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TW200418815A - Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof - Google Patents

Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof Download PDF

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TW200418815A
TW200418815A TW093100060A TW93100060A TW200418815A TW 200418815 A TW200418815 A TW 200418815A TW 093100060 A TW093100060 A TW 093100060A TW 93100060 A TW93100060 A TW 93100060A TW 200418815 A TW200418815 A TW 200418815A
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TW
Taiwan
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methyl
trifluoromethylpentyl
fluoro
hydroxy
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
TW093100060A
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English (en)
Inventor
John R Proudfoot
John Robinson Regan
David S Thomson
Daniel Kuzmich
Thomas Wai-Ho Lee
Thomas M Kirrane Jr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
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Filing date
Publication date
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    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
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    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
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    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

200418815 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於類皮質糖擬似物或配位體，製造此種化合物 之方法’其在醫藥組合物上之用途，及其在需要治療之病 患中調制類皮質糖受體功能、治療藉由類皮質糖受體功能 所媒介之疾病狀悲或症狀之用途’以及其他用途。 【先前技術】 類皮質糖為一種皮質類固醇，其係為對免疫系統與多重器 官系統具有深遠作用之内源激素。其係藉由抑制炎性細胞 活素，譬如IL-l、IL-2、IL-6及TNF，抑制花生四烯酸新陳代 謝產物，包括前列腺素與白三烯素，耗乏τ_淋巴細胞，及 降低黏連分子在内皮細胞上之表現，以壓抑多種免疫與炎 性功能（RJ· Bames，Clin· Sci.，1998, Μ，第 557-572 頁；P.J· Barnes 等人，
Trends Pharmacol. Sci·，1993,14，第 436-441 頁）。除了 此等作用以外 ，類皮質糖會刺激葡萄糖在肝臟中之產生，及蛋白質之降 解代謝，在電解質與水平衡上扮演一項角色，降低鈣吸收 ’並抑制骨胚細胞功能。 内源類皮質糖之消炎與免疫壓抑活性已刺激合成類皮質糖 々亍生物之發展’包括地▲米松、潑尼松及氫化潑尼松（L. parente， 龜皮質糖，N_J. Goulding 與 R.J. Flowers (編著），Boston: Birkhauser，2001， 第35-54頁）。其已發現廣泛地使用於治療炎性、免疫及過敏 性病症，包括風濕疾病，譬如風濕性關節炎、幼年關節炎 及關節黏連脊椎炎，皮膚病，包括牛皮癖與天癌瘡，過敏 性病症，包括過敏性鼻炎、異位性皮炎及接觸性皮膚炎， 90276 200418815 肺症狀，包括氣喘與慢性阻塞肺病（COPD)，及其他免疫與炎 性疾病’包括克隆氏病、潰瘍性結腸炎、系統紅斑狼瘡、 自身免疫慢性活性肝炎、骨關節炎、腱炎及滑囊炎（J. Toogood， 類皮質糖，N.J· Goulding 與 R.J_ Flowers (編著），Boston: Birkhauser，2001， 第161-174頁）。其亦已被使用於幫助預防器官移植上之排斥。 很不幸地，除了類皮質糖所要之治療作用以外，其使用係 伴隨著多種不利副作用，其中一些可能很嚴重且威脅生命 。其包括流體與電解質平衡之改變、水腫、體重增加、高 血壓、肌肉虛弱、糖尿病之發展或惡化及骨質疏鬆症。因 此，特別期望一種展示降低之副作用分佈形態，同時保持 有效消炎作用之化合物，尤其是當治療慢性疾病時。 類皮質糖之作用係在細胞層次下藉由類皮質糖受體所媒介 (R.H. Oakley 與 J. Cidlowski，類皮質糖，N.J· Goulding 與 R.J. Flowers (編 著），Boston : Birkhauser，2001，第55-80頁）。類皮質糖受體為結構 上相關胞内受體種類之一員，其當與配位體偶合時，可充 作影嚮基因表現之轉錄因子（R.M. Evans，Science，1988, 240,第889-895頁）。類固醇受體族群之其他成員包括礦物類皮質激素、 黃體酮、雌激素及雄激素受體。除了上文關於類皮質糖所 提及之作用以外，對此受體族群發生作用之激素，對身體 等穩性、礦物代謝作用、壓力回應及性特徵之發育，均具 有深遠影嚮。類皮質糖,N_J· Goulding與R.J· Flowers (編著），Boston :Birkhauser，2001係據此以其全文併於本文供參考，以更良好 地說明此項技藝之目前狀態。 構成有益消炎作用與不想要副作用之分子機制已被提出 90276 200418815 (例如 S· Heck 等人，EMBO J，1994, rz，第 4087-4095 頁；H.M. Reichardt 等人，Cell，1998,处，第 531-541 頁；F.Tronche 等人，Curr.Opin. in Genetics and Dev” 1998, S，第532-538頁）。許多代謝與心血管副作 用被認為是一種稱為轉移活化過程之結果。在轉移活化作 用中，配位體結合類皮質糖受體之移位至核，係接著為結 合至類皮質糖回應元素（GRE)，在副作用有關聯基因之啟動 子區域中’在增加葡萄糖生產之情況中，為例如丙酮酸磷 酸埽醇酯羧激酶（PEPCK)。其結果是此等基因之經增加轉錄 速率，咸認其最終會造成所發現之副作用。消炎作用被認 為是由於一種稱為轉移壓制作用之過程所致。一般而言， 轉移壓制作用為一種與DNA結合無關之過程，其係由於· 與AP-1-所媒介途徑之抑制所造成，導致許多炎性與免疫介 體之向下調節。此外，咸信許多所發現之副作用可能係由 於目前可採用類皮質糖與其他類固醇受體之交叉反應性所 致’特別是礦物類皮質激素與黃體酮受體。 因此，或許能夠發現對類皮質糖受體之配位體，其係為高 又坟擇丨生且在結合時，可解離轉移活化作用與轉移壓制 作用途徑，提供具有降低副作用分佈形態之治療劑。測定 對於轉移活化與轉移壓制之作用之檢m已被描述（例
Bamberger 與 η·Μ· Schulte，Eur· J. Clin. Invest·，2000, 補充 3)， 第6-9頁）。對類皮質糖受體之選擇性可經由將對於此受體之 結合親和力與對於其他類固醇族群受體包括上文所提及者 之結合親和力作比較而測得。 類皮質糖亦藉由 一種％為糖生成作用之過程刺激葡萄糖在 90276 200418815 肝臟中之產生，且咸信此過程係藉由轉移活化事件所媒介 。增加之葡萄糖生產可使第π型糖尿病更為惡化，因此，一 種會選擇性抑制類皮質糖所媒介之葡萄糖生產之化合物， 可在此適應徵上具有治療利用性（J.E. Freidman等人，J· Biol. Chem.，1997, 272,第 31475-31481 頁）。 對類皮質糖受體之新穎配位體已被描述於科學與專利文獻 中。例如，PCT國際公報WO 99/33786揭示三苯基丙醯胺化合 物，其在治療炎性疾病上具有潛在用途。PCT國際公報 WO 00/66522係描述非類固醇化合物作為類皮質糖受體之選擇 性調制劑，潛在地可用於治療代謝與炎性疾病。PCT國際公 報WO 99/41256係描述類皮質糖受體之四環狀調制劑，潛在地 可用於治療免疫、自身免疫及炎性疾病。美國專利5,688,810 係描述各種非類固醇化合物作為類皮質糖及其他類固醇受 體之調制劑。PCT國際公報WO 99/63976係描述非類固醇、肝 臟選擇性類皮質糖拮抗劑，潛在地可用於治療糖尿病。PCT 國際公報WO 00/32584揭示具有消炎活性之非類固醇化合物’ 並游離在消炎與代謝作用之間。PCT國際公報WO 98/54159係 描述非類固醇環狀取代之醯基醯基苯胺，具有混合之助孕 素與雄激素活性。美國專利4,880,839係描述具有妊娠前活性 之醯基醯基苯胺，而EP 253503係揭示具有抗雄激素性質之醯 基醯基苯胺。PCT國際公報WO 97/27852係描述醯胺類，其係 為法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑。 一種在結合檢測中發現會與類皮質糖受體交互作用之化合 物，可為催動劑或拮抗劑。該化合物之催動劑性質可在上 90276 200418815 述轉移活化作用或轉移壓制作用檢測中評估。在由可採 類皮質糖藥物於炎性與免疫疾病中証實之功效及其不2 用 之 副作用T，仍，然需要新穎類皮質糖受體催動㉟，其且有勝 過類固醇受體族群其他成員之選擇性，且解離轉移：化： 轉移壓制活性。或者， 此化合物可被發現具有拮抗劑活性 。如上文所述，類皮質糖會刺激葡萄糖在肝臟中產生。藉 由類皮質糖過量所引致之增加葡萄糖產生，可使現有之糖 尿病更為惡化，或觸發潛伏糖尿病。因此，一種對於類皮 貝糖定心：而已發現係為拮抗劑之配位體，可用於尤其是治 療或預防糖尿病。 【發明内容】 本發明係針對式（IA)化合物
R3 X R
R5 (IA) 其中： R為芳基、雜芳基或A -C!5環燒基，各視情況獨立被一至三 個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl-C5烷基、C2-C5晞基、C2-C5 玦基、C3 -C：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl -c5烷氧 基、CVC5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci_c^ 氧羰基、q -C5烷醯氧基、Ci -C5烷醯基、芳醯基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci-C5 90276 -10- 200418815 烷胺基羰基氧基、Ci-C5二烷胺基羰基氧基、C3_C5環烷胺 基羰基氧基、Ci -c5烷醯胺基、q -c5烷氧羰基胺基、q -c5 燒基續醯基胺基、胺基續醯基、Ci -C5燒胺基績醯基、Ci -C5二烷胺基磺醯基、ii素、羥基、酮基、羧基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或胺基，其中氮原子係視 情況獨iL被Ci -C5烧*基或方基早·或二取代；或赚基，其中 任一個氮原子係視情況獨立被q -C5烷基或C3 -C5環烷基取 代；或q -c5烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞砜 或观， 其中R1之各取代基係視情況獨立被一至四個取代基取 代’取代基選自芳基或雜環基，其中雜環係視情況獨 立被羥基、函素、甲基或二烷胺基取代；q -c5烷氧羰 基、甲基、甲氧基、_素、羥基、酮基、氰基或胺基 ’其中氮原子係視情況獨立被Ci -C5燒基或Ci -C3二垸基 胺類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子 係視情況獨立被C! -C5烷基取代；胺基磺醯基或肟，其 中氧原子係視情況被q -c5烷基或苄基取代； R2與R3各獨立為氫、Cl_Cs烷基或C5_Ci5芳烷基，或圮與以3和 彼等共同連接之碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環，或 R與R2當一起採用時，係為咣基或二氫苯并呋喃基，視情 況被以下基團取代，Cl-c5烷基、c2_c5烯基、c2-c5块基、 q-Cs環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_c5烷氧基、c2_ Q晞氧基、C：2 -C5決氧基、芳氧基、酸基、q -C5燒氧談基 、Cl 烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰 90276 200418815 基、胺基羰基氧基、Ci-Q烷胺基羰基氧基、Cl_C5二烷胺 基羰基氧基、CrC5烷醯胺基、〇：1<：5烷氧羰基胺基、C1-C5 基磺驗基胺基、胺基磺醯基、Cl -c5烷胺基磺醯基、Cl _ Cs二烷胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧基、酮基、氰基、 二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基， 其中氮原子係視情況獨立被C1-Cs烷基單-或二取代；或脲 基’其中任一個氮原子係視情況獨立被Cl _c5烷基取代； 或ci 烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞砜或砜； R4為羰基或亞甲基，視情況獨立被一至兩個選自^ _C3烷基 、羥基及自素之取代基取代； R5為四氫吡咯、嗎福啉、硫代嗎福啉、六氫吡畊、六氫峨 淀、1Η-ρ比淀_4_酮、lH-ρ比淀-2-酿I、1H-亞ρ比淀冰基胺、ih_ 亞4:淋-4-基胺、喊喃、四氫旅喃、ι，4_二氮七圜燒、2,5-二 氮雙環并[2.2.1]庚烷、2,3,4,5-四氫苯并[b][l，4]二氮七圜晞、 一氣峻琳、四鼠峻琳、5,6,7,8·四氯-ΙΗ-峻琳-4-自同、四氫異 嗜淋、十氫異喹啉、2,3-二氫-1H-異吲哚、2,3-二氫-1H-W嗓 吱、1，2,3,4-四氫p奎口号p林、1，2-二氫4卜坐·3-酮、3,4-二氫-211-笨并[1，4]唠畊、4H-苯并[1，4]嘧畊、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘧畊 、1，2_二氫苯并[d][l，3]噚畊-4_酮、3,4·二氫苯并[ι，4]嘮畊_4_酮 、3H_P奎嗤啉-4-酮、3,4-二氫-1H-喹喏啉-2-酮、1H-哞啉斗酮 、喹唑啉冰酮、1H_[1，5]4啶斗酮、5,6,7,8-四氫-1H-[1，5]喑 啶-4-酮、2,3_二氫-1H-[1，5]4 啶冰酮、1，2-二氫吡啶并 p，2_d][1，3] 亏井-4-酉同、口比p各并[3,4-c]p比咬-1，3-二酮、1，2_二氫外匕p各并[3,4_ c]口比咳：_3-酮或四氫问[1，4]二氮七圜酮基團，各視情況獨立 90276 -12- 200418815 被一至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Cl_c5烷基、c2-c5稀基、c2-c5 块基、C^C：8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl_c5烷氧 基、c2-c5埽氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、醯基、（^心烷 氧羰基、C! -C5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-c5烷胺基羰基氧基、CpC5 二燒胺基羰基氧基、Cl _Cs烷醯胺基、Cl -C5烷氧羰基胺基 、q-C5燒基磺醯基胺基、Cl-c5烷胺基磺醯基、CpQ二烷 胺基磺醯基、！I素、羥基、羧基、酮基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基，其中氮 原子係視情況獨立被C1-C5烷基單-或二取代；或脲基，其 中任一個氮原子係視情況獨立被Ci-q烷基取代；或c厂c5 燒硫基’其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或颯， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基取 代’取代基選自（VC3烷基、CVC3烷氧基、Cl-C3烷氧 羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、_素、 經基、酮基、氰基、胺基，其中氮原子係視情況獨立 被Ci -C：5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原 子係視情況獨立被C! -C5燒基取代；或三氟(甲基；且 X為羥基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被Cl _c5烷基單_ 或二取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之另一方面包括式（IA)化合物，其中： R為私基、一氫笨并吱喃基、苯并吱喃基、二氫^丨嗓基、 90276 -13- 200418815 吲哚基、苯并[1，3]二氧伍圜晞 '二氫苯并噻吩基、苯并嘧 %基、苯并巧峻、苯并異崎峻、苯并咐唾、苯并咪峻、 嘧吩基、喹啉基、四氳喹啉酮 '四氫萘啶酮、二氫咣烯 、吡啶基、嘧啶基或吡啡基，各視情況獨立被一至三個 取代基取代， 其中R1;各取代基係獨立為烷基、C2_C3烯基、心必 炔基、eve：3烷氧基、c：2%烯氧基、c广^烷醯基、
燒氧羧基、Cl-C3燒酸氧基、㈣、經基、酸基、嗣基、 幾基、氰基、三敦甲基、硝基或Ci_C3燒硫基，其中硫原 子係視情況被氧化成亞颯或减， 其中R1之各取代基係视情況獨立被選自甲基、甲氧基 、鹵素、硿基、酮基、氰基或胺基之取代基取代； R2與R3各獨立為氮、C】餘其、ά i十奇卜 β ; 1 洗基下基或苯乙基，或R2與R3 和彼等共同連接之碳原子—也，形士、p 妖心又屌于起，形成cvc6螺環烷基環； 且 R4 為 CH2，
或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面包括式（IA)化合物，其中：
Rl:苯基”比咬基、二氫苯并嗅喃基或苯并咬喃基，各視 情況獨互被一至三個取代基取代， 其中r1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、氟基、氯基、溴基、幾基、三氟甲基、酸基、酮基 、ClW基，其中瑞原子係視情況被氧化成亞颯或颯 90276 -14- 200418815 子一 與R各獨乂為甲基，或r2與r3和彼等共同連接之碳原 起’形成螺環丙基環；且 R4 為 CH2， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面包括式（IA)化合物，其中·· R為苯基、—氫苯并吃喃基或苯并吱喃基，各視情況獨立 被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl_c3烷基、c2-c3烯基、c2_c3 決基、烷氧基、c2-c3烯氧基、（^心烷醯基、Ci; 燒氧黢基、C! -C；3垸酸氧基、自素、經基、幾基、氰基、 二氟甲基、硝基或C! -C3燒硫基，其中硫原子係視情況被 氧化成亞颯或颯：且 R與R3各獨立為氫或q -C3燒基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之一方面包括式（IA)化合物，其中： R5為嗎福淋、硫代嗎福淋、六氫p比呼、六氫峨淀、IH-p比淀-4_酮、哌喃、四氫哌喃、二氫喳啉、四氫喳啉、咣、l，2,3,4-四氫喹呤啉、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼4、3+二氫-2H-苯并[1，4] 嘍畊、1，2_二氫苯并[d][l，3]噚畊冰酮、3,4-二氫苯并[μ]噚畊 冬酮、3,4-二氫-1H-喹喏啉-2-酮、3,4-二氫_2H-莕小酮、1H-唓 啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]喑啶-冬酮、2,3-二氫-1H-[1，5] 嗉啶斗酮、3,4-二氫-2H-異喹啉小酮、1，2-二氫吡啶并[3,2-d][l，3] 唠畊斗酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-1，3_二S同、四氫[b][l，4]二氮七 圜酉同或1，2-二氫p比哈并[3,4-c]p比咬-3-酮’各视情況獨立被一 90276 -15- 200418815 至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為烷基、c2-c5烯基、c2-c5 块基、A -cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl _c5烷氧 基、cvc：5晞氧基、c2_c5炔氧基、芳氧基、醯基、cvq烷 氧羰基、Ci -c5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci <5烷胺基羰基氧基、Ci _C5 二垸胺基羰基氧基、q -C5烷醯胺基、Ci -c5烷氧羰基胺基 、Q -Cs烷基磺醯基胺基、Cl -c5烷胺基磺醯基、q -c5二烷 胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、酮基、氰基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基，其中氮 原子係視情況獨立被Ci -C5烷基單-或二取代；或脲基，其 中任一個氮原子係視情況獨立被Cl _c5烷基取代；或q -c5 垸硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或颯， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基取 代’取代基選自q -c3烷基、q -c3烷氧基、i素、羥基 、酮基、氰基、胺基或三氟甲基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 下列係為根據本發明式（IA)之代表性化合物： 90276 -16- 200418815
90276 17- 200418815
90276 -18 -
90276 19- 200418815
90276 -20-
90276 -21 -
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90276 -23- 200418815
90276 -24- 200418815 l-[4-(3-氟苯基)-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 U ' DH A kj 冬基)-2-起基-4-甲基-2_ 三氟甲基戊基Η H-喳啉-4-酮 1x4 H i^T〇 、Ό 1-[4-(3-氟基-4-甲基苯基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 XJ ( DH 3f3 I 1-[4-(4-氟基-2-經苯基)-2-幾基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 Xxj ^ ' !^Ό 1-[4-(2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基Η H-喹啉-4-酮 rV^i Η4_(3_氰基苯基)-2-羥基斗甲基-2- 三氟甲基戊基H H-喳啉冰酮 OH cF= u 1-[4-(3-棱酸胺基木基)-2•控基-4-曱基 -2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 OH -Ό 1-[4-(2,6-二甲基豕基)-2-夺至基-4-甲基_ I \/ f ^ rr° 2-三氟甲基戍基]-1Η-*奎啉-4-酮 Uk cf ' Ό
90276 -25- 200418815
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1，1，1-二氣-4-(5-氣基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-1又4-苯 并[1，4]噻畊-4-基甲基)戊烷-2-醇 0>〇 V F OH CFa u 1-{‘[4-(5-氟1基-2-甲氧苯基)-2-沒基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喹喏啉小基}乙酮 χ>α | C, Τ F H U H2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧吩-2-基苯 基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酉同 、F、 b P rr° 1-[4-(6-溴基苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-基)-2-羥基斗甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-ρ奎淋-4-酉同 Br ^[^•(^-敦基-之-經苯基^-經基冬 甲基_2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-峻4-4-酮 F dh rV° trNO 1 - [2-經基-4-(4-經聯表基-3-基)-4-甲基 -2-二氣甲基戊基]-1H-P奎淋-4-酉同 OH 90276 -36- l-{4-[5-(3,5-二甲基異崎唑-4-基)-2-羥 苯基]-2-¾基-4-甲基-2-三氯^基戊基 }-1Η-峻淋-4-酮 OH Fn/F V〇 1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-喧吩-3-基苯基 )冬甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮 ^¾0 1-{4-[5-(3,5-二甲基異呤唑斗基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基}-1Η-喳啉-4-酮 Wf 〇c0 1-[4-(5-氣基-2-甲基苯基)-2-¾基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]嗉啶-4-酉同 F 1-[2-經基-4-(5-甲:1¾橫酿基-2,3-二氮 苯并呋喃-7-基)冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η-[1，5]喑啶-4-酮 °〇S- 1-[2-經基-4-甲基-4-(3-外基表基 )-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 90276 37- 200418815 l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎福啉-4-基甲 基苯基)-4-曱基-2-三氟1曱基戊基]-1H-ρ奎林-4-酉同 ?H 丨 F丫FF f^Y〇 (VHrNt) 〇0 H2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎福啉-4-基 甲基苯基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-4 啉-4-酮 (^¾¾° 〇〇 H2-羥基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 H〇> 4-曱氧基各[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二曱基-3-(4-酮基-4H-喳啉小基甲基） 丁基]苯甲醛 1-[4-(5-[ 1，3]二氧陸圜-2-基-2-甲氧苯 基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 | (^¾¾° ύ 1-[2-技基-4-(2-甲氧基-5-¾吩-3-基苯 基)-4-甲基-2-三氣甲基戊基]-lH-p奎琳 -4-酉同 90276 -38-
90276 -39- 200418815 ΐ-(4-{Ή>(芊氧基亞胺基)乙基]苯基 }-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-ΙΗ-^^-4-ϊΙ^ N-° , N ^ςτΗ ，rr0 1 -[4-(3-環丙坑窥基苯基)-2-喪基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 / F、 1-[4-(5-乙酿基-2-甲氧1表基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1 H-喹啉-4-酮 ¥ 〉F f^T〇 1 -(2_羥基斗{Η Η甲氧亞胺基)乙基] 苯基}-4-曱基-2-三氟甲基戊基)-1Η-喳 口林-4-酉同 1-[4-(5->臭基-2-技苯基)-2-經基-4-甲基 -2-三氟曱基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 Br 〉F ί^Τ〇 Η2-羥基斗{Η 1-(羥亞胺基)乙基]苯 基} -4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1Η-喹琳 -4-酮 1-[4-(5-溴基_2·甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 Br rp r^f° lo
90276 -40- 200418815 1-[4-(3,5-二氣苯基)-2-罗生基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-p奎啉-4-酮 FT^ F 1- [4-(3,5-二甲基苯基)-2-輕基-4-甲基- 2- 三氟甲基戊基]-1 H-喹啉-4-酮 rF rr° 1 - {2-羥基-4-甲基-4-|>(2-甲基-[1，3] 二氧伍圜-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基 }-1Η-4 啉-4-酮 1-[4-(2,3-一氣冬并咬喃-7-ΐ)-2-^ 基-4_曱基冬三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3,5-二甲基-1Η-吡啶-4-酮 鮮名 1-[4-(2,3-二鼠苯并咬喃-7-基)-2-¾基_ 4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1H-[1，5]4 淀-4-酮 ^¾0 H2-羥基斗(3-羥甲基苯基)-4-甲基-2-三氣曱基戊基]酉同 ?h 1 fyff r^Y° H4_(H1，3]二氧陸圜-2-基苯基)·2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-4啉-4-酮 1-[4-(3-乙醯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基Η H-喹啉-4-酮 90276 -41- 200418815
l]4-[3-(3,5-二甲基異嘮唑-4-基)苯基 ]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜 1H-4 啉-4-酮 fF ί^Υ° -Ό 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-lH^比淀-4-酮 釋ώ： F 1-{2-羥基-4-〇(l-羥乙基)苯基]-4-曱基-2-三氟甲基戊基}-lH-喹啉-4-酮 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-lH-ρ比淀-4-嗣 H4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-輕基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3,5-二甲 基-lH-p比淀-4-嗣 F 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-酮基-4H-喳啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基θ-β-亞胺基-4H-哇啉-1-基曱基)-4-甲基 戊垸-2-醇 F
90276 42- 200418815
1-[4-(5·氣基-2-甲氧苯基基-4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥甲基-3,5-二甲基-lH-p比啶-4-酮 F 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟曱基戊基]-3-羥曱基-1H-喳啉-4-酮 F .OH )Η Λ〇 1-[4-(5-氟基-2-¾苯基)-2-經基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-3-羥基-2-甲基-1H-外匕咬-4-酉同 F η ^γ° 1-[4-(5-氣基-2-甲氧苯基基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-曱氧基-2-甲基]-1Η-吡啶-4-酮 碎 F 1 -[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基HH-喳啉冰酮 F BrX7^ γρ ◦Η 1-[4-(5-氣基-2-經苯基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]各羥基-ΙΗ-p奎琳-4-酮 F 1-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧基甲基-1H-喳 4-4-酮 1 碎4。 F 90276 -43- 200418815
H4_(5_氟基羥苯基)-2-羥基-4-甲基 三氟甲基戊基]-7-羥基-1H-喳啉-4- 酮 F DH i^f〇 OH Η4-(5_氟基_2_甲氧苯基)-2-羥基冰 甲基-2-三氟甲基戊基]-7-甲氧基-1H-口奎淋-4-酉同 F 〇〜 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-曱氧基-1H-VI奎淋-4-酮 F ' 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H- 口奎1#-4-酬 F 1-[4-(5·•氟基-2-甲氧苯基)-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮 F τ4^το 6-氯基-1-[4-(5-敦基-2-經苯基)-2-經基 -4-甲基-2-三氣曱基戊基]-lH-p奎1^-4- 酮 F η rr° 1+4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-嗤啉-4-酮 .. ^¾° F 90276 -44- 1-(4-聯本-3-基-2-¾基-4-甲基-2_ 三氟甲基戊基)-1 Η-喳啉-4-酮 F F /F -no 6-氯基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-P奎P林-4-酮 F 1-[2-經基-4-(2-經基-5-甲基本基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 ^¾° M2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-酮基丙氧 基)苯基]-2-二氣甲基戊基Ι-ΙΗ-ρ奎琳-4-酉同 又。 OH γ：Χ) 1-(2-¾基-4-(3-真丙氧基苯基)-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 ύ°ί〇^ )H f^Y° 1-[4-(3-乙氧秦基)-2-¾基-4-甲基-2_ 三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 )H -；X) 1 -[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4-酮 fF rr° 1- [4-(2,5-二甲基苯基)-2遗基-4-甲基- 2- 三氟曱基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 fF r^Y° 90276 -45- 200418815
l-[2-羥基-4-(3-羥苯基)斗甲基-2-三氟 甲基戊基HH-喳啉斗酮 H。於 )H f^V° 1-[2-經基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 ?H ί^Ύ° &νΌ Η4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫啕唑-3-酮 0 OH v 7 OHHN又 F 7-氟基-1-[4-(5·氟基-2-¾苯基)-2-經基 -4-曱基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喹啉-4- 酮 F )h rr° F 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-1H-吡 淀-4-酉同 F 7-氟基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基斗甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-口奎淋-4-酮 F F 1-(2-經基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基 己基)-1 Η—奎琳-4-酮 2-(3，4-二氫-2H-喹啉小基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5 -氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊 虎-2-醇 F 90276 -46- 200418815
l-[4-(4-氟基-2-甲基苯基)·2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 Η4_(5_氟基甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡啶-4-醇 F 1- [4-(3,4-二甲基本基)-2-¾基-4-甲基- 2- 三氟甲基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 :0^¾° 8-鼠基-l-[4-(5-氣基-2-經苯基)-2-¾基 -4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4- 酮 F ΟΗ ί^Ύ〇 6-氟基小[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-羥基 -4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喳啉-4- 酮 F ή rr° 1 - {4-[5-氟基-2-(2-羥基丙氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基}-1Η-p奎淋-4-酮 F 1 - {4-[5-氟基-2-(2-酉同基丙氧基)苯基]-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基卜1H-VI奎VT林-4-酮 ^¾° F 47- 90276 200418815 7-亂基小[4-(5-氣基-2-¾苯基)-2-經基 -4-甲基-2-二氣甲基戊基]-1H-P奎淋-4- 酮 F CI 1-[4-(5-氣基-2-異丙乳基表基)-2-無基 -4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酉同 ^¾° F 1-[4-(2-卞乳基-5-鼠本基)-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 ^¾° F 1-[4-(2·乙氧基-5-氣苯基)-2-罗空基-4· 甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 F 8-氣基小[4-(5-氟1基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-p奎淋-4-酮 碎:¾ F 6-氟基-1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-p奎淋-4-酮 F 1-[2-經基-4-(5-甲坑績酿基-2,3-二氮 木并咬喃-7-基)-4-甲基-2-三氣甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮 〇 90276 -48- 200418815
1-[2-罗空基-4-(5-甲坑亞石黃酿基-2,3_ 二氫苯并呋喃-7-基)冬甲基-2-三氟甲 基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 o，s、 1-[2-經基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3** 二氫苯并咬喃-7-基)-2-三氟1甲基戊基 HH-喹啉-4-酮 S、 7-氯基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-說基-4-甲基-2-二氣甲基戊基]-1H-口奎^林-冬酉同 F CI 1-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基冰 甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡啶-4-羧酸醯胺 F 1-[4-(2,3-二經苯基)-2-經基-4-甲基-2- 三氟甲基戊基Η H-喹啉-4-酮 1-[4-(3-氣基-4-經私基)-2-經基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 wF{F ^Y° 3-[4-(5·氟基-2_甲氧苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟曱基戊基]-3H-喳唑啉-4- 酮 F
90276 -49- 200418815 甲氧苯基)-2-#至基-4-甲基-2-三氟〒基戊基]-1-甲基-3,4-二 鼠-1Η-ρ奎嗔酉同 F ?H /n〆 &Νύ 1-[4-(5_氣基-2-甲氧苯基)_2_經基-4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶-2-酮 F t? 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4,6-二甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-甲腈 F 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基H-甲基-1H-喹啉-2-酮 F ρΝύ 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)·2-經基-4-甲基-2-三狀甲基戊基]-3-硝基-5-三氟 甲基-ΙΗ-ρ比淀-2-酮 F F F-i-F 、F〇0 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3-硝基-1H-p比淀-2-嗣 F 〇 0 1-[4-(5-氣基-2-曱氧苯基)-2-¾基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-5-硝基-1H- 口比淀-2-酉同 F 〇f〇
90276 -50- 200418815
3_鼠基-l-[4-(5-乳基-2-甲乳苯基)-2_ 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟 甲基-lH-p比咬-2-酉同 F F f4-f 1-[4-(5-乳基-2-甲氧》本基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-曱基-1H-吡 淀-2-酮 F H4_(5·氟基-2-甲氧苯基)-2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-3-硝基 -lH-p比淀-2-酮 F SF 〇 0 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-二氣曱基戊基]-4-甲基-5-硝基 -lH-p比淀-2-嗣 F 0V/° f^v 2-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4- 曱基戊烷-2-醇 、^>φοο F 2-(1,3-二氫異^丨嗓-2-基甲基 三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)冰 甲基戊烷-2-醇 F 2-(2,3-二氫吲哚小基曱基)-1，1，1-三氟 -4-(5-氟基-2-曱氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇 F
90276 -51- 200418815 1- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3-二氫巧哚- 2- 酮 F 1 _[4-(3-二甲胺基甲基苯基)-2-羥基冬 甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 1-[2-羥基-4-曱基斗(3-嗎福啉-4-基甲 基冬基)-2-二氣甲基戊基]-lH-p奎?林-4-酮 1-[4-(3-二乙胺基甲基苯基)-2-觀基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 Η4-(Η[(2·二甲胺基乙基)甲胺基]甲 基}冬基)-2-¾基-4-甲基-2-三氣甲基 戊基]-1 H-p奎淋-4-酮 1 /'讲名 1-{2-經基-4-[3-(3-經基四氮基 曱基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1Η-ρ奎啦-4-酮 HO 1-[4-(3-乙胺基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 i Vf rr° 1-[2-經基-4-甲基-4-(3-四鼠p比哈-1_ 基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基HH-ϊΐ奎參4-酮
90276 -52- 200418815 1-[2-技>基-4-甲基-4-(3-7^氮11比淀-1-基甲基苯基)·2-三氟甲基戊基]-1Η-喳啉-4-酮 1 - {2-羥基-4-甲基-4-[3-(4-甲基六氫吡 畊-1-基甲基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1Η-ρ奎琳-4-酉同 1 1-{4-[3-(3-二甲胺基四氮p比洛-1-基甲 基)苯基]冬罗至基-4·-甲基-2-三氣甲基 戊基} -1 H-p奎琳-4-酮 -N〆 1-[2-ϋ基-4-甲基-4-(3-甲胺基甲基苯 基)-2-三氟曱基戊基]-1H-喹啉-4-酮 、〇〇τΗτν^) {4_[4-(5·氟基-2-羥苯基)-2-羥基冰 甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡畊小基 }呋喃-2-基甲酮 F H2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫 苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟曱基戊 基]-3-甲基酉同 0=〒=〇 dh 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮 DH &Ό
90276 -53- 1-[4-(5-氯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2_羥基斗曱基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-峻淋-4-酮 CI pH rV0 H4_(5-氟基-2-甲基苯基)-2-羥基冰 甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喳 17林-4-酮 F h r^Y° 7-[4,4,4-三氣-3-#垔基二甲基-3-(3-曱基-4-酮基-4H·喹啉-1-基曱基)丁基 ]-2,3-二氮苯并咬喃-5-續酿胺 〇T〇 νη2 )Η rY*0 H2-羥基斗(2二申氧基-3,5-二甲基苯 基)-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喳啉 -4-酮 ΡΗ (^Ύ° tX) 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)冬甲基-2-三氟曱基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮 j)H 1-0羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)· 4_甲基三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-峻琳-4-酮 )H 1-[4-(3-乙醯基-2-羥苯基)冬羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 OH ^Ϋ° 90276 -54- 200418815
90276 55-
4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1 -二甲 基-3-(4-酮基-4H-喹啉小基曱基)丁基] 苯甲醯胺 nh2 0= y ' F OH ㈣ 4-氟-Ν,Ν-二甲基-2-[4,4,4-三氟-3-羥 基-1，1-二曱基-3-(4-g 同基-4H—奎 U- 基甲基)丁基]苯甲醯月安 F DH trNO 1 -[4-(5-氣基-2-。号峻-2-基苯基)-2-¾基 -4-曱基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4- 酮 f=\ F )H f^f〇 1-[4-(5-氟基-2-嘮唑-5-基苯基)-2-羥基 冰甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉-4- 酮 /=NV F )H f^f° H2-羥基冰(2-羥基-3-4唑-2-基苯基 )-4-甲基-2-二氣甲基戊基]-lH-p奎淋-4_ 酉同 DH kNO H2-羥基-4-(2-羥基-3-吟唑-5-基苯基 )-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-1Η-喳啉-4- 酮 DH f^f° {4-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基)-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-口奎喏啉-l-基}呋喃-2-基曱酮 F 90276 -56-
{4-[(4-(5-氣基-2-甲乳苯基)-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喹喏啉-l-基}噻吩-2-基甲酮 F {4-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喳喏啉小基}苯基甲酮 F {4-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-口奎嗓琳-1-基}-(4-氣苯基)甲酮 F {4-[4-(5-敦基-2-甲氧苯基)-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喳喏啉-1-基}-(2-氟苯基)甲酮 F {4-[4-(5_氣基-2-甲氧苯基)-2-¾基_4-甲基-2-三氣甲基戊基]-3,4·二氮-2H-喳喏啉-1-基Η3-氟苯基)甲酮 F {4-[4-(5-氣基-2-¾ 苯基)-2-¾ 基-4· 甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-峻喏1 -基}吱喃-2-基甲酮 F 90276 57-
{4-[4·(5-氟基冬喪苯基)-2-¾基-4_ 甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喳喏啉-l-基}噻吩-2-基甲酮 F {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-¾ 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喳喏啉-1-基}苯基甲酮 F {4-[4-(5_氟基羥苯基)冬羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基]-3,4-二氫-2H-p套哈u林-1 _基}-(4-氣苯基)甲酬 F {4-[4-(5-乳基-2-經苯基)-2-¾ 基-4· 甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-p奎唉P林-1-基}-(2-氣苯基)甲嗣 F {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫-2H-喳喏啉小基H3-氟苯基)甲酮 F 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基)-2-經基-4-甲基 -2-三氟甲基戊基]-5,6,7,8-四氫-1H-喳 口林-4-酉同 F 90276 -58- 200418815
1-[2-經基-4-(5-甲燒續酿基-2,3-二氮 苯并咬喃-7-基)-4-甲基-2-三乳甲基戊 基]-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉斗酮 T OH Y：X) 1 -[4_(2,3-二氮苯并咬喃_7-基)-2-¾基_ 4-甲基-2·•三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-[1，5]喑啶-4-酮 )h rr° H2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫 木并17夫喃-7-基)-4-甲基-2-二亂甲基戊 基]-5,6,7,8-四風-111-[1，5]17奈淀-4-嗣 0=甲=〇 )H ^Y〇 1-[4-(4-氣基-3-嗎福淋-4-基甲基苯基 )-2-¾基-4-甲基-2-二狀甲基戊基]-1H-ϊτ套淋-4-酮 ,Y，rr° CCCT^O 1-[4-(3-氣基-4-嗎福ρ林-4-基甲基苯基 )-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-TJ奎VI林-4-酮 1 FT; ^Y° 1-[4-(2- {[乙基-(2-甲氧基乙基)胺基] 甲基}苯基)-2-羥基-4-甲基_2-三氟曱 基戊基]-1Η-喹啉-4-酮 丨丫F rY0 〇γ^νί〇 2-[4-(3-氯基-5-三氟甲基峨淀-2-基） 六氫吡畊-1-基曱基Η，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇 F CkY^Y^F F I ' OH V F 90276 -59- 200418815
