TW200424171A

TW200424171A - Indole derivatives useful for the treatment of diseases

Info

Publication number: TW200424171A
Application number: TW092128121A
Authority: TW
Inventors: Alan Daniel Brown; Justin Stephen Bryans; Mark Edward Bunnage; Paul Alan Glossop; Charlotte Alice Louise Lane; Russell Andrew Lewthwaite; Simon John Mantell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2004-11-16
Also published as: AR041566A1; PE20040775A1; KR20050047552A; UY28013A1; CA2499314C; EP1556034B1; WO2004032921A1; NO20051406L; ECSP055780A; CA2499314A1; EA200500618A1; DE60320439D1; OA12938A; AU2003269316A1; AP2005003283A0; PA8586001A1; MXPA05003866A; JP2006511596A; IS7751A; DE60320439T2

Description

玖、發明說明：【發明所屬之技術領織】本發明係有關具下列通式化學式之啊 β2同效劑：衍生物家族的

其中m R4、R5、R6、R7、心及^具涵意；及有關該衍生物的製備方法、用於^了列所述的的 :之中一有該一成：:::::備腎上腺素文為係大型G蛋白質偶合員。腎上腺素受器子家族本身分為，子家DD級家族之成係由至少三種受器亞，，及陶組成。:等而受:::: 礼類動物之不同系統與器官的組織中 _ 、兄是示性表現掇式。陶腎上腺素_受器主要在平滑肌細胞(如血管支氣管、子宮或小腸平滑肌）中表現，β3類腎上腺辛受号主要在脂肪組織中表現（因此陶效劑具有適用於治療肥胖症與糖尿病之潛力），雜《上腺素^主要在頻組^ 表現（因此βΐ同效劑主要作為心臟刺激劑）。有關於氣道疾病的病理生理學與治療，文獻中已有詳盡的回顧評估（如參考Bames，R j.KChest (丨卯7年）第丨丨丨^ 200424171 期第 17S-26S頁乙文及Bryan，S· Α·等人於Exper Opinion on

Investigational drugs (2000年）第 9⑴期第 25-42 頁乙文），因而在此僅包括簡要的摘要說明，提供一此背景資料。促糖皮質類固醇、抗白三烯、茶鹼、色甘酸鈉 5 (cromones)、抗膽驗功能藥物及P2同效劑，構成目前用於治療過敏性與非過敏性氣道疾病之藥物類型，該等疾病諸如氣喘與慢性阻塞性氣道疾病（COPD)。該疾病的治療指南包括短效性與長效性吸入型β 2同效劑。短效性、快速開始型β 2 同效劑係用於“救援”支氣管擴張作用，而長效形式係提供 10 持續性纾解及作為維護性療法。支氣官擴張作用係經由在氣道平滑肌細胞上表現之β2 類腎上腺素受器的同效作用而加以之調節，其產生鬆弛作用及因而造成支氣管擴張作用。因此，作為功能性拮抗劑之β2同效劑’可阻止或逆轉所有支氣管收縮性物質包括白 15二烯D4 (LTD4)、乙醯膽鹼、血管舒缓激肽、前列腺素、組織胺及内皮素之效應。因為β2受器廣泛地分布於氣道中，β2 同效劑亦可影響在氣喘中扮演一角色之其他細胞類型。例如’據報導β2同效劑可安定柱狀細胞。^同效劑可能藉由抑制支氣管收縮性物質之釋出，而阻斷因過敏原、運動及 20冷空氣所引起的支氣管收縮作用。再者，β2同效劑抑制人類氣迢中之膽鹼功能性神經傳導，其可造成膽鹼功能反射性支氣管收縮作用之降低。除了氣這之外，已確定β2類腎上腺素受器亦在其他器，吕與組織中表現，因此β2同效劑可應用在其他疾病的治療 6 ，5亥等疾病諸如但不限於神經系統的疾病、早產、充血十生、、+ 丄心臟衰蝎、憂鬱症、發炎性與過敏性皮膚病、牛皮癬、曰生性皮膚病、青光眼；及可應用在胃酸的降低能有所助 I之病况，特別是胃潰瘍與消化性潰瘍。 5 然夕種的β2同效劑因南的糸統性暴露及主要紅由在氣 C之外表現的β2類腎上腺素受器的作用所調節，而具有低 G擇性或不利的副作用（肌肉震顫、心博過速、心悸、坐立不女）’因而限制其等的用途。因此，需要增進該類型的藥

劑。因此，需要具有一適宜的藥理廓型（例如在強度方面）之新賴的β2同效劑。在本内容中，本發明係有關吲哚衍生物豕私之新嶺的β2同效劑。已合成不同的吲哚衍生物。例如，專利申請案ΕΡ 801 060 揭露具下列化學式之具有選擇性β3同效劑活性的二氣吲,朶 15 衍生物：

R3 R5

其中Ri可為一個選擇性地被取代的苯基（1至3個可選自羥基與羥基烷基之取代基）；R2可為氫；R3可為氫或烷基；Z 為-CH2·或-CH2-CH2-; Y可為-NR7-(R7可為氫與烷基）；及114 20 與〜獨立地為氫、COOR6、COONR6R6、CHO、COR6、 CH2〇H、CH2〇CH2COOR6及ch2och2ch2or6(r6為氫或烷基）。 7 200424171 另一實例係有關專利申請案EP 822 185,其亦揭露具下列化學式之選擇性P同效劑·

其中I玎為/個選擇性地被1至3個選自羥基與羥基烷基的 5 取代基所取代之本基’ R2可為氣；R3可為獨立地被一或多個鹵代原子所取代之氫或烧基。然而，迄今所合成的吲哚衍生物尚無一者顯示強效的 β2同效劑活性（其等皆為選擇性β3同效劑），以容許其等作為治療β2所调節的疾病及/或病況（特別是過敏性與非過敏性 1〇氣運疾病）之有效藥物。【發明内容】目前已發現具通式化學式（1)之新的吲哚衍生物：

n為相當於0、1、2、3或4之一整數；與I各獨立地選自氫與(CrC4)烷基； R3係選自下列群中：氫或選擇性地被一個羥基取代的 200424171 (crc6)烷基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹，J群中：氫、經基、（crc6)烷基、（crc6)烷氧基、苄氧基、羥基(crc6)烷基、硫代基(crc6)烷基、i代基及三氟甲基； 5 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體；該等吲哚衍生物為β2受器的同效劑，及其等藉由顯示良好的效力，特別當經由吸入路徑投藥時，而特別適用於治療β2所調節的疾病及/或病況。 10 【實施方式】較佳實施例之詳細說明在本發明中，“有效力的”一詞係指顯示對於β2受器的一同效劑效力之具化學式（1)的一化合物係少於10 ηΜ，如藉由此述以細胞為主的分析所測得。 15 在上述的通式化學式（1)中，（CrC4)烷基自由基係指含有1、2、3或4個碳原子之一直鏈或分支基團；而（CrC6)烷基自由基係分別指含有1、2、3、4、5或6個碳原子之一直鏈或分支基團。其亦適用於其等具有取代基或其等為其他自由基的取代基之情況，例如在(CrC6)烷氧基自由基、羥 20 基(CrC6)烷基自由基、硫代基（CrC6)烷基自由基等之情況。適宜的（CrC6)烷基自由基之實例為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、特-丁基、正-戊基、異-戊基、特-戊基、正-己基、異-己基、3 -甲基戍基等。適宜的（CrC6)烷氧基自由基之實例為甲氧基、乙氧基、 9 200424171

正"丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基與特-丁氧基、正-戊氧基、異-戊氧基、特-戊氧基、正-己氧基、異-己氧基、3-曱基戊氧基等。羥基(crC6)烷基自由基係被一個羥基(-OH)所取代之烷基自由基。如本發明的一個 5 較佳貫施例’ 5亥專自由基含有一個經基取代基。適宜的輕基(CrC6)烷基自由基之實例為1-羥基乙基或2-羥基乙基。硫代基(CrC6)烧基自由基係經由一個硫原子而連接之烧基自由基’亦即硫代基(CrC6)烷基係指-硫_烷基。適宜的硫代基 (CVC6)烷基自由基之實例為硫代曱基、硫代乙基、硫代丙 1〇基等。在本發明的通式化學式（1)中，當一自由基係經單取代或多元取代時，該取代基可位於任一所欲位置。同時，當一自由基係經多元取代時，該取代基可為相同或不同者。最後，鹵代基係指選自下列群中的一鹵素原子：氟代 15基、氯代基、溴代基與碘代基，特別是氟代基或氣代基。

可使用習知程序製備具化學式（1)的吲哚衍生物，諸如藉由下列説明性質的方法，其中心至尺8及n係如上述具化學式（1)的吲琛衍生物所界定，除非另外說明之。可藉由將具化學式（2)的一種酸與具化學式（3)的一種 2〇胺偶合，而农備具化學式（1)的σ引α朶衍生物： ΟΗ

10 200424171

其中11與111至^係如上所界定。該偶合作用選擇性地在一催化劑（如1-羥基苯並三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯並三唑) 之存在下，及選擇性地在一種三級胺鹼(如N-甲基嗎啉、三 5 乙基胺或二異丙基乙基胺）之存在下，以一種習知的偶合劑

(如1 -(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氣化物或 N，N’-二氯己基碳化二亞胺），在作為酸受體的過量該胺中進行。該反應可在介於l〇°C至40°C之間之一溫度（室溫），在一適宜溶劑中進行，諸如。比°定、二甲基甲醯胺、四氫吱喃、 10 二甲基亞颯、二氣甲烷或乙酸乙酯。亦可能需要進一步地操控具化學式（1)的化合物之一結構，以產生具化學式（1)之另一種所欲的化合物。例如，為了自一個苄氧基取代基產生一個羥基取代基，典型地在環境溫度或至高50°C，在諸如甲醇或乙醇之一溶劑中，在15至60 psi進行一氫化反應。 15 該胺(3)可商品取得，或可藉由嫻熟技藝者所熟知的習知方法(如還原作用、氧化作用、烷基化作用、保護作用、去保護作用等）而自可商品取得的原料製備之。可自具化學式(4)之對應的酯，製備具化學式(2)之酸： 11 200424171

OH

Η

ORa (4) 其中Ra係一個適宜的酸保護基，較佳為（CrC4)烷基，其包括但不限於甲基與乙基；藉由爛熟技藝者所熟知的任一方法自一 S旨製備一酸， 5 而毋需將該分子之剩餘部份改性。例如，可在介於20°C至 100°C之間之一溫度，在一溶劑或溶劑混合物（如水、1，4-二°惡烧、四氫咬喃/水)之存在下，藉由含水的酸或鹼(如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰）處理1至40小時，而將該自旨水解。 10 具化學式(4)的酯之製備作用，可藉由具化學式（5)的一種胺：

其中Ra係如上所界定，與具化學式（6)的一種溴化物之反應： 12 (6) 200424171

OH

在一典型的程序中，具化學式（5)的胺係在介於80°C至 120°C之間之一溫度，選擇性地在一溶劑或溶劑混合物（如二甲基亞颯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺）之存在下，選擇性 5 地在一適宜的鹼(如三乙基胺、二異丙基乙基胺）之存在下，與具化學式（6)的溴化物反應12至48小時。可依據嫻熟技藝者所熟知的任一方法，自具化學式（7) 之酯製備具化學式（6)的溴化物：

OH

I ch3

10以自一種酯製備一種醇類，而毋需將該分子之剩餘部份改性。在一典型的程序中，在迴流狀態，在四氫咬喃中，以石朋烧甲基硫化物錯合物還原具化學式（7)之酯達2小時。可依據文獻(Tetrahedron Letters (I"4年）第 35(5〇)期第 15 9375頁乙文）中所完整說明的方法，製備具化學式(7)之醇的 (R)或(S)對映異構物。 13 200424171 可自對應的具化學式（8)之經保護的吲哚，製備具化學式（5)之胺的（R)或（S)對映異構物：

Rc I N、

其中Ra係如上所界定；及Rb與RC代表任一適宜的取代基， 5藉此HNRbRc係一手徵性胺（例如Rb可為氫及Rc可為α•甲美苄基），前提在於可使用用於切開氮保護基之標準方法，諸如在教科書（如見Τ· W· Greene之“有機合成作用中之保错美

Synthesis)，，乙書（Wiley

Intersdence於1981年之出版品）中所見者，而輕易地切開^^ 10 與Rb及N與Rc之間的鍵結。可藉由具化學式(9)的一化合物之烧基化作用，製備具化學式（8)之胺的一種單一非對映立體異構物：

其中心、Ra、Rb與RC係如上所界定。在一典型的程序中，可在一適宜的驗(如氫化納）之存在下，以一適宜的烷基化劑（如^价或即），將具化學式(9)的一化合物烷基化。該反應一般在介於1〇艽至8〇它之間之一溫度，在一溶劑諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺中進行丨至16 14 200424171 小日才。然後將该產物轉化為鹽酸鹽，及自合物（如異丙醇、乙醇、一馬鹽鹽，及自一溶劑或溶劑混甲醇、二異丙基醚或二異丙基醚/ 甲醇)選擇性地結晶，而得具化學式（8)的手徵性產物；若使用胺NHRbRc之相對的對映異構物，則製得其對映異構物。可藉由具化學式HNRbRc的一胺與具化學式（1〇)的一酮之反應，製備具化學式（9)的一化合物：

其中Ri、Ra、Rb與Rc係如上所界定。在一典型的程序中，具化學式（1〇)之酮與具化學式 10 HNRbRc之胺的反應，產生一手徵性中間產物，其進而選擇性地在一乾燥劑（如分子筛、硫酸鎂）之存在下及選擇性地在一酸催化劑（如乙酸)之存在下，藉由一適宜的還原劑（如具化學式NaCNBH3的氰基硼氫化鈉或具化學式Na(〇Ac)3BH 的三乙醯氧基硼氫化鈉）還原而得具化學式（9)之胺。該反應 15 一般在介於20°C至80°C之間之一溫度，在一溶劑諸如四氫呋喃或二氯甲烷中進行3至72小時。可糟由具化學式（11)之一方基_化物與一稀醇化物或烯醇化物等效物之經鈀調節的偶合作用，而製備具化學式 (10)之酮：

0Ra (11) 15 20 其中Ra係如上所界定；及Hal代表一鹵素原子，其包括但不限於溴代基與碘代基。在-典型的程序中’具化學式(11)的芳基_化物係在一適且的鈀催化劑（具化學式之乙酸鈀/三_鄰_甲苯基膦）之存在下，在一非極性溶劑（如甲苯、苯、己烷）中，與烯醇化錫反應，烯醇化錫係藉由乙酸異戊二烯酯與具化學式 Bi^SnOMe的三-正-丁基錫甲醇鹽的處理而在原地產生。該反應較佳在介於80°C至110°C之間之一溫度進行6至16小時。可依據自一酸製備一酯的技藝之嫻熟者所熟知的任一方法藉由具化學式（12)之一對應酸的醋化作用，製備具化學式（11)之芳基_化物，而毋需將該分子之剩餘部份改性：

在一典型的程序中，具化學式（12)之酸係介於1(rcs4〇 C之間之一溫度（室溫），在一種酸諸如鹽酸之存在下，與具化學式RaOH(其中Ra係如上所卩定）之一醇類溶劑反應8至 16小時。具化學式（12)之酸係一商品化產物。岫述方法所用之新穎起始物質的所有上述反應與製備作用皆為習知者，嫻熟技藝者參照相關文獻及其實例與製備作用，Μ知驗其等的施行或製備作狀適宜試劑與 16 200424171 反應條件以及用於分離所欲產物之程序。對於具化學式（1)的吲哚衍生物之上述製備方法申的一些步‘而吕，可此需要將不希望反應之潛在的反應性官能度加以保護，及將因此所產生的保護性自由基切開。在該 5情況下，可使用任一可相容的保護性自由基。更詳細地，可使用T. W. Greene (“有機合成作用中之保護基，，乙堂 (Wiley-Interscie於 198 i 年之出版品）)與K〇ciens]d (“保護基”乙書（George Thieme Verlag公司之於1994年出版）)所述之遠專保遵方法與去保護作用。 ^ 10 同日守，可依據各種的熟知方法，諸如結晶作用或層析法，純化具化學式（1)的吲σ朶衍生物以及用於其製備作用之中間產物。具化學式（1)之較佳的化合物，係其中： η為1或2 ; 15 Ri 為(crc4)烧基； R2係選自氫與(crc4)烷基； R3係選自氫與(Crc6)烷基；及 # R4、仏、R6、R7與Rs各獨立地選自下列群中：氫、羥基、（CrQ)烷基、（Cl_c0)烷氧基、节氧基、羥基(Ci_C6)烷 20基、硫代基(CrQ)烷基、_代基及三氟甲基；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。具化學式（1)之更佳的化合物，係其中： η為相當於1或2之一整數； 17 200424171 &係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； I係選自氫與甲基；及 R4、R5、、尺7與Rs各獨立地選自下歹1J群中：氫、經 5 基、（crc6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CVC6)烷基、硫代基(crc6)烷基、鹵代基及三氟甲基；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。更佳的化合物，係其中： · 10 η為相當於1或2之一整數；

