[go: up one dir, main page]

TW200426139A - 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators - Google Patents

5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators Download PDF

Info

Publication number
TW200426139A
TW200426139A TW092135035A TW92135035A TW200426139A TW 200426139 A TW200426139 A TW 200426139A TW 092135035 A TW092135035 A TW 092135035A TW 92135035 A TW92135035 A TW 92135035A TW 200426139 A TW200426139 A TW 200426139A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
cyclopentyl
chloro
methanesulfonyl
scope
Prior art date
Application number
TW092135035A
Other languages
English (en)
Inventor
shao-qing Chen
Wendy Lea Corbett
Kevin Richard Guertin
Nancy-Ellen Haynes
Robert Francis Kester
Francis A Mennona
Steven Gregory Mischke
Yimin Qian
Ramakanth Sarabu
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200426139A publication Critical patent/TW200426139A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

200426139 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種根據式I之化合物， 0
其中取代基之定義說明於本說明書中。亦提供—種包含式丨 化合物之醫藥組合物，該化合物為適用於、冶療π型糖尿病之 葡糖激酶活化劑。 【先前技術】 葡糖激酶（GK)為出現在哺乳動物體内之四種己糖激酶中 之一種[Colowick，S.P·，in The Enzymes，Vol· 9 (p B〇yer， 編輯）Academic Press，New York, NY，p.1-48, 1973]。己糖 激酶催化葡萄糖代謝作用之第一步，亦即轉化葡萄糖形成 葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在細胞中之分佈範圍有限，主要 出現在胰臟/5-細胞與肝臟實質細胞。此外，GK為這兩種細 胞之葡萄糖代謝作用之控制速率酵素，已知在全身葡萄糖 穩衡作用中扮演關鐽角色[Chipkin，S.R·，Kelly，K.L·，與 Ruderman，Ν·Β·述於 josiin，s Diabetes (C R ❹抓與&匕
Wier，編輯）、Lea 與 Febiger 出版，Philadelphia，PA，ρ·97-115, 1994]。GK達最高活性之一半值時之葡萄糖濃度為約8
O:\90\90003.DOC 200426139 mM。其他三種己糖激酶之葡萄糖飽和濃度則低得多（<1 mM)。因此，經由GK途徑之葡萄糖流量會隨空腹時（5 mM) 至進食含碳水化合物之飲食後（約10-15 mM)血液中葡萄糖 濃度上升[Printz，R.G·，Magnuson，Μ·Α_，與 Granner，D.K.之 Ann· Rev· Nutrition Vol· 13 (R.E. Olson，D.M. Bier，與 D.B. McCormick編輯），Annual Review，Inc·，Palo Alto，CA， p.463-496，1993]。此等發現在十幾年來構成一個假說，以 GK功能作為/5 -細胞與肝細胞中之葡萄糖感受器 φ (Meglasson，M.D·與 Matschinsky，F.M. Amer· J. Physiol. 246，
El-El 3, 1984)。近年來，轉殖基因動物之研究已確認GK的 確在全身葡萄糖穩衡作用中扮演重要角色。無法表現GK之 動物在出生幾天後即因嚴重糖尿病死亡，而過度表現GK之 動物則具有改善之葡萄糖耐受性（Grupe，A·，Hultgren，B.，
Ryan，Α·等人之 Cell 83，69-78，1995; Ferrie，T，Riu，E·， Bosch，F·等人之FASEB J·，10, 1213-1218, 1996)。葡萄糖濃 度提高會同時透過/3 -細胞中之GK增加分泌胰島素，及透過 籲 肝細胞增加肝醣沉積，可能會降低葡萄糖產生。 - 已發現幼兒之成熟發作型II型糖尿病（MODY-2)係由GK 基因發生功能喪失突變所致，表示GK亦可於人體内作為葡 萄糖感受器。（Liang，Y·，Kesavan，P·，Wang，L.等人之 Biochem. J. 3 09, 167-173,1995)。此外，在患者體内判判別 出酵素活性提高之突變型GK之證據亦支持GK在調節人體 葡萄糖代謝上之重要角色。此等患者空腹時之低血糖與血 漿中胰島素濃度不當提高有關。（Glaser，B.，Kesavan，P·，
O:\90\90003.DOC 200426139
Heyman，Μ·等人之 New England L Med 338, 226_23〇, 1998)雖然大夕數η型糖尿病患者均未發現基因突變， 但可活化GK’進而提高证感《器系統敏感性之化合物仍適 用於治療所有II型糖尿病之高血糖特徵。葡糖激酶活化劑將 增加/5-細胞與肝細胞中葡萄糖代謝作用流量，同時增加分 泌胰島素。此等藥劑將適用於治療π型糖尿病。 【發明内容】 本發明提供一種化合物，其包含如下式之醯胺：
其中R1為1至5個碳原子之低碳數烷基； R2為氫、鹵基、硝基、氰基、曱基、三氟甲基、羥基或曱 氧基； R3為4至6個碳之環烷基； Υ分別獨立選自CH與Ν，分別形成啦咬或0比畊環； R4為位於u比咬或咐^井環之5 -位置上之取代基，係選自：
·ν’
〇1—CH3 〇 /CHS UN、； ch3
O:\90\90003.DOC 200426139 OH I CH 一 R7 ^c=c- (CH2)p.R8
OH CH, 'Ciiii
〇 HO HC、 、〇一ρβ —(CH2)n-,U-CH3 ； •ZCH2CHrOR9 N-〇HII —c
〇II
Rio -R11 R9
OH -OH —t〇)r HO、
OH
OH
HO -(CH2)n-Q’其中Q為利用環碳原子連接之卜員飽和，經取 代之雜環，該雜環含有兩個選自：氮、硫與氧之雜原子， 且兩個環碳分龍氧代基取代，可視需要於連接之環碳上 經曱基或胺基取代基取代； 人 -(CH2)n_v ’其中v為利用環碳連接之未取代或經單 Π6員飽和或不飽和雜環…該雜環含有⑴個選 H或氮之雜原子；料取代 各物組成之群中之取代其置術上 衣U下列 基、胺其Γ 代之雜環：氰基、㈣、硝 基胺基、甲基、曱氧基與_; 沟 班或利用環碳原子連接之9或U)員雙環系雜環，該雙严系 %含有—個選自氧、氮或硫中之雜原子； L、雜 O:\90\90003.doc 200426139 或利用環碳原子連接之未取代或經單取代之6員芳基 環’該經單取代之芳基環在除了該連接碳原子以外之位置 上經選自下列各物組成之群中之取代基單取代：氰基、_ 基、硕基、胺基、甲基、甲氧基與經基； R5為氫或低碳數烷基； R6為低碳數烷基； R7為低碳數烷基、氰基，或_C(=〇)NH2 ; R8為經基、甲氧基，或二甲基胺； R9為氫或甲基； R 〇為低礙數烧基、氰基，或_Nh2 ; R為氮、低碳數烧基或NHOH ; m為 0、1、2或 3 ; η為0或1 ; Ρ為1或2 ; u為 S、so或 so2; Z 為 〇、S 或 NH ; …代表可視需要存在之鍵結； *代表不對稱碳原子； 或其醫藥上可接受之鹽類。 已發現式!化合物可於活體外活化葡糖激酶。葡糖激酶活 化劑適用於治療Π型糖尿病時，增加分泌騰島素。 本發明亦有關-種醫藥組合物，其包含式他合物或ρ 藥上可接受之鹽類，與醫藥上可接受之載劑與/或辅劑。'1 卜本I明尚有關以此等化合物作為醫療活性物質之用途
O:\90\90003.DOC -11- 200426139 及其於製備治療Π型糖尿病用之醫療上之用途。本發明尚有 關製備式I化合物之方法。此外，本發明係有關一種預防或 治療11型糖尿病之方法，該方法包括對人類或動物投與式ϊ 化合物。 更詳細言之，本發明提供一種化合物，其包含如下式之 酸胺：
其中R1為1至5個碳原子之低碳數烷基； R2為氫、鹵基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、羥基或甲 氧基； R3為4至6個碳之環烷基； Υ分別獨立選自CH與Ν ’分別形成吼σ定或吼ρ井環； R4為位於吼啶或吼畊環（Ν位於1-位置，γ位於心位置）之5· 位置上之取代基，係選自： 0 II —S-N II 〇
/R5 · V —Ν、 O^VCH3 Ο OH I 一CH一 R7 —C=C—(CH2)p.R8 ； /CH3 UN、； ch3
O:\90\90003.DOC -12- 200426139
*C^1：C HO
〇 、0—*R6 —(CH2)n-U-CH3 ； —ZCH2CHr〇R9
R9
OH (CH2)n-Q，其中Q為利用環碳原子連接之5_員飽和，經取代 之雜環，該雜環含有兩個選自：^、硫與氧之雜原子，且 兩個環碳分別經氧代基取代，可視f要於連接之環碳上經 甲基或胺基取代基取代； (CH2)n-V，其中v為利用環碳連接之未取代或經單取代之 5-或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環含有丨至]個選自： 硫、氧或氮之雜原該單取代之雜環為經選自下列各物 組成之群中之取代基單取代之雜環：氰基、^基、硝基、 胺基、甲基、甲氧基與羥基； 或利用環碳原子連接之9或1()員雙環系雜環，該雙環系雜環 含有一個選自氧、氮或硫中之雜原子； 或二用環碳原子連接之未取代或經單取代之6員芳基環，該 單取代之芳基環在除了该連接碳原子以外之位置上經選 自下列各物組成之群中之取代基單取代：氰基、齒基、硝
O:\90\90003.DOC -13- 200426139 基、胺基、甲基、甲氧基與羥基； R5為氫或低破數炫基； R6為低碳數燒基； R7為低礙數烷基、氰基，或-C(=〇)nh2 ; R8為羥基、甲氧基，或二甲基胺； R9為氫或甲基； R1G為低碳數烷基、氰基，或-NH2 ; R11為氫、低碳數烷基或NHOH ; m為0、1、2或 3 ; η為0或1 ; ρ為1或2 ; U為 S、so或 so2 ; Z 為 Ο、S 或 NH ; …代表可視需要存在之鍵結； *代表不對稱碳原子； 或其醫藥上可接受之鹽類。 式I化合物中， n5fc"代表不對稱碳 式I化合物可呈消旋物 或在不對稱碳上呈單離之”R”組態。較佳具體實施例中，以 R對映異構物較佳。另一項較佳具體實施例中，式I化合 在有CH2R為取代基之對掌性碳上呈消旋性混合物。 【實施方式] * /、王文中，所採用之術語，，低碳數烷基，，包括1至7 子，直鏈與分支鏈烧基…甲基、乙基、丙基、 ” 土，較佳為甲基與乙基。本文所採用”全a低碳數烧基
O:\90\90003.DOC -14- 200426139 石/曰數、/美低^"數縣之所有氫均經氟取代或置換之任何低 火、元土較佳全氟低碳數烷基為三氟甲基、五氟 * 七氟丙基，等等。 立鼠乙基、 採用"環烧基"指3至10個碳原子，較佳為4至6個碳 原子之飽和煙環。較佳環烷基為環戊基。 丄Ϊ:採用術語” *素”與術語”齒基”除非另有說明，否則 、四種_素’亦即氟、氯、溴與碘。較佳 R中，，雜環”之宗羞7法人 ^ 雜；至3個選自：氧、氮或硫中 雜原子之飽和或不备^ 、 一 或6貝裱，且利用一個環碳原子連 可視而要利用甲基連接式I所示吼咬或口比-井環之5邊 置1不飽和雜環可為部份飽和或芳香系。該雜環包括例如： 吼咬基與^基。經取代之雜環為環碳上經例如 低碳數烷基、脸其、备甘 ^ 土 土鼠基、鹵基、硝基、胺基、甲氧基鱼 代之雜環。較佳低碳數炫基取代基為甲基。較佳_ 基取代基為就與漠。芳香系雜環用於連接（可視需要利用甲 基連接）其餘式I化合物之環碳不可包含任何取代基。 R4所定義之雙環系雜環可為含有⑴個選自：氧、氮或 硫中雜原子之9或1(3員雙環系環，且制-個環碳原子連接 (〆可視而要利用甲基連接）n比咬或口比呼環之5_位置。此等雙環 系雜環包括吲哚環。 本文所採用術語”芳基”代表未取代之芳基單核芳香烴 基。經取代之菩其A ^ 一 土在衣上一個或多個位置上經氰基、鹵素、 肖土胺基低奴數烷基、低碳數烷氧基或羥基取代基取代， 除非3有㈣。術語”芳基”亦代表多核芳基，如：蔡基、
O:\90\90003.DOC -15- 200426139 恩基、與菲基’其可未取代或經一個或多個上述基團取代。 I基與經取代之芳基實例包括苯基與甲苯基。較佳為苯 2。術語”芳基烷基"代表烷基，較佳為低碳數烷基中—個 气原子可被芳基置換。芳基炫基實例為苯τ基、苯基乙 基、3-苯基丙基、4_氯苯甲基、4_甲氧基苯甲基，等等。 本文所採用術語，，低碳數烷氧基，，包括1至7個碳原子之直 鍵與分支鏈院氧基，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基，較佳為甲氧基與乙氧基。 本文所採用術語"低碳數烷酸"代表含有2至7個碳原子之 低數燒^酸’如：丙酸酿 "、 ^内0夂乙酉夂，荨專。術語”低碳數烷醯基 "代表2至7個碳原之單價烧醯基，如：丙醯基、乙酿基，等 等。術語”芳基酸”代表芳基烧酸，其中芳基為如上述定義 且烧酸含有1至6個碳原子。術語"芳醯基"代表芳基酸中芳 基如上述疋義，其€〇〇11部份基團之羥基已脫除。較佳芳醯 基為苯甲醯基。 本文所彳木用”低碳數烷硫基”指如上述定義之低碳數烷基 與連接其餘分子之硫基團鍵結，例如：-SCH3。本文所採用 ”低碳數烷基亞磺醯基，，指如上述定義低碳數烷基與連接其 餘分子之亞磺醯基鍵結（亞砜）。本文所採用"低碳數烷基碏 醯基”指如上述定義低碳數烷基與連接其餘分子之磺醯基 鍵結。 合成反應期間，不同之官能基如：游離羧酸或羥基，可 利用一般可水解之酯或醚保護基保護。本文所採用術語"可 水解之酯或醚保護基"代表任何常用於保護羧酸或醇之酯
O:\90\90003.DOC -16- 200426139 或醚，其可水解產生皋 各竣基或經基。適用於彼等目的之醋 基為彼等之醯基係衍生白〆山 τ生自低石厌數烷酸、芳基低碳數烷酸或 低石反數烷二羧酸者。可用於 、^成此等基圈之活性酸為酸 酐、醯基鹵化物，較佳為衍生 卜 目方基或低碳數烷酸之醯基 氣或醯基溪。酸野實例為衍生自一元瘦酸之酸肝，如·乙 酸酐、苯甲酸酐與低碳數嫁- 卜 - 一羧s文酐，例如··琥珀酸酐及 氣甲酸醋，較佳為例如：氯甲酸三氣甲醋與氯甲酸乙酉旨。 適合醇之驗保護基為例如：四氯吼喃基㈣：4_f氧基_5,6_ 二經基·2Η_。。其他為芳醯基甲基醚，如：苯甲基、 二苯甲基或三苯甲基醚類或低碳數院氧基低碳數烧基 敗類例如.甲氧基甲基或烯丙基醚類或烷基矽烷基醚類 如：三甲矽烷基醚。 / 術語”胺基保護基”代表任何常用之胺基保護基，其可裂 解產生游離胺基。較佳保護基為常用於肽合成法中之胺基 保護基。尤其佳為可於約ρΗ=2至3之溫和酸性條件下裂解之 胺基保護基。特別佳之胺基保護基包括胺甲酸第三丁酉旨 (BOC)、胺曱酸苯甲酯（CBZ)與胺甲酸9_苟基曱酯（fm〇c)。 本文所採用術語’’醫藥上可接受之鹽類，，包括與無機或有 機之醫藥上可接受之酸形成之任何鹽類，如··鹽酸、氫溴 酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、馬來酸、乙酸、 琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對曱苯磺酸，等等。術語，，醫藥 上可接父之鹽類’’亦包括任何醫藥上可接受之鹼鹽類，如·· 胺鹽、二烷基胺鹽，等等。此等鹽類由習此相關技藝之人 士採用標準技術即很容易合成。 O:\90\90003.DOC -17- 200426139 斤較佳式I化合物包括彼等式中…為甲基者，彼等式中“為 氫或鹵基如：氯者，與彼等式中R3為環戊基者。 較佳式I化合物包括彼等式中“為：如： -sch3 ^ -so2ch3#-soch3 ； -ZCH2CH2-〇r^ ： -SCH2CH2OH ； -(CH2)m-N(CH3)CH3 ; -C(=0)R" ; _(CH2)n C(〇R6)〇R6如： -(CH2)n-C(OCH3)〇CH3 ; -C(OH)r7 ;與 _CsC C(CH3)2 〇h ; -nhso2ch3 ;與-so2nr5r6 〇 較佳式I化合物亦包括彼等式中尺4為_((：；112)11乂者如
4其他較佳式I化合物包括彼等式中R4為_(CH2)n_v者。式中 R4為-(CH2)n-v之較佳化合物包括彼等式中之）n 為零且V為利用環碳原子連接式工所示D比咬或π比味環位 置之未取代5·綱雜芳香環，該5_糾雜芳香環含有_ 4自·硫、氧或氮之雜原子。 ，他較佳式！化合物包括彼等式中R4為利用環碳原子連 ^所或^井環5位置之未取代或經單取代6員芳 该經皁取代之芳基環在除了該連接碳原子以外之位 2經選自下列各物組成之群中之取代基單取代：氯、漠、 石土、胺基、甲基或甲氧基或羥基。 、、 其他。較佳U化合物包括彼等式中R4為未取代或經單取 代之6貝芳基環，其係 禾取代之方基、經甲氧基取代
O:\90\90003.DOC -18 - 200426139 之芳基與經羥基取代之芳基。 其他較佳式I化合物包括彼等式中R4為未取代或或經取 代之雜芳香環，其係選自：
ch3 其他較佳式I化合物包括彼等式中R4為
式中R4為經取代之雜芳香環，其係選自：
或 O:\90\90003.DOC -19- 200426139 式中R4為雙環系雜芳香環，其係
其他較佳式I化合物包括彼等式中R4為 ~tCH2)7-
其中R12為2或3個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之氧原子組合形成5或6員環。 其他較佳式I化合物包括彼等式中R6為甲基或乙基之化 合物。 其他較佳式I化合物包括彼等式II化合物：
其中R1G如上述定義。 式II中，較佳R1()基團為甲基或-NH2。 O:\90\90003.DOC -20- zuu4zoi 其他較佳式1化合物包括彼等式m化合物：
其中P與R8如上述定義 基或一甲基胺。 式III中，較佳P值為1。較佳R8為羥 其他較佳式I化合 物，其中R4為 物為彼等R4之對掌性碳之消旋混合
DiTy_/〇H H〇 其他較佳式1化合物為彼等式中 R4為 ，〇卜 PH H0 且η為1時，該組態為 或 0Η 1 •〇ch2chch2〇h
0H -〇ch2chch2〇h.
O:\90\90003.DOC -21 - 200426139 較佳具體實施例中，R4之對掌性碳之組態為R。 另一項較佳具體實施例中，R4為
—(〇)「y_v〇H HO 且η為1時，該組悲為 ΟΗ 〇Η 1 ^ -ch2chch2oh -ch2chch2〇h. 或 較佳具體實施例中，R4之對掌性碳之組態為R。 其他較佳式I化合物包括彼等式中R4為 -1〇)；
0H 0H ;與 R9
R9 0H 較佳具體實施例中，式I化合物為彼等其中R4為 R9 •R9 h〇、
OH
且其於R4之對掌性碳上呈消旋性。另一項較佳具體實施例 4 •該組態為 O:\90\90003.DOC -22- 200426139 R9
更佳者，其中R4為S組態。 根據本發明較佳化合物係選自下列各物組成之群中： 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N-[5-(N-羥基胺 甲醯亞胺基）-吡畊-2-基]_丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(N-羥基胺 甲酿亞胺基）-ϋ比ϋ定-2 -基]-丙酸胺， 3_環戊基_2(R)_N-[5_(N-羥基胺甲醯亞胺基）-吼畊-2-基]-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丙醯胺， 2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱硫烷基-吡畊-2-基）-丙醯胺， 3-環戊基-2(RH4-甲磺醯基-苯基）-N-(5-甲硫烷基比畊 -2 -基）-丙驢胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基-乙 硫烷基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5·甲亞磺醯 基比畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲基胺磺 醯基-吼畊-2-基）-丙醯胺， 2(RH3-氯-4-甲磺醯基_苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲基胺 石黃酿基-ϋ比。井-2 -基）-丙酿胺’ O:\90\90003.DOC -23- 200426139 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-羥基-丙 -1 -快基）-0比啡-2 -基]丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-二甲基 胺基-丙-1 -快基）-ϋ比呼-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲磺醯基 胺基-ϋ比11定-2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν_(5-甲磺醯基 胺基-吼畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3·ί哀戍基-Ν-(5-二甲基胺 基^ - °比。定-2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4_甲基磺醯基苯基）-3·環戊基-Ν-(5-二甲基 胺基-11比ρ井-2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-Ν-[5-(3-二甲基 胺基-丙基）-°比喷-2 -基]-丙酿胺’ Ν-[5-(5-胺基-[1，2,4]哼二唑-3-基）-吼畊-2-基]-2(R)-(3-氯 -4 -甲石黃酿基-笨基）-3 -壞戍基-丙酿胺’ 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱醯基-吼畊 -2 -基）-丙酿胺’ 2-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戊基-N-[5-(2,4-二氧代· 口塞吐°定-5 -基甲基）-σ比1:7井-2 -基]-丙酿胺’ 2-(3-氯-4-甲績酿基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2,5-二氧代_ 咪唑啶_4-基曱基）-吡畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν_(5-二甲氧基 曱基-°比ρ井-2 -基）-丙酿胺’ O:\90\90003.DOC -24- 200426139 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν·[5·(1-羥基-乙基）-°比p井-2-基]-丙醯胺， N-(5-乙醯基比畊-2·基）-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環 戊基-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l-羥基-2-甲基 -丙基）-。比17井-2-基]-丙醯胺’ 2-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-(5-異丁醯基-吡 畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·Ν-[5-(氰基-羥基甲基）j比 畊-2-基]-3-環戊基-丙醯胺， N-[5-(胺甲醯基-羥基-甲基）-吡畊-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲 績酿基-苯基）-3-ί哀戍基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_Ν-[5-(1-(Ζ)-羥基 亞胺基-乙基）-0比__2-基]-丙醯胺， 5 - [2 (R) - (3 -氣-4-甲績酿基-本基）-3_環戍基-丙酿基胺基]_ 吡畊-2-羧酸羥基醯胺， 2-(3-氯-4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5_甲硫烷基甲基 -。比_ · 2 -基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯_4_甲磺醯基苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲磺醯基 曱基-。比畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-曱石黃醢基·苯基）-3-環戊基·Ν-(5-二甲基胺 基甲基-吨畊-2-基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-〇(5-甲基-[1，2,4] 崎二α坐-3 **基）-°比u井-2 -基]-丙酿胺’ O:\90\90003.DOC -25 - 200426139 3-環戊基-N-[5-(l-羥基亞胺基-乙基）-吼畊-2-基]-2(R)-(4- 甲磺醯基-苯基）-丙醯胺， 2(R)- (3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基-N-[5-(3-甲基 -[1，2,4]噚二唑-5-基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3_氯_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲硫烷基 甲基/比畊-2-基）-丙醯胺， 2-(3-氯_4_甲磺醯基-苯基）-N-[5-(氰基-羥基亞胺基-甲 基）-11比呼-2 -基]-3 -壞戍基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲亞磺醯 基甲基^比畊-2·基）-丙醯胺， N-(5-乙醯基-口比畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲績醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3·環戊基-N-[5-(2-羥基-1-經基甲基-乙基）-°比p井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3]二氧戊 ϊ哀-2 _基-ϋ比命_ 2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3]二氧 戊壞-2 -基甲基-ϋ比p井-2 -基）-丙酿胺5 2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-5-(2-曱氧基乙 氧基比畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)_(3-氯·4_甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-N-[5-2(R)，3-二 經基-丙氧基]-0比p井-2 -基]•丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2,2-二曱 氧基-乙基）-°比哨 - 2 -基]-丙酷胺’ O:\90\90003.DOC -26- 200426139 3-環戊基-Ν-5·[(4-羥基-四氫吡喃-4-基-乙炔基）吡啡-2-基]-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲績酿基-苯基）-3-¾戍基-N-[5-(3 -甲氧基_ 丙-1 -快基）-11比味-2 -基]-丙酿胺’ 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(3 -甲氧基丙-1-炔基比畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4_ 甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2(S)，3-二 控基-丙乳基）-σ比p井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(4-羥基-四 鼠σ比喃-4 -基-乙快基）-σ比呼-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(4·羥基-四 鼠0比喃-4 -基-乙基）-17比ρ井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-羥基-3-曱基-丁 -1 -快基）-11比呼-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(4-羥基-丁 -1 -快基）-υ比呼-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二 1¾基-乙基）-σ比哨 - 2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-N-[5-l(R)，2-二羥 基-乙基]-°比呼-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基小 輕基甲基-乙氧基井-2·基]-丙酿胺’ 3_環戊基-N-[5-(3-羥基-3-曱基-丁 -1-炔基）-吡畊-2-基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺， O:\90\90003.DOC -27- 200426139 3-環戊基-N-[5-l(S)，2-二羥基-乙基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基）丙醯胺， 3-環戊基-N-[5-(4-羥基-四氫吡喃-4-基乙炔基）-吡畊-2-基]-2(R)-(4 -甲石黃酿基-3-甲基-苯基）-丙酿胺’ 3-環戊基-N-[5-l(R)，2·二羥基-乙基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基）-丙醯胺， 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(3-羥基-3-甲基-丁 -1 -快基）-ϋ比呼-2 _基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氯-4 -甲績酿基-苯基）-3·ί哀戍基-Ν-[5-(2-經基-乙 氧基）-吼呼-2 ·基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戊基-N-[5-(2_甲氧基 苯基）-。比畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基苯 基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)- (3·氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基_Ν-[5-(1，2-二經基 -乙基）-°比。井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3_壞戍基-N-[5-(l(S)，2-«— 經基_ 2 -甲基-丙基）-σ比1^井-2 -基]•丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N_[5-(1(R)，2-二 經基-2 -曱基-丙基）-ntb味-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3·氣-4·甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-N_[5-(4-甲基 -2，5 -二氧代-1:7米唾°定-4 -基）-11比p井-2 -基]-丙驗胺’ 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5-(四氫呋喃 -2 -基）-^比。定-2 ·基]-丙酿胺’ O:\90\90003.DOC -28- 200426139 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酷基-苯基）-3-ϊ哀戍基·Ν-(5-ϋ夫喃-2 -基-吡畊-2-基）-丙醯胺， 2 (R) - (3 -氣-甲石黃酿基苯基）-3-ί哀戍基-Ν-[5·(3 -甲氧基-本 基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲績酿基-苯基）-3-¾戍基-Ν-[5-(2-甲氧基 乙基胺基）-σ比呼-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2-羥基乙 基胺基）-°比啡-2 -基]丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(1Η-吲哚-5-基）-afcb ^井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4·甲石黃酿基-苯基）-3-5哀戍基-N-[5-(5,6 - 一鼠 -4 Η _ϋ比喃-2 -基）-ϋ比哨 - 2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-嘧吩-2-基-°比17井-2 -基）-丙酷胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-嘧吩-3-基-吡畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基-Ν-(5-σ夫喃-3_基_ 吡畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-Ν-[5-(5-氰基-嘧吩-2-基）-°比哨* - 2 -基]-3 - ϊ哀戊基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4·曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-{5_(4,5-二氫 -1Η-咪唑-2-基）-吡畊-2-基卜丙醯胺三氟乙酸鹽， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-[5-(2(S)，3-二 經基-丙基）-°比0井-2 -基]-丙酿胺’ O:\90\90003.DOC -29- 200426139 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戊基-N-[5-(2(R)，3 - 一 經基-丙基）-^比呼-2 -基]-丙驢胺’ 與其醫藥上可接受之鹽類。 更佳具體實施例中，根據本發明化合物係選自： 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5-(N-羥基胺 甲醯亞胺基）-吡畊-2-基]-丙醯胺； 3-環戊基-2(R)-N-[5_(N-羥基胺甲醯亞胺基）-吼畊-2-基]-2-(4 -甲績酿基-苯基）-丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν·(5-甲硫烷基-吡畊-2-基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5·(2-羥基-乙 硫烧基）-^比呼2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3 -氣-4-曱石黃酿基-苯基）-3-壞戊基-Ν-(5 -曱亞石頁ii& 基-吼畊-2-基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-羥基-丙 -1-炔基）-"比畊-2-基]-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-二甲基 胺基-丙-1 -快基）-atb p井-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲磺醯基 胺基-吼°定-2 -基）-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5_二曱基胺 基-π比σ定-2 -基）-丙酸胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲基胺 基-。比哨-2 -基）-丙酿胺， O:\90\90003.DOC -30- 200426139 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-二甲基 胺基-丙基）-11比1:7井-2 -基]-丙酿胺， Ν-[5_(5·胺基-[1，2,4]呤二唑 _3_基）-吼畊-2-基]-2(R)-(3·氯 -4 -甲績酿基_苯基）-3 -壞戊基-丙驢胺， 2-(3 -氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲醯基-吡畊 -2 -基）-丙酸胺， 2_(3_氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戊基_N-[5-(2,4-二氧代-p塞唾σ定-5 -基甲基）-σ比哨 - 2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲氧基 甲基-吼畊-2-基）-丙醯胺； Ν-(5-乙醯基·吼畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環 戊基-丙醯胺； 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-N_[5-(氰基-羥基-甲基）-处 呼-2 -基]-3 -壞戍基-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-[5-(1-(Ζ)-羥基 亞胺基-乙基）-°比呼-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3- ί哀戊基-N-[5-(l(S)，2_ 一 羥基-乙基）-吼畊-2-基]-丙醯胺； 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二 經基-2 -曱基-丙基）-°比。井-2 -基]-丙酿胺’ 與其醫藥上可接受之鹽類。 另一項更佳具體實施例中，本發明化合物係選自： 2(R)_(3_氣-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-N-[5-(l(S)，2-二 經基-乙基）-°比12井* 2 -基]-丙龜胺， O:\90\90003.DOC -31 - 200426139 2(RM3_鼠甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二 羥基-2-甲基-丙基）^比畊_2_基]-丙醯胺，與 其醫藥上可接受之鹽類。 式1化。物可依下列反應圖，由式V化合物開始製備： 反應圊
其中R2G為低碳數烷磺醯基或可轉化成低碳數烷基颯之官 能基（如：甲硫基或鹵基’較佳為氣或氣）； R1、R2、R3、R4、R6與Y如上述定義。 式V中R2為氫與R2Q為氫硫基[4-(氫硫基）苯基乙酸]、甲硫 O:\90\90003.DOC -32- 200426139 基[4-(甲硫基）苯基乙酸]、或甲石黃醯基[心（甲基磺酿基）苯基 乙酉夂]之缓酸可自商品取得。式V中汉2為2氣甲基與r2〇為銳 氟3 _(二氟甲基）苯基乙酸]之羧酸，與式v中R2為硝基與 為氯[4-氯_3-硝基苯基乙酸]之羧酸亦可自商品取得。若 必要％，可進行進一步化學修飾，以在尺⑼與以2產生所需取 代基，羧酸可採用習知之任何酯化法轉化成相應低碳數烷 基醇之酯。 以下之反應係用於式VI或VIII羧酸之低碳數烷基酯上， 或可用於式V或IX魏酸本身。 若需要製備式V中R2為氫且R2。為低碳數烷磺醯基之化合 物時，可使用已知之4-(氫硫基）苯基乙酸作為起始物。式v 中R為氫與R20為氫硫基之化合物可依習知方法烷化（例 如·使用低碳數烷基鹵化物），形成相應之式V低碳數烷硫 基化合物。該低碳數烷硫基化合物可再氧化，轉化成相應 之式V低碳數烧基確醯基化合物。任何常用於氧化烧硫基取 代基形成相應砜基之方法均可用於此轉化反應。 若需要製備式V中R2為函基且R2〇為低碳數烷磺醯基之化 合物時，可使用已知之2- _硫苯酚作為起始物。此反應過 程中’氫硫基可依習知方法烷化（例如··使用低碳數烷基鹵 化物），形成相應2-鹵基-1 -低碳數烷硫基苯。此等化合物可 轉化成相應3-鹵基- 4- (低破數烧硫基）_苯基乙酸。首先，可 由2-鹵基-1-低碳數烷硫基苯使用（低碳數烷基）草醯氯（如： 甲基草酸氯或乙基草醯氯），經由弗立德-克拉弗特 (Friedel-Crafts)醯化法，在低碳數烷硫基官能基之對位醯化 O:\90\90003.DOC -33- 形成α _酮基羧酸酯。α _酮基羧酸酯可再經任何習知之方法 水解，轉化α -酮基羧酸酯形成〇：-酮基羧酸。所得之q _酉同 基羧酸進行沃夫-克希納（Wolff-Kishner)還原反應，產生式ν 中R2為鹵基與R2G為低碳數烷硫基之化合物（參見例如，j.
Med. Chem· 1972, 15, 1029-1032中類似之反應過程）。該低 碳數烷硫基化合物可再氧化，轉化成相應之式V低碳數烷基 磺醯基化合物。任何習知用於氧化烷硫基取代基形成相應 礙基之方法均可用於進行此轉化反應。 另一方面，若需要製備式V*R2為溴與R2〇為低碳數烷磺 醯基之化合物時，亦可使用如上述製成之式中R2為氫與r2〇 為低碳數烷硫基之化合物作為起始物。式V中R2為氫與r2〇 為低碳數烧硫基之苯基乙酸衍生物可進行溴化反應。任何 常用之芳香系溴化反應均可用於進行此轉化反應（J· Med.
Chem· 1989，32，2493-2500)。一旦製得式 V 中 R2 為溴與 r2〇
為低碳數烷硫基化合物時，其可經氧化，轉化成相應之式V 中R2為溴與R20為低碳數烷磺醯基之化合物。任何常用於氧 化烧硫基取代基形成相應砜基之反應均可用於進行此轉化 反應。 若需要製備式V中R2為氰基與r2〇為低碳數烷磺醯基之化 合物時，此等化合物可依上述，由式中尺2為溴與R2〇為低碳 數烷磺醯基之化合物製備。任何常用於以氰基轉移劑[如： 氛化亞銅（I)]親核性置換芳香系溴取代基之方法均可用於 進行此轉化反應。 若需要製備式V中R2為硝基與r2〇為低碳數烷磺醯基之化
O:\90\90003.DOC -34- 200426139 合物時，可使用已知之4-氯-3-硝基苯基乙酸作為起始物。 此化合物可轉化成式V中R2為硝基與R2〇為低碳數烷硫基之 化合物。任何常用於使用低碳數烷硫醇親核性置換芳香系 氯基之方法均可用於進行此轉化反應（Synthesis 1983, 751-755)。一旦製得式V中R2為硝基與R2〇為低碳數烷硫基化 合物時，其可經氧化，轉化成相應之式V*R2為硝基與尺⑼ 為低碳數烷磺醯基之化合物。任何常用於氧化烷硫基取代 基形成相應石風基之反應均可用於進行此轉化反應。另一方 面，若需要直接由式V中R2為硝基與為氯之化合物製備 式V中R2為硝基與為低碳數烷磺醯基之化合物時，可使 用任何常用於使用低碳數烷亞磺酸鹽（如：甲亞磺酸鈉）親核 性置換芳香系氯基之方法進行此轉化反應（j· 〇rg· chem.， 1989, 54, 4691-4692)。 若需要製備式V中R2為氟與r2G為低碳數烷磺醯基時，此 等化合物或可由上述式中R2為硝基與r2〇為低碳數烷磺醯 基之化合物製備。先由芳香系硝基取代基轉化成芳香系胺 基。任何常用於還原硝基形成胺基之方法均可用於進行此 轉化反應。胺基後再轉化成氟基，形成式V中R2為氟與R20 為低碳數烷磺醯基之化合物。任何常用於轉化芳香系胺基 形成芳香系敦之方法均可用於進行此轉化反應（Synthetic
Commun. 19925 22? 73-82； J. Fluorine Chem. 1991? 515 299-304)。 另一方面，若需要製備式V中R2為三氟甲基與R20為低碳 數烷石頁基之化合物時，可使用已知之4_氟_3气三氟曱基）
O:\90\90003.DOC -35- 200426139 苯基乙酸作為起始物。此反應中，任何常用於使用低碳數 烷硫基親核性置換芳香系氟基之方法均可用於進行此轉化 反應（J. Org. Chem· 1995, 60, 6592_6594 ; J. Org. Chem. 1982, 47, 4341-4344)。一旦製得式v+r2為三氟甲基與r20 為低碳數烷硫基之化合物時，即可採用常用之氧化法，轉 化成相應之式V中R2為三氟甲基與R2〇為低碳數烷磺醯基之 化合物。 若要製備式V中R2為甲基與為低碳數烷磺醯基之化 合物時，可使用自商品取得之2_甲基硫苯酚作為起始物。 此反應中，氫硫基可依一般方法烷化（例如：使用低碳數烷 基鹵化物），形成相應之2-甲基小低碳數烷硫基苯。此等化 合物可再轉化成相應之3_甲基低碳數烷硫基苯基乙 酉文。首先，可由2-甲基小低碳數烷硫基苯使用（低碳數烷基） 草醯氯（如··甲基草醯氣或乙基草醯氯），經由弗立德-克拉 弗特（Friedel-Crafts)醯化法，在低碳數烷硫基官能基之對位 酉监化形成α -顚J基羧酸酯。α _酮基羧酸酯可再經任何習知用 於轉化α _酮基羧酸酯形成α _酮基羧酸之方法水解。所得之 α -酮基羧酸進行沃夫-克希納（w〇lff_Kishner)還原反應，產 生式v中r2為甲基與R20為低碳數烷硫基之化合物。該低碳 數烷&基化合物可再氧化，轉化成相應之式V低碳數烷基磺 醯基化合物。任何習知用於氧化烷硫基取代基形成相應颯 基之方法均可用於進行此轉化反應。 右而要製備式V中R2為甲氧基與R2〇為低碳數烷磺醯基之 化合物時，此等化合物亦可如上述，由式中R2為鹵基與“ο
O:\90\90003.DOC -36- 200426139 為低碳數烷磺醯基之化合物製得。此反應中，任何常用於 使用甲醇納親核性置換芳香系齒基之方法均可進行此轉化 反應…旦f得式為甲氧基與R2G為低碳數院續酿基 化合物時，其可轉化成相應之式v"2為羥基與尺2。為低碳 數炫續醯基之化合物。任何常用於使芳香系尹氧基脫除甲 基形成芳㈣㈣之方法均可用於進行此轉化反應。式v 中R2為經基與R2〇為低碳數烷磺醯基之化合物將需要在其 餘反應過程中加以保護。若香系羥基可利用常用之可水解 醚保濩基保δ蔓。反應結束時，可再脫離醚保護基，產生各 羥基，相當於式I中R2為羥基之所需化合物。或者，一旦依 反應圖製得式I中R2為甲氧基之化合物時，此化合物可轉化 成式I中R2為羥基之所需化合物。任何常用於使芳香系甲氧 基脫除甲基形成芳香系經基之方法均可用於進行此轉化反 應。 使用式VII烷基_化物進行烷化反應時，式V羧酸可直接 烷化或使用常用之酯化法，先轉化成相應之式…低碳數烷 基醇之酯後，才進行烷化。反應圖之烷化步驟中，由式VII 烷基鹵化物與式v二陰離子反應，產生sIX化合物，或與式 VI陰離子反應，產生式VIII化合物。式¥與”化合物代表具 有a -¼原子之有機酸與有機酸衍生物，且式VII化合物為 烷基iS化物，因此烷化反應發生在羧酸與羧酸酯之碳原 子上。此反應係依任何常用於烷化羧酸或羧酸之低碳數烷 基酯之α -碳原子之方法進行。通常，此等烷化反應中，由 烷基鹵化物與乙酸之二陰離子或乙酸酯所產生之陰離子反
O:\90\90003.DOC -37- 200426139 應。該陰離子可使用強有機鹼（如··二異丙基胺化鋰或正丁 基鋰）及其他有機鋰鹼產生。進行此反應時，係利用低沸點 之_溶劑如··四氫呋喃，於低溫下進行，以_8(rc至約_1〇 C較佳。然而，_80°C至室溫間之任何溫度均可使用。若需 要牯’烧化反應可改用三氟甲石黃酸酯之院化反應步驟替代 化合物VII之由基烷化反應步驟。此等三氟甲磺酸酯烷化反 應可採用合成有機化學技藝習知之方法進行。 式VIII化合物可依任何常用於轉化羧酸酯形成羧酸之方 法轉化成式IX化合物。式IX化合物再與式χ化合物，經由 常用之肽偶合法縮合，形成式〗化合物。進行此反應時，任 何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可進行此轉化反應。 式VII中R3為環丁基[環丁基甲基溴]或環己基[環己基甲 基溴]之烷基_化物可自商品取得。式VIItR3為環戊基[碘 甲基環戊烷]之烷基鹵化物為自化學文獻中已知者，且此化 合物之合成法說明於實例中。 式X胺基雜芳香系化合物為自化學文獻中已 彼等習此相關技藝之人士採用化學文獻中說明 已知者或可由 明之標準合成 轉形法製備。製備式合物時，本文所說明用於製備所需 R取代基之。成轉化反應可在式χ化合物轉化成式工化合物
O:\90\90003.DOC -38- 200426139 Ρ井’其可依據Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983製備）。此反 應過程中’溴取代基可轉化成式义中及4為甲硫基取代基之化 合物。任何常用於使用硫甲醇鈉親核性置換芳香系溴取代 基之方法均可用於進行此轉化反應（Tetrahedron 2002，58, 1125-1129)。所得式XtR4為甲硫基之化合物可再與式1又化 a物經由常用之肽偶合法縮合，形成式I中R4為甲硫基之化 合物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方 法均可用於進行此轉化反應。 旦製得式I中R4為甲硫基之化合物時，其可轉化成相應 之式I中R4為甲亞磺醯基之化合物。任何常用於氧化甲硫基 取代基形成甲亞磺醯基（亞砜）之反應均可用於進行此轉化 ，應。另-方面，若需要製備式ItR、甲磺醯基之化合物 呀亦可使用式1中r4為甲硫基之化合物作為起始物。任何 常用於氧化甲硫絲代基形成丨基縣代基之方 於進行此轉化反應。 一 右而要製備式X中R4為（甲硫基）曱基之胺基雜芳香系化 合物時，可使用下列已知芳香系化合物作為起始物：⑴式 X中，若Y=CH時，則可使用已知之5_曱 T暴比啶-2-羧酸，其 可依據 J. Am. Chem· Soc. 1956 78 1Qu m 认仏 6,78，1932·1934製備，作為起 始物，與（2)式Χ中，若γ=Ν時，則可自 π °口取侍5 —甲基吡畊 -2-羧酉文作為起始物。5气曱基）雜芳 ,万9糸竣酸可轉化成相 應之醯基疊氮化物。任何常用於轉化 ^ ^ ^ 羧S形成醯基疊氮化 物之方法均可用於進行此轉化反應。 一 左少丁 及在弟三丁基醇之 存在下，使所得之醯基疊氮化 …、解之庫狄斯重組法
O:\90\90003.DOC -39- 200426139 (Curtius rearrangement)可產生式χ中R4為甲基且其中胺基 為受保護之胺甲酸第三丁酯之化合物。5_(甲基）雜芳香系 胺甲酸第三丁酯可再經溴化，產生5-(溴曱基）雜芳香系 -孓胺甲酸第三丁酯。任何常用於苯甲基溴化反應之方均可 用於進行此轉化反應。所得之5_(溴甲基）取代基可再轉化成 相應之5-[(甲硫基）甲基]取代基。此反應中，任何常用於使 用硫甲醇鈉親核性置換苯甲基溴之方法均可用於進行此轉 化反應。胺甲酸第三丁酯於標準條件下脫除保護基後，可 產生所茜之式X中R為（甲硫基）甲基之胺基雜芳香系化合 物。所得式X中R4為（甲硫基）甲基之化合物可再與式以化合 物絰由常用之肽偶合法縮合，形成式J中R4為（甲硫基）甲基 之化合物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸 之方法均可用於進行此轉化反應。 旦製知式I中R為（甲硫基）甲基之化合物時，其可轉化 成相應之式I中R4為（甲亞磺醯基）甲基之化合物。任何常用 於虱化甲硫基取代基形成甲亞磺醯基（亞颯）之反應均可用 於進仃此轉化反應。另一方面，若需要製備式為（甲磺 醯基）甲基之化合物時，亦可使用式j中R4為（甲硫基）甲基之 化合物作為起始物。任何常用於氧化甲硫基取代基形成甲 基砜取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 右而要製備式I中R4為N-(羥基）_羧亞胺醯胺取代基（偕胺 辟取代基）時，可使用式1中R4為漠之化合物作為起始物。此 反應中上述式X中R為漠之化合物可與式化合物經由常 用之肽偶合法縮合，形成式㈣斗為演之所需化合物。進行
O:\90\90003.DOC 200426139 此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於 進行此轉化反應。一旦製得式I中R4為溴之化合物時，可轉 化溴取代基形成式I中R4為氰基之化合物。任何常用於使用 氰基轉移劑[如：氰化亞銅（I)]親核性置換芳香系溴取代基 之方法均可用於進行此轉化反應。最後，所得氰基取代基 可再轉化成式I中R4為N-(經基）-魏亞胺酿胺取代基（偕胺月亏 取代基）之化合物。任何常用於轉化氰基取代基形成N_(經 基）-羧亞胺酿胺取代基（偕胺妨取代基）之方法均可用於進 行此轉化反應。 另一方面，若需要時製備式I中R4為5-胺基-pj/]嘮二唑 裱之化合物時，上述式I中R4為N-(羥基）-羧亞胺醯胺取代基 之化合物可用為起始物。式I中R4為N_(羥基）_羧亞胺醯胺取 代基可經N-氰基六氫处σ定處理，產生式I中r4為5 _胺基 -[1，2,4]嘮二唑環之化合物（Nipp〇I1 Kagaku Kaishi 1987，1〇, 1807-1812)。 右品要製備式1中11為5-甲基-[1，2,4]'7号二唾環之化合物 時，上述式I中R4為N-(羥基）-羧亞胺醯胺取代基之化合物亦 可用為起始物。式I中以4為>^气羥基 >羧亞胺醯胺取代基之化 合物可經乙酸酐處理，產生式IfR4為％曱基外u，4]呤二唑 環之化合物（j· Med. Chem. 1991，34，2726-2735)。 右需要製備式I中R4為（氰基·羥基亞胺基_甲基）取代基之 化合物時，可使用上述式xtR4為甲基且其中胺基呈胺甲酸 第三丁酯加以保護之化合物作為起始物。5_(甲基）雜芳香系 -2-胺甲酸第三丁 s旨可再經溴化，纟生5韻甲基）雜芳香系
O:\90\90003.DOC -41 - 200426139 -2-胺甲酸第三丁酯。任何常用於苯甲基溴化反應之方法均 可用於進行此轉化反應。所得5 -(漠甲基）取代基可再轉化成 相應之5 -(氰基甲基）取代基。此反應中，任何常用於使用氮 基轉移劑親核性置換苯甲基溴之方法均可用於進行此轉化 反應。胺甲酸第三丁酯在標準條件下脫除保護基，可產生 式X中R為氣基甲基之所需胺基雜芳香系化合物。所得式X 中R4為氰基甲基之化合物可再與式IX化合物經由常用之肽 偶合法縮合，形成式I中R4為氰基甲基之所需化合物。進行 此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於 進行此轉化反應。一旦製得式I中R4為氰基甲基之化合物 時’氰基甲基取代基可轉化成式I中R4為（氰基_羥基亞胺基_ 甲基）取代基之化合物。任何常用於轉化氰基甲基取代基形 成（氰基-羥基亞胺基-甲基）取代基之方法均可用於進行此 轉化反應（US4539328)。 若需要時製備式I中R4為2-羥基乙硫基取代基或甲氧基 乙硫基取代基之化合物時，可使用上述式I中R4為溴之化合 物作為起始物。式I化合物中之溴取代基可直接轉化成式^ 中R4為2-羥基乙硫基取代基或2_甲氧基乙硫基取代基之化 合物。任何常用於使用氫硫基乙醇或2_甲氧基乙硫醇親核 性置換芳香系溴取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要時製備式I中R4為3-經取代-1-丙炔取代基或4_經取 代之-1-丁炔取代基、-CeC_(CH2)p_r8，R8為羥基、曱氧基或 二甲基胺，與p為1或2之化合物時，可使用上述式1中R4為 >臭之化合物作為起始物。式丨化合物中之溴取代基可直接轉
O:\90\90003.DOC -42- 200426139 化成式I中R4為3-經取代小丙炔取代基或4_經取代小丁炔取 代基、-c=c-(cH2)p-r8與r8為羥基、甲氧基或二甲基胺，p 為1或2之化合物。任何常用於使用芳基溴催化性取代炔系 氫（例如：炔丙基醇與3-丁炔-1-醇）之方法，如：索諾加直 (Sonogashira)反應，均可用於進行此轉化反應（其一般說明 可參見 Campbell，I. B. 〇rganocopper Reagents 1994, 217_ 235)。 若需要時製備式I中R4為4-乙炔基四氫。比喃醇取代基 之化合物時，亦可使用上述式JSR4為漠之化合物作為起= 物。此反應過程中，可由自商品取得之四氫·4Hn4-嗣 與自商品取得之乙快基鎂化漠·反應、，產1具有块系氣之化 合物：4_乙快基四氫-2Η·°比°南_4-醇。式I中R4為漠之化合 物可再與4-乙炔基四氳_2H_吡喃_4_醇反應，產生式1中汉4為 4-乙炔基四氫吡喃_4_醇取代基之化合物。任何常用於使用 芳基溴催化性取代炔系氫之方法，如：索諾加喜 (Sonogashira)反應，均可用於進行此轉化反應。 一旦製得式I中R4為4-乙炔基四氳吡喃_4_醇取代基之化 5物％其可轉化成式j中R4為4_乙基四氫。比喃醇取代基 之相應之化合物。該雜芳香系4-乙快基四氫吼嚼_4·醇取代 基可還原成相應之雜芳香系4_乙基四氫。比喃_4_醇取代基。 任何常用於還原快形成飽和烴之方法均可用於進行此轉化 反應。 另方面，右需要製備式ί中R4為-CsC-C(CH3)2_OH取代 基之化合物時，亦可使用上述式1中R4為溴之化合物作為起
O:\90\90003.DOC -43 - 200426139 始物。式I中R4為溴之化合物可與2-甲基-3-丁炔-2-醇反應， 產生式I中R4為-CeC-C(CH3)2-〇H取代基之化合物。任何常 用於使用芳基溴催化性取代炔系氫之方法，如：索諾加喜 (Sonogashira)反應，均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式I中R4為N-甲基磺醯胺取代基或N，N_二甲 基磺醯胺取代基之化合物時，可使用上述式j中R4為甲亞磺 醯基（甲基亞石風）之化合物作為起始物。式I中R4為甲亞磺醯 基之化合物可轉化成式1中R4為硫醇之化合物。可採用兩步 驟之製法進行此轉化反應，其涉及使用三氟乙酸酐進行普 莫（Pummerer)甲基亞砜重組反應，然後使用三乙胺與甲醇 水解普莫重組中間物（pmnmerer⑽旧够邮加 intermediate)。一旦製得式i中r4為硫醇之化合物時，此等 化合物即可轉化成式j中R4為磺醯基氯之化合物。任何常用 於氧化硫醇取代基形成磺醯基氯取代基之方法均可用於進 行此轉化反應。最後，所得式ItR4為磺醯基氣之化合物可 再轉化成所需式I中甲基磺醯胺取代基或n，n_二甲 基磧醯胺取代基之化合物。任何f用於㈣醯基氯取代基 與甲基胺反應產生N_甲基磺醯胺取代基或與二甲基胺反 應產生N，N-二甲基磺醯胺取代基之方法均可用於進行此轉 化反應。 若需要製備式I中R4為二甲氧基甲基之化合物時，可使用 下列已知雜芳香系化合物作為起始物：（1)式〗中，若 時，則可使用已知5_曱基__2_m酸作為起始物；盥⑺式 I中，若Y=N時’則可使用自商品取得之5_甲基岭2邊酸
