MX2007006420A

MX2007006420A - Activadores heteroaromaticos de glucocinasa.

Info

Publication number: MX2007006420A
Application number: MX2007006420A
Authority: MX
Inventors: Marit Kristiansen; Lone Jeppesen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2007-07-19
Also published as: WO2006058923A1; JP2008521864A; US8148412B2; EP1824835A1; AU2005311269B2; CA2590720A1; US20110130402A1; AU2005311269A1; CN101137631A; IL183396A0; BRPI0518798A2; ZA200705393B; KR20070086850A; KR101066882B1; US20080139562A1

Abstract

La presente invencion describe propionamidas N-heteroaromaticas 2,3-di-sustituidas, de la Formula (I) en donde la sustitucion en la posicion 3 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido y la sustitucion en la posicion 2 es un grupo alquilo o cicloalquilo; composiciones farmaceuticas que las comprenden y metodos para utilizar las mismas. Las propionamidas son activadores de glucocinasa para el tratamiento de la diabetes tipo II.

Description

ACTIVADORES HETEROAROMATICOS DE GLUCOCINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a propionamidas N-heteroaromáticas 2 , 3-d?-sust?tu?das, a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a métodos para utilizar las mismas. Las propionamidas son útiles como activadores de glucocmasa los cuales incrementan la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glucocinasa (GK, por sus siglas en ingles) es una de cuatro hexocinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S. P., en The Enzymes, Volumen 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, Nueva íork, N.Y., páginas 1-48, 1973]. Las hexocmasas catalizan el primer paso en el metabolismo de glucosa, es decir, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato. La glucocmasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células ß-pancreáticas y las células parenquimatosas hepáticas. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad para el metabolismo de glucosa en estos dos tipos de células que se sabe que juegan papeles críticos en la homeostásis de glucosa de la sangre entera [Chip m, S. R., Kelly, K. L. y Ruderman, N. B. en Joslm's Diabetes (C. R. Khan y G. C. Wier, eds.), REF: 182536 Lea y Febiger, Filadelfia, Pa . , páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la cual la GK demuestra una actividad semi-máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexocinasas son saturadas con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de la via de GK se eleva a medida que la concentración de glucosa en la sangre se incrementa desde niveles en ayunas (5 mM) a posprandiales («10-15 mM) después de un alimento que contiene carbohidratos [Printz, R. G., Magnuson, M. A. y Granner, D. K. en Ann. Rev. Nutrition Volumen 13 (R. E. Olson, D. M. Bier y D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos contribuyeron durante la década pasada a la hipótesis que la GK funciona como un sensor de glucosa en células ß y hepatocitos (Meglasson, M. D. y Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En años recientes, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK juega ciertamente un papel critico en la homeostásis de glucosa de la sangre entera. Los animales que no expresan la GK mueren en un periodo de dias después del nacimiento con diabetes severa mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen una tolerancia mejorada a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y colaboradores, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y colaboradores, FASEB J. , 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a la glucosa se acopla a través de la GK en las células ß a una secreción incrementada de insulina y en los hepatocitos a una deposición incrementada de glicógeno y quizas una producción disminuida de glucosa. El descubrimiento que la diabetes tipo II en el comienzo de la madurez de los jóvenes (MODY-2) es causada por la pérdida de mutaciones de funciones en el gen de GK sugiere que la GK también funciona como un sensor de glucosa en humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y colaboradores, Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . La evidencia adicional que soporta un papel importante para la GK en la regulación del metabolismo de glucosa en humanos fue proporcionada por la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK con actividad enzimática incrementada. Estos pacientes exhiben una hipoglicemia en ayunas asociada con un nivel elevado mapropiadamente de insulina en el plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y colaboradores, Nueva Inglaterra J. Med. 338, 226-230, 1998) . Mientras que las mutaciones del gen de GK no se encuentran en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK y, en consecuencia, incrementan la sensibilidad del sistema sensor de GK aun serán útiles en el tratamiento de la hiperglicemia característica de todas las diabetes tipo II. Los activadores de glucocmasa incrementarán el flujo del metabolismo de glucosa en células ß y hepatocitos, el cual se acoplara a una secreción incrementada de insulina. Estos agentes serian útiles para el tratamiento de la diabetes tipo II. Se conocen varios activadores de GK, véase, por ejemplo, el documento US 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.) y el documento WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona propionamidas N-heteroaromáticas 2 , 3-d?-sust?tuidas novedosas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son útiles como activadores de glucocinasa. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar la diabetes tipo II que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar una condición o enfermedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la condición o trastorno se selecciona de un trastorno metabólico, disminución de glucosa en la sangre, hiperglicemia, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) , Síndrome X, Síndrome de Ovario Poliquistico, glucosa deteriorada en ayunas (IFG, por sus siglas en inglés), diabetes tipo I, retardo del progreso de la tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a la diabetes tipo II, retardo del progreso de la diabetes tipo II que no requiere insulina a la diabetes tipo II que requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, disminución de la captación de alimentos, regulación del apetito, regulación del comportamiento de alimentación y mejoramiento de la secreción de enteromcretmas. En otro aspecto, la presente invención proporciona propionamidas N-heteroaromáticas 2, 3-d?-sust?tu?das novedosas para el uso en la terapia. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de las propionamidas N-heteroaromáticas 2,3-d?-sustituidas novedosas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de las propionamidas N-heteroaromáticas 2,3-di-sustituidas novedosas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición o trastorno seleccionado de un trastorno metabólico, disminución de glucosa en la sangre, hiperglicemia, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), Síndrome X, Síndrome de Ovario Poliquístico, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), diabetes tipo I, retardo del progreso de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo II, retardo del progreso de diabetes tipo II que no requiere insulina a diabetes tipo II que requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, disminución de la captación de alimentos, regulación del apetito, regulación del comportamiento de alimentación y mejoramiento de la secreción de enteroincretinas . Estos y otros objetivos, los cuales llegarán a ser aparentes durante la siguiente descripción detallada, han sido alcanzados por el descubrimiento de los inventores que los compuestos de la fórmula I: en donde el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se espera que sean activadores efectivos de la glucocinasa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula I: I en donde el * indica un átomo asimétrico; R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi C?-C6-alquilo C?-C6-S02-, alquilo-S (O) - de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-S02- de 3 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi C?-C6-alquilo C?-C6~S02-, alquilo-S (0) - de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NH2; R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros mono-sustituido o di-sustituido que consiste de, además del C=N mostrado, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; p se selecciona de 0, 1 y 2; cuando el anillo A es mono-sustituido; el sustituyente se selecciona de: -CHO; - (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, 0 y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; - (CH2) n-C (O) R7; -(CH2)n-OC(0)R7; -(CH2)n-S(0)pR7; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n_S (O) p- (CH2) n-arilo; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, 0 y N; - (CH2) n-S (0) p- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; - (CH2) n-S (0) p-(CH2) n-NR10RU; - (CH2) n-S (0) p- (CH2) n-C (0) NR10Rn; - (CH2) n-S (0) p-(CH2)n-C(0)OR7; - (CH2) n-S (0) p- (CH2) n-C (0) OH; -0-(CH2)n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -0- (CH2) n-arilo; -0- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; -0- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; -S (0) 2-NR10Ru; -NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12 y con la condición que R8 y R9 no pueden ser ambos H; cuando el anillo A es di-sustituido; el sustituyente se selecciona de: Cl; F; Br; I; -CN; -N02; CF3; -SCN; -CHO; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -(CH2)n_ cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; - (CH2) n-S (0) p- (CH2) „-NR10Ru; - (CH2) n-S (0) p- (CH2) n~ C(O)NR10Ru; -(CH2)n-S(0)p-(CH2)n-C(0)OR7; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n-C(0)OH; - (CH2) n-C (0) R7; - (CH2) n-C (0) 0R7; - (CH2) n-C (0) OH; -(CH2)n-OC(0)R7; -(CH2)n-S(0)pR7; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n_S (O) p- (CH2) n_ arilo; - (CH2) n_S (O) p- (CH2) n_heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n_heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n_OH; -(CH2)n-OR7; -O- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -O- (CH2) n-arilo; -O- (CH2) n-heterociclilo; -0-(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N; -S (O)2-NR10R ; - (CH2) n-NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12; n, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R5, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, cada vez que aparece, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R8, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-OH, - (CH2)n-C(0)OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-OH, - (CH2)n-C(0)OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N; alternativamente, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros, que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R8 y R9, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; R10, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH2)n-OH; - (CH2)n-C(0)OH; - (CH2 ) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n_heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n_ heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N; -(CH2)n-NHR7 y - (CH2) n-NR7R7; R11, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH2)n-OH; - (CH2) n-C (O) OH; - (CH2 ) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-NHR7 y - (CH2) n-NR7R7; alternativamente, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R10 y R11, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; R12, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, N02, -CN, -(CH2)n-OH, - (CH2) n~C (O) OH, - (CH2 ) n-C (O) OR, NR8R9, NHS(0)2CH3, S(0)2CH3 y S(0)2NH2; R13, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R14, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el anillo A es mono-sustituido y el sustituyente se selecciona de: -(CH2)n_ S(0)p-(CH2)1.4-C(0)OR7; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) ?-4-C (O) OH; -(CH2)n-S (0)p- (CH2)n-C(O)NR10Rn; y - (CH2) n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, 0 y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el anillo A es di-sustituido, el sustituyente se selecciona de: Cl; CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - (CH2) n-C (O) OR7; -(CH2)n-C(0)OH; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11; y - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo seleccionado de: piperazma, homopiperazma y morfolma . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo seleccionado de: piperidina, piperazina, homopiperazina, pirrolidina y morfolina. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el átomo de carbono asimétrico mostrado está en la configuración R. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R3 es ciclopentilo . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el anillo A es tiazol. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; y R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R2 es alquilo-S02~ de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R1 y R2 son ambos Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R1 es H y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R1 se selecciona de Cl, CF3 y CH3 y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde R1 es H y R2 es CH3-S02-. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el compuesto se selecciona de: Ester etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético; 3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida; 3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (4-metil-piperazin-1-il ) -tiazol-2-il] -propionamida; Ester etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfañil] - acético; Ester etílico del ácido { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético; Acido {2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético; Acido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil] -acético; Acido {5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- ( 4 -metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } -acético ; 3-Ciclopentil-N- [5- (2-dietilaminoetilsulfanil) tiazol-2-il] -2- ( -metañosulfonilfenil) propionamida; y 3-Ciclopentil-N- [5- (metilsulfanil) tiazol-2-il] -2- (4-metanosulfonilfenil) propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso en donde el compuesto se selecciona de: Ester etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético; (R) -3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida; (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-2-il] -propionamida; Ester etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4- metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético; Ester etílico del ácido (R) - { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } -acético; Acido (R) -{ 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético; Acido (R)-{2-[3-ciclopentil-2- (4-metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético ; Acido (R)-{5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } acético; (R) -3-Ciclopentil-N- [5- (2-dietilaminoetilsulfanil) tiazol-2-il] -2- (4-metanosulfonilfenil) propionamida; y (R) -3-Ciclopentil-N- [5- (metilsulfanil) tiazol-2-il] -2- (4-metanosulfonilfenil) propionamida; o una sal farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar la diabetes tipo II, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar una condición o trastorno, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en donde la condición o trastorno se selecciona de un trastorno metabólico, disminución de glucosa en la sangre, hiperglicemia, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) , Síndrome X, Síndrome de Ovario Poliquístico, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), diabetes tipo I, retardo del progreso de la tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a la diabetes tipo II, retardo del progreso de la diabetes tipo II que no requiere insulina a la diabetes tipo II que requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, disminución de la captación de alimentos, regulación del apetito, regulación del comportamiento de alimentación y mejoramiento de la secreción de enteroincretinas . En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I : en donde, el * indica un átomo asimétrico; R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro- alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi C?-C6-alquilo C?-Ce- S02-, alquilo-S (O) - de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro- alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-S0- de 3 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-Cß-alquilo C?-C6-S02-, alquilo-S (O) - de 1 a 6 átomos de carbono y -SO2NH2; R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros mono-sustituido o di-sustituido que consiste de, además del C=N mostrado, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; cuando el anillo A es mono-sustituido; el sustituyente se selecciona de: -CHO; -SCN, - (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; ~(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n_heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; -(CH2)n- C(0)R7; -(CH2)n-OC(0)R7; - (CH2) n-S (O) pR7; ICH 2 I m" -S(O) (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2)m-S (0)p- (CH2)n-arilo; - (CH2)m-S (0)p- (CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-NR10RU; - (CH2) n-S (O) p- (CH2) n- C(O)NR10Rn; -(CH2)m-S(0)p-(CH2)n-C(0)OR7; - (CH2) m-S (O) p- (CH2)n-C (O) OH; -O- (CH2)n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -O- (CH2) n-arilo; -O- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N; -O- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -S (O) p- (CH2) n, -S(0)2- NR10R ; -NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12 y con la condición que R8 y R9 no pueden ser ambos H; cuando el anillo A es di-sustituido; el sustituyente se selecciona de: Cl; F; Br; I; -CN; -N02; CF3; -SCN; -CHO; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -(CH2)n- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(CH )n- arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N - (CH2) m-S (O) p- (CH2) p-NR10Rn; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-C (O) NR10Rn - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-C (O) OR7; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-C (O) OH -(CH2)n-C(0)R7; - (CH2) n-C (O) OR7; - (CH2) n-C (O) OH; -(CH2)n- OC(0)R7; -(CH2)n-S(0)pR7; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2)m-S (O) p- (CH2) n-arilo; _ (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n- heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -0-(CH2)n- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -0-(CH2)n_ arilo; -O- (CH2) n-heterociclilo; -O- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -S (O)2-NR10R ; - (CH2) n-NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12; R5, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, cada vez que aparece, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R8, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (O) OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (O) OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; alternativamente, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros, que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R8 y R9, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; R ,110U, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH2)n-OH; - (CH2) n-C (O) OH; - (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-NHR7 y -(CH2)n- NR7R7; R11, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH2)n_OH; - (CH2) n-C (O) OH; - (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n_heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-NHR7 y -(CH2)n- NR7R7; alternativamente, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R10 y R11, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; y en donde el heterociclo formado de esta manera es sustituido por 0 a 2 R12; R 12 cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, N02, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(0)OH, - (CH2) n-C (O) OR, NR8R9, NHS(0)2CH3, S(0)2CH3 y S(0)2NH2; R ,13J, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p, cada vez que aparece, se selecciona de 0, 1 y 2; n, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y m, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2. En una modalidad de la misma, el anillo A es mono-sustituido y el sustítuyente se selecciona de: -(CH2)0-2- S (O) p- (CH2) ?-4-C (O) OR7; - (CH2) 0-2"S (O) p- (CH2) ?_4-C (O) OH; - (CH2) o-2" - (CH2) o-2"S (O) p- (CH2) n-C (O) NR10R y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R , cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, el anillo A es mono-sustituido y el sustituyente se selecciona de: -S(0)2-CH2-C(0)OR7; -S (0)2-CH2-C(0)OH; -S-CH2-C (0) OR7 ; -S-CH2-CH2-C (0) OR7; -S-CH2-C(0)0H; -S-CH2-CH2-C (0) OH; -S- (CH ) 2-NR10R11; -S-CH2-C(O)NR10R ; y piperazina; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, el anillo A es disustituido, el sustituyente se selecciona de: Cl; CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - (CH2) n-C (0) OR7; -(CH2)n-C(0)0H; -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10Ru y - (CH2) n-S (0) p- (CH2) n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (0) P, 0 y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, el anillo A es di-sustituido, el sustituyente se selecciona de: Cl; CH3; -CH2- C(0)OR7; -CH2-C(0)OH y -S (O) 2-piperazina sustituido opcionalmente por CH3, y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, m es 0. En otra modalidad de la misma, n es 1. En otra modalidad de la misma, n es 2. En otra modalidad de la misma, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo seleccionado de: piperazina, homopiperazina y morfolina . En otra modalidad de la misma, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo seleccionado de: piperidina, piperazina, homopiperazina, pirrolidina y morfolina. En otra modalidad de la misma, el átomo de carbono asimétrico mostrado está en la configuración R. En otra modalidad de la misma, R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, R3 es ciclopentilo. En otra modalidad de la misma, el anillo A es tiazol . En otra modalidad de la misma, R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; y R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14. En otra modalidad de la misma, R2 es alquilo-S02-de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, R1 y R2 son ambos Cl. En otra modalidad de la misma, R1 es H y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, R1 se selecciona de Cl, CF3 y CH3 y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad de la misma, R1 es H y R2 es CH3-S02-. En otra modalidad de la misma, el compuesto se selecciona de: Ester etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4- metanosulfonil-fenil ) -propionilamino] -5-metil-tiazol- 4-il } -acético 3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4- metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida 3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil ) -N- [5- (4-metil- piperazin-1-il) -tiazol-2-il] -propionamida Ester etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil} -acético Ester etílico del ácido { 5-cloro-2- [3-c?clopent?l-2- ( 4- metanosulfoml-fenil) -propionilammo] -t?azol-4-?l } - acético Acido { 2- [3-c?clo?ent?l-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) - propionilammo] -5-met?l-t?azol-4-?l } -acético ácido { 2- [3-C?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) - propionilammo] -t?azol-5-?lsulfan?l} -acético Acido {5-cloro-2- [3-c?clopent?l-2- ( 4 -metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -t?azol-4-?l } -acético (R) -3-C?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- ( 5-t?oc?anato- t?azol-2-?l) -propionamida (R) -3-C?clopent?l-N- [5- (2-d?et?lammo-et?lsulfañil) -t?azol-2- íl] -2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (R) -3-C?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -N- (5-met?l- sulfan?l-t?azol-2-?l) -propionamida 3-C?clopent?l-N- (5-d?et?lcarbamo?lmet?lsulfan?l-t?azol-2-?l ) - 2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionamida Acido { 2- [ 3-c?clopent?l-2- (4-metañosulfonil-fenil) -propioml- ammo] -t?azol-5-sulfon?l} -acético Ester etílico del ácido (R) - { 2- [ 3-c?clopent?l-2- ( 4-metano- sulfoml-fenil) -propioni lamino] -t?azol-5-?lsulfan?l}- acético Acido (R) -{2- [3-c?clopent?l-2- (4-metanosulf onil-f enil ) - propionilammo] -t?azol-5-?lsulfan?l} -acético Ester etílico del ácido (R) -3- { 2- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil } -propiónico (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2- piperazin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- ( 4 -metanosulfonil-fenil) -N-{5- [2- (4- metil-piperazin-1-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2- il } -propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2- piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-Ciclopentil-N- [5- (2-dimetilamino-etilsulfanil) -tiazol- 2-il] -2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida Acido (R) -3-{2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil] -propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar la diabetes tipo II que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar una condición o trastorno que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en donde la condición o trastorno se selecciona de un trastorno metabólico, disminución de glucosa en la sangre, hiperglicemia, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), Síndrome X, Síndrome de Ovario Poliquístico, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), diabetes tipo I, retardo del progreso de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo II, retardo del progreso de diabetes tipo II que no requiere insulina a diabetes tipo II que requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, disminución de la captación de alimentos, regulación del apetito, regulación del comportamiento de alimentación y mejoramiento de la secreción de enteroincretmas .