Ri係選自甲基與乙基； R2係選自氫、曱基與乙基； R3係選自氫或曱基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下列群中：氫、羥 15 基、甲基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、硫代甲基、i代基及三氟甲基；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 ® 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 R4、R5、R6、R7與Rs中之至少二者較佳為氫。 20 具化學式（1)之特佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1或 2 ; Ri為甲基；R2與R3為氮原子，及R4、R5、R6、R7與&8各獨立地選自下列群中：氫、羥基、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、羥基(crc6)烷基、硫代基(crc6)烷基、i代基及三氟甲基； 18 200424171 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; Ri為甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨 5 立地選自下列群中：氫、羥基、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基、硫代基(Ci-Cs)烷基及三氟甲基；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; 10 Ri為甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨立地選自下列群中：氫、（CrC6)烷基、（CVC6)烷氧基及三氟甲基，前提在於化4、1^、化6、1^與^中之至少二者為氫；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 15 具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; R_i為甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、尺6、R7與Rs各獨立地選自下列群中：氫、甲基、甲氧基及三氟甲基，前提在於R4、R5、R6、R7與R8中之至少二者為氮；或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 20 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。具化學式（1)之特佳的吲哚衍生物，係後述的實例部份所述者，亦即： 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-ΛΚ2-甲氧基苄基)-1私吲哚-2-羧基醯胺， 19 200424171 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-A44-(三氟甲基）苄基]-1//-吲哚-2-羧基醯胺，，(2,6-二甲氧基苄基)-5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-[4-羥 5 基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-lf吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2/?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-，(3-甲氧基苄基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 10 乙基}胺基）丙基]-，[2-(3-甲氧基苯基）乙基]-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-¾基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2,4-二氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丙基]-ΛΜ3-羥基-2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-苄氧基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-^V~(2-节乳基-6-甲氧基节基)-1//-σ弓丨嗓-2_ 羧基醯胺， 20 5-[(2及)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-^/^(4-經基-2,6-二曱氧基节基)-1付-11弓卜朶-2-魏基醯胺， 5-[(2及)-2-({(2i?)-2_羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-#-(2-节氧基-6-甲氧基节基)-1/ί-σ弓卜朶-2-緩 20 200424171 基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-#-(2-經基-6-甲氧基节基嗓-2-魏基醯胺， 5 5-[(27^)-2-({(27^)-2-經基-2_(4_經基-3-¾ 基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2,6-二氟苄基)-1//-吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-豕(2-氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2Λ)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 10 基}胺基）丙基]-iV-(2 -鼠节基)-1//-ϋ弓卜朶-2-魏基酸胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4-羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(3_羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 15 5-[(2i〇-2-({(27〇-2-羥基-2_(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2_甲基硫醇自由基苄基)-1仏吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-沁(4_甲基硫醇自由基苄基)-1仏吲哚-2-羧基 20 醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2,3-二甲氧基节基)-1好-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-經基曱基苯基）乙 21 200424171 基}胺基）丙基]-Α42,4-二甲氧基节基）-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾基_3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]乙氧基子基)-ΰ朶-2-魏基酸胺’ 5 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]苄基甲基-1//-吲哚-2-羧基醯胺， [(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙基} 胺基）丙基]省-苄基-1//-吲嵘-2-羧基醯胺， [(27?)-2_({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-¾ 基甲基苯基）乙基} 10 胺基）丙基]-，(4-氟苄基)-1沁吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2_(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-#-(2-甲氧基-3 -甲基-节基)-1//-σ弓卜朶-2-魏基酸胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丙基]-1(3-甲氧基-2-甲基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 1 -乙基- 5-[(27?)-2-({(2i?)-2 -經基-2-(4 -經基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]·Ί·(2,6-二甲氧基节基)-1//-σ弓卜朶-2_ 羧基醯胺， 20 1-乙基-5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]乙氧基节基)-1//- 0引σ朶-2-竣基醯胺， 1-乙基-5-[(27?)_2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-Α44-氯节基)-1尽吲哚-2-羧基醯胺， 22 200424171 1-甲基-5-[(2及)-2_({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-^V~(2,6-二甲氧基卡基）-1//-σ引嗓-2_ 羧基醯胺， 1-甲基-5-[(27?)-2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 5 苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基吲哚-2-羧基醯胺， 1-甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4_氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2_({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 β 10 基}胺基）丁基]-^Α/~(2-甲乳基节基弓丨嗓-2-竣基酸胺’ 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丁基]-Ί(2,6-二曱氧基节基)-1//- ^引u朶-2-魏基驢胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丁基]-iV-(2-乙氧基卡基)-1//-σ引嗓-2-竣基酿胺’及 5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丁基]-I苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺。 ® 具化學式（1)的吲哚衍生物亦可選擇性地轉化為藥學上可接受的鹽類。更詳細地具化學式（1)的吲哚衍生物之該等 20 藥學上可接受的鹽類，包括其酸加成鹽與鹼式鹽。適宜的酸加成鹽係自形成無毒性鹽類之無機或有機無毒性酸所形成。該等酸加成鹽類的適宜實例包括氫氯化物、氫漠化物、氫蛾化物、硫酸氫鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、順式丁烯二酸鹽、 23 200424171 反式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽及新諾菲酸鹽（xinafoate)。 5 適宜的鹼式鹽係自形成無毒性鹽類的鹼所形成，諸如鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類或與氨及生理上可耐受的有機胺之的加成鹽類。該等鹼式鹽的適宜實例為：鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、辞或銨鹽，以及與三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三甲基胺、甲基胺、丙基胺、二異丙基胺、N，N-二甲基乙 10 醇胺、苄基胺、二環己基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、N，N’-二苄基乙烯二胺、二亞苯基二胺、奎寧、膽鹼、精胺酸、離胺酸、白胺酸、二苄基胺、三(2-羥基乙基）胺或α，α，α-三 (羥基曱基）曱基胺。同時包括酸性基與鹼性基之化合物，亦可以内鹽或内 15 銨鹽形式存在，其等亦涵蓋於本發明中。有關適宜鹽類的回顧評論，如見Berge等人於J. Pharm· Sci· (1977年）第66期第1-19頁乙文。可依據嫻熟技藝者所知之慣用程序，例如藉由與一有機或無機酸或鹼溶劑或分散劑混合，自具化學式（1)的吲哚 20 衍生物製得鹽類；或任擇地藉由陰離子交換或陽離子交換而自其他鹽類製得。該鹽類可自溶液中沈澱，及藉由過濾作用加以收集，或可藉由蒸發除去溶劑而回收之。具化學式（1)的吲哚衍生物亦可以立體異構形式存在。若具化學式（1)的吲哚衍生物含有一或多個不對稱中心，其 24 200424171 等可彼此獨立地具有（S)構形或(R)構形。本發明包括具化學式（1)的吲哚衍生物之所有可能的立體異構物，例如對映異構物與非對映異構物，及二或多種立體異構物的混合物，例如對映異構物及/或非對映異構物之所有比例的混合 5物。本發明因而係有關作為左旋與右旋對映體之純的對映異構形式的對映異構物、外消旋形式的對映異構物及二種對映異構物之所有比例的混合物形式。類似地，本發明係有關純的非對映異構形式的非對映異構物及所有比例的混合物形式。在順式/反式異構性之存在下，本發明係有關㈣ φ 10 式形式與反式形式，及該等形式之所有比例的混合物。若

或在起始物質之階段，或在合成期間的中刀離立體異構物混合物。之下==:較::…一上所界定

其中Ri為(CrC4)燒基及以其中心至^及!!係如上所界定之 25 200424171 下列(R，R)-立體異構物為較佳者：

如本發明之具化學式（1)的一化合物可進一步含有移動式氫原子，亦即以各種的互變異構物形式存在。本發明亦 5有關具化學式（1)的化合物之所有互變異構物。本發明進一步包括具化學式（丨）的瑚嵘衍生物之其他類型的衍生物，例如溶劑化物諸如水合物，及多形物亦即如本發明之吲α朶衍生物的各種不同結晶結構。本發明亦包括具化學式（1)的吲嗓衍生物或其藥學上可 10接受的鹽類之各種適宜的同位素變異體。具化學式（丨）的吲嗓衍生物或其藥學上可接受的鹽類之一種同位素變異體，係界定為其中之至少一個原子係被原子序相同但原子質量不同於自然中常見的原子質量一原子所置換。可納入具化學式（1)的,α朶衍生物或其藥學上可接受的鹽類之同位素實 15例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，其分別諸如：2氩、3氫、13碳、14碳、15氮、17氧、18氧、35硫、18氣及氣。具化學式（1)的σ引σ朶衍生物或其藥學上可接受的鹽類之特定的同位素變異體，例如該等納入放射性同位素諸如3氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析。 20就其等在製備與偵測上之容易性而言，以氚標記（即3氫）與碳-14(即14碳）同位素係為特佳者。再者，若以諸如氘（即2氫） 26 200424171 之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性，例如增加活體内之半衰期或降低所需之劑量，而提供治療上的優點，因此其在一些情況下係為較佳者。一般可藉由習知製程諸如藉由所說明之方法或藉由實例與製備作用中所述之 5衣備作用，及使用適且试劑之適宜的同位素變異體，而製備本發明之具化學式（1 )的σ引π朶衍生物或其藥學上可接受的鹽類之同位素變異體。如本發明之另一部份，係有關具化學式（丨）的^嗓衍生物之混合物，以及與其等藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、 10異構形式及/或同位素形式之混合物，或其等藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、異構形式及/或同位素形式之混合物。如本發明，除了藥學上可接受的鹽類之外，具化學式 (1)的吲哚衍生物之上述所有形式（亦即該溶劑化物、異構形式、互變異構物及同位素形式），係在後述部份（包括申請專 15利範圍）界定為具化學式（1)的吲嵘衍生物之，，衍生形式”。具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式係有用的藥學活性化合物，其適用於治療及預防其中涉及β2受器及該受器的同效現象可引發效益之數種機能失調，特別是過敏性與非過敏性氣道疾病。上述之具化學式（1)的朶衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式，可依據本發明投藥至動物，較佳投藥至哺乳動物及特別是人類，以作為用於治療及/或預防之藥劑。其等可互相混合投藥；或以藥學製劑形式投藥，其中除了慣用的藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑之外，尚含有 27 200424171 一有效劑量之至少一種具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式作為活性組份。因此，本發明亦有關組成物，其含有具化學式（1)的一吲哚衍生物及/或其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式，以 5 及慣用的藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑。該組成物係依據與標準藥學操作相容的熟知方法製備之。該組成物一般含有自0.5重量％至60重量％的活性化合物，及自40重量％至99.5重量％的賦形劑及/或添加劑。如本發明，該賦形劑及/或添加劑係用於在最終的藥學組成物中提供有利性質 10 之技藝者所熟知的一藥劑。典型地賦形劑及/或添加劑包括但不限於酸化與鹼化劑、氣霧推進劑、抗微生物劑（包括抗細菌劑、抗真菌劑及抗原生動物劑）、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、分散劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、防腐劑、掩蔽劑、溶劑、安定劑、硬化劑、糖類、表面活性劑及調味 15 劑。再者，該組成物係以與規劃的投藥路徑相容之一形式製備，其適用於任一病患以及適用於任一病患待治療的疾病、機能失調與病況。可預期的適宜投藥路徑例如局部、口服、吸入、直腸、靜脈内、動脈内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内、皮下或眼睛路徑。 20 在本發明的情況下，係以吸入路徑為較佳者。當規劃藉由口服路徑投藥時，具化學式（1)的一吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式，可藉由用於立即式、延遲式、改性式、持續式、脈衝式或受控式釋出作用之可含有調味劑或著色劑之一錠劑、膠囊、多重顆粒、 28 200424171 凝膠、薄膜、小珠、酏劑、溶液、懸浮液的形式投藥化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/戈行生形式，亦可以快速分散或快速溶解劑型投藥，或以 Λ Λ巧能分散體的形式或經塗覆的顆粒形式投藥。依所欲的情況而 5定，具化學式（1)的吲°朶衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式之適宜配方物可為經塗覆或未經塗覆的形式。該等固態藥學組成物，例如錠劑，可含有賦形劑諸如微晶纖維素；乳糖；檸檬酸鈉；碳酸鈣；磷酸氫約；甘胺酸與澱粉(較佳為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）；崩散劑諸如凝 10 粉羥乙酸鈉、交聯型羧甲基纖維素鈉鹽及特定的複合石夕峻鹽；粒化作用黏合劑諸如聚乙烯基咐^各烧酮、經基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維(HPC)填料、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，可包括潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山榆酸甘油酯及滑石。 15 就一通用的實例而言，一錠劑配方物典型地含有介於約0.001毫克與5000毫克之間的活性化合物，同時錠劑裝填重量可自50毫克至5000毫克。可藉由一種標準方法製造該 I定劑，例如藉由直接壓製作或藉由一濕式或乾式粒化製程。錠劑核心可塗覆適宜的表層。 20 類似類型的固態組成物亦可作為明膠或HPMC膠囊中之填料。就該方面而言之較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、牛乳糖或高分子量聚乙二醇。就含水的懸浮液及/或馳劑而言，具化學式（1)的吲磉衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式可與各種的增甜劑或調味劑；著色劑或 29 200424171 染料；乳化劑及/或懸浮劑；及稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇及甘油；及其組合物混合。具化學式（1)的吲嵘衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式可藉由注射方式投藥，例如包括靜脈内注射、 5 動脈内注射、腹膜内注射、椎管内注射、心室内注射、尿道内注射、胸骨内注射、顱内注射、肌内注射或皮下注射，或其等可藉由灌注作用或無針頭式注射技術投藥。就該等投藥作用而言，其等最佳以無菌水溶液之形式使用，其中可含有其他物質，例如以足量的鹽類或葡萄糖使該溶液與 10 血液等滲壓性。若需要，應適宜地緩衝該水溶液(使得pH值較佳為3至9)。即可藉由嫻熟技藝者所熟知之標準製藥技術，在無菌條件下完成該等配方物之製備作用。就投予人類病患之口服投藥作用與注射作用而言，具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生 15形式之每曰劑量水平，通常自0·001毫克/公斤至1〇〇〇毫克/ 公斤（置於單一或分開的劑量中）。具化學式（1)的吲嵘衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式可藉由吸入作用投藥，及其習知的輸送形式係為來自一乾粉吸氣器或為來自使用或未使用一適宜推進劑 20 (如二氯二氟甲炫、三氯氟甲烧、一氣四氟乙烧、一種氫氣烧諸如1，1，1，2_四氟乙炫(HFA 134ATM)或丙烷(HFA 227EA™)、二氧化碳或其他適宜氣體）之一加歷容器、幫浦、噴灑器、霧化器或噴霧吸入器之氣霧噴霧劑形式。在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供一閥以輸送經 30 200424171 計量之一量，而測定劑量單位。該加壓容器、幫浦、喷灑器、霧化器或喷霧吸入器，可含有該活性化合物之一溶液或懸浮液，如使用乙醇與該推進劑之一混合物作為溶劑，其可另外含有一潤滑劑如去水山梨糖醇三油酸酯。可配製 5 用於一吸氣器或吹入器中之膠囊或藥夾（例如自明膠所製備者），以包含具化學式（1)的吲哚衍生物及一適宜的粉末基質諸如乳糖或殿粉之一粉末混合物。以較佳方式配置氣霧或乾燥粉末，藉此各經計量的劑量或“吸入量”含有自0.001毫克至1000毫克具化學式（1)的 10 吲哚衍生物，以供輸送至病患。氣霧的每日總劑量將介於 0.001毫克至40毫克之範圍，其可以單一劑量投藥，或更常見地以分開的劑量在一天中投藥。具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式能以乳霜、凝膠、懸浮液、乳液、溶液、油膏、 15 塵狀粉、粉末、喷劑、泡沫體、慕斯(mousse)、含藥物敷料、溶液、多層紗布、纖維、微乳化液、薄膜、皮膚貼片、油膏諸如以蠟膏或白色軟蠟膏為主的油膏或經由皮膚貼片或其他裝置，而以局部或透皮方式投藥。可使用滲透增進劑，及該化合物可與環糊精組合使用。此外，該化合物可使用 20 離子導入術、電穿孔作用、音波導入術或超音波導入術而加以輸送。其等可直接投藥至一受傷位址。其等可納入一種經塗覆的缝合線中。例如，其等可被納入包含下列各者的一水性乳化液或油性乳化液之一乳液或乳霜中：礦物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基 31 200424171 酯臘、十八醇十六醇混合物、2-辛基十二、ρ 一乂醇、苄醇、水、聚乙二醇及/或液態石蠟；或者其等可被納 L括下列一或多者之一適宜油膏中：礦物油、液態蠟膏、 ^ 白織膏、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化臘及大· K，或為一乾燥 5 粉末或液體喷霧劑或氣霧之形式，其具有丁、乃J兄/兩烷、HFA、 CFC、二氧化碳或其他適宜的推進劑，選擇性地亦勺潤滑劑諸如去水山梨糖醇三油酸酯；或為入 ^種含藥物敷料之形式，其為六角網眼紗敷料；或具有軟性石 ^ 嘴*、聚乙

醇浸潰的紗布敷料，或具有水凝膠、水解膠 ^ 夕獲、褐藻酸鹽 10 或薄膜敷料。就投藥至具有尖銳或手術傷口或疤痕的、矢貝病患之局部投藥作用而言，該化合物位於懸浮液或其他配方物中的每日劑量水平，可為0.001至50毫克/毫升，較佳自〇〇3至5〇毫克/毫。該劑量將依傷口尺寸；傷口是否為開放性、封閉 15性或部份封閉性；及皮膚是否完整而異。才

任擇地，具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接☆ 的鹽類及/或衍生形式，可以直腸方式投藥，例如一凝膠= 劑之形式，雖然亦可考量其他形式。 /王其等亦可藉由眼睛路徑投藥，特別是用於眼睛割傷之 2〇情況。就眼科用途而言，該化合物可配製成為位於等滲透壓、經調整pH值的無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較俨為位於等滲透壓、經調整pH值的無菌鹽水中之溶液，及選擇性地組合使用防腐劑諸如氯化苯甲烴銨。任擇 >*、寻*可在一油膏諸如蠟膏中配製。 32 200424171 上述的各種樂學配方，亦詳述於Α· Lehir之“pharmacie galenique”(Mason編輯，1992年第二版）。

在任一情況下，將由醫師決定最適合任一病患之實際劑量，及該劑量將依該病患的年齡、㈣、健康狀態及性 5別；以及待治療的疾病、機能失調與病況的嚴重性；與其他療法之可選擇的組合；特定病患的反應；及大體上與所關切的疾病、機能失調與病況及該病患相關之任一因素而兴。因此’人類的每曰劑量通常含有自〇〇〇1毫克至5〇〇〇毫克的活性化合物，以適宜地一次投藥一個或二或多個。當 10然可能存在其中較高或較低的劑量範圍係屬有利之個別的情況’及其專係涵盖於本發明的範缚内。