O:\90\90003.DOC -44- 200426139 作為起始物。此形成式I中R4為二甲氧基甲基之化合物之反 應過程中，羧酸可酯化，同時使用二甲基甲醯胺二曱基縮 醛轉化甲基形成N，N-二甲基_乙烯胺。芳香系义沁二甲基_ 乙烯胺官能基可再經氧化性裂解，產生相應之雜芳香系 醛。任何常用於氧化性裂解乙烯基二甲基胺形成醛之方法 均可用於進行此轉化反應。所得雜芳香系醛可再轉化成相 應之雜芳香系一甲基縮搭。任何常用於轉化駿形成二甲基 縮醛之方法均可用於進行此轉化反應。所得之5_(二甲氧基 甲基）雜芳香系-2-羧酸甲酯可再轉化成相應之羧酸。任何常 用於鹼性條件下水解羧酸酯形成羧酸之方法均可用於進行 此轉化反應。隨後，5仁甲氧基甲基）雜芳香系士魏酸可 轉化成相應之醯基疊氮化物。任何常肖於轉化缓酸形成酿 基疊氮化物之方法均可用於進行此轉化反應。涉及在苯甲 基醇之存在下，使所得之醯基疊氮化物熱解之庫狄斯重組 法（Curtius rearrangement)可產生式又中尺4為二甲氧甲基且 其中胺基為受保護之胺甲酸苯甲酯之化合物。月安甲酸苯甲 酯於標準氫化反應條件下脫除保護基後，可產生所需之式X 中R4為二甲氧甲基之化合物。所得式乂中&4為二甲氧甲基之 化合物可再與㈣化合物經由常用之肽偶合法縮合，：成 式I中R為二甲氧甲基之化合物。進行此反應時，任何常用 於縮合一級胺與賴之方法均可用於進行此轉化反應。 右需要製備式I中R、二氧戊環_2_基或式中r4^ ^ 基之化合物時’此等化合物可依據上述反應過程 製備。製備所需環狀縮醛替代無環之二甲基縮醛時，反應
O:\90\90003.DOC -45- 200426139 步驟中之雜芳香系醛係在氧化反應裂解之後單離，所得醛 再轉化成所需1，3-二氧戊環環狀縮醛或形成所需之丨，3-二 哼烷環狀縮醛。任何常用於使醛與乙二醇反應產生丨，3_二氧 戊環環狀縮酸或使醛與L3—丙二醇反應產生丨，3_二噚烷環 狀縮醛之方法均可用於進行此轉化反應。一旦產生所需之 環狀縮醛後，則依上述進行其餘反應過程，產生式j中R4為 1，3-二氧戊環-2-基或其中“為丨，弘二呤烷_2_基之化合物。 若需要製備式I中R4為2,2_(二甲氧基）乙基之化合物時， 可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始物：（1 )式J中，若 Y-CHa^r，則可使用已知5-甲基吡啶_2_羧酸作為起始物丨與 (2)式I中，若Y=N時，則可使用自商品取得之5_甲基吡畊_2_ 羧酸作為起始物。此反應過程，製備式ItR4為2,2_(二甲氧 基）乙基之化合物時，叛酸可酯化，同時使用二甲基甲醯胺 二甲基縮醛轉化甲基形成N，N_二甲基·乙烯胺。n，n•二甲基 -乙烯胺官能基可再水解形成相應之駿。任何常用於水解稀 胺形成酸之方法均可用於進行此轉化反應。所得雜芳香系 盤可再轉化成相應之二甲基縮駿。任何常用於轉化酸形成 二甲基縮醛之方法均可用於進行此轉化反應。所得之 5-[2,2-(二甲氧基）乙基]雜芳香系|羧酸甲酉旨可再轉化成相 應之㈣。任何常用於鹼性條件下水解緩酸醋形成叛酸之 方法均可用於進行此轉化反應。隨後，5·[2,2_(二甲氧美） 乙基胸香系·域酸可轉化成相應之醯基疊氮化物。羊任=可 常用於轉化叛酸形成醯基疊氮化物之方法均可用於進行此 轉化反應。涉及在苯甲基醇之存在下，使所得之酸基叠氮
O:\90\90003.DOC -46- 200426139 化物熱解之庫狄斯重組法（Curtius rearrangement)可產生式 X中R為2,2-(二甲氧基）乙基且其中胺基為受保護之胺甲酸 苯甲醋之化合物。胺甲酸苯甲酯於標準氫化反應條件下脫 除保護基後’可產生所需之式X*R4為2,2气二甲氧基）乙基 之化合物。所得式XtR4為2,2_(二甲氧基）乙基之化合物可 再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成式ItR4為 2’2-(—甲氧基）乙基之化合物。進行此反應時，任何常用於 縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。 右需要製備式I中R4為（1，3-二氧戊環_2_基）甲基或式中R4 為（1，3-二嘮烷-2-基）甲基之化合物時，此等化合物可依據上 述反應過程製備。製備所需環狀縮醛替代無環之二甲基縮 醛日守，反應步驟中之雜芳香系乙醛係在水解之後單離，所 知乙醛再轉化成所需1，3-二氧戊環環狀縮醛或形成所需之 1，3-二噚烷環狀縮醛。任何常用於使醛與乙二醇反應產生 —氣戊環環狀縮酸:或使酸與1，3 -丙二醇反應產生1 3 -二 ，烷環狀縮醛之方法均可用於進行此轉化反應。一旦產生 所需之環狀縮醛後，則依上述進行其餘反應過程，產生式工 中R4為（1，3-二氧戊環-2-基）甲基或其中R4為〇,3_二呤烷_2· 基）甲基之化合物。 若需要製備式I中R4為（2,3-二羥基-丙氧基）取代基之化合 物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始物：（”式工 中，若Y=CH時，則可使用已知5_氯-吡啶羧酸甲酯（其可 依據 Tetrahedron Lett.1999, 40, 3719_3722 製備）作為起始 物，與（2)式I中，若Y=N時，則可使用自商品取得之5_氣吡
O:\90\90003.DOC -47- 200426139 畊-2-鲮酸甲醋作為起始物。此反應過程中，可置換^氯取 代基’產生5-稀丙基氧取代基，同時使用稀丙醇與氫氧化 鉀，於加熱條件下，以卯它至丨⑼它較佳，水解2_羧酸甲酯 取代基，產生2-羧酸。隨後可使[烯丙基氧]雜芳香系_2_ 羧酸轉化成相應之醯基疊氮化物。任冑常用於轉㈣酸形 成醯基疊氮化物之方法均可用於進行此轉化反應。涉及在 第三丁基醇之存在下，使所得之醯基疊氮化物熱解之庫狄 斯重組法（Curtius rearrangement)可產生式X中R4為烯丙基 氧取代基且其中胺基為受保護之胺甲酸第三丁酯之化合 物。胺甲酸第三丁酯於標準酸性條件下脫除保護基後，可 產生所萬之式X中R為細r丙基氧取代基之化合物。所得式X 中r4為烯丙基氧取代基之化合物可再與式IX化合物經由常 用之肽偶合法縮合，形成式J中R4為烯丙基氧取代基之化合 物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法 均可用於進行此轉化反應。一旦產生式j中R4為烯丙基氧之 化合物時，其可轉化成所需之式1中1為[2(s)，3_二羥基_丙 氧基]取代基、[2(R)，3-二羥基-丙氧基]取代基或（2,3_二羥基 -丙氧基）取代基之化合物。烯丙基氧取代基可進行蕭普勒斯 (Sharpless)不對稱二羥基化條件處理，產生所需對掌性二元 醇（Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547 ; J. Chem. S0C·，Perkin
Trans. 1，1999, 3015-3018)。式I中R4為烯丙基氧之化合物經 習知之蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二羥基化條件，使用 (DHQD)2PHAL [氫化奎尼啶1，4-酞畊二基二醚]處理，產生 所需式I中R為[2(S)，3-^一經基-丙氧基]取代基之化合物。另 O:\90\90003.DOC -48- 200426139 -方面，式I中R4為稀丙基氧之化合物可經習知之蕭普勒斯 (Sharpless)不對稱二經基化條件，使用⑽q)2簡l [氯化 奎寧M制二基二峨理’產生所需式㈣4為刚，3_ 二經基-丙氧基]取代基之化合物。若式itR4為稀丙基氧之 化合物、經習知之不對稱二經基化條件處理時，可產U⑼ 疋I·生元醇其中r為（2,3_二經基丙氧基）取代基。根據本 發明’具經基官能基之對掌性中心之較佳立體組態為為 ，，R，，。 若需要製備式工中“㈤-二經基-丙基诹代基之化合物 時’可使用已知式X中R4為溴之胺基雜芳香系化合物作為起 始物。此反應過程中，漠、取代基可直接轉化成式χ^4為稀 丙基取代基之化合物。可由雜芳香㈣取代基與自商品取 得之烯丙基三_正丁基錫進行_媒介之史迪爾偶合（StiUe coupling)反應來進行此轉化反應。所得式χ*κ4為烯丙基取 代基之化合物可再與式以化合物經由常用之肽偶合法縮 合，形成式I中R4為烯丙基取代基之化合物。進行此反應 時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此 轉化反應。一旦製得式〗其中R4為烯丙基之化合物時，其可 轉化成所需式I中R4為[2(R)，3_二羥基丙基]取代基、 [2(S)，3-二羥基-丙基]取代基或（2，弘二羥基-丙基）取代基之 化合物。烯丙基取代基可進行蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二 羥基化條件處理，產生所需對掌性二元醇。式ItR4為烯丙 基之化合物經習知之蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二羥基化 條件，使用（DHQD)2PHAL處理，產生所需式I中R4為[2(s)，3_
O:\90\90003.DOC -49- 200426139 一經基-丙基]取代基之化合物。另一方面，式〗中尺4為烯丙 基之化合物可經習知之蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二羥基 化條件，使用（DHQhPHAL處理，產生所需式工中R4為 [2(R)，3-二羥基_丙基]取代基之化合物。若式itR4為烯丙基 之化合物經習知之不對稱二羥基化條件處理時，可產生式工 消旋性二元醇，其中“為仏弘二羥基_丙基）取代基。根據本 發明，具羥基官能基之對掌性中心之較佳立體組態為為 ” R”。 若需要製備式〗中！14為（1，2•二羥基-乙基）取代基之化合物 打，亦可使用已知式X中R4為溴之胺基雜芳香系化合物作為 起始物。此反應過程中，溴取代基可直接轉化成式X*R4 為乙烯基取代基之化合物。可由雜芳香系溴取代基與自商 口口取得之乙烯基二-正丁基錫進行把所媒介之史迪爾偶合 (Stille coupling)反應來進行此轉化反應。所得式又中尺4為 乙烯基取代基之化合物可再與式Ιχ化合物經由常用之肽偶 合法縮合，形成式I中R4為乙烯基取代基之化合物。進行此 反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進 行此轉化反應。一旦製得式〗其中R4為乙烯基之化合物時， 其可轉化成所需式I中R4為[1(r)，2-二羥基·乙基]取代基、 [1(S)，2-二經基-乙基]取代基或（12 —二羥基-乙基）取代基之 化合物。乙烯基取代基可進行蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二 沒基化條件處理，產生所需對掌性二元醇。式I中R4為乙烯 基之化合物經習知之蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二羥基化 條件，使用（DHQDhPHAL處理，產生所需式！中R4為[1(R)，2_
O:\90\90003.DOC -50- 200426139 一經基-乙基]取代基之化合物。另一方面，式ItR4為乙烯 基之化a物可經習知之蕭普勒斯（Sharpiess)不對稱二羥基 化條件，使用（DHQhPHAL處理，產生所需式Ϊ中R4為 [1(S)，2-二羥基-乙基]取代基之化合物。若式1中&4為乙烯基
之化5物經習知之不對稱二經基化條件處理時，可產生式I 消旋性二元醇，其中！^為（1，2_二羥基_乙基）取代基。根據本 發明，具羥基官能基之對掌性中心之較佳立體組態為為 ，’S，，。 若需要製備式I中R4為（1,2-二羥基-2-甲基-丙基）取代基 之化合物時，亦可使用已知式X中R4為溴之胺基雜芳香系化 合物作為起始物。此反應過程中，溴取代基可直接轉化成 式X中R為異丁烯基取代基之化合物。可由雜芳香系溴取代 基與自商品取得之異丁烯基三-正丁基錫進行鈀所媒介之 史迪爾偶合（Stille coupling)反應來進行此轉化反應。所得 式X中R4為異丁烯基取代基之化合物可再與式以化合物經 由常用之肽偶合法縮合，形成SitR4為異丁烯基取代基之 化合物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之 方法均可用於進行此轉化反應。一旦製得式I其中R4為異丁 烯基之化合物時，其可轉化成所需式1中以4為[1(11)，孓二經基 -2-甲基-丙基]取代基、[i(S)，2-二羥基-2-甲基-丙基]取代基 或（1，2-二經基-2-曱基-丙基）取代基之化合物。異丁烯基取 代基可進行蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二羥基化條件處 理’產生所需對掌性二元醇。式I中R4為異丁烯基之化合物 經習知之蕭普勒斯（Sharpless)不對稱二經基化條件，使用 O:\90\90003.DOC -51 - 200426139 (DHQD)2PHAL處理，產生所需式1中114為[1(1^，2-二羥基_2_ 曱基-丙基]取代基之化合物。另一方面，式I中R4為異丁烯 基之化曰物可經習知之蕭普勒斯（SharpleSS)不對稱二經基 化條件’使用（DHQ)2PtIAL處理，產生所需式I中R4為 [1(S)，2·二羥基_2_甲基-丙基]取代基之化合物。若式1中汉4 為異丁烯基之化合物經習知之不對稱二羥基化條件處理 呀可產生式I消旋性二元醇，其中R4為（1，2-二經基-2-甲基 _丙基）取代基。根據本發明，具羥基官能基之對掌性中心之 較佳立體組態為為"s，，。 若需要製備式X中R4為-NHCH2CH2〇CH3(2-甲氧基-乙基 胺基）取代基或式中R4為_〇CH2CH2〇CH3(2_甲氧基_乙氧基） 取代基之胺基雜芳香系化合物時，可使用下列已知之雜芳 香系化合物作為起始物：（丨）式又中，若¥=(：：11時，可使用自 商品取得之5-溴-2·硝基吡啶作為起始物；與（2)式又中，若 Y=N時，則可使用已知2_溴_5_硝基吡畊（其可依據
Tetrahedron 1988, 44, 2977_2983製備）作為起始物。此反應 過程中，溴取代基可直接轉化成式xtR4為（2_甲氧基_乙基 胺基）取代基或式中R4為（2_甲氧基_乙氧基）取代基之化合 物。任何常用於分別使用2_甲氧基乙胺或甲氧基乙醇親核 性置換芳香系溴取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 一旦製得5_[2_甲氧基·乙基胺基]·孓硝基_雜芳香系化^物 與5-[2-甲氧基_乙氧基]_2_硝基_雜芳香系化合物時，硝基取 代基可轉化成式X胺基雜芳香系化合物，其中R4為所需之 (2-甲氧基-乙基胺基）取代基或所需之（2_甲氧基_乙氧基）取 O:\90\90003.DOC -52- 200426139 代基。任何常用於還原硝基取代基形成胺基取代基之方法 均可用於進行此轉化反應。此等式X中R4為 _NHCH2CH2〇CH3取代基或式中以為_〇CH2CH2〇CH3取代基 之化合物再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，分別 形成式I中R4為_NHCH2CH2〇CH3取代基或式中R4為 -OCI^CI^OCH3取代基之所需化合物。進行此反應時，任何 常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反 應。 若需要製備式I中R4g _NHCH2CH2〇H(2_羥基乙基胺基） 取代基或式中R4為-OCH2CH2〇H(2-羥基-乙氧基）取代基之 化合物時，可使用下列已知之雜芳香系化合物作為起始 物：（1)式X中，若Y=CH時，可使用自商品取得之5•溴_2_ 硝基吼啶作為起始物；與（2)式X中，若γ=Ν時，則可使用 已知2-溴-5-硝基吡畊作為起始物。此反應過程中，溴取代 基可直接轉化成式X中R4為[2-(四氫。比喃基氧> 乙基胺基] 取代基或式中R4為[2-(四氫吼喃-2 -基氧）·乙氧基]取代基之 化合物。任何常用於分別使用已知之2-四氫吡喃基氧- 乙胺（J· Med. Chem· 1999, 42, 1587-1603)或自商品取得之 2-(2-羥基乙氧基）四氫吼喃親核性置換芳香系漠取代基之 方法均可用於進行此轉化反應。一旦製得5_[2_(四氫吡喃_2_ 基氧）-乙基胺基]-2-硝基-雜芳香系化合物與5_[2_(四氫^比喊 -2-基氧）-乙氧基]-2-确基-雜芳香系化合物時，石肖基取代基 可轉化成式X胺基雜芳香系化合物，其中R4為[2_(四氫^比喃 -2-基氧）-乙基胺基]取代基或[2-(四氫。比喃_2_基氧）_乙氧美] O:\90\90003.DOC -53- 200426139 取代基。任何常用於還原硝基取代基形成胺基取代基之方 法均可用於進行此轉化反應。此等式X中R4為[2_(四氫吡喃 -2-基氧）_乙基胺基]取代基或式中R4為[2-(四氫吼喃-2-基 氧）-乙氧基]取代基之化合物可再與式IX化合物經由常用之 肽偶合法縮合，分別形成式為[2_(四氫吡喃_2•基氧）_ 乙基胺基]取代基或式中R4為[2-(四氫吼喃-2_基氧）_乙氧基] 取代基之所需化合物。進行此反應時，任何常用於縮合一 級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。一旦製得式工 中R為[2-(四氫咐*喃·2_基氧）-乙基胺基]取代基或式中R4為 [2-(四氫π比喃_2_基氧）_乙氧基]取代基之化合物時，其可轉 化成式I中R4為-NHCH2CH2〇H(2_羥基乙基胺基）取代基或 式中R4為-OCH2CH2〇H(2-羥基-乙氧基）取代基之所需化合 物時。任何常用於脫除四氫吡喃基醚之保護基形成經基之 方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式X中R4為甲磺醯基胺基取代基之胺基雜芳 香系化合物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始 物·（1)式X中，若Y=CH時，則可使用自商品取得之5_溴_2_ 硝基吡啶作為起始物；與（2)式X中，若y=n時，則可使用 已知2-溴-5-硝基吼畊作為起始物。此反應過程中，溴取代 基可直接轉化成式X中R4為曱磺醯基胺基取代基之化合 物。任何常用於使用曱磺醯胺置換芳香系溴取代基之方法 均可用於進行此轉化反應。一旦製得5_[甲磺醯基胺基]_2_ 硝基-雜芳香系化合物時，硝基取代基即可轉化成式χ胺基 雜芳香系化合物，其中R4為所需之甲磺醯基胺基取代基。 O:\90\90003.DOC -54- 200426139 任何常用於還原硝基取代基形成胺基取代基之方法均可用 ;進行此轉化反應。此等式X中R4為甲石黃醯基胺基之化合物 可再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成式ltR4 為甲磺醯基胺基取代基之化合物。進行此反應時，任何常 用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式X中R4為二甲基胺基之胺基雜芳香系化合 物呀，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始物：（1)式 X中，若Y=CH時，則可使用自商品取得之5_溴_2•硝基吡啶 作為起始物；與（2)式X中，若Y=N時，則可使用已知2_溴巧_ 硝基吼畊作為起始物。此反應過程中，溴取代基可直接轉 化成式X中R4為二甲基胺基之化合物。任何常用於使用二甲 基胺親核性置換芳香系溴取代基之方法均可用於進行此轉 化反應。一旦製得5_[二甲基胺基]-2_硝基_雜芳香系化合物 時，硝基取代基可轉化成式Χ中R4為二甲基胺基之雜芳香 胺。任何常用於還原硝基取代基形成胺基取代基之方法均 可用於進行此轉化反應。此等式又中以4為二甲基胺基之化合 物可再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成式1; R4為二甲基胺基之化合物。進行此反應時，任何常用於縮 合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式X中R4為（二甲基胺基）甲基之胺基雜芳香 系化合物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始 物··（1)式X中，若Y=CH時，則可使用已知5_甲基吡啶_二 魏酸作為起始物；與（2)式X中，若Y=n時，則可使用自商 品取得之5-甲基吡啡-2-羧酸作為起始物。製備式又中汉4為
O:\90\90003.DOC -55- 200426139 (二甲基胺基）甲基之反應過程中，羧酸可轉化成相應之甲 醋。任何常用於轉化羧酸形成羧酸甲酯之酯化法均可用於 進行此轉化反應。5-(甲基）雜芳香系-2-羧酸甲酯可再溴化 成5-(>臭甲基）雜^•香糸-2-叛酸曱酉旨。任何常用於苯甲美、、臭 化反應之方法均可用於進行此轉化反應。所得溴甲基取代 基可再轉化成相應（二甲基胺基）甲基取代基。此反應中，任 何常用於使用二甲基胺親核性置換苯甲基溴之方法均可用 於進行此轉化反應。所得5-[(二甲基胺基）甲基]雜芳香系_2_ 缓酸甲酯可再轉化成相應之羧酸。任何常用於水解羧酸醋 形成羧酸之反應均可用於進行此轉化反應。隨後，使5_[(二 甲基胺基）甲基]雜芳香系-2-羧酸轉化成相應之醯基疊氮化 物。任何常用於轉化羧酸形成醯基疊氮化物之方法均可用 於進行此轉化反應。涉及在苯甲基醇之存在下，使所得之 酿基疊氮化物熱解之庫狄斯重組法（Curtius rearrangement) 可產生式X中R為（二甲基胺基）甲基且其中胺基為受保護 之胺甲酸苯甲酯之化合物。胺甲酸苯甲酯於標準氫化反應 條件下脫除保護基後，可產生所需之式X中R4為（二甲基胺 基）甲基之化合物。所得式X中R4為（二甲基胺基）甲基之化 合物可再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成式工 中R為（一甲基胺基）甲基之化合物。進行此反應時，任何常 用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。 右需要製備式X中R4為2-(二甲基胺基）乙基之胺基雜芳 香系化合物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始 物·（1)式X中，若Y=CH時，則可使用已知5-甲基吡啶-2-
O:\90\90003.DOC -56- 200426139 羧酸作為起始物’·與（2)式乂中， 右Y~N日才，則可使用自商
u甲基酸作為起始物°製備式X中A (-甲基胺基）乙基之反應過程中，叛酸可醋化，同時使用二 甲基甲醯胺二甲基縮醛轉化 付丨。r丞形成n，N_二甲基-乙烯 胺。雜芳香系N，N_二甲基-乙嬌脸跑 τι己婶胺取代基可再還原，產生相 應之雜方香系2-(二甲基胺美、7其兩 τ丞妝基）乙基取代基。任何常用於還原 碳-碳雙鍵形成飽和烴之方法妁 >工及万凌杓可用於進行此轉化反應。 所得5·[2·(二甲基胺基）乙基]雜芳香系领酸甲醋可再轉 化成相應之緩酸。任何常用於水解缓酸醋形成缓酸之反應 均I用於進行此轉化反應。隨後，使5_[(二罗基胺基）乙基] 雜芳香系-2-缓酸轉化成相應之醯基疊氮化物。任何常用於 轉化敌酸形成醯基疊氮化物之方法均可用於進行此轉化反 應。涉及在苯甲基醇之存在下，使所得之酿基疊氮化物熱 解之庫狄斯重組法（CurHus rearrangemen〇可產生式X中r4 為2-(二甲基胺基）乙基且其中胺基為受保護之胺甲酸苯甲 酉曰之化a物。月女甲酸笨甲酯於標準氫化反應條件下脫除保 護基後，可產生所需之式乂中“為孓（二甲基胺基）乙基之胺 基雜芳香系化合物。所得式X中！^為2_(二甲基胺基）乙基之 化合物可再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成 式I中R4為2-(二甲基胺基）乙基之化合物。進行此反應時， 任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化 反應。 若需要製備式I中R4為3-(二甲基胺基）丙基之化合物時， 可使用式I中R4為漠之化合物作為起始物。此反應過程中， O:\90\90003.DOC -57- 200426139 可使用上述已知式Xm臭之化合物與式以化合物經由 常用之肽偶合法縮合，形成式1中R4為溴之化合物。進行此 反應時，任何常用於縮合一級胺與瘦酸之方法均可用於進 行此轉化反應。-旦製得式ItR4為溴之化合物時，漠取代 基可再轉化成式I中R4為3_(二甲基胺基丙快取代基。任 何常用於使用芳基演催化性取代卜二甲基胺基丄丙快之块 系氫之方法如··索諾加喜（s〇n〇gashira)反應，均可用於進 行此轉化反應反應。一旦製得式1中114為3_(二甲基胺基 >卜 丙炔之化合物時，其可轉化成所需式I中R4為3-(二甲基胺基） 丙基之化合物。雜芳香系3_(二甲基胺基分卜丙炔取代基可還 原成相應之雜芳香系3_(二甲基胺基）丙基取代基。任何常用 於還原炔形成飽和烴之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式式I中R4為甲醯基取代基之化合物時，可使 用上述式I中R為7臭之化合物作為起始物。一旦製得式I中 R4為溴之化合物時，溴取代基可再轉化成式ItR4為甲醯基 取代基之化合物。任何常用於使芳基溴進行羰基化之反應 均可用於進行此轉化反應。 右需要製備式I中R4為相應於_CH(〇H)-R7之二級醇取代 基且R為低奴數燒基之化合物時，可使用上述式I中R4為甲 酿基取代基之化合物作為起始物。此反應過程中，甲醯基 取代基可直接轉化成式I中R4為相應於-CH(OH)-R7之二級 醇取代基且R為低碳數烧基之化合物。任何常用於轉化酸 形成二級醇之方法，如··格林納（Grignard)反應均可用於進 行此轉化反應。
O:\90\90003.DOC -58- 200426139 一旦製付式1中r4為-CH(〇H)-R7a R7為低碳數烷基之化 合物時，言亥二級醇取代基可轉化成戶斤f以中Μ為_c(=〇)_ R且R為低碳數烷基之化合物。任何常用於氧化醇取代基 形成綱取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 人一 ^製得式I中R4為-C(=0)HR"為低碳數烧基之化 百物守"亥酮取代基可轉化成所需式I中R4為-C(=NOH)-R10 R為低奴數烷基之化合物。任何常用於轉形酮取代基形 成肟取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 另方面，若需要製備式I中R4為相應於—(^ΐι(ΟΗ)-ΙΙ7之偕 醇腈取代基且R7為氰基之化合物時，亦可使用上述式工中r4 為甲基取代基之化合物作為起始物。此反應過程中，甲 醯基取代基可直接轉化成式R4為相應於_CH(〇h)_r7之 仏醇腈取代基且R7為氰基之化合物。任何常用於轉化醛取 代基形成偕醇腈取代基之方法均可用於進行此轉化反應。 一旦製得式I中R4為偕醇腈之化合物時，該氰基取代基即可 轉化成式I中R4為·〇Η(ΟΗ)_κ7且&7為_c(=〇)NH2之化合物。 任何常用於水解腈形成醯胺之方法均可用於進行此轉化反 應。
若需要製備式I中R4為（2,4-二氧代-噻唑啶_5_基甲基）取 代基之化合物時，可使用上述式I中R4為曱醯基取代基之化 合物作為起始物。反應過程中甲醯基取代基可與2,4_嘍唑啶 二嗣反應，產生相應之式工中“為（2,4_二氧代亞嘧唑啶_5-基甲基）取代基之化合物（j. Med. Chem. 1998，41， 1619-1630 ; PCT Inti. ΑΡΡ1· 9743283, 20 Ν0ν· 1997)。式I
O:\90\90003.DOC -59- 200426139 中R4為（2,4-二氧代-亞嘍唑啶_5_基甲基）取代基之化合物可 使用2,6-二甲基-l，4-二氫-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯與矽膠， 於甲苯中還原碳-碳雙鍵，轉化成所需之式I中r4為（2,4_二氧 代-嘧唑啶-5-基甲基）取代基之化合物。 若需要製備式I中R4為（2,5-二氧代-咪唑啶_5_基甲基）取 代基之化合物時，亦可使用式I中R4為甲醯基取代基之化合 物作為起始物。此反應過程中，甲醯基取代基可與乙内醯 脲反應，產生相應之式I化合物，其中R4為（2,5_二氧代-亞咪 口坐口定 _5·基甲基）取代基（Egyptian Journal of Chemistry 1987, 30’ 281-294)。式I中r4為（2,5·二氧代-亞咪唾咬_4-基甲基） 取代基之化合物可經催化性氫化碳_碳雙，再轉化成所需式 I中R4為（2,5-二氧代-咪唑啶-4-基甲基）取代基之化合物。 若需要製備式I中R4為甲基乙内醯脲取代基之化合物 時，可使用式X中R4為溴之已知胺基雜芳香系化合物作為 起始物（若Y=CH時，則式X化合物為可自商品取得之2_胺基 -5-溴吡啶；若Y=N時，則式X化合物為已知之孓胺基_5_溴 吡畊）。此反應過程中，胺基可採用任何常用於保護胺基之 基團保護，其可裂解產生游離胺基，較佳基團為三甲基乙 醯基胺基保絲。-旦㈣胺錢，絲代基即可直接轉 化成式X中R4為乙醯基取代基之化合物，其中胺基呈三甲基 乙醯基醯胺加以保護。可由雜料㈣取代基與自商品取 得之卜乙氧乙稀基三正丁基錫進行_媒介之史迪爾偶合 ⑻iUe _PHng)反應，然後進行酸水解中間物乙基稀醇 喊，來進行此轉化反應（Synthesis 1997, 1446-1450)。隨後，
O:\90\90003.DOC -60- 200426139 式X中R4為乙醯基取代基之化合物且其中胺基呈三甲基乙 醯基醯胺加以保護之化合物可採用布希_柏格 (Bucherer-Bergs)反應條件轉化成式χ中r4為甲基乙内醯脲 取代基且其中胺基呈三甲基乙醯基醯胺加以保護之化合物 (Bioorg. Med· Chem，Lett· 2001，11(6)，777_78〇)。三甲:乙 醯基醯胺於標準鹼性條件下脫除保護基後，可產生所需式X 中4R4為甲基乙内醯脲之胺基雜芳香系化合物。所得式对 R為甲基乙内醯脲之化合物可再與式汊化合物經由常用之 肽偶合法縮合，形成式1中r4為甲基乙内醯脲取代基之所需 化合物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之 方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式X化合物，其中R4為利用一個環碳原子連接 。比唆或❸井環之5_位置之未取代或單取代之5或6員雜芳香 環，該5或6員雜芳香環含有一個選自··硫、氧或氮中之雜 原子，该經單取代之雜芳香環係於除了該連接碳原子以外 之位置上經選自下列各物組成之群中之取代基單取代：氰 基、虱、漠’、硝基、胺基、甲基、甲氧基或羥基時，可使 用已知式X中R4為漠之胺基雜芳香系化合物作為起始物（若 Y+ CHk，則式乂化合物為自商品取得之）·胺基巧-溴吡啶； 右Y N%，則式又化合物為已知之2_胺基_5_溴吡畊）。此反 應過程中，漠取代基可直接轉化成式xtR4為上述未取代或 =取代之5或6員雜芳香環之化合物。任何常用独所媒 介芳香系溴取代基與雜芳香系二⑹朋酸之偶合反應之方法 (如：鈐木（Suzuld)偶合反應）或與雜芳香系錫烷試劑反應之
O:\90\90003.DOC -61 - 200426139 方法（如·史迪爾偶合（Stille)偶合反應）均可用於進行此轉化 =應。所得式X中R4為戶斤需未取代或經單取代之_員雜芳 香裱之化合物即可用於與式Ιχ化合物經由常用之肽偶合法 縮合，形成所需之式！化合物，其式ItR4為利用一個環碳原 子連接吡啶或呲畊環之5_位置之所需未取代或單取代之5 或6員雜芳香環，該5或6員雜芳香環含有一個選自：硫、氧 或氮中之雜原子；該經單取代之雜芳香環係於除了該連接 反原子以外之位置上經選自下列各物組成之群中之取代基 單取代·氰基、氯、溴、硝基、胺基、甲基、甲氧基或羥 基。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法 均可用於進行此轉化反應。另一方面，若需要製備幻中^ 為利用一個環碳原子連接且含有一個選自：硫、氧或氮中 之雜原子之9或1〇員雙環系雜芳香環時，此等化合物可依據 述反應過程，使用所需稠合雜芳香系二羥硼酸或稠合雜 芳香系錫烷試劑製備。 若需要製備式X胺基雜芳香系化合物，式中r4為利用一個 環碳原子連接吼m井環之5_位置之未取代或單取代之 芳基環，該芳基含有6個碳原子；該單取代之芳基環於除了 邊連接碳原子以外之位置上經選自下列各物組成之群中之 取代基單取代.氰基、氯、漠、硝，基、胺基、甲基、甲氧 基或經基時’可使用上述已知式mr4為演之胺基雜芳香系 化合物作為起始物。此反應過程中，溴取代基可直接轉化 成式X中R4為上述未取代或經單取代之芳基環之化合物。任 何常用於把所媒介芳香系溴取代基與雜芳香系二經删酸之
O:\90\90003.DOC -62- 200426139 偶合反應（如：鈐木（Suzuki)偶合反應）之方法均可用於進行 此轉化反應。所得式X中R4為所需未取代或經單取代之芳基 環之化合物即可用於與式⑻匕合物經由常用之肤偶合法縮 合，形成式I中R4為未取代或經單取代之芳基環之所需化合 物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法 均可用於進行此轉化反應。一旦製得式j化合物，其中“為 利用一個環碳原子連接吡啶或吡啡環之5_位置之單取代之 芳基環，該芳基環含有6個碳原子；該單取代之芳基環於除 了該連接碳原子以外之位置上經硝基取代時，此等具硝基 取代基之化合物可再轉化成相應之胺基取代基。任何常用 於還原硝基形成胺基之方法均可用於進行此轉化反應。另 一方面，一旦製得式]；化合物，其中R4為利用一個環碳原子 連接吼啶或啦畊環之5-位置之單取代之芳基環，該芳基環 含有6個碳原子；該單取代之芳基環於除了該連接碳原子以 外之位置上經甲氧基取代時，此等具甲氧基取代基之化合 物可再轉化成相應之羥基取代基。任何常用於脫除芳香系 甲氧基之甲基形成芳香系羥基之方法均可用於進行此轉化 反應。 若需要製備式X中R4為（四氫-呋喃-2-基）取代基之化合物 日^ ’可使用上述式X中R為溴之已知胺基雜芳香系化合物作 為起始物。此反應過程中，溴取代基可直接轉化成式χ中 R4為（4,5·二氫-呋喃-2-基）取代基之化合物。雜芳香系溴取 代基（Syn· Lett· 1995, 1227-1228)使用已知三丁 基（4 5· -氮 -2-σ夫喃基）錫烧（WO 01/62233)進行絶所媒介之史迪爾偶合 O:\90\90003.DOC -63- 200426139 反應均可用於進行此轉化反應。所得式xfR4為（4,5-二氫_ 咬4喃-2-基）取代基之胺基雜芳香系化合物可轉&成式乂中 R4為（四氫-呋喃-2-基）取代基之胺基雜芳香系化合物。任何 常用於還原碳-碳雙鍵形成飽和烴之方法均可用於進行此 轉化反應。一旦製得式又中尺4為（四氫_呋喃_2_基）取代基之 胺基雜芳香“合物時，其可與式Ιχ化合物經由常用之肤 偶合法縮合’形成式丨中尺4為（四氫-呋脅_2_基）取代基之所需 化合物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之 方法均可用於進行此轉化反應。 右需要製備式X中R4為（5,6-二氫_4Η-口比α南-2-基）取代基之 胺基雜芳香系化合物時，亦可使用上述式χ中r4為溴之已知 胺基雜芳香系化合物作為起始物。此反應過程中，溴取代 基可直接轉化成式X中R4為（5,6·二氫_4Η·〇比喃七基）取代基 之化合物。雜芳香系溴取代基使用自商品取得之5,6-二氫 -2-(三丁基錫烧基）_4Η，喃進行之纪所媒介之史迪爾偶合 反應均可用於進行此轉化反應。所得式又中尺4為（5,6-二氫 -4Η-吡喃-2-基）取代基之化合物可再與式ιχ化合物經由常 用之肽偶合法縮合，形成式ItR4為（5,6•二氫_4Η_吡喃-2· 基）取代基之所需化合物。進行此反應時，任何常用於縮合 一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式I中R4為咪唑啉取代基之化合物時，可使用 下列已知雜芳香系化合物作為起始物：（1)式又中，若y=ch 時，則可使用自商品取得之2_胺基·5_氰基D比。定作為起始 物；與⑺式X中，若γ=Ν時，則可使用已知之2_胺基_5_氮 〇:\9〇\9〇〇〇3 _D〇C -64- 200426139 基 σ比呼（其係依據 J· Heterocyclic Chem. 1987? 24(5) 1371-1372製備）作為起始物。此反應過程中，氰基取代基可 直接轉化成式X中R4為咪唑啉取代基之化合物。任何常用於 親核性加成乙二胺至芳香系氰基上之方法均可用於進行此 轉化反應（Bioorg. Med. Chem· 2001，9(3)，585_592)。式 X中 R4為咪唑啉取代基之化合物可再與式ΙΧ化合物經由常用之 肽偶合法縮合，形成式I中R4為咪唑啉取代基之所需化合 物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法 均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式I中R4為相應於_C(=〇)NH-OH之取代基之 化合物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始物： (1)式I中，若Y=CH時，則可使用已知之5_氯-吡啶_2_羧酸甲 酯作為起始物；與（2)SIf，若γ=Ν時，則可使用自商品取 得之5-氣吡畊-2-羧酸甲酯作為起始物。此反應過程中，已 知之5-[氯]雜芳香系-2-羧酸甲酯可轉化成相應之羧酸。使 用碳酸鉀，於水/四氳呋喃中水解羧酸甲酯形成羧酸之反應 不需要置換氯取代基即可完成（Chem.
Pharm. Bull. 1980, 28? 3057-3063)。所得之5_[氯]雜芳香系_2遗酸可再轉化成相應 之第一 丁酯。任何常用於轉化羧酸形成羧酸第三丁酯之酯 化法均可用於進行此轉化反應（Tetrahedmn ι99〇，46, 3019-3028)。5·[氯]雜芳香系_2_緩酸第三丁酯可再使用氟化 銀⑴，於乙腈中轉化成相應之5-[氟]雜芳香系_2_羧酸第三 丁酉旨（J·福.Chem· 1995, 38, 3902-3907)。隨後可使 5-[敦] 雜芳曰系·2·魏I第二丁g旨轉化成式為魏酸第三丁酉旨
O:\90\90003.DOC -65- 200426139 取代基之化合物。任何常用於使用氨親核性置換芳香系氟 基團以產生芳香系胺基之方法均可用於進行此轉化反應。 所知式X中R為羧酸第三丁酯取代基之化合物可再與式ιχ 化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成式j中R4為羧酸第三 丁酯取代基之所需化合物。進行此反應時，任何常用於縮 合一級胺與護酸之方法均可用於進行此轉化反應。一旦製 得式I中R4為羧酸第三丁酯取代基之化合物時，其可轉化成 式I中R4為羧基之化合物。任何常用於酸性水解第三丁酯形 成叛酸之方法均可用於進行此轉化反應。一旦製得式j中R4 為羧基之化合物時，其可轉化成式I中R4為相應於 -C(=0)NH_0H之取代基（羧酸羥基醯胺取代基）之所需化合 物。此反應過程中，任何常用於使魏酸與自商品取得之 0-(第二丁基）經基胺鹽酸鹽反應形成相應之魏酸第三丁氧 基醯胺類似物之方法均可用於進行此轉化反應。所得羧酸 第三丁氧基醯胺類似物可於酸性條件下脫除保護基，產生 式I中R4為相應於-C(=0)NH-0H之取代基（羧酸羥基醯胺取 代基）之所需化合物。 另一方面，若需要製備式I中R4為3_甲基-pjj]呤二唑環 之化合物時，可使用上述式j中R4為羧基取代基之化合物作 為起始物。此反應過程中，式I中R4為羧基取代基之化合物 可轉化成相應之醯基氯。任何常用於轉化羧酸形成醯基氯 之方法均可用於進行此轉化反應。隨後，醯基氯可經乙醯 胺辟處理，產生式I中R4為乙醯胺肟酯取代基之中間化合 物。最後，式I中R4為乙醯胺肟酯取代基之化合物可於加熱
O:\90\90003.DOC -66- 200426139 條件下脫水，產生式ItR、3_曱基_[U，4M二唾環之所需 化合物（J· Med· Chem· 1991，34, 2726-2735)。 而 若需要製備式I中R4為（雙-羥基甲基）甲基取代基之化合 物時，可使用下列已知雜芳香系化合物作為起始物；⑴: X中，若Y=CH時，則可使用自商品取得之5备2_硝基吡1 作為起始物；與（2)式义中，若γ=Ν時，則可使用已知之2_ 漠I硝H井作為起始物。此反應過程中，溴取代基可直 接=化成式X中R4為（丙二酸二縣醋）取代基之化合物。任 何常用於使用丙二酸二烷基酯置換芳香系溴取代基之方法 =可用於進行此轉化反應…旦製得5_(丙二酸二烧基 酉曰）-2-硝基-雜芳香系化合物時，硝基取代基可轉化成式X 中R4為所需（丙二酸二烷基酯）取代基之胺基雜芳香系化合 物。任何常用於還原硝基取代基形成胺基取代基之方法均 可用於進行此轉化反應。此等式X*R4為（丙二酸二烷基酯） 取代基之化合物可再與式IX化合物經由常用之肽偶合法縮 合，形成式I中R4為（丙二酸二烷基酯）取代基之所需化合 物。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法 均可用於進行此轉化反應。一旦製得式IfR4為（丙二酸二烷 基酉θ )取代基之化合物時，該（丙二酸二烷基酯）取代基可再 轉化成式I中R4為（雙羥基甲基）甲基取代基之化合物。任何 常用於還原酯形成醇之方法均可用於進行此轉化反應。 若需要製備式I中R4為（雙羥基甲基）甲氧基取代基之化合 物日守，可使用下歹,j已知雜芳香系化合物作為起始物··⑴式工 中，右Y-CH時，則可使用已知之5_氯-吡啶_2•羧酸甲酯作
O:\90\90003.DOC -67- 200426139 為起始物，與⑺式1中，若Y=N時，則可使用自商品取得之 5氯呢呼-2-緩酸甲酯作為起始物。此反應過程中，已知之 5-[氣]雜芳香系_2_羧酸甲酯可轉化成相應之羧酸。使用碳 酉夂鉀’於纟/四氫吱σ南中水解魏酸甲酉旨形成魏酸之反應不需 要置換氯取代基即可完成（Chem· pharm. Bull. 198〇, 28, 3057-3063)。所得之5_[氯]雜芳香系_2·缓酸可再轉化成相應 之（雙苯甲基氧甲基）甲醋。任何常用於轉化叛酸形成叛酸 -9化法均可用於進行此轉化反應。隨後，所得之5 -[氯] 雜芳香系-2-羧酸（雙_苯甲基氧甲基）甲酯可直接使用丨，弘二 本甲基氧-2-丙醇置換，產生相應之5_[(雙_苯甲基氧甲基） 甲氧基]雜芳香系I魏酸（雙-苯甲基氧甲基）甲酯。任何常用 於使用二級醇親核性置換芳香系氯取代基之方法均可用於 進行此轉化反應。一旦製得完全保護之5_[(雙-苯甲基氧甲 甲氧基]雜芳香系-2邊酸（雙苯甲基氧甲基）甲酯化合物 時，其可轉化成相應之羧酸。任何常用於水解酯形成羧酸 之方法均可用於進行此轉化反應。該5-[(雙_苯甲基氧甲基） 甲氧基]雜芳香系-2-羧酸可再轉化成相應之醯基疊氮化 二物之方法均可用 -存在下，使所得 重組法（Curtius 物。任何常用於轉化羧酸形成醯基疊氮化物之方 於進行此轉化反應。涉及在第三丁基醇之存在下
rearrangement)可產生式又中尺4為（雙-苯甲基氧甲基）甲氧基 物。任何當用於Μ於鉍舱加1“ ^ 且其中胺基氣备仅古雀々吐田；^ _ -___
第三丁 S旨於 弟三丁酯於 中R4為（雙-
O:\90\90003.DOC -68- 200426139 所得式X中以（雙-苯甲基氧甲基）甲氧基之化合物可再盘 化合物經由常用之肽偶合法縮合，形成幻㈣為（雙_ 本曱基氧曱基)曱氧基之化合物。進行此反應時，任何常用 於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進行此轉化反應。苯 甲基醚在標準氫化反應條下脫除保護基後，產生式為 (雙羥基甲基）甲氧基取代基之所需化合物。 … 式I化合物具有一個不對稱碳原子，利用此碳原子連接 -CH2R3基團與醯胺。根據本發明，此碳之較佳立體組離 "R”。 … 若需要製備式I化合物之R異構物或8異構物時，此等化合 物可採用常用之化學方式單離成所需異構物。較佳化學^ 式為使用假麻黃素作為式V苯基乙酸之不對稱烷化法作為 對掌性輔劑（J. Am· Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511)。要形 成所需式IX之R酸時，式V中R2G為低碳數烷硫基與R2為如上 述疋義之化合物使用1R，2R_(_)_假麻黃素作為假麻黃素之 所而對映異構物，先轉化成假麻黃素酸胺。任何常用於轉 化羧酸形成羧醯胺之方法均可用於進行此轉化反應。假麻 黃素醯胺可使用烷基齒化物進行高度非立體選擇性之烷化 反應，產生相應於式IX之α _經取代之酿胺產物。此等含高 量高度非對映異構性醯胺可利用常用於轉化羧醯胺形成羧 酉欠之性水解法轉化成式IX含高量高度對映異構性R羧 酉久，其中R為低碳數烧硫基且r2如上述定義。此等式IX中 R20為低碳數烷硫基與R2如上述定義之R羧酸可轉化成式工 中R Q為低碳數烷硫基與R2如上述定義之R異構物。進行此 O:\90\90003.DOC -69- 200426139 反應時，任何常用於縮合一級胺與羧酸之方法均可用於進 行此轉化反應。一旦製得式〗中R2〇為低碳數烷硫基與R2如上 述疋義之化合物時，其可經氧化法，轉化成相應之式丨中r2〇 為低碳數烷磺醯基與R2如上述定義之R化合物。任何常用於 氧化烷硫基取代基形成相應之砜基之方法均可用於進行此 轉化反應。 另一方面，式IX中R20為低碳數烷硫基與R2如上述定義之 R羧酸可先氧化成式IX中為低碳數烷基磺醯基與R2如上 述定義之R化合物。任何常用於氧化烷硫基取代基形成相應 颯基之方法均可用於進行此轉化反應。此等化合物可再轉 化成相應之式I之R化合物，其中R2〇為低碳數烷基磺醯基與 R2如上述定義。進行此反應時，任何常用於縮合一級胺與 羧酸，不需要消旋化之之方法均可用於進行此轉化反應。 另一種製備式I化合物之尺或3異構物之方法為由式以化 合物與光學活性鹼反應。任何常用之光學活性鹼均可用於 進行此解析反應。較佳光學活性鹼為光學活性胺鹼如： 甲基苯甲基胺、奎寧、去氳松香基胺與甲基萘基胺。任 何常用於使用光學活性有機胺鹼來解析有機酸之技術均可 用於進行此反應。解析步驟中，由式Ιχ化合物與光學活性 鹼，於惰性有機溶劑介質中反應，產生光學活性胺與式以 化合物之R及S異構物之鹽類。形成此等鹽類時，溫度與壓 力並不重要，鹽可於室溫及常壓下形成。尺與8鹽可利用任 何常用之方法分離，如：分段結晶法。結晶後，各鹽可經 由酸水解轉化成各11與8組態之式1}(化合物。較佳酸為稀釋
O:\90\90003.DOC -70- 200426139 之酸水溶液，亦即約0.00川至21^ 疏私， < ®水，合液，如··硫酸或 |馱水溶液。依此解析方法形 成之式IX之組態用於整個反 應杨中產生所需之幻化合物之邮異構物。 式IX化合物消旋物之解析法 j、、二由形成相應之非對映 異構性酯或醯胺來達成。此箄 非對異構性酯或醯胺可由 =化5物讀酸與對掌性醇或對掌性胺偶合製成。此反 應可使用任何常用於偶合緩酸與醇或胺之方法進行。式IX 化合物之相應非對映異構物 丹便用任何常用之分離方法 为離。所得之純非對映異構 稱性酗或醯胺可再水解形成相應 之、4 R或S異構物。該水解反應 ^ 』便用$用於水解酯或醯 月女’但不會消旋化之已知方 套進仃。最後，R與s異構物之 力離法亦可制酵素㈣旨切法，水解相應於式V職入 物之任何低碳數烧基醋（Tetrahedron Lett 1989 30 7053-7056)，產生相應之對掌性酸與對掌性醋。酯與酸可利 用任何常用於分離酸與醋之方法分離。依此解析方法形成 之式彻之組態用於整個反應過程中產生所需之式工化合物 之R或S異構物。 式！乂化合物之消旋物解析法亦可經由形成相應之非對映 異構性酯或醯胺來達成。此等非對映異構性醋或酿胺可由 式IX化合物之幾酸與對掌性醇或對掌性胺偶合製成。此反 應可使用任何常用於偶合幾酸與醇或胺之方法進行。式以 化合物之相應非對映異構物可再使用任何常用之分離方法 分離。所得之純非對映異構性酯或醯胺可再水解形成相應 之純R或S異構物。該水解反應可使用常用於水解醋或醯
O:\90\90003.DOC -71 - 200426139 胺，但不會消旋化之已知方法進行。最後，尺與8異構物之 刀離法亦可使用酵素性酯水解法，水解相應於式νπι化合 物之任何低碳數烧基酯（Tetrahedr〇n Lett. 1989，3〇, 7053 7056) ’產生相應之對掌性酸與對掌性酯。酯與酸可利 用任何常用於分離酸與酉旨之方法分離。依此解析方法形成 之式VIII之組態用於整個反應過程中產生所需之式工化合物 之R或S異構物。 吴國專利案No. 6,320,050係有關以2,3_二取代之^雜芳 香系丙醯胺作為葡糖激酶活化劑。美國專利案Ν〇· 6,32〇,〇50之揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。本 叙月式I中g此基之取代基定義如本文中說明。 本文實例中所出示所有本發明化合物均可在生物活性實 例A之活體外方法中活化葡糖激酶。依此方式，可提高葡萄 糖代謝作用流*，增加分泌胰島素。因此，式工化合物為適 用於增加分泌胰島之葡糖激酶活化劑。 依據生物活性實例B’下列化合物當經口投藥時，在兩個 連續分析時間點上降低血糖之結果，相較於媒劑組具有統 計上顯著性（p S 0.05)。 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基羥基胺 甲醯亞胺基）-咄畊_2_基]_丙醯胺； 3-環戊基-2(R)-N-I>(N-羥基胺甲醯亞胺基）· σ比畊·2_ 基]-2-(4-甲磺醯基_苯基丙醯胺； 2(R)-(3-氯_4_甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_义（5_甲硫烷基_ °比_ - 2 -基）-丙酿胺；
O:\90\90003.DOC -72- 200426139 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5-(2•羥基-乙 硫烷基）-吡畊-2-基]-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲亞磺醯 基-u比呼-2 -基）-丙酿胺， 2(R)-(3·氯-4_甲石黃酸基苯基）-3-¾戊基基-丙 -1 -快基）_ °比井-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3_氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-環戊基-N_[5-(3-二甲基 胺基-丙_ 1 _快基）-°比呼-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N_(5-甲磺醯基 胺基-吡啶-2_基）_丙醯胺； 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3· ί哀戍基-N-(5 -二甲基胺 基-α比ϋ定-2 -基）·丙酿胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基_苯基）-3-環戍基-Ν-(5-二甲基胺 基比畊-2-基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-二甲基 胺基-丙基）-ϋ比命-2 -基]-丙酿胺， Ν-[5-(5-胺基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-比畊-2-基]-2(R)-(3-氯 -4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺； 2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-N-(5-甲醯基-批畊 -2 -基）-丙酿胺， 2-(3 -氣-4-曱石黃酿基-本基）-3-壞戍基-N-[5-(2,4 -二氧代-口塞嗤°定-5 -基曱基）-°比啡-2 -基]-丙酿胺， 2 (R)-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-3-¾戍基-N_(5-二甲氧基 曱基-。井-2 -基）-丙酿胺， O:\90\90003.DOC -73- 200426139 N-(5-乙醯基-u比畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環 戊基-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基>N_[5气氰基_羥基一甲基吨 _-2 -基]-3 -環戊基-丙酿胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基-N_[5_(1_(Z)_羥基 亞胺基-乙基）-π比畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）_3_環戊基 _n_[5_(1(s)，2_: 經基-乙基比呼_2_基]-丙醯胺；與 2(R)-(3·氯-4·甲續醯基_苯基）_3_環戊基善[5-(1⑻,2_二 羥基·2-甲基·丙基）-吡畊_2-基]_丙醯胺。 依據其活化葡糖激酶之能力，上述化合物可用為治療 II型糖尿病之醫藥。因此，如上述，含有化合物之醫藥 及製備此等醫藥之方法亦為本發明另一方面，t亥方法包含 種或夕種式I化合物若需要時，與一種或多種具醫療價 值之物質製成蓋倫投藥劑型，例如··組合式工化合物與醫藥 上可接受之載劑與/或辅劑。 t發明包括醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可 人之孤類’與醫藥上可接受之載劑。本發明較佳醫藥组 4包含具有較佳葡糖激酶活化劑活體内活性之上述化合 物或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明醫藥組合物 ^、 、、二口投樂，例如··呈錠劑、包衣錠 片J 糖衣錠、硬性或日日_ ^ 直亦^ ^ 一 月膠囊、溶液、乳液或懸浮液。 八’、可！直腸投藥例如··呈 ^ Μ , J 1式，局部投藥或經皮膚 例如：使用油膏、# 礼相/旋膠或溶液；或非經腸式
O:\90\90003.DOC -74- 200426139 杈藥，例如：經靜脈内、肌内、皮下、鞘内、或穿皮式， :例如· >主射液投藥。此外，可於舌下投藥或以氣霧劑 投藥，例如：呈噴液型式。 t月包含式I化合物與/或其鹽類之醫藥組合物可依相 關技藝已知之方式製造，例如：習知之混合、包膠、溶解、 口 ^ 、包埋、包糖衣或冷凍乾燥法。此等醫藥製劑 、，、，W療N丨生之無機或有機載劑調配。可使用乳糖、玉 米:米刀或其何生物、滑石、硬脂酸或其鹽類作為鍵劑、包 ^ 1冑衣錠與硬性明夥囊之載劑。適合軟性明膠囊之 r ^括例如.植物油、€類與脂肪、半固體或液態多元 使用IS依活性物質之性質而定’軟性明膠囊通常不需 载.此時，仍應視軟性明膠囊包含醫藥上可接受之 適合製造溶液與糖漿之_為水、 轉化糖與葡萄糖、適合注射 ，:糖 甘油、植物油、鱗㈣界…：為水，、多讀、 妒々麻几 一，活性蜊。適合栓劑之载劑為天 。或更化油類、蠟類、脂肪與半液態多元醇。 醫藥製劑亦可包含㈣劑、溶解劑、 乳化劑、甜味劑、著色劑、 緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。如 之孤類 醫療價值之物質，包括弋以卜人％ -亦可包含其他有 、G祜式1化合物以外之並他、王从4、ν 根據本發明化合物之醫 "1成为。 肥胖與/或π型糖尿病之用量。醫藥 了有^療 此相關技藝之人士之能力r >里之決定方法係習 藥有效量可在相當二 交化且可依相關技藝已知之
O:\90\90003.DOC -75- 200426139 方式心。此等劑量隨各特定病例之個別需求調整，包括 、:投與：特定化合物(群)、投藥賴、所治療之病症、及所 /口療之患者。一般而言，若口服或非經腸式投藥給體重約 7〇 Kg之成人k，其每日劑量為約⑽叫至約邮應即 適田4每曰劑1可呈單一劑量或呈分割之小劑量投藥， 或非經腸式投藥，其可呈連續輸液投藥。 車乂 ^土使用型式為經靜脈内、肌内或口服投藥法，最佳為 口服投藥法。 、，本發明將可藉由下列實例進一步了帛，其係供說明用， 亚無意限制下文中申請專利範圍所界定之範圍。 實例1 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基_苯基卜3_環戊基4_[5_(1^_羥基胺甲 醯亞胺基）_吡畊-2-基】-丙醯胺
HO，·、 取含三苯基膦（28.80克，109.8毫莫耳）與咪唑（14·9克， 219.6¾莫耳）之二氯甲烷（16〇毫升）溶液冷卻至〇艺，然後慢 使用碘（27.87克，109.8毫莫耳）處理。反應混合物經滴加 含環戊基甲醇（10.00克，99.8毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升） 溶液處理。使所得之反應混合物回升至25它，並攪拌4小 時。反應混合物加水稀釋（50毫升），反應混合物再經二氯曱 烷（3 X 20毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾， nh2 O:\90\90003.DOC -76- 200426139 於25t下真空濃縮。所得之固體經戊烷洗滌(4χ5〇毫升)與 經石夕膠填料過濾。濾液於25tT真空濃縮，產生磁甲基環 戊烧（18.48克，8,之透明無色液體·以视⑽油計算值 C6H11I(M+) 209.9906，實測值 2〇9 9911。 取含三氯化即4.9克，412毫莫耳）之氯仿⑽毫升）溶液 ，氬蒙氣下冷卻至〇°C，然後滴加含氯氧代乙酸甲I旨（24.3 笔升，264毫莫耳）之氯仿（18〇毫升）溶液。反應混合物於〇 C下攪拌30分鐘，然後滴加含2_氯硫代苯甲醚（39.4克，247 毫莫耳）之氯仿（180毫升）溶液處理，反應混合物轉呈紅色。 使戶轉之反應混合物回升至25t，㈣4小時。反應混合物 fet更倒至冰上（700毫升）。所得黃色混合物擾掉15分鐘，然 後氏鹽過濾去除鋁鹽。濾液經二氣甲烷萃取(3 X 5〇毫 升）口併之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1 x 50毫 升）。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮，產生（3-氣-4-甲石瓜烧基-苯基）-氧代-乙酸甲酉旨（36·4克，6〇%)之淺黃色油狀 物· EI-HRMS m/e計算值 CigH9C1〇3S (Μ+) 243 9961，實測 值 243.9958 〇 取s (3-氣-4_曱硫烷基·苯基）_氧代_乙酸甲酯（61·7克，252 笔莫耳）之甲苯（120毫升）溶液於5(rc下加熱。此加熱之溶 液Ik後經3M氫氧化鈉水溶液（1〇5毫升，313毫莫耳）經由滴 加漏斗滴加處理，小心保持溫度在6〇t以下。添加完畢後， 反應混合物於5〇它下再攪拌1.5小時，此期間有黃色沉澱開 始形成。之後，停止加熱，此溫熱溶液經濃鹽酸（1〇 6毫升， 290¾莫耳）滴加處理。所得之反應混合物冷卻至25它，然
O:\90\90003.DOC -77- 200426139 後於25 C下攪拌16小時。濾出固體，以水（5〇毫升）與甲苯（5〇 毫升）洗滌。固體經抽吸乾燥1小時，然後於高度真空乾燥 器乾爍，產生（3-氯-4-甲硫烷基-苯基）_氧代-乙酸（57.22克， 98%)之白色固體·· mp 166。〇 (分解）；FAB_HRMS m/e計算值 C9H7C1〇3S(M+Na)+252.9702，實測值252.9700。 在加裝機械攪拌器之反應燒瓶中添加肼水合物（8·5毫 升，273¾莫耳）。此肼水合物冷卻至_5〇。〇，然後以一次全 量（3-氯-4-甲硫烷基·苯基）_氧代_乙酸（12·6克，54·6毫莫耳） 處理。放熱^反應造成溫度上升。所#之白色乳狀混合物加 熱至80 C。到達80°C時，除去加熱器，反應混合物經一次 全量氫氧化鉀（2.09克，31.7毫莫耳）處理。出現放熱反應。 反應於25°C下攪拌至反應溫度冷卻回到8〇χ：為止。此時， 再加-份氫氧化鉀(2·09克，31·7毫莫耳)。再度出現放熱反 應，使所得之反應混合物冷卻至8(rc。一旦達8〇它時，即 再加第三份氫氧化鉀(2·〇9克，3"毫莫耳)至反應混合物 中再度出現放熱反應，使所得之反應混合物冷卻至8〇它 後，再加第四份氫氧化卸（2·09克，31·7毫莫耳）。此時，增 加加熱器，反應混合物K10(rc下加熱16小時。所得均勻反 應混合物冷卻至坑’然後加水〇2毫升）稀釋。反應混合物 然後移至分離漏斗，再以水〇2毫升）與乙醚（4〇毫升）潤 洗刀層，水層經移至燒瓿中。有機層經水^ X ^毫升）萃 取。合併水層，經庚烧（20毫升）處理，激烈攪拌所得反岸混 合物。此授拌之溶液隨後以3〇分鐘時間滴加濃鹽酸⑶毫升） 處理’同時使用冰浴冷卻，保持溫度在5〇UT。有混濁