90276 60- 200418815
90276 -61 -
90276 -62- 200418815
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90276 -64- 200418815
90276 -65- 200418815
7-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-酮基-4H-喳啉-1-基甲基)丁基 ]-2,3-二氯苯并7夫喃-5-績酸二甲基驢 胺 〇；N；° )Η r^f° 1 -[4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮 )Η /γ〇 trO 4-[4,4,4-三氟各羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-4-酮基-4H-喹啉-1-基甲基)丁基] 苯甲腈 OH rY° ΓΌ 7-[4,4,4-三氟各羥基-1，1-二甲基-3-(4-酮基奎啉-1-基曱基)丁基]-2,3-二 氫苯并呋喃-5-磺酸二曱基醯胺 o=s=o 入 Η广丫0 1-[4-(4-溴苯基)-2-羥基-4-曱基-2-三氟 甲基戊基HH-喳啉冰酮 )Η (^Υ° 4-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-酮基-4H-喹啉-1 -基甲基)丁基]苯甲腈 OH ° trO 90276 66- 200418815
90276 -67- 200418815 2-(4-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基甲基 六氫吡啼小基曱基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
二氟-4-(5-氟基-2-曱氧苯基)*4-甲基-2-(2-甲基六氫吡啶-1-基甲基)戊 烷-2-醇
,Ν、
1，1，1 -三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)冬 甲基-2-(4-三氟甲基六氫吡啶-1-基甲 基)戊烷-2-醇
F
T 1，1，1-三氟斗(5_氟基1曱氧苯基)-2-[4-(4-氟苯基)六氫吡啶小基曱基]-4-甲基戊烷-2-醇
F
2-[4_(4-溴苯基)六氫吡啶小基甲基]-1，1，1-三氟基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
Br 90276 -68- 200418815 1，1，1-三氟冰(5_氟基甲氧苯基)-4-甲基-2-(4·甲基六氫吡啶小基甲基)戊 烷-2-醇
曱氧苯基)-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮七圜 烷-1-羧酸第三-丁酯
4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡哜小羧 酸第三-丁酯
〇个 F 1，1，1-三氟斗(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-[4-(2-甲氧苯基)六氫吡畊-1-基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
90276 69- 200418815 1，1，1 -三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4_四風卩比咯-1-基7T氮卩比淀-1-基甲基)戊烷-2-醇
2-[1，4’]雙六氫吡啶基-1，-基甲基-1，1，1-二氟τ4-(5-氟基-2-曱氧苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇
2-[4-(2-乙氧基乙基)六氫峨畊小基甲 基]二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基 )-4-甲基戊烷-2-醇
1，1，1-二氣-4-(5-氣基-2-甲氧苯基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)六氫吡畊小基甲基 ]-4-甲基戊烷-2-醇
2-(4-芊基六氫吡啶小基曱基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)冬甲基戊 烷-2-醇
90276 70- 200418815
90276 -71 -
90276 -72- 200418815 4-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡畊小 羧甲醛
4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲氧羰基甲 基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯
2-(4-第三-丁基六氫吡畊-1 -基甲基)-l，l，l-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基H-甲基戊烷-2-醇
F
2-(3-二甲胺基四氫吡咯小基甲基)-l，l，；U三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
90276 73-
90276 74-
90276 -75- 1 -環丙基-3- {2-[4,4,4-三氟冬羥基-1，1-二甲基各(4-酮基-4H-喳啉-1 -基甲基） 丁基]苯基}脲 1-環丙基冬{2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二曱基-3-(3-甲基-4-酮基-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯基}月尿 1 -甲基-3-{2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基冰酮基-4H-喹啉-1- 基甲基)丁基]苯基}月尿 1 - {2-[3-(3,3-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-4啉小基曱基)-4,4,4-三氟-3-羥基 -1，1-二曱基丁基]苯基}-3-曱脲 1-(2,2,3,3-四甲基環丙基)-3-{2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，レ二甲基-3-(4-酮基-4H-喳啉小基甲基)丁基]苯基}脲 (2,2,3,3-四甲基環丙基)胺甲基酸2-[4,4,4-三氟-3-羥基-U-二甲基-3-(4-酮基_4H^奎啉-1-基甲基)丁基]苯酯
90276 -76 - 200418815
90276 -77- 200418815
90276 78- 200418815
1 -(4-苯并[1，3]二氧伍圜婦-4-基-2-羥 基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-甲基-1H-[1，5]哈淀-4-酮
或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 較佳式（IA)化合物包括下列： 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）钟基冰甲基_2•三氣甲基戊基辦 二甲基六氫叶1： p井_1_叛甲酸； 二酉同基-2,3-二氫抓苯并观呼冰基τ基-三 氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒_2_醇； 2-(2,6-二甲基嗎福啉斗基f基H，u_三氣邻-氣基_2·甲氧苯 基)-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]噚畊_4_基曱基H，u_三氟_4-(5_氟基_2_甲氧 苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； H4-(5•氟基-2_甲氧苯基>2-羥基冰甲基-2_三氟甲基戊基ηη_ 口奎?林-4-嗣； 1-[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_3,5- 二甲基六氫峨淀冰酉同； 1-[4-(5-氣基-2-甲氧苯基>2-羥基冰甲基-2_三氟甲基戊基Ηη_ 峰淋-4-酮； 90276 -79- 200418815 l-[4-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2_經基冬甲基-2_三氟甲基戊基]各甲 基-ΙΗ-峻?林-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_2,3-二氫-1H-喹淋冬酮； 1-[4-(4-氟苯基）-2-經基斗甲基三氟甲基戊基]411_峻啉斗酮； 1_[4-(3-氟苯基）_2_幾基斗甲基·2_三氟甲基戊基HH_喹啉冰酮； 1-[4-(3-氟基-4-甲基苯基>2-羥基冰甲基_2•三氟甲基戊基]_ih_ p奎淋-4-酮； 1-[4-(4-氟基_2_羥苯基）_2_羥基冰甲基1三氟甲基戊基]_iH_喳 淋-4-酮； 1-[4-苯基-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉冰酮； H4♦氟基-2,3-二t苯并唉喃_7基)领基冰甲基三氟甲基 戊基]-1H-喳啉-4-酮； H4-(5-溴基-2,3-二氫苯并吱喃_7基>2•經基冰甲基·2·三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4_酮； 1 [4 (5-甲基-2’3_一氫苯并呋喃丨基)_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η-峻ρ林-4-酉同； 1 [4 (5氯基-2,3-—氫苯并咬喃_7_基)领基冰甲基三亂甲基 戊基]-lH-p奎琳-4_酉同； 基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2•幾 1Η-ρ奎琳-4-酮； H4-(5-|l基-2-幾苯基基 嗉啶-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）一2 -輕基-2,4-二甲基戊基]_3,5_二甲基· 90276 200418815 1H-吡啶-4_酮； l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_m_ [1，5]喑啶-4-酮； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基_2-(1-酮基-2,3_二氫-1H- 1 λ4-苯并[1，4>塞畊-4-基甲基）戊燒-2-醇； 1_[2_羥基_4-(2·甲氧基-5-嘧吩-2-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]·1Η-ρ奎琳-4-酮； H4-(6-溴基苯并[1，3]二氧伍圜烯_4_基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲 基戊基]_1Η-ρ奎^林-4-S同； H4-(5-氟基-2-羥苯基>2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]-3_甲基_ 1Η-ρ奎淋-4-酮； H2-羥基-4-(4-羥聯苯基各基）_4•甲基_2_三氟甲基戊基^心仏喹 淋-4-酮； 1-{4-[5-(3,5-二曱基異嘮唑-4-基>2-#虽苯基]-2-輕基冰甲基-2-三 氟甲基戊基}-1Η-^淋_4_酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧吩-3-基苯基）_4•甲基_2_三氟甲基戊基]_ lH-ρ奎ρ林-4-S同； ⑩ 1-{4-[5_(3,5-二甲基異噚唑斗基>2_甲氧苯基>2•羥基斗甲基_2_ 三lL甲基戊基}_1Η-ρ奎琳_4_酮； 1-[4_(5_氟基1甲基苯基）_2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基HH_ [1，5]喑啶-4-酮； 1-[2-#至基-4-(5-甲虎續酸基-2,3-二氫苯并咳喃_7_基）_4_甲基三 氟甲基戊基]_1H-[1，5]喑啶冰酮； H2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶_3-基苯基）_2_三氟甲基戊基; 90276 -81- 200418815 p林-4-酉同； H2-羥基斗(2-羥基-5-嗎福啉冰基甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲 基戊基奎琳-4-酮； 1 [2 &基·4_(2-甲氧基-5-嗎福琳-4-基甲基苯基）_4_甲基三氟 甲基戊基]-111-?奎淋-4-酮； 1-Ρ-羥基_4-(5-羥甲基-2- Τ氧苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊基]· lH-ρ奎淋-4-酉同； 4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基各(4_酮基_411-喹啉 基甲基）丁基]苯甲醛； 1-[4_(5-[1，3]一氧陸圜_2_基_2_甲氧苯基）-2-¾基-4-甲基—2-三氟甲 基戊基]-1Η_ρ奎淋-4-酉同； 1-[2_羥基-4_(2_甲氧基-5-嘧吩各基苯基）_4_甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H·峻琳-4-酮； H4-(5-吱喃-3-基-2-甲氧苯基）-2-經基冰甲基_2_三氟甲基戊基]· 1Η_ρ奎琳-4-酮； 1-[4_(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基ΗΗ•喹 嗤琳-4-酉同； Η2-經基_4-(4•甲氧基聯苯_3·基）_4_甲基_2_三氟甲基戊基]·1Η_ ρ奎ρ林-4-酮； Η4-(5-乙醯基-2-羥苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η-口奎4 _4-酮； 1-[3,3,3-三氟_2-(6-氟基冰甲基咣-4-基甲基>2-經丙基；]_1Η_4琳_ 4-酉同； 1-(4-{3·[1-(爷氧基亞胺基）乙基]苯基卜2_輕基冰甲基_2•三氟甲 90276 -82- 200418815 基戊基）-1Η-ρ奎琳冰酮； 1-[4-(3-環丙烷羰基苯基）_2_羥基冬甲基1三氟甲基戊基]_ih_ 口奎淋-4-酮； 1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基）·2_經基冬甲基_2_三氟甲基戊基]一 1Η-口奎ρ林-4-酮； Η2-羥基_4]3-[1-(甲氧亞胺基）乙基]苯基}冬甲基_2-三氟甲基 戊基）-1Η^奎淋_4_酮； Η4-(5-溴基-2-羥苯基>2_羥基·4_甲基1三氟甲基戊基]_ιη_4 p林同； Η2-羥基_4-{3-|>(羥亞胺基）乙基]苯基}_4•甲基冬三氟甲基戊 基）-1Η-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(5-溴基_2-甲氧苯基）_2•羥基_4- f基-2_三氟甲基戊基ΗΗ_ 口奎琳-4-酉同； 1-[4-(3,5-二氟苯基）-2-經基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]]Η_喹啉冬 酮； 1-[4-(3,5-一甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉 -4-酉同； 1_{2_經基冰甲基冰[3_(2_甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）苯基砂三氟 甲基戊基}-1Η-ρ奎琳-4-嗣； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-幾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 2-羥甲基-3,5-二甲基-1H-吡啶斗酮； 1-[4-(2,3-一氣苯并吱喃-7-基）-2-#里基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-[1，5]喑啶-4-酮； H2-羥基冰(3_羥甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基啉_ -83- 90276 200418815 4-酮； WHUP ft陸圜基苯基>2屬基冰甲基_2_三a甲基戊基 ]-1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4-(3-乙酿基苯基）领基斗甲基_2_三氣甲基戊基]_ih_峻淋-4-酮； 1-{4-[3-(3,5-二甲基異噚唑斗基）苯基]_2_羥基斗甲基·2_三氟甲 基戊基}-1Η-ρ奎琳-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_3,5· 二甲基-1Η-吡啶-4-酮； Η2-嫂基_4-〇(1-羥乙基）苯基]冰甲基-2-三氟甲基戊基}_1Η_4 p林酉同， 1-[4_(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-2-羥基斗甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基-1H-峨淀-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-2•羥甲 基-3,5-二甲基-lH-p比淀-4-酮； 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-U-二甲基各(4-酮基-4H-喹啉小基甲基）丁 基]苯甲醛； H4-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_2遗 甲基-3,5-二甲基-1H-吡啶_4_酮； 1-[4-(5-氟基-2_每苯基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3-經甲 基-lH-p奎琳_4_嗣； 1-[4-(3-溴苯基）_2-藉基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-p奎琳》4-酉同； 1-[4-(5-氟基_2_羥苯基）-2-¾基-4-甲基-2_三氟甲基戊基]_7_經基_ lH-p奎淋-4-酮； 90276 -84- 200418815 l_[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2·輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]各甲 基-1Η_ρ奎淋_4_酮； 1 [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]各經 甲基琳-4-嗣； 卜氯基_1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2遗基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-峻琳_4_酮； 1+4-(2-二氟甲氧基净氟苯基）-2-羥基斗甲基-2-三敗甲基戊基 ]'1Η<奎啦-4-酮； 1<4_聯苯各基_2_羥基斗甲基么三氟甲基戊基>1Η_喹啉斗酮； 心氯基-1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2遗基-4-甲基-2-三敦甲基戊 基ΗΗ_ρ奎p林-4-酮； 1-[2-輕基-4-(2•羥基-5-甲基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ_ 喽琳_4-酮； 1 -{2_羥基-4_甲基-4-[3-(2-酮基丙氧基）苯基]-2-三氟甲基戊基}_ 奎琳-4-0¾ ; L[2-#基_4-(3_異丙氧基苯基）冬甲基1三氟甲基戊基]_1Η_喹 琳-4-酮； 1普(3_乙氧苯基）-2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η-喹啉_4_ 酉同； 1-[2-經基-4-(2-甲氧基_5_甲基苯基）冰甲基4三氟甲基戊基]_ ΐΗπ奎p林-4-酉同； 1-[4-(2,5-二甲基苯基）-2邊基-4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ih喹啉 •4，； 1 一[2邊基1(3_羥苯基）冰甲基-2-三氟甲基戍基]-1Η-喳啉-4-酮； 9〇276 200418815 1-[2_羥基斗(3·甲氧苯基Μ-甲基_2_三氟甲基戊基]_1H-喹啉斗 酮； 1-[4-(5-氟基-2_羥苯基>2_羥基冰甲基1三氟甲基戊基h，2_二 氫4丨唆-3-酮； 7-氟基-1-[4_(5_氟基羥苯基）士羥基+f基三氟甲基戊基 lH-f^ ?林-4-酉同， Η4-(5-氟基-2-羥苯基>2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基^3,5_二 甲基-1Η-吡啶冰酮； 7- 氟基-1-[4-(5-氟基·2_甲氧苯基）_2-藉基_4_甲基·2_三氟甲基戊 基]-1Η-峡淋-4-酮； Η2-輕基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基）-ΐΗ-喹啉斗酮； 1-[4_(4-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]·ιη_ 峻淋-4-酮； 1-[4-(3,4-二甲基苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ-喹啉 -4-酮； 8- 氟基]-[4-(5·氟基-2-羥苯基)·2_輕基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎淋-4-酮； 6- 氟基-1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-#垔基-4-甲基-2_三氟甲基戊芙] lH-ρ奎琳-4-酮； 1-{4-[5-氟基-2-(2-酮基丙氧基）苯基]-2-羥基冰甲基_2_三敦甲基 戊基}_1Η-ρ奎淋-4-酮； 7- 氣基-l-[4-(5-氟基-2-#呈苯基）·2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊美] 1Η-喹啉冰酮； Η4-(5-氟基-2-異丙氧基苯基）-2_輕基_4_甲基_2-三氟甲基戊基] 90276 -86- 200418815 1H-口奎?林-4-酉同， 1-[4-(2-芊氧基-5-氟苯基）-2•羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 口奎口林-4-酮； 1_[4-(2-乙氧基-5-氟苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_1H、 嗜淋-4-酮； 8-氟基-l_[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-幾基_4_甲基-2-三氟甲基戊 基]_1H-喹啉-4-酮； 6_氟基_1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基幾基_4_甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉·4-酮； 1-[2_輕基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃基）斗甲基1三 氣甲基戊基]-lH-p奎淋-4_酮； 1-[2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）斗〒基_2_ 三氟甲基戊基HH-喹啉斗酮； 1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-2_三氟甲 基戊基]·1Η-^淋-4-酬； 7-氯基-1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η-喹啉·4-酮； 1- [4-(3-氟基-4-羥苯基）-2-藉基冰甲基_2-三氟甲基戊基]·1Η…奎 琳-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_3·硝 基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮； 3-氯基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-5_三氟甲基-1H-吡啶-2-酮； 2- (2,3-二氫吲哚小基甲基”，丨上三氟冬(5-氟基1甲氧苯基 90276 -87- 200418815 甲基戊燒-2-醇； 1- [2-每基-4-甲基-4-(3-嗎福淋_4_基甲基苯基）-2_三氟甲基戊基]_ lH-ρ奎琳-4-酮； {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-$基-2-三氟甲基戊基]六氫 p比呼_1_基}咬喃-2-基甲酮； H2-羥基-4_(5-甲烷磺醯基·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_4_甲基-2-三 氣甲基戊基]-3-甲基-iH-p奎琳-4-S同； 2- [4_(3-氯基-5-二氟甲基p比淀_2_基）六氫p比讲_ι_基甲基]_1，1，1_三 氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基戊烷_2_醇； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]六 氫外b ?井-1-基夫喃-2-基甲酮； H2-羥基-4-(2-甲氧基_5_吡啶_3_基苯基）冬甲基-2_三氟甲基戊 基]-1H#奎琳-4-酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊基> lH-ρ奎琳_4_酮； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基-4-氟苯基）-2-輕基-4_甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎淋-4-酮； 1_[2-殘基冰(2_甲氧基-5-嘧啶_5_基苯基）冬甲基_2_三氟甲基戊 基]_1H_口奎p林-4-酉同； H4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_羥基冰甲基1三氟甲基戊基]_ih•喹 琳-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲基苯基>2遍基冰甲基-2-三敦甲基戊基卿 峻琳-4-酉同； Η4-(2,4_二甲基苯基)丨羥基甲基丨三氟甲基戊基pH·喹啉 90276 -88 - 200418815 -4-酉同， l-[4-(4-氟基-2-甲&苯基>2_幾基_4_甲I _2·三&甲基戊基]孤 p奎ρ林-4-酮； Η4-(3-氟基-4-甲t苯基幾基冬甲1冬三1甲基戊基]_出_ p奎琳-4-酉同； 1-(4-苯并[1，3]二氧伍圜缔_4_基_2邊基_4•甲基_2•三氟甲基戊基 )-1Η-峻琳-4-酮； 1- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基冰甲基三氟甲基戊基]^ 二氫吲唑各酮； 2- (3,4_二氫·2Η-喹喏啉小基甲基”，丨山三氟斗(5_氟基冬甲氧苯 基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_4•甲基-2-(4•甲基-3,4-二氫-2H- 喹喏啉小基甲基）戊烷-2-醇； 2-(2,3_二氫苯并[1，仆塞畊-4-基甲基）_U，1_三氟冰(5_氟基-2-甲氧 苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1-{4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3,4-二氫-2Η-ρ奎喏淋-l-基}乙酮； H2-羥基-4-(2-羥基-5_噻吩各基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基 1Η-ρ奎琳-4-酉同； 1_[4-(2,3-一氫苯并吱喃_7_基）-2-#垔基-4-甲基-2-三氣甲基戊基]· 3-甲基-111"^奎4木-4-酉同； 1_[2_羥基冰(2-曱氧基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎^林-4-酬， 基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 90276 -89- 200418815 lH-p奎琳-4_ig ; 142-¾基-4-(2-羥基i嘧啶基苯基）冰甲基-2•三氟甲基戊基]_ lHw奎琳_4_嗣；及 石反酸4-氟基_2-[4,4,4-三氟_3_羥基二甲基_3_(4_酮基·4H_喹啉_ 1-基甲基）丁基]苯酯甲酯， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 更佳式（IA)化合物包括下列： 2-(2,6-一甲基嗎福啉冰基甲基^，丨山三氟斗(5_氟基冬甲氧苯 基)4-甲基戊烷-2-醇； 1-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-羥基甲基_2_三氟甲基戊基]· 4淋-4-酮； Η4·(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰〒基·2_三氟甲基戊基]_3,5_ 二甲基六氫峨淀-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_窺基冰甲基-2_三氟甲基戊基]各甲 基-lH-p奎琳-4_酮； Η4-(5_氟基甲氧苯基从藉基冰f基1三氟甲基戊基]_2,3_ 二氫-lH-p奎琳-4-酉同； 1-[4-(4-氟苯基）_2-經基冬甲基_2_三氟甲基戊基]抓奎啉斗嗣； 1-[4-(3-氟苯基）-2-羥基-4_甲基·2·三氟甲基戊基]_1H_喹啉斗酮； 1-[4-(4-孰基-2-經苯基）趟基冬f基士三t甲基戊基]孤喹 p林·4·酉同， 1-[4·苯基-2-幾基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1Η_喹啉斗酮； 1-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_經基_4·甲基·2_三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳冰酉同； 90276 -90- 200418815 4-甲基-2-三氟甲基 H4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃基）_2_羥基_ 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； -4-甲基-2-三氟甲基 1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃基）_2_羥基 戊基]-1H-峻琳-4-酮； 甲基-2-三氟甲基 H4-(5_氣基-2,3-二氫苯并呋喃_7基）_2_羥基_4_ 戊基]_1H-喹啉-4-酮； 基-2-三氟甲基戊基]_ 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7•基)冬羥基斗甲 lH-p奎淋-4-酮； 2_三氟甲基戊基]-1Η-[1，5] 1_[4-(5-氟基_2-#至表基）-2_#呈基_4_甲基· 喑啶-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基_2,4_二甲基戊基]_3,5_二甲基_ 1Η·ρ比啶-4-酮； 1-[2_羥基_4_(2_甲氧基-5-嘧吩_2_基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酉同； 1-[4-(6•溴基苯并[1，3]二氧伍圜烯冰基）_2·經基·4-甲基_2_三氟甲 基戍基]-1H-喹啉-4-酮； 1-[4-(5_氟基-2-#垔苯基呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲基_ 1H-喳啉-4-酮； 1·[2-#至基-4-(4-幾聯苯基-3-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-峻 p林-4-酉同， 1-{4_[5-(3,5_二甲基異哼唑-4-基）-2-羥苯基]-2-羥基斗甲基-2-三 氟甲基戊基}-1Η-喹啉-4-酮； 1-[2-髮基-4-(2-輕基-5-ρ塞吩-3-基苯基）-4-甲基-2-三氣甲基戊基]_ 1H-峻淋-4-嗣； 90276 -91 - 200418815 l-{4-[5-(3,5-一甲基異口号口坐-4·其甲条#甘ί，/分 I >2_甲乳本基]_2_羥基_4_甲基_2_ 三氟甲基戊基}-1Η-喹啉斗酉同； 1-[2-^^ 基-4-甲基-4-(3-p比啥 3 | f f0 疋各基冬基）-2-三氟甲基戊基]_1H_4 p林-4-酉同， 4-甲氧基-3-[4,4,4·三氟趣基·u-二甲基邻.基鲁奎琳+ 基甲基）丁基]苯甲醛； 1_[2-禮基冰(2_甲氧基‘塞吩各基苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酉同； 氟甲基戊基]- 1-[4-(5-吱喃-3_基-2-甲氧苯基>2邊基冰甲基冬_ lH-p奎ρ林-4-酮； 1-[2-幾基-4-(4-甲氧基聯苯士基>4_甲基_2•三氟甲基戊基]-ih_ 峻淋-4-酮； 1-[4-(5-乙醯基冬羥苯基>2_羥基_4_曱基冬三氟甲基戊基]_iH_ p奎淋-4-酉同； 1-[3,3,3_二氟-2_(6-氟基冰甲基咣_4_基甲基）_2_獲丙基]-iH—喹_木· 4-酬； 1-(4-{3-[1-(苄氧基亞胺基）乙基]苯基}_2嚓基冰甲基_2_三氟甲 基戊基）-1Η-ρ奎琳·4-酉同； 1-[4_(5·乙醯基_2_甲氧苯基>2-羥基_4_甲基-2_三氟甲基戊基]_ lH-p奎淋-4-酉同； 1-(2-經基-4-{3-[1-(甲氧亞胺基）乙基]苯基}冰甲基_2_三氟甲基 戊基）-1Η-ρ奎淋_4-酮； 1-[4-(5-溴基-2-羥苯基）_2遗基冰甲基1三氟甲基戊基]_m_喹 p林-4-酬， 90276 -92- 200418815 1-(2-經基冬{3-[1_(羥亞胺基）乙基]苯基M-甲基冬三氟甲基戊 基）-1Η<奎淋冰酉同； 1-[4-(5-溴基-2-甲氧笨基）_2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_ p奎淋-4-酮； 1-[4-(3,5-二氣苯基）_2_經基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]-1H_喹啉冬 酮； 1-[4-(3,5-一甲基苯基）_2_經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]]私喹啉 -4-酮； 1-{2-輕基-4-甲基冰[3-(2-甲基-[1，3]二氧伍圜_2_基）苯基；μ2-三氟 甲基戊基}-1Η-ρ奎ρ林_4_嗣； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_幾基_4_甲基_2_三氟甲基戊基> 1Η-[1，5]嗉啶-4-酮； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 ]-1Η-ρ奎^林-4-酉同； 1-{4-[3-(3,5-二甲基異呤唑斗基）苯基]_2_羥基斗甲基_2_三氟甲 基戊基}-1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4-(2>二氫苯并呋喃_7_基>2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基-1H-峨啶-4-酮； 1_[4-(5-氟基_2_甲氧苯基>2-羥基冰甲基1三氟甲基戊基]_2-羥 甲基·3,5-二甲基-1H-吡啶斗酮； Η4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_3_羥甲 基-lH-p奎淋-4-酮； 1-[4-(3-溴苯基）-2-羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基HH_喳啉冰酮； H4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_經基_4-甲基_2_三氟甲基戊基]_6-甲 90276 -93- 200418815 基-lH-p奎琳-4-酮； 6-氯基-1·[4-(5·氟基领苯基)_2_誠_4_甲12_三a甲基戊基] 1Η-ρ奎琳冰嗣； 1-HK2-二氟甲氧基_5_氟苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 ]-1Η-峻淋-4-酮； H4-聯苯-3-基_2_幾基斗甲基冬三氟甲基戊基）_1H_喳啉斗酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-5_甲基苯基）_4·甲基_2_三氟甲基戊基]_ιη· ρ奎林-4-酮； H2-羥基冬(3-異丙氧基苯基>4•甲基1三氟甲基戊基]_ih-喹 p林-4-酉同； 1-[4-(3-乙氧苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]·ih_喹啉冰 酮； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_5_甲基苯基）_4_甲基_2•三氟甲基戊基] 1Η-ρ奎琳_4·酉同； 1-[4-(2,5-二甲基苯基）_2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊基]_ih•喹啉 -4-酉同；
H2-羥基-4-(3-曱氧苯基）_4_甲基冬三氟曱基戊基ΗΗ_喹啉_4· 酮； 1-[4-(5_氟基羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_1，2_二 氫吲嗤-3-酮； 7-氟基小[4_(5•氟基_2_羥苯基羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 1Η-ρ奎琳-4-酉同； Η4-(5-氟基_2_羥苯基）_2_羥基冬甲基1三氟甲基戊基]·^-二 甲基-lH-p比淀-4-酉同； 90276 -94- 200418815 7-氟基-l-[4-(5-氟基1甲氧苯基>2•羥基I甲基·2_三氟甲基戊 基]-11^奎4-4-酉同； 1-(2-輕基-4-甲基-4-苯基_2_三氟甲基己基）_m_4啉斗酮； 1-[4-(4-氣基-2-甲基苯基）_2•經基_4·甲基_2_三氟甲基戊基卿 p奎淋-4-酮； 1-[4-(3,4_一 甲基苯基）-2-¾ 基 _4_ 甲基 _2_ •4-酮； 氣甲基戊基]-lH-p奎琳 8-氣基-Η4·(5_氟基·2邊苯基)领基冰甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-ρ奎淋-4-酮； 6- 戴基·1·[4·(5·氣基领苯基)越基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η-ρ奎琳-4-@同； 7- 氯基-Η4-(5-氟基·2·絲基似基_何基_2_三氟甲基戊釘 1Η-ρ奎琳-4-酮； ^[4-(5-氟基-2-異丙氧基苯基）·2_ 1Η-ρ奎琳-4-酮； 幾基_4_甲基-2-三氟甲基戊基扣 基-2-三氟甲基戊基]-1Η- 8-氟基-1-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基 基]-lH-p奎淋-4-酮； -4-甲基-2-三氟甲基戊 6遗基-1_[4-(5_氟基-2-甲氧苯基）_2_幾基斗甲 基]-1Η-ρ奎ρ林-4-酮； 基-2_三氟甲基戊 1-[2-#至基-4-(5_甲燒磺酸基_2 3·二氦贫奸4· i 1甘、 5 一歲丰并咬喃_7_基）_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1ΗΆ淋-4-酉同；H2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫某-μ — & # y丄上土 2,3-一虱丰并呋喃-7-基）_2_三氟甲 90276 -95- 200418815 基戊基]-lH-p奎p林-4-酉同； •輕基冰甲基冬三氟T基戊 7-氯基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2 基]-lH-p奎琳-4-酮； 3-氯基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-5-二氟甲基-lH-p比淀-2-酉同； H2-羥基斗(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃；基）_4•甲基冬三 氟甲基戊基]_3_甲基-1H-喹啉_4_酮；
H2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-11^奎琳_4-酮； H2-羥基斗(2-羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基_2-三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎淋*4-酮； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜_2_基-4-氟苯基）-2-經基冰甲基_2-三氟甲基 戊基]-1H-T查琳_4_酮； 2-(1，1-二酮基-2,3-二氫-1H-1 λ6-苯并[1，4]嘧畊_4_基甲基^山^三 氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[M]呤啡基甲基三氟冰(5_氟基_2•甲氧 苯基>4-甲基戊烷-2-醇； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ_4 口林-4-酉同， 1·[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ-[1，5] 哈症-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1私 p奎p林-4-酉同， 1-[4-(2,4-二甲基苯基）-2•羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ-喹啉 90276 -96 - 200418815 -4-酮； 氟甲基戊基]-1H-氟甲基戊基]-1Η- H4-(4-氟基-2-甲氧苯基>2_幾基_4_甲基_2 峻p林-4-酮； 1 [4 (3氟基冰甲氧苯基)-2_羥基冰甲基 p奎琳-4-酮； 1 (4冬并[1，3]一乳伍圜晞冰基领基冰甲基_2_三&甲基戊基 )-1Η-ρ奎琳-4-酉同； 1 [4 (5說基-2-甲氧苯基基冰甲基_2·三氣甲基戊基]_以_ 二氫吲峻-3-酮； 1，1，1-三氟_4_(5_氟基甲氧苯基）冰甲基_2_(1_酮基_2,3_二氫_ih_ 1 λ4-苯并[1，4]噻畊冰基甲基）戊烷_2·醇； 1_[4·(5-氟基·2_甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基>2_羥 甲基-3,5-一甲基-lH-p比咬-4-酉同； 1-[4_(2,3_二氫苯并呋喃_7基）_2_經基冰甲基1三氟甲基戊基]· 3-甲基-1Η-口奎琳_4_酉同； 1-[2-經基-4-(2-甲氧基_3,5_二甲基苯基）冬甲基_2_三氟甲基戊 基]奎淋-4_酉同； H2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶各基苯基）斗甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎淋-4-酮；及 1-[2-羥基冬(2-羥基_5_嘧啶-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基> 111-口奎口林-4-酉同， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明亦提供一種製造式（IA)化合物之方法 90276 -97- 200418815
3 °(IA) 其中R1，R2，R3, R5及X均如上文定義，且r4為-CH2 - ’此方法 包括： ⑻使式（II)酯與適當還原劑在適當溶劑中反應’以形成式（ΠΙ) 二醇 R2
〇 R ‘
R\ HO CF
OH R III (b)使式（III)二醇與氯化磺醯r，s〇2C1反應，以形成式（1 2)磺酸酯 HOv CF. R2
OH R1
R'S02CI
FV R\ HO. CF,
OSO.R1 R
IV :及 ()彳吏式（V) j衣氧化物與所要之r5h反應，以形成式（IA)化合物 \ HOwCF3 r2 / 驗 R1 2 - R ‘ R Ο-
R V CF, 90276
R5H
R\ HO. CF FT
R5 R IA(R4 = CH2X = 〇H) -98-
V 1 IV ; 2 (c)使式（IV)中間物與適當鹼反應，以形成式（V)環氧化物 200418815 此外本毛明亦提供一種製造式（ΙΑ)化合物之方法
R3 X
其中Rl，r2，r3，R5及X均如上文定義，且r4為-c(o)-，此方法 包括：
⑻使式（Π)酯水解，以產生式pg羧酸
(b)使式（X)羧酸與R5H偶合，以提供所要之式（I)化合物
本發明係針對式（IB)化合物
(DB) 其中： R1為芳基、雜芳基或C5-C15環烷基，各視情況獨立被一至三 90276 -99- 200418815 個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為Cl _c5烷基、C2-C5烯基、C2-C5 块基、A -Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl -C5烷氧 基、C2-C5晞氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、CVC5烷 氧羰基、Ci -C5烷醯氧基、Cl -c5烷醯基、芳醯基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl _C5 燒胺基羰基氧基、Ci -C5二烷胺基羰基氧基、q -C5烷醯胺 基、q七5烷氧羰基胺基、Cl _c5烷基磺醯基胺基、胺基磺 酿基、Ci -C5烷胺基磺醯基、q -C5二烷胺基磺醯基、鹵素 、羥基、酮基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被Cl -c5烷基或芳 基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子係視情況獨 互被Ci 烷基取代；或C! -c5烷硫基，其中硫原子係視情 況被氧化成亞颯或颯， 其中R1之各取代基係視情況獨立被一至三個選自芳基 或雜環基之取代基取代，其中雜環係視情況獨立被羥 基、i素、甲基、二烷胺基取代；甲基、甲氧基、鹵 素、羥基、酿I基、氰基或胺基，其中氮原子係視情況 獨立被q -C5烷基或CrC3二烷基胺類或芳基單-或二取 代；或脲基’其中任一個氮原子係視情況獨立被Ci _C5 燒基取代；胺基磺醯基、肟，其中氧原子係視情況被 烷基或苄基取代； R與R3各獨立為氫、Ci -C：5烷基或c5 -Ci 5芳烷基，或R2與R3和 彼等共同連接之碳原子一起，形成c3-c8螺環烷基環，或 90276 -100- 200418815 R1與R2當一起採用時，係為咣基或二氫苯并呋喃基，視情 況被以下基團取代，q-Q烷基、C2-C5晞基、C2-C5炔基、 CVC：8環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-c5烷氧基、C2-Q晞氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、cvc5烷氧羰基 、q-C5燒酿氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰 基、胺基羰基氧基、Cl -C5烷胺基羰基氧基、q -C5二烷胺 基羰基氧基、CrC5烷醯胺基、q-Q烷氧羰基胺基、 燒基磺驢基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷胺基磺醯基、Cp Q二烷胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、酮基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基， 其中氮原子係視情況獨立被Cl_c5烷基單·或二取代；或脲 基’其中任一個氮原子係視情況獨立被Cl_c5烷基取代； 或q -C5垸硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或颯； R4為羰基或亞甲基，視情況獨立被一至兩個選自Cl _c3烷基 、獲基及自素之取代基取代； R為四氫p比嘻、嗎福琳、硫代嗎福。林、六氫p比畊、六氫叶匕 咬、1H_峨淀_4酮、lH-p比淀-2-酮、1H-亞峨淀-4-基胺、ijj_ 亞。查琳冬基胺、咬喃、四氫嗓喃、ι，4-二氮七圜燒、2,5-二 氮雙環并[2·2·1]庚烷、2,3,4,5-四氫苯并[b][l，4]二氮七圜烯、 二氫喹啉、四氫喹啉、5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異 峻淋、十氫異喳啉、2,3-二氫-1H-異啕哚、2,3-二氫-lH-W嗓 、咣、1，2,3,4-四氫喹嘮啉、1，2_二氫啕唑_3•酮、3,4-二氫_2H-苯并[1，4]嘮畊、4H_苯并[1，4]嘧畊、3,4-二氫_2H-苯并[1，4]嘧喷 、1,2-二氫苯并[d][l，3]$啡-4-酮、3,4-二氫苯并[1，4]吟畊冰酉同 90276 -101- 200418815 、3H-p奎唑琳-4-酮、3,4-二氫_1H-喹喏啉-2-酮、1H-唓啉-4_酮 、1H-峻唑啉斗酮、m_[l，5]喑啶-4-酮、5,6,7,8-四氫-1H_[1，5]喑 淀-4-酮、2,3-一氫-1H-[1，5]峰淀-4-酮、1，2_二氫 p比淀并[3,2_d][l，3] 嘮畊-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-i，3-二酮、i，2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l，4]二氮七圜酮，各視情況獨立被一 至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為C! -C5燒基、C2 -C5烯基、c2 -C5 決基、Cs-Q環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci%烷氧 _ 基、C2-C5^氧基、C2-C5烯氧基、芳氧基、酸基、（^-(^5燒 氧羧基、Ci-C：5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl_C5烷胺基羰基氧基、Ci-C5 二燒胺基羰基氧基、C! -C5烷醯胺基、q -c5烷氧羰基胺基 、Ci-C：5烷基磺醯基胺基、CrCs烷基胺基磺醯基、（^-0：5二 燒胺基磺醯基、齒素、羥基、羧基、酮基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基，其中 氮原子係視情況獨立被Ci -C5烷基單-或二取代；或脲基， · 其中任一個氮原子係視情況獨立被Cl -c5烷基取代；或q -C5燒硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞砜或颯， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基取 代，取代基選自Ci -C3烷基、Ci -C3烷氧基、Ci _c3烷氧 致基、酸基、爷基、雜芳基、雜環基、_素、經基、 酉同基、氰基、胺基，其中氮原子係視情況獨立被Ci -C5 燒基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子係視情 況獨立被Ci -C5烷基或三氟甲基取代；且 90276 -102- 200418815 R6為氳、Ci -C8燒基、c2 -C8晞基、C2 -C8块基、礙環、雜環基 、务基、雜芳基、碳環-C! -C8坑基、叛基、燒氧談基、芳 基-Ci -Cs燒基、芳基-C! -Cg鹵燒基、雜環基-Ci -Q燒基、雜 芳基-CVC8烷基、碳環-c2-c8烯基、芳基-c2-c8婦基、雜環 基-C；2 -Cg缔基或雜方基-C〗-Cg缔基’各視情沉獨立被一至 三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為q-Cs烷基、c2-c5烯基、c2-c5 炔基、（VC8環烷基、苯基、Ci-Cs烷氧基、苯氧基、Ci-q ^ 垸驢基、芳醯基、q -C5烷氧羰基、Ci -c5烷醯氧基、胺基 羰基氧基、CrQ烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧 基、胺基羰基、Ci_C5烷胺基羰基、q-Cs二烷胺基羰基、 q-C：5燒醯胺基、Cl_c5烷氧羰基胺基、Cl-c5烷基磺醯基胺 基、C! -C：5烷胺基磺醯基、q -C5二烷胺基磺醯基、自素、 每基、羧基、氰基、酮基、三氟甲基、硝基、胺基，其 中氮原子係視情況獨立被q -c5烷基單-或二取代；或脲基 ’其中任一個氮原子係視情況獨立被Cl-c5烷基取代；或籲 C1尤5燒硫基’其中硫原子係視情況被氧化成亞賊或職， 其中R6不能為三氟甲基， x為幾基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被01-(35烷基單-或二取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之另一方面包括式（IB)化合物，其中·· R1為苯基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氫吲哚基、 巧嗓基、苯并[u]二氧伍圜晞、二氫苯并嘧吩基、苯并噻 90276 -103 - 200418815 吩基、苯并，嗅、苯并異巧唑、苯并吡唆、苯并味峻 噻吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四奇文/艾 q辽奈嘎_、二氫咣烯 、吡啶基、嘧啶基或吡畊基，各視情況獨立被一至三個 取代基取代， ~ 其中R1之各取代基係獨立為(^<：3烷基、c〇 Γ、卜甘 Π3少市基、c2 -C3 決基、CrQ烷氧基、CrC3缔氧基、Ci_C3烷醯基、Cl七3 烷氧羰基、q -A烷醯氧基、_素、羥基、醯基、酮基、3 羧基、氰基、三氟甲基、硝基或Cl &烷硫基，其中硫原 子係視情況被氧化成亞楓或職， 其中R1之各取代基係視情況獨立被選自甲基、甲氧基 、鹵素、羥基、酮基、氰基或胺基之取代基取代； R2與R3各獨ji為氫、C! -C：3烷基、苄基或苯乙基，或R2與圮 和彼等共同連接之碳原子一起，形成C3_C6螺環烷基環； R4為CH2 ;且 R6為心心烷基、c2-C5烯基、c3-C6環烷基、苯基、〇3<：6環 烷基-CVC3烷基、苯基-Cl_c3烷基、苯基_Ci_c3i烷基、 C6環烷基-CyC3晞基、苯基（2%晞基，各視情況獨立被 一至三個取代基取代， 其中R0之各取代基係獨立為q -C3烷基、C2-C3缔基、C2-C3 炔基、Ci 烷氧基、胺基羰基、Cl -c3烷胺基羰基、q -c3 二燒胺基羰基、li素、羥基、酮基、羧基、氰基、三氟 甲基、硝基或Ci -C3烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化 成亞颯或碱， 其中R6不能為三氟甲基 90276 -104- 200418815 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面包括式（IB)化合物，其中： R1為苯基、响淀基、二氫苯并呋喃基或苯并呋喃基，各視 情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、氟基、氯基、溴基、羥基、三氟甲基、醯基、酮基 、Q -C5燒硫基，其中硫原子係視情沉被氧化成亞砜或砜 ’或氰基； R2與R3各獨立為甲基，或R2與R3和彼等共同連接之碳原子一 起’形成螺環丙基環；且 R4 為 CH2， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之又另一方面包括式（IB)化合物，其中： R為苯基、二氫苯并呋喃基或苯并呋喃基，各視情況獨立 被一至三個取代基取代，
