来说，本公开化合物中的一个或多个氢原子可被氘原子置换，可任选地经氘原子取代。

FGFR1抑制剂、KRAS抑制剂或两者的一个或多个构成原子可经天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，FGFR1抑制剂、KRAS抑制剂或两者包括至少一个氘原子。举例来说，本文所呈现的化合物中的一个或多个氢原子可被氘置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可被氘原子置换或取代。

将同位素纳入有机化合物中的合成方法是本领域中已知的(Deuterium Labelingin Organic Chemistry,Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exchange,Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；The Organic Chemistry ofIsotopic Labelling,James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位素标记的化合物可用于各种研究，例如NMR谱、代谢实验和/或测定。

用较重同位素(例如氘)取代可提供某些治疗优点，这是由更高的代谢稳定性引起的，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，因此在一些情况下可能优选。(参见例如A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。具体地说，在一个或多个代谢位点处取代可提供一个或多个治疗优点。

应理解，“放射性标记”或“标记的化合物”是已纳入至少一种放射性核种的化合物。在一些实施方案中，放射性核种选自由³H和¹⁴C组成的组。在一些实施方案中，放射性核种选自由¹¹C、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁶Br和⁷⁷Br组成的组。

试剂盒

本公开还包括可用于例如治疗癌症的药用试剂盒，所述药用试剂盒包括含有药物组合物的一个或多个容器，该药物组合物包含治疗有效量的FGFR1抑制剂和KRAS抑制剂或其实施方案中的任一者。如本领域的技术人员将容易清楚的，这类试剂盒还可包括各种常规药用试剂盒组件中的一者或多者，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等。试剂盒中还可包括呈插页或标签形式的说明书，其指示欲施用的组分的量、施用指南和/或混合该等组分的指南。

实施例

将通过具体实例更详细地描述本发明。以下实施例出于说明性目的而提供，并且不意图以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地意识到可改变或修改多个非关键参数，产生基本上相同的结果。

实施例A.KRAS-G12C抑制剂在间充质样肺癌细胞中的处理提高FGFR下游信号传导

在所指示的细胞系中检查FGFR1和下游激活标志物pFRS2a蛋白水平，以及上皮样细胞(E-钙粘蛋白)和间充质样细胞(波形蛋白)的标志物。

与表达高E-钙粘蛋白和低波形蛋白的上皮样细胞系H358相比，由低E-钙粘蛋白和高波形蛋白表达指示的间充质样细胞，包括LU99、H1792和SW1573，显示出更高的FGFR1和pFRS2a水平。

在LU99细胞中，50nM KRAS G12C抑制剂(AMG510或化合物2)提高pFRS2a蛋白水平，并且培米替尼与KRAS抑制剂组合抑制pFRS2a水平，但FGFR2/3抑制剂化合物1不抑制。

图1A描绘了在四种所指示的细胞系中FGFR1、pFRS2a、E-钙粘蛋白、波形蛋白和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

图1B描绘了在进行所指示的处理的LU99细胞溶解产物中pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

方法：

将细胞于具有10％ FBS的RPMI培养基中以6×105个细胞/孔接种在Corning 6孔组织培养处理板中。48小时后，收获细胞用于蛋白质印迹法(A)，或在37℃、5％ CO₂下用所指示的化合物处理90小时。将细胞用PBS洗涤细胞并用具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1x溶解缓冲液(Cell Signaling#9803)溶解。使用Cell Signaling Technology的抗体对25μg总蛋白溶解产物进行SDS-PAGE和免疫印迹分析。

总之，间充质样癌细胞显示出提高的FGFR1信号传导；并且单独KRAS G12C抑制引起FGFR1信号传导增加。KRAS G12C抑制剂与FGFR1抑制剂培米替尼的组合抑制KRAS G12C抑制剂诱发的FGFR1通路上调，但与FGFR2/3抑制剂化合物1组合不抑制。

实施例B.化合物2与培米替尼(而非化合物1)的组合最大限度地抑制LU99细胞中的pERK信号传导

MEK-ERK通路是KRAS G12C突变癌细胞存活和增殖的主要下游信号传导通路。因此，在KRAS G12C抑制剂和FGFR抑制剂处理下评估对磷酸化ERK(pERK)的影响。