En la presente invención, existe un centro asimétrico en el compuesto de la fórmula I que es representado por un asterisco (*). Como resultado, los compuestos de la presente invención pueden ser racémicos o pueden tener la estereoquímica mostrada en las fórmulas la y Ib.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención están en la configuración R (por ejemplo, formula la) . En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Cuando se utiliza en combinación con una o más sustancias activas adicionales, la combinación de los compuestos es preferiblemente una combinación smergista. La sinergia ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran como un agente individual. En general, un efecto smergista se demuestra mas claramente a concentraciones sub-óptimas de los compuestos. Estos agentes activos adicionales se pueden seleccionar de agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos, agentes anti-obesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes. Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, derivados de GLP-1 (péptido 1 análogo de glucagon) tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , el cual se incorpora en este documento a manera de referencia, así como también agentes hipoglicemicos oralmente activos. Los agentes hipoglicemicos oralmente activos adecuados incluyen preferiblemente ímidazolmas, sulfonilureas, biguanidas, meglitmidas, oxadiazolidmdionas, tiazolidmdionas, sensibilizadores de insulina, inhibidores de -glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß-pancreáticas por ejemplo, abridores de canales de potasio tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) los cuales se incorporan en este documento a manera de referencia, abridores de canales de potasio, tales como ormitiglmida, bloqueadores de canales de potasio tales como nateglinida o BTS-67582, antagonistas de glucagon tales como aquellos descritos en los documentos WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), todos las cuales se incorporan en este documento a manera de referencia, agonistas de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), el cual se incorpora en este documento a manera de referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa-IV) , inhibidores de PTPasa (proteína tirosma fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa c?nasa-3), compuestos que modifican el metabolismo de lipidos tales como agentes antihiperlipidemicos y agentes antilipidémicos, compuestos que disminuyen la captación de alimentos y agonistas de PPAR (receptor activado por proliferadores peroxisomales) y RXR (receptor de retmoide X) tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepipda, glicazida, o gliburida. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina.

En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con meglitmida, por ejemplo repaglimda o senaglinida/nateglinida . En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina de tiazolidmdiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-103 , T 174, los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), los cuales son incorporados en este documento a manera de referencia. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313 (NN622/DRF-2725) , WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation), WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), los cuales se incorporan en este documento a manera de referencia.

