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TW200418803A - Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes - Google Patents

Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes Download PDF

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TW200418803A
TW200418803A TW092133242A TW92133242A TW200418803A TW 200418803 A TW200418803 A TW 200418803A TW 092133242 A TW092133242 A TW 092133242A TW 92133242 A TW92133242 A TW 92133242A TW 200418803 A TW200418803 A TW 200418803A
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crc6
alkyl
alkoxy
optionally substituted
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Application number
TW092133242A
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Inventor
Joachim Rudolph
Louis-David Cantin
Steven Magnuson
William Bullock
Ann-Marie Bullion
Libing Chen
Chih-Yuan Chuang
Sidney Liang
Dyuti Majumdar
Herbert Ogutu
Alan Olague
Ning Qi
Philip L Wickens
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
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Filing date
Publication date
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Description

^^18803 A7 五 B7 發明說明（】） 10 15 20 消 本申請案係請求於2002年u月27日申請之美國臨時 申睛案系列號碼60/429,917以及於2003年8月27日申情 之美國臨時申請案系列號碼6〇/498,214之利益，其等内容 係以整體併於本文中以供參考。 谷 [發明所屬之技術領域】領域 本發明係關於苯胺基吡唑化合物、醫藥組成物、以及 用於治療糖尿病及相關疾病之方法。 【先前技術】 曼JOT景 •糖尿病之特徵在於葡萄糖代謝不良，其顯示尤其是於 糖尿病患者中增加之血液葡萄糖含量。基礎缺點會導致糖 =分類為兩種主要闕。第丨型糖尿病或胰島素依賴型 Γ κ病（IDDM)係當病患缺乏於其等胰腺中產生胰島 、田I日守發生。第2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病、、 係發生於β'細胞功能受損及胰島素作用改^之病 患。 ; ，目前對於第1型糖尿病之治療為注射胰島素，而第2 型糖尿病患大部分係以刺激β _細胞功能之藥劑或以增進疒 患對胰島素的組織敏感性之_治療。目前用於治^第丙 型糖尿病患之藥物包括α-糖苷酶抑制劑、胰島素二 騰島素促分泌素、及二甲雙胍。於^X段咖’幾乎—半㈣2魏尿病個體喪失對 於足些樂劑之反應。胰島素治療係在飲食、運動、及 2 口服 本纸張尺度標準(CNS)A4規^：(2】0 x 200418803
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藥物處理已無法充分控制血_萄糖後進行1島素治療 之缺點為需要藥物注射、低血糖之可能性、以及體重增 力口。 由於目前治療有問題，故需要治療第2型糖尿病之新 療法。特別地，需要保留正常（葡萄糖_依賴型）騰島素分泌 之新治療。這類新藥物應具有下列特性：對促進胰島素分 泌之葡萄糖依賴性（亦即僅在提高血液葡萄糖之存在下刺 激胰島素分泌之化合物）；低主要及次要的失敗 and secondary failure rates);及胰島細胞功能之保存。 INS-1細胞為胰島β-細胞之騰島素分泌的模型。當於卜 酼乙醇存在下保存時，這些細胞保留於原位之胰島細胞 的許多特性。該等細胞係對於具ECm)值為6mM葡萄糖之 生理上相關的葡萄糖濃度反應而分泌胰島素(H〇hmeier，et al·，Diabetes 49:424, 2002)。這些細胞亦對於多種已知的促 分泌素反應而分泌胰島素，包括提高細胞内環狀amp之 藥劑、除葡萄糖以外之營養素、及氯化鉀。INS-1細胞之 特性更證實細胞保留許多涉及胰島素分泌反應的遞訊途 徑，且因而適合用於鑑定影響這些途徑之化合物。因此， INS-1細胞為鑑定在葡萄糖存在下刺激騰島素分泌的化合 物之有效工具，且因而有效用於治療糖尿病及相關疾病。 【發明内容】發明詳細說明本發明係提供式⑴之苯胺基吡嗤衍生物類： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(Cls!S)A4規格（2】0 x 297公釐） 訂 200418803 A7 B7 五、發明說明（3 ) R丨 R2
N、 N R3 N R (I)
~(R4)n X 其中 R為Η或(CVC6)烷基； R1 為 Η， 5 (CrC6)烷基，其選擇地經一個選自包括(CrC4)烷氧 基、選擇地經鹵基取代的苯基、及[三(crc4)烷基]矽 烧基之取代基所取代，及 (c3-c6)烯基， (c3-c6)炔基， 10 (c3-c6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括（crc3) 烷基、CF3、及ig基之取代基所取代， (C】-C3)iii烧基’或 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 所取代： 15 函基， 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基’ (C〗-C3)鹵烧氧基’ 20 NR8R8， 氰基，及 (C]-C6)烧基硫基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（4) R2 為 Η， 鹵基’ (c「c6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， (c3-c6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括（crc3) 5 烷基及il基之取代基取代， (C1-C3)鹵烧基’ 吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括（C^CO烷氧 基、（crc6)烷基硫基、鹵基、及選擇地經一個（crc4) 院氧基取代的（crc6)烧基之取代基所取代， 10 嘴ϋ定基， 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 取代： (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， 15 羥基， NR8R8， 氰基， (CVC6)烷基硫基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 函基’ 20 C：〇2R8， (crc3)ii烷氧基， (crc4)醯基，及 苯曱醯基， 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 kl B7 五、發明說明（5 ) 四氫萘基，氫茚基，苯并二呤茂基，或苯并二呤烷 基，其各可選擇地經至多兩個選自包括（crc6)烷氧 基、（crc6)烷基硫基、鹵素、及選擇地經一個（crc4) 烷氧基取代的（crc6)烷基之取代基所取代， 5 或 當R1及R2為（C「C6)烷基時，其等可與其連接的C原子一 起形成5-或6-貝碳ί哀’或 R1及R2可與其等連接之C原子一起形成含有一 Ν原子且 選擇地在Ν上經(CrC3)烷基取代之6-員雜環； 10 R3 為（CrC6)烷基， (C3-C6)環烷基， 苯曱基，其選擇地在芳基環上經至多四個選自包括 下列之取代基所取代： (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， 15 鹵基， (CrC3)鹵烷基， (crc6)烷氧基， (crc3)鹵烷氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR8R8， 20 氰基， (Ci-C6)烧基硫基’及 s〇2(crc3)烷基， (c2-c3)鹵烷基，或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（6 ) 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 所取代： (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， 鹵基1 5 (C]-C3)鹵烧基’ (crc6)烷氧基， (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基， 10 (Ci-C6)烧基硫基’及 S〇2(C「C3)烷基； R4為 （CrC6)烷基，其選擇地經一個（CrC4)烷氧基取代， (CVC6)烷氧基， (crc6)烷基硫基， 15 (C1-C3)鹵烧基’ (Ci-C3)_烧氧基’ 鹵基’ NR8R8， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。密咬基， 20 吡啶基， 咪^7坐基，或 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 所取代： 鹵基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（Ο (crc6)烷基，其選擇地經一個（cvc4)烷氧基取代， (CVC6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基’ (crc3)鹵烷氧基， 5 NR8R8， 氰基，及 (CVC6)烷基硫基； η = 0、1、2、或 3 ; X 為 C〇2R8，CONR5R6，S02NHR7，或選擇經(crc6)烷基 10 取代之二ϋ坐基； R5 為 Η， (crc6)烷基， 經OR6取代之（C2-C6)烷基， 苯曱基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括 15 下列之取代基所取代： 鹵基’ (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c】-c3)鹵烷基， 20 (CVC3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基，及 (crc6)烷基硫基， 本紙張尺度適用中國國家標準(Qs!S)A4規格（2]0 x 297公釐） 200418803 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8) 10 15 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 所取代： (C「C6)烷基，其選擇地經一個（CrC4)烷氧基取代 鹵基， (Crc6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基’ (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基，及 (crc6)烷基硫基， 吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括下列之取代 基所取代： 鹵基， (cvc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代’ (cvc6)烷氧基， (Cl-C3)鹵烧氧基’ NR8R8，Ιι基，及 (cvc6)烷基硫基， 20
n-ch3 或 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（9 ) s〇2-苯基，該苯基選擇地經至多四個選自包括下列之 取代基所取代： 鹵基’ (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， 5 (CrC6)烷氧基， (C1-C3) iii 烧基’ (C1-C3)鹵烧氧基’ NR8R8， 氰基，及 10 (CrC6)烷基硫基； R6為 Η或(CVC6)烷基； 或 R5及R6可與其等連接之Ν原子一起形成六氫吡啶、嗎福 口林、硫基嗎福咁、或六氫吡σ井環，該六氫吼17井 15 可選擇地於Ν上經(CrC3)烷基取代； R7為 Η或曱基； R8 為 Η， (CrC6)烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯曱基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括 20 下列之取代基所取代： 鹵基’ (CrC6)烷基，其選擇地經一個（CrC4)烷氧基取代， (C1-C3)烧氧基’ (C]-C3)鹵烧基’ -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0χ 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（！〇) (C1-C3)鹵烧氧基， 氰基，及 (C〗-C6)烧基硫基’ 或 5 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基 所取代： (crc6)烷基，其選擇地經一個（crc4)烷氧基取代， 鹵基， (crc6)烷氧基， 10 (crc3)鹵烷基， (crc3)鹵烷氧基， 氰基，及 (C!-C6)烧基硫基； 及其醫藥上可接受之鹽類； 15 其限制條件為當R及R2為Η且X為C〇2H時，則R!非為 Η、曱基或乙基， 且另外限制條件為式(I)化合物非為
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述名詞皆具有下列意義： 20 “鹵素”一詞表示F，Br，C卜及I。 “(C「C3)烷基”，”(C「C6)烷基”，及”(C2-C6)烷基”名詞表 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 、發明說明（ι】） -^一- 不分別具有約！至約3個碳原子、約丨至6個碳原子、約 2至6個碳原子之線形或分支飽和碳氫化物基團。這類基 團包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，^ 丁基’戊基，己基，及類似者。 5 u (C^C：6)烯基”一詞表示一雙鍵及約3至約6個碳原子 之線形或分支不飽和碳氫化物基團。雙鍵可介於鏈上任何 兩個可用的碳原子之間。這類基團包括烯丙基，異丙烯 基丁烯基’ 2-乙基-2-丁烯基，μ己烯基，及類似者。 ⑺ （C^C6)快基”一詞表示含有一參鍵及約3至約6個碳 、子之線形或分之不飽和碳氫化物基團。參鍵可介於鍵上 任何兩個可用的碳原子之間。這類基團包括炔丙基，厶丁 炔基，1-甲基-2-丁炔基，3-己炔基，及類似者。 “(kC6)環烷基”包括環丙基，環丁基，環戊基，及環 己基。 15 (CrC3)烷氧基”，“(CrC4)烷氧基，，，及“(CrC6)烷氧基，， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 名詞表示分別具有約1至約3碳原子、約1至約4個碳原 子、或約1至約6個碳原子之線形或分支飽和碳氫化物基 團，泫基團係連接至一 〇原子上。該^原子為烷氧基取 代基連接至分子其餘部分所透過之原子。這類基團包括但 20不限於曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，丁氧基， 戊氧基’己氧基，及類似者。 “(CrC3)鹵烧氧基”及“(C2_C3)齒烷氧基，，名詞分別表示 在碳上經齒素原子取代之(crc3)烷氧基或(c2-c3)烷氧基。 這類基團包括三氟曱氧基，二氟甲氧基，2,2-二氟乙氧 •13- 200418803 A7 五、發明說明 10 15 基2,2,2-二獻乙氧基，2-氯乙氧基，氣丙氧基’卜氣· 2,2、二氣乙氧基，及類似者。 (CrC3)鹵烷基’’及“((VC3)鹵烷基，，名詞表示在碳上經 鹵素原子取代之(crC3)烷基或(cvc：3)烷基。這類基團包括 二亂曱基，二默乙基，1|2,2-二氯乙基，氯丙基，心 /臭己基，及類似者。 “[三(crC4)烷基矽烷基]，，一詞表示攜帶三個（Ci-C4)烷基 取代基之Si基團，各取代基係獨立地選出。Si原子為基 團連接至分子其餘部分所透過之原子。這類基團包括但不 限於三甲基矽烷基，第三丁基-二甲基矽烷基，及類似 者。 式c(〇)係表示其中碳原子攜帶雙鍵氧(嗣基取代基)且 其中留下兩個其他結合部位之基團，亦即，其代表下視之 基團： 0 。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 “(CrC4)醯基”一詞表示在C(〇)基團之碳上經取代之 (C1-C4)烧基。C(O)之碳亦為該取代基連接至分子其餘部分 所透過之原子。這類基團包括但不限於乙醯基(CH3c(〇)- )’正丙醯基(CH3CH2C(〇)-)，異 丁酿基[(ch3)2chc(o)-]， 及類似者。 “NR8R8”一詞表示連接至N原子之兩個可能的R8基團 各彼此獨立地選出，使得其等可為相同或可為不同。 “(C】-C3)烧基硫基”及“(C「C6)燒基硫基”名詞表示分別 具有約1至約3個碳原子、或約1至約6個碳原子之線形 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐 200418803 A7 B7 五、發明說明（13 ____ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或分支飽和碳氫化合物基團’該基團連接於一破廣孑上。 該硫原子為烷硫基取代基連接至該分子其餘部分所透過之 原子。這類基團包括但不限於甲基硫基，乙基硫基，正丙 基硫基，及類似者。 “S〇2(CrC3)烧基”一詞表示具有約1至3個碳原子之線 形或分支飽和碳氫化合物基團，該基團連接至s〇2基團之 S原子上。SO?基團之S原子為S〇2(CVC3)烷基取代基連 接至該分子其餘部分所透過之原子。這類基團包括曱基磺 酉监基’乙基項醯基，正丙基磺醯基及異丙基續酿基，及類 似者。 6-員碳環”一詞表示含有的碳原子之部分不餘和環，其 稠合至吼唑環以形成四氫吲唑環系統。該環可選擇地在任 何可得仅置上、至多總共約6個碳原子上經(CrC6)烷美 代。 土 ％ 含有Ν原子及在Ν上經(CrC3)烷基取代之員雜埽，， 阔表示祠合至吡唑環以形成四氫毗唑并[4,3-c]呲啶戋四 氣比唾并[3,4-c]t7比π定二環系統之雜環。四氫σ比咬雜環之n 原子係位於二環系統之5-或6-位置上，如下所示。Ν原子 可選擇地經(CrC3)烷基取代(如下圖解以尺寧―表示 R〇Pt sub B N—v5
20
四氫吡唑并[4,3-C]吡啶 四氫吡唑并卩+中比咬 1四氫萘基”、“氫茚基”、“笨并二哼茂基”、或“笨并二 -15- 本紙張尺度適用 中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 口等烷基”名詞分別表示下式 其八一:爾轉_
懸， 基團係在本基％、的任何可得碳上連接至分子的其餘部分。 當基團為轉地魏代時，取代基可連接至任何可得碳原 尽μ 〇 5 子上 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、“選擇^取代，，-詞表示經修飾之部分可具有所示0 至達至少最高數目之取代基。各取代基可置換經此修飾之 該部分上的任何氫原子，只要該置換為化學上可能且為化 學上穆定者。當有兩個或更多取代基於任何部分時，各取 代基係與任何其他取代基獨立地魏出且因而可為相同或 不同。 新穎化合物之JL他形式 本發明之化合物亦包括⑷其立體異構物，⑻其醫藥— 可接受之鹽類’⑷其互變異構物，⑷其經保護之酸及共 軛酸，及(e)其前藥。 k些化合物之立體異構物可包括但不限於鏡像異構 物’非鏡像異構物，消旋混合物，及其組合。這類立體，， 構物可使帛ό知技術製備及分離，藉由使鏡像異構性起始 物質反應’或藉由將本發明化合物之異構物分離而得。異 構物可包括幾何異構物’幾何異構物之實例包括但不限於 透過-雙鍵之順式或反式異構物。其他異構物意欲涵蓋於 本發明之化合物中。異構物可以纯形式使用或與其他上述 抑制劑之異構物摻和使用。 鲁 訂 上 異 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格（2]〇χ 297公釐 200418803
、發明說 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 广發·合物之醫藥上可接受之鹽類包括—般用於形 双金屬絲柄離酸或雜成㈣之鹽類。倘若 :頰為”受者，其性質並非重要的。合適之醫藥 ϋ •力成鹽可由無機酸或由有機酸中製備。這類 :^之爲例為氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、 。適當之有機酸可選自有機酸之脂族、環脂 ^给方香族、雜環、綾酸及磺酸類。有機酸之有機及磺酸 果例包括但不限於甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醛 二，糖酸、礼酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血 ^ ^葡糖酸酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、丙酮酸、天門 ;胺黾、豉胺酸、笨曱酸、鄰胺基笨甲酸、甲石黃酸、柳 於 L基本甲I、本基乙酸、扁桃酸、恩貝酸(雙經萘 =、甲石黃酸、乙石黃酸、笨磺酸、泛酸、2_經基乙石黃酸、曱 笨只黾、％胺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、Ν-羥 土丁I、柳酸、黏酸、及半乳糖醛酸、及其等之組合。 本發明化合物之互變異構物係涵蓋於本發明中。因 此舉例而言，羰基包括其羥基互變異構物。 〜輕保護之酸包括但不限於酯類、羥基胺基衍生物、醯 胺類及磺醯胺類。 “本發明包括別藥及前藥之鹽類。前藥之形成係為此技 4中所熟知者，以促進親代化合物之性質；這類性質包括 /谷解度、吸收度、生物穩定性、及釋放時間（參見 Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (第六版），由 Ansel et al·編著，Williams & Wilkins 出版， -17· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 x297公爱）
200418803 A7 ____B7 五、發明說明（]6) 第27-29頁，（1995)，其係以參考方式併於本文中）。一般 使用之前藥係設計為利用主要藥物生物轉化反應，且也被 認為在本發明範疇内。主要的藥物生物轉化反應包括#_去 烷基化作用、0-去烷基化作用、脂族羥基化作用、芳香族 5羥基化作用、^氧化作用、^氧化作用、去胺基化作用、 水解反應、搭糖酸化作用、硫酸鹽化作用、及乙醯基化作 两（參 ΆΜ 如 Goodman and Gilmanfs The Pharmacological 〇/77^印^以（第九版），編者M〇lin〇ff et al•，由 McGraw-Hill出版，第U_13頁，（1996)，其係以參考方式 10 併於本文中）。
一般熟習此技藝之有機化學家所使用縮寫之廣泛目錄 係出現於Jowr似/ o/Ogam’c C/z⑽z.Wr；；每一冊之第一號 中；此目錄一般呈現於標題為縮寫標準目錄（Standard T 之表中。該目錄中包含之縮寫、及一般熟 15習此技藝之有機化學家所使用之所有縮寫係以參考方式併 於本文中。
爲了本發明之目的，化學元素係根據元素週期表，CAS 版本，Handbook of Chemistry and Physics，第 67 版 1986 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87而球認。 2〇 一般製備方法 一般而言，用於本發明之化合物可藉由此技藝中已知 的標準技術、藉由其類似的已知方法、及/或藉由本文敛 述之方法而製備，使用商業上可得或根據常規、習知之 200418803 A7 五、發明說明（17)
學方法可製造之起始物質。下列製傷方法 明化合物之合成上輔助讀者。 '、 ;本考X 反應流程A 備式(ia) _)，射R為HJ化a 物之-般方心式σιι)胺基㈣係使㈣^ 5 DMF之乙酸銅(Π)，於密封管中加熱】6小時)與式㈣之 2-漠或24苯甲酸、笨甲酸自旨、苯甲酸醯胺、或苯確醯胺 偶合，其，或使用BUchwald_型條件(於無水甲苯之碳酸 絶’ BINAP及Pd2(dba)3，在氬氣下加叙至11〇叱ι6小時） 與式㈣之2-漠苯甲酸醋、苯甲酸酿胺、或苯績酿胺偶 10 合。 反應流藉i
(la) + Br or
Ullmann-型 或 Buchwald 偶合反應 (IV) R1 R:
NH〇 、N R3 丨-型 15 (Ml) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程B 5兒明將式(化)化合物轉化為具有至少一個 R4取代基之其他式(la)化合物之一般方法，其藉由將含鹵素 之(lb)於Suzuki偶合條件下[例如鈀催化劑例如 20 Pd(dppf)Cl2，酸(V)]反應。
反應流程B -19- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱） 200418803 A7 B7 五、發明說明（α
Cl or Br
(lb) χ = CC^R8 S〇2N(Bn)2 p = 0,1 or 2
Suzuki反應 Pd催化劑，驗 R4-B(OH)2 (V) R1 R2
N 、N R"
X (la) n = 1,2 or 3 10 反應流程c係概述由式(Id)化合物[；式⑴，其中R2為 溴或碘]製備其他式(la)化合物之一般方法。在此流程中， 溴或碘係導入式(Ic)化合物[式(I)，其中R2為η]中，且使 所得式(Id)化合物與硼酸R2B(OH)2進行Suzuki反應。
反應流程C R1
N 、hT、N H
3-(R4)n ΒΓ2 X R1
或 NBS 或 NIS
Br,
N 、N R2
X R1 R" _(R4^Suzuki 反應、
、N R3
-(R4)r X 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 催化劑， 驗 r2b(〇h)2 (Ic): (I), R2 = H (丨d):(l)，R2 = B「*| (⑻ X = C〇2R8 S02N(Bn)2 藉由合併反應流程A、B、及c之方法，可製備含有 如反應流程D1所示許多R2及R4取代基之式(la)化合物。 例如，將式(IVa)之二溴苯曱酸、二溴苯曱酸酯、或二溴苯 磺醯胺與式(Ilia)吡唑偶合係提供式(le)中間物。（le)與硼酸 衍生物之Suzuki反應係得到（If)，其可經溴化或碘化作用 而得到（Id)。最後，（Id)可經由其他Suzuki反應而轉化為 式(la)化合物。 反應流程D1 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(C]siS)A4規格（2]()>：297公釐） 200418803 A7 B7 五、S务明說明（]9 R1
N R3 (Mia)
NH 2 B「
Ra X (IVa)
Br
Buchwald-型 偶合反應 、N R3
Br
r4 Suzuki 反應 R4B(〇H)2 X
(le): (I), R2 = H
X = c〇2r8， S〇2N(Bn)2, 〇「 S02NHMe R1\ B「，丨^(R^V^n NBS 或 Μ h y NIS R3 X
_(R4)n Suzuki 反應 R2B(〇H)2 Pd催化劑，鹼 R2
-(R4)n
N、K广 Ν' R3 H X 10 R3 (lf)：(l),R2 = H (，3)其他式(I)化合物，其中R2為碘（式Ig)或氟（式Ih)，可 由如反應流程D2所示之式(If)化合物，分別藉由以NIS進 行碘化作用或以Selectfluor®進行氟化作用而製得。反應流程D2 R*
N 15
R1 N
R3 H
-(R4)n X
AcOH/DCM NIS
(ig)
R1 N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
N R3 N H (Ih)
*(R4)n X
其中R4為胺基NR5R6或咪唑之式(i)化合物可藉由反 應流程E中概述之特殊順序而製得。反應流裎E -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】〇χ297公爱） 200418803 A7 ___ B7 五、發明說明（2〇
(|j)； r4 = 4-F; X = C〇2R8
R4 R1 N
10 15
r5r6nh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (Ik): R4 = NR5R6 或米τ»坐·ΐ-基 X = C02R8 在此順序中，苯基環上之4-氟基團可被R4基取代， 其中R = NR5R6或咪。坐基，於一芳族親核性取代反應中。 該反應係在鹼例如LiNMe]或ΚΚΟ3之存在下進行。 其中X為C(〇)NR5R6或。号二唑基之式⑴化合物可藉 由反應流程F中所述之途徑製得。
反應流裎F 水解作用
ν，〇η 义 H3C νη2 偶合條件
a「s〇2nh2 Αγ二選擇地經 取代之苯基
h3c
(lq):(l),X
CH, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇x 297公釐） 200418803 A7 __ B7 五 、發明說明 21 式（Im)之酯化合物通常於溫和水性鹼中被水解為式(ιη) 酸化合物。然後式(In)可藉由與胺R5R6NH及偶合劑反應 而轉化為式(1〇)醯胺，或與選擇地經取代的苯基磺醯胺 ArSC^NH2及偶合劑反應而得到式(Ip)g^基項醯胺。式(In) 化合物也可藉由與N-羥基-乙脒反應且以鹼例如三乙胺及 偶合劑例如HOAT及EDC1加速而轉化為式(iq)化合物。 式(Iq)中之呤二唑環係當式(VI)化合物於環脫水條件例如加 入（曱氧基獄基胺石黃醯基)-三乙銨氫氧化物(Burgess試劑）而 形成。 10 反應流程G係概述製備其中X == s〇2NHR7且R7為Η 之式(I)化合物之一般方法。 t