O:\90\90003.DOC -78- 200426139 之懸汁液形成，此懸浮液於25t：下攪拌3小時。過濾收集所 形成之固體，依序以請鹽酸水溶液（2χ6毫升）、庚烷（ΐχ 12 毫升）與庚烷/乙醚溶液（15毫升，4 :丨）洗滌。所得之固體於 回度真空下乾燥，產生（3_氯_4_甲硫烷基-苯基 > 乙酸（1〇48 克，89%)之灰白色固體·· mp 1〇5 6_1〇8代；ei_hrms 计异值〇9119€：1〇28(]\4+)216.0012，實測值216.0022。 取含（3-氯-4-曱硫烷基-苯基）_乙酸（1〇·48克，48·4毫莫耳） 與碳酸鉀（20.1克，145_1毫莫耳）之丙酮（65毫升）混合物冷卻 至_ l〇°C。該淺黃色漿狀物經滴加三甲基乙醯氯（6 25毫升， 50.8毫莫耳）處理，同時保持溫度在_1〇。〇以下。所得反應混 合物在-10°C下攪拌15分鐘，然後使之回升至〇°C，並攪拌 10分鐘。反應混合物再度冷卻至_1(^c，然後以（1R，2R)_(_)_ 假麻黃素（11.99克，72·5毫莫耳）處理，造成放熱。反應混 合物於-10°C下攪拌10分鐘，然後使之回升至25°C，同時攪 拌1小時。之後，薄層層析法顯示反應已完成。然後加水（50 毫升）中止反應混合物之反應，然後以乙酸乙酯（1 X 1 〇〇毫 升）萃取。有機層加水（2 X 40毫升）洗滌。合併水層，再經乙 酸乙酯（2 X 50毫升）回萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水， 過濾與真空濃縮。粗產物自乙酸乙酯（45毫升）與己烷（80毫 升）中再結晶’產生2-(3 -氯-4-甲硫烧基-苯基）-N· [2 (R) -經基 •UR)-甲基-2(R)_苯基-乙基]-N-甲基-乙醯胺（13.75克，78%) 之淺黃色固體：mp 111.5-112.9°C ; FAB-HRMS m/e計算值 Ci9H22ClN02S(M+H)+ 364.1 138，實測值 364.1142。 取含1，1，1，3,3,3_六甲基二矽胺烷（17.9毫升，85毫莫耳）之 O:\90\90003.DOC -79- 200426139 四氫吱口南（90毫升）溶液冷卻至_78t，㈣以2 34m正丁基鐘 之己炫（33.9毫升，79.3毫莫耳）溶液處理。反應混合物於 t：下授拌15分鐘，然後慢慢經含2_(3_氯_4_甲硫燒基_苯 基）-N-[2(R)，基·1(R)_甲基婦)苯基乙基]_n甲基-乙酸 胺（13.75克，37.8毫莫耳）之四氫咬喃（9〇毫升）溶液處理，同 時保持溫度在·651以下。所得之黃撥色反應混合物於^ °C下授拌15分鐘’（然後使之回升至代’同時攪拌2〇分鐘。 反應混合物再冷卻至-78t，然後經含碘甲基環戊烷（ιι 9 克，56.7¾莫耳）之l，3-二甲基_3,4,5,6-四氳_2(间_嘴啶酉同 (9.6¾升，79.3毫莫耳）溶液處理。所得之反應混合物於_78 °C下攪拌30分鐘，然後使之回升至25t，同時攪拌16小時。 反應混合物加乙酸乙酯（200毫升）稀釋，然後以飽和氣化銨 水溶液（1 X 100毫升）洗滌。水層經乙酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃 取。合併之有機層經飽和氣化鈉水溶液G χ 5〇毫升）洗滌， 經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。所得之物質再溶於乙酸 乙酉旨中。此有機相經10%硫酸水溶液（2 X 1 〇〇毫升）與1 碳 酸氫鈉水溶液（2 X 100毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過渡與 真空濃縮。粗產物自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生2(r)_(3_ 氯-4-甲硫烧基-苯基）-3 -環戊基-N-[2(R) -經基_i(r)_甲基 -2(R)-苯基-乙基]-N-曱基-丙醯胺（11·36克，67%)之淺黃色 固體：mp 113.8-117.6 °C ; FAB-HRMS m/e 計算值 C25H32C1N02S(M-H)+ 444.1764，實測值444.1765。 取含2(R)-(3-氯-4-甲硫烧基-苯基）-3-環戊基[2 (R)-輕 基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-曱基-丙酿胺（η·36克， O:\90\90003.DOC -80- 200426139 25.5毫莫耳）之二啰烷（45毫升）溶液經9N硫酸水溶液（28毫 升）處理。所得之反應混合物於105。(：下加熱16小時。反應 w合物使用冰浴冷卻至〇。〇，加水（2〇〇毫升）使產物沉殺。懸 洋液於0°C下攪拌至上澄液先呈混濁，然後轉呈透明與淺黃 色為止。濾、出固體，抽吸乾燥。固體物質溶於熱冰醋酸5 毫升）中’此熱溶液加水（1〇毫升）處理，使開始結晶。使混 合物冷卻至25°C，然後再加水（2〇毫升）。於25°C下攪拌1小 時後’過濾收集固體。固體於高度真空乾燥器中，使用五 氧化磷乾燥’產生2(R)_(3·氯_4-甲硫烷基-苯基）-3_環戊基_ 丙酸（7.46克，98%)之白色固體：mp 116.9-119.2°C ; EI-HRMS m/e計算值 c15H19C1〇2S(M)+ 298.0794，實測值 298.0804。 取S 2 (R) (3 -氣·4_甲硫烧基-苯基）_3 -ί哀戍基丙酸（15.68 克’ 52·5毫莫耳）之曱酸（10毫升）漿狀物冷卻至o°c，然後以 30%過氧化氫水溶液（3〇毫升）處理。使所得溶液回升至25 C ’同時攪拌16小時。加水（12〇毫升）使產物沉澱。濾出固 體’以水洗滌，抽吸乾燥。經急驟層析（默克矽膠（Merck
Silica gel) 60 ’230-400篩目，50/50 己烷/乙酸乙酯加 1〇/〇 乙 酉文）產生-氣-4-甲績酿基-苯基）-3 -環戊基-丙酸 (13.93 克 ’ 80%)之白色固體·· mp 123.9-126.2°C ; FAB-HRMS m/e計算值 Ci5H19C104S(M+H)+33 1.0771，實測值 33 1.0776。 取含2-胺基-5-氰基吼畊（5〇〇·〇毫克，4.162毫莫耳）之1,4-二’烧（8.3毫升）溶液經4-(二甲基胺基）α比啶（305 1毫克， 2.497毫莫耳）、队队^，>^，-四甲基乙二胺（241.8毫克，2.081 爱莫耳）與二碳酸二-第三丁酯（2·9毫升，12·49毫莫耳）處
O:\90\90003.DOC -81 - 200426139 理。於25°C下攪拌反應20小時，然後真空濃縮。進行Bi〇tage 層析法（FLASH 40M，石夕石，10%乙酸乙酯/己烧），產生5_[[雙 [(1，1-二曱基乙氧基）幾基]]胺基]-2-n比呼腈之白色固體： 67-68 °C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 Cl5H2〇N4〇4(M+Na)+ 343.1377，實測值 343.1379 ° 取含5-[[雙[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]]胺基]_2-ΰ比畊腈 (305.7¾克’ 0.954¾莫耳）之一甲亞硬（5.8毫升）溶液經經基 胺鹽酸鹽（333.8毫克，4.804毫莫耳）與六氫吡啶（0·5〇毫升， 5.050毫莫耳）處理。反應於25°C下攪拌50分鐘，然後分溶於 乙酸乙酯（100毫升）與水（50毫升）之間。有機層經水（50毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過遽與 真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，25%乙 酸乙酯/己烷），產生5-[[雙[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]]胺 基]-Ν-羥基-2-吡畊羧亞胺醯胺之白色固體（186·2毫克， 55%)·· mp 185-186°C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 C15H23N505 (Μ+Η) + 354·1772，實測值 354.1775。 取含5_[[雙[(1，1-二甲基乙氧基）幾基;ι]胺基]·Ν_羥基-2_„比 畊羧亞胺醯胺（77.0毫克，0.218毫莫耳）之吡啶（2毫升）溶液 於25C下經氣甲酸9-芴甲酉旨（68.0毫克，0.263毫莫耳）處理。 反應混合物於25 °C下攪拌45分鐘。反應混合物經乙酸乙 醋、水與飽和氯化鈉水溶液稀釋。混合物振盪及分離。水 層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，1/9 至1/1乙酸乙酯/己烷），產生所需5-[[雙[(1，卜二甲基乙氧基） O:\90\90003.DOC -82 - 200426139 羰基]]胺基]-N-[[[(9H-苟-9-基）曱氧基]羰基]氧]·2_ n比畊羧 亞胺醯胺。此物質溶於二氯甲烷（0.5毫升）中。溶液冷卻至〇 °C，然後以三氟乙酸（0.16毫升，2.077毫莫耳）處理，反應 混合物於0°C下攪拌30分鐘，於25°C下攪拌30分鐘。反應混 合物然後再經三氟乙酸（1_0毫升，12.99毫莫耳）處理，於25 °C下攪拌2小時。反應混合物再經三氟乙酸（1〇毫升，12 99 毫莫耳）處理，於25°C下攪拌2小時。反應混合物經二氯甲 烧稀釋’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，經無水硫酸納脫 水，過濾’真空濃縮，然後於高度真空下乾燥，產生5_胺 基-N-[[[(9H-芴-9-基）甲氧基]羰基]氧]_2_吼畊羧亞胺醯胺 (36.7毫克 ’ 44.9%)之白色 HI 體：LRMS C2〇Hi7N5〇3(M+H)+ m/z =376 〇 取含2(R>(3-氯_4_曱磺醯基-苯基）_3-環戊基·丙酸〇4〇 〇 宅克，0.423耄莫耳）之二氣甲烧（2毫升）溶液冷卻至〇。〇，然 後以N，N-二甲基甲醯胺（1滴）處理後，以草醯氣（〇〇8毫升， 0.917毫莫耳）處理。反應混合物於〇它下攪拌3〇分鐘，然後 於25 C下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，產生油狀物。 取含此油狀物之二氣甲烷（2毫升）溶液冷卻至，然後以含 5-月女基-N-[[[(9H- % -9-基）甲氧基]羰基]氧]吡畊羧亞胺醯 月女（210¾克，推异為0.45¾莫耳）與η比π定（〇〇4毫升，〇·495毫 莫耳）之四氫呋喃（2毫升）漿狀物處理後，以四氫呋喃毫升） 潤洗漿狀物至反應混合物中。所得之橙色反應混合物經吼 啶（0.04毫升，0.495毫莫耳）處理，然後於〇它下攪拌3〇分 鐘，然後於25 C下攪拌22小時。反應混合物經乙酸乙酯稀 O:\90\90003.DOC -83- 200426139 釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。進行Biota§e層析法（FLASH 40S，矽石，1/4 至1/1乙酸乙酯/己烷），產生（R)-3-氯_ α -(環戊基甲 基）-N-[2-[[[[[(9H-芴-9-基）甲氧基]羰基]氧]·胺基]亞胺乙 基]-5-"比畊基]-4-(甲基磺醯基）苯乙醯胺（151.9毫克，52.2%) 之灰白色泡沫狀物·· LRMS C35H34C1N506S(M+H)+ m/z=688 〇 取含（R)-3 -氯 α _(環戊基甲基）-N-[2_[[[[[(9H_芴-9-基）甲 氧基]羰基]氧]胺基]亞胺乙基]·5^比畊基]-4-(甲基磺醯基） 苯乙醯胺（130.0毫克，0.1 89毫莫耳）之吡啶（2毫升）溶液經三 乙胺（0.26毫升，1.865毫莫耳）處理，於25°C下攪拌2小時。 反應混合物真空濃縮。殘質經乙酸乙酯稀釋。有機層經〇. 1N 鹽酸水溶液洗滌後，以硫酸銅（II)水溶液洗滌，經無水硫酸 納脫水，過濾，真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S， 矽石2/1乙酸乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N -[5-(N -經基胺甲酿亞胺基）-σ比p井基]-丙 醯胺（42.1毫克，47.8%)之白色固體：mp 117-121 °C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 C2〇H24C1N504S(M+H)+ 466.1311， 實測值466.1302。 實例2 2(R)-(3-氣-4 -甲績醯基-苯基）-3_環戊基-N-[5-(N-經基胺曱 酿亞胺基）-11比咬· 2 -基】-丙酿胺 O:\90\90003.DOC -84- 200426139
取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，300¾克，〇·91毫莫耳）之二氯甲烷毫升）與N，N-甲基甲醯胺（1滴）溶液冷卻至〇〇c，u2 〇M草醯氯之二氯 甲烷洛液（0.52¾升，ι·〇4毫莫耳）處理。反應於下攪拌 3〇分鐘。此時，真空濃縮反應，產生淺黃色油狀物。殘質 經含2-胺基·5-氰基咄啶（216毫克，18〇毫莫耳）之四氫呋喃 (5毫升）與吡啶（0.37毫升，4·5毫莫耳）溶液處理。反應然後 於25 C下攪拌16小時。此時，反應加水稀釋（丨5毫升），以二 虱甲烷（3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 12Μ，矽石， 70/30己烷/乙酸乙酯），產生2(RH3_氯|甲磺醯基_苯 基）-Ν_(5-氰基吼啶-2-基）-3-環戊基-丙醯胺（53毫克，86〇/。） 之無色油狀物：（ES)+-HRMS m/e計算值c21H22C1N3〇3S (M+H)+ 432· 1143，實測值432.1147。 取含2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_N_(5_氰基比啶-2_ 基）_3_環戊基-丙醯胺（74毫克，0.17毫莫耳）之乙醇毫升） 與水（0.5毫升）溶液經羥基胺鹽酸鹽（14毫克，〇21毫莫耳） 與碳酸鈉（9毫克，0.08毫莫耳）處理。此溶液於7(rc下加熱 1.5小時，之後，有沉澱自溶液中析出。過濾收集所得之固' 體，以水洗滌，真空乾燥，產生2(R)_(3-氣-4-甲磺醯基·苯 O:\90\90003.DOC -85 - 200426139 基）-3-環戊基-N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺基）比啶_2_基]_丙 驢胺（27毫克，34%)之白色固體：（ES) + _HRMS m/e計算值 C2iH25ClN404S(M+H)+ 465.1358，實測值465.1362。 實例3 3-環戊基_2(R)-N-[5_(N_羥基胺甲醯亞胺基,比啡冬 基]-2·(4-甲磺醯基-苯基）_丙醯胺
取含4-(甲硫基）苯基乙酸（5〇克，272毫莫耳）之四氫吱。南 (250毫升）混合物經新鮮磨粉之碳酸鉀（93·8克，679毫莫耳） 處理。出現極溫和之放熱，所得之白色懸浮液於25_26dc下 授拌30分鐘。反應混合物冷卻至_1(rc，以3〇分鐘時間，添 加二甲基乙醯氯（35·5毫升，285毫莫耳）處理。添加完畢後， 反應混合物於-10 °C至_5 °C下攪拌30分鐘，然後以 (lR，2R)-(-)_假麻黃素（59.5克，353毫莫耳）以15分鐘時間分 批處理，同時保持反應混合物溫度在-10°C與_4°C之間。反 應混合物於-7°C至0°C下攪拌3小時。反應混合物於〇艺下加 火（1 5 0宅升）中止反應。激烈擾拌1 〇分鐘後，添加甲苯（1 $ 〇 耄升），稅拌反應混合物5分鐘。分離有機層，以水（2 X 1 〇〇 耄升）洗滌。合併之水層再經甲苯〇 X 5〇毫升）回萃取。合併 之有機層依序經1N硫酸水溶液（1 X 2⑽毫升）、飽和碳酸氫
O:\90\90003.DOC -86- 200426139 鈉水溶液（1 χ 200毫升）與水/飽和氯化鈉水溶液（丨：丨，i χ 5〇 宅升）洗條。所付之有機層真空濃縮，產生白色固體。此白 色固體於咼度真空下乾燥一夜（〇·4 mm Hg)，產生粗產物 N-[2(R)-經基-1(R)·甲基-2(R)_苯基-乙基]_n_甲基_2_(4_甲硫 烧基-本基）-乙fc胺（82·8克’經高效液相層析法測定純度 92.6%)。此物質於回流下溶於甲苯（225毫升）中。於冷藏室 中靜置一個週末，過濾收集所得晶體，以冷甲苯（3 χ 35毫 升）洗滌，於高度真空下乾燥，產生N_[2(R)-羥基甲基 -2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-2-(4-甲硫烷基-苯基）_乙醯胺 (66.1克，73_1%)之白色結晶：mp 112-113。(：；經高效液相 層析法測定純度99.6% 。高效液相層析法層析條件如下： 管柱： ES Si，3 μ，5 χ 150 mm 移動相： 30%四氫呋喃之庚烷溶液，1毫升/分鐘 檢測： UV，259 nm 滯留時間： 20分鐘 取含 1，1，1，3,3,3 六甲基二石夕胺烧（98.4毫升，457毫莫耳） 之四氫吱喃（400毫升）溶液冷卻至-20°C，然後以35分鐘時 間’以2·29Μ正丁基鋰之己烷溶液（182毫升，418毫莫耳）處 理，同時保持溫度在_2〇。(：與_15。〇之間。反應混合物於_2〇 °C下攪拌30分鐘，然後以50分鐘時間，以N-[2(R)-羥基_i(R)_ 甲基-2(R)-苯基-乙基]…-甲基_2-(4-甲硫烷基·苯基）_乙酿 胺（66.1克，201毫莫耳）之四氫呋喃（500毫升）溶液處理，同 時保持溫度在_20艺與_15。(：之間。所得黃色溶液於〇°C下授 拌30分鐘，然後以3〇分鐘時間，以預混合之丨，3•二甲基
O:\90\90003.DOC -87- 200426139 -3,4,5,6-四氳-2(1Η)_α密唆酮（51毫升，418毫莫耳）與峨甲某 環戊烷（依實例1製備，50.6克，239毫莫耳）溶液處理。所得 之反應混合物於0°C下攪拌4小時。此時，反應混合物倒至 甲苯（400毫升）中。有機相依序經水/飽和氯化鈉水溶液: 1，1 X 1000毫升）、水/飽和氯化鈉水溶液（丨：2，i X⑺⑻ 毫升）、1M硫酸水溶液（1 x 800毫升）、水（1 χ 200毫升）與飽 和碳酸氲納水溶液（1 X 1 〇〇〇毫升）洗條。所得之有機層真介 濃縮，產生粗產物3-環戊基-N-[2(R)-羥基甲基_2(r)· 本基-乙基]-N-甲基-2(R)_(4 -甲硫烧基·苯基）_丙酸胺之油狀 黃色殘質（經高效液相層析法測定為98.5% de)。此物質溶於 乙酸乙酯（70毫升）中，隨即經己烷（200毫升）處理。溶液保 存在冷凍庫中一個週末。過濾收集所得固體，以冷己垸（約 -10°C下，3 χ 30毫升）洗滌，然後於高度真空下乾燥，產生 3-環戊基-N-[2(R)-羥基_1(R)_甲基_2(R)·苯基·乙基]-Ν_甲基 _2(11)-(4-甲硫烷基-苯基）_丙醯胺（48_8克，5 90/0)之白色固 體：mp 82-84°C下；經高效液相層析法測定為i〇〇% de。合 併濾液與洗液，真空濃縮，殘質（34·4克）加至薄層層析級矽 膠填料（2-25 #，70克）之頂端。矽膠填料經己烷/乙酸乙酉旨 (4 : 1，1.5升）洗滌，合併之有機層真空濃縮。所得之淺黃 色油狀物溶於乙酸乙酯（35毫升）中，以己烷（1〇〇毫升）洗 條。溶液保存在冷藏室中一夜。過濾收集所得固體，以冷 己烷（約-10°C下，3 χ25毫升）洗滌，於高度真空下乾燥，產 生3-環戊基-N-[2(R)-羥基-1⑻甲基_2(R)-苯基·乙基]_N•曱 基-2(11)-(4_甲硫烷基-苯基>丙醯胺（17·3克，2〇9〇/〇)之白色
O:\90\90003.DOC -88 - 200426139 口體· mp 83-85 C ,經咼效液相層析法測定為99·6%心。合 併這兩份產物，產生所需之非對映異構物：弘環戊基 _n_[2(R)-經基-1(R)-甲基_2⑻笨基乙基]_N甲基_2⑻_(4_ 甲硫烷基-苯基）-丙醯胺（66.1克，79.9%)之白色固體。高效 液相層析法層析條件如下： 管柱： ES Si，3 μ，5 x 150 mm 移動相： 20%四氫呋喃之庚烷溶液1毫升/分鐘 檢測： UV，259 nm 滯留時間： 9.2分鐘（不要之非對映異構物）與14 4分鐘 (所需之非對映異構物） 取含3-環戊基-N-[2(R)-羥基-1(R)_甲基_2(κ)_苯基-乙 基]-Ν-甲基-2(R)-(4-甲硫烷基苯基）_丙醯胺（4〇〇克，972 宅莫耳）之二嘮烷（8毫升）溶液經9N硫酸水溶液（7·7毫升）處 理。兩相混合物回流加熱。得到均勻無色溶液。回流加熱 16小時後，反應混合物使用冰浴冷卻至，然後滴加水（2〇 耄升）處理，使產物沉殿。所得之懸浮液在冰_水冷卻下攪拌 1小時後，過濾收集固體，以水（4 X 1〇毫升）洗滌，與抽吸 乾燥，產生粗產物3-環戊基-2R-(4-甲硫烷基_苯基）-丙酸 (2.57克’經對掌性高效液相層析法測定為96·6%，96·3% ee) 之淺黃褐色固體。此物質於回流下溶於冰醋酸（5毫升）中， 然後以水（1毫升）處理，使開始結晶。離開加熱槽，然後滴 加水（4毫升）至懸浮液中，使完全結晶。使混合物冷卻至常 溫。擾拌1小時後，過濾收集固體。固體經乙酸/水之溶液（i : 1，10毫升）與水（4x 10mL)洗滌，然後乾燥，產生3_環戊基
O:\90\90003.DOC -89- 200426139 -2(R)-(4_甲硫烷基-苯基）·丙酸（2.24克，87.2%)之白色固 體：11^ 75-76。(：；經對掌性高效液相層析法測定為96.4% ee。對掌性高效液相層析法層析條件如下： 管柱： Chiralpak AS，5 μ，5 X 250 mm 移動相： 6%異丙醇之己烧溶液+〇·ι% tfA 0.5毫升/分鐘 檢測·· UV，259 nm 滯留時間：13.2分鐘（所需之R-異構物）與1入1分鐘（8_異 構物） 取含3-環戊基-2(R)-(4-甲硫烷基-苯基）_丙酸（50.03克， 189.21毫莫耳）之甲酸（189毫升）溶液冷卻至〇。〇下，然後慢 k添加30%過氧化氫水溶液（58毫升，567.64毫莫耳）處理。 所得反應混合物於〇°C下攪拌1小時，然後使之回升至25 C，同時授拌3小時。反應混合物再冷卻至〇，然後慢慢 添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液（5〇〇毫升）中止反應。有沉澱形 成。所得之懸浮液於〇它下攪拌丨小時，然後過濾收集固體。 固體經冷水（4 X 700毫升）洗滌，抽吸乾燥，產生3_環戊基 -2(R)_(4_甲磺醯基苯基）_丙酸之乳色固體：mp 138_14〇。〇; EI-HRMS m/e 計算值 Cl5H2G〇4S(M+) 296 1〇82，實測值 296.1080 〇 取含二苯基膦（5·75克，21.7毫莫耳）之無水二氯甲烷（35 耄升）溶液於氬蒙氣與〇它下，經N_溴琥珀醯亞胺（3.86克， 21.7笔莫耳）處理。混合物於〇°C下攪拌15分鐘，然後以3-%戊基-2(R)-(4_甲磺醯基苯基）_丙酸（4·95克，16·7毫莫耳） 處理。使所得混合物回升至乃它下⑺分鐘。此時，添加2_
O:\90\90003.DOC -90- 200426139 胺基-5-溴吼畊（5·8 1克，33.4毫莫耳），然後慢慢添加σ比啶（5 5 毫升，68.0毫莫耳）。此混合物於25°C下攪拌3小時。此時， 反應真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯中，依序經讀鹽酸水溶 液（150毫升）、10%碳酸鉀水溶液（1〇0毫升）與飽和氣化鈉水 溶液（250毫升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過據與真*濃 縮。進行Biotage層析法（FLASH 75S，矽石，2.5%至5%梯 度乙酸乙酯/二氯甲烷），產生2(R)-(4-甲磺醯基_苯基）_3_環 戊基-5-溴-吼啡-2-基-丙醯胺（6_ 12克，81 %)之淺黃色固體。 取含2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_3·環戊基_5_溴_吨__2_基_ 丙醯胺（6.11克，13.5毫莫耳）、氰化鉀（2.27克，33.8毫莫耳）、 碘化亞銅（1)(6.43克，33.8毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（〇)(32〇 晕克’ 0.27¾莫耳）與18 -冠- 6(365毫克，1.37毫莫耳）之無水 N，N_二甲基甲醯胺（30毫升）溶液於150。(：與氬蒙氣下加熱。4 小時後，使混合物冷卻至25t下。混合物濃縮至約一半體 積，然後添加氯仿（700 mL)，使銅鹽沉澱。混合物經寅式 鹽填料過濾，該鹽經溫熱氯仿（2 X 1〇〇毫升）洗務。濾液真 空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 75S，矽石，0%至35% 梯度乙酸乙酯/己烷），產生2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊 基-5-氰基-吡啡-2-基-丙醯胺（4.49克，83%)之淺黃色固體： mp 229-231 C ; (ES)'HRMS m/e計算值 C2〇H23N403S2(M+H)+ 399.1486，實測值 399.1488。 取含2(R)-(4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基氰基_ π比畊 基·丙醯胺（1.00克’ 2.51毫莫耳）與羥基胺鹽酸鹽（219毫克， 3.15毫莫耳）之ρΗ=7緩衝液/乙醇（4〇毫升）溶液於7〇t下加 O:\90\90003.DOC -91 - 200426139 熱。17小時後，使混合物冷卻至25°C，然後真空濃縮。混 合物經乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。合併之有機層經飽和氯 化納水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。粗產 物經逆相高效液相層析法純化（c_18，乙腈/水，〇1%三氟乙 酸’ 40%至80%乙腈梯度），取含產物之溶離份真空濃縮與 冷凍乾燥，產生3-環戊基-2(R)_N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺 基）-°比畊-2-基]-2-(4-甲磺醯基-苯基）-丙醯胺（740毫克，68%) 之灰白色固體：mp 223°C (分解）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C2〇H26N504S(M+H)+ 432.1700，實測值432.1706。 實例4 2 (R) - (3 -氣-4-甲確酿基-苯基）-3-環戊基(5-曱硫烧基- η比 畊_2_基）-丙醯胺
取含肆（三苯基膦）鈀（0)(3.32克，2.87毫莫耳）與2-胺基 溴吡畊（5.00克，28.73毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（144毫升） 混合物經95%硫代甲醇鈉（4.24克，57.47毫莫耳）處理。所得 反應混合物於6 0 C下加熱10小時。使反應混合物冷卻至2 5 °C，然後倒至飽和碳酸氫鈉水溶液（500毫升）中。產物經乙 酸乙酯（5 X 200毫升）萃取。合併之有機層經飽和氯化鈉水 溶液（1 X 200 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。 O:\90\90003.DOC -92- 200426139 經急驛層析法（默克石夕膠60，230-400筛目，30%乙酸乙酉旨/ 己烧），產生5-甲硫烷基·吡畊_2_基胺（1·66克，40.9%)之橙 色固體：mp 65-67°C ; EI_HRMS m/e計算值 C5H7N3S(M+) 141.0361，實測值 141.0357。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基>3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，2.34克，7.08毫莫耳）與队斗二甲基甲醯胺（5滴） 之二氯甲烧（15毫升）溶液冷卻至〇它。反應混合物經草醯氣 (1.24毫升，14.16毫莫耳）處理。反應混合物於下攪拌15 分鐘，然後於25°C下攪拌2小時。溶液真空濃縮，取黃色半 固體溶於二氯甲烷（8毫升）中。所得之溶液經由滴加漏斗， 於〇°C下滴加至含5-甲硫烷基-吡畊-2-基胺（1.0克，7·08毫莫 耳）之二氯甲烷（5毫升）與吡啶（〇·86毫升，10.6毫莫耳）溶液 中。反應混合物於0°C下攪拌2小時，然後於25 °C下一夜。 反應混合物經1N檸檬酸水溶液（1〇毫升）中止反應，授拌1〇 分鐘。反應加水（50毫升）、二氯甲烷（1〇〇毫升）與1N檸檬酸 水溶液（25毫升）稀釋。分層，有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液 (50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗滌，經硫酸鎂脫 水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，石夕 石’ 25%乙酸乙S旨/己烧）’產生不純產物。進行Biotage層析 法再純化（FLASH 40M，矽石，50%乙酸乙酯/己烷），產生 2 (R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5 -甲硫烧基- π比 畊-2-基）-丙醯胺（1.75克，54%)之白色泡沫狀物：mp 65-70 °C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C20H24ClN3O3S2(M+H)+ 454.1021，實測值 454.1026。 O:\90\90003.DOC -93- 200426139 實例5 3-環戊基-2(RH4-甲續酿基_苯基）_N_(s_f硫烧基·_ 基）_丙醯胺
取含3_環戊基哪)·(心甲石黃酸基苯基）_丙酸（依實例壎 備1.21克4.07¾莫耳）與队仏二甲基甲酿胺㈣）之二氯 甲烧（10¾升），合液冷卻至〇 c下。反應混合物經草酿氯⑺^ 耄升’ 6·10毫莫耳）處理，所得反應混合物於Ot：下授拌1小 時。溶液真空濃縮，取橙褐色膠狀物溶於二氯甲烧中。所 付/合液於0 C下經由滴加漏斗滴加至含5_甲硫烷基_吡畊 基胺（依實例4製備，〇·58克，4〇7毫莫耳）之二氯甲烧（1〇毫 升）與吼咬（0.36毫升，4.48毫莫耳）溶液中。反應混合物於〇 C下授拌30分鐘，然後使之回升至说，同時攪拌3小時。 反應混合物經1N擰檬酸水溶液（1〇毫升）中止反應，攪拌15 分鐘。反應經乙酸乙酯（75毫升）與1N檸檬酸水溶液（5〇毫升） 稀釋。分層，有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液（5Q毫升）、水（5〇 毫升）與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水， 過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽石， 5〇%乙酸乙酯/己烷），產生3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯 基）_Ν·(5_甲硫烷基_。比畊基）_丙醯胺（〇·864克，51%)之白
O:\90\90003.DOC -94- 200426139 色泡床狀物· mp 71-77 C (泡沐狀物至膠狀物）；（es)+_hrmS m/e計算值 C2gH25N3〇3S2(M+H)+ 420.1410,實測值 420 1415。 實例6 2(R)_(3 -氣_4_甲確醯基-苯基）_3_環戊基_N-[5-(2_經基乙硫 烷基）-吡畊-2-基】·丙醯胺
取含三苯基膦（8.57克，32.6毫莫耳）之無水二氣曱烷（11〇 耄升）攪拌溶液於氮蒙氣與〇°C下，經N-溴琥珀醯亞胺（5.80 克，32.6毫莫耳）處理。15分鐘後，添加2(r)-(3-氯·4·曱石黃 醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實例1製備，9·00克，27.2毫 莫耳）至反應中。使混合物回升至25°C。於25°C下攪拌10分 鐘後，反應依序經2-胺基-5-溴吡畊（7.92克，45.6毫莫耳）及 °比啶（8.79毫升，108.8毫莫耳）處理。使混合物於25°C下攪 拌1.5小時。此時，反應經二氯甲烧稀釋，然後以1 n鹽酸水 溶液（200毫升）及10%碳酸卸水溶液（1〇〇毫升）依序洗務。有 機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽 膠60，70-230篩目，30%乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-溴-吡 p井-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲石黃酸基-苯基）_3_環戊基-丙醯胺 (10.02克，76%)之白色泡沫狀物：mp 77-82°C (泡沫狀物至 膠狀物）；（ES)+_HRMS m/e 計算值 C19H21BrClN303S(M+H)+ O:\90\90003.DOC -95- 200426139 486.0249，實測值486.0255。 取含N-(5_溴_。比畊_2_基）-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（94毫克，〇·19毫莫耳）、氫硫基乙醇 (0.031毫升，0.44毫莫耳）與肆（三苯基膦）把（0)(111毫克， 〇·〇97毫莫耳）之無水ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇·5毫升）混合物 於120 C下’在密封試管中加熱。3小時後，使混合物冷卻 至25 C ’加水稀釋，然後以乙醚萃取。有機層經硫酸鈉脫 水’過濾與真空濃縮。經急驟層析法（默克矽膠6〇，230 — 400 篩目，55%乙酸乙酯/己烷），產生2(r)_(3_氯_4_甲磺醯基一 苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基-乙硫烷基）比畊_2_基卜丙醯 胺（58毫克’ 62%)之淺褐色泡沫狀物：mp = 78-81 °C ; (ES) -HRMS m/e 計算值 C21H27C1N304S2(M+H)+ 484.1126， 實測值484.1131。 實例7 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-N-(5-曱亞磺醯基_ 吡畊-2-基）-丙醯胺
烷基·吡畊基）-丙醯胺（依實例4製備，〇2〇克，〇·441毫莫 耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液滴加至含偏過碘酸鈉（〇189克， O:\90\90003.DOC -96- 200426139 0.882毫莫耳）之水（1_5毫升）溶液中。所得反應混合物於25 °C下攪拌72小時。反應混合物真空濃縮，殘質經氯仿（25毫 升）稀釋。有機層經水（25毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，67% 乙酸乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊 基-N-(5_甲亞磺醯基·吡畊-2-基）-丙醯胺（96毫克，46%)之白 色泡沫狀物：mp 88-95°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e 計算值 c2〇H24C1N304S2(M+H)+470.0970，實測值 470.0976 〇 實例8 2(R)-(3-氣-4-甲績醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲基胺確醯 基-11比11 井-2 -基）-丙酿胺
*取含2(RH3_氯_4_甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_N_(5_甲亞 磺醯基-吡畊-2_基）_丙醯胺（依實例7製備，〇·3〇克，0.65毫 莫耳)之二氣甲烷(5·6毫升)溶液經三氟乙酸酐(0.40毫升， 2.83毫莫耳）處理。所得反應混合物回流加熱％分鐘。使反 應冷卻至25°C，鈥德直处曲卜 女 ^ …、更…玉/辰鈿，產生三氟乙酸5-[2(R)-(3_ 氣-4-甲石黃酿基_策盖、1班 戊基_丙醯基胺基]比畊_2_基-硫 烷基甲酯，未再純化即用於下-個步驟。
O:\90\90003.DOC -97- 200426139 取含粗產物三氟乙酸5-[2(RH3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_ %戊基-丙醯基胺基]•吡呼基-硫烷基甲酯（0 37克，以〇 65 宅莫耳粗產物計）之甲醇（2.5毫升）與三乙胺（2·5毫升，179 t莫耳）溶液於25t下攪拌2小時，反應混合物真空濃縮。 所得之橙色油狀物溶於二氣甲烷（1〇毫升）中，然後以〇·5μ 鹽酸水溶液（10毫升）洗滌。水層經二氯甲烷（3 χ 3毫升）萃 取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生 2(R)-(3-氣_4·甲磺醯基-苯基環戊基_Ν-(5-氫硫基·。比畊 -2-基）-丙醯胺之橙色固體，未再純化即用於下一個步驟。 取含粗產物2(R)-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基 環戊基 N-(5-氫硫基_吡畊_2·基）_丙醯胺（〇·29克，以〇65毫莫耳粗 產物計）之乙腈（6_5毫升）溶液經硝酸鉀粉末（〇192克，19〇 毫莫耳）處理，然後以硫醯氯（0·15〇毫升，187毫莫耳）處理。 所得/合液於25 C下撥拌15分鐘，此時，低解析度質譜顯示 溶液中含有所需粗產物：5_[2(RH3_氯甲磺醯基一苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_σ比畊磺醯氯。取一半體積之 此洛液，添加2.0Μ甲基胺之四氫呋喃溶液（〇 65毫升，13〇 笔莫耳）’於25 C下攪拌5分鐘，此時，有沉澱形成。所得 反應混合物經二氯甲烷（15毫升）稀釋，有機層經飽和碳酸氫 鈉水溶液（10毫升）與以擰檬酸水溶液（1〇毫升）洗滌。合併之 水層再經二氯甲烷（2 χ 5毫升）回萃取。合併之有機層真空 濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇，75%乙酸乙酯/己烷），產 生不純之產物。不純之產物再經逆相高效液相層析法純化 (C-18,乙腈/水，〇.1%三氟乙酸，5〇%至1〇〇%乙腈梯度）。取
O:\90\90003.DOC -98- 200426139 含產物之溶離份真空濃縮與冷凍乾燥，產生2(&)_(3_氯_4_ 甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲基胺磺醯基比畊_2_基）-丙醯胺（15毫克，總收率約9%)之黃色膠質：（ES)+-HRMS m/e 计异值C2〇H25C1N4〇5S2(M+Na)+ 523.0847，實測值523.0854 〇 實例9 2(R)-(3_氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基二甲基胺磺 醯基·吡畊_2·基）-丙醯胺
取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N_(5_甲亞 磺醯基‘啡-2-基）-丙醯胺（依實例7製備，ι99·9毫克，〇·42 笔莫耳）之二氯甲烷（3·6毫升）溶液經三氟乙酸酐（0.25毫 升’ 1.77¾莫耳）處理。所得反應混合物回流加熱9〇分鐘。 反應混合物冷卻至25 °C，然後真空濃縮，產生三氟_乙酸 5-[2(R)-(3-氯-4·甲磺醯基·苯基環戊基-丙醯基胺基p比 畊-2-基-硫烷基甲酯之粗產物黃色泡沫狀物（291·3毫克， 121%)。此物質未再純化即用於下一個步驟。 取含粗產物二氟乙酸5-[2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3_ 環戊基-丙基胺基]-吼畊_2-基-硫烷基曱酯（240.7毫克，以 0.42毫莫耳粗產物計）之曱醇（1·7毫升）與三乙胺（1·6毫升， 11.48毫莫耳）溶液於25。(：下攪拌3小時，反應混合物真空濃 O:\90\90003.DOC -99- 200426139 縮。所得之橙色油狀物溶於二氯甲烧⑴毫升），然後經〇5m 鹽酉夂水溶液（10毫升）洗滌。水層經二氯曱燒（3 X 3毫升）回萃 取。合併之有機層經硫酸納脫水，過遽，真空濃縮，產: 2(R)-(3-氯-4-甲績醯基.苯基）_3·環戊基_N_(5_氯硫基令井 -2-基）-丙醯胺之粗產物紅橙色固體（289 1毫克，^5%)。此 物質未再純化即用於下一個步驟。 取含粗產物2(RH3-氯|甲磺醯基-苯基>3_環戊基 -N-(5-氫硫基^比畊-2-基）_丙醯胺（1871毫克，以〇·42毫莫耳 粗產物計）之乙腈（4·4毫升）溶液依序經確酸鉀粉末MU毫 克，1.24毫莫耳）與亞硫醯氯（〇1〇〇毫升，124毫莫耳）處理。 所仔/合液於25 C下攪拌30分鐘，此時，低解析度質譜顯示 溶液中含有所需粗產物，5_[2(11>(3_氯_4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_吼畊_2_磺醯氯。在此溶液中添 加2.0M二甲基胺之四氫呋喃溶液（〇·85毫升，丨·7〇毫莫耳）。 反應混合物於25°C下攪拌一夜，然後再添加一份2〇M二甲 基胺之四氳吱喃溶液（()·21毫升，㈣毫莫耳）。所得反應混 合物於25°C下攪拌5-6小時，然後以最後_份2遞二甲基胺 之四氫呋喃溶液(〇·21毫升，〇·42毫莫耳)處理。反應混合物 於25 C下授拌一夜’以低解析度質譜追蹤。所得反應混合 物經乙酸乙S旨（10毫升）稀釋，然後以飽和碳酸氫納水溶液 (10毫升）洗滌。水層經乙酸乙酯（1〇毫升）回萃取。合併之有 機層經1Ν檸檬酸水溶液（10毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過 濾及於石夕膠（默克石夕膠6〇，230-400篩目）上真空濃縮。經
Biotage層析法（FLASH 40S，石夕石，40%乙酸乙酯/己烧）， O:\90\90003.DOC -100- 200426139 產生不純之產物。此不純之產物再經逆相高效液相層析法 純化（C-18，乙腈/水，0.1%三氟乙酸，50%至100%乙腈梯 度）。取含產物之溶離份真空濃縮，及冷凍乾燥，產生 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N-(5-二甲基胺磺 醯基·吡畊-2-基）-丙醯胺（44.6毫克，總收率20%)之淺黃色固 體·· mp 100.2 °C ； (ES)+-HRMS m/e 計算值 C21H27C1N405S2(M+H)+ 515.1184，實測值515· 1189。 實例10 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基苯基）-3_環戊基_N_[5-(3-羥基_丙小 炔基）-吡啡-2-基】-丙醯胺
取含N-(5-溴-吨畊-2-基）_2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例6製備，486毫克，丄毫莫耳）與 炔丙基醇（84¾克，1.5毫莫耳）之甲苯（6毫升）溶液經碘化 亞銅（1)(19.2毫克，0·10毫莫耳）、二氯雙（三苯基膦）鈀（π)(36 毫克，〇·〇5毫莫耳）與Ν，Ν•二異丙基乙胺（2毫升）處理。所得 之混合物於25C下攪拌1小時，然後加熱至6〇t： i小時。此 時，反應真空濃縮。自1N鹽酸水溶液中萃取殘質至乙酸乙 S曰中口併之有機層經飽和氣化鈉水溶液洗滌，脫水與真 空濃縮。、經急驟層析（默克石夕膠6〇，23〇_4〇〇筛目，Μ乙酸 O:\90\90003.DOC 1 Λ . 200426139 乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基 -N-[5-(3-羥基-丙小炔基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（275毫克，57%) 之淺黃色固體：（ES)+-HRMS m/e計算值C22H24ClN3〇4S (Μ+Η)+462·1249，實測值462.1252。 實例11 2(R)-(3_氣_4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-[5-(3-二甲基胺 基-丙-1_快基）_|!比命-2_基】·丙酿胺
取含Ν-(5-溴-吨畊-2-基）-2(R)-(3·氣-4·甲磺醯基_苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例1製備，486毫克，ι·〇毫莫耳） 與卜二甲基胺基-2-丙炔（830毫克，ι〇·〇毫莫耳）之甲苯（6毫 升）溶液經N，N-二異丙基乙胺（ι·5毫升）、碘化亞銅⑴（丨9.2 φ 宅克’ ο·ιο毫莫耳）與二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(36〇毫克， 〇·〇5毫莫耳）處理。所得反應混合物於25它下攪拌24小時。 此時’反應混合物真空濃縮。自水中萃取殘質至二氯甲烷 中。合併之有機層脫水，真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠 60，230-400篩目，4/1乙酸乙酯/甲醇），產生2(R)_(3_^_4_ 甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_N_[5_(3_二甲基胺基-丙小炔基）_ 。比_ -2·基]-丙醯胺（36〇毫克，74%)之淺褐色固體： (ES) -HRMS m/e 計算值 c24H29C1N4〇3S(M+H)+ 489.1722，
O:\90\90003.DOC -102- 200426139 實測值489.1725。 實例12 2(R)-(3-氣-4-甲確醯基-苯基）_3_環戊基-N-(5-甲醯基胺基 吡啶-2-基）-丙醯胺
取融化之乙醯胺溶液（2.36克，40.0毫莫耳）加熱至9〇。〇， 經含5-溴-2-硝基吼啶（2.〇克，9.85毫莫耳）、曱磺醯胺（2 81 克，29.55毫莫耳）與碳酸鉀（3.43克，24.8毫莫耳）處理。所 付混合物迅速升溫至145。(：。所得溶液於145。(：下攪拌30分 鐘。此時，反應冷卻至25t;，然後經水（8毫升）處理。此溶 液冷卻至or下，然後經以鹽酸水溶液處理至溶液？11達 p㈣止。過濾排出所形成之沉澱。濾液經添加(n鹽酸水溶 液調至卿4。收集所得沉殿，真空乾燥，產生n_(6_硝基_ 吼咬.3-基）-甲績醯胺（1.46克’ 68%)之白色固體：叫i87_i89 °C ; (ES)+-HRMSm/e 計算值 C6H7N3〇4S(M_H).2i6 刪4,實 測值 216.0085。 取含N-(6_琐基-。比°定-3-基）_甲伽胺（298毫克，u毫莫 耳）之^甲醇（8.3毫升）溶液經氯化錄（154毫克，2.μ毫莫耳）之 水（1毫升）溶液處理。此溶液於25t下_5分鐘。此時，添 加鋅粉（879毫克，13_44毫莫耳） 、、 笔異耳）至反應中。所得之反應混合
O:\90\90003.DOC -103- 200426139 物回流加熱3小時。此時，反應冷卻至25°C，然後經寅式鹽 填料過濾（90/10二氯甲烷/甲醇洗滌）。濾液真空濃縮。經 急驟層析（默克矽膠矽膠60, 230-400篩目，90/10二氯甲燒 /甲醇），產生N-(6-胺基-吡啶-3-基）-甲磺醯胺（196.3毫克， 76.4%)之紅褐色油狀物：EI-HRMS m/e計算值 C6H9N3〇2S(M+)184.0415，實測值 184.0415。 取含2(R)-(3-氯-4-甲績醯基-苯基）-3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，224毫克，0.67毫莫耳）之二氯甲烷溶液冷卻至〇 C下，然後以2.0M草醯氯之二氣甲烷（〇·37毫升，〇·74毫莫 耳）與幾滴Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液處理。反應混合物於ο” 下攪拌10分鐘，於25。(：下攪拌20分鐘。反應混合物經 胺基-吡啶-3·基）-甲磺醯胺（19〇毫克，毫莫耳）與吡啶 (〇·〇8毫升，ι·〇ι毫莫耳）之四氫呋喃（3·38毫升）溶液處理。 此>谷液於25 °C下攪拌18小時。此時，反應真空濃縮。殘質 溶於二氣曱烷（50毫升）中，有機層依序經…鹽酸水溶液X 100¾升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（1 χ 1〇〇毫升）洗滌。有機層 然後經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽 膠60, 230-400歸目，75/25乙酸乙醋/己烷），產生2(r)_(3_ 氯-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基曱磺醯基胺基比啶 -2-基）-丙醯胺（34.4毫克，10·2%)之淺黃褐色固體：mp 146-150 C，EI-HRMS m/e 計算值 C2iH26C1N3〇5S2(m+h)+ 500.1075，實測值 500,1〇81。 實例13 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基_N_(5_甲磺醯基胺 O:\90\90003.DOC -104- 200426139 基-吡畊-2-基）-丙醯胺
取融化之乙醯胺溶液（1.58克，26.7毫莫耳）加熱至90°C， 經含2-溴_5_硝基π比畊（ι·34克，6.58毫莫耳）、甲磺醯胺（1.88 克’ 19.7¾莫耳）與碳酸卸（2.30克，16.6毫莫耳）處理，所得 混合物迅速加熱至145 °C。所得溶液於145 °C下攪拌30分 鐘。此時，反應冷卻至25°C，然後加水（4毫升）處理。此溶 液冷卻至〇°C ’然後以in鹽酸水溶液調至溶液達pH=8止。 此溶液經活性碳處理，經寅式鹽填料過濾（9〇/1〇二氣甲烷/ 甲醇洗滌）。濾液分溶，水層經9〇/1〇二氣甲烷/甲醇溶液洗 滌。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急 驟層析（默克矽膠60，230-400篩目，乙酸乙酯），產生n_(5_ 硝基_吼畊_2-基）-甲磺醯胺（583·9毫克，4〇·6%)之黃色固 體·· mP 204-207t ; EI-HRMSm/e計算值 C5h6N4〇4S(m+h)+ 219.0183 ’ 實測值219.0185。 取含N-(5-硝基·吡畊_2_基）_甲磺醯胺（583·9毫克，^。毫 莫耳）之甲醇（26·8毫升）溶液經氯化銨（300.6毫克，5.62毫莫 耳）之水（2¾升）溶液處理。此溶液於25它下攪拌$分鐘。此 時，反應經鋅粉（1.71克，26.2毫莫耳）處理。所得之混合物 回流加熱2小時。此時，反應冷卻至乃它，經矽膠填料過濾
O:\90\90003.DOC -105- 200426139 (90/10二氯甲烷/甲醇洗滌）。濾液真空濃縮，產生n_(5-胺 基比畊_2_基）-甲磺醯胺（548.8毫克，100%)之深褐色膠質： EI-HRMS m/e計算值 C5H8N402S(M+H)+ 189.0441，實測值 189.0442。 取含2(R)-(3 -氯_4_甲績酿基-苯基）-3 -環戊基-丙酸（依實 例1製備，482毫克，1·45毫莫耳）之二氯甲烷（14.6毫升）溶液 冷卻至0°C，經2.0Μ草醯氯之二氯甲烷（〇.8〇毫升，1.60毫莫 耳）與幾滴Ν，Ν·二甲基甲醯胺溶液處理。反應混合物於〇它 下揽拌10分鐘，於25°C下攪拌30分鐘。反應混合物經Ν-(5-胺基比畊-2-基）-甲磺醯胺（548.8毫克，2·91毫莫耳）與吼啶 (0.24毫升，2.91毫莫耳）之四氫呋喃（7·29毫升）溶液處理。 此/谷液於25 C下授拌1 8小時。此時，反應真空濃縮。殘質 溶於二氯甲烷（5〇毫升）中，依序經1Ν鹽酸水溶液X 1〇〇毫 升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（1 χ 1〇〇毫升）洗滌。有機層經硫 酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇， 230-400篩目，95/5二氯甲烧/甲醇），產生2(RH3k甲石黃 醯基-苯基）-3-環-戊基_N_(5_甲磺醯基胺基_α比畊_2_基丙 醯胺（43.0毫克，5.9%)之灰白色固體：mp 1〇8_ii〇<t ; EI-HRMS m/e計算值 C2〇H25C1N4〇5S2(M+H)+ 5〇ι ι〇28，實 測值 501.1031。 ' 實例14 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基_苯基環戊基_N_(5_二甲基胺基_ 啦淀^-基丨-丙醯胺
O:\90\90003.DOC -106- 200426139
在密封試管裝置中添加2-溴·5-硝基吡啶（1.02克，5.02毫 莫耳）與5.6Μ二甲基胺之乙醇溶液（5·〇毫升，28.0毫莫耳）。 所得溶液於90°C下加熱3天，使之冷卻至〇°c，然後以丙酮 與乙酸乙酯稀釋。過濾排出白色固體，濾液吸附在矽膠上 (默克矽膠60，230-400篩目）。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，33-75%乙酸乙酯/己烷），產生二甲基_(6-硝基_ 口比咬_3_基）_胺（〇.64克，76%)之鮮黃色固體：mp 199.8-200.5 °C ; EI-HRMS m/e計算值 C7H9N3O2(M+)167.0695，實測值 167.0697 〇 取含二甲基-(6-硝基比啶基）_胺（0.64克，3.83毫莫耳） 之乙醇（45毫升）溶液經10%鈀/活性碳（2〇3毫克）處理。反應 混合物於正壓氫氣（汽球）下，於25它與常壓下授拌一夜。經 貝式鹽填料過濾排除觸媒，寅式鹽填料經乙醇徹底洗滌。 濾液真空濃縮，產生N5，N5-二甲基比啶-2,5-二胺（493·6毫 克’ 94%)之深紅紫色油狀物：ei_HRMS m/e計算值 C7HUN3(M+)1 37.0953，實測值 137 〇957。 取含2(11)-(3-氯_4-甲磺醯基_苯基）_3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，701毫克，2.12毫莫耳）之二氣曱烷（5〇毫升）溶液 冷卻至〇 c。反應混合物經草醯氯（0·43毫升，4·93毫莫耳） 與Ν，Ν-一甲基甲醯胺（4滴）處理。反應混合物於〇。〇下授拌，
O:\90\90003.DOC -107- 200426139 然後以5小時時間慢 ύ ^ ^ f又升至25 C。洛液真空濃縮，普色轉 狀物溶於二氣甲栌门古 。 ’、巴水 虱甲烷（3笔升）中。於〇c下經由滴加漏 得溶液至含N5 N5 -田A 所 ^ 〆，-一〒基-吡啶·2,5_二胺（287毫克，2.〇9毫 莫耳二氯甲院（5毫升）與„比緣3毫升）溶液中。反應現合 物於0 C下授拌，然後传之斗。 ^ 曲 τ…、俊便之回升至25 c —仪。反應混合物真 空濃縮，以乙酸乙酯（75毫升）與1N檸檬酸水溶液（75毫升） 處理。分層。水層經乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併之有機
層以飽和碳酸氫鈉水溶液（75毫升）洗滌。合併之水層再經乙 酸乙酯（50毫升）回萃取。合併之有機層經飽和氯化鈉水溶液 (75毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行
Biotage層析法（FLASH 40M，矽石，33-50%乙酸乙醋/己 烧），產生2(R)_(3-氯甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_N_(5_二甲基 胺基-吼啶-2-基）-丙醯胺（0.67克，70%)之白色泡沫狀物： mp 166.2°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+· HRMS m/e計算值 C22H28C1N303S(M+H)+ 450.1613，實測值450.1618。 實例15 2(R)-(3-氣-4-甲基磺醯基-苯基）·3·環戊基-N-(5-二甲基胺 基比畊_2_基）-丙醯胺
在密封試管裝置中添加2-溴-5-硝基π比唆（ι·89克，9.27毫 O:\90\90003.DOC -108- 200426139 莫耳）、水（6.5毫升）與40%二甲基胺之水溶液（2·2毫升，175 毫莫耳）。所得之溶液於110它下加熱一夜。溶液冷卻至〇 c ’有沉澱形成。過濾分離沉澱，產生二甲基气6-硝基-吡 井3-基）_月女（ι·28克’ 82%)之褐黃色粉末：mp 221.4-222.7 °C ; EI-HRMS m/e計算值 C6H8N4O2(M+)168.0647，實測值 168.0648。 取含二甲基-(6-硝基-α比畊-3-基）-胺（1 ·27克，7.55毫莫耳） 之乙醇（90毫升）溶液經10%鈀/活性碳（〇·4〇克）處理。反應混 合物於正壓氫氣（汽球）下，於25 °C與常壓下攪拌一夜。經寅 式鹽填料過濾排除觸媒，寅式鹽填料經乙醇徹底洗滌。渡 液真二 >辰’所得黑撥色固體與石油鍵磨製，產生n5，n5_ 二甲基-η比畊_2,5_二胺（〇·78克，75%)之黑色固體：mp 71.5-74.2°C ; El- HRMS m/e 計算值 C6H10N4(M+)138.0905， 實測值138.0903。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，276.1毫克，〇·83毫莫耳）之二氯曱烷（6毫升）溶液 冷卻至0°C。反應混合物經草醯氯（〇·37毫升，4.15毫莫耳） 與Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2滴）處理。反應混合物於攪拌，然 後以2小時慢慢回升至25°C。溶液真空濃縮，黃色漿狀物溶 於二氣甲烷（4毫升）與吡啶（0.5毫升）中，此溶液於〇。〇下經由 滴加漏斗滴加N5，N5_二甲基-。比p井-2,5-二胺（114.9毫克，0.83 毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）溶液處理後，以二氯甲烷（2 X 0.5 毫升）迅速潤洗。反應混合物於〇°C下攪拌，然後使之以2.5 小時時間回升至251。反應混合物加水（1毫升）中止反應， OA90\90003.doc -109- 200426139 以乙酸乙酯（250毫升）稀釋。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液 (210毫升）、水（210毫升）與飽和氯化鈉水溶液（21〇毫升）洗 務，經硫酸鈉與脫色碳脫水，經寅式鹽填料過濾，於寅式 鹽填料上真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽 石，33%乙酸乙酯/己烷），產生2(R)_(3_氣甲磺醯基-苯基 環戊基-仏（5-二甲基胺基^比畊_2-基）-丙醯胺（0.189克，50%) 之淺黃色泡沫狀物：mp 93.3-97_7°C (泡沫狀物至膠狀物）； (ES)+-HRMS m/e計算值 C21H27C1N403S(M+H)+ 451.1565，實 測值 45 1.1 567。 實例16 2(R)_(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N_[5-(3-二甲基胺 基-丙基）-”比_-2-基】·丙酿胺