其中Rl <各取代基係獨立為Ci -C3烷基、c2-c3烯基、c2-c3 炔基、CVC3烷氧基、〇2_〇：3烯氧基、Ci-C3烷醯基、c「c3 烷氧叛基、C1七3烷醯氧基、_素、羥基、羧基 '氰基、 一氟甲基、硝基或C1七3烷硫基，其中硫原子係視情況被 氧化成亞砜或砜；且 R2與R3各獨立為氫或Ci_C3烷基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明之一方面包括式（IB)彳匕合物，其中·· R5為嗎福，林、硫代嗎福啉、六氫吡畊、六氫吡啶、1H_吡啶- 90276 -105- 200418815 4酮、嗓喃、四氫喊喃、二氫4淋、四氫峻♦、咬、丨，2,3,4-四氯4 ’啉、3,4_二氫_2H_苯并[丨，4]吟畊、3,4_二氫_ffl-苯并 嘍畊、1，2二氫苯并[d][丨，3H畊冰酮、3,4-二氫苯并[μ]嘮畊 +酮、3,4_二氫]H-喹喏啉-2-酮、3,4_二氫_2Η-萘-1-酮、ih_嗱 啉斗酮、1H_峡唑啉斗酮、迅⑴习嗜啶斗酮、以二氫—出也习 喑啶冰酉同、3，‘二氫-2Η-異喳啉+酮、u二氫吡啶并[3,2谓 %啡+酮、吡咯并[3,4_c>比啶-1，3-二酮、四氫隨⑷二氮七 圜酮或1，2-二氫吡咯并[3,4_c]吡啶各酮，各視情況獨立被一 _ 至三個取代基取代， 其中R5之各取代基係獨立為Cl-c5烷基、c2-C5晞基、C2-C5 炔基、C：3 <：8環燒基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl _c5烷氧 基、埽氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、。-(^烷 氧致基、q A烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷 胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷胺基羰基氧基、q-Cs 二烷胺基羰基氧基、Cl_C5烷醯胺基、Ο—。烷氧羰基胺基 、Q A垸基磺醯基胺基、Ci &烷胺基磺醯基、q a二烷 籲 胺基續酸基、！|素、羥基、羧基、酮基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或胺基，其中氮 原子係視情況獨立被烷基單-或二取代；或脲基，其 中任一個氮原子係視情況獨立被烷基取代；或（^(5 燒硫基’其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或颯， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基取 代，取代基選自（^<：3烷基、烷氧基、齒素、羥基 、酮基、氰基、胺基或三氟甲基；且 90276 -106- 200418815 R為-c：5烷基、q -c：6環烷基、c^c6環烷基f基-或芊基， 各视情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為甲基、甲氧基、氟基、氯基 、溴基、氰基、三氟甲基或羥基， 其中R6不能為三氟甲基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 下列為根據本發明式（IB)之代表性化合物：
90276 -107 200418815
--=====-—---- l-[4-(5-氟基-2_甲氧苯基）_2_氣 基甲基-2-羥基+甲基戊基]_ 1H-^淋-4-酉同 H2-環丁基冰(5-氟基1甲氧 苯基）-2-#垔基-4_甲基戊基]_ 1H-喹琳-4-酮 1-[4-(5_敦基-2-甲氧苯基）_2-輕 基-2,4-二甲基戊基]-iH-pr奎淋 4-酉同 一 1-[2-乙基-4-(5-氟基-2-甲氧苯 基）-2-經基-4-甲基戊基]_ih- p奎淋_4_酉同 1务互變異構物—二前體藥物上差劑合物或鹽 較佳式（IB)化合物包括： H2-環丙基-4-(5-!l基-2-曱氧笨基）_2_羥基_4_甲基戊基]_1H-峻 淋-4-酮；與 1-[2_二氟甲基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基斗甲基戊基]_1H_ p套淋-4-酮， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明亦提供一種製造式（IB)化合物之方法 -108- 90276 200418815 其中Rmux# 法包括：
如上文定義，且R4為-〇ί2-，此方 (a)使式(IA)化合物與適當驗在適當溶劑中反應，以形成式_酮
' HO CF R2/K><s^>5 i R1
、 lA IIB (b)使式（ΠΒ)酉同與有機金屬試劑反應，以形成式㈣化合物 R\ H〇…R6
R6MX —-^
II B IB (R4 = CH2; X = 〇H) 於本發明之另一方面，根據本發明之化合物係被調配成醫 樂組合物，其包含有效量，較佳為藥學上有效量之根據本 發月：口⑼’或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽 ，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 本發明亦提供一種在病患中調制類皮質糖受體功能之方法 ’此方法包括對該病患投予有效量之根據本發明化合物， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明進一步提供一種方堂φ Ά Φ 在而要/口療《病患中治療藉由類皮 質糖受體功能所媒介之疾病狀態或症狀之方法，此方法包 括對該病患投予有效量之藥學上可接受之根據本發明化合 90276 -109- 200418815 物’或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 此外，本發明亦提供—種在需要治療之病患中 狀 態或症狀之方法，該疾病狀態或症狀係選自：第„型糖= 1巴胖、心與血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾 L %上腺4垂腫瘤及青光眼，此方法包括對該病患投 :有效量《藥學上可接受之根據本發明化合物，或其互變 兴構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 本發明係提供-種在需要治療之病患中治療其特徵為炎性 、過敏性或增生性過程之疾病之方法，此方法包括對該病 患投予有效量之藥學上可接受之根據本發明化合物，或其 互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。在本發明之一項 較佳具體實施例中，其特徵為炎性、過敏性或增生性過程 〈疾病’係、選自：（i)肺病；⑼風濕疾病或自身免疫疾病或 關節疾病；⑼過敏性疾病；（iv)脈管炎疾病；（力皮膚病；（^) 腎病；（Vii)肝病；（Viii)胃腸疾病；（ix)直腸病學疾病；㈨眼睛 疾病；（Xi)耳朵、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病；（纽）神經病 學疾病·，（Χώ)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（χν)内分泌疾病；（^) 器頁組織移植與移植物-對-宿主疾病；（xvii)休克之嚴重狀態 ;(xviii)取代治療；及（xix)炎性起源之疼痛。在本發明之另 一項較佳具體實施例中，特徵為炎性、過敏性或增生性過 程之疾病，係選自··第I型糖尿病、骨關節炎、Guillain_Barre 欲候疾、經皮經管腔冠狀血管造形術後之再狹窄、阿耳滋 海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、再灌注捐 傷、骨質耗損疾病、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、 90276 -110- 200418815 創傷續發之多重器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性小腸 結腸炎，及與血液透析、白血球電泳及粒性血球輸血有關 聯之徵候簇。 本發明進步#疋供在需要治療之病患中治療上文所提及疾 病狀態或症狀之方法，此等方法包括相繼或同時對該病患 投予··⑻有效量之藥學上可接受之根據本發明化合物，或 其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽；與⑼藥學上可 接受之類皮質糖。 本發明進-步提供-種在試樣中檢測類皮質糖受體功能之 方法，其包括：⑷使試樣與選擇量之根據本發明化合物或 其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽接觸；與⑼偵測 試樣中結合至㈣質糖受體之根據本發明化合物或其互變 異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽之量。在本發明之一項 較佳具體實施财，根據本發明之化合物或其互變異構物 、前體藥物、溶劑合物或鹽係以可偵'測標記物標識，選自 :放射性標識、螢光標記、化學螢«記、發色團及旋轉 本發明讀供-種使試樣或病患中之類皮質糖受體分佈成 像疋万法’此方法包括：⑻使試樣接觸或對病患投予具有 :偵測標記物之根據本發明化合物或其互變異構物、前體 樂物、溶劑合物或鹽；(b)偵測試樣或病患中，具有可偵： 標1己物之根據本發明化合物或其互變異構物、前體藥物、 落劑合物或鹽，結合至類皮質糖受體之空間分佈盘量，使 用成像裝置以獲得影像；及咖示試樣中具有可偵測標記 90276 -111- 200418815 物 < 根據本發明化合物或其互變異構物、前體藥物、溶劑 合物或鹽結合至類皮質糖受體之空間分佈與量。在本發明 之一項較佳具體實施例中，成像裝置係選自：放射性閃爍 攝影法、核磁共振成像（MRI)、經計算之局部乂射線檢法（ct 掃描）或陽電子發射局部X射線檢法(PET)。 本發明亦提供一種在試樣中用於活體外診斷測定類皮質糖 文體功能之套件，其包含：（a)診斷上有效量之根據本發明 化合物或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽；與⑻ 關於該診斷套件之使用說明書。 發明詳述 殷使用敗塵與慣用法之定墓_ 於本文中未特别足義之術語，應給予由熟諳此藝者在明白 揭示内容與内文後所給予彼等之意義。但除非有相反 t指疋，否則當使用於本專利說明書與隨文所附之申請專 利範圍中時，下列術語係具有所指示之意義，且堅守下列 慣用法。 A·化學命名法、術語及慣用法 一在下文所走義之基團、原子團或部份基團中，碳原子數經 吊被心疋在緊接於基團之前，例如，Ci_Ci〇燒基係意謂具有 1至10個碳原子之燒基。應用於任何含碳基團之”低碳"一詞 係4 有1 土 8個蛟原子之基團，按對該基團之適當方 式（意即環狀基團必須具有至少3個原子，以構成環）。一般 而言’對包含兩個或多個亞基團之基團而纟，最後指稱之 基團係為基81連接點，例如”燒芳基”係意謂式Alk-Ar·之單價 90276 -112- 200418815 基團而万烷基係意謂式Ar-Alk-之單價基團（其中Alk為烷 基，而Ar為芳基）。再者，指稱單價基團之術語之使用，在 二價基團為適當之情況中，將被解釋為指稱個別二價基團 且反4亦然。除非另有指日月，否則術語控制與習用安定 原子^之自用定義’係在所有化學式與基團中被假設且達 成0 術語”烷基”或”烷基團”係意謂分枝狀或直鏈飽和脂族烴單 價基團。此術語係以下列基團為例，譬如甲基、乙基、正· 丙基卜甲基乙基（異丙基）、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲 基乙基（第二-丁基）等。其可縮寫成，，烷（Alk)”。 術Μ烯基或烯基團”係意謂分枝狀或直鏈脂族烴單價 基團，含有至少一個碳-碳雙鍵。此術語係以下列基團為例 ，譬如乙烯基、丙烯基、正_丁烯基、異丁晞基、3_甲基丁_2_ 烯基、正-戊烯基、庚晞基、辛晞基、癸晞基等。 術浯炔基或π炔基團”係意謂分枝狀或直鏈脂族烴單價 基團，含有至少一個碳-碳參鍵。此術語係以下列基團為例 ，譬如乙炔基、丙炔基、正_ 丁炔基、2_ 丁炔基、弘甲基丁 炔基、正_戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。 術語”次烷基”或”次烷基團”係意謂分枝狀或直鏈飽和脂 狹烴二價基團，具有所指定之碳原子數。此術語係以下列 基團為例，譬如亞甲基、次乙基、次丙基、正_次丁基等， 並可替代地且相當地於本文中表示為_(烷基）_。 術焐”次烯基”或”次烯基團”係意謂分枝狀或直鏈脂族烴 二價基團，具有所指定碳原子數及至少一個碳_碳雙鍵。此 90276 -113- 200418815 術語係以下列基團為例，譬如次乙烯基、次丙烯基、正-次 丁烯基等，並可替代地且相當地於本文中表示為_(烯基）-。 術語π次炔基’’或π次炔基團π係意謂分枝狀或直鏈脂族烴 二價基團，含有至少一個碳-碳參键。此術語係以下列基團 為例，譬如次乙炔基、次丙炔基、正-次丁炔基、2-次丁炔 基、3-甲基次丁块基、正-次戊炔基、次庚決基、次辛炔基 、次癸炔基等，並可替代地且相當地於本文中表示為-(炔基 )_ 〇 術語’’烷氧基’’或f’烷氧基團π係意謂式AlkO-單價基團，其 中Aik為烷基。此術語係以下列基團為例，譬如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基等。 術語’’芳氧基π、’’芳氧基團’’係意謂式ArO-單價基團，其中 Ar為芳基。此術語係以下列基團為例，譬如苯氧基、莕氧 基等。 ’’酮基’’ 一詞係意謂式（=0)經雙重結合之二價氧基團，例如 ，被’’酮基’’取代之烷基之一項實例為式Alk-C(0)_Alk基團，其 中每一個Aik為烷基。 術語’’烷羰基烷羰基團’’、π烷醯基’’或’’烷醯基團π係 意謂式AlkC(O)-單價基團，其中Aik為烷基或氫。 術語’’芳基羰基芳基羰基團”芳醯基”或π芳醯基團 π係意謂式ArC(O)-單價基團，其中Ar為芳基。 術語ff醯基"或π醯基團”係意謂式RC(0)-單價基團，其中R 為取代基，選自氫或有機取代基。舉例之取代基包括烷基 -114- 90276 200418815 、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基等 。因此，此等術語係包括烷羰基與芳基羰基。 術語’’醯基胺基π或”醯基胺基團π係意謂式RC(0)N(R)-單價 基團，其中每一個R為選自氫或取代基之取代基。 術語’’烷氧羰基’’或’’烷氧羰基團’’係意謂式AlkO-C(O)-單價 基團，其中Aik為烷基。舉例之烷氧羰基包括甲氧羰基、乙 氧羰基、第三-丁氧羰基等。 術語’’芳氧基羰基π或π芳氧基羰基團’’係意謂式ArO-C(O)-單 價基團，其中Ar為芳基。 術語’’烷羰基氧基π或π烷羰基氧基團’’或’’烷醯氧基π或π烷 醯氧基團’’係意謂式AlkC(0)0-單價基團，其中Aik為烷基。 術語π芳基羰基氧基π或’f芳基羰基氧基團π或π芳醯基氧基 ’f或π芳醯基氧基團’’係意謂式ArC(0)0-單價基團，其中Ar為 芳基。 術語π烷胺基羰基氧基π或”烷胺基羰基氧基團π係意謂式 R2NC(0)0-單價基團，其中每一個R係獨立為氫或低碳烷基。 術語’’烷氧羰基胺基”或’’烷氧羰基胺基團π係意謂式 R0C(0)NH-單價基團，其中R為低碳烷基。 術語π烷羰基胺基π或’’烷羰基胺基團’’或’’烷醯胺基’’或’’烷 醯胺基團’’係意謂式AlkC(0)NH-單價基團，其中Aik為烷基。 舉例之烷羰基胺基包括乙醯胺基（CH3C(0)NH-)。 術語π烷胺基羰基氧基’’或”烷胺基羰基氧基團”係意謂式 AlkNHC(0)0-單價基團，其中Aik為烷基。 術語’’胺基’’或”胺基團’f係意謂-NH2基團。 90276 -115- 200418815 術語π烷胺基π或π烷胺基團”係意謂式（Alk)NH-單價基團， 其中Aik為烷基。舉例之烷胺基包括甲胺基、乙胺基、丙胺 基、丁基胺基、第三-丁基胺基等。 術語”二烷胺基”或”二烷胺基團”係意謂式（Alk)(Alk)N_單價 基團，其中每一個Aik係獨立為烷基。舉例之二烷胺基包括 二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、二丙基胺基、乙基丙 胺基等。 術語π經取代之胺基π或”經取代之胺基團”係意謂式_Nr2單 價基團’其中每一個R係獨立為選自氫或特定取代基之取代 基（但其中兩個R不能均為氫）。舉例之取代基包括烷基、烷 醯基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷 基等。 術語’'烷氧奴基胺基”或”烷氧羰基胺基團，，係意謂式 Alk0C(0)NH-單價基團，其中Alk為烷基。 術語”脲基或脲基團π係意謂式r2NC(〇)nH-單價基團，其 中每一個R係獨立為氫或燒基。 術語"商素”或"齒素基團”係意謂氟基、氯基、溴基或碘 鹵基π —詞係意謂該基團之一 或多個氫原子係被_素基團 置換。 術語"画烷基”或"齒烷基團，，係意謂分枝狀或直鏈飽和脂 族：——一— 一
基、1，1，卜二氟丙基、2-峨基丁基、ι_ 虱卷甲基、1，2-二溴基乙 I氯基-2-溴基氟基戊基 90276 • 116 - 200418815 等。 術語π硫基π、π硫基團’f、’’硫醚’’或π硫醚基團π係意謂式-s-二價基團。 術語’’烷硫基’’或’’烷硫基團’’係意謂式AlkS-單價基團，其 中Aik為烷基。舉例之基團包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基 、異丙硫基、正-丁硫基等。 術語ff芳基硫基π或π芳基硫基團’’係意謂式ArS-單價基團， 其中Ar為芳基。 術語’’亞磺醯基π、’’亞磺醯基團π、’’亞硫醯基’f或’’亞硫醯 基團π係意謂式-so-二價基團。 術語π磺醯基π或’’磺醯基團’’係意謂式-so2-二價基團。 術語’’磺醯基胺基π或π磺醯基胺基團π係意謂式-so2nr-二 價基團，其中R為氫或取代基。 術語’’胺基磺醯基’’或π胺基磺醯基團’’係意謂式nr2so2-單 價基團，其中R各獨立為氫或取代基。 術語’’碳環’’或”碳環族基團’’係意謂安定脂族3-至15-員單 環狀或多環狀單價或二價基團，僅由碳與氫原子組成，其 可包含一或多個經稠合或橋接之環，較佳為5-至7-員單環狀 或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則碳環可在任何 會造成安定結構之碳原子處連接，且若經取代，則可在任 何會造成安定結構之適當碳原子處經取代。此術語包括環 烷基（包括螺環烷基）、次環烷基、環烯基、次環烯基、環 炔基及次環炔基等。 術語π環烷基π或”環烷基團π係意謂安定脂族飽和3-至15- 90276 -117- 200418815 員單環狀或多環狀單價基團，僅由碳與氫原子組成，其可 包含一或多個經稠合或橋接環，較佳為孓至7-員單環狀或7_ 至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則環烷基環可在任何 會造成安定結構之碳原子處連接，且若經取代，則可在任 何會造成安定結構之適當碳原子處經取代。舉例之環烷基 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 、裱壬基、環癸基、正蓓烷基、金鋼烷基、四氫莕基（四氫 奈）、1-十氫蓁基、雙環并[2·2·2]辛烷基、1-甲基環丙基、2_ 甲基環戊基、2-甲基環辛基等。 術語”環烯基”或”環烯基團”係意謂安定脂族3_至15_員單 ¥狀或多環狀單價基團，具有至少一個碳_碳雙鍵且僅由碳 與氫原子組成，其可包含一或多個經稠合或橋接環，較佳 為5_至7-員單環狀或7_至1〇_員雙環狀環。除非另有指明，否 則環晞基ί袤可在任何會造成安定結構之碳原+處連接，且 若經取代，則可在任何會造成安定結構之適當碳原子處經 取代。舉例之料基包括環戊烯基、帛己歸基、環庚締基 、環辛烯基、環壬烯基、環癸晞基、正宿烯基、2_甲基環戊 晞基、2-甲基環辛烯基等。 術語”環块基，，或”環块基團”係意謂安定脂族8_至15_員單 環狀或多環狀單價基團，具有至少—個碳_碳參鍵且僅由碳 與氫原子組成’其可包含一或多個經稠合或橋接環，較佳 為8-至10-員單環狀或12_至15_員雙環狀環。除非另有指明， 否則環炔基環可在任何會造成安定結構之碳原子處連接， 且若經取代’則可在任何會造成安定結構之適當碳原子處 90276 -118- 200418815 經取代。舉例之環炔基包括、環辛炔基、環壬炔基、環癸 炔基、2-甲基環辛炔基等。 術語π次環烷基’’或ff次環烷基團’’係意謂安定飽和脂族3-至 15-員單環狀或多環狀二價基團，僅由碳與氫原子組成，其 可包含一或多個經稠合或橋接環，較佳為5-至7-員單環狀或 7-至10-員雙環狀環。除非另有指明，否則環烷基環可在任 何會造成安定結構之碳原子處連接，且若經取代，則可在 任何會造成安定結構之適當碳原子處經取代。舉例之次環 烷基包括次環戊基等。 術語’’次環烯基π或’’次環烯基團π係意謂安定脂族5-至15-員單環狀或多環狀二價基團，具有至少一個碳-碳雙键且僅 由碳與氫原子組成，其可包含一或多個經稠合或橋接環’ 較佳為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環狀環。除非另有指明 ，否則次環烯基環可在任何會造成安定結構之碳原子處連 接，且若經取代，則可在任何會造成安定結構之適當碳原 子處經取代。舉例之次環烯基包括次環戊晞基、次環己烯 基、次環庚烯基、次環辛烯基、次環壬烯基、次環癸烯基 、次正蓓烯基、2-甲基次環戊烯基、2-甲基次環辛烯基等。 術語”次環炔基”或f’次環炔基團”係意謂安定脂族8-至15-員單環狀或多環狀二價基團，具有至少一個碳-碳參鍵且僅 由碳與氫原子組成，其可包含一或多個經稠合或橋接環， 較佳為8-至10-員單環狀或12-至15-員雙環狀環。除非另有指 明，否則次環炔基環可在任何會造成安定結構之碳原子處 連接，且若經取代，則可在任何會造成安定結構之適當碳 90276 -119- 200418815 原子處經取代。舉例之次環炔基包括次環辛块基、次環壬 決基、次稼癸块基、2-甲基次環辛块美等。 術語”芳基"或”芳基團”係意謂6至14個碳原子之芳族碳環 狀單價或二價基團，具有單環（例如苯基或次苯基）或多重 縮合環（例如奈基或蒽基）。除非另有指明，否則芳基環可 在任何會造成安定結構之適當碳原子處連接，且若經取代 ，則可在任何會造成安定結構之適當碳原子處經取代。舉 例之方基包括苯基、莕基、蒽，基、菲基、氫茚基、茚基、 聯苯基等。其可縮寫為” Ar”。 術居雜芳基’’或”雜芳基團”係意謂安定芳族5_至丨4_員單 環狀或多環狀單價或二價基團，其可包含一或多個經稠合 或橋接環，較佳為5-至7-員單環狀或7-至10-員雙環基團，在 環中具有一至四個雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其中任 何硫雜原子可視情況被氧化，且任何氮雜原子可視情況被 氧化或四級化。除非另有指明，否則雜芳基環可在任何會 造成安定結構之適當雜原子或碳原子處連接，且若經取代 ’則可在任何會造成安定結構之適當雜原子或碳原子處經 取代。舉例且較佳雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咢上基。塞吨基、咪峻基、P比峻基、異P号唆基、異p塞tr坐基 tltf 、π亏一唑基、三唑基、四唑基、嘧二唑基、吡啶基、嗒畊 土 由咬基、口比口井基、三p井基、β丨啡基、氮K丨呼基、i丨口朵 基氮⑼嗓基、二氮吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮啕哚基 、兴巧嗓基、氮異啕哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、 咬喃并’呢基、呋喃并吡畊基、呋喃并嗒畊基、二氫苯并 90276 -120- 200418815 吱喃基、二氫吱喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻 吩基、嘧吩并吡啶基、嘧吩并嘧啶基、噻吩并吡畊基、嘍 吩并嗒畊基、二氫苯并嘍吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫 噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮吲唑基、二氮吲唑基、苯并咪 唑基、咪唑并吡啶基、苯并嘍唑基、噻唑并吡啶基、嘧唑 并嘧啶基、苯并吟唑基、嘮唑并吡啶基、噚唑并嘧啶基、 苯并異嘮唑基、嘌呤基、咣基、氮咣基、喹畊基、喹啉基 、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、 四氫異喹啉基、嗱啉基、氮唓啉基、呔畊基、氮呔畊基、 喹峻琳基、氮喹唑啉基、喹嗓琳基、氮喹喏啉基、哈淀基 、二氫喑啶基、四氫嗉啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、 啡呼基、啡嗤，井基、啡十井基、苯并[⑶二氧陸圜、二氯苯 并咪唑酮等。 、 、、 /工、〆〜 ，泰狄签闺，_ 1
明二疋非芳族5·至14-員單環狀或多環狀、單價或二價老 八可包3 —或多個經稠合或橋接環，較佳為5•至、員單天 雙環狀環，在環中具有一至三個雜原子，^ 、^氧及&，其中任何硫雜原子可視情況被氧化， :何!^原子可視情況被氧化或四級化。除非另有指日〕 :二：％基％可在任何會造成安定結構之適當雜原子i 適當雜，則可在任何會造成安定結， 戍灭原子處經取代。舉例且較佳雜環包括: =基、四氣^各基、二氣蝴、四氫心基、六4 …嗎則以、硫代嗎福琳基、六賴基、四氫, 90276 -121- 200418815 基、四氫硫代哌喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫嗒 啩基等。 π本發明化合物” 一詞與相當措辭係意欲包含如本文中所述 《式（I)化合物，包括其互變異構物、前體藥物、鹽，特別 疋藥學上可接受之鹽，與溶劑合物及水合物，在本文如此 允許之處。通常且較佳，本發明化合物與指稱本發明化合 物之化學式，應明瞭僅包括其安定化合物，並排除其不安 定化合物，即使不安定化合物可能被認為是字面上被化合 物化學式所包含亦然。同樣地，對中間物之指稱，無論其 本身疋否被請求專利權，係意欲包含其鹽與溶劑合物，在 本文如此允許之處。為清楚起見， 允許時，有時係被表示於本文中， 特定例話，在内文如此 但此等例証僅僅為說明 性，而並非意欲排除其他例証，當内文如此允許時。 術語”選用”或”視情況 況”係意謂隨後所述之事件或狀況可
卿我夕惘氣，無論是否特別指定， :圈之一個原子上之任一 係被選自取代基之所指 90276 -122. 200418815 不基團取代’其條件是不會超過該原子之正常價鍵且此取 代會k成文疋化合物。若對一個取代基之键結係被顯示橫 越連接％中兩個原子之鍵結，則此種取代基可結合至環上 之任何原子③列示取代基，而未指示此種取代基結合至 化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代基可經由 此種取代基中之任何原子結合。例如，當取代基為六氫吡 畊基、六氫吡啶基或四唑基時，除非另有指定，否則此種 π氫吡畊基、六氫吡啶基或四唑基可經由此種六氫吡畊基 、六氫吡啶基或四唑基中之任何原子，結合至本發明化合 物 < 其餘部份。一般而言，當任何取代基或基團在任何組 成或化合物中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與 其在每一個其他存在處之定義無關。因此，例如，若顯示 一種基團被0至2個R5基團取代，則此種基團係視情況被至 高兩個R5基團取代，且R5在每一存在處係獨立選自可能圮之 界定明單。但是，取代基及/或變數之此種組合，只有在此 種組合會造成安定化合物下才可允許。 在特殊具體實施例中，”約"或"大約”之術語係意謂在所 予數值或範圍之20%内，較佳為1〇%内，且更佳為内。 本文中所述各反應之產率係以理論產率之百分比表示。 Β•鹽、前體藥物、衍生物及溶劑合物術語與慣用法 術語π前體樂物π或’’前體藥物衍生物’’係意謂母體化合物 或活性藥物物質以共價方式結合之衍生物或載劑，其在顯 不其藥理學作用之前，係進行至少某種生物轉變。一般而 言，此種前體藥物具有可以代謝方式分裂之基團，並在活 90276 -123- 200418815 體内迅速轉變，以產生母體化合物，例如藉由血液中之水 解作用，且一般係包括母體化合物之酯類與醯胺類似物。 前體藥物係以經改良之化學安定性、經改良之病患接納性 與順應性、經改良之生物利用率、延長作用期、經改良之 器官選擇性、經改良之配方（例如增加之氫溶解度）及/或減 少之副作用（例如毒性）之目的調配。一般而言，前體藥物 本身具有微弱或沒有生物學活性，且在一般條件下為安定 的。前體藥物可使用此項技藝中已知之方法，容易地製自 母體化合物，譬如在以下之中所述者，藥物設計輿發展之 教科書，Krogsgaard-Larsen 與 H· Bundgaard (編著），Gordon & Breach， 1991，特別是第5章：”前體藥物之設計與應用’’；前體藥物之 設計,H. Bundgaard (編著），Elsevier，1985 ;前體藥物：局部與眼睛 藥物傳輸，K.B. Sloan (編著），Marcel Dekker，1998 ;酶學方法， K. Widder等人（編著），第42卷，大學出版社，1985,特別是第309_ 3%頁；Burger氏醫藥化學與藥物發現,第5版，M. Wolff (編著）， John Wiley & Sons，1995,特別是第 1 卷與第172-178頁及第949-982頁；作為新穎傳輪系統之前體 藥物,T· Higuchi 與 V· Stella (編著），Am· Chem. Soc·，1975 ;在藥物設 計中之生物可逆載劑，E.B. Roche (編著），Elsevier，1987，其每一 件均以其全文併於本文供參考。 於本文中使用之π藥學上可接受之前體藥物π —詞係意謂本 發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷之範圍 内，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性 、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，及對 90276 -124- 200418815 於其所意欲之用途有效，以及在可能之情況下為兩性離子 形式。 π鹽”一詞係意謂母體化合物之陰離子形式，或母體化合物 與適當酸或鹼間之反應產物，以製造母體化合物之酸性鹽 或鹼鹽。本發明化合物之鹽可藉習用化學方法，自含有鹼 性或酸性部份基團之母體化合物合成。一般而言，鹽係經 由使自由態鹼或酸母體化合物與化學計量或與過量可形成 所要鹽之無機或有機酸或鹼，在適當溶劑或各種溶劑組合 中反應而製成。 藥學上可接受之鹽”一詞，係意謂本發明化合物之鹽，其 係在安全可靠醫學判斷之範圍内適用於與人類及低等動物 (組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴 隨著合理利益/風險比，一般為水或油溶性或可分散性，及 對於其所意欲之用途有效。此術語包括藥學上可接受之酸 加成鹽及藥學上可接受之鹼加成鹽。當本發明化合物可以 自由態驗與鹽形式使用日f，㈣用上，此鹽形式之使用係 相當於此鹼形式之使用。適當鹽之清單可參閱例如s.MBirge 等人，J.Phann.Sci.,1977，畆第丨_19頁，其係據此以其全文併於 本文供參考。 ”藥學上可接受之酸加成鹽”―詞係意謂保持自由態驗之生 物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面不 會是不期望的，與無機酸類形成，譬如鹽酸、i溴酸、氮 碘酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸等，及與有機酸類形 成’譬如酷酸、三氯醋酸、三氟酷酸、己二酸、海蕩酸、 90276 125· 200418815 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、厶乙醯氧基苯甲 酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、桂皮酸、檸檬酸、二葡萄 糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、 庚酸己酸、甲酸、反丁烯二酸、2- #垔基乙燒續酸（輕乙績 酸）、乳酸、順丁烯二酸、羥基順丁晞二酸、蘋果酸、丙二 酸、苯乙醇酸、1，3,5-三甲苯磺酸、甲烷磺酸、荅磺酸、菸 鹼酸、2-莕磺酸、草酸、雙羥蓁酸、果膠酯酸、苯基醋酸、 3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基醋酸、丙酸、丙酮酸、柳酸、 硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對_甲苯磺酸、十一烷 酸等。 藥學上可接受之鹼加成鹽”一詞係意謂保持自由態酸之生 物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面不 會是不期望的，與無機鹼類形成，譬如氨，或銨或金屬陽 離子譬如鈉、4甲、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等之 氯氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽。特佳者為銨、鉀、鈉、約 及鎂鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽，包括以 、 、’及一級及二級胺類，四級胺化合物，經取代 之胺颏，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離 子叉換樹脂，譬如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺 一乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺 、2-二甲胺基乙醇、2·二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸 、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、乙 二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡 畊、κ氫吡啶、N_乙基六氫吡啶、四甲基銨化合物、四乙 90276 -126- 200418815 基銨化合物、，比淀、N，N-二甲苯胺、队甲基六氫吨咬、队甲 基嗎福4、二環己基胺、二τ胺、N，N_n苯乙胺、^ 育胺、N，Nf--一卞基乙二胺、臂脫接f日匕竺 ajl /+ ^a- a i 氷月★樹寺。特佳有機無毒鹼 為異丙胺、二乙胺、乙醇脖、-田… ^ ^ ^ 畔版、二甲胺、二環己基胺、膽鹼 及咖p非驗。 〉谷劑合物” 一' 4係意謂化八你命 I, ^ , u Ν Κ 口物與一或多個溶劑分子之物理 締合作用，或藉由溶質（例如★ m ρ 、 貝U〗如式（I)化合物）與溶劑例如水、 乙醇或醋酸所形成可變化輋斗旦士 ％人w 又Ιϋ予计K複合物。此物理缔合作
用可涉及不同程度之離子料命#你& yT 辦卞f生與共價鍵結，包括氫键。在某 些情況中，溶劑合物能夠隔雜 ^ β ^離，例如當一或多個溶劑分子 被併入結晶性固體之晶格中每 奴^、 甲時。一般而言，所選擇之溶劑 不會干擾溶質之生物學活柯 a十丨人t 4 洛劑合物係涵蓋溶液相與可 單離之溶劑合物兩者。代表柯、於 八衣性/谷劑合物包括水合物、乙醇 化物、甲醇化物等。 "水合物”-詞係意謂其中溶劑分子為H2〇之溶劑合物。 如下文所討論之本發明化合物，係包括其自由態驗或酸， 其鹽、落劑合物及前體藥物， 、 且在其結構中可包含經氧化 之硫原子或四級化之氮原子， ^ 准並未明確地陳述或顯示， 特別是藥學上可接受之形式。 . ^此種形式，特別是藥學上可 接受-形式’係意欲被隨文所附之申請專利範園所包含。 C·異構物術語與慣用法 ”異構物”一詞係意謂具有 一、 u屌于數與種類，且因此是相
Π刀 里’但關於原子在空間中々姐X丨A ]τ <排列或組態卻不同之化 合物。此術語包括立體異構物與幾何異構物。 90276 127- 200418815 ’’立體異構物”或’’光學異構物’’之術語係意謂安定異構物 ，其具有至少一個對掌性原子或限制旋轉，而導致垂直不 對稱平面（例如某些聯苯類、丙二烯類及螺化合物），並可 使平面偏極光旋轉。由於不對稱中心及其他化學結構存在 於本發明之化合物中，其可導致立體異構現象，故本發明 係意欲涵蓋立體異構物及其混合物。本發明化合物及其鹽 係包含不對稱碳原子，且因此可以單一立體異構物、外消 旋物，及以對掌異構物與非對映異構物之混合物存在。典 型上，此種化合物係被製成外消旋混合物。但是，若需要 ，則此種化合物可被製備或單離成純立體異構物，意即成 為個別對掌異構物或非對映異構物，或成為富含立體異構 物之混合物。如更詳細地在下文中所討論者，化合物之個 別立體異構物係以下述方式製成，經由從含有所要對掌中 心之光學活性起始物質合成，或藉由製備對掌異構性產物 之混合物，接著分離或解析，譬如轉化成非對映異構物之 混合物，接著是分離或再結晶、層析技術，使用對掌性解 析劑，或於對掌性層析管柱上直接分離對掌異構物。特定 立體化學之起始化合物係為無論是市購可得，或藉由下文 所述之方法製成，及藉由此項技藝中所習知之技術解析。 π對掌異構物π —詞係意謂一對彼此為不可重疊鏡像之立體 異構物。 π非對映立體異構物f’或’’非對映異構物π之術語係意謂不 為彼此之鏡像之光學異構物。 ”外消旋混合物’’或’’外消旋物’’之術語係意謂含有相等部 90276 -128- 418815 知之個别對掌異構物之混合物。 π非外消旋混合物 異構物之混合物。 -詞係意謂含有不相等部份之個別對掌 ’幾何異構物•，-詞係意謂安定異構物，其係由於 (例如順式-2-丁烯與反式_2· 丁晞）或在環狀結構（例如順^鍵 -氯環丁垸與反式二氯環丁燒)中，受限制之旋轉自： 度所k成之結果。由於碳-碳雙（烯烴）鍵、雙鍵γ严、 、、D構等可存在於本發明化合物中，故本發明係意欲涵蓋由 万、％繞此等雙鍵及在此等環狀結構中之取代基排列所造成 之每一種不同安定幾何異構物及其混合物。取代基與異構 物係使用順/反慣用法，或使用£或2系統指稱，其中"E”一 碉係意謂該雙鍵相反側上之較高序取代基，而，，z” —詞係音 謂該雙鍵同—侧上之較高序取代基。£與2異構現象之充: 討論係提供於J· March, 反應、機制另^第 4版，J〇hnWiley&Sons，1992 f，其係據此以其全文併於本文供 參考。數種下述實例係表示單—E異構物、單一2異構物及Μ 異構物之混合物。£與2異構物之測定可藉由分析方法達成 ，譬如X-射線結晶學、IJJNMR及13CNMR。 本發明之一些化合物可以一種以上之互變異構形式存在。 如上文所述，本發明之化合物包括所有此種互變異構物。 此項技藝中習知化合物之生物學與藥理學活性係對化合物 之儿體化學很敏感。因此，例如，對掌異構物經常展示顯 著地不同之生物學活性，包括藥物動力學性質上之差異， 包括新陳代身作用、蛋白質結合等，與藥理學性質上之差 90276 -129- 200418815 異，包括所顯示之活性類型，活性、毒性程度等 ，：藝者將明瞭的是，-種對掌異構物當相對於另一種 士手关構物被富含時，或當與另一種對掌異構 可較具活性或可展示有利作 ^ 刀.， 作用此外，熟讀此藝者將知道 如何從此揭示内容與先前技藝之知識，分離、富含或選擇 性地製備本發明化合物之對掌異構物。 一 因此，雖然可使用藥物之外消旋形式，但其 量對掌異構上純藥物較不有效；事實上，在一，情況中 稀=掌異構物可為藥理學上不活性’且僅只是充作簡易 已。例如，雖然異丁苯丙酸(_—η)先前已經以外 “物投藥，但已㈣只有異丁苯丙酸之S-異構物係有效作 為消炎劑（但是，在異丁苯丙酸之情況中，雖然R·異構物為 不活性’但其係在活體内被轉化成S-異構物，因此，此藥物 外消旋形式之作用迅速性係低於純S-異構物）。再者，對掌 異構物之藥理學活性可具有不同生物學活性。例如，S_青黴 胺為慢性關節炎之治療劑’然而青黴胺卻有毒性。事實 上’些經純化《對掌異構物具有勝過外消旋物之優點， 因已報告，與外消旋混合物比較，經純化之個別異構物具 有較快速之經皮穿透速率。參閱美國專利讽灿與佩⑷。 因此’右-種對掌異構物比另—種對掌異構物於藥理學上 較具活性、較低毒性或在身體中具有較佳處置，則優先投 予該對掌異構物將為治療上較有利。依此方式，接受治療 之病患係曝露至較低總劑量之藥物，及較低劑量之可能有 毒或為另一種對掌異構物之抑制劑之對掌異構物。 90276 -130. 200418815 純對掌異構物或所要對掌異構物過量（ee)或對掌異構物純 度之混合物之製備，係由許多方法之一或多種達成，熟諳 此藝者已知之⑻對掌異構物之分離或解析或⑻對掌選擇性 合成或其組合。此等解析方法一般係倚賴對掌性辨識，且 包括例如使用對掌固定相之層析、對掌選擇性宿主-寄生物 複合、使用對掌性輔助劑之解析或合成、對掌選擇性合成 、酵素與非酵素動力學解析或自發性對掌選擇性結晶化作 用。此種方法係一般性地揭示於對掌性分離技術：實用途 鱼J：第 2 版），G· Subramanian (編著），Wiley-VCH，2000 ; Τ·Ε· Beesley 與 R.P.W. Scott,對掌性層析,John Wiley & Sons，1999 ;及 Satinder Ahuja， 藉層析之對掌性分離,Am. Chem· Soc.，2000 〇再者，對於對掌異 構物過量或純度之定量有同樣習知之方法，例如GC、HPLC 、CE或NMR，及對於絕對組態與構形之指定，例如CD ORD 、X-射線結晶學或NMR。 一般而言，化學結構或化合物之所有互變異構形式與異構 形式及混合物，無論是個別幾何異構物或立體異構物或外 消旋或非外消旋混合物，均為所意欲的，除非在化合物名 稱或結構中明確地指示特定立體化學或異構形式。 D.醫藥投藥與診斷及治療術語與慣用法 ’’病患’’ 一詞包括人類與非人類哺乳動物。 π有效量π —詞係意謂根據本發明化合物之量，在其欲被投 予或使用之環境中，其係足以達成所要之作用或結果。依 内文而定，有效量一詞可包括或與藥學上有效量或診斷上 有效量同義。 90276 -131- 200418815
術~架子上有效量，，或，，治療上有效量，，係意謂根據本發 月化口物之里，當其被投予有需要之病患時，係足以達成 孩化合㈣其具有利用性之疾病狀態、症狀或病症之治療 此種里係足以引出研究人員或臨床家所尋求之組織、系 、、或病心之生物學或醫學回應。構成治療上有效量之根據 本發月化口物M ’係依—些因素而改變，譬如化合物及其 生物學活性、用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途徑、 化合物（排泄速率、治療延續時間、被治療疾病狀態或病 士 ·^員型及其嚴重性、與本發明化合物合併或同時使用之 头物’及病患之年齡、體重、—般健康狀態、性別及飲食 。此種治療上有效量可例行性地由一般熟諳此藝者，關於 其自有知識、先前技藝及本揭示内容作測定。
^斷上有效I ” 一到係意謂根據本發明化合物之量，當其 使用於'彡斷方法、裝置或檢測時，係足以達成該診斷方法 、裝置或檢測所必須之所要診斷效果或所要生物學活性。 :種里係足以在診斷方法、裝置或檢測中引出生物學或醫 子回應’其可包括在病患或在活體外或活體内組織或系統 中〈生物學或醫學回應，其係為研究人貞或臨床家所尋求 的。構成診斷上有效量之根據本發明化合物量，係依一些 、、素而改夂，譬如化合物及其生物學活性，所使用之診斷 方丟裝置或檢測，用於投藥之組合物、投藥時間、投藥 途位、化合物排泄速率、投藥延續時間、與本發明化合物 口併或同時使用之樂物及其他化合物，以及若病患為診斷 某之對象，則為病患之年齡、體重、一般健康狀態、性 90276 -132- 200418815 別及飲食。此種診斷上有效量可例行性地由一般熟諳此藝 者，關於其自有知識、先前技藝及本揭示内容作決定。 ，’調制”一詞係意謂化合物改變類皮質糖受體功能之能力， 例如藉由結合至及刺激或抑制類皮質糖受體功能性回應。 於描述根據本發明化合物之内文中，”調制劑”一詞係意謂 調制類皮質糖受體功能之化合物。因此，調制劑係包括但 不限於催動劑、邵份催動劑、拮抗劑及部份拮抗劑。 於描述根據本發明化合物之内文中，”催動劑”一詞係意謂 當結合土邊皮貝糖受體時’會提南或增加類皮質糖受體功 能之化合物。因此，催動劑包括部份催動劑與完全催動劑。 於描述根據本發明化合物之内文中，”完全催動劑，，一詞係 意謂會唤起來自類皮質糖受體之最大刺激回應之化合物， 即使當有多餘（未被佔用）之類皮質糖受體存在時亦然。 於描述根據本發明化合物之内文中，”部份催動劑” 一詞係 意謂不能夠唤起來自類皮質糖受體之最大刺激回應之化合 物，即使在足以使存在之類皮質糖受體飽和之濃度下亦然。 於描述根據本發明化合物之内文中，”拮抗劑f，一詞係意謂 直接或間接抑制或壓抑類皮質糖受體功能之化合物。因此 ’拮抗劑包括部份拮抗劑與完全拮抗劑。 於描述根據本發明化合物之内文中，”完全拮抗劑” 一詞係 意謂唤起來自類皮質糖受體之最大抑制回應之化合物，即 使當有多餘（未被佔用）之類皮質糖受體存在時亦然。 於描述根據本發明化合物之内文中，”部份拮抗劑，，一詞係 意謂不能夠唤起來自類皮質糖受體之最大抑制回應之化合 90276 -133- 200418815 物’即使在足以使存在之類皮質糖受體飽和之濃度下亦然。 進行治療’’或’’治療作業”之術語係意謂病患中疾病狀態 之治療，且包括： (1)預防疾病狀態在病患中發生，特別是，當此種病患係 於傳上或其他方面易罹患此疾病狀態，但尚未被診 斷為具有該疾病時； ⑻抑制或改善病患中之疾病狀態，意即遏制或減慢其發 展；或
細)減輕病患中之疾病狀態，意即造成該疾病狀態之退化 或治癒。 里ilAQAl.化合物主一般合成古法 本發明亦&供製造式①化合物之方法。在所有圖式中，除 非另有指定，否則下文化學式中之“至^將具有上述本發 月式（I)中R1至R5之意義。使用於製備本發明化合物之中間 物無論是市購可得，或容易地藉熟諳此藝者已知之方法製 備0
β取通宜反應條件與反應時間可依所使用之特定反應物而 變。除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應 件可容易地由-般熟諳此藝者作選擇。特定程序係提: 實驗之實例段落中。典型上，若需要，則反應進展可藉 層層析法(TLC)監測，而中間物與產物可於矽膠上藉層： /或藉再結晶作用純化。 式（ΙΑ)化合物可藉由圖式I中所概述之方法製備。 式(ΙΑ)化合物，其中R4為偶.，可藉由圖以中所概述 90276 -134- 200418815 方法製備
〜HOv CFq OR· 還原 R\ HO CF, FVS〇2CI .OH -·
III
R\ HOv CF
IV 鹼
R5H V
R\ HOv CF
jA (R4 = -CH2-. X=OH)
圖式I 如圖式I中所示，係使式（II)酯中間物，其中R'為Me或Et， 以適當還原劑，譬如氫化鍾铭，在適當溶劑中還原，譬如 四氫呋喃（THF)或乙醚（Et20)，以產生式（III) l，2-二醇。然後， 使此二醇與試劑，例如r’S〇2C1 (R，=甲基或對-甲苯基），其將 形成脫離基L ’與式（in) —級醇反應。適當脫離基為例如磺 酸酯，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯（IV，[為_3〇2〇：113或名〇2 (對2 T苯基））。可使中間物（IV)單離或當場與鹼反應，譬如 碳酸钟，以產生環氧化物（V)。環氧化物（V)與所要R5H之反 所要之式（IA)產物。反應可經由將R5H與環氧化 =在通當溶劑譬如DMF中加熱，或經 物（V)—起在溶劑 /、衣虱亿
中之乙醇鈉。 、、㊄鹼存在下加熱以進行，譬如EtOH 式（II)中間物可 係示於圖式n中。Θ /、技蟄中已知之方法製備。兩種程序 90276 -135 - 200418815
圖式II 對於將進行Friedel-Crafts烷基化作用之Ri基團，吾人可使帶 有CF3且其中R’為驗或Et之丙酮酸酯（VI)，與帶有R2及將變 成R3之烯烴基團（=CH_R，’）之溴基甲基烯烴（νπ)反應，於錳與 路易士酸譬如氯化鋅存在下，在適當溶劑譬如THF中，產生 2-經基酉旨（VIII)。R1以此中間物（Vm)之Friedd_Crafts烷基化作用 ，於適當路易士酸存在下，譬如氯化鋁，係提供化合物（Π) (R3 = -CH2R”）。或者，吾人可進行與帶有cf3之丙酮酸酯（VI) 及帶有R1、R2及R3之乙基鎂_化物（IX)之反應，以提 供所要之式（Π)中間物。 其中R4為-C(O)-之化合物可如圖式in中所示，容易地製自 中間物（II)。
IA (R4 = -C(O)-, X=〇H) 90276 -136- 200418815
圖式III 如圖式III中所示，中間物（π) w γ浒彳下用，例如經由與含 水鹼譬：氫氧化鉀，與適當共溶劑譬如甲醇一起回流：係 提供羧酸(X)。所形成之羧酸⑻可與r5h偶合，在此項技藝 中蚤知之標準偶合條件下（參閱，例如M. Bodanszky，lk合成之 KSpringeM/eriag : 1984)，其係據此以其全文併於=文供參 考）。例如，吾人可使羧酸（χ)與R5h偶合，經由以丨_[3_(二甲 胺基）丙基]-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)，接著以ι_羥基苯 并二唑水合物（HOBT)處理，在適當溶劑譬如DMF中進行。 式（IB)化合物可藉由圖式IV中所概述之方法製備
其中R1，R2，R3，R5，R6及χ均如上文定義，且R4為_Ci^，此 方法包括： ⑻使式（IA)化合物與適當鹼在適當溶劑中反應，以形成式 (IIB)酮
R
驗
(b)使式（IIB)酮與有機金屬試劑反應，以形成式（IB)化合物
R6MX
IB (R4 = CH2； X = OH) 90276 -137· 418815 、為使本發明更充分被瞭解，故提出下述實例。此等實例係 為達成說明本發明具體實施例之目的，而非欲以任何方式 被解釋為限制本發明之範圍，因為正如熟諳此藝者所明瞭 ’特足試劑或條件可針對個別化合物，按需要而修改。所 使用 < 起始物質為無論是市購可得，或容易地由熟諳此藝 者製自市購可得之物質。 【實施方式】
實驗實你I 實例1 · 2-(2,6-二甲基嗎福啉4基甲基)-1，1，1-三氟·4_(5_氟基_2-甲 氧苯基)-4_甲基戊烷_2_醇鹽酸鹽之合成
於8_5克（49_9毫莫耳）三氟甲基丙酮酸乙酯、6·6克（120毫莫 耳）錳及0·65克（4.8毫莫耳）氯化鋅在4〇毫升THF中經溫熱至回 流之混合物内，添加200微升（2毫莫耳）ι_溴基甲基丙烯。3〇 90276 -138- 200418815 分鐘後，於1小時期間内，逐滴添加30毫升THF中之913毫升 (90.5 Φ莫耳）1-溴基-2-甲基丙烯。於添加後，使混合物回流工 小時，然後冷卻至(TC，，並以150毫升飽和氯化銨水溶液與 1〇〇毫升醋酸乙酯（EtOAc)稀釋。分離有機相，並以三份1〇〇毫 升EtOAc萃取水層。將合併之有機層以兩份5〇毫升飽和氯化 按水溶液’接著以兩份50毫升鹽水洗務，以硫酸鍰脫水乾 燥（MgSOJ，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉矽膠 層析純化，以EtOAc-己烷（5 : 95)溶離，而得5.9克（52% ) 2-輕基 -4_甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯。 於5.9克（26· 1毫莫耳）上文2_羥基冰甲基冬三氟甲基戊斗埽酸 乙酉旨在30毫升4-氟基甲苯醚中之混合物内，以數份添加5.2 克（39.4耄莫耳）氯化銘。在第一次添加時，混合物變得放熱 ’且轉變成黑色，並以冰水浴冷卻。將混合物攪拌3天，然 後倒入200毫升冰冷1NHC1水溶液中，並以三份15〇毫升Et〇Ac 萃取。將合併之有機層以50毫升IN鹽酸水溶液，三份5〇毫 升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮 。使粗製殘留物藉石夕膠層析純化，以EtOAc-己貌（1 : 9然後2 • 8,接著3 · 7,然後4 : 6)溶離，而得6·6克（71% ) 4_(5_氟基-2-甲 氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。 於100毫升無水THF中之4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2-羥基冬甲基- 三氟甲基戊酸乙酯（10.07克）内，在〇-5°C下，分次添加L3克 氫化鋰鋁。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌兩天。以13 毫升水、1.3毫升15% NaOH水溶液及3.9毫升水使反應淬滅。 使混合物經過矽藻土過濾，以乙醚稀釋，以水、鹽水洗滌 90276 -139- 200418815 ，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質。將產 物4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基么三氟甲基戊烷巧义二醇向前 進行，無需進一步純化。 於4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基1三氟甲基戊烷二醇（815 克）與吡咬（21.2 *升）在50毫升二氯甲烷（CH2Cl2)中之溶液内 ，在〇°C-5°C下，逐滴添加氯化甲烷磺醯（2·63毫升）。使混合 物溫熱至1：溫，攪拌過夜，並添如甲醇（8〇毫升）與K2C〇3(36.2 克）。將混合物攪拌4小時，以乙醚稀釋，以水、稀Ηα及鹽 水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質 ，提供殘留物，使其藉急驟式矽膠層析純化，使用己烷中 之5% EtOAc作為溶離劑。收集富含產物之溶離份，並於真空 中移除揮發性物質，提供2·叫氟基1甲氧苯基片甲基^基 ]_2·三氟》甲基環氧乙垸。 將2-[2-(5-氟基-2_甲氧苯基)_2·甲基丙基]_2-三氣甲基環氧乙燒 (0.219克）與2-6-二甲基嗎福啉（0·26毫升）在2毫升無水dmf中 之混合物，於贿下加熱2小時，冷卻至室溫，以乙醜稀釋 ，以水及鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除 揮發性物f，提供油，使其料大約15毫升乙醚中，並添 加二氧陸圜中之Ηα。於真空中移除揮發性物質，並將所形 成之固體以乙醚研製’及在真空中乾燥，而得標題化合物 ，熔點 133°C-135°C。 實例2 : 2-(2,3·二A苯并[1，4]吟啡_4_基甲基三氣_4_(5_氟基-2_甲氧苯基)_4_甲基戊燒_2_醇鹽酸里之合成 90276 -140- 200418815
使2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷 (參閱實例1)(0.139克）與3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊（0.76克）之混 合物溶於大約5毫升二氯甲烷中，並添加0.55克急驟式矽膠 。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物在15(TC下微波60 秒，且施加至急騾式矽膠之管柱。以EtOAc-己烷（1 : 10)溶離 ’並於真空中濃縮富含產物之溶離份，提供殘留物，使其 溶於乙醚中。添加二氧陸圜中之HC1。於真空中移除揮發性 物質’並以乙醚研製殘留物。使所形成之固體在真空中乾 燥，提供標題化合物，溶點98°C -99°C。 實例3 : 1-[4_(5_氟基_2_甲氧苯基)-2-幾基_4_甲基-2_三氟甲基戊 基]·1Η_峻淋_4·酮之合成
使2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基甲基丙基於三氣甲基環氧乙燒 (參閱實例1)(0.2U)與4_幾基口奎,林（〇1〇5克）及乙_内（在κ〇η 中之21重量％)在4毫升無水臓中之混合物，於坑下加執 6小時，冷卻至室溫，以Et〇Ac與醋酸稀釋，以水及鹽水洗 條’並以硫酸鎂脫水乾燥m中移除揮發性物質，提 90276 -141- 200418815 供殘留物，使其以急騾式矽膠純化，使用EtOAc作為溶離劑 。於真空中濃縮富含產物之溶離份，提供標題化合物，熔 點 170〇C-172〇C。 實例4 : 2-(3,4·二氫_211_喹喏啉小基甲基)_1，1，1_三氟斗(5-氟基丨 甲氧苯基)-4-甲基戊燒-2-醇之合成