En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de -glucosidasa, por ejemplo voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de glicógeno fosforilasa, por ejemplos los compuestos descritos en el documento WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S) . En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß pancreáticas, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con nateglinida . En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, por ejemplo colestiramma, colestipol, clofibrato, gemfibrozíl, lovastatina, pravastatma, simvastatma, probucol o dextrotiroxma . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o mas agentes anti-obesidad o agentes reguladores del apetito. Estos agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de agonistas de la transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART, por sus siglas en inglés), antagonistas del neuropéptido Y (NPY, por sus siglas en inglés) , agonistas de melanocortina 3 (MC3, por sus siglas en inglés), agonistas de melanocortina 4 (MC4, por sus siglas en inglés), antagonistas de orexina, agonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , agonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), antagonistas de la proteina de enlace del factor de liberación de corticotropina (CRF BP, por sus siglas en inglés), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos de ß3, tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de la hormona estimuladora de melanocitos (MSH, por sus siglas en inglés), antagonistas de la hormona concentradora de melanocitos (MCH, por sus siglas en inglés), agonistas de colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés), inhibidores de la reabsorción de serotonina (fluoxetina, seroxat o citalopram) , inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina, agonistas de serótina (5HT), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos para liberar la hormona del crecimiento, agonistas de la hormona para liberar tireotropma (TRH, por sus siglas en inglés) , moduladores de la proteína desacopladora 2 o 3 (UCP 2 o 3, por sus siglas en inglés), agonistas de leptma, agonistas de dopamma (DA) (bromocriptma, oprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores del PPAR, moduladores del RXR, agonistas de TR ß, agentes adrenérgicos estimuladores del CNS, inhibidores de la proteína relacionada con el gen Agouti (AGRP, por sus siglas en inglés), antagonistas de histamina H3 tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/42023, WO 00/63208 y WO 00/64884, los cuales se incorporan en este documento a manera de referencia, exendm-4, agonistas de GLP-1, factor neurotrofico ciliar y oxintomodulma . Los agentes anti-obesidad adicionales son bupropion (antidepresivo) , topiramato (anticonvulsivo) , ecopipam (antagonista de dopamina D1/D5) y naltrexona (antagonista de opioides) . En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-obesidad es leptina. En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-obesidad es un inhibidor de la reabsorción de serotonma y norepinefriña, por ejemplo sibutramina. En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-obesidad es un inhibidor de„ lipasa, por ejemplo orlistat . En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-obesidad es un agente adrenérgico estimulador del CNS, por ejemplo, dexanfetamina, anfetamina, fentermina, mazmdol-fendimetrazma, dietilpropion, fenfluramina o dexfenfluramina . En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes anti-hipertensivos . Los ejemplos de agentes anti-hipertensivos son ß-bloqueadores, tales como alprenolol, atenolol, timolol, pmdolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de enzimas para convertir angiotensma (ACE, por sus siglas en inglés) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosmopril, lismopril, qumapril y ramipril, bloqueadores de canales de calcio tales como nifedipma, felodipma, nicardipma, ísradipma, nimodipma, diltiazem y verapamil y a-bloqueadores tales como doxazosma, urapidil, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina, derivados de insulina o análogos de insulina. En otra modalidad de la presente invención, la insulina es un derivado de insulina seleccionado del grupo que consiste de insulina humana B29-Nb-m?r?sto?l-des (B30 ) , insulina humana B29-Nf-palm?to?l-des (B30 ) , insulina humana B29-Ne-miristoil, insulina humana B29-Nb-pamitoil, insulina humana B28-Ne-miristoil LysB28ProB29, insulina humana B28-Ne-palmitoil LysB28ProB29, insulina humana B30-Ne-miristoil-ThrB29LysB30, insulina humana B30-Ne-palmitoil-ThrB29LysB3°, insulina humana B29-Nr'- (N-palmitoil-?-glutamil ) -des (B30) , insulina humana B29-Ne- (N-litocolil-?-glutamil) -des (B30 ) , insulina humana B29-Ne- (?-carboxiheptadecanoil) -des (B30 ) e insulina humana B29-Ne- (?-carboxiheptadecanoil) . En otra modalidad de la presente invención, el derivado de insulina es insulina humana B29-Ne-miristoil-des (B30) . En otra modalidad de la presente invención, la insulina es una insulina estabilizada con ácido. La insulina estabilizada con ácido se puede seleccionar de análogos de insulina humana que tienen una de las siguientes sustituciones de residuos de aminoácidos: • A21G • A21G, B28K, B29P • A21G, B28D • A21G, B28E • A21G, B3K, B29E • A21G, desB27 • A21G, B9E • A21G, B9D • insulina A21G, B10E.

En otra modalidad de la presente invención, la insulina es un análogo de insulina. El análogo de insulina se puede seleccionar del grupo que consiste de: un análogo en donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; insulina humana des (B28-B30 ) ; des (B27) o des (B30) . En otra modalidad, el análogo es un análogo de insulina humana en donde la posición B28 es Asp o Lys y la posición B29 es Lys o Pro. En otra modalidad, el análogo es la insulina humana des (B30) . En otra modalidad, el análogo de insulina es un análogo de insulina humana en donde la posición B28 es Asp. En otra modalidad, el análogo es un análogo en donde la posición B3 es Lys y la posición B29 es Glu o Asp. En otra modalidad, el derivado de GLP-1 a emplearse en combinación con un compuesto de la presente invención se refiere a GLP-l(l-37), exendin-4 ( 1-39) , fragmentos insulinotrópicos de los mismos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos. Los fragmentos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) son péptidos insulinotrópicos para los cuales la secuencia completa se puede encontrar en la secuencia de GLP-l(l-37) y donde al menos un aminoácido terminal ha sido suprimido. Los ejemplos de fragmentos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) son GLP-l(7-37) en donde los residuos de aminoácidos en las posiciones 1-6 de GLP-l(l-37) han sido suprimidos y GLP-l(7-36) donde los residuos de aminoácidos en las posiciones 1-6 y 37 de GLP-l(l-37) han sido suprimidos. Los ejemplos de fragmentos msulinotrópicos de exendm-4 ( 1-39) son exend?n-4 ( 1-38 ) y exend?n-4 (1-31) . La propiedad insulinotrópica de un compuesto puede determinarse por medio de ensayos ín vivo o m vitro bien conocidos en el campo. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar a un animal y supervisar la concentración de insulina a través del tiempo. Los análogos msulinotropicos de GLP-l(l-37) y exend?n-4 ( 1-39) se refieren a las moléculas respectivas en donde uno o mas de los residuos de aminoácidos han sido intercambiados por otros residuos de aminoácidos y/o de los cuales uno o más residuos de aminoácidos han sido suprimidos y/o de los cuales uno o más residuos de aminoácidos han sido agregados con la condición que el análogo sea insulinotrópico o sea un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Los ejemplos de análogos msulinotropicos de GLP-l(l-37) son por ejemplo Met8-GLP-1 (7-37 ) en donde la alanina en la posición 8 ha sido reemplazada por metiomna y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 6 han sido suprimidos y Arg34-GLP-1 ( 7-37 ) en donde la valina en la posición 34 ha sido reemplazada por arginina y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 6 han sido suprimidos. Un ejemplo de un análogo insulinotrópico de exendin-4 ( 1-39) es Ser2Asp3-exendin-4 ( 1-39) en donde los residuos de aminoácidos en las posiciones 2 y 3 han sido reemplazados por serina y ácido aspártico, respectivamente (este análogo particular también es conocido en el campo como exendin-3). Los derivados insulinotrópicos de GLP-l(l-37), exendin-4 ( 1-39) y análogos de los mismos son lo que la persona experta en el campo considera que son los derivados de estos péptidos, es decir, que tienen al menos un sustituyente el cual no está presente en la molécula de péptido precursora con la condición que el derivado sea insulinotrópico o sea un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Los ejemplos de sustituyentes son amidas, carbohidratos, grupos alquilo y sustituyentes lipófilos. Los ejemplos de derivados insulinotrópicos de GLP-l(l-37), exendin-4 ( 1-39) y análogos de los mismos son GLP-l(7-36)-amida, Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Nr'-hexadecanoil ))) -GLP-1 ( 7-37 ) y Tyr31-exendin-4 ( 1-31 ) -amida . Los ejemplos adicionales de GLP-1(1-37), exendin-4 ( 1-39) , fragmentos insulinotrópicos de los mismos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos se describen en los documentos WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 y WO 00/09666. En otra modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformma; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformma; insulina, metformma y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatma; etcétera. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más de otras sustancias activas se considera que está dentro del alcance de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende por ejemplo un compuesto de la invención en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como glibupda; un compuesto de la invención en combinación con una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina: acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformma y troglitazona : insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformma y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etcétera.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis ya sea individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como también cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales, tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por medio de cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , la ruta oral es la más preferida. La ruta preferida dependerá de la condición general y la edad del sujeto a tratarse, el carácter de la condición a tratarse y el ingrediente activo seleccionado. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas duras o suaves, tabletas, trociscos, grageas, pildoras, pastillas rombóticas, polvos y granulos. Donde sea apropiado, éstas se pueden preparar con revestimientos tales como revestimientos entéricos o se pueden formular para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo tal como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con los métodos bien conocidos en el campo. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables, estériles tanto acuosas como no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones asi como también polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. También se contempla que las formulaciones inyectables de depósito se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, ungüentos, cremas, geles, productos inhalables, parches dérmicos, implantes, etcétera. Una dosificación oral típica está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrada en una o más dosificaciones tal como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, sexo, edad, peso y condición general del sujeto que es tratado, el carácter y la gravedad de la condición que es tratada y cualquier enfermedad concomitante que sea tratada y otros factores evidentes para aquellas personas expertas en el campo. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Una forma de dosificación unitaria típica para la administración oral en una o más ocasiones al día, tal como de 1 a 3 veces al día, puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg . Para las rutas parenterales tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, las dosis típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos son una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre y una sal de adición de base de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. El término "sal (es) farmacéuticamente aceptable ( s) " se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención las cuales se preparan generalmente al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o al hacer reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene una base libre, estas sales se preparan de manera convencional por medio del tratamiento de una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene un ácido libre, estas sales se preparan de manera convencional por medio del tratamiento de una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como un ion de sodio o amonio. Otras sales las cuales no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención y éstas forman un aspecto adicional de la presente invención. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídpco, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tpcloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malonico, mandélico, oxálico, pícpco, pirúvico, salicílico, succinico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetilen-salicílico, etanodisulfónico, gluconico, citraconico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-ammobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos de sales de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se listan en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamomo, dimetilamonio, trimetilamomo, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamomo, butilamonio, tetrametilamonio y similares. Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos novedosos de la formula (1) en una solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de ajonjolí o cacahuate. Estas soluciones acuosas deben ser amortiguadas de manera adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e mtraperitoneal . Los medios acuosos estériles que se emplean son todos fácilmente disponibles por medio de técnicas estándar conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o materiales de relleno sólidos inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres alquílicos inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el campo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de los compuestos novedosos de la presente invención y los portadores farmacéuticamente aceptables luego se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación que son adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en el campo de la farmacia. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y la cual puede incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones oralmente disponibles pueden estar en la forma de polvo o granulos, una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite. Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo almidón de maíz o ácido alginico; agentes de enlace, por ejemplo almidón, gelatina o goma acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden ser revestidas por medio de técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por consiguiente una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir por medio de técnicas descritas en las Patentes Norteamer canas Nos. 4,356,108; 4,166,452 y 4,265,874, incorporadas en este documento a manera de referencia, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en una mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humedecimiento pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o mas agentes sabopzantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones se pueden conservar por medio de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables que son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua proporcionan el compuesto activo en una mezcla con un agente de dispersión o humedecimiento, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humedecimiento y los agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo semilla de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con los métodos conocidos utilizando los agentes de dispersión o humedecimiento y agentes de suspensión adecuados descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanod?ol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, solución de Ringer y solución isotonica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convenientemente como solvente o medio de suspensión. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando utilizando mono- o digliceridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de formulaciones inyectables. Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es solido a temperatura ambiente pero es liquido a la temperatura rectal y se fundirá de esta manera en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen por ejemplo manteca de cacao y polietilenglicoles . Para el uso tópico, se contemplan las cremas, ungüentos, geles, soluciones de suspensiones, etcétera que contienen los compuestos de la presente invención. Para el propósito de esta aplicación, las aplicaciones tópicas deben incluir enjuagues bucales y colutorios. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unílaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, esteaplamma o fosfatidilcolmas. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Estos solvatos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. De esta manera, en una modalidad adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal, solvato o profarmaco farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser en forma de tableta, se puede colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelotillas o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla rombótica. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero será usualmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida, acuosa o no acuosa. Una tableta típica que se puede preparar por medio de técnicas convencionales para la formación de tabletas puede contener: • Núcleo : • Compuesto activo (como compuesto libre 5.0 mg o sal del mismo) • Lactosa Ph . Eur. 67.8 mg • Celulosa microcristalina (Avicel) 31.4 mg • Amberlite IR88MR* 1.0 mg • Estearato de magnesio Ph . Eur. c.s. • Revestimiento : • Hidroxipropilmetilcelulosa aprox. 9 mg • Mywacett 9-40 T** aprox. 0.9 mg • Polacplina Potásica NF, desintegrante de tabletas, Rohm and Haas. • ** Monoglicérido acilado que se utiliza como plastificante para el revestimiento de película. Si se desea, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto de acuerdo con la presente invención en combinación con sustancias activas adicionales tales como aquellas descritas anteriormente.