将LU99细胞用100nM化合物2、培米替尼、化合物1或所指示的组合处理24小时，有或无1ng/ml重组人FGF(rhFGF)，接着收获溶解产物。在1ng/ml hrFGF处理后，pERK和pFRS2a信号传导均提高。在有或无rhFGF刺激下，pFRS2a在化合物2处理后提高；化合物2与培米替尼的组合完全抑制pERK信号传导。

图2示出了在有和无培米替尼或化合物1下在用KRAS G12C抑制剂化合物2处理24小时的LU99细胞中pERK、pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

方法：

将细胞于具有10％ FBS的RPMI培养基中以6×105个细胞/孔接种在Corning 6孔组织培养处理板中。48小时后，将细胞在37℃、5％CO₂下用所指示的化合物处理24小时。如所示，在实验结束时添加1nG/ml rhFGF-碱性(R&D systems 233-FB)，历时15分钟。将细胞用PBS洗涤并用具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1x溶解缓冲液(Cell Signaling#9803)溶解。使用以下Cell Signaling抗体对25μg总蛋白溶解产物进行SDS-PAGE和免疫印迹分析：pERK(#4370)磷酸化-FRS2a(#3861)和β-肌动蛋白(#12620)。

总之，在LU99等间充质样细胞中，抑制KRAS G12C不能完全抑制下游pERK信号传导；然而，KRAS G12C抑制剂与FGFR1抑制剂的组合可完全实现对pERK通路的抑制。

实施例C.间充质样细胞系显示与上皮样细胞系相比培米替尼+G12C抑制的协同作用增加

在各种细胞系中评估FGFR1抑制剂培米替尼与选自AMG-510、化合物3或化合物4的KRAS G12C抑制剂组合的体外作用，表明间充质样细胞系中的协同作用高于上皮样细胞系中显示的协同作用。

表1：在FGFR1抑制剂培米替尼与包括AMG-510、化合物3和化合物4的多种KRASG12C抑制剂组合下在体外研究的六种细胞系期间观察到的平均Bliss评分表。

方法：

将细胞于具有10％ HI FBS的RPMI培养基中以500个细胞/孔的密度接种在含有10×10化合物组合矩阵的Greiner白色、透明底、384孔组织培养处理板中。将平板在37℃、5％CO₂下孵育5天。第5天，将Cell Titer Glo试剂添加到平板中，并使用Pherastar FSX读取器检测ATP发光。使用Bliss评分模型计算组合作用的协同评分，其中Bliss评分＝Yab-(Ya+Yb-(YaYb))×100，其中Ya和Yb为单一疗法。Bliss评分>20具有强协同作用，Bliss评分越高，表明协同作用水平越高。

总之，在间充质样细胞中，FGFR1抑制剂培米替尼与KRAS G12C抑制剂(即，AMG-510、化合物3或化合物4)的组合协同抑制细胞增殖，而上皮样KRAS G12C突变细胞中不协同抑制。

实施例D.在FGFR和KRAS G12C抑制剂组合下在细胞系中观察到的协同作用

在各种细胞系中评估KRAS G12抑制剂化合物3与FGFR抑制剂培米替尼、化合物1、TAS-120、厄达替尼或BGJ398组合的体外作用，表明间充质样细胞系中的协同作用高于上皮样细胞系。

表2：在KRAS G12抑制剂化合物3与包括化合物1、TAS-120、厄达替尼或BGJ398的多种FGFR抑制剂组合下在体外研究的四种细胞系中观察到的平均Bliss评分表。

方法：

总之，在间充质样但非上皮样KRAS G12C突变细胞中，FGFR1抑制剂培米替尼与KRAS G12C抑制剂的组合协同抑制细胞增殖。化合物1是一种FGFR2/3选择性抑制剂，在所有细胞系中均未显示与KRAS G12C抑制剂的协同作用，表明培米替尼主要通过FGFR1受体起作用。