將1[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙垸 (參閱實例1)(54.4毫克）與四氫喳呤啉（124.8毫克）在DMF (〇·6毫 升）中之溶液，於l〇(TC下加熱6小時。將所形成之混合物以 乙醚稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過遽，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之瓜純化 (以25%乙醚-苯溶離），而得標題化合物’為透明油毫 克）。
實例5 : 14，υ氟邻-氟基_2_甲氧苯基)_4甲基_2_(4·甲基私二 氫_2Η峻喏啉小基甲基）戊烷_2_醇之合成
基M，l，l-三氟_4七氟基-2_甲氧 於2_(3,4·二氫-2Η_喹喏啉小基甲 90276 -142- 200418815 苯基Η-甲基戊n醇（實例4χι8·6毫克）在乙腈（3毫升）中之 容液内心加甲駿溶液（37% w/w水溶液，300微升），接著是 亂基测氳化鋼（13.8毫克）。於室溫下3〇分鐘後，添加酷酸(5〇·4 微升）。將所形成之混合物攪拌3小時，以飽和碳酸氫鈉水 溶液使反應淬減，並以二氯甲燒萃取三次。使合併之有機 相以石瓜酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中移除揮發性物質 。使殘留物藉預備之TLC純化（以25%Et〇Ac_己垸溶離），而 得標題化合物，為淡黃色油（16·6毫克）。 實例6: 1，1，1-三氣邻-氟基_2_甲氧苯基)_4_甲基_2•硫代嗎福琳氺 基甲基戊燒-2_醇之合成
將2-[2-(5-敦基-2-甲氧苯基片甲基丙基]·2_三氣甲基環氧乙烷 (參閱貫例1)(130 *克）與硫代嗎福啉（84·6微升）在二甲基甲醯 胺（1毫升）中之溶液，於靴下加熱15小時。將所形成之混 合物以乙酸稀釋’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸 納脫水乾:過濾、’並於真空中移除揮發性物質。使殘留物 藉矽膠管柱層析純化，使用2%Et〇Ac_己烷作為溶離劑。於真 S中;辰縮田含產物之落離份，提供標題化合物，為透明油（161 毫克）。 實例7 · 1，1，1_二氟_4-(5-氟基_2_甲氧苯基)冬甲基-2-(1-酮基4入、 90276 -143 - 200418815 硫代嗎福淋-4-基甲基戊娱;_2_醇之合成
於丨，1，1·三氟冰(5-氟基_2_甲氧苯基>4-甲基-2-硫代嗎福啉-4-基 甲基戊烷-2-醇（實例6)(34毫克）在MeOH (1.5毫升）中之溶液内 ，添加過碘酸鈉（20毫克）在水（1.5毫升）中之溶液。於室溫下 21小時後，將另一份過碘酸鈉（7毫克）添加至不完全反應中 。將所形成之混合物攪拌15小時，於真空中濃縮，以水稀 釋，並以乙醚萃取兩次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾，過濾、，及在真空中濃縮。使殘留物藉石夕 膠管柱層析純化，以50%至7〇%醋酸乙酯-己烷溶離，而得 標題化合物，為白色固體（29毫克），熔點135艺_136艺。 實例8 · 2_(1，1_二酮基_ λ6 _硫代嗎福啉斗基甲基y山丨_三氟斗(& 氟基_2_甲氧苯基)-4-甲基戊烷_2_醇之合成
於1，1，1-三氟斗(5-氟基冬甲氧苯基）冰甲基_2_硫 甲基戊淀，（實例馨毫克）在CH2Cl2(2毫升）中内4_基 添加過氧化氳（3〇% w/w水溶液，46·8微 e ‘ 斗、由、、—、、 仏二鼠醋酸（0.5毫 』甲 < 落液。將所形成之混合物攪拌3·5天， 以飽和碳酸氫 90276 -144- 200418815 鈉水溶液使反應淬滅，並以乙醚萃取兩次。將合併之有機 相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之TLC純化（以50%醋酸 乙酯·己烷加上0.2%三乙胺溶離），而得標題化合物，為透 明油（13_1毫克）。 實例9 ·· 2-(2,3-二氫苯并[1，4】雀畊_4_基甲基)-1,1,1三氟4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-4-甲基戊燒-2-醇之合成
將2-[2-(5-氟基-2-曱氧苯基甲基丙基]_2_三氟甲基環氧乙烷 (118笔克）與3,4-二氫-2H-1，4-苯并嘍畊（H j E1_Subbagh等人，炝也 Pharm. Med· Chem·，1999, m 第 19·24 頁）(122 毫克）在二 f 基甲醯 胺(1毫升)中之溶液’於靴下加熱73小時。將所形成之混 合物以乙醚稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化 鈉水溶液絲，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及在真空中濃 縮。使殘留物藉徑向展開層析法，以層析板純化（以〇至1% 酷酸乙酉旨-己燒溶離），而擇炉 啲仵钕碭化合物，為白色固體（53.5毫 克），熔點 103°C -104°C。 實例m(3,5-二甲基六氫，比料基甲基⑷士三氣邻氣基_2_ 甲乳苯基)-4-甲基戊燒醇之合成
200418815 將2_1>(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙垸 (98.7毫克）與2,6_二甲基六氫吡畊（772毫克）在二甲基甲醯胺 (1耄升）中之溶液，於1〇〇艺下加熱5小時。將所形成之混合 物以乙醚稀釋，以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析 ，以矽膠純化（以1 : 98.5 : 0.5甲醇-二氯甲烷_三乙胺溶離）， 而得標題化合物，為白色固體（97·3毫克），熔點6Γ(： _6Γ(：。 實例11 ·· 1_{4_[4-(5_氟基_2_甲氧苯基)-2·幾基-4_甲基_2_三氟甲基 戊基卜2,6-二甲基六氫吡畊丄基}乙酮之合成
於2<3,5·二甲基六氫吡畊―1·基甲基）-l，U-三氟-4-(5-氟基_2_甲 氧苯基）冬甲基戊烷-2-醇（18毫克）在二氯甲烷（1毫升）中之溶 液内，添加吡啶（55.8微升），接著是醋酸酐（43.4微升）。將所 形成之混合物攪拌過夜，以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅 ，並以二氣甲烷萃取兩次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析，以 矽膠純化（以50%醋酸乙酯-己烷溶離），而得標題化合物， 為透明油（20毫克）。 實例12 : 4-丨4_(5_氟基_2_甲氧苯基)-2-羥基-4_甲基_2_三氟甲基戊 基】-2,6-二甲基六氫吡畊小叛甲醛之合成 90276 -146- 200418815
氧苯基Μ-甲基戊燒·2_醇（20毫克）在三氯甲邱毫升）中之溶 液内’在ot:下，添加，比淀（60.7微升），接著是甲酸肝（2μ， 在二氯曱烷中，〇_5毫升χ甲酸酐係剛藉由將一當量之I，]·二 異丙基碳化二亞胺緩慢添加至二氯甲烷中之2當量甲酸内而 製成。將所形成之懸浮液擾拌i小時，並過滤）。將所形成 之混合物攪拌過夜，歷經2〇小時，經過棉花填充柱過滤， 倒入半飽和碳酸氫納水溶液中’並以二氯甲烷萃取兩次。 使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。使殘留物藉管柱層析，以預備之TLC純化（以甲醇· 二氯甲烷溶離），而得標題化合物，為透明油（19·3毫克）。 實例13 : 4仰_氟基·2_甲氧苯基)领基-4·甲基-2.三氟甲基戊 基】_3,4_二氫_1Η-τ查嗔淋_2_酮之合成
將2-[2-(5-氟基1甲氧苯基>2_甲基丙基]_2_三氟甲基環氧乙烷 (105笔克）與3,4-二氫_ιη-喹喏啉冬酮（R.E_ 丁㈣触等人，j· Med· Chem·，1994,12,第758-768頁）(267毫克）在二甲基甲醯胺（〇·75毫升） 90276 -147. 200418815 中之溶液，於140°C下加熱45小時。將所形成之混合物倒入 水中，並以乙醚萃取兩次。將合併之有機相以飽和氯化鈉 水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮 。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以3〇%醋酸乙酯_己烷 落離）’而得標題化合物，為淡黃色固體（67 8毫克），溶點的 〇C-71〇C。 實例14 : 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基)-2•獲基_4_甲基：三氟甲基戊 基】-1-曱基_3,4_二氫_1H-峻喏淋-2_睏之合成
將2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷 (98.8毫克）與1-甲基_3,4_二氫-1H-喹喏啉-2_酮（按照類似關於3,4-二氫-1H_喹喏啉-2-酮所述之程序，以較少區域異構物製成； R.E. TenBrink 等人，J. Med. Chem·，1994,12,第 758-768 頁）(165 毫克）在 二甲基甲醯胺（0.75毫升）中之溶液，於140°C下加熱60小時。 將所形成之混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以乙醚萃 取兩次。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以20%醋 酸乙酯-己烷溶離），而得標題化合物，為淡黃色固體（16.2毫 克），熔點 132°C-134°C。 實例15 : 1-[4-(5_氟基-2-甲氧苯基)-2_羥基-4_甲基_2_三氟甲基戊 基]各羧甲基-1H-喹啉_4_酮之合成 90276 -148- 200418815
將4-羥基喹啉（5.0克）、氫氧化鈉水溶液（1M，42毫升）及甲 酸溶液（在水中之37%，6毫升）之混合物於45°C下加熱18.5小 時。將反應混合物過濾，以2N HC1 (21毫升）酸化，並以醋酸 乙酯萃取。藉由在-20°C下急冷，使產物4-羥基-3-羥甲基喹啉 (2.0克）自水層沉澱。 於2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷 (344毫克）與4-羥基-3-羥甲基喹啉（412毫克）在無水乙醇（2.5毫 升）中之懸浮液内，添加乙醇鈉（在乙醇中之21重量％溶液 ，439微升）。於85°C下加熱17小時後，將反應混合物倒入飽 和奴酸氫鈉水溶液中，並以醋酸乙酯萃取兩次。使合併之 有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘 留物藉管柱層析，以矽膠純化（以80%_100%醋酸乙酯-己烷 /合離）’而彳于標題化合物，為白色固體（4〇5毫克），熔點 -184〇C。 實例16 · 1-[4·(5-氟基甲氧苯基)_2邊基甲基·>三氟甲基戊 基卜3_甲氧基甲基-1Η_嗜啉_4_酮之合成
90276 200418815
羥甲基-1H-喹啉-4-酮（51.5毫克）與氧化銀（1)(127毫克）在乙腈 耄升）中之懸浮液内，添加碘化甲烷（68 5微升）。於5〇〇c下加 熱15小時後，過濾反應混合物，並於真空中濃縮。使殘留 物藉管柱層析，以矽膠純化（以50% ·7〇%醋酸乙酯-己烷溶離） ’而得標題化合物，為白色固體（37·5毫克）。 實例17 : 1，1，1-三氟_4_(5·氟基_2_甲氧苯基)_2-(4_亞胺基_4Ημϊ奎啉小 基甲基)_4_甲基戊烷_2_醇之合成
將 4-胺基 ρ奎琳（Η· Shinkai 等人，J· Med· Chem·，2000, 41，第 4667-4677 頁）(251毫克）、氯基三苯甲烷（533毫克）及三乙胺（266微升）在 二氯甲烷（5毫升）中之混合物，於室溫下攪拌24小時。然後 ’將反應混合物倒入飽和碳酸氫鋼溶液中，並以二氯甲燒 萃取兩次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，及 在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以5〇% 醋酸乙酯-己烷溶離），獲得喳啉冰基三苯甲基胺，為淡黃色 泡沫物（610毫克）。 於p奎淋-4-基三苯甲基胺（428耄克）在無水二甲亞颯（3.4毫升） 90276 -150· 200418815 與四氫呋喃（〇·6毫升）中之懸浮液内，以一份添加氳化鈉（在 礦油中之60%分散液，44.3毫克）。30分鐘後，添加2_[2-(5-氟 基_2_甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷（292毫克）， 並將混合物攪拌3小時。將混合物倒入半飽和氯化銨水溶液 中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以水、飽和 氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過遽，及在真空 中濃縮。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以0.2%三乙胺 •醋酸乙酯溶離），而得喹啉-4-基三苯甲基胺與產物三氟 -4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基_2-[4-(三苯甲基亞胺基）_4H_P奎啉小 基甲基]戊烷-2-醇（480毫克）之2 : 1混合物，使用之而無需進 一步純化。 於1，1，1-二氣-4-(5-氣基-2-甲乳苯基）-4-甲基_2-[4-(三苯甲基亞胺 基奎淋-1-基甲基]戊燒-2-醇(470毫克）在二氯甲燒毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸（2毫升）。2小時後，添加另一 邵份之二氟醋酸（1當升），並將混合物再攪掉4小時。藉由 緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬減，並以醋酸乙酯萃 取兩次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真2中濃縮。使歹矣留物藉管柱層析，以秒膠純化（以8至娜 甲醇-二氯甲垸溶離），而得標題化合物⑽毫克），溶點π °C-140°C。 實例18 : H2-羥基-4_甲基邻.嗎福琳_4•基甲基苯基)_2_三氣甲 基戊基】_1H_喹啉冰酮之合成 90276 -151- 200418815
於3-[4,4,4-二氟-3-經基-1，1-二甲基-3-(4-嗣基-4H-p奎琳-1-基甲基） 丁基]苯甲醛（〇_〇5克，〇·12毫莫耳）、二氯乙烷（3·〇毫升）及㈣ 酸（〇·〇9毫升，1.46毫莫耳）在冰浴中之溶液内，以一批次添 加嗎福啉（0.26毫升，3.00毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫，並 攪拌0.5小時。以一次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 〇6克，〇 毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌3·〇小時。以Et〇Ac稀釋 溶液，並添加3%NH4〇H(3毫升）。將兩相系統轉移至分液漏 斗中，並移除水層，且以Et0Ac逆萃取。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸:溶 劑。使產物自急騾式層析管柱，以職c/己烷溶離，並於 j空中蒸發溶#卜產生H2邊基·4_甲基作嗎福W基甲基 苯基）2_敦甲基戊基]想心林4-酮，為無色固·⑽克，45 %卜 實例I9 : 1-[4-(5-氟基_2-甲盖贫*、，&甘， τ虱苯基）-2-羥基斗甲基：三氟甲基戊 90276 基]_1H_4：唑啉冬酮之合成
200418815 將2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷 (500 *克）與2-胺基苯甲醯胺（U7克）在二甲基甲醯胺（2.5毫升） 中之溶液，於140°C下加熱19.5小時。將所形成之混合物以乙 醚稀釋’以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’過/慮’及在真2中濃縮。使殘留物藉管柱層析，以石夕 膠純化（以15至30%醋酸乙酯-己烷溶離），獲得孓[4_(5-氟基-2· 甲氧苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基胺基]苯甲醯胺，為 白色泡沫物（447毫克）。 於2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基胺 基]苯甲醯胺（106毫克）在原甲酸三甲酯（6毫升）中之溶液内， 添加三氟醋酸（0.1毫升）。L5小時後，於真空中濃縮反應混 合物。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以7〇%醋酸乙酯一 己烷洛離），而得標題化合物，為白色固體（82毫克），熔點118 〇C-121〇C。 實例20 : 1-[4-(5•氟基_2_甲氧苯基)_2_羥基冰甲基1三氟甲基戊 基】-1H-唓淋_4_酮之合成
於2-[2-(5-氣基-2-甲$苯基)_2_甲基丙基]_2_三氟甲基環氧乙燒 (216 毫克）與和林-4-醇(ν·α Chapoulaud 等人，Tetrahedr〇n，震，免第 5499-5507頁）(216毫克）在無水乙醇（1·2毫升）中之懸浮液内， 添加乙醇鈉（在乙醇中之21重量％溶液，276微升）。於85t： 90276 •153- 200418815 下加熱16小時後， 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋 以硫酸
實例21 : H4-(2,3_二氫苯并呋喃-7_基）：羥基氺甲基：三氟甲 基戊基】_2_幾甲基-3，S-二甲基_1Η-吡啶冰酮之合成
將（4-甲氧基·3,5-二甲基吡啶·2_基）甲醇（1〇克）與無水氯化鋰 (0.76耄克）在二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之混合物於回流下加 熱43小時。然後添加氫氧化鈉溶液（1〇% w/v , 3〇毫升），並 將所形成之溶液以乙醚萃取兩次。以1ΝΗα (21毫升）使水相 中和’並於真空中移除揮發性物質。使所形成之固體藉管 柱層析，以矽膠純化（以10%甲醇-二氯甲烷溶離）。將富含 產物之溶離份合併，於真空中濃縮，並以氯仿-乙腈（4 : U 研製，而得產物2-羥甲基-3,5-二甲基吡啶斗醇，為白色固體 (0.78 克）。 於7-[1，1·二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]-2,3-二氫苯 并呋喃（30.0毫克）與2-羥甲基-3,5-二甲基吡啶-4-醇（32.2毫克）在 無水乙醇（0.25毫升）中之懸浮液内，添加乙醇鈉（在乙醇中之 21重量％溶液，39_0微升）。於85°C下加熱18小時後，將反應 混合物以醋酸乙酯稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 90276 -154- 200418815 ，空七農縮。使殘留物藉管柱層析，以珍膠純化（以4%至7 :甲醇-二氯曱烷溶離)’而得標題化合物，&白色固體( $ 克），熔點 160°C -162°C。 實例22 : H2羥基·4_(5_甲㈣酿基处二氫苯并唉喃冬基)_4· 曱基I二氟甲基戊基】-3,5_二甲基_1H_吡啶_4-酮之合成
心浮液内，添加氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液，2杯毫克） 。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘，然後逐滴添加至 ι，ι，ι-二氟斗甲基斗(5_甲硫基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）戊烷_2_酮 (1.63克）在無水二甲亞砜（6·5毫升）中之溶液内。2小時後，添 加水（100毫升），並將所形成之混合物以三份1〇〇毫升乙醚萃 取。將合併之有機相以水洗滌兩次，以飽和氯化鈉水溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得' [1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]-5_甲硫基-2,3_二氫 苯并呋喃，為透明油（164克），使用之而無需進一步純化。 於7-[1山二甲基_2_(2_三氟甲基環氧乙烷基）乙基]_5_甲硫基_2,3_ 二氫苯并吱喃（535毫克）在乙腈（30毫升）與水（10毫升）中之溶 90276 -155- 200418815 液内，添加過碘酸鈉（1.03克），接著是氯化釕（III) (1毫克）， 作為觸媒。2小時後，將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙 酯萃取。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得7_[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]_5_甲烷 磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃，為黃褐色固體（568毫克），使用之 而無需進一步純化。 於7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]-5-甲烷磺醯 基-2,3-二氫苯并呋喃（51.0毫克）與3,5-二甲基吡啶-4-醇 (B. Boduszek 等人，Synthesis，1979,第 452453 頁）(34 毫克）在無水乙 醇（0.40毫升）中之懸浮液内，添加乙醇鈉（在乙醇中之21重量 %溶液’ 52.0微升）。於85°C下加熱16小時後，將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。使殘留物藉管柱層析，以矽膠純化（以4%甲醇-二氯 甲烷溶離），而得標題化合物，為白色固體（47毫克），熔點15〇 〇C-152〇C。 實例23 · 1-【4_(5-氟基-2_甲乳苯基)-2經基_4·甲基_2_三氟甲基戊 基]_1，2_二氫吲唑-3_酮之合成
於2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_甲基丙基三氟甲基環氧乙烷 (0.29克）與1，2-二氫吲唑酮（〇17克）在無水二甲亞砜（丨毫升） 中之落液内，添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（L〇M，在四氫呋喃 90276 -156- 200418815 三敦甲基戊基]-1，2-二氫♦圭_3_酮，為白色固體⑼毫克），溶 點 141°C-144°C。
中，⑺毫升)。於14天後’將反應混合物以酷酸乙酿稀釋， 並以水洗滌兩，欠。使有機相以硫酸納脫水乾燥，過濾、，及 在真空中濃縮。使殘留物藉預備之TLC純化（以丨％乙醇-二 氣τ烷溶離），獲得H4-(5_氟基冬甲氧苯基）_2_羥基斗甲基I 實例24 ]-[2-環丙基_4-(5·氟基_2呷氧苯基)_2羥基氺甲基戊基】-1H·，奎啉-4-酮之合成
於1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H·喳啉-4-酮（2·25克，5.14毫莫耳）在DMF (40毫升）中之溶液内 ，添加碳酸鉀（2.13克，15.4毫莫耳），接著在密封反應容器 中加熱至12〇°C，歷經14小時。將溶液以300毫升乙醚稀釋， 以一份200耄升飽和碳酸氫鈉、三份1〇〇毫升水、一份1〇〇毫 升鹽水洗滌，以無水亞硫酸鈉（Na2 S03)脫水乾燥，及在真空 中蒸發溶劑。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化（5% MeOH/ CH2C12)，而得1-[4-(5_氟基-2·甲氧苯基）-4·甲基-2-酮基戊基]4Η-喹啉冰酮，為褐色泡沫物（1·07克，57% )。
90276 -157- 200418815 使裝有氯化鈽（0·27克，1.08毫莫耳）之經烘箱乾燥之圓底燒 瓶於真工及140 c下乾燥1小時，接著在室溫下，藉真空再 乾燥14小時。將燒瓶以隔片密封，於真空下抽氣，並裝填 來自氣瓶之氬氣。添加THF (3毫升），並使漿液音振丨小時， 獲知κ色懸浮液。於此漿液中，添加已溶於1毫升thf中之 W4-(5•氟基_2_甲氧苯基）冰甲基-2-酮基戊基]]H_喹啉_4_酮（〇.2〇 克，0·54毫莫耳），而造成深褐色溶液形成。將其在室溫下 攪拌1小時，接著於〇°c下添加環丙基溴化鎂（218毫升，0.5 莫耳/升）。將反應物於此溫度下攪拌3小時，接著經由添 加飽和氯化銨（1〇.〇毫升）使反應淬滅，而造成白色沉澱物形 成。過濾兩相系統，並分離水層。將有機層以一份25毫升 鹽水洗滌，以無水亞硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於真空中 蒸發溶劑，而得黃色油。於矽膠上藉急騾式層析，使用Et〇Ac_ 己烷混合物作為溶離劑，獲得純產物μ[2-環丙基冰(5_氟基_2_ 甲氧苯基）-2邊基-4·甲基戊基]-1H-P奎淋_4-酮（2·〇毫克，1% )。 實例25: 1_[2_幾基_4_(3_獲甲基苯基)-4_甲基_2_三氟甲基戊基ΗΗ· ρ奎琳-4_酮之合成
於3·[4,4,4-三氟各羥基-ΐ，ΐ-二甲基·3_(4.基·4Η_喹啉+基甲基） 丁基]苯甲醛（20.0毫克，〇.〇5毫莫耳）在甲醇（0·50毫升）與THF (0·50 *升）中之溶液内，以一批次添加NaBH4(20.0毫克，0·48 毫莫耳）。將反應容器密封，並攪拌45分鐘。在真空中蒸發 90276 -158- 200418815 溶劑，並使灰白色固體再溶於Et0Ac與水中，並轉移至分液 漏斗。以兩份10耄升EtOAc萃取水層，並將合併之有機層以 一份10毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真
空中蒸發溶劑，而得白色泡沫物。層析此物質（6% Me〇H/CH2 A ，0·5% NH4〇H)，而得所要之化合物丨-仏羥基斗(3_羥甲基苯基 )-4-甲基-2-二氟甲基戊基]_1H_喹啉斗酮，為白色泡沫物（6·6毫 克，36%)。 實例26 : 1-[4_(5_氟基-2-甲氧苯基)_2_羥基斗甲基1三氟甲基戊 基】_3_甲基-ΙΗ-峻琳《4-嗣之合成
將苯胺（10.7克）與草丙酸二乙酯（21 ·7毫升）在乃毫升二氯甲 烷中之混合物於回流下加熱過夜，冷卻至室溫，以1ΝΗα、 水、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除揮發
90276 -159- 200418815 將2-甲基-3-(苯亞胺基）琥珀酸二乙酯（2.42克）在矽油（7毫升） 中之混合物於240°C -245°C下加熱20分鐘，並藉蒸館移除乙醇 ，冷卻至室溫，以己燒稀釋，及過濾。使固體（3·甲基冰酮基 -1，4-二氫喹琳-2-叛酸乙酯）於真空中乾燥。產量：〇 91克。
將3-甲基-4-酮基-1，4-二氫p奎淋-2-幾酸乙酯（1.42克）與NaOH水 么液（18.4耄升’ 1N溶液）之混合物於回流下加熱3小時，冷 卻至室溫，以濃HC1酸化，過濾，並使固體於真空中乾燥。 使固體（1.1克）懸浮於10毫升矽油中，並在26〇°C -265°C下加熱10 分鐘，冷卻至室溫，以己燒稀釋，及過濾。使固體（3_甲基 4淋-4-酮）於真空中乾燥。
將3_甲基-1H-喹啉-4-酮（〇·76克）、2_[2分氟基-2·甲氧苯基）_2_ 甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷（〇·〇89克）及乙醇中之乙醇鈉 (〇·18毫升，21重量％溶液）在2毫升無水乙醇中之混合物， 於85°C下加熱12小時，冷卻至室溫，並於真空中移除大部份 揮發性物質。將殘留物以乙醚與甲醇稀釋，並以水及鹽水 洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使殘留物藉急驟式矽膠層析 90276 -160- 200418815 純化，使用醋酸乙酯作為溶離劑。使富含產物之溶離份於 真空中濃縮，並乾燥，而得44-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基*4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉冬酮。熔點>225°C。 實例27 : 1_[4-(2_乙氧基-5_氟苯基)-2-羧基-4-甲基·2-三氟甲基戊 基】_1Η_ν奎淋-4-酮之合成
將1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_輕基_4-甲基-2-三氟甲基戊基;μΐΗ-峻淋-4-酮（0.053克）、碘化乙烷（0·011毫升）及粉末狀碳酸鉀 (0.090克）在1毫升無水DMF中之混合物於8〇^下加熱18小時 ’冷卻至室溫’並以水稀釋，及過濾。使固體以急驟式矽 膠層析純化’使用醋酸乙酯作為溶離劑。於真空中濃縮富 含產物之溶離份，提供1-[4-(2-乙氧基_5_氟苯基>2_羥基斗甲基一 2-二氟甲基戊基]-lH-p奎琳-4-酉同。溶點195。〇 -196°C。 實例28 : H4-(2-二氟甲氧基各氟苯基)_2_羥基斗甲基_2-三氟甲 基戊基]_1Η-ρ奎淋-4-酮之合成
將1-[4-(5-敦基-2-#呈苯基）_2_超基 ’歹工I ‘甲基三氟甲基戊基]-1H- 口奎淋-4_酮（0_05克）、2-氯基_2 2- - ϋ紐a ，鼠醋酸甲酯（0_014毫升）及碳 90276 -161 - 200418815 酸铯（0.195克）在ι·5毫升DMF中之混合物於60°C下加熱20小時 ，冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以醋酸水溶液、水及 鹽水洗滌。使殘留物藉逆相HPLC純化，使用乙腈/水作為 落離劑。於真空中濃縮富含產物之溶離份，提供^卜仏二氟 甲乳基-5-氟笨基）-2邊基甲基_2-三氟甲基戊基]-iH-p奎琳酉同 。熔點 150°C-155°C。 實例29 : 1-[2-羥基冬(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)_4_甲基-2_三氟 甲基戊基奎啉-4_酮之合成
cf3 於2-甲氧苯基溴化鎂溶液（131毫升，65·7毫莫耳，在THF中 之0·5 Μ溶液）中，在(TC下，添加CuI (12·5克，65·7毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。添加4_甲基-丨山^ 二氟戊-3-烯-2-酮（1〇·〇克，65.74毫莫耳）（經由PCT國際申請案 WO 03/082280實例10中之程序製成）在乙醚（2〇〇毫升）中之溶液 ’並將反應混合物櫈拌過夜。以飽和氯化铵水溶液毫升） 使反應淬滅’並以三份300毫升醋酸乙@旨萃取。將合併之有 機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾、，及在真 空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用己烷中之_5 %醋酸乙酯作為溶離劑。於真空中濃縮富含產物之溶離份 ’獲得14克（82% ) 1，1，1_三氟冰(2-甲氧笨基）_4_甲基戊烷·2_酮。
90276 -162- 200418815 使N-溴基琥珀醯亞胺（6.84克，38.42毫莫耳）、過氧化二苯 甲醯（催化量）及1，1，1-三氟斗⑺甲氧苯基）冰甲基戊烷劣酮（1〇.〇 克，38·42毫莫耳）在四氯化碳cC14(12〇毫升）中之混合物回流 兩天。於冷卻後，將溶液以水（60毫升^1〇MNaOH(60毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥(Na2S〇4),及在真空中濃縮，獲得 1，1，1-三氟-4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷_2_酮與起始物質， 為3 : 1混合物（13.0克）。
產燒基化合物儲備溶液之製储： 於30毫升無水DMSO中之碘化三甲基硫鏘（8 〇克，36·3毫莫 耳）内，分次添加NaH (1.46克，36·35毫莫耳；在礦油中之go% 分散液）。將混合物攪拌30分鐘。 里氧化物形成·· 於1，1，1_三氟_4-(5-溴基-2-曱氧苯基）-4-甲基戊燒-2-酮（5克，14.7 毫莫耳）在5毫升無水DMSO中之溶液内，在室溫下，於5分 鐘内’添加14.6毫升亞烷基化合物儲備溶液（17·3毫莫耳）。2 小時後，以水與乙醚使反應淬滅。以乙醚萃取水層。將合 併之有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤， 及在真空中濃縮，而得2-[2-(5-溴基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-二氟甲基環氧乙燒，為暗黃色油。 90276 - 163 - 200418815
將2-[2-(5-溴基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷 (5·0克，14·2毫莫耳）、4-羥基喹啉（3.08克，21.2毫莫耳）及乙 醇鈉（在乙醇中之21重量％溶液，5.3毫升，14·2毫莫耳）在乙 醇（120毫升）中之混合物於85°C下加熱14小時。以水使反應淬 滅’並於真空中濃縮，以移除大部份乙醇。將殘留物以二 氯甲燒稀釋，並以半飽和碳酸氫鈉（NaHC〇3)洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。產物係自乙醚-己烷沉 澱’而得1-[4·(5-溴基-2-甲氧苯基）_2遗基-4·甲基_2·三氟甲基戊 基]-1Η-喹啉-4_酮（5.2克，73%產率）。
將1_[4_(5-溴基-2-甲氧苯基）_2•羥基冰甲基1三氟甲基戊基]一 1Η·喳啉-4-酮（0.2克，〇·4毫莫耳）、3_嘧吩二羥基硼烷（77毫克 ’ 0.6毫莫耳）、碳酸鈉（Na2C03 ; 85毫克，0.8毫莫耳）在0^^-MeOH-DMF (1 · 1·5 · 0.5 ; 3_0毫升）中之混合物攪拌1〇分鐘，並 添加Pd(PPh3 h (46.2晕克’ 〇·〇4毫莫耳）。使混合物於12〇。〇下微 波15分鐘，冷卻至室溫，並經過celite(D助濾劑過濾。將殘留 物以EtOAc (20 *升）稀釋，並以Na〇H水溶液（1〇M，1〇毫升） 90276 -164- 200418815
)-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-lH-p奎琳-4·酮，為白色泡沐物。 實例30 : 1-[2-羧基-4-(2-幾基-5_Ρ塞吩-3-基苯基)-4•甲基_2_三氣甲 基戊基】-1Η_ρ奎淋-4-嗣之合成
於1-[2-每基-4-(2_甲氧基-5-ρ塞吩-3-基苯基）-4•甲基_2_三氟|甲基 戊基]-1Η_喹啉-4-酮（32毫克，0.06毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升） 中之溶液内，在0°C及氬大氣下，添加BBr3 (0.06毫升，0.6毫 莫耳）。使混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，冷卻至0°C，攪 拌2天，並以甲醇（5毫升）使反應淬滅。於真空中移除揮發 性物質，並以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋殘留物，以飽和碳酸氫 鈉水溶液（5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥 。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉逆相HPLC純化 ，而得H2-羥基-4-(2•羥基-5-嘧吩基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉_4_酮（20毫克，68% )。 實例31 : 1_丨2_羥基斗⑷甲氧基聯苯-3-基）_4_甲基-2-三氟甲基戊 基】-lH-p奎淋-4-嗣之合成 90276 -165- 200418815
將l-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基）-2-羥基甲基-2-三氟甲基戊基]_ IHm奎啉-4-酮（200毫克，0.4毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(9毫克，〇 〇4毫 莫耳）、DCyBPP((2-二環己基膦基）聯苯基，28毫克，〇〇8毫莫 耳）、KF (93毫克，1.6毫莫耳）在甲苯/ THF (3/2毫升）中之混 合物，於室溫下以苯基二羥基硼烷（98毫克，〇·8毫莫耳）處 理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並經過Cdite®助濾劑 過濾。將殘留物以EtOAC(20毫升）稀釋，以Na〇H水溶液（l〇M ，10毫升）、水及鹽水（10毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑。使殘留物以矽膠層 析，然後藉逆相HPLC純化，提供丨_[2_羥基斗(4_甲氧基聯苯_3_ 基）-4-甲基-2-二氟甲基戊基]-1H-喳啉_4_酮，為白色固體。 實例32 : 1-[4_(5_乙醯基_2_甲氧苯基）_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基 戊基HH-，奎淋_4_酮之合成
使H4七溴基-2-甲氧苯基)领基|甲基三氣甲基戊基]_1H_ .林销(2喝克，〇.4毫莫耳）、^乙晞基氧基丁燒（〇.26毫 升，2·〇愛莫耳）、Pd(〇Ac)2(5毫克，〇·〇2毫莫耳）、丨，3_雙（二苯 90276 -166- 200418815 基膦基）丙烷（DPPP)(ia5毫克，0.03毫莫耳）、K2C〇3(66 34毫克 ，〇·48毫莫耳）及水（o.i毫升）在DMF(1毫升）中之混合物，於 122 C下微波1小時。於冷卻後，將混合物倒入$毫升HQ 中’攪拌30分鐘，並以三份1〇毫升醋酸乙酯萃取。將合併 之有機層以10% ACC)3水溶液洗滌，並乾燥。使殘留物以石夕 膠層析’然後藉逆相HPLC純化，而產生50毫克（27%產率）1 [4-(5-乙酸基-2·甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η·ρ奎 淋-4-酮，為白色固體。 實例33 : 3-氣基小[4_(5_氟基-2-甲氧苯基)_2邊基_4•甲基：三氣 甲基戊基】-5-三氟甲基-ΐΗ-〃比淀-2-酮之合成
將3-氯基-5-三氟甲基吡啶-2-醇（135毫克，0.68毫莫耳）在1毫 升EtOH中之混合物添加至乙醇中之〇13毫升1Μ乙醇鈉溶液 内，並在密封小玻瓶中加熱至85。〇，歷經5分鐘。使混合物 冷卻至室溫’添加2-[2-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-甲基丙基]-2-三氟 甲基環氧乙燒’並將混合物在密封小玻瓶中加熱至85艽過夜 。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物以水稀釋，及以 EtOAc萃取。將有機萃液合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 芝中濃縮。使殘留物於PLC板上純化（己烷_EtOAc (8 : 2))，而 仔125毫克3-氟基_1_[4-(5_敦基-2-甲氧苯基）-2_經基-4-甲基_2-三氣 甲基戊基]-5-三氟甲基-1H_吡啶-2-酮，為固體。 90276 -167- 200418815 實例34 · 1_{4_【3_(3,5_一甲基異％唤_4_基）苯基】_2_幾基冬甲基_2 三氟甲基戊基HH-，奎啉_4_酮之合成
使3-溴苯乙酮（9.9毫升，0.075莫耳）、氰基醋酸甲酯（9·8毫 升，0.112毫莫耳，L5當量）、苄胺（〇.87毫升，〇·〇〇8莫耳，〇1 當量）及醋酸（4_3毫升）在110毫升甲苯中之溶液回流過夜，並 共沸移除水。使反應物於真空中濃縮，並經由急驟式層析 純化，使用己烷/醋酸乙酯梯度液，以溶離產物（ζ>3-(3_溪苯 基）-2_氰基丁 -2-埽酸甲酯。產量：14.13克（67% )。 於Soxlet萃取純化之Cul(14.28克，0.075莫耳，1.5當量）在15〇 毫升無水乙醚中經急冷（o°c)之懸浮液内，添加甲基鋰（84·4毫 升’ 0.135莫耳，2.7當量）在乙醚中之1·6Μ溶液。將混合物揽 拌10分鐘，冷卻至-25°C，並逐滴添加（Ζ>3-(3-溴苯基氰基 丁 -2-晞酸甲酯（14.13克，0.05莫耳）在150毫升無水乙醚中之溶 液。將混合物於_25°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並檀摔 過夜。以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，並以醋酸乙g旨萃取 。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 90276 -168- 200418815 /慮及在真空中濃縮’而得褐色油。使油經由急驟式層析 純化’使用己烷-醋酸乙酯梯度液，獲得3_(3_溴苯基）_2_氨基_ 3-甲基丁酸甲酯。產量·· 8 88克（60% )。 使3-(3-溴苯基）-2-氰基；甲基丁酸甲酯（8.88克，28.6毫莫耳） 與氯化鈉（4.69克，80.2毫莫耳，2.8當量）在74毫升二甲亞砜 與3.5耄升水中之混合物回流過夜。使反應物冷卻，並以鹽 水稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水及鹽水 洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 油’使其經由急騾式層析純化。使用己烷-醋酸乙酯梯度液 ’以落離產物。匯集產物溶離份，並於真空中濃縮，而得 深褐色油3-(3-溴苯基）-3-甲基丁腈。產量：5.1克（75%)。 於3-(3-溴苯基）-3-甲基丁腈（以克，21毫莫耳）在無水二氯甲 燒（94毫升）中之混合物内，在-78。〇下，逐滴添加氫化二異丁 基銘（1M，在二氯甲烷中）。將反應物攪拌1小時，慢慢溫熱 至罜溫，並以飽和Rochelle氏鹽溶液使反應淬滅，且以醋酸 乙酉日萃取。將合併之有機物質以鹽水洗ί條，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮而得油狀物。使此油經由急 驟式層析純化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以溶離3_(3_溴 苯基）-3-甲基丁醛。 於3_(3-溴苯基）-3•甲基丁醛（3.1克，12_8毫莫耳）在三甲基（三 氟甲基)石夕烷於THF (25·7毫升，12·8毫莫耳）中之〇.5M溶液内， 在2分鐘内，添加氟化四丁基銨（2 6毫升，在THF中之丨Μ溶 液）。將混合物攪拌30分鐘，並添加另外1〇·3毫升氟化四丁 基銨之1Μ溶液。將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。 -169- 90276 200418815 將合併ι有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾 ’及在真芝中濃縮。使殘留物經由急驟式層析純化，使用 己烷-醋酸乙酯梯度液，以溶離4·(3-溴苯基H，l，l-三氟斗甲基 戊烷冬醇。產量：2.048克（51%)。 於4-(3-溴苯基山三氟冰甲基戊烷1醇（2 〇5克6·58毫莫耳） 在氣甲^元（幻晕升）中之落液内’添加Dess-Martin過蛾燒（3 9 克，9·2毫莫耳）。將混合物攪拌48小時，然後於真空中濃縮 。將殘留物以己烷稀釋，並過濾。使濾液於真空中濃縮， 並經由急驟式層析純化，使用己烷_醋酸乙酯梯度液，以溶 離產物4-(3-溴苯基三氟斗甲基戊烷_2•酮。產量：邰毫克 (34% )。 於4-(3-溴苯基三氟_4_甲基戊烷_2_酮（68毫克，2 2毫莫 耳）在2.9毫升無水DMS〇中之溶液内，在5分鐘内，添加碘化 二甲基硫鑕之亞烷基化合物溶液（3·3毫升，〇8MDMS〇溶液， 製自15笔升播水DMSO中之2_66克（12.1毫莫耳）破化三甲基硫 鑌’並分次添加483毫克60% NaH在礦油中（12.1毫莫耳），且 老化30分鐘）。將混合物攪拌2小時，並以水與醋酸乙酯使 反應淬滅。將有機相以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥。於真空中移除揮發性物質，提供黃色油2-[2_(3_溴苯基）_2_ 甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷，使用之而無需進一步純化。 將2-〇(3-溴苯基）_2•甲基丙基]-2-三氟甲基環氧乙烷、4-羥基 喳啉(2當量）及乙醇鈉（在乙醇中之21重量％溶液，丨當量）在 乙醇中之混合物，於85°C下加熱14小時，以水使反應淬滅， 及在真空中濃縮，以移除大部份乙醇。以半飽和碳酸氫鈉 90276 -170- 200418815 水溶液與二氣甲燒稀釋殘留物。使者4办t 機相以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化 ，使用醋酸乙酿-己燒梯度液，並富含產物之溶離份， 獲得H4-(3-溴苯基）-2-幾基-4-甲1-2-三t甲基戊基】.峻琳斗 酉同0 使1-[4-(3-溴苯基）-2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊基>1H_喹啉冰 酮（30毫克，0.064毫莫耳）、3,5_二甲基異噚唑斗二羥基硼烷（9 毫克，0.064毫莫耳，i當量）、雙二氯基三苯基膦基鈀⑼（催 化量）及礙酸铯（21毫克，〇·〇64毫莫耳）在丨丨毫升乙二醇二甲 基醚-水-乙醇（7 : 3 : 2)中之混合物脫氣，密封在小玻瓶中， 並於160°C下照射兩次（微波），歷經3〇〇秒。使反應物冷卻至 1：溫’並經過Celite®助濾劑過濾。將濾液以水稀釋，並以乙 酸萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥。於真2中移除揮發性物質，提供殘留物，使其藉HPLC 純化’而得1_{4·[3-(3,5-二甲基異哼唑冬基）苯基]-2_羥基斗甲基-2-二氟甲基戊基卜lHw套琳«酮。 實例35 : 1_[4_(3_環丙烷羰基苯基)：羥基冬甲基丨三氟甲基戊 90276 基ΗΗ_4：啉_4_酮之合成
-171 200418815 於付生自2-(3->臭豕基）-[ι，3]二氧陸圜之Grignard試劑溶液（52.6 毫升，0·25 Μ，在THF中，13.1毫莫耳）中，在下添加碘化 銅（1)(25克，13.1毫莫耳）。45分鐘後，添加1，1，1-三氟斗甲基 戊-3-烯-2-酮（2克’ 13·1毫莫耳），並使反應混合物慢慢溫熱至 室溫’及攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅， 並以醋酸乙醋萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液 洗務’以硫酸鋼脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物以 己燒研製’並過濾。於真空中濃縮濾液，獲得4_(3-[1，3]二氧 陸圜_2_基苯基）-1，1，1_三氟斗甲基戊烷冬酮。 於4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基苯基）-ΐ，ι，μ三氟_4_甲基戊烷-2-酮（1 克’ 3耄莫耳）在4_1毫升無水DMS〇中之溶液内，在5分鐘内 ’添加碘化三甲基硫鑌之亞烷基化鈉（3 〇毫升，在DMS〇中 之0·8Μ落液）。將反應物攪拌2小時，並以水與醋酸乙酯使 反應淬滅。將有機層以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥。於真空中移除揮發性物質，提供2_{341>二甲基_2_(2_三 氟甲基環氧乙烷基）乙基]苯基Η1，3]二氧陸圜，為黃色油。 將2-{3-[1，1_二甲基1(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]苯基卜!^，习 二氧陸圜（0.910克，2.75毫莫耳）、4_羥基喹啉（8〇6毫克，5·55 耄莫耳）及乙醇鈉（在乙醇中之21重量％溶液，1〇3毫升，2·7 耄莫耳）在乙醇（7.7毫升）中之混合物加蓋，並於85。〇下加熱14 小時。以水使混合物淬減，並於真空中濃縮，以移除大部 伤乙醇。以半飽和碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷稀釋殘留物。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物 藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯-己烷作為溶離劑。使富 90276 -172- 200418815 含產物之溶離份於真空中濃縮成3]二氧陸圜冬基苯 基）-2-經基-4-T基_2_三氟甲基戊基]-1H•喹啉冰酮。 將1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜_2_基苯基羥基斗甲基_2•三氟甲基戊 基]-1Η-喹啉冰酮（〇·99克，2.09毫莫耳）、乙醇（66毫升）、水（13·2 耄升）及ρ比錠對-甲苯％酸（262毫克，ι·〇4毫莫耳）之混合物於 回流下加熱3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮以移除乙 醇。以醋酸乙酯及水稀釋殘留物。以醋酸乙醋萃取水層。 將合併之有機層以飽和碳酸氫鋼水溶液及鹽水洗滌，並以 硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮發性物質，獲得3_[4,4，冬三 氟-3-罗里基-1,1-一甲基-3-(4-1同基-4ΗΆ淋-1-基甲基）丁基]苯甲酸 。產量：77毫克（89% )。 於3_[4,4,4·二氟·3·^基-1，1-二甲基各(4-酮基_4h-p奎琳+基甲基） 丁基]苯甲醛（0.10克，0.24毫莫耳）在無水四氫味喃（5毫升）中 ，並在冰/異丙醇浴中冷卻之溶液内，逐滴添加環丙基溴化 鎂（0.71毫升，在THF中之0.84Μ溶液，〇·6毫莫耳）。使混合物 I*又I*又熱土 Α溫，以飽和氯化铵溶液使反應淬滅，及以酷 酸乙醋萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾爍，及在真空中濃縮。將殘留物與肼樹脂在THF中之混合 物檀拌數小時，並過濾。於真空中移除揮發性物質，提供 醇1-{4-[3-(環丙基羥甲基）苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基卜 1Η-ρ奎琳_4_酮。 將1_{4-[3-(環丙基羥甲基）苯基]-2邊基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基卜1H-喳啉斗酮（26毫克，0.057毫莫耳）與Μη02 (5毫克，〇·57 晕莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之混合物於室溫及氬大氣下攪 90276 -173- 200418815 拌48小時，並在CELITE®助濾劑上過濾。於真空中濃縮濾液 ，並使殘留物藉逆相HPLC純化，而得μρπ環丙烷羰基苯基 )-2-¾基-4-甲基-2_二氟甲基戊基]4H-峻琳-4-酮。產量：9毫克（35 %)。 實例36a與36b : 1_(2邊基_4-{3-[1_濟亞胺基）乙基】苯基}冬甲基丨 二氟甲基戊基奎琳冰酮與1_(2_經基_4_{3_[1_(甲氧亞胺基）乙 基】苯基}冰甲基_2_三氟甲基戊基ΗΒμ查啉_4_酮之合成
將3-溴苯乙酮（1〇毫升，75·6毫莫耳）、乙二醇（1〇1毫升， 毫莫耳）及甲苯中之對-甲苯磺酸水合物（12〇毫升）之混合物 加熱，並共沸移除水。4小時後，添加第二份乙二 ^ 亚扣· 混合物於回流下加熱48小時。使反應物冷卻至室溫，、、、 並yj\ 飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾产於 真空中移除揮發性物質’提供殘留物，使其藉急驟=層私 90276 -174- 200418815 純化。濃縮富含產物之溶離份，獲得2-(3-溴苯基）_2_甲基_[1，3] 二氧伍圜，為透明油。產量：2·44克 於2-(3-溴苯基>2-甲基-[1，3]二氧伍圜（1克）在THF (5毫升）中之 溶液内，分次添加鎂金屬（〇.2克），並將反應物於回流下加 熱30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加CuBr-DMS複合物（846 毫克，4.11毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌3分鐘，冷卻至 〇°C，並逐滴添加20毫升THF中之1，1，1-三氟冰甲基戊·3-烯_2_酮 (62毫克，4.11毫莫耳）。將混合物於(TC下攪拌30分鐘，溫熱 至室溫，攪拌過夜，並以氯化铵水溶液與醋酸乙酯使反應 淬滅。將有機層以鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮，而得殘留物，使其藉急驟式層析純化。於真空 中濃縮冨含產物之溶離份，提供0.56克1，1，1·三氟甲基-4-[3-(2_ 甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）苯基]戊烷-2-酮。 於1，1，1_三氟-4-甲基-4_[3-(2·甲基-[1，3]二氧伍圜_2_基）苯基]戊烷 -2-酮（0·56克，1.8毫莫耳）在無水DMSO(23毫升）中之溶液内， 在5分鐘内，添加碘化三甲基硫鑕之亞烷基化鈉（2·6毫升， 在DMSO中之0.8Μ溶液）。將混合物攪拌2小時，以水使反應 淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水及鹽水洗 滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中濃縮溶液，而得黃色 油2-{3-[1，1-二甲基-2-(2·三氟甲基環氧乙燒基）乙基]苯基}·2-甲 基-[1，3]二氧伍圜，使用之而無需進一步純化。 將2-{3-[U-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙垸基）乙基]苯基卜2_甲 Ι_ΜΚ^(α514克’ U5毫莫耳）、4_幾基料(〇·你克 ’ 2.98 *莫耳）及乙醇鋼（在乙醇中之21重量％溶液，㈣毫 90276 -175- 200418815 升 ’ 1.49其曾ι ’毛旲耳）在乙醇（4.2毫升）中之混合物，於85〇c下加熱 14小時，、人么 、 7 P 土鱼溫，以水使反應淬滅，及在真空中濃縮 、’、大部彳刀乙醇。將殘留物以半飽和碳酸氫鈉水溶液稀 :，、以二氯甲烷萃取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾 燥γ及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用 醋酸乙酉曰-己烷作為溶離劑。於真空中濃縮富含產物之溶離 <刀，而得1-{2-羥基冰甲基冰[3-(2-甲基-[1，3]二氧伍圜_2_基）苯基 ]2·—氟甲基戊基}-1Η<奎琳冰酮。產量：〇_35克 將Μ2_羥基-4_甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧伍圜_2_基）苯基]_2_三 氟甲基戊基}-1Η-喹啉-4-酮（0.35克，〇·75毫莫耳）、乙醇（24毫 升）、水（4.8毫升）及吡錠對_甲苯磺酸（95毫克，〇·37毫莫耳） 之混合物加熱至回流，歷經3小時，冷卻至室溫，及在真空 中濃縮以移除大部份乙醇。以醋酸乙酯及水稀釋殘留物。 以醋酸乙酿萃取水層。將合併之有機層以飽和碳酸氫鋼水 落液及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於真空中移除揮 發性物質，提供1-[4-(3•乙醯基苯基）_2遗基斗甲基冬三氟甲基 戊基]-lH-峻琳-4-酮。產量：〇·27克（84% )。 將1-[4-(3-乙醯基苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_m-喹 啉斗酮（60毫克，0.14毫莫耳）、碳酸鉀（79毫克，〇·57毫莫耳） 及羥胺鹽酸鹽（39毫克，0.55毫莫耳）在甲醇（1毫升）中之混合 物於65°C下加熱3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將 殘留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留 物藉急騾式層析純化，而得1-(2-羥基-4-{3_[l-(邊亞胺基）乙基] 90276 -176- 200418815 麥基卜4-甲基-2-二氣甲基戊基奎p林-4-5同。產量·· ％毫克 將1-[4-(3-乙驗基苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·唆 啉-4-酮（55毫克，0.12毫莫耳）、碳酸鉀（72毫克，〇·52毫莫耳） 及甲氧基胺鹽酸鹽（42毫克，0.51毫莫耳）在1毫升甲醇中之 混合物於65°C下加熱3小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮 。將殘留物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 殘留物藉急驟式層析純化，而得1·(2-經基冰{3_[1-(甲氧亞胺基） 乙基]苯基}冰甲基-2-三氟甲基-戊基）-1Η-ρ奎淋_4_酮。產量：48 毫克。 實例37 : 1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃·7-基）-4· 甲基_2_二氣甲基戊基】_i奎淋嗣之合成