反應流程G 、Ν R1 R2
(R4)r '^3 H 〇=s 二〇 Ν(Βπ)2 H2S〇4 15 R1 R2
(ls):(l)，X = S〇2NH2 (Ιγ):(丨)，X = S〇2N(Bn)2 式(Ir)之N，N-二笨甲基磺醯胺化合物係如反應流程a 中所述製備，且可經疏酸去苯甲基化而得到式(Is)化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物 20 R1 R2
N
N
(R4)n R3 H X (la)
反應流程H R1 R2
4r(R4)n 鹵基=Br，I，CJ R = (CrC6)烷基 R3 R X (I) •23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇 χ 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（22 其中R為（CrC6)烷基之式(I)化合物可藉由其中尺為 Η之對應的式(I)化合物經N·烧基化而製備，其使用例如反 應流程Η中所示之標準條件。這類條件包減基化試 5如碘曱烷、及鹼例如氫化鈉，且反應係在惰性溶劑例: DMF中進行。 中間物之合成 中間物為商業上可獲得者、或可藉由此技藝中已知的 標準方法及/或類似於如下式程序之一而製備： 1〇 5-胺基吡唑類 式(III)之5-胺基吡唑起始物質為商業上可獲得者或可 如反應流程I、J、或Κ中所示而製備。
反應流程I 15 0 R2—CH2CN，鹼 R1 人OR -- 〇
CN (VIII) R3nhnh2 (II) R1 R2
N R3 (III) NH〇 (VII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在反應流程I中，選擇地經取代之乙腈與適當經取代 之酯（VII)、及鹼之縮合作用係得到氰基酮(VIII)。其中R1 為選擇的經取代的笨基之式(VII)酯可被製備，若需要時， 可由對應之式RLBr之溴化合物例如與BuLi及C〇2反應 而形成式RLC〇OH酸，其可酯化為(VII)。式(VIII)化合物 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐 200418803 A7 五、發明說明（23
接著與經取代之式（II)胼反應而得到所欲之胺基吡唑(III)。 若氰基酮(VIII)為商業上可獲得者，則第一步驟可省略。 反應流程J R1
R1—CN CH3CN，鹼
H2N CN R丨 R3NHNH2 (II)
N N R3
NH 2 (IX) 10
(IHa) (IN), R2 = H 在反應流程J中，使乙腈縮合為烯胺基腈(IX)，接著 與胼反應而形成(Ilia) [(III)，其中R2 = H]。 反應流程K
R
N N B「2 R丨
NH 2. (Nla) n\s R1 B「
R2 Suzuki反應
N、广 NH2 15
(mb) R20CH=CHSnBu3 Pd催化劑 R N NH2硼酸酯*， R3 Pd催化劑， 鹼 R3 (III)
Stille反應
H2/催化劑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (Hid) 1121)為 H，（C「C4)烷基 *合適之硼酸酯包括 R2B(〇R’)2，其中R’為低碳數烷基，或兩個 R’可形成環，例如
Me 〇- R2—B:
Me Me -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 及二t爛酸S旨，例如 RV0、〆 Μ . R2 反應流程κ說明式(IIIa)絲n如何可經漠化作用 及S㈣ki i Stille偶合反應導入除H以外之^基而轉化 為其他式(III)胺基吼唾。StUle反應咖)之產物可例如經 由氫化作用被還原而得到式(Illd)飽和化合物。 製備胺基t坐之實例係示於如下中間物B_M之敛述 中。 胼類 式(Π)之胼起始物質為商業上可獲得者，或在苯基肼 (R3=選擇地經取代之苯基)情況下，可如反應流程L中所 15 示而製備。
反應流程L 20
NH
.popt sub 2
1) NaN02, HCI
2) SnClg, HCI R°PtSUb==選擇的取代基
hn-NH2 HCI
—p°pt sub (丨丨a),[(丨丨)，R3=選擇的取代基 經取代之笨胺轉化為重氮鹽中間物，其後續使用氯化 踢(Π)作為還原劑而還原。 製備芳基胼之實例係示於如下中間物A之敘述中。 -26- 本紙張尺度ίΐΤϊ國家標^^7 規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（25 ) 2-溴笨曱酸衍生物 用於與5-胺基吡唑進行偶合反應之2-溴苯甲酸衍生 物為商業上可獲得者，或可由此技藝中已知的方法直接製 得。這類製備之實例係示於如下中間物N之敘述中。 5 頭字語之縮寫 絕對 乙酿基 乙酸 原子質量單位 水性 2,2’-雙(二苯基膦基)-1，Γ-二萘基 苯曱基 第三丁氧基羰基 二氯碘酸苯曱基三曱基銨 丁基 ⑦氯仿 羰基二咪唑 矽藻土過濾試劑品牌，Celite公司之登記 商標 化學離子化質譜 濃縮 雙峰 當下列縮寫使用於整個揭示内容中時，其等具有下列 意義： abs Ac 10 AcOH amu aq BINAP Bn 15 Boc BTMAIC12 Bu 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CDCI3 CDI 20 Celite® CI-MS cone d -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、 發明說明（ 26 ) DCM 二氯曱烷 dd 雙峰之雙峰 ddd 雙峰之雙峰的雙;峰 DMAP 4-(7V，AL二曱基)胺基吡啶 5 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱基亞石風 dmso-j6 二曱基亞砜 DOWEX® 66 Dowex氫氧化物，弱驗性陰離子，巨孔， 25-50篩目 10 dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDCI 1-(3_二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 氯化物 El 電子碰撞游離 El-MS 電子碰撞-質譜 15 equiv 當量 ES - MS 電喷霧質譜 Et 乙基 Et2〇 二乙_ Et3N 三乙胺 20 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 GC-MS 氣體層析-質譜 h 小時 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明 2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Hex 己烧 ]HNMR 質子核磁共振 HOAT 1-羥基-7-氮雜-苯并三唑 HOBT 1·羥基苯并三唑 HPLC 高效能液態層析 HPLC ES-MS 高效能液體層析-電喷霧質譜 KOiBu 第三丁氧化鉀 L 公升 LC-MS 液體層析/質譜 LDA 二異丙基醯胺鋰 m 多峰 M 莫耳濃度 mL 毫升 m/z 質荷比（mass over charge) Me 曱基 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 兆赫炫 min 分鐘 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 mp 熔點 MS 質譜 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（28 N NaOAc NBS NIS 5 NMM NMR Pd2(dba)3 Pd(OAc)2 Pd(PPh3)4 10 Pd/C Pd(dppf)Cl2 Ph ppm Pr 15 psi q qt Rf rt 20 RT s TBAF TBDMS TBDMSC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當量濃度 乙酸鈉 溴琥珀醯亞胺 埃琥珀醯亞胺 4-曱基嗎福咁 核磁共振 三（二苯亞曱基丙酮）二鈀（0) 乙酸鈀 四（三苯基膦）鈀(0) 於碳上I巴 [1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 苯基 百萬分之一部分 丙基 每平方英吋之磅數 四重峰 五重峰 TLC滯留因子 室溫 滯留時間（HPLC) 單峰 氣化四丁基錄 第三丁基二甲基石夕烧基 第三丁基二甲基石夕烧基氣化物 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（29 ) 第三丁基二甲基矽烷基 三氟乙酸 四氫呋喃 薄層層析 四甲基石夕统 每單位體積之體積 體積 每單位重量之重量 10 一般實驗方法
對空氣及溼度敏感的液體及溶液係經由注射器或套管 移轉且透過橡皮隔間導入反應容器中。使用商業等級的試 劑及溶劑而不須額外纯化。“在減壓下濃縮，，一詞係指於大 約15mmHg下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度是以攝 15氏度(°C)未經校正而報導。薄層層析(TLC)係於EM 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TBS TFA THF TLC 5 TMS v/v vol w/w
Science預塗覆玻璃為襯的矽膠6〇 AF-254 250 μιη平盤上 進行。管柱層析（急驟層析)係於使用32-63微米、60 Α矽 膠預填充匣之Biotage系統上進行。使用製備性逆相 HPLC層析法之纯化係使用Gilson215系統，一般使用 20 YMC Pro-C18 AS-342 (150 X 20 mm I.D.)管柱而完成。一般 而言，使用之移動相為H2〇（A)及MeCN(B)之混合物。水 可與0.1% TFA混合或不混合。典型梯度為： 時間 A: % B: % 流速 〇1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418803 Α7 Β7 77 5
ο IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（30) [分鐘] [毫升/分 鐘] 0.50 90.0 10.0 1.0 —11.00 0.0 100.0 1.0 J4.00 0.0 100.0 1.0 —15.02 100.0 0·0 1.0 電子碰撞質譜(EI-MS)係以裝配具J & WDB-5管柱 (0·25 μΜ 塗層；3〇 m X 0.25 mm)的 Hewlett Packard 5890 氣體層析儀之Hewlett Packard 5989A質譜儀而得到。離 子來源維持於250°C且質譜以每次掃描2秒50-800 amu 掃描。 高壓液體層析-電噴霧質譜(L C - M S)係使用下列而得 到： (A) Hewlett-Packard 1100 HPLC，其裝配四種溶液幫浦 (quaternary pump)、設定於254 nm之可變波長镇測器、 YMC pro C-18管柱(2 X 23 mm，120A)及具電喷霧游離化之 Finnigan LCQ離子阱質譜儀。質譜係根據來源中離子數目 而使用可變離子時間由120-1200 amu掃描。洗提液為a : 含0.02% TFA之於水2%乙腈，及B ··含TFA之於 乙腈之2%水。使用於3·5分鐘内由10%至95% B且以流 速1.0毫升/分鐘之梯度洗提，其最初保持(initialhold)在 0.5分鐘及最終保持(final hold)在95。/。Β 〇·5分鐘。總進行 時間為6.5分鐘。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（3] 或 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (B) Gilson HPLC系統，其裝配兩種Gi]ls〇n 3〇6幫浦、 Gilson 215自動取樣器、Gils〇n二極體陣列檢測器、 ProC-18管柱(2x23毫米，120A)及具匕喷霧式電噴霧游 離化之MkmmassLCZ單一四極柱式質譜儀。質譜係於/ 1.5秒内由120-800 amu掃描。ELSD (揮發光散式檢測器） 數據也以類似通道而得到。洗提液為含〇 〇2% TFA之於水 2%乙腈，及B :含〇·018%1ΤΑ之於乙腈之2%水。使用 於3.5分鐘内由10%至90% Β且以流速L5毫升/分鐘之梯 度洗提，其最初保持(initial hold)在0.5分鐘及最終保持 (final hold)在90% B 0.5分鐘。總進行時間為4·8分鐘。額 外之轉換閥用於管柱轉換及再生。 常規之一維NMR光譜係在300/400 MHz Varian Mercury-plus光譜儀上進行。將樣本溶於得自Cambridge Isotope Labs之氣化溶劑中且轉移至5毫米辽）Wiimad NMR管中。光譜於293 K得到。化學改變係以ppm等級 記錄且參照適當的溶劑訊號，例如對ιΗ光譜而言，2 49 ppm 為 DMSO-A，1.93 ppm 為 CD3CN，3·30 ppm 為 CD3〇D，5·32 ppm 為 CD2C12 及 7.26 ppm 為 CDCb，且對 C 光譜而言，39.5 ppm 為 DMS0-A，1.3 ppm 為 CD3CN ’ 49.0 ppm 為 CD3〇D，53.8 ppm 為 CD2C12 及 77.0 ppm 為 CDC13。 中間物之合成 肼類 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 4 訂 200418803
j7間物A iM-二甲棊苯革 氫氩化物之箏偌 NH h3c
CHq HCI h2n； ίο 古在攪拌下將NaN〇2 (2.85公克，q.3毫莫耳)於水(22.5 耄升^之冷(〇°C)溶液緩慢加入2,6-二甲基苯胺(5·〇公克， 41.3宅莫耳)於5〇%水性Ηα(45毫升)之冷溶液中。 在添加期間嚴密監控溫度且使其不超過5。€。在完成添加 後，將含重氮鹽中間物之亮橘色溶液在相同溫度下授掉 ^鐘。將於濃縮HC1 (30毫升)之SnCl2 (11〇公克，57·8。 毫莫耳)混合物在〇〇C逾〜5分鐘期間加入反應混合物中。 然後使反應混合物回溫至室溫且攪拌6小時。藉由過 集沉澱物且以小量冷水洗滌。在真空下乾燥，得到:收 形固體之標題化合物(7·00公克，98%)。產物係用於^定 步驟中而不須額外純化。所/2 137 〇(Μη+);— 15 RT (分鐘）1.09。 杜0 5-胺基吼唾類 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200418803 A7
將環戊烧羧酸曱酯（8·〇〇公克，62·4毫莫耳)及無水乙 月月（3·91毫升，74.9毫莫耳)於THF (5毫升)之溶液在70oC 逐滴加入NaH(2.75公克，68.7毫莫耳)於THF(15毫升） 之懸洋液中。使混合物在7〇〇c-72〇c攪拌16小時、冷卻 至至溫、且以乙酸乙酯及HC1水溶液稀釋。以水及鹽水洗 滌有機層且使其乾燥(MgS〇4)。溶液除去後得到孓環戊基_ 3-酮基丙烷腈，其係使用而不須額外純化。 步驟基+(2-甲篡苯其V·1仏吡唑-5-胺之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將(2~曱基笨基)肼氫氣化物(2.00公克，14.6毫莫耳)及 來自刚一步驟的粗3_環戊基酮基丙烷腈(2.32公克， 〜14·6毫莫耳）於曱笨(6毫升）之溶液加熱至回流16小時。 在減壓下除去溶劑後得到一殘留物，其藉由使用己烷 15 /EQAe(3:1 ’ v/v)作為洗提液之矽膠層析而純化。在減壓下 濃縮，得到呈淡橘色固體之3-環戊基-1-(2-曱基苯基)-ΐπ- 口比嗤-5-胺(2.19公克，62%)。^1^/7^ 241.9 (ΜΗ,; 1.82 (m? 6H)5 2.00^2.16 (m5 2H)5 2.17-2.21 (s? 3H)? 2.93-3.11 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)M^T^〇 χ 297公爱） 200418803 A7 B7 五、發明說明（34 (m5 1H)，3.42-3.58 (s，2H)，5.41-5.46 (s，1H)，7.20-7.28 (m， 2H) 7.29-7.37 (m，2H)。中間物C 三丁基甲基笨基吡唑-孓脍夕事嘴
h3c 、广ΝΗ2 鲁 ίο 15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 將4,4-二曱基冬酮基戊烷腈(36·7公克，〇·29莫耳）、 (2-曱基笨基)肼氫氣化物(47.7公克，0.29莫耳)及冰醋酸 (7·〇3公克，6.7毫升，0.12莫耳)溶於絕對乙醇(585毫升） 中且於回流下加熱18小時。在減壓下除去溶劑後，加入 EtOAc及水(各500毫升），接著小心加入碳酸氫鈉(42公 克，0.50莫耳）。加入己烷(5〇〇毫升)之後，將有機相分 離’以鹽水(500毫升）洗滌且於NaAO4上乾燥。然後，使 混合物通過於燒結漏斗上的矽膠墊(5〇〇公克）而過濾。以 己烧/EtOAc (1:1，v/v)洗提該墊，且使濾液於減壓下濃 縮。以己烧/EtOAc (9:1，v/v)將所得固體礙磨，使其過 渡、洗滌且於真空下乾燥，得到一無色固體(61·5公克， 93 %)。iHNMR (400 MHz，CD2C12) δ 1.29 (s，9Η)，2·12 (s5 3Η)，3.56 (br，2Η)，5·48 (s，1Η)，7.28 (m，2Η)，7·31 (m5 2Η)。 中間物D 氟夺基甲基苯基比啥胺之率備 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇x 297公釐. 訂 200418803 A7 B7 五、發明說明（35
H3c
步驟1: 3-胺基-3-(4-氟笨基）丙烯腈之製備
將第三丁氧化鉀（13.9公克，124毫莫耳)加入4-氟苯并 5 腈(5.00公克，41.3毫莫耳)及乙腈(4.35毫升，82.5毫莫耳) 於曱苯（100毫升）之溶液中。使混合物攪拌24小時，且接 著藉由緩慢加入碳酸氫納水溶液而驟冷。以二氯曱烧(3 X 50毫升）萃取所得懸浮液。以水洗滌有機溶液，使其乾燥 (Na2S〇4)且於減壓下濃縮。以Et〇H/Et2〇碾磨殘留物，得 10 到呈白色固體之3-胺基-3-(4-氟苯基）丙烯腈(6.20公克， 93%)。 4 NMR (300 MHz，丙酮-A) δ 4.23 (s，1H)，6.20 (s， 2 Η), 7·22 (ddd，2 Η), 7.71 (m，2 Η)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2: 3_(4_氟笨基VH2-甲基笨基吡唑-5-胺之製 備
H3C
-37- 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 將(2-曱基苯基)胼氫氯化物(558毫克，3.51毫莫耳)加 入3-胺基-3-(4-氟苯基）丙烯腈(600毫克，3.70毫莫耳)於 1 N HC1 (6毫升）之溶液中。使反應回流16小時且接著使 其冷卻至室溫。藉由緩慢加入1N氫氧化鈉水溶液而使所 5 得混合物鹼化至pH 12。藉由過濾收集沉澱物且接著由 Et〇H/Et2〇中再結晶，得到呈淡橘色固體之中間物（800毫 克，81%)。WNMR (400 MHz，CD2C12) δ 2.20 (s，3H)， 2.14 (br s，2Η)，5.91 (s，1Η)，7.06 (t，2Η)，7.36 (d5 4Η)，7.75 (m，2H)。此物質係使用而不須額外纯化。
10 中間物E 3-(4-氟-2-曱基笨基Vl_(2-甲基笨基丑-吡唑-5-胺之製備
步驟1: 4-氟-2-曱基笨曱酸之製備 ch3
C〇2H 15 將正丁基鋰(於己烷1.6 Μ，21.2毫升，52.9毫莫耳）逐滴 加入2-溴-5-氟曱苯（10.0公克，52.9毫莫耳)於二乙醚（100毫 升）之冷卻（-78°C)溶液中。使混合物攪拌5分鐘且緩慢回溫 至0°C。在攪拌下將乾冰（100公克，2.27莫耳）緩慢加入混 合物中，且使其於16小時間回溫至室溫。將混合物調整至 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200418803 A7 B7 五、發明說明（37) " PH - 2，且以乙酸乙醋（3 χ 2〇毫升）萃取。將有機相濃縮且 使所得黄色殘留物懸浮於水（1〇〇毫升）中。以2NNa〇H調 t恣浮液至pH= 12，且以二乙醚洗滌。然後以2NHC1使 水相S义化至pH - 2，且以二乙醚(3 χ %毫升）萃取。以水洗 5條有機萃取物，使其乾燥(MgS〇4)且在減壓下濃縮，得到呈 白色固體之產物（5·〇毫克，61%)。 ihnmr (4〇〇 DMS〇〇 δ 2.53 (s，3H)，7.06-7.17 (m，2H)，7·87 (dd，1H)， 12.85 (s，ih)。 5 甲i笨甲酸甲酯之 ch3 1。 Ρ'Ηΰ-^〇〇Η3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將碳酸鉋(8.45毫克，26·〇毫莫耳)及碘曱烷(於第三丁基 曱基&I2.0M，13.0毫升，26·〇亳莫耳)加入於壓力容器中七 氟-2-曱基苯曱酸(4·〇公克，26〇毫莫耳)於THF (3〇毫升)之 溶液中。將容器密封且使反應在7〇〇c攪拌16小時。在冷卻 15至室溫後，以飽和碳酸氫鈉（1〇毫升）及水(5〇毫升)使反應驟 冷。以二氯曱烷(3 x 50毫升）萃取水層，且接著使有機相乾 燥(NaJO4)且在減壓下濃縮，得到粗產物。以丙酮及己烷碾 磨此物質，得到呈白色固體之纯產物（3 8公克，87%)。 lH NMR (400 MHz，丙酮〇 δ 2.60 (s5 3H)，3·86 (s，3H)，7.05-
20 7.12 (m? 2Η)5 7.96 (s9 1Η) ； ES-MS m/z 168.2 (MH+) ； HPLC RT (分鐘）3·20。 2：—發3. 3 (4-乳-2_甲美立基)·3·酮某丙院月眚之製備 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇7^7公爱） 200418803 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇
CEN 10 將4-氟-2-曱基苯曱酸甲酯（3.8公克，22.6毫莫耳)及無水 乙腈(2.4毫升，45.2毫莫耳)之THF溶液(20毫升）逐滴加入 以己烧洗務的氫化納（60%油分散液，995毫克，24.9毫莫耳) 懸浮液中。使混合物於70QC攪拌16小時，且接著冷卻至室 溫。以乙酸乙酯（20毫升）及1 NHC1 (10毫升）稀釋所得混合 物且使層分隔。以水(3 X 20毫升)及鹽水(20毫升）洗滌有機 相，使其乾燥(Na2S〇4)且於減壓下濃縮，得到4.0公克的黃 色油，其用於下一步驟中而不須額外純化。ES-MS m/z 178·2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）2·22。 步驟4: 3-(4-氟-2-甲基笨基VK2-甲基笨基吡唑- 5-胺之製備
h3c
將(2-曱基苯基)肼氫氯化物(2.15公克，13.5毫莫耳)加入 15 3-(4-氟-2-曱基苯基)-3-酮基丙烷腈(2.0公克，11.3毫莫耳)於 曱苯（10毫升）之溶液中。使反應在110QC攪拌16小時且接 著冷卻至室溫。使其於減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟層析 (2:1-1:1 =己烧：乙酸乙)而纯化殘留物，得到呈黄色油之 產物（500 毫克，16%)。 bNMRGOOMH^DMSO^^S 20 2.12 (s? 3H)5 2.44 (s? 3H), 5.74 (s, 1 H)? 7.02-7.14 (m? 2H)5 -40-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A7 ___ B7 五、發明說明（39) 7.34-7.43 (m5 4H)? 7.52 (dd? 1 Η) ； ES-MS m/z 282.4 (MH+)； HPLCRT (分鐘）3·36。
中間物F 甲篡苯某Vlf吡唑-5-胺之贺嘴
將3-胺基巴豆腈(2〇〇公克，24·4毫莫耳)加入(2_曱基 苯基)胼氫氯化物(3·67公克，23」毫莫耳)於！ Μ氫氣酸 (20愛升）之攪拌溶液中。使反應加熱（1〇〇〇c) 18小時且接 著冷部至室溫。使用1 Μ氫氧化鈉水溶液將溶液調整為 1〇 PH > 12。以二氯曱烷(3 X 20毫升）萃取混合物，且接著以 鹽水洗務合併的有機萃取物，使其於無水硫酸鎂上乾燥、 過濾且於真空下濃縮。使殘留物於矽膠上使用25_5〇0/〇乙 酸乙酯/己烷進行急驟層析，得到呈橘色油之3-甲基-1-(2-曱基苯基Η乐吡唑i胺(3·97公克，87%)。]hnmr(3〇〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 MIiZ，丙酮4) δ 7.29 (m，4 H)，5·32 (s，1 H)，2.12 (s，3 H)， 2·〇8 (s, 3 Η) ; ES-MS m/z 188.2 (MH+)，HPLC RT (分鐘） 0.79 〇
中間物G K2-甲棊苯基)<5,6,7·碎氫丨岭胺之 -41- 本紙張尺度適財國_標準(CNS)A4規格⑽χ別公髮） 200418803 A7 B7 五、發明說明（40 )
H,C
10 將2_酮基環己烷腈(300毫克，2.Φ4毫莫耳)加入(2-甲 基苯基)胼氫氯化物(464毫克，2.92毫莫耳)於乙醇(2毫升） 之溶液中，且使混合物加熱至60°C且攪拌16小時。接著 使燒瓶冷卻至室溫，且使溶劑蒸發而得到一固體。粗產物 2-(2-曱基苯基>4,5,6,7-四氫-277-吲唑-3-胺氫氯化物(449毫 克，70%)係用於下一步驟中而不須額外純化。ES-MS m/z 228·2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）1.22。 中間物Η 4-(4-氟笨基)-3-甲基-1-(2-曱基笨基界吡唑-5-胺之製備
F 驟 步
溴I I 4
之 胺I - 5 比 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 備 t
h3c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7
將溴（6.64公克，41.6毫莫尊)於乙酸（1〇毫开）之溶液加 入甲基小(2_甲基苯基吡会胺（中間物F，7·78公 克，41 ·7毫莫耳)於乙酸(90毫升)之溶液中。使反應混合 物攪拌3〇分鐘。將水加入反應混合物中，且使用冷ΚΟΗ 溶液（1 Ν)使混合物鹼化。收集白色固體‘溴甲基 甲基苯基)-1私。比唑-5-胺，且用於下一步驟而不須纯化。 氟茉某)-3-甲基笨基)
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將4ϋ甲基+(21基苯基H仄吡唑-5·胺(2公克， 7·52亳莫耳）、‘氟笨基硼酸(2·10公克，11.3毫莫耳)及 Pd(PPh3)4 (434毫克，0·38毫莫耳)溶於DMF (20毫升）中， 且加入NafO3 (飽和水溶液，18毫升）。使混合物脫氣1〇 分鐘且於110°C加熱2小時。使反應混合物稀釋且將固體 15渡出。使溶劑於減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟層析使用1〇 至40%於己烧的乙酸乙酯而纯化殘留物，得到ι.2公克 (90%纯度 ’ 51%)標題化合物。iHNMR(300 MHz，CD2C12) δ 7.25:7.34 (m，6H)，7·〇8 (t，2H)，3.62 (s，2H)，2.20 (s，3H)， 2.14 (s5 3H) 〇
20 中間物I 一 43- 本*ϋ度適用中國國家標準^私4^γ2ι〇x別公餐 ^ 一 200418803 A7 B7 五、發明說明（42 (4-溴-3-第三丁基-1_甲基-1丑-吡唑-5-基）胺基甲酸第三丁酯 之製備 H3C、/CH3
n、n々NHBoc CH, 步驟1: 4-溴-3-第三丁基-1-甲基吡唑-5-胺之製備
H3cv CH
N、广 NH2 CH, 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將於乙酸（10毫升)之溴（10·4公克，65.26毫莫耳)加入 3-第三丁基-1-甲基-1私吡唑-5-胺（10公克，65.3毫莫耳)於 乙酸(90毫升）之溶液中。將溶液在室溫下攪拌30分鐘， 且接著加入水（100毫升）。使用ΚΟΗ (1.0 Μ冰冷溶液)將 反應混合物鹼化至pH 9。將所得棕色固體過濾、收集，且 藉由石夕膠急驟層析使用於己烧之10至3 0%乙酸乙S旨而純 化，得到13.2 g (87%)之標題化合物（白色固體）。 步驟2: (4-溴-3-第三丁基-1-甲基-1/7-吡唑-5-基）胺基曱 酸第三丁酯之製備 h3cv xch3
HaC" NHBoc 將來自步驟1之產物(2公克，8.62毫莫耳）、二碳酸 二-第三丁酯（2.82公克，12.92毫莫耳）、及DMAP (105毫 克，0·86毫莫耳）溶於DCM(40毫升）中且攪拌16小日寺。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（43 ) 將碳酸鉀（10%水溶液，100毫升)加入反應混合物中，且持 續攪拌額外4小時。將有機層分離且在減壓下濃縮。藉由 矽膠急驟層析以於己烷之5至20%乙酸乙酯純化殘留物， 得到2.3公克（80%)之標題化合物。1H NMR (300 MHz， 5 CD2C12) δ 3.55 (s5 3 Η)，1·37 (s，9 H)，1.31 (s，9 Η)。
中間物J
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴（662毫克，〇·21毫升，4.14毫莫耳)逐滴加入3-第 10 三丁基小(2_曱基苯基Η乐吡唑冬胺（ΐ·〇〇公克，4·36毫莫 耳)於乙酸（10毫升）之溶液中。使反應混合物授拌5分鐘， 且接著以水(50毫升）稀釋，造成固體沉澱。藉由過遽收集 固體，接著溶於EtOAc (50毫升）中。然後以餘和NaHC〇3 及鹽水洗務Et〇Ac>谷液，使其乾燥(NaaSO4)且在減壓下濃 15縮，得到呈白色固體之產物（935毫克，70%) : hNMR (300 MHz? DMSO-^) δ 1.32 (s? 9Η)? 2.04 (s? 3Η) 5.02 (s5 2H)
7.20-7.38 (m，4H)。ES-MS m/z 308.6 (MH+) ; HPLC RT (min) 3.15.