取含2(Κ〇-(3ϋ甲磺醯基-苯基）-3-環戊基二 甲基胺基-丙小炔基）_吡畊_2_基]-丙醯胺（依實例U製備， 190毫克’ 0.389毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液經10%鈀/活性 碳（65毫克）處理。所得反應混合物於正壓氫氣（汽球）下攪拌 一夜。此時’經寅式鹽填料過濾排除觸媒，濾液真空濃縮。 經急驟層析（默克矽膠6〇，23〇-4〇〇篩目，1/1二氯甲烷/曱 醇）’產生2(R)-(3-氯_4_曱磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5<3_
O:\90\90003.DOC -110- 200426139 二甲基胺基·丙基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（120毫克，63%)之固 體··（ES)+_HRMSm/e計算值C24H33C1N403S(M+H)+ 493.2035, 實測值493.2041。 實例17 ]\-[5-(5-胺基_[1，2,4】噚二唑-3_基）_吼_-2-基】-2(11)_(3_氣-4· 甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺
取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基—苯基）-3-環戊基-N-[5-(N-羥 基胺甲醯亞胺基）-吡啡-2-基]-丙醯胺（依實例1製備，7.00 克，15.02毫莫耳）之N-氰基六氫吨啶（25毫升）混合物於130 °C下，在密封試管中加熱1 ·5小時。混合物冷卻至25°C，然 後於無水氣流下濃縮一夜。經急驟層析（默克石夕膠6〇， 230-400篩目，60°/〇乙酸乙酉旨/己烧），產生1^-[5_(5-胺基_[1，2,4] 哼二唑-3·基）-吼畊-2-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_ 環戊基丙醯胺（2 _74克，37%)之灰白色固體：mp 262-264 °C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 C21H23C1N604S2(M+Na)+ 513.1082，實測值 513.1088。 實例18 2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱醯基-吡呼-2- 基）-丙酿胺 O:\90\90003.DOC -111 - 200426139
取含N-(5·溴-口比哨I基）_2(R)_(3_氣I甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例6製備，5·73克，118毫莫耳）、 碘化鉀（2.2克，13.0毫莫耳）、18_冠-6(〇.62克，2_4毫莫耳）、 三乙胺（4.2毫升，29.5毫莫耳）、二苯基丙基膦（81微升，〇35 毫莫耳）與乙酸鈀（11)(80毫克，〇·35毫莫耳）之無水Ν，Ν_二甲 基甲醯胺（95毫升）混合物加壓試管中，於25°c下，在65 psi 之一氧化碳下授拌30分鐘。此時，反應經三己基矽烷（8.42 晕升’ 23.6¾莫耳）處理，於ii〇c下，在65 psi之一氧化碳 下攪拌4小時。反應冷卻至25 °C，以乙酸乙酯（2 X 200毫升） 卒取。合併之有機層依序經飽和碳酸氫納水溶液（3 X 5 OmL) 與水（3 X 50毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。 經急驟層析（默克矽膠60, 70-230篩目，30分鐘内，10%_70〇/〇 乙酸乙酯之己烷溶液），產生消旋化之2-(3-氯_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_N-(5-甲醯基-哺畊-2-基）_丙醯胺（153克， 30%)之白色固體。 實例19 2-(3-氣_4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2,4-二氧代-嶁 嗤咬-5-基曱基）-XI比基]-丙醯胺 O:\90\90003.DOC -112- 200426139
取含2-(3 -氯-4-甲石黃酿基-本基）-3-環戊基-N-(5 -甲醯基_ 吼畊-2-基）_丙醯胺（依實例18製備，44毫克，（M毫莫耳）、 2,4^塞唑啶二酮（18毫克，0.15毫莫耳）、六氫吡啶（2微升， 〇·〇2毫莫耳）與苯曱酸（1.2毫克，〇·〇1毫莫耳）之無水乙醇（5 耄升）溶液回流加熱一夜。反應混合物冷卻至25，然後真 空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400篩目，0%-6〇% 乙酸乙酯/己烷），產生2-(3-氣-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基 -N-[5-(2,4-二氧代-亞隹峻π定-5-基甲基比畊基]-丙醯胺 (40毫克，75%)之白色固體：LC_MS m/e 535(MH+)。 取含2-(3 -氣-4 -甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2,4-二氧 代-亞嘧唑啶-5-基甲基）-π比畊_2_基]-丙醯胺（15〇毫克，〇·28 宅莫耳）、2,6 -一甲基-1，4-^一鼠比°定-3,5_二緩酸二乙酉旨（92 5 毫克，0.37毫莫耳）與矽膠（450毫克）之無水甲苯（12毫升）懸 浮液於90°C下加熱12小時。反應混合物冷卻至25 °C，然後 以乙酸酸化至pH=2。過濾排除矽膠，以少量甲醇洗務。然 後以乙酸乙酯萃取產物。有機層經水洗務，經硫酸納脫水， 過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400篩目， 10%·70%乙酸乙酯/己烷），產生2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-[5-(2,4-二氧代塞唾唆-5-基甲基比哨·_2_ 基]-丙醯胺（86.5毫克，57%)之白色固體·· LC-MS m/e O:\90\90003.DOC -113- 200426139 537(ΜΗ+) ο 實例20 2-(3 •氣-4-甲績酿基-苯基）-3-環戊基-N_ [5-(2,5-二氧代-味 唑咬_4_基甲基）-吡畊·2-基】-丙醯胺
取含2-(3 -氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_Ν-(5·甲醯基-吡畊-2-基）-丙醯胺（依實例18製備，217毫克，〇·5毫莫耳）、 乙内醯脲（75毫克，〇·75毫莫耳）、六氫吡啶（1〇微升，〇.1〇 毫莫耳）與苯甲酸（6.1毫克，0.05毫莫耳）之無水乙醇（30毫升） 溶液回流加熱2天。反應混合物冷卻至25 °C，然後真空濃 縮。經急驟層析（默克石夕膠60，230-400篩目，1〇%-65%乙酸 乙酯/己烷），產生2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基 -N-[5-(2,5-二氧代-亞味σ坐唆-4-基甲基）_°比p井-2-基]-丙酿胺 (84毫克，33%)之白色固體：LC-MS m/e 518(MH+)。 取含2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_N_[5_(2,5_二氧 代-亞味唾唆-4-基甲基）_吡畊_2-基]_丙醯胺（13〇毫克，〇·25 宅莫耳）之乙醇（5毫升）溶液經10%鈀/活性碳（260毫克）處 理。反應混合物於氫氣下（65psi)，於25〇c下攪拌2天。然後 經寅式鹽填料過濾排除觸媒，寅式鹽填料經乙醇徹底洗 條。渡液真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇, 23〇_4〇〇篩目，
O:\90\90003.DOC -114- 200426139 80%-1〇〇% 乙酸乙酯 / p. 0 ^ ^ ^ β μ 义u ϋ曰/匕烷），產生2·(3_氯_4_曱磺醯基_苯 基）-3-環戊基-Ν-[5-(2,5-二氧代_咪唑啶_4_基甲基）-17比畊_2- 基]_丙酿胺（2〇毫克，15%)之白色固體：LC-MS m/e 520(MH+) 〇 實例21 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_N_(5_二甲氧基甲 基-σ比11 井-2 -基）_丙醜胺
取含5_甲基°比_·2-竣酸（1.38克，10毫莫耳）之無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液經二曱基曱醯胺二曱基縮醛(5毫 升）處理。所得混合物於9(rc下加熱丨小 2小時。混合物冷卻咖，然後倒至水⑽毫^中。^ 液經乙酸乙S旨（3 X 50毫升）萃取。合併之有機層經水（ΐχ5〇 毫升）與飽和氯化鈉水溶液（lx5G毫升）洗條，經無水硫酸鎮 脫水，過液與真空濃縮。所得之深色油狀物與乙峻/己烧（5/1) 磨製，產生5-(2-二甲基胺基乙烯基）』比啡|幾酸甲醋（13 克，63%)之橙色固體，未再純化即用於下一個步驟。 取含5-(2-二甲基胺基-乙烯基）_吡畊_2_羧酸甲酯⑼ 克，14.5毫莫耳）與過碘酸鈉（9.09克，43·5毫莫耳）之甲醇（4〇 耄升）溶液，於(TC下滴加水（80毫升）處理。混合物於〇。〇下 O:\90\90Q03.doc -115- 200426139 授拌30分鐘，然後於25。(：下授拌3G分鐘。混合物分溶於飽 和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）與乙酸乙醋（5〇毫升）之間。分離 水層，經氯化鈉飽和。水層再經乙酸乙酯（4 X 5〇毫升）萃取。 合併之有機卒液經無水硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮，產 生紅色固體。所得之固體與原甲酸三甲酯（15毫升）及甲醇 (40毫升）合併，然後經對甲苯磺酸單水合物（191毫克，工毫 莫耳）處理。反應混合物回流加熱15小時，然後冷卻至h C。反應經乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶 液（50宅升）洗滌。分離有機層，水層經乙酸乙酯X乃毫升） 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮， 產生5-二甲氧基甲基-π比畊_2_羧酸甲酯（2 26克，73%)之黃色 油狀物’未再純化即用於下一個步驟。 取含5-二甲氧基甲基_呲畊_2_羧酸甲酯（69〇毫克，326毫 莫耳）之甲醇/四氫呋喃/水（3 : 3 : 1，5毫升）溶液經氫氧化鉀 (365毫克，6.52毫莫耳）處理。混合物於25π下攪拌2小時。 此，反應真空濃縮。殘質自甲醇（3 χ 5毫升）中濃縮，然 後懸浮於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇毫升）中。此溶液經二苯基磷 醯基疊氮化物（0.92毫升，4.24毫莫耳）處理，於25t：下攪拌 5小時。所得之均勻溶液倒至水（1〇〇毫升）中，以乙酸乙酯 (3x30毫升）萃取。合併之有機層經水（3 χ 3〇毫升）與飽和氯 化鈉水溶液（1 X 30毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脫水，過濾與 真空濃縮。所得之殘質溶於苯甲基醇（0.66毫升，6.54毫莫 耳）中，於93 C下加熱20分鐘。混合物冷卻至25°C，然後與 乙醚/己烷（2 : 1)磨製，產生（5_二甲氧基甲基吡畊_2_基广胺
O:\90\90003.DOC -116- 200426139 甲酸苯基酯（552毫克，56%)之黃褐色固體，未再純化即用 於下一個步驟。 取含二甲氧基甲基^井_2_基）-胺？酸苯基酿（5〇〇毫 克，2_2耄莫耳）之乙醇（30毫升）溶液經1〇%鈀/活性碳pa毫 克）處理。反應瓶經氫氣沖刷，混合物於25t：與氫氣〇 “η) 下攪拌1小時。抽除反應瓶中過量氫氣，混合物經寅式鹽填 料過濾。濾液真空濃縮，產生5_二甲氧基咄畊_2_基胺Ο” 笔克，76%)之黃褐色固體，未再純化即用於下一個步驟。 取含2(11)-(3-氯_4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，883毫克，2.67毫莫耳）與草醯氯（677毫克，5.34 笔莫耳）之二氯甲烷/甲苯溶液（1 ·· j，5毫升），於以它下經 N，N-二甲基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於25Qc下攪拌2 小時。溶液真空濃縮，殘質自甲苯（5毫升）中濃縮3次。殘質 懸洋於0°C之四氫呋喃（5毫升）中，然後以5分鐘時間，以含 二甲氧基甲基-吼畊-2-基胺（451毫克，2.67毫莫耳）與吼啶 (0.216¾升，2_67毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）混合物處理。 此日^，使反應回升至25 °C下，同時攪拌1 8小時。所得混合 物分溶於乙酸乙酯（5〇毫升）與稀釋之氯化銨水溶液（5〇毫升） 之間。分離水層。有機層依序經水（1 χ 25毫升）、飽和碳酸 氯納水溶液（1 X 25毫升）、水（丨χ 25毫升）、硫酸銅水溶 液（1 X 25¾升）與飽和氯化鈉水溶液〇χ 25毫升）洗滌。有機 層經無水硫酸鎭脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克 矽膠60,230-400篩目，4〇%乙酸乙酯/己烷），產生2-(11)_(3_ 氯-4-曱磺醯基苯基環戊基二甲氧基曱基0比畊_2_
O:\90\90003.DOC -117- 200426139 基）-丙醯胺（890毫克，69%)之淺黃色泡洙狀物：（ES)'HRMS m/e計算值 C22H28C1N305S(M+H)+ 424.0729,實測值424.0733。 實例22 2-(3-氣-4 -甲確酿基·苯基）-3-環戊基-Ν-【5· (1-經基-乙基）_«比 畊-2-基】·丙醯胺
取含2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）環戊基_N_(5_甲醯基_ 吡畊-2-基）-丙醯胺（依實例18製備，218毫克，0.5毫莫耳） 之乙醚（15毫升）溶液於〇°c下經3·〇Μ甲基鎂化氣之乙醚 (0.35毫升，1_05毫莫耳）溶液慢慢處理。添加完畢後，反應 混合物於〇°C下攪拌1小時。反應經滴加以鹽酸水溶液中止 反應。反應加水（25毫升）稀釋，以乙酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃 取。合併之有機層經飽和氣化鈉水溶液（2 χ 2〇毫升）洗滌， 經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠 60，230-400篩目，30%_70%乙酸乙酯/己烷），產生2-(3_氯 -4-甲磺醯基·苯基）-3·環戊基_Ν_[5_(1_羥基-乙基）比畊-2_ 基]-丙醯胺（140毫克，62%)之白色固體：lc_ms m/e 451(MH+)。 實例23 N-(5-乙醯基咐^井-2_基）-2_(3_氣_4_甲確醯基_苯基）·3_環戊 O:\90\90003.DOC -118 - 200426139
取2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(l-羥基-乙基-吡畊-2-基）-丙醯胺（依實例22製備，100毫克，0.22毫莫耳） 之氯仿（20毫升）溶液經二氧化錳（200毫克，2.2毫莫耳）處 理。反應混合物回流加熱12小時。此時，過濾排除所得固 體。濾液真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60, 230-400篩目， 10%_30%乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-乙醯基-吡畊-2_ 基）-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（90毫克， 90%)之白色固體：LC-MS m/e 450(MH+)。 實例24 2-(3•氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l-羥基-2-甲基_ 丙基）_比，井-2-基]-丙醯胺
取含2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱醯基_
O:\90\90003.DOC -119- 200426139 吡畊-2-基丙醯胺（依實例“製備，218毫克，〇 5毫莫耳） 之乙醚（15毫升）溶液，於_2〇t：下，經2〇M異丙基鎂化氯之 乙醚溶液（1.5毫升，3.0毫莫耳）慢慢處理。添加完畢後，反 應混合物於-20°C下攪拌30分鐘。反應加水（25毫升）稀釋， 以乙酸乙酯（2 x 50毫升）萃取。合併之有機層經飽和氯化鈉 水洛液（2 X 20毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。 經急驟層析（默克矽膠60，23〇_4〇〇篩目，2〇%_5〇%乙酸乙酯 /己烷）’產生2-(3_氯-4_甲磺醯基.苯基）-3-環戊基-N-[5-(l_ 羥基_2-甲基-丙基·吡畊_2-基）]_丙醯胺（11〇毫克，46%)之白 色固體：LC-MS m/e 479(MH+)。 實例25 2-(3_氣-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基_〜(5-異丁醯基比呼 -2-基）-丙酿胺
取含2-(3 -氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(1-經基- 2- 甲基-丙基比17井-2-基）]_丙酿胺（依實例24製備，毫克， 0.21毫莫耳）之氯仿（20毫升）溶液經二氧化錳（3〇〇毫克，3·3 毫莫耳）處理。反應混合物回流加熱12小時。此時，過淚排 除所得固體。滤液真空濃縮。經急驟層析（默克碎膠6 〇， 230-400篩目，10%-40%乙酸乙酯/己烷），產生2_(3_氣_4-曱 O:\90\90003.DOC -120- 200426139 磺醯基-苯基）-3_環戊基-N-(5-異丁醯基-处畊 土厂内H胺 (22毫克，22%)之白色固體：LC_MS m/e 478(MH+)。 實例26 2(R)_(3-氣-4 -甲項醯基苯基）_N_[5-(氰基經基_甲基） _2_基卜3-環戊基-丙酿胺
取含2-(R)_(3 -氯-4_甲石黃醯基苯基）環戊基_ V)，二甲 氧基甲基吡畊-2-基）-丙醯胺（依實例21製備，74〇毫克，^ 毫莫耳）與對甲苯磺酸單水合物（8〇毫克，〇·41毫莫耳）之 酮/水（20毫升，9 ·· 1)溶液於60°C下加熱30分鐘。混合物= 卻，然後以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。有機層依序經飽和碳 酸氫納水溶液（1 X3G毫升）、水（1 x3G毫升）、與飽和氣化納 水>谷液（1 X 30毫升）洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾 與真空濃縮，產生淺黃色泡沫狀物。所得物質溶於含乙酸 乙酯/水（1 : 1，10毫升）之混合物中，冷卻至下，然後經 亞硫酸氫鈉（69毫克，1>5毫莫耳）處理。所得之反應混合物 於0°c下攪拌15分鐘。此時，反應經氰化鈉（73毫克，15毫 莫耳）處理，反應於〇°C下攪拌30分鐘。此時，混合物分溶 於飽和氣化鈉水溶液（50毫升）與乙酸乙酯（5〇毫升）之間。分 離有機層，水層經乙酸乙酯（3 χ25毫升）萃取。合併之有機 O:\90\90003.DOC -121 - 200426139 層經飽和氯化銨水溶液（1x30毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 30¾升）與飽和氯化鈉水溶液G χ 3〇毫升）洗滌。有機層經 無水硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠 60，230-400篩目，50%乙酸乙酯/己烧），產生2(1^)_(3_氯冬
甲石戸、醯基-苯基）-Ν-[5-(氰基-羥基-甲基）比啡_2-基]-3-環戊 基-丙醯胺（230毫克，32%)之黃色泡沫狀物：（es)+-HRMS m/e計算值 C21H23C1 N404S(M+H)+ 463.1208，實測值 463.1202。 實例27 N-[5-(胺甲醯基-羥基-甲基比畊·2_基卜2(幻_(3_氣_4_甲磺 醯基·本基）·3-環戊基-丙酿胺
取έ 2(R)-(3-氯-4-甲石頁醯基-苯基）_ν_[5-(氰基-經基-曱 基）-咐^井-2-基]-3-環戊基_丙醯胺（依實例26製備，1〇〇毫 克，0.22毫莫耳）與碳酸鉀（4〇〇毫克，2·9毫莫耳）之二甲亞砜 (6毫升）混合物冷卻至(TC，然後滴加3〇%過氧化氫水溶液（2 毫升）處理。反應於(TC下攪拌丨小時。所得之混合物分溶於 乙酸乙S旨（50毫升）與水（50毫升）之間。分離有機層，水層經 乙酸乙S旨（3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經水（3 χ 3〇毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（1 x 3G毫升）洗務，經無水硫酸鎮脫 水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇，⑻
O:\90\90003.DOC -122- 200426139 篩目，乙酸乙酯），產生N_[5-(胺甲醯基_羥基_甲基）_吡畊·2. 基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯胺（3〇毫 克，28%)之白色固體··（ES广HRMS m/e計算值C2而办 S(M+H)+48 1.13 14，實測值481.1307。 實例28 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N-[5_(Hz)_羥基亞 胺基-乙基）·》比畊-2-基卜丙醯胺
取含2-胺基-5-溴啦畊（10·00克，57·47毫莫耳）與吼啶（5·6 毫升，68·96毫莫耳）之二氯甲烷（144毫升）溶液冷卻至〇它， 然後經三甲基乙醯氯（8·6毫升，68.96毫莫耳）慢慢處理。所 得反應混合物於0°C下攪拌3〇分鐘，然後使之回升至25。〇， 同時攪拌18小時。此時，反應混合物含有起始物胺基巧_ 溴吡畊。反應混合物再經三甲基乙醯氣（4·3毫升，34 48毫 莫耳）處理，然後於25 °C下攪拌4小時。反應混合物真空濃 縮排除二氯甲烷。所得之殘質經乙酸乙酯（7〇〇毫升）稀釋。 有機層經1N鹽酸水溶液（2 x 200毫升）與飽和氯化鈉水溶液 (1 X 200毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進 行Biotage層析法層析（FLASH 65M，矽石，1〇%乙酸乙酯/ 己烷），產生N-(5-溴^比畊-2-基）-2,2-二曱基_丙醯胺（12.i9 O:\90\90003.DOC -123 - 200426139 克，82%)之白色固體：mp 122_124它；（ES)+-HRMS m/e計 算值 C9H12BrN30(M+H)+ 258.0237，實測值 258.0240。 取含N-(5 -溴- 基）-2,2-二甲基-丙酸胺（ι·3〇克，5.04 毫莫耳）與二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(35.3毫克，〇.〇5毫莫耳） 之甲苯（10毫升）漿狀物經三丁基（1-乙氧乙烯基）錫（2.00 克，5_54毫莫耳）處理。反應漿狀物回流加熱，得到均勻黃 色溶液。回流加熱15小時後，使所得之黑色反應混合物冷 卻至25°C，然後經冰-水浴冷卻至〇°C。冷卻之反應混合物 經5%鹽酸水溶液（8.4毫升）慢慢處理。反應混合物於〇°c下 攪拌30分鐘，然後使之回升至25°C，同時攪拌24小時。分 離所得之兩層，有機層再經乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。有機 層經10%氟化銨水溶液（1〇〇毫升）稀釋，所得之混合物於25 °C下攪拌5小時。過濾固體，分離濾液層。有機層經飽和氯 化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗條，經硫酸鈉脫水，過濾與真 空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽石，15%乙酸 乙酯/己烷），產生N-(5-乙醯基-吡畊_2•基）-2,2-二曱基-丙醯 胺（1.07克 ’ 96%)之白色固體：mp 173_174。〇 ; (es)+_hrms m/e計异值 C"H15N302(M+H)+ 222· 1237，實測值 222.1240。 取含>^(5_乙酏基-。比畊_2_基）-2,2-二甲基-丙醯胺（8〇〇.〇 笔克，3.62宅莫耳）之甲醇毫升）與吼啶毫升）溶液經 〇-(第二丁基）羥基胺鹽酸鹽（6811毫克，5·42毫莫耳）處理。 所知之反應混合物回流加熱3〇分鐘。反應混合物冷卻至25 C，然後真空濃縮。所得之殘質經乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋。 有機層以1Ν鹽酸水溶液（1 χ5〇毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，
O:\90\90003.DOC -124- 200426139 過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽石， 10%乙酸乙酯/己烷），產生N_[5_(1_第三丁氧亞胺基-乙基）_ 吡畊-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺（ι·〇4克，98%)之白色固體： mp 123-124 °C ; EI-HRMS m/e 計算值 C15H24N402(M+) 292.1899，實測值 292.1901。 取含N-[5-(l-第三丁氧胺基—乙基）比畊-2-基]-2,2-二甲基 -丙驢胺（563.4毫克，1.93毫莫耳）之二嘮烷（5.8毫升）與肼單 水合物（9.6毫升）溶液回流加熱48小時。反應混合物冷卻至 25°C，然後經乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。有機層經飽和氯化 納水溶液（1 X 100毫升）洗；:條，經硫酸納脫水，過渡與真空 濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，30%乙酸乙 酯/己烷），產生1-(5-胺基比畊-2-基）_乙酮〇-第三丁基-月亏 (408.4克，全收量）之淺黃色固體：mp 113-115°C ; EI-HRMS 111化計算值(^1〇1116队〇(1^+)208.1324，實測值208.1325。 取含2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，262.9毫克，0.79毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液 冷卻至0°C。反應混合物經草醯氣（275微升，3.15毫莫耳） 與N，N-二曱基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於〇。〇下擾拌 分鐘，然後慢慢回升至25°C，同時攪拌2.5小時。溶液真空 濃縮排除溶劑。所得殘質溶於二氯曱烷（3毫升）中，然後冷 卻至0°C。此冷卻溶液經滴加含1-(5-胺基-吡畊-2-基）-乙酉同 〇-第三丁基-肪（150.2毫克，〇·72毫莫耳）與2,6-二曱基吡啶 (100微升）之四氫吱喃（4毫升）溶液處理，然後以二氣甲垸^ 毫升）快速潤洗。反應混合物於〇°C下攪拌3〇分鐘，然後回 O:\90\90003.DOC -125 - 200426139 升至25 C ’同時攪；拌一夜。反應混合物加水中止反應，於 25°C下攪拌30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯（3〇〇毫升）與1N 檸檬酸水溶液（3〇〇毫升）稀釋，振盪及分層。有機層經飽和 碳酸氫鈉水溶液（1 x3〇〇毫升）、水（1 x 300毫升）與飽和氣化 納水溶液（1 X 300毫升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過遽 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，25% 乙酸乙醋/己烷），產生N-[5-(l-第三丁氧亞胺基-乙基）-吡呼 -2-基]-2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基苯基）-3-環戊基_丙醯胺 (216.5耄克，58%)之白色泡沫狀物：mp 95.7-99.9°C (泡床狀 物至谬狀物）；（ES)+-HRMS m/e 計算值 C25H33C1N404S (M+H)+ 521.1984，實測值 521.1994。 取含N-[5-(l -第二丁氧亞胺基-乙基）比啡_2_基]_2(r)_(3_ 氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（195·5毫克，〇38毫 莫耳）之二氯甲烷（1.4毫升）溶液經三氟乙酸（2·8毫升）處 理。所得反應混合物於25°C下攪拌2小時，此時，薄層層析 法顯示仍含有起始物。反應再於401下加熱，同時攪拌一 夜。此時，薄層層析法再度顯示仍含有起始物，反應混合 物再於60〇C下加熱，同時再攪拌第二個夜晚。反應混合物 冷卻至25°C。反應混合物經乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋，有機層 經飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（ι X 50毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，33%乙酸乙酯/己烷）， 產生2(RH3-氯-4-曱石黃醯基_苯基）_3_環戍基*㈣⑻-經 基亞胺基-乙基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（11〇〇毫克，之灰 O:\90\90003.DOC -126- 200426139 白色粉末固體：mp 94.2-102.5 °C (泡沫狀物至膠狀物）； (ES 广 HRMS m/e 計算值 C21H25C1N405S(M+H)+465.1358，實 測值 465.1363。 實例29 5-[2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-丙醯基胺基】比 畊-2-羧酸羥基醯胺
取含5_氯吡畊_2_羧酸甲酯（30.00克，0·17莫耳）之四氫呋 喃（87毫升）溶液經含碳酸鉀（72.08克，0.52莫耳）之水（261 毫升）溶液處理。所得反應混合物於25°C下攪拌42小時。反 應混合物經濃鹽酸酸化至pH約2，以飽和氯化鈉水溶液（3〇〇 毫升）稀釋，以乙酸乙酯連續萃取（共4升），直到水層中沒有 產物為止。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮， 產生5_氣-吼p井_2_緩酸（26.54克，96%)之灰白色固體：mp 150-151 C ，EI-HRMS m/e 計算值 C5H3C1N202(M+) 15 7.9883，實測值 i57 9877。 取含5_氯-吡畊_2-羧酸（lo.oo克，63.07毫莫耳）之四氫呋 喃（126¾升）溶液經含2,2,2_三氯乙醯亞胺酸第三丁酯毫 升126· 141莫耳）之環己院（126毫升）溶液處理。反應於25 C下攪拌5分鐘，然後經三氟化硼二甲基醚合物（3·2毫升，
O:\90\90003.DOC -127- 200426139 25.23毫莫耳）處理。所得反應混合物於25 下攪拌16小時， 然後以乙酸乙酯（200毫升）稀釋，以飽和碳酸氳鈉水溶液 (200毫升）與水（2〇〇毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空 濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 65M，矽石，10%乙酸乙 酯/己烷），產生5-氯-吡畊-2-羧酸第三丁酯（12.73克，94%) 之無色油狀物：EI-HRMS m/e計算值 214.0502，實測值 214.0510。 取含5-氯-吡畊-2-羧酸第三丁酯（12·6克，58.7毫莫耳）之 乙腈（150毫升）溶液經新鮮開瓶之氟化亞銀（1)(1126克， 87_86毫莫耳）處理。在反應瓶上加蓋鋁箔，反應混合物回流 加熱一夜。混合物與脫色碳渦轉混合，經寅式鹽填料過濾， 寅式鹽填料經乙腈洗滌。濾液真空濃縮，吸附在矽膠上（默 克矽膠60，230-400篩目）。進行Biotage層析法（FLASH 65M’石夕石’ 10_20%乙醚/石油驗），產生5 -氟比p井-2 -魏酸 第三丁醋（9.19克’ 79%)，於(TC下靜置時，呈白色結晶固 體。分析級樣本之製法為與石油醚磨製，產生5-氟-吡畊-2-羧酸第三丁酯之白色結晶固體：mp 26.5-28.1°C，EI-HRMS m/e計算值 09^^^^202(1^+)198.0799，實測值 198.0804。 於大型密封試管反應瓶中製備含5-氟-吡畊-2_羧酸第三 丁酯（7.99克，40.31毫莫耳）之四氫呋喃（2〇毫升）溶液。反應 溶液冷卻至〇°C，然後以35分鐘時間通入氨氣至飽和。栓緊 試管，授拌反應。當反應回升至25 °C —夜後，有沉殿形成。 過濾單離沉澱’以石油醚潤洗，產生5-胺基-°比叫1 -2-魏酸第 三丁酯（5.63克，71%)之白色粉末：1111) 190-193。(：；丑1-11111^ O:\90\90003.DOC -128- 200426139 m/e ό十异值 195.1008，實測值 195.1009。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基>3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，1.00克，3·02毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶液冷 卻至。反應混合物經草醯氯（1_10毫升，12 61毫莫耳）與 N，N-二甲基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於〇t：下攪拌3〇 分鐘，然後以45分鐘時間慢慢回升至2yc。溶液真空濃縮。 汽色漿狀物溶於二氯甲烧（15毫升）中，然後冷卻至〇。〇。添 加此溶液至含5-胺基-吡畊-2-羧酸第三丁酯（〇·7ΐ克，3.64毫 莫耳）與吡啶（295微升，3.65毫莫耳）之四氫呋喃（15毫升）溶 液中。反應混合物於下攪拌，慢慢回升至25°c 一夜。經 lN；f争檬酸水溶液（1〇毫升）中止反應，於25^下攪拌3分鐘， 然後真空濃縮。反應物質分溶於乙酸乙酯（4〇〇毫升）與in檸 檬酸水溶液（200毫升）之間，分層。有機層經飽和碳酸氫鈉 水溶液（200毫升）、水（200毫升）與飽和氣化鈉水溶液（2〇〇毫 升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，於矽膠（默克矽膠6〇, 23〇_4〇〇 篩目）上真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石， 33%乙酸乙酯/己烷），產生5_[2(RH3_氯_4_甲磺醯基苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]比畊-2-羧酸第三丁酯（〇.80克， 52°/。）之白色泡沫狀物：mp iompc (泡沫狀物至膠狀物）； (ES)-HRMS m/e計算值 C24H30ClN3O5S(M+H)+ 508.1668，實 測值 508.1666。 取含5-[2(R)-(3 -氯_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基 胺基]-吡畊-2_羧酸第三丁酯（3.29克，6.48毫莫耳）之二氣甲 烷（30毫升）溶液經三氟乙酸（6〇毫升）處理，於25 °C下攪拌65 O:\90\90003.DOC •129- 200426139 分鐘。反應溶液真空濃縮，所得油狀物經乙酸乙酯（5〇〇毫 升）稀釋，以水（2 X 250毫升）與飽和氯化鈉水溶液（5 X 25〇 毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，以脫色碳處理，經寅式鹽填料 過濾，與真空濃縮，產生5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_ 環戊基-丙醯基胺基]-吡畊-2-羧酸（2.89克，99%)之淺黃色泡 沫狀物：mp 121-127 °C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 C20H22C1N3〇5S(M+H)+ 452.1042,實測值452.1046。此物質 未再純化即用於下一個步，驟。 取含5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3·環戊基丙醯基 胺基]-吡畊_2_羧酸（401.6毫克，0.889毫莫耳）之二氯甲烧 (4.4毫升）溶液冷卻至〇°c。反應混合物經草醯氯（31〇微升， 3.554毫莫耳）與N，N-二甲基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物 於〇°C下攪拌45分鐘，然後在1小時45分鐘内慢慢回升至25 °C。溶液真空濃縮。殘質溶於二氣甲烷（3.4毫升）中，冷卻 至〇 °C。所得之溶液經含〇·(第三丁氧基）羥基胺鹽酸鹽 (133.3毫克，1·〇61毫莫耳）與吡啶（180微升，2.226毫莫耳） 之四氫呋喃（4.4毫升）混合物處理後，經二氯甲烷（丨毫升）潤 洗。反應混合物於〇°C下攪拌45分鐘，然後於25°C下攪拌2 小時15分鐘。反應加水（5毫升）中止反應，於25 °C下攪拌 30-45分鐘。反應分溶於乙酸乙酯（3〇〇毫升）與in檸檬酸水 溶液（250¾升）之間，分層。有機層經飽·和碳酸氫鈉水溶液 (250毫升）、水（250毫升）與飽和氯化鈉水溶液（250毫升）洗 滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40L，石夕石，40-50%乙酸乙酯/己烧），產生5-[2(R)-（3- O:\90\90003.DOC -130- 200426139 氯-4-甲磺醯基_苯基）_3 _環戊基_丙醯基胺基]_ ^比畊_2_羧酸 第三丁氧基醯胺（338.8毫克，73%)之灰白色泡沫狀物：mp 128-131°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES广HRMS m/e計算值 C24H31C1N405S(M+H)+ 523.1777，實測值 523.1782。 取含5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基丙醯基 胺基]比畊-2-羧酸第三丁氧基醯胺（318.3毫克，0.609莫耳） 之一氣甲烧（2.3¾升）溶液經三氟乙酸（4 ·6毫升）處理，於25 C下攪拌一夜，然後於40°C下10_ 11小時，然後再於25 °C下 攪拌一夜。反應溶液真空濃縮。經逆相高效液相層析法 (Rainin Dynamax 系統，60埃 C-18 管柱，1=214 nm，50 毫升/分鐘50-100%乙腈（含〇_1%三氟乙酸/水（含〇·1%三氟 乙酸），55分鐘），產生5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-吡畊-2-羧酸羥基醯胺（90·0毫克，32%) 之粉紅色泡沫狀物：111? 134-139。〇：(泡沫狀物至膠狀物）； (ES)+-HRMS m/e 計算值 C2〇H23C1N405S(M+H)+ 467.1151， 實測值467.1 155。 實例30 2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲硫烷基甲基-吡畊-2_基）-丙醯胺
O:\90\90003.DOC -131 - 200426139 取含甲基5_氯吡畊-2·羧酸甲酯（5.00克，28.97毫莫耳）之 乙腈（290毫升）溶液經新鮮開瓶之氟化亞銀（1)(11 •⑽克， 86.70毫莫耳）處理。在反應瓶上加蓋鋁箔，反應混合物回流 加熱一夜。混合物經寅式鹽填料過濾，寅式鹽填料經乙腈 洗滌。濾液真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，石夕 石，25%乙酸乙酯/己烧），產生5 -氟比叫：_2_魏酸甲酯（2.98 克’ 66%) ’於0°C下冷卻時，形成固體。與石油醚磨製，得 到分析級樣本5-氟-吼畊-2-羧酸甲酯之白色結晶固體：mp 55.6-56.7 °C，EI-HRMS m/e 計算值 C6H5FN2〇2(M+) 156.0335，實測值 156.0331。 於大型不銹鋼反應瓶中添加含5-氟-吡畊-2-羧酸甲酯 (17.45克，111.78毫莫耳）之四氫呋喃（2〇〇毫升）溶液。反應 溶液冷卻至0°C，然後以2-3小時時間通入氨氣至飽和。栓 緊反應瓶’以機械擾拌反應，使反應回升至2 5 °C —夜後。 反應瓶再冷卻至-78°C下15-20分鐘，然後小心打開反應瓶通 氣’反應瓶内谷物經乙鱗（1 〇 〇毫升）稀釋。所得沉殿經過濾、 單離，以石油醚（2 X 100毫升）潤洗與風乾，產生5-胺基_吡 畊-2-羧酸甲酯（16.97克，99%)之灰白色固體：mp 229-231 °C ; EI-HRMS m/e計算值 C6H7N3O2(M+)153.0538，實測值 153.0537 ° 取含2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）環戊基-丙酸（依實 例1製備，196.4毫克，0.59毫莫耳）之二氣曱烷毫升）溶液 冷卻至0°C。反應混合物經N，N-二甲基甲醯胺（1滴）與草醯氣 (109微升，1.25毫莫耳）處理。反應混合物於〇它下攪拌15 O:\90\90003.DOC -132- 200426139 分鐘，然後於25 °C下2小時。溶液真空濃縮。取黃色漿狀物 溶於二氯甲烷（1毫升）中，冷卻至〇。〇。在此溶液中添加含5_ 胺基-吡畊-2-羧酸甲酯（ι〇〇·〇毫克，〇·65毫莫耳）與吡啶（53 微升’ 0.6529¾莫耳）之溫熱二氯甲烧（2毫升）懸浮液。反應 混合物於〇°C下攪拌30分鐘，然後於25°C下3小時。反應混 合物真空濃縮。反應物質經乙酸乙酯（50毫升）稀釋，以飽和 碳酸氫納水溶液（1 00毫升）、飽和氯化納水溶液（1 00毫升）、 1N鹽酸水溶液（100毫升）與飽和氯化納水溶液（1 〇〇毫升）洗 滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40S’石夕石，50%乙酸乙酯/己烧），產生5-[2 (R)-(3-氯-4-甲續醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_ π比畊_2_魏酸 甲酯（225.9毫克，82%)之白色泡沫狀物：mp 94_97t：(泡沫 狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C21H24C1N305S (Μ+Η)+466·1198，實測值466.1204。 取含5 - [2 (R)-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-3 -環戍基丙酿基 胺基]-吡畊-2-羧酸甲酯（200毫克，0.43毫莫耳）之甲醇（2毫 升）懸浮液冷卻至〇°C，然後以氫硼化鈉（49.2毫克，1.29毫 莫耳）處理。反應混合物於〇°C下攪拌5分鐘，然後於25°C下 1.5小時。反應冷卻至〇°C，然後加水中止反應。反應混合 物經乙酸乙酯（75毫升）稀釋，以1N鹽酸水溶液（3 X 75毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（75毫升）洗務，經硫酸鈉脫水，過濾、與 真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，60%乙 酸乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基 -N-(5-經基甲基-σ比呼_2_基）-丙酸胺（11〇·4毫克，59%)之白色 O:\90\90003.DOC -133- 200426139 泡床狀物·· mp 78-81°C (泡珠狀物至膠狀物）；（es)+-HRMS m/e計算值C2〇H24C1N304S(M+H)+ 438.1249，實測值438.1252。 取含2(R)-(3-氯-4_甲續醯基-苯基）-3-環戊基羥基 甲基-吼畊-2-基）-丙醯胺（457.1毫克，1.04毫莫耳）之四氳吱 喃（10毫升）溶液經三苯基膦（573_5毫克，2· 19毫莫耳）與四漠 化碳（726.2毫克，2·19毫莫耳）處理。反應溶液於25t下授 拌6小時，然後真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L， 矽石，33%乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-溴甲基-吼命-2-基）-2(R)-(3 -氣-4-甲續醯基_苯基）-3·環戊基·丙醯胺（337.2 毫克，65%)之紫色泡沫狀物：mp 98-103°C(泡沫狀物至膠 狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C2〇H23BrClN303S(M+H)+ 500.0405，實測值 500.0410。 取含N-(5-溴甲基比啡-2-基）_2(11)_(3_氣_4_曱磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（95.1毫克，〇·1 9毫莫耳）之丙酮（1毫升） 溶液冷卻至〇°C，然後以硫代甲醇鈉（12·9毫克，0.18毫莫耳） 處理。反應於〇。〇下攪拌1.5小時，然後再經第二份硫代曱 醇納（3.6毫克，〇.〇51毫莫耳）處理。反應於〇<^下攪拌，然 後在1·5小時内慢慢回升至25。〇。再加第三份硫代甲醇鈉 (3-4毫克’ 〇·〇42-〇·〇57毫莫耳），反應混合物於25°C下攪拌 1.5小時，此時，APCI-LRMS顯示反應已完成。反應經乙 酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（2 χ 25毫升）與飽和氣化鈉水溶 液（25¾升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行 Bl〇tage層析法（FLASH 40S，矽石，33%乙酸乙酯/己烷）， 產生消旋化2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N_(5-曱硫
Q:\90\90003.DOC -134- 200426139 烷基甲基-吡畊-2-基）-丙醯胺（51.9毫克，58%)之白色泡沫狀 物·· mp 70-75°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算 值匸2111260：1^〇3 32(%+11)+468.1177，實測值468.1 179。 實例31 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲磺醯基甲 基-σ比呼_ 2 _基）-丙酿胺
取含-(5-溴甲基比畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例30製備，1〇2·2毫克，0.20毫莫 耳）之丙酮（1毫升）之溶液冷卻至〇°C，然後以甲亞磺酸之鈉 鹽（31.8毫克，0.30毫莫耳）處理。反應於〇°c下攪拌1小時， 然後於25 °C下4小時20分鐘。再加第二份甲亞磺酸之鈉鹽 籲 (24.0毫克，0.24毫莫耳），反應於25 °C下攪拌一夜。反應真 空濃縮。殘質經乙酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（2 x 25毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與 真空濃縮。進行Biotage層析（FLASH 40S，石夕石，50%乙酸 乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基>3-環戊基 -N-(5-曱磺醯基曱基-啦畊-2-基）·丙醯胺（74_9毫克，73%)之 白色泡沫狀物：mp 91-95 °C (泡沫狀物至膠狀物）； (ES)+-HRMS m/e計算值 C21H26C1N305S2(M+H)+500.1075， O:\90\90003.DOC -135- 200426139 實測值500.1080。 實例32 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基環戊基-N_(5-二甲基胺基 甲基-ϋ比呼-2 ·基）-丙釀胺
取含Ν-(5,甲基十井_2-基）-2(RM3|4_甲石黃酸基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例3〇製備，138.5毫克，〇·28毫莫 耳）之四氫呋喃（2.6毫升）溶液冷卻至〇t：，然後α2〇Μ二甲 基胺之四氫呋喃，谷液（275微升，〇·55毫莫耳）處理。反應於〇 C下攪拌30分鐘，然後於25t：下丨小時。再加第二份2.〇 Μ 二甲基胺之四氫呋喃溶液（275微升，〇·55毫莫耳），反應於 25 C下攪拌1小時。添加第三份2·〇 Μ二曱基胺之四氫呋喃 (138微升，〇·28毫莫耳）溶液，反應於2yc下攪拌15小時， 此時，APCI-LRMS顯示反應已完成。反應真空濃縮，然後 以乙酸乙g曰（50耄升）稀釋，以水（25毫升）洗條，經硫酸納脫 水’過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，石夕 石，100%甲醇），產生不純之2(11)-(3_氯_4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-(5-二甲基胺基曱基- π比呼-2-基）-丙醯胺之 橙色油狀物。此不純之產物再經逆相高效液相層析法純化 (Waters對稱性包裝，乙腈/水（含0·05%三氟乙酸），2%至45〇/〇 O:\90\90003.DOC -136- 200426139 乙腈梯度）。取含產物之溶離份真空濃縮，產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-二甲基胺基曱基-吼畊-2-基）-丙醯胺（50.4毫克，39%)之淺黃色泡沫狀物：mp 88.0-91.5°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C22H29C1N403S(M+H)+ 465.1722，實測值 465.1726。 實例33 2-(3-氣-4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5_(5·甲基-[1，2,4】哼 二唑_3_基）_吡畊-2-基】-丙醯胺
取含（3 -氣-4-甲硫烧基-苯基）-乙酸（依實例1製備，$.〇〇 克，36.92毫莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）溶液經濃硫酸（丨毫升）慢 慢處理。所得反應混合物回流加熱一夜。使反應混合物冷 卻至25 C ’然後真空濃縮排除甲醇。所得之殘質溶於乙酸 乙酯（50毫升）中。有機層經水（1 χ 50毫升）洗滌。水層再經 乙酸乙酯（3 X 20毫升）洗條。合併之有機層經飽和碳酸氫納 水溶液（1 χ 25毫升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真 空濃縮’產生（3-氯-4-甲硫烷基-苯基）-乙酸甲酯（7.28克， 85·5%)之黃色油狀物，未再純化即用於下一個步驟： EI-HRMS m/e計算值 CioHnClOAM+^O.OWS，實測值 230.0166 〇
O:\90\90003.DOC -137- 200426139 取含二異丙基胺（4.86毫升，34·7〇毫莫耳）之無水四氯咬 鳴（212.3毫升）溶液冷卻至_78t，然後以2顧正丁基鐘之己 烧溶液（13.88毫升34·7〇毫莫耳）處理。所得之反應混合物 於7代下攪拌15分鐘，然後經含（3_氯|甲硫烧基噙基）_ 乙酉夂甲酉曰(7.28克’ 3 1.55宅莫耳)之無水四氫呋喃⑺6毫升) /合液與1，3 一甲基_3,4,5,6·四氫-2(1Η)-嘧啶酮（9·43毫升）慢 慢處理。所得之鮮黃色溶液於_78。〇下授掉i小時，此時， 慢慢添加含碘甲基環戊烷（依實例2製備，7·95克，37.86毫 莫耳）之1，3_二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)_嘧啶酮（7.08毫升）溶 液。使反應混合物回升至25。〇，@時授拌一夜。反應混合 物經飽和氯化銨水溶液（20毫升）中止反應，分層。水層經乙 酸乙酯（3 X 20¾升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過 ;慮與真空?辰縮。經急驟層析（默克石夕膠6〇，230-400篩目，95/5 己烷/乙酸乙酯），產生2-(3-氯-4-甲硫烷基·苯基兴3_環戊基_ 丙酸甲酯（5.74克，58.1%)之無色油狀物。 取含2-(3-氣-4-甲硫烷基_苯基）_3_環戊基-丙酸甲酯（4.85 克，15.50毫莫耳）之乙醇（108毫升）溶液經氫氧化鉀（4·35 克’ 77.50¾莫耳）之水（25.2毫升）溶液處理。反應混合物於 25°C下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮排除乙醇。所得之 水性殘質經1N鹽酸水溶液酸化至pH=2後，以二氯甲烷 (3x 15毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾及真空 濃縮’產生2-(3-氣-4-甲硫烧基-苯基）_3-環戊基-丙酸（4·14 克，89.4%)之白色固體，未再純化即用於下一個步驟。 取含2-(3-氣-4-曱硫烷基-苯基）-3-環戊基-丙酸（4.14克， O:\90\90003.DOC -138- 200426139 13.85毫莫耳）之甲酸（7·〇8毫升）溶液冷卻至〇。〇，經3〇%過氧 化虱水溶液（7.85毫升）處理。添加四氫呋喃（4毫升）協助起始 物溶解。使所得反應混合物回升至乃它，同時於此溫度下 攪拌一夜。反應混合物冷卻至〇艽，經飽和亞硫酸鈉水溶液 慢慢處理。以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取產物。合併之有機 層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生2_(3_氯_4_甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-丙酸（4.54克，99.1%)之白色固體：mp 123.9-126.2°C ; FAB-HRMS m/e 計算值 Ci5h19C1〇4S(m+h)+ 331.0771，實測值 331.0776。 取含2-(3-氯-4-甲績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（ι·〇〇克， 3-023毫莫耳）之二氣甲烷（16毫升）溶液冷卻至〇°c。反應混 合物經草醯氣（1.15毫升，13.18毫莫耳）處理，經N，N_二甲 基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於〇它下攪拌20分鐘，然後 於2 5 C下2小時。溶液真空濃縮。殘質溶於二氯甲烧（16毫 升）中，冷卻至0°C。以1分鐘時間，在此溶液中添加含2-胺 基-5 -溪11比_(530·0毫克，3.046毫莫耳）與2,6-二甲基11比11定 (420微升，3.606毫莫耳）之四氫呋喃（16毫升）溶液。反應混 合物於0°C下攪拌30分鐘，然後於25°C下3小時。反應物質 經乙酸乙S旨稀釋，以1N鹽酸水溶液洗務。水層經1N鹽酸水 溶液回萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40L，石夕石，1/3乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-漠-吡 哺-2-基）-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（1.00 克，68%)之白色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值 O:\90\90003.DOC -139- 200426139 C19H21BrClN303S(M+H)+ 486.0249，實測值486.0254。 取含N-(5-溴·吼畊基）_2_(3-氯_4_甲磺醯基-苯基）_3_環 戊基-丙醯胺（616.0毫克，1266毫莫耳）、氰化鉀（210.0毫 克’ 3·225宅莫耳）、肆（三苯基膦）!巴（〇)(3〇 〇毫克，〇 〇26毫 莫耳）、碘化亞銅（1)(605.0毫克，3· 177毫莫耳）與18_冠_6(33.〇 毫克，0.125毫莫耳）之無水N，N_二甲基甲醯胺（6毫升）溶液 於150 C及氮蒙氣下加熱。2.75小時後，混合物冷卻至25 °C。混合物濃縮排除溶劑。殘質經二氯甲烷與乙酸乙酯稀 釋’然後經寅式鹽填料過濾。寅式鹽填料經乙酸乙酯與二 氯甲烧徹底洗满：。濾液真空濃縮，吸附在石夕膠（默克石夕膠 60，23 0-400 筛目）上。進行Bi〇tage層析法（FLASH 4〇L，矽 石，1/3至1/1乙酸乙酯/己烷），產生2_(3_氣-心甲磺醯基-苯 基）-]^-(5-氣基-°比^1井_2-基）-3-環戊基-丙酿胺（4〇2.3毫克， 73.4%)之灰白色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值 C2〇H21C1N403S(M+H)+433.1096，實測值 433.1 101。 取含2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_N_(5_氰基比畊_2_基）_3_ 環戊基-丙醯胺（400.0毫克，〇·924毫莫耳）之二甲亞砜（6毫升） 溶液於25°C下，經羥基胺鹽酸鹽（330.0毫克，4.749毫莫耳） 處理。反應混合物經六氫吡啶（500微升，5〇56毫莫耳）處 理，然後於2 5 C下授拌1小時。反應混合物加水稀釋，以乙 酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進 行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，1/1至2/1乙酸乙醋/ 己烷），產生2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_ν_[5_(ν· 每基女甲&&亞胺基比哨-2-基]-丙醯胺（274.5毫克，63 80/〇) O:\90\90003.DOC -140- 200426139 之白色固體··（ES)+-HRMS m/e計算值 C2QH24C1N5〇4S(M+Hy 466.1311，實測值 466.1315。 於一個小酒杯大小之反應瓶中製備含2-(3-氯_各甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-N-[5_(N-羥基胺甲醯亞胺基比畊·2_ 基]丙胺（197.0¾克，0.423毫莫耳）與乙酸酐（97〇微升， 10.28 1宅莫耳）之混合物。密封該小瓶，於12〇。〇下擾拌反應 3.5小時。反應經乙酸乙酯（75毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（50宅升）與飽和氯化納水溶液（5〇毫升）洗條。合併之 水層經乙酸乙酯（50毫升）回萃取。所得之有機層合併，經硫 酸納脫水’過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L ’矽石，50%乙酸乙酯/己烷），產生2-(3•氯甲磺醯基 -本基）-3-ί衣戍基_N_[5-(5 -甲基-[1，2,4]口号二σ坐-3-基）-σ比呼-2- 基]-丙醯胺（43.8毫克，21%)之白色泡沫狀物；mp 101.9-104.8°C(泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算 值 C22H24C1N504S(M+H)+ 490.1311，實測值490.1315。 實例34 3-環戊基_Ν-[5_(1-羥基亞胺基-乙基）^比畊_2_基]_2(R)-(4-甲 磺醯基-苯基）-丙醯胺