於10克（29毫莫耳）4_(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯在20毫升醋酸（HOAc)中之溶液内，逐滴添 加1.55毫升（30毫莫耳）溴在1〇毫升H〇Ac中之溶液。藉質子 NMR監測反應。添加另外〇·5毫升Br2。將混合物以飽和碳酸 90276 -177- 200418815 氫，水溶液稀釋，纟以乙料取。使有機層以硫酸鐵脫水 乾燥，並於真空中濃縮，而得117克（95% )4_(5_漠基々A二氫 奉并呋喃_7-基）-2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊酸乙酯。 。於1.25克（33毫莫耳）LiA1H4在5〇毫升thf中之懸浮液内，在〇 °C下，逐滴添加1L7克（27·5毫莫耳）4_(5_溴基_2>二氫苯并呋 喃-7-基幾基斗甲基_2_三氟甲基戊酸乙酯在2〇毫升thf中之 i液使反應物溫熱至室溫，攪拌2小時，冷卻至，以水 ，接著以1NHC1小心地使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。將有 機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。以己烷 研製殘留物，並藉過濾收集固體，而得7·6克（72% )4_(5_澳基_ 2,3-二氫苯并呋喃_7_基）冰甲基_2-三氟甲基戊烷],2_二醇。 將7.6克（20 ^:莫耳）4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_4_甲基_ 2-二氟甲基戊烷二醇與0.754克（4毫莫耳）對_甲苯磺酸單 水合物在200耄升丙酮中之混合物於室溫下攪拌6天，並在 真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於Et〇Ac中，以飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮 。以乙醚萃取殘留物，並於真空中濃縮滤液，而得6·3克（75 % )5_溴基-7-[2_(2,2-二甲基_4_三氟甲基H3]二氧伍圜冰基 一甲基乙基]-2,3-二氫苯并吱喃。 於1克（2·4毫莫耳）5-溴基-7-[2-(2,2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二 氧伍圜-4-基）-1，1-二甲基乙基]-2,3-二氳苯并呋喃在20毫升THF 中之溶液内，在-78°C下，添加1.05毫升（2.6毫莫耳）n-BuLi在 己烷中之2.5M溶液。20分鐘後，添加〇·255毫升（2·8毫莫耳）二 硫化甲烷，並使反應物溫熱至室溫。藉TLC監測反應。使混 90276 -178- 200418815 合物冷卻至-78°C，並以飽和氯化銨使 1又久應 >平滅，及以乙醚 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂⑽水乾冑，並於真空中濃 縮，而得0_89克油，使其藉矽膠層析純化，使用己烷中之5 %至40%二氯甲燒作為溶離劑。於真空中濃縮富含產物之溶 離份，獲得0·31克（34% )7-[2_(2,2_二甲基_4_三氟甲基·[切二氧 伍圜-4-基二甲基乙基]_5_甲硫基_2,3_二氫苯并呋喃。 將0.31克7-[2-(2,2-二甲基冰三氟甲基υ]二氧伍圜冰基）_"_ 二甲基乙基]-5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋喃與〇 〇15克對-甲苯磺 酸（p-TsOH)單水合物在甲醇（10毫升）中之溶液，於室溫下攪 拌7天，加熱至回流，歷經1分鐘，及在真空中移除揮發性 物質。將殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並過滤。將 固體以水與己烷洗滌，並乾燥，獲得〇 235克本甲基斗(5_甲硫 基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊烷]，2_二醇。 於0.313克（0.8耄莫耳）4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并吱喃_7_ 基）-2-三氟甲基戊烷-l，2-二醇與0·06毫升氯化甲烷磺醯在1〇毫 升MeOH/CI^Cl2中之溶液内，在下，添加〇 〇15克（〇.〇8毫莫 耳）p-TsOH單水合物。使混合物溫熱至室溫，攪拌過夜，並 添加另外（0.01克）p-TsOH單水合物。將混合物揽拌3天，並於 真空中丨辰縮。將殘留物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，並藉 過濾收集固體。將固體以水與己燒洗條，並乾燥，而得0.235 克（84% )固體，使其溶於1〇毫升THF中，及冷卻至〇°c。添加
NaH (0.064克，60%油分散液），並使混合物溫熱至室溫，及 攪拌過夜。以飽和氯化銨水溶液（ΝΗ4α)使混合物淬滅，並 以乙醚萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真 90276 -179- 200418815 空中濃縮。使殘留物於PLC板上純化（己烷_Et〇Ac (95 : 5))， 獲得0.145克7-[1，1-二T基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]_5-甲 硫基-2,3-二氫苯并吱喃。 根據實例35，使7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙燒基）乙 基]-5-甲硫基-2,3-二氫苯并吱喃與4-經基峻p林及乙醇鈉反應， 而得1-[2-藉基_4_甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-2-三 氟甲基戊基]-1H-喳啉-4_酮。 於〇·〇3克（0.06毫莫耳）1_[2·#呈基冰甲基-4-(5-甲硫基-2,3_二氫苯 并吱喃-7-基）-2-三氟甲基戊基]-ΙΗ-ρ奎琳-4-酮與〇·〇4克（〇·18毫莫 耳）NaI〇4在3耄升乙腈與1毫升水中之溶液内，在室溫下，添 加催化量之R11CI3。將混合物攪拌30分鐘，以水稀釋，並以
EtOAc萃取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使殘留物於PLC板上純化，以二氯甲烷-甲醇（cj^cy
MeOH，95 : 5)溶離，而得〇·_克（27% ) 1-[2_羥基斗(5_甲烷績 醯基_2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉· 4-酮。 實例38 : 1，1，1_三氟_3-(6_氟基_4_甲基咣-4-基）丙-2-酮之合成
將1〇_〇克（6〇毫莫耳）6-氟基咣-4-酮、7.9毫升（90毫莫耳）氰基 90276 -180- 200418815 醋酸甲S日〇·54笔升（5笔莫耳）苄胺及3毫升醋酸在100毫升 甲苯中之混合物加熱至回流，並共沸移除水。於18小時後 ，添加另外之氰基醋酸甲酯與醋酸。藉TLC監測反應，然後 使反應物於氮氣流下濃縮。殘留物通過矽膠墊，使用Et0Ac_ 己烷（1 · 9)，而知3·4克（22% )氰基_[6_氟基亞咣_(4E/Z)_基]醋酸 甲酉旨，其係為幾何異構物之混合物。 於4.3克（22·6毫莫耳）碘化銅①在乃毫升乙醚中之經急冷（〇t：) 懸浮液内，添加26毫升（41.6毫莫耳）甲基鋰在乙醚中之16M 溶液。5分鐘後，使混合物冷卻至·2〇它，並添加3 36克（136 笔莫耳）氰基-[6-氟基亞咣-(4E/Z)-基]醋酸甲酯在2〇毫升乙醚中 之/谷液。使混合物慢慢溫熱至室溫，並藉質子NMR監測。 使反應物冷卻-78°C，並以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅， 及溫熱至室溫。然後，經過矽藻土過濾混合物，並分離水 層’及以乙醚萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 並於真芝中濃縮’而得3.1克（86% )氰基-(6-氟基冰甲基咣-4-基） 醋酸甲酯’為非對映異構物之混合物，使用之而無需進一 步純化。 使3·1克（11.8晕莫耳）氰基-(6-氟基_4_甲基咬冰基）醋酸甲酯與 2.47克（42.4毫莫耳）氯化鈉在30毫升濕DMS〇中之混合物溫熱 至回流。反應係藉TLC監測。4小時後，使反應物冷卻，並 以水稀釋，及以乙醚萃取。將合併之有機層以四份水、鹽 水洗條，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得2·ι克（87 % )(6-氟基-4-甲基咣斗基）乙腈，為油狀物。 於2.1克（10.2愛莫耳）(6-氟基-4-甲基咬-4-基）乙腈在30毫升二 90276 -181- 200418815 鼠甲燒中之經急冷（-40°C )溶液内，添加11.4毫升（11.4毫莫耳） 氫化二異丁基鋁在二氯甲烷中之1M溶液。使混合物溫熱至 主溫。1小時後’以最少水小心地使混合物淬滅，以硫酸鍰 脫水乾燥，經過石夕蕩土過滤，及在真空中濃縮，而得1·7克（80 % )(6-說基-4-甲基ρ克-4-基）乙酸，為油狀物，使用之而無需進 一步純化。 於15毫升四氫呋喃中之1.7克（8.16毫莫耳）（6-氟基-4-甲基咣· 4-基）乙醛與1·69毫升（11.4毫莫耳）三甲基（三氟甲基μ夕烷内， 添加1毫升（1毫莫耳）氟化四丁基銨在四氫呋喃中之1Μ溶液 。將混合物攪拌1小時，然後添加另外9毫升（9毫莫耳）敦化 四丁基銨在四氫呋喃中之1Μ溶液。18小時後，使混合物於 真空中濃縮，並以IN HC1水溶液稀釋，及以三份5〇毫升乙醚 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃 縮’而得2.4克粗製l，l，l-三氟_3_(6_氟基-4-甲基咬·4-基）丙-2_醇 ’為非對映異構物之混合物。使用粗製油，無需進一步純 化。 於2.4克（8.62毫莫耳）i，U_三氟各(6_氟基冰甲基咣冬基）丙_2_ 醇在20毫升二氯甲烷中之溶液内，添加η·8毫莫耳Dess-Martin 過碘烷。18小時後，將混合物吸附至矽膠上，並通過矽膠 塾’以EtOAc-己燒（1 : 9)洗滌，而得l〇5克（44% )標題化合物 ，為油狀物。 下三氟甲基酮類亦藉由實例34之方法製成： 1，1，1-三氟-3-(1-甲基氫茚，苯并環丙烷小基）丙1酮； 1，1，1-二氟各(6-氟基咣冰基）丙·2_酮（藉由前文銅酸甲酯步驟 90276 -182- 200418815 ，並於標準氫化條件（Pd/C，H2大氣）下使雙鍵還原而製成； 3- 咣-4-基·1，1，1-三氟丙-2-酮；及 4- 苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-基-1，1，1-三氟-4_甲基戊燒_2_嗣。 實例39 ·· 1-苯并[1，3】二氧伍園缔-4-基乙酮之合成
於10克笨并[1，3]二氧伍圜晞-4-羧甲醛在200毫升THF中之經 急冷（-78°C )溶液内，藉由添液漏斗，添加43.7毫升乙醚中之 1.6 M MeLi溶液。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。 反應係藉TLC監測。然後，使混合物冷卻至_78°C，並以飽和 氯化銨水溶液使反應淬滅，及在真空中濃縮。以EtOAc萃取 殘留物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中 濃縮，獲得11克1-苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-基乙醇，為褐色油 ，其係在靜置時結晶。 於11克1-苯并[1，3]二氧伍圜晞-4-基乙醇在100毫升THF中之 溶液内，以一份添加17.26克Μη02，並藉TLC監測反應。於數 小時後，TLC顯示新產物與起始物質。添加另外之Mn〇2。TLC 顯示反應仍然不完全。使混合物經過Celite®助濾劑過濾，並 於真空中濃縮，而得油，其係部份結晶化。於9·24毫升氯化 草醯在120毫升二氯甲烷中之經急冷（-6(rc )溶液内，添加15 毫升DMSO在20毫升二氯甲烷中之溶液。1〇分鐘後，添加上 述醇/酮/m合物（53愛莫耳）在2〇毫升二氯甲燒中之溶液。15 釦敲後，添加44.3耄升二乙胺。使反應物慢慢溫熱至室溫過 90276 -183- 200418815 夜，然後傾倒在冰上。分離有機層，並以五份1〇〇毫升水洗 滌以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，而得黃褐色固體。以己烷研製，獲得9·33克標題化合 物。 使1-苯并[1，3]二氧伍圜烯4-基乙酮根據實例34轉化成其相 應之三氟甲基酮。 實例40 : 2-獲基-4_甲基_4_苯基_2_三氟甲基己酸乙酯之合成
於5克（38當莫耳）2-苯基丙腈在5〇毫升DMS〇中之溶液内， 添加42毫升NaHMDS在THF中之1M溶液。15分鐘後，使反應 冷卻至0°C ’並添加4.6毫升碘化乙烷。反應係藉TLC監測。 於30分鐘後’將混合物倒入水中，並以乙醚萃取。將合併 之有機物質以四份水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’過滤’及在真空中濃縮，而得61克2_甲基苯基丁腈， 為油狀物。 於6·1克2-甲基-2-苯基丁腈在5〇毫升二氯甲烷中之溶液内， 在室溫下，逐滴添加57毫升DIBAI在二氯甲烷中之1Μ溶液。 反應係藉TLC監測。30分鐘後，將反應物小心地倒入1〇〇毫 升1NHC1水溶液中，並分離有機層，及在真空中濃縮。將殘 90276 -184- 200418815 留物以乙醚稀釋，與水層合併，並以乙醚萃取。使合併之 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮。使殘留物於 碎膠管柱上純化，以醋酸乙酯-己烷（〇_2% )溶離，而得4·2克2_ 甲基-2-苯基丁醛，為無色油。 於7·4克（二乙氧基磷醯基）乙氧基醋酸乙酯在3〇毫升THF中 之經急冷（0°C )溶液内，添加16毫升LDA之1.8M溶液。30分鐘 後’藉由注射器’逐滴添加3〇毫升THF中之4.2克2-甲基-2-苯 基丁酸。使混合物溫熱至室溫，以飽和氯化銨水溶液使反 應淬滅’並以乙醚萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’並於真2中濃縮，而得8·3克2_乙氧基甲基-4-苯基六-2-烯酸乙酯，為橘色油，且為幾何異構物之混合物:丨）。 於8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基六-2-晞酸乙酯在25毫升醋酸 中I落液内，添加116毫升1Μ硫酸水溶液(H2S〇4)。將反應物 於主溫下攪拌數小時。反應係藉TLC監測。使反應物於1〇(rc 下溫熱過夜。添加另外2毫升濃硫酸與2〇毫升醋酸。1小時 後，使反應物冷卻至室溫，並以乙醚萃取。將合併之有機 物質以四份水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，而得2·5克橘色油。質子NMR顯示較 少異構物與醛之1 ·· 1混合物。以EtOAc萃取水層。使合併之 醋酸乙酯層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮，而得褐 色液fa。NMR _ tf所要產物之混合物為酮酸。將混合物以2⑻ 毫升乙醇稀釋，添加1毫升濃HC1，並使混合物回流過夜。 使反應物冷部至室溫，並於真空中濃縮。將殘留物以水稀 釋’並以乙醚萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥 90276 -185- 200418815 ，過濾’及在真空中濃縮，而得4.3克4-甲基-2-酉同基-4-苯基己 酸乙酿，為橘色油。 於4.3克4-甲基-2_酮基-4-苯基己酸乙酯與3.6毫升三氟甲基三 甲基矽烷在50毫升THF中之溶液内，添加ι·5毫升（ai當量） THF中之1MTBAF。攪拌反應物，直到藉TLc得知酮酯已消 耗為止。30分鐘後，添加17.5毫升TBAF。1小時後，於真空 中濃縮混合物，並將殘留物以1NHC1水溶液稀釋，及以乙_ 萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮’而得褐色油。將殘留物以己垸（混濁）稀釋，以 活性炭處理，經過Celite®助滤劑過濾，及在真空中濃縮，而 得3.8克2-#生基-4-甲基-4_苯基-2-三氟甲基己酸乙酯，為非對映 井構物之混合物’為淺綠色油。 使酯類之非對映異構物混合物根據實例1轉化成其相應之 環氧化物。 實例41 : 6•溴基-4-[1，1_二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基】 苯并[1，3】二氧伍圜烯之合成
於〇·1克（0.35毫莫耳）4-[U_二甲基冬(2_三氟甲基環氧乙烷基） 乙基]苯并[1，3]二氧伍圜晞在5毫升THF中之溶液内，添加〇 〇6 克（0.35笔莫耳）N-溴基琥珀醯亞胺。反應係藉TLC監測。於 攪拌過夜後，TLC顯示起始物質與新的稍微較極性光點。於 90276 -186 - 200418815 真空中濃縮反應物，並將殘留物以己烷稀釋。過濾所形成 之懸浮液以移除不溶性物質，並使濾液於矽膠上藉層析純 化，以醋酸乙酯·己烷（0-10%)溶離，而得油，藉質子NMR得 知為起始物質與產物（3.5 ·· 1)之混合物。使殘留物溶於3毫升 乙腈中，並添加0.06克（0.35毫莫耳）N_溴基琥珀醯亞胺。3小 時後，TLC顯示反應已完成，並按上述處理，而得〇 〇7克（54 /)6-溴基-4-[l，l-二甲基-2-(2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]苯并 [1,3]一氧伍圜缔，為黃色油。 實例42 · 1-[4-(5•氟基-2_甲氧苯基羥基冬甲基_2•三氟甲基戊 基卜1，3-二氫啕哚-2-酮之合成
於42笔克（0.31 *莫耳）氧化吲哚在丨毫升DMF中之溶液内， 添加10 Φ克（G.39 φ莫耳）確油中之6()%氫化鈉。氫釋出停止 後，添加50毫克（〇_17毫莫耳）2_[2_(5-氟基_2_甲氧笨基）_2_甲基 丙基]-2-二氟甲基5衣氧乙、燒，並使混合物溫熱至洗。反應係 藉TLC(醋酸乙酯·己烷（15: 85))監控。4〇分鐘後，使混合物 冷卻，並以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以三份5毫升醋酸乙 酉旨萃取。^合併之有機層以三份5毫升鹽水_，以硫酸鍰 脫水乾燥’及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠預備板上 層析（2x 1毫米，醋酸乙酉旨一己燒（15 : 85))。使得自預備板之 物質自二氯甲烷-己烷髮再結晶，而得14毫克標題化合物。 90276 -187- 200418815 實例43 · 1-丨2_一氟甲基_4-(5-氟基_2_甲氧苯基)冬羥基_4_甲基戊 基】-1H-〃奎琳-4-嗣之合成
於4-氟基酚（25·3克）與二甲基氯化丙烯醯（25 9克）在二異丙 基醚（500毫升）中，於冰浴中冷卻之溶液内，逐滴添加三乙 胺（35晕升）’歷經20分鐘期間。1小時後，將反應混合物以 水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發有機 溶劑，獲得粗製酯。於真空下蒸餾，獲得二甲基丙烯酸酯4_ 氟苯酯（38.20克，87%)。
於三氯化鋁（18.0克）在二硫化碳（30毫升）中之經攪拌懸浮液 内，在0·5小時内，逐滴添加純二甲基丙烯酸酯4-氟苯酯（18.0 克’ 92.7毫莫耳）。將反應混合物於室溫下擾摔ΐ4·〇小時。將 反應物傾倒在冰上，並以醋酸乙酯-己烷（1 : 10，200毫升） 萃取。將有機相以飽和碳酸氫納洗滌，以無水硫酸鋼脫水 乾燥，及在真空中蒸發。以冷己烷研製殘留物，獲得無色 結晶性6-氟基-4,4-二甲基咣-2-酮（13.9克，77% )。 90276 -188- 200418815
於卜氟基_4,4-二甲基咣·2_酮（5·4〇克）已溶於DMSO (20.0毫升） f〈各液内，在5分鐘内，添加氫氧化鉀（6.00克）已溶於水（1〇.〇 古升）中之溶液。20分鐘後，於15分鐘内，分次添加硪化甲 ^ (4·〇毫升），並將混合物在室溫下攪拌14.0小時。將混合物 以己烷稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸 發。蒸餘產生3_甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基）丁酸甲酯（4.2克，63
於氫化鋰鋁（0.75克）在THF(20毫升）中，於氮氣下攪拌之懸 浮液内，逐滴添加3_甲基_3-(2-甲氧基-5·氟苯基）丁酸甲酯（4.2 克）已溶於THF (10毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌4 小時。藉由小心添加水（1毫升）使反應淬滅，並以酸（1〇〇毫 升）稀釋。經過FLORISIL®選擇性吸附劑過滤混合物，並於真 空中蒸發至乾涸，而得3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基）丁 4·醇， 為油狀物（3.30克，89%)。
-189- 90276 200418815 於3-甲基1(2-甲氧基-5-氟苯基）丁小醇（3·30克）在二氯甲燒 (40毫升）中，於室溫下攪拌之溶液内，在5分鐘内，分次添 加氯路酸吡錠（4.2克）。將混合物攪拌3小時，然後經過Cdite㊣ 助濾劑過濾。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉 層析分級分離（二氯甲烷-己烷（1 ·· 3至丨·· 1梯度液）），獲得3_ 甲基-3-(2-甲氧基氟苯基）丁醛油（2_5克，76% )。
於二氟甲基膦酸二乙酯（1.35克）在THF (5.0毫升）中，在乾冰 /丙酮浴中經冷卻之溶液内，於5〇分鐘内，逐滴添加lda(5〇 毫升’ 1·5Μ，在環己烷中）。10·0分鐘後，逐滴添加3_甲基_3_(2_ 甲氧基-5-氟苯基）丁醛（〇·94克）在THF (5.0毫升）中之溶液。再 20.0分鐘後，添加醋酸（丨毫升），並使混合物溫熱至室溫。 將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，過遽， 及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上分級分離（溶離劑··二 氯甲燒-醋酸乙酯（1 ·· 4))，獲得所要之[ι，ΐ-二氟斗(5_氟基_2_甲 氧苯基）-2_#垔基_4_甲基戊基]膦酸二乙酯（1·ΐ5克，40% )，為油 狀物，其係在以己烷處理時結晶。
將氯化草醯溶液(2.2毫升，2·0Μ，在二氯甲烷中）以二氯甲 90276 -190- 200418815 燒（3.0笔升）稀釋，並在乾冰/丙酮浴中冷卻。於此溶液中， 逐滴添加DMSO (〇·7毫升）在二氯甲烷（2.5毫升）中之溶液。1〇 分鐘後’添加[1，1_二氟_4_(5_氟基冬甲氧苯基）_2·羥基冬甲基戊 基]膦酸二乙酯（1·10克）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液，並將 混合物攪拌15分鐘。添加三乙胺（4 〇毫升），移除冷卻浴， 使反應混合物溫熱至室溫，並以水使反應淬滅，及以己烷 稀釋。分離有機層，以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：己烷至己 烷-醋酸乙酯（2 : 1)梯度液），而得[；!，；[_二氟斗(5-氟基-2-甲氧苯 基）-4-甲基-2-酮基戊基]膦酸二乙酯，為油狀物（1〇克，91% )。
於[1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基-2_酮基戊基]膦酸二 乙酯（1.0克）在曱醇（12.0毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉（〇 〇4 克）在水（1毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。 以己燒（50毫升）與水（50毫升）稀釋混合物，並分離有機相， 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，獲得1，1Γ二氟斗甲基斗(2-甲氧基-5-氟苯基）戊燒-2-酮（〇_63克），油狀物，使用之而無需 另外純化。
90276 -191- 200418815 於碘化二甲基硫鑕（〇·22克）在DMSO (0·5毫升）與THF (0.5毫升） 中在氮氣下攪拌，及在冰上冷卻之懸浮液内，於5分鐘内 ，逐滴添加六甲基二矽氮化鈉（1〇毫升，1〇M，在THF中）。 15分鐘後，逐滴添加丨山-二氟斗甲基斗(2_f氧基·5_氟苯基）戊 烷冬酮（0·23克）在THF(〇6毫升）中之溶液，並使混合物於2小 時内回復至室溫。將混合物以己烷稀釋，以水洗滌，脫水 乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得2_[2_(5-氟基-2_甲氧苯基)_2_ 甲基丙基]-2-二氟甲基環氧乙烷，為油狀物（〇·25克）。
於4-幾基喹啉與2_[2_(5_氟基_2_甲氧苯基）_2_甲基丙基]_2_二氟 甲基環氧乙燒在DMSO (1_0毫升）中，於氮氣下攪拌之溶液内 ’逐滴添加NaHMDS (1_2毫升，ι·〇μ，在THF中）。將混合物 於主溫下攪拌15天。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌 ’脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。以乙醚研製殘留物 ’獲得產物1-[2-二氟甲基-4_(5_氟基-2_甲氧苯基）·2_經基-4_甲基 戊基]-1Η-喹啉-4-酮’為結晶性固體，將其藉過濾收集，並風 乾（77.7 毫克，20% )。 實例44 : 1，ΐ，ι_三氟冬(2_甲氧基-5-甲基苯基)_4_曱基戊烷_2_酮之 合成 90276
F F •192- 44 200418815 於20克4-甲基甲苯酸與ι ·7毫升濃硫酸之黃色溶液中，逐滴 添加19.17毫升3-氯基-2-甲基丙烯。反應物變得溫熱，並轉變 成深紫色，且在20分鐘後形成沉澱物。反應係藉TLC監測， 顯示新的較低極性產物。18小時後，將反應物傾倒在冰上 ’並以乙随萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在真玄中濃縮’以留下油。將殘留物以己烷稀釋， 冷卻至-78°C，並藉過濾收集固體，而得14克•氯基―丨山二 甲基乙基）-1_甲氧基_4_曱苯，其係在溫熱至室溫時熔解。於 真2中痕縮濾液，而得15.5克產物與起始甲苯醚(4 :丨混合物）。 於1.87克Mg镟屑在30毫升無水乙醚中之懸浮液内，於氬氣 下，在水浴中，藉注射器慢慢添加162毫升二溴乙烷，同時 將度保持低於27 C。藉由添液漏斗，添加4克2_(2_氯基 一甲基乙基）-1-甲氧基冰甲苯與另外二溴乙烷（1·62毫升）在2〇 毫升乙醚中之溶液，其速率係保持内部溫度低於乃它。反應 物變成綠色，且有微細沉澱物形成。i小時後，使反應物冷 卻至-78t，有固體在底部„，停止麟，並藉由添液漏 斗添加3.98笔升二氟醋酸酐在4毫升乙醚中之溶液，同時以 手使反應物旋渦打轉。使反應物溫熱至室溫，並攪拌回到 问於-40 C。反應係藉TLC監測，顯示新的稍微較極性產物與 起始物質。將反應物傾倒在》1NHCl7jc溶液上，並以乙酸萃 取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中濃縮 。使殘留物於石夕膠管柱上純化，W醋酸乙酿己燒溶 離，而得1.7克似三氟邻一甲氧基j甲基苯基）冰甲基戊^ 酮，為透明油。 90276 -193- 200418815 生物學性質之評估 本發明化合物係藉由螢光偏振競爭性結合檢測，評估對類 固醇受體之結合。關於製備檢測中所使用之重組類皮質糖 受體（GR)複合物之詳細說明，係描述於美國專利申請案公報 2003/00175503中，且其全文係併於本文供參考。經四甲基羅 達胺（TAMRA)標識之地塞米松探測物之製備係使用標準文獻 程序達成（M_ Pons 等人，J· Steroid Biochem·，1985, 22,第 267-273 頁）。 A.類皮質糖受體競爭性結合檢測 步驟1.螢光探測物之特徵鑒定 首先，應度量螢光探測物之最大激發與發射之波長。此種 探測物之實例為經羅達胺（TAMRA)標識之地塞米松。 然後，在滴定實驗中，測定探測物對類固醇受體之親和力 。探測物在檢測緩衝液中之螢光偏振值，係於SLM-8100螢光 計上，使用上述激發與發射最大值度量。添加表現載體溶 胞產物之液份，並在每一次添加後度量螢光偏振，直到不 再發現偏極化值上之任何進一步改變為止。使用非線性最 小平方回歸分析，自所獲得關於溶胞產物結合至探測物之 偏極化值，計算探測物之解離常數。 步.驟λ探測物結合抑制劑之篩檢 此項檢測係使用螢光偏振（FP)，以定量待測化合物與經四 甲基羅達胺（TAMRA)標識之地塞米松競爭結合至製自昆蟲表 現系統之人類類皮質糖受體（GR)複合物之能力。檢測緩衝劑 為·· 10mMTES，50mMKCl，20mMNa2Mo04 · 2H20, 1.5mMEDTA， 0.04% w/v CHAPS，10% v/v 甘油，1 mM 二硫基蘇糖醇，pH 7.4。使 90276 -194- 200418815 待測化合物在純DMSO中溶解至1 mM，然後在補充10% v/v DMSO之檢測緩衝液中進一步稀釋至l〇x檢測濃度。於96-井聚丙烯板中，將待測化合物在10x檢測濃度下，連續稀釋 在含10% DMSO之緩衝劑中。結合反應混合物係在96-井黑色 Dynex微滴定板中製成，其方式是將下列檢測成份連續添加 至各井中：15微升10x待測化合物溶液，85微升含GR之桿狀 病毒溶胞產物，其係在檢測缓衝液中以1 : 170稀釋，及50微 升15 nM經TAMRA標識之地塞米松。正對照組為未含有待測 化合物之反應混合物；負對照組（空白試驗）為含有0·7 //Μ至 2 //Μ地塞米松之反應混合物。使結合反應物於室溫下培育1 小時，然後在設定至550毫微米激發與580毫微米發射，安裝 羅達胺561二向色反射鏡之LJL分析器中讀取螢光偏振。IC50 值係藉由FP訊息數據之迭代非線性曲線吻合至4-參數計算 等式而測得。 經發現結合至類皮質糖受體之化合物，可評估對黃體酮受 體（PR)、雌激素受體（ER)及礦物類皮質激素受體之結合，以 評估化合物對GR之選擇性。關於PR與MR之擬案係與上述GR 方法相同，惟下列除外：將PR昆蟲細胞溶胞產物以1 : 7.1稀 釋，而MR溶胞產物以1 : 9.4稀釋。PR探測物為經TAMRA標 識之米非普利史東（mifepristone)，於最後濃度5 nM下使用在檢 測中，且負對照組（空白試驗）為含有米非普利史東在0.7 //M 至2 //M下之反應物。 ER擬案係類似上述擬案，但使用PanVera套件受體、經螢光 素標識之探測物。檢測成份係在與上述相同之體積下製成 90276 -195- 200418815 ，以產生最後檢測濃度對ER為15 nM，而ES2探測物為1 nM 。此外，成份之添加順序係自上述檢測修正：首先，將探 測物添加至板中，接著為受體與待測化合物。將此等板在 設定至485毫微米激發與530毫微米發射，安裝螢光素505二 向色反射鏡之LJL分析器中讀取。 經發現結合至類皮質糖受體之化合物可藉由發明背景中所 引述之檢測（C.M. Bamberger 與 Η·Μ· Schulte，Eur. J. Clin. Invest·，2000, M_(補充3) 6-9)，或藉由下文所述之檢測，評估轉移活化作用 與轉移壓制作用之解離。 B.類皮質糖受體細胞檢測 L芳香酶於成纖維細胞中之引致（轉移活化作用之細胞檢測) 地塞米松為一種對類皮質糖受體（GR)之合成配位體，其係 引致芳香酶在人類包皮成纖維細胞中之表現。芳香酶之活 性係在培養基中，藉由睪酮之轉化成雌二醇進行度量。顯 示結合至GR之化合物，係經評估其在人類包皮成纖維細胞 中引致芳香酶活性之能力。 在使用之前5天，將人類包皮成纖維細胞（ATCC目錄編號 CRL-2429,名稱CCD112SK)在每井50,000個細胞下，覆蓋於96井 板上，在補充10%炭過濾之FBS (Clonetech目錄編號SH30068)與 健大霉素（GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)之Iscove氏變 性Dulbecco培養基（GibcoBRL生命技術目錄編號12440-053)中。 於實驗當天，以新培養基置換井中之培養基。將細胞以待 測化合物處理，達最後濃度為1〇_5Μ至10_8M，而睪酮達最 後濃度為300毫微克/毫升。各井具有100微升之總體積。試 90276 -196- 200418815 樣係重複製成。對照井包含：⑻僅接受睪酮之井，與（b)接 受睪酮加上2 //M地塞米松之井，以提供芳香酶之最大引致 作用。使板於37°C下培養過夜（15至18小時），並在培養結束 時採集上層清液。上層清液中之雌二醇係根據製造者之說 明書，使用關於雌二醇之ELISA套件（由ALPCO製造，得自美 國實驗室產物目錄編號020-DR-2693)度量。雌二醇之量係與各 井中之ELISA信號成反比。芳香酶被待測化合物引致之程度 係以對地塞米松之相對百分比表示。待測化合物之EC5〇值係 藉由非線性曲線吻合導出。 2·抑制成纖維細胞中之IL-6生產（轉移壓制作用之細胞檢測) 人類包皮成纖維細胞係產生IL-6以回應受預發炎細胞活素 IL-1之刺激。此炎性回應，當藉由IL-6之產生度量時，可有 效地被地塞米松抑制，其係為一種對類皮質糖受體（GR)之合 成配位體。顯示對GR結合之化合物係經評估其在人類包皮 成纖維細胞中抑制IL-6生產之能力。 在使用前之當天，將人類包皮成纖維細胞（ATCC目錄編號 CRL-2429)覆蓋於96井板上，於每井5,000個細胞下，在補充10 %炭過濾之FBS (Clonetech目錄編號SH30068)與健大霉素 (GibcoBRL生命技術目錄編號15710-064)之Iscove氏變性Dulbecco 培養基（GibcoBRL生命技術目錄編號12440-053)中。於隔天，以 新培養基置換井中之培養基。將細胞以IL-1 (rhIL-1 a，R&D系 統目錄編號200-LA)處理，達最後濃度為1毫微克/毫升，及 使用待測化合物處理，達最後濃度為ut5m至1(Γ8Μ，每井 之總體積為200微升。試樣係以重複進行。背景對照井並未 90276 -197- 200418815 接受待測化合物或IL-1。正對照井僅接受EL-l，並表示最大 (或100% )量之IL-6生產。使板於37°C下培養過夜（15至18小時） ，並在培養結束時採集上層清液。上層清液中之IL-6含量係 根據製造者之說明書，藉由關於IL-6之ELISA套件（MedSystems 診斷劑 GmbH，Vienna，Austria，目錄編號 BMS213TEN)測得。IL-6 被 待測化合物抑制之程度係以相對於正對照組之百分比表示 。待測化合物之IC50值係藉由非線性曲線吻合導出。 結合至類皮質糖受體之化合物之催動劑或拮抗劑活性之評 估，可藉由任何檢測測定。 在大白鼠肝細胞瘤細胞中酪胺酸轉胺基酶(TAT)引致作用之 調制 測試化合物在大白鼠肝細胞瘤細胞中，於引致酿胺酸轉胺 基酶（TAT)上之催動劑或拮抗劑活性。 使H4-II-E-C3細胞在96井板（20,000個細胞/ 100微升/井）中 ，於含有10%熱失活FBS與1%非必須胺基酸之MEM培養基 中，培養過夜。於隔天，將細胞以所指定濃度之地塞米松 或待測化合物（已溶於DMSO中，最後DMSO濃度0.2% )刺激18 小時。將對照細胞以0.2% DMSO處理。18小時後，使細胞溶 解於含有0.1% TritonX-100之緩衝劑中，並在光度計檢測中， 度量TAT活性，使用酪胺酸與…酮戊二酸酯作為受質。 為度量拮抗劑活性，故在將待測化合物施加至細胞之前不 久，藉由添加地塞米松（濃度範圍3x1(T9M至3xl(T8M)，預 刺激肝細胞瘤細胞。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非 普利史東(mifepristone)作為對照組。 90276 -198- 200418815 4·於HeLa細胞中MMTV-Luc引致作用之調制 測試化合物在HeLa細胞中，於刺激MMTV-(老鼠乳房腫瘤 病毒）啟動子上之催動劑或拮抗劑活性。 使HeLa細胞以含有在蟲螢光素酶基因（Norden，1988)前方無 性繁殖之MMTV-LTR片段（-200至+100，相對於轉錄起始位置） 之pHHLuc-質粒，與構成上表現對選擇性抗生素GENETICIN®之 抵抗性之pcDNA3.1質粒（Invitrogen)安定地共轉染。選擇具有 MMTV-啟動子最良好引致之無性繁殖系，並用於進一步實驗。 使細胞在DMEM培養基中培養過夜，其未具有盼紅，補充3 % CCS (經炭處理之小牛血清），然後轉移至96井板（15,000個 細胞/ 100微升/井）中。於隔天，藉由添加已溶於DMSO中 之待測化合物或地塞米松（最後濃度0.2% )，刺激MMTV-啟動 子之活化作用。對照細胞係僅以DMSO處理。18小時後，以 細胞溶胞試劑（Promega，目錄編號E1531)使細胞溶解，添加蟲 螢光素酶檢測試劑（Promega，目錄編號E1501)，並使用發光計 (BMG，Offenburg)度量輝光發光。 為度量拮抗劑活性，故在將待測化合物施加至細胞之前不 久，藉由添加地塞米松（3xl(T9M至3xl0_8M)，預刺激MMTV-啟動子。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非普利史東作 為對照組。 5.於U937細胞中IL-8生產之調制 測試化合物在U-937細胞中，於LPS所引致IL-8分泌之GR所 媒介抑制上之催動劑或拮抗劑活性。 使U-937細胞在含有10% CCS(經炭處理之小牛血清）之 90276 -199- 200418815 RPMI1640培養基中培養2至4天。將細胞轉移至96井板（40,000 個細胞/ 100微升/井）中，並以1微克/毫升LPS (已溶於PBS 中）刺激，於地塞米松或待測化合物（已溶於DMSO中，最後 濃度0.2% )存在或不存在下進行。將對照細胞以0.2% DMSO 處理。18小時後，藉由ELISA，使用’’OptEIA人類IL-8套組’’ (Pharmingen，目錄編號2654KI)，度量細胞上層清液中之IL-8濃 度。 為度量拮抗劑活性，故在將待測化合物施加至細胞之前不 久，藉由添加地塞米松（3 X 1(Τ9Μ至3 X 10·8Μ)，抑制LPS所引 致之IL-8分泌。使用類固醇非選擇性GR/PR拮抗劑米非普利 史東作為對照組。 6·於HeLa細胞中ICAM-Luc表現之調制 測試化合物在HeLa細胞中，於抑制TNF- α-所引致之ICAM-啟 動子活化作用上之催動劑或拮抗劑活性。 使HeLa細胞以含有在蟲螢光素酶基因前方無性繁殖之人類 ICAM-啟動子之1.3 kb片段（-1353至-9，相對於轉錄起始位置， Ledebur與Parks，1995)之質粒與構成上表現對抗生素GENETICIN® 之抵抗性之pcDNA3.1質粒（Invitrogen)安定地共轉染。選擇具有 ICAM-啟動子之最良好引致作用之無性繁殖系，並用於進一 步實驗。使細胞轉移至96井板（15,000個細胞/ 100微升/井） ，在補充3% CCS之DMEM培養基中。隔天，藉由添加10毫微 克/毫升重組TNF- a (R&D系統目錄編號210-TA)，引致ICAM-啟動子之活化作用。同時，將細胞以待測化合物或地塞米 松（已溶於DMSO中，最後濃度0.2% )處理。對照細胞僅以 90276 -200- 200418815 DMSO處理。18小時後，以細胞溶胞試劑（p⑺咖执目錄編號 E1531)使細胞溶解，添加蟲螢光素酶檢測試劑（朽如^职，目錄 編唬E1501)，並使用發光計（BMG，〇ffenburg)度量輝光發光。 為度畺结抗劑活性，故在將待測化合物施加至細胞之前不 久藉由添加地屋^米松（3 X 1〇_9m至3 X 10·8Μ)，抑制ICAM-啟 動子之TNF- α-引致之活化作用。使用類固醇非選擇性 拮抗劑米非普利史東作為對照組。 本發明之代表性化合物已在一或多種上述檢測中經測試， 且已証實作為類皮質糖受體功能調制劑之活性。例如，下 列本發明之式（IA)與式（IB)化合物已在GR結合檢測中証實有 效活性： 4-[4-(5•氟基-2-甲氧苯基>2•羥基冰甲基_2•三氟甲基戊基]么卜 二甲基六氫峨畊-1-叛甲酸； 2-(1，1-二酮基-2,3_二氫·1H-1又、苯并[^仆塞啡斗基甲基^，以-三 氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基戊烷1醇； 2-(2,6-二甲基嗎福啉斗基甲基卜丨丄丨-三氟斗(5_氟基冬甲氧苯 基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]十井斗基甲基)_u山三氟邻-氟基_2_甲氧 苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； 1-[4-(5-氣基-2-甲氧苯基）_2_經基_4_甲基·2_三氟甲基戊基]_ih_ p奎p林-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基冬甲基_2_三氟甲基戊基]_3,5_ 二甲基六氫p比唉*4-酉同； 1-[4-(5-敦基-2-甲$苯基>2_經基_4_甲基_2_三氟甲基戊基卿 90276 -201 - 200418815 H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基甲基-2-三氟甲基戊基]_3_甲 基奎淋-4-酮； 1-[4-(5-敦基-2-甲氧苯基）_^羥基冰甲基-2_三氟甲基戊基]_2,3_ 二氫-lHw奎淋冰酮； 1-[4_(4-氣苯基）_2_巍基冰甲基1三氟甲基戊基喹啉冬酮； 1-[4_(3-氟苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]-1Η·喹啉_4_酮；
H4-(3-氟基冰甲基苯基）_2•羥基冰甲基·2_三氟甲基戊基]_1Η· 口奎ρ林-4-酉同； 1-[4_(4-氟基-2-羥苯基>2•羥基冰甲基_2•三氟甲基戊基]_1Η-喹 p林-4-酉同； Η4_苯基-2_輕基斗甲基_2_三氟曱基戊基]_ιη_峻啉斗酮·， 1 [4 (5氟基2,3-一氫苯并吱喃_7_基）_2_幾基_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]_1Η_ρ奎琳_4•酮； -三氟甲基 -三氟曱基 -三氟甲基 Η4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃冬基）_2_羥基斗甲基_2 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； Η4-(5-曱基·2,3·二氫笨并嗅喃·7_基)_2遍基_4_甲基_2 戊基]-lH-p奎琳-4_酮； Η4-(5-氯基_2,3-二氫苯并吱喃乂基>2淹基冰甲基_2 戊基]-lH-p奎琳_4_酮； 144-(2,3-二氫苯并ττ夫喃其、2炎 陶/基>2-羥基_‘甲基-2-三氟甲基戊基]- 1H-嗜琳-4-酮； H4-(5-氟基_2_羥苯基）_2嚷基-4_甲基 口奈淀-4-酮； 90276 -202- 200418815 l-[4-(5-氟基冬甲氧苯基）-2-羥基_2,4_二甲基戊基]_3,5•二甲基_ 1Η-ρ比 -4-酉同， 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_幾基_4_甲基_2_三氟〒基戊基]_ih_ [1，5]喑啶-4-酮； 1，1，1_二氟-4-(5-氣基_2_甲氧苯基）冰甲基-2-(1•嗣基_2,3_二氫_ih 1 λ4-苯并[1，4]噻啡_4_基甲基）戊烷_2_醇； 1-[2-羥基_4-(2-甲氧基-5-嘧吩-2-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H_峻淋-4-嗣； 1-[4_(6-溴基苯并[1，3]二氧伍圜婦冰基）_2-羥基冰甲基_2_三氟甲 基戊基]-lH-p奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-#莖苯基）_2·#垔基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]甲基_ 1Η-喹啉-4-酮； 1-[2_經基-4-(4-羥聯苯基-3-基）-4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_Ρ奎 p林-4-酉同， 1-{4-[5-(3,5-二甲基異嘮唑-4-基呈苯基]-2-經基冬甲基-2-三 氟甲基戊基}·1Η·喹淋-4-酮； Η2-羥基-4-(2-幾基-5-噻吩-3-基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1Η·ρ奎4木_4_酮； 1-{4-[5-(3,5-二甲基異嘮唑-4-基）-2-甲氧苯基]-2-藉基-4-甲基_2一 三氟甲基戊基}-m-喹啉-4-酮； 1_[4_(5-氟基-2-甲基苯基）_2_經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基;|_1H_ [1，5]喑啶-4-酮； H2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基_2-三 氟甲基戊基]-1Η-[1，5]喑啶-4-酮； 90276 -203 - 200418815 l-[2-羥基-4-甲基-4-(3•吡啶-3-基苯基）-2-三氟甲基戊基HH-喹 p林-4-酉同， H2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎福啉斗基甲基苯基）冰甲基冬三氟甲 基戊基奎淋-4-酮； 1-|>羥基-4-(2-甲氧基-5-嗎福啉_4_基甲基苯基）冰甲基-2-三氟 甲基戊基]_1Η-ρ奎淋-4-酮； H2-羥基斗(5_羥甲基冬甲氧苯基）_4•曱基_2·三氟甲基戊基]· 1H_喹啉-4-酮； 4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3_羥基-i，i-二甲基各(4_酮基-4H-喹啉小 基甲基）丁基]苯甲醛； 1-[4-(5-[1，3]二氧陸圜_2_基-2-甲氧苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲 基戊基]-lH-p奎琳-4_嗣； 1-[2-羥基冰(2_甲氧基-5^塞吩-3-基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酮； 1-[4-(5-吱喃-3-基_2_甲氧苯基）_2邊基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1H_口查琳·4_酮； 1-[4-(5-銳基-2-經苯基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ιη-喹 唑啉-4-酮； Η2-羥基_4-(4•甲氧基聯苯_3_基）冰甲基_2_三氟甲基戊基]·1Η_ 峻琳·4-酮； 1-[4-(5_乙醯基冬羥苯基）-2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊基]_m_ π奎淋-4-酮； Η3,3,3-二氟-2-(6-氟基—4-甲基咣-4·基甲基）_2_幾丙基]-1Η-喹啉- 4-酉同； 90276 -204- 200418815 1_(4_{3-[1-(爷氧基亞胺基）乙基]苯基卜2名基冬甲基_2_三氟甲 基戊基)-1Η-峻琳-4-酉同； 1-[4-(3-環丙烷羰基苯基）_2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基]-ιη_ 喹啉-4-酮； 1-[4-(5-乙驗基_2-甲氧苯基）_2•羥基冰甲基三氟甲基戊基 1Η-喹啉-4-酮； 1-(2-經基冰{3-[1-(甲氧亞胺基）乙基]苯基}冰甲基1三氟甲基 戊基）-1Η-峻琳-4-酉同； H4_(5_溴基-2-羥苯基>2.基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1H•喹 琳·4_酉同； 1_(2_幾基_4-{3-[1_(羥亞胺基）乙基]苯基}冰甲基·2_三氟甲基戊 基林-4-酮； 1Κ5-溴基-2_甲氧苯基）_2_經基冬甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ-ρ奎淋-4-酮； 1_[4_(3,5-二說苯基）_2_輕基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_m_喹啉冰 酮； Η4-(3,5_一甲基苯基）_2遗基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η_喳琳 -4-酮； 1-{2_羥基-4-甲基冬[3-(2-甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）苯基]_2_三敦 甲基戊基}_1Η-喳啉_4_酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 2-羥甲基-3,5-二甲基-1Η-吡啶-4-酮； 1 [4-(2,3-一鼠冬并味喃-7-基）-2-經基-4-甲基_2_三氣甲基戊基]_ !11-[1，5]喳啶-4_酮； 90276 -205 - 200418815 H2-經基-4-(3-羥甲基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊基]-iH-喹琳-4-酮； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基苯基）_2_藉基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 HH-喹啉-4-酮； 1-[4-(3-乙醯基苯基）-2-經基+甲基-2-三氟甲基戊基]·1Η_喹淋-4-酮； 1-{4-[3-(3,5-二曱基異崎唑冬基）苯基]-2-經基_4_甲基—2-三敦甲 基戊基奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基；]_3,5· 二甲基-1H-外1：淀-4-酮； H2-#呈基-4-[3-(l-幾乙基）苯基]_4_甲基-2_三氟甲基戊基卜m•喹 琳-4-酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃·7_基）-2-羥基斗甲基·2_三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基-1!1"^比淀-4-酉同； Η4-(5-氟基-2_羥苯基）-2-¾基冰甲基_2-三氟甲基戊基]-2-幾甲 基-3,5-二甲基-lH-p比淀_4_酮； 3_[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基各(冬酮基-4H喹啉基甲基）丁 基]苯甲醛； H4-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2-羥基_4_甲基-2·三氟甲基戊基]_2_羥 甲基_3,5_二甲基-1H-P比淀-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基冰甲基&三氟甲基戊基]各羥甲 基-1H#奎淋-4-酮； 1-[4-(3-溴苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基戊基HH_P奎啉冰酮； 1-[4-(5-氟基-2-幾苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_7-羥基_ 90276 -206- 418815 1Η·ρ查琳酮； 氟基-2-甲氧苯基）_2•羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]士甲 基-ΙΗ·^奎p林_4項同； 1 [4_(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_3_羥 甲基-1H”奎琳_4_酮； 6_氯基_1-[4-(5-氟基_2_羥苯基）-2-羥基·4-甲基-2_三氟甲基戊基]_ 1ίίβ喳啉冰酮； 1 [·4Ά二氟甲氧基_5_氟苯基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基 ]，1Η-嗜味冰酉同； 以4-聯苯各基_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基）_1Η-喹啉冰酮； 卜鼠，基小[4-(5_氟基_2_甲氧苯基）_2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]·1Η_咹琳_4_酉同； i-P-羥基-4-(2-羥基-5-曱基苯基）-4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1Η_ 4:ρ林-4-酮； Η2-羥基冰甲基冰[3-(2_酮基丙氧基）苯基]_2_三氟甲基戊基}_ 1Η<奎4木-4項同； Η2_羥基_4·(3_異丙氧基苯基）_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η_喹 ρ林_4_酮； Η4-(3-乙氧苯基）_2_經基_4_甲基·2-三氟甲基戊基]_1Η-喹啉冰 酮； 1-[2-經基+(2-甲氧基-5-甲基苯基）冰甲基三氟甲基戊基]_ 111-1?