如本發明’具化學式（1)的吲嗓衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式亦可與一種環糊精組合使用。已知環糊精與藥物分子形成包合性與非包合性錯合物。一藥物_ 15 環糊精錯合物之形成，可能改變一藥物分子之溶解度、溶解速率、生物可利用性及/或安定性。藥物-環糊精錯合物一般適用於大部分的劑型及投藥路徑。除了直接與藥物形成錯合物之外，環糊精可作為一輔助性添加劑，亦即作為一載劑、稀釋劑或助溶劑。WO-A_91/11172、WO-A-94/02518 20 與WO-A-98/55148中所述之α-' β-與γ-環糊精，係最慣用與適且的貫例。如本發明的另一實施例，具化學式（1)的吲嵘衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或其組成物，亦可與待投藥至一病患之一或多種附加的治療劑組合使用，以獲致 33 2別所欲的治療最終結果。該第二與更多的治療劑亦可為 -種具化學式⑴的啊衍生物或其藥學上可接受的踏類、衍生形式或其組成物，或為技藝中已知之一或多種=、效 Μ。更典型地，該第二與更多的治療劑將選自—個不同的 5 治療劑類型。 ’ 如用於此，用於具化學式（1)的吲哚衍生物與—或多種治療劑之“共同投藥，，、“經共同投藥的，，及“組合投藥，，等詞，係欲指與確實指及包括下列各者·· 吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一 10病患之同時投藥作用，其中該等組份係共同配製在一個單一劑型中，及該等組份在實質上同一時間自該劑型釋出至該病患；吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一病患之實質上同時投藥作用，其中該等組份係各自分開配 15製在分開的劑型中，該病患實質上同一時間服用該等劑型，及該等組份在實質±同一時間釋出至該病患；吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一病患之依序投藥作用，其中該等組份係各自分開配製在分開的蜊型中，該病患依序的時間服用該等劑型及在各投藥 20作用之間具有顯著的時間間隔，及該等組份在實質上不同的時間釋出至該病患；及吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一病患之依序投藥作用，其中該等組份係共同配製在一個單劑型中，及該等組份以一受控方式自該劑型釋出，該病 34 200424171 患在同一及/或不同時間以同時、依序及/或重疊方式服用該等劑型；其中之各部份可藉由相同或不同路徑投藥。可與具化學式（1)的吲嵘衍生物或其藥學上可接受的鹽 5類、衍生形式或組成物組合使用之其他治療劑之適宜實例’包括但不限於： (a) 5-脂肪氧化酶(5-L〇)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及麵 10 lte4 ; (C)組織胺受器拮抗劑，包括Hi與H3拮抗劑； (d) 用於減輕充血用途之丨-與α 2-類腎上腺素受器同效劑血管收縮性擬交感神經藥劑； (e) 毒蕈鹼M3受器拮抗劑或抗膽鹼功能劑； 15 ⑴PDE抑制劑，如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (g) 茶驗； (h) 色甘酸鈉； · (i) C0X抑制劑，包括非選擇性與選擇性COX-1與 COX-2抑制劑(NSAID); 20 ⑴口服型與吸入型促糖皮質類固醇； (k)具有對抗内源發炎性實體的活性之單株抗體； ⑴抗腫瘤壞死因子(抗TNF-α)藥劑； (m)附著分子抑制劑，包括vla-4拮抗劑； ⑻激肽-B^B2受器拮抗劑； 35 200424171 (〇)免疫抑制劑； (Ρ)基質金屬蛋白酶(μμρ)抑制劑； (q) 速激肽ΝΙ、狐2及Ν〇2受器拮抗劑； (r) 彈性酶抑制劑； 5 (s)腺嘌呤核苷A2a受器同效劑； ⑴尿激酶抑制劑； (U)作用在多巴胺受器之化合物，如D2同效劑； (v) NFkp途徑之調控劑，如][KK抑制劑； (w) 可歸類為黏液溶解劑或止咳劑之藥劑；及 1〇 (X)抗生素。如本發明，較佳者為具化學式（丨）的吲哚衍生物與下列各者之組合物：促糖皮質類固醇，特別是具有較低的全身性副作用之吸入型促糖皮質類固醇，包括脫氫可的松、脫氫皮错醇、 15 9-去氟膚輕鬆、丙酮縮去炎松、二丙酸氯地米松、布迪索奈(budesonide)、丙酸弗堤卡松(fluticasone)及糠酸摩瑪塔松 (mometasone)，或毒蕈驗M3受器拮抗劑或抗膽驗功能劑，特別包括異丙品托鹽類即溴化異丙品托；硫代品托鹽類即溴化硫代品 20托；乙東莨菪鹼鹽類即溴乙東莨菪鹼；沛仁濟平 (perenzepine);及特蘭濟平（telenzepine)。應瞭解在此所提及之治療，包括治癒性、減緩性及預防性治療。下列說明係有關可能使用具化學式（1)的吲嵘衍生物之治療用途。 36 200424171 具化學式（1)的吲哚衍生物具有與β2受器交互作用之能力，因為β2受器在所有哺乳類動物的生理上所扮演的重要角色，藉此具化學式（1)的吲哚衍生物具有如後述之廣泛治療用途。 5 因此，本發明的另一方面係有關用於治療涉及β2受器的疾病、機能失調與病況之具化學式（1)的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物。更詳細地，本發明亦有關用於治療選自下列群中的疾病、機能失調與病況之具化學式（1)的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、 10 衍生形式或組成物：任一類型、病因或發病機理之氣喘，特別是選自下列群中的一種氣喘：特異反應性氣喘；非特異反應性氣喘；過敏性氣喘；特異反應性支氣管型經IgE調節的氣喘；支氣管型氣喘；原發性氣喘；真性氣喘；由病理生理干擾所引 15 起的内因性氣喘；由環境因子所引起的外因性氣喘；肇因未知或隱性之原發性氣喘；非特異反應性氣喘；支氣管炎氣喘；氣腫性氣喘；運動引發的氣喘；過敏原引發的氣喘；冷空氣引發的氣喘；職業性氣喘；由細菌、真菌、原生動物或病毒感染所引發的感染性氣喘；非過敏性氣喘；初期 20 氣喘；嬰兒喘鳴徵候群及細支氣管炎；慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型氣道梗阻及氣腫；任一類型、病因或發病機理之阻塞性或發炎性氣道疾病，特別是選自下列群中的一種阻塞性或發炎性氣道疾 37 200424171 病：慢性嗜酸性肺炎：慢性阻塞性肺病（COPD);包括與 COPD相關聯或無關聯的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之COPD ;其特徵在於不可逆的漸進性氣道梗阻、成年型呼吸窘迫徵候群(ARDS)、因與肺部壓力過高相關聯之其他藥 5 物療法與氣道疾病之故而加重氣道機能亢進之COPD ; 任一類型、病因或發病機理之支氣管炎，特別是選自下列群中的一種支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生性支氣管炎、黏膜炎性支氣管炎、哮吼性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、濕咳性支 10 氣管炎、葡萄球菌支氣管炎、鏈球菌支氣管炎與水泡性支氣管炎；任一類型、病因或發病機理之支氣管擴張，特別是選自下列群中的一種支氣管擴張症：圓柱狀支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡錘狀支氣管擴張症、毛細支氣管擴 15 張症、囊腫性支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症及濾泡支氣管擴張症；早產及其他類型的疾病與病況，諸如發炎性與過敏性皮膚病、牛皮癣及增生性皮膚病。本發明的另一方面係有關具化學式（1)的吲哚衍生物或 20 其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物在製造具有β2 同效劑活性的一藥物之用途。更詳細地，本發明亦有關具化學式（1)的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物在製造用於治療經β2調節的疾病及/或病況之一藥物之用途，特別是上列的疾病及/或病況。 38 200424171 結果，本發明提供用於治療一哺乳類動物（包括—人類）之一種特別有利的方法，其包括以一有效量之具化學式（i) 的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物治療該哺乳類動物。更詳細地，本發明提供一種特別有利的方法，以用於治療一哺乳類動物（包括一人類）之經β2 調節的疾病及/或病況，特別是上列的疾病及/或病況，該方法包括以一有效量之具化學式（1)的吲嗓衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式治療該哺乳類動物。 ίο 下列實例說明具化學式（1)的吲哚衍生物之製備作用：第 1例：羥基-2-Γ4-羥基-3-(羥某乙基}胺基）丙基1K2-曱氳基节基M/f-吲嗓-2省

OH

15 5-[(2及)-2-({(2及)_2_{[特-丁基(二甲基）曱矽烷基]氧卜^ [4-羥基-3-(羥基曱基）笨基]乙基}胺基）丙基]_#-(2_甲氧基节基)-1//吲嵘-2-羧基醯胺（第i製備作用，67毫克，〇11毫莫耳）在甲醇（4.0毫升）與水（2·4毫升）的一混合物中之一溶液，以氟化銨(40毫克，1.08毫莫耳)加以處理，所得的懸浮液在40°C加熱16小時。在真空中除去溶劑，藉由矽膠上之以二氣甲烷：曱醇：0.88氨（自體積95 : 5 : 〇·5改變為85 : 15 : 1.5)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得無色固體形式的標題化合物(38毫克）。 39 20 200424171 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.19 (5H，m)， 7.03-6.96 (4H，m)，6.63-6.61 (1H，m)，4.65-4.62 (1H，m)， 4.59 (2H，s)，4.57 (2H，s)，3.88 (3H，s)，3.09-3.04 (1H，m)， 2·98-2·93 (1H，m)，2_85-2·69 (3H，m)，1·14-1·12 (3H，d) 5 ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 504。分析：測得碳65.86 ;氫6.57 ;氮7.71 ; C29H33N305 · 1.4 H20需為碳65.87 ;氫6.82 ;氮7.95。

旋光度[a]D25 =-351.07。0.4毫克/毫升甲醇，365 nm。 10 第2例：5彳(2们羥基-2-「4-羥基-3-(羥基甲基）笨基1乙基}月安基）丙基二氟甲基）节基1-l//-p引口朶-2-魏基

如上述方法，自5-[(27?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基) 15 甲矽烷基]氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]三氟甲基）苄基]-1//-吲哚-2-羧基醯胺（第2製備作用）製備，而得淡黃色泡沫體形式的標題化合物。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.65-7.63 (2H，m)， 7.57-7.55 (2H，m)，7.34-7.32 (2H，m)，7.17 (1H，s)，7.03-6.94 20 (3H，m)，6.60-6.58 (1H，d)，4.67 (2H，s)，4.61-4.58 (1H，m)， 4.55 (2H，s)，3·00-2·89 (2H，m)，2.78-2.67 (3H，m)，1.12-1.10 40 200424171 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 542。第3倒:1:12,6-二甲氡基节基羥某-2-『4-舞基"Ί(担基甲基）本某1乙基}胺基）丙基1-1//- p弓丨说-2-魏基

如上述方法，自5-[(2i?)-2-({(27?)-2-{[特-丁基（二甲基) 甲石夕炫基]氧}-2-[4_經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-，(2,6-二甲氧基节基)-1沁吲哚-2-羧基醯胺（第3製備作 1〇用）製備’而付無色固體形式的標題化合物。

iH_NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 5 = 7.29-7.24 (3H，m)， 7·16 (1H，bs) ’ 6.97-6.92 (3H，m)，6·66 (2H，d)，6·58 (1H，d)， 4·66 (2H，s)，4.59-4.55 (1H，m)，4·54 (2H，s)，3·66 (6H，s)， 2.94-2.86 (2H，m)，2.70-2.64 (3H，m)，1·08 (3H，d) ppm。 15 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 534，[M+Na]+ 556。分析：測得碳66.42 ;氫6.69 ;氮7.88 ; C29H33N305 · 0.52 H2〇則為碳66.36 ;氫6.69 ;氮7.74。苐4例· 5-「(27?)-2-({(27?)-2-|^基-2-『4-經基-3-(巍基曱基）笨基1 ^玉1胺基）丙基W-(3-甲氧基节篡VI//-吲嗓_2_魏基醯胺 41 200424171

如上述方法，自5-[(27?)-2_({(2i〇-2-{[特-丁基（二甲基) 甲矽烷基]氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-，(3-甲氧基节基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺（第4製備作用） 5 製備，而得無色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.34-7.31 (2H，d)， 7.26-7.21 (1H，t)，7·18-7·17 (1H，m)，7.05-6.94 (5H，m)， 6.82-6.80 (1H，m)，6·61_6·59 (1H，d)，4·62·4·56 (5H，m)， 3.77 (3H，s)，3.02-2.89 (2H，m)，2.76-2.69 (3H，m)，1.12-1.10 10 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 504。第5例：5-『(2/η-2-α(27?)-2-羥基-2-「4-羥基-3-(羥基曱基）笨基1乙基}胺基）丙基曱氣基笨基）乙基1_1私吲磉-2- 羧基醯胺

OH

如上述方法，自5-[(2及)-2-({(27〇-2-{[特-丁基（二甲基) 甲碎烧基]氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-#-[2-(3 -甲氧基苯基）乙基]-弓卜朶-2-魏基酿胺（第5製 42 200424171 備作用）製備，而得無色泡沫體形式的標題化合物。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： (5= 7.33-7.31 (2H5 d) ^ 7.21-7.17 (2H，m)，7.01-6.93 (3H，m)，6.85-6.84 (2H，m)， 6.77-6.74 (1H，m)，6.61-6.59 (1H，d)，4.63-4.60 (1H，m)， 5 4.56 (2H，s)，3.74 (3H，s)，3.62-3.58 (2H，t)，3.03-2.98 (1H， m)，2.94-2.88 (3H，m)，2.81-2.67 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，d) ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 518。

第6例：羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 10 乙基丨胺基）丙基1"A^(2,4-二氣卡基)-弓卜朶-2-竣基酿胺

使用來自第6製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.48-7.47 (1Η，d)，

15 7.44-7.42 (1H，d)，7.34-7.30 (3H，m)，7·17 (1H，s)，7.05 (1H， s)，7.03-6.95 (2H，m)，6.61-6.59 (1H，d)，4.65 (2H，s)， 4.63-4.59 (1H，m)，4.55 (2H，s)，3.03-2.98 (1H，m)，2.96-2.91 (1H，m)，2.80-2.68 (3H，m)，1.13-1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [MH]+ 542。 20 第7例：羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基}月安基)丙基1_豕(3-經基-2,6-二甲氧基节基)-1//-口引口朶-2_ 羧基醯胺 43 200424171

OH

OH 使用來自第8製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製備之。 W-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·30 (2H，m)，7.17 5 (1H，bd)，6·96 (2H，m)，6·80 (1H，d)，6.64 (1H，d)，6·60 (1H，

d)，4.65 (3H，s)，4.60 (1H，m)，4.55 (2H，s)，3.85 (3H，s)， 3.81 (3H，s)，2·95 (2H，m)，2·72 (3H，m)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 572。第8例· 5-『(27?)-2-({(27?)-2_癸里基-2-(4-卡乳基-3-經基曱基笨 10 基）乙基1胺基）丙基1K2-苄氣基-6-曱氣基苄基Η//·吲哚 -2-羧基醯胺

使用來自第9製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製備之。 15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.45 (2Η? m) ^ 7.37 (2Η，m)，7·30 (3Η，m)，7.16 (1Η，d)，6·95 (3Η，m)，6·58 (1Η， d)，6.32 (2Η，s)，5·12 (2Η，s)，4.58 (1Η，m)，4·56 (2Η，s)， 4.51 (2H，s)，3·82 (6H，s)，2.90 (2H，m)，2.68 (3H，m)，1.08 (3H，d) ppm o 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 640，[M+Na]+ 662。 44 200424171 第9例：5_r(2i?V2-({(2们-2-羥羞-2-(4-羥基-3-^^曱基笨基) 乙基}胺基）丙基1U4-羥基-2」6-二甲氣某爷^ 羧基醯胺

在10%碳上鈀催化劑（20毫克）之存在下及在乙醇(2〇毫升）中，第8例標題化合物（137毫克，182微莫耳)在5〇 psi與 30°C氫化6小時。將混合物過渡通過一個助濾器，及除去溶劑。藉由層析法（以位於二氣甲烧中的0-7%甲醇以及1〇/〇氨洗提)純化粗製物質，而得一透明玻璃（73毫克）。 ίο iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·37 (1H，s)，7·34 (1Η，d)，7·24 (1Η，bd)，7·03 (2Η，bd)，6·96 (1Η，s)，6.67 (1Η， d)，6.13 (2H，s)，4·71 (1H，m)，4.59 (2H，s)，4.54 (2H，s)， 3·80 (6H，s)，3·22 (1H，m)，2·96 (3H，m)，2·75 (1H，m)，U6 (3H，d) ppm ° LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 550，[M+Na]+ 572。第10例：5-「(2ig)-2-((a/?V2-羥基_2彳4-羥某-3-麵暮甲) 乙基丨胺基）丙基节氣基-6-甲氣某节基弓丨吟羧基醯胺

20 使用來自第10製備作用的醯胺及第1例所述的方法而 45 200424171 製備之。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.74 (1Η, bd) ^ 7.36 (6H，m)，7.15 (1H，bd)，6.96 (3H，m)，6.86 (1H，d)，6·73 (1H， d)，6·68 (1H，d)，6.58 (1H，d)，5.16 (2H，s)，4·72 (2H，s)， 5 4·59 (1H，m)，4·54 (2H，s)，3·87 (3H，s)，3.87 (3H，s)，2.893 (2H，m)，2.70 (3H，m)，1·〇9 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 610，[M+Na]+ 632。第11例：5-「(27〇-2-a(2i〇-2-羥某-2-(4-羥基-3-羥基甲基茉某) 乙基}胺基）丙基W2-羥某-6-曱氣基苄基VI//-吲磉-2-羧 10 基醯胺