DEFINICIONES Como se utiliza en este documento, "sustituido" significa que uno o mas átomos de hidrógeno son reemplazados por el sustituyente designado. Se propone que solo los compuestos farmacéuticamente estables sean cubiertos. La presente invención incluye todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos . Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo numero atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deutepo. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Como se utiliza en este documento, "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen el numero designado de átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo y etilo . Como se utiliza en este documento, "perfluoro-alquilo" significa un grupo alquilo como se definiera anteriormente en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo son reemplazados por fluoro. Los grupos perfluoro-alquilo preferidos incluyen, pero no están limitados a, trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo . Como se utiliza en este documento, "alcoxi" significa un grupo alquilo inferior como se definiera anteriormente unido por vía de un átomo de oxígeno al resto de la molécula e incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen el número designado de átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, í-propoxi, n-butoxi, í-butoxi, s-butoxi y t-butoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. Como se utiliza en este documento, "alcoxi-alquilo" significa un grupo alquilo unido por vía de un átomo de oxigeno a otro grupo alquilo, el cual es enlazado al resto de la molécula.

Como se utiliza en este documento, "cicloalquilo" significa un anillo que tiene el número de átomos de carbono designados y que tiene nicamente enlaces individuales entre los átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Un grupo cicloalquilo preferido es ciclopentilo . Como se utiliza en este documento, "arilo" significa un hidrocarburo aromático mononuclear o polinuclear tal como fenilo, bifemlo, mdeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo, 2-naft?lo) , antraceno ( 1-antracen?lo, 2-antracen?lo, 3-antracen?lo) y fenantrilo, dependiendo del número de átomos de carbono designados. El anillo heteroaromático A es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que tiene el átomo de nitrógeno mostrado y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno o azufre y esta conectado por vía de un átomo de carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado. Si está presente el azufre, entonces puede ser mono- o di-oxidado. Si está presente un segundo átomo de nitrógeno, entonces puede ser N, NH o N sustituido. Los anillos heteroaromáticos incluyen, pero no están limitados a, pirazmilo, pirimidmilo, pipdazinilo, triazmilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, ímidazolilo y pirazolilo. El átomo de carbono del anillo del anillo heteroaromático el cual se conecta por vía de la unión de amida para formar el compuesto de la fórmula I no puede contener ningún sustituyente . Los anillos heteroaromáticos de cinco miembros preferidos contienen 2 o 3 heteroátomos con tiazolilo, ímidazolilo, oxazolilo y tiadiazolilo siendo especialmente preferidos. Los anillos heteroaromáticos de seis miembros preferidos incluyen, por ejemplo, pipdinilo, pirimidmilo, pirazmilo, pipdazmilo y triazmilo. Como se utiliza en este documento, "heterociclo" significa un anillo mono-, bi- o tpcíclico que consiste de átomos de carbono y desde un heteroátomo al número máximo designado, en donde el heteroátomo se selecciona de oxigeno, nitrógeno y azufre. Si está presente el azufre, entonces puede ser S, S (O) o S(0)2- Si está presente el nitrógeno, entonces puede ser N, NH, N sustituido o N-oxido. El heterociclo es un anillo no aromático, pero puede contener enlaces dobles del anillo. Si el heterociclo es monocíclico, entonces pueden estar presentes de 0 a 2 enlaces dobles del anillo. Si el heterociclo es biciclico, entonces pueden estar presentes de 0 a 4 enlaces dobles del anillo. Si el anillo del heterociclo es tpcíclico, entonces pueden estar presentes de 0 a 6 enlaces dobles del anillo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidma, piperidma, piperazma, homopiperazma y morfolma . Como se utiliza en este documento, "heteroarilo" significa un anillo aromático mono-, bi- o triciclico que consiste en átomos de carbono y desde un heteroátomo al número máximo designado, en donde el heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre. Si está presente el azufre, entonces puede ser S, S(0) o S(0)2. Si esta presente el hidrógeno, entonces puede ser N, NH, N sustituido o N-oxido. Si el heteroarilo es biciclico, entonces uno o ambos anillos pueden tener un (unos) heteroátomo (s ) presente (s). Si el heteroaplo es tpcíclico, entonces uno, dos o los tres anillos pueden tener un (unos) heteroátomo ( s) presente (s). Si el heteroarilo es bicíclico, entonces uno o ambos anillos pueden ser aromáticos. Si el heteroaplo es triciclico, entonces uno, dos o tres de los dos anillos pueden ser aromáticos. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen, pero no están limitados a tiofeno (2-t?en?lo, 3-t?en?lo) , furilo (2-fuplo, 3-fur?lo) , mdolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxatria-zolilo, tiatpazolilo, quinazolin, fluorenilo, xantenilo, ísomdanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo ( 1-p?rrol?lo, 2-p?rrol?lo, 3-p?rrol?lo) , pirazolilo ( 1-p?razol?lo, 3-p?razol?lo, 4-p?razol?lo, 5-pirazolilo) , ímidazolilo ( 1-?m?dazol?lo, 2-?m?dazol?lo, 4-ímidazolilo, 5-?m?dazol?lo) , tpazolilo ( 1, 2 , 3-tpazol-l-?lo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , isooxazolilo (isooxazo-3-ilo, isooxazo-4-ilo, isooxaz-5-ilo) , isotiazolilo (isotiazo-3-ilo, isotiazo-4-ilo, isotiaz-5-ilo) , tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo) , quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo) , benzo [b] furanilo (2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo, 4-benzo [b] furanilo, 5-benzo [b] furanilo, 6-benzo [b] furanilo, 7-benzo [b] furanilo) , 2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo (2- (2, 3-dihidro-benzo [b] -furanilo) , 3- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 4- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 5- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 6- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 7-(2,3-dihidro-benzo [b] furanilo) ) , benzo [b] tiofenilo (benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen- 4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo) , 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo (2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-3-ilo, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-4-ilo, 2,3-dihidro- benzo [b] tiofen-5-ilo, 2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-7-ilo) , indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo) , indazol ( 1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo) , bencimidazolilo ( 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (2-benzoxazolilo, 3-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo) , benzotiazolilo 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo) , carbazolilo 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , 5H-dibenz [b, f] azepina (5H-dibenz [b, f] azepin-1-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-3-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-4-ilo, 5H-dibenz [b, f ] azepin-5-ilo) , 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f ] azepina (10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f]azepin-l-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-4-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-ilo) , benzo [ 1, 3] dioxol (2-benzo [1, 3] dioxol, 4-benzo [ 1, 3] dioxol, 5-benzo [ 1, 3] dioxol, 6-benzo [1, 3] dioxol, 7-benzo [ 1, 3] dioxol) , purinilo y tetrazolilo ( 5-tetrazolilo, N-tetrazolilo) . Como se utiliza en este documento, se propone que una "cantidad terapéuticamente efectiva" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra sola o en combinación para activar la glucocinasa . Como se utiliza en este documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano e incluyen: (a) impedir que ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando este mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado que lo tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, por ejemplo, deteniendo o disminuyendo la velocidad de su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, por ejemplo, causando la regresión del estado de enfermedad mismo o algún síntoma del estado de enfermedad.