奎 -4-酉同； 1-[4-(2,5-二甲基苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-出-喹啉 -4-酮； 90276 -207- H2-羥基_4-(3-羥苯基）-4-甲基冬三氟甲基戊基HH_喳啉斗酮； 1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基）_4·甲基1三氟甲基戊基HH_喹啉-4· 酮； H4-(5_氟基-2-羥苯基>2-羥基斗甲基-2-三氟甲基戊基]4,2_二 氫吲吐-3-酮； 7-氟基-l-[4-(5-氟基_2_羥苯基）-2-羥基-4-甲基三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎ρ林-4-酮； Η4-(5·氟基-2-羥苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_3,5_二 甲基-1H-吡啶-4-酮； 7- 氟基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2·羥基冰〒基·2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎ρ林-4-酮； 1_(2_羥基-4-甲基_4_苯基-2-三氟甲基己基）_1Η_喹啉斗酮； Η4-(4-氟基-2-甲基苯基>2·羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ιη一 Ρ奎琳_4_酮； 1-[4·(3,4-二甲基苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基Η沁喹啉 _4-酮； 8- 氟基小[4-(5-氟基_2_羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η<奎琳-4-酮； 6- 氟基小[4-(5-氟基-2-羥苯基>2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-喹啉_4_酮； 1-{4-[5-氟基-2-(2-酮基丙氧基）苯基]1羥基·4•甲基·2_三氟甲基 戊基}-1Η-ρ奎琳-4-酮； 7- 氯基小[4_(5_氟基-2-羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]· lH-ρ奎琳-4-酮； 90276 -208- 200418815 l-[4-(5-氟基-2-異丙氧基苯基）-2_羥基_4•甲基_2· 1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4_(2_苄氧基-5-氟苯基）_2_羥基·4_ τ基1三 喹啉-4-酮； 1_[4·(2·乙氧基-5-氟苯基）-2-羥基冰甲基_2_三 p奎淋-4-酮； 8-氟基小[4-(5-氟基_2_甲氧苯基>2_羥基冰甲 基]-lH-p奎琳-4-酮； 6-氟基-1·[4_(5-氟基-2-甲氧苯基羥基冰甲 基]-lH-p奎琳-4-酮； 氟甲基戊基]- 氟甲基戊基ΗΗ- 氟甲基戊基ΗΗ- 基-2-三氟甲基戊 基-2_三氟甲基戊 1·[2·幾基-4-(5-甲统續醯基_2,3_二氫苯并咬喃_7_基）_4_甲基-2_三 氟甲基戊基]-1H·峻琳-4-酉同； 1-_基傅甲燒亞橫醯基_2,3-二氫苯并吱喃-7-基H-甲基-2· 三氟甲基戊基ΗΗ-峻琳_4-酮； 1做基+甲基邻―甲硫基一2,3·二氫苯并吱喃-7-基>2-三氟甲 基戊基]-1Η_^淋-4_酉同； 羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 7-氯基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2 基]-lH-p奎琳-4-酮； 氣甲基戊基]-lH-p奎 H4-(3-氟基斗羥苯基）_2遗基斗甲基_2_三 淋_4_嗣； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2·經基冰甲基_2-三氟甲基戊基]·3_硝 基-5_三氟曱基比淀-2-酮； 3氯基-l-[4-(5-氟基_2·曱氧苯基）_2_羥基冬甲基、2-三氟甲基戊 基]_5_三氟甲基-lH-p比淀-2-酮； 90276 -209- 200418815 2-(2,3-二氫吲哚小基甲基三氟斗(5-氟基冬甲氧苯基 甲基戊烷-2-醇； 1- P-羥基-4-甲基_4-(3-嗎福啉_4_基甲基苯基）_2_三氟甲基戊基]· 1H-峻ρ林-4-酮； {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基|甲基-2-三氟甲基戊基]六氫 吡畊小基}呋喃-2-基甲酮； H2-羥基-4_(5-甲烷磺醯基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）冰甲基_2_三 氟甲基戊基]各甲基-1H-喹啉-4-酮； 2- [4-(3-氯基-5-三氟甲基吡啶_2_基）六氫吡畊小基甲基]_u，u 氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基）冰甲基戊烷_2_醇； {4-[4-(5-氟基_2_甲氧苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]六 氣叶b ?井-1-基}咬喃_2_基甲酉同； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基）冬甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η_ρ奎ρ林-4-嗣； 1-[2_#至基_4-(2-喪基-3,5_二甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ lH-p奎淋_4-酮； 1-[4-(3-[1,3]一乳陸Η -2-基-4-氟苯基）-2-幾基-4_甲基-2-三氟^甲基 戊基]-ΙΗ-峻淋-4-酉同； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶_5-基苯基）冬甲基-2-三氟甲基戊 基]淋-4-酮； 1-[4_(5-氟基-2_羥苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基奎 口林-4-酮； 1-[4-(5-氟基_2_甲基冬基）-2-#呈基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_ih_ p奎淋_4-酮； 90276 -210- 200418815 l-[4-(2,4-二甲基苯基>2-羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基]_ih_喹啉 -4-酉同； 1 [4 (4氟基-2-甲氧苯基）_2_輕基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_出· 峻琳-4-酮； 1 [4 (3氟基-4-甲氧私基）_2_經基_4_甲基·2-三氟甲基戊基ηη_ 峻琳-4-酮； Η4-苯并[1，3]二氧伍圜烯冰基1羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 )-1Η-喹啉-4-酮； Η4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]·^ 二氫啕唑-3-酮； 2-(3,4-二氫_2Η_喹喏啉小基甲基•三氟冰(5_氟基_2_甲氧苯 基Μ-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1_三氟-4-(5-氟基冬甲氧苯基）_4_甲基_2_(4·甲基_3,4-二氫-2H- 喹喏啉_1_基甲基）戊烷-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]噻畊_4_基甲基H，u-三氟冰(5•氟基_2_甲氧 苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； 1-{4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基]· 3,4_二氫·2Η^奎喏啉小基}乙酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基_5_噻吩各基苯基）冰甲基冬三氟甲基戊基]_ lH-p奎琳_4_酮； 1-[4-(2,3_二氫苯并呋喃_7_基）_2_羥基_4•甲基劣三氟甲基戊基]_ 3-甲基-lH-p奎淋-4_銅； 卜[2_羥基斗(2-甲氧基_3,5_二甲基苯基）冰甲基_2•三氟甲基戊 基]-1H-峻淋-4-酉同； 90276 -211 - 200418815 H2-羥基-4-(2_羥基-5_吡啶各基苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊基> 1H-喹啉-4-酮； H2-羥基-4-(2-羥基_5_嘧啶·5-基苯基）冰甲基_2三氟甲基戊基 1H-喹啉-4-酮； 碳酸4-氟基-2_[4,4,4-三氟各羥基·1，1·二甲基·3-(4-酮基-4H_喹啉_ 1-基甲基）丁基]苯酯甲酉旨； 1·[2_環丙基_4_(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基戊基]-lH-p奎 啉-4-酮；及 1 -[2-二氟甲基冰(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_輕基-4_甲基戊基]-1H-p奎淋-4-酉同。 7·抑制骨鈣自骨胚細胞系MG-63產生 在使用别之當天，將人類骨肉瘤MG-63細胞（ATCC目錄編號 CRL-1427)覆蓋於96井板上，在每井2〇,〇〇〇個細胞下，於200微 升 99% D-MEM/F-12 (Gibco-Invitrogen，目錄編號 11〇39-〇21)之培養基 中’經補充1%青霉素與鏈霉素（Gibco-Invitrogen，目錄編號15140-122)、10微克/毫升維生素c (Sigma目錄編號—4544)及1%炭過 濾牛胎兒血清（HyClone，目錄編號SH30068.02)。隔天，以新培 養基置換井。將細胞以維生素D (Sigma，目錄編號D1530)處理 ，達最後濃度為ΙΟηΜ，並以待測化合物在濃度i〇-6m至1(Γ9Μ 中’以母井總體積200微升處理。試樣係以重複進行。背景 對照井並未接受維生素D或化合物。正對照井僅接受維生素 D而典化合物’且表示最大（loo% )量之骨躬產生。使板於37 °C培養器下培養48小時，並在培養結束時採集上層清液。骨 #5在上層清液中之量係根據製造者擬案，藉由Glype骨飼 90276 -212- 200418815 ELISA套件（Zymed，目錄編號99_〇〇54)測得。骨鈣被待測化合物 (抑制’係、以相對於正對照組之百分比表示。待測化合物 之1Go值係藉由非直線曲線吻合導出。 下列式（IA)化合物係抑制骨雀弓經維生素d刺激之生產·· 7氟基-l-[4-(5-氟基-2-護苯基羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基 1Η_ρ奎琳-4-酮； [焱基4 (5甲垅石κ醯基_2,3_二氫苯并呋喃^基）冰甲基_2_三 氟甲基戊基]-lH-p奎琳-4-酉同； Η4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_幾基·4-甲基_2三氟甲基戊基]]仏喹 琳-4-嗣； 、1仰-溴基-2,3-二氫苯并吱喃冬基)领基冰甲基_2_三氣甲基 戊基]-1ΗΆ ρ林-4_酉同； Κ4-聯苯各基-2-幾基_4_甲基_2_三氟甲基戊基）_ιη_峻啉斗酮； 及 Η4♦氟基_2獲苯基仰基_4_甲基_2_三敦甲基戊基邮⑽ 奈淀-4-酉同。 本發明亦提供在病患中調制類皮質糖受體功能之方法’並 包括對該病患投予根據本發明之化合物。若在病患中調制 類皮質糖受體功能之目的係為治療疾病狀態或症狀，則投 藥較佳係包含治療上或藥學上有效量之藥學上可接受之根 據本發明化合物。若在病患巾調制類皮f糖受體功能之目 的係為診斷或其他目的(例如，為測定病患對治療之適合性 或對根據本發明化合物之各種亞.冶療劑量之敏感性），則投 樂較佳係包含有效量之根據本發明化合物’意即，為獲得 90276 • 213 - 200418815 所要調制作用或程度所必須之量。 治療用途之古法 ' 如上文所指出者，本發明化合物可用於調制類皮質糖受體 功能。在如此進行時，此等化合物具有在治療藉由類皮質 糖文體功能所媒介或將得利於調制類皮質糖受體功能之疾 病狀態與症狀上之治療用途。 因本發明化合物會調制類皮質糖受體功能，故其具有極有 用之消炎與抗過敏性、免疫壓抑及抗增生活性，且其可以 藥物被使用於病患中，特別是呈如下文所述之醫藥組合物 形式，以治療疾病狀態與症狀。 根據本發明之催動劑化合物可以藥物被使用於病患中，以 治療下列伴隨著炎性、過敏性及/或增生過程之疾病狀態或 適應徵： ()肺病·任何起源之慢性、阻塞肺病，特別是枝氣管性 氣而興I*又性阻塞肺病（c〇pD);成人呼吸困難徵候簇 (ARDS) ’枝氣τ擴張；各種起源之枝氣管炎；限制性 肺病之所有形式，特別是過敏性肺胞炎；肺水腫之所 有开y式，特別是毒性肺水腫；任何起源之組織間隙肺 j疾病〈所有形式’例如放射肺炎；及肉狀瘤病與肉 芽腫病’特別是Boeck疾病。 几/"、、疾病或自身免疫疾病或關節疾病：風濕疾病之所 有形式，尤其是風濕性關節炎、急性風濕熱及多肌痛 、.、、、病，反應性關節炎；風濕柔軟組織疾病；其他起 源 < 人性柔軟組織疾病；變性關節疾病（關節病）中之 90276 -214- 200418815 關節炎病徵；外傷性關節炎；任何起源之成膠質病， 例如系統紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sj〇gren 徵候簇、Still氏病及Felty徵候簇； (111)過敏性疾病：過敏性反應之所有形式，例如血管神經 性水腫、乾草熱、昆蟲咬，對藥物、血液衍生物、對 比”彳等之過敏性反應’過敏性休克（過敏性反應）、葬 麻療、血管神經性水腫及接觸性皮膚炎； (iv) 脈管炎疾病：節結性全動脈炎、節結性多動脈炎、顳 肌動脈炎、Wegner肉芽腫病、巨細胞關節炎及結節性 紅斑； ⑺ 皮膚病：異位性皮炎，特別是在兒童中；牛皮癖；毛 髮紅慷療；由各種病因所觸發之紅斑疾病，例如射線 、化學品、灼傷等；大水癌皮膚病；苔癖樣複徵之疾 病；搔癢病（例如過敏性起源）；皮脂漏皮膚炎；酒渣 鼻；尋常天癌瘡；多形渗出性紅斑；龜頭炎；女陰炎 ，毛髮掉落，譬如發生在簇狀禿髮中；及皮膚T細胞 淋巴瘤； (vi) 腎病：腎病徵候簇；及所有類型之腎炎，例如絲球體 性腎炎； (vii) 肝病：急性肝細胞分解；各種起源之急性肝炎，例如 病毒、毒性、藥物所引致；及慢性地攻擊性及/或慢 性地間歇性肝炎； (viii) 胃腸疾病：炎性腸疾病，例如區域性腸炎（克隆氏病） 、溃瘍性結腸炎；胃炎；消化性食管炎（回流性食管炎） 90276 -215- (ix)200418815 例如非熱帶口瘡； ’龜裂；瘁瘡；及自發性直 ;及其他起源之胃腸炎， 直腸病學疾病：肛門濕疹 腸炎； ⑻ 萄膜炎或虹膜炎；結合 脈絡膜炎；及共感性眼 眼睛疾病：過敏性角膜炎、葡 膜炎；險炎；視神經神經炎； 炎； ⑽衫、鼻子及健(ENTm域之疾病：過敏性鼻炎或乾 早熱；外耳炎，例如因接觸濕參、感染等所造成；及 中耳炎； (xii) (xiii) (xiv) 神經病學疾病：腦水腫，特別是腫瘤相關之腦水腫； 多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損傷 ;中風；及猝發之各種形式，例如點頭痙攣； 血液疾病··後天溶血性貧血；及自發性血小板減少症； 腫瘤疾病：急性淋巴白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽 腫病；淋巴肉瘤；外延性轉移，特別是在乳房、枝氣 管及前列腺腫瘤中； (xv)内分泌疾病··内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲狀腺毒 危象；如加㈣也氏甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎；Basedow 氏病，肉芽腫甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫；及 氏病， (xvi) 器官組織移植與移植物_對_宿主疾病； (xvii) 休克之嚴重狀態，例如敗血性休克、過敏性休克及系 統炎性回應徵候簇（SIRS); (xviii) 以下之取代治療··先天原發性腎上腺機能不全，例如 90276 -216- 200418815 腎上腺性生殖器徵候簇；後天原發性腎上腺機能不全 ’例如Addison氏病、自身免疫腎上腺炎、感染後、腫 瘤、轉移等；先天續發性腎上腺機能不全，例如先天 腦下垂體功能減退；及後天續發性腎上腺機能不全， 例如感染後、腫瘤、轉移等； (xix)炎性起源之疼痛，例如腰痛；及 (XX)各種其他疾病狀態或症狀，包括第I型糖尿病（胰島素 依賴性糖尿病）、骨關節炎、Guillain-Barre徵候簇、經皮 經管腔冠狀血管造形術後之再狹窄、阿耳滋海默氏疾 病、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤硬化、再灌注損傷、 骨質耗損疾病、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱損傷、 創傷續發之多重器官傷害、急性含膿腦膜炎、壞死性 小腸結腸炎，及與血液透析、白血球電泳及粒性血球 輸血有關聯之徵候簇。 此外，根據本發明之化合物可用於治療上文並未提及之任 何其他疾病狀態或症狀，其已使用、正使用或將使用合成 類皮質糖治療（參閱，例如 H.J. Hatz，Glucocorticoide > Immunologische Grundlagen> Pharmakologie und Therapierichtlinien [類皮質糖：免疫學 基本、藥理學及治療指引]，Stuttgart : VerlagsgesellschaftmbH，1998 ，其係據此以其全文併於本文供參考）。上文所提及之大部 份或所有適應徵（i)至（XX)係詳細描述於H.L Hatz，Glucocorticoide :Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien 中 〇 再者，本發明化合物亦可用以治療上文所列示或本文中所 提及或討論者以外之病症，包括在發明背景中者。 -217- 90276 200418815 本發明包括根據本發明化合物製備醫藥組合物之用途。本 發明吓包括根據本發明化合物併用藥學上可接受之類皮質 糖以製備醫藥組合物之用途。本發明另外包括根據本發明 化合物併用如本文所提出之其他藥學上可接受之賦形劑及 成刀備苜樂組合物之用途。本發明亦包括根據本發明 之化合物製備如本文中所述之醫藥組合物之用途，該醫藥 j合物係用於治療藉由類皮質糖受體功能所媒介之疾病狀 態或症狀；第II型糖尿病、肥胖 '心與血管疾病、高血壓、 動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼； 特欲為炎性、過敏性或增生性過程之疾病，①肺病；⑼風 濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；（iii)過敏性疾病；（iv)脈 官炎疾病；（v)皮膚病；（vi)腎病；（vii)肝病；（viii)胃腸疾病； ㈣直腸病學疾病；⑻眼睛疾病；㈣耳朵、鼻子及咽喉（ENT) 區域心疾病；（xii)神經病學疾病；（xiii)血液疾病；（xiv)腫瘤 疾病’（xv)内分泌疾病；（xvi)器官組織移植與移植物_對_宿主 疾病；（xvii)休克之嚴重狀態；取代治療；及炎性 起源之疼痛。 根據本發明之拮抗劑化合物，無論是完全拮抗劑或部份拮 才几劑’可以樂物被使用於病患中，以治療下述疾病狀態或 適應徵’但不限於：第Π型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病） ，肥胖；心與血管疾病；高血壓；動脈硬化；神經病學疾 病，譬如精神病與抑鬱；腎上腺與垂體腫瘤；青光眼；及 以ACTH分泌腫瘤例如垂體腺瘤為基礎之cushing徵候蔟。特 定T之，本發明化合物可用於治療肥胖及相關於失調脂肪 90276 -218- 200418815 酸類新陳代謝作用之所有疾病狀態與適應徵，譬如高血壓 :動脈粥瘤硬化及其他心與血管疾病。使用係為gr拮抗劑 《本發明化合物’應可拮抗碳水化合物新陳代謝作用與脂 肪酸類新陳代謝作用兩者。因此’本發明之拮抗劑化合物 可用於治療涉及增加之碳水化合物、蛋白質及脂質代謝作 =之所有疾病狀態與症狀’且包括導致分解代謝之疾病狀 態與症狀，例如肌肉虛弱（作為蛋白質代謝作用之實例）。 診斷用i佘之古法
本發明化合物亦可使用於診斷應用，及供商用及其他目的 使用，作為競爭性結合檢測中之標準物。在此種用途中， 本發明化合物可以化合物本身之形式使用，或其可藉由連 接放射性同性素、發光、螢光標識物或其類似物而被修改 ’以獲得放射性同性素、發光或螢光探測物，如熟諳此藝 者所已知，且如在ijtA測物與研究化學品手冊.第6版， R.P· Hangland (編著），Eugene :分子探測物，19% ;對於生物璺活 佳_之螢光與W.T· Mason (編著），San Diego :大學出 版社，1993 ; 互作用，一種眘洽诞E.C. Hulme (編著），Oxford: IRL出版社，1992中所概述者，其每一個均據 此以其全文併於本文供參考。 二般投藥輿醫華細合物 當作為醫藥使用時，本發明化合物典型上係以醫藥組合物 形式投藥。此種組合物可使用醫藥技藝上習知之程序製成 且包含至少一種本發明化合物。本發明化合物亦可單獨 才又樂’或併用佐劑，其係提高本發明化合物之安定性，在 90276 -219- 200418815 某些具體實施例中幫助含有彼等之醫藥組合物之投藥，提 供增加之溶解或分散，增加之抑制活性，提供附加治療等 。根據本發明之化合物可獨自使用，或搭配根據本發明之 其他活性物質，視情況亦搭配其他具藥理學活性之物質。 一般而言，本發明化合物係以治療上或藥學上有效量投藥 ，但對診斷或其他目的而言，可以較低量投藥。 特定言之，本發明化合物可與類皮質糖或皮質類固醇合併 使用。正如上文所指出，多種免疫與炎性病症之標準療法 包括投予皮質類固醇，其具有壓抑免疫與炎性回應之能力 (A.P. Trnhan 等人，過敏反應年鑑，1989,62,第 375-391 頁；J.D. Baxter， 醫院實務，1992, 22,第 111-134 頁；R.P. Kimberly，Curr· Opin· Rheumatol·， 1992,4,第 325_331 頁；M.H· Weisman，Curr_ Opin. Rheumatol·，1995,2,第 183-190 頁；W· Sterry，Arch· Dermatol. Res·，1992,2Si(補充），第 S27-S29 頁）。雖然在治療上是有利的，但是皮質類固醇之利用係伴 隨著許多副作用，涵蓋從溫和至可能威脅生命之範圍，尤 其是伴隨著長期及/或高劑量類固醇使用法。因此，使得能 夠使用較低有效劑量之皮質類固醇之方法與組合物（被稱為 ”類固醇節制性作用π)，係被高度期望，以避免不想要之副 作用。本發明化合物係經由達成所要之治療效果，同時允 許使用類皮質糖或皮質類固醇之較低劑量及較不頻繁投藥 ，而提供此種類固醇節制性作用。 本發明化合物以純形式或在適當醫藥組合物中之投藥，可 使用任何所接受之醫藥組合物投藥模式進行。因此，投藥 可為例如經口方式、面頰方式（例如舌下方式）、經鼻方式 90276 -220- 200418815 、非經腸方式、局部方式、經皮方式、陰道方式或直腸方 式主固體、半固體、經凍乾粉末或液體劑量形式，例如 片劑、栓劑、丸劑、軟彈性與硬明膠膠囊、粉末、溶液、 懸〉于液或氣溶膠或其類似物，較佳係呈適合簡易投予精確 d里之單位劑量形式。醫藥組合物將一般性地包含習用醫 樂載劑或賦形劑及作為活性劑之本發明化合物，且此外， 可包含其他醫療劑、藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或 其、、且a。此種供各種模式或投藥用之藥學上可接受之賦形 劑、載劑或添加劑，以及製造醫藥組合物之方法，係為熟 請此藝者所習知。此項技藝之目前狀態係由例如RemingtQiLL 羞第 20 版，Α· Gennaro (編著），Lippincott WiUiams &Wilkms,20〇〇 ; 系加劑手冊，Michael &Trene Λ 編著），
Gower, 1995 ,量__藥賦形劑手冊，Α·Η· Kibbe (編著），美國醫藥協會， 2000 ’ H.C· Ansel與N.G. Popovish，醫藥劑量形式輿藥物傳_免^, 第5版，Lea與Febiger，1990証實；其每一件均以其全文併於本 文供參考’以更良好地說明此項技藝之目前狀態。 正如熟諳此藝者所預期的，特定醫藥配方中所利用之本發 明化合物形式係經選擇（例如鹽），其具有有效配方所需要 之適當物理特徵（例如水溶解度）。 適合面頰（舌下）投藥之醫藥組合物包括錠劑，其包含本發 明化合物在矯味基料中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西普菁 樹膠，及軟錠劑，其包含該化合物在惰性基料中，嬖如明 膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。 適合非經腸投藥之醫藥組合物包括本發明化合物之無菌本 90276 -221 - 200418815 水製劑。此等製劑較佳係以靜脈内方式投藥，惟投藥亦可 利用皮下、肌内或皮内注射達成。可注射醫藥配方通常係 以可〉王射無菌鹽水、磷酸鹽緩衝之鹽水、油質懸浮液或此 項技勢中已知之其他可注射載劑為基礎，且一般係使其無 菌並與血液等滲。因此，可注射醫藥配方可以無毒性非經 腸上可接文之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液 才疋供，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液 ，不揮發油，譬如合成甘油單酯或二酯，脂肪酸類，譬如 油酸等此種可注射醫藥配方係根據已知技藝，使用適當 分散或足型劑與懸浮劑調配。可注射組合物一般係含有〇ι 至5% w/w之本發明化合物。 供化合物口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸 劑、粉士及顆粒。對於此種口服投藥而言，含有本發明化 _物之蕖予上可接x之組合物係藉由摻人任何通常採用之 賦形劑而形成’例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、預凝膠 化澱粉、硬脂酸鎂、糖精納、滑石粉、纖維素醚衍生物、 葡萄糖、明膠、絲、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酉旨等。此種 固體醫樂配方可包括如此項技藝中所習知之配方，以藉任 何數目之機制提供藥物之長期或 以—1 ^持續傳輸至胃腸道，該機
制匕括但不限於來自以小腸H P值改笑為基礎之劑量形式之 P敏感性釋出，片劑或膠囊之緩 、 表犮^钕蝕，在胃中之滯留， 以配万《物理性質為基礎，劑 铷魟—π 里开y式對腸這黏膜内襯之生 物黏耆性，或活性藥物自劑量形式之酵素釋出。 供化合物口服投藥之液體劑量形 武 包括乳化液、微乳化 90276 -222- 200418815 液、/谷液、懸浮液、糖漿及酏劑，視情況在載劑中含有醫 藥佐>1]例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。 此等組合物亦可含有其他佐劑，譬如潤濕、乳化、懸浮、 增甜、矯味及芳香劑。 化合物之局邵劑量形式，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、 /統膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥、眼用軟膏、眼或耳滴 液經次潰敷料及氣溶膠，並可在軟膏與乳膏中，含有適 當習用添加劑，譬如防腐劑、幫助藥物穿透之溶劑及潤膚 劑。局部塗敷可為每天一次或超過一次，依一般醫療考量 而定。再者，本發明之較佳化合物可以鼻内形式，經由局 4使用適當鼻内媒劑投藥。配方亦可含有可相容之習用載 J s如乳貧或軟霄基料’及供洗劑用之乙醇或油醇。此 種载劑可以配方之約1%至高達約98%存在，更通常其將形 成鬲達配方之約80%。 、、’二皮投藥亦可行。適合經皮投藥之醫藥組合物，可以適合 長期時間保持與接受者之表皮層密切接觸之不連續貼藥呈 現。為以經皮傳輸系統形式投藥，劑量投藥在整個劑量服 去中當然是連續的，而非間歇性的。此種貼藥適當地含有 本發明之化合物，在視情況選用之緩衝、水溶液中，經溶 解及/或分散於黏著劑中，或分散於聚合體中。活性化合物 之適當濃度為約1%至35%，較佳為約至15%。 對於藉吸入投藥而言，本發明化合物可合宜地以氣溶膠噴 務形式，自泵送噴霧劑裝置傳輸，而不需要推進氣體，或 自加恩包裝或療化咨傳輸，並利用適當推進劑，例如二氯 90276 200418815 一氛甲燒、三氯氟甲垸、二氯四說乙燒、四氣乙境、七氣 丙烷、二氧化碳或其他適當氣體。於任何情況下，氣溶膠 喷霧劑量單位可藉由提供閥，傳輸經計量之量而測定，以 致使所形成之經計量之劑量吸入器(MDI)係以可重現性與受 =方式，Μ以投藥本發明化合物。此種吸人器、霧化罐或 霧化器裝置為先前技藝中所已知，例如在pCT國際公報 WO 97/12687 (特別是其圖6，其係為市售霧化罐之 基礎广WO 94/07607 ; W0 97/1細；及侧97/2〇59〇，據此將其 作為參考，且其每一件均以其全文併於本文供參考。 直腸投藥可利用單位劑量栓劑達成，其中係將化合物與低 熔點水溶性或不溶性固體互混，譬如脂肪類、可可豆脂、 甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇之混合 物或聚乙二醇之脂肪酸酯類或其類似物。活性化合物通常 為較少成份，經常為約0·05至10重量％，而其餘部份為基料 成份。 在所有上述醫樂組合物中，本發明化合物係與可接受之載 劑或賦形劑一起調配。所使用之載劑或賦形劑當然必須是 可接雙的’其思“疋可與組合物之其他成份相容，且不得 對病患有害。載劑或賦形劑可為固體或液體或兩者，且較 佳係與本發明化合物一起調配成單位劑量組合物，例如片 劑，其可含有0.05%至95%重量比之活性化合物。此種載劑 或賦形劑包括惰性填料或稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解 劑、溶解阻滯劑、吸收加速劑、吸收劑及著色劑。適當黏 結劑包括澱粉、明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或乳糖， -224- 90276 200418815 玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹 膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。潤滑 劑包括油酸鋼、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯’酸鈉、醋酸納 、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土 、三仙膠等。 一般而言，治療上有效曰服劑量為每天約〇〇〇1毫克至約15 毫克/公斤體重之本發明化合物；較佳為每天約〇1毫克至 約10毫克/公斤體重；且最佳為每天約01毫克至約15毫克 /公斤體重。例如，對70公斤個人之投藥而言，劑量範圍為 每天約0.07耄克至約1{)5〇毫克之本發明化合物，較佳為每天 約7.0 φ克至約7〇〇毫克，且最佳為每天約7 〇毫克至約1〇5毫 克。可能需要某種程度之例行劑量最佳化，以決定最適宜 服藥含量與型式。 藥學上可接受之載劑與賦形劑係涵蓋所有前述添加劑及其 類似物。 Α·片| Η 成份 每片劑之量（毫克） 活性物質 100 乳糖 140 玉米澱粉 240 缔基四氫^:咯酮 15， 硬脂酸鎂 5 ^_ 總計 500 將微細研磨過之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一 起。將混合物篩濾，然後以聚乙晞基四氫吡咯酮在水中之
90276 -225 - 200418815 溶液濕潤、捏合、濕式造粒及乾燥。將此等顆粒、其餘玉 米殿粉及硬脂酸鐵筛濾、’並混合在一起。將混合物壓縮， 以製造適當形狀與大小之片劑。 B·片多 成份 每片劑之量（亳泉） 活性物質 __ 80 乳糖 __ 55 玉米殿粉 190 聚乙晞基四氮外b p各酮 15 硬脂酸鎂 — 2 微晶性纖維素 35 羧甲基澱粉鈉 — 23 總計 400 將微細研磨過之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶性 纖維素及聚乙晞基四氫吡咯酮混合在一起，將混合物篩濾
並與其餘玉米殿粉及水一起處理，以形成顆粒，使其乾 燥與篩濾。添加羧甲基澱粉鈉與硬脂酸鎂，並混合在一起 將物壓縮，以形成適當之片劑。 一· —- 1 ^ C·塗層片劑 成份 每片劑之量（毫克） 活性物質 5 JL糖 30 玉米毅粉 41.5 聚乙埽基四氫外1：嘻酉同 3 硬脂酸鎂 0.5 —___—_總計 90 將活性物質、玉米殿粉、乳糖及聚乙烯基四氫吡咯酮充分 此合’並以水濕潤。將潮濕團塊推送經過具有1毫米網目大
90276 -226- 200418815 小之篩網’於約45t下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。在 已將硬脂酸鎂混合在一起之後，在製錠機中壓縮具有直徑6 毫米之凸片劑核芯。以已知方式，使用基本上包含糖與滑 石之覆蓋物，’塗覆經如此製成之片劑核芯。將最後完成之 塗層片劑以壤拋光。 -^_ D·膠含 k 成份 每膠囊之量（毫克） 活性物質 50 玉米殿粉 268.5 硬脂酸鎂 1.5 --...___ 總計 320
並乾燥。將乾燥顆粒篩遽，並與硬脂酸鍰混合'。將最彳I突 成之中 溶液
使活性物質溶於水φ，六 、 中在，、自有之pH下，或視情況在pH 5, 至6·5下’並添加氯㈣’使其成為等滲性。將所獲得之$ ’、=慮除去熱原’並將丨慮液在無菌條件下轉移至安飯瓶t ’然後將其消4 ’並藉由溶融密封。此等安瓿瓶含有5毫j 、25耄克及5〇毫克活性物質。 90276 -227- 200418815 F·栓| η 成份 _ ... _ 每個栓劑之量（毫克） 活性物質 50 固體脂肪 __ . .. 1650 總計 1700 使硬質脂肪熔解。於40°c下’使經研磨之活性物質均勻分 散於其中。使混合物冷卻至38°C，並倒入經稍微冷卻之栓劑 模具 中0 G·計量氣溶膠 成份 量 活性物質 0.005 三油酸花楸聚糖酯 0.1 單氟•三氯甲燒與 至100 二氟二氯甲烷（2 : 3) 將此懸浮液轉移至具有計量閥之習用氣溶膠容器中。每次 貧務較佳係傳& 5G微升懸浮液。若需要，則活性物質亦可 里 ν 里 重量 ％ ) 〇 ---〜吸入用粉末 ... 量 活性物質 1.0毫克 乳糖單水合你 ^—, 至25毫克 -——I·吸入用粉末 量 活性物質 2.0毫克 乳糖單水合物 至25毫克 90276 -228- 200418815 J.吸入用粉末 成份 量 活性物質 1.0毫克 乳糖單水合物 至5毫克 Κ.吸入用粉末 成份 量 活性物質 2.0毫克 乳糖單水合物 至5毫克 在實例Η、I、J及K中，供吸入用之粉末係以常用方式， 經由將個別成份混合在一起而製成。 90276 229-

Claims (1)

  1. 200418815 拾、申請專利範園： 1· 一種式（IA)化合物
    其中： R1為芳基、雜芳基或C5 -Ci 5環烷基，各視情況獨立被一至 三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為CVC：5烷基、C2_C5晞基、 C2-C5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl-C5 燒氧基、C；2 -C5烯氧基、C2 -C5块氧基、芳氧基、酸基、 Ci -C5 氧黢基、Q -C5燒酸氧基、C! -C5燒酸基、芳酸 基、胺基黢基、虎胺基羰基、二垸胺基鍰基、胺基黢 基氧基、CrQ烷胺基羰基氧基、Ci-Cs二烷胺基羰基氧 基、C3 -C5環燒胺基幾基氧基、Ci -C5貌酸胺基、q -C5 烷氧羰基胺基、C! -C5烷基磺醯基胺基、胺基磺酸基、 Ci-C：5烷胺基磺醯基、Ci-C：5二烷胺基磺醯基、_素、經 基、酮基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝 基或胺基’其中氮原子係視情況獨立被q _c5燒基或芳 基單·或二取代，或脲基，其中任一個氮原子係視情況 獨立被Ci -C5烷基或C3 -C5環烷基取代；或Cl _c5烷硫基 ’其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或砜， 其中R1之各取代基係視情況獨立被一至四個取代基 90276 200418815 取代，取代基選自芳基或雜環基，其中雜環係視情 況獨立被羥基、齒素、甲基或二烷胺基取代；C! -C5 少元氧談基、甲基、甲氧基、画素、經基、酮基、氣 基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被q -C5烷基或 Ci -c3二烷基胺類或芳基單·或二取代；或脲基，其 中任一個氮原子係視情況獨立、被q -c5烷基取代；胺 基磺醯基或肟，其中氧原子係視情況被Cl -C5烷基或 字基取代； 修 R2與R3各獨立為氫、Ci-Cs烷基或c5-c15芳烷基，或R2與R3 和彼等共同連接之碳原子一起，形成C3-C8螺環烷基環 ，或 R1與R2當一起採用時，係為咣基或二氫苯并呋喃基，視 情況被以下基團取代，Ci -C5烷基、C2-C5晞基、C2-C5 決基、C3 -Cs環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Cl -c5烷 氧基、C2 -C5烯氧基、C2 -C5炔氧基、芳氧基、醯基、Ci _c5 燒氧羰基、CVC5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、籲 二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、烷胺基羰基氧基 、Q-C5二烷胺基羰基氧基、Cl-C5烷醯胺基、c厂〇5燒 氧後基胺基、C! -C5奴基橫酸基胺基、胺基績驢基、q _ cs垸胺基磺醯基、Ci -C5二烷胺基磺醯基、卣素、輕基 Jk基、自同基、氰基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟 甲基硫基、硝基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被 ci 烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子 係視情況獨立被CrQ烷基取代；或Cl-C5烷硫基，其中 90276 硫原子係視情況被氧化成亞職或颯； R4為談基或亞甲基，視情況獨立被一至兩個選自Cl _c3燒 基、羥基及齒素之取代基取代； R為四氮p比洛、嗎福淋、硫代嗎福琳、六氯峨呼、六氣 吡啶、1H-吡啶冰酮、1H-吡啶-2_酮、1H_亞吡啶冰基胺 、1H_亞喹啉冰基胺、哌喃、四氫哌喃、μ·二氮七圜烷 、2,5-二氮雙環并[22η庚烷、2,3,4,5_四氫苯并陳丨州二氮 七圜晞、二氫喹啉、四氫喹啉、5,6,7,8_四氫_1Η•喹啉_4_ 酉同、四氲舟ρ奎ρ林、十氫異ρ奎琳、2,3-二氫-1Η-異4丨噪、2 3_ 二氫]Η-啕哚、咣、丨力斗四氫喹噚啉、152_二氫吲唑_3_ 酮、3,4-二氫-2Η_苯并[1，4]嘮畊、4Η-苯并[1，4]噻畊、3,4-二 氫_2Η·苯并[丨，4]噻畊、1，2_二氫苯并[d][l，3]吟啡-4-酮、3,4-一氫苯并[1，4]十井_4·酉同、3Hw奎吐κ酮、3,4-二氫-1H-喹 喏啉冬酮、1H-唓啉_4_酮、iH_喹唑啉冰酮、讯山习嗉啶_ 4-酮、5,6,7,8-四氫-1H-[1，5]峰啶冰酮、2,3·二氫-1H_[1，5]嗜啶 4酮、1，2·一氫吡啶并p，2_d][l，3]噚畊·4_酮、吡咯并[3,4-c] 吡哫-1，3-二酮、u_二氫吡咯并[3,4_c]吡啶_3•酮或四氫 [b][l，4]二氮七圜酮，各視情況獨立被一至三個取代基取 代， 其中r5<各取代基係獨立為Ci_c5烷基、eye〗晞基、 Q-C5炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 燒氧基、c2-c5缔氧基、c2-C5块氧基、芳氧基、酸基、 虱莰基、Ci-C5垸醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰 基一烷胺基羰基、胺基羰基氧基、Ci _c5烷胺基羰基 200418815 氧基、Ci-Q二烷胺.基羰基氧基、Ci_c5烷醯胺基、Ci_C5 烷氧羰基胺基、q -C5烷基磺醯基胺基、c厂q烷胺基磺 醯基、Ci -C5二烷胺基磺醯基、南素、羥基、羧基、酮 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、 硝基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被Cl _c5烷基單 -或二取代，或脲基，其中任一個氮原子係視情況獨立 被C! -C5烷基取代；或Ci -C5烷硫基，其中硫原子係視情 況被乳化成亞/5風或/5風， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基 取代，取代基選自q-Cs烷基、CVC3烷氧基、CVC3 烷氧羰基、醯基、芳基、苄基、雜芳基、雜環基、 IS素、羥基、酮基、氰基、胺基，其中氮原子係視 情況獨立被Ci -C5烷基單-或二取代；或脲基，其中 任一個氮原子係視情況獨立被Cl-C5烷基取代；或三 氟甲基；且 x為經基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被q -c5烷基 _ 單-或二取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中： R1為苯基、二氳苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氳吲哚基 、⑼嗓基、苯并[1，3]二氧伍圜烯、二氫苯并嘧吩基、 苯并魂吩基、苯并崎唑、苯并異崎吐、笨并吡唑、苯 并咪唆、p塞吩基、p奎琳基、四氫p奎淋g同、四氫莕淀酮 、一氫咬烯、吡啶基、嘧啶基或吡畊基，各視情況獨 90276 200418815 立被一至三個取代基取代， 其中Rl之各取代基係獨立為Ci -c3烷基、c2-c3婦基、 C2-C3決基、Cl_c#氧基、C2-C3晞氧基、Ci-C3烷醯基 、q-C3烷氧羰基、q-c：3烷醯氧基、！i素、羥基、醯基 、酮基、羧基、氰基、三氟曱基、硝基或Cl-c3烷硫基 ’其中硫原子係視情況被氧化成亞颯或砜， 其中R之各取代基係視情況獨立被取代基取代，取 代基k自甲基、甲氧基、由素、超基、酉同基、氨基 或胺基； R2與R3各獨立為氫、Ci_C3烷基、芊基或苯乙基，或以2與汉3 和彼等共同連接之碳原子一起，形成C^C6螺環烷基環 ;且 R4 為 ch2， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中：
    為木基峨淀基、一氲苯并嗅喃基或苯并咳喃基 視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、氣基、氯基、溴基、經基、三氟甲基、酸基、 酮基、q-C5烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞 石風或職，或氰基； R與1^各獨$為甲基，或R2與R3和彼等共同連接之碳原 子一起，形成螺環丙基環；且 R4 為 ch2， 90276 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之式（IA)化合物，其中： R ^冬基、—氫苯并咳喃基或苯并吱喃基，各視情況獨 立被一至三個取代基取代， 其中Rl <各取代基係獨立為q-C3烷基、c2_c3埽基、 C2-C3炔基：Ci_C3烷氧基、C2-C3晞氧基、Cl-C3烷醯基 ci A烷氧奴基、烷醯氧基、_素、羥基、羧基 、氰基、二氟甲基、硝基或Ci_C3烷硫基，其中硫原子 係視情況被氧化成亞砜或砜；且 R2與R3各獨立為氫或Ci_C3烷基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 5· —種化合物，其係選自： 1_{4-[4_(5-氟基-2_甲氧苯基>2_羥基冰甲基1三氟甲基戊 基]-2,6-二甲基六氫吡畊_丨_基}乙酮； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 2,6-二甲基六氫咕畊_1_叛甲酸； 1-{5-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基垔基—4_甲基-2-三氟甲基戊 基]-2,5-二氮雙環并(^.巧庚_2_基}乙酮； 4-[4-(5-氟基-2_甲氧苯基）_2_輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3.4- 二氫-2Η·ρ奎5琳小叛甲酸； 4-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]- 3.4- 二氫·1Η-ρ奎喏啉-2-酮； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 7T鼠？比哨* -2,6-二酉同； 90276 -6- 200418815 2-(2,6-二甲基硫代嗎福啉斗基甲基三氟斗(5_氟基_2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(1，1-二酮基-1H-1又6-苯并[μ]噻畊_4-基甲基三氟斗 (5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒_2-醇； 2-(1，1_二酮基-2,3·二氫-1H-1 λ6-苯并[1，4]噻畊-4·基甲基）_ 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基戊燒_2_醇； 1- {5-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊 基]_2,3,4,5_四氫苯并[b][l，4]二氮七圜_1_基}乙酮； 5-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基冰甲基_2-三氟甲基戊基]-1，3,4,5-四鼠苯并[b][i，4]二氮七圜_2_酮； 2- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基] 異喇哚-1，3-二酮； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟f基戊基] 吡洛并[3,4-c]峨咬-i，3-二酮； 2-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3-二酮基-2,3-二氫-1H-異蚓哚-5_甲腈； -7- 200418815 1- {4-[4-(3-氟苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_2,6_二甲 基六氫p比啡小基}乙酮； 4- (2,3-二氫苯并呋喃_7_基>2_(2,3_二氫苯并[M]噻畊冰基甲 基）-1，1，1_三氟-4-甲基戊燒醇； 2- (3,4-二氫-2H-喹喏啉小基f基H，u_三氟冬(4_氟苯基）_4_ 甲基戊燒-2-醇； 2-(2,6-二甲基硫代嗎福啉_4_基甲基^丄丨·三氟斗(4_氟苯基 )-4-甲基戊烷-2_醇； 2-(1，1_二酮基_2,3-二氳-ΙΗ]又6 •苯并[μ]嘧畊_4_基甲基）_ 1，1，1-二氟-4-(5胃氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）冬甲基戊烷_2_醇； 5- [4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2三氟甲基戊基]· 2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-3·酮； 1，1，1-三氟斗(5-氟基_2_甲氧苯基>4_甲基冬嗎福啉斗基甲 基戊烷-2-醇； 2-(2,6-二甲基嗎福啉斗基甲基三氟斗(5_氟基_2-甲氧 苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[U4]咩，井冰基甲基>1Λ1_三氟冰(5_默基·2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]噚畊斗基甲基•三氟冰(5_氟基_2,3_ 一氣冬并吱喃-7-基）-4-甲基戊燒-2-醇； H4-(5-氟基-2·甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫吡啶-4-酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1H-口奎。林-4-酉同； 90276 200418815 l-[4_(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基冬甲基_2•三氟甲基戊基]_ih_ 峻琳-4-酮； 1·[4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 3-甲氧基-lH-p奎琳冰_ ; H4-(5-氟基-2-甲氧苯基羥基-2斗二甲基戊基]·3,5-二甲 基·1Η-峨淀-4-酉同；
    Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基六氫外1：咬-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎也琳-4-酮； 1·[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基冰甲基_2-三氟甲基戊基]_ 1Η_哞琳-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2·羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3-甲基-lH-p奎淋-4-酮；