中間物K 20 第三丁基冰甲基-l-(2_甲基苯基比唾胎:夕誓舞 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇x 297公釐） 200418803 A7 ______ B7 五、發明說明（44 )
將三甲基硼氧六環(三曱基硼辛(b〇roxine)) (0.73毫升， 5.19毫莫耳）、[1，Γ-雙(二笨基膦基丁烷μ巴(11)二氯化物 (157毫克，0.26毫莫耳)及碳酸鉀（1.08公克，7.79毫莫耳) 5 加入4-漠-3-第三丁基小(2-甲基苯基)_1凡υ比。坐-5-胺（中間 物J，800毫克，2.60毫莫耳)於DMF (5毫升)之溶液中。 使反應混合物在155°C攪拌18小時。冷卻後，以水（100 亳升）稀釋反應混合物且以EtOAc (3 X 25毫升）萃取。以水 洗滌合併之有機層，使其乾燥(Na2S〇4)、過濾，且在減壓 10 下濃縮。藉由石夕膠急驟層析使用己烧/EtOAc (1:9，v/v)純 化殘留物，得到呈白色固體之產物(243毫克，38%): NMR (300 MHz，DMS0-4) δ 1.24 (s，9H)，1.97 (s，3H)，2.03 (s，3Η)，4.48 (s5 2Η) 7.14-7.32 (m，4Η)。ES-MS m/z 244.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）1.17。
15 物 L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l第三丁基-1-曱基^吡唑各胺之製備
將(4-溴冬第三丁基小曱基巧沁吡唑基）胺基曱酸第 三丁S旨（中間物I，1.7公克，5]2毫莫耳）、σ比咬-3-棚酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Ϊ〇χ1^公爱> — 1 200418803 A7 ____ B7 五、發明說明（45) (1.26 公克，ι〇·23 毫莫耳）、及 Pd(PPh3)4 (295 毫克，0.26 毫莫耳）溶於乙醇(25毫升）中且加入Na2C〇3 (2 Μ水溶液， 25耄升）。使混合物脫氣1 〇分鐘。然後將反應混合物加熱 至80。(： 16小時。以乙酸乙酯稀釋混合物，將固體濾出且 5以TFA (5毫升）處理濾液。將混合物攪拌30分鐘，接著 在減壓下濃縮。將粗產物溶於甲醇且通過C8-矽塞而過 濾。以5至60%於水乙腈之梯度洗滌進行HPLC純化，得 到300毫克(25%)之標題化合物。1H NMR (300 MHz， CD3OD δ·8·73 (d，1 H)，8.64 (s，1 Η)，8·14 (d，1 H)，7.81 (dd， 10 1 H)，3.73 (s，3 H)，1.20 (s，9 H)。ES-MS m/z 231.2 (MH+); HPLCRT (分鐘）0·23。 中間物Μ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 步驟1: 3-(4-氟苯某甲某笼某V4-乙烯某-1/7-吡 唑-5-胺之製備
將二丁基乙細基錫（0·33毫升，366毫克’ 1.16毫莫耳) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇 X 297公爱） 200418803 A7 B7 五、發明說明（46) 及四（三苯基膦）把⑼（66毫克，0.06毫莫耳)加入4-溴！ (4-氟苯基)小(1甲基苯基)-1凡吡唑i胺(200毫克，〇 58 亳莫耳)於甲笨（10毫升）之溶液中。將反應混合物加熱至回 流且攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將混合物在減壓下 5 濃縮。使殘留物溶於EtOAc (100毫升）中，以鹽水洗條(5〇 毫升），使其乾燥(Na2S〇4)、過濾，且於減壓下濃縮。使用 l〇°/〇Et〇Ac/Hex使殘留物進行矽膠急驟層析，得到3-(4-氟 苯基)小(2-曱基苯基)冰乙烯基-li/-吡唑-5-胺(87毫克， 51%) : ]HNMR (300 MHz, DMS0-^6) δ 2.12 (s? 3Η)? 4.96 W (dd，1Η) 5.21 (dd5 1Η)，5·26 (s，2Η)，6.55 (dd，1Η)，7.18-7.56 (m，8H)。 ES-MS m/z 294.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘） 3.54 〇 童AIM-乙基氟苯基)小(2'甲基笨基吡唏-5-
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 將於Et〇H (5毫升）之3-(4-氟笨基)小(2_曱基苯基)冰 乙稀基比唑-5-胺(87毫克，〇·3〇毫莫耳）加入濕碳上鈀 (10重1%，10毫克)於Et〇H (5毫升）之混合物中。使反應 物於Pair搖瓶上在％氣壓（55 psi)下混合16小時。使鈀催 20 化劑通過Celite®過濾且以Et〇H(3 χ2〇毫升）清洗。使溶 液在減壓下濃縮，得到含有微量雜質之標題化合物（68毫 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 kl B7 五、發明說明（47 ) 克，77%)。此物質係用於後續反應中而不須額外純化： ES-MS m/z 296.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）2.65。 2-溴苯甲酸衍生物
中間物N 2-溴-5-(二氟甲氧基）笨甲酸甲酯之製備
h3c 步驟1: 2-溴-5-羥基笨曱酸曱酯之製備
B「、 h3c/0、 10 將A1C13(5.44公克，40.8毫莫耳)在氬氣下加入甲基-2-溴-5-曱氧基苯曱酸酯（2.00公克，8.16毫莫耳)於二氯曱烷 (15毫升）之冷溶液（冰水浴）中，且使用冰水浴將反應溫度 維持在低於l〇°C。使淡棕色懸浮液攪拌10分鐘，接著以 使反應溫度維持在低於5QC之速率逐滴加入EtSH (3.02毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 升，40.8毫莫耳）。在10°C以下攪拌2.5小時後，將反應 混合物在授拌下缓慢倒入冰水中。將有機層分離且以 DCM萃取水層。以水洗條合併之有機層，使其於MgS〇4 上乾燥、過濾且在下濃縮，得到淡黃色油，其係用於下一 步驟中而不須額外純化。 20 步驟2: 2-溴-5-(二氟曱氧基）苯曱酸曱酯之製備
〇一
F V 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五 10 、發明說明（48 ) 將碳酸绝（旧毫莫耳，3.67公克)及氣二氟乙酸甲酯 (=5宅莫耳’ Q.71毫升)加人冰巧基苯曱酸甲酷⑽ 宅莫耳’ 1.30公克)於DMF (8毫升)之溶液中，且將反應 混合物在9代_丨6小時。在冷輕室溫且以乙酸乙醋 稀釋後，使混合物過瀘'且在減壓下漢縮。藉切膠層析使 用己烧/Et〇Ac(9:1 ’ v/v)作為洗提液而純化殘留物。產物 以淡黃色油得到(560毫克，35%)。Gc. (MH+)。 · 及第三醯胺 用於所有醯胺形成反應之胺前質為商業上可獲得者， 除了用於實例315中之胺，其合成係敘述於下列^中。 中間物 % 訂 15 JA1： 2,2,2- 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 將 20 胺二氫氯化物 ..Ο Γ~1
氟乙酸酐於CH2C12 (5毫升）之溶液在〇。匚下力入 4-甲氧基笨乙胺(2.5公克，16.5毫莫耳)於CH2ci2⑷= 之溶液中。使反應混合物在（TC攪掉3〇分鐘且接著於笔开） 々化儿侵者於官 ‘下授掉1小時。然後加入^HaCI飽和水溶液，使相分甚 離 本紙張尺度適用中國國家標準(〇^$)八4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（49 ) 且以二氯曱烷萃取水相。將合併之有機相乾燥(Na2S04)、 過濾且在減壓下濃縮。使所得固體由Et2〇/己烷中再結 晶，得到呈米黃色固體之產物(2.36公克，58%)。4 NMR (400 MHz，CDC13)5 δ 2.82 (t，2H)，3.62 (q，2H)，3.81 (s，3H)， 5 6.19-6.30 (寬，1H)，6.87 (d，2H)，7.10 (d，2H) ; GC-MS m/z 247 (M+)，1RT (分鐘）12.22。 步驟2: 2么2-三顧甲氣基曱基六氫吡畊-1」基)磺醯基1苯基）乙某）乙醯胺之製備
Η3σ 1〇 將氣磺酸(4毫升)在〇。(：於Ν2下加入充滿2,2,2-三氟- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尽[2-(心曱氧基苯基）乙基]乙醯胺（1.00公克，4·05毫莫耳） 之燒瓶中。經30分鐘後，使反應溫度升高至室溫，且持 續攪拌額外90分鐘。將反應混合物逐滴加入經冰浴冷卻 之CHbCl2及冰水混合物中[在與水接觸時有劇烈反應]。將 15相分離、且以CH2C12萃取水層。使合併有機相乾燥 (Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。 將所得磺醯氯在0°C於N2下溶於其中加入Et3N (L29 宅升’ 8.10愛；莫耳）及1-曱基六氫π比u井(0.674毫升，6.08 宅莫耳）之CH^Cl2 (30毫升）中。使溶液回溫至室溫且攪拌 20 14小時。然後將反應混合物濃縮且藉由矽膠急驟層析使用
EtOAc/Me〇H(4:l，v/v)而纯化，得到呈黄色油之標題化合 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇 x 297公釐） 2〇〇4l88〇3 A7 B7 五、發明說明（50 ) 物(1.26 公克，75%)。hNMRMOOMHz，CDC13)· δ 2.13 (s，3Η)，2·48 (寬 t，4Η)，2·87 (t，2Η)，3·27 (寬 t，4Η)，3.56 (q， 2H)，3.88 (s，3H)，6.70-6.77 (寬 s，1H)，6·94 (d，1H)5 7·33 (dd 1H)? 7.69 (dd? 1H) ； ES-MS m/z 410.3 ((MH)+)? 432.1 5 ((M+Na)+) 840.7 ((2M + Na)+) HPLC RT (分鐘）1.19。 兔驟3: (2]4-甲氧基-34(4-甲基六氫吡畊-l-基)碏 I基丨乙基）胺二氡氣化物之絮借
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將K2C〇3 (2·11公克，15.3毫莫耳)加入2,2,2-三氟音 10 (2-Η-曱氧基-Η(4-曱基六氫吡"井小基)磺醯基]苯基}乙基） 乙醯胺（來自步驟2) (1.25公克，3·05毫莫耳)於Me〇H (30 毫升)及H2〇（8毫升）之溶液中，且使溶液在6〇。(：下攪掉2 小時。在冷卻至室溫後，將MeOH於減壓下蒸發。以 CHfl2 (6 X 50毫升）萃取剩餘水性混合物，且使合併之有 15機相乾燥(Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。接著將殘留物 溶於MeOH中且加入於Me〇H之4當量的1 N HC1，其造 成更色沉〉殿物形成。在減壓下除去溶劑，且使所得固體由 MeOH/EhO中再結晶，得到呈黄色固體之標題化合物[假 δ又為雙-HC1 鹽](457 宅克 ’ 48%)。NMR (400 MHz, 20 CD3OD) δ 2.29 (s? 3H)5 2.48 (t t? 4H)? 2.78 (dd5 2H)5 2.87- 2.92 (m，2H)，3.23 (寬 t，4H)，3.91 (s5 3H) 7.16 (d，1H)，7.47 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(C]siS)A4規格（210 x 297公爱） 200418803 A7 _ B7 五、發明說明（5 1 ) (dd，1H)，7·68 (d，1H) ; ES-MS m/z (MH+) 314.2, HPLC RT (分鐘）0.70。 【實施方式】 5 實例1 第三丁基-1-甲篡-1丑-吡唑-5-基）胺某卜5-曱氧基笨曱
10 將孓溴-5-甲氧基苯甲酸(2.26公克，9·79毫莫耳）、碳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸鉀（1.49公克，10.8毫莫耳）、5-胺基-3-第三丁基-1-甲基 吡唑（1.50公克，9.79毫莫耳)及乙酸銅(II) (35毫克，0.20 毫莫耳)於DMF (20毫升)之混合物於一密封管中加熱 (150QC) 16小時。在冷卻後，以水（10毫升)稀釋反應混合 15 物且以乙酸使其酸化至pH = 4。以二氯曱烷(3x20毫升） 萃取此混合物，且接著以水(2x30毫升）洗滌合併有機萃 取物，使其於Na2S〇4上乾燥、過濾且於減壓下濃縮。以 HPLC 纯化殘留物（YMC propack C18 管柱，150 X 20 mm ID，於水30%-80%乙腈梯度），得到呈淡黃色固體之標題 20 化合物（973 毫克，31%)。】HNMR (300 MHz，DMS〇〇 δ .13.22 (br s? 1 H)5 9.24 (br s? 1 H)5 7.38 (d5 1 H)5 7.10 (dd? 1 H)，6.80 (d，1 H)，5.95 (s，1 H)5 3.70 (s，3 H)，3.55 (s，3 H)， -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7
K21 (s，9 Η) ; ES-MS m/z 304.2 (MH+)，HPLC RT (分鐘） 2.58 〇 實例2 1-甲基-iff-吡唑某）胺某ιμ4.5-二甲氣 基苯甲酸三氟乙酸酯之製備
將2-溴-4,5-二曱氧基笨甲酸(105毫克，〇.4〇毫莫耳）、 石厌酸鉀(61毫克，0.44毫莫耳）、5-胺基-3-(4-氯苯基)-卜甲 基吡唑(84毫克，〇·4〇毫莫耳)及乙酸銅(Π) (2亳克，0.01 1Q 十十 笔莫耳)於DMF (2毫升）之混合物於一密封管中加熱 〇50°(：) 16小時。在冷卻後，以水(2毫升)稀釋反應混合物 且接著以乙酸使其酸化至pH = 4。以二氣曱烧(3 X 5毫升） 萃取混合物且接著以水(2 X 5毫升）洗滌合併的有機萃取 物，使其於NaACU上乾燥、過濾且於減壓下濃縮。以 15 HPLC-MS 純化殘留物(HPLC:YMC propack C18 管挺，100 X 20 mm ID，10%-95%乙腈/TFA (0.1%)於水/TFA (〇·1%)梯 度；MS: 120-1000 amu on Micromass LCZ 單一四極，具電 喷霧游離化），得到呈白色固體之標題化合物(28毫克， 14%)。NMR (300 MHz，DMS〇d6〕δ 9·78 (s，1 H)，7.82 20 (ddd，2 Η)，7·42 (ddd，2 Η)，7·36 (s，1 Η)，6·74 (s，1 Η)5 6.56 200418803 A7 _______________________ 五、發明說明（53 ) (S，1 H)，3.74 (s，3 H)，3.71 (s，6 H) ; ES-MS w/z 388·2 (MH+)，HPLCRT (分鐘）2.58。 實处1 5 酸
將2-碘苯曱酸(93毫克，〇·37毫莫耳）、碳酸鉀(62毫 克，〇·45毫莫耳)及乙酸銅(π)(3毫克，0·01毫莫耳)加入 3-(4-氟苯基)小(2-甲基笨基)」///比会胺（中間物D，1〇〇 10毫克，〇·37毫莫耳)於DMF (3毫升)之溶液中。使混合物 在150。(3攪拌18小時且接著冷卻裏室溫。使用冰醋酸調 整溶液至pH 4。以二氣曱烷5毫升)萃取混合物，且接 著以鹽水洗滌合併的有機萃取物，使其乾燥(MgSQ4)、過 /慮且在減壓下 >辰縮。藉由HPLC純化殘留物（於水45-90% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15乙腈），得到呈淺黃色固體之標題化合物（Π毫克，12%)。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-.6) δ 2.08 (Sj 3Η), 6.85 (ddd, 1Η), 6.93 (s, 1Η), 7.24 (ddd, 2Η), 7.42 (m, 6Η)> 7.84 (dd, 1Η), 7.92 (ddd^H), 10.02 13.23 (s, 1Η) ; ES-MS m/z 388.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）3.47。 20 實例4 棊小(2-甲基苯棊甲氣 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（54 ) 基笨甲_里之製隻
將2-漠-5-曱氧基笨曱酸(1.01公克，4.36毫莫耳）、碳 酸鉀(723毫克，5·23毫莫耳）、及乙酸銅(11)(32毫克， 5 〇_口毫莫耳)加入3-第三丁基-1-(2-甲基苯基)^吡唑-5-胺 (中間物C，1.00公克，4.36毫莫耳)於DMF (20毫升)之溶 液中。使混合物在150°C授拌18小時且接著冷卻至室 溫。使用冰醋酸使溶液調整至pH 4。以二氯甲烧(3 X 5毫 升）萃取混合物，且接著以鹽水洗滌合併的有機萃取物， 10 使其乾燥(MgS〇4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLc纯 化殘留物（於水45-90%乙腈），得到呈淺黃色固體之標題化 合物(500 毫克，33%)。b NMR (400 MHz，DMS〇〇 δ 1·29 (s5 9Η)，1.98 (s5 3Η)，3·69 (s，3Η)，6.19 (s，1Η)，7·14 (dd5 1H)5 7.26-7.37 (m，6H)，9.49 (s，1H)，13.25 (s，1H) ; ES-MS 15 所厶 380.3 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）3.18。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列類似物係使用實例1-4中所述方法合成。實例7 及28係以三氟乙酸鹽得到，如實例2所述。 在表la中’ R基位置係如下示定義。 表la
-56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 x 297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（55 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 5 Η H Et - 2.38 232.1 c 6 Η H Ph 5-SMe 3.02 326.1 c 7 Me H Me 4-F 2.31 250.1 c 8 Me H Me 3-CF3 1.94 300.1 c 9 Me H Bn 4-F 2.85 326.2 c 10 Me H Ph 5-OMe 2.79 324.1 c 11 t-Bu H Me - 2.81 274.1 c 12 r-Bu H Me 5-SMe 2.90 320.2 c 13 r-Bu H Et 4,5·二-OMe 2.54 366.2 I 14 t-Bu H 1 H3C^ - 3.3 350.2 I 15 t-Bu H 1 4,5-二-〇Me 3.06 410.2 I 16 r-Bu H 1 H3C^ ch3 5-OMe 3.31 394.3 I 17 r-Bu H CHs^ 4,5-二-〇Me 3.77 424.2 I 18 /-Bu H - 3.99 364.2 I 19 r-Bu H CHs^ 5-OMe 3.90 394.2 I -57- •訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（56 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 20 r - Bu H 1 H3Ci5 6-F 3.84 368.2 I 21 t-Bu H I H3C^ ch3 4-F 4.14 382.2 I 22 t-Bu H 1 ch3 5-F 4.02 382.2 I 23 ΐ-Bu H 1 H3C^L ch3 6-F 3.97 382.2 I 24 t-Bu H 1 4-Me 4.07 378.2 I 25 t-Bu H 1 H3Cii S:h3 5-Me 4.06 378.2 I 26 r-Bu H 1 Φ Cl 4,5-二-OMe 3.60 430.2 I 27 r-Bu H ch3 , °i5 5-OMe 3.65 396.2 I 28 Ph H Me 4,5-二-〇Me 2.71 354.2 c 29 Ph H Ph 5-OMe 4.06 386.2 c 30 Ph H t H3Ci5 - 3.57 370.1 J -58- 4. -訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 五、發明說明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解Vc 31 Ph H 1 H3C亡 4,5-二-OMe 3.36 430.1 J 32 Ph H t H3Ci5 5-OMe 3.39 400.2 J 33 Ph H 1 ch3 4-F 3.75 402.1 J 34 Ph H 1 Hsc^ 6-F 3.60 402.2 J 35 Ph H 1 ch3 4-Me 3.76 398.2 J 36 Ph H I H3Ci5l ch3 5-Me 3.79 398.2 J 37 Ph H 1 ch3 - 3.63 384.2 J 38 Ph H 1 H3Cil S:h3 5-OMe 3.57 414.1 J 39 Ph H 1 H3C^L ^^ch3 4,5-二-〇Me 3.39 444.2 J 40 Ph H 1 H3Ci5 4-F 3.56 388.1 J 41 Ph H 1 H3C^ 6-F 3.43 388.2 J -59- •訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 五、發明說明（58) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 42 Ph H 1 H3C^ 4-C1 4.20 404.1 J 43 Ph H 1 H3Ci5 5-Me 4.07 384.2 J 44 Ph H ch3 , | *WVA 5-OMe 3.56 414.3 J 45 Ph H CHs^ 4,5-二-OMe 3.36 444.3 J 46 \ H Ph 5-MeO 3.52 404.2 J 47 \ H 1 H3C^ 5-OMe 3.44 418.2 J 48 ch3 〇 H 1 Φ ch3 - 3.93 400.2 J 49 H 1 H3Ci5 - 3.55 384.2 J 50 h3c H 1 1 5-OMe 3.52 414.3 J 51 h3c H 1 H3Ci5 4,5-二-OMe 3.33 444.2 J -60-
. •"D 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 52 ch3 〇 Η I Η3"δ - 3.30 400.2 J 53 CH3 〇 Η 1 H3Ci5 5-OMe 3.27 430.2 J 54 C丨 Η 1 H3Ci5 4,5-二-OMe 3.47 464.2 J 55 H3cQ Η 1 H3C^ 5-OMe 3.66 414.2 J 56 \ Η 1 Η3"δ 4-F 3.63 406.2 J 57 \ Η i 6-F 3.95 406.1 J 58 \ Η I H3C^ 4-Me 4.10 402.2 1 J 59 \ Η 1 H3Ci5 5-Me 4.12 402.2 J 60 h3c Η I H3C^ - 3.68 384.2 J -61- 4. .訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 五、發明說明（60) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 61 h3c Η I Η3"δ 4-F 3.73 402.1 J 62 h3c Η 1 Μ 6-F 3.59 402.1 J 63 h3c Η 1 4-C1 3.93 418.1 J 64 h3c Η 1 4-Me 3.73 398.2 J 65 Η \ H3Ci5 5-Me 3.77 398.2 J 66 \ Η 1 H3C^ ch3 - 4.12 402.2 J 67 \ Η 1 H3Cii ch3 4-F 4.21 420.2 J 68 \ Η 1 ch3 6-F 4.08 420.1 J -62- 4. •訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】0χ 297公釐） 200418803 五、發明說明（6]) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H】 + 註 解* 69 H 1 ch3 4-Me 4.23 416.2 J 70 \ H 1 H3C^ ch3 5-Me 4.25 416.2 J 71 \ H I H3Ci5l 5-OMe 4.09 432.2 J 72 \ H 1 H3Cii ch3 4,5-二-OMe 3.93 462.2 J 73 H 1 H3C^ - 4.07 384.2 J 74 ch3 H 1 5-OMe 4.05 414.2 J 75 Me Φ 1 H3C^ 6-F 3.26 420.2 K 76 /-Bu H 1 H3CtiF 6-F 3.94 386.2 I 77 /-Bu H 1 H3C^F 4-F 4.1 386.2 I 78 r-Bu H 1 H3c，。亡 4-F 3.58 384.2 I -63- -4. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62 ) 實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 79 /-Bu H 1 5-Me 3.51 380.2 I 80 ί-Βιι H t 5-OMe 3.36 412.2 I 81 f-Bu H 1 Ί - 3.86 380.3 I 82 ί-Bu H 5-OMe 3.73 410.3 I 83 /_Bu H 5-Me 3.92 394.2 I 84 r-Bu H 1 Cli5 5-OMe 3.82 400.2 I 85 /-Bu H 1 4-F 3.99 388.1 I 86 H 1 - 4.12 402.2 I 87 H 1 H3Ci5 5-OMe 4.08 432.2 I 88 Ph H 1 H3C^F - 4 388.2 J 89 \ H I h3c^5 - 3.79 402.2 J -64- 4· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 90 \ Η I 4-F 4 422.2 J 91 \ Η I η3〇^5 5-OMe 3.76 432.2 J 92 \ Η 1 4,5-二-OMe 3.69 464.2 J 93 \ Η t H3C^f 5-OMe 3.71 436.2 J 94 \ Η 1 5-Me 4.03 418.2 J 95 \ Η 1 H3C^F 5-Me 3.88 420.2 J 96 Η 1 5-OMe 3.87 434.2 J 97 〇-ch3 Η 1 H3Ci5 4-F 3.66 418.2 J 98 〇-ch3 Η ! Η3"ό 4,5-二-OMe 3.7 460.2 J 99 o-ch3 Η 1 Η3^ - 3.89 400.2 J -65- 4. 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 100 o-ch3 Η i H3Ct) 5-OMe 3.86 430.2 J 101 〇-CH3 Η 1 % 5-Me 4.03 414.2 J 102 Me Ρ I H3C^ 5-C1 2.89 419.2 K 103 t-Bu Me 1 - 4.07 364.2 K 104 t-Bu Me i H3C^ 5-OMe 4.01 394.2 K 105 \ Me t H3C亡 5-OMe 3.8 424.2 K 106 t-Bu Me 1 H，。亡 - 3.58 380.2 K 107 ΐ-Bu Me 1 5-OMe 3.52 410.2 K *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c =商業；H, I，J，K=使用 列於如上述反應流程I、J、或Κ之方法。 