使用來自第10製備作用的醚及第9例所述的方法而製備之。 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) · 5= 11.45 (1H, s) ^ 9.99 15 (1H，bs)，9.14 (1H，bs)，8·62 (1H，bs)，7.31 (1H，s)，7.28 (1H， d)，7.22 (1H，d)，7.12 (1H，s)，7.08 (1H，t)，6.96 (2H，dt)， 6·65 (1H，d)，6·36 (2H，t)，4·94 (2H，m)，4·42 (5H，m)，3.77 (3H，s)，2.82-2.73 (2H，m)，2.60 (1H，d)，2·43 (1H，m)，0.89 (3H，d) ppm 0 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 520，[M+Na]+ 542。盖12例：5-「(27〇-2-({(2/?V2-羱某-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) I基丨胺基）丙基二氟苄基)-1//-叫卜朶-2-魏基酸胺 46 200424171

OH

位於DMF(1宅升）中之來自第丨丨製備作用的酸（145毫克，301微莫耳），以2,6-二氟苄基胺(a毫克，3〇1微莫耳）、比疋(26 4»克，325微旲耳）、位於dmf(1毫升）中之H〇Bt(43 5宅克’ 320祕莫耳)及位於DMF(1毫升）中之WSCDI(62毫克， 322微莫耳）加以處理，及將該混合物振動過夜。在真空中除去溶劑，及以DCM(2毫升）與水(〇·5毫升)加以置換。使用個PTFE燒結夹將有機層分離，及於真空中除去溶劑。在粗製物質中添加位於甲醇（1·9毫升）與水（1.丨毫升）中之氟化 10銨（108毫克，292微莫耳），該混合物於4〇°C振動過夜。在真空中除去溶劑，將粗製物質溶於DMSO(l毫升）中，加以過濾，然後藉由逆相HPLC純化之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) H49 (1H，S)，7·44_ 7·42 (1Η，d)，7.39-7.32 (2Η，m)，7.15-7.11 (2Η，m)，7.06 (1Η， 15 s)，7.02-6.94 (2H，m)，6.78-6.76 (1H，d)，4·87 (1H，部份被溶劑遮蔽），4·68 (2H，s)，4·65 (2H，s)，3·61_3·54 (1H，m)， 3.26-3.12 (3H，m)，2.87-2.81 (1H，m)，1.26-1.25 (3H，d) ppm o HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為 510.2178 ;需為 20 510.2199。第13例：羥基-2彳4-麵1-3-羥基甲某茉某、乙基丨胺基）丙基氣节基唆-2-魏基醯胺 47 200424171

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·52 (1H，s)， 5 7.46-7.40 (3H，m)，7.34 (1H，s)，7.29-7.26 (2H，m)，7.15-7.13

(3H，m)，6.78-6.76 (1H，d)，4.89 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.69 (2H，s)，4·65 (2H，s)，3·63-3·55 (1H，m)，3·28-3·113 (3H， m)，2.89-2.83 (1H，m)，1.28-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 508.1979 ;需為 10 508.1998。第14例：5-「(2幻-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}月安基)丙基1_尽(2-乱节基)-1//-口弓1 口朶-2-竣基酿胺

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 1H-NMR(400 MHz，CD3OD):c5=7.51(1H，s)，7.45-7.40(2H，m)，7.37-7.26 (2H，m)，7.16-7.07(5H，m)，6.78-6·76 (1H，d)，4.88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.66-4.64 (4H， m)，3.63-3.54 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H， 20 m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm o 48 200424171 RMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 492.2274 ;需為 492.2293。第15例· 經基-2-(4-經基-3-挪基曱基本基) 乙基}胺基）丙基1U4-羥基苄某VI//·咄设-2-羧基蓋1 OH ..

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.50 (1H，s)，7.44 (1H，d)，7·34 (1H，s)，7·19 (2H，d)，7.15-7.11 (2H，m)，7·06 10 (1H，s)，6.78-6.73 (3H，m)，4.88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.65 (2H，s)，4.48 (2H，s)，3.61-3.53 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)， 2.88-2.82 (1H，m)，1·27·1·26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為 490.2321 ;需為 490.2337 ° 15 f 16例：5-『(2们-2-(((2们-2-羥某-2彳4-羥基-3-輜基甲基苯基） _匕基}胺基）丙基1-Ν-Π-羥基苄基V1H-吲磉-2-游

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD30D):5= 7.51 (1H，s)，7.46-7.43 49 20 200424171 (1H，d)，7.34 (1H，s)，7.16-7.03 (4H，m)，6.83-6.76 (3H，m)， 6.68-6.66 (1H，d)，4.90 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.65 (2H，s)， 4.53 (2H，s)，3.63-3.54 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 5 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 490.2319 ;需為 490.2337。

第17例：5-「(2R)-2-(K2I〇-2-羥基-2-(4•羥基-3-羥基甲基茉基) 乙基}胺基）丙基甲基硫醇自由基苄基HH-吲磉_2_羧基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法，及使用2當量的吨σ定而製備之。

W-NMR (400 MHz，CD30D): δ= 7·52 (1Η，s)，7.45-7.43 (1Η，d)，7.35-7.26 (4Η，m)，7.17-7.11 (4Η，m)，6.77 (1Η，d)， 15 4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.66-4.65 (4H，m)，3.63-3.55 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.83 (1H，m)，2·50 (3H， s)，1·27 (3H，d) ppm o HRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 520.2246 ;需為 520.2265。 20 第18例：5-IT2R)-2-a(2I〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}胺基）丙基甲基硫醇自由基苄基V1H-吲哚-2-羧基醯胺 50 200424171

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D):3= 7·51 (1H，s)，7.44 (1H， 5 d)，7.34-7.29 (3H，m)，7.25-7.23 (2H，m)，7.15-7.12 (2H， m)，7.07 (1H，s)，6·77 (1H，d)，4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽）， 4.65 (2H，s)，4.55 (2H，s)，3.61-3.56 (1H，m)，3.27-3.12 (3H， m)，2.88-2.82 (1H，m)，2·45 (3H，s)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 520.2245 ;需為 10 520.2265。第19例：5-「(2RV2-(U2RV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基1胺基）丙基1-Ν-α3_二曱氣基苄基V1H-吲嗓-2-羧基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D):S= 7·51 (1Η，s)，7·44 (1Η， d)，7_34 (1Η，s)，7.15-7.12 (2Η，m)，7.09 (1Η，s)，7.05-6.99 (1H，m)，6.96-6.92 (2H，m)，6.77 (1H，d)，4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4·65 (2H，s)，4·62 (2H，s)，3.86 (3H，s)，3.85 (3H， 51 200424171 s)，3.61-3.55 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2·88-2·82 (1H， m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 534.2579 ;需為 534.2599。 5 第20例：5-f(2RV2-(U2RV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基1胺基）丙基1-Ν-(2,4-二甲氣基苄基V1H-吲磉-2-羧基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 10 ^-NMR (400 MHz, CD30D)：8= 7.50 (1H? s) ^7.43 (1H5 d)，7.19 (1H，d)，7.15-7.09 (2H，m)，7.07 (1H，s)，6.77 (1H， d)，6.55 (1H，s)，6.51-6.44 (1H，m)，4.89 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.65 (2H，s)，4·51 (2H，s)，3.85 (3H，s)，3·78 (3H，s)， 3.62-3.56 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)， 15 1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 534.2577 ;需為 534.2599。第21例：5-『(2RV2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}月安基）丙基Ί-Ν-(2-乙氧基卡基）-1H-口引口朶-2-竣基酿胺

52 20 200424171 使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 lH-NMR (400 MHz, CD30D)：5= 7.51 (1H? s)^7.44 (1H? d)，7·34 (1H，s)，7.28-7.20 (2H，m)，7.15-7.12 (2H，m)，7.09 5 (1H，s)，6.96-6.94 (1H，d)，6.91-6.87 (1H，t)，6·78 (1H，）， 4·89 (1H，部份被溶劑遮蔽），4·65 (2H，s)，4·61 (2H，s)，4.10 (2H，q)，3.62-3.56 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H， m)，1.44-1.40 (3H，t)，1.28-1.26 (3H，d) ppm。

HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為518.2631 ;需為518.2650。 10 第22例：5-『(21〇-2-({(21〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}胺基)丙基1-N-卡基曱基 1//-口弓1 口朶-2-竣基酿胺

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。

15 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.54-7.27 (9H，m)， 7.14-7.12 (2H，m)，6·77 (lH，d)，5·08-4·92 (1H，m)，4·90 (2H，部份被溶劑遮蔽），4.64 (2H，s)，3.61-3.53 (1H，m)，3.28-3.05 (6H，m)，2.87-2.81 (1H，m)，1·26-1·25 (3H，d) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 488，[Μ-ΗΓ 486。 20 第23例：「(2i?V2-({(2i?V2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基}胺基）丙基苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺 53 200424171

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.51 (1Η, s) ^ 7.44 5 (1H，d)，7.38-7.30 (5H，m)，7.26-7.23 (2H，m)，7.15-7.12 (2H，

m)，7.08 (1H，s)，6.78-6.76 (1H，d)，4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4·65 (2H，s)，4.59 (2H，s)，3.61-3.56 (1H，m)， 3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)，1.27 (3H，s) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 474.2370 ;需為 10 474.2388。第24例：羥基-2-(4-羥基_3-羥基曱基笨基) 乙基}胺基）丙基W4_氟苄基Η/ί-吲磉-2-羧基醯胺

ΟΗ

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·88 (1Η，d)，7.74 (1H，d)，7.33-7.57 (7H，m)，7.13 (2H，m)，7·05 (2H，t)，6.77 (1H，d)，4.85 (1H，m)，4.65 (2H，s)，4.56 (2H，s)，3.54-3.62 (1H，m)，3.13-3.27 (3H，m)，2.81-2.88 (1H，m)，1.27 (3H，d) 20 ppm o 54 200424171 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 492.2275 ;需為 492.2300。繁25例：5-「(2们-2-({(2们-2-羥基-2-(4-羥基-3邊基ΐ基苯基) 乙某}胺基）丙基W2-甲氫某-3-甲基-苄基魏 5 基醯胺

使用來自第46製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 6= 7·44 (1H，d)，7.38 10 (1H，d)，7.27 (1H，s)，7.17 (1H，d)，7.12-7.05 (4H，m)，6·99 (1H，t)，6.70 (1H，d)，4·65 (2H，s)，4.61 (3H，s)，3.80 (3H， s)，3·12-2·95 (4H，m)，2·79 (1H，m)，2.30 (3H，s)，1.19 (3H， d) ppm ° HRMS (ESI): m/z [M+H]+測得為 518.2650 ; C3〇H36N305 15 需為518.2646。第26例：5-「(2仍-2-(((2扪-2-羥某錄羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基W3-曱氣基-2-甲I节篡VI//-吲磉-2-羧基醯胺

55 200424171 備之。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·56 (2H，d)，7.15 (1H，d)，7·09 (1H，d)，6.95 (4H，m)，6.83 (1H，d)，6·60 (1H， d)，4·59 (2H，s)，4·55 (2H，s)，3.80 (3H，s)，3.01-2.95 (2H， m)，2.80-2.62 (3H，m)，2·25 (3H，s)，1·13 (3H，d) ppm。 RMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518.63。第 27例：1-乙基經基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基）乙基}胺基）丙基二曱氣基苄基νΐ/ί-吲嵘 -2-羧基醯胺 9 ίο

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 15 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.31-7.24 (3Η，m)， 7.16 (1H，bs)，7.02-6.96 (2H，m)，7·02_6·96 (2H，m)， 6·75-6·58 (4H，m)，4.64-4.50 (7H，m)，3·86 (6H，s)，2.99-2-91 (2H，m)，2·74-2·67 (3H，m)，1.33 (3H，t)，1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 562，[M+Na]+ 584 〇第 28例· 1 -乙基_5-「(27?)-2_({(27?)-2-經基_2_(4_經基-3-多望基曱基笨基）乙基}胺基）丙基W2-乙氧基苄基）-1//-吲哚-2-羧基醯胺 56 200424171

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : ά = 7.32-7.23 (4H，m)， 7· 16 (1H，bs)，7.03-6.89 (5H，m)，6.60 (1H，d)，4.61-4.50 (7H， m)，3·87 (3H，s)，2.96-2.89 (2H，m)，2.73-2.65 (3H，m)，1.32 (3H，t)，1-10 (3H，d) ppm。 · LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 532，[M+Na]+ 554。第29例：1-乙基-5-『(2们-2-(((2们-2-羥基-2彳4-羥基-3-羥基曱基笨基）乙基}月安基）丙基1_尽(4_亂节基)-1//，口弓1 口朵-2-魏基醯胺

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 15 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.37-7.30 (6H，m)， 7·16 (1H，bs)，7.04-7.01 (1Η，πι)，6·97-6·95 (2H，m)，6.60 (1H， d)，4.60-4.49 (7H，m)，2.96-2.88 (2H，m)，2.72-2.64 (3H， m)，1.32 (3H，t)，1·10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 536，[M+Na]+ 558。第 30例：1-曱基-5-「(2i〇-2-(K2in-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 57 200424171 曱基笨基）乙基}胺基）丙基1省-(2,6-二曱氣基苄基VI//-吲哚 -2-羧基醯胺

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製 5 備之。

^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.28-7.24 (3Η? m) ^ 7.13 (1Η，bs)，7·00 (1Η，d)，6.91 (1Η，d)，6·77 (1Η，s)，6.65 (2Η，d)，6·53 (1Η，d)，4·65 (2Η，s)，4.59-4.56 (1Η，m)，4.49 (2H，s)，3·96 (3H，s)，3·87 (6H，s)，2.98-2.92 (2H，m)， 10 2.72-2.63 (3H，m)，1.11 (3H，m) ppm 〇 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 547，[M+Na]+ 570。第 31 例：1-曱基-5-f(27?)-2-({aRV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基）乙基1胺基）丙基1省-(2-甲氣基苄基吲嗓-2-羧基醯胺 15

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.32-7.24 (4H，m)， 7.12 (1H，bs)，7.02-6.89 (5H，m)，6.53 (1H，d)，4.58-4.53 (3H， 20 m)，4·49 (2H，s)，3.97 (3H，s)，3·89 (3H，s)，2·95-2·88 (2H， 58 200424171 m)，2.75-2.59 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，m) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518，[M+Na]+ 540。第32例：1·甲基-5-『(2/gV2-(U2i?)-2-羥某-2彳4二經基-3-羥基甲基笨基）乙基丨胺基）丙基l-7V-(4-氣节基)-l/f-p引p朵-2-藉基 5 醯胺

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製備之。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.39-7.27 (6Η, m) j 10 7.11 (1H，bs)，7.02 (1H，d)，6·95 (1H，s)，6·91 (1H，d)，6.54 (1H，d)，4.57-4.54 (3H，m)，4.49 (2H，s)，3.99 (3H，s)， 2.95-2.89 (2H，m)，2.77-2.60 (3H，m)，1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 522，[M+Na]+ 544。 13··3 例：5-『(ZR)-2-({(27?)_2-麵基-2-(4-經基篡甲基笨基） 15 ϋ)胺基）丁1]多(2-甲氲基节某V1 弓n2·羧基醯胺 ·

位於乙醇（10毫升）中之來自第4〇製備作用的一溶液 (158毫克，220微莫耳），以甲酸銨(7〇毫克，l n毫莫耳)與峡上氫氧化把（10¾克）加以處理，及加熱至迴流達2小時。然後添加位於水（1宅升）中之氟化銨(4〇毫克，丨」毫莫耳）， 59 20 200424171 所得的混合物於40°C攪拌24小時。然後除去溶劑，將粗製物質溶於乙酸乙酯中，以水（含有1%的0.88氨）清洗及加以乾燥（硫酸鎂）。藉由層析法（以位於二氣甲烷中的2-5%甲醇以及0·3%氣洗提）純化該產物’而得一無色固體物（66毫克）。 5 lH-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ = 7.38-7.15 (5Η, m) ^ 7.04-6.88 (5Η，m)，6.60-6.54 (1Η，d)，4·59 (2Η，s)，4.58-4.52 (3Η， m)，3.86 (3H，s)，2.89-2.59 (5H，m)，1.61-1.39 (2H，m)， 0.98-0.94 (3H，t) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518，[M+Na]+ 540。 _ 10 第34例：5-「(2及)-2-({(27〇-2-羥某-2-Γ4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基丨胺基)丁基1-Α/·(2,6-二甲氧基苄某VI//-吲。朶-2-羧基醯胺 ΟΗ ..