UTILIDAD Ensayo de Actividad de Glucocinasa (I) La actividad de glucocinasa se somete a ensayo espectrométricamente acoplada a la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa para determinar la activación por compuestos de la glucocinasa. El ensayo final contiene Hepes 50 mM, pH 7.1, KCl 50 mM, MgCl2 50 mM, ditiotreitol 2 mM, NADP 0.6 mM, ATP 1 mM, G-6-P deshidrogenasa 0.195 µM (de Roche, 127 671), y glucocinasa humana recombinante 15 nM. La glucocinasa es glucocinasa de hígado humano truncada N-terminalmente con una etiqueta de His N-terminal ((H?s)8- VEQILA Q466) y es expresada en E. coli como una proteína soluble con actividad enzimática comparable con la GK extraída del hígado. La purificación de esta glucocinasa humana etiquetada con His (hGK) se realizó como sigue: La pelotilla de células de 50 mL de cultivo de E. coll se resuspendio en 5 mL del amortiguador de extracción A (HEPES 25 mM, pH 8.0, MgCl 1 mM, NaCl 150 mM, mercaptoetanol 2 mM) con la adición de 0.25 mg/mL de lisozíma y 50 µg/mL de azida de sodio. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 5 mL del amortiguador de extracción B (NaCl 1.5 M, CaCl2 100 mM, MgCl2 100 mM, 0.02 mg/mL de DNasa 1, tableta inhibidora de proteasa (Complete 16974984R) : 1 tableta por 20 mL de amortiguador). El extracto entonces se centrifugó a 15,000 g durante 30 minutos. El sobrenadante resultante se cargó en una Columna de Cromatografía de Afinidad de Quelatos Metálicos 1 mL (MCAC, por sus siglas en inglés) cargada con Ni21'. La columna se lavó con 2 volúmenes del amortiguador A que contenía ímidazol 20 mM y la hGK etiquetada con his enlazada se eluyó subsecuentemente utilizando un gradiente de 20 minutos de ímidazol de 20 a 500 mM en el amortiguador A. Las fracciones se examinaron utilizando la electroforesis en gel de SDS y las fracciones que contenían la hGK (MW: 52 KDa) se acumularon. Finalmente, se utilizó un paso de filtración en gel para el pulido final y el intercambio de amortiguador. Las fracciones que contenían hGK se cargaron en una columna de filtración en gel Superdex 75MR (16/60) y se eluyeron con el amortiguador B (HEPES 25 mM, pH 8.0, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM, Ditiotreitol 1 mM) . La hGK purificada se examinó por medio de la electroforesis en gel de SDS y la espectrometría de masas MALDI y finalmente se agregó glicerol al 20% antes del congelamiento. La producción de 50 mL de cultivo de E. coli fue en general de aproximadamente 2 a 3 mg de hGK con una pureza >90%. El compuesto a ser sometido a prueba se agregó en el pocilio en una concentración final de DMSO al 2.5% en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración deseada de compuesto, por ejemplo 1, 5, 10, 25 o 50 µM. La reacción inició después de que se agregó glucosa a una concentración final de 2 , 5, 10 o 15 mM. El ensayo utilizó una placa UV de 96 pocilios y el volumen de ensayo final utilizado fue 200 µl/pocillo. La placa se incubó a 25°C durante 5 minutos y la cinética se midió a 340 nm en SpectraMaxMR cada 30 segundos durante 5 minutos. Los resultados para cada compuesto se expresaron como el número de veces de activación de la actividad de glucocinasa en comparación con la activación de la enzima glucocinasa en un ensayo sin compuesto después de haber sido sustraído de un "modelo", el cual no contenía la enzima glucocinasa ni el compuesto. Los compuestos en cada uno de los ejemplos exhibieron una activación de la glucocinasa en este ensayo. Un compuesto, el cual en una concentración de o inferior a 30 µM proporciona una actividad de glucocinasa 1.5 veces mas alta que el resultado del ensayo sin compuesto, se consideró que era un activador de glucocinasa. La sensibilidad a la glucosa de los compuestos se midió en una concentración de compuesto de 10 µM y en concentraciones de glucosa de 5 y 15 mM.

Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) Determinación de la deposición de glicógeno en hepatocitos de rata aislados: Los hepatocitos se aislaron de ratas alimentadas ad libi tum por una técnica de perfusión de dos pasos. La viabilidad de las células sometida a ensayo por medio de la exclusión de azul de tripan, fue consistentemente mayor que 80%. Las células se colocaron en placas de 96 pocilios revestidas con colágeno en medio básico (Medio 199 (glucosa 5.5 mM) complementado con dexametazona 0.1 µM, 100 unidades/mL de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina, L-glutamina 2 mM e insulina 1 nM con FCS al 4% a una densidad celular de 30,000 células/pocilio. El medio se reemplazo por medio básico 1 hora después de la colocación en placas inicial a fm de retirar las células muertas. El medio se cambió después de 24 horas al medio básico complementado con glucosa 9.5 mM e insulina 10 nM para inducir la síntesis de glicógeno y los experimentos se realizaron al siguiente día. Los hepatocitos se lavaron dos veces con el amortiguador A precalentado (37°C) (NaCl 117.6 mM, KCl 5.4 mM, Mg2SO„ 0.82 mM, KH2P04 1.5 mM, HEPES 20 mM, NaHC03 9 mM, HSA 0.1% p/v y CaCl2 2.25 mM, pH 7.4 a 37°C) y se incubaron en 100 µL del amortiguador A que contenía glucosa 15 mM y concentraciones crecientes del compuesto de prueba, tal como por ejemplo 1, 5, 10, 25, 50 o 100 µM, durante 180 minutos. El contenido de glicógeno se midió utilizando procedimientos estándar (Agius, L. y colaboradores, Biochem J. 266, 91-102 (1990)). Un compuesto, el cual cuando se utilizó en este ensayo proporciono un incremento significativo en el contenido de glicógeno en comparación con el resultado del ensayo sin compuesto, se consideró que tenía actividad en este ensayo.

Ensayo de Actividad de Glucocmasa (III) Estimulación de la secreción de insulina por los activadores de glucocinasa en células INS-1E La línea de células ß sensibles a la glucosa INS-1E se cultivo como se describiera por Asfari M y colaboradores, Endocnnology, 130 , 167-178 (1992). Las células entonces se sembraron en placas de cultivo de células de 96 pocilios y se desarrollaron a una densidad de aproximadamente 5 x 104 por pocilio. La estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa se sometió a prueba por medio de la incubación durante 2 horas en el amortiguador de Hepes de Krebs-Ringer en concentraciones de glucosa de 2.5 a 15 mM con o sin la adición de compuestos activadores de glucocinasa en concentraciones de por ejemplo 1, 5, 10, 25, 50 o 100 µM y los sobrenadantes se recolectaron para las mediciones de las concentraciones de insulina por medio de un ensayo ELISA (n= 4) . Un compuesto, el cual cuando se utilizó en este ensayo proporcionó un incremento significativo en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa en comparación con el resultado del ensayo sin un compuesto, se consideró gue tenía actividad en este ensayo.

SÍNTESIS La presente invención también proporciona un método para la síntesis de los compuestos útiles como productos intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) junto con los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los ejemplos. Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Por ejemplo, el documento US2004/001 968 , los contenidos del cual son incorporados en este documento a manera de referencia, proporciona métodos de síntesis útiles. Esta invención será mejor entendida a partir de los siguientes ejemplos, los cuales tienen el propósito de ilustración y no tienen la intención de limitar la invención definida en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

EJEMPLOS Se utiliza la siguiente instrumentación: • Bomba Binaria Agilent serie 1100 G1312A • compartimiento de Columna Agílent serie 1100 • Detector de red de diodos Agilent serie 1100 G1315A DAD • MSD Agilent serie 1100 • Detector de la Dispersión de Luz Evaporativo Sedere 75MR • El instrumento es controlado por el equipo lógico HP Chemstation. • La bomba de CLAR se conecta a dos depósitos de eluyente que contenían: • A: • TFA al 0.05% en agua • B: • TFA al 0.05% en acetonitrilo El análisis se realiza a 40°C por medio de la inyección de un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 µl) sobre la columna la cual es eluida con un gradiente de acetonitrilo. Las condiciones de CLAR, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas utilizados se proporcionan en la siguiente tabla Columna • Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5 µm Gradiente • acetonitrilo de 5% a 100% lineal durante 7.5 minutos • a 1.5 mL/minuto • Detección • 210 nm (salida análoga de DAD) • ELS (salida análoga de ELS) • EM • API-ES modo de ionización • Paso de exploración 100-1000 amu 0.1 amu Lista de abreviaciones • TFA - Acido trifluoroacético • DIPEA - Diisopropiletilamina • DIC - 1, 3-Diisopropil-carbodiimida • DCC - 1, 3-Diciclohexil-carbodiimida • HOBt - W-Hidroxibenzotriazol • DCM - Diclorometano • DMF - N, N-Dimet i l formamida • TEA - Trietilamina • THF - Tetrahidrofurano Ejemplo 1 Ester etilico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il}-acético (Compuesto 1) Yodometilciclopentano: El cloruro de metanosulfonilo (13.8 mL, 178 mmol) se agregó gota a gota y a 0°C a una solución de ciclopentanometanol (16.2 g, 162 mmol) en piridma anhidra (35 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 5 horas, se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (3 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL) , se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron m va cuo . El resido se disolvió en acetona anhidra (20 mL) y se agregó una solución de yoduro de sodio (24 g, 162 mmol) en acetona (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El producto precipitado formado se filtró y el producto filtrado se evaporó m vacuo . El residuo se destilo y la fracción que hervía a 71-75°C (110 Torr) se recolecto para proporcionar el yodometilciclopentano . Rendimiento: 13.8 g (41%). RMN-1!. (CDC13, d ppm): 3.21 (d, J=6.9 Hz, 2H) ; 2.18 (hept, J=7.5 Hz, ÍH) ; 1.95-1.45 (m, 6 H) ; 1.35-1.11 (m, 2H) . 4- (Metanosulfonil) fenil-acetato de metilo: Una solución del ácido 4- (metanosulfonil) fenil-acético (21.8 g, 101 mmol), metanol (250 mL) y ácido sulfúrico concentrado (1 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se evaporó a sequedad in va cuo . El residuo se absorbió en bicarbonato de sodio acuoso al 10% (200 mL) y acetato de etilo (200 mL) . La fase acuosa aislada se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 200 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) , se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad in va cuo para proporcionar el 4- (metanosulfonil) fenil-acetato de metilo. Rendimiento: 24.0 g (100%). RMN-1!! (CDC13, d ppm): 7.91 (d, 2H) ; 7.50 (d, 2H) ; 3.74 (s, 2H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.05 (s, 3H) . 3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) propionato de metilo: La diisopropilamina (8.9 mL, 63 mmol) y la 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 mL) en tetrahidrofurano seco (60 mL) se enfriaron a -78°C. Se agregó lentamente una solución 1.6 M de butil-litio en hexano (39 mL, 63 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 horas. Se agregó lentamente una solución de 4- (metanosulfonil ) fenil-acetato de metilo (13.69 g, 60 mmol) y 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( ÍH) -pirimidinona (18 mL) en tetrahidrofurano seco (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0.5 horas y se agregó lentamente una solución de yodometilciclopentano (13.8 g, 66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . La mezcla entonces se agitó a -78°C durante 0.5 horas y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente donde permaneció durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (30 mL) y se concentró subsecuentemente in vacuo para retirar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó con salmuera (2 x 100 mL) , se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró in va cuo . La cromatografía en columna del residuo (Gel de sílice, hexano/acetato de etilo (75:25)) proporcionó el 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) -propionato de metilo como un aceite. Rendimiento: 12.24 g (65%). RMN-XH (CDC13, d ppm): 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H) ; 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H); 3.72 (t, J=7.8 Hz, ÍH) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.07 (s, 3H) ; 2.21-2.05 (m, ÍH) ; 1.95-1.70 (m, 8H) ; 0.95-1.25 (m, 2H) . Acido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonilfenil ) -propiónico: Una mezcla del ácido 3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonilfenil ) propiónico de metilo (2.8 g, 9.0 mmol), hidróxido de sodio 1 N (19 mL) y metanol (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in va cuo para retirar el metanol y se agregó lentamente HCl 2 N (9 mL) a 0°C para proporcionar cristales color blanco del ácido 3-ciclopentil-2- (4- metanosulfomlfeml) propiónico . Rendimiento: 2.3 g (87%). p.f.: 160-161°C. RMN-XH (CDC13, d ppm): 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2 H) ; 7.54 (d, J=8.2 Hz, 2H) ; 3.72 (t, J=7.8 Hz, ÍH) ; 3.05 (s, 3H) ; 2.15-2.08 (m, ÍH) ; 1.9-1.45 (m, 8H) ; 1.05-1.20 (m, 2H) . A una solución del ácido 3-c?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonilfenil ) propiónico (200 mg, 0.67 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno seco (5 mL) y DMF seco (1 mL) se agregó HOBT (20 mg) y DCC (155 mg, 0.75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución del éster etílico del ácido (2-ammo-5-met?lt?azol-4-?l ) -acético (220 mg, 0.78 mmol) y DIPEA (135 µl, 102 mg, 0.79 mmol) en DMF seco (1 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la agitación continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó m vacuo y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (heptano : acetato de etilo (7:3)) para proporcionar el éster etílico del ácido { 2- [3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilammo] -5-met?l-t?azol-4-?l } -acético . Rendimiento: 120 mg (37%). RMN-XH (CDC13) : d 8.86 (s amplio, ÍH) , 7.91 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H), 4.14 (q, 2H) , 3.66 (t, ÍH) , 3.57 (s, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.25-2.18 (m, ÍH) , 1.93-1.86 (m, ÍH) , 1.81-1.43 (m, 7H), 1.24 (t, 3H) , 1.16-1.06 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 480 (M+l); Rt = 4.09 minutos.