表lb 實例號碼 IUPAC名稱 5 2-[(1·乙基-177-吡唑-5-基）胺基]苯曱酸 6 2-[(卜苯基-1//-吡唑-5-基)胺基-5-(曱基硫基)]苯甲酸 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65 實例號碼 IUPAC名稱 7 2-[(1，3-二曱基-If吡唑-5-基）胺基]-4-氟苯甲酸三氟乙酸 酯 8 2-[(1，3-二甲基-If吡唑-5-基)胺基]-3-(三氟甲基）苯曱酸 9 2-[(1-苯甲基-3-甲基-1//-吡唑-5-基)胺基]-4-氟苯曱酸 10 5-曱氧基-2-[(3-甲基-1-苯基-li/-吡唑-5-基)胺基]苯甲酸 11 --—-- 2-[(3-第三丁基-1-曱基-1凡吡唑-5-基)胺基]苯曱酸 12 2-[(3-第三丁基小甲基-1私吡唑-5-基)胺基]-5-(甲基硫 基）苯曱酸 13 2-[(3-第三丁基-1-乙基-li/-吡唑-5-基)胺基]·4,5-二曱氧 基苯曱酸 14 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基吡唑-5-基]胺基}苯甲 酸 15 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基)-17/-吡唑-5-基]胺基}-4,5· 二曱氧基苯曱酸 16 2-{[3-第三丁基小(2,4-二曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基}-5 -曱氧基本甲酸 17 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙基苯基吡唑-5-基]胺基}-4,5-二曱氧基苯甲酸 18 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙基苯基)-1//-吡唑_5-基]胺基}笨曱 酸 19 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙基苯基吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 __________ 20 2-{[3-第三丁基小(2-曱基苯基吡唑-5-基]胺基卜6-氟苯曱酸 21 2-{[3-第三丁基小(2,5-二甲基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-心氟苯甲酸 22 2-{[3-第三丁基小(2,5-二曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-5-氟苯甲酸 23 2-{[3-第三丁基小(2,5-二曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基卜6-氟苯甲酸 一 本紙張尺度適用中國國家標準(C1n!S)A4規格（210x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- B7 發明說明（66) -_ IUPAC名稱 24 -- 2-{[3-第三丁基-1-(2,5-二甲基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺 基}-4-甲基苯甲酸 25 _ 2-{[3-第三丁基-1_(2,5·二甲基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺 基卜5-甲基苯曱酸 26 —~~—__ 2-{[3-第三丁基-1-(4-氯苯基)-1从吡唑-5-基]胺基}·4,5-二 曱氧基苯甲酸 27 --------_ 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱氧基苯基)-1私吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸 28 --—__ 4,5-二甲氧基-2-[(1·曱基-3-苯基-1私吡唑-5-基)胺基]苯 曱酸三氟乙酸酯 29 2-[(1，3-二苯基-1//-吡唑-5-基)胺基]-5-曱氧基苯甲酸 30 ----- 2-{[1·(2-甲基苯基)-3-苯基-1私吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 31 —~----- 4,5-二甲氧基-2-{[l-(2-曱基苯基)-3-苯基-1/f-吡唑-5-基] 胺基}苯甲酸 32 ------ 5-曱氧基-2-{[l-(2-甲基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺 基}苯曱酸 33 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-17/-吡唑：基]胺基}-4-氟 苯曱酸 34 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-lif吡唑-5-基]胺基}-6-氟 苯曱酸 35 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3·笨基-1私吡唑-5-基]胺基}冬曱 基苯曱酸 36 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基卜5-曱 基苯甲酸 37 2][1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基}笨甲 酸 38 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-笨基-1丹-吡唑-5-基]胺基卜5-曱 氧基苯甲酸 39 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-1仏吡唑-5-基]胺基卜4,5-二曱氧基苯曱酸 40 ‘氟-2-{[1-(2-曱基苯基)-3·苯基-1//-吡唑-5-基]胺基}苯 甲酸 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 200418803 ΑΊ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67 ) 實例號碼 IUPAC名稱 41 2-氟-6-{[l-(2-曱基苯基)·3-苯基-1//^比唑-5-基]胺基}苯 曱酸 42 4-氣-2-{[1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基}苯 甲酸 43 5-甲基-2-{[l-(2-甲基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基} 笨曱酸 44 2-{[1-(2·乙基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧 基苯曱酸 45 2-{[1-(2-乙基苯基)-3-苯基-If吡唑-5-基]胺基}-4,5-二曱 氧基苯甲酸 46 2-{[3-(4-氟苯基)-：!·苯基-If吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基 苯甲酸 47 2-{[3-(4-氟苯基)小(2-曱基苯基比唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 48 2-{[3-(4-曱氧基苯基)-1-(4-曱基苯基比唑-5-基]胺 基}笨曱酸 49 2-{[1-(2-甲基苯基)-3-(4-曱基苯基比唑-5-基]胺基} 苯曱酸 50 5-曱氧基-2-{[l-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 51 4,5-二曱氧基-2-{[l-(2-甲基苯基)-3-(4-曱基苯基比 唑-5-基]胺基}苯甲酸 52 2-{[3-(4-曱氧基苯基)-1-(2-甲基苯基比唑-5-基]胺 基}苯甲酸 53 5-甲氧基-2-{[3-(心甲氧基苯基)-1-(2-曱基苯基)-1片-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 54 2-{[3-(4-氯笨基)小(2-曱基苯基吡唑-5-基]胺基}-4,5-二曱氧基苯甲酸 55 2-{[1，3-雙(2-曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基笨 曱酸 56 4-氟-2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基}苯曱酸 57 2-氟-6-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱基笨基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}苯曱酸 -69- •訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418803 五、發明說明（68) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號碼 IUPAC名稱 58 2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲基苯基)-1/7-吡唑-5-基]胺基}-4· 曱基苯甲酸 59 2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲基苯基)-1凡。比唑-5-基]胺基}-5-曱基苯甲酸 60 2-{[1，3-雙(2-甲基苯基吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 61 4-氟-2-{[1-(2-甲基苯基)-3-(4-曱基苯基)-1好-吡唑-5-基] 胺基}苯甲酸 62 2-氟·6-{[1-(2-曱基苯基)-3-(‘甲基苯基)-ΐπ吡唑-5-基] 胺基}苯曱酸 63 4-氯-2-{[1-(2-曱基苯基)-3-(4-甲基苯基比唑-5-基] 胺基}苯甲酸 64 4-甲基-2-{[1-(2-甲基苯基)-3-(4-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 65 5-甲基-2-{[1-(2-甲基苯基)-3-(4-甲基苯基)-1沁吡唑-5-基]胺基}笨曱酸 66 2-{[1-(2,5_二甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基卜4-氟苯甲酸 67 2-{[卜(2,5-二甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1仏吡唑-5-基]胺 基}-4·氟苯曱酸 68 2-{[1-(2,5·二甲基苯基)-3_(4_氣苯基比唾-5-基]胺 基}-6-氟苯甲酸 69 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-(4-氟苯基)-1//-口比唾-5-基]胺 基}-4-甲基苯甲酸 70 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-(4-氟苯基比唾-5*•基]胺 基}-5-甲基苯曱酸 71 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-(4-敗苯基比。坐-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯曱酸 72 2-{[Μ2,5-二曱基苯基)-3-(4-1笨基比。坐-5-基]胺 基}-4,5-二甲氧基苯曱酸 73 2-{[1-(2-曱基苯基)-3-(3-曱基苯基比唾-5-基]胺基} 苯曱酸 74 5-甲氧基-2][1-(2-曱基苯基)-3-(3-曱基苯基)-1//-吡唑 基]胺基}苯曱酸 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ A7 __ B7發明說明（69) 實例號碼 IUPAC名稱 75 2-|ι-6-{[4-(4·氟苯基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1//-吼唾-5-基]胺基}苯曱酸 76 2-{[3-第三丁基-1-(5-氟-2-曱基苯基)-1丹-吡唑-5-基]胺 " 基}-6-氟苯甲酸 77 2-{[3-第三丁基-1-(5-氟-2-曱基苯基吡唑-5-基]胺~' 基}-4-氟苯曱酸 78 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱氧基苯基比。坐-5-基]胺基卜 4-氟苯曱酸 79 2-{[3-第三丁基小(2-曱氧基苯基)-1仏吡唑-5-基]胺 5-甲基苯曱酸 80 2-({3_第三丁基-1-[2-(曱基硫基）苯基]比σ坐_5-基}胺 基)-5-曱氧基苯甲酸 81 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙氧基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}^ 甲酸 82 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙氧基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基卜 5-曱氧基苯甲酸 83 2-{[3-第三丁基小(2-乙氧基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}-5-甲基苯曱酸 84 2-{[3-第三丁基-1-(2-氯苯基)-1仏吡唑-5-基]胺基卜5-曱 氧基苯曱酸 85 2-{[3-第三丁基-1-(2-氯苯基)-1私吡唑-5-基]胺基}·4-氟 笨曱酸 86 2-{[3书-氟-2-甲基苯基)-1-(2-曱基苯基)·1Απ比唑-5·基] 胺基}笨曱酸 87 2-{[3-(4-|l-2-曱基苯基)-1-(2-曱基苯基比π坐-5-基]. 胺基}-5-甲氧基苯曱酸 88 2-{[1-(5-氟-2-曱基苯基)-3-苯基比唾-5-基]胺基}苯 甲酸 89 2-{[1-(2-乙基苯基)-3-(4-氟苯基比唾-5-基]胺基}苯 曱酸 90 4-氟-2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基苯基)-1//-吡唑-5-基] 胺基}苯曱酸 91 2-{[1 -(2-乙基苯基)-3-(4-1苯基)-1//-吼。坐-5-基]胺基}·5_ 曱氧基苯甲酸 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 200418803 五、發明說明（70 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貧例號碼 IUPAC名稱 92 L{[3-(4-氟苯基)小(2-甲氧基苯基比唑-5-基]胺基 二曱氧基苯甲酸 93 2-{[1-(5·氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯甲酸 94 2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-177-吡唑-5-基]胺基}-5-甲基苯甲酸 95 ----- 2-UH5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-5-甲基苯甲酸 96 2-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基苯基)-lfn比唑基]胺基}_ 5-甲氧基苯曱酸 97 4-氟-2-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-曱基苯基)比唑-5-基]胺基}苯曱酸 98 4,5-二曱氧基-2-{[3-(3-曱氧基苯基)-1-(2-甲基苯基)-1私 吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 99 2-{[3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}苯甲酸 100 5-曱氧基-2-{[3-(3-曱氧基苯基)-1-(2-曱基苯基比唑-5-基]胺基}苯甲酸 101 2_{[3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苯基)-1片·吡唑-5-基]胺 基}-5-曱基苯甲酸 102 5-氣-2-{[3·曱基-1-(2-曱基苯基)-4-吡啶-3-基-1//-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸三氟乙酸酯 103 2-{[3-第三丁基-4-曱基-1-(2-曱基苯基吡唑-5-基]胺 基}苯曱酸 104 2-{[3-第三丁基-4-曱基-1-(2-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基卜5-曱氧基苯曱酸 105 2-{[3-(4-1 笨基)-4-曱基-1-(2-曱基苯基比tr坐-5*•基] 胺基卜5-曱氧基苯曱酸 106 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱氧基笨基)-4-甲基-1Η-吡唑-5-基] 胺基}笨曱酸 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（7〗 實例號碼 107 IUPAC名稱 2-{〇第三丁基-1-(2·甲氧基笨基>4-甲基-1凡吡唑^基] 胺基卜5-甲氧基苯甲酸 實例108 戊基-1-〔2_甲某笼農VI从咕#々基〗胺基甲醅甲 酯之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-環戊基小(2-曱基苯基)-1/7-吡唾-5-胺（中間物B， 4〇〇毫克，1.66毫莫耳）、孓溴苯甲酸甲酯(297毫克，1.38 毫莫耳）、碳酸铯(63〇毫克，1.93毫莫耳）、BINAP (87毫 克，0.14毫莫耳)及Pd2(dba)3(72毫克，〇.〇7毫莫耳)於無 10 水甲苯(4毫升)之混合物在氬氣下加熱至ll〇°C 16小時。 使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋、過濾且在減 壓下濃縮。藉由矽膠層析使用Et〇Ac/Hex(l:8，v/v)作為 洗提液而純化殘留物。產物係以淡黃色油得到（3 03毫克， 58%)。ES-MS m/z 376.3 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）3.94 〇 15 實例109 ?-{丨3-環戊基-1彳2-甲某茉基VliiM比唑-5-基1胺基1笨甲酸之 製備 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（72
0 人。H 將THF (5.4毫升）及INNaOH水溶液（1.8毫升)加入 {[3-環戊基曱基苯基)-1丹_吡唑基]胺基）笨曱酸甲酉旨 (〇·59毫莫耳，220毫克)於MeOH(1.8毫升)之溶液中。使 5 反應在室溫下攪拌21小時。於減壓下除去有機溶劑，以 水稀釋殘留物，且以二乙醚(2x5毫升）萃取水溶液。以1N HC1水溶液使水層酸化至pH=l至2，以乙酸乙_(3 X 5毫 升）萃取混合物。在減壓下除去溶劑後，產物以白色固體 得到（169 毫克，79%)。WNMRGOOMHz’DMSOOS 10 1.58-1.62 (m5 2H)，1.65-1.78 (m，4H)，1·90-2·01 (m，2H)，2.06 (s，3H)，2.99-3.10(m，lH)，6.23(s，lH)，6.80(t，lH)，7.20-7.30 (m，3H)，7.30-7.40 (m，2H)，7.42-7.51 (m，1H)，7.81 (d， 1H)，9.84 (s，1H)，13.14 (s，1H)。ES-MS 362.3 (MH+)， HPLC RT (分鐘）3.39。 15 下列類似物係使用上述實例i〇9中敘述之方法合成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在表2a中，R4基位置係如下示定義。 表2a
ΌΗ -74- 本紙張尺度+酬家標準(^S)A4規;Γα]0 x 297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 110 /-Bu H Me 5-Me 3.31 288.1 c 111 /-Bu H Ph 5-OMe 3.30 366.2 I 112 ΐ-Bu H 1 H3Ci5 5-F 3.90 368.2 I 113 r-Bu H 1 H3Ci5 5-Me 3.47 364.2 I 114 r-Bu H 1 H3C^ 4-Me 3.47 364.2 I 115 r-Bu H 1 5-OMe 3.44 434.2 I 116 r-Bu H ! H3C^5 5- ochf2 3.51 416.2 I 117 r-Bu H I ch3 5-OMe 3.54 394.2 I 118 r-Bu H 1 H3Cii S：h3 - 3.66 364.2 I 119 r-Bu H 1 5-OMe 3.45 398.2 I 120 t-Bu H 1 - 3.52 368.2 I 121 r-Bu H 1 H3C)〇 - 3.46 364.3 I 122 t-Bu H h3c^^ch3 - 3.43 364.3 I -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（74 ) 實例 號碼 R】 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 123 Q H 1 5-OMe 3.27 391.9 I 124 Q H 1 H3Ci5i ch3 5-OMe 3.40 406.3 I 125 Ph 5-OMe 3.06 364.2 I 126 Me P Ph 5-OMe 3.66 400.2 c 127 斗Me H i H3Cii S:h3 5-OMe 3.43 392.2 I 128 斗Me -r H 1 ch3 - 3.53 362.2 I 129 Me^Me H 1 h3C^^/CH3 - 3.32 350.2 I 130 Me ^Me H 1 5-OMe 3.22 380.3 I 131 Q H 1 H3Ci5 - 3.59 376.3 I 132 〇 H 1 H3Ci5 5-OMe 3.47 406.3 I 133 cf3 Ph Me 5-OMe 3.21 392.2 I 134 cf3 Ph i H3Ci5 5-OMe 3.7 468.2 I -76- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（75 ) 實例 號碟 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 135 cf3 Ph 1 H3"d ch3 5-OMe 3.82 482.2 I 136 t-Bu H 1 - 3.44 380.3 I 137 ΐ-Bu H 1 H3C:5 5-OMe 3.33 394.3 I 138 t-Bu H 1 H>c^a - 3.79 384.2 I 139 t-Bu H - 3.41 380.2 I 140 t-Bu H 1 H3CyS i^A〇^CH3 5-OMe 3.32 410.3 I 141 t-Bu H 1 h3c"°^^CH3 5-OMe 3.27 410.2 I 142 t-Bu H 1 5-OMe 3.62 414.4 I 143 t-Bu H 1 5-OMe 3.3 394.4 I 144 Me Ph 1 Cl 5-OMe 3.53 448.1 I 145 Me Ph 1 5-OMe 3.29 468.2 I -77- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解* 146 Me Ph ! H3c，。亡 5-Me 3.29 414.2 I 147 Me Ph 1 ch3 5-OMe 3.38 428.3 I 148 Me Ph 1 H3CiiF 5-OMe 3.31 432.2 I 149 Me Ph 1 5-OMe 3.29 434.1 I 150 Me ^-Me H 1 Η3〇ν^/〇Η3 - 3.4 364.3 I 151 斗Me H 1 H3Cx^/CH3 5-OMe 3.23 392.3 I 152 Me 々Me H H3Cv^^CH3 5-OMe 3.28 394.3 I 153 斗Me H h3C^^XH3 - 3.33 362.3 I 154 F3C H I Η3〇χΧ/〇Η3 u 5-OMe 3.37 434.2 I *註解··用於偶合反應之胺基吡唑來源：c=商業；1=使用列於如 上述反應流程I之方法。 -78- 4. .訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A7
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表2b ~~~、 ____ 碼 ^^-_ IUPAC名稱 ----——----- …― 110 --- 2-[(3-第三丁基-1-曱基-ΐ//_吡唑-5-基)胺基]-5-甲基苯曱酸 111 ^—-- 2-[(3-第三丁基-1-苯基-1丹_吡唑-5-基)胺基]-5-甲氧基苯曱 112 l{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基)·ΐπ吡唑-5-基]胺基卜5-氟苯 曱酸 113 --- 2-{〇第三丁基-1-(2-甲基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}-5-曱基 ^甲酸 114 ----- L{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基)-lf吡唑-5-基]胺基}-4-曱基 ^曱酸 115 -----—. 2-({3-第三丁基-1-[2-(三氟甲基）苯基]比峻冬基}胺基)-«1：甲氧基苯甲酸 116 --—— 2·{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基比唾-5-基]胺基}-5-(二 i甲氧基）苯甲酸 117 2-{[3-第三丁基-1-(2,5-二甲基苯基)-1凡σ比唾_5_基]胺基 ΐ 氧基笨曱酸 118 2-{[3-第三丁基-1-(2,5-二曱基苯基)-1//-11比唾-5-基]胺基}苯 上酸 119 2-{[3-第三丁基-1-(5-氟-2-甲基苯基)-1凡吼。坐基]胺基卜 5-曱氧基苯曱酸 120 2-{[3-第三丁基-1-(5-氣-2-曱基苯基)-1//-11比17坐-5-基]胺;^^~ 121 2-{[3-第三丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-1//-0比唾_5-基]胺基^^'''''· 曱酸 122 2~{[3-第三丁基-l-(2,6-二曱基笨基)-1私。比π坐-5-基]胺基 曱酸 123 2-{[3-環戊基小(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基卜5-曱^ 苯甲酸 & 124 2**{[3-環戊基-1-(2,5_一曱基笨基)-1仏。比唑·5-基]胺基卜5一甲 氧基笨曱酸 -79·
200418803 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例號 碼 IUPAC名稱 125 ---.— 5-曱氧基-2-[(2-苯基-4,5,6,7·四氫-2凡吲唑-3-基)胺基]苯曱 酸 126 5-甲氧基-2-[(3·曱基-1，4-二苯基-1//-吡峻-5-基)胺基]苯曱酸 127 ----- 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-(1-甲基環丙基)·1 JY-i»比η坐-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯曱酸 128 —-—-- 2-{[1-(2,5-二甲基苯基)-3-(1-甲基環丙基)-1<//-0比〇坐-5-基]胺 基}苯曱酸 129 2-{[1-(2,6-二曱基苯基)-3-異丙基-1片-13比唾-5-基]胺基}苯甲 酸 130 2-{[3-異丁基-1-(2·甲基苯基吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基 苯曱酸 131 2-{[3-環己基-1-(2-甲基苯基)-1私吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 132 2-{[3-環己基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧基 苯曱酸 133 5-曱氧基·2-{[1-曱基-4-苯基-3-(三氟曱基比。坐-5-基]胺 基}苯曱酸 134 5-甲氧基-2-{[1-(2-曱基苯基)-4-苯基-3-(三氟曱基比 唑-5-基]胺基}苯曱酸 135 2-{[1-(2,5-二甲基苯基)-4-苯基-3-(三氟曱基比π坐_5·基] 胺基}-5-甲氧基苯曱酸 136 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基}苯曱酸 137 2-{[3-第三丁基-1-(2,3-二曱基苯基)-1//-。比。坐-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 138 2-{[3-第三丁基-1-(5-氣-2-曱基苯基)-1仏。比。坐-5-基]胺基}笨 曱酸 139 2-{[3-第三丁基·1-(2-曱氧基-6-曱基苯基比峻-5-基]胺 基}苯曱酸 140 2-{[3-第三丁基-1-(5-曱氧基-2-曱基苯基基]胺 基卜5-曱氧基苯曱酸 •----- -80- 本紙诋尺度迦用宁國囤$標芈(cns)A4規格UiOxiyy公釐） 200418803 A7 B7