使用來自第41製備作用的醚及第33例所述的方法而製備之。 15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.38-7.12 (4Η, m) ^ 6.98-6.90 (3Η，m)，6.68-6.65 (2Η，d)，6.58-6.56 (1Η，d)，4·66 (2H，s)，4.58-4.53 (3H，m)，3·86 (6H，s)，2.88-2.59 (5H，m)， 1.60-1.38 (2H，m)，0.98-0.93 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 548，[M+Na]+ 570。 20 第35例：5-IT2i?V2-({(2i?V2-羥某-2彳4-羥基-3-羥基曱基茉基) 乙基}胺基）丁基1U2-乙氧基苄基吲磲-2-羧基醯胺 60 200424171

OH

使用來自第42製備作用的醚及第33例所述的方法而製備之。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.16 (5H，m)， 5 7.04-6.88 (5H，m)，6.58-6.56 (1H，d)，4·61 (2H，s)，4.58-4.53

(3H，m)，4.15-4.06 (2H，q)，2.90-2.59 (5H，m)，1.62-1.40 (5H， m)，0.98-0.93 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 532，[M+Na]+ 554。第36例：5-「(27?V2-(K2i?V2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 10 乙基}胺基）丁基苄基-1//-吲磲-2-羧基醯胺

OH

使用來自第39製備作用的醚及第33例所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 7.41-6.92 (11H，m)， 15 6.58-6.56 (1H，d)，4·59 (2H，s)，4.57-4.51 (3H，m)，2.88-2.58 (5H，m)，1·62-1·38 (2H，m)，0.98-0.92 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 488，[M+Na]+ 510。下列製備作用說明前述實例中所用的特定中間產物之製備作用。 61 200424171 : 5-「(2们-2_({(27〇-2-{「特-丁篡（二甲基）曱矽烷基-3-(羥基甲基）笨某1乙某}胺某）丙基1省-(2-吲哚-2-羧基醯胺

OTBDMS

5 H(2及)-2_({(2外2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧卜2-[4-經基_3_(經基甲基)苯基]乙基}胺基）丙基吲哚 _2-羧酸（第5製備作用，0.25克，0.50毫莫耳）、1-(3-二甲基胺基丙基>3_乙基碳化二亞胺氫氯化物（106毫克，0.55毫莫耳）、羥基笨並三唑(75毫克，0.55毫莫耳）於n，N-二甲基甲 1〇 _(5毫升）中之一溶液，以三乙基胺(0.15毫升，0.55毫莫耳)與2_甲氧基节基胺(謂毫升，Ο·%毫莫耳)加以處理，所得的懸浮液在氮氣流及室溫中攪拌18小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物分溶於二氣甲烷(5〇毫升)與飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升）之間。將有機層分離，加以乾燥（硫酸鈉）， 15及在真空中除去溶劑。藉由矽膠上之以二氯甲烷：甲醇（自體積95 · 5改麦為9〇 · 1〇)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得無色泡沫體形式的標題化合物（76毫克）。

^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5 = 7.35-7.23 (4H? m), 7.16 (1H5 s) ^ 7.05 (1H? s) ^ 7.01-6.89 (4H? m) ^ 6.62-6.59 〇H 20 d)，4.70-4.67 (1H，t)，4.60-4.57 (4H，m)，3·89 (3H，s)，’ 3.01-2.96 (1H，m)，2.93-2.88 (1H，m)，2.75-2.61 (3H，m)， 62 200424171 1.11-1.10 (3H，d)，0·73 (9H，s)，-0·08 (3H，s)，-0·25 (3H，s) ppm ο LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 618。分析：測得碳66.98 ;氫7.67 ;氮6.70 ; C35H47N305Si · 5 0.5 H20需為碳67.06 ;氫7.72 ;氮6.70。第2製備作用：5-「(2们特-丁基（二甲基）甲矽烷基1氧丨-3-(羥基甲基）笨基丨乙基）胺基1丙基三氟甲基)

10 以類似5-[(2幻-2_({(2及)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-^基-3-(|%基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-_/\^-(2-甲氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用4-三氟甲基苄基胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.65-7.63 (2H，m)， 15 7.57-7.55 (2H，m)，7.40-7.38 (2H，m)，7.21 (1H，s)，7.08-7.04 (2H，m)，6.99-6.97 (1H，d)，6.67-6.65 (1H，d)，4.80-4.77 (1H， m)，4.68 (2H，s)，4.64-4.57 (2H，m)，3.08-3.02 (2H，m)， 2.86-2.78 (3H，m)，1·18-1·17 (3H，d)，0.74 (9H，s)，-0.05 (3H， s)，-0.23 (3H，s) ppm o 20 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 656。第3製備作用：丨「特-丁基（二曱基）曱矽烷 63 200424171 基1氧卜3-(羥基曱基）笨基}乙基）胺基1丙基l-7V-(2,6-二曱氧

基苄基VI仄吲嗓-2-羧基醯胺 OTBDMS

以類似5-[(27?)-2-({(2幻-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 5 氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]甲氧基苄基)-1沁吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用2,6-二甲氧基苄基胺，而製得淡黃色泡沫體形式的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.35-7.28 (3H，m)， 7·18 (1H，bs)，7.02-6.95 (3H，m)，6.71 (2H，d)，6.63 (1H，d)， 10 4.70-4.68 (3H，m)，4.62-4.56 (2H，m)，3.90 (6H，s)，3.00-2.89 (2H，m)，2.72-2.62 (3H，m)，1.11 (3H，d)，0.76 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，-0.22 (3H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 648，[M+Na]+ 670。

第4製備作用：5彳(2扪-2-({(2^-2-{|"特-丁基(二曱基）曱矽烷 15 基1氣}-3-(羥基曱基）笨基}乙基）胺基1丙基1-W3-曱氣基苄

«-θ-OMe 以類似5-[(27?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 64 200424171 氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用3-甲氧基节基胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.36-7.34 (2Η, m) ^ 5 7.25-7.21 (1Η，t)，7·17 (1Η，s)，7.05-7.00 (2Η，m)，6.95-6.94 (3H，m)，6.82-6.80 (1H，m)，6·62_6·60 (1H，d)，4.71-4.68 (1H， m)，4.62-4.54 (4H，m)，3·77 (3H，s)，3.02-2.90 (2H，m)， 2.73-2.64 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，d)，0.71 (9H，s)，-0.09 (3H， s)，-0.26 (3H，s) ppm。 _ 10 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 618。分析··測得碳66.45 ;氫7·57 ;氮6.63 ; C35H47N305Si · 0.85 H20需為碳66.39 ;氫7.75 ;氮6.64。

第5製備作用：5-『(2i?V2-(K2i?)-2-n特-丁基（二甲基）甲矽烷基1氧}-2-『4-罗至基-3-(經基曱基）笨基1乙基}胺基）丙 15 基甲氣基笨基）乙基吲磉-2-羧基醯胺 OTBDMS

以類似5-[(27?)-2-({(27〇-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]·Ί(2-甲氧基节基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用3-甲氧基苯乙 20 基胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ = 7.35-7.33 (2Η9 m) ^ 65 200424171 7·20-7·16 (2H，m)，7.02-6.99 (1H，m)，6.95-6.93 (2H，m)， 6.84-6.83 (2H，m)，6.77-6.74 (1H，m)，6.63-6.61 (1H，d)， 4.73-4.71 (1H，m)，4.62-4.55 (2H，m)，3·74 (3H，s)，3.62-3.59 (2H，t)，3.09-3.04 (1H，m)，2.98-2.85 (4H，m)，2.76-2.68 (2H， 5 m)，1.13-1.12 (3H，d)，0.72 (9H，s)，-0.08 (3H，s)，-0.25 (3H， s) ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 632。

第6製備作用：特-丁基（二甲基）甲矽烷基1氣丨-2-「4-羥基-3-(羥基曱基）苯基1乙基}胺基）丙

10 基VA/-(2,4 -二亂节基)-1//-口弓1 口朵-2-竣基驢月安 OTBDMS

使用來自第11製備作用的酸及第1製備作用所述的方法而製備之。

b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.47 (1H，s)，7.42 15 (1H，m)，7.33-7.29 (3H，m)，7.15 (1H，s)，7·07 (1H，s)，7·00 (1H，d)，6.93 (1H，d)，6.60 (1H，d)，4.67 (13H，m)，4.60-4.53 (2H，m)，2·98 (1H，m)，2.90 (1H，m)，2·73 (2H，m)，2·63 (1H， m)，1.10 (3H，d)，0.72 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-0.26 (3H，s) ppm o 20 LRMS (APCI) : m/z [M]+ 656。第7製備作用：5-「(27?)-2-({(2幻-2-{「特-丁基（二甲基）曱矽烷基1氣V2-R-羥基-3-(羥基曱基）笨基1乙基}胺基）丙基1U3- 66 200424171 节氧基_2,6_二甲氣基卞基p朶魏基酸胺

〇 "SU

使用來自第11製備作用的酸、來自第59製備作用的胺及第1製備作用所述的方法而製備之。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = -0.21 (3H? s) ^ -0.05 (3H，s)，0.78 pH，s)，1·10 (3H，bs)，2·55-2·95 (3H，m)，3.85 (3H，s)，3.98 (3H，s)，4.60 (3H，s)，4·78 (2H，d)，5·10 (2H， s) ’ 6.5(^6.70 (3H，m)，6·78-6·98 (5H，m)，7.27-7.43 (6H， m) ’ 9·15 (1H，s) ppm。 10 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 754，[M+Na]+ 776。用：5-[(27?)-2-({(27〇-2-{「牿-丁基（二甲基）甲矽烧羥基-3-(羥基甲基）笨基1乙其}眩其伯基氧基节基V1/Z-吲嗓-2-锋基gj胺

.。口丄^ ,七凡，又兴今)建丄2小曰牙〇 Λ守/比勿過濾通過一個助濾器，及除去溶劑。然後藉由層析法（以、〜氣甲烷中的0-7%甲醇以及1%氨洗提）純化該粗製物 67 15 質’而得一透明玻璃（73毫克）。 H_NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = -〇·27 (3H，s)，-0·10 (3ii，s)，〇·72 (9Η，s)，1.09 (3Η，m)，2.69 (3Η，m)，3_13 (2Η， ’ 3·34 (3H，m)，3.81 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.56 (1H，d)， 4·65 (2H，bs)，4.92 (3H，m)，6·59 (1H，d)，6·62 (1H，d)，6.80 (1Ή，d)，6·93 (1H，d)，6.97 (2H，s)，6.99 (1H，s)，7.15 (1H， s)，7·3〇 (2H，m) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 664，[M+Na]+696。

遂: 5-『(27?)-2-({(2们-2-化特-丁基(二甲基）甲矽處 10 基-3_(經基甲基）苯U乙基}胺基）丙基1善d 上氧基二曱氧基节基引嗓:2_魏基驢胺

使用來自第11製備作用的酸、來自第49製備作用的胺及第1製備作用所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) H.24 (3H，s)，-〇〇7 (3Η，s)，〇·75 (9Η，s)，1·06 (3Η，d)，2.53 (1Η，m)，2·68 (2Η， ni)，2.86 (2H，m)，3·83 (6H，s)，4·60 (3H，bs)，4.69 (2H，d)， 5.06 (2H，s) ’ 6.23 (2H，s) ’ 6.60 (3H，m)，6.76 (1H，s)，6.93 (2H，t)，7·26 (1H，m)，7.33-7.45 (6H，m)，9·38 (m，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 754，[M+Na]+ 776。盖丄用：二曱基）甲石夕 68 200424171 烧基1氧}-2-『4-經基-3-(經基曱基）笨基1乙基}月安基）丙基l-7V-(2 -节氧基-6-曱氧基卞基)-1//-σ弓丨嗓-2-竣基酸胺

使用來自第11製備作用的酸、來自第52製備作用的胺 5 及第1製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = -0.23 (3Η，s)，-0.06 (3H，s)，0·76 (9H，s)，1.07 (3H，d)，2·54 (1H，m)，2.68 (2H， m)，2.86 (2H，m)，3.38 (3H，s)，4.60 (1H，s)，4·84 (2H，s)， 5.15 (2H，s)，6·43 (1H，s)，6.60 (1H，t)，6.67 (1H，d)，6.76 10 (1H，d)，6·82 (1H，t)，6.94 (2H，d)，7.23 (2H，m)，7.34-7.41 (3H，m)，7.48 (2H，m)，9.26 (1H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）·· m/z [M+H]+ 724，[M+Na]+ 746。第11製備作用：「特-丁基（二甲基）甲矽烧基1氧罗里基-3-(罗至基曱基）笨基1乙基}胺基）丙 15 基1-1//-吲垛-2-羧酸

OTBDMS

甲基5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-1//-吲哚 69 200424171

-2-羧酸酯（第12製備作用，0·30克，Ο.%毫莫耳)於1 4 一噍烷（10毫升）中之一溶液，以氫氧化鈉（59毫克，} 46毫莫耳）於水（1毫升）中之一溶液加以處理，所得的混合物置於室溫中授拌30分鐘。之後’將反應混合物加熱至9〇。〇達％八梦 5然後冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，將殘餘物再度溶於水(20毫升）中，及藉由添加2N鹽酸而將PH直調整至厂將所形成的固體物濾出，將其溶於二氣甲烷與甲醇之一混合物 (20毫升及體積比例為90 : 10)中，加以乾燥（硫酸鎂），及在真空中除去溶劑’而得淡橘色泡沫體形式的標題化合物。 10 'H-NMR (400 MHz? CD3OD) ： 5 =7.47-7.42 (2H5 m) ^ 7·27 (1H，s)，7.11-7.03 (3H，m)，6.76-6.74 (1H，d)，4.99-4.97 (1H，m) ’ 4.67-4.58 (2H，m) ’ 3.60-3.55 (1H，m)，3.28-3.26 (1H m)，3.16-3.12 (1H，m)，3.09-3.04 (1H，m)，2.94-2.88 (1H m) ’ 1.28-1.26 (3H，d) ’ 0.74 (9H，s) ’ -0.03 (3H，s)，-0.22 (3H， 15 s) ppm ° LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 499。

篦12製備作用：甲基5-『(2^-2-(((27?ν2-(Γ遊-丁基（二甲基、甲石夕烧基1氧丨-2-1~4·經基-3-(經基曱基）笨笔j乙基丨胺某、雨臬1-1//-吲α朶-2-羧酸酯 OTBDMS

將甲基5-{(2外2-[((27?)-2-[4-(节氧基)-3-(羥基甲基）苯 70 200424171 基]-2-{[特-丁基（二甲基）甲石夕燒基]氧}乙基）胺基]丙基}-1/7-吲哚-2-羧酸酯（第13製備作用，〇·38克，〇·63毫莫耳）與10%碳上鈀(78毫克)於乙醇(20毫升）中之一懸浮液，在室溫中及氫氣環境(60 psi)下攪拌16小時。經由阿博索纖維 (arbocel)將催化劑濾出，在真空中除去溶劑，而得淡粉紅色泡沫體形式的標題化合物(316毫克），其毋需進一步純化即可使用。 ίο 15 H-NMR (400 MHz，CD3OD):占=7.36-7.32 (2H，m)， 7.15 (1H，bs)，7·09 (1H，bs)，7.05-7.04 (1H，m)，6·95-6·93 (1H，m) ’ 6·62 (1H，d)，4·69-4·66 (1H，m)，4·57 (2H，s)，3.92 (3H，s) ’ 2.98-2.85 (2H，m)，2.70 (2H，d)，2.63-2.59 (1H，m)， L08 (3H，d)，0.79 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-0.26 (3H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 513，[M+Na]+ 535。分析：測得碳64.89 ;氫7_93 ;氮5·〇8 ; c28H40N2O5Si · 〜25 H2〇需為碳65·〇2 ;氫7·89 ;氮5.42。旋光度…:^^^斗犯^毫克/毫升甲醇^”腿。 :乏:{.(_2办2:L((g处懷基甲基）基」二甲基）甲，石义遂基基）胺基1丙哚-2-羧酸酯 0TBDMS 〇r

OMe 71 20 備作用，5.00克，21.5毫莫耳）與[2-(苄氧基)-5-((1及)-21 -1-{[特-丁基(二甲基）甲砍燒基]乳}乙基）苯基]甲醇（第2〇穿j 備作用，4·86克，1〇·8毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升）中之一溶液加熱至90°C，讓二氣甲烷逐漸地蒸發。在氮氣下，將所產生的熔化物置於9〇°C達16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，所得的固體物以二氣甲烷加以研製。將固體物渡出’在真空中除去溶劑，而得一淡橘色油。藉由石夕膠上之以二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（體積為99 : 1 : (U)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得淡黃色油形式的標題化合物 (3.90克）。 ^-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ =7.44-7.27 (8Η? m) ^ 7.08-7·04 (2Η，m)，6.96-6.93 (1Η，m)，6·67 (1Η，d)，4·98 (2Η s)，4·72-4·67 (1Η，m)，4·60 (2Η，s)，3·82 (3Η，s)，2.99-2.89 (2H，m)，2.77-2.72 (1H，m)，2.65-2.59 (2H，m)，1·11 (3H， d)，0.74 (9H，s)，-0.07 (3H，s)，-0.24 (3H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 603，[M+Na]+ 625。分析：測得碳69.26 ;氫7.72 ;氮4.61 ; C35H46N2〇5Si · 〇·2 H20需為碳69.32 ;氫7.71 ;氮4.62。 JLH製備作用：甲基5-丨(2i〇-2-胺某丙基吲峻-2-羧酸酯

甲基5-((2i?)-2-{[(li?)-l-苯基乙基]胺基}丙基吲哚 -2_羧酸酯（第15製備作用，9.34克，25·0毫莫耳)於乙醇（125 毫升）中之一溶液，以甲酸銨(7.90克，125毫莫耳)與碳上氫氧化鈀(2.81克，20% b/w鈀)處理。在所得的懸浮液中通入氮氣，然後加熱至迴流達1小時。將反應混合物冷卻至室溫，及過濾通過阿博索纖維以除去催化劑殘餘物。在真空中減少濾液的體積，將殘餘物分溶於0.88氨（100毫升)與二氣甲烷（100毫升)之間。將有機層分離，及以附加的二氣甲烷（100毫升）萃取水層。將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉），在真空中除去浴劑’而仔無色油形式的標題化合物（6.25 克，由1H-NMR得知仍留存微量的溶劑）。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5=7.44 (1H? bs) ^ 7.36 (1H，d)，7·13 (1H，d)，7·11 (1H，s)，3·90 (3H，s)，3.17-3.07 (1H，m) ’ 2·77-2·61 (2H，m)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 233，[M+Na]+ 255。方疋光度[a] 25 = -22.580 6.76毫克/毫升甲醇，589 nm。蓋II皇iil用：甲基5-((27?)-2-{ΓΠ7?νΐ-茉某乙某1胺某}丙基)-1//-巧丨嗓-2-# S#酯

1-特-丁基2-甲基5-((27?)-2-{[(1及苯基乙基]胺基}丙基吲哚-2-羧酸酯（第16製備作用，2〇·48克，46·9毫莫耳）之一溶液，以位於甲醇中之4Μ氯化氫處理，所得的溶液在至溫中攪拌16小時，然後加熱至5〇。〇達2小時。在真空中 200424171 除去溶劑，而得一固體物，將其自曱醇（125毫升）與二異丙基醚(50毫升）結晶，而得無色結晶固體形式的標題化合物 (9.34克，由1H-NMR測得d.e.大於98%)。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.53-7.49 (5H，m)， 7.40_7·38 (2H，m)，7·10 (1H，bs)，6·97 (1H，bd)，4·61 (iH q)，3·91 (3H，s)，3.42-3.37 (1H，m)，3.26-3.19 (1H，m)， 2.72-2.66 (1H，m)，1·69 (3H，d)，1.19 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 337。 ίο JL!6製備作用：1-特-丁基2-甲某5-((2们-2-{『（1们-1^^^ 基1胺基丨丙基p弓丨嗓-2-魏酸酉旨