实施例E.培米替尼与AMG510的组合作用引起体内肿瘤生长控制增加

LU99异种移植模型

在6至8周龄雌性NCr裸小鼠(Taconic)中的LU99肺癌模型(JCRB0080，JCRB)异种移植模型中评估FGFR1抑制剂培米替尼加上KRAS G12C抑制剂AMG510组合的体内作用(图3)。培米替尼和AMG510悬浮于5％ N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)+0.5％甲基纤维素中50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3.0)中，用于口服。简单地说，在小鼠左侧腹接种1×10⁷个LU99细胞，细胞重悬于1:1的PBS和基质胶(Corning Life Sciences,Tewksbury,Mass)溶液中。第7天，将小鼠随机分为4组，每组10只小鼠，平均体积近似(约212mm³)。从第7天开始，向小鼠给与(i)媒介物；(ii)20mg/kg的AMG510；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；或(iv)分别20mg/kg和0.3mg/kg的AMG510与培米替尼的组合。培米替尼和AMG510在研究的30天持续时间内每天口服一次(QD)。与经媒介物处理的小鼠相比，所有处理组均具有统计学上显著的TGI(肿瘤生长抑制)。使用式(1-(V_T/V_C))×100计算肿瘤生长抑制，其中V_T是最后一天处理时处理组的肿瘤体积，V_C是最后一天处理时对照组的肿瘤体积。AMG510、培米替尼和它们的组合的TGI分别为66％、63％和93％。组合组的TGI与单一药剂组有统计学差异。使用单向ANOVA确定统计资料。

图3为描绘施用以下的负载LU99肿瘤的小鼠的肿瘤体积的图：(i)媒介物；(ii)20mg/kg的AMG510；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；或(iv)分别20mg/kg和0.3mg/kg的AMG510与培米替尼的组合。

总之，在LU99异种移植模型中，AMG510与培米替尼的组合与每个单一药剂处理组相比实现最大功效，即组合协同作用。

实施例F.与单一药剂处理相比，培米替尼与AMG510的组合引起LU99肿瘤中的磷酸化ERK抑制增加

LU99体内pERK抑制

在6至8周龄NCr裸小鼠(Taconic)中的LU99肺癌异种移植模型中体内评估培米替尼与AMG510的组合对pERK抑制的影响。培米替尼和AMG510悬浮于5％ N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)+0.5％甲基纤维素中50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3.0)中，用于口服。简单地说，在小鼠左侧腹接种1×10⁷个LU99细胞，细胞重悬于1:1的PBS和基质胶(Corning Life Sciences,Tewksbury,Mass)溶液中。当肿瘤大约为约564mm³时，向小鼠给与单剂(i)媒介物；(ii)20mg/kg的AMG510；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；或(iv)20mg/kg AMG510和0.3mg/kg的培米替尼，并在给药后2小时收集肿瘤。接着加工肿瘤，并通过MSD(Mesoscale)评估肿瘤溶解产物上磷酸化ERK相对于总ERK的水平。数据料显示，接受AMG510与培米替尼的组合的小鼠在统计学上比单独AMG510或单独培米替尼具有更高的pERK抑制。相对于经媒介物处理的小鼠计算抑制百分比，并显示为磷酸化ERK与总ERK的比率。使用单向ANOVA确定统计资料。

图4为描绘来自接受以下的小鼠的LU99肿瘤中的pERK抑制的图：20mg/kg的AMG510、0.3mg/kg的培米替尼或分别20mg/kg和0.3mg/kg的AMG510与培米替尼的组合。

总之，AMG510与培米替尼组合在LU99异种移植模型中实现对pERK信号传导的最大抑制，这与之前的体外结果一致。

实施例G.用MRTX849(阿达格拉西布)处理间充质样肺癌细胞

在间充质样细胞系LU99中检查FGFR1下游激活标志物pFRS2a蛋白水平。在这些细胞中，50nM KRAS G12C抑制剂(MRTX849)使pFRS2a蛋白水平提高，并且0.5μM培米替尼与KRAS抑制剂组合抑制pFRS2a水平，但FGFR2/3抑制剂化合物1未抑制。

图5描绘了用MRTX849处理的LU99细胞溶解产物中pFRS2和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

方法：

将细胞于具有10％ FBS的RPMI培养基中以6×105个细胞/孔接种在Corning 6孔组织培养处理板中。48小时后，收获细胞用于蛋白质印迹法(A)，或在37℃、5％ CO₂下用所指示的化合物处理90小时。将细胞用PBS洗涤并用具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1x溶解缓冲液(Cell Signaling#9803)溶解。使用Cell Signaling Technology的抗体对25μg总蛋白溶解产物进行SDS-PAGE和免疫印迹分析。