取含3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基苯基）-丙酸（依實例3製 O:\90\90003.DOC -141- 200426139 備，500.0¾克，1_687毫莫耳）之二氯甲烷（4·2毫升）溶液冷卻 至〇°C。反應混合物經ν，Ν_二甲基甲醯胺（1滴）與草醯氯（294 微升，3.374毫莫耳）處理。反應混合物於ye下攪拌15分鐘， 然後慢慢回升至25°C，同時攪拌3小時。溶液真空濃縮。所 得殘質溶於二氯甲烷（8.4毫升）中，然後冷卻至〇°c。於此冷 卻之溶液中再滴加含1-(5-胺基- π比畊基）-乙酮〇-第三丁 基-妨（依實例28製備，351.4毫克，1.687毫莫耳）與2,6-二甲 基吼°疋（246微升’ 2.109毫莫耳）之四氫吱喃（8.4毫升）處理。 反應混合物於0°C下攪拌30分鐘，然後回升至25°C，同時攪 拌一夜。反應混合物真空濃縮，以乙酸乙酯（25〇毫升）稀釋， 以1N鹽酸水溶液（3 X 1〇〇毫升）與飽和氯化鈉水溶液（丨X 300毫升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。 進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，20%乙酸乙酯/己 烧），產生N-[5-(l-第三丁氧基亞胺基-乙基p比畊-2-基]·3_ 環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_丙醯胺（"Li毫克，55%) 之黃色泡沫狀物。此物質再經Biotage層析法純化（FLASH 40L，矽石，5%乙酸乙酯/二氯甲烷），產生第三丁 氧基亞胺基-乙基比畊-2-基]-3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-丙醯胺（3 80.4毫克，46%)之白色泡沫狀物：mp 81-83 °C (泡沫狀物至膠狀物）；（es)+_HrmS m/e計算值 C25H34N404S(M+H)+ 487.23 74，實測值487.2377。 取含N-IX1•第三丁氧基亞胺基-乙基）-吼畊-2-基]-3-環 戊基_2(11)-(4-甲磺醯基_苯基）-丙醯胺（342.6毫克，〇.704毫 莫耳）之二氯甲烷（1.4毫升）溶液冷卻至〇°c，然後以1·〇Μ四 O:\90\90003.DOC -142- 200426139 氯化鈦之一氣曱烧溶液（2_10毫升，2.10毫莫耳）處理。所得 反應溶液於0°C下攪拌2小時，然後於25°C下攪拌1小時5〇分 鐘。反應溶液真空濃縮，然後分溶於乙酸乙酯（21〇毫升）與 水（15 0愛升）之間。有機層經飽和氣化鈉水溶液（1 $ 〇毫升） 洗滌’經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析 法（FLASH 40L，石夕石，60%乙酸乙酉旨/己院），產生3_環戊基 羥基亞胺基-乙基）-π比畊_2-基]_2(11)44_甲磺醯基_ 笨基）-丙酿胺（276.3毫克，91%)之白色泡沫狀物·· mp 118.8-122.4°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+_HRMS m/e計算值 C2iH26N4〇4S(M+H)+43 1 · 1 748，實測值 43 1 · 1 752。 實例35 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_n_[5_(3_甲基 _[1，2,4】崎二也_5_基）-11比畊_2_基]-丙酿胺
取含5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3·環戊基_丙醯基 胺基]-吡畊-2-羧酸（依實例29製備，149·5毫克，〇·33ι毫莫 耳）之二氣曱烷（1.8毫升）溶液冷卻至〇r。反應混合物經草 醯氣（6丨微升，0.699毫莫耳）與N，N•二甲基甲醯胺（丨滴）處 理合物於代下授拌3〇分鐘，然後慢慢回升至25。〇 下3小時。溶液真空濃縮。殘質溶於二氣甲烷（1·8毫升）中， O:\90\90003.DOC -143 - 200426139 冷部至〇C。所得溶液經含乙醯胺肟（27·4毫克，〇·37〇毫莫 耳）與2,6_二甲基吡啶（46微升，0.395毫莫耳）之二氯甲烷（1〇 毫升）混合物處理後，以二氯甲烷（〇·8毫升）潤洗。反應之pH 為約3，再加第二份2,6_二甲基吡啶（23微升，ο」％毫莫耳）， 使pH達約5。反應混合物於〇〇c下攪拌3〇分鐘，然後於乃它 下攪拌一夜。加水（3毫升）中止反應，分溶於乙酸乙酯（5〇 毫升）與水（25毫升）之間。有機層經飽和氯化鈉水溶液（1〇〇 毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生 (Z) N-[[[5_[[2(R)_(3-氯·4_甲基石黃醯基·苯基）-3_環戊基小氧 · 代丙基]胺基]-2 _吡畊基]羰基]氧]乙亞胺醯胺之橙色油狀 物，未再純化即用於下一個步驟。 取含粗產物（Z)_N_[[[5-[[2(RH3_氯-4-曱基磺醯基-苯 基）-3-環戊基小氧代丙基]胺基]_24t畊基]羰基]氧]乙亞胺 酉&胺（0.331宅莫耳）之甲苯（3·6毫升）溶液經4埃分子篩處 理，回升至80°C，同時攪拌48小時。反應分溶於乙酸乙酯 (25¾升）與水（50毫升）之間。有機層經1N鹽酸水溶液毫 _ 升）洗滌。合併之水層然後經乙酸乙酯（5〇毫升）回萃取。合 併之有機層經飽和氯化鈉水溶液（5()毫升）洗滌，經硫酸鈉脫 水’過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法（FlaSH 40S，矽 石’ 40%乙酸乙醋/己烷），產生不純之2(R)_(3-氯甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3 -甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-吼畊 -2-基]-丙醯胺之淺黃色泡沫狀物（22.5毫克，13%)。不純 之產物再經逆相高效液相層析法純化（Waters對稱性包裝， 乙腈/水（含0.05%三氟乙酸），2%至45%乙腈梯度）。取含產
O:\90\90003.DOC -144- 200426139 物之溶離份真空濃縮，冷凍乾燥，產生2(R)_(3-氯-4-甲績醯 基-苯基）-3·環戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-啦畊 - 2 -基]-丙醯胺（12¾克’ 7%)之白色冷；東乾燥固體：mp 101-105°(：(泡沫狀物至膠狀物）；斤8)+-1111]\/18 111化計算值 C22H24C1N504S(M+H)+ 490.1311，實測值490.1315。 實例36 2(R)-(3-氣-4_甲確醯基-苯基）_3_環戊基-N-(5-甲硫烧基甲 基-咕啡-2·基）-丙醯胺
取含（5-溴甲基-吡畊-2-基）·胺曱酸第三丁酯（依w〇 02/070494製備，1.03克，3.575毫莫耳）之丙酮（116毫升）溶 液經硫代甲醇鈉（0.33克，4.473毫莫耳）處理。反應混合物 於25°C下攪拌5小時15分鐘。反應真空濃縮，殘質分溶於乙 酸乙酯（200毫升）與水（200毫升）之間。水層再經乙酸乙酯 (100毫升）回萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾與真 空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，石夕石，ςο/ / π ) 乙酸乙 酉曰/ 一^氣甲烧）’產生（5 -甲硫烧基甲基-u比π井其、 π ζ I)-胺甲酸第 三丁醋之白色固體粗產物（〇·45克’ 49%)，未再純化 下一個步驟。 ； 取含（5 -甲硫烧基甲基- π比哨：_2_基）_胺甲酸笛一 ；女Τ ®夂弟二丁酯（0.45 O:\90\90003.DOC -145 - 200426139 克1·762笔莫耳）之一氯甲烷（18毫升）溶液經三氟乙酸（14 毫升，18.172毫莫耳）處理，然後於^它下攪拌2小時。分 鐘。反應溶液中再加第二份三氟乙酸（〇·7毫升，9 〇86毫莫 耳）處理，於25 C下攪拌5小時。此時，反應混合物真空濃 縮。進行則(^§€層析法（1^入311403，矽石，10〇/〇甲醇/二氯 甲烷（含0.1%氫氧化銨），產生5_甲硫烷基甲基_吡畊_2_基胺 (276.1毫克，全收量）之白色固體：mp 1〇2 〇_1〇2 7它，· EレHRMSm/e計算值C6H9N3S(M+)155·0517，實測值155·0516。 取含2(R)-(3·氯-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，581.7毫克，ι·758毫莫耳）之二氯甲烷（8·6毫升） 溶液冷卻至0°C。反應混合物經草醯氯（31〇微升，3·554毫 莫耳）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於〇t：下 授拌4 5为|里，然後以6小時時間慢慢回升至2 5。〇。溶液真空 濃縮。所得之黃色漿狀物溶於二氣甲烷（7毫升）中，然後冷 卻至0°C。在此溶液中添加含5_甲硫烷基甲基比畊_2_基胺 (267.2毫克，1.721毫莫耳）與吡啶（174微升，2151毫莫耳） 之一氣甲烧（8 _6耄升）溶液，然後添加二氣甲院（丨·7毫升）潤 洗。反應之pH為約3-4，再加第二份吼。定（50微升，〇·61 §毫 莫耳）調整pH至約5。反應混合物於〇°C下攪拌，慢慢回升 至25 C下一夜。然後加水（1 〇毫升）中止反應，於25°c下檀拌 10分鐘，真空濃縮。反應漿狀物分溶於乙酸乙酯（250毫升） 與1N鹽酸水溶液（250毫升）之間。有機層經ιΝ鹽酸水溶液 (250毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（250毫升）、水（250毫升） 與飽和氯化鈉水溶液（250毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過渡 O:\90\90003.DOC -146- 200426139 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，33% 乙酸乙酯/己烷），產生所需對掌性2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲硫烷基甲基-吼畊-2-基）·丙醯胺 (679.0毫克，84%)之白色泡沫狀物：mp 75.0_76.7。(：（泡沫狀 物至膠狀物）；（ES)+_HRMS m/e 計算值 C21H26C1N303S (M+H)+ 468.1177，實測值468.1180。 實例37 2-(3-氣-4-甲確醯基-苯基）·Ν-[5-(氰基-經基亞胺基甲基）_ °比呼-2-基】·3·環戊基·丙酿胺
取含（5_溴甲基-π比畊-2-基）_胺甲酸第三丁酯（依w〇 02/070494製備，1·〇〇克，3.470毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（6.9毫升）溶液經氰化鈉（350.7毫克，6.940毫莫耳）處理。 反應混合物於40t：下攪拌1小時。反應經飽和氯化鈉水溶液 (100毫升）稀釋，然後以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。有機層經 石;酉文鎮脫水，過濾、與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法（FLASH 40L，矽石，30%乙酸乙酯/己烷），產生（5•氰基甲基-吡畊-2· 基）-胺甲酸第三丁酯（807.6毫克，99%)之淺黃色固體：mp 162-164°C ; EI-HRMS m/e 計算值 C"H14N402(M+)234.1117， 實測值234.1120。 O:\90\90003.DOC -147- 200426139 取含（5 -氰基甲基-吼畊_2-基）-胺甲酸第三丁酯（8〇7.6毫 克，3.447莫耳）之二氯甲烷（4.3毫升）溶液經三氟乙酸（2.7 毫升，34.470¾莫耳）處理。反應混合物於25它下攪拌2小 時，然後真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石， 10%甲醇/二氯甲烷（含〇.1%氫氧化銨）），產生不純之（5_胺基 -吡畊-2-基）-乙腈。進行Bi〇tage層析法再純化（flash 40M，矽石，99/1乙酸乙酯/甲醇），產生純化之（5_胺基_吡 畊-2·基）_乙腈（281.4毫克，60.8%)之橙色固體：mp !32434 °C;EIHRMSm/e計算值C6H6N4(M+)134 0592，實測值 34.0593 〇 取含2-(3-氯-4-甲續醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸（依實例33 製備，663.1耄克，2.004毫莫耳）之二氯甲烷（1()毫升）溶液經 N，N-二甲基甲醯胺（2滴）處理，然後冷卻至。反應混合物 經草醯氯（357微升，4,009毫莫耳）處理。反應混合物於 下稅拌，然後回升至25 C，同時授拌1 ·5小時。此時，反應 混合物真空濃縮。取黃色漿狀物溶於二氯甲烧（丨〇毫升）中， 然後冷卻至0°C下。在此溶液中添加含胺基比畊_2_基）_ 乙腈（268.9毫克，2.004毫莫耳）與吡啶（324微升，4〇〇9毫莫 耳）之二氯甲烷（10毫升）混合物。反應混合物於〇°c下攪拌3〇 分鐘，然後回升至25°C，同時攪拌16小時。反應混合物經 二氯甲烷（100毫升）與水（50毫升）稀釋。有機層經1N鹽酸水 溶液（50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）與飽和氯化鈉 水溶液（50毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進 行Biotage層析法（FLASH 40L，石夕石，1〇〇/0乙酸乙|旨/二氣甲 O:\90\90003.DOC -148- 200426139 烷），產生2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-N-(5-氰基甲基_,比呼_2_ 基）-3-環戊基-丙醯胺（523.4毫克，58%)之白色泡珠狀物： mp 79-82°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值 C21H23C1N403S(M+H)+447.1252，實測值 447.1255。 取含2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-N_(5_氰基甲基-,比呼_2_ 基）-3-環戊基-丙醯胺（300.0毫克，0.671毫莫耳）之甲醇（671 微升）溶液冷卻至0°C，然後以氫氧化鈉（26.8毫克，0.671毫 莫耳）處理後，以第三丁腈（92_3毫克，0.805毫莫耳）處理。 反應於0°C下攪拌30分鐘，然後回升至25°C，同時攪拌16小 時。此時，反應經1N鹽酸水溶液酸化至pH約7，以乙酸乙 酯（100毫升）稀釋。有機層經飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗 滌，經硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40S，矽石，50%乙酸乙酉旨/己烧），產生2-(3-氯-4-甲磺醯基，苯基）-N-[5-(氰基-羥基亞胺基-甲基）-处畊-2_ 基]-3-環戊基-丙醯胺之黃色油狀物。此物質再經高效液相 層析法純化（Metachem二元醇管柱，10□，：10-50%乙酸乙酯 /己烷），產生2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(氰基-羥基亞 胺基-甲基）-吼畊-2-基]-3-環戊基-丙醯胺之白色冷凍乾燥 粉末（35.5毫克，11%):!^ 130-133。(：（泡沫狀物至膠狀物）； (ES)+-HRMS m/e 計算值 C21H22C1N504S(M+H)+ 476.1 154， 實測值476.1 158。 實例38 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基環戊基·Ν-(5-甲亞磺醯基 甲基比命-2 -基）_丙酿胺 O:\90\90003.DOC -149- 200426139
取含2(RH3-氯I甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_n_(5_甲硫 烷基甲基^比畊-2-基）-丙醯胺（依實例36製備，514 3毫克， 1·〇99毫莫耳）之甲酸（11毫升）溶液經3〇%過氧化氫水溶液 (113微升，1.106毫莫耳）處理。反應於乃它下攪拌4天。反 應分溶於乙酸乙酯（250毫升）與水（250毫升）之間。有機層經 飽和碳酸氫鈉水溶液（250mL)與飽和氯化鈉水溶液（15〇毫 升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage 層析法（FLASH 40S，矽石，5%甲醇/二氯甲烧），產生 2 (R)-(3-氣-4-甲石黃醯基-苯基）-3 -環戊基-N-(5 -甲亞績醯基 曱基-吡畊-2-基）-丙醯胺（269.9毫克，51%)之淺黃色泡沫狀 物：mp 102-106°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES) + -HRMS m/e 計算值 C21H26C1N304S2(M+H)+ 484.1126，實測值 484· 1134。 實例39 Ν·(5_乙醯基-η比畊-2-基）-2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-丙醯胺
O:\90\90003.DOC -150- 200426139 取含N-(5-乙醯基-吡畊·2_基）_2,2-二甲基_丙醯胺（依實例 28製備，2_00克，9.038毫莫耳）之原甲酸三甲酯（13.5毫升） 與甲醇（36毫升）懸浮液經對甲苯磺酸單水合物（174·5毫 克，0.904¾莫耳）處理。所得反應混合物回流加熱2·5小時 後，真空濃縮。殘質經乙酸乙酯（200毫升）稀釋。有機層經 飽和奴酸氫納水溶液（1 〇〇耄升）與飽和氯化納水溶液（1⑼毫 升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage 層析法（FLASH 40L，矽石，20%乙酸乙酯/己烷），產生 N-[5-(l，l-二甲氧基·乙基）_σ比畊_2_基卜2,2-二甲基_丙醯胺之 白色固體（1·74克，72%) ; mp i〇8_109°c ; EI_HRMS m/e計 算值 C13H21N3〇3(M+)267.1583，實測值 267.1486。 取含N-[5-(l，l-二甲氧基-乙基）_π比畊-2_基]_2,2_二甲基_丙 醯胺（1.73克，6.470毫莫耳）之乙醇（13毫升）溶液經2Ν氫氧化 鈉水溶液（11毫升，22毫莫耳）處理。反應於25〇c下攪拌63 小日守，然後於65 C下加熱1 ·5小時，然後以乙酸乙酯（2〇〇毫 升）稀釋，以飽和氯化鈉水溶液（75毫升）洗滌。水層再經乙 酸乙酯（100毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40Μ，矽石，4%曱 醇/二氯甲烷），產生不純之5-(1，1_二甲氧基_乙基）·吡畊_2-基妝之頁色固體。此物質再進行Bi〇tage層析法純化（FLASH 40L，矽石，70%乙酸乙酯/己烷），產生仍舊不純之^⑴卜 二甲氧基-乙基）-°比畊-2-基胺之淺黃色固體（88〇·4毫克， 74% ’未再純化及鑑定即用於下一個步驟。 取含2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基_苯基）-3_環戊基_丙酸（依實 O:\90\90003.DOC -151- 200426139 例1製備，以9克，4·805毫莫耳）之二氯甲烧（24毫升）與心 -甲基甲醯胺（2滴）溶液冷卻至代。反應混合物經草酿氯 (微升9.609¾莫耳）處理。反應混合物於〇。〇下授掉％ 分鐘’然後回升至25t，同時攪拌2小時。溶液真空濃縮。 取黃色漿狀物溶於二氯甲貌（24毫升）中，然後冷卻至代。 在此溶液巾添加含5_(U_二甲氧[乙基）♦井_2_基胺 毫克，4.805毫莫耳）與„比咬（466微升，5屬毫莫耳） 之二氯甲烷（24毫升）溶液。反應混合物於下攪拌丨小時。 經飽和氯化鈉水溶液（50毫升）中止反應，分層。水層再經二 氯甲院（50毫升）回萃取。合併之有機層經飽和碳酸氯納水溶 液（75¾升）、硫酸銅（11)水溶液（2 χ 5〇毫升）與飽和氯化鈉水 溶液（75毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，3〇%乙酸乙酯/己烷）， 產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-二甲 氧基-乙基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（1.25克，52%)之白色泡沫狀 物：mp 85-88°C (泡沫狀物至膠狀物）；（es)+_hrms m/e計算 值 C23H3〇C1N305S(M+Na)+ 518.1487，實測值 518.1488。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基-二 甲氧基-乙基）-吼畊-2-基]·丙醯胺（1 22克，2.459毫莫耳）之 丙酮（28毫升）與水（3毫升）溶液經對甲苯磺酸單水合物 (142.5¾克’ 0.738¾莫耳）處理。反應混合物加熱go 30分 鐘，然後以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。有機層經飽和碳酸氫 鈉水溶液（100毫升）、水（100毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1〇〇 毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage O:\90\90003.DOC -152- 200426139 層析法（FLASH40M，矽石，25%乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-乙醯基j比畊-2-基）-2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基 -丙醯胺之白色泡沫狀物（1.07克，96%): mp77-80°C(泡沫狀 物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e 計算值 C21H24C1N304S (M+Na)+ 450.1249，實測值 450.1253 ° 實例40 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基苯基）-3_環戊基_N-[5-(2羥基小羥 基甲基-乙基）-β比哨^-2 -基】-丙酿胺
取含2-溴-5-硝基吼畊（3_0克，14.7毫莫耳）之四氳呋喃 (24.5毫升）溶液經丙二酸二乙酯（3.35毫升，22.0毫莫耳）與 碳酸卸（5.08g’ 36.7毫莫耳）處理。混合物於90-95 °C下攪拌 一夜。此時，反應冷卻至25 °C，然後倒至1N鹽酸水溶液（60 毫升）上。此溶液經飽和氣化鈉水溶液（5〇毫升）稀釋，然後 以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫 水’過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽 石25%乙酸乙酯/己烷），產生2-(5_硝基_吡畊_2_基>丙二酸 二乙酯（3.28克，78%)之淺黃色油狀物：ei_HRms m/e計算 值 CiiH13N3O6(M+)283.0804，實測值 283.0801。 O:\90\90003.DOC •153- 200426139 取含2-(5-硝基-吼畊-2-基）-丙二酸二乙酯（425毫克，15 宅莫耳）之乙醇（10毫升）溶液於25°C下經甲酸銨（5 10毫克， 8.1¾莫耳）與ι〇%鈀/活性碳（5ι毫克）處理。混合物加熱至 95-100°C下4小時，然後於25它下攪拌一夜。此時，經寅式 鹽填料過濾排除觸媒（乙醇洗滌）。濾液真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40M，石夕石，50%乙酸乙酯/己烧）， 產生2-(5-胺基·吡畊-2-基）-丙二酸二乙酯（131.5毫克，37%) 之淺黃褐色固體：EI-HRMS m/e計算值CnH15N304(M+) 253.1063，實測值253.1065。 取含2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，170毫克，〇·51毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液 冷卻至0C ’經2.0Μ草醯氯之二氯甲烷溶液（385微升，0.77 毫莫耳）與觸媒量Ν，Ν-二甲基甲醯胺處理。反應混合物於〇 °C下攪拌30分鐘，於25°C下2小時。溶液真空濃縮。殘質溶 於二氯甲烷（10毫升）中，冷卻至〇°C，然後以2-(5-胺基-吡畊 -2-基）-丙二酸二乙酯（130毫克，〇·51毫莫耳）與2,6·二甲基吡 啶（120微升，1.03毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液處理。反 應混合物於0°C下攪拌15分鐘，於25°C下攪拌16小時。反應 真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 4〇M，矽石，50%乙 酉夂乙酉曰/己烧）’產生2(R) - {5-[2-(3_氯-4-曱石黃酿基苯基）_3_ 環戊基-丙醯基胺基]-π比啡-2-基}-丙二酸二乙酯（76.9毫 克’ 26%)之淺黃色油狀物。此物質再溶於二氯甲烧中，經 1N鹽酸水溶液（25毫升）洗滌純化。有機層經硫酸鎂脫水， 過濾與真空濃縮，產生2(R)-{5-[2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯 O:\90\90003.DOC -154- 200426139 基）-3-環戊基-丙醯基胺基吡畊-2_基卜丙二酸二乙酯（5ΐ·3 *克’ 18%)之淺黃色油狀物：（ES)+-HRMS m/e計算值 C26H32C1N307S(M+H)+ 566.1722，實測值 566.1726。 取含2(^-{5-[2-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯 基胺基]比畊基卜丙二酸二乙酯（189毫克，0.33毫莫耳） 之四氫呋喃（5·0毫升）溶液冷卻至〇°C，以2.0M二異丁基氫化 鋁之己烷溶液（1.84毫升，L84毫莫耳）處理。反應混合物於 〇°C下攪拌1.25小時，然後於25它下攪拌2小時。此時，反 應再冷卻至代，再以2.GM二異丁基氫化！呂之己烧溶液_ (0.92¾升，0.92毫莫耳）處理。反應於〇。〇下攪拌15分鐘， 然後於25 C下攪拌1小時。此時，反應混合物倒至冰、水與 乙酸乙醋之混合物上。水層經乙酸乙酯與乙醚萃取。合併 之有機層經1N檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉冷水溶液、飽 和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂與硫酸鈉脫水，以活性碳 處理’過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法（FLash 40M， 矽石，90%乙酸乙酯/乙腈），產生2(R)_(3-氣_心甲磺醯基-籲 苯基）-3_環戊基-N-[5-(2-羥基小羥基甲基_乙基）_π比畊_2_ 基]-丙醯胺（17.9毫克，11%)之淺黃色泡洙狀物：⑽卩11〇_12〇 C ; (ES)+_HRMS m/e 計算值 c22H28N305(M+H)+ 482.1511， 實測值482.1512。 實例41 2(RH3-氣-4-曱磺醯基_苯基環戊基-Ν-(5φ，3】：氧戊環 •2_基比呼-2-基）_丙酿胺
O:\90\90003.DOC -155- 200426139
36·2毫莫耳）、n，N-二 甲 基甲醯胺二甲基縮醛（15毫升，113毫莫耳）與n，N-二甲基甲 醯胺（15宅升）>谷液於氬蒙氣下，於9 〇 之油浴中擾拌加熱6 〇 分鐘。提高油浴溫度至12〇°C，繼續加熱及攪拌120分鐘。 反應混合物冷卻至25°C，真空濃縮至體積約1〇毫升。取油 狀殘質分溶於水（50毫升）與乙酸乙酯（50毫升）之間。水相再 經乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取，各有機萃液經一份飽和氯化 鈉水溶液（25毫升）洗滌。合併之有機萃液經硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮成深色油狀物。殘質經含乙醚/己烷之混合物 (50毫升’ 3 : 2)洗滌，產生橙色固體。過濾收集固體，以含 乙醚/己烷之混合物（25毫升，丨·· u洗滌，產生5_(2_二甲基 胺基-乙烯基）_吡畊_2_羧酸甲酯（4·94克，66 〇/〇)之鮮橙色固 體。 取含5_(2_二甲基胺基-乙烯基）-吡畊-2-羧酸甲酯（415毫 克，2.〇φ莫耳）之四氫呋喃與水（10毫升，1 : 1)溶液經過碘 酉文鈉粉末（1.3克，6.07毫莫耳）處理。混合物於25°C下攪拌 3〇分鐘’此時，薄層層析法顯示已完全轉化成極性低於起 始物之產物。反應混合物真空濃縮至幾近乾燥，殘質分溶 於乙酸乙S旨（50毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）之 ^水相以乙酸乙酯（2 x 5 0毫升）萃取。各有機萃液經飽和 O:\90\90Q03.doc -156 - 200426139 氯化納水溶液（25毫升）洗務。合併之有機萃液經硫酸納脫 水，過濾與真空濃縮，產生醛粗產物5-甲醯基-吡畊-2-幾酸 甲酯（180毫克）之橙色油狀物，未再純化或鑑定即用於下一 個步驟。 取含5-甲醯基-呲啡_2_羧酸甲酯（325毫克，h56毫莫耳）、 乙二醇（100微升，1.79毫莫耳）與對甲苯磺酸單水合物（3〇毫 克’ 0 · 15 7毫莫耳）之苯（1 〇毫升）混合物使用狄恩-史塔克冷凝 器（Dean-Stark condenser)回流加熱17小時。混合物冷卻， 以苯（25毫升）稀釋。有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升） 與飽和氯化納水溶液（25毫升）洗;:條。各水相再經少量苯回萃 取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生 5_[1，3]二氧戊環-2-基-吡畊-2·羧酸甲酯之橙紅色油狀物 (250毫克）。 取含5-[1，3]二氧戊環-2·基比畊_2_魏酸甲酯（25〇毫克， 1.19宅莫耳）之四氫呋喃毫升）溶液經氫氧化鉀〇5〇毫克， 2.27毫莫耳）處理，然後以甲醇（2毫升）與水（1毫升）處理。混 合物於25 C下攪拌30分鐘，然後真空濃縮至乾。殘質自2〇 宅升苯中真空濃縮至乾，產生鉀鹽（約28〇毫克，ιΐ9毫莫耳） 之褐色固體。該鹽懸浮於Ν，氺二甲基甲醯胺（1〇毫升）中，同 時以二苯基磷醯基疊氮化物（0·35毫升，162毫莫耳）處理。 混合物於25°C下攪拌18小時。溶液 。溶液真空濃縮，殘質分溶於
O:\90\90003.DOC -157- 200426139 基疊氮（約240 mg)之橙色油狀物。該醯基疊氮經苯甲基醇 (185微升，1.78毫莫耳）處理，混合物於85°C下攪拌加熱30 分鐘。反應混合物冷卻，與乙醚（10毫升）攪拌。所得之固體 過濾，產生胺甲酸酯（153毫克，43 %)之淺褐色固體：mp 95-99°C。濾液真空濃縮至乾，殘質經急驟層析純化（默克矽 膠60，230-400篩目，以不同濃度之乙酸乙酯/己烷溶離）， 再產生胺甲酸酯（60毫克，16 %)。 取含胺甲酸酯（200毫克，〇·66毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液 經10%鈀/活性碳（40毫克）處理。反應混合物於氫蒙氣下， 於25°C與常壓下氫化60分鐘，此時，薄層層析法（1/1乙酸乙 酉旨/己烧）顯示反應已完全轉化成極性產物。混合物經寅式鹽 填料過滤，濾液真空濃縮，產生所需胺基17比啡衍生物（Η 〇 毫克，100%)之灰白色固體。 取含2(R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，200毫克，0.604毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）與队义 二甲基甲醯胺（2滴）溶液冷卻至5°C，然後經草醯氯（105微 升’ 1.2毫莫耳）處理。溶液於5。(：下攪拌5分鐘，離開冷卻槽， 繼續授拌10分鐘。此時，反應混合物真空濃縮，殘質溶於 本（10耄升）中’再度真空濃縮溶劑。所得之酿基氯溶於二氯 甲烧（5毫升）中，冷卻至5°c下，然後以5-[1，3]二氧戊環_2_ 基-吡畊-2_基胺（105微升，0.628毫莫耳）、吡啶〇〇〇微升， 1.23毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液處理。5分鐘後，離開 冷卻槽，繼續攪拌18小時。反應混合物經二氣甲烷（5〇毫升） 稀釋’溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）、0 5M鹽酸水 O:\90\90003.DOC -158- 200426139 溶液（25毫升）與飽和氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌。各水相經 少置一氣甲烧卒取。合併之有機層經硫酸納脫水，過濾與 真空濃縮，產生黃色油狀物。經急驟層析（默克石夕膠6〇， 230-400篩目，不同濃度之乙酸乙酯/己烷），產生2(r)_(3_ 氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3]二氧戊環-2-基-吼畊-2-基）-丙醯胺（148毫克，51%)之無色泡沫狀物： 斤8)+-111^8 1]1化計算值0：221126〇1^[3〇58(]^+11)+480.1355，實 測值 480.1357。 實例42 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3】二氧戊環 _2_基甲基-吡畊_2_基）-丙醯胺
取S 5-(2 - 一甲基胺基乙稀基）-σ比哨緩酸甲酉旨（依實例 41製備’ 600毫克，2.9毫莫耳）之苯（5毫升）溶液經1M鹽酸水 溶液（5毫升）與水（5毫升）之溶液處理，然後於50°C下激烈擾 拌60分鐘。冷卻混合物後，以氣化鈉（2克）處理。混合物經 苯（3 X 25毫升）萃取。各萃液經飽和氣化鈉水溶液（2 χ 2〇毫 升）洗滌。合併之有機萃液經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮’產生5-(2-氧代-乙基）-吡畊-2-羧酸甲酯（295毫克，56%) 之黃色結晶。
O:\90\90003.DOC -159 200426139 取含5-(2-氧代-乙基）比畊-2-叛酸甲酯（295毫克，1.42毫 莫耳）與乙二醇（1〇0微升，1.79毫莫耳）之苯（10毫升）溶液經 對甲苯磺酸單水合物（27毫克，0.142毫莫耳）處理。混合物 使用狄恩-史塔克冷凝器（Dean-Stark condenser)回流加熱20 小時。混合物冷卻，以苯（15毫升）稀釋，然後以飽和碳酸氫 納水溶液（1 0毫升）洗條後，以飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升） 洗膝。各水相經少量苯萃取。合併之有機萃液經硫酸鈉脫 水’過濾與真空濃縮，產生5-[1，3]二氧戊環-2-基甲基-吼呼 -2-羧酸甲酯之橙色油狀物（273毫克，86〇/〇)。 取含5-[1，3]二氧戊環-2-基甲基·吡啡-2-羧酸甲酯（273毫 克，1.22毫莫耳）之甲醇（ι·5毫升）與四氫呋喃（1·5毫升）溶液 經氫氧化鉀（150毫克，2.3毫莫耳）處理。滴加水（〇·2毫升） 至反應混合物中’直到氫氧化卸溶解為止。9 〇分鐘後，薄 層層析法顯示起始物已完全轉化成極性產物。反應真空濃 縮。殘質懸浮甲苯（10毫升）中，進一步真空濃縮至乾，產生 鉀鹽之黃褐色固體（3〇〇毫克，1〇〇%)。該鹽類未再純化或鑑 定即用於下一個步驟。此鹽（3 〇〇毫克，ι·2毫莫耳）與二苯基 石粦醯基疊氮化物（〇_4毫升，ι·85毫莫耳）於Ν，Ν-二曱基曱醯 胺（10毫升）中合併，反應混合物於25°C下攪拌18小時。溶液 真空濃縮，殘質分溶於乙酸乙酯（25毫升）與水（25毫升）之 間。水相再經乙酸乙酯（25毫升）回萃取，各有機萃液經少量 飽和氯化鈉水溶液洗滌。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過 瀘、與真空濃縮’產生醯基疊氮之淺黃色油狀物（263毫克）。 此油狀物經苯曱基醇（160微升，1.55毫莫耳），於85°C下攪 O:\90\90003.DOC -160- 200426139 拌加熱35分鐘。殘質與乙醚（1〇毫升）攪拌，過濾產生胺甲酸 酉曰之灰白色固體（1 38毫克，收率36。/。）。濾液經急驟層析純 (…犬克矽膠60，230-400篩目，乙酸乙酯/己烷梯度混合 物）’再產生5-[1，3]二氧戊環-2-基甲基^比畊_2_基-胺甲酸苯 甲酉旨（21毫克，5.5%)。 取έ 5-[1，3]二氧戊環_2_基甲基比畊_2_基_胺甲酸苯甲酯 (24〇笔克，0.49毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液經1〇%鈀/活性碳 (40毫克）處理。反應混合物於氫蒙氣下與25它與常壓下氫化 60刀鐘，此時，薄層層析法（乙酸乙酯）顯示已完全轉化成極 性產物。反應經寅式鹽填料過濾，濾液真空濃縮，產生5-[1，3] —氧戊環-2-基甲基-吡畊_2_基胺（14〇毫克，1〇〇%)之油狀 物，會結晶。 取合2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，160毫克，0.48毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）與沐… 一甲基甲醯胺（2滴）溶液冷卻至5t：下，然後以草醯氯（9〇微 3宅莫耳）處理。5分鐘後，離開冷卻槽，繼續授掉1 $ 刀知。混合物真空濃縮至乾，殘質再自苯（15毫升）中真空濃 縮乾。所得醯基氯溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，冷卻至5它， 以後以5-[1，3] 一氧戊環_2_基曱基σ比畊_2_基_胺（ο "毫莫 耳）、吡啶（1〇〇微升，h23毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液處 里此合物於5 C下攪拌30分鐘，然後於25°c下18小時。混 ^物經二氯曱烷（25毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 毫升）〇·5Μ鹽I水溶液（20毫升）與飽和氣化鈉水溶液（2〇 笔升）洗滌。各水相再經少量乙酸乙酯回萃取。合併之有機 O:\90\90003 d〇c -161 - 200426139 萃液經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克石夕 膠60(230-400筛目），乙酸乙酯/己：)：完梯度溶離），產生2(r)_(3_ 氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3]二氧戊環_2_基甲 基-吼畊-2-基）-丙醯胺（112毫克，47%)之無色泡沫狀物： (ES)'HRMS m/e計算值 C23H28C1N305S(M+H)+494.151 卜實 測值 494.1517。 實例43 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-5-(2-甲氧基乙氧 基-11比呼-2 -基）-丙酿胺
取含5-氯吡畊-2-羧酸甲酯（2.0克，11.63毫莫耳）之2-甲氧 基乙醇（20毫升）溶液經碳酸鉀固體（4.8克，34.8毫莫耳）處 理。混合物於9 5 °C下加熱，於此溫度下授拌4 _ 5小時。混合 物溶於水（20毫升）中，以乙醚萃取。水層經in鹽酸水溶液 中和’以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗條， 經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生5-甲氧基乙氧基吡 畊-2-羧酸之淺黃色固體粉末：（l89克，82.2%)。 取含5-曱氧基乙氧基吡畊_2_羧酸（1.0克，5.05毫莫耳）之 第三丁醇（20毫升）溶液經二苯基填醯基疊氮化物（114毫 升，5.30毫莫耳）與三乙胺（1.4〇毫升，10.10毫莫耳）處理。 O:\90\90003.DOC -162- 200426139 混合物回流加熱4小時。真空濃縮溶劑，殘質經乙酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗 滌’經硫酸納脫水，過遽與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40S，石夕石，3/1己烧/乙酸乙酯），產生2-N-第三丁 氧羰基胺基-5-甲氧基乙氧基σ比畊（259.4毫克，19.1%)之白 色固體。 取含2-Ν-第三丁氧羰基胺基_5_甲氧基乙氧基吼畊（254毫 克，0.944毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液經三氟乙酸（丨毫升） 處理。混合物於2 5 °C下授拌5小時。混合物真空濃縮至乾， 然後真空乾燥。紅色油狀殘質經乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 水溶液萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸納 脫水，過濾與真空濃縮，產生2-胺基_5_曱氧基乙氧基吡呼 (148毫克，87.6%)之油狀殘質。 取含2(R)-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-3-環戊基_丙酸（依 實例1製備，288.9毫克，0.8757毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升） 浴液經草醯氯（153微升，1.7514毫莫耳）與n，N-二甲基甲酸 胺（1滴）溶液處理。混合物於25。(：下攪拌2小時，此時，真空 濃縮溶劑，殘質真空乾燥一夜。殘質溶於苯中，真空濃縮 溶劑，殘質真空乾燥。此物質溶於二氣甲烷（4毫升）中，冷 卻至〇°C，然後以含2-胺基-5-甲氧基乙氧基吡畊（148毫克， 0.8757毫莫耳）與吡啶（180微升）之二氣甲烷（5毫升液處 理。離開冰浴，溶液於25X：下攬拌一夜。再真空濃縮溶劑处 經急驟層析（1_5/1己烷/乙酸乙酯），產生2(R)_(3_氯·‘曱石备 醯基-苯基）-3-環戊基-N-5-(2-曱氧基乙氧基_。比啡_2_基）_丙 O:\9O\90OO3.DOC -163 - 200426139 醯胺（363毫克，86.2%)之絮狀固體：（ES广hrmS m/e計算 值 C22H28ClN3〇5S(M+H) 482.1511，實測值 482 1518。 實例44 2(R)_(3-氣_4_甲績醯基-苯基）_3_環戊基-N-[5-2(R)，3-二羥 基-丙氧基】·吡畊-2-基】-丙醯胺
取含5-氣吼畊-2-羧酸甲酯（1.7克，1〇毫莫耳）與烯丙基醇 (10*升，147毫莫耳）之混合物攪拌加熱至95〇c，然後以氩 氧化鉀粉末（1.3克，23¾莫耳）處理。在1〇分鐘内出現濃稠 糊狀物。繼續加熱2小時。反應混合物真空濃縮至乾，殘質 再自甲苯（2x50毫升）中真空濃縮至乾。單離出5_烯丙基氧_ 吡畊-2-羧酸卸鹽（2.2克），未再純化及鑑定即用於下一個步 驟。 取5-烯丙基氧-吡畊_2_羧酸鉀鹽（2·2克，1〇毫莫耳）與二苯 基磷醯基疊氮化物（2.8毫升，12.99毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（75毫升）中合併，懸浮液於25〇c下攪拌18小時。反應混 合物於攪拌時轉呈澄清，經真空濃縮，殘質經乙酸乙酯（5〇 耄升）與水（35毫升）稀釋。水相再經乙酸乙酯χ 5〇毫升）回 ;取。合併之有機萃液經硫酸納脫水，過渡與真空濃縮。 殘質懸浮於第三丁醇（25毫升）中，混合物回流加熱至不再有
O:\90\90003.DOC -164- 200426139 氣體出現為止。然後真空濃縮溶劑，經急驟層析（默克矽膠 ’ 230-400篩目，以乙酸乙酯/己烷混合物溶離），產生5_ 稀丙基氧-π比畊基-胺甲酸第三丁酯（480毫克，19%)。 取含5-烯丙基氧-吡畊基·胺甲酸第三丁酯（4〇〇毫克， i·59宅莫耳）之二氯甲烷（2毫升）經25%三氟乙酸之二氯甲烷 >谷液（5毫升）處理。混合物於25ac下攪拌9〇分鐘，攪拌倒至 飽和碳酸氫納水溶液（50毫升）中，然後添加氣化鈉（3克）。 所得混合物經二氯甲烷χ 25毫升）萃取，各有機萃液經少 里飽和氣化鈉水溶液洗滌。合併之有機萃液經碳酸鉀脫 水’過濾與真空濃縮，產生5_烯丙基氧^比畊基胺（240毫 克’ 100%)之淺黃色結晶。 取含2(11)-(3-氯_4-甲磺醯基苯基）-3_環戊基·丙酸（依實 例1製備，510毫克，1·54毫莫耳）之二氣甲烷（15毫升）與ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴）溶液冷卻至5它，然後經草醯氣（ο』？毫 升’ 3.09毫莫耳）處理。攪拌5分鐘後，離開冷卻槽，續於25 c下攪拌1 〇分鐘。真空濃縮溶劑，殘質溶於苯（25毫升）中， 再度真空濃縮溶劑。所得之醯基氯溶於二氯甲烷中（1〇毫 升），冷卻至5 C，然後以含5-烯丙基氧-吼畊-2-基胺（23 8毫 克’ 1.57毫莫耳）與啦啶（0.32毫升，3·96毫莫耳）之二氯甲烷 (1 5宅升）溶液處理。混合物再於25 下授拌i 6小時。反應混 合物再二氣甲烷（25毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（25 宅升）、0.5M鹽酸水溶液（25毫升）與飽和氣化納水溶液（25 晕升）洗務。各水層再經另一份二氯甲烧（25毫升）回萃取。 合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層 O:\90\90003.DOC -165- 200426139 析（默克矽膠60，230-400鈽目，χ 師目以逐漸提高濃度之乙酸乙酯 /己烧溶離）’產生N_(5-稀丙基氧+井-2-基）-2(RH3-氯-4_ 甲磺醯基苯基)-3-環戊基-丙醯胺之白色泡沫狀物(574毫 克，80%)。 取含氰鐵酸鉀（430毫克，h3毫莫耳）、碳酸舒（18〇毫克， 1.3毫莫耳）、與（DHQ)2PHAL(8毫克，〇〇ι〇毫莫耳）之混合 物經水/第三丁醇之溶液(10毫升，1: υ處理，反應混合物 於25°C下㈣5分鐘。反應混合物冷卻至代，然後經〇2μ 四氧化餓之甲苯溶液（20微升，〇〇〇4毫莫耳）處理後，以含 Ν-(5·烯丙基氧令井-2_基）_2(11)(3_氣|甲石黃醯基-苯基 環戊基-丙醯胺（210毫克，〇·452毫莫耳）之水/第三丁醇（3毫 升1 · 1)此a物處理。攪拌此不均相混合物5分鐘，離開 冷部槽，續攪拌2小時。混合物與乙酸乙酯（2〇毫升）與偏亞 硫酸氫鈉（150毫克，〇·79毫莫耳）攪拌處理，繼續攪拌川分 鐘。反應混合物由黃色轉呈無色，出現明顯水相。分相， 水相加水（25毫升）稀釋，以乙酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取。萃 液經飽和氣化鈉水溶液（20毫升）洗滌。合併之有機相經硫酸 鈉脫水’過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇, 23〇_4〇〇 篩目，以逐漸提高濃度之乙酸乙酯/己烷溶離），產生2(r)_(3_ 氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_n_[5_2(r)，3_二羥基-丙氧 基]-吡畊-2-基]-丙醯胺（11〇毫克，49%)之白色泡洙狀物： (ES)+-HRMS m/e 計算值 c22H28C1N3〇6S(M+H)+ 498 146〇， 實測值498· 1462。亦得到微量不純物（75毫克，33%)。 實例45
O:\90\90003.DOC -166- 200426139 2(R)-(3-氯-4-甲確醯基_苯基卜3_環戊基_N_[5_(2,2_二甲氧 基-乙基）-11比哨基】-丙醯胺
取含5-(2-氧代·乙基）_吡畊_2_羧酸甲酯（依實例“製備， 330毫克，1.83毫莫耳）、對甲苯磺酸單水合物（35毫克，〇·ι84 毫莫耳）、原甲酸三甲酯（3毫升，137毫莫耳）與甲醇（1〇毫升） 之混合物回流加熱90分鐘。混合物真空濃縮至乾，殘質再 自甲苯（ίο*升）中真空濃縮。所得殘質與二氯甲烷（25毫升） 及飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）振盪。水相經二氯甲烷（10 毫升）回萃取。各萃液經飽和氯化鈉水溶液（5毫升）洗滌。合 併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生5_(2,2一 二甲氧基-乙基吡畊-2-羧酸甲酯（325毫克，78 %)之黃色油 狀物。 取含5-(2,2-二甲氧基-乙基比畊_2_羧酸甲酯（32〇毫克， 1·4毫莫耳）之甲醇/四氫呋喃/水混合物（5毫升，3 : 3 ·· ”之 混合物經氫氧化鉀（160¾克，2.4毫莫耳）處理。6〇分鐘後， 真空濃縮溶劑，殘質再自甲苯（2 x 20毫升）中濃縮至乾，產 生鹽（3 80毫克）之褐色固體，未再純化或鑑定即用於下一個 步驟。 取含N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）、二苯基磷醯基疊氮化 O:\90\90003.DOC -167- 200426139 物（0.45¾升，2.08¾莫耳）與5_(2,2•二甲氧基-乙基）_吡畊_2_ 羧酸鉀鹽（380*克，1.4毫莫耳）之混合物於25π下攪拌18 小時。反應混合物真空濃縮至乾，殘質分溶於乙酸乙酯（5〇 *升）與水（25¾升）之間。有機層經水（25毫升）洗滌，各水 相再經另一份乙酸乙酯（25毫升）回萃取。合併之有機萃液經 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生醯基疊氮化物之橙色 油狀物（209毫克）。該醯基疊氮經苯甲基醇（16〇微升， 毫莫耳）處理，於90°C下加熱45分鐘。反應混合物靜置於真 空幫浦（25 C，1 mmHg)下17小時。經急驟層析（默克矽膠 60，230-400篩目，以乙酸乙酯/己烷梯度混合物溶離），產 生5-(2,2-二甲氧基-乙基）-吡畊_2_基_胺甲酸苯甲酯（132毫 克，42%)之白色固體。 取含5-(2,2-二甲氧基_乙基）-咄畊基-胺甲酸苯甲基酯 (130毫克，0.4096毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液經1〇%鈀/活性 碳（30毫克）處理。反應混合物於氫蒙氣下，於25艽與常壓下 氫化60分鐘。混合物經寅式鹽填料過濾，濾液真空濃縮， 產生5-(2,2_二甲氧基-乙基）-吡畊-2-基胺（75毫克，ι00%)之 淺黃色油狀物。 取含2(R)_(3-氯-4-曱石黃醯基-苯基）-丙酸（依實例1製備， 136毫克，0.41毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）與队冰二曱基曱 醯胺（2滴）溶液冷卻至5。〇，然後經草醯氣（75微升，〇·86毫 莫耳）處理。混合物於5°C下攪拌5分鐘，離開冷卻槽，混合 物再攪拌10分鐘。真空濃縮溶劑。殘質溶於苯（1〇毫升）中， 再度真空濃縮溶劑。所得之醯基氣溶於二氯甲燒（5毫升） O:\90\90003.DOC -168- 200426139 中’冷卻至0 C ’然後經含5-(2,2-二甲氧基-乙基）-σ比_ 基胺（75毫克，0·41毫莫耳）與吡啶（85微升，1.05毫莫耳）之 二氯甲烷（5毫升）溶液處理。反應混合物於〇°c下授拌5分 鐘，離開冷卻槽，繼續攪拌18小時。混合物經二氯甲烧（25 毫升）稀釋，溶液依序經飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）、〇.5M 鹽酸水溶液與飽和氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌。各水相再經 少量二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過渡與 真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400篩目，以1/3 至1/1乙酸乙酯/己烷溶離），產生2(R)-(3_氯-4·甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-Ν-[5·(2,2-二甲氧基-乙基）-π比畊-2_基]_丙醯 胺（120毫克，59%)·· (ES)+-HRMSm/e計算值 C23H3()C1N305S (M+H)+ 496.1668，實測值496.1672。 實例46 3 -環戍基-]V-5-[(4 -經基-四氣β比味-4-基_乙快基）β比吨_2_ 基卜2(1〇_(4_甲磺醯基-苯基）_丙醯胺
取含四氫吡喃酮（1.25克，12_5毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升） 溶液冷卻至〇它，然後經〇·5Μ乙烯鎂化溴之四氫呋喃（4〇毫 升’ 20¾莫耳）處理。混合物於下授拌2小時，於25。〇下 4小時。所得之混合物冷卻至〇它，然後以曱醇（1 〇毫升）稀 釋。真空濃縮溶劑，殘質經飽和氣化銨水溶液與乙酸乙酯 O:\90\90003.DOC -169- 200426139 卒取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水， 過濾與真空濃縮。殘質真空乾燥，產生固體4_乙炔基_四氫_ 吡喃-4-醇（1.2克，95.2%)。 取含2(R)-(4-甲磺醯基·苯基）_3·環戊基_5_溴_σ比畊_2_基-丙醯胺（依實例3製備，452毫克，1_〇毫莫耳）之甲苯（8毫升） 懸浮液經Ν，Ν·二異丙基乙胺（2毫升）、4-乙炔基-四氫-吡喃 -4-醇（252毫克，2·0毫莫耳）、二氯雙（三苯基膦）鈀（π)鈀（4〇 毫克）、與碘化亞銅（1)(2〇毫克）處理。混合物於25°C下攪拌 鲁 一夜，得到油狀黑色沉澱。傾析上層透明溶液，油狀沉澱 先經甲苯（8毫升）潤洗，然後以己烧/乙酸乙酯（2 x $毫升， 4 : 1)潤洗。殘質溶於二氯甲烷中，以二氯甲烷與〇·2Ν鹽酸 水溶液萃取。有機層經飽和氣化納水溶液洗條，經硫酸納 脫水，過濾、與真空濃縮。經急驟層析（乙酸乙酯），產生3 -環戍基-Ν-5-[(4-羥基-四氫吡喃-4-基-乙炔基）吡畊-2-基]·2(Ι〇-(4_甲磺醯基-苯基）-丙醯胺（390毫克，78.5%)之絮 狀固體：（ES)+_HRMS m/e 計算值 C26H31N3〇5S(M+H)+ · 498.2057，實測值498.2063。 實例47 2(R)-(3-氯-4-甲項醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5_(3-甲氧基-丙 -1-炔基）-吡畊-2·基卜丙醯胺
O:\90\90003.DOC -170- 200426139 於氮蒙氣與〇°C下，取含三苯基膦（8.57克，32.6毫莫耳） 之無水二氯甲烷（11 〇毫升）攪拌溶液經N-溴琥珀醯亞胺 (5.80克，32.6毫莫耳）處理。15分鐘後，添加2(R)_(3·氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（9.00克，27.2毫莫耳）至反應 中。使混合物回升至25。(：。於25°C下攪拌1〇分鐘後，反應 經2-胺基-5-溴吡畊（7.92克，45.6毫莫耳）處理後，經吡啶 (8.79毫升，108.8毫莫耳）處理。使混合物於25°C下攪拌1.5 小時。此時，反應經二氯甲烷稀釋，然後以1N鹽酸水溶 液（200毫升）洗滌後，以10%碳酸鉀水溶液（1〇〇毫升）洗滌。 有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克 矽膠60，70-230篩目，30%乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-溴-吼畊-2-基）-2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺 (10.02克，76%)之白色泡沫狀物·· mp 77-82t：(泡沫狀物至 膠狀物）；（ES).-HRMS m/e 計算值 C19H21BrClN303S(M+H)+ 486.0249，實測值486.0255。 取含N-(5-溴-π比畊-2-基）-2(R)_(3-氣_4_甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（486毫克，1.0毫莫耳）之甲苯（8毫升） 懸浮液經N，N-二異丙基乙胺（2毫升）、3-甲氧基丙炔（350毫 克，10.0毫莫耳）、二氣雙（三苯基膦）鈀（Π)鈀（4〇毫克）與碘 化亞銅（1)(20毫克）處理。混合物於25°C下攪拌一夜，得到 油狀黑色沉澱。傾析上層透明溶液，油狀沉澱經甲苯（5毫 升）潤洗。殘質溶於二氣甲烷中，以二氯曱烷與〇·2Ν鹽酸水 溶液萃取。有機層經飽和氯化納水溶液洗務，經硫酸納脫 水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（1/3至1/2乙酸乙酯/己 O:\90\90003.DOC -171 - 200426139 炫），產生2(R)-(3-氯_4_甲績醯基-苯基）_3_環戊基-N-[5-(3-甲氧基-丙小炔基）_吼畊_2·基]-丙醯胺（33〇毫克，69.5%)之 絮狀固體·（ES)+-HRMS m/e計算值 C23H26C1N304S(M+H)+ 476.1406，實測值476.1405。 實例48 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基_苯基甲氧基丙_ι•炔 基）-11比呼-2·基】-丙醜胺