15 1-特-丁基2-甲基5_(2-氧代丙基）-1好-吲哚-1，2-二羧酸酯（第17製備作用，18.0克，54.32毫莫耳）、（R)-a-甲基节基胺（6.4毫升，49.65毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（15.8〇克，74.55毫莫耳）與乙酸(3〇毫升，52.38毫莫耳）於二氯甲烷(500毫升）中之一溶液，在室溫中攪拌16小時。藉由添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫升）而將反應混合物驟冷，繼續攪拌直至起泡現象停止為止。將有機層分離，及以附加的二氯甲院（100毫升）萃取水層。將混合後的有機層乾燥(硫酸鎭）’在真空中除去溶劑。藉由石夕膠上之以二氯甲燒：甲 74 200424171 醇：〇·88氨（自體積99 : 1 ·· 〇·ΐ改變為98 ·· 2 : 0.2)洗提的閃条管柱層析純化殘餘物，而得黃色油形式之非對映立體異構物（主要為的4: 1混合物(20.48克）。 'H-NMR (400 MHz? CD3OD) ： 5=7.97-7.92 (1H? m), 5 7·41-7·02 (8H，m)，4.04-3.99 (1H，m)，3.96-3.94 (3H，m)， 3.15-3.10 (1H，m)，2.80-2.70 (1H，m)，2.53-2.48 (1H，m)， 1.66 (9H，s)，1.39-1.31 (3H，2d)，1.10-0.95 (3H，2d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]M37。 117製備作用：1-特-丁某2-甲某5-(2-氧代丙基VI与二5丨口朶 1〇 -1，2-二繞酸酷

1_特·丁基2-甲基5-溴-1//-吲嗓-1，2-二魏酸酯（第18製備作用，12·5克，32.04毫莫耳）、三丁基錫甲醇鹽（11 ·〇毫升， 38.2愛莫耳）、乙酸異戍一細基S旨（5.3毫升，48· 1毫莫耳）、 15乙酸鈀(0·36克，5莫耳％)、三-鄰-曱苯基膦(0.97克，1〇莫耳 %)於甲苯(40毫升）中之一溶液，進行脫氣作用，然後在1〇〇 C加熱8小時。以乙酸乙酯（50亳升）、4Μ氟化钟（水溶液1〇〇毫升）稀釋反應混合物，及在室溫中攪拌過夜。將所得的混合物過濾通過阿博索纖維，以乙酸乙酯（1〇〇毫升)徹底地清 2〇洗沈氣物’將濾液的有機層分離，加以乾燥（硫酸錢），及在真空中除去溶劑。藉由石夕膠上之以戊烷：乙酸乙酯（自體積 75 200424171

95 : 5改變為9〇 : 10)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得黃色油形式之標題化合物（8.2克）。 lH-NMR(4〇〇 MHz, CD3OD)： 5=8.05 (1H? d)^7.44 (1H? s) ’ 7.25 (1H，d)，7.05 (1H，s)，3.92 (3H，s)，3.78 (2H，s)， (3H，s)，1·61 (9H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M-H]- 330，[M+Na]+ 354。 1-特-丁基 2-甲某 5-溴-ΐπ 吲嗓 _1，2-二

在氮氣下及0°C，將甲基5-溴-1/7-吲哚-2-羧酸酯（第19 10製備作用，8.14克，32.04毫莫耳)於四氫呋喃（300毫升）中之 >谷液’添加至氫化鈉（1.35克之位於礦物油中的40%分散液’ 33.7毫莫耳，）。攪拌所得的反應混合物直至起泡現象 "hr止為止（5〇分鐘）。在反應中添加重礙酸二-特-丁基g旨於四氫呋喃（30毫升）中之一溶液，劇烈地攪拌所產生的混合物， 15 讓其在過夜期間逐漸地回溫至室溫。在真空中除去溶劑，將殘餘物分溶於乙酸乙酯（200毫升）與水(200毫升)之間。將有機層分離，以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取水層。將混合後的有機層乾燥(硫酸鎂），在真空中除去溶劑，而得淡黃色油形式之標題化合物（12 · 5克一留存微量的溶劑）。 20 b-NMR (400 MHz，CD3OD): 5 =7.98 (1Η，d)，7.74 (ΐΗ s)，7·50 (1H，dd)，7.00 (1H，s)，3.92 (3H，s)，1.61 (9H，s) 76 200424171 ppm 〇 lrms (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 352/354，[M+Na] 376/378。甲基5-漠跆酸酯

將5-溴-1凡吲哚_2_羧酸醋（商品，1〇〇克，41·6毫莫耳) 於甲醇(200毫升）中之一溶液，冷卻至〇°C，及以氯化氫（氣體)加以飽和。讓所產生的溶液於過夜期間逐漸地回溫至室 /凰。在真空中除去溶劑，殘餘物以0.88氨（500毫升）加以處 1〇理。以二氣曱烷(3x150毫升）萃取所產生的溶液，將混合後的有機層乾燥（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，而得無色油形式之所需產物(8.35克）。 h-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5=8.96 (1H，bs)，7.83 (1H，s)，7.40 (1H，d)，7·30 (1H，d)，7.14 (1H，s)，3.95 (3H， 15 s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [m-H]- 252/254。氧基『特-丁基(二甲乙基）笨基~i甲醢

77 200424171 在曱基2-(节氧基((叫^臭]•⑽-丁基(二甲基）甲矽烷基]氧}乙基）苯甲酸醋（第U製備作用，91〇克)於四氯咬喃（1600¾升）中之-溶液中，逐滴添加曱基硫化碱錯合物 (42·4毫升之約10M溶液，424毫莫耳）。然後將所得的反應 5混合物加熱至迴流達2小時，冷卻至〇°C，然後以甲醇(270 毫升)驟冷之。該混合物在室溫巾攪拌10小時，然後在真空中除去溶劑。將殘餘物分溶於二氣甲郎〇〇毫升)與水(5〇〇宅升）之間。將水層分離，及以附加的二氣甲烧(5〇〇毫升) 萃取之，以飽和的氯化納水溶液(5〇〇毫升)清洗混合後的有 1〇機層，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中除去溶劑。藉由矽膠上之以環己烷：乙酸乙酯（自體積1〇〇 : 〇改變為8〇 : 2〇)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得無色油形式之標題化合物(68.7克）。 ^-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5=7.42-7.36 (5H，m)， 15 7·29-7·25 (3H，m)，6·94 (1H，d)，5·12 (2H，s)，4.84.4.81 (1H， m)，4·74 (2H，s)，3.48-3.40 (2H，m)，0.90 (9H，s)，〇·ιι (3H， s)，-0.07 (3H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+Na]+ 473/475。蓋21製備作用：甲基2-Γ苄氣某ν5-〔Π们-2-溴小{『特-丁基 20 甲基）曱石夕烧基1氧丨乙基）笨甲酸酯 78 200424171

OTBDMS

I ch3

甲基2-(苄氧基）-5-[(l及)-2-溴-1-羥基乙基]苯甲酸酯 (71.05克，195毫莫耳）、咪唑（18·52克，272毫莫耳）、特_丁基(二甲基）甲矽烷基氯化物(32.23克，214毫莫耳)及4_(二甲 5基胺基)吡啶(0·44克，3·6毫莫耳)於DMF(270毫升）中之一溶液’在氮氣環境及室溫中授拌24小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物分溶於乙酸乙醋（500毫升)與水(5〇〇毫升）之間。將有機層分離，及以2N鹽酸(2x500毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x500毫升)及飽和的氣化鈉水溶液(5〇〇毫升）清洗，加 1〇以乾燥（硫酸鎂），及於真空中除去溶劑，而得無色油形式之標題化合物(91.0克）。

h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 =7.81 (1H，bs)， 7·5!-7·3〇 (6H，m)，7·〇1 (1H，d)，5·19 (2H，s)，4.58-4.82 (1H， m)，3.91 (3H，s)，3.48-3.39 (2H，m)，0.90 (9H，s)，0.11 (3H， 15 s)，，〇·08 (3H，s) ppm。 LHMS (電喷霧式）：m/z [M+Na]+ 501/503。复製備作用：乙基1-甲基茉基乙基1 麼丙篡弓卜朶-2-羧酸酯 79 200424171

使用第15製備作用之程序製備之。 lH-NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) ： ά =7.56-7.48 (5Η, m) ? 7.43-7.40 (2Η，m)，7.19 (1Η，s)，7.04 (1Η，d)，4·62 (1Η，q)， 4.35 (2H，q)，4·〇3 (3H，s)，3.45-3.40 (1H，m)，3.28-3.21 (1H， m)，2.74-2.69 (1H，m)，1.70 (3H，d)，1·39 (3H，t)，1·19 (3H， d) ppm ° LRMS (電噴霧式）：m/z [m+h]+ 635，[M+Naf 387。蓋jlS.備作用：乙基1-曱基-5-IY2i?V2-胺基雨某 -2-羧酸酯

使用來自第22製備作用的胺及第14製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 3 =7.46-7.40 (2H，m)， 15 7.22-7.19 (2H，m)，4·35 (2H，q)，4·04 (3H，s)，3.18-3.10 (1H， m)，2.77-2.65 (2H，m)，1·39 (3H，t)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 261，[M+Na]+ 283。第24製備作用：乙基1-甲篡-5{2们-24((2幻-2-『土基)-3-(羥基甲基）笨基1-2-U特-丁基（二曱基）甲矽處乙基）胺基1丙基丨-1方^弓卜朶-2-游酸酷 80 200424171

使用來自第23製備作用的胺、來自第21製備作用的溴化物及第14製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·43-7·26(8Η，m)， 5 7.18 (1H，bs)，7.10 (1H，d)，6.98 (1H，d)，6·72 (1H，d)，4.99

(2H，s)，4.71-4.68 (1H，m)，4.58 (2H，s)，4.29 (2H，q)，4.01 (3H，s)，2.98-2.90 (2H，m)，2.78-2.73 (1H，m)，2.65-2.58 (2H， m)，1.36 (3H，t)，1.11 (3H，d)，0.73 (9H，s)，-0.07 (3H，s)， -0.24 (3H，s) ppm o 10 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 631，[M+Na]+ 653。第25製備作用：乙基1-曱基特-丁基（二曱基）曱矽烷基1氣1-2-Γ4-羥基-3-(羥基曱基）苯基1乙基}胺基）丙基吲磲-2-羧酸酯

15 使用來自第24製備作用的酯及第12製備作用所述的方法而製備之。 W-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.31 (2H，m)， 7.18 (1H，s)，7.11-7.06 (2H，m)，6·92 (1H，d)，6·58 (1H，d)， 81 200424171 4.66-4.63 (1H，m)，4·53 (2H，s)，4·37 (2H，q)，4.05 (3H，s) ’ 2.96-2.87 (2H，m)，2.76-2.56 (3H，m)，1.40 (3H，t)，1·1〇 (3ί1， d)，0.72 (9H，s)，-0.08 (3H，s)，-0·26 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 54卜[M+Na]+ 563。 5 差26製備作用：1_曱基-5-「(2们-2-({(2扪-2_{『牯_丁基王矽烷基1氣丨-2-「4-羥基-3-(羥基甲基）笨某1乙基丨嚴

使用來自第25製備作用的酯及第11製備作用所述的# 1〇法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.44-7.39 (2H，m)， 7·25 (1H，s)，7.16-7.00 (3H，m)，6.72 (1H，d)，4.99-4.96 (1H，

m)，4.64-4.56 (2H，m)，4.02 (3H，s)，3.60-3.54 (1H，m) ’ 3.13-2.89 (4H，m)，1.27-1.26 (3H，m)，0.72 (9H，s)，-0.04 (3H， 15 s)，_0·24 (3H，s) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 513，[M+Na]+ 535。第27製備作用：乙基1-乙基-5-((2/0-2-丨『（lievi-笨基乙基1 胺基}丙基VI//-吲嗓-2-羧酸酯

82 200424171 使用第15製備作用之程序製備之。 ^NMR (4〇〇 MHz5 CD3〇D) . ,=? 57 7 45 (7H?m), 7.24 (1H5 3)^7.07 (1H, d),4.68^ 5 52 3·44 (1H，m)，3·29,3.25 (1H，m)，2.78-2.72 (1H，m)， it)M 37 (3H t)，i 24 阳，d)ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 379，[M+Na]M(H。越製備作用 -2-羧酸酯

使用來自第27製備作用的胺及第14製備作用所述的方法而製備之。

10 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5=7.46-7.41 (2H，m)， 7.20-7.18 (2H，ηι)，4·61 (2H，q)，4.35 (2H，q)，3.17-3.09 (1H， m)，2.77-2.64 (2H，m)，1·39 (3H，t)，1·34 (3H，t)，1.10 (3H， 15 d) ppm o

LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 275，[M+Na]+ 297。第29製備作用：乙某1-乙某-5-{(2们-2_Γ(ϊ2/?υ-丨4八苄氣基）-3-(羥基曱基）苯某1-2-(『特-丁基（二甲某）甲石々烷基1氧} 乙基）胺基1丙基Μ/ί-吲唤-2-羧酸酯

83 20 200424171 使用來自第28製備作用的胺、來自第21製備作用的溴化物及第13製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5 = 7.43-7.29 (8H，m)， 7.19 (1H，s) ’ 7.11 (1H，d)，6·99 (1H，d)，6·74 (1H，d)，5·〇〇 5 (2H，s) ’ 4.73-4.70 (1H，m)，4 61_4 56 (4H，，4 3〇 (2H，〇， 3·00_2·88 (2H，m)，2.78-2.61 (3H，m)，1·37_1·31 (6H，m)， 1.11 (3H，d) ’ 0.73 (9H，s)，_0 08 (3H，s)，_0·24 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 645，[M+Na]+ 667。第MIL備作.J :乙基1：^^-5-「(27〇-2-(((2们_2-(「特_丁基r二 10 甲基丄甲石义燒基1氣limr羥基-3-(羥基曱基）茉某1 Λ莘基）丙基引嗓-2-錄酸酷

使用來自第29製備作用的胺及第12製備作用所述的方法而製備之。修 15 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.385-7.35 (2Η5 m) ^ 7·19-7·09 (3Η，m)，6·96 (1Η，d)，6·64 (1Η，d)，4.68-4.58 (5Η， m)，4·37 (2Η，q)，2.98-2.60 (5Η，m)，1.14 (3Η，t)，1.36 (3Η， t)，1·10 (3H，d)，0·72 (9H，s)，-0·09 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm o 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 555，[M+Na]+ 577。第31製備作用：1-乙基特-丁基（二曱基） 84 200424171 甲矽烷基1氧}-2-『4-羥基-3-(羥基甲基）笨基1乙基1-1//-,嗓-2-_醢

χΧ siC

述的方使用來自第30製備作用的胺及第11製備作用所

5 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) ·· δ = 7.41-7.35 (2H，m) ’ 7·21 (1H，bs)，7.07-6.95 (3H，m)，6.67 (1H，d)，4.94-4.9l (lH’ m)，4·6(Μ·55 (4H，m)，3.54-3.49 (1H，m)，3.09-2.84 (4li’ m)，1·27-1·21 (6H，m)，0.67 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-〇·29 (3H， 10 s) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 527，[M+Na]+ 549。第32製備作用：乙酸1-亞曱基-丙基酯

在-1(TC，將丁-1-炔（13.5克，0.25莫耳）添加至乙酸汞 15 (1.2克，4.6毫莫耳）與三氟化硼二醚化物（1.68克，II·8毫莫耳)於乙酸酐(40毫升）中之一溶液。在攪拌3小時之後，將該溶液置於-20°C過夜。將反應混合物添加至一冷卻（〇°C)的 6·6 Μ氫氧化鈉溶液（150毫升）中。然後添加二乙基醚（15〇毫升），及攪拌該混合物1小時。將乙醚層分離，以鹽水清洗’ 85 200424171 及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由蒸餾作用（120°C)純化該產物，而得一澄清的油（4.5克）。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5 = 1.05 (3H? t) ^ 2.18 (3H? s)，2.20 (2H，q)，4.75 (2H，2xs) ppm。 5 第33製備作用：1-特-丁基2-曱基5-(2-氣代丁基VI//-吲口朶 -1,2-二羧酸酯

使用來自第18製備作用的溴化物、來自第32製備作用的酯及第17製備作用所述的方法而製備之。 10 iH-NMR (400 MHz，CD30D): δ= 8.03 (1H，d)，7·44 (1H， s)，7.25 (1H，d，部份被溶劑遮蔽），7·05 (1H，s)，3·92 (3H， s)，3·77 (2H，s)，2·48 (2H，q)，1·62 (9H，s)，1·03 (3H，t) ppm ο

LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 368。 15 第34製備作用：甲基5-((2RV2-丨『ΠΙΟ-1-苯基乙基1胺基}丁基)-1Η-吲嵘-1,2-二羧酸酯

使用來自第33製備作用的胺及第16製備作用所述的方 86 200424171 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 0.81-0.95 (3H，2xt)， 1.27 (3H，2xd)，1.62 (9H，s)，2.53-2.89 (3H，m)，3·90 (1H, m)，3·92 (3H，2xs)，6.82-7.20 (4H，m)，7.23-7.29 (4H，m)， 7.90 (1H，m) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 451。第35製備作用：甲基5-((2R)-2]「niO-l-茉基乙基1胺基IX 基HH-吲设_2_羧酸酯