总之，间充质样癌细胞系Lu99显示出提高的FGFR1信号传导；并且单独KRAS G12C抑制引起FGFR1信号传导增加。KRAS G12C抑制剂MRTX849与FGFR1抑制剂培米替尼的组合抑制KRAS G12C抑制剂诱发的FGFR1通路上调，FGFR2/3抑制剂化合物1抑制程度较轻。

实施例H.MRTX849与培米替尼的组合对LU99细胞中pERK信号传导的抑制

将LU99细胞用100nM MRTX849、100nM培米替尼、化合物1或所指示的组合处理24小时，有或无1ng/ml重组人FGF(rhFGF)，接着收获溶解产物。在1ng/ml hrFGF处理后，pERK和pFRS2a信号传导均提高。在有或无rhFGF刺激下，pFRS2a在MRTX849处理后提高；MRTX849与培米替尼的组合完全抑制pERK信号传导。

图6示出了在有和无培米替尼或化合物1下在用KRAS G12C抑制剂MRTX849处理24小时的LU99细胞中pERK、pFRS2a和β-肌动蛋白的蛋白质印迹法。

方法：

总之，在LU99等间充质样细胞中，抑制KRAS G12C不能完全抑制下游pERK信号传导；然而，KRAS G12C与FGFR1抑制剂的组合可完全实现对pERK通路的抑制。

实施例I.MRTX849与FGFR抑制剂的组合在上皮和间充质样细胞系上

在各种细胞系中评估FGFR1抑制剂培米替尼和FGFR2/3抑制剂化合物1与KRASG12C抑制剂MRTX849组合的体外作用。

表3：在FGFR1抑制剂培米替尼、FGFR2/3抑制剂化合物1和MRTX849的组合下在体外研究的七种细胞系中观察到的平均Bliss评分表。

方法：

总之，在间充质样但非上皮样KRAS G12C突变细胞中，FGFR1抑制剂培米替尼与KRAS G12C抑制剂MRTX849的组合协同抑制细胞增殖。

实施例J.测试培米替尼与MRTX849对体内肿瘤生长控制的组合作用

LU99异种移植模型

在6至8周龄雌性NCr裸小鼠(Taconic)中的LU99肺异种移植模型(JCRB0080，JCRB)中评估FGFR1抑制剂培米替尼加上KRAS G12C抑制剂MRTX849(阿达格拉西布)组合的体内作用。培米替尼悬浮于5％N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)+0.5％甲基纤维素中50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3.0)中，并且MRTX849悬浮于10％ Captisol+50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 2.5)中，均用于口服。简单地说，在小鼠左侧腹接种1×10⁷个LU99细胞，细胞重悬于1:1的PBS和基质胶(Corning Life Sciences,Tewksbury,Mass)溶液中。当肿瘤达到合适尺寸时(大约第7天)，基于肿瘤体积，将小鼠随机分为多组，每组10只小鼠。从这里开始，向小鼠给与(i)媒介物；(ii)10mg/kg的MRTX849；(ii)30mg/kg的MRTX849；(iii)0.3mg/kg的培米替尼；(iv)10mg/kg的MRTX849与0.3mg/kg的培米替尼的组合；(v)30mg/kg的MRTX849与0.3mg/kg的培米替尼的组合。培米替尼和MRTX849在研究的持续时间内每天口服一次(QD)。本研究的主要终点为肿瘤生长抑制(TGI)。使用式(1-(V_T/V_C))×100计算TGI，其中V_T是最后一天处理时处理组的肿瘤体积，V_C是最后一天处理时对照组的肿瘤体积。使用单向ANOVA测试统计学关系。