取含2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-5_溴_π比畊_2_基_ 丙醯胺（依實例3製備，452毫克，1·〇毫莫耳）之甲苯（8毫升） 懸浮液經Ν，Ν-二異丙基乙胺（2毫升）、3_曱氧基丙炔（7〇〇毫 克’ 10·0宅莫耳）、二氯雙（三苯基膦）妃（II)鈀（40毫克）與碘 化亞銅（1)(20毫克）處理。混合物於25。〇下攪拌一夜，得到 油狀黑色沉殿。傾析上層透明溶液，油狀沉殿先經曱苯（8 宅升）潤洗’然後以己烧/乙酸乙g旨（2 X 8毫升，8 : 1)潤洗。 殘質溶於二氯曱烧中，以二氯曱烧與〇·2ν鹽酸水溶液萃 取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。經急驟層析（1/2乙酸乙酯/己烷），產生環 戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-苯基）_义[5_(3_甲氧基丙小炔基ρ比 口井-2-基]-丙醯胺（217毫克，49.2%)之絮狀固體：（£8)+_1111]^ m/e 什异值 C23H27N304S(M+H)+ 442.1795，實測值42.1800。 O:\90\90003.DOC -172- 200426139 實例49 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N-[5-(2(S)，3-二羥 基_丙氧基）_«比畊-2-基】-丙醯胺
取含氰鐵酸鉀（430毫克，1.3毫莫耳）、碳酸鉀（18〇毫克， 1.3毫莫耳）、毫克，〇 〇1〇毫莫耳）之混合 物經水/第三丁醇之溶液（10毫升，i : 1}處理，反應混合物 於25 c下攪拌5分鐘。反應混合物冷卻至〇°c，然後經〇.2m 四氧化餓之甲苯溶液（20微升，0.004毫莫耳）處理後，以含 N-(5-烯丙基氧_。比畊基）-2(R)(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_ 環戊基-丙醯胺（依實例44製備，210毫克，0·452毫莫耳）之 水/第二丁醇（3毫升，1 : 1)混合物處理。攪拌此不均相混合 物5分鐘，離開冷卻槽，續攪拌2小時。混合物與乙酸乙酯 (20毫升）與偏亞硫酸氫鈉（15〇毫克，〇·79毫莫耳）攪拌處理， 繼續攪拌30分鐘。反應混合物由黃色轉呈無色，出現明顯 水相。分相，水相加水（25毫升）稀釋，以乙酸乙酯（3 χ 5〇 耄升）萃取。萃液經飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌。合併 之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默 克矽膠60, 230-400篩目，以逐漸提高濃度之乙酸乙酯/己烷 溶離），產生不純之2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基
O:\90\90003.DOC -173- 200426139 -N-[5-2(S)，3-二羥基-丙氧基比畊-2-基]-丙醯胺（80毫克） 之白色泡沫狀物。於相同條件下再純化，產生純化之 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N-[5_2(S)，3-二羥基 -丙氧基]-吡畊-2-基]-丙醯胺（40毫克，18.6%)之無色泡沫狀 物：（ES)+-HRMSm/e計算值C22H28C1N306S(M+H)+ 498.1460， 實測值498.1468。 實例50 2(R)-(3-氣_4_甲確酿基苯基）_3_環戍基_Ν·[5_(4_經基-四氫 σ比喊-4-基-乙炔基比呼-2_基】-丙醯胺
取含N-(5-溴_吼畊_2_基）_2(R)_(3_氯_4_甲磺醯基·苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例47製備，486毫克，1〇毫莫耳） 之甲苯（8毫升）懸浮液經队沁二異丙基乙胺（2毫升）、‘乙炔 基-四氫吼喃-4-醇（依實例46製備，252毫克，2〇毫莫耳）、 碘化亞銅（1)(20毫克）與二氣雙（三苯基膦）鈀（ιι)鈀（4〇毫克） 處理此。物於25 C下授拌-夜，得到油狀黑色沉殿。傾 析上層透明溶液’油狀沉澱先經曱苯(5毫升)潤洗，然後以 己炫（5毫朴閏洗。殘質溶於二氯甲烧中，以二氯甲烧與〇·2ν 鹽I水a液t· &彳機層經飽和氯化納水溶液洗務，經硫 酸納脫水，過渡與真空濃縮。經急驟層析㈤乙酸乙醋/己
O:\90\90003.DOC -174- 200426139 烧）’產生2(R)-(3-氯-4-甲石黃酿基苯基）-3-環戍基 經基-四氮吼喃-4-基-乙快基）-17比呼-2 -基]-丙酿胺（474毫 克，89.3%)之絮狀固體：（ES)+-HRMS m/e計算值 C23H3〇C1N304S(M+H)+ 532.1668，實測值 532.1675。 實例51 2(R)-(3-氣-4_甲磺醯基苯基）_3_環戊基_Ν-[5·(4-羥基_四氣 吡喃-4_基-乙基）-吡畊-2-基】-丙醯胺
取含2(R)-(3·氯-4-甲礦酿基-苯基）-3-環戊基_Ν-[5-(4 -輕 基-四氲σ比喃-4 -基-乙快基）-σ比啡-2 -基]-丙酷胺（依實例$ 〇製 備，200毫克，0.376毫莫耳）之甲醇（30毫升）溶液經1〇%鈀/ 活性碳（39毫克）處理。反應混合物置於帕爾（parr)振盈器 上，於50 psi之氫蒙氣下4小時。混合物過濾，真空濃縮溶 劑。經急驟層析（乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-本基）-3 -ί衣戊基-N-[5- (4 -經基-四氮17比喃-4·基-乙基）_吼口井 -2-基]·丙醯胺（169毫克，84%)之絮狀固體：（ES)'HRMS m/e 計算值 C26H34C1N305S(M+H)+ 536.1981，實測值 536.1988。 實例52 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-羥基-3-甲 基-丁-1_炔基）-吡畊-2-基]-丙醯胺 O:\90\90003.DOC -175- 200426139
_2_基）_2(R)-(3-氯—4-甲磺醯基-苯 取含N-(5 -漠-σ比呼 基）-3-環戊基_丙醯胺（依實例47製備，486亳克，ι 〇毫莫耳） 之甲苯（8毫升）懸浮液經凡小二異丙基乙胺（2毫升）、3-羥基 -3-甲基丁炔（168毫克，2.0毫莫耳）、二氯雙（三苯基膦）鈀（π) 鈀（40毫克）與碘化亞銅⑴（20毫克）處理。混合物於25χ：下攪 拌一夜，得到油狀黑色沉澱。傾析上層透明溶液，油狀沉 殿先經曱苯（5毫升）潤洗，然後以己烷毫升）潤洗。殘質溶 於二氯甲烷中，以二氣曱烷與〇·2Ν鹽酸水溶液萃取。有機 層經飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空 濃縮。經急驟層析（1/1乙酸乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氯-4_ 曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-羥基-3-曱基-丁小炔基）-咄畊-2-基]-丙醯胺（412毫克，84%)之絮狀固體：作3) + -1111]^8 m/e 計算值 C24H28C1N304S(M+H)+ 490.1562，實測值 490.1553 ° 實例53 2(R)_(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(4_羥基·丁 _1_ 炔基）-吡畊-2-基卜丙醯胺
OH CI O:\90\90003.DOC -176- 200426139 取含N-(5-溴-σ比啼-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯胺（依實例47製備，729毫克，1.5毫莫耳) 之甲苯（8毫升）懸浮液經N，N-二異丙基乙胺（2毫升）、4-羥基 丁炔（210毫克，3.0毫莫耳）、二氯雙（三苯基膦）鈀（η)鈀（6〇 毫克）與碘化亞銅（1)(30毫克）處理。混合物於25°C下攪拌一 夜，得到油狀黑色沉澱。傾析上層透明溶液，油狀沉澱先 經甲苯（5毫升）潤洗，然後以己烷（5毫升）潤洗。殘質溶於二 氯甲烷中，以二氯甲烷與0.2N鹽酸水溶液萃取。有機層經 飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過滤與真空濃縮。 經急驟層析（1/1乙酸乙酯/己烷），產生2(R)-(3-氣-4-甲績醯 基-苯基）-3-環戊基-N_[5-(4-羥基-丁 _ι_炔基）^比啡基]-丙 醯胺（650毫克，88.4%)之絮狀固體：（es)+_hrmS m/e計算 值 C23H26C1N304S(M+H)+ 476.1406，實測值 476.1395。 實例54 2(R)_(3-氣_4_曱磺醯基苯基）_3_環戊基-N丨5_(1(s)，2_二羥 基-乙基）-β比呼-2-基】-丙酿胺
此化合物係依線性合成法（方法Α)與會聚合成法（方法Β)
O:\90\90003.DOC -177. 200426139 製備。 方法A : 取含2-胺基_5_溴吡啡（500毫克，2.87毫莫耳）之N，N-二甲 基甲醯胺（15毫升）溶液經肆（三苯基膦）鈀（0只66毫克，〇·〇6 毫莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺（ι·25毫升，7,18毫莫耳）、氯化 鋰（426毫克，〇·〇6毫莫耳）與乙烯基正丁基錫（840微升，2.87 宅莫耳）處理’反應於12 0 C下加熱4小時。之後，反應冷卻 至25°C，以飽和氟化鉀水溶液（1〇毫升）處理，於25°C下攪拌 一夜16小時。溶液經二氯甲烷（25毫升）稀釋，以二氯曱烷（3 X 15毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空 濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，40/60至20/80 己烷/乙酸乙酯），產生2-胺基-5-乙烯基吡畊（211毫克，61%) 之淺黃色固體：EI-HRMS m/e 計算值 C6H7N3(M+)121.0640， 實測值121.0642。 取含2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基·苯基環戊基-丙酸（依實 例1製備，470毫克，1.42毫莫耳）之二氯甲烷（7毫升）溶液冷 卻至〇°C，然後經2.0M草醯氯之二氯甲烷溶液（817微升， 1.63¾莫耳）與n，N-二甲基甲醯胺（1毫升）處理。反應混合物 於〇 C下攪拌30分鐘，真空濃縮與二氯甲烷（3 χ 2毫升）共 沸。所得之油狀物溶於25°C之四氫呋喃（1〇毫升）中，然後經 由滴加漏斗滴加含2_胺基-5-乙烯基吡畊（2〇7毫克，丨·71毫莫 耳）與2,6-二甲基吡啶（198微升，171毫莫耳）之四氫呋喃（8 毫升）/谷液處理。所得之混濁溶液再於25。〇下攪拌一夜16小 守之後，反應加水稀釋（10毫升），然後以二氯甲烧（3 χ 25
O:\90\90003.DOC -178- 200426139 毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，石夕石，65/35至20/80 己烷/乙酸乙酯），產生2(11)-(3_氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊 基-N-(5_乙烯基-吼畊_2_基）-丙醯胺（472毫克，77%)之淺黃 色固體：（ES)+-HRMS m/e 計算值 C21H24C1N303S(M+H)+ 434.1300，實測值434.1301。 取含氰鐵酸鉀（3 75毫克，M4毫莫耳）、碳酸鉀（16〇毫克， 1.16毫莫耳）、與（DHQ)2PHAL(7毫克，0.00898毫莫耳）之混
合物經水/第三丁醇之溶液（1〇毫升，1 : 1}處理，反應混合 物於25 C下授拌5分鐘。反應混合物冷卻至，然後經0.2M 四乳化鐵之甲苯溶液（17微升，0.0034毫莫耳）處理後，以含 2(R)-(3-氯_4_甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-N_(5_乙烯基比畊 -2-基丙醯胺（175毫克，0.374毫莫耳）之水/第三丁醇（2毫 升，1 · 1)混合物處理。攪拌此不均相混合物1〇分鐘，離開 冷卻槽，30分鐘後，仍有未溶解之乙烯基受質，再加第三 丁基醇（2宅升）至反應混合物中。續攪拌18小時。混合物與 乙酸乙酯（20毫升）與偏亞硫酸氫鈉（15〇毫克，〇·79毫莫耳） 攪拌處理，繼續攪拌15分鐘。分相，有機層經飽和氯化鈉 水洛液（2 X 25¾升）洗滌。各水相再經乙酸乙酯（25毫升）回 卒取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經 急驟層析（默克矽膠60，230_4〇〇篩目，1/3至"丨乙酸乙酯/ 己烷），產生2(R)-(3·氯_4_甲磺醯基·苯基環戊基 善[5-(l(S)，2-二輕基_乙基）十井士基]-丙驗胺（5〇毫克）之 無色泡沫狀物：（ES广HRMS m/e計算值C2iH26CiN3〇5S
O:\90\90003.DOC -179- 200426139 (M+H)+ 468.1355，實測值468.1360。 方法B : 取含2-胺基-5-溴吡畊（ι〇·〇〇克，57.47毫莫耳）與吡咬（5.6 毫升，68.96毫莫耳）之二氯甲烷（144毫升）溶液冷卻至代， 然後慢慢添加三甲基乙醯氯（8_6毫升，68.96毫莫耳）處理。 所得反應混合物於0°C下攪拌30分鐘，然後回升至25°C，同 時攪拌18小時。此時，反應混合物仍含有起始物2_胺基_5_ 溴吡畊。反應混合物再經三甲基乙醯氯（4·3毫升，34.48毫 莫耳）處理，然後於25 °C下攪拌4小時。反應混合物真空濃 縮排除二氣甲烷。所得殘質經乙酸乙酯（7〇〇毫升）稀釋。有 機層經1N鹽酸水溶液（2 X 200毫升）與飽和氣化鈉水溶液（1 X 200耄升）洗條，經硫酸納脫水，過渡與真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH 65M，矽石，10%乙酸乙醋/己烧）， 產生义（5-溴-吡畊-2-基）-2,2-二甲基_丙醯胺（12.19克，82%) 之白色固體：mp 122-124 °C ; (ES)+-HRMS m/e 計算值 C9H12BrN30(M+H)+ 258.0237，實測值258.0240。 取含N_(5_、/臭-°比呼-2 -基）-2,2 - 一'甲基-丙驢胺（29.67克， 114.9421毫莫耳）、二氣[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂絡鐵]鈀（^) 二氯甲烷加合物（0.95克，1·163 3毫莫耳）、三乙胺（17.6毫 升，126.2733毫莫耳）與乙烯基三氟硼酸鉀（19.25克， 143.7103毫莫耳）之乙醇（245毫升）混合物於1〇〇 °c下加熱90 分鐘。此時，使反應混合物冷卻至25X：，然後真空濃縮。 所得之燈色漿狀物經二氯甲烧（200毫升）稀釋。有機層經1N 鹽酸水溶液（2 X 200毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 200毫 O:\90\90003.DOC -180- 200426139 升）與飽和氯化鈉水溶液（1 x 200毫升）洗滌。合併之水層再 經二氯甲烷（1 X 200毫升）回萃取。合併之有機層經氯化鎂 與脫色碳脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 75S，石夕石，100%己烧至1〇%乙酸乙酯/己烧），產 生2,2-二甲基-仏（5-乙烯基-吡畊_2-基）-丙醯胺（21.64克， 92%)之灰白色固體：mp 8〇.4-81.8°C ; EI_HRMS m/e計算值 C"H15N3O(M+)205_ 1215，實測值205.1214。 取含氰鐵酸鉀（148.74克，450毫莫耳）、碳酸鉀（62·25克， 450毫莫耳）、與（DHQ)2PHAL(2.6克，3.34毫莫耳）之混合物 經水/第三丁醇之溶液（2升，1 : 1)處理，反應混合物於25 C下攪拌15分鐘。反應混合物冷卻至5 °C，然後經〇 · 2 Μ四氧 化餓之甲笨溶液（7.5毫升，1.5毫莫耳）處理後，以部份溶於 水/第三丁醇（150毫升，1 : 1)中之2,2-二曱基-Ν_(5·乙烯基· 吨畊-2-基）-丙醯胺（30·8克，150毫莫耳）處理。混合物使用
Neslab Endocal冷卻系統控制溫度，於4-5°C下搜拌18小時。 於4-5°C下攪拌之同時，混合物經偏亞硫酸氫鈉（35克，184 毫莫耳）慢慢處理，造成起泡。離開冷卻槽，繼續擾拌15分 鐘。分層，水層經乙酸乙酯（600毫升）萃取。各有機層經飽 和氯化鈉水溶液（500毫升）洗滌。合併之有機層經硫酸納脫 水，過濾與真空濃縮，產生N-[5-(l(S)，2-二羥基-乙基）_吡畊 -2 -基]-2,2-—甲基·丙酸胺（46克’ 100%)之紅色油狀物，未 再純化即用於下一個步驟。 取含N-[5-(l(S)，2-二輕基-乙基）-°比口井-2-基]_2,2_二曱基_ 丙酿胺（46克，含溶劑而微濕，約170毫莫耳）之四氫吱喃（275 O:\90\90003.DOC -181 - 200426139 毫升）溶液經2,2-二甲氧基丙烷（225毫升，1.88莫耳）與對甲 苯績酸單水合物（3.4克，17.9毫莫耳）處理。反應混合物於 25 C下授拌16.5小時，此時，薄層層析法顯示反應已完成， 形成極性較低之產物。反應混合物真空濃縮，殘質溶於二 氯甲烧（600毫升）中。有機層經飽和氯化鈉水溶液（250毫升） 與飽和碳酸氫鈉水溶液（250毫升）洗滌。各水層經二氯甲烧 (250毫升）回萃取。合併之有機層與硫酸鈉（35毫克）及N〇dt A活性碳（8克）攪拌，然後經寅式鹽填料過濾。濾液真空濃 縮至約250克重。此物質經乙醚（3〇〇毫升）處理。混合物再度 真空濃縮至約350克重，此時，開始結晶。混合物保存在冷 藏室中（4°C )4小時，過濾。固體於3〇°C烘箱中真空乾燥16 小時，產生白色結晶（32.3克，68%)，mp 144-144.5°C。自 母液中再收集另一份產物，產生白色結晶（9·5克，2〇%)， 其純度與第一份產物相當。經高效液相層析法，使用對掌 性官柱分析顯示，兩份產物與已確認之消旋物樣本比較 ，均為100% ee。合併這兩份產物，產生所需 N-[5_((S)-2,2-二甲基 _[1，3]二氧戊環 基）-α比畊基]-2,2- 二甲基-丙酿胺。 取含 N-[5-((S)-2,2_二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基）-π比畊 _2_ 基]-2,2_二甲基·丙醯胺（8_4克，30_7毫莫耳）與碳酸鉀（4.32 克，31.2毫莫耳）之甲醇（150毫升）混合物於25。〇下攪拌16·5 小時，此時，薄層層析法顯示已部份轉化成極性較高之產 物。為了避免立體中心出現差向異構化，在反應完成前即 中止反應。因此，於25°C下減壓排除溶劑。所得殘質再度
O:\90\90003.DOC -182 - 200426139 乙酸乙酯(5〇毫升)中真空濃縮。物質進行Biotage層析法 _(FLASH4〇L，石夕石，乙酸乙醋）。收集初期之溶離份， 以回收未反應之起始物特戊醯基醯胺之白色固 〇分取後期之溶離份真空濃縮，產生5(⑻_2,2_二甲基侧 二乳戊環-4-基）“比啡_2_基胺（3.7克，63 %)之淺黃色油狀 物。經高效液相層析法，使用對掌性管柱分析顯示為⑽％ ee 取έ 2(R)-(3_氯-4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基·丙酸（依實 例1製備，6.29克，19·01毫莫耳mN，N_二甲基甲醯胺（2滴） 之二氯甲烷（70毫升）溶液於2t:下攪拌，然後經草醯氯（415 毫升，45.7毫莫耳）處理。混合物於2〇c下攪拌5分鐘，於25 它下15分鐘。反應混合物然後真空濃縮。殘質溶於苯（25毫 升）中，重覆蒸發。所得之醯基氣溶於二氯甲烷（4〇毫升）中， 冷卻至〇°C，然後經含5-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4_ 基）-吼畊-2-基胺（3.65克，18.95毫莫耳）、吡啶（4.6毫升，56.9 毫莫耳）與二氯甲烷（40毫升）之溶液處理。在未重新補充冷 卻槽下攪拌混合物16小時。反應混合物經1N鹽酸水溶液 (100毫升）處理。分層，水層經二氯甲烷（75毫升）萃取。有 機層經飽和碳酸氫納水溶液（100毫升）與飽和氯化納水溶液 洗滌。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進 行Biotage層析法（經急驟層析40L，矽石，1/1乙酸乙酯/己 烷），產生2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基 - N_[5-((S)-2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環-4-基比畊-2-基]-丙 醯胺（8_9克，92%)之白色泡沫狀物··（ES)'HRMS m/e計算 O:\90\90003.DOC -183- 200426139 值 C24H30ClN3O5S(M+H)+ 508.1668，實測值 5〇81671。 取含2(R)-(3_氯-4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基 -N-[5-((S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環 _4_基）基卜丙 醯胺(8.85克’ 17.4毫莫耳)之四氫呋喃(5〇毫升)溶液經师 酸水溶液（50宅升）處理。所得之乳狀反應混合物於25乞下攪 拌，該乳狀反應混合物在15分鐘内轉呈澄清，續於25它下 攪拌16小時。反應真空濃縮，殘質經二氯甲烷萃取（1 χ 1〇〇 毫升，然後2 X 50毫升）。各有機萃液經飽和碳酸氫鈉水溶 液（50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌。合併之有機 層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法 (FLASH 40L，矽石，1/1乙酸乙酯/己烷然後1〇〇%乙酸乙 酯），產生2(R)-(3-氯_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基 ->1-[5-(1(8)，2-二羥基-乙基）_吼畊-2-基]-丙醯胺（7.15克，880/0) 之無色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值C21H26C1N305S (M+H)+ 468.1355 ’ 實測值468.1360。 實例55 2(R)_(3-氣_4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-l(R)，2-二羥基 -乙基】-11比命-2_基】-丙酿胺
取含氰鐵酸鉀（365毫克，1.10毫莫耳）、碳酸鉀（155毫克’ O:\90\90003.DOC -184- 200426139 1.12毫莫耳）、與（DHQ)2pHAL(7毫克，〇〇〇898毫莫耳）之混 合物經水/第三丁醇之溶液（1〇毫升，丨··丨）處理，反應混合 物於25 C下攪拌5分鐘。反應混合物冷卻至，然後經〇 2Μ 四氧化鐵之甲苯溶液（17微升，〇·〇〇34毫莫耳）處理後，以含 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_ν_(5_乙烯基比畊 -2-基丙醯胺（175毫克，〇·374毫莫耳）之水/第三丁醇（2毫 升，1 ·· 1)混合物處理。攪拌此不均相混合物1〇分鐘，離開 冷卻槽，續攪拌18小時。混合物與乙酸乙酯（2〇毫升）與偏亞 硫酸氫鈉（150¾克，0.79毫莫耳）攪拌處理，繼續攪拌15分 鐘。分相，有機相經飽和氯化鈉水溶液（2 χ 25毫升）洗滌。 各水相經乙酸乙酯（25毫升）回萃取。合併之有機層經硫酸鈉 脫水’過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇，230 — 400 篩目，1/3乙酸乙酯/己烧至ι〇〇〇/。乙酸乙酯），產生2(r)-(3_ 氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_n_[5_g(s)，2-二羥基-乙基）-"比啡_2-基]-丙醯胺（65毫克）之無色泡沫狀物：（es) + _HRMS m/e 计异值 C2iH26ClN305S(M+H)+468· 1355，實測值 468· 1359。 實例56 2(R)_(3-氣-4-甲績醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5_(2-經基-1-經 基甲基-乙氧基）-|1比呼-2 -基】·丙酿胺
O:\90\90003.DOC -185- 200426139 取含5-氯-吡畊-2-羧酸（依實例29製備，loo克，6.33毫莫 耳）之二氯甲烧（30毫升）懸浮液經ι，3_二苯甲基氧-2-丙醇 (2_06克’ 7.57宅莫耳）、雙（2 -氧代-3-Ρ号定基）次膦驢氯 (1.61克’ 6.34¾莫耳）與二乙胺（ι·83毫升，12.66毫莫耳）。 混合物於25 °C下攪拌一夜。溶液經二氯甲烷與飽和碳酸氫 鈉水溶液萃取。有機層經水、飽和氯化鈉水溶液、1N鹽酸 水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水， 過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石， 3/1己烷/乙酸乙酯），產生5-氯吡畊-2-羧酸2-苯甲基氧小苯 甲基氧甲基-乙酯（1.45克，55·7%)之無色油狀物。 取含1，3-二苯甲基氧_2_丙醇（2.815克，ΐ〇·35毫莫耳）之無 水四氫咬喃（3 0宅升）溶液經氯化納（6 〇 %礦物油勻散液， 0.345克，8·62毫莫耳）處理。溶液於〇t：下攪拌1〇分鐘，然 後於25 C下2小時。反應混合物經5-氯π比呼_2_綾酸2_苯甲義 氧小苯甲基氧甲基-乙酯（1.43克，3.45毫莫耳）之無水四氫呋 喃（10毫升）溶液處理。混合物於25°c下攪拌i小時，然後回 流加熱2小時。反應混合物真空濃縮，殘質懸浮於水毫 升）與1N氫氧化鈉水溶液（5毫升）中。此混合物加熱至肋 C 同日守授拌3小時’此時，薄層層析法顯示水解不完八 因此再加四氫呋喃（1〇毫升）與曱醇（10毫升），混合物回流加 熱6小時，直到所有酯均水解為止。反應混合物真空濃縮， 殘質懸浮於水（1〇〇毫升）中。混合物經乙醚萃取。水層麫 鹽酸水溶液酸化，以乙醚萃取。有機層真空濃縮，產生5_[(之 苯甲基氧小苯甲基氧甲基)_乙氧基…井]_2，酸(44。:
O:\90\90003.DOC -186- 200426139 克，32%)之油狀物。 取含5-[(2-苯甲基氧小苯曱基氧甲基）-乙氧基-吼畊]-2-緩 酸（0.44克，1 ·11毫莫耳）之第三丁醇（5毫升）溶液經二苯基鱗 醯基疊氮化物（0.24毫升，1.11毫莫耳）與三乙胺（〇·16毫升， 1.11毫莫耳）處理。反應混合物於25°C下攪拌30分鐘，然後 回流加熱5小時。反應混合物真空濃縮，殘質經二氯甲烷與 〇·1 N鹽酸水溶液萃取。有機層經飽和氣化鈉水溶液與飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後真空濃縮。進行Bi〇tage層析法 (經急驟層析40S，矽石，4/1己烷/乙酸乙酯），產生[5-(2-苯甲基氧-1-苯甲基氧甲基_乙氧基比畊_2_基]•胺甲酸第三 丁酷（163.2毫克，31.4%)之淺黃色油狀物。 取含[5-(2-苯曱基氧小笨曱基氧甲基_乙氧基比畊_2_ 基]-胺甲酸第三丁酯（163毫克）之二氣甲烷（4毫升）溶液經三 氟乙酸（1毫升）處理。混合物於25^下攪拌一夜，然後真空 /辰縮。殘質經二氯曱烷與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機 層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生2_胺基_5_[(2_苯甲 基氧小苯甲基氧曱基）_乙氧基]·σ比畊之油狀物（ill毫克）。 取含2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基_苯基）-3_環戊基_丙酸（1〇1毫 克，〇.3061毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液經草醯氯（55微 升，0.6122¾莫耳）與队冰二甲基甲醯胺（1滴）處理。混合物 於25°C下攪拌2小時，然後真空濃縮。殘質真空乾燥-夜。 汷貝洛於本中’真空濃縮溶劑。所得之殘質真空乾燥。此 物質溶於二氯甲烧（4毫升）中，冷卻至〇°C，然後經含2胺基 -5-[(2-苯甲基氧+苯甲基氧甲基> 乙氧基]令井（⑴毫克，
O:\90\90003.DOC -187- 200426139 〇·3041毫莫耳）與吼啶（5〇微升）之二氯甲烷（2毫升）溶液處 理。離開冰浴，溶液於25°C下攪拌一夜。混合物經二氯甲 垸與0.2N鹽酸水溶液萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗 滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法 (FLASH，40S，矽石，2/1己烷/乙酸乙酯），產生Ν-[5·(2_ 本甲基氧苯甲基氧甲基）乙氧基比呼-2_基]_2(R)_(3·氯 冰甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯胺（179·3毫克，87%)之油 狀物。 取含Ν-[5-(2-苯甲基氧小苯甲基氧甲基）乙氧基^比畊_2_ 基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯胺（丨79毫 克）之甲醇（30毫升）與四氫呋喃（2毫升）溶液經1〇%鈀/活性 石反（105宅克）處理。反應混合物置於帕爾（Parr)振盪器上，於 50 psi氫蒙氣下氫化5小時，直到所有起始物均消耗為止。 LC-MS顯示出現所需產物與脫氯副產物（比例5:丨）。分離兩 種化合物之最佳薄層層析法條件為乙酸乙酯/己烷/異丙醇 (20 : 5 : 1)，Rf值0.27與0.21。粗產物經高效液相層析法純 化（二元醇管柱，使用線性梯度4〇%至9〇%乙酸乙酯之己烷 溶液，20分鐘内）。溶離出第一份化合物，產生2(^)_(3_氯_4_ 曱磺醯基·苯基）-3-環戊基-N_[5_(2_羥基小羥基甲基乙氧 基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（45毫克）之無色泡沫狀物： (ES)+-HRMS m/e 計算值 c22H28C1N306S(M+H)+ 498.1460， 實測值498.1451。 實例57 3-環戊基-Ν·[5-(3_羥基-3·甲基-丁小炔基）_吡畊·2_ O:\90\90003.DOC -188- 200426139 基】_2(R)_(4-甲磺酿基·3-甲基-苯基广丙醯胺
取含鄰-硫代甲酚（5克，40毫莫耳）之丙酮（5〇毫升）溶液經 碳酸鉀（22克，159毫莫耳）處理後，經碘甲烷（16毫升，257 毫莫耳）處理。引起放熱，使溫度上升（約38_4(rc)。所得反 應混合物於25°C下攪拌17小時。反應混合物真空濃縮，殘 λ與一氯甲烷（100毫升）與飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）振 盪。水相再經二氣甲烷（50毫升）回萃取。各有機相再經飽和 氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水， 過濾與真空濃縮，產生1-甲基_2_硫甲基-苯（55克，1〇〇%) 之淺黃色油狀物。 取含氯化鋁（7克，52.5毫莫耳）之二氣甲烷（25毫升）懸浮 液冷部至3 C。另外，取無溶劑之液體卜甲基-2_硫曱基_苯 (5.5克，40¾莫耳）冷卻至5。〇，然後滴加乙基草醯氣（4·?毫 升42.06¾莫耳）處理。添加完畢時，所形成之此混合物經 由針茼加至/♦卻之氣化I呂-二氯甲烧懸浮液中。出現鹽酸氣 體激烈冒出現象。反應混合物於5。〇下攪拌5分鐘。離開冷 卻槽，繼續攪拌18小時。反應再冷卻回…它，滴加2n鹽酸 挑溶液（40毫升）處理。添加第一份1〇毫升時，有氣體迅速釋 出刀離一氯甲烷相，水相經二氯曱烷（2x35毫升）萃取。合 併之有機層真空濃縮，產生（4•曱硫烷基甲基苯基氧代
O:\90\90003.DOC -189- 200426139 -乙S文乙g曰（約9 · 5克）之黃色油狀物，未再純化即用於下一個 步驟。 取含（4-甲硫烷基-3-甲基-苯基）_氧代-乙酸乙酯（9·5克， 39.8毫莫耳）與6>3[鹽酸水溶液（25毫升）之混合物回流加熱 (104-105°C)4小時。此時，反應混合物加水（25毫升）處理， 槽溫上升至125°C。繼續加熱及攪拌8小時。然後停止加 熱，反應混合物加水（1 〇毫升）與甲笨（丨〇毫升）稀釋。有黃色 固體沉澱。靜置數小時後，固體過濾，以水洗滌，然後風 乾，產生（4-甲硫烷基_3_甲基-苯基 > 氧代-乙酸（95克，微 濕）’未再純化即用於下一個步驟。 取含（4-曱硫烷基-3-甲基-苯基）-氧代·乙酸（9·〇克，38毫莫 耳）之曱苯（25毫升）懸浮液經2-乙氧乙醇（5毫升，51·6毫莫耳） 處理，混合物轉呈澄清。以5分鐘時間，在反應混合物中滴 加肼單水合物（2.3毫升，48毫莫耳）處理。反應混合物自褐 色液體轉呈橙色液體，最後轉呈深橙色懸浮液。反應混合 物置於設定105°C之油浴中。反應之内溫在8分鐘内上升至 90 C。此時，反應混合物經氫氧化鉀水溶液（5〇% w/v，62 毫莫耳），以10分鐘時間慢慢處理，同時保持内溫在90〇c以 上。提高槽溫至115 °C，氨氣在控制下釋出。經由狄恩-史 塔克（Dean_Stark)蒸餾頭共沸蒸餾出水。9〇分鐘後，反應内 溫達到106°C。混合物冷卻，然後真空濃縮至約一半體積。 混合物冷卻至80°C，然後慢慢添加6N鹽酸水溶液（12.5毫升） 處理。反應混合物冷卻至25°C，經乙醚（3 X 50毫升）萃取。 各有機萃液經飽和氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌。合併之有機 O:\90\90003.DOC -190- 200426139 層經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮，產生黃色半固體(7克)。 此固體溶於乙_(30毫升）中，以己烷（4〇毫升）處理，使之結 晶。過濾，兩份產物，產生（3_甲基_4_甲硫烷基_苯基）_乙酸 (4.27克，54%)之黃色固體。 取含（3_甲基-4-甲硫烷基-苯基）-乙酸（1.55克，7·89毫莫耳） 與碳酸鉀（2.75克，19.89毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）混合物 於25 C下攪拌15分鐘。懸浮液於氬蒙氣下冷卻至_15^，然 後以2分鐘時間經由針筒滴加三甲基乙醯氯（1〇2毫升，8 28 宅莫耳）處理。繼續攪拌20分鐘，然後以3分鐘時間，。以 刀批方式’使用（1R，2 R)-(-)-假麻黃素（ι·7克，10.28毫莫耳） 處理反應混合物。反應混合物置於〇°c之冷卻槽中，攪拌9〇 分鐘。反應混合物加水（1 〇毫升）與甲苯（25毫升）處理。分 層’水層經甲苯（2 X 25毫升）萃取。各有機萃液經各25毫升 之1N硫酸水溶液、飽和氯化納水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶 液與飽和氣化鈉水溶液洗滌。合併之有機層經硫酸鈉脫 水’過渡與真空濃縮’產生未純化之粗產物（2· 75 g)之琥j白 色油狀物，靜置時會結晶。此固體物質於攪拌中之乙醚（25 毫升）中煮解，過濾。固體產物經乙醚/己烷（1 : 1)洗滌，乾 燥’產生N-[2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]_N_甲基 -2-(3-甲基-4-甲硫烷基-苯基）-乙醯胺（2.17克，80%)之灰白 色結晶：mp 104-105°C。 取含N-[2(R)·羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基 -2-(3•曱基-4-曱硫烷基-苯基）-乙醯胺（1.0克，2.91毫莫耳） 之無水四氫呋喃（20毫升）溶液，於氬蒙氣下冷卻至-25。(3 O:\90\90003.DOC -191 - 200426139 下，然後慢慢添加⑽雙（三甲基石夕烧基）胺化鐘之四氯吱 口南溶液（6」毫升，6J毫莫耳）處理，同時保持溫度在_饥以 下。離開冷卻槽，使反應温度上升至代，同時保持2〇分鐘。 此時，以2分鐘時間，經由針筒在反應混合物中添加含磁甲 基環戊烷（依實例1製備，0.75克，3·57毫莫耳）之丨,3_二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1Η)-哺啶酮（〇·75毫升，62毫莫耳）溶液處 理。混合物於0C下授拌2.5小時，此時，反應混合物經添 加飽和氯化鈉水溶液（30毫升）中止反應，以甲苯（5〇毫升） 萃取。有機相經1Ν鹽酸水溶液（3〇毫升）、飽和氯化鈉水溶® 液（30¾升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）與飽和氯化鈉水 溶液（30毫升）洗滌。各水相再經甲苯（2〇毫升）回萃取。合併 之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生粗產物白 色固體。此物質溶於溫熱乙醚（2〇毫升）中，以己烷（丨5毫升） 處理，使之結晶。過濾固體，以乙醚/己烷（1 ·· 1：)冷溶液洗 滌’風乾’產生3_環戊基_N-[2(R)-羥基-1(R)_甲基-2(R)-苯 基-乙基]-N_甲基_2(R)_(3_甲基—4-甲硫烷基-苯基）_丙醯胺 鲁 (820毫克，66%)之結晶固體。 取含3-環戊基-N-[2(R)-羥基_i(R)_甲基_2(R)-苯基-乙 基]-Ν-甲基_2(R)_(3-甲基_4_甲硫烧基苯基）_丙醯胺（800毫 克’ 1.87毫莫耳）之二噚烷（2毫升）混合物經9N硫酸水溶液（2 毫升）處理。所得反應混合物於1〇8-11(rc下加熱16小時。冷 卻之反應分溶於水（20毫升）與乙酸乙酯（30毫升）之間。水相 經乙S文乙g旨（2 X 3 0毫升）萃取。各有機層經少量飽和氯化納 水溶液洗務。合併之有機層經硫酸納脫水，過濾與真空濃 O:\90\90003.DOC -192- 200426139 縮，產生3-¾戊基-2(R)-(3-甲基甲硫烷基-苯基）_丙酸 (5 50¾克’ 100%)之琥珀色固體。 取含3-¾戊基-2(R)_(3-甲基_4_甲硫烷基-苯基丙酸（51〇 名克，1.83¾莫耳）之98%甲酸（4毫升）懸浮液經30%過氧化 氫水浴液（0.75¾升，6.2毫莫耳）處理。混合物於25°C下攪 拌90分鐘。真空濃縮溶劑，殘質與水（2〇毫升）攪拌。過濾固 體，以水洗滌。所得物質溶於二氯甲烷中，經硫酸鎂脫水， 過濾與真空濃縮。乾燥之殘質自乙醚/己烷中再結晶，產生 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基_3_甲基-苯基）_丙酸（4〇6毫克， 71%)之白色結晶：（es)+_HrMS m/e 計算值 c16H22〇4S (M+Na)+ 333.1 13 1，實測值 333 1 134。 取含3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基_3_甲基-苯基丙酸（31〇 毫克’ ι·ο宅莫耳）之二氯甲烷毫升）溶液經草醯氣（〇175 耄升’ 2.0毫莫耳）與队冰二甲基甲醯胺（丨滴）處理。溶液於 25 C下攪拌45分鐘。反應混合物真空濃縮，殘質懸浮於甲 苯中。再真空濃縮甲苯。所得殘質真空乾燥。此蠟狀物質 溶於二氯甲烷（5毫升）中，冷卻至，然後經含2_胺基_5_ 溴吼畊（1.74克，1.〇毫莫耳）與„比啶（〇121毫升，15毫莫耳） 之二氯甲烷（5毫升）溶液處理。混合物於下攪拌2〇分鐘， 然後於25 C下攪拌3小時。溶液經二氣曱烷與水萃取。有機 層經1N鹽酸水溶液、飽和氯化納水溶液、飽和碳酸氫納水 溶液與飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇，230-400篩目，1/2 乙酸乙酯/己烷），產生N-(5-溴-吡畊-2-基）_3_環戊基
O:\90\90003.DOC -193- 200426139 2(R)_(4-甲磺醯基_3_甲基-苯基丙醯胺（mi毫克，$ 絮狀固體。 取含+N♦溴々井_2基環戊基-2(rM4-甲石黃酉盘基小 甲基笨基）_丙醯胺（丨2〇毫克，〇·257毫莫耳）、ν,Ν-二異丙美 乙胺（0.5毫升，2.87毫莫耳）與弘羥基」_甲基丁炔（9〇毫克^ 1.07¾莫耳）之甲苯（2毫升）混合物經二氯雙（三苯基膦）鈀⑴) 纪（11毫克，0.0157毫莫耳）與碘化亞銅⑴(5.5毫克，〇〇288 毫莫耳）處理。混合物於251下攪拌18小時。反應混合物真 空濃縮，殘質分溶於二氯甲烷（25毫升）與〇·2Μ鹽酸水溶液 (20毫升）之間。有機層經飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗滌， 各水相再經少量二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫 水，過濾，真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400 篩目，以濃度逐漸提高之乙酸乙酯/己烷梯度溶離），產生3-環戊基-N-[5-(3-羥基_3·甲基·丁 -1-炔基）-吨畊-2-基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺（93毫克，77%) 之黃色泡沫狀物··（ES)+-HRMS m/e計算值C^HnNsCUS (Μ+Η)+470·2108，實測值470.2113。 實例58
O:\90\90003.DOC 3_環戊基-N-[5-l(S)，2-二羥基-乙基】-2(R)_(4·曱磺醯基-3-甲 基）-丙醢胺
200426139 ▲取含3-¾戊基_2(R)_(4_甲伽基_3_甲基.苯基）_丙酸⑽
宅克，1.5毫莫耳）之-A 一乳f燒（20毫升）溶液經草醯氯（〇·3毫 升3·4笔莫耳）與Ν，Ν_:甲基甲醯胺（卜2滴）處理。溶液於〇 C下㈣5分鐘，然後於25。〇下15分鐘。反應混合物真空濃 縮。殘質溶於二氯U(2〇毫升）中，冷卻至代，然後以含 2’基-5-乙烯基吡呼(依實㈣製備，182毫克，15毫莫耳） 與吼咬（0.37毫升’ 4.6毫莫耳）之二氯甲院（5毫升）溶液處 ^混合物於代下_ ’然後於说下授掉一夜。溶液經 一風甲烧（25宅升）稀釋。有機層經m氫氧化納水溶液⑺毫 升）與1N鹽酸水溶液（25毫升）洗滌。各水相再經少量二氯甲 烷回萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮。經急驟層析（默克矽膠60, 23〇_4〇〇篩目，1/3至ιη乙酸 乙酉曰/己烧），產生3-環戊基_2(R)-(4-甲續酿基_3_甲基_苯 基）-N-(5-乙烯基-吡畊_2_基）_丙醯胺（385毫克，63%)之白色 泡沫狀物：（ES)+-HRMS m/e計算值 c22H27N3〇3S(m+h)+ 414.1846，實測值 414.1849。 取含氰鐵酸鉀（442毫克，K34毫莫耳）、碳酸鉀（19〇毫克， 1.37毫莫耳）、與（DHQ)2PHAL(8毫克，o.oio毫莫耳）之混合 物經水/第三丁醇之溶液（10毫升，1 : 1}處理，反應混合物 於25 C下撲:拌5分鐘。反應混合物冷卻至〇它，然後經〇 2M 四氧化鐵之曱本溶液（2 0微升’ 〇. 〇 〇 4毫莫耳）處理後，以含 3-環戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-3-甲基·苯基）_N_(5-乙稀基比 畊-2-基丙醯胺（185毫克，0.447毫莫耳）之水/第三丁醇（5 宅升’ 1 · 1)混合物處理。所得反應混合物於〇 下檀掉5分 O:\90\90003.DOC -195 - 200426139 鐘’然後於25 °C下攪拌5小時。混合物經乙酸乙酯（25毫升） 與偏亞硫酸氫鈉（150毫克，〇·79毫莫耳）攪拌處理，繼續攪 拌30分鐘。分相，有機層經飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）洗 條。各水相再經乙酸乙酯（25毫升）回萃取。合併之有機層經 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇， 230-400篩目，25%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯），產生 3-環戊基-N-[5-l(S)，2-二羥基-乙基]-2(R)-(4_甲磺醯基-3 -甲 基）-丙酸胺（135毫克，67%)之無色泡沫狀物··（es)+-HRMS m/e 什异值 C22H29N305S(M+H)+ 448· 1901，實測值 448.1904。 實例59 3-環戊基-Ν·[5-(4-羥基-四氫·吡喃_4_基乙炔基）-吡啩_2_ 基】-2(R)_(4-甲磺醯基_3_甲基·苯基）_丙醯胺
取含N_(5-漠-吡啡-2-基）-3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺（154毫克，〇·33毫莫耳）、N，N-二異丙基 乙月女（0.6¾升’ 3.44¾莫耳）與4-乙快基-四氫π比喃-心醇（依實 例46製備，85毫克，0.67毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液經二氯 雙（三苯基膦）鈀（II)鈀（14毫克，〇·〇2毫莫耳）與碘化亞銅⑴（7 毫克，0_0367毫莫耳）處理。混合物於25°C下攪拌17小時。 反應混合物真空濃縮，殘質分溶於二氯甲烧（5 〇毫升）與 O:\90\90003.DOC -196- 200426139 〇·2Μ鹽酸水溶液（25毫升）之間，分層。水相再經二氯甲烷（25 毫升）回萃取。各有機層經飽和氯化鈉水溶液（丨毫升）洗滌。 合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮。經急驟層 析（默克矽膠60，230-400篩目，以乙酸乙酯/己烷混合物梯 度溶離），產生3-環戊基-N-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基乙炔 基）-啦畊-2-基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）_丙醯胺（93 毫克，55 %)之黃色泡沫狀物：（ES)+_HrmS m/e計算值 C27H33N305S(M+H)+ 512.2214，實測值 512.2219。 實例60 3-環戊基-N_[5_1(R)，2-二羥基_乙基卜2(R)_(4_甲磺醯基-3-甲 基）-丙酿胺
取含氰鐵酸鉀（410毫克，1· 24毫莫耳）、碳酸鉀（175毫克， 1.26毫莫耳）、與（DhqD)2Phal(8毫克，0.010毫莫耳）之混 合物經水/第三丁醇之溶液（10毫升，1 : 1)處理，反應混合 物於25 C下授拌5分鐘。反應混合物冷卻至〇。(3，然後經0.2M 四氧化餓之曱苯溶液（2〇微升，0.004毫莫耳）處理後，以含 3-環戊基-2(R)_(4_甲磺醯基甲基_苯基）_N_(5_乙烯基“比 畊-2-基丙醯胺（17〇毫克，〇·411毫莫耳）之水/第三丁醇（5 耄升，1 : 1)混合物處理。所得反應混合物於〇它下攪拌5分
O:\90\90003.DOC -197- 200426139 鐘，然後於25 °C下擾拌5小時。混合物經乙酸乙酯（25毫升） 與偏亞硫酸氫鈉（150毫克，0.79毫莫耳）攪拌處理，繼續攪 拌30分鐘。分相，水相經飽和氯化鈉水溶液（2〇毫升）稀釋， 以乙酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。各有機層經飽和氣化鈉水溶 液洗務。合併之有機層經硫酸納脫水，過滤與真空濃縮。 經急驟層析（默克石夕膠60，230-400篩目，以乙酸乙酯/己烧 溶離），產生3_環戊基_N_[5-1(R)，2-二羥基-乙基]-2(R)_(4-曱 績醯基-3 -甲基）_丙醯胺（99毫克，54%)之無色泡沫狀物： (ES)+-HRMS m/e計算值 C22H29N305S(M+H)+ 448.1901，實測 值 448.1900。 實例61 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(3-羥基-3-甲基-丁 -1-快基）·ϋΛρ井-2-基】·丙酿胺
取含2(R)_(4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-5_溴比畊基-丙醯胺（依實例3製備，226毫克，〇·5毫莫耳）之曱苯（6毫升） 混合物經Ν，Ν-二異丙基乙胺毫升）、3_羥基—3_甲基丁炔（84 毫克’ 1.0毫莫耳）、二氯雙（三苯基膦）把（π)鈀（19毫克）與碘 化亞銅（1)(9¾克）處理。混合物於25°c下授拌一夜，得到油 狀黑色 >儿版。傾析上層透明溶液，油狀沉澱先經曱苯（8毫 O:\90\90003.DOC -198- 200426139 升）潤洗，然後以己烷/乙酸乙酯（2X8毫升，8 : 1)潤洗。殘 貝’谷於一氯甲烧中，以二氯甲烧與〇·2Ν鹽酸水溶液萃取。 有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌， 真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400篩目，ln 酸乙酯/己烷），產生3_環戊基_2(R)_(4_甲磺醯基_ ^ 基）-N-[5-(3_經基冬甲基-丁·r炔基）·π比畊_2_基]_内酿胺 (1〇〇毫克，44%)之絮狀固體：（es)+_hrms m/e計算值 C24H29N304S(M+H)+ 456.1952，實測值456.1943。 實例62 2(仅)-(3_氣_4-甲磺醯基_苯基環戊基·ν_[5_(2_羥基_乙氧 基）-吡畊-2-基卜丙醯胺 一取含5_氣-吡畊_2_羧酸（依實例29製備，315克，Η 毫 莫耳）之二氯甲烧（50毫升）溶液經μ四基氧）乙^ (2.91克’19.94宅莫耳）處理。溶液冷卻至〇。〇，然後以三乙 胺⑽毫升，39.88毫莫耳）與雙（2_氧代·冲坐。定基）麟酸氯 (5.07克’ 19.94宅莫耳）處理。混合物於代下攪拌μ分鐘， 然後於下24小時。混合物經二氣甲烧與水萃取。有機 層經飽和iub鈉水溶液洗務，經硫_脫水，過渡與真空 濃縮。經急驟層析（默克矽膠60, 230-400篩目，2/1己烧^ 酸乙酉日）’產生5_氯-口比ττ养9获拓死，/ /- 軋比井-2-羧酸2_(四氫_吡喃_2_基氧）_乙酿
O:\90\90003.DOC -199- 200426139 之無色油狀物（3.41克，60%)。 取含2-(四氫°比喃-2-基氧）乙醇（5.22克，35.77毫莫耳）之無 水四氫呋喃溶液，於0°C下經氫化鈉（1.43克，35.75毫莫耳， 60%礦物油勻散液，先經己烷洗滌）處理。混合物於〇。〇下授 拌10分鐘，然後於25°C下2小時，直到所有氫化鈉均消耗為 止。反應混合物冷卻至0°C，然後以含5-氯-啦p井-2-羧酸2-(四 氫比喃-2-基氧）-乙酯（3.41克，11.92毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液處理。混合物於〇°C下攪拌20分鐘，於25°C下一 夜。反應混合物轉呈深色，薄層層析法顯示起始物已完全 消耗。反應混合物真空濃縮至乾。殘質加水（3〇毫升）與1N 氫氧化納水溶液（1 5毫升）稀釋，然後回流加熱混合物2小 日π。所得溶液加水稀釋（3〇毫升），然後以乙鱗（3 X 3 〇毫升） 萃取。水層經1Ν鹽酸水溶液酸化，然後以乙酸乙酯萃取。 有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生油狀物（211 克）。^-NMR顯示為含5_[2_(四氫_σ比喃基氧）_乙氧基]_吼 井_2_羧酸與未反應之2_(四氫吡喃基氧）乙醇（比例14/1) 混合物。此油狀物懸浮於水（2〇毫升）中，然後添加1Ν氫氧 化鈉水溶液（6.5毫升）調整ρΗ值至8〇。溶液真空濃縮，殘質 乾燥。所得物質懸浮於乙驗中，過濾，產生5_[2_(四氫4 喃-2-基氧）-乙氧基卜吡啡羧酸之鈉鹽（1·74克，5〇3%)之 固體。 取έ 5 [2_(四氫-吡喃_2_基氧）_乙氧基]_吡畊·2_羧酸之鈉 孤（1·72克5·93^莫耳）之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（2〇毫升）懸浮 液經二苯基伽基疊氮化物（1.4G毫升，6.5G毫莫耳）處理。
O:\90\90003.DOC -200- 200426139 反應混合物於25 C下攪拌一夜，然後真空濃縮。殘質懸浮 於乙酸乙S旨中，過濾排除固體。有機濾液經水洗滌，經硫 酸納脫水’過;慮與真空濃縮’產生酿基疊氮化物（1 · 8 〇克） 之油狀物，未再純化即用於下一個步驟。此醯基疊氮化物 (1_80克）經苯甲基醇（0.64克）於甲苯（15毫升）中處理。混合 物於90°C下加熱1小時，直到氣體完全釋出為止。反應混合 物冷卻至25 C ’反應混合物固化。進行Bi〇tage層析法 (FLASH 40L，矽石，2/1己烷/乙酸乙酉旨），產生{5_p(四氯_ σ比喃-2-基）-乙氧基]-°比π井_2_基}-胺甲酸苯曱醋（1.12克，5 1 %) 之固體。 取含{5-[2-(四氫- η比喃-2-基）-乙氧基]_α比味—2-基}-胺甲酸 苯甲酯（560毫克’ 1.5毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）與甲醇（15 毫升）溶液經10%鈀/活性碳（110毫克），於甲醇（5毫升）中處 理。反應混合物於正氫氣壓下（汽球），於25°C下攪拌2小時， 此日守’薄層層析法顯示已完全排除保護基。反應混合物過 濾與真空濃縮，產生5-[2-(四氫-π比喃-2-基）-乙氧基]-吼畊-2-基胺之油狀物，未再純化即用於下一個步驟。 取含2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基環戊基_丙酸（依實 例1製備，495毫克，1.5毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液經 草醯氯（262微升’ 3.0毫莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺〇滴）處 理。混合物於25°C下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，殘 質真空乾燥一夜。殘質溶於苯中，真空濃縮溶劑。殘質真 空乾餘。此物質溶於二氯甲烷（5毫升）中，冷卻至〇。〇，然後 以含5-[2·(四氫比喃-2-基）_乙氧基比畊-2_基胺與吼啶
O:\90\90003.DOC -201 - 200426139 (240微升）之二氯甲烷（7毫升）溶液處理。離開冰浴，溶液於 25 C下授拌2小時。混合物經二氯甲烧^_lN鹽酸水溶液萃 取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過 濾、與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇，23(μ400篩目， 1.5/1己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3_氯_4_甲磺醯基_苯基）_3_ 環戊基-Ν-[5·(2-四氫π比喃_2_基氧）乙氧基比啡基]-丙醯 胺（594毫克，72%)之白色泡沫狀物。 取含2(11)-(3_氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基_Ν-[5-(2-四 氫^比喃-2-基氧）乙氧基比畊-2-基]-丙醯胺（3〇〇毫克）之甲醇 (8毫升）溶液經6Ν鹽酸水溶液（0.2毫升）處理。混合物於25°C 下攪拌2小時，直到起始物已消耗為止。溶液真空濃縮，殘 質經乙酸乙自旨與飽和碳酸氫納水溶液萃取。有機層經硫酸 鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-Ν·[5-(2-羥基-乙氧基比畊-2-基]-丙醯胺 (254毫克，1〇〇%)之白色泡沫狀物：（ES)'HRMS m/e計算值 C2iH26N3〇5S(M+H)+ 468.1355，實測值468.1339。 實例63 2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-【5-(2-甲氧基苯 基）-吡畊-2-基】·丙醯胺
O:\90\90003.DOC -202- 200426139 取含2 -胺基-5-漠σ比呼（1.16克，6.67毫莫耳）與2 -甲氧基苯 基二羥硼酸（1_17克，7.70毫莫耳）之队小二甲基甲醯胺（15 毫升）溶液經肆（三苯基膦）鈀（0)(193毫克，0.17毫莫耳）與碳 酸鉀（1·87克，13.34毫莫耳）處理。混合物於加熱一 仪。反應混合物經氣仿與水萃取。有機層經飽和氯化納水 溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage 層析法（FLASH 40S，矽石，2/1乙酸乙酯/己烷（比例2/1》， 產生5-(2-甲氧基-苯基）-吼畊-2-基胺（210毫克，16%)。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-笨基環戊基-丙酸（依實 例1製備，343毫克，1.04毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液經 草醯氯（182微升，2.08毫莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺（丨滴）處 理。混合物於25°C下攪拌2小時。反應混合物真空乾濃縮， 殘質真空乾燥一夜。殘質溶於苯中，真空濃縮溶劑。殘質 真空乾燥。此物質溶於二氯甲烷（5毫升）中，冷卻至〇°c，然 後經含5-(2-甲氧基-苯基比啡_2·基胺與。比咬（13〇微升）之 二氯甲烧（10毫升）混合物處理。離開冰浴，溶液於2 5 °C下攪 拌一夜。混合物經二氯甲烷與〇·3Ν鹽酸水溶液萃取。有機 層經飽和氯化納水溶液洗條，經硫酸納脫水，過渡與真空 濃縮。經急驟層析（默克石夕膠60，230-400篩目，2/1己烧/乙 酸乙酯），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基 -N-[5-(2•曱氧基苯基）-°比畊_2_基]-丙醯胺（378毫克，71%) 之灰白色泡沫狀物：（ES)+_HRMSm/e計算值C26H28C1N304S (M+H)+ 514.1562，實測值 514.1547。 . 實例64 O:\90\90003.DOC -203 - 200426139 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-[5-(2_羥基苯 基）-吡_-2_基】-丙醯胺