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例號 碼 IUPAC名稱 141 2-{ [3-第三丁基-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1//-吼π坐-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯甲酸 142 2-{[3-第三丁基-1-(5-氯-2-曱基苯基)-1//-。比17坐-5-基]胺基}-5-曱氧基苯甲酸 143 2-{[3-第三丁基小(2,6-二曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}·5-曱氧基苯甲酸 144 2-{[1-(4-氣-2-甲基苯基)-3-曱基-4-苯基-1凡吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯曱酸 145 5-甲氧基-2-({3-曱基-4-苯基-1-[2-(三氟甲基）苯基]-1//-吡 唑-5-基}胺基）苯甲酸 146 2-{[1-(2-甲氧基苯基)-3-曱基·4-苯基比峻-5-基]胺基}-5-曱基苯甲酸 147 2-{[1-(2?5-.一甲基本基)-3-甲基*»4-苯基-ifii比σ坐_5-基]胺基}· 5-甲氧基苯曱酸 148 M[l-(5-氟-2-曱基苯基)-3-曱基-4·苯基-1凡吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯曱酸 149 2-{[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-苯基基]胺基卜5-曱 氧基笨甲酸 150 2-{[1-(2,6-二曱基苯基)-3·異丁基凡吡唑i基]胺基}苯甲― 酸 151 2-{[1-(2,6-二曱基苯基)-3-(1-曱基環丙基)_1好_吡唑-5_基]胺 基卜5-甲氧基苯曱酸 152 2-{[1-(2,6-二甲基苯基)-3-異丁基-17^吡唑-5-基]胺基卜5_曱 氧基苯甲酸 153 2-{[1-(2,6-一甲基苯基)-3_(1-曱基環丙基^吡唑_5•基 基}苯曱酸 154 2-{[1-(2,6-一曱基苯基)-3-(3,3,3-三氟丙基)-1万^。比0坐_5_基] 胺基}-5-曱氧基苯曱酸 實例155 第三丁棊,；：L：,_甲棊-1丑:哄胺墓ι-s-甲氧某苯甲 -81 - 本紙張尺度過用T N S」豕稞半(UnS)A4規格（2川父：^/飞>釐）------------ 200418803 A7 B7 80 五、發明說明（ 酸甲酯之製備
將5-胺基-3-第三丁基-1-甲基吡唑(2.00公克，13.1毫 莫耳）、2-溴-5-曱氧基苯曱酸曱酯(2.67公克，10.9毫莫 5 耳）、碳酸铯(4.96公克，15.2毫莫耳）、Pd2(dba)3 (337毫 克，0.33毫莫耳）、BINAP(338毫克，0.54毫莫耳）、及曱 苯(35毫升）加入100毫升烤箱乾燥之燒瓶中。使反應混合 物脫氣、置於氮氣下且在110°C攪拌16小時。使反應混 合物冷卻至室溫且加入乙酸乙酯（30毫升）。將混合物過 10 濾、以EtOAc (10毫升）洗滌濾餅且在減壓下濃縮濾液。藉 由矽膠急驟層析（洗提液：於己烷之10至30% EtOAc)纯化 殘留物，得到呈淡黃色油之標題化合物（1.34公克， 38%)。NMR (400 MHz，CDC13)在 1·28 (s5 9H)，3.63 (s， 3Η)，3.78 (s5 3Η)，3.94 (s，3Η)，5·97 (s，1Η)，6.82 (d，1Η)， 15 7·10 (dd5 1H)，7.47 (d，1H)。 實例156 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 24(4-溴-3-第三丁基-1-甲基-Lg-吡唑-5-基)胺基1-5-甲氧基 笨甲酸甲酯之製備
20 • 8 2 - 200418803 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 枉 印 製 A7 五、發明說明（81 ) 將Bi*2 (6.74公克，4.22毫莫耳)於乙酸(5毫升）之溶液 逐滴加入2-(5-第三丁基冬曱基私吡哇-3-基胺基甲氧 基-苯甲酸曱基酯（實例155，L34公克，4.22毫莫尊)於乙 酸(27毫升）之溶液中。使反應攪拌5分鐘且接著加入水 5 (100毫升）。以EtOAc萃取水相，且以水洗滌合併的有機 層、且接著以NaHC〇3 (10%水溶液)洗滌1〇次。然後使有 機層乾燥(Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟 層析（洗提液：於己烷之5至10% EtOAc)純化殘留物，得 到呈淡黃色固體之標題化合物（M9公克，89%)。βΝΜΙΙ 10 (400 MHz, CDC13) δ· 1.40 (s，9H)，3·66 (s，3H)，3.78 (s，3H)， 4.05 (s5 3Η)5 6.32 (d，1Η)，7.06 (dd，1Η)，7·48 (d，1Η)。 實例157 2-U3-第三丁基-4-(4-甲氧基茉基甲某毗崦基〗胺 基}-5-甲氧基笨甲酸之製備
將2M碳酸鈉水溶液（1·22毫升，2.44毫莫耳)加入2-(4-溴-5-第三丁基-2-甲基-2好-吡唑-3-基胺基)-5-曱氧基-苯 20曱酸甲基酯（實例96，1⑽毫克，0.25毫莫耳）、4-甲氧基 苯基硼酸（153.4毫克，1.〇丨毫莫耳）、pdCl2(dppf^CH2Cl2 (18.46毫克，0.03毫莫耳)於曱苯(61毫升)及二呤烷（1.22
200418803 A7 B7 五、發明說明（82 ) 宅升）的混合物之溶液中。使氬氣流通過反應混合物1 5分 鐘且接著將反應於75°c攪拌18小時。然後使反應混合物 冷卻至室溫且通過矽膠塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，且 將殘留物溶於THF (4毫升）、MeOH(2毫升)及水(4毫升） 5 之混合物Ψ。加入氫氧化經(60毫克，2·52毫莫耳)且使混 合物在室溫攪拌18小時。然後將反應混合物濃縮且藉由 製備性HPLC纯化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物 (27·9 毫克，27%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ· 1·21 (s， 9Η)，3.61 (s，3Η)，3·74 (s，6Η)，6.41 (d，1Η)，6·70 (d，2Η)， 10 7·04 (dd，1Η)，7.09 (d，2Η)，7.39 (d5 1Η)。ES-MS m/z 410.2 _+) ; HPLC RT (分鐘）3·66。 列於表3a之下列類似物係使用上述方法合成。實例 162、163、173、174、182、183、186、及 187 係以三氟 乙酸鹽得到。 15 在表3a中，R4基位置係如下示定義。 表3a 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 ★ 158 Η Ph Ph 5-OMe 3,65 386.2 c -84· 本紙诋尺度過屮囤幽^豕稞半規格〔dU X 29/公发） 200418803 A7 B7 五、發明說明（83 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 'k 159 Η h3c 〇 Ph 5-OMe 3.62 416.2 c 160 Η Ph 5-OMe 3.77 422.1 c 161 Η h3c Ph 5-OMe 3.51 428.2 c 162 Η P Ph 5-OMe 2.62 388.2 c 163 Η P Ph 5-OMe 2.63 388.2 c 164 Me Ph 1 H3Ci5 5-OMe 3.71 414.2 J 165 Me Φ 1 5-OMe 3.75 432.2 J 166 Me ch3 1 H3C^ 5-OMe 3.84 428.2 J 167 Me H3C 〇 1 HsCi5 5-OMe 3.67 444.2 J 168 Me Cl 0 1 H3C^ 5-OMe 3.92 448.2 J -85- _本紙張尺度過用中幽國—冢棵半规格WjU X π /公复7 200418803 A7 B7 五、發明說明（84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 * 169 Me 1 H3Ci5 5-OMe 3.30 450.2 J 170 Me 1 H3Ci5 5-OMe 3.22 462.2 J 171 Me 夕。 \ H3Ci5 5-OMe 3.07 456.2 J 172 Me 〇 1 H3Cti 5-OMe 3.57 498.2 J 173 Me P 1 5-OMe 2.65 415.2 J 174 Me P 1 H3C^ 5-OMe 2.71 415.2 J 175 Me h3c Φ 1 5-OMe 2.96 445.1 J 176 Me P 1 H3Ci5 5-F 2.75 403.2 J 177 Me Cl 1 H3Ci5 5-OMe 3.52 448.2 J 一本紙張尺度適用肀凼幽豕棵半祝格UiUxjy/公发j 200418803 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 * 178 Me I 5-OMe 3.31 447.9 J 179 Me F Η3°-0 > 1 H3Ci5 5-OMe 3.44 446.2 J 180 Me h3c f 1 H3C^ 5-OMe 3.50 446.2 J 181 Me H3C—\ 〇 1 H3Ci5 5-OMe 3.45 458.2 J 182 t-Bn Cl Me 5-OMe 3.92 414.2 c 183 r-Bu Ph Me 5-OMe 3.73 380.2 c 184 r-Bu Me 5-OMe 3.79 394.2 c 185 r-Bu h3c Φ Me 5-OMe 2.97 411.2 c 186 r-Bu P Me 5-OMe 2.65 381.2 c 187 Bu P Me 5-OMe 2.68 381.2 c 188 t-Bu H3C-0 Me 5-OMe 3.7 410.2 c -87- 本紙張尺度過用1f國囤豕棵半（UNSjA4規裕WiU XW7公发） 200418803 A7 B7 五、發明說明（86 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 * 189 t-Bu >c^ Me 5-Me 3.92 382.2 c 190 t-Bu Ph Me 5-Me 3.89 364.2 c 191 t-Bu ch3 Me 5-OMe 3.84 394.2 c 192 t-Bu Φ Me 5-Me 3.93 382.2 c 193 t-Bu Φ Me 5-OMe 3.76 398.2 c 194 t-Bu P Me 5-Me 2.76 365.2 c 195 cf3 Φ 1 H3Ci5 5-OMe 3.77 486.2 I 196 Et Φ 1 H3CtiCH3 5-OMe 3.68 460.2 I 197 cf3 P 1 H3Ci5 5-OMe 2.68 469.2 I 198 cf3 h3c、 Φ I 5-OMe 3.7 498.2 I 199 Et Φ I Η3"ό 5-OMe 3.56 446.2 I •88- ―本紙張尺度過W甲幽凼豕棵半規辂丨(J X 公发） 200418803 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 * 200 Et Ph H3C^ 5-OMe 3.52 428.2 I 201 Εΐ Ph 1 ch3 5-OMe 3.64 442.2 I 202 Et h3c 〇 I H3Ci5 5-OMe 3.27 459.2 I 203 Et P 1 5-OMe 2.38 429.2 I 204 Et h3c 〇 1 H3C^ 5-OMe 3.48 458.2 I 205 Et P 1 5-OMe 2.5 443.2 I 206 Et h3c Φ I 5-OMe 3.59 472.2 I 207 Me Ph 1 言 5-OMe 3.59 518.2 J 208 Me Φ 1 H3Ci3 5-Me 3.43 416.2 J -89· 奉紙張尺度適用T國齡K標牟規格U川XA/公发） 200418803 A7 B7 五、發明說明（8〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製
實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 Vf 209 Me ch3 ! H3"5 5-Me 3.62 456.2 J 210 Me ch3 1 Η3"δ 5-Me 3.53 412.3 J 211 Me 厂ch3 (0-〇 1 H3Ci5 5-Me 3.67 456.2 J 212 Me CH3 5-Me 3.81 470.3 J 213 Me h3c y i H3Ci5 5-Me 3.37 446.2 J 214 Me H3C 1 H3Ci5 5-OMe 3.33 428.2 J 215 Me ! Η3"ύ 5-Me 3.4 428.2 J 216 Me 1 H3Ci5 5-OMe 3.27 432.2 J 217 Me ch3 1 H3Ci5 5-OMe 3.37 472.3 J 218 Me h3c Φ 1 H3Ci5 5-Me 3.34 428.2 J -90- 200418803 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
五、發明說明（89) 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 •k 219 Me 1 Η3"δ 5-OMe 3.22 432.2 J 220 Me ch3 1 Η3"ό 5-Me 3.52 442.2 J 221 Me 1 H3Ci5 5-OMe 3.26 444.2 J 222 Me CH3 1 5-OMe 3.2 444.2 J 223 Me P 1 H3Cti 5-Me 2.28 399.3 J 224 Me ch3 % 1 H3Cti 5-OMe 3.25 458.3 J 225 Me Cl c,-^0 % 1 H3Ci5 5-OMe 4.02 482.2 J 226 Me Ί . 1 H3Cti 5-OMe 3.87 442.3 J 227 Me H3C〇-^c, 1 H3C^5 5-OMe 3.81 478.2 J 228 Me 厂ch3 1 /3¾ 5-OMe 3.89 472.3 J 229 Me Ph 1 ΗΆ 5-OMe 3.1 430.2 J -91- 本紙诋尺度適用千國國豕棕半((JKS")A4規格釐） 200418803 A7 ΒΊ 五、發明說明（90 ) 實例 號瑪 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註 解 * 230 Me 1 H3Ci5 5-OMe 3.91 494.2 J 231 Me 1 H3C亡 5-OMe 3.67 462.2 J 232 Me h3c、〇 Ύ 1 H3Ci5 5-OMe 3.59 474.2 J 233 Me H3C^ 1 H3Ci5 5-OMe 3.74 460.2 J *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c =商業；I及：r=使用列 於如上述反應流程I及J之方法。 表3b 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例號 碼 IUPAC名稱 158 2-[(l，4-二苯基-1//-吡唑-5·基)胺基]-5-甲氧基苯甲酸 159 5-曱氧基-2-{[4-(4-,曱氧基苯基)小苯基-If吡唑-5-基]胺基} 苯曱酸 160 2-{[4-(2,4-二氟苯基)-1-苯基-1仏吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基 苯曱酸 161 2-{[4-(4-乙醯基苯基)-1-苯基-If吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧基 苯曱酸 162 5-曱氧基-2-[(1-苯基-4-。比啶-4-基-1//-吡唑-5-基）胺基]苯曱 酸三氟乙酸 163 5-曱氧基-2-[(1-苯基-4-。比啶-3-基-1//-吡唑-5-基)胺基]苯曱 -92- 200418803 A7 B7 五 發明說明（μ 實例號 碼 IUPAC 名稱 ^ ' 酸三氟乙酸 164 5-甲氧基-2-{[3-曱基-1-(2-甲基苯基)-4-苯基-1·/^吡唑 胺基}苯甲酸 165 2-{[4-(4-氟苯基)-3-甲基小(2-甲基苯基)-1私吡唑-5-基ϊϋ—~ 基}-5-甲氧基苯曱酸 166 5-曱氧基-2-{[3-曱基小(2-甲基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1^~ 唑-5-基]胺基}苯甲酸 167 $曱氧基-2-{[4-(4-曱氧基苯基)-3-甲基-1-(2-曱基苯基)：1^~ 砒唑-5-基]胺基}苯甲酸 168 2-{[4-(4-氣苯基)-3-甲基小(2-甲基苯基)-1私吡唑-5-基]哀~ 基}-5-甲氧基苯曱酸 169 2-{[4-(2,4-二氟1苯基)-3-曱基-1-(2-甲基苯基)-1//-。比峻-5-基] 胺基}-5-曱氧基苯曱酸 170 2-{[4-(3-氟-4-曱氧基苯基)-3-甲基-1-(2-曱基苯基>1私吡唑一 5-基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸 171 2-{[4-(4-乙醯基苯基)-3-曱基-1-(2-甲基苯基)-1凡吡唑-5-基「 胺基}-5-曱氧基苯甲酸 172 5-曱氧基-2-({3-甲基小(2-甲基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基）苯 基]-1//-吡唑-5-基}胺基）苯曱酸 173 5-曱氧基-2-{[3-曱基-1-(2-曱基苯基)-4-吡啶-4-基-1//-吡唑_ 5-基]胺基}苯曱酸三氟乙酸 174 5-曱氧基-2-{[3-曱基小(2-甲基笨基)-4-吡啶-3-基-1私吡唾了~ 5-基]胺基}苯曱酸三氟乙酸 175 5-曱氧基-2-{[4-(6-曱氧基吡啶-3-基>3-曱基-1-(2-曱基苯~~ 基吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 製 -93- '本紙張尺度過用中國固_豕棵半規裕Uid X A /公发） 200418803 A7B7 五、發明說明（92 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 實例號 碼 IUPAC名稱 176 5-氟-2-{[3-曱基-1-(2-甲基苯基>4-吡啶-3-基-I乐吡唑-5-基] 胺基}苯曱酸 177 b-{[4-(3-氯苯基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯甲酸 178 2-{[4-(2-氯苯基)-3-甲基小(2-曱基苯基)-1好-吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯甲酸 179 2-{[4-(4-氟冬曱基苯基)-3-曱基小(2-曱基苯基)·ΐπ吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯甲酸 180 2-{[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸 181 2-{[4-(4-乙氧基苯基)-3-曱基小(2-甲基苯基)-1好-吡唑-5·基] 胺基卜5-曱氧基苯曱酸 182 2-{[3-第三丁基-4-(4-氣苯基)小曱基-1乐吡唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯曱酸三氟乙酸 183 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-苯基-ΐπ吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧 基苯曱酸三氟乙酸 184 2-{〇第三丁基-1-甲基-4-(2-曱基苯基吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯曱酸 185 2-{[3-第三丁基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1-曱基-1//-吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 186 H_(3-第三丁基-1-曱基mi:咬·4-基-l/ί-σ比哇-5-基）胺基]-5-曱氧基笨曱酸三氟乙酸 187 :L(3-第二丁基·1·曱基-4-吡啶-3-基-1丹-吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧基苯曱酸三氟乙酸 188 2-{[〇-第二丁基4气3_曱氧基苯基·曱基_ljf^吡唑_5_基]胺 -94- 本紙张尺度適用干_向幽豕標车is)a4规;f谷〈2 j u X w/公髮j 200418803 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（93) 實例號 瑪 IUPAC名稱 基K5-曱氧基苯曱酸 189 1{[3-第三丁基-4-(2-氟苯基)小曱基-1//-吡唑-5-基]胺基}-5-甲基笨曱酸 190 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-苯基-1//-吡唑-5-基）胺基]-5-曱基 米曱酸 191 2-{〇第三丁基-1-曱基-4-(4-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺 基15-曱氧基苯甲酸 192 2-{[3-第三丁基-4-(4-氟苯基)小甲基吡唑-5-基]胺基卜5-曱基苯甲酸 193 2-{[3-第三丁基冰(4-氟苯基)小曱基-1私吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸 194 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-吡啶-4-基-1/ί-吡唑-5-基）胺基]-5-甲基苯曱酸 195 2-{[4-(4-氟苯基)-1-(2·甲基苯基)-3-(三氟甲基)-ΐπ。比唑·5_ 基]胺基卜5-甲氧基苯曱酸 196 2-{[ 1-(2,5-二曱基苯基)-3 -乙基-4-(4-1 苯基比唾-5-基] 胺基卜5-曱氧基苯曱酸 197 5-曱氧基-2-{[1-(2·曱基苯基)-4-吡啶-4-基·3-(三氟曱基>1私 吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 198 曱氧基-2-{[4-(4-曱氧基苯基Η-(2-曱基苯基)Κ三氟辛~~~ 基)-1泳吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 199 2-{[3-乙基-4-(4·氟苯基)小(2-曱基笨基吡唑冬基]胺~' 基}-5-曱氧基苯曱酸 200 2-{[3-乙基小(2-曱基苯基>4-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基卜5了f 氧基苯甲酸 -95- 尺度適用中國Η ¥標準(Cn\)a4蜆格Uiu X αν公釐"7 200418803 A7 B7 五、發明說明（94 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印製 實例號 碼 IUPAC名稱 201 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-乙基-4-苯基_1仏吡唑-5-基]胺基卜 5-曱氧基苯曱酸 202 2-{[3-乙基-4-(6-曱氧基σ比咬-3-基)-1-(2-曱基苯基)-ΐ//·ϋ比σ坐_ 5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 203 2-{[3-乙基-1-(2-甲基苯基)-4-口比咬-4-基-1//-。比唾-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯曱酸 204 2-{[3-乙基-4-(4-曱氧基苯基)-1-(2-曱基苯基)-1私吡唑_5/基] 胺基卜5-甲氧基苯曱酸 205 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-乙基-4-ϋ比唉-4-基-1凡。比U-基] 胺基}-5-曱氧基苯曱酸 206 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3·乙基-4-(4-曱氧基笨基比哇_ 5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 207 2-{[4-(4-苯曱醯基苯基)-3-曱基小(2-曱基笨基吡唑·5· 基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸 208 2-{[4-(4-氟苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唾_:5-基]胺 基卜5-甲基苯甲酸 209 2-{[4-(1異丙氧基苯基)-3-曱基-1-(2-曱;吼。坐-5- 基]胺基卜5-曱基苯曱酸 210 5-曱基-2-{[3-曱基-H2-曱基笨基 5-基]胺基}苯曱酸 211 5-曱基曱基-H2-曱基苯基) 唑-5-基]胺基}笨甲酸 212 {[屯(1 丁表基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基笨 胺基}-5-曱基苯曱酸 213 ]-{[4-(3·£^：曱氧基笨基)-3-曱基 •96· 200418803 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 印 製 五、發明說明（95 ) 實例號 碼 IUPAC名稱 5-基]胺基卜5-甲基苯甲酸 214 5-曱氧基曱基-H2-曱基苯基)-4-(3-甲基苯基 唑-5-基]胺基}苯曱酸 215 2-{[4-(2-曱氧基苯基)-3-曱基小(2-曱基苯基)-If吡唑士基] 胺基}-5-曱基苯甲酸 216 2-{[4-(3-氟苯基)·3·甲基-1-(2-曱基苯基)-1丹-吡唑-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯甲酸 217 2-{[4-(2-異丙氧基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧基苯曱酸 218 2-{[4-(4-曱氧基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基] 胺基}-5 -曱基苯甲酸 219 2-{[4-(2-氟苯基>3-曱基小(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5·基]胺 基}-5-甲氧基苯曱酸 220 2-{[4-(2-乙氧基苯基)-3-曱基小(2-曱基苯基)-1私吡唑-5-基] 胺基}-5-曱基苯曱酸 221 5-曱氧基-2-{[4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基小(2-曱基苯基 吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 222 5-曱氧基-2-{[4-(3-曱氧基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基笨基 吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 223 5-曱基-2-{[3-曱基-1-(2-曱基苯基)-4-〇比咬-3-基-l/ί-σ比哇一5_ 基]胺基}苯曱酸 224 2-{[4-(2-乙氧基苯基)-3-曱基小(2-曱基笨基)-1片-吡唑j基] 胺基}-5-曱氧基苯甲酸 225 2-{[4-(2,4-二氣苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1//-吡唑·5-基] 胺基}-5-曱氧基苯曱酸 -97- 200418803 ΑΊ B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 五、發明說明（96 ) 實例號 碼 IUPAC名稱 226 2-{[4-(2-乙基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺 基}-5-甲氧基苯甲酸 227 2-{[4-(5-氯-2-曱氧基苯基)-3-曱基-1-(2-甲基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱酸 228 5-曱氧基-2-{[3-曱基-1-(2-甲基苯基)-4-(2-丙氧基苯基)-1好-吡唑-5-基]胺基}苯甲酸 229 5-曱氧基-2-{[1-(2-曱氧基苯基)-3-曱基-4-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸 230 2-{[4-(2,2-二氟^-1，3-苯并二°亏茂-4-基)-3-曱基-1-(2-曱基苯 基)-1凡吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧基苯曱酸 231 2-{[4-(5-氟-2-曱氧基苯基)-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-ΐπ吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸 232 2-{[4-(2,4-二曱氧基苯基)-3-曱基-1-(2-曱基苯基)-1丹-吡唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯曱酸 233 5-曱氧基-2-({3-曱基-1-(2-曱基苯基)-4-[2-(甲基硫基）苯基]-1//-吡唑-5-基}胺基）苯曱酸 實例234 5-溴-2-丨丨3-第三丁基-1-(2-甲基笨基VLg-吡唑-5-基1胺基}笨 曱酸甲酯之製備
•98- 200418803 A7 B7 五、發明說明 將3-第二丁基小(2_曱基苯基)―丨^吼峻^胺彳中間物 C，220毫克，〇·96毫莫耳）、2,5•二溴笨曱酸甲酯（235毫 克，0.80毫莫耳）、Pd2(dba)3 (36 6毫克，〇 〇4毫莫耳）、 ΒΙΝΑΡ(49·8 毫克，0·08 毫莫耳）、及 Cs2C〇3 (365 毫克， 5丨·12毫莫耳）導入25毫升燒瓶中。使燒瓶脫氣且接著加入 曱本（1宅升）’且接著將混合物加熱至11〇〇C 2〇小時。使 混合物冷卻至室溫，且以乙酸乙酯稀釋。將固體濾出且在 減壓下除去溶劑。使殘留物再溶解於曱醇/THF(4:1，v/v) 中且通過矽塞而過濾。使用於水的10%至90%乙腈梯 10度洗提進行HPLC純化，得到11〇毫克(31%)之標題化合 物。1H NMR (300 MHz, CD2C12) δ 9.21 (s，1 H)，7.41 (d，1 Η)，7.20-7·30 (m，5 Η), 7·10 (d，1 Η)，6·09 (s，1 Η)，3·72 (s，3 Η)，2.04 (s，3 Η)，1·30 (s，9 Η)。ES-MS m/z 444.1 (ΜΗ+); HPLC RT (分鐘）4·30。 實例235 HP-第三丁基小(2H苯基吡唑_5_Α1胺某μ5_匕某 苯甲酸甲酯之贺借