总之，与LU99异种移植模型中的每个单一药剂处理组相比，MRTX849与培米替尼的组合实现最大功效。

实施例K.与单一药剂处理相比，测试培米替尼与MRTX849对LU99肿瘤中的磷酸化ERK抑制的组合作用

LU99体内pERK抑制

在6至8周龄NCr裸小鼠(Taconic)中的LU99肺癌异种移植模型中体内评估培米替尼与MRTX849(阿达格拉西布)组合对pERK抑制的作用。培米替尼悬浮于5％ N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)+0.5％甲基纤维素中50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3.0)中，并且MRTX849悬浮于10％ Captisol+50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 2.5)中，均用于口服。简单地说，在小鼠左侧腹接种1×10⁷个LU99细胞，细胞重悬于1:1的PBS和基质胶(Corning Life Sciences,Tewksbury,Mass)溶液中。当肿瘤大约为约500mm³时，向小鼠给与单剂(i)媒介物；(ii)10mg/kg的MRTX849；(ii)0.3mg/kg的培米替尼；(iv)10mg/kg的MRTX849与0.3mg/kg的培米替尼的组合。在给药后2小时收集肿瘤。接着加工肿瘤，并使用MSD(Mesoscale)评估肿瘤溶解产物上磷酸化ERK相对于总ERK的水平。相对于经媒介物处理的小鼠计算抑制百分比。数据显示为磷酸化ERK与总ERK的比率。使用单向ANOVA测试统计关系。

总之，MRTX849与培米替尼组合在LU99异种移植模型中实现对pERK信号传导的最大抑制，这与之前的体外结果一致。

实施例L.siRNA FGFR同种型减弱与KRAS G12C抑制剂组合减少LU99细胞中的体外细胞增殖

为了进一步评估KRAS/FGFR组合的作用机制，在LU99细胞中进行多次siRNA FGFR减弱实验，接着用KRAS G12C抑制剂化合物2、化合物3或AMG510处理。通过蛋白质印迹法评估减弱效率，并通过细胞增殖抑制测量其作用。在第一个实验中(图9)，实现FGFR1和FGFR4减弱(图9A)。添加化合物3(图9B)或AMG510(图9C)引起在不存在FGFR1或FGFR4的情况下更高的增殖抑制。

在后续实验中，除了FGFR1减弱外，还实现FGFR2和FGFR3减弱(图10A)。如前一实施例中，添加化合物2(图10B)或AMG-510(图10C)引起在不存在FGFR1、FGFR2或FGFR3的情况下更高的增殖抑制。

最后，FGFR的所有同种型均在一定程度上减弱以评估其对增殖的影响(图11A)。如先前观察到的，添加化合物2(图11B)引起更高的增殖抑制，特别是在不存在FGFR1和FGFR2的情况下。

总之，在减弱FGFR同种型后，KRAS G12C抑制剂的组合引起更高的LU99体外增殖抑制，与KRAS G12C抑制剂与FGFR抑制剂组合的作用非常相似。

方法：

通过将1X siRNA缓冲液(200μL)与冻干siRNA(20nmol)组合或将1X siRNA缓冲液(100μL)与冻干siRNA(10nmol)组合来复原冻干siRNA池或个体(Dharmacon ON-TARGET加上来自Horizon Discovery的siRNA)。Dharmafect试剂1是在1X siRNA缓冲液中以1:200稀释进行制备。为每个siRNA稀释液准备一管稀释试剂。在每个试管中，将适当的siRNA添加到Dharmafect试剂1中，1:400稀释。将制备的siRNA试剂(每孔25μL)添加到96孔透明底Greiner板上适当数量的孔中，并在室温下孵育30分钟。

为了涂铺在96孔板中，在100μL培养基中每孔准备2000个LU99细胞。将制备好的细胞(每孔100μL)添加到96孔板的每个孔中，并孵育48小时。

以5mM的化合物起始浓度以3倍稀释制备化合物板。转染孵育48小时后，将适当的化合物以5μM的最终起始浓度以3倍稀释(11点剂量反应曲线)添加到96孔板中。添加化合物后，将96孔板在37℃下孵育120小时。此后，复原Cell Titer Glo试剂，并且每孔添加100μL试剂。轻轻敲打平板并在Pherastar微定量板式读取器上读取发光。

对于蛋白质印迹分析，将LU99细胞(5×10⁵个细胞)接种在含有siRNA的平板中并孵育48小时。细胞经胰蛋白酶处理和洗涤，并制备适当体积的补充有1X蛋白酶/磷酸酶抑制剂的1X Cell Signaling Technology溶解缓冲液。使用针对FGFR1(CST#9740S)、FGFR2(Abcam#ab109372)、FGFR3(Abcam#ab133644)、FGFR4(CST#8562S)、波形蛋白(CST#5741S)和GAPDH(CST#5174S)的抗体对溶解产物进行蛋白质印迹分析。