在8支微波試管中，各添加2-胺基-5-漠°比畊（174毫克， 1.00¾莫耳）、2 -經基苯基二經刪酸（151毫克’ 1.10¾莫耳）、 乙腈（3毫升）、二氯雙（三苯基膦）鈀（π)(36毫克，〇·〇5毫莫耳） 與1Μ碳酸氫鈉水溶液（1毫升）。此8支試管於150°C之微波下 加熱15分鐘。反應混合物冷卻，然後倒至乙酸乙酯與水之 溶液中。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水， 過濾與真空濃縮。殘質溶於熱曱醇（1 〇〇毫升）中。甲醇溶液 真空濃縮，直到出現沉澱為止。濾出沉澱。濾液再濃縮與 過濾，產生5-(2-羥基，苯基）_吼畊_2_基胺（478毫克，32%)之 固體。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基分3-環戊基-丙酸（依實 例1製備’ 330毫克’ 1·〇毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液經 草醯氯（175微升，2.0毫莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺滴）處 理。混合物於25°C下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，殘 質真空乾爍。殘質溶於苯中，真空濃縮溶劑。殘質真空乾 燥。。此物質溶於二氯甲烷（5亳升）中，冷卻至〇。〇，然後經 含5-(2-羥基-苯基）-吨畊-2-基胺與^比啶（125微升）之二氣曱 O:\90\90003.DOC -204- 200426139 烷（10毫升）混合物處理。離開冰浴，溶液於25 °C下攪拌一 夜。混合物經二氯甲烷與〇·3Ν鹽酸水溶液萃取。有機層經 飽和氯化納水溶液洗滌，經硫酸納脫水，過濾與真空濃縮。 經急驟層析（默克矽膠60，230-400篩目，2/1己烷/乙酸乙 酯），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基 羥基苯基）比畊-2-基]·丙醯胺（256毫克，51%)之灰白色泡珠 狀物·· （ES)-HRMS m/e 計算值 C25H26C1N304S(M+H)+ 500.1406，實測值 500.1395。 實例65 2(R)-(3-氣-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_N_[5_(1，2_二經基_ 乙基）-吡畊-2-基】·丙醯胺
取含N_甲基嗎琳氧化物（27毫克，〇·23毫莫耳）與0·2Μ四氧
0.115毫莫耳）處理。 所得混合物於251下授掉 質經水（10毫升）與二氯甲） 水溶液（10宅升）處理，久j 基）-丙醯胺（依實例54製備，5〇毫克， 。添加兩滴四氫呋喃，使受質完全溶解， 下攪拌一夜。反應混合物真空濃縮，殘 氯甲烷（25¾升）處理。有機相經1Ν鹽酸 各水相經少量二氯曱烷萃取。合併之
O:\90\90003.DOC -205 - 200426139 有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析 法（FLASH 12M，矽石，乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺 醯基-苯基）-3_環戊基-N-[5-(l，2-二說基-乙基）比基]_ 丙醯胺（48毫克）之無色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值 C21H26N305S(M+H)+ 468.1355，實測值468.1357。 實例66 2(R)-(3_氣-4_甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-N_[5-(1(S)，2-二羥 基-2-甲基-丙基）-吡畊-2·基】-丙醯胺
取含鎮（2.64克，110毫莫耳）之無水四氫吱喃（6〇毫升）懸浮 液經少量碘處理，然後分批添加含1-溴-2-甲基丙烷（13.5 克’ 100 4;莫耳）之四氫u夫喃（3〇毫升）溶液。混合物回流加熱 3分鐘。混合物冷卻至25 °C，然後以碘甲烷（0.2毫升，3.0毫 莫耳）處理。反應混合物於25°C下攪拌30分鐘，然後回流加 熱2小時，直到所有鎂均消耗為止。混合物冷卻至25它，然 後經含三丁基錫化氯（27毫升，100毫莫耳）之四氫呋喃（3〇 毫升）溶液處理。混合物回流加熱19小時，然後冷卻至25 C。溶液經乙醚與飽和氣化銨水溶液萃取。有機層經硫酸 鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生異丁烯基三_正丁基錫（3195 克）之油狀粗產物。油狀粗產物之咕屮^^數據顯示該所需 異丁烯基三-正丁基錫之純度為58%。
O:\90\90003.DOC -206- 200426139 取含粗產物異丁烯基三-正丁基錫（6·90克，純度58%)、2-胺基-5-溴咐畊（1.92克，11毫莫耳）與沭斗二異丙基乙胺（5 毫升）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50毫升）混合物經氣化鐘（2.0克） 與肆（三苯基膦）鈀（0)(381毫克，〇·33毫莫耳）處理。混合物 於130 C下攪拌4小時，此時薄層層析法顯示起始物已完全 /肖耗。混合物真空濃縮。殘質經飽和氟化鉀溶液處理，然 後以乙酸乙酯萃取。有機層經飽和氯化納水溶液洗條，經 硫酸納脫水’過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠6〇， 230-400篩目，1.5/1己烷/乙酸乙酯），產生胺基_5-(2,2-二 甲基乙烯基）-吼畊（420毫克，26%)。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，930毫克，2·82毫莫耳）之二氯甲烷（1()毫升）溶液 經草醯氯（490微升，5.64¾莫耳）與ν,Ν-二甲基曱醯胺（1滴） 處理。混合物於25°C下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮， 殘質真空乾燥。殘質溶於苯中，真空濃縮溶劑。殘質真空 乾餘。此物質洛於一氣甲烧（1 〇毫升）中，冷卻至〇 〇C，然後 以含2-胺基-5-(2,2-二甲基乙烯基）^比畊（42〇毫克，2 82毫莫 耳）與Π比σ疋（3 40彳政升）之一鼠甲烧（1〇毫升）混合物處理。離開 冰浴，洛液於2 5 C下擾拌一夜。混合物經二氯曱烧與n ν 鹽酸水溶液萃取。有機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫 酸納脫水’過慮與真空濃縮。經急驟層析（默克石夕膠， 230-400篩目，2/1己烷/乙酸乙酯），產生2(R)_(3•氣_4_曱磺 醯基-本基）-3-ί衣戊基-N-[5-(2-曱基丙稀基）比p井_2_基]_丙 酿胺（1 · 1 〇克’ 85%)之淺黃色泡沫狀物。 O:\90\90003.DOC -207 - 200426139 取含氰鐵酸鉀（738毫克，2·24毫莫耳）、碳酸鉀（31〇毫克， 2.24毫莫耳）、與（DHQ)2pHAL(ii7克，〇.〇15毫莫耳）之混合 物、、二水/第二丁醇之溶液（15毫升，1 : 1)處理，反應混合物 於25 c下攪拌，形成澄清溶液。反應混合物然後經〇.2%四 氧化鐵之甲苯溶液（37·4微升）處理。反應混合物冷卻至0 C ’以2(尺)_(3-氯_心甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_N_[5_(2_甲基 丙稀基比畊-2-基]-丙醯胺（345毫克，0.748毫莫耳）處理 後’添加甲績醯胺（71毫克，〇_747毫莫耳）。混合物於〇。〇下 攪拌18小時，直到所有烯烴均反應為止。混合物經乙酸乙 酉旨（30毫升）稀釋，以亞硫酸鈉（1〇克）處理。溶液經乙酸乙酯 與水卒取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經急 驟層析（默克矽膠60，230-400筛目，1/5己烷/乙酸乙酯），產 生2(R)-(3-氣_4_曱石黃基苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二 經基-2-甲基·丙基）-σ比P井基]-丙酿胺（255毫克，69%)之灰 白色泡沫狀物：（ES) + -HRMS m/e計算值C23H30ClN3O5S (M+H)+ 496.1668，實測值496.1657。 實例67 2(R)-(3_氣-4-甲磺醯基苯基）·3_環戊基-N-[5_(1(R)，2-二羥 基-2_甲基-丙基）-吡畊-2-基】-丙醯胺
O:\90\90003.DOC -208- 200426139 取含氰鐵酸鉀（738毫支 2 24毫莫& / U耳）、碳酸鉀⑽毫克， •莫耳）、與_㈣洲AL⑴·7克，〇·〇15毫莫 合物經水/第三丁醇之溶 、 、笔吖1 ·丨）處理，反應混合 、 #，形成澄清溶液。反應混合物然後經〇 2Μ 四氧化餓之甲苯溶液（37·4微升）處理。反應混合物冷卻至〇 C ’以2(RH3|4_甲石黃醯基苯基）士環戊基例5♦甲基 丙稀基）“比啡1基]-丙醯胺（依實例66製備，345毫克，〇·748 宅莫耳）處理後，添加甲磺醯胺（71毫克，〇·747毫莫耳混 合物於〇°C下攪拌18小時，直到所有稀烴均反應為止。混合 物經乙酸乙酯（3〇毫升）稀釋，以亞硫酸鈉（1〇克）處理。溶液 經乙酸乙酯與水萃取。有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空 濃細。經急驟層析（默克矽膠6〇，23 0-400篩目，1/5己烷/乙 酸乙S曰）’產生2(R)-(3-氣-4-甲績醯基-苯基）_3_環戊基 -N_[5-(1(R)，2_二羥基_2-甲基-丙基）-吡畊_2_基]-丙醯胺（328 毫克’ 89%)之灰白色泡沫狀物：（es)+_HrmS m/e計算值 C23H3〇C1N305S(M+H)+ 496.1668，實測值496.1654。 實例68 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(4-甲基-2,5_ 二氧代-味嗤咬_4_基）-«比__2·基】-丙醯胺
O:\90\90003.DOC -209 200426139 取含N-(5-乙醯基-17比畊-2·基）-2,2·二甲基-丙醯胺（依實例 28製備，884毫克，4.0毫莫耳）之乙醇（32毫升）懸浮液加熱 形成透明溶液。反應混合物經氰化鈉（294毫克，6·0毫莫耳） 與石炭酸銨（1.54克，16毫莫耳）處理後，加水（32毫升）。混合 物於65 °C下攪拌1 8小時。反應混合物經ιΝ鹽酸水溶液中 和，調整pH值至約3 ·0。所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機 層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾、與真空 濃縮，產生2,2-二曱基-N-[5-(4•甲基-2,5-二氧代-味ϋ坐a定_4_ 基-2-基]-丙酿胺（1.16克，1〇〇%)之灰白色固體。 取含2,2-二甲基-N-[5-(4•甲基-2,5-二氧代-咪tr坐。定基）- °比畊-2-基]-丙醯胺（1.16克，4.0毫莫耳）之曱醇（3〇毫升）懸浮 液經1N氫氧化納水溶液（15毫升）處理。混合物於μ °C下加 熱4小時，於25°C下一夜。混合物真空濃縮，殘質真空乾燥 一夜，產生粗產物固體。此固體物質懸浮於乙酸乙酯與甲 醇之混合物（100¾升’ 1 : 1)中，溫和加熱。混合物過渡， 濾液真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，矽石，10% 至30%甲醇/乙酸乙酯），產生5气5_胺基-吡畊-2_基）_5_甲基_ 咪唑啶-2,4-二酮（841毫克，1〇〇〇/0)之固體。 取含2(R)-(3 -氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，200毫克，0.606毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液 經草醯氯（116微升，1.212毫莫耳）與n，N-二甲基甲醯胺（1滴） 處理。混合物於25°C下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮， 殘質真空乾燥。殘質溶於苯中，真空濃縮溶劑。殘質真空 乾燥。此物質溶於二氯甲烧（5毫升）中，冷卻至〇，然後經 O:\90\90003.DOC -210- 200426139
含5-(5-胺基-吡畊-2-基）-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮（150毫 克，0.727毫莫耳）與吡啶（98微升）之二氯甲烷（1毫升）與二甲 亞砜（1毫升）混合物處理。離開冰浴，溶液於25°C下攪拌一 夜。反應混合物真空濃縮，然後以乙酸乙酯與0.1N鹽酸水 溶液萃取。有機層經飽和氯化納水溶液洗滌，經硫酸納脫 水，過濾與真空濃縮。經急驟層析（默克矽膠60，230-400 篩目，1/4己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3·氯_4_甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-[5-(4-甲基-2,5-二氧代-咪唑咬-4-基）-σ比畊 -2-基]-丙醯胺（82毫克，26%)之淺黃色固體：（ES)+-HRMS m/e 計算值 c23H26C1N505S(M+H)+ 520.1416，實測值 520.1403。 實例69 2叫_(3_氣-4_甲磺醯基_苯基）·3-環戊基·Ν-【5-(四氫“夫喃 •2-基）_吡啶_2_基]·丙醯胺
取2 -脸其 < % 土 。比咬（5·00克，28.90毫莫耳）溶於四氫吱喃 (80¾升）中，、人γ ~卩至-78C，然後經2.5Μ正丁基鋰之己烷溶 液（11.68毫升，9q 毫莫耳）處理。所得之反應混合物攪拌 1小時，此時，、、电 一 滴加έ 1，2-雙（氣二曱基矽攢基）乙烷（6·22克， 28.90毫莫耳） ， 四氧吱喝（15毫升）溶液至反應中。反應混合
O:\90\90003.DOC -211 - 200426139 物再於-78°C下攪拌90分鐘，然後再經一份2.5M正丁基鋰之 己烷溶液（11.68毫升，29.19毫莫耳）處理。反應慢慢回升至 25它，同時攪拌2小時。然後添加飽和氯化鈉水溶液（5〇毫 升）中止反應，然後以乙醚（2 X 200毫升）萃取。合併之有機 層經硫酸鎮脫水，過濾及真空濃縮。於125_135；^與〇.5 mmHS下進行球管蒸餾，產生5-溴-2_(2,2,5,5-四甲基-[1，2,5] 氮雜二矽啶（azadisi!〇lidin)小基）-吡啶（5.38克，59%)之白色 固體·· mp 50.4-55.8°C。 取含2,3-二氫呋喃（14〇克，19.97毫莫耳）與苯亞磺酸（312 克，21.97毫莫耳）之二氯甲烷（8〇毫升）混合物於25。(：：下攪拌 2小日守。反應移至分離漏斗中，以飽和碳酸納水溶液（1 $毫 升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮。所得固 體使用乙醚/石油醚再結晶，產生2_苯磺醯基_四氫_呋喃之 白色固體：mp 55.9-56.8°C。 取含5-溴-2-(2,2,5,5-四甲基-[ι，2,5]氮雜二矽啶 (&2&(11811〇11(1111)小基）-吡啶（1.26克，3.99毫莫耳）之四氫呋喃 (6¾升）溶液於-78°C下，經滴加1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液 (4.93¾升，8.39毫莫耳）處理，然後攪拌1〇分鐘。反應混合 物經溴化鋅（539毫克，2·39毫莫耳）與溴化鎂二乙基醚合物 (1.03克，3.99¾莫耳）處理，反應混合物回升至25。〇，同時 攪拌30分鐘。此溶液經2-苯磺醯基_四氫呋喃（424毫克，199 毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液處理，反應於25。〇下攪拌 20小時。添加飽和氣化銨水溶液（1〇毫升）中止反應，然後以 乙酸乙酯（3x 15毫升）卒取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過 O:\90\90003.DOC -212- 200426139 濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析（FLASH4〇s，矽石，95/5 二氯甲烧/甲醇），產生無法分離之5如氫HI基）4淀 _2_基胺與2-胺基吡啶（227毫克）混合物之蠟狀固體。 取έ 2(R)-(3 -氯_4_甲石黃醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，250毫克，〇_76毫莫耳）之二氯f烷（5毫升）溶液冷 卻至，然後經2.0M草醯氯之二氣甲烷溶液（435微升， 0.87¾莫耳）與n，N-二甲基甲醯胺（1滴）處理。反應混合物於 〇 C下稅摔3 0分叙，然後真空濃縮。所得油狀物溶於2 5之 四氫呋喃（2毫升）中，然後經由滴加漏斗滴加含無法分離之 5-(四氫-吱喃·2-基）-。比咬-2-基胺與2-胺基π比π定混合物（224 毫克，1.36毫莫耳）與2,6-二甲基吡啶（263微升，2.27毫莫耳） 之四氫吱喃（3毫升）溶液處理。所得之混濁溶液於25 °C下授 拌一夜16小時。之後，反應加水（10毫升）稀釋，然後以二氯 甲烧（3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過渡 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 12M，石夕石，65/35 至50/50己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯 基）_3_環戊基-N-[5-(四氫-咬喃-2-基）-。比0定-2-基]-丙酿胺（86 毫克，24%)之白色泡沫狀物··（ES)+-HRMS m/e計算值 C24H29C1N204S(M+H)+ 477.1610，實測值477.1616。 實例70 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-(5-呋喃-2-基_11比 畊-2-基）_丙醯胺 O:\90\90003.DOC -213- 200426139
取含2-胺基-5-溴π比畊（5〇〇毫克，2.87毫莫耳）之N，N-二甲 基甲醯胺（15毫升）溶液經肆（三苯基膦）鈀（〇)(66毫克，〇〇6 愛莫耳卜队队二異丙基乙胺⑴以毫升’了^:^毫莫耳卜氯化 鋰（426毫克，ι0·06毫莫耳）與2-(三丁基錫烷基）呋喃（9〇5微 升’ 2.87毫莫耳）處理。所得之反應混合物於n(rc下加熱* 小時。之後，反應冷卻至25它，以飽和氟化鉀溶液（1〇毫升） 處理’然後於25 C下攪拌一夜16小時。溶液經二氯甲燒（25 耄升）稀釋，以二氯甲烷（3xl5毫升）萃取。合併之有機層經 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法（flash 40S，矽石，98/2至96/4二氯甲烷/甲醇），產生5_呋喃_2_ 基-吡畊-2_基胺（356毫克，77%)之褐色固體·· mp 8〇 2_83 8 t。 * 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_丙酸（依實 例1製備，125毫克，0.38毫莫耳）之二氯$烷（2.5毫升）溶液 冷部至0C，以2.0M草醯氯之二氯甲烷（217微升，〇·44毫莫 耳）與Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1滴）處理。反應混合物於下攪 拌30分鐘，真空濃縮，與甲苯（2毫升）共濟2次。所得油狀物 溶於251之四氫咬喃（1毫升）中。此溶液經由滴加漏斗滴加 5-呋喃-2-基-吡畊-2-基胺（91毫克，〇57毫莫耳）與2,6_二甲 基吼唆（66微升，〇·57毫莫耳）之四氫吱如·5毫升）溶液處 O:\90\90003.DOC -214- 200426139 理。所得混濁溶液於25°C下攪拌一夜16小時。之後，反應 加水稀釋（10毫升），然後以二氯甲烷（3 X 25毫升）萃取。合 併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage 層析法（FLASH 12M，矽石，80/20至60/40己烷/乙酸乙 酯），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-呋喃 -2-基-吼^1 井-2-基）-丙醯胺（124毫克，69%)之黃色泡沫狀物： (ES)+-HRMS m/e 計算值 C23H24C1N304S(M+H)+ 474.1249, 實測值474.1254。 實例71 2(R)-(3-氣-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-甲氧基-苯 基）-吡畊-2_基】-丙醯胺
使氮氣通過含3 -甲氧基苯基二羥硼酸（393毫克，2.59毫莫 耳）、2-胺基-5-溴u比啡（3〇〇毫克，172毫莫耳）、碳酸鈉（6〇3 毫克’ 5.69毫莫耳）、二甲氧基乙烷（1〇毫升）與水毫升）溶 液15分鐘。之後，溶液經二氣雙（三苯基膦）鈀（π)(121毫克， 0.17毫莫耳）處理，所得反應混合物於9〇它下加熱2天。反應 倒至水（50毫升）中，以乙酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取。合併之 有機層經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析 法（FLASH 40S，矽石，4〇/6〇己烷/乙酸乙酯），產生5_(3_曱
O:\90\90003.DOC -215- 200426139 氧基-苯基）-α比畊-2-基胺（21 8毫克，63%)之淺黃色固體： mp 113.2-115.5 °C ; EI-HRMS m/e 計算值 cllHllN3〇(M+) 201.0902，實測值201.0905。 取含2(R)-(3 -氯-4-曱績醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，300毫克，0.91毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶液 冷卻至0°C，經2_0M草醯氯之二氯甲烷溶液（522微升，1.04 宅莫耳）與N，N-二甲基甲醯胺（1滴）處理。反應混合物於〇 t 下攪拌30分鐘，真空濃縮，與二氯甲烷（2毫升）共沸2次。所 得之油狀物溶於25°C之四氫呋喃（5毫升）中，然後經由滴加 漏斗滴加含5-(3-甲氧基-苯基）-吼畊-2-基胺（201毫克，：[.〇〇 毫莫耳）與2,6-二甲基吡啶（126微升，1.09毫莫耳）之四氫吱 喃（6毫升）溶液處理。所得混濁溶液於25°C下攪拌一夜16小 時。之後，反應加水稀釋（10毫升），然後以二氯甲烷（3 x25 毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，75/25 至 60/40 己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基 -N-[5-(3 -甲氧基-苯基）-°比呼-2-基]-丙醯胺（388毫克，83%) 之淺黃色 泡沫狀物：（ES)+-HRMS m/e計算值 C26H28ClN3〇4S(M+H)+ 514.1562，實測值514.1567。 實例72 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基·Ν·[5-(2-甲氧基-乙 胺基）-吡畊-2-基】-丙醯胺 O:\90\90003.DOC -216- 200426139
取含2-溴-5-硝基吸畊（500毫克，2.45毫莫耳）與2-甲氧基 乙胺（276毫克，3.67毫莫耳）之甲醇（15毫升）溶液於25°C下攪 拌5小時。之後，反應真空濃縮。進行Biotage層析法（經急 驟層析40S，矽石，40/60至20/80己烷/乙酸乙酯），產生（2-甲氧基-乙基）-(5-石肖基-°比0井-2-基）-胺（291毫克，60%)之黃色 固體·· mp 116.0-117.3°C ; El-HRMS m/e計算值 C7H10N4O3 (Μ+)198·0753，實測值 198.0751。 取含（2-甲氧基·乙基）-(5-硝基-吼畊-2-基）-胺（290毫克， 146毫莫耳）之乙酸乙酯（25毫升）溶液經10%鈀/活性碳（40 毫克）處理。反應混合物置於帕爾振盪器上，於50 psi氫蒙 氣下氫化4小時。然後經寅式鹽填料過濾觸媒，寅式鹽填料 經乙酸乙酷徹底洗;i：條。渡液真空濃縮。進行Bi〇tage層析法 (FLASH 12M，矽石，98/2至95/5二氣甲烷/甲醇），產生N_(2_ 曱氧基-乙基）-吡畊_2,5_二胺（198毫克，80%)之橙色固體： EI-HRMS m/e 計算值 C7H12N4O(M+)168.1011，實測值 168.1018。 取含2(R)-(3 -氯-4_曱磺醯基·苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，325毫克，0.33毫莫耳）之二氯曱烷（15毫升）冷卻 至〇°C，經2.0M草醯氣之二氯甲烷溶液（565微升，丨.13毫莫 耳）與N，N-二甲基甲醯胺（1滴）處理。反應混合物於〇。〇下攪 拌30分鐘，真空濃縮，與二氯曱烷（2毫升）共沸2次。所得之 O:\90\90003.DOC -217- 200426139 油狀物溶於25 °C之四氫呋喃（5毫升）中，然後經由滴加漏斗 滴加含N-(2-甲氧基-乙基）-吡畊-2,5-二胺（182毫克，1.08毫 莫耳）與2,6-二甲基吼啶（137微升，1.18毫莫耳）之四氫呋喃 (6毫升）溶液處理。所得混濁溶液於25 °C下攪拌一夜16小 時。之後，反應加水稀釋（1 〇毫升），然後以二氯甲烷（3 X 25 毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，40/60 至20/80 己烧/乙酸乙醋）’產生2(R)-(3 -氯-4-甲績酸基-苯基）-3 -環戊 基-N-[5-(2 -甲乳基-乙胺基）-σ比喷-2 -基]-丙酿胺（295毫克， 62%)之白色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值 C22H29C1N404S (M+H)+ 481.1671，實測值481.1678。 實例73 2(R)-(3-氣-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基乙基 胺基）-吡畊-2-基】-丙醯胺
取含2 -漠’-5 -硝基吼呼（5〇〇毫克，2.45毫莫耳）與乙醇胺 (225毫克，3.67毫莫耳）之曱醇（丨5毫升）混合物於2yc下攪拌 5小時。之後’反應真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石’20/80己烧/乙酸乙酯至97/3乙酸乙酯/甲醇），產 生2-(5-硝基比畊-2-基胺基）_乙醇（375毫克，83%)之黃色固 O:\90\90003.DOC -218- 200426139 體·· mP 157.5-159.8°C ; EI-HRMSm/e計算值 C6H8N4〇3(m+) 184.0596，實測值 184.0603。 取含2-(5-硝基-π比畊_2_基胺基）_乙醇（37〇毫克，2〇1毫莫 耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）溶液於(TC下經氯三乙石夕 烧（371微升，2.21毫莫耳）與咪坐（342毫克，5.02毫莫耳）處 理。使反應混合物回升至25 °C，同時攪拌一夜16小時。之 後，反應經乙酸乙酯（20毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升） 稀釋，再以乙酸乙酯（2x10毫升）萃取。合併之有機層經硫酸 鈉脫水’過濾、與真空濃縮。進行Biotage層析（FLASH 40S， 矽石，25/75己烷/乙酸乙酯），產生（5-頌基-吡畊_2_基）-(2_ 三乙矽烷基氧乙基）-胺（531毫克，89%)之淺黃色固體： (ES) + -HRMS m/e 計算值 C12H22N403Si(M+H)+ 299.1534，實 測值 299.1538。 取含（5-硝基·吼畊-2·基）-(2-三乙矽烷基氧-乙基）·胺（530 毫克’ 1.78毫莫耳）之乙酸乙酯（25毫升）溶液經1〇〇/0 |巴/活性 碳（60毫克）處理。反應混合物置於帕爾振盪器上，於5〇 psi 氫蒙氣下氫化4小時。然後經寅式鹽填料過濾觸媒，寅式鹽 填料經乙酸乙酯徹底洗滌。濾液真空濃縮。進行Bi〇tage層 析法（FLASH 40S，石夕石，乙酸乙酯），產生N-(2-三乙石夕烧 基氧乙基）-°比畊-2,5-二胺（459毫克，96%)之橙褐色固體： (ES)'HRMS m/e 計算值 C12H24N402Si(M+H)+ 269_1792，實 測值 269.1794。 取含2(R)-(3 -氣-4-曱績醯基一苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，500毫克，1.51毫莫耳）之二氯甲烷（2〇毫升）溶液 O:\90\90003.DOC -219- 200426139 冷部至(TC，經2.0M草酿氯之二氯甲烷溶液（869微升，174 毫莫耳）與N，N-二甲基甲酿胺（1滴）處理。反應混合物於(TC 下授拌3G分鐘，真空濃縮，與m(2毫升）共沸2次。所 得之油狀物溶於25。〇之四氫呋喃（1〇毫升）中，然後經由滴加 漏斗滴加含N-(2-三乙矽烷基氧·乙基）_。比畊-2,5_二胺（446 耄克，1.66¾莫耳）與2,6-二甲基吡啶（211微升，181毫莫耳） 之四氫呋喃（15毫升）溶液處理。所得混濁溶液於25它下攪拌 一夜16小時。之後，反應加水稀釋（1〇毫升），然後以二氣甲 烧（3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與 真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，石夕石，85/15 至50/50己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-[5-(2 -三乙石夕烧基氧-乙基胺基）_。比π井_2_ 基]-丙醯胺（606毫克，69%)之淺黃色泡沫狀物：（ES)+-HRMS m/e 計算值 C27H41ClN404SSi(M+H)+ 581.2379，實測值 581.2386 ° 取含2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N- [5-(2-三 乙矽烷基氧-乙基胺基）-°比啩_2-基]-丙醯胺（1〇〇毫克，〇·17 毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）、水（0·5毫升）與乙酸（2毫升）溶 液於25 °C下攪拌6小時。反應混合物加水稀釋（1〇毫升），以 乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫納 水溶液（10毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾’真空濃縮。進 行Biotage層析法（FLASH 12M，矽石，40/60己烧/乙酸乙西旨 至100%乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環 戊基-Ν·[5-(2 -經基·乙基胺基）-°比π井-基]-丙酸胺（69 ¢:
O:\90\90003.DOC -220- 200426139 克，86%)之白色泡沫狀物：（ES)+_HRMS m/e計算值 C2iH27ClN4〇4S(]V[+H)+ 467.1515，實測值467.1517。 實例74 2(R)-(3_氣-甲續醜基-苯基）·3-環戊基-Ν_[5-(1Η_ϋ弓丨嗓-5·» 基）_°比__2_基卜丙醯胺
使氮氣通過含5-吲哚基二羥硼酸（340毫克，2·11毫莫 耳）、2-胺基-5-溴吼畊（245毫克，1.41毫莫耳）、碳酸鈉（493 毫克，4.65毫莫耳）、二甲氧基乙烧（12毫升）與水（4毫升）溶 液15分鐘。之後，溶液經二氯雙（三苯基膦）鈀（π)(98毫克， 〇· 14毫莫耳）處理，所得反應混合物於9〇它下加熱2天。反應 倒至水（50毫升）中，以乙酸乙酯（3 X 5〇毫升）萃取。合併之 有機層經硫酸鎂脫水，過濾與真空濃縮。進行層析 法（FLASH 40S，矽石，35/65己烷/乙酸乙酯），產生5_(1H-吲哚-5-基）-吡畊_2_基胺（122毫克，41%)之褐色固體： I HRMS m/e 计异值 C2H10N4(M+)210.0905，實測值 21〇·〇9〇1。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-丙酸（依實 例1製備，180毫克，〇·54毫莫耳）之二氯甲烷（8毫升）冷卻至 〇C，經2.0M草醯氯之二氯甲烷溶液（313微升，〇·63毫莫耳） 與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1滴）處理。反應混合物於〇它下攪拌川
O:\90\90003.DOC -221 - 200426139 刀鐘真工/辰細’與一氣甲烧（2毫升）共沸2次。所得之油狀 物溶於25t：之四氫呋喃（4毫升）中，然後經由滴加漏斗滴加 含5-(1Η-吲哚_5_基）-吼畊_2·基胺（126毫克，0.60毫莫耳）與 2,6_一甲基吼淀（76微升，〇·65毫莫耳）之四氫ϋ夫喃（6毫升）溶 液處理。所得混濁溶液於25°C下攪拌一夜16小時。之後， 反應加水稀釋（10毫升），然後以二氯甲烷（3 χ 25毫升）萃 憨。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行
Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，50/50己烷/乙酸乙酯）所 得物質溶於二氯甲烷（30毫升）中。此有機層經以檸檬酸水 溶液（15毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）洗滌，經硫酸 鈉脫水，過濾與濃縮，產生2(幻_(3_氣·甲磺醯基-苯基兴3-環戊基-Ν_[5·(1Η-吲哚-5-基）-吼畊_2_基]-丙醯胺（203毫 克’ 7丨％)之灰白色泡沫狀物··（es)+_HrMS m/e計算值 C27H27ClN4〇3S(M+H)+ 523.1565，實測值 523.1567。 實例75 2(以)_(3-氣_4-甲磺醯基苯基環戊基-N-[5-(5,6-二氫 _4H_”比喃_2_基）!!比畊基卜丙醯胺
取含2-胺基-5-溴吡畊（1〇〇毫克，〇58毫莫耳）2Ν，Ν_二甲 基甲醯胺（6宅升）溶液經肆（三苯基膦）鈀㈧）（13毫克，〇〇1毫
O:\90\90003.DOC -222- 200426139 莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（250微升，1.43毫莫耳）、氯化鋰 (85毫克，2.01毫莫耳）與5,6-二氫-2-(三丁基錫烷基）-4H-吡 喃（214毫克，0.58毫莫耳）處理。所得反應混合物於i2〇°c下 加熱4小時。之後，反應冷卻至2yc，以飽和氟化鉀溶液（1〇 毫升）處理，於25°C下攪拌一夜16小時。溶液經二氣甲烷（25 耄升）稀釋’以二氯甲烷（3χι5毫升）萃取。合併之有機層經 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析（FlASh 12M，矽石，50/50至25/75己烷/乙酸乙酯），產生5气5,6_二 氫-4H-吡喃-2-基）-吡畊-2-基胺（25毫克，25%)之泡沫狀物： EI-HRMS m/e計#值 177.0902,實測值 177.0906。 取含2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基-丙酸（依實 例1製備，40毫克，0.12毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）溶液冷 部至0C，經2.0M草醯氣之二氣曱烷溶液（7〇微升，163毫 莫耳）與N，N-二甲基甲醯胺滴）處理。反應混合物於〇它下 攪拌30分鐘，真空濃縮，與二氣甲烷（2毫升）共沸3次。所得 之油狀物溶於25t；之四氫呋喃（1毫升）中，然後經由滴加漏 斗滴加含5-(5,6-二氫_4Η_ η比喃_2_基）_ π比啡基胺（24毫 克0·13毫莫耳）與2,6-二甲基吡啶（17微升，〇15毫莫耳）之 四氫吱喃（1.5宅升）溶液處j里。所得混濁溶液於加下授掉 一仪16小時。之後，反應加水稀釋（1〇毫升），然後以二氣甲 烧（3 X 25毫升）卒取。合併之有機層經硫酸納脫水，過遽與 真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 12m，矽石，8咖 至70/30己烷/乙酸乙酯）， 基）-3-環戊基 _N_[5_(5,6_: 產生2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基·苯 氫_4H-吡喃_2_基）-吡畊-2-基]-丙
O:\90\90003.DOC -223 - 200426139 醯胺（25毫克，42%)之白色泡沫狀物：（ES)+-HRMS m/e計算 值 C24H28C1N304S(M+H)+ 490.1562，實測值490.1562。 實例76 2(R)-(3-氣-4-甲確醯基-苯基）-3-環戊基_N-(5-p塞吩-2-基·》比 畊-2-基）-丙醯胺
取含2-胺基-5·溴吼畊（500毫克，2.874毫莫耳）、二氯雙（三 苯基膦）把（11)(290毫克，〇_41 3毫莫耳）、2-隹吩二經调酸（5〇〇 耄克’ 3.907¾莫耳）與飽和碳酸納水溶液（4毫升）之乙二醇 一甲_ (8宅升）與乙醇（8毫升）混合物回流加熱一夜。反應混 合物冷卻，以乙酸乙酯、水與飽和氯化鈉水溶液稀釋。混 合後，分層。水層經乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水 硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage層析法（flash 40M ’矽石1/1己烷/乙酸乙酯），產生5_嘧吩士基“比畊_2_ 基胺（267毫克，52.4%)之黃色固體：酊-1^]^311^計算值 C8H7N3S(M+)177.0361，實測值 177.0355。 取含二苯基膦（230.0毫克，0.877毫莫耳）之二氯甲烷（15 毫升）溶液冷卻至〇t：，經队溴琥珀醯亞胺〇6〇〇毫克，〇·899 耄莫耳）處理。反應混合物於〇它下攪拌5分鐘，然後經 2(R)-(3-氯-4-曱石頁醯基-苯基）-3_環戊基·丙酸（依實例i製
O:\90\90003.DOC -224- 200426139 備，232.0毫克，〇·7〇1毫莫耳）處理。使反應混合物以15分 鐘時間回升至25°C。反應混合物經5-嘧吩-2-基-吡畊-2-基胺 (260.0毫克，1.467毫莫耳）處理後，以吡啶（0.24毫升，2.967 毫莫耳）處理。所得反應混合物於25 °C下攪拌1小時。反應 混合物經二氯甲烷稀釋，以稀鹽酸水溶液洗滌。水層再經 二氯甲烷回萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液與 水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Bi〇tage 層析法（FLASH 40M，矽石，3/1至3/2己烷/乙酸乙酯），產 生2(R)_(3-氯-4_甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-(5-嘧吩_2_基-吡畊-2-基）-丙醯胺（202.3毫克，58.9%)之黃色泡沫狀物： mp 97-99°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)'HRMS m/e計算值 C23H24C1N303S(M+H)+ 490.1021，實測值 490.1026。 實例77 2(R)-(3_氣-4_甲磺醯基苯基）-3-環戊基_N-(5-p塞吩-3_基 啡_2_基）·丙酿胺
取含2-胺基_5_溴吼畊（500毫克，2_874毫莫耳）、二氣雙（三 苯基膦）鈀（11)(290毫克，0.41 3毫莫耳），3-噻吩二羥硼酸（5〇〇 毫克，3.908毫莫耳）與飽和碳酸鈉水溶液（4毫升）之乙二醇 二甲醚（8毫升）與乙醇（8毫升）混合物回流加熱45分鐘。反應 O:\90\90003.DOC -225 - 200426139 混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液 洗務。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH40M，矽石1/1己烷/乙酸乙酯），產生 5-違吩基-吡畊-2-基胺（351.3毫克，69%)之淺紫色固體： EI-HRMS m/e計算值C8H7N3S(M+)177.0361，實測值 177.0358。 取含三苯基膦（149.0毫克，0.568毫莫耳）之二氣甲烧（8毫 升）溶液冷卻至〇°C，經N-溴琥珀醯亞胺（103.0毫克，0.579 毫莫耳）處理。反應混合物於0 °C下攪拌5分鐘，然後經 2(R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（依實例1製 備，150.0毫克，0.453毫莫耳）處理。使反應混合物以15分 鐘時間回升至25°C。反應混合物經5-違吩-3-基-吼ρ井-2-基胺 (168.0毫克，0.948毫莫耳）處理後，以吡啶（〇·ΐ6毫升，1.978 毫莫耳）處理。所得反應混合物於25°C下攪拌1.5小時。反應 混合物經二氯甲烷稀釋，以稀鹽酸水溶液洗滌。水層經二 氯甲烧萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫納水溶液與水洗 滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層 析法（FLASH 40S，石夕石，3/1至2/1己烧/乙酸乙酯），產生 2(R)-(3 _氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3 -環戊基_N-(5-p塞吩-3-基比 畊-2-基）-丙醯胺（105.6毫克，47.5%)之淺黃色泡洙狀物： mp96_102°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+_HRMS m/e計算值 C23H24C1N303S2(M+H)+ 490.1021，實測值490.1023。 實例78 2(R)-(3_氣-4-甲磺醯基苯基）_3_環戊基呋喃-3-基-咕 畊-2-基）_丙醯胺 O:\90\90003.DOC -226- 200426139
取含2·胺基-5-溴吼畊（300毫克，1.724毫莫耳）、肆（三苯 基膦）鈀（0)(340毫克，〇·294毫莫耳）、呋喃-3_二羥硼酸（3〇〇 毫克’ 2.681毫莫耳）與飽和碳酸鈉水溶液（2毫升）之乙二醇 一甲醚（5宅升）與乙醇（5毫升）混合物回流加熱45分鐘。反應 混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液 洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行 BiOtage層析法（FLASH40M，矽石2/3己烷/乙酸乙酯至乙酸 乙酯），產生5_呋喃·3-基^比畊·2_基胺（256.9毫克，92.50/〇) 之黃色固體：LRMS C8H7N30(M+H)+ m/z=162。 取含三苯基膦（230.0毫克，0.877毫莫耳）之二氯甲烷（14 毫升）溶液冷卻至〇°C，以N-溴琥珀醯亞胺（160.〇毫克，〇·899 毫莫耳）處理。反應混合物於〇 °C下攪拌5分鐘，然後以 2(R)-(3·氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基·丙酸（依實例工製 備，232.0毫克，〇.701毫莫耳）處理。使反應混合物以糾 鐘時間回升至25t。反應混合物經5_呋喃吡畊_2_基 胺（25〇.〇毫克，ι·55ΐ毫莫耳）處理後，以吡啶（o n毫升， 1.484毫莫耳）處理。所得反應混合物於乃它下攪拌25小 時。反應混合物經二氯u稀釋’以稀鹽酸水溶液洗務。 水層經m萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫納水溶
O:\90\90003.DOC -227- 200426139 液與水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行 Biotage層析法（FLASH 40M，矽石，3/2至45/55己烷/乙酸乙 酯），產生2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-呋喃 -3-基-°比_-2_基）-丙酸胺（161.1毫克，48.5%)之淺黃色泡沫 狀物：mp 97-101°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e 計算值 C23H24C1 N303S2(M+H)+ 474.1249，實測值 474· 1252。 實例79 2(R)-(3-氣_4_甲磺醯基_苯基）-N-[5-(5-氰基嘧吩-2_基）-啦 叫^-2-基】-3-環戊基·丙醯胺
取含2-胺基-5_溴啦畔（3〇〇毫克，1.724毫莫耳）、二氯雙（三 苯基膦）纪（11)(175毫克，0.249毫莫耳）、5-氰基嘧吩-2-二羥 硼酸（540毫克，3.53毫莫耳）與飽和碳酸鈉水溶液（2毫升）之 乙二醇二曱醚（5毫升）與乙醇（5毫升）混合物回流加熱一 夜。反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和氯化 鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮。進行Biotage層析法（FLASH 40S，矽石，2/3至1/9己烧/ 乙酸乙酯），產生5-(5-胺基-π比畊_2_基）-嘧吩-2-腈（49·1毫 克，14.1%)之黃色固體：LrmS C9H6N4S(M+H)+m/z =203。 含三苯基膦（50.0毫克，〇_191毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升） O:\90\90003.DOC -228 - 200426139 溶液冷卻至0°c —，以N-溴琥珀醯亞胺（35·0毫克，〇·197毫莫 耳）處理。反應混合物於〇°C下攪拌5分鐘，然後以2(r)-(3_ 氣-4-甲石頁^&基-苯基）-3-¾戍基-丙酸（依實例1製備，〇毫 克’ 0 · 15 4宅莫耳）處理。使反應混合物以15分鐘時間回升至 25°C。反應混合物經5_(5_胺基-吡畊-2-基）-噻吩-2-腈（47.0 宅克’ 0.232毫莫耳）處理後，以η比。定（30.0微升，〇·371毫莫 耳）處理。所得反應混合物於25 °C下攪拌2小時。反應混合 物經二氯甲烷稀釋，以稀鹽酸水溶液洗滌。水層經二氯甲 烷萃取。合併之有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌， 經無水硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法 (FLASH 40M，石夕石，1/1己烷/乙酸乙酯），產生2(R)-(3_氯 -4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(5-氰基-嘍吩-2-基）-吼畊-2-基]-3-環戊基-丙醯胺（44.4毫克，55.9%)之黃色泡沫狀物：mp 101-107°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES)+_HRMS m/e計算值 C24H23C1N403S2(M+H)+51 5.0973，實測值 515.0974。 實例80 2(R)_(3-氣_4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N_{5-(4,5_二氩 -^-味嗤^^-基分啦呼^-基丨-丙酿胺三氟乙酸鹽
O:\90\90003.DOC -229- 200426139 取含2-胺基氰基吼畊（5〇〇〇毫克，4163毫莫耳）、乙二 胺（3.0¾升，44.88毫莫耳）與五硫化磷〇851毫克，〇416毫 莫耳）之混合物置入密封試管中，於12(rc下加熱3小時。此 日守，反應倒至冰中。所得反應混合物經氯仿（5〇毫升）、水 (10¾升）與飽和氯化鈉水溶液溶液（2〇毫升）稀釋。分層。有 機層經飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂脫水，過濾 與真空濃縮，產生5-(4,5_二氫-1H-咪唑_2_基）-吡畊_2_基胺 (327.0毫克，48.1%)之白色固體，未再純化即用於下一個步 取含2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基·丙酸（依實 例1製備，288.0毫克，0.871毫莫耳）之二氯甲烧（4毫升）溶液 冷部至0°C，以N，N<甲基甲醯胺（1滴）處理後，以草醯氯 (0.16¾升，1.834¾莫耳）處理。反應混合物於〇它下攪拌 分鐘，然後於25t下攪拌丨小時。反應混合物真空濃縮， 生油狀物。取含此油狀物之二氯甲烷溶液（4毫升）冷卻至〇 °C ’以含5-(4,5_二氫-1H_咪唑1基)_吡畊基胺(15〇〇毫 克，0.919毫莫耳）與吼.定（〇.〇8毫升，〇·989毫莫耳）之四氯咬 喃（4毫升）㈣物處理後，以四氫,夫喃（2毫升）潤洗該裝狀物 至反應混合物中。所得橙色反應混合物經^定㈣8毫升， 0.989毫莫耳）處理，於〇ΐ下攪拌3〇分鐘，然後於坑下一 夜。反應混合物經痛G/1 :氯甲似甲醇#氫氧化錄水溶 液稀釋，以水與飽和氯化納水溶液洗務。水層細刪㈣二 氯甲烧/甲醇/濃氫氧⑽水溶液萃取。合併之麵層經齡 乳化納水溶m經無水硫_脫水，過濾與真线縮。
O:\90\90003.DOC -230- 200426139 法純化，產生2(R)-(3-氯-4-甲石黃
實例81 粗產物經逆相高效液相層析法純化 醯基-苯基）-3-環戊基,_{5_(4 5_二 2(RH3-氣-4-甲確醜基_苯基）_3_環戊基_N_[5_(2(S)，3_:經 基-丙基）·”比畊-2-基】·丙醯胺
取含2-胺基-5-溴吼畊（1.〇〇克，5.746毫莫耳）、肆（三苯基 膦）鈀（0)(132毫克，〇·ι 14毫莫耳）、烯丙基三_正丁基錫（22 毫升，7.096毫莫耳）、氣化鋰（875.〇毫克，2〇·64毫莫耳）與 Ν，Ν-二異丙基乙胺（2.6毫升，14.93毫莫耳）之Ν，Ν-二曱基曱 醯胺（29毫升）混合物於120°C下攪拌45分鐘。反應混合物冷 卻至25°C，然後經飽和氟化鉀水溶液（20毫升）處理。混合物 授拌3小時，以水與飽和氯化納水溶液之溶液處理，以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾、與真空 激縮。進行Biotage層析法（FLASH 40L，石夕石，1/1己烧/乙 酸乙酯），產生5-烯丙基-吡畊-2-基胺（378.2毫克，48.7%)之 黃色固體：LRMS C7H9N3(M+H)+ m/z =136。 於氮蒙氣下，取含2(R)-(3-氯-4-曱績醯基-苯基）環戊基 O:\90\90003.DOC -231- 200426139 -丙酸（依實例L製備，800_0毫克，2·418毫莫耳）之二氯甲烧 (12毫升）溶液冷卻至，經草醯氯（〇64毫升，7·336毫莫耳） 處理後，以Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2滴）處理。反應混合物於〇 °C下攪拌20分鐘，然後於25它下攪拌125小時。反應混合 物真空濃縮。殘質溶於二氯甲烷（12毫升）中，於氮蒙氣下冷 卻至〇°C，然後以1分鐘時間，以含5-烯丙基·σ比畊1基胺 (0.3 7克，2.737毫莫耳）與吡啶（〇·59毫升，7·295毫莫耳）之二 氯甲烷（12¾升）溶液處理。所得反應混合物於〇它下攪拌3〇 分鐘，然後於25 °C下1小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋， 以1N鹽酸水溶液洗滌。水層經乙酸乙酯萃取。合併之有機 層經無水硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮。進行Bi〇tage層析 法（FLASH，40L，矽石，1/1己烷/乙酸乙醋），產生叫5_烯 丙基-吼畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基環戊基丙 醯胺（965¾克，89.1%)之白色泡沫狀物：LRMS C22H26C1N3〇3S (M-H)+m/z = 446。 取含氰鐵酸鉀（1 ·00克，3.037毫莫耳）、碳酸鉀（430.0毫 克 ’ 3.111 毫莫耳）、與（DHQ)2PHAL(19.0 毫克，0.0244 毫莫 耳）之第三丁醇/水（16·0毫升，1:丨）之黃色溶液冷卻至〇χ：， 然後經0·2Μ四氧化锇之甲苯溶液（〇 〇48毫升，〇 〇〇96毫莫耳） 處理後，以Ν-(5-烯丙基^井_2_基）-2(11)(3_氣-4-甲磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-丙醯胺（446.0毫克，0.996毫莫耳）處理。反 應混合物於0°C下攪拌4小時。反應混合物經乙酸乙酯與偏 亞硫酸氫鈉（0.45克，2.37毫莫耳）稀釋，使之回升至25。〇， 同攢:拌15分鐘。混合物經飽和氣化納水溶液與水稀釋， O:\90\90003.DOC -232- 200426139 以乙酸乙s旨萃取。合併之有機層經無水硫酸納脫水，過濾 與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽石，2/3 己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2(S)，3-二羥基-丙基）-吼畊-2-基]-丙 驢胺（3 7 0 · 2毫克’ 7 7 · 1 %)之白色泡泳狀物：mp 61 - 6 5 °C (泡 沫狀物至膠狀物）；（ES)+-HRMS m/e計算值C22H28C1N305S (M+H)+ 482.1511，實測值482.1516。 實例82 2(尺)_(3_氣_4_甲磺醯基苯基）-3-環戊基-N_【5-(2(R)，3-二羥 基-丙基）-^比p井-2 -基】-丙酿胺
0H 0H 取含氰鐵酸鉀（1_00克，3.037毫莫耳）、碳酸鉀（43 〇.〇毫 克 ’ 3.111 毫莫耳）、與（DHQD)2PHAL(19.0毫克，0.0244 毫 莫耳）之第三丁醇/水（16毫升，1:丨）之黃色溶液冷卻至， 然後經0·2Μ四氧化餓之甲苯溶液（0048毫升，〇〇〇96毫莫耳） 處理後，以Ν-(5-烯丙基^比畊-2-基）_2(R)(3_氯-4-甲磺醯基_ 苯基）-3-環戊基_丙醯胺（依實例81製備，446.〇毫克，〇·996 毫莫耳）處理。反應混合物於(TC下攪拌4小時。反應混合物 紅乙s欠乙酯與偏亞硫酸氫鈉（0 45克，2 37毫莫耳）稀釋，使 之回升至25 C，同時攪拌1 5分鐘。混合物經飽和氯化鈉水
O:\90\90003.DOC -233 - 200426139 溶液與水稀釋丄以乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫 酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。進行Biotage層析法（FLASH 40M，矽石，2/3己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯），產生2(R)-(3_ 氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2(R)，3-二羥基-丙 基）-吡畊-2-基]-丙醯胺（469_2毫克，89%)之白色泡沫狀物： mp 64-69°C (泡沫狀物至膠狀物）；（ES) + -HRMS m/e計算值 C22H28C1N305S(M+H)+ 482.1511，實測值482.1511。 生物活性 實例A :活體外葡糖激酶活性
葡糖激酶活體外活性分析法：葡糖激酶（GK)之分析法係 利用來自明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides)之葡萄糖 -6-磷酸脫氫酶（G6PDH，0.75-1仟單位/毫克；Boehringer Mannheim, Indianapolis，IN)作為偶合酵素所產生之NADH 之偶合反應形成葡萄糖-6-磷酸之過程分析（反應圖2)。
GK G6PDH D-葡萄糖+ATP-►葡萄糖_6-磷酸；6-磷酸葡萄糖酸内酯
NAD NADH 反應圖2 使重組體人類肝GK1表現在大腸桿菌（E. coli)中，作為穀 胱甘肽S-轉化酶融合蛋白質（GST-GK)[Liang等人，1995]， 經穀胱甘肽-賽弗洛斯（Sepharose)4B親合性管柱，採用製 造商提供之方法進行層析法純化（Amersham Pharmacia Biotech，Piseataway，NJ)。過去之研究已證實，天然GK與 GST-GK之酵素性質基本上相同（Liang等人，1995 ; Neet等 O:\90\90003.DOC -234- 200426139 人，1990)。 — 該分析法係於25 °C下，於平底96孔組織培養板中進行 (Costar公司（Cambridge，ΜA))，最終培養體積為120微升。 培養混合物含有：25 mM Hepes緩衝液（pH 7.1)、25 mM KC1、5 mM D-葡萄糖、1 mM ATP、1.8 mM NAD、2 mM毫 克MgCl2、1 μΜ山梨糖醇-6_磷酸、1 mM二硫蘇糖醇、試驗 藥物或10% DMSO、1.8單位/毫升G6PDH與GK(說明如下）。 所有有機試劑純度均為>98%，除了 D-葡萄糖與Hepes來自 Sigma Chemical Co，（St Louis)，MO.藥廠外，其餘均係來 自Boehringer Mannheim藥廠。取試驗化合物溶於DMSO 中，加至不含GST-GK之培養混合物中，體積為12微升，使 DMSO最終濃度為10%。此混合物於SPECTRAmax 250微分 析板分光光度計（Molecular Devices Corporation， Sunnyvale，CA)之控溫箱中預培養10分鐘，使溫度平衡， 然後添加20微升GST_GK開始反應。 添加酵素後，在10分鐘培養期間於340 nm追蹤光密度（OD) 上升程度，作為GK活性測定值。添加足量GST-GK，以使 含10% DMSO，但不含試驗化合物之分析孔在10分鐘培養 期間之OD34〇上升0.08至0.1單位。預備試驗可確立此期間， 即使在活化劑之存在下使GK活性提高5倍之GK反應仍為線 性。比較對照組分析孔中GK活性與含試驗GK活化劑之分析 孔中活性，及使GK活性提高50%時之活化劑濃度，亦即計 算SCK5。合成實例中所說明之所有式I化合物之SCu均小於 或等於100 μΜ。 O:\90\90003.DOC -235 - 200426139 參考文獻： —
Liang，Y.，Kesavan，P·，Wang，L_，Niswender，K·，Tanizawa，Y·， Permut? Μ. A·，Magnuson，M·，and Matschinsky，F. M.之Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309 : 167-173，1995.