ίο 使用來自第34製備作用的溴化物及第15製備作用所述的方法而製備之。 15 h-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 7.50-7.41 (7H，m)， 7.!2 (1Η，s)，7.03 (1Η，d)，4·43 (1Η，q)，3·91 (3Η，s)， 3·31_3·24 (2H，m)，3·15_3·08 (1H，m)，2.98-2.92 (1H，m)， h67 (3H，d)，1.66-1.51 (1H，m)，0·9 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 351。差作用：甲基-5-r(2R)-2-胺基丁基酪

使用來自第35製備作用的溴化物及第14製備作用所述的方法而製備之。 87 200424171 4-NMR (400 MHz，CD30D): δ=9.39 (1H，s)，7·49 (1H， s)，7.34 (1H，d)，7.13-7.15 (2H，m)，3·93 (3H，s)，2.99-2.88 (2H，m)，2·55-2·50 (1H，m)，1.51-1.20 (4H，m)，0.99 (3H，t) ppm ° 5 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 247。第37製備作用：甲基-5_{(2RV2-「a2R)_2-「4-(苄氣基)-3-(羥基甲基）笨基1-2-(「特-丁基（二曱基）甲矽烷基1氣丨乙基)胺基1 丁基丨朶-2-竣酸酉旨

10 使用來自第18製備作用的溴化物、來自第36製備作用的酯及第13製備作用所述的方法而製備之。

^-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 8·83 (1H，bs)， 7.60-7.50 (6H，m)，7·44 (1H，s)，7.41-7.26 (4H，m)，6.98 (1H， d)，5.25 (2H，s)，4.95-4.85 (3H，m)，4.08 (3H，s)，3.03-2.80 15 (5H，m)，1.95-1.55 (4H，m)，1.10 (3H，t)，1.01 (9H，s)，0.18 (3H，s)，0·00 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 617。第38製備作用：甲基-5-{(2R)-2-「a2R)-2-「4-(苄氣基)-3-(羥基曱基）笨基1-2-{「特-丁基（二甲基）曱矽烷基1氧丨乙基)胺基1 20 丁基吲嗓-2-羧酸 88 424171

將位於四氫呋喃（40毫升）與水(6毫升）中之第37製備作用（790毫克，1.28¾莫耳）與氫氧化鋰(位於水中的ιΜ溶液， 56毛升）’於室溫中攪拌過夜。在真空中除去溶劑，而得一黃色泡沫體(870毫克）。

LRMS (APCI) ·· m/z [M+H]+ 603。差义皇ijj用：5-「(2i?)-2-({d2-『4-(节1基羥篡甲某） _ 丁基（二甲基）〒石夕烷基氧丨乙基丨胺基）丁节基吲唤_2_跆其a產脸

10

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方法而製備之。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.77-7.62 (12Η, m) ^ 7.38-7.34 (2Η，m)，7·25 (1Η，d)，6·99 (1Η，d)，5·33 (2Η，s)， 15 5.01-5.05 (1H，m)，4.95 (2H，s)，4·85 (2H，s)，3.25-2.95 (5H， m) ’ 2.00-1.65 (2H，m)，1.33 (3H，t)，1.10 (9H，s)，0.28 (3H， s)，0.10 (3H，s) ppm 〇 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 726。 89 ^苄氣基)-3-(羥基甲基) 梦烷基1氣}乙某丨胺某）丁紅羧某醯脸

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方法而製備之。 H-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.45-7.20 (10H，m)， 7·1〇-6·85 (5H，m)，6·63 (1H，d)，5.00 (2H，s)，4·70 (1H，t)， 4·60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，3.85 (3H，s)，2·85 (1H，m)，2.75 10 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1·60 (1H，m)，1·40 (1H，m)，1.00 (3H， t) ’ 0.78 (9H，s) ’ -0.05 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 722。

Hi!製備作—用：5-「(2in-2-(K2i?V2-「4-(节氣基)-3-(羥基甲基) I基1-2-U特-丁基f二曱基）甲矽烷基1氧}乙基}胺基）丁 15 基>ΑΚ2,6_二甲氣某爷某)-1//-吲嵘-2-羧基醯胺

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方法而製備之。 90 200424171 4-NMR (400 MHz，CD3OD):含有 5 = 7·50-7·20 (10H， m)，7.10-6.60 (4H，m)，6.50 (1H，m)，6·63 (1H，d)，5.00 (2H， s)，4·70 (1H，t)，4.60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，3.85 (6H，s)， 2.85 (1H，m)，2.75 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1.60 (1H，m)， 5 1.40 (1H，m)，1.00 (3H，t)，0·78 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm ° LRMS (APCI) : m/z [M]+ 752。

第42製備作用：5-「(27〇-2-({(2幻-2-「4-(苄氣基)-3-(羥基曱基）苯基1-2-U特-丁基（二曱基）曱矽烷基1氣丨乙基丨胺基）丁 10 基1K2-乙氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方法而製備之。

b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.45-7.20 (10H，m)， 15 7.10-6.80 (5H，m)，6·63 (1H，d)，4·98 (2H，s)，4·70 (1H，t)， 4·60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，4·08 (2H，q)，2·85 (1H，m)，2·75 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1.60 (1H, m)，1·40 (4H，t，m)，1.00 (3H，t)，0.98 (3H，t)，0.78 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，_0·25 (3H， s) ppm o 20 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 736。第43製備作用：3-曱氣基-2-曱基笨曱醯胺 91 200424171

位於二氣甲烷(9〇毫升）與DMF(90毫升）中之3-甲氧基 -2-甲基苯甲酸(5.0克，30毫莫耳），以H〇Bt (4 〇6克，3〇毫莫耳)與WSCDI (5.75克，30毫莫耳)加以處理，所得的混合 5物於室溫中攪拌20分鐘。在冷卻至〇°C之後，添加氨（於乙醇中之2M溶液，30毫升，60毫莫耳），再攪拌該混合物2小時。將該混合物過滤’自濾液中除去溶劑。將粗製物質溶於一氣甲烧中’而在为離日寸製得一白色固體物(29克）。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) H62 (1H，s)，7.38 10 (1H，s)，7·18 (1H，t)，6·98 (1H，d)，6.85 (1H，d)，3·80 (3H， s)，2·09 (3H，s)。第44製備作用：2-甲氧基-3-曱基裟甲酼脫

使用2-甲氧基-3-甲基苯甲酸及第43製備作用所述的方 15 法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5= 7.62 (1H，s)，7 42 (1H，s)，7·40 (1H，d)，7.28 (1H，d)，7·01 (1H，t)，3·65 (3H， s)，2.20 (3H，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 188。 20 第45製備作用：3-曱氧基-1-曱基笨甲酼脸

92 200424171 將位於無水四氫呋喃（30毫升）中之第44製備作用（2.9 克’ 17·5毫莫耳）加熱至5〇。(：，及以40分鐘的時間逐滴添加 BMS(於四氫呋喃中之“Μ溶液，13毫升，26毫莫耳）。將該反應加熱至迴流達4小時，然後在室溫中攪拌過夜。以2Μ 5鹽酸（丨5毫升）將該反應驟冷，及將pH值調整至3以下。以二氣甲烷清洗水層（2次），然後以2M氫氧化鈉鹼化至pH值高於 10。以二氣甲烷(2x100毫升）萃取該產物，及加以乾燥（硫酸鈉）。分離之後，該化合物為一澄清油（506毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 7.16 (1H，t)，6.90 (1H， 10 d)，6·75 (1H，d)，3.82 (2H，s)，3·80 (3H，s)，2·22 (3H，s)， 1.80 (2H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 152。備作用：2-甲氧基-3-甲基笨甲醯胺

使用第44製備作用的標題化合物及第45製備作用所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 7·22 (1H，d)，7.20 (1乩 d)，6.96 (1H，t)，3·90 (2H，s)，3·78 (3H，s)，2.81 (NH2)， 2·32 (3H，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 152。 ϋΐζΐ備作用：4-苄氧基-2,6-二甲氣某1甲醛 93 200424171 ο

將位於乙腈（25毫升）中之2,6-二甲氧基-4-羥基苯甲醛 (1.83克，10毫莫耳）、溴化苄（1.71克，10毫莫耳)及無水碳酸鉀(2.76克，20毫莫耳）加熱至迴流達4小時。以乙酸乙酯 5 (50毫升）稀釋該反應混合物，以水(50毫升）與鹽水(50毫升) 清洗，及加以乾燥（硫酸鎮）。藉由層析法（以位於庚烧中之 0-75%乙酸乙酯洗提）純化該粗製產物，而得一灰白色固體物(2.11克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 3·86 (6Η，s)，5.12 (2Η， 10 s)，6.16 (2Η，s)，7.37-7.45 (5Η，m)，10.36 (1Η，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 273，[M+Na]+ 295。复m備作用：烯丙基-(4_苄氧基-2,6-二甲寧其节基)胺

15 將位於二氣甲烷(25毫升）中之第47製備作用（1力克， 3灿毫莫耳）、烯丙基胺(21〇毫克，7·35毫莫耳）、三乙酿氧基爛氫化納(779毫克，7.35毫莫耳），於室溫中授掉16小時。以二氣甲即〇毫升)稀釋該混合物，以飽和的碳_(2χ5〇毫升）、鹽水(5〇毫升)清洗，及加以乾燥(硫酸鎮）。藉由層析法（以位於二氯甲院中之〇_5%甲醇及1%氨洗提）純化該產物’而得一黃色油（1.03克）。 94 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5=1.39 (1H，bs)，3.23 (2H，d)，3.78 (6H，s)，3.82 (2H，s)，5.06 (2H，s)，5.13 (2H， dd)，5·95 (1H，m)，6.20 (2H，s)，7.23-7.45 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 314。复^製備作用：4_苄氣基-2,6-二甲氯某节其脸

將位於二氯甲烷(5毫升）中之第48製備作用（5〇〇毫克， i·60毫莫耳），添加至四（三苯基膦)把(0)(20毫克，1·6〇毫莫耳）與二甲基巴比土酸(750毫克，4.79毫莫耳)於二氯甲燒（15毫升）中之一溶液，將該混合物加熱至^它達#小時。以一氯曱烧(20毫升）稀釋該混合物，以飽和的破酸鈉（2Χ2〇毫升)與鹽水(20毫升）清洗，及加以乾燥(硫酸鎂），而得一黃色油（529毫克）。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 396。乍用：2-翔某-6-甲氣基笨甲_脍

將2-羥基_6_甲氧基苯甲酸(4.0克，23.81毫莫耳）、亞破酿氯（10毫升)及dmf(1滴）加熱至迴流達2小時。在真空中除去溶劑，將該物質溶於二氯甲烷(25毫升）中，及冷卻至ο。^ 以下。以5分鐘的時間，在該混合物中逐滴添加〇·88氨(3毫 200424171 升），及該反應在室溫中攪拌過夜。以二氣甲烷（納入2%甲醇）稀釋該反應混合物，及以10%鹽酸溶液酸化至pH值為 2，以水清洗有機層，及除去溶劑。藉由層析法（以位於庚烷中之0-100%乙酸乙酯洗提)部份純化該粗製產物，而得一白色固體物（1.54克）。 !H-NMR (400 MHz? DMSOd6) : δ= 3.87 (3Η, s) ^ 6.45 (1H，dd)，6.52 (1H，dd)，7.30 (1H，t)，8.10 (1H，bs)，8·16 (1H， bs) o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 168。 · ίο 第51製備作用：2-节氧基-6-甲氣基笨曱醯胺

使用第50製備作用的標題化合物及第47製備作用所述的方法而製備之。 15 b-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·85 (3H，s)，5·12 (2H， s)，5.76 (2H，bs)，6.59 (1H，d)，6.61 (1H，d)，7.28-7.43 (5H， m) o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 258。第52製備作用：4-苄氧基-2,6-二曱氧基笨曱醛

在第51製備作用（1.34克，5.21毫莫耳）於四氩呋喃（20 96 毫升）中之一溶液中，添加氫化铭鋰(位於二乙基ϋ中之1M 溶液，5·21毫升，5.21毫莫耳），將該混合物加熱至4〇。〇達6 小時。該反應以1M氫氧化鈉（2毫升)驟冷，及該混合物於室溫中攪拌1小時。以乙酸乙酯（2x30毫升）萃取該產物，以水 (50毫升）、鹽水(50毫升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎂）。藉由層析法（以位於二氯甲烷中之0—5%甲醇及1%氨洗提)純化該產物，而得一黃色油（315毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 1·73 (2H，bs)，3·84 (3Η，s)，3·90 (1Η，s)，5·09 (2Η，s)，6·57 (1Η，d)，6.61 (1Η， d)，7.16 (1H，dd)，7.32-7.44 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 244。蓋11製備作用：曱某3-溴-2.6-二甲氣基笨曱醜

將3-溴-2,6_二甲氧基苯甲酸(5〇克，19·2毫莫耳)與亞硫酿氣（10毫升)加熱至迴流達2小時。然後在真空中濃縮該混合物，以二氯甲烷(20毫升)稀釋，及添加至甲醇(614毫克， 38·4宅莫耳）與三乙基胺(3·88克，％*毫莫耳）於二氯甲烧 (100¾升）中之〇 C溶液中。讓所得的混合物回温至室溫，及攪拌64小時。以10%鹽酸(5〇毫升）、鹽水(5〇毫升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎂），藉由層析法（以位於庚烷中之 0-50/〇乙酸乙酯洗提）力口以純化，而得一白色固體物（417 克）。 h-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·82 (3H，s)，3 88 (3H， s)，3.93 (3H，s)，6.61 (1H，d)，7.51 (1H，d)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 299/297。 Ιϋυ肴作用：甲某2.6-二甲氣基-3-羥基笨甲酸^

在氮氣下，將位於四氫呋喃（100毫升）中之第53製備作用（4.16克，15.1毫莫耳）冷卻至-78°C，及以丁基鋰(位於己烷中之1.6M溶液，10.4毫升，16.6毫莫耳）處理之。在該溫度10分鐘之後，添加二異丙基硼酸酯（5.69克，20.3毫莫耳），讓該混合物以1小時的時間回溫至室溫，及再攪拌2小時。該反應以2M鹽酸(20毫升）驟冷，及該溶液於室溫中攪拌2〇小時。以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取該產物，以鹽水（100毫升）清洗及加以乾燥（硫酸鎂），而得一褐色油（3.80克）。以四氫呋喃（20毫升）與過氧化氫（1〇〇毫升）稀釋該粗製物質’將所得的混合物加熱至迴流達20小時。添加乙酸乙酯（50毫升），以10%硫酸鐵(III)銨清洗有機層，直至顏色不再變化為止，然後以鹽水(50毫升）清洗有機層，及加以乾燥 (硫酸鎂）。藉由層析法（以位於庚烧中之0-50%乙酸乙酯洗提) 純化該產物（1.03克）。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·78 (3H，s)，3.89 (3H， s)，3·95 (3H，s)，6·60 (1H，d)，6.95 (1H，d)，5.07 (1H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 235。 ΐϋιι_備作用：甲基3-节氣某-2_6-二

使用第54製備作用的標題化合物及第47製備作用戶斤述的方法而製備之。 1h_NMR (400 MHz，CDC13): (5 = 3.78 (3H，S)，3 92 (3H， s)，3·93 (3H，s)，5·08 (2H，s)，6·57 (1H，d)，6.90 (1H，d)， 7·28_7·42 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 325。備作用：3_苄氧基_2,6•二甲氣篡笨甲醅

將位於四氫吱喃（10毫升）及水(2毫升）之一混合物中之第55製備作用（870毫克，2.89毫莫耳），與氫氧化鈉(230毫克，5.76毫莫耳)加熱至迴流達2天。除去溶劑，及以1〇。/0鹽酸溶液將該物質酸化至pH值為2。以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取该酸’以鹽水（1 〇〇毫升）清洗及加以乾燥（硫酸鎮）。所得的固體物在己烷中淤漿化，及過濾而得一乳色固體物（536 毫克）。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5= 3.69 (3H，s)，3.75 (3H，s)，5.08 (2H，s)，6·70 (1H，d)，7.07 (1H，d)，7.29-7.45 (5H，m) o LRMS (ESI) : m/z [M-Η]· 287。复製備作用：3-苄氧基-2,6-二甲氣基茉

使用第56製備作用的標題化合物及第丨製備作用所# 5 的方法而製備之。 h-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5 = 3·67 (3H，s)，3 75 (3H，s)，5·06 (2H，s)，6.66 (1H，d)，7.02 (1H，d)，7·31_7 %

(5H，m)，7·25 (1Η，bs)，7.56 (1Η，bs)。 LRMS (ESI) ·· m/z [M+Na]+ 310。 1〇農^製備作用：（3-苄氣基-2,6-二甲氧基-复基上整^甲酸特

將位於四氫呋喃（10毫升）中之第57製備作用（277毫克，965微莫耳）與BMS(於四氫呋喃中之2M溶液，〇97毫 15升，I·%毫莫耳)加熱至迴流達20分鐘。依序添加甲醇(5毫升）與濃鹽酸(0.2毫升），所得的混合物再加埶& 』时。將溶劑除去，粗製產物以二乙基醚加以研製，而得—白色固_ 物(277毫克）。將固體物溶於二噁烧（10毫升)與水（丨毫升）之一混合物中，以二-特-丁氧基重碳酸酯（325毫克，1〇6真莫 20耳)與碳酸氫鈉（162毫克，10.6毫莫耳)加以處理，所得的^ 100 200424171 ίο 合物在室溫中攪拌4小時。以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，以鹽水(50毫升）清洗及加以乾燥（硫酸鎂），而得一淡褐色油（427毫克）。將該粗製物質溶於丙酮（10毫升）中，以碘代甲烷(71毫克，500微莫耳）與無水碳酸鉀(226毫克，1.93 宅莫耳）加以處理，及加熱至迴流達16小時。添加另一整份的碘代甲烷(71毫克，500微莫耳），及繼續加熱2小時。以水 (2〇毫升）將該反應驟冷，及以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取該產物。以鹽水清洗有機層及加以乾燥（硫酸鎂），藉由層析法（以位於庚烷中之0-30%乙酸乙酯洗提）純化該粗製產物，而得一澄清的油（212毫克）。 A-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 1·44 (9H，s)，3.79 (3H， s) ’ 3.91 (3Η，s)，4.42 (2Η，d)，5.05 (3Η，s)，6·52 (1Η，d)， 6·83 (1H，d)，7.31-7.45 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 396。 15 用：3-苄氣基-2,6-二甲氣基-节基胺