Ejemplo 2 3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 2) N- [5- (4-Metilpiperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il ] -acetamida: A una solución del cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo (3 g, 11.8 mmol) en DCM (50 mL) y TEA (3.2 mL, 23.6 mmol) se agregó lentamente N-metilpiperazina (1.2 g, 12.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (50 mL) y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 75 mL) . La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar 2.6 g de cristales impuros color amarillo. La purificación sobre una columna de gel de silice (Eluyente: DCM:MeOH (9:1)) proporcionó la N- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il] -acetamida como cristales color amarillo claro de N- [5- ( 4-metilpiperazin-l-sulfonil ) -tiazol-2-il] -acetamida. Rendimiento: 1.52 g (41%). RMN-XH (CDC13) : d 3.20 (m, 4H) ; 2.55 (m, 7H) ; 2.32 (s, 3H) ; 2.29 (s, 3H) . 4-Metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina: Una solución de la N- [5- (4-metilpiperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il] -acetamida (1 g, 3.1 mmol) en metanol (5 mL) y ácido clorhídrico 6 N (5 mL) se calentó en un horno de microondas (4 x 5 minutos a 80°C) . La mezcla de reacción se evaporó parcialmente para retirar la mayor parte del metanol y el residuo se lavó con DCM (10 mL) . La fase acuosa se aisló y el pH se ajustó a 8-9. La extracción con DCM (3 x 25 mL) , secando sobre sulfato de magnesio anhidro, y la evaporación in va cuo proporcionaron cristales color blanco de la 4-metil-5- ( 4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-ilamina . Rendimiento: 0.53 g (61%). RMN-1!! (CDC13) : d 5.46 (m, 2H) ; 3.18 (m, 4H) ; 2.51 (m, 4H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.31 (s, 3H) . La 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida se preparó a partir del ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) -propiónico y la 4-metil-5- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-ilamina como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-XH (CDCI3) : d 13.03 (s amplio, ÍH) , 7.91 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) , 4.05 (t, ÍH) , 3.20 (s, 3H) , 2.99 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H), 2.39 (m, 4H) , 2.16 (m, 4H) , 1.84-1.77 (m, ÍH) , 1.75-1.39 (m, 7H) , 1.19-1.07 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 555 (M+l); Rt = 3.08 minutos.

Ejemplo 3 3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (4-metil-piperaz?n-1-il) -txazol-2-il] -propionamida (Compuesto 3) 2-Ammo-5- ( 4-met?lp?perazm-l-?l) -tlazol : A una solución del 2-ammo-5-bromot?azol, HBr (500 mg, 1.9 mmol) en DMF (6 mL) se agregaron carbonato de potasio anhidro (1.0 g, 7.3 mmol) y N-metilpiperazma (215 µL, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtro y se evaporo a sequedad m va cuo . La agitación del residuo con acetato de etilo (3 mL) proporciono cristales color beige del 2-am?no-5- (4-met?lp?peraz?n-l-?l) -tiazol. Rendimiento: 290 mg (76%). RMN-1!! (CD3OD) : d 6.34 (s, 1H) , 2.94 (t, 4H) , 2.56 (t, 4H) , 2.32 (s, 3H). La 3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- ( 4-met?l-p?perazm-l-?l) -t?azol-2-?l] -propionamida se preparo a partir del acido 3-c?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonilfenil) propionico y el 2-ammo-5- (4-met?lp?perazm-1-?l) tlazol como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-1!! (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H), 6.80 (s, ÍH) , 3.95 (t, ÍH) , 3.57 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.22-2.15 (m, ÍH) , 1.88-1.43 (m, 8H), 1.21-1.11 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= A l l (M+l).

Ejemplo 4 Ester etilico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético (Compuesto 4) Ester etílico del ácido (2-am?not?azol-5-ílsulfanil) -acético : Una mezcla del 2-ammo-5-bromot?azol, HBr (7.26 g, 27.9 mmol), tioglicolato de etilo (10 g, 83.8 mmol) y carbonato de potasio (7.7 g, 55.9 mmol) en DMF (25 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se agregó agua (150 mL) y acetato de etilo (400 mL) . La fase orgánica se aisló y se lavó con salmuera (3 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo a sequedad m vacuo para proporcionar el éster etílico del ácido (2-ammot?azol-5-ílsulfaml) -acético. Rendimiento: 3.3 g (54%). RMN-1!! (DMSO-d6) : d 7.6 (s, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 4.08 (q, 2H) , 3.45 (s, 2H), 1.17 (t, 3H) . El éster etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético se preparó a partir del ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil ) propiónico y el éster etílico del ácido (2-aminotiazol-5-ilsulfanil) -acético como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-XH (CDC13) : d 11.78 (s amplio, ÍH) , 7.88 (d, 2H), 7.57 (d, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 4.18 (q, 2H) , 3.80 (t, IH; 3.46 2H; 3.05 3H: 2.31-2.23 (m, ÍH) , 1.92-1.85 (m, ÍH) , 1.80-1.40 (m, 7H) , 1.26 (t, 3H) , 1.12 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 497 (M+l) .

Ejemplo 5 Ester etílico del ácido {5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético (Compuesto 5) Ester etílico del ácido (2-amino-5-cloro-tiazol-4-il) -acético: A una solución del éster etílico del ácido (2-aminotiazol-4-il) -acético (2.2 g, 11.8 mmol) en ácido acético (200 mL) se agregó N-clorosuccinimida (1.73 g, 13.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se agitó con acetona para proporcionar cristales del éster etílico del ácido 2-amino-5-cloro-tiazol-4-il) -acético, HCl. Rendimiento: 1.45 g (48%). RMN-XH (DMSO-dg): d 4.08 (q, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 1.17 (t, 3H) . El éster etílico del ácido { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } -acético se preparó a partir del ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) propiónico y el éster etílico del ácido 2-amino-5-cloro-tiazol-4-il) -acético como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-1!! (CDC13) : d 9.28 (s amplio, ÍH) , 7.91 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 3.72 (t, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.24-2.17 (m, ÍH) , 2.01-1.46 (m, 8H) , 1.25 (t, 3H) , 1.16-1.06 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 499 (M+l).

Ejemplo 6 Acido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il} -acético (Compuesto 6) El éster etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonilfenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético (49 mg, 0.1 mmol), dioxano (0.5 mL) e hidróxido de sodio 1 N se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. El pH se ajustó a aproximadamente 3 con ácido clorhídrico 1 N (0.5 mL) , la mezcla de reacción se concentró in va cuo y el producto precipitado se aisló por medio de la filtración. Los cristales color amarillo del compuesto del titulo se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 43 mg (rendimiento: 93%). RMN-1!! (CDC13) : d 7.85 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 3.78 (t, ÍH) , 3.62 (s, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.22-2.15 (m, ÍH) , 1.93-1.86 (m, ÍH) , 1.75-1.49 (m, 7H) , 1.15-1.02 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 451 (M+l).

Ejemplo 7 Acido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético (Compuesto 7) El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el Ejemplo 6. RMN-^? (CDC13) : d 7.90 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H), 7.38 (s, ÍH) , 3.82 (t, ÍH) , 3.47 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.26-2.19 (m, ÍH) , 1.96-1.89 (m, ÍH) , 1.80-1.42 ( , 7H), 1.20-1.07 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 469 (M+l).

Ejemplo 8 Acido {5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-4-il}acético (Compuesto 8) El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el Ejemplo 6. RMN-XH (CDC13) : d 7.87 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H), 3.77 (t, ÍH) , 3.69 (s, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.21- 2.14 (m, ÍH) , 1.95-1.88 (m, ÍH) , 1.77-1.41 (m, 7H) , 1.16-1.03 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 471/473 (3:1 ; M+l).

Ejemplo 9 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-tiocianato- tiazol-2-il) -propionamida (Compuesto 9) (4S, 2' R) -4-bencil-3- [3-ciclopentil-2- (4-metano-sulfonilfenil) propionil] oxazolidin-2-ona: Una solución de la (S) - (-) -4-bencil-2-oxazolidinona (8.70 g, 49 mmol) en THF seco (70 mL) se enfrió a -78°C y luego se trató con una solución 1.6 M de butil-litio en hexanos (29 mL, 47 mmol) . La solución se agitó a -78°C durante 0.5 horas y luego se dejó calentar a 25°C donde se agitó durante 1 hora. Paralelo a esto; una solución del ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) propiónico racémico (11.63 g, 39 mmol) en THF seco (83 mL) se enfrió a 0°C y se agregó TEA (6.7 mL, 47 mmol). Se agregó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (5.9 g, 49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se enfrió a -78°C. La mezcla que contenia la oxazolidinona entonces se agregó a la solución de anhídrido mezclada, fria. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con agua (250 mL) y luego se concentró in vacuo para retirar el THF. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL) , se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron in vacuo. Los diastereoisómeros se separaron por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (gel de silice, hexano/acetato de etilo 75:25) para proporcionar el producto móvil más alto, (4S, 2' R) -4-bencil-3- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonilfe il) propionil] -oxazol?d?n-2-ona. Rendimiento 6.2 g (34%). RMN XH (CDC13) : d 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H) ; 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.24-7.18 (m, 3H) ; 7.02-6.93 (m, 2H) ; 5.17 (t, J=7.5 Hz, ÍH) ; 4.80-4.65 (m, ÍH) ; 4.30-4.05 (m, 2H) ; 3.22-3.05 (m, ÍH) ; 3.08 (s, 3H) ; 2.58 (dd, J=9.4 y 13.6 Hz, ÍH) ; 2.22-2.02 (m, ÍH) ; 1.95-1.35 (m, 8H) ; 1.30-1.00 (m, 2H) . Acido (2R) -3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfon?lfen?l) -propiónico: Una solución acuosa de hidroperóxido de litio se preparó al mezclar una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1.4 g, 33 mmol) en agua (7 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (6.8 mL, 66 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y luego se agrego lentamente a una solución de la (4S, 2'R)-4-benc?l-3- [3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfonil-fenil) propionil] -oxazol?d?n-2-ona (7.15 g, 15.7 mmol) en THF (45 mL) y agua (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas, se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 mL) y se diluyó con agua (300 mL) . La capa acuosa se lavó con éter dietílico (4 x 200 mL) , se acidificó con HCl a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las fases de acetato de etilo se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad in vacuo para proporcionar el ácido 2 (R) -3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfon?lfen?l) -propiomco. Rendimiento: 4.59 g (98%). p.f.: 132-14°C. RMN^H (CDCI3) : d 7.90 (d, 2H) ; 7.54 (d, 2H) ; 3.72 (t, ÍH) ; 3.06 (s, 3H); 2.20-2.03 (m, ÍH) ; 1.95-1.40 (m, 8H) ; 1.30-1.00 (m, 2H) . [a]23= -50.0° (c=0.02 g/100 mL, cloroformo). El compuesto del título se preparó a partir del ácido (2R)-3-c?clopent?l-2- ( -metañosulfonilfenil) propiónico y 2-ammo-5-t?oc?anot?azol como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-XH (CDC13) : d 7.92 (d, 2H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.55 (d, 2H) , 3.77 (t, ÍH) , 3.07 (s, 3H) , 2.29-2.21 (m, ÍH) , 1.98-1.89 (m, ÍH), 1.82-1.69 (m, 2H) , 1.67-1.57 (m, 3H) , 1.53-1.47 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z= 436 (M+l).