图9A描绘了FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4减弱实验的蛋白质印迹法。

图10A描绘了FGFR2和FGFR3减弱实验的蛋白质印迹法。

实施例M.KRAS G12C抑制与培米替尼的组合克服MiaPaca2KRAS G12C抗性克隆中的抗性

在MiaPaca2 KRAS G12C抗性克隆中评估KRAS G12抑制剂AMG510与FGFR抑制剂培米替尼和化合物1组合的体外作用，所述克隆是在随着时间推移浓度递增的AMG510存在下培养细胞产生的，然后进行有限稀释。与对照MiaPaca2细胞相比，KRAS G12C抗性克隆显示FGFR1的表达增加和其信号传导通路的激活(图12)。当KRAS G12C抑制剂与FGFR1抑制剂培米替尼一起添加时，MiaPaca2 KRAS G12C抗性克隆在5天Cell Titer Glo测定中显示出比化合物1更大的协同作用(Bliss评分)(表4)。此外，KRAS G12C抗性使MiaPaca2细胞对组合敏感，如在低培米替尼浓度下更大的协同作用(Bliss评分)所示(表5)。

表4示出了MiaPaca2 KRAS G12C抗性克隆的5天CTG-Bliss评分。

表5示出了MiaPaca2 KRAS G12C抗性克隆的Bliss评分的5天CTG代表性剂量反应热图。

总之，KRAS G12C抑制剂加上培米替尼的组合有效克服对KRAS G12C抑制剂的抗性。

方法：

对于蛋白质印迹分析，将细胞于具有10％ FBS的RPMI培养基中以6×105个细胞/孔接种在Corning 6孔组织培养处理板中。48小时后，收获细胞用于蛋白质印迹法(A)，或在37℃、5％ CO₂下用所指示的化合物处理90小时。将细胞用PBS洗涤细胞且用具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1x溶解缓冲液(Cell Signaling#9803)溶解。使用Cell SignalingTechnology的抗体对总蛋白溶解产物(25μg)进行SDS-PAGE和免疫印迹分析。

为了产生G12C抗性克隆，将MiaPaca2亲本细胞与随着时间推移浓度递增的AMG510(高达1μM)一起培养。每周向活细胞重新馈入含有AMG510的新鲜培养基。一旦AMG510抗性细胞在1μMAMG510存在下以正常速率生长，则将其通过有限稀释进行克隆。选择八个克隆用于继续传代和进一步的实验。

对于协同实验，将细胞于具有10％ HI FBS的RPMI培养基中以500个细胞/孔的密度接种在含有10×10化合物组合矩阵的Greiner白色、透明底、384孔组织培养处理板中。将平板在37℃、5％ CO₂下孵育5天。第5天，将Cell Titer Glo试剂添加到平板中，并使用Pherastar FSX读取器检测ATP发光。使用Bliss评分模型计算组合作用的协同评分，其中Bliss评分＝Yab-(Ya+Yb-(YaYb))×100，其中Ya和Yb为单一疗法。Bliss评分>20具有强协同作用，Bliss评分越高，表明协同作用水平越高。

实施例N.siRNA FGFR同种型减弱与KRAS G12D抑制剂组合减少A427细胞中的体外细胞增殖

为了进一步评估KRAS/FGFR组合的作用机制，在A427细胞中进行siRNA FGFR减弱实验，接着用KRAS G12D抑制剂化合物5、化合物6和化合物7处理。通过蛋白质印迹法评估减弱效率(图13A)，并通过细胞增殖抑制测量其作用(图13B-G)。最初，评估单一FGFR同种型减弱与KRAS G12D抑制剂化合物5(图13B)、化合物6(图13D)和化合物7(图13F)组合的作用。数据显示，当A427细胞中FGFR1同种型减弱时，实现最佳的组合作用，与对照组和其余同种型的减弱相比，显示出更高的增殖抑制。此外，将FGFR1减弱与另外的FGFR同种型的减弱组合进一步增加KRAS G12D抑制剂的作用(图13C、13E和13G)。