位於二噁烷(5毫升）中之第58製備作用（212毫克，568 微莫耳），以鹽酸(位於二噁烷中之4M溶液，1·〇毫升）加以處理，該溶液於室溫中攪拌2小時及於6(TC攪拌2小時。在真空中除去溶劑，而得一白色固體物（160毫克）。 A-NMR (400 MHz，DMSOd6) : δ = 3.76 (3H，s)，3.83 (3Η，s)，3.93 (2Η，bs)，5·09 (2Η，s)，6·74 (1Η，d)，7.13 (1Η， 101 20 200424171 d)，7·32_7·46 (5H，m)，7.98 (3H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 274。匕學式Π)的吲哚衍生物之試管中活性具化學式（1)的吲哚衍生物作用為β2同效劑及因而調 5節平滑肌鬆弛作用之能力，可藉由測量β2類腎上腺素受器刺激作用對於電場所刺激的天竺鼠氣管條收縮之效應，而測定之。天竺鼠氣營藉由二氧化碳窒息作用殺死雄性噹金_哈特利(Dunkin_ 10 Hartley)天竺鼠(475至525克），經由大腿動脈放血，及將氣管分離。自各隻動物製得4個製備物，自喉下方即開始切割及取得2·5公分長的氣管。藉由切割與氣管肌肉反向的軟骨而將氣管段切開，然後切下3至4個軟骨寬的橫切片。使用棉線綁在上方與下方的軟骨帶上，而將所得的條狀製備物 15懸浮於杰g洛中。在施用1 g的起初張力之前，在37°C加熱及通入95%氧氣/5%二氧化碳之含有3 # μ消炎痛（Sigma公司之17378)、ΙΟμΜ脈乙唆（Sigma公司之G8520)及1〇μΜ氨醯心定（Sigma公司之Α7655)之改良型克列柏林格（Krebs Ringer)緩衝液(Sigma公司之K0507)中，進行該條狀物的平 20衡、去拉伸作用達20分鐘。容許該製備物再進行平衡30至 45分鐘，其等在該期間以15分鐘的間隔再度拉伸（至lg)二夂。經由與數據收集糸統(於輝瑞(Pfizer)公司之量身設計) 偶合之標準等量轉換器’記錄與監測張力的變化。在張力達到平衡之後，採用下列參數進行該組織之電場刺激作用 102 200424171 (EFS) · 10秒糸列/2分鐘’脈衝見度為1 〇毫秒，在整個實驗期間持續為10 Hz及平最大電壓(25伏特）。氣管中之神經節後的膽鹼功能神經之電場刺激作用（EFS)，造成平滑肌的單階段收縮作用，及記錄抽動高度。在整個實驗期間，藉由 5 一螺動幫浦系統（幫浦流速為7.5毫升/分鐘），持續地在該器官浴中灌注上述的克列柏林格(Krebs Ringer)緩衝液；而例外情況係當添加如本發明的β-2同效劑時，在該浴中累積添加劑量期間停止幫浦，而在洗淨期間達到最大反應之後重新啟動幫浦。 10 15 20 里於評估強度輿效力之實驗程序在與EFS達到平衡之後，停止蠕動幫浦，以單一劑量^ 300ηΜ異丙去甲腎上腺素（Sigma公司之15627)“備妥 =，該— 備物’以建立在收縮性E F S反應的抑制作用方面之一最大」應。然後以40分鐘的期間洗淨異丙去曱腎上腺素作用與洗相復之後，藉錢料魏遞増的濃度浴中進行累積、濃注添加作用，在所有組織上建構；異丙去甲腎上腺素之-標準曲線(第！異丙去甲腎上腺素線）。所用的濃度範圍為ie-l le/3e_6M。 μ 素曲線的末端，在相針於里％本々兩去甲腎上^ 氧的私在相對於異丙去甲腎上腺素(作為内如本發明的—雖2同效劑之第二曲線開始, 月^月洗§亥製備物40分鐘。Ρ-2同效劑反應係以應的抑制百分比之方式示之。藉由將抑制作用，中之異丙去甲腎上腺素所引發的最大反應^ μ同效劑的數據歸-化。如本發明叫2同糾之=

103 200424171 值，係指產生最大效應的一半所需之化合物濃度。如本發明的β-2同效劑之數據，係示為相對於異丙去甲腎上腺素之相對強度，其由（EC5〇p-2同效劑)/(Ec50異丙去甲腎上腺素）之比值界定之。 5 嫉pU2調節的功能性活性之確認使用上述程序確認試驗化合物的β_2同效劑活性，然而，在建構相對於如本發明的β-2同效劑之曲線之前，製備物與300 nM ICI 118551(—種選擇性的卩2拮抗劑）預先培養 (至少45分鐘），其在經β-2調節的效應之情況下，造成試驗 10 化合物之劑量反應曲線向右移動。因而發現所試驗之如本發明具化學式（1)的吲哚衍生物，其相對於兴丙去甲腎上腺素之相對強度係介於〇〇〇5與 2.0之間。依據另-任擇方式，亦可藉由測量對於ρ2受器產生最 15大效應的-半所需之化合物濃度(π%)，而測定具化學式⑴ 的吲嗓衍生物對於β2受器之同效劑強度。化合物製備作用以4/。DMSO ’將化合物的1〇 mM/1〇〇% dms〇(二甲基亞礙)儲存液稀釋成所需的最高劑量。使㈣最高劑量以建

20構一個1〇點的半對數稀釋曲線，所有者皆位於4% DMSO 中。在各貫驗中，使用異丙去甲腎上腺素作為一標準及作為各平皿中的對照孔。數據以異丙去甲腎上腺素反應的百分比示之。細胞培養 104 200424171 重組表現人類β2類腎上腺素受器之CH〇(中國倉鼠卵巢）細胞（來自Kobilka等人於PNAS第84期第46-50頁（I987年) 乙文；及Bouvier等人於Mol Pharmacol第33期第133_139頁 (1988年）乙文之CHOh β2)，在添補10%胎牛血清（sigma公司 5之F4135，批號90K8404 ’有效期限09/04)、2 mM麩胺醯胺酸(Sigma公司之G7513)、50微克/毫升的遺傳素(geneticin) (Sigma公司之G7034)及10微:克/毫升的增效石黃胺甲基異噁唑 (Sigma公司之P8833)之杜貝可（Dulbecco) MEM/NUT MIX F12培養基(Gibco公司之21331-020)中生長。接種細胞以產 10 生供試驗用之約90%的緻密度。分析方法將25微升/孔的各化合物劑量轉移至一個camP-

Flashplate®(NEN公司之SMP0048)中，以 l〇/〇 DMSO作為基礎對照組，及以異丙去甲腎上腺素作為最大對照組。藉由 15添加25微升/孔的PBS，而進行1 : 2稀釋作用。以胰蛋白酶 (25%之Sigma公司的T4049)處理細胞，以PBs清洗（Gibco公司之14040-174) ’及懸浮於刺激用緩衝液(NEN公司之SMP 0048)中，而得lxlO6細胞/毫升之CHOh β2。化合物與5〇微升/孔的細胞培養1小時。藉由添加含有〇·18微居禮/毫升I25 20峨-cAMP(NEN公司之ΝΕΝ-130)之1〇〇微升/孔的偵測用緩衝液(NEN公司之SMP0048)，而將細胞溶解，該平皿再置於室溫中2小時。使用一個Topcount NXT(派克(Packard)公司），以正常計數效率進行1分鐘，而量化與Flashplate®結合之125 碘-cAMP量。將劑量反應數據示為異丙去甲腎上腺素活性 105 200424171 的百分比，及使用一種四參數s形擬合作用而進行擬合。因而發現上述第1至36例所說明之如本發明具化學式 (1)的0弓卜朶衍生物，顯示介於〇·〇2 nM與4 nM之間之β2 cAMP EC50。 5 下列結果說明具化學式（1)的化合物之活性：實例編號以細胞為基礎之cAMP β2活性(nM) 1 0.02 2 0.80 3 0.05 4 0.12 9 0.02 22 0.02 29 3.99 36 0.38

L圖式簡單說明3 (無）

【圖式之主要元件代表符號表】 (無) 106

Claims

200424171 拾、申請專利範圍： 1. 一種具化學式（1)的化合物：

r5 其中 5 η為相當於0、1、2、3或4之一整數；心與112各獨立地選自氫與(Q-Q)烷基； R3係選自下列群中：氫或選擇性地被一個羥基取代的（crc6)烧基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹群中：氫、 10 羥基、（CVC6)烷基、（crc6)烷氧基、苄氧基、羥基(crc6) 烧基、硫代基(Cl-C6)院基、代基及三氟甲基；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 15 η為1或2 ; RiSCCrQ)烷基； R2係選自氫與(CrC4)烷基； R3係選自氫與(CrC6)烷基；及 R4、R5、、尺7與R8各獨立地選自下歹1J群中：氫、 20 羥基、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CrC6) 烷基、硫代基(CrC6)烷基、鹵代基及三氟曱基； 200424171 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： η為相當於1或2之一整數； 5 心係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； R3係選自氫與甲基；及 R4、R5、R6、R7與各獨立地選自下歹,J群中：氩、羥基、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CrC6) 10 烧基、硫代基(Ci_C6)烧基、1¾代基及三氟甲基；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： η為相當於1或2之一整數； 15 Ri係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； R3係選自氫或甲基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹，J群中：氫、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、硫代甲基、鹵 20 代基及三氟甲基；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4、 R5、R6、R7與R8中之至少二者為氫。 108 200424171 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1或2 ; R! 為甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、R7與尺8各獨立地選自下列群中：氫、羥基、（crc6)烷基、（crc6) 烷氧基、羥基(crc6)烷基、硫代基(crc6)烷基、i代基 5 及三氟甲基；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ; &為甲基；R_2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與尺8各獨立 10 地選自下列群中：氫、羥基、（crc6)烷基、（crc6)烷氧基、硫代基(CkCJ烷基及三氟甲基；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ; &為 15 甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨立地選自下列群中：氫、（crc6)烷基、（crc6)烷氧基及三氟甲基，前提在於化4、1^5、1^、1^與1^中之至少二者為氫；或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 20 構物、溶劑化物或同位素變異體。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ;心為甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、117與118各獨立地選自下列群中：氫、甲基、甲氧基及三氟甲基，前提在於R4、R5、尺6、與尺8中之至少二者為氫； 109 200424171 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群中： 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-[4-羥基-3_(羥基甲基）苯 5 基]乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基)-1丹-吲哚-2-羧基驢胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(¾ 基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]二氣甲基）节基]弓卜朶-2-羧基醯胺， _ 10 7V-(2,6-二甲氧基苄基）-5-[(2i?)-2-({(27〇-2-羥基 -2-[4-經基-3-(¾基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-1//-11引口朵 -2-羧基醯胺， 5_[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]省-(3 -甲氧基节基弓卜朶-2-魏基 15 醯胺， 5-[(27?)-2_({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-Α42-(3-曱氧基苯基）乙基]-1//-吲 ® 哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-經基甲基苯基） 20 乙基}胺基）丙基]-Ύ-(2,4-二氣卡基）-1//-ϋ弓卜朶-2-竣基酿胺， 5-[(2J?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-¾ 基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-1(3-經基-2,6-二甲氧基节基)-1//-^引哚-2-羧基醯胺， 110 200424171 5-[(27?)-2-( {(2i?)-2-經基_2-(4-卞氧基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-1(2-节乳基-6-甲氧基节基)-1//-0引哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 5 乙基}胺基）丙基]-，(4-羥基-2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2-({(2Λ)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]*Ί(2-节氧基-6-甲氧基节基)-1//-^弓丨口朶 -2-羧基醯胺， · 10 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]基-6-甲氧基节基弓丨嗓-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]·Ί·(2,6-二氣卞基）-1//-σ弓丨嗓-2-竣基酿 15 胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]氣卡基)-1//-σ弓丨0朶-2-魏基酿胺5 5-[(27?)-2-({(27?)-2-控基-2-(4-¾ 基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]·Ί(2 -氣节基)-σ朶-2-叛基聽胺5 20 5-[(27?)-2-({(2〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-^~(4-經基节基)-1//-。引ϋ朶-2-魏基酿胺’ 5-[(27?)-2-({(2幻-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-Λ43-羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 111 200424171 乙基}胺基）丙基]-ΑΗ2-甲基硫醇自由基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3_羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-，(4-甲基硫醇自由基苄基)-1//-吲哚 5 -2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-豕(2,3-二甲氧基节基嗓-2-魏基醯胺， 5-[(27〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 10 乙基}胺基）丙基]-尽(2,4-二甲氧基节基）-1//-σ引σ朶-2-竣基醢胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]乙氧基卡基)-1//- 117朶-2-竣基酸胺， 15 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]卞基甲基-1σ弓丨嗓-2-竣基酿胺’ [(2i?)-2-({(27?)-2 -經基-2-(4_經基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]·Ί节基-弓卜朶-2-魏基酿胺’ [(2i?)_2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 20 乙基}胺基）丙基]-#-(4-氣卞基)-。朶-2-叛基酸胺5 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基](2-甲氧基-3 -甲基-卞基)-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-^基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基) 112 200424171 乙基}胺基）丙基]-甲氧基-2-甲基卞基)-1//-σ引嗓-2-羧基醯胺， 1-乙基·5-[(27?)-2-({(27?)_2-羥基-2-(4•羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-ΑΚ2,6-二甲氧基苄基)-1//-5 吲哚-2-羧基醯胺， 1 -乙基-5-[(27〇-2-({(2i〇-2-羥基-2-(4·羥基_3_羥基曱基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-乙氧基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 1 -乙基-5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 10 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4-氣苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 1-甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)_2-控基-2-(4-姓基-3-控基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 15 1 -甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-經基-2_(4-經基-3-經基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 1-甲基-5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4-氯苄基)-1仏吲哚-2-羧 20 基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2及)-2-經基-2-(4-¾基-3-經基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]省-(2-甲氧基节基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2i〇-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 113 200424171 乙基}胺基）丁基]-八"(2,6-二甲氧基节基)-ΙΤιΓ-5丨σ朶-2-魏基醯胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]乙乳基卞基)-1//-σ引ϋ朶-2-竣基酿 5 胺，及 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]-，苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺。

11. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1) 的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類或衍生形式之 10 方法，其特徵在於包括將具化學式(2)的一酸：

與具化學式（3)的一胺偶合之步驟： «8

其中Ri、R2、R3、R4、R5、尺6、R7、R8及η係如如申請 15 專利範圍第1項所界定。 12.如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於具化學式(2) 的該酸之製備，係藉由具化學式（5)的一胺： 114 200424171

ORa (5) 其中1^與尺2係如申請專利範圍第1項所界定，及Ra係選自（CrCO烷基之一適宜的酸保護基，與具化學式（6)的一溴化物之反應：

(6) 以製得具化學式(4)的一酯：

其則轉化成為具化學式(2)的對應酸。 10 13. —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類或衍生形式，以及慣用之藥學上無毒的賦形劑及/或添加

〇 14.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，作為一 115 200424171 藥物之用途。 15.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於治療涉及(32受器的疾病、機能失調與病況之用途。 5 16.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於治療選自下群中的疾病、機能失調與病況之用途· 任一類型、病因或發病機理之氣喘，特別是選自下列群中的一種氣喘：特異反應性氣喘；非特異反應性氣 10 喘；過敏性氣喘；特異反應性支氣管型經IgE調節的氣喘；支氣管型氣喘；原發性氣喘；真性氣喘；由病理生理干擾所引起的内因性氣喘；由環境因子所引起的外因性氣喘；肇因未知或隱性之原發性氣喘；非特異反應性氣喘；支氣管炎氣喘；氣腫性氣喘；運動引發的氣喘； 15 過敏原引發的氣喘；冷空氣引發的氣喘；職業性氣喘；由細菌、真菌、原生動物或病毒感染所引發的感染性氣喘；非過敏性氣喘；初期氣喘；嬰兒喘鳴徵候群及細支氣管炎；慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型氣道 20 梗阻及氣腫；任一類型、病因或發病機理之阻塞性或發炎性氣道疾病，特別是選自下列群中的一種阻塞性或發炎性氣道疾病：慢性嗜酸性肺炎；慢性阻塞性肺病（COPD);包括與COPD相關聯或無關聯的慢性支氣管炎、肺氣腫或 116 200424171 呼吸困難之COPD ;其特徵在於不可逆的漸進性氣道梗阻、成年型呼吸窘迫徵候群(ARDS)、因與肺部壓力過高相關聯之其他藥物療法與氣道疾病之故而加重氣道機能亢進之COPD ; 5 任一類型、病因或發病機理之支氣管炎，特別是選自下列群中的一種支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生性支氣管炎、黏膜炎性支氣管炎、哮吼性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、濕咳性支氣管炎、葡萄球菌支氣管炎、鏈球菌支氣管炎 10 與水泡性支氣管炎；任一類型、病因或發病機理之支氣管擴張，特別是選自下列群中的一種支氣管擴張症：圓柱狀支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡錘狀支氣管擴張症、毛細支氣管擴張症、囊腫性支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症 15 及濾泡支氣管擴張症。 17. 如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於製造具有一 β2同效劑活性的一藥物之用途。 18. 如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 20 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，在製造用於治療選自如申請專利範圍第16項所述群中的疾病、機能失調與病況之一藥物之用途。 19. 一種具化學式(2)的中間產物： 117 200424171

其中心與化各獨立地選自氫與(crc4)烷基。 20.—種具化學式(4)的中間產物：。

5 其中心與112各獨立地選自氫與(CrC4)烷基，及Ra係選自 (CrC4)烷基之一適宜的酸保護基。

118 200424171 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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