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 h 社 印 製 將曱苯(20毫升)及二呤烷(5毫升)加入5-溴-2-{[3-第三 20 丁基4-(2-曱基苯基)-!凡吡唑-5-基]胺基}苯曱酸曱酯（實例 234，1.15公克，4.13毫莫耳）、乙基硼酸（l16公克，15.7 毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 · CH2C12 (114毫克，〇·16毫莫耳)之 -99- 不1^ ft 豕稞準(UN；S)a41〇各-(·21(Γχ 2^7 200418803 A7 B7 (98 ) 五、發明說明
混合物。在氮氣下使所得溶液脫氣3〇分鐘，接著加入碳 酉义氣納（2 Μ水/谷液’ 15宅升）。然後使混合物加熱至850C 16小時。使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑， 且藉由矽膠急驟層析使用於己烷之〇至10%乙酸乙酯而纯 5化殘留物，得到606毫克(61%)之標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD2Cl2) δ 9·17 (s5 1 Η), 7·68 (s，1 Η)，7.22-7.33 (m5 6 Η), 6.08 (s，1 Η)，3·70 (s，3 Η)5 2.51 (q，2 Η)，2·05 (s，3 Η)，1.30 (s，9 Η)，1·14 (t，3 Η)。ES-MS m/z 392·2 (ΜΗ+); HPLCRT (分鐘）4.62。 實例236 丁基-ki?二甲基笨基VI还吡唑-5-基1胺某其 笨甲酸之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 15 將於水(2毫升）之氫氧化鋰單水合物（123毫克，2.94毫
莫耳)加入2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基笨基>1//-吡唑-5-基]胺 基}-5 -乙基苯曱酸曱酉旨（實例235，115毫克，〇·29毫莫耳） 於曱醇（1毫升）及THF(1毫升)之溶液中，且使混合物加熱 至40 C —小時。然後將反應混合物冷卻至室溫且使用〇.5 20 NHC1水溶液使溶液pH調整至5。在減壓下除去溶劑， 且藉由矽膠急驟層析使用於水之10至90%乙腈而純化殘 留物，得到109.6毫克(99%)之標題化合物D WNMR -l〇〇- 2D0418803 κι Β7 五、發明說明（） (300MHz，CD2C12) 69 9.28 (s，1 H)，7.76 (s，1 H)，7.26-7.37 (m5 6 H)，6.15 (s，1 H)，2.60 (q，2 H)5 2.08 (s，3 H)，1.37 (s，9 H)，1.23 (t，3 H)。ES-MS 所/z 378.3 (MH+) ; HPLC RT (分鐘） 3.64 o 下列類似物係使用上述實例236之方法合成。 表4a
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H]+ 往解 it 237 Ph Η 1 Et 3.77 397.8 J 238 \ Η Et 4.28 416.2 J 239 Η Η3〇ύ Et 3.92 411.8 J 240 Ph Η Et 3.9 411,8 J 241 氺士士么77 Η Et 3.96 429.8 J *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c ==商業；J =使用列於如 上述反應流程J之方法。 -101- 200418803 A7 B7
表4b 實例號 碼 IUPAC名稱 237 5-乙基-2-{[l-(2-曱基苯基)-3-苯基-1凡吡唑-5-基]胺基}苯曱 一酸 238 5-乙基-2-{[3-(4-氟苯基)小(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺 —----- 239 _基}苯甲酸 5-乙基-2-{[1-(2-曱基苯基)-3-(4-曱基苯基吡唑-5-基]胺 一基}苯曱酸_.___ 240 孓{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-苯基-1//-吡唑-5-基]胺基卜5-乙基 笨曱酸 241 2-{[1-(2,5-二曱基苯基)-3-(4-氟苯基)-1乐吡唑-5-基]胺基}-5-乙基笨曱酸 實例242 三丁基-1-(2-甲基笨基)-1丑_吡唑-5-基1脍篡卜4H 甲酸甲酯之製備
經濟部智慧財產局員W消費合作技印製 此化合物係使用實例234中所述之步驟且以中間物c 及2-溴-4-氯苯曱酸曱酯作為起始物質而製備。 (300 MHz，CD2C12) δ 9·33 (s5 1 Η)，7·84 (d，1 H)，7.20-7.30 10 (m? 4 Η)5 7.15 (s? 1 Η)? 6.68 (d5 1 Η), 6.13 (s5 1 Η), 3.72 (s? 3 Η)，2·06 (s，3 Η)，1·31 (s5 9 Η)。ES-MS m/z 398·3 (ΜΗ)+ ; HPLC RT (分鐘）4·27 〇 實例243 -102- 200418803 A7 B7 五、發明說明（10I) 丁基甲基茉某毗唑今基1胺基 苯甲酸甲酯之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 5 將二呤烷（1毫升)加入2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基笨基)- 1迅σ比唑~5*基]胺基卜4-氯苯曱酸甲酯（實例242，5〇毫克， 〇·13亳莫耳）、乙基硼酸(18 56毫克，〇·26毫莫耳）、
Pd2(dba)3 (5.8毫克，0.006毫莫耳）、三（第三丁基)膦(2.54 毫克’ 0.013毫莫耳）、及氟化鉀（14.6毫克，0·25毫莫耳） 10 之混合物中。將所得溶液在氬氣下脫氣30分鐘且接著加 熱至110 C 16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫。以乙 酸乙酯稀釋殘留物且通過矽膠塞過濾。在減壓下除去溶 劑’且藉由使用於水之30至100%乙腈梯度洗提經HPLC 純化作用纯化殘留物，得到39.8毫克（81%)之標題化合 15 物。1H NMR (300 MHz, CD2C12) δ 9.23 (s，1 Η)，7.74 (d5 1 Η)，7.23-7.29 (m5 4 Η)，7.03 (s，1 Η)，6·57 (d5 1 Η), 6.09 (s，1 Η)，3·69 (s，3 Η)，2.55 (q5 2 Η)，2.06 (s，3 Η)，1·30 (s，9 Η)， 1·15 (t，3 Η)。ES-MS m/z 392.2 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘) 4.65。 20 實例244 2-{丨3-第三工基-W2-曱基茉基仏吡唑-5-基1胺基篡 苯甲酸之製備 103- 本紙張尺度過用1P幽國象楳；(CiNb)A4規裕（21U X297公髮一) 200418803 A7
此化合物係使用實例236中所述之水解步驟由實例 243 中製得。1η NMR (300 MHZ，CD2C12) δ 9.45 (s，1 H)， 7·81 (d，1 Η), 7·20-7·35 (m，4 Η)，7.09 (s，1 Η)，6·68 (d，1 Η)， 5 6.13 (s，1 Η)，2.61 (q5 2 Η), 2·03 (s，3 Η)，1·33 (s，9 Η)，U9 (t5 3 Η)。ES-MS m厶 378.2 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘)4·12 〇 實例245 三丁基-1-甲基—LHL吡唑-5-基)胺基嘧啶-5-某苯 甲酸之製備
緩 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 使用實例244所述之方法，標題化合物類似地被製 得；ES-MS m/z 352.2 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘）2.94。 實例246 2-{『3-第三丁基-1-(2-甲基茉基吡唑-5-某1胺篡卜4-氩1
-104-
度過用T國_豕得準(CNS)a4說格“川X !297公J 200418803 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 將3-第三丁基-1-(2-甲基苯基)-1//-吡唑-5-胺（中間物 C，110毫克，0.48毫莫耳）、2-溴-4-氟苯甲酸甲酯（93.1毫 克，0.40 毫莫耳）、pd2(dba)3 (18·3 毫克，0.02 毫莫耳）、 ΒΙΝΑΡ (24·9毫克，〇·〇4毫莫耳）、及Cs2C〇3 (182毫克， 5 0.56毫莫耳）導入乾燥的25亳升燒瓶中。使燒瓶脫氣且接 著加入甲苯（1毫升），將混合物加熱至110〇C 20小時。然 後使混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯稀釋。將固體濾出， 且在減壓下除去溶劑。將殘留物再溶於曱醇/THF (4:1， v/v)中且通過C8-矽塞過濾。藉由使用於水之30至90%乙 10 腈梯度洗提經HPLC纯化作用，得到136.2毫克（89%)之標 題化合物。1H NMR (300 MHz，CD2C12) δ 9.42 (s，1 H)，7.85 (dd，1 Η)，7·21 -7.30 (m，4 Η), 6.86 (dd，1 Η)，6·44 (dt，1 Η)， 6.11(S，lH)，3.70(S，3H)52.04(S，3H)5L30(S，9HhES_ MS m/z 381·9 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘）4·50。 實例247 第二丁基-1-(2-甲基苯基Vlff-p比唾基]胺基Μ-(1£Γ- 査唑-1-基）笨甲酸之
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將DMF (1毫升）加入2-{[3-第三丁基甲基苯基)_ 2Ό 比哇基]胺基卜I苯曱酸甲酉旨（實例246，50毫克， 0.13毫莫耳）、咪唑（17·8毫克，〇 26毫莫耳）、及碳酸鉀 -105- 本:紙诋尺度過㈣‘標化)Α4规格Ui(jx29V公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（]〇4 ) (90.6毫克，0.66毫莫耳)之混合物中。然後將混合物加熱 至110°C 16小時。使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下除 去溶劑，且藉由使用於水之1〇至80%乙腈梯度洗提經 HPLC純化作用而纯化粗產物，得到13·δ毫克(25%)之標 5 題化合物。1HNMR (300 MHz，CD3〇D) δ 9.48 (t，1 Η)，8.15 (d5 1 H)，8.07 (t，1 H)，7·76 (t，1 H)，7.52 (d5 1 H)，7·28-7·42 (m5 4 H)，7.10 (dd，1 H)，6.48 (s，1 H)，2.06 (s，3H)5 1.35 (s5 9 H)。ES-MS m/z 416.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）2·21。 實例248 10 2-{丨3-第三丁基-1-(2-甲某茉基吡唑-5-11腙某丨-4-氟笨 甲酸之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 合 作 社 印 製 此化合物係使用實例236中所述水解步驟由實例246 15 中製得。1H NMR (300 MHz, CD2C12) δ 9.49 (s5 1 H)，7.89 20 (dd? 1 H)5 7.19-7.32 (m? 4 H)5 6.91 (dd? 1 H)? 6.47 (dt? 1 H)? 6.13 (s5 1 H)，2.01 (s，3 H)，1.31 (s，9 H)。ES-MS m/z 368.1 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）4.01。實例2492-{丨3-第三丁基-1-(2-甲基笨基)-1沒-吡唑-5-篡〗胺基丨 曱基胺基）茉甲酸U鱼 -106- 本紙诋尺度迥用千國國豕；平規格>： W7公发了 2〇〇4l88° A7 B7 rlT明說明（ι〇5 H3c ch3 H3C..CH3
10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 將LiNMe2(〇.i9毫升，1 Μ於己烷)在氮氣下於_4〇0C 力口入2-{[3-弟二丁基_i-(2-曱基苯基比t»坐基]胺基ΙΑ-氟 本曱酸(實例 248 ， 35 毫克， 0.09 毫莫耳)於 THF (1 毫 升）之溶液中。然後使混合物於此溫度下攪拌30分鐘，且 接著使其於4小時内逐漸回溫至室溫。將溶液pH值調整 裏pH 5，且以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗務有機層， 使其於NaACU上乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用於水之 10至80。/。乙腈梯度洗提經HPLC純化粗產物，得到5·7毫 克（15%)之標題化合物。iHNMR(300 MHz，CD2C12)3 9.55 (s，1 H)，7.73 (d5 1 H)，7·22-7·35 (m，4 Η)，6·44 (d，1 H)，6.18 (dd，1 H)，6·15 (s，1 Η), 3·00 (s5 6 H)，2·04 (s5 3 Η), 1·32 (s，9 H)。ES-MS m/z 393.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）2·84。 示於表5a之實例係由Buchwald-型偶合反應接著 Suzuki反應、溴化反應(R2)、第二Suzuki反應及水解作用 而製備。所有反應步驟已敘述於前述實例中。 表5a 消 費 合 作 社 印 製 20
•107- 本滅浪尺度過用甲國國¥楳伞(Ust：S)A4規格〔2川X 公髮） 200418803 A7 B7 五、發明說明（ι〇6) 實例 號碼 R2 LC-MS RT (分鐘） LC-MS [M+H] + 250 ch3 〇 3.99 408.3 251 h3c 〇 3.96 408.2 252 Ph 4.02 378.2 253 Ν1 P 3.40 380.2 254 η3〇·^Ρ> 4.02 392.3 255 P 2.70 379.2 表5b 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 實例號碼 IUPAC名稱 250 2-{[3-第三丁基-4-(3-曱氧基苯基)-1-曱基-1/7-吡 唑-5-基]胺基}-5-乙基苯曱酸 251 2-{[3-第三丁基-4-(4-曱氧基苯基)-1-曱基-1//-吡 唑-5-基]胺基卜5-乙基苯曱酸 252 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-苯基-1沁吡唑-5-基）胺 基]-5-乙基苯甲酸 -108- 本紙诋尺度過用千幽國"豕椋半規袼U川X 公发） 200418803 B7 五、發明說明（107) 253 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-嘧啶-5-基-1//-吡唑-5-基)胺基]-5-乙基苯甲酸 254 2-{[3-第三丁基-1-曱基-4-(2-曱基苯基)-1杯·吡唑-5-基]胺基卜5-乙基苯甲酸 255 2-[(3-第三丁基-1-曱基-4-吼啶-4-基吡唑-5-基）胺基]-5-乙基苯甲酸三氟乙酸酯 下列實例代表使用Ullmann-型偶合反應、接著酯化步 驟製得之羧酸酯。 實例256 5 5-曱氧基-24(1-笨基-If吡唑-5-基)胺基1笨甲酸異丙酯之 10 步驟1: 酸之製備 製備
5-甲氣基笨基-1/7-吡唑-5-基）胺基1笨曱 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
將2-溴-5-曱氧基苯曱酸（1.31公克，5.7毫莫耳）、碳酸 鉀（859毫克，6.2毫莫耳）、5-胺基-1-苯基-吡唑(900毫 克，5.7毫莫耳）、及乙酸銅(II) (21毫克，0.11毫莫耳)於 -109- 本紙張尺度適用中國國冢棵半規格X W /公发） 200418803
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（108 ) DMF (12毫升）之混合物於一密封管中加熱（15〇〇c) 16小 時。經冷卻後，以水(5毫升）稀釋反應混合物、且接著以 乙酸使其酸化至pH4。以二氣曱烷(3 χ 1〇毫升）萃取混合 物，且接著以水(2 χ 10毫升）洗滌合併的有機萃取物，使 5其於Na2S〇4上乾燥、過濾且在減壓下濃縮。以HPLC純 化殘留物(YMC propack C18 管柱，150 x 20 mmID， 30%-80。/〇乙腈於水梯度），得到呈淡黃色固體之孓曱氧基-2-[(1-苯基-1乐吡唑j基)胺基]苯曱酸(450毫克，26%): ]H NMR (300 MHz? DMS0-^6) δ 13.33 (br s5 1 H)5 9.62 (br s? 10 1 H)，7.64 (d5 1 H)，7.34-7.58 (m，6 H)，7·00-7·1ΐ (m，2 H)， 6.30 (d? 1 H)? 3.69 (s? 3 H) ； ES-MS m/z 310.1 (MH+) ； HPLC RT (分鐘）2.74。 步二—2' ϋ氧基苯基·lgp比嗤基)胺某苯甲酿 異丙酯之製備 15 將碳酸铯（105毫克，〇·ΐ9毫莫耳）及2-碘丙烷（18毫 克，0.11毫莫耳）加入中間物5-曱氧基-2-[(l-苯基-1片-吡 唑-5-基)胺基]苯曱酸(30亳克，〇.10毫莫耳)於DMF (4毫 升）之溶液中。使混合物在室溫攪拌16小時。以水(5毫升) 20使反應驟冷且接著以二氣曱烷(3 χ 5毫升）萃取。以水(5毫 升）洗滌合併的有機層，使其於Na2S〇4上乾燥、過濾且在 減壓下濃縮。以HPLC純化殘留物(ymc propack C18管 •110- •本紙張尺&_過用T國幽豕推平(：2KJx jyy公髮J--- 200418803 A7 B7 五、發明說明（l〇9 ) 柱，150 X 20 mm ID，30%-80°/〇乙腈於水梯度），得到呈白 色固體之所欲產物（20毫克，59%)。hNMR (300 MHz， DMSO-^6) δ 9.07 (s? 1 Η)? 7.65 (d? 1 Η)? 6.96-7.56 (m? 9 Η)? 6.29 (dd5 1 Η)，5·06 (q，1 Η)，3.69 (s，3Η)，1·24 (d，6 Η) ; ES-5 MS m/z 352.1 (MH+); HPLC RT (分鐘）3·53。 下列類似物係使用上述方法製備。用於偶合反應之胺 基吡唑為商業上可獲得者。 10 表6a
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 實例號 碼 R8 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H]+ 257 Bn 3.68 400.1 258 Me 3.15 324.1 259 Et 3.31 338.3 260 z-Bu 3.75 366.2 261 4- MeOBn 3.68 430.1 -111- 本紙張尺度過用干國國豕棵準蛻辂Uiuxiy/公发） 200418803 B7 五、發明說明（no) 表6b 實例號 碼 IUPAC名稱 257 5-曱氧基-2-[(l-苯基-1仏吡唑-5-基)胺基]苯甲酸苯曱酯 258 5-曱氧基-2-[(卜苯基-1Α吡唑-5-基)胺基]苯甲酸甲酯 259 5-曱氧基-2-[(卜苯基-1//·吡唑-5-基)胺基]苯甲酸乙酯 260 5-曱氧基苯基-1从吡唑-5-基)胺基]苯甲酸異丁酯 261 4-曱氧基苯曱基5-曱氧基-2-[(1-苯基-1/7-吡唑-5-基)胺基] 苯甲酸酯 下列化合物係使用實例108中所述程序合成。 於表7a中，R4基位置係如下示定義。
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實 例 號 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H ]+ 註解* 262 Η Η 1 Φ H3cr〇 5-OMe 3.57 354.1 c •112- 本紙诋尺度過用干國國冢標车規格UiU X 27/公岌j 200418803 A7 B7 五、發明說明（m) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 實 例 號 碼 R1 R2 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H Γ 註解* 263 Η H 1 Φ h3(T〇 - 3.11 324.2 c 264 Me H Ph 5-OMe 3.12 338.1 c 265 r-Bu H ch2cf3 5-OMe 3.85 386.1 I 266 r-Bu H Me 5-Me 3.27 302.2 c 267 r-Bu H Me 3-Me 2.66 302.2 c 268 環丙基 H Ph 5-OMe 3.39 364.2 c 269 Me Me Ph 5-OMe 3.32 352.2 I 270 厂N〆 Ph 5-OMe 2.07 393.2 I 271 / /-N Ph - 2.05 363.2 I 272 Q H I H3C^ 5-OMe 3.95 420.4 I 273 H I H3C^ 5-OMe 3.77 394.2 I 274 r-Bu H H3C^0 CH3 5-OMe 3.78 424.3 I 275 r-Bu H H3C、^/CH3 u 5-OMe 4.24 408.3 I *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：C =商業；I =使用列於如 上述反應流程I之方法。 表7b -113- 200418803 A7 B7 智 慧 局 員 工 費 合 作
Ed 五、 發明說明（U2) 實例號碼 IUPAC名稱 262 5-曱氧基-2-{[l-(4-曱氧基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基丨苯曱酸甲西曰 263 2·{[Η4·曱氧基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}苯曱酸甲_ 264 5-曱氧基-2·[(3-甲基-1-苯基-1//-吡唑冬基)胺基]苯甲酸曱醋 265 2-{[3-第三丁基小(2,2,2·三氟乙基)-1仏吡唑-5-基]胺基}-5-甲氧 基笨曱酸曱酯 266 2-[(3-第三丁基-μ曱基-1//-吡唑-5·基）胺基]-5-甲基苯曱酸甲酯 267 2-[(3-第三丁基-μ曱基-ΐπ吡唑基)胺基]·3-甲基苯曱酸曱酯 268 2-[(3-環丙基-1-苯基-1私吡唑-5-基)胺基]-5-曱氧基苯曱酸曱酯 269 2-[(3，心二曱基+苯基·ΐπ吡唑-5-基)胺基]-5-曱氧基苯曱酸曱酯 270 >曱氧基-2-[(5-甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氫-2J/-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺基]苯甲酸曱酯 271 2-[(5-曱基-2-苯基-4,5,6,7-四氫-2ii-吡唾并[4,3-c]吡咬-3-基)胺基] 苯曱酸曱酯 272 2-{[>環己基-1-(2·曱基本基)-1//-π比η坐-5-基]胺基}-5-曱氧基苯曱 酸曱酯 273 ’274" 2 {[3-異丁基-1-(2-曱基苯基)-1//-π比η坐-5-基]胺基曱氧基苯曱 酸曱酯 三丁基-1-(5·曱氧基-2-曱基 曱氧基苯甲酸曱酯 275 丁基小(2,6·二曱基笨基 基笨曱酸曱酯 ‘ 下列類似物係使用如實例243中所述類似步费由以奋 例242類似的方式合成之C1前質中合成。使用之硼酸= 商業上可得者。 -114- 叛格 UlUx 297 ------____ 訂 200418803 A7 B7 五、發明說明（n 3) 表8a
實例號 碼 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [Μ+Η] + 276 3.78 382.2 277 Φ 3.77 382.1 278 Ν~λ 9 2.83 386.2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表8b 實例號碼 IUPAC名稱 276 3-[(3-第三丁基+曱基]凡吡唑•基)胺基]_3，-氟聯苯基-4-羧酸甲酯 277 3-[(3-第三丁基-1-曱基-吡唑·5·基）胺基]_4，_氟聯苯基-4-羧酸曱酯 278 AL(3-第三丁基-1-曱基吡唑基)胺基]-4-嘧啶-5-基苯曱 酸曱酯 下列貫例代表使用Ullmann-型偶合反應製得之羧酸醯 胺。 •115- 200418803 B7 ΐ、發明說明ΓΤΤ7) 實例279 2-{『3·曱基甲某茉某吡唑基1默基}革甲硫肸' 製備
5 將3-曱基-1-(2-甲基苯基)-ii^比η坐-5-胺（中間物F，
1.00公克，5.3毫莫耳）、2_溴苯曱醯胺（1.07公克，5·3毫 莫耳）、碳酸鉀(0.89公克，6.4毫莫耳）、及乙酸銅(II) (39 毫克，〇·2毫莫耳)於DMF (20毫升)之混合物於一密封管 中加熱（150QC) 18小時。冷卻後，使用冰醋酸將溶液調整 10 至pH = 4。以二氯曱烷(3 x 2〇毫升）萃取反應混合物，且 接著以鹽水洗滌合併的有機萃取物，使其於無水硫酸鎂上 乾燥、過濾且在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上使用33_ 50%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析，得到一黃色固體，以二 乙醚洗滌後得到呈白色固體之2-{[3-曱基-1-(2-甲基苯基)-15 1乐吡唑-5-基]胺基}苯曱醯胺(350毫克，21%)。hNMR 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (300 MHz，DMS〇-d6) δ 10.48 (s，1 H)，8.01 (s，1 H)，7.67 (dd， 1 Η)，7·32 (m5 7 Η)，6·77 (ddd，1 Η)，6·08 (s，1 Η)，2·19 (s，3 Η)，2·00 (s，3 Η) ; ES-MS m/z 307.1 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘) 2·41 〇 20 下列類似物係使用如上實例279所述方法製得。 在表9a ’ R4基位置係如下示定義。 116- 本紙诋尺度適甲—Sj tel豕棵半(CNb)A4規拓^ u川X 公髮） 200418803 A7 B7 五、發明說明（I]5) 表9a
實例號 碼 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H] + 註解* 280 1 Φ ch3 - 2.54 307.1 c 281 1 Φ ch3 5-OMe 2.54 337.1 c 282 1 φ Cl - 2.8 327.1 c 283 ! 0 〇、ch3 - 2.41 323.1 J *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c==商業；J=使用如 上述反應流程J之方法。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表9b 實例號 碼 IUPAC名稱 280 2-{[3-曱基-1-(4-甲基笨基吡唑-5-基]胺基}苯曱醯胺 -117- 奉紙張尺度過用中幽家標準((JNS)A4规格~T21U X 公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（Π6) 實例號 碼 IUPAC名稱 281 5-甲氧基-2-{[3-曱基-1-(4-甲基笨基)-17/-吡唑-5-基]胺基}苯 曱醯胺 282 2-{[1-(4-氯苯基)-3-曱基-1//-吡唑-5-基]胺基}苯甲醯胺 283 2-{[1-(4-曱氧基苯基)-3-甲基-If吡唑-5-基]胺基}笨曱醯胺 下列實例代表油源自Ullmann-型偶合反應的對應竣酸 製得之羧酸1Q醯胺。 實例284 5 三丁基-1彳2-甲基茉基VLg-吡唑各基1胺基ϋ甲筚. 10 基苯甲醯胺之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 合 作 社 印 製 15 將氯化銨(22毫克，0·41毫莫耳）、1-(3-二曱基胺基丙 基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(79毫克，0.41毫莫耳）、 HOBT水合物（56毫克，〇·41毫莫耳）、及三乙胺(〇17毫 升，1.20毫莫耳)加入2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基笨基M斤 吡唑I基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸(實例4) (130毫克，〇34 毫莫耳）於DMF (5毫升）之溶液中。將反應混合物授掉16 小時且接著於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘留物（於水 45-9〇%乙腈），得到呈白色固體之產物（63毫克，49%)。]H NMR (400 MHz，DMS〇‘)δ 1.26 (s5 9H)，1.97 (s5 3H) 3 71 -118- 200418803 A? 1 17 五、發明說明 (s，3H)，6.03 (s5 1H)，7.04 (dd，ιΗ)，7·24_7·37 (m，6H)，入44 (s，1H)，8.05 (s，1H)，10.01 (s，1H) ; ES-MS 379·3 (MH+) ; HPLC RT (min) 2.83 〇 出現於表10a、10b、11a、及Ub中之下列類似物係 用如實例284所述順序合成。 下示定義 在表10a中，R4基位置係如 R1