Neet, K.5 Keenan, R. P.5 and Tippett j P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770-777, 1990. 生物活性實例B :活體内葡糖激酶活性 葡糖激酶活化劑活體内篩選法：經由導管對禁食2小時之 C57BL/6J小白鼠經口投與葡糖激酶（GK)活化劑，50毫克/ 公斤體重。在投藥後6小時試驗期間5個時間點測定血糖濃 度。 小白鼠（n=6)稱體重，禁食2小時後，經口投藥處理。GK 活化劑係於Gelucire媒劑中調配成6·76毫克/毫升（乙醇： Gelucire44/14 : PEG400q.s· 4 : 66 : 30 v/w/v)。小白鼠依每 克體重經口投與7.5微升調配物，等於50毫克/公斤之劑量。 在即將投藥之前，剪下一小段動物尾巴（約1毫米），收集15 微升血液至分析用之含有肝素之毛細管中，讀取投藥前（零 時間）血糖值。投與GK活化劑後，再於投藥後1、2、4與6 小時，自同一隻受傷之尾巴再讀取血糖值。比較6小時試驗 期間，6隻媒劑處理組小白鼠與6隻GK活化劑處理組小白鼠 之平均血糖值。較佳化合物應為彼等在兩個連續分析時間 O:\90\90003.DOC -236- 200426139 點上，可使血糖降低程度相較於媒劑組達統計顯著水準者 (p < 0.05)。
蓋倫製劑實例A 依一般方法製備含下列成分之錠劑：
成分 每錠毫克量 式I化合物 10.0-100.0 乳糖 125.0 玉米澱粉 75.0 滑石 4.0 硬脂酸鎮 1.0 蓋倫製劑實例B 依一般方法製備含下列成分之膠囊： 成分 每粒膠囊毫克量 式I化合物 25.0 乳糖 150.0 玉米澱粉 20.0 ί骨石 5.0 O:\90\90003.DOC -237-

Claims (1)

  1. 200426139 拾、申請專利範J: 1. 一種式I化合物
    R1 R2 其中R1為1至5個碳原子之低碳數烷基； R2為氫、鹵基、硝基、氰基、曱基、三氟甲基、羥基或 甲氧基； R3為4至6個碳之環烷基； Y分別獨立選自CH與N，分別形成吼啶或啦畊環； R4為位於吡啶或吡畊環之5-位置上之取代基，係選自： H CH3 —N ； UN、 ， 〇-s-ch3 CH3 〇 〇 II —S一·N II 〇 /R5 、R6 OH _CH一 R7 OH C=C—(CH2)D-R8 ； —c=c—7^ch3 ； P HX 〆〇一R6 一CL^C-7<f^〇；-tCH2)7-C ; — (CH2)n-U-CH3 ; HO N一^/ 〇—R6 O:\90\90003.DOC 200426139 —ZCH2CHr〇R9 〇
    N-OH II C-R10
    -(CH2)n-Q’其中⑽利用環 代之雜環，該雜環含有兩個選自.料之h飽和，經取 工乂 巾個遥自·虱、硫與氧之雜原子， 且兩個環射频氧代絲代，可視需要 上經甲基或胺基取代基取代； 之衣厌 -™η·ν，其中v為利用環碳連接之未取代或經單取代之 5-或6員飽和或不飽和雜環，其巾該雜環含有⑴個選 自：硫、氧或氮之雜原子；該單取代之雜環為經選自下 列各物組成之群中之取代基單取代之雜環：氰基、齒基、 硝基、胺基、甲基、甲氧基與羥基； 或利用環碳原子連接之9〇 g 受々 A 10貝雙裱糸雜環，該雙環系雜 環含有一個選自氧、氮或硫中之雜原子； 或利用環碳原子連接之未取代或經單取代之6員芳基 環，該經單取代之芳基環在除了該連接碳原子以外之位 置上經選自下列各物組成之群中之取代基單取代：氰 基、鹵基、硝基、胺基、甲基、甲氧基與羥基； R5為氳或低碳數炫基； R6為低碳數烷基； R7為低碳數烷基、氰基或-C(=〇)NH2 ; O:\90\90003.DOC -2 - 200426139 r8為羥基、咒氧基或二甲基胺； R9為氫或甲基； R1()為低碳數烷基、氰基或-NH2 ; R"為氫、低碳數烷基或NHOH ; m為〇、1、2或 3 ; η為0或1 ; Ρ為1或2 ; u為 S、so或 so2; Z 為 〇、S 或 NH ; 代表可視需要存在之鍵結； *代表不對稱碳原子； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫或函基。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中鹵基為氯。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為環戊基。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為_(cH2)n-U-CH3。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中U為S。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱硫烷基 -°比畊-2_基）-丙醯胺；與 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-(5-甲硫烷基-吡 p井-2 -基）-丙醯胺。 O:\90\90003.DOC 200426139 9. 根據申请專札範圍第6項之化合物，其中u為s Ο。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其係2(r)_(3-氣甲 磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲亞磺醯基^比畊-2-基）_丙 醯胺。 11·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中υ為s〇2。 12·根據申明專利範圍第丨項之化合物，其中。 13.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R4g_scH2CH2〇H。 14·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其係2(RH3_氯_4_ 甲磺醯基-苯基>3_環戊基屮-[5_(2_羥基-乙硫烷基p比畊 -2-基]-丙醯胺。 15. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中r4為-醜〇2阳。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中化合物係選自 2(RH3-氯_4_甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_义（5_曱磺醯基 胺基^比啶-2-基）-丙醯胺；與 2(RH3_氯_4·甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_义（5_曱磺醯基 胺基-吡畊-2-基）-丙醯胺。 17. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R4為 (CH3)CH3。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其係2(R)_(3-氯_4· 甲石黃酿基-笨基）-3-環戊基善(5-二甲基胺基_。比咬·2_基）_ 丙醯胺。 19. 根據申請專利範圍第17項之化合物’其係2(r)_(3_氣-心 甲磺醯基-笨基）-3-環戊基-N-(5-二曱基胺基_π比畊_2_基）_ 丙醯胺。 O:\90\90003.DOC -4- 200426139 20. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其係2(R)_(3_氯_心 甲磺酸基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-二甲基胺基_丙基）比 畊-2-基]-丙醯胺。 21. 根據申请專利範圍第1項之化合物，其中r4為_c(=〇)r1 1。 22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其係2_(3_氯_4_甲磺 醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲醯基比畊-2-基）_丙醯胺。 23. 根據申晴專利範圍第21項之化合物，其係Ν_(5_乙醢基_ °比p井-2-基）-2-(3-氯-4 -甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酿胺。 24·根據申請專利範圍第21項之化合物，其係2_(3_氯_4_甲磺 酸基·苯基）-3_環戊基-N-(5-異丁醯基-吼畊-2-基）_丙醯胺。 25·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中R4為_(cH2)n_c (OCH3)OCH3 〇 26·根據申請專利範圍第25項之化合物，其係2(RH3_氯-4- 甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N_(5_二曱氧基甲基_σ比畊_2_ 基）-丙醯胺。 27.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4a_c(〇H)R7。 28·根據申請專利範圍第27項之化合物，其係選自： 2-(3_氯甲磺醯基-苯基）-3-環戊基·Ν-[5-(1-羥基-乙 基）-σ比畊-2-基l·丙醯胺； 2-(3·氣-4_甲石黃醯基苯基）_3_環戊基_n-[5-(1-羥基-2-甲 基-丙基）-σ比畊-2-基]•丙醯胺； 2(R)-(3-氣I甲磺醯基苯基）-Ν_[5-(氰基-羥基-甲基）_ 吼畊-2-基]-3-環戊基-丙醯胺；與 Ν-[5-(胺甲醯基-羥基-甲基 >吡畊-2_基]-2(11)气3_氯-4_ O:\90\90003.DOC 426139 -丙酿胺。 甲石頁酸基-笨基）-3-環戊基-丙醯胺。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為
    30·根據申請專利範圍第29項之化合物，其係選自： 2(R)_(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基_N_(5-甲基胺磺 酸基吨畊_2_基）_丙醯胺；與 ’、 2(R)-(3-氯-4_甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-二甲基胺 石只酉m基°比呼-2 -基）_丙酿胺。 31·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係根據式π
    R1 R2 32.根據申請專利範圍第3 1項之化合物，其中Ri〇為甲基或 -NH2。 33·根據申請專利範圍第32項之化合物，其係2(r)_(3-氣-4-曱石黃酸基-苯基）-3-環戊基-N-[5_(N-經基胺甲醯亞胺基）_ 吡畊-2-基]-丙醯胺。 34·根據申請專利範圍第32項之化合物，其係2(R)-(3-氯-4- O:\90\90003.DOC -6- 200426139 甲磺醯基-苯.基）-3-環戊基-N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺基）-吡啶_2_基]-丙醯胺。 35. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其係3-環戊基 -2(R)-N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺基）-吼畊-2-基]-2-(4-甲磺 醯基-苯基）-丙驢胺。 36. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其係2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(1-(Ζ)-羥基亞胺基-乙 基）-°比呼-2-基]-丙驢胺。 37. 根據申請專利範圍第1項之式III化合物，
    、c: C 一 (CH2)p-R8 38. 根據申請專利範圍第37項之化合物，其中p為1。 39. 根據申請專利範圍第37項之化合物，其中R8為羥基或二 甲基胺。 40. 根據申請專利範圍第37項之化合物，其係2(R)-(3-氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戍基-N-[5-(3 -經基-丙-1 -快基）-11比哨· -2 -基]-丙酿胺。 41. 根據申請專利範圍第37項之化合物，其係2(RH3-氯-4-曱石黃酿基-苯基）-3-ί哀戍基-N-[5-(3-二曱基胺基-丙-1 -快 O:\90\90003.DOC -7- 200426139 42·，據申請專利範圍第！項之化合物，其中r4係選自利用環 碳原子連接之未取代5_或6員雜芳香環，該5_或6•員雜芳 曰袠έ有一個述自··硫、氧或氮之雜原子； 或利用環碳原子連接之未取代或經單取代之6_員芳基 % ’該經單取代之芳基環在除了該連接碳原+以外之位 置上經選自下歹,J各物組成之群中之取代基單取代··氯、 溴、硝基、胺基、甲基、甲氧基或羥基。 43·根，申請專利範圍第42項之化合物，其中r4為未取代或 、、二單取代之6_員芳基環，其係選自··未取代之芳基、經甲 氧基取代之芳基與經羥基取代之芳基。 44·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為未取代或經 取代之雜芳香環，其係選自下列各物組成之群中：
    O:\90\90003.DOC 45. 根據申請專乳範圍第44項之化合物，其中R4為
    46. 47. 根據申請專利範圍第45項之化合物，其係n_[5_(5-胺基 [1’2’4]% 二唑 _3•基）-π比畊 _2_基]_2(R)_(3_ 氯 _4_ 甲磺醯基-笨基）_3-環戊基-丙醯胺。 j據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為經取代之雜 芳香環，其係選自下列各物組成之群中：
    48. 49. 50. 根據申請專利範圍第47項之化合物，其係2_(3_氣_4•甲磺 醯基-苯基）_3-環戊基-N-[5-(2,4-二氧代嘍唑啶_5_基甲 基 >吡畊基l·丙醯胺。 根據申請專利範圍第47項之化合物，其係2-(3-氯-4-甲石至 遍土 -苯基）-3-環戊基_N_[5_(2,5-二氧代-咪唑啶_4_基甲 基）-°比啩-2-基]-丙醯胺。 根據申叫專利範圍第i項之化合物，其中R4為雙環系# 香環，其係 ’、布方
    O:\90\90003.DOC -9- 200426139 51·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 基。 /、 R6為曱基或乙 52·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中…為 其中R 42或3個碳原子之未分支院基鍵，其中誃 所鍵結之氧原子共同形成5或6員環 人 53. 根據申請專利範圍第工項之化合物，其係具有 基之對掌性碳之消旋混合物。 2汉取代 54. 根據申請專利範圍第1項之化合物， 之對掌性碳係呈R組態。 55. 根據申請專利範圍第1項之化合物， 消旋混合物，其中R4為 鏈與其 取代基 其係R4之對掌性碳 之 —(〇)ή OH HO 56.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中者汉4 為 HO 且η為1時，該組態為 O:\90\90003.DOC -10- 200426139 OH
    或 -〇ch2chch2〇h OH -OCH2CHCH2OH. 57. 根據申請專利範圍第56項之化合物，其中R4係呈R組態。 58. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中當R4為 ~1〇)7-\ PH HO 且η為〇時，該組態為 OH -CHoCHCH.OH. 或 ΟΗ 1 -CH2CHCH2OH 59.根據申請專利範圍第58項之化合物，其中^呈反組態。 60·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係R4之對掌性碳之 消旋混合物，丼中R4為
    OH 61·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中當r4為 R9
    OH 時，該組態為 O:\90\90003.DOC -11 - 200426139 R9
    R9 OH 或
    OH 62·根據申請專利範圍第61項之化合物，其中R4呈s組態。 63·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為
    64.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所組成 之群中： 2(R)-(3-氯-4-甲績醯基-苯基）_3_環戊基經基 胺曱醯亞胺基）-吡畊-2-基]-丙醯胺， 2 (R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基[5-(N-經基 胺甲酿亞胺基）-°比ϋ定-2 -基]-丙酿胺’ 3 -環戊基-2(R)-N -[5-(Ν-每基胺甲酿亞胺基）_ α比_ 基]-2-(4 -甲石黃酿基-笨基）-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氯-4 -甲石黃酸基-苯基）-3-環戊基-N-(5 -甲硫烧基 -σ比啡_ 2 -基）_丙酿胺， 3 -環戊基-2(R)_(4-甲石黃酿基-苯基-曱硫烧基_ α比 畊_2_基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-[5-(2-羥基- 乙硫烧基比畊-2-基]-丙酿胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃驗基苯基）-3-環戊基_Ν-(5 -甲亞石黃酿 O:\90\90003.DOC -12- 200426139 基-α比呼-2 -基-丙酿_胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-(5-甲基胺磺 醯基-°比畊-2·基）-丙醯胺， 2(R)-(3_氯·4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲基胺 石黃酿基-σ比哨 - 2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-羥基-丙-1 -快基）-ϋ比1^井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-Ν-[5-(3-二甲 基胺基"丙-1-快基）-°比啡-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3- ¾戊基-Ν-(5-甲石頁酿基 胺基·σ比σ定-2 -基）-丙酿胺’ 2(R)_(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν_(5-甲磺醯基 胺基-处畊-2-基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3 -ϊ哀戍基-Ν-(5 -二甲基胺 基-υ比α定-2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氣-4 -甲基石黃酸基-苯基）-3-ί哀戍基-Ν-(5-二甲基 胺基-0比p井-2 -基）丙酿胺’ 2(R)-(3-氣_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-二甲 基胺基-丙基）-°比^井-2 -基]-丙酿胺’ Ν-[5_(5-胺基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）·吼畊-2-基]-2(R)_(3-氣-4 -甲績酿基-苯基）-3-¾戍基-丙酷胺^ 2-(3_氯_4_曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲醯基j比畊 -2 -基）-丙酿胺’ 2-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基-N-[5-(2,4-二氧代_ O:\90\90003.DOC -13 - 200426139 嘧唑啶-5-基f基）-吡啡-2-基]-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2,5-二氧代-咪唑啶-4-基甲基）-吡畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-二甲氧基 甲基-吼畊-2-基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l-羥基-乙 基）-°比呼-2 -基]-丙酸胺’ N-(5 -乙醯基-吼畊-2-基）-2-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）-3- 環戊基-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-Ν-[5·(1-羥基-2-甲 基-丙基）-υ比呼· 2 -基]-丙酿·胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-異丁醯基-吼 哨 - 2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-Ν-[5-(氰基-羥基-甲基）-°比p井-2 -基]-3 -壞戍基-丙酿胺’ 1[5-(胺甲醯基-羥基-甲基）-吨畊-2-基]-2(1〇-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-[5-(1-(Ζ)_羥 基亞胺基-乙基）-ϋ比呼-2 -基]-丙酷胺’ 5-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]•吡畊-2-羧酸羥基醯胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲硫烷基甲 基^比畊-2-基）-丙醯胺， 2(尺)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5_甲磺醯基 O:\90\90003.DOC -14- 200426139 甲基-吼畊-2-·基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基·Ν-(5-二甲基胺 基甲基j比畊-2-基）-丙醯胺， 2- (3 -氯-4-甲績酸基-苯基）·3-壞戍基-N-[5-(5-甲基 -[1，2,4]哼二唑-3-基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 3- 環戊基-N-[5-(l-羥基亞胺基-乙基：比畊-2-基]-2(R)-(4 -曱石黃驢基-苯基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(3-甲基 -[1，2,4]嘮二唑-5-基）_吼畊-2_基]-丙醯胺， 2(1〇-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν·(5-甲硫烷基 曱基/比畊-2-基）-丙醯胺， 2-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-Ν-[5-(氣基-經基亞胺基-甲 基）-11比p井-2 -基]-3 - ί辰戍基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5·甲亞磺醯 基甲基-σ比呼-2 -基）-丙酿胺’ Ν-(5-乙醯基比畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯 基）-3 -環戍基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_N-[5-(2-羥基 -1 -經基甲基-乙基）-17比哨 - 2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-[l，3]二氧 戍壞-2 -基-σ比哨· - 2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氯-4·甲石黃酿基-苯基）-3-¾戊基-N-(5-[l，3]> —氧 戍ϊ哀-2 -基甲基-π比哨· - 2 ·基）-丙酸胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-5-(2-甲氧基 O:\90\90003.DOC -15- 200426139 乙氧基-^比p井，2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-2(R)，3-二 經基-丙氧基]-σ比p井-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2,2-二甲 氧基-乙基）-^比12井-2 -基]-丙酸胺’ 3-環戊基-N-5-[(4-羥基-四氫吡喃-4-基-乙炔基）吡畊-2-基]-2(R)-(4·甲石黃酸基-苯基）-丙酿胺’ 2(R)_(3-氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基-N-[5-(3 -甲氧 基-丙-1 -快基）-π比哨· _ 2 -基]-丙驢胺’ 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(3-甲氧基丙-1-快基）-afcb哨 - 2 ·基]-丙酿胺’ 2(R)- (3_ 氣-4-甲石黃酸基-苯基）-3-¾ 戍基-N-[5-(2(S)，3· 二經基-丙氧基）-°比1:7井-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3 -氯_4_甲石黃酿基-苯基）-3-¾戍基基_ 四鼠17比喃-4 -基-乙快基）_ °比哨 - 2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲績酿基苯基）-3-壞戊基_N_[5_(4 -經基· 四鼠σ比喃-4 -基-乙基）-^比哨* - 2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酸基-苯基）-3-¾戊基·Ν-[5-(3-|^ϋ基 -3 -甲基-丁 -1 -快基）-17比啡-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酸基-苯基）-3-壤戍基-Ν-[5_(4 -經基_ 丁 -1 -快基）-。比喷-2 -基]丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二經基-乙基）-ϋ比哨1 - 2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基苯基）-3-¾ 戍基-N-[5-l(R)，2 -二 O:\90\90003.DOC -16- 200426139 經基-乙基]-吨p井-2 -基]-丙酿胺^ 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[5-(2-羥基 -1-羥基甲基-乙氧基）-°比畊-2-基]-丙醯胺， 3-環戊基-N-[5-(3-羥基-3 -甲基-丁 -1-炔基）-吡畊-2-基]-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-N-[5-l(S)，2-二羥基-乙基]-2(RH4-甲磺醯基 -3-甲基）丙醯胺， 3-壞戊基-N-[5-(4-經基-四鼠ϋ比喃-4-基乙快基）-σ比11井-2_ 基]_2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-N-[5-l(R)，2-二羥基·乙基]-2(R)-(4-甲磺醯基 -3 -甲基）-丙酿胺’ 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(3-羥基-3-甲 基-丁 -1 -快基）-。比p井· 2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戍基-N-[5-(2 -每基_ 乙氧基）-ntb p井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戍基-N-[5-(2-甲氧 基苯基）-°比0井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3_氣-4-甲石黃酷基-苯基）-3-壤戍基-N-[5-(2 -控基 本基）-π比p井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃隨基苯基）-3_壞戍基_N_[5-(1，2 -二輕 基-乙基）-°比味· 2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-曱石頁酸基-本基）-3-壞戍基-N-[5-(l(S)，2-二羥基-2-甲基-丙基比畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(R)，2- O:\90\90003.DOC -17- 200426139 二經基-2 -甲基-丙基）-π比命-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(4-甲基 -2，5 -二氧代-味唾咬-4 -基）-啦呼-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(四氫呋 喃-2 -基）-ϋ比°定-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃驢基-苯基）-3-壤戍基-Ν-(5-咬喃-2_ 基-σ比啡_ 2 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-甲磺醯基_苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-甲氧基-苯基）-吼畊-2-基]-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2-甲氧 基-乙基胺基）-π比ρ井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2-羥基-乙基胺基）-°比畊-2·基]•丙醯胺， 2(R)-(3-氯-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(1Η-吲哚 -5 -基）-°比呼-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν_[5-(5,6-二氫 -4 Η - 0比喃-2 -基）-σ比哨1 - 2 _基]-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-嘧吩-2-基-η比p井-2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-嘧吩-3-基-σ比口井-2 -基）-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5_呋喃-3-基-°比口井-2 -基）-丙驗胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-Ν·[5-(5-氰基-嘧吩-2- O:\90\90003.DOC -18 - 200426139 基）-17比p井-2 _基- 3 - ί哀戍基-丙S&胺， 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-{5-(4,5·二 氫-1Η-咪唑-2-基）-吡畊-2-基}-丙醯胺三氟乙酸鹽， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基_N-[5-(2(S)，3· 二控基-丙基）-°比12井-2 -基]-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2(R)，3-二經基-丙基）·17比哨* - 2 -基]-丙酿胺’ 與其醫藥上可接受之鹽類。 65.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所組成 之群中： 2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(N_羥基 胺甲醯亞胺基）-吡畊-2-基]-丙醯胺； 3-環戊基-2(R)-N-[5-(N-羥基胺曱醯亞胺基）-吡畊-2-基]-2-(4-甲磺醯基·苯基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲硫烷基 -σ比呼_ 2 -基）-丙酿胺， 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(2-羥基-乙硫烧基）-^比0井-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲亞磺醯 基_ u比呼-2 -基）-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5-(3-羥基-丙-1 -快基）-°比1:7井-2 -基]-丙酸胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃隨基-苯基）-3-¾戍基-N_[5-(3 -二曱 基胺基-丙-1 -快基）-^比^井-2 -基]-丙酸胺， O:\90\90003.DOC -19- 200426139 2(R)-(3-氯，—4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-甲磺醯基 胺基-σ比唆-2 -基）-丙酿胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-3-壞戍基_Ν-(5-二甲基胺 基· π比σ定· 2 -基）-丙酿胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）_3-壞戍基-Ν-(5-二甲基胺 基-σ比啡-2 ·基）-丙酸胺， 2(R)-(3_氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戍基-Ν-[5-(3 -二甲 基胺基-丙基）·ϋ比17井-2 -基]•丙酸胺， Ν-[5_(5_胺基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）-吼畊-2-基]-2(R)_(3-氣-4 -甲石黃酸基_苯基）-3 -ί哀戍基-丙酸胺， 2-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-Ν-(5-甲醯基-吼畊 -2 -基）-丙酿胺， 2-(3_氣-4 -甲石黃酿基-苯基）-3 -壞戍基-Ν-[5-(2,4-二氧代_ 口塞唾σ定-5 -基甲基）-σ比17井-2 -基]-丙酿胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-3- ¾戊基-Ν-(5-二甲氧基 甲基-afcb ρ井-2 -基）-丙酿胺， Ν-(5-乙醯基比畊-2_基）-2-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3- 環戊基-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-N-[5-(氰基-羥基-甲基）-°比p井· 2 -基]-3 _ ί哀戍基-丙酿胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲績酿基-苯基）-3-¾ 戍基 _N-[5-(1-(Z)_|^l 基亞胺基-乙基）-σ比畊-2-基]-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二經基-乙基）-°比p井-2 -基]-丙龜胺， O:\90\90003.DOC -20- 200426139 2(R)-(3-氯二4·甲磺醯基-苯基環戊基⑻，2_ 二羥基-2-甲基-丙基）_吡啩-2_基]_丙醯胺， 與其醫藥上可接受之鹽類。 66. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其包括化合物 2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基_苯基）_3-環戊基_N_[5_(1(S)，2_二羥 基-乙基）-啦畊-2-基]•丙醯胺，或其醫藥上可接受之鹽類。 67. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其包括化合物 2(R)-(3_氯-4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N_[5-(1(S)，2_二羥 基-2-甲基-丙基）-吼畊_2_基]_丙醯胺，或其醫藥上可接受 之鹽類。 68. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至67項中 任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，與醫藥 上可接受之載劑。 69. 根據申請專利範圍第68項之醫藥組合物，其中該化合物 係選自下列所組成之群中： 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N_[5_(N_羥基 胺甲醯亞胺基）-°比p井-2 -基]-丙醯胺； 3-環戊基-2(R)-N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺基）比畊_2_ 基]-2-(4-甲績醯基-苯基）_丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基）-3-環戊基_n-(5 -甲硫烧基 -吡畊-2-基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基·苯基）-3-環戊基_n-[5-(2-羥基· 乙硫烷基）-吡畊-2-基]•丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-曱石黃醯基苯基）-3-環戊基_n-(5 -曱亞石黃醯 O:\90\90003.DOC -21 - 200426139 基·。比喷-2 -基·)-丙酿胺· 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基環戊基_N_[5_(3_羥基-丙-1-炔基）-°比畊-2_基]-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_N_[5_(3_二甲 基胺基-丙-1-炔基）-吡畊_2_基]_丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4-甲石黃醯基-苯基卜3-環戊基-N-(5-甲石黃醯基 胺基-°比σ定-2 -基）-丙酿胺； 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-Ν-(5-二甲基胺 基-°比咬-2-基）-丙醯胺； 2(R)-(3-氯-4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲基胺 基-吡畊-2-基）-丙醯胺； 2(RH3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν_[5-(3-二甲 基胺基-丙基）-°比呼-2 -基]-丙酿胺； Ν-[5-(5-胺基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）比畊-2-基]-2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙醯胺； 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(5-曱醯基-吡畊 -2-基）-丙醯胺； 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(2,4-二氧代· 口塞唆σ定-5 -基曱基）-σ比呼-2 _基]-丙酿胺； 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基·苯基）-3-環戊基-Ν-(5-二甲氧基 甲基-11比哨 - 2 -基）-丙酿胺， Ν-(5 -乙醢基-t7比吨基）-2-(3 -氯曱石黃醯基-笨基）-3-環戊基-丙醯胺； 2(R)-(3-氣甲磺醯基-苯基）-N_[5-(氰基-經基-曱基）_ O:\90\90003.DOC -22- 200426139 11比口井-2 -基]_ 3 戍基-丙驢胺， 2(R)-(3 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-3-壞戊基-Ν-[5-(1-(Ζ) -控 基亞胺基-乙基）-11比1:7井_ 2 -基]-丙酸胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[5-(l(S)，2-二控基-乙基）-°比呼-2 -基]-丙酸胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-N-[5-(l(S)，2-二經基-2 ·甲基-丙基）-°比1:1井-2 -基]-丙酿胺’ 與其醫藥上可接受之鹽類； 與醫藥上可接受之載劑。 70. 根據申請專利範圍第69項之醫藥組合物，其中該化合物 係選自下列所組成之群中： 2(R)-(3-氣·4-甲石黃酸基-苯基）-3-壞戍基-N -[5- (N -經基 胺甲醯亞胺基）-吡畊-2-基]-丙醯胺， 3-環戊基-2(R)-N-[5-(N-羥基胺甲醯亞胺基）-吡畊-2-基]-2-(4 -曱石黃酿基-苯基）-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氣-4-曱石黃酿基-苯基）-3-壞戊基-N-[5-(3 -經基_ 丙-1 ·快基）-σ比哨-2 -基]-丙酸胺’ 2(R)-(3_氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-[5_(1-(Ζ)·羥 基亞胺基-乙基）-吡畊-2-基]-丙醯胺，與 其醫藥上可接受之鹽類； 與醫藥上可接受之載劑。 71. 根據申請專利範圍第69項之醫藥組合物，其中該化合物 係選自下列所組成之群中： 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基_N-[5-(l(S)，2- O:\90\90003.DOC -23- 426139 一羥基-乙基)—_吡畊基]-丙醯胺； 2(R) (3_氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基_N_[5_(i(s)，2_ 二羥基-2-甲基-丙基)_吡畊_2_基]_丙醯胺，與 其醫藥上可接受之鹽類； 與醫藥上可接受之載劑。 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 根據申請專利範圍第咖項中任—項之化合物，其係用 為醫療活性物質。 —種以根據申請專利範圍第1至67項中任一項之化合物 於預防II型糖尿病上之用途。 -種以根據申請專利範圍第項中任一項之化合物 於治療II型糖尿病上之用途。 一種以根據中請專利範圍第1至67項中任-項之化合物 於製備治療II型糖尿病之醫藥上之用途。 種以根據申請專利範圍第1至67項中任-項之化合物 於製備預防II型糖尿病之醫藥上之用途。 用於為有品要治療II型糖尿病之患者治療π型糖尿 病之醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據中請專利範 圍第1至67項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽。 一種用於預防或治療11型糖尿病之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第1至67項中任-項之化合物，或其醫藥 可接又之鹽，其用量為每天約1〇〇毫克至約1，〇〇〇毫克。 一種製備根據申請專利範圍第1至67項中任一項之式；[化 合物之方法，該方法包括： O:\90\90003.DOC -24- 200426139 由式IX化合物 RV j^^^^COOH R20 ix R2 其中R為低奴數烧基績酿基或可轉化成低碳數烧基石風 之官能基，R2與R3如申請專利範圍第1項之定義； 與式X化合物反應
    其中Y與R4如申請專利範圍第i項之定義， 製成根據申請專利範圍第1項之式〗化合物。 80. 根據申請專利範圍第d67項中任一項之化合物，其係依 根據申請專利範圍第79項之方法製備。 O:\90\90003.DOC -25- 200426139 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    O:\90\90003.DOC
TW092135035A 2002-12-12 2003-12-11 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators TW200426139A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43280602P 2002-12-12 2002-12-12
US52453103P 2003-11-24 2003-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200426139A true TW200426139A (en) 2004-12-01

Family

ID=32511672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092135035A TW200426139A (en) 2002-12-12 2003-12-11 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7132425B2 (zh)
EP (1) EP1572670B1 (zh)
JP (1) JP4490285B2 (zh)
KR (1) KR100743890B1 (zh)
AR (1) AR046244A1 (zh)
AT (1) ATE370936T1 (zh)
AU (1) AU2003292229B2 (zh)
BR (1) BR0317268A (zh)
CA (1) CA2506441C (zh)
CY (1) CY1106989T1 (zh)
DE (1) DE60315886T2 (zh)
DK (1) DK1572670T3 (zh)
ES (1) ES2291697T3 (zh)
HR (1) HRP20050512A2 (zh)
MX (1) MXPA05006250A (zh)
MY (1) MY141521A (zh)
NO (1) NO330139B1 (zh)
NZ (1) NZ540298A (zh)
PA (1) PA8592001A1 (zh)
PE (1) PE20040801A1 (zh)
PL (1) PL377551A1 (zh)
PT (1) PT1572670E (zh)
RU (1) RU2310648C2 (zh)
TW (1) TW200426139A (zh)
UY (1) UY28121A1 (zh)
WO (1) WO2004052869A1 (zh)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2498089A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004072066A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
CN101098876A (zh) 2004-04-02 2008-01-02 诺瓦提斯公司 噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物形式以及治疗葡糖激酶介导的病症的方法
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
MX2007006420A (es) * 2004-12-03 2007-07-19 Novo Nordisk As Activadores heteroaromaticos de glucocinasa.
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
EP1921074A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
AU2007278261A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
US7902248B2 (en) * 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
WO2008074694A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystallization of glucokinase activators
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2105435A4 (en) 2007-01-10 2011-06-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Hydrazone derivative
KR101538810B1 (ko) 2007-02-09 2015-07-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
CN101687800B (zh) * 2007-03-07 2012-03-21 杏林制药株式会社 葡糖激酶活化物质
WO2008116107A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
CN101641447A (zh) 2007-04-04 2010-02-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 乙酰氧基酮的微生物还原
EP2148878A4 (en) * 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
WO2009022179A2 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Astrazeneca Ab Glucokinase activators in the treatment of osteoarthritis
AU2008310519B2 (en) * 2007-10-08 2013-05-02 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
RU2010134411A (ru) 2008-01-18 2012-02-27 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Фенилацетамидное производное
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) * 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
RU2565070C2 (ru) * 2008-04-28 2015-10-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное циклопентилакриламида
CN102292316B (zh) 2008-08-13 2015-07-01 症变治疗公司 胰高血糖素拮抗剂
UA104742C2 (uk) * 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
US20110021570A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
US20110040091A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
US20110054174A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Stephan Bachmann Process for the preparation of a glucokinase activator compound
EP2493871B1 (en) 2009-10-30 2014-09-03 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011123572A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
WO2012068109A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Acetylon Pharmaceuticals Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US8470866B2 (en) 2011-05-03 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolinone derivatives
KR20140105445A (ko) 2011-10-31 2014-09-01 제논 파마슈티칼스 인크. 비아릴 에테르 술폰아미드 및 치료제로서의 그의 용도
BR112014010271A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-18 Xenon Pharmaceuticals Inc compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
TW201400446A (zh) 2012-05-22 2014-01-01 Genentech Inc Ｎ－取代之苯甲醯胺及其使用方法
CA2878478A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
CN105263490B (zh) 2013-03-14 2018-05-22 基因泰克公司 取代的三唑并吡啶及其使用方法
JP6227112B2 (ja) 2013-03-15 2017-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンゾオキサゾールとその使用方法
HK1223561A1 (zh) 2013-08-23 2017-08-04 帕里昂科学公司 二巯基化物类粘液溶解剂
WO2015054099A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either her2 inhibitors or pi3k inhibitors
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
WO2015061684A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
WO2015078374A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
JP6535670B2 (ja) 2013-12-03 2019-06-26 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
EP3166939B1 (en) 2014-07-07 2019-06-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN107205988A (zh) 2014-07-07 2017-09-26 埃斯泰隆制药公司 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病
HRP20190343T1 (hr) 2014-08-27 2019-05-31 Prexton Therapeutics Sa Novi kromon oksim derivat i njegova uporaba kao alosterni modulator metabotropnih receptora glutamata
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
JP6826038B2 (ja) * 2015-01-30 2021-02-03 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 新規モノチオール粘液溶解剤
JP2018520986A (ja) 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ
MA42118A (fr) 2015-05-22 2018-03-28 Genentech Inc Benzamides substitués et leurs méthodes d'utilisation
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
ES2764490T3 (es) 2015-08-27 2020-06-03 Prexton Therapeutics Sa Derivado de oxima de cromona que penetra en el cerebro para la terapia de la discinesia inducida por levodopa
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20180067561A (ko) 2015-09-28 2018-06-20 제넨테크, 인크. 치료 화합물 및 그의 사용 방법
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
WO2017172802A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
EP3487862A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
CR20190236A (es) 2016-10-17 2019-09-09 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US12208071B2 (en) 2018-02-13 2025-01-28 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
WO2019165290A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (zh) 1910-05-01 1912-07-13
US3431301A (en) 1966-03-24 1969-03-04 Hoffmann La Roche Process for producing methylhydrazine derivatives
US3776917A (en) 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
ES419319A1 (es) 1973-10-04 1976-03-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 3-benzoilfenilalcanoicos.
GB8909574D0 (en) 1989-04-26 1989-06-14 Ici Plc Chemical process
US5169951A (en) 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
DE69322118T2 (de) 1992-04-17 1999-05-20 Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Amino-Thiazolderivate und ihre Anwendung als Fungizide
US5556859A (en) 1994-12-22 1996-09-17 Dowelanco N-(4-pyrimidinyl)amide pesticides
FR2766183B1 (fr) * 1997-07-17 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant des polyhydroxybutylpyrazines, les polyhydroxybutylpyrazines nouvelles et leur preparation
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
HRP20010688B1 (en) 1999-03-29 2008-10-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Glucokinase activators
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
BR0110492A (pt) * 2000-05-03 2003-04-08 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para a preparação de composição farmacêutica, utilização do composto e processo para a preparação do composto
CN1176915C (zh) 2000-05-03 2004-11-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 炔基苯基芳香杂环的菊糖激酶激活剂
KR100548901B1 (ko) 2000-05-08 2006-02-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 페닐아세트아미드 및 그의 글루코키나제활성화제로서의 용도
US6489485B2 (en) 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
MXPA03000365A (es) 2000-07-20 2003-05-27 Hoffmann La Roche Bencenacetamida substituida con alfa-acilo y alfa-heteroatomo como activadores de la glucocinasa.
US6369232B1 (en) 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
EP1341774B1 (en) 2000-12-06 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
NO330139B1 (no) 2011-02-21
PE20040801A1 (es) 2004-11-25
NO20052555D0 (no) 2005-05-26
RU2310648C2 (ru) 2007-11-20
BR0317268A (pt) 2005-11-08
EP1572670A1 (en) 2005-09-14
WO2004052869A1 (en) 2004-06-24
AU2003292229B2 (en) 2007-05-24
KR20050085512A (ko) 2005-08-29
HRP20050512A2 (en) 2006-06-30
MXPA05006250A (es) 2005-08-19
CA2506441C (en) 2009-10-27
MY141521A (en) 2010-05-14
ATE370936T1 (de) 2007-09-15
AR046244A1 (es) 2005-11-30
DE60315886D1 (de) 2007-10-04
EP1572670B1 (en) 2007-08-22
DE60315886T2 (de) 2008-05-15
DK1572670T3 (da) 2007-12-17
CY1106989T1 (el) 2012-09-26
CA2506441A1 (en) 2004-06-24
NO20052555L (no) 2005-07-07
JP4490285B2 (ja) 2010-06-23
UY28121A1 (es) 2004-06-30
ES2291697T3 (es) 2008-03-01
PA8592001A1 (es) 2004-07-26
PL377551A1 (pl) 2006-02-06
KR100743890B1 (ko) 2007-07-30
PT1572670E (pt) 2007-11-08
NZ540298A (en) 2007-07-27
JP2006510650A (ja) 2006-03-30
RU2005121667A (ru) 2006-02-27
AU2003292229A1 (en) 2004-06-30
HK1085481A1 (zh) 2006-08-25
US20040147748A1 (en) 2004-07-29
US7132425B2 (en) 2006-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200426139A (en) 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
TWI229078B (en) Glucokinase activators
TWI281917B (en) Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators
US11718631B2 (en) Sulphonamides and compositions thereof for treating conditions associated with NLRP activity
US6265436B1 (en) Substituted 5-biphenyl-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanones and method of use therefor
EP3057962B1 (en) Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
CN104230793A (zh) 调控激酶级联的组合物以及方法
JP2009514837A (ja) グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド
EP2154130A1 (en) Pyridone compound
KR100517452B1 (ko) 치환 비닐피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
TWI592407B (zh) 飢餓素ｏ－醯基轉移酶抑制劑
WO2013061005A1 (fr) Composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines
WO2012155806A1 (zh) 4-氨基喹唑啉衍生物及其应用
US20110112151A1 (en) Compound capable of inhibiting 11-beta hydroxysteriod dehydrogenase
JP2005508951A (ja) 化合物および方法
WO2001032633A1 (de) Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
JPH09503503A (ja) 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
CA2859586C (en) Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
CA2058651A1 (en) Sulphonamide derivatives
TW201602089A (zh) 多環性ｈｅｒｇ活化劑
CN102485717B (zh) 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
WO2024050434A1 (en) ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR MEDIATED DISEASES
CN116157120A (zh) 包含苯并呋喃基n-酰腙衍生物的抗炎组合物
CN118063386B (zh) (e)-n-[(1h-吲唑-7-基)甲基]-3-芳基丙烯酰胺衍生物的制备及其应用
JP2002302458A (ja) 併用薬