Ejemplo 10 (R) -3-Ciclopentil-N- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (Compuesto 10) A una solución de la (R) -3-c?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonilfenil) -N- ( 5-t?oc?anato-t?azol-2-?l) propionamida (200 mg, 0.46 mmol) en metanol (2.5 mL) y DCM (2.5 mL) se agrego ditiotreitol (71 mg, 0.46 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrego 2-cloroet?l-dietilamma (158 mg, 0.92 mmol), carbonato de potasio (235 mg, 0.46 mmol) y yoduro de potasio (10 mg) y la mezcla de reacción se agito durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se agrego agua (5 mL) y DCM (10 mL) y la fase orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró m vacuo y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (isocrática de DMC al 100% a acetato de etilo al 100% con TEA al 1%) para proporcionar cristales incoloros de la (R) -3-c?clopent?l-N- [5- (2-d?et?lam?no-et?lsulfañil) -t?azol-2-?l]-2-(4-metanosulfonil-fenil) -propionamida . Rendimiento: 150 mg (64%). RMN-1!! (CDC13) : d 11.50 (s amplio, ÍH) , 7.86 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H), 7.48 (s, ÍH) , 3.76 (t, ÍH) , 3.04 (s, 3H) , 2.86 (t, 2H) , 2.71 (t, 2H) , 2.54 (q, 4H) , 2.26 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) , 1.79-1.43 (m, 8H) , 1.12 (m, ÍH) , 1.00 (t, 6H) ; CLAR-EM: m/z = 510 (M+l) .

Ejemplo 11 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -propionamida (Compuesto 11) El compuesto del título se preparó a partir de la (R) -3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-t?oc?anato-t?azol-2-?l) -propionamida y yoduro de metilo como se describiera en el Ejemplo 10. RMN^H (CDC13) : d 11.8 (s amplio, ÍH) , 7.86 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.44 (s, ÍH) , 3.79 (t, ÍH) , 3.04 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 1.89 (m, ÍH), 1.81-1.44 (m, 7H) , 1.12 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 425 (M+l) .

Ejemplo 12 3-Ciclopentil-N- (5-dietilcarbamoilmetilsulfanil-tiazol-2-il) -2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (Compuesto 12) A una solución del ácido { 2- [3-c?clopent?l-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilammo] t?azol-5-?lsulfan?l}-acético (33 mg, 70.4 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó la 3-h?drox?-1 , 2 , 3-benzotr?az?n-4- ( 3H) -ona (12 mg, 73.5 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-d?met?lammopro??l ) -3-et?lcarbodnm?da (14 mg, 73 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después de las cuales se agregó dietilamma (10 µL, 96.3 mmol) y DIPEA (12 µL, 70.3 mmol) . La agitación continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se purificó por medio de la CLAR (C18, gradiente de acetonitplo de 25% a 100%) para proporcionar la 3-ciclopentil-N- ( 5-d?et?lcarbamo?lmet?lsulfan?l-t?azol-2-?l ) -2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionamida como un aceite.

Rendimiento: 15 mg (42%). RMN-1!! (CDC13) : d 7.91 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.45 (s, ÍH) , 3.93 (t, ÍH) , 3.63 (s, 3H) , 3.38 (q, 2H) , 3.31 (q, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.28-2.21 (m, ÍH) , 1.97-1.90 (m, ÍH) , 1.75-1.47 (m, 7H) , 1.23-1.11 (m, 8H) ; CLAR-EM: m/z : 525 (M+l) .

Ejemplo 13 Acido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-sulfonil} -acético (Compuesto 13) A una mezcla de montmorilonita KSF (150 mg) , agua (50 µL) , DCM (0.5 mL) y oxona (105 mg) se agregó una solución del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético (32 mg, 68.3 mmol) en DCM (0.7 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y se evaporó a sequedad in vacuo para proporcionar el compuesto del título como cristales color blanco. Rendimiento: 9 mg (25%). RMN-1H (CDCI3) : d 7.83 (m, 3H) , 7.51 (d, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.81 (t, ÍH), 3.00 (s, 3H), 2.14 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH) , 1.69-1.38 (m, 8H) , 1.06 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 501 (M+l).

Ejemplo 14 Ester etílico del ácido (R) -{2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético (Compuesto 14) El compuesto del título se preparó a partir del ácido (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonilfenil) propiónico y éster etílico del ácido (2-amino-tiazol-4-il) -acético como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-1!! (CDC13) : d 11.07 (s amplio, ÍH) , 7.89 (d, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 4.18 (q, 2H) , 3.76 (t, ÍH) , 3.45 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) , 1.81-1.44 (m, 8H) , 1.26 (t, 3H) , 1.12 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 498 (M+l) .

Ejemplo 15 Acido (R) -{2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético (Compuesto 15) El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metañosulfonil-fenil] -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético como se describiera en el Ejemplo 6. RMN-1H (CDC13) : d 7.90 (d, 2H), 7.62 (d, 2H) , 7.34 (s, ÍH) , 3.83 (t, ÍH) , 3.44 (s, 2H), 3.04 (s, 3H) , 2.29-2.17 (m, ÍH) , 1.98-1.90 (m, ÍH), 1.80-1.46 (m, 7H) , 1.20-1.08 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 469 (M+l) .

Ejemplo 16 Ester etílico del ácido (R) -3-{2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil}-propiónico (Compuesto 16) Ester etílico del ácido 3- (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) -propiónico : A una solución del 2-amino-5-bromotiazol (50 g, 192 mmol) en DMF (300 mL) se agregó carbonato de potasio (53 g, 384 mmol) y 3-mercaptopropionato de etilo (25.8 g, 192 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla se dividió entre agua (500 mL) y acetato de etilo (500 mL) y la fase acuosa aislada se extrajo con acetato de etilo (250 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mL) y carbonato acido de sodio acuoso al 10% (250 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a sequedad m vacuo para proporcionar el ester etílico del ácido 3- (2-ammo-t?azol-5-?lsulfañil) -propiónico . Rendimiento: 19.6 g (44%). RMN-XH (CDC13) : d 7.07 (s, ÍH) ; 4.15 (q, 2H) ; 2.88 (t, 2H) ; 2.61 (t, 2H) ; 1.26 (t, 3H) ; CLAR-EM: m/z : 233 (M+l). El ester etílico del ácido (R) -3-{ 2- [3-c?clopent?l- 2- (4-metanosulfon?l-fen?l) -propionilammo] -t?azol-5-ílsulfanil } -propiónico se preparó a partir del ácido (R)-3-c?clopent?l-2- (4-metanosulfon?lfenil) propiónico y el éster etílico del ácido 3- (2-ammo-t?azol-5-?lsulfañil) -propiónico como se describiera en el Ejemplo 1. RMN-1H (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.40 (s, ÍH) , 4.08 (q, 2H) , 3.96 (t, ÍH), 3.09 (S, 3H), 2.92 (t, 2H) , 2.57 (t, 2H) , 2.21 (m, ÍH) , 1.88-1.48 (m, 8H) , 1.22-1.17 (m, 5H) ; CLAR-EM: m/z : 511 (M+l).

Ejemplo 17 (R) -3-C?clopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2-piperaz?n-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 17) El éster terc-butílico del ácido (R) -4- (2- { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acetil) -piperazin-1-carboxílico se preparó a partir del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético y terc-butil-1-piperazincarboxilato como se describiera en el Ejemplo 12. RMN-XH (CDC13) : d 7.87 (d, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.44 (s, ÍH) , 3.87 (t, ÍH) , 3.66 (s, 2H) , 3.61-3.46 (m, 8H) , 3.05 (s, 3H) , 2.24 (m, ÍH) , 1.89 (m, ÍH) , 1.79-1.54 (m, 5H) , 1.48 (m, 11H) , 1.14 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 637 (M+l) , 582 (M+1-C(CH3)3) . El éster terc-butilico del ácido (R) -4- (2- { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acetil) -piperazin-1-carboxilico (50 mg, 78.6 mml) se disolvió en una mezcla de cloroformo (2 L) y TFA (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó a sequedad in va cuo para proporcionar cristales color blanco de la (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2-piperazin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida. RMN-1H (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H) , 7.48 (s, ÍH) , 3.97 (t, ÍH) , 3.81 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 3.29-3.23 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.24-2.16 (m, ÍH) , 1.90-1.75 (m, 3H) , 1.69-1.59 (m, 3H) , 1.50 (m, 2H) , 1.17 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 537 (M+l).

Ejemplo 18 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 18) El compuesto del título se preparó a partir del ácido (R) -{ 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético y morfolina como se describiera en el Ejemplo 12. RMN-XH (CD30D) : d 7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H) , 7.48 (s, ÍH) , 3.96 (t, ÍH) , 3.64 (s, 2H) , 3.63-3.46 (m, 8H) , 3.09 (s, 3H) , 2.25-2.18 (m, ÍH) , 1.88-1.75 (m, 3H) , 1.64 (m, 3H) , 1.50 (m, 2H) , 1.17 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 538 (M+l) .

Ejemplo 19 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N-{5- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il}-propionamida (Compuesto 19) El compuesto del título se preparó a partir del ácido (R) -{2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético y 1-metilpiperazina como se describiera en el Ejemplo 12. RMN-1H (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 4.83-4.15 (m amplio, 2H) , 3.96 (t, ÍH) , 3.72 (s, 2H) , 3.60-3.45 (m amplio, 3H) , 3.12-3.00 (m amplio, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.25-2.17 (m, ÍH) , 1.90-1.75 (m, 3H) , 1.70-1.60 (m, 3H) , 1.51 (m, 2H), 1.18 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 551 (M+l).