R4 )/ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
R3 Η 實例 號碼 R1 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H] + 註解* 285 Me 1 so2ch3 5、〇Me 2.39 401.1 J 286 Me 1 /3¾ '^ 5,〇Me 2.31 337.2 J 287 r-Bu z-Pr 〇Me 2.63 361.2 I 288 ^-Bu 1 H3C^ 〇Me 2.78 409.2 I 289 NBu 1 Φ ch3 — -- 3.17 349.2 I -119- 200418803 A7 B7 五、發明說明（n〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 合 作 社 印 製
實例 號碼 R1 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [Μ+ΗΓ 註解* 290 r-Bu 1 0 ch3 5-OMe 3.08 379.3 I 291 r-Bu 1 H3ct) - 2.92 349.2 I 292 r-Bu ch3 - 3.22 363.2 I 293 r-Bu - 3.38 349.2 I 294 Bu ch3 , 4,5-二-〇Me 3.12 423.2 I 295 r-Bu H3C々 ch3 5-OMe 3.10 393.2 I 296 /-Bu I π ch3 4,5-二-〇Me 3.06 423.2 I 297 Ph Ph 5-OMe 3.2 385.2 c 298 Ph 1 - 3.18 369.2 J 299 \ t H3C々 ch3 - 3.56 401.2 J -120- 200418803 B7 五、發明說明（119)
實例 號碼 R1 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [μ+ηΓ 註解* 300 r-Bu 1 H3Cx^^CH3 - 3.12 363.2 I *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c =商業；I，J =使用如 上述反應流程I或J之方法。 表10b 實例號碼 IUPAC名稱 285 5-曱氧基-2-({3-甲基小[4-(甲基磺醯基）苯基]-1//-吡唑-5-基}胺基）苯甲醯胺 286 5-曱氧基-2-{[3-甲基-1-(2-曱基苯基)-1私吡唑-5-基]胺基} 苯曱醯胺 287 2-[(3-第三丁基-1-異丙基-li/-吡唑-5-基）胺基]-4,5-二曱氧 基苯甲醯胺 288 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基卜4,5-二曱氧基苯曱醯胺 289 2-{[3-第三丁基-1-(4-曱基苯基)-1丹-吡唑-5-基]胺基}苯_曱 醯胺 290 2-{[3-第三丁基-1-(4-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基卜5-曱 氧基苯甲醯胺 291 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基}苯甲 醯胺 292 2-{[3-第三丁基-l-(2,4-二曱基苯基)-ΐπ吡唑-5-基]胺基} 苯曱醯胺 293 2-{[3-第三丁基-1-(3-曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}苯曱 -121- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 一本紙張尺度過用中國囪家標半(CJNS_)A4規格) 200418803 A7 B7 五、發明說明（！2〇) 實例號碼 IUPAC名稱 醯胺 294 2-{[3-第三丁基-1-(2-乙基笨基)-1//-吡唑-5-基]胺基卜4,5-二曱氧基苯甲醯胺 295 2-{[3_第三丁基小(2,4_二曱基苯基>1/^吡唑基]胺基}-5-曱氧基苯曱醯胺 296 2-{[3-第三丁基-1-(2,4-二曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基}-4,5-二甲氧基苯甲醯胺 297 2-[(1，3-二苯基-1//-吡唑-5-基)胺基]-5-曱氧基苯甲醯胺 298 2-{[1-(2-曱基苯基)-3-苯基-1/7-吡唑-5-基]胺基}苯甲醯胺 299 2-{[1-(2,4-二甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1私吡唑-5-基]胺基} 苯曱醯胺 300 2-{[3-第三丁基-1-(2,6-二曱基苯基吡唑-5-基]胺基} 苯曱醯胺 下列實例代表源自由Buchwald-型偶合反應、水解作用 及醯胺形成所組成順序之第一醯胺。 於表11a中，R4基位置係如下示定義。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 表11a
〇，nh2 實 例 R1 R3 R4 LC-MS RT (分 LC-MS [M+H]+ 註解* 號 鐘） 瑪 -122- 本紙诋尺度過ΗΓ中國画冢棵半規辂x 47公发j 200418803 B7 五、發明說明（121) 實 例 號 瑪 R1 R3 R4 LC-MS RT (分 鐘） LOMS [μ+ηΓ 註解* 301 Η 1 φ 〇、ch3 5-OMe 2.58 339.1 c 302 r-Bu Bn - 3.02 349.2 I 303 f-Bu H3Ci5l ch3 5-OMe 3.02 393.2 I 304 r-Bu Ph - 3.23 335.1 I 305 r-Bu Ph 5-OMe 2.98 365.2 I 306 r-Bu Cl - 3.35 383.2 I 307 cf3 1 H3C^5 - 3.14 361.1 I *註解：用於偶合反應之胺基吡唑來源：c=商業；1=使用如上述 反應流程I之方法。 表lib 實例號瑪 IUPAC名稱 301 5-曱氧基4][l-(4-曱氧基苯基)-1丹-吡唑-5-基]胺基}苯曱醯胺 302 2-[(1-苯甲基-3-第三丁基-1//-吡唑-5-基）胺基]苯曱醯胺 303 2-{[3-第三丁基-1-(2,5-二曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基卜5-曱 氧基苯甲醯胺 304 2-[(3-第三丁基-1-笨基-1Α吡唑-5-基）胺基]苯曱醯胺 -123- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 社 印
製 本紙張尺度過用中幽國冢稞半(C：Nb)A4規格UUX2V/公发J 說明（m) 3〇5 2-[(3-第三丁基小苯基-1//-吡唑-5-基）胺基]-5-甲氧基苯曱醯胺 3〇6 2-{[3·第三丁基-1-(4-氯-2-曱基苯基)-1片-吡唑-5-基]胺基}苯甲 醯胺 3〇7 了{[1:(2-曱基苯基)冬(三氟甲基吡唑-5-基]— 胺 下列實例代表源自由Ullmann-型偶合反應及後續酿胺 %成所組成順序之第二及第三醯胺。 實例308 甲甚-5_甲氣基-2-丨α-笨基-LST·吡唑-5-基）胺基〗茉甲醢 胺之製備
將5-甲氧基苯基-1//-吡唑冬基)胺基]苯曱酸（由 如實例1所述Ullmann反應製得，42.0毫克，0.14毫莫 耳）、笨甲基胺氫氯化物(23.4毫克，〇·ΐ6毫莫耳）、EDCI (31.2毫克，〇，16毫莫耳）、HOBT (22.0毫克，0.16毫莫 耳）、及三乙胺（0·〇66毫升，〇.48毫莫耳）於DMF 0毫升） 之混合物在室溫下攪拌16小時。以水(2〇毫升）使反應驟 冷且以乙酸乙酯（1〇毫升）萃取。以鹽水洗滌有機層，使其 於Na：2S〇4上乾燥、過濾且在減壓下濃縮。使殘留物於矽 膠上使用20%乙酸乙酯/己烷進行急驟層析，得到呈白色 固體之標題化合物（16]毫克，3〇%)。】HNMr(3〇〇MHz， -124- 200418803 A7 B7 五、發明說明（us) DMSO〇3 9.72(s，lH)，9.14(t，lH)，7.57(d，lH)，7.38-7.51 (m，4 H)，7.16-7.36 (m5 7 H)，6.96-7.06 (m5 2 H)，6.15 (s， 1 H)，4.37 (d5 2 H)，3.70 (s，3 Η) ; ES-MS m/z 399.1 (MH+)， HPLC RT (分鐘）3·72。 出現於表12a、12b、13a、及13b中之下列化合物係使 用上述實例308之方法製備。 在表l2a中，R4基位置係如下示定義。 4
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 號碼 R1 R3 R4 R5 __— R6 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H] + 註解 * 309 Η Ph 5-OMe -----—一 — Et Et 3.24 365.1 c 310 Η Ph 5-SMe Me H 2.82 339.1 c 311 Η Ph 5-SMe Et ___—^ H 3.02 353.1 c 312 Η Ph 5-SMe ，-Pr H 3.19 367.1 c 313 Η Ph 5-SMe Et ------- Et 3.00 381.1 c 314 Η Ph 5-SMe ——-— > 3.54 393.1 c 315 Η Ph 5-SMe 〔;〕 〇=S=〇 ----- H 2.89 621.2 c •125- ——' 200418803 A7 B7 五、發明說明（l24) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 實例 號碼 R1 R3 R4 R5 R6 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H] + 註解 * 316 Me 1 0 ch3 - z-Pr H 3.01 349.3 c 317 Me 1 Φ ch3 - Ph H 3.32 383.2 c 318 Me 1 Φ ch3 5-OMe Me H 2.64 351.1 c 319 Me 1 Φ ch3 5-OMe Et H 2.80 365.1 c 320 Me 1 ch3 5-OMe z-Pr H 2.95 379.1 c 321 Me 1 Φ ch3 5-OMe Ph H 3.26 413.1 c 322 Me I Φ ch3 - H3；O H 3.31 397.1 c 323 Me 1 Φ ch3 - H 3.38 401.2 c 合 作 社 印 本紙诋尺度過W宁幽國冢棕半(CJNS)A4規辂U川X /公发」 200418803 A7 B7 五、發明說明（]25) 實例 號碼 R1 R3 R4 R5 R6 LC-MS RT (分 鐘） LC- MS [M+H] + 註解 324 Me 1 Φ ch3 - Λ〇 H 2.68 384.1 c 325 Me 1 0 ch3 - λΟ H 2.78 384.1 c *用於偶合反應之胺基吡唑來源：C=商業。 表12b 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例號碼 IUPAC名稱 309 W，，二乙基-5-曱氧基-2-[(l-苯基-1/7-吡唑-5-基)胺基]苯甲 醯胺 310 ，曱基-5-(曱基硫基)-2-[(1-苯基-If吡唑-5-基)胺基]苯曱 醯胺 311 ，乙基-5-(曱基硫基)-2-[(卜苯基-1私吡唑-5-基)胺基]苯甲 醯胺 312 ，異丙基-5-(甲基硫基)-2-[(1-苯基-1凡吡唑-5-基）胺基]苯 甲醯胺 313 二乙基-5-(曱基硫基)-2-[(1-苯基-1//-吡唑-5-基）胺基] 苯曱醯胺 314 ，[4-(曱基硫基)-2-(六氫吡啶-1-基羰基）苯基]-1-苯基-1好-。比。坐-5-胺 315 7V~(2- {3 -曱氧基-4-[(4·曱基六氣°比。井-1-基)確酿基]本基}乙 基)-5-(曱基硫基)-2-[(1-苯基-1//-吡唑-5-基）胺基]苯曱醯胺 -127-
本紙張尺度過用中:棵半((JNS)A4規格U1UX2V7公发J 200418803 B7
126 ) IUPAC名稱 1異丙基-2-{[3-曱基小(4-曱基苯基)-1//-吡唑-5-基]胺基} 316 苯曱醯胺 2-{1>曱基小(4-曱基苯基)-1凡吡唑-5-基]胺基卜苯基苯 317 甲醯胺 5·曱氧基曱基-2-{[3-甲基-1-(4-曱基苯基)_!//·吡唑-5- 318 基]胺基}苯甲醯胺 ^乙基-5-曱氧基-2-{[3-曱基小(4-甲基苯基)-；[//_吡唑_5. 319 基]胺基}苯甲醯胺 ^異丙基-5-曱氧基-2-{[3-曱基-1-(4-曱基苯基、丨/^吡唑_5- 32〇 基]胺基}苯甲醯胺 5-甲氧基-2-{[3-甲基小(4-甲基苯基)-1斤·吼。坐-5-基]胺基}_ 1苯基苯曱醯胺 2-{[3-曱基-H4-曱基苯基吡唑冬基]胺基}:Al(2-甲基 322 苯基）苯甲醯胺 ，(2-氟笨基)-2-{[3_曱基小(4_曱基苯基Η凡吡4·5-基]胺 323 基}苯曱醯胺 2-{[3-曱基-1-(4-曱基苯基)-1仏吡唑-5-基]胺基卜吡啶_4- 324 基苯甲醯胺 2-{[3-曱基小(4-曱基苯基)-1仏吡唑-5-基]胺基丨ϋ啶_3：~ 325 __ 基笨甲醯胺 -- 下列實例代表源自Buchwald-型偶合反應、水解作用及 後續醯胺形成所組成順序之第二及第三醢胺。 -128- I稞半(⑶㈠Ad格u 1 u n^ry^j 緩
I
Al3a 合 作 E卩 製
nr5r6 200418803 A7 B7 五、發明說明（]2>7 ) 實例 號瑪 R1 R3 R5 R6 LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H]+ 326 Me Ph z-Pr H 2.80 365.1 337 Ph Ph (ch2)2〇h H 3.56 429.2 表13b 實例號碼 IUPAC名稱 326 ，異丙基-5-曱氧基-2-[(3-曱基-1-苯基-If吡唑-5-基)胺基]苯 曱醯胺 327 2-[(1，3-二苯基-1//-吡唑-5-基)胺基]-ΛΚ2-羥基乙基)-5-曱氧基 苯曱醯胺 下列實例代表得自羧酸前質與磺醯胺偶合反應之沁醯 基石黃酿胺。 實例328 2-f(l，3-二苯;比峻-5-基)胺基卜5-甲氧甲基本 基)磺醯基1苯甲醯胺之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
10 將曱苯磺醯胺(53·3毫克，0.31毫莫耳）、EDCI (99.47 毫克，0.52 毫莫耳）、DMAP (63.40 毫克，0.52 毫莫 耳）、及三乙胺（0.127毫升，0·91毫莫耳）加入2-[(1，3-二苯 基-1凡吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧基苯曱酸(實例29) (100毫 -129-本紙張尺度過用干國國豕棵半(CJ|nIS)A4蛻格X 297―公茇」 418803 A7 B7 克，〇·26宅莫耳）於二氣曱燒(3毫升）之溶液中。將反應混 合物攪拌2小時，且接著以二氣甲烷（1(3毫升)及水(20毫 升）稀釋。使有機相分離且接著以鹽水洗滌，使其乾燥 (NajO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析使用 5 90% EtOAc/己烷純化殘留物，得到成白色固體之產物（13.9 毫克，10.0 %)。iH NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 2.56 (S， 3Η)，3.74 (s5 3Η) 6.67 (s，1Η)，7.03 (dd，2Η)，7.26-7.60 (m， 14H)，7.84 (dd，2H)，7.94 (d5 1H)。ES-MS m/z 539.1 (MH+) ; HPLCRT (分鐘）3.7：l。 10 下列化合物係使用如實例328相同之方法合成。 表14a
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例號碼 R LC-MS RT (分 鐘） LC-MS [M+H]+ 329 3.70 543.2 330 3.61 543.2 表14b 實例號瑪 IUPAC名稱 _ 329 2-[(1，3-二苯基-1//-吡唑-5-基)胺基]-豕[(3-氟苯基)確醯基]冬¥ 氧基苯曱醯胺 __-— -130- 200418803 A7 B7 五、發明說明（I29 ) 2-[(1，3-二苯基-1//-吡唑-5-基）胺基]·，[(2-氟苯基)磺醯基]-5-曱 氧基苯甲醯胺 下列實例代表得自羧酸基團經轉化作用成為啐二唑部 分之4二嗤類。 實例331 ΑΜ4-甲氧基-2-(3-甲基-1么4-啐二唑-5-基）笨基1-3-曱基-1-笨基-Iff-吡唑-5-胺之製備
ν，οη ji h3c nh2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度過用中幽 步驟1: 羥基-乙脎之製備 10 將乙腈(3.5毫升，2.75公克，67毫莫耳)加入羥基胺 (2.21公克，07毫莫耳)於水(5毫升)之溶液中。逐滴加入 乙醇，直到得到一澄清溶液。將混合物冷卻至〇°C，且加 入乙氧化鈉（21.7公克21%於乙醇之溶液，67毫莫耳）。添 加完成後，使反應混合物回溫至35QC且在該溫度下攪拌3 15 天。然後將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾除去固體 殘留物(NaCl)，並以乙腈洗滌。將濾液及洗液合併，使溶 劑於真空下部分蒸發，且加入濃縮HC1直到pH為〜1.0。 接著使溶劑蒸發直到出現一黄色殘留物為止。將此殘留物 溶於熱EtOH且藉由加入二乙醚而再沉澱。溶液中出現類 20 似針狀結晶且其被濾出。保留濾液且存於冷凍庫中數天以 -131- feT豕棕半(C：RS)A4·規格厂公釐） 200418803 A7 B7 五、發明說明（！3〇 ) 得到第二收成物。得到呈無色結晶之產物（112公克， 15%)。W NMR (400 MHz，DMS〇d6) $ 2·〇9 (s，3ίί)，8.45 (br，s，1H)，10.64-10.90 (br5 1H)，12.2-12.5 (br，iH)。 童显...2; AH( 1 基乙烷亞胺 5 ϋ- L-苯基-1乐吡唑-5-基)胺基1策甲醯胺之1備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將三乙胺(0.45毫升，3·25毫莫耳)在_2〇%加入>[(3-曱基小苯基-1乐吡唑-5-基)胺基]苯甲酸(400毫克，ΐ·〇4毫 莫耳）（由Buchwald-型偶合反應及水解作用順序而製備， 10 類似實例1〇8及109)、H〇AT(186毫克，；ι.39毫莫耳）、 及EDCI (263耄克，I.39毫莫耳)於dmf (7毫升）之滿合 物中。在該溫度下攪拌15分鐘後，加入j羥基-乙脒(305 毫克，2·78毫莫耳），且使溫度緩慢升高至室溫。持續攪 拌16小時，在真空下使溶劑蒸發且使殘留物於水及 15 EtOAc間分隔。將層分離，且以Et〇Ac萃取水層。以5% 檸檬酸、NafO3飽和水溶液及鹽水連續洗滌合併的有機 層’使其乾無(MgS〇4)、過濾且濃縮，得到ι47毫克的粗 固體。此固體係用於下一步驟中而不須額外纯化。es_ms m/z 380.1 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）2.53 〇 -132-
桊紙張尺度過用T幽國策標车((JNISTjA4規格· UlOx29715^T 200418803 A7 B7 、發明說明 131 免瘦甲氧其-甲基-I，2,4·呤二唑冬某）苯 基1//4. 之製盤
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 將（曱氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(Burgess試劑) 5 (145毫克’ Q.61毫莫耳)力。入粗|[(12)省-經基乙烧亞胺醢 基[2-[(3-甲基-1-笨基q乐吡唑-5-基)胺基]笨曱醯胺(257亳 克’ 0·41毫莫耳)於丁册（3毫升)之溶液中。以氬氣充滿燒 瓶且使其於氬氣下回流3小時。將反應混合物冷卻至室 溫’使其通過小矽膠塞過濾且以EtOAc洗提該塞。使濾液 10 於減壓下濃縮，藉由製備性TLC於矽膠上使用EtOAc/己 烧（1:2，v/v)純化殘留物，得到呈固體之標題產物（5·5毫 克’全部 4%)。4 NMR (400 MHz，CD3CN) δ 2.30 (s，3Η)， 2.32 (s，3Η)，3.82 (s，3Η)，6.16 (s，1Η)，7.09 (dd，1Η)，7.21 (d， 1H)? 7.38-7.42 (m? 1H)? 7.42-7.50 (m? 3H)? 7.50-7.58 (m? 2H)? 15 9.46 (br，s，1H)。ES-MS m/z 362·2 (MH+) ; HPLC RT (分 鐘）3.28 o 實例332么甲氧基-2-(5-甲基-1),4-峄二唑-3-基）茉基卜1-笨基-iff-吡唑-5-胺之製備 -133-
訂
200418803 A7 B7 五、發明說明（m)
CH 胺之盥備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 合 作 社 印 製 〇、 使用實例331中敘述之方法，類似地製備出標題化合 物；ES，MS m/z 348.3 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）3.25 〇 下列實例代表經合適的二苯曱基磺醯胺前質與5-胺基 5 吡唑之偶合反應接著將兩個苯曱基去保護所製得之磺醯胺 類0 實例333 2-{丨3-第三丁基-1-(2-甲基笨基)-1丑-吡唑-5-基1胺基}笨磺醯 10 步驟1:凡二笨曱基-2-溴笨磺醯胺之製備 15
將2-溴苯磺醯氯（1.0公克，3.91毫莫耳）及三乙胺(455 毫克，0.63毫升，4.5毫莫耳)溶於THF (15毫升）中，且使 混合物冷卻至10°C。接著逐滴加入二苯曱基胺（849毫 克，0.83毫升，4.3毫莫耳）。移除冷卻浴，且將反應混合 -134- 本紙張尺度迦用干國1C家標準((JNS)A4規格T2T0义W1/公釐） 200418803 A7 B7
物在室溫攪拌1〇小時且接著在6〇GC下攪拌額外6小 在冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑且加入乙酸乙醋j ; 1NHC1、水、如⑺3半飽和水溶液、水、及鹽水連續洗乂 滌有機層。以NajO4乾燥及過濾後，在減壓下除去溶 穿J，得到王灰白色結晶之標題化合物（1·44公克，⑽％)。 H NMR (400 MHz? CDC13) δ 4.42 (s? 4Η)5 7.08 (m5 4Η) 7 27 (m5 6Η)，7.41 (m，2Η)，7.78 (d5 1Η)，8·19 (d5 1Η)。 ? 立遂2: 二苯甲 1.互-唯p坐-5-基1胺基丨笨確酿胺之举j , 10
訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 將W-二笨曱基_2-溴笨磺醯胺(來自步驟i，333毫 克，〇·80毫莫耳）、3-第三丁基—丨兴]-甲基苯基好·吡唑一5_ 铵（中間物C)、碳酸鉋(365毫克，hl2毫莫耳）、pd2dba3(41.4毫克，0.04毫莫耳）、及BINaP (49·8毫克，〇·〇8毫 15莫耳)在氮氣下溶於曱笨(7毫升）中，且使燒瓶在110〇C加 煞20小時。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾除去 固體殘留物。在減壓下除去溶劑且經由矽膠急驟層析使用 EtOAc/己烷（1:12，v/v)純化殘留物，得到呈黏性油之標題 化合物（348 毫克，77%)。]HNMR(400 MHz，CDC13) δ 20 · 1·40 (s，9Η)，2.03 (s，3Η)，3·99 (s，4Η)，6.10 (s，1Η)，6·88 (m，
-135- ^ y ^ ^ m^TTl'0 x )ψ/ j 200418803 A7 B7
4 H)，7.07 (m，1H)，7.10-7.27 (m5 10H)，7·38 (d，1H)，7.47 (t 1H)，7.71 (s，1H)，7·77 (d，1H)。ES-MS m/z 565.4 (MH)+ ; HPLCRT(min)4.37 〇 5 胺基丨笨磺醯胺之
將取-二苯曱基1{[>第三丁基小(;2_曱基苯基吡 唑-5-基]胺基}苯磺醯胺(來自步驟2，24〇毫克，〇·42毫莫 耳)加入濃縮H^SO4 (3毫升）中，且使混合物劇烈攪拌2〇 10分鐘。將混合物倒入冰上，且加入濃縮Na0H溶液直到達 到pH〜7·5為止。以EtOAc萃取水層2次，且以Na2S〇^ 使合併有機層乾燥、過渡，且在減壓下濃縮。藉由石夕膠急 驟層析使用EtOAc/己烷（1:3，v/v)進行纯化，得到呈白色固 體之標題化合物（104毫克，64 %)。NMR (400 MHz, 15 CD2C12) 69 1.39 (s5 9H)? 2.09 (s5 3H)? 4.50 (br? 2H)? 6.20 (s5 1H)，7.94 (t，1H)，7.23 (m，4H)，7.34 (m，2H)，7.45 (t，1H)， 7.73 (d，1H)。ES-MS m/z 385.2 (MH+) ; HPLC RT (分鐘） 3.11。 實例334 20 UIH2-甲基苯基)各〔三氟甲臬吡唑_5_基1胺基！笔i 胺之製備 訂
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -13 6-
---- 200418803 A7 B7
五、發明說明（I35)
使用實例3 3 3所述方法，類似地製備出標題化含物， ES-MS m/z 397.1 (MH+) ; HPLC RT (分鐘）3·18。 實例335 5 2-{丨4-蛾_1_(2_〒某笨养甲基笨基吡金^蓋
甲基笨甲酸之製備
訂 將NIS (28毫克，0·13毫莫耳)於DCM(1毫升)之溶液 加入5-甲基-2-{[l-(2-甲基苯基)-H4-甲基苯基)-li^比H 10 基]胺基}苯甲酸(實例65)(49.5毫克，0.13毫莫耳)於
Ac〇H/DCM(l:l，v/v) (2毫升)之溶液中。使反應在室溫下 擾拌3小時。將水（1毫升)加入該反應混合物中。以DCM (2毫升）萃取水層，且以亞硫酸納及鹽水洗膝合併的有機 層，並在減壓下使其濃縮。使粗產物進行以於水30%至 15 95%乙腈梯度洗提之HPLC纯化，得到9.1毫克（14%)標題 化合物。1H NMR (300 MHz，CD2C12) δ 8.88 (s，1 H)，7.85 (d5 2 Η)，7·74 (s，1 Η)，7.18-7.32 (m，7 Η), 6.58 (d，1 Η), 2.41 (s， 3 Η)，2 25 (s5 3 Η)，2 21 (s，3 Η)。ES_MS m/z 524·1 (ΜΗ+); •137- 本紙張尺度過用干國函‘標平規格χ !297公釐j 破
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 200418803 A7 B7 五、發明說明（〗36) HPLC RT (分鐘）4.35。 實例336 2-Π3-第三丁篡-4-氟U2-甲基苯篡)-1仏吡唑某1胺基 5-基茉甲酸之贺備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將[(!-(氯甲基)-心氟偶氮二環(diazoniabicycl〇) [2·2·2]辛烧雙（四氟棚酸酿)](SELECTFLUOR®) (46毫克， 0.13毫莫耳)加入2-{[3-第三丁基-1-(2-甲基苯基)-1丹-吼唾一 5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸(實例4) (49毫克，〇·13毫莫耳) 10 於CH3CN( 1毫升）之溶液中，且使混合物在室溫下攪拌 16小時。將固體濾出且使濾液進行以於水1〇°/。至90%乙 腈梯度洗提之HPLC纯化，得到4毫克(8%)之所欲產物。 !H NMR (300 MHz? CD2C12) δ 8.62 (s? 1 Η)? 7.40 (d? 1 Η)? 7.16-7.35 (m，4 Η)，7·05 (dd，1 Η)，7.76 (dd，1 Η)，3·75 (s5 3 15 Η), 2· 12 (s5 3 Η)，MO (s5 9 Η) 0 ES-MS m/z 398.2 (ΜΗ+); HPLC RT (分鐘）4.06。 實使Liil 」38- ^T2I〇x2?TCT7
、發明說明（m) 二[甲棊丨3-甲基苯基V4•茉基“私吡唑_ 胺基甲酯之贺偌
甲氧基產11^_甲基-1彳孓甲基苯基)-4-茉 基口圭-j-基1胺基}苯甲醢尤酯之製備