    Η4-(5_氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-3-異丙基·1Η-ρ奎琳-4_酮； 144-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-羥基_4_甲基-2-三氟曱基戊基]-2,3-二氫_1Η·邊淋-4-酉同； Η4-(4-氟苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]六氫吡啶-4-酮； Η4·(4_氟苯基）_2_經基冰甲基-2·三氟甲基戊基]_1H_喹啉-4- 酮； HM3-氟苯基）-2-#i基冬甲基-2-三氟甲基戊基]_1H-喹啉-4-酮； 90276 200418815 H4-(2-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H-喹啉冰 酮； 1-[4·(3-氟基-4-甲基苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ lH-ρ奎淋-4_酮； H4-(4-氟基-2-羥苯基）-2•經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- P奎P林-4-酮； 1-[4-(2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喳啉 -4-酮； φ H4-(3-氰基苯基）-2-經基-4-甲基-2·三氟甲基戊基；I-1H-喹啉 -4-酮； 1-[4-(3-複酸胺基苯基）-2-經基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(2,6-二甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-p查琳-4-酮； 1-[4-苯基-2-#垔基-4-甲基_2_三氟^甲基戊基]-lH-p奎#木-4-酮； 1-[4_環己基-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-峻淋-4-酮；春 1-[4-〇塞吩-2-基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-P奎琳-4-酮； 1-[4-〇比淀-2-基）-2_#垔基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_1H^奎琳-4-酮； 1-[4·(峨啶_3_基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]·；ΙΗ-喹啉_ 4-酮； 1-[4_(吡啶-4-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-m-喹啉-4-酮； 90276 -10- 200418815 l-[4-(4-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基R5_二甲基 六氫说淀-4-酮； 1-[4-(4-氟苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_出_喹唑淋 -4-酮； H4-(4-氟苯基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η•唓淋冬 酮； •三氟甲基戊基]-3-甲基-1H--二氟甲基戊基]-3-異丙基- 1-[4-(4_氟苯基）_2—經基-4-甲基-2_ 口奎琳-4-酮； 1-[4_(4-氣苯基）-2-經基-4-甲基-2 1H-口奎淋-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基^羥基冰甲基三氟 甲基戊基]琳-4-酉同； H4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃々基）-2_羥基冰甲基冬三氟 甲基戊基]-3_甲基淋-4-酉同； 1-[4-(5-溴基_2,3_二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-1Η<奎琳-4-酮； 1-[4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基>2_羥基冰甲基·2_三氟 甲基戊基]_1Η_唆琳-4-酮； 1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2•經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-lH-p奎琳-4*"酮； Η4-(5•氯基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）-2-經基-4_甲基_2_三氟 甲基戊基]奎p林_4_酮； 1-[4-(2,3-二氫笨并吱喃_7-基）n呈基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基HHw奎淋冰酉同； 90276 -11 - 200418815 1·[4-(5-甲氧基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）-2-¾基-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-lH-p奎琳_4_嗣； H4_(5-氟基_2,3_二氫苯并吱喃_7_基）_2_經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]_3,5_二甲基六氫吡啶-4-酮； 1-[4-(5-氟J基_2,3_二氫苯并吱喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-lH-p奎ρ坐ρ林-4-酮； W4_(5_氟基_2,3·二氫苯并呋喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基HH-唓啉-4-酮； H4-(5•氟基-2,3-二氫苯并咬喃-7-基）-2-輕基-4-甲基-2-三說 甲基戊基]-2,3-二氫-1H-喹啉-4-酮； 1-[4-(5-溴基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_2•經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-2,3-二氯-lH-p套淋·4_嗣； Η4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）_2_輕基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-2,3-二氫-1Η-喹啉-4-酮； Η4-(4-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）-2_輕基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]_2,3_二氫-1Η-喹啉_4_酮； 1-[2,2,2-二氟-1-#莖基-1-(4-甲基ρ克-4-基甲基）乙基]-lH-p套η林-4-酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 1，2-二氫苯并[d][l，3]，呼冰酮； 1_[4-(5-氟基_2_羥苯基）-2·幾基-4-甲基-2-三氟甲基戍基]-1，2_ 二氫苯并[d][l，3]嘮畊-4-酮·， 4-[4-(5-氟基-2·甲氧苯基）-2_罗垔基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3,4-二氫苯并[1，4]嘮畊_2-酮； -12- 90276 200418815 4_[4-(5-氟基-2_羥苯基羥基冰甲基_2·三氟甲基戊基]_3,4_ 二氫苯并[1，4]哼畊-2-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧表基）-2-幾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]一 1H-[1，5]嗜淀-4-嗣； H4-(5-氟基-2-羥苯基）·2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H_ [1，5]喑啶-4_酮； 1·[4_(5-氟基_2_甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]一 2,3-二氫-1H-[1，5]嗜淀 _4_酉同； H4-(5_氟基-2-經苯基）-2-經基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_2,3_ 二氫-1H-[1，5]喑啶-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H<奎淋-4-酮； 1-[4-(2,4-二甲基苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-in- 口奎琳-4-酉同； H4-(4-氟基-2-甲氧苯基>2-羥基冬甲基-2-三氟甲基戊基;]_ 1Η-ρ奎p林-4-酮； 1-[4·(3-氟基-4-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎ρ林-4-酉同； 1-(4-苯并[1，3]二氧伍圜晞_4_基_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基）-1Η-^琳-4·酮； 1_[4_(5_氟基_2_甲氧苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1，2-二氫吲峻-3-酮； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4_甲基-2-六氫吡畊_1_基 甲基戊燒-2-醇； 90276 -13- 200418815 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基甲基六氫吡 畊-1-基甲基）戊烷-2-醇； 1- {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]六氫吡畊小基}乙酮； 2- (3,5-二甲基六氫外I：畊_1_基甲基ynu氟基-4-(5_氟基-2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊烷_2-醇； 1，1，1_三氟-4_(5·氟基-2_甲氧苯基）_4_甲基_2-(3,4,5-三甲基六 氫吡畊小基甲基）戊烷_2_醇； 2-(3,4-二氫-2Η-Ρ奎嗜啉基甲基）]，u三氟斗(5-氟基冬甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_4_甲基-2-(4·甲基-3,4_二氫 -2H-4喏啉-1-基甲基）戊烷_2_醇； 2_[M]二氮七圜烷-1-基甲基巧丄丨-三氟基冬(5_氟基-2-甲氧 苯基）-4·甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_4甲基-2-(4-甲基-[1，4]二氮 七圜fe -1-基甲基）戊垸_2•醇； 1-{4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-[1，4]二氮七圜燒-1_基}乙酉同； -14- 200418815 2-(1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎福啉斗基甲基）-ΐ，ι，ΐ-三氟斗(5_氟 基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷_2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]嘧畊基甲基）-ΐ，ι，ΐ-三氟-4-(5-氟基一2- 甲氧苯基M-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5氟基-2-甲氧苯基）_4甲基-2-(1-酮基-2,3-二氫 -1H-1 λ -本并[1，4]遠_ _4_基甲基）戊燒_2_醇； 1·{4-[4_(5-氟基-2·甲氧苯基）_2_羥基冰甲基·2·三氟甲基戊 基]-3,4_二氫_2H#奎喏琳小基}乙酮； H2-羥基-4-(2-〒氧基噻吩基苯基）冰甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η_ρ奎琳-4-酮； H4-(6-溴基苯并[u]二氧伍圜烯冰基>2_羥基冰甲基·2•三 氟甲基戊基]-1H_喹啉冰酮； H4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_3_ 甲基-ΙΗ-峻琳_4_酮； H2-羥基-4-(4-羥聯苯基各基）冰甲基1三氟甲基戊基]_1H_ 峻琳_4_酮； 1-{4-[5-(3,5-二甲基異巧唑斗基）-2_羥苯基]_2•羥基冰甲基_2_ 二氣甲基戊基}_1Η-ρ奎琳-4-酮； H2-幾基-4-(2-經基_5_p塞吩各基苯基>4•甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-{4-[5-(3,5-二甲基異噚唑斗基甲氧苯基]_2•羥基斗甲基 -2-二氣甲基戊基卜1Η-ΡΓ奎p林冰酉同； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基>2_羥基_4_甲基三氟甲基戊基]_ 1H-[1，5]喑啶-4-酮； 90276 -15- 200418815 1-[2-羥基-4 (5-甲烷磺醯基_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2_二氟甲基戊基]-1H-[1，5]嗜淀-4-酮； 1-[2-經基-4-甲基-4_(3-吡啶-3-基苯基）-2-三氟甲基戊基]-1H-峻琳-4-酮； 1_[2-羥基-4-(2-羥基-5-嗎福啉-4-基甲基苯基）-4-甲基-2_三氟 甲基戊基HH-喹啉-4-酮； H2-羥基_4_(2_甲氧基嗎福啉-4-基甲基苯基）-4•甲基—2-三 氟甲基戊基]-1H^奎琳-4-酉同； 呈基-4-(5-羥甲基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋_4_酉同； 4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-酮基-4H-喹 琳-1-基甲基）丁基]苯甲醛； 1-[4-(5-[1，3]二氧陸圜-2-基-2-甲氧苯基）_2-#呈基_4_甲基-2-三 氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； H2-經基-4-(2-甲氧基_5·嘍吩-3-基苯基）冰甲基_2_三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； 44-(5-呋喃各基-2_甲氧苯基）-2-經基-4-甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酉同； 1-[2-羥基-4-(5_甲烷磺醯基_2,3-二氫苯并呋喃_7_基）斗甲基_ 2-二氟甲基戊基]-3,5-二甲基比淀-4-酉同； H4-(5-氟基-2_羥苯基）_2_經基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_1Εμ υ奎α圭淋-4-酉同； 1 [2 L基-4-(4-甲氧基聯苯_3_基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 111-0奎?林-4-酉同； 90276 -16- 200418815 l-[4-(5-乙酸基-2-羥苯基）_2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H<奎淋-4-酮； 1-[3,3,3-三氟-2-(6-氟基-4-甲基咬-4-基甲基）-2-#呈丙基]-1H- p奎淋-4-酮； 1-(4-{3-[1-(爷氧基亞胺基）乙基]苯基卜2-經基冰甲基-2_三 氟甲基戊基）_1Η_ρ奎淋-4-g同； 1-[4-(3-環丙烷羰基苯基>2-經基冰甲基_2-三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4-(5-乙醯基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH_p奎ρ林-4-酮； H2-羥基冰{3-[1-(甲氧亞胺基）乙基]苯基}冰甲基_2_三氟 曱基戊基）-1Η-ρ奎淋_4_酮； H4-(5-溴基-2-羥苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_ 4:琳-4-酮； 1-(2_羥基冰{3-[1-(羥亞胺基）乙基]苯基卜4-甲基_2_三敦甲 基戊基）_lHw奎琳-4-酮； H4-(5-漠基_2_甲氧苯基）-2-#垔基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H_峻琳-4-酮； 1-[4-(3,5-二氟苯基）-2-輕基_4_甲基-2-三氟甲基戊基;|_1H_峻 琳-4-酮； 1-[4-(3,5-一甲基苯基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 喳啉-4-酮； 1_{2_經基_4_甲基冰[3_(2-甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）苯基]_2_ 二氟甲基戊基}-1Η-ρ奎淋-4-酮； 90276 -17- 200418815 l-[4_(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-經基冰甲基-2_三敦甲基戊 基]-2-羥甲基-3,5-二甲基-1H-吡啶斗酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-2邊基_4_甲基_2·三氟甲基戊 基HH-[1，5]喑啶-4-酮； 1-|>#垔基-4-(3-經甲基苯基>4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_P奎 啦-4-酮； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基苯基）-2-經基-4-甲基·2_三氟甲基 戊基ΗΗ·喹淋-4-酮； 1-[4-(3•乙酸基苯基）-2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基奎 p林-4-酉同； 1]Φ·[3-(3,5-二甲基異噚唑_4_基）苯基]-2-輕基斗甲基冬三說 甲基戊基卜1Η-喹啉-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,5_二甲基-1H-吡啶-4-酮； 1-{2-羥基-4-[3-(1_羥乙基）苯基]-4-甲基_2_三氟甲基戊基卜 1H-喹啉-4-酮； 1_[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-經基-4_甲基·2_三氟甲基戊 基]-3,5-二甲基-lH-p比喊-4-酮； Η4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_輕基冬甲基_2_三氟甲基戊基]_2_ 經甲基-3,5-二甲基-1Η_ρ比淀_4_酮； 3·[4,4,4-三氟-3-羥基-ΐ，ι·二甲基_3-(4-酮基-4Η-喹啉_1_基甲 基）丁基]苯甲醛； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）-2-(4-亞胺基奎琳小基 甲基）-4-甲基戊烷-2-醇； 90276 -18- 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 2’羥甲基-3,5-二甲基-1Η-吡啶冰酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基4-甲基-2_三氟甲基戊基]各 罗至甲基_1Η-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_羥基斗甲基冬三氟甲基戊基]氺 羥基-2-甲基-1Η-吡啶-4-酮； Η4-(5-氟基-2_甲氧苯基>2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基> 3-甲乳基·2-甲基_1Η-ρ比咬冰酉同； 1-[4-(3-溴苯基）-2_羥、基斗甲基冬三氟曱基戊基Ηη_4啉斗 酮； Η4-(5_氟基-2-羥苯基>2_羥基冰甲基_2•三氟甲基戊基]各 經基-lH-p奎琳_4_酮； 1-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]-3-甲氧基甲基_1Η-ρ奎淋-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2•羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_7_ 輕基_1Η-峰琳-4項同； HM5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基斗甲基_2•三氟甲基戊基]-7-甲氧基-lH-p查琳-4-酮； 1-[4_(5-氟基-2_甲氧苯基）_2_羥基冰甲基-2·三氟甲基戊基]-6-甲氧基-ΙΗ-ρ奎琳_4-酮； H4-(5-氟基·2-甲氧苯基羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]一 6-甲基-lH-p奎淋-4-酉同； Η4_(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3_#呈甲基-1Η_ρ奎淋酉同； 90276 -19- 6氯基-l-[4-(5-氟基-2-輕苯基）-2-邊基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基喹啉斗酮； 1 Μ·(2-二氟甲氧基_5_氟苯基）_2_輕基冬甲基-2-三氟甲基 β基HH-p奎琳-4-酉同； 1(4-聯苯各基-2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊基HH_喹啉斗 酉同； 、卜氯基-l_[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2邊基_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]_1Η_ρ奎琳冰酮； 1_[2_羥基冰(2-羥基-5_甲基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊基]· 1Η-咹琳_4_酮； M2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-酮基丙氧基）苯基]_2_三氟甲基戊 基}-1Η-ρ奎淋_4_酉同； Η2_羥基冬(3-異丙氧基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊基]_1Η_ 4:琳-4-酮； 1-[4-(3_乙氧苯基）_2邊基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1凡喹啉 -4_ 酮； 1-[2-經基_4-(2-甲氧基_5_甲基苯基）冬甲基-2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋斗酮； 1-[4-(2,5-二甲基苯基）·2_經基+甲基-2三氟甲基戊基]]Η_ 喹啉-4-酮； 1-[2-羥基-4-(3-羥苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ιη-喹啉_4· 酮； 90276 -20- 200418815 l-[4-(5-氟基-2-¾苯基）-2-羥基_4_甲基-2_三氟甲基戊基]^ 二氫啕唑-3-酮； 7-氟基-l-[4-(5-氟基_2_羥苯基）_2_羥基冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-ΙΗ-峻淋-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_3,5_ 二甲基-1H-吡啶_4_酮； 7- 氟基-1·[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_羥基冰甲基1三氟甲基 戊基]_1Η-ρ奎琳-4-酮； 1- (2-#基-4-甲基-4-苯基_2-三氟甲基己基ΗΗ_喹啉斗酮； 2- (3,4-二氫-2Η-喳啉小基甲基H，u_三氟_4_(5•氟基：曱氧 苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； H4-(4-氟基-2-甲基苯基羥基_4·甲基_2_三氟甲基戊基]· lH-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基] 六氫p比淀-4_醇； 1-[4-(3,4-二甲基苯基>2_羥基冰曱基_2_三氟甲基戊基]-m_ p奎琳-4-酮； 8- 氟基小[4-(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋_4_酉同； 6-氟基小[4-(5-氟基·2·羥苯基）_2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-{4-〇氟基-2-(2-羥基丙氧基）苯基>2•羥基冰甲基_2-三氟 甲基戊基}-1Η-^淋-4-酮； M4-[5-氟基-2-(2-酮基丙氧基）苯基]_2_羥基_4_甲基_2_三氟 90276 -21 - 200418815 甲基戊基奎琳-4-嗣； 7-氯基-l-[4-(5-鼠基-2-¾苯基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η-ρ奎p林-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2_兴丙氧基苯基）·2_輕基冰甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η_ρ奎淋-4-酉同； 1-[4-(2_苄氧基-5-氟苯基）·2-羥基冬甲基1三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎琳-4-酮； Η4-(2-乙氧基-5-氟苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基> 1Η-ρ奎琳·4-酮； 8氟基-1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基冰甲基_2_三氟甲基 戊基]-1Η·ρ奎淋·4-酉同； 6- 氟基氣基-2-甲氧苯基m莖基_4_甲基_2_三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； 基-4-(5-甲娱:續酸基_2 3-务贫X t ，甘、 签以一虱冬并呋喃_7_基）冬甲基- 二氟甲基戊基]-lH-p奎琳冰酉同； 氫苯并呋喃-7-基）_4_甲 H2-羥基-4-(5-甲烷亞磺醯基_2,3_ 基-2·三氟甲基戊基]琳酉同； 氫苯并呋喃-7-基）-2-三 H2-羥基-4_甲基冰(5_甲硫基·2,3__ 說甲基戊基]-1Η_ρ奎琳-4-酉同； 7- 氯基-1·[4-(5-氣基-2-甲氧茨其〗9、， 乳奉基）_2•羥基斗甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4-g同； 1-[4-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2_声其 工基 <甲基：三氟甲基戊基] 六氫吡啶-4-叛酸醯胺； 1-[4-(2,3-二羥苯基）-2-羥基冰甲其 T基_2_三氟甲基戊基]_1H-喹 90276 -22- 200418815 琳-4-酉同； H4-(3-氟基-4-羥苯基）-2_羥基甲基三氟甲基戊基p1H_ 喹啉-4-酮； 3-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基·2•三氟甲基戊基]· 3H-p奎嗅淋-4-酮； 4_[4-(5•氟基-2-甲氧苯基>2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基]· 1-甲基-3,4-二氫-1Η_ρ奎嗔啦_2_酮； Η4-(5·氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_鲁 1Η-ρ比啶-2-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-4,6_二甲基_2·酉同基-1，2-二氫p比淀_3·甲腈； 1-[4-(5-氟基-2_甲氧苯基>2-輕基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]-4·"甲基-1H-峻淋-2-酉同； H4-(5_氟基_2_甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基_1H_吡啶-2-酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]· 籲 3- 硝基-lH-p比淀-2-酮； Η4-(5_氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 5-硝基-ΐΗ·ρ比淀-2-酉同； 3-氯基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-藉基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-5-三氟曱基-1H-吡啶-2-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基冬甲基-2-三氟甲基戊基]- 4- 甲基·1Η-ρ比淀-2-酮； H4-(5_氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]- 90276 -23- 200418815 4-甲基各硝基-1H_吡啶-2-酮； 1_[4·(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 4-甲基-5-硝基-1H_吡啶_2_酮； 2_(3,4_ 一氫-1H-異p奎淋-2-基甲基）-1，1，1_三氟_4-(5-氟基-2-甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-(1，3-二氫異吲哚-2-基甲基）_1，1，1_三氟斗(5-氟基-2·甲氧苯 基）冬甲基戊烷-2-醇； 2_(2,3_二氫吲嗓_1_基甲基三氟_4_(5·氟基-2-甲氧苯基 >4-甲基戊烷-2-醇； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基呈基甲基-2-三氟甲基戊基]· 1，3-二氫吲哚-2-酮； 1-[4-(3-二甲胺基甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H_峻淋-4-酮； Η2·經基冰甲基-4-(3-嗎福淋-4-基甲基苯基）_2_三氟甲基 戊基]-1H_喹啉-4-酮； 1-[4-(3-二乙胺基甲基苯基）-2_#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-ΙΗ-峻淋-4-酮； 1-[4-(3-{[(2-二甲胺基乙基）甲胺基]甲基}苯基）_2_羥基|甲 基_2_三孰甲基戊基]-1Η_ρ奎淋-4-酮； 1-{2-羥基-4-[3-(3-羥基四氮吡咯-1-基甲基）苯基]_4_甲基_2_ 三氟甲基戊基}-1Η-ρ奎4木-4-酉同； H4-(3-乙胺基甲基苯基）-2-¾基_4_甲基-2_三氟甲基戊基]_ 1H-喹啉-4-酮； 1-[2-經基-4-甲基-4-(3-四氫p比洛·1_基甲基苯基）_2_三氣甲 90276 -24- 200418815 基戊基]-ΙΗ-峻淋-4-酬； 1-[2-羥基斗甲基-4-(3-六氫吡啶-1-基甲基苯基）-2-三氟甲 基戊基]-1Η_ρ奎琳-4-鋼； 1_{2_羥基冬甲基-4-[3-(4-甲基六氫吡畊小基甲基）苯基]-2-三氟甲基戊基卜1H-喹啉-4-酮； 1-{4-[3-(3-二甲胺基四氫吡咯-1-基甲基）苯基]_2_羥基-4-甲 基-2_三氟甲基戊基卜iH-p奎琳_4_酮； H2-羥基-4-甲基-4·(3-甲胺基甲基苯基）-2-三氟甲基戊基]-泰 1Η-4 4 -4-酮； {4-[4_(5-氟基_2_羥苯基）-2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]六 氫吡畊-l-基}呋喃-2-基甲酮； 1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基-三II甲基戊基]-3-甲基-1H-0奎琳-4_酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并咬喃_7-基）-2-#莖基_4_甲基_2-三貌甲基戊 基]-3-甲基-lH-p奎ρ林-4-@同； Η4·(5-氯基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）-2-經基-4-甲基-2-三氣 _ 甲基戊基]-3-甲基-1H-P奎琳-4-S同； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3-甲基-lH-p奎淋-4-酮； 7_[4,4,4_三氟-3-羥基_1，1_二甲基_3_(3_甲基斗酮基-4H-喳琳_ 1_基甲基）丁基]-2,3-二氫苯并吱喃_5_績g龜胺； 1-[2-經基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2-三氟甲基 戊基]-11^-0奎^林-4-酉同； 1-[2-#呈基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基）_4•甲基_2·三氟甲基 90276 -25- 戊基]-3-甲基_ih-喹啉冰酮； H2-羥基_4-(2-羥基_3,5_二甲基苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-3-甲基-lH-p奎琳-4-酮； 1-[4_(3-乙醯基1羥苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎琳_4_酉同； 1-[4-(3-乙醯基-2-羥苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]-3·甲基-lH-p奎琳-4-酉同； 1-[4_(3-溴基-2-羥苯基>2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH一 p奎淋冰酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥聯苯基·3_基）_4_甲基_2•三氟甲基戊基Hh_ p奎淋-4·•酮； . H4-咣冬基冬羥基_4_甲基-2_三氟甲基戊基）_1H_喹啉_4_酮； 1-(4-咣冬基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基）各甲基411_喹 琳_4_酮； 1-[4-(2-乙醯基-5-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ lH-ρ奎淋-4-酮； Η4_(5·氟基_2_甲燒續酿基苯基）_2_經基甲基-2·三氟甲 基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； 4-氟基-2-[4,4,4-三氟-3-經基-1，1-二甲基-3_(4-酮基查淋· 1-基甲基）丁基]苯磺醯胺； 4·氟基·2-[4,4,4·三氟-3_經基_1，1_二甲基-3-(4-酮基-4Η-ρ奎琳- 1_基甲基）丁基]苯甲醯胺； 4-乳 _N，N-二甲基-2-[4,4,4-二氟^ -3-#呈基-l，i-二甲基 _3·(4-酮基_ 4Η-喹啉-1-基甲基）丁基]苯甲醯胺； 90276 -26- 200418815 Η4·(5-氟基-2』号唑-2-基苯基）-2-輕基-4_甲基-2-三氟甲基戊 基]-111-峻琳-4-酉同； 1-[4-(5-氣基吐-5-基苯基）-2•經基-4-甲基-2-三氣甲基戊 基]-lH-p奎?林-4-酉同； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-3-噚唑-2·基苯基）-4•甲基-2-三氟甲基戊 基]·1Η_^淋_4_酉同； 1-[2-羥基-4-(2-羥基-3-嘮唑-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H_峻琳-4-嗣； {4-[4-(5-氟基甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3,4·二氫-2H-p奎嗔淋小基}吱喃_2·基甲酮； {4-[4-(5_氟基_2_甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3.4- 二氫-2H-喹喏琳小基卜塞吩1基甲酮； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基;1_ 3.4- 二氫-2H#奎喏琳小基》苯基甲酮； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· 3.4- 二氫-2H-喹喏啉小基丨务氟苯基）甲酮； {4-[4_(5-氟基_2_甲氧苯基）_2•羥基-4-甲基·2-三氟甲基戊基]_ 3.4- 二氫-2Η-喹喏啉+基}_(2_氟苯基）甲酮； {4-[4-(5·氟基1甲氧苯基）_2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,4_二氫奎喏啉+基卜(3-氣苯基）甲酮； {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基>2-羥基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]· 3.4- 二氫-2Η-峻喏啉小基}吱喃_2_基甲酮； {4-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2•羥基|甲基-2-三氟甲基戊基]· 3.4- 二氫-2Η-喹喏啉小基卜塞吩_2_基甲酮； 90276 -27- 200418815 {4-[4-(5-氟基-2_羥苯基>2-羥基冰甲基-2_三氟甲基戊基]_ 3.4- 二氫-2H-喳喏啉_1_基}苯基甲酮； {4-[4_(5_氟基-2-羥苯基）_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]· 3,4_二氫-2H-峻喏啉-1-基卜(4_敦苯基）甲酮； {444-(5-氣基1羥苯基）·2_羥基冰甲基-2_三氟甲基戊基]· 3,4_二氫Κ喏啉_；1_基}普氟苯基）甲酮； {4-[4-(5-氟基-2_羥苯基）_2_羥基冰甲基_2-三氟甲基戊基]_ 3.4- 二氫-2Η-喹喏啉小基丨分敦苯基）甲酮； 1-[4-(5-氟基-2_羥苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基 5,6,7,8-四氫-lH-p查口林-4-酮； 1-[2-經基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3_二氫苯并呋喃尽基）冰甲基_ 2-三氟甲基戊基]_5,6,7,8_四氫·1Η-ρ奎淋-4-酮； H4-(2,3-二氫苯并呋喃基）_2·經基冬甲基_2_三氟甲基戊 基]_5_甲基-5,6,7,8-四氫_1H-[1，5]喑啶冰酮； 1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7-基）冬甲基-2-二鼠甲基戊基]_5,6,7,8_四氯-1Η-[1，5]ρ奈淀-4-酉同； H4-(4-氟基-3-嗎福啉-4-基甲基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-lH-p奎琳-4-酮； 1_[4·(3·氟基-4·嗎福琳-4-基甲基苯基）-2-經基_4_甲基-2-三氣 甲基戊基]-1Η-喹啉冰酮； 1- [4-(2-{[乙基-(2-甲氧基乙基）胺基]甲基}苯基）n莖基_4-甲 基_2_三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； 2- [4-(3-氯基-5_三氟甲基峨淀-2-基）六氫ρ比ρ井小基甲基]一 1，1，1-三氟_4-(5-氟基-2-甲氧苯基Η-甲基戊烷_2_醇； 90276 -28- 200418815 {4-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基·4甲基_2_三氟曱基戊基] 7Τ風卩比ρ井_1_基}味喃-2-基甲酮； 1- (4-{4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冬甲基_2_三氟甲基 戊基]六氫p比_ -1-基}苯基）乙酮； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2_[4_(4-氟苯基）六氫吡畊_ 1- 基甲基]-4-甲基戊燒_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基_2_(4_苯基六氫吡 畊小基甲基）戊烷-2-醇； 2- [4-(2,4-二氟苯基）六氫吡畊+基甲基三氟_4_(5_氣_ 2- 甲氧苯基）·4-甲基戍烷-2-醇； 4-[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基；| 六氯外ti喷-1-叛酸乙酉旨； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2_輕基甲基-2-三氟甲基戊基] 氫卩比17井-1-基]-(四氫吱喃-2-基）甲酮； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫峨哨-1-叛酸苄基酯； 1，1，1_三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(4-。密淀-2-基六 氫吡畊-1-基甲基）戊烷-2-醇； 1-[4·(5-氟基·2-甲氧苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫p比淀-3-叛酸酸胺； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基羥基冬甲基-2-三氟甲基戊基]-[1，4]二氮七圜烷-1-羧酸苄基酯； 1，1，1·三氟-4-(5-氣基-2_甲氧苯基）-4-甲基-2-[4-(5_p比呼-2-基-[1，3,4]呤二唑-2-基）六氫吡啶小基甲基]戊烷-2-醇； 90276 -29- 200418815 1，1，1-二氟-4·(5-氟基-2_甲氧苯基）-4-甲基-2-(4-吡啶-2-基六 氫p比呼-1-基1f7基）戊燒-2-醇； 1-[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫吡啶-4-羧酸甲酯； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基+甲基_2_三氟甲基戊基] 六氫吡畊-2_酮； 1-{1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-羥基冰甲基三氟甲基戊 基]六氫吡啶斗基}-1，3-二氲苯并咪唑_2項同； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基）斗甲基_2_(八氫異喹啉冬 基甲基）戊烷-2-醇； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）輕基_4_甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫吡畊-1-基}醋酸乙酯； H4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2·羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3.3- —甲基-2,3-二氮-1Η_ρ奎琳·4-酉同； Η4-(5-氟基冬羥苯基）_2_羥基斗甲基_2_三氟甲基戊基>3,3_ 一甲基-2,3-二氫-lH-p奎淋-4-g同； 1-[4-(5-氟基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）冬經基甲基_2_三氟 甲基戊基]-3,3_二甲基-2,3-二氫-1H-喹啉-4-酮； H2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基_2,3_二氫苯并呋喃_7_基）冰甲基_ 2·三氟甲基戊基]_3,3_二甲基-2,3-二氫κ啉斗酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7_基>2-羥基斗甲基三氟甲基戊 基]一 甲基-2,3-二氯 _1Η_ρ奎琳-4-酬； H4-(5-氟基-2_甲基苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3.3- —甲基-2,3-二氨-lH-p奎琳-4-酉同； 90276 -30 - 200418815 l-[4-(2-乙醯基-5-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,3-二甲基-2,3_二氫-1H-嗜淋-4-酉同； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-3,3-二甲基-2,3·二氫-1H-P奎琳-4-酮； Η2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η_口奎琳-4·酮； H2-#垔基垔基-5_隹吩-3·基苯基）-4-甲基·2_三氟甲基戊 基]-3,3-二甲基-2,3-二氫 _1Η-4 淋 _4_酮； Η4-(3-乙氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3,3·二甲 基-2,3-二氫-1Η-峻琳-4_酮； 7-[4,4,4-二氣-3-經基甲基-3-(3-甲基-4-酮基-411-口奎 ρ林· 1-基甲基）丁基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-磺酸二甲基醯胺； 1-[4-(4-〉臭冬基）-2-¾基-4-甲基_2_二氯ί甲基戊基]-3-甲基-1Η_ ρ奎ρ林-4-酮； 4-[4,4,4_三氟垔基-ΐ，ΐ-二甲基-3-(3-甲基-4-酉同基-4Η<奎# - 1_基甲基）丁基]苯甲腈； 7-[4,4,4-二鼠-3-¾基_1，卜二甲基_3-(4-酉同基-4H-p奎淋—1·基甲 基）丁基]-2,3-一·鼠冬并嗅喃-5-橫酸二甲基酸胺； 1-[4-(4_溴苯基）_2_羥基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]-1H-喹啉冰 酮； 4-[4,4,4-二氣-3-¾ 基二甲基-3-(4-酉同基-4H-p奎琳-1-基甲 基）丁基]苯甲腈； 3_甲基-1_[3,3,3_三氟基_2-(6_氟基-4-甲基咣冬基甲基）_2•經 丙基]-1H-^ 淋-4-¾ ; -31- 90276 200418815 3- 甲基-l-[3,3,3-二氟基-2-(6_氟基-4-〒基咬-4-基甲基）-2-罗至 丙基]-1Η_[1，5]峰淀-4-g同； 1- [3,3,3_三氟-2-(6-氟基_4_甲基咣_4_基甲基）_2-羥丙基]-1H-[1，5]喑啶-4·酮； 2- (4-苄基六氫吡畊4-基甲基三氟冰(5_氟基甲氧 苯基）-4-曱基戊烷-2_醇； 2-(4-表并[1，3]二氧伍圜（烯）_5_基甲基六氫咐呼+基甲基）_ 1，1，1-三氟基-4-(5-氟基_2_甲氧苯基）冰甲基戊烷_2_醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基-2-(2-甲基六氫吡 啶小基甲基）戊烷_2_醇； 1，1，1-二氟-4-(5_氟基_2_甲氧苯基）冬甲基-2-(4-三氟甲基六 氫p比淀小基甲基）戊垸_2-醇； 1，1，1-三氟-4_(5-氟基-2_甲氧苯基）-2-[4-(4-氟苯基）六氫吡啶_ 1-基甲基]-4-甲基戊燒-2-醇； 2-[4-(4-溴苯基）六氫吡啶-丨·基甲基Η，!，〗·三氟冬(5_氟基_2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊垸_2_醇； 1，1，1-三氟1 -4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_4_甲基-2-(4-甲基六氫吡 淀-1_基甲基）戊燒-2-醇； 4- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基羥基冰甲基-2•三氟甲基戊基]· [1,4]«一氮七0燒_1·讀^酸第三_丁 g旨； 4-[4_(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基4三氟甲基戊基] 六氫吡畊小羧酸第三_丁酯； 1，1，1-三氟K5-氟基-2-甲氧苯基）_2-[4-(2-甲氧苯基）六氫吡 畊·1-基甲基]冬甲基戊烷_2_醇； 90276 -32- 200418815 1，1，1-三氟_4-(5氟基_2-甲氧苯基;)-4-甲基-2-(4-四氫吡咯小 基穴氮p比淀-1-基甲基）戊燒-2-醇； 2-[1，4’]雙六氫吡啶基基甲基汄丨山三氟基斗氟基_2_甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 2-[4-(2-乙氧基乙基）六氫吡畊+基甲基H，u•三氟_4_(5•氟 基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2_[4_(2-甲氧基乙基）六氫 外匕呼-1_基甲基]-4-甲基戊燒_2_醇； 2-(4-爷基六氫，比淀-1-基甲基从丨山三氟基冬(5_氟基_2_甲 氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2•羥基冰甲基_2三氟甲基戊基] 六氫吡啶-3-羧酸二乙基醯胺； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基羥基冬甲基_2•三氟甲基戊基] 六氫吡啶-3-羧酸乙酯； 1- {1-[4-(5-氟基-2-曱氧苯基）_2_羥基冰甲基_2-三氟甲基戊 基]氫p比淀-4-基卜1，3-二氫$丨嗓_2_酮； 1，1，1-二氟-4-(5-氟基-2-甲氧笨基）冬甲基·2-(4-苯基六氫吡 淀-1-基甲基）戊燒-2-醇； 2- (4-苄基六氫吡啶+基甲基H,u_三氟基_4_(5_氟基_2_甲 氧苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； 1，U-三氟-4-(5-氟基甲氧苯基）_2_[4_(m_吲哚冬基）六氫 吡啶小基甲基]-4呷基戊烷冬醇； 5-氯基-1-{1-[4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2_羥基冬甲基_2•三氟 甲基戊基]六細H4_基}_丨，3_二氫料咪< _2_酮； 90276 -33- 200418815 {1-[4·(5-氟基-2-甲氧苯基）_2嗨基冰甲基_2三氟f基戊基] 六氫外I:淀4-基}酷酸乙酯； 2-[4-(2,4-二甲基苯基）六氳吡，井小基甲基^，丨山三氟_4<5_ 氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒^ 1醇； 2-(4-爷基-[1，4]二氮七圜烷小基甲基）β1山μ三氟基4分氟 基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊垸_2-醇； 4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2·羥基冰甲基1三氟甲基戊基] 六氫外t畊-1-叛甲酸； 4-[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基·2-三氟甲基戊基]- 3-甲氧羰基甲基六氫吡畊_1_羧酸第三-丁酯； 2-(4-第三-丁基六氫吡畊小基甲基山丨·三氟基_4_(5_氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(3-二甲胺基四氫吡咯小基甲基卜丨丄丨·三氟基斗(5氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； 1，1，1_三氟_4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-四氫吡咯-1-基 甲基戊垸-2-醇； 1，1，1_二氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基）_4-甲基-2-六氫外1:淀-1-基 甲基戊烷-2-醇； 碳酸乙酯4-氟基-2-[4,4,4·三氟-3·羥基]，i-二甲基-3-(4-酮基-4Hw奎啉_1_基甲基）丁基]苯酯； 乙基胺甲基酸4-氟基-2-[4,4,4-三氟_3_幾基-i，i-二甲基各(4-酮基-4H_喹啉小基甲基）丁基]苯酯； 乙基胺甲基酸4-氟基·2-[4,4,4-三氟各幾基-l，l-二甲基-3-(3-甲基冰酮基-4H-喳啉-1-基甲基）丁基]苯酯； 90276 •34- 200418815 乙基胺甲基fe 2-[3-(3,3-二甲基-4·酬基-3,4-二風奎琳-1-基甲基）-4,4,4-三貌-3-幾基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酉旨； 甲基胺甲基酸2-[4,4,4-三氟各羥基-1，1-二甲基-3-(4-酮基-4H_喹啉-1-基甲基）丁基]苯酯； 碳酸2·[3·(3,5-二甲基_4_嗣基-4Η-ρ比淀-1-基甲基）-4,4,4·三氟1 -3-¾基-1，1_二甲基丁基]-4-敦苯酉旨甲@旨； 甲基胺甲基酸2-[3-(3,5-二甲基-4-酮基-4H-吡啶小基甲基）- 4.4.4- 三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4·氟苯酯； 環丙基胺甲基酸2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3_(4_酮基-4H_喹啉-1-基甲基）丁基]苯酯； 1-環丙基-3_{2-[4,4,4-三氟-3-羥基·1，1_二甲基-3-(4-酮基-4H-喹啉小基甲基）丁基]苯基}脲； 1-環丙基-3-{2-[4,4,4-三氟-3_羥基-1，1-二甲基-3_(3-甲基-4-酮 基-4H-喹啉-1-基甲基）丁基]苯基}脲； 1-甲基-3-{2·[4,4,4-三轨-3-經基-1，1_二甲基-3-(3-甲基-4-酮基-411-峻淋-1-基甲基）丁基]苯基}脉； 1-{2·[3-(3,3-二甲基-4-S同基-3,4-二氫奎淋-1-基曱基）一 4.4.4- 三氟-3-#莖基-1，1_二甲基丁基]苯基}_3_甲月尿； 1-(2,2,3,3-四甲基環丙基）-3-{2-[4,4,4_三氟-3-經基-1，1-二甲基 _3_(4_酉同基·4Η_ρ奎琳_1_基甲基）丁基]苯基}月尿； (2,2,3,3-四甲基環丙基）胺甲基酸2-[4,4,4-三敦-3-#呈基-1，1-二 甲基-3-(4-嗣基-4Η-ρ奎淋-1-基甲基）丁基]苯酉旨； 二甲基胺甲基酸2-[4,4,4-三氟-3-獲基-l，l-二甲基_3_(4_酮基一 喹啉小基甲基）丁基]苯酯； -35- 90276 200418815 一甲基胺甲基酸2-[4,4,4-三氟-3-¾基-l，l_二甲基_3-(3-甲基-4-酮基-4H^奎啉-1-基甲基）丁基]苯酯； 四氫吡咯小羧酸2_[4,4,4-三氟各羥基-l，l-二甲基-3-(4_酮基_ 4H_喹啉_1_基甲基）丁基]苯酯； 四氫H1-叛酸2-[3-(3,3-二甲基-4-酮基-3,4-二氫_2Hw奎琳_ 1_基甲基）-4,4,4-三氟-3-經基-1，1_二甲基丁基]苯酯； 1·[2_羥基-4_(2_甲氧基-5-吡啶_3_基苯基）_4_甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η-峻淋-4-酉同； Η2-羥基斗(2_羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基冬三氟甲基戊 基]-1Η<奎淋-4-酮； 1-[4-(3-[1，3]一氧陸圜-2-基冰說苯基）-2·幾基-4-甲基-2·三氟 甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； 1-[2-輕基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基）冬甲基-2-三氟甲基 戊基]·1Η-^淋_4-嗣； 1-[4·(4-[1，3]二氧陸圜_2_基-3-氟苯基）-2-¾基-4甲基-2-三氟 甲基戊基HH-喳啉_4_酮； 1-[2-羥基-4-(2-羥基_5-吡啶_3_基苯基）冬甲基_2_三氟甲基戊 基HH-p奎淋-4-酮； H2-羥基冬(2-羥基嘧啶-5_基苯基）_4·甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酉同； 碳酸4-氟基-2-[4,4,4-三氟各羥基·u•二甲基各(4_酮基_4H_ 喹啉-1-基甲基）丁基]苯酯甲酯； I##，3-二氫苯并呋喃·7_基）-2-經基-4-甲基_2-三氟甲基戊 基]各甲基-1H-[1，5]4淀冰酮；及 90276 -36 - 200418815 1- (4-苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-基-2_幾基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基）_3_甲基-1H-[1，5]峰症-4-酮， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，此化合物係選自·· 較佳式（IA)化合物包括下列： 4-[4-(5•氟基-2_甲氧苯基）-2-羥基冰甲基·2·三氟甲基戊基 2,6-—甲基鼠峨ρ井-l-讀^甲酸； 2- (1，1-二酮基-2,3-二氫-1Η-1又6-苯并[1,4]噻畔-4-基甲基）· 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2_甲氧苯基）_4·甲基戊烷_2_醇； 2-(2,6-二甲基嗎福淋_4_基甲基卜丨丄丨·三氟冰(5-氟基_2_甲氧 苯基)-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2>二氫苯并[i，4]噚畊冰基甲基）-U，l_三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊烷-2-醇； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2•羥基冬甲基-2_三氟甲基戊基]_ 1H-喹淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）·2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基六氫ρ比淀-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基]_ ΙΗ-蜂琳-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基·4_甲基·2_三氟甲基戍基]_ 3-甲基-lH-p奎淋-4-酉同； ΗΜ5-氟基-2-甲氧苯基）-2·羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基 2,3-二氫-lH-p奎淋-4-酉同； Η4-(4-氟苯基）-2-羥基冰甲基1三氟甲基戊基]_1Η_喳啉冰 90276 -37- 200418815 酮； l_[4-(3-氟苯基）-2_羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_喹啉+ 酮； H4-(3-氟基-4-甲基苯基）-2-經基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1H-峻琳-4-酮； H4-(4-氟基_2_羥苯基）-2-羥基·4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ιΗ_ p奎琳-4-酉同； H4-苯基-2-羥基_4-甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_嗤啉_4_酮； 1 [4-(5•氟基-2,3-一風笨并咬喃-7-基）-2-幾基_4_甲基-2-三氟 甲基戊基]-1H_^ p林_4-ϊ同； 1 [4 (5-溴基_2,3-一氲苯并咬喃-7-基）-2-幾基-4-甲基_2_三氟 甲基戊基]-1Η·ρ套琳-4-酉同； 1 [4-(5-甲基-2,3-一氲苯并吱喃-7-基）-2•輕基-4-甲基·2-三說 甲基戊基]-1Η-喹啉_4_酮； 1 [4 (5-氣基-2,3-一氣本并咬喃-7-基）-2-經基_4_甲基_2_三說 甲基戊基]-lH-p奎琳_4_酉同； 1_[4-(2,3-二氫苯并吱喃_7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H<奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基_2_羥苯基）-2-經基冬甲基-2_三氟甲基戊基HH_ [1,5]喑啶-4_酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2-經基_2,4_二甲基戊基]_3,5_二甲 基-lH-p比淀-4_酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-[1，5]喑啶-4-酮； 90276 -38· 200418815 1，1，1-三氟-4-(5•氟基冬甲氧苯基）冰甲基么(1_酮基_2,3_二氫 -1H-1又4-苯并[1，4]嘍畊—4-基甲基）戊烷_2_醇； H2-羥基-4-(2-甲氧基·5_噻吩_2-基苯基M呷基_2•三氟甲基 戊基]-lH-p奎p林-4-酮； 1-[4-(6_溴基苯并[ι，3]二氧伍圜烯_4•基）-2_輕基_4_甲基二 氣甲基戊基]-111-峻淋-4-@同； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_3_ 甲基-1H-4：琳_4-酮； H2-羥基-4-(4-羥聯苯基-3-基）冰甲基·2-三氟甲基戊基]_1H_ p奎口林-4-酉同， 1-{4-[5_(3,5-二甲基異嘮唑_4基）-2-羥苯基]_2·羥基_4_甲基_2_ 二氣甲基戊基}-1Η-ρ奎淋-4-酉同； H2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基）-4•甲基-2-三氟甲基戊 基]_1Η_ρ奎淋_4_酮； 1-(4-[5-(3,5-二甲基異噚唑冰基）-2-甲氧苯基]-2-羥基冰甲基 -2-三氟甲基戊基}-1Η-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基>2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]峰淀-4-酉同； 1-0經基-4-(5-甲烷績醯基-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-4-甲基· 2-三氟甲基戊基]_1H-[1，5]喑啶_4_酮； H2_羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基）-2-三氟甲基戊基]-1H_ π奎琳-4-酮； H2_羥基-4-(2-羥基·5_嗎福啉冰基甲基苯基）-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]·1Η_喹啉-4-酮； 90276 -39- 200418815 1-[2-授基-4-(2-甲氧基j嗎福琳基甲基苯基）冰甲基1三 氣甲基戊基]-1H-峻琳-4»酮； H2-經基邻-幾甲基_2•甲氧苯基）-4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-嗣； 4-甲氧基-3-[4’4’4-二氟-3-幾基]，μ二甲基各㈣同基舰喳 啉小基甲基）丁基]苯甲醛； H4-(5-[l，3]二氧陸圜_2_基-2_甲氧苯基）_2·羥基冬甲基-2-三 氟甲基戊基]-lH-p奎琳《4-酮； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩_3_基苯基）冰甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎淋-4-嗣； H4-(5-呋喃-3-基·2_甲氧苯基>2_羥基冬甲基三氟甲基戊 基]-111_峻ρ林-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2•羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基ΗΗ_ ρ奎口坐p林-4-酮； 1 [2-#k基-4-(4_甲氧基聯冬_3_基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]· lH-ρ奎淋-4-酮； 1-[4-(5-乙醯基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]一 1H-喹啉-4_酮； 1-[3,3,3-二氟-2-(6-氟基-4-甲基咬-4-基甲基）-2-經丙基]-1H_ 口奎p林_4_酮； 1-(4-{3-[1-(爷氧基亞胺基）乙基]苯基卜2邊基冰甲基-2-三 氟甲基戊基）_1H-喹啉-4-酮； 1-[4-(3-環丙燒羧基苯基）-2-#i基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]· 1H-峻淋-4-酮； -40- 90276 200418815 l-[4-(5-乙驗基-2-甲氧苯基羥基冰甲基_2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酮； K2-經基-4_{3_〇(甲氧亞胺基）乙基]苯基卜冬甲基冬三氟 甲基戊基）-1Η-ρ奎琳-4-嗣； 1·[4-(5-溴基-2-羥苯基）_2邊基+甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_ 峻淋_4_酉同； K2-經基冰{3-[1-(羥亞胺基）乙基]苯基卜4_甲基_2_三氟甲 基戊基）-1Η-ρ查琳-4-酮； 1-[4-(5-溴基-2-甲氧苯基>2-羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎淋—4-酉同； 1_[4-(3,5_二氟苯基）_2·經基_4_甲基_2_三氟甲基戊基；|_1H喹 口株-4-酮； 1-[4-(3,5-二甲基苯基）_2_藉基斗甲基冬三氟甲基戊基]-1Η_ 4:琳-4-酮； 1_{2_經基-4-甲基·4_[3-(2_甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）苯基]_2- 二氣甲基戊基}-1Η-ρ奎淋-4_酉同； 1-[4_(2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-2-經甲基_3,5-二甲基-1H-吡啶-4-酮； 1-[4-(2,3_二氫苯并吱喃-7-基）-2•經基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η-[1，5]喑啶-4_酮； 1-[2-羥基-4-(3-羥甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_1H_P奎 p林-4-酉同； 1-[4-(3-[1，3]二氧陸圜-2-基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三敦甲基 戊基]_1H-^ ?