总之，在减弱FGFR同种型后，KRAS G12D抑制剂的组合引起更高的A427体外增殖抑制。

方法：

为了涂铺在96孔板中，在100μL培养基中每孔准备2000个A427细胞。将制备好的细胞(每孔100μL)添加到96孔板的每个孔中，并孵育48小时。

对于蛋白质印迹分析，将A427细胞(5×10⁵个细胞)接种在含有siRNA的平板中并孵育48小时。细胞经胰蛋白酶处理和洗涤，并制备适当体积的补充有1X蛋白酶/磷酸酶抑制剂的1X Cell Signaling Technology溶解缓冲液。使用针对FGFR1(CST#9740S)、FGFR2(Abcam#ab109372)、FGFR3(Abcam#ab133644)、FGFR4(CST#8562S)、波形蛋白(CST#5741S)和GAPDH(CST#5174S)的抗体对溶解产物进行蛋白质印迹分析。

除了本文所述的修改外，本领域的技术人员根据前面的描述将明了本发明的各种修改。这类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和公布)都以引用的方式整体并入本文中。

Claims

1.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)FGFR1抑制剂；和

(ii)KRAS抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂选自培米替尼、福巴替尼、厄达替尼和英菲格拉替尼或它们的药学上可接受的盐。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为培米替尼或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为福巴替尼或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为厄达替尼或其药学上可接受的盐。

6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂还抑制FGFR2、FGFR3或它们的组合。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是所述式(I)化合物不为

9.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自：

或它们的药学上可接受的盐。

10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是所述式(II)化合物不为

11.如权利要求10所述的方法，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自：

或它们的药学上可接受的盐。

12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CR⁶；

R¹选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a1；其中所述C_1-3烷基和所述环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

R²选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN和OR^a2；其中所述C_1-3烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、所述苯基-C_1-3亚烷基、所述5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy¹选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和6-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基和所述6-10元杂芳基每一者具有至少一个成环碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中6-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述C_3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述C_6-10芳基和所述6-10元杂芳基每一者任选地经1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R³选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN、OR^f3、C(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^j3和NR^c3C(O)R^b3；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、所述4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、所述苯基-C_1-3亚烷基和所述5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

R⁵选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a5；其中所述C_1-3烷基和所述环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

R⁶选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-9元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、D、CN、OR^a6和C(O)NR^c6R^d6；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-9元杂环烷基、所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、所述4-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基、所述苯基-C_1-3亚烷基和所述5-6元杂芳基-C_1-3亚烷基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶⁰的取代基取代；

R⁷选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、卤基、D、CN和OR^a7；其中所述C_1-3烷基和所述环丙基每一者任选地经1个或2个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy²选自

其中n为0、1或2；

每个R³⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a30、C(O)R^b30、C(O)NR^c30R^d30、C(O)OR^a30、NR^c30R^d30和S(O)₂R^b30；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R³³独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a30、C(O)NR^c30R^d30和NR^c30R^d30；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4元杂环烷基、所述6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R³¹的取代基取代；

每个R⁶⁰独立地选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤基、D、CN、OR^a60、C(O)R^b60、C(O)NR^c60R^d60、NR^c60C(O)R^b60、C(O)OR^a60、NR^c60C(O)OR^a60、NR^c60R^d60、NR^c60S(O)₂R^b60和S(O)₂R^b60；其中所述C_1-3烷基、所述4-6元杂环烷基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

R^a1选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a2独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或附接到同一N原子的R^c3和R^d3连同其所附接的所述N原子一起形成任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；

R^j3选自C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或附接到同一N原子的R^c3和R^j3连同其所附接的所述N原子一起形成任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；

R^f3选自C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述C_1-3卤代烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个、2个或3个独立地选自R³⁰的取代基取代；或

R^f3选自

其中R^x为H或C_1-2烷基并且R^y为C_1-2烷基；

或R^x和R^y连同其所附接的C原子一起形成3元或4元环烷基；

R^a5选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a6、R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基、所述苯基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶⁰的取代基取代；

R^a7选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a20独立地选自H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R^b20选自NH₂、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