Ejemplo 20 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2-piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 20) El compuesto del titulo se preparó a partir del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético y piperidina como se describiera en el Ejemplo 12. RMN-1!! (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.46 (s, ÍH) , 3.96 (t, ÍH) , 3.63 (s, 2H) , 3.48 (t amplio, 2H), 3.43 (t amplio, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.25-2.18 (m, ÍH), 1.88-1.48 (m, 14H) , 1.17 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z: 536 (M+l).

Ejemplo 21 (R) -3-Ciclopentil-N- [5- (2-dimetilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (Compuesto 21) El compuesto del título se preparó a partir de la (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -propionamida y el cloruro de 2- (dimetilamino) etilo como se describiera en el Ejemplo 10. RMN-1!! (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 3.96 (t, ÍH) , 3.29 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.06 (m, 2H) , 2.87 (s, 6H) , 2.26-2.19 (m, ÍH) , 1.89-1.48 (m, 8H) , 1.18 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 482 (M+l) .

Ejemplo 22 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 22) El compuesto del título se preparó a partir de la (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -propionamida y 4- (2-cloroetil)morfolina como se describiera en el Ejemplo 10. RMN-1!! (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H), 7.55 (ÍH), 3.96 (t, ÍH) , 4.00-3.37 (m amplio, 8H) , 3.34 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.09-3.05 (m, 2H) , 2.26-2.29 (m, ÍH) , 1.89-1.47 (m, 8H) , 1.18 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 524 (M+l) .

Ejemplo 23 (R) -3-Ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (Compuesto 23) El compuesto del título se preparó a partir de la (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -propionamida y 4- (2-cloroetil) piperidina como se describiera en el Ejemplo 10. RMN-1!! (CD3OD) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 3.96 (t, ÍH) , 3.48 (d amplio, 2H) , 3.28-3.03 (m, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.07-3.03 (m, 2H) , 2.91 (t amplio, 2H), 2.26-2.29 (m, ÍH) , 1.92-1.45 (m, 14H) , 1.18 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z : 522 (M+l).

Ejemplo 24 Acido (R) -3-{2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -propiónico (Compuesto 24) El compuesto del titulo se preparó a partir del éster etílico del ácido (R) -3- { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -propiónico como se describiera en el Ejemplo 6. RMN-1H (CD30D) : d 7.92 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.42 (s, ÍH) , 3.97 (t, ÍH), 3.10 (s, 3H), 2.92 (t, 2H) , 2.56 (t, 2H) , 2.25-2.18 (m, ÍH) , 1.90-1.48 (m, 8H) , 1.17 (m, 2H) ; CLAR-EM: m/z 483 (M+l) . Mientras que la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, aquellas personas expertas en el campo apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Por ejemplo, las dosificaciones efectivas diferentes de las dosificaciones preferidas que se exponen en este documento pueden ser aplicables como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que es tratado por la(s) enfermedad (es) mediada (s) por la deficiencia de glucocinasa. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas que se observan pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular que se seleccione y si están presentes portadores farmacéuticos, así como también el tipo de formulación y el modo de administración empleados y estas variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque el * indica un átomo asimétrico; R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro- alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alqu?lo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alqu?lo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi C?-C6-alqu?lo Ci-Ce- S02-, alquilo-S (O) - de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, NH2, -NHOH, -CN, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR5, -C(0)OR6, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro- alquilo-S- de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-S02- de 3 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-Cg-alquilo C?-Cg-S02-, alquilo-S (O) - de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NH2; R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono; el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros mono-sustituido o di-sustituido que consiste de, además del C=N mostrado, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; cuando el anillo A es mono-sustituido; el sustituyente se selecciona de: -CHO; -SCN, - (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; -(CH2)n- C(0)R7; -(CH2)n-OC(0)R7; - (CH2) n-S (O) PR7; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(CH2)m-S(0)p-(CH2)n-arilo; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n- heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-NR10Rn; - (CH2) n"S (O) p- (CH2) n- C(O)NR10Rn; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-C (O) OR7; - (CH2) m-S (O) p- (CH2)n-C (O) OH; -O- (CH2)n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -O- (CH2) n-arilo; -O- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -O- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -S (O) p- (CH2) n, -S(0)2- NR10R ; -NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12 y con la condición que R8 y R9 no pueden ser ambos H; cuando el anillo A es di-sustituido; el sustituyente se selecciona de: Cl; F; Br; I; -CN; -N02; CF3; -SCN; -CHO; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -(CH2)n- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(CH2)n- arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2)m-S (O) p- (CH2)n-NR10Rn; -(CH, >m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R , - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-C (O) OR7; - (CH2)m-S (O) p- (CH2) n-C (O) OH; -(CH2)n-C(0)R7; -(CH2)n-C(0)OR7; - (CH2) n-C (O) OH; -(CH2)n- OC(0)R7; -(CH2)n-S(0)pR7; - (CH2)m-S (O) p- (CH2) n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2)m-S (0)p- (CH2) n-arilo; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) m-S (O) p- (CH2) n- heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-OR7; -0-(CH2)n- cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -0-(CH2)n- arilo; -O- (CH2) n-heterociclilo; -O- (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -S(O)2-NR10Ru; - (CH2) n-NR8R9 y -NHC(0)R7; en donde cada uno de estos sustituyentes es sustituido por 0 a 2 R12; R5, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y perfluoro- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rd, cada vez que aparece, es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R , cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-0H, - (CH2) n-C (O) OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-0H, - (CH2) n-C (O) OH, arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; alternativamente, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros, que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R8 y R9, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N; R10, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH2)n-OH; - (CH2)n-C (O) OH; - (CH2)n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-NHR7 y -(CH2)n- NR7R7; R ,11, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CH )n-OH; - (CH2)n-C(0)OH; - (CH2)n-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; - (CH2) n_arilo; - (CH2) n_heterociclo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; - (CH2) n-heteroarilo de 5 a 10 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; -(CH2)n-NHR7 y -(CH2)n- NR7R7; alternativamente, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de, además del átomo de nitrógeno al cual están unidos R10 y R11, átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de S(0)P, O y N; y en donde el heterociclo formado de esta manera es sustituido por 0 a 2 R12; R 12 cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, N02, -CN, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(0)OH, - (CH2) n-C (O) OR, NR8R9, NHS(0)2CH3, S(0)2CH3 y S(0)2NH2; R13, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p, cada vez que aparece, se selecciona de 0, 1 y 2; n, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y m, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es mono-sustituido y el sustituyente se selecciona de: -SCN, - (CH2) o-2-S (O) p- (CH2) !_4-C (O) OR7; - (CH2) 0_2-S (O) p- (CH2) ?_4-C (O) OH; - (CH2) o-2-S (O) p- (CH2) n-NR10Rn; - (CH2) o-2"S (O) p- (CH2) n-C (O) NR^R11 y - (CH2) n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S(0)p, O y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo A es mono-sustituido y el sustituyente se selecciona de: -SCN, -S(0)2-CH2-C(0)OR7; -S (0)2-CH2-C(0)OH; -S-CH2-C (O) OR7; -S-CH2-CH2-C(0)OR7; -S-CH2-C(0)OH; -S-CH2-CH2-C (O) OH; -S- (CH2) 2-NR10Ru; -S-CH2-C(O)NR10R?:L; y piperazina; y R , cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es disustituido, el sustituyente se selecciona de: Cl; CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - (CH2) n-C (O) OR7; -(CH2)m- S(O) :CH2)n-C(O)NR10R11, - (CH2) -C (O) OH; - (CH2) n-S (0)p- (CH2) n- C(0)NRjl?O?rRilxll y - (CH2)n-S(0)p- (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S (O) P, O y N y es sustituido por 0 a 1 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el anillo A es disustituido, el sustituyente se selecciona de: Cl; CH3; -CH2-C(0)OR7; -CH2-C(0)OH y -S (O) 2-piperazina sustituido opcionalmente por CH3, y R7, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m es 0. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque n es 1. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n es 2. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado de: piperazina, piperidina, homopiperazina y morfolina . 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo seleccionado de: piperidina, piperazina, homopiperazina, pirrolidina y morfolina. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el átomo de carbono asimétrico mostrado está en la configuración R. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R3 es ciclopentilo. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el anillo A es tiazol. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R1 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14; y R2 se selecciona de H, Cl, F, Br, I, perfluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono y -S02NR13R14. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 y R2 son ambos Cl. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es H y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 se selecciona de Cl, CF3 y CH3 y R2 es alquilo-S02- de 1 a 6 átomos de carbono. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es H y R2 es CH3-SO2-. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: éster etílico del ácido { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol- 4-il } -acético 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4- metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (4-metil- piperazin-

1-il) -tiazol-2-il] -propionamida éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil} -acético éster etílico del ácido { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4- metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}- acético ácido {2- [3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético ácido { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metañosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético ácido { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-4-il} -acético ácido {2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético (R) -3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-tiocianato- tiazol-2-il) -propionamida (R) -3-ciclopentil-N- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-2- il] -2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5- metilsulfanil-tiazol-2-il) -propionamida 3-ciclopentil-N- (5-dietilcarbamoilmetilsulfanil-tiazol-2-il) -

2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida {2- [

3-ciclopentil-2- (

4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] tiazol-

5-sulfonil } -acético éster etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil} -acético ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético éster etílico del ácido (R) -3-{ 2- [3-ciclopentil-2- (4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil } -propiónico (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2- piperazin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- morfolin-4-il-2-oxo-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-Ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-fenil) -N-{5- [2- (4- metil-piperazin-1-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2- il } -propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2-oxo-2- piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida (R) -3-ciclopentil-N- [5- (2-dimetilamino-etilsulfanil ) -tiazol- 2-il] -2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (2- piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] - propionamida ácido (R) -3- { 2- [3-ciclopentil-2- (4 -metañosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -propiónico éster etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4- metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -5-metil-tiazol- 4-il}-acético (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [4-metil-5- (4- metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -propionamida (R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- [5- (4-metil- piperazin-1-il) -tiazol-2-il] -propionamida éster etílico del ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4- metanosulfoníl-fenil) -propionilamino] -tiazol-5- ilsulfanil } -acético éster etílico del ácido (R) -{ 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- (4- metañosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}- acético ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) - propionilamino] -5-metil-tiazol-4-il } -acético ácido (R) - { 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metañosulfonil-fenil) - propionilamino] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético ácido (R) - { 5-cloro-2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético (R) -3-ciclopentil-N- (5-dietilcarbamoilmetilsulfanil-tiazol-2- il) -2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un método para tratar la diabetes tipo II, caracterizado porque comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21. 24. Un método para tratar una condición o trastorno, caracterizado porque comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la condición o trastorno se selecciona de un trastorno metabólico, disminución de glucosa en la sangre, hiperglicemia, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), Síndrome X, Síndrome de Ovario Poliquístico, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), diabetes tipo I, retardo del progreso de la tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) a la diabetes tipo II, retardo del progreso de la diabetes tipo II que no requiere insulina a la diabetes tipo II que requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, disminución de la captación de alimentos, regulación del apetito, regulación del comportamiento de alimentación y mejoramiento de la secreción de enteroincretinas .