林-4-酉同； 90276 -41 - 200418815 l-[4-(3-乙醯基苯基）·2•羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 4木_4-3同； 1-{4-[3-(3,5-二甲基異5唑-4-基）苯基]-2-幾基_4-甲基-2_三敦 甲基戊基}-1Η-喹啉冬酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3,5_二甲基-lH-p比淀_4-酮； 1-{2-羥基-4-[3-(l-羥乙基）苯基]_4_甲基_2-三氟甲基戊基卜 1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4-(2,3_二氫苯并呋喃_7基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-3,5-二甲基-1H-P比淀_4-嗣； 1-[4-(5_敦基-2-羥苯基）_2_輕基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_2· 羥甲基-3,5-二甲基-1H-吡啶_4_酮； 3-[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1_二甲基_3_(4-酮基-4H-喹啉-1-基甲 基）丁基]苯甲醛； $-(5-氟基-2_甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 2-經甲基-3,5-二甲基_1H4比咬_4_酮； H4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基；]各 羥甲基_1Η-喹琳-4-酮； 1-[4-(3_溴苯基）-2-經基_4甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η_喹啉斗 酮； Η4-(5-氟基-2-羥苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 羥基-1Η-喹啉-4-酮； Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_ 6-甲基-lH-p奎淋-4-酮； 90276 -42- 200418815 l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3-羥甲基-1H-喹啉-4-酮； 6-氯基-1-[4-(5_氟基-2-幾苯基）_2_護基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮； H-4-(2-二氟〒氧基-5_氟苯基）—2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η_ρ奎淋-4_酮； 1-(4-聯苯各基-2-羥基-4_甲基_2_三氟甲基戊基）·ιη-喹啉-4- 酮； 6_氯基-Η4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基冬甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η-Ρ奎琳-4-酮； Η2-羥基斗(2_羥基_5_甲基苯基）冬甲基-2-三氟甲基戊基]· ΙΗ-峻淋-4-酉同； 1-{2-餐基_4_甲基-4-[3-(2·酮基丙氧基）苯基]-2-三氟甲基戊 基}-1Η-4 淋-4-酮； 1-Ρ-經基_4-(3·異丙氧基苯基）冰甲基1三氟甲基戊基]_1Η_ ρ奎淋-4-酉同； 1·[4-(3-乙氧苯基）-2-#垔基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_1Η·喹啉 -4-酉同； 1_[2_經基-4_(2-甲氧基-5_甲基苯基）_4·甲基胃2_三氟甲基戊 基]-1Η-^ ^林-4_酉同； 1-[4-(2,5-二甲基苯基>2_羥基冰甲基三氟甲基戊基]—m_ P奎淋-4-酉同； H2-經基-4-(3-羥苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊基HH_喳啉冰 酮； 90276 -43- 200418815 1-[2_喪基-4-(3-甲氧苯基）冰甲基三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮； H4-(5-氟基-2-羥苯基）-2_#基冬甲基_2_三氟甲基戊基η》 二氫吲唑-3-酮； 7- 氟基-1·[4-(5-氟基·2_羥苯基）_2_經基_4·甲基-2-三氟甲基戊 基]-1Η-^琳冰酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2遗基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]_3,5-二甲基_1Η-ρ比淀-4-酮； 7_氟基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-經基-4-甲基三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； 1-(2-經基_4_甲基_4-苯基_2_三氟甲基己基）-1H_喹啉斗酮； H4-(4•氟基-2-甲基苯基）_2_經基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎琳-4-酮； 1-[4-(3,4-二甲基苯基）_2_羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]_ih- P奎P林-4-酮； 8- 氟基-1·[4-(5-氟基-2-羥苯基）_2邊基-4-甲基-2_三氟甲基戊 基]-1Η_ρ奎琳-4-酮； 6-氟基-1-[4-(5-氟基-2-經苯基）_2_幾基_4_甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酮； 1-{4-[5-氟基-2-(2-酮基丙氧基）苯基]_2_羥基冰甲基-2-三氟 甲基戊基}-1Η-ρ奎p林-4-嗣； 7_氯基小[4_(5-氟基-2-羥苯基）-2-幾基冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酉同； 1-[4_(5-氟基-2-異丙氧基苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基 90276 -44- 200418815 戊基]-111-峻淋-4-酉同； 1-[4_(2-苄氧基-5-氟苯基）_2•幾基冰甲基_2三氟甲基戊基卜 1H-峻琳-4-酉同； 1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基）-2-羥基I甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H-峻琳_4_酉同； 8-氟基·1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η-^淋_4_嗣； 6- 氟基-l-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基冰甲基1三氟甲基 _ 戊基]-lH-p奎琳-4-酉同； H2-羥基·4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）冰甲基· 2- 二氣甲基戊基]-1H-P奎p林_4-g同； H2遗基-4-(5-甲烷亞磺醯基_2,3_二氫苯并呋喃_7-基）冰甲 基_2_三氟甲基戊基]-1H-TT奎琳冬酮； H2-#基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_2_三 氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮； 7- 氯基-1_[4-(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基 · 戊基]-lH-p奎琳·4_酮； 1-[4-(3-氟基-4-羥苯基）-2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η- 峻p林-4-酉同； 1- [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]- 3- 硝基-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮； 3-氯基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_幾基_4_甲基-2-三氟甲基 戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮； 2- (2,3-二氫吲哚-1_基甲基）-1，1，1_三氟冰(5-氟基4甲氧苯基 90276 -45- 200418815 )-4-甲基戊烷-2-醇； H2-羥基-4-甲基斗(3-嗎福啉-4·基甲基苯基）-2_三氟甲基 戊基]-1H<奎淋冰酉同； {4-[4-(5-氟基-2-¾苯基）-2-經基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]六 氫p比呼-l-基}吱喃-2-基甲酮； 1- |>羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃-7·基）冰甲基· 2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮； 2- [4-(3-氯基-5-三氟甲基τι比淀-2-基）六氫外b p井-1-基甲基]_ 1，1，1-三氟-4-(5•氟基-2-甲氧苯基）冬甲基戊烷-2-醇； {4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基] 六氫吡啡-1_基}呋喃-2-基甲酮； H2-羥基冰(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基>4_曱基-2-三敦甲基 戊基HH-喹淋-4-酮； 1-P-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹淋-4-酮； 1-[4-(3-[1，3]一氧陸圜_2_基-4-氣苯基）-2-經基-4_甲基_2_三氟( 甲基戊基]-lH-p奎4 -4項同； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]_1Η·喹啉-4-酮； Η4-(5•氟基-2-羥苯基）_2-#呈基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η_ 峻林-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲基苯基）_2•羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基> 1H-喹啉-4_酮； 1-[4-(2,4-二甲基苯基）_2-經基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H_ -46- 90276 200418815 π奎口林-4-酉同， l-[4-(4-氟基-2-甲氧苯基羥基冰〒基_2_三氟甲基戊基]_ 1H-峻琳-4-酮； 1 [4-(3-氟基-4-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基1三氟甲基戊基]_ 1H-+ 琳-4-酮； 1- (4·苯并[1，3]二氧伍圜烯冰基4羥基冰甲基_2_三氟甲基 戊基）·1Η-峻琳-4_酮； 1·[4·(5-氟基-2-甲氧苯基>2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基戊基 1，2-二氫吲唑-3-酮； 2- (3,4·二氫_2Η_喹喏啉+基甲基三氟斗(5_氟基冬甲 氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1，1，1-二氟-4·(5-氟基-2-甲氧苯基）冰甲基_2_(4·甲基_3,4_二氫 -2Η-ρ|：嗓淋-1-基甲基）戊燒_2·醇； 2_(2,3-二氫苯并[1，4]噻畊冰基甲基三氟冬(5_氟基一2_ 甲氧苯基）-4-甲基戊垸-2-醇； 1-{4-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）β^羥基冰甲基-2_三氟甲基戊 基]_3,4_二氫-2Η-ρ奎嗜4木_1_基！乙酉同； 1-Ρ-羥基-4-(2-羥基_5_嘍吩各基苯基甲基-2-三氟甲基戊 基]·1Η-ρ；^ ?林-4-酉同； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃丨基）_2遗基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-3-甲基-lH-p奎淋-4_酮； 1-[2-羥基-4-(2-甲氧基_3,5-二甲基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基 戍基]-1H-^琳-4-酬； 1-[2_羥基-4-(2-羥基-5-吡啶各基苯基）-4-曱基-2-三氟甲基戊 90276 -47- 基]_1Η-ρ奎p林-4-酉同； 1-!>羥基-4-(2-羥基_5 基Η H_峻琳-4-酮；及 奴酸4-氟基-2-[4,4,4-三氟·3_羥基_丨,丨_二 喳啉小基甲基）丁基]苯酯甲酯， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。
    -嘧啶-5-基苯基）-4_甲基△三氟甲基戊 甲基-3-(4-酮基-4Η- 根據申請專利範圍第6項之化合物，此化合物係選自：
    2-(2,6_二甲基嗎福4 _4_基f基H，u•三敦邻遗基甲氧 苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2·羥基·4_甲基_2_三氟甲基戊基]-ΙΗβ奎琳_4_酉同； 卜[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 3,5-二甲基六氫p比咬-4-酉同； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-羥基甲基-2-三氟甲基戊基]_ 3-甲基-lH-p奎琳-4-酉同；
    H4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]· 2,3-二氫-1Η_ρ奎琳 _4-酮； H4-(4-氟苯基）-2-¾基-4_甲基-2_三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 1-[4-(3-氟苯基）-2遗基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉·4- 1-[4-(4-氟基-2-#呈苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-p奎淋-4-酉同； 1-[4-苯基-2-經基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]-ΙΗ-ρ奎琳-4項同； 90276 •48· 200418815 H4 (5-氟基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）_2_幾基冰甲基_2_三氟 甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； ι-[4·(5-溴基_2,3_二氫苯并吱喃π基）_2遍基_4_〒基_2_三氟 甲基戊基HH-喹啉-4-酮； 1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并吱喃_7_基）麵基_4_甲基·2_三氟 甲基戊基]_1H-喹啉冬酮； H4-(5-氯基-2,3-二氫苯并味喃·7_基）_2_幾基-心曱基_2_三氟 甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮； 1-[4-(2,3-二&苯并吱喃_7·基）錢基冰曱基_2_三氟甲基戊 基]·1Η-^ 淋 _4_酮； 1-[4-(5-氟基-2-趣苯基）_2_幾| _4_甲| _2_三^曱基戊基]·ιη_ [1，5]嗱啶-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基>2_羥基_2,4_二甲基戊基]_3,5_二甲 基-lH-p比淀-4-酮； Η2-羥基-4-(2-甲氧基_5_嘍吩_2_基苯基）冬甲基_2_三氟甲基 戊基]-ΙΗ-ρ奎淋-4-酮； 1_[4_(6_溴基苯并[1，3]二氧伍圜烯斗基）-2-經基-4-甲基-2-三 氟甲基戊基]-1H-省琳-4-酮； H4-(5-氟基-2-羥苯基>2-羥基-4-甲基·2_三氟甲基戊基；|_3_ 甲基-1Η-喹啉·4-酮； Η2-羥基-4-(4-羥聯苯基各基）冬甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-p套琳-4-酮； 1-{4-[5_(3,5-二甲基異唠唑冬基）_2_#i苯基]_2_經基-4-甲基-2- > 三氟甲基戍基卜1Η-ρ查琳-4_銅； 90276 -49- 200418815 H2-羥基-4-(2-羥基-5·嘧吩；基苯基）冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酮； 1-{4-[5-(3,5-二〒基異嘮唑斗基）_2-甲氧苯基]_2_羥基斗甲基 -2-三氟甲基戊基}-1Η-ρ奎琳-4-酉同； Η2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶各基苯基）·2-三氟甲基戊基]·1Η_ Ρ奎Ρ林-4-酮； 4-甲氧基-3-[4,4,4·三氟_3_羥基-ΐ，ι_二甲基各(4_酮基-4Η^奎 琳-1-基甲基）丁基]苯甲醒：； Η2-羥基-4·(2_甲氧基-5-嘧吩各基苯基）-4•甲基-2-三氟甲基 戊基]-1Η_ρ奎淋-4_酉同； 1-[4-(5-吱喃-3_基-2-甲氧苯基）-2-#呈基·4-甲基-2·三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酮； Η2-羥基-4_(4-甲氧基聯苯_3_基>4•甲基_2_三氟甲基戊基]_ lH-ρ奎琳冰酮； 1-[4-(5_乙醯基-2-羥苯基）-2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎淋-4-酮； 1-[3,3,3-二氟基-4-甲基咬-4-基甲基）-2-幾丙基]-1H- 口奎p林-4-酮； 1-(4-{3-[1-(苄氧基亞胺基）乙基]苯基}_2_羥基冰甲基4三 氣甲基戊基）-1Η-^淋-4-酉同； H4_(5_乙醯基-2-甲氧苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H·^奎淋·4-酮； 1-(2_羥基·4-{3-[1·(甲氧亞胺基）乙基]苯基卜4-甲基-2-三氣 甲基戊基）_1Η-ρ奎淋-4-酉同； 90276 -50- 200418815 H4-(5-溴基-2_羥苯基）_2_羥基斗甲基冬三氟甲基戊基Hh_ 峻淋-4-酮； 1_(2-經基-4-{3-[1-(羥亞胺基）乙基]苯基}_4_甲基冬三氟甲 基戊基）·1Η-喹啉斗酮； 1-[4_(5-溴基1甲氧苯基羥基冰甲基-2-三氟甲基戊基]· 1Η-喹啉-4-酮； 1-[4-(3,5-二氟苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η_喳 p林-4-酉同； 1-[4-(3,5-二甲基苯基）_2_羥基斗甲基冬三氟甲基戊基 ρ奎琳-4-酮； 1-{2_羥基-4-甲基_4-|>(2_甲基_[1，3]二氧伍圜_2_基）苯基]_2_ 二氣甲基戊基}-1Η_峻琳冰酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7-基）_2_經基冬甲基_2_三氟甲基戊 基]-1Η-[1，5]喑啶 酮； 1-[4_(3-[1，3]一氧陸圜_2_基苯基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4項同； 1-{4-[3-(3,5_二甲基異噚唑斗基）苯基]_2_羥基斗曱基_2•三氟 甲基戊基}-1Η-4淋_4_酮； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基羥基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-3,5-二甲基-lH-p比咬-4-酮； H4-(5-氟基4甲氧苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基> 2-¾甲基_3,5_二甲基-1h_p比淀_4_酮； 1-[4-(5-氟基-2-羥苯基>2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 幾甲基-1Η-4： 4木_4-酮； 90276 -51 - 1-[4-(3-溴苯基）-2-幾基斗甲基_2_m戊基]_1H+林斗 酮； 1 [4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基_4_甲基_2•三氟甲基戊基]-6-甲基-ΙΗ-哇琳-4-酉同； 6·氯基-1-[4·(5-氟基_2_羥苯基羥基_4-甲基_2_三氟甲基戊 基]_1Η-ρ奎琳-44同； 1 [4 (2 一氟甲氧基-5-氟豕基）-2-經基-4-甲基_2_三氟甲基 戊基]-1H#奎琳-4-酮；
    H4-聯苯-3-基-2-羥基斗甲基冬三氟甲基戊基HH_喹啉斗 酮； H2-羥基-4-(2_羥基-5-甲基苯基>4_甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-ρ奎p林-4-酮； H2-羥基_4-(3-異丙氧基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊基]_1Η· 4:淋-4·酮； Η4-(3-乙氧苯基）_2_輕基冰甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉 -4-酮；
    1-[2-經基-4-(2-甲氧基_5_甲基苯基）冬甲基-2-三氟甲基戊 基]·1Η_ρ奎ρ林-4_酉同； 1-[4_(2,5-二甲基苯基）-2-經基_4_甲基_2_三氟甲基戊基]_1Η-ρ查琳-4-酮； Η2-羥基-4-(3•甲氧苯基）-4•甲基-2-三氟甲基戊基]-1Η-喳啉 -4_ 酮； H4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基；μ，2_ 二氫吲唑_3_酮； 90276 -52- 200418815 7-氟基-l-[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2-幾基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎琳-4-酉同； H4_(5-氟基-2-經苯基）-2-輕基-4_甲基-2-三氟甲基戊基]-3,5-二甲基-lH-p比淀-4-酮； 7- 氟基·1-[4-(5•氟基_2_甲氧苯基）-2_護基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎淋-4-酉同； 1_(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2_三氟甲基己基）_ιη-喹啉_4_酮； Η4-(4-氟基-2-甲基苯基）-2-幾基冰甲基-2-三氟甲基戊基]· 1Η-ρ奎ρ林-4-酮； 1-[4-(3,4-二甲基苯基）_2-#基-4-甲基-2·三氟甲基戊基]_ih_ p奎p林-4-酉同， 8- 氟基-1-[4-(5_氟基-2-藉苯基）-2_#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-lH-p奎淋-4-酮； 6- 氟基小[4-(5-氟基-2-羥苯基）-2_經基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-峻琳-4-酮； 7- 鼠基_1-[4-(5-說基-2-經苯基）_2-#垔基-4-甲基-2-三敦甲基戊 基]。林-4-酉同； 1-[4-(5-氟基-2-異丙氧基苯基）-2-羥基_4·甲基-2_三氟甲基 戊基]-1H_^淋-4-酉同； 1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]_ 1H·喹啉-4-酮； 8- 氟基_1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎琳-4-酮； 6-氟基小[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-¾基-4_甲基-2_三氟甲基 -53- 90276 200418815 戊基]-1H-峻淋-4_酮； 1-[2-羥基-4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫苯并呋喃·7-基）-4·甲基- 2-三氟甲基戊基]-1Η-喹啉-4-酮； Η2-經基-4-甲基-4-(5-甲硫基_2,3·二氫苯并呋喃_7_基）-2-三 敦甲基戊基]_1Η-ρ奎淋-4-酮； 7-氯基-1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2•羥基-4-甲基·2-三氟甲基 戊基]-lH-p奎淋-4-酮； 3-氯基小[4_(5_氟基-2-甲氧苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]_5_三氟甲基比啶_2_酮； 垔基-4-(5-甲燒磺醯基-2,3-二氫苯并吱喃·7·基>4-甲基_ 2-三氟甲基戊基]_3_甲基_1Η·ρ套淋冰酮； 1-0羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基 戊基HH-喹淋-4-酮； H2_羥基-4_(2-羥基-3,5-二甲基苯基）冰甲基-2_三氟甲基戊 基]-lH-p奎ρ林-4-酮； 1- [4-(3-[1，3]二氧陸圜-2_基-4-氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮； 2- (1,1-—酉同基-2,3-一氲-1H-1几6-苯并[l，4]u塞喷-4-基甲基）_ 1，1，1-三氟-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-4-甲基戊燒-2-醇； 2-(2,3-二氫苯并[1，4]噚畊-4-基甲基）·1，ΐ，ι_三氟_4·(5_氟基·2-甲乳冬基）-4-甲基戊燒-2-醇； H4-(5-氟基-2-經苯基）-2_幾基-4-甲基_2_三氟甲基戊基]_1H_ p奎琳-4-酮； H4-(5_氟基-2-羥苯基）_2遘基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_1Η- 90276 -54- 200418815 [1，5]喑啶-4-酮； H4-(5-氟基-2-甲基苯基>2_羥基冬甲基_2_三氟甲基戊基p 1Η-ρ奎琳-4-酮； H4-(2,4-二甲基苯基）·2_羥基斗甲基·2_三氟甲基戊基]-p奎琳-4-酮； 1-[4·(4-氟基_2_甲氧苯基>2•羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基]_ 1Η-喹啉-4-酮； Η4-(3-氟基_4_甲氧苯基）-2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基戊基> 1H-峻淋-4-酉同； 1-(4-苯并[1，3]二氧伍圜晞_4_基-2-輕基_4_甲基-2-三氟甲基 戊基）-1Η-^奎淋_4_酮； H4-(5-氟基·2_甲氧苯基）_2_羥基冰甲基_2_三氟甲基戊基 1，2-二氫吲唑各酮； 1，1，1-二氟冬(5-氟基_2_甲氧苯基）冰甲基_2-(1-酮基_2,3-二氫 -1Η-1 λ4 •苯并[1，仆塞Ρ井斗基甲基）戊燒1醇； Η4-(5-氟基_2_甲氧苯基）_2·羥基冰甲基-2-三氟曱基戊基]_ 甲基-3,5-一甲基-lH-p比淀-4-酉同； 1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃_7基片經基冰甲基_2_三氟甲基戊 基]-3·甲基_1Η-ρ奎琳-4-酉同； H2-#基-4 (2-甲氧基_3,5_二甲基苯基）冰曱基冬三氟甲基 戊基]·1Η-ρ奎琳》4-酮； 1-[2-幾基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基）冰甲基-2-三氟甲基戊 基]_1H-峻淋-4_銅；及 基冬(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基）-4-甲基-2-三氟甲基戊 90276 -55- 200418815 基]?林-4-酉同， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 8· —種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1 至7項其中一項之化合物，或其互變異構物、其體藥物、 溶劑合物或鹽，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 9. 一種醫藥組合物，其係在病患中用於調制類皮質糖受體 功能，其包含有效量之藥學上可接受之根據申請專利範 圍第1至7項其中一項之化合物，或其互變異構物、前體 藥物、溶劑合物或鹽，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 10. —種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療藉 由類皮質糖受體功能所媒介之疾病狀態或症狀，其包含 有效量之藥學上可接受之根據申請專利範圍第1至7項其 中一項之化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑合 物或鹽，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 11. 一種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療疾 病狀態或症狀，選自：第π型糖尿病、肥胖、心與血管 疾病、高血壓、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂 體腫瘤及青光眼，其包含有效量之藥學上可接受之根據 申請專利範圍第1至7項其中一項之化合物，或其互變異 構物、前體藥物、溶劑合物或鹽，及藥學上可接受之賦 形劑或載劑。 12. —種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療特 徵為炎性、過敏性或增生性過程之疾病，其包含有效量 之藥學上可接受之根據申請專利範圍第1至7項其中一項 -56- 90276 200418815 之化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽 ，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 13. 根據"專利範圍第12項之醫藥組合物，其中疾病係選 自：第I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）、骨關節炎、 Guillain-Barre徵候簇、經皮經管腔冠狀血管造形術後之再 狹窄、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤 硬化、再灌注損傷、骨質耗損疾病、#血性心衰竭、心 肌梗基、熱損傷、創傷續發之多重器官傷害、急性含膿 腦膜炎、壞死性小腸結腸炎’及與血液透析、白血球電 泳及粒性血球輸血有關聯之徵候簇。 14. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中疾病係選 自：（i)肺病；⑼風濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；㈣ 過敏性疾病；（iv)脈管炎疾病；⑺皮膚病；（vi)腎病；（vii) 肝病；（viii)胃腸疾病；（ix)直腸病學疾病；（χ)眼晴疾病； (XI)耳朵、鼻子及咽喉（ΕΝΤ)區域之疾病；（xii)神經病學疾 病；（X111)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（χν)内分泌疾病；（xvi) 器T組織移植與移植物-對-宿主疾病；（xvii)休克之嚴重狀 態；（xviii)取代治療；及（xix)炎性起源之疼痛。 15· —種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療藉 由類皮質糖受體功能所媒介之疾病狀態或症狀，其包含⑻ 有效i之樂學上可接受之根據申請專利範圍第1至7項其 中一項之化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑合 物或鹽，與⑻藥學上可接受之類皮質糖，其中⑷與⑻係 相繼或同時投藥。 -57- 90276 200418815 16· —種式（IB)化合物
    其中： R1為芳基、雜芳基或C5 -Cl 5環基，各視情沉獨立被一 至三個取代基取代， Φ 其中R1之各取代基係獨立為q -C5烷基、C2-C5烯基、 C2 -C5決基、C3 -Cg環抗基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci _C5 $克氧》基、C2 -C5婦氧基、C2 -C5块氧基、芳氧基、酸基、 q -c5烷氧羰基、c! -C5烷醯氧基、q -c5烷醯基、芳醯 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、胺基羰 基氧基、CrCs烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧 基、Ci -c5烷醯胺基、q -C5烷氧羰基胺基、q -c5烷基 石黃醯基胺基、胺基續醯基、q -C5燒胺基磺醯基、Ci -C5 φ 二烷胺基磺醯基、画素、羥基、酮基、叛基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或胺基，其中氮原子係 視情況獨立被q -c5烷基或芳基單·或二取代；或脲基 ，其中任一個氮原子係視情況獨立被q -c5烷基取代； 或Ci -C5烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞砜或 ί風， 其中R1之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基 取代，取代基選自芳基或雜環基，其中雜環係視情 90276 -58- 200418815 況獨立被羥基、由素、甲基、二烷胺基取代；甲基 、甲氧基、函素、經基、酮基、氰基或胺基，其中 氮原子係視情況獨立被Ci -C5烷基或Ci -c3二烷基胺 類或芳基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原 子係視情況獨立被Ci-Cs烷基取代；胺基磺醯基，肟 ’其中氧原子係視情況被CrQ烷基或芊基取代， R2與R3各獨立為氫、Cl_C5烷基或C5_Ci5芳烷基，或^與以3 和彼等共同連接之碳原子一起，形成C3 -C8螺環烷基環 φ ，或 R1與R2當一起採用時，係為咣基或二氫苯并呋喃基，視 情況被以下基團取代，Ci -c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5 決基、C3 -C8環烷基 '雜環基、芳基、雜芳基、Cl -c5烷 氧基、C2 -C5烯氧基、c2 -C5炔氧基、芳氧基、醯基、q -c5 燒氧羰基、CrC〗烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰基、 二燒胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl-C5烷胺基羰基氧基 、Q -cs二坑胺基羰基氧基、q _c5燒si胺基、Ci -c5燒 _ 氧羰基胺基、CrC5烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、Cl-C5烷胺基磺醯基、Ci -c5二烷胺基磺醯基、齒素、羥基 、羧基、酮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟 甲基硫基、硝基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被 q -C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子 係視情況獨立被Ci -C5烷基取代；或Cl -c5烷硫基，其中 硫原子係視情況被氧化成亞砜或颯； R4為黢基或亞甲基’視情況獨立被一至兩個選自Ci -C3燒 90276 -59- 200418815 基、羥基及齒素之取代基取代； R5為四氫吡咯、嗎福啉、硫代嗎福啉、六氫吡畊、六氫 毗啶、1Η_ρ比咬斗酮、1H_p比淀冬酮、m_亞晚淀斗基胺 、1H-亞喳啉斗基胺、哌喃、四氫哌喃、丨，4-二氮七圜烷 、2,5_二氮雙環并[2.2.1]庚烷、2,3,4,5_四氫苯并[b][i，4]二氮 七圜烯、二氳喹啉、四氫喹啉、5,6,7,8-四氫-1H_喹啉斗 g同、四氫異唆琳、十氫異4 P林、2,3-二氫-1H-異吲嗓、2 3_ 二氫-1H-啕哚、咣、丨又^四氫喹嘮啉、丨，2_二氫吲唑各 _ 酮、3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噚畊、4H-苯并[1，4]嘧畊、3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]遠畊、丨，2-二氫苯并[d][1，3],号畊_4_酮、3,4_ 二氫苯并[1，外号呼·4-酮、3H-P奎如林-4-酮、3,4_二氫_ih-p奎 哈p林_2_嗣、淋-4-酮、1Η-ρ奎吐琳_4·酮、1H-[1，5]嗜淀-4-酮、5,6,7,8_四氫·出也习喳啶斗酮、2,3-二氫]柯丨，5]喑啶 冰酮、1，2_二氫吡啶并[3,2-d][l，3p号畊-4-酮、吡咯并[3,4-c] 吡啶-1>二酮、l52_二氫吡咯并[3,4_幻吡啶各酮或四氫 [b][l，4]一氮七圜酮，各視情況獨立被一至三個取代基取 · 代， 其中R5之各取代基係獨立為Ci_C5烷基、C2_C5烯基、 c2-c5炔基、c3-c8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、Ci_C5 烷氧基、C^C：5烯氧基、（：2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、 CrQ烷氧羰基、Cl_C5烷醯氧基、胺基羰基、烷胺基羰 基、二烷胺基羰基、胺基羰基氧基、Cl _c5烷胺基羰基 氧基、CpQ二烷胺基羰基氧基、d—Q烷醯胺基、Ci_C5 烷氧羰基胺基、q -A烷基磺醯基胺基、Ci _C5烷胺基磺 -60 - 90276 200418815 醯基、二烷胺基磺醯基、_素、羥基、羧基、酮 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、 硝基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被^—^烷基單 -或二取代；或脲基，其中任一個氮原子係視情況獨立 被ci -C5烷基取代，或q -C5烷硫基，其中硫原子係視情 況被氧化成亞砜或砜， 其中R5之各取代基係視情況獨立被一至三個取代基 取代，取代基選自Cl-C3烷基、Cl_C3烷氧基、Ci必 烷氧羰基、醯基、芊基、雜芳基、雜環基、_素、 羥基、酮基、氰基、胺基，其中氮原子係視情況獨 立被Ci -C5烷基單-或二取代；或脲基，其中任一個 氮原子係視情況獨立被Ci -C5垸基或三氟甲基取代； 且 R6為氫、Ci-C8烷基、c2-c8晞基、c2-C8炔基、碳環、雜 %基、芳基、雜芳基、碳環A-cs烷基、羧基、烷氧羰 基、芳基-Ci-C8烷基、芳基-C8鹵烷基、雜環基-C广c8 烷基、雜芳基-CrC8烷基、碳環_C2_C8晞基、芳基_C2_c8 烯基、雜環基-C^-C：8烯基或雜芳基烯基，各视情 況獨立被一至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為q -C5烷基、c2-c5烯基、 C2-C：5炔基、（VQ環烷基、苯基、Cl_Cs烷氧基、苯氧 基、Ci -C5燒醯基、芳酸基、c! -C5烷氧羰基、q -c5烷 醯氧基、胺基羰基氧基、c厂C5烷胺基羰基氧基、CrC5 二燒胺基羰基氧基、胺基羰基、Cl-C5烷胺基羰基、Cl_ 90276 -61- 200418815 二燒胺基羰基、Ci -Cs燒酸胺基、Ci -C5燒氧羰基胺基 、CrC5烷基磺醯基胺基、Ci-C〗烷胺基磺醯基、Ci_c5 二燒胺基績醯基、自素、經基、叛基、氰基、酮基、 二氟甲基、硝基、胺基，其中氮原子係視情況獨立被 Ci -C5燒基單-或二取代；或脲基，其中任一個氮原子 係視情況獨立被q -Cs燒基取代；或q -C5燒硫基，其中 硫原子係視情況被氧化成亞>5風或楓， 其中R6不能為三氟甲基，且 X為羥基或胺基，其中氮原子係視情況獨立被^-心烷基 單-或二取代， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 17·根據申請專利範圍第16項之式（IB)化合物，其中： Rl為苯基、二氫苯并吱喃基、苯并吱喃基、二氫啕嗓基 、吲哚基、苯并[1，3]二氧伍圜烯、二氫苯并嘧吩基、 苯并噻吩基、苯并吟唑、苯并異噚唑、苯并吡唑、苯 并咪唑、嘧吩基、喹啉基、四氫喹啉酮、四氫莕啶酮 、二氫p克烯、峨淀基、喃淀基或峨p井基，各視情況獨 立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為C! -C3烷基、C2-C3烯基、 c2-c3炔基、cvq烷氧基、c2_c3烯氧基、cvc3烷醯基 、q -C3烷氧羰基、Ci _C3烷醯氧基、函素、經基、醯基 、酮基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或Cl -C3烷硫基 ’其中硫原子係視情況被氧化成亞减或賊， 其中R1之各取代基係視情況獨立被取代基取代，取 -62- 90276 200418815 代基選自甲基、甲氧基、_素、羥基、酮基、氰基 或胺基； R與R3各獨jl為氫、Ci<：3烷基、苄基或苯乙基，或R2與R3 和彼等共同連接之碳原子一起，形成螺環烷基環； R4為CH2 ;且 R6為CrC5燒基、CrC5缔基、c3_c6環烷基、苯基、c3_c6 壤燒基-CrC3燒基、苯基_Ci-C3烷基、苯基毛厂心函烷基 、（να環燒基烯基、苯基_C2_C3烯基，各視情況 獨立被一至三個取代基取代， 其中R6之各取代基係獨立為Q -C3烷基、C2-C3晞基、 C2_C3炔基、Cl_C3烷氧基、胺基羰基、c厂。烷胺基羰 基、Q -C3 一烷胺基羰基、_素、羥基、酮基、羧基、 氰基一氟甲基 '硝基或q -C3燒硫基，其中硫原子係 視情況被氧化成亞砜或砜， 其中R6不能為三氟甲基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 队根據申請專利範圍第16項之式（IB)化合物，其中·· R為苯基、吡啶基、二氫苯并呋喃基或苯并呋喃基，各 視情況獨立被一至三個取代基取代， 其中R1之各取代基係獨立為甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、氟基、氯基、溴基、羥基、三氟甲基、醯基、 酮基、Ci-C：5烷硫基，其中硫原子係視情況被氧化成亞 砜或颯，或氰基； R2與R3各獨立為甲基，或R2與R3和彼等共同連接之碳原 90276 -63- 子—起’形成螺環丙基環；且 R4 為 ch2， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 •根據申請專利範圍第16項之式（IB)化合物，其中： R為笨基、二氫苯并呋喃基或苯并呋喃基，各視情況獨 乂被一至三個取代基取代， ”中R之各取代基係獨亙為q 燒基、c2 _c3晞基、 2 C3決基c! -C3燒氧基、C2 -C3錦r氧基、q -C3燒酿基 Cl -C：3烷氧羰基、Ci _C3烷醯氧基、齒素、羥基、羧基 氰基一氟甲基、硝基或q -C；3燒硫基，其中硫原子 係视情況被氧化成亞砜或砜；且 R2與R3各獨立為氫或Ci_C3烷基， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 20. —種化合物，其係選自： 1-[2_環丙基冬(5_氟基1甲氧苯基羥基冬甲基戊基]_ih_ 口奎琳-4_酉同； H2-二氟甲基冰(5•氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基冰甲基戊基]_ 1Η_ρ奎琳_4-酮； H4-(5-氟基-2-甲氧苯基)_2•經基冰甲基戊基]-1H-喹啉冰酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-幾基_2_異丙基_4_甲基戊基]-1H-p查淋-4-酮； 1-[4-(5-氟基-2-甲氧苯基）-2-氟基甲基-2-羥基-4-甲基戊基]_ 1H-喹啉-4-酮； 1-[2-環丁基-4-(5-氟基-2-甲氧苯基）_2_羥基-4-甲基戊基]-1H- 90276 -64- 200418815 P查琳-4-酮； 1 (4-(5-氟基_2_甲氧苯基)领基_2,4·二甲基戊基]峻淋_ 4-酮；及 i-P-乙基_4_(5_氟基_2·甲氧苯基）_2_羥基冰甲基戊基] 口林一 4-酉同， 或其互變異構物、前體藥物、溶劑合物或鹽。 W藥、、且口物，其包含有效量之根據申請專利範圍第16 〇 /、/、中項之化合物，或其互變異構物、前體藥物 /合』口物或鹽’及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 22· 一種醫藥組合物，其係在病患中用於調制類皮質糖受體 功月匕，其包含有效晉土靈與μ > ^ 里 < 头予上可接雙之根據申請專利範 圍：16 土 20項其中一項之化合物，或其互變異構物、前 體藥物、溶劑合物或鹽’及藥學上可接受之賦形劑或載 劑。 3種酱藥”、且口物’其係在需要治療之病患中用於治療藉 由類皮質糖受體功能所媒介之疾病狀態或症狀，其包含 有效量之藥學上可接受之根據中請專利範圍第心如項 其中-項之化合物’或其互變異構物、前體藥物、溶劑 合物或鹽，及藥學上可接受之賦形劑或載劑。 24’種：藥組合物，其係在需要治療之病患中用於治療疾 病狀態或症狀’選自：第Π型糖尿病、肥胖、心與血管 疾mm、動脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂 體腫瘤及青光眼，並白人古· ％ s、# 尤艮其包含有效K藥學上可接受之根據 申請專利範圍第16至2〇項其中—項之化合物，或其互變 90276 -65- 異構物、前體藥物、溶劑合物或 賦形劑或载劑。 25. —種醫樂組合物，其係在需要产、、 徵為炎性、過敏性或增生性過程 :療特 疾病其包含有效量 …上可接受之根據申請專利範圍第M2。項其中一 “化：物，或其互變異構物、前體藥物 '溶劑合物或 鹽，及樂學上可接受之賦形劑或載劑。 26. 根據中請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中疾病係選 自.第I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病）、骨關節炎、 GUmain-Barre徵候簇、經皮經管腔冠狀血管造形術後之再 狹乍、阿耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤 硬化、再灌注損傷、骨質耗損疾病、營血性心衰竭、心 肌梗塞、熱損傷、創傷續發之多重器官傷害、急性含膿 腦膜炎、壞雜小腸結腸炎，及與血线析、自血球電 泳及粒性血球輸血有關聯之徵候貘。 27·根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中疾病係選 自·（Ο肺病，⑻風濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；（迅） 過敏性疾病；（iv)脈管炎疾病；⑺皮膚病；（ν〇腎病；（νΰ) 肝病；（viii)胃腸疾病；（ix)直腸病學疾病；⑻眼睛疾病； 耳朵、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病；（xii)神經病學疾病 ;(xiii)血液疾病；（xiv)腫瘤疾病；（xv)内分泌疾病；（xvi) 器官組織移植與移植物-對-宿主疾病；（χνϋ)休克之嚴重狀 態；（xviii)取代治療；及(xix)炎性起源之疼痛。 28. —種醫藥組合物’其係在舄要治療之病患中用於治療藉 90276 -66- 200418815 由頜皮貝糖文體功能所媒介之疾病狀態或症狀，其包含⑻ 有效K樂學上可接受之根據申請專利範圍第16至20項 1 1 /、宁一項之化合物，或其互變異構物、前體藥物、溶劑 6物或鹽’與（b)樂學上可接受之類皮質糖，其巾（a)與⑻ 係相繼或同時投藥。 29· 一種根據申請專利範圍第i或16項之化合物於醫藥組合物 製備上之用途。 3〇· —種根據申請專利範圍第i或16項之化合物併用藥學上可 · 接文之類皮質糖於醫藥組合物製備上之用途。 31·根據申請專利範圍第29項製備醫藥組合物之用途，其係 用於治療藉由類皮質糖受體功能所媒介之疾病狀態或症 狀，弟II型糖尿病、肥胖、心與血管疾病、高血壓、動 脈硬化、神經病學疾病、腎上腺與垂體腫瘤及青光眼； 特徵為炎性、過敏性或增生性過程之疾病，⑴肺病；⑼ 風濕疾病/自身免疫疾病/關節疾病；（iii)過敏性疾病；（iv) 脈管炎疾病；（v)皮膚病；（vi)腎病；（vii)肝病；（viii)胃腸 # 疾病；（ix)直腸病學疾病；⑻眼晴疾病；（xi)耳朵、鼻子 及咽喉（ENT)區域之疾病；（xii)神經病學疾病；（xiii)血液疾 病，（xiv)腫瘤疾病；（xv)内分泌疾病；（xvi)器官組織移植 與移植物-對-宿主疾病；（xvii)休克之嚴重狀態；（xviii)取 代治療；及(xix)炎性起源之疼痛。 32.根據申請專利範圍第29項製備醫藥組合物之用途，其係 用於治療：第I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）、骨關節 炎、Gdllain-Barre徵候簇、經皮經管腔冠狀血管造形術後 90276 -67- 200418815 之再狹窄pt耳滋海默氏疾病、急性與慢性疼痛、動脈 粥瘤更化#灌γ主相傷、骨質耗損疾病、鬱血性心衰竭 、心肌梗塞、熱損傷、創傷續發之多重器官傷害、急性 含膿腦膜炎、壞死性小腸結腸炎，及與血液透析、白血 球電泳及粒性血球輸血有關聯之徵候誤。 90276 68- 200418815 柒、指定代表圖： (一) 本寒指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R3 X R3 X R
    FT
    (IB)
    90276.doc
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