每个R^a60、R^b60、R^c60和R^d60独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基；其中所述C_1-3烷基、所述C_3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述5-6元杂芳基每一者任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代；

或附接到同一N原子的任何R^c60和R^d60连同其所附接的所述N原子一起形成任选地经1个或2个独立地选自R⁶¹的取代基取代的4元、5元或6元杂环烷基；并且

条件是所述式(III)化合物不为3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙酰胺。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自：

或它们的药学上可接受的盐。

14.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自索托拉西布、阿达格拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。

15.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自索托拉西布、化合物2、化合物3和化合物4或它们的药学上可接受的盐。

16.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂选自化合物5、化合物6和化合物7。

17.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为索托拉西布或其药学上可接受的盐。

18.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。

20.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。

21.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物4或其药学上可接受的盐。

22.如权利要求1-11、14、15和17-21中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为KRASG12C抑制剂。

23.如权利要求1-7、12、13和16中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为KRASG12D抑制剂。

24.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其为式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y为N或CH；

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；

Cy¹选自

R²选自F和Cl；R³选自

并且Cy²选自

条件是所述式(I)化合物不为

25.如权利要求24所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自：

或它们的药学上可接受的盐。

26.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)KRAS抑制剂，其为式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cl、CH₃、CH₂F、CHF₂和CF₃；Cy¹选自

R²选自F和Cl；

R³选自

并且

Cy²选自

条件是所述式(II)化合物不为

27.如权利要求26所述的方法，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐选自：

或它们的药学上可接受的盐。

28.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

29.如权利要求28所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为培米替尼或其药学上可接受的盐。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为福巴替尼或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为厄达替尼或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求28所述的方法，其中所述FGFR1抑制剂为英菲格拉替尼或其药学上可接受的盐。

33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为索托拉西布或其药学上可接受的盐。

34.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。

37.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物4或其药学上可接受的盐。

38.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

39.如权利要求38所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为索托拉西布或其药学上可接受的盐。

40.如权利要求38所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为阿达格拉西布或其药学上可接受的盐。

41.如权利要求38所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。

42.如权利要求38所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。

43.如权利要求38所述的方法，其中所述KRAS抑制剂为化合物4或其药学上可接受的盐。

44.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(i)培米替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)索托拉西布或其药学上可接受的盐。

45.如权利要求44所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐同时施用。

46.如权利要求44所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐依序施用。

47.如权利要求44-46中任一项所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐经口施用。

48.如权利要求47所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐呈片剂形式施用。

49.如权利要求44-48中任一项所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐以约1mg至约10mg的日剂量施用。

50.如权利要求44-48中任一项所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐以约1mg至约5mg的日剂量施用。

51.如权利要求44-48中任一项所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐以约2mg的日剂量施用。

52.如权利要求44-51中任一项所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐经口施用。

53.如权利要求52所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐呈片剂形式施用。

54.如权利要求44-53中任一项所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐以约50mg至约300mg的日剂量施用。

55.如权利要求44-53中任一项所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐以约100mg至约200mg的日剂量施用。

56.如权利要求44-53中任一项所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐以约133mg的日剂量施用。

57.如权利要求44-53中任一项所述的方法，其中索托拉西布或其药学上可接受的盐以约120mg的日剂量施用。

58.如权利要求44所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和120mg的日剂量同时经口施用。

59.如权利要求44所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐分别以约2mg和120mg的日剂量依序经口施用。

60.如权利要求58或59所述的方法，其中培米替尼或其药学上可接受的盐和索托拉西布或其药学上可接受的盐每一者呈片剂形式施用。

61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种另外的治疗剂。

62.如权利要求61所述的方法，所述方法包括施用一种另外的治疗剂。

63.如权利要求62所述的方法，其中所述另外的治疗剂为PD-1或PD-L1的抑制剂。

64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述癌症包含一个或多个KRAS突变。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述一个或多个KRAS突变包含选自G12C、G12D、C12V和它们的组合的突变。

66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述癌症还包含高FGFR1表达。

67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中所述癌症选自癌瘤、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、皮肤癌、甲状腺癌、造血系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生性赘瘤、赘瘤、胶质母细胞瘤和肉瘤。

68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。

70.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述癌症为结直肠癌。

71.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。

72.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。