將51氧基-2-{[3-曱基q♦曱基苯基M_笨基n 唾i基]胺基}苯曱酸曱酉旨（1·495公克，Μ毫莫耳)於圓F U5亳升）之溶液在室溫下逐滴加入制（於礦物油之6〇% 分散液；〇·28公克，7毫莫耳)於DMF (10毫升)之懸浮液 中。將混合物授拌0·5小時，且接著加入埃曱綠88毫 升’ 14笔莫耳)。使反應混合物在室溫下攪拌i小時，小 加入水(1⑻毛升），且以乙酸乙S旨(25毫升X 3)萃取混合 =碳酸氫納餘和溶液(5〇毫升)洗膝合併的有機柄，使 /、乾知(Na2S04)、顯且在減壓下濃縮。藉岭膠急驟層 jKEtOAc/己⑮ι··ι2)純化殘留物，得到呈淡黃色固體之標 題化合物（1.18公克，68%)。1hnmr (棚MHz，丙啊乂） ^.Us53HX23(s53H)52.9(s53H)53.65 (s?3^^^ -139- 200418803 Α7 Β7 五、發明說明（π〇 6.87 - 6.92 (m，2Η)，6.94 - 6.98 (m，1Η)，7.03 - 7.09 (m，1Η)， 7.15 - 7·27 (m5 4H)，7.30 - 7·36 (m，2H)，7·39 - 7.43 (m， 2H)。ES-MS m/z 442·3 (MH+) ; HPLC R丁（分鐘）3.96。 步驟2: 5-曱氣基-24甲某「3-甲某-1-(2-甲篡苯篡V4-苯-5 基-1//-吡唑-5-基1胺基丨笨甲酸之製備
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 20 將Li〇H(32毫克，1·32毫莫耳)加入來自步驟1的化 合物(60毫克，0.129毫莫耳)於THF (4毫升）、水(4毫 升）、及MeOH (2毫升）的混合物之溶液中。使反應混合物 10劇烈攪拌24小時，接著使其於減壓下濃縮且以水（1〇毫升) 稀釋。然後使用1 N HC1使溶液酸化至pH〜1，且以 CH^Cl2 (3 X 20毫升）萃取。使合併的有機層乾燥 (NajCU)、過濾且在減壓下濃縮。然後藉由製備性pjpLc 純化殘留物，得到呈白色固體之標題化合物(32毫克， 15 58%)。b NMR (400 MHz，丙酮〇 δ· 2.12 (s5 3H)，2.23 (s5 3H)，2.9 (s，3H)，3.74 (s5 3H)，6.87 - 6.90 (m5 2H)，6·92 . 6.98 (m，1H)，7.03 - 7.11 (m，1H)，7·16 - 7.27 (m，4H), 7·3〇 - 7·36 (m? 2H)? 7.40 - 7.45 (m5 2H) ； ES-MS m/z 428.3 (MH+)； HPLC RT (分鐘）3.54。 實例338 本紙張尺度過用千幽稞半各 -140- 200418803 A7 B7 五、發明說明（139) 〜- 厶Π3-第三丁基-1_〔2·6-二甲某笨基)-1仏啤^_基1(甲基)胺 基卜5-甲氧基苯甲酸之製鱼
此化合物係使用如實例337所述程序而製備。ij_j NMR 5 (400 MHz，CD3〇D) δ 1.40 (s，9Η)，1.95 (s5 6Η)5 3·26 (s，3Η)， 3.74 (s，3Η)，6·81 (dd5 1Η)，6·93 (m，4Η)，7·13 (m，1Η)，7·26 (d，1Η)。ES-MS m/z 408.3 (ΜΗ+) ; HPLC RT (分鐘）2.65 〇 使用如實例108及109所述程序，可製得下列化合 物。用於偶合反應之胺基吼哇類可如中間物Β由商業上可 1〇 得的羧酸曱基酯或乙基酯開始而製得。 表15
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 實例 號碼 R1 R2 R3 R4 IUPAC名稱 339 τ Η H3C^^/CH3 5-OMe 2-({l-(2,6-二甲基苯基)-3-[l_ (三氟曱基)環丙基]-ιπ吡唑-5-基}胺基)-5-曱氧基笨曱^_ 340 η^3 Η 1 H3C^ 5-OMe 5-甲氧基-2-({l-(2-曱基苯基)_ 3-[(三曱基矽烷基）曱基]-1於 吡唑-5-基}胺基）苯曱酸_ 341 Ρ Η 1 5-OMe 2-{[3-苯曱基-1-(2-曱基苯基> 1//-吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧 基苯曱酸 _^ -141- 200418803 A7 B7 五、發明說明（】4〇) 實例 號瑪 R1 ρ R2 R3 R4 IUPAC名稱 342 p k H Η3^ 5-〇Me 2-{[3-(4-氟苯曱基)-1-(2-甲基 笨基吡唑-5-基]胺基卜5· 曱氧基苯曱酸 343 ch3 r H 1 5-〇Me 2-{[3-[(2Ε> 丁-2-烯-1-基]·^一 (2-甲基苯基吡唑：基] 胺基丨-5-甲氧基苯甲酸 344 h3c i H 1 H3Ci5 5-OMe 5-曱氧基-2-({l-(2-曱基苯基> >[(1E)-丙-1-稀-1 -基]-iT^-π 比 唑-5-基}胺基）苯甲酸 345 h3c \ k H 1 H3S0 5-OMe 5-甲氧基-2-{[1-(2-曱基苯基)_ 3-丙-1-炔-1-基吡唑-5-基] 胺基}苯甲酸
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明之化合物可使用於治療糖尿病，包括第丨型及 第2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病）。這類治療也可延 緩糖尿病及糖尿病併發症之發生。該等化合物可用於預防 5患有葡萄糖耐受不良之病患發展成為第2型糖尿病。使用 本發明化合物於本發明方法中可治療及預防之其他疾病及 病症包括：年輕人成熟發病型糖尿病⑽〇DY) (Herman，et al·，Diabetes 43:40, 1994);成年人潛伏型自體免疫糖尿病 (LADA) (Zimmet，et al·，Diabetes Med· 11:299, 1994);葡萄 10 糖耐受性異常（IGT) (Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22 (Supp. 1):S5, 1999);空 腹葡萄糖異常(IFG) (Charles，et al.5 Diabetes 40:796， 1991);妊娠期糖尿病（Metzger，Diabetes, 40:197, 1991);及 代謝症候群X。 15 本發明之化合物也可有效用於例如肥胖之病症，及用 -142- 本紙張尺度過用〒幽_表標半規;f谷^2丨U X /公髮） 訂
I I I I I I I
I I 200418803 ΑΊ B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（ 141 ) 於治療動脈粥樣硬化疾病、高脂血症、高膽固醇血症、低 HDL含量、高血壓、心血管疾病（包括動脈粥樣硬化症、 冠狀心臟疾病、冠狀動脈疾病及高血壓）、腦血管疾病及 周邊血管疾病。 5 本發明之化合物也可用於治療生理疾病，該疾病與例 如細胞分化產生脂質儲積細胞、胰島素敏感性及血糖含量 之調節（其涉及例如不正常胰臟β_細胞功能）、胰島素分泌 性腫瘤及/或自體免疫低血糖（由於對胰島素的自體抗體、 對胰島素受體的自體抗體、或對β-細胞具刺激性的自體抗 10體所致）、導致動脈硬化斑形成之巨噬細胞分化、發炎反 應、癌症形成、增生症、脂肪細胞基因表現、脂肪細胞分 化、胰臟β-細胞質量降低、胰島素分泌、對胰島素之組織 敏感性、脂肪肉瘤細胞生長、多囊性卵巢疾病、慢性不排 卵、男性素過多症、黃體酮生成、類固醇產生、細胞内氧 15 化還原電位及氧化壓力、一氧化氮合成酶(NOS)產生、增 加之γ-楚胺醯轉肢酶、過氧化氫酶、血裝三酸甘油酯、 HDL、及LDL膽固醇含量、及類似者。 20 本發明之化合物也可用於本發明之方法中以治療糖尿 病之次要致因（Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22 (Supp. 1):S5，1999)。這 類次要致因包括糠皮質激素過多、生長激素過多、嗜鉻細 胞瘤（pheochromocytoma)、及藥物誘發之糖尿病。可誘發 糖尿病之藥物包括但不限於派里米尼(pyriminil)、菸鹼 酸、糖皮質激素、菲尼托因（phenytoin)、曱狀腺荷爾蒙、 -143- 本紙張凡度適用千H豕；平（<L:nS)a_4規格wiu /公釐） 200418803 A7 B7
腎上腺素能_、时擾素及祕治療HiV感染之藥 物。 本毛明之化合物可單獨❹或與額外療法及/或熟習該 項技術者已知用於治療糖尿病或相關病症之化合物合併使 5用 <者，纟此所迭之方法及化合物可部&或完全與療法 合併使用。 一本發明之化合物也可與其他已知用於治療糖尿病的療 法合併投藥，包括ppAR激動劑、磺醯脲藥物、非磺醯脲 促/必素、α-糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促泌 10素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、胰島素及抗肥胖藥物。 這類治療劑可在本發明化合物投藥之前、同時或之後投 藥。胰島素包括胰島素之長效和短效作用形式及調配物。 PPAR激動劑包括任何PPAR次單元之激動劑或其組合。 舉例而言，PPAR激動劑可包括ppAR_a、ppAR-y、
15 PPAR-δ激動劑或兩個或三個PPar次單元之組合。ppAR 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 激動劑包括例如羅格列酮(r〇sigIitazone)及匹格列酮 (pioglitazone)。石黃醯腺藥物包括例如格列班脲(giyburide)、 格列美脲(glimepiride)、氣磺丙脲(chlorpropamide)及格列 。比啳(glipizide)。當與本發明化合物投藥可用於治療糖尿病 20 之以-糖苷酶抑制劑包括阿卡波斯(acarbose)、米格理托 (miglitol)及佛格理波斯(VOgiib〇se)。可用於治療糖尿病之 胰島素敏化劑包括噻唑啶二酮類及非噻唑啶二酮類。當與 本發明化合物投藥可用於治療糖尿病之肝臟葡萄糖輸出減 少化合物包括二曱雙脈，例如Glucophage及Glucophage -144- 丰紙張尺度遇用甲圉Id標半(UNS)A4規格（ΤΓϋχΑ y公髮） 200418803 Λ7 B7 五、發明說明（⑷） XR。當與本發明化合物投藥可用於治療糖尿病之胰島素 促泌素包括磺酸脲及非磺醯脲藥物·· GLp-i、GIP、分泌素 (secretin)、内特格里尼（nategIinide)、美格里尼 (meglitinide)、雷帕袼里尼(repaglinide)、格列班脲 (glibenclamide)、格列美脲、氯磺丙脲、袼列吡嗉。 包括具有較天然GLP-1較長半生期iGLP-1衍生物，例 如月曰肪^衍生化的GLP-1及伊山丁（exenc^n)。在本發明之 10 15 經濟部智慧—財產局員工消費合作社印製 20 -具體實例巾，本發明之化合物係與胰島素促泌素合併使 用以增加胰臟β-細胞對胰島素促泌素之敏感性。 人本發明之化合物也可於本發明之方法中與抗肥胖藥物 :併使用。抗肥胖藥物包括心3激動劑、拮抗劑、食 P制;^例如西布曲明（slbutramine)(Meridia)、及脂酶抑 制劑例如歐里斯塔(orlistat)(Xenical)。 本發明之化合物也可於本發明之方法中與一般用於治 病患脂質病症之藥物合併使用。這類藥物包括但 及键维 A 原酶抑制劑、菸鹼酸、膽酸結合劑、 併:用T本發明之化合物也可與抗高㈣ 文用，例如β-阻斷劑及ACE抑制劑。 如本^類共同療法可以兩種或更多藥物之任何組合投盘(例 類共^化合物ί胰島素敏化劑及抗肥胖藥物組合）。這 -、5療法可以醫藥組成物之形式投藥，如上所述。 如在此使用者，許多名詞係定義如下。 " 當導人本發明元素或其較佳具體實例時，冠詞“&，，、 、“《“該，，係意指有-或多個元素存在。名詞“包含 -145- 200418803 A7 B7 5 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 I 消 費 合 社 印 製 20 (隱_=，，、“包括(including)”及“具有一出㈣ 為含有且思指可有除所列元素以外之額外元素。 如在此使用之“個體，，一詞包括哺乳動物（例如人類及動 物）。 去“ΓΓΤ包括任何方法、作用、施用、療法或類似 =/、中以直接或間接改善健錢之目標、或減緩病況 =症於該顧中之進展喊供_體包括人類醫療輔 助。 卜合療法，，或“共同療法，·兩種錢多治療藥劑投 ，以冶療糖，病航及/或病症。這類投藥涵蓋兩種或更 夕治療寄以實質上同時方式i£同#藥 _ WU以，例如於具有固定比 _活性成分之單中、或於對各抑觀劑之複數個 =卿囊中。此外，這類投藥涵蓋各_治麵以連續方 式之使用。 治療上有效”片語係指投與各藥劑之量將達到改盖糖 尿病病況或病症嚴重性之目標，㈣避免或減少與料 療相關不良副作用至最小。 “醫藥上可接受”-詞意指主項適合用於醫藥產物上 根據用於測定治療哺乳動物中如上所示病況的功效e ，之分析、及藉由這些結果與祕治療這些病況的已知藥 勿結杲之比較’本發明化合物之有效劑量可溶液測定已户 療各所欲徵兆。欲投藥用於治療這些病況之一之活性成分 (例如化合物）的量可依照使用的特別化合物及劑量單位、刀 投藥模式、治療期間、治療病患的年齡及性別、及治療病 治 已 訂 -146- 200418803 κι Β7
五、發明說明（W5) 況的性質及程度之考量而廣泛變化。 欲投藥的活性成分之總量一般可為每日約0·〇〇〇1毫克/ 公斤至約200毫克/公斤體重、且較佳約0·01毫克/公斤至 約200毫克/公斤體重之範圍。單位劑量可含有約〇 〇5毫 5克至約1500毫克之活性成分，且可每日投藥一或多次。 用於經注射包括靜脈内、肌内、皮下及非經腸胃注射投 藥、及灌注技術使用之每日劑量可為約〇·01至約2〇〇毫克 /公斤。每曰直腸劑量療法可為約0·01至200毫克/公斤總 體重。經皮濃度可為維持每日劑量0.01至2〇〇毫克/公斤“ 10 所必須者。 Α斤 當然，各病患之特定最初及連續劑量療法將依參與診 斷醫師所測定的病況性質及嚴重性、使用特定活性成分1 活丨生病患年齡、病患飲食、投藥時間、投藥途捏、藥物 分泌速率、藥物組合及類似者而有變化。治療之所欲模式 15及本發明化合物劑量數目可由熟習該項技術者使用習知= 療試驗而確定。 一 明急化合物可藉由於一合適配置的醫藥組成物投 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 樂於所需病患巾而使肋達賴欲藥理作用。對本發明之 =而言’病患為—需要治療特別病況或疾病之輕 =人類。因此’本發明包括醫藥組成物，^ ^ 可接叉的載劑及一治療上有效量之化厶 、-樂上 可接受的制為在與活性成分有效所組成。醫藥上 患相對無毒且無“使朗於該納-駄濃度時對病 害活性成份的有利作用之任何她，何副作用不會損 邊樂上有效量之化合 -H7- :凡&過用中幽ij _豕孫準__(c；ns)A4
200418803 ____ B7 五、發明說明（ΓΰΤ^ ^ 5 10 15 酸 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印丨 製 20 物為對>口療的特別病況產生結果或造成影塑之旦 述之化合物可與醫藥上可接受的載劑使用效 量單位形式投藥，包括例如立即及隨時間释放之以知: 口服、局部、非經腸胃、或類似之方式。 在口服投藥上，化合物可娜為固體或液體製劑 二膠m錠劑、片劑、口含片、炫融物、粉末、溶 液、、⑴予液、或乳劑，且可根據此技藝中對於醫藥 製造上已知之方法製備。固體單位劑量形式可為二舢 或軟式外殼明馳型之膠囊，其含有例如界面活性 滑^及^性填料例如乳糖、歸、卿每及玉米二粉。 所在另一具體實例中，本發明之化合物可與習知旋劑刀基 質例如礼糖、隸及玉㈣粉以及與下恥土 黏合，例如金合一)、玉米戮粉、或明^二 助权樂後㈣破裂及溶解之贿劑，例如馬鈴薯凝粉、筑 酸二;粉、及瓜爾膠·’意欲增進旋劑顆粒化流動及； 防红_貝附著於㈣模具及打錠器表面之潤如 滑石二硬脂酸、或硬脂_、硬脂_或硬脂酸辞；^ 二 =及意欲增進糧學品質且使其更易於病患 接又之e周未別。用於口服液體劑量形式之合適賦 稀釋劑例如水及醇類’例如乙醇、笨甲醇、及聚乙；： 或=加醫藥上可接受之界面活性劑、懸浮劑、或 二r::其他物質可呈塗覆物或是調整劑量單位之物 =式。例如’旋劑、藥片或膠囊可經蟲膠、糖 -148- 200418803 A7 B7 五、發明說明（ 14 7 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 可分散之粉末及顆粒係合適用於製備水性懸广 等提供與分散劑或濕化劑、懸浮劑、及一夕 、其 合的活性成分。合適的分散劑或濕化劑及懸浮:::船參 已提及者例示。其他賦形劑例如上述增甜 上述 色劑也可存在。 ” _味劑及著 本發明之醫藥組成物也可呈油於水乳劑之形 、 可為蔬菜油例如液體石蠟或蔬菜油混合物。合由相 可為（1)天然發生的膠，例如金合歡膠及黄耆膠、乳化dJ 發生的填脂酸I例如大豆及_5旨，⑶源自脂 糖醇(hexitol)酐，例如.山梨醇酐單油酸醋，曰-夂己 類與環氧乙烧之縮合產物，例如聚氧乙烯=分_ 酯。乳劑也可含有增甜劑及調味劑。 Ά酐早油酸 油性懸浮亦可藉由將活性成分懸 油、撖欖油、芝麻油、或挪子油中；=於=由例如花生 石蝶中調配。油性懸浮液可含有增軸，例如蜂^如^體 蠟、或鯨蠟醇。懸浮液也可含有_ ^ 硬石 _酸乙i戍正丁酿;4多=_劑’例如對 + ~ 種者色劑；一戋吝綠％ 味劑；及-或多種增甜劑例如嚴糖或糖精。a夕種调 糖漿及酏劑可與增甜劑例如甘油、丙_醇 ，·♦ :½糖調配。這類調配物也可含有鎮定劑及每 劑及著色劑。 辦y、调味 本發明之化合物亦可呈化合物於生理 劑與醫藥載劑之可注射劑量經由非經腸胃方式i的稀釋 靜脈内、肌内、或腹膜腔内投藥’該醫藥載劑可為無^液 馨 -149- 200418803 A7 B7 五、發明說明（]48) 5 10 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 •合 作 社 印 製 20 體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶 液；醇類，例如乙醇、異丙醇、或十六烷基醇；甘油醇 類，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮醛，例如2,2-二曱基-1，卜二啐茂烷-4-曱醇，醚類，例如聚（乙二醇）400 ;油類； 脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其 加入或不加入醫藥上可接受之界面活性劑例如肥皂或清潔 劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆(carbomers)、甲基纖維素、 羥丙基曱基纖維素、或羧基曱基纖維素，或乳化劑及其他 醫藥佐劑。 可用於本發明非經腸胃調配物之油類例為石油、動 物、蔬菜或合成來源者，例如花生油、大豆油、芝麻油、 棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林及礦物油。合適之脂肪 酸包括油酸、硬脂酸、及異硬脂酸。合適之脂肪酸酯例如 油酸乙酯及肉苴蔻異丙酯。合適之皂類包括脂肪鹼金屬 鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，及合適的清潔劑包括陽離子清潔 劑，例如二曱基二烧基銨鹵化物、烧基Π比錠鹵化物、及烧 基胺乙酸酯；陰離子清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸 醋，烧基、烯烴、醚及單甘油S旨硫酸鹽、及續酸基玻ίέ酸 鹽；非離子性清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯 胺、及聚氧乙稀聚丙稀共聚化物；及兩性清潔劑，例如烧 基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑喵四級銨鹽，以及混合 物。 本發明之非經腸胃組成物可一般於溶液中含有約0.5 重量％至約25重量％之活性成分。可有利地使用防腐劑及 -150-本紙張尺&適中國國;豕標半(UKS_)A4規格（710 X 297公釐） 200418803 A7 B7 10 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 20 五、發明說明（]49) 緩衝液。爲將注射部位之刺激性減至最少或去除，這類組 成物可含有具約12至17的親水性-親油性平衡值(HLB)之 非離子性界面活性劑。在這類調配物中界面活性劑之量係 為約5重量％至約15重量％之範圍。界面活性劑可為具有 上述HLB值之單一成分或可為一或多種具有所欲HLB值 之成分的混合物。 用於非經腸胃調配物之界面活性劑例為聚乙烯脂肪酸 山梨醇酐酯，例如山梨醇酐單油酸酯，及環氧乙烷與疏水 性驗之高分子量加合物，其由環氧丙烧與丙二醇之縮合反 應形成。 醫藥組成物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。這類 懸浮亦可根據已知方法調配，其使用合適分散劑或濕化劑 及懸浮劑例如經曱基纖維素納、曱基纖維素、經丙基甲 基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黄耆膠及金合歡 膠；分散劑或濕化劑，其可為天然發生的磷脂酸酯，例如 卵磷脂，環氧烷撐與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬 脂酸S旨，環氧乙烧與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七乙 烯氧基鯨蠟醇，環氧乙烷與源自脂肪酸及己糖醇的部分酯 之縮合產物，例如聚氧乙稀山梨醇單油酸S旨，或乙氧化物 與源自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯之縮合產物，例如聚氧 乙烯山梨醇酐單油酸酯。 無菌可注射製劑也可以可為於非毒性非經腸胃之可接 受稀釋劑或溶劑之注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及 溶劑為例如水、林格氏(Ringer’s)溶液、及等張氯化納溶 •151- 200418803 A7 B7 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20
五、發明說明（ISO 液。此外，無菌穩定油習知使用作為溶劑或懸浮基質。爲 此目的，可使用任何溫和、穩定油，包括合成單甘油酯或 一甘油醋。此外’脂肪酸例如油酸可用於製備可注射物。 本發明之組成物也可以用於藥物直腸投藥之栓劑形式 投藥。這些組成物可藉由將藥物(例如化合物）與合適之非 刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在一般溫度時為固體 但在直腸溫度時驗體，且將目此於直腸愤化而釋放出 藥物。這類物質為例如可可脂及聚乙二醇。 用於本發明方法中之其他調配物係使用經皮傳送裝置 (貼=)。攻類經皮貼布可用於提供本發明化合物以經控 制之里持㈣不持續;。經㈣布肖於醫_傳送之建 構及使用為此技藝中已知者(參見例如美國專利案號 5,023,252，其以參考方式併於本文中）。這類貼布可被建 構用於Μ劑之持續、脈動式、或需求之傳送上。 經由機械傳送裝置將醫藥組成物導入病患中可為所欲 或必要的。用於傳送醫_之機械傳裝置之建構及使用為 此技蟄中已知者。例如1於將_直接投藥至腦部中之 直接技術涉及將藥物傳送導管置於病患之腦㈣統中以使 m 早认用於將樂劑遞送至身體的特定解剖 =:=:==康美-案 * 上=====其， 明之任何峨可藉由加入抗氧化劑例:抗:::或= -152- 200418803 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 五、發明說明（l5]) 他合適_劑_存。可使用製備呈合軸量形式的這類 組成物之習知程序。 可於合適時調配組成物以用於其所欲投藥途徑之習知 使用的醫藥成分包括：酸化劑，例如但不限於乙酸、择樣 5酸、反丁烯二酸、氫氯酸、硝酸；及鹼化劑，例如但不限 於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼 酸鈉、石炭酸鋼、氫氧化納；三乙醇胺、胺基三乙醇 (trolamine) 〇 其他醫藥成分包括例如但不限於吸收劑(如粉末狀纖維 10素及活化碳），氣霧推進劑（如二氧化碳、cci2f2,F2C1C-CC1F2及CCIF3);空氣移置劑(如氮及氬氣）；抗真菌防腐 劑（如苯曱酸、對羥基笨曱酸丁酯、對羥基笨甲酸乙酯、 對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯、苯曱酸鈉）；抗 微生物防腐劑（如氯化笨二曱羥胺、氯化苯胺松窣 15 (benZethonium chloride)、苯甲醇、氯化鯨蠟基吡錠、氯丁 醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞及水揚乙汞 (thimerosal));及抗氧化劑（例如抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血 酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基曱苯、連二磷酸、單 硫基甘油、沒食子酸丙酯（pr〇pylga][late)、抗壞血酸鈉、 2〇亞硫酸氫鈉、曱醛次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉）；黏合物 質（例如嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚 胺基曱酸酯、矽酮及苯乙烯-丁二烯共聚物）；緩衝劑（例如 偏碟酸鉀、磷酸鉀單鹼、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸 鈉二水合物）；載劑（例如金合歡糖漿、芳香糖漿、芳香酏 -153- 200418803 A7 B7 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 五、發明說明（]52 劑、櫻桃糠漿、可可糖漿、橘子糠漿、糖漿、玉米油、礦 物油、化生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液及用於注射 的抑菌水）；螯合劑（例如依地酸二鈉及依地酸）；著色劑 (例如 FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No· 6 FD&C Blue No. 2、D&C Green No· 5、D&C Orange
No· 5、D&CRedNo· 8、焦糖及氧化鐵紅）；淨化劑（例如 膨潤土）；乳化劑（但不限於金合歡、cet〇macr〇g〇卜鯨蠟 醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷酯、山梨醇酐單油酸酯、聚乙 烯50硬脂酸醋）；包谬囊劑(例如明朦及乙酸·献酸纖維 素）；調味劑（例如茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙 油薄何油及香蘭素）；保濕劑（例如甘油、丙二醇及山梨 糖醇）；研合劑（例如礦物油及甘油）；油類（例如落花生水 基質(tt由^見油、化生油、芝麻油及蔬菜油）；軟膏 親水性抑…广%軟膏、礦脂、 渗透促黄色軟f 1玫瑰花水軟膏）； 進4(經皮傳运）（例如單經基醇或多減醇、餘 _=料、妙或不飽和脂则旨、飽和或不餘和二 辟胺類 顏衍生物、腦軸(eephalin) 、 -貝、_、酮類及脲類）；塑化劑(例如⑽二乙妒及 確物油溶二例如醇:玉米，、棉軒油、甘油、異丙二 及沖洗用益5、化生油醇水、注射用水、注射用無菌水 晶蝶、石增 化：·如錄織醇、錄輪旨織、微 =%、硬脂醇、白壤及黄壤）；拾劑基質（例 t乙二醇(混合物界面活性劑(例如氣化 -154- 200418803 A7 B7 五、發明說明（I53 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 敍、nonoxynol 10、〇xt〇xyn〇i 〇 ^ J 〇19、聚山梨酯 80(p〇lysorbate 80)、月桂基硫酸納及山梨醇酕留 町早棕櫚酸酯）；懸浮劑（例如 瓊脂、膨潤土、卡波姆、羥曱 T暴纖維素鈉、羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、高嶺土、甲I 甲基纖維素、黃耆膠及維格 _膠如阿斯巴甜㈣师_)、右旋 糖、甘油、甘露醇、丙二醇、被拉 糖精鈉、山梨醇及蔗糖）； 錠劑抗黏著劑（例如硬脂酸鎮及滑石）；旋劑黏合劑(例如金 合歡、藻酸、緩甲基纖維錢、可壓製糖、乙基纖維素、 明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、普軸(p〇vid〇ne)及預 明勝化殺粉），鍵劑及B囊稀釋劑(例如二驗碟酸每、高嶺 土、乳糖、甘露醇、維晶纖維素、粉末纖維素、沉殿碳酸 鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉）；錠劑塗覆劑（例 如液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸-酞酸纖維素 及蟲膠）；錠劑直接壓製賦形劑(例如二鹼磷酸鈣）；錠劑崩 解劑（例如藻酸、叛曱基纖維素、維晶纖維素、波拉克林 (polacrillin)鉀、藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉）；錠片滑動 劑（例如膠態矽、玉米澱粉及滑石）；錠片潤滑劑（例如硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅）；旋劑/膠 囊不透明劑（例如二氧化鈦）；錠片磨光劑（例如標櫚蝶及白 蠟）；增稠劑（例如蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟）；張力劑（例如右 旋糖及氣化鈉）；增黏劑（例如藻酸、膨潤土、卡波姆、幾 曱基纖維素鈉、甲基纖維素、普維酮、藻酸鈉及黄耆）； 及濕化劑（例如十七乙烯氧基鯨蠟醇；卵磷脂、聚乙稀山 -155- 本紙浪尺&遍W中囤國豕棵半(CN_b〇A4規格（：21Ux2y/ 訂 碰 200418803 A7 B7 五、發明說明（154^ ' 梨醇酐單油醋、聚氧乙稀山梨醇酐單油醋、及聚氧乙梯硬 脂酸酯）。 本文所述之化合物可以單獨醫藥劑或與一或多種其他 醫藥劑組合投藥，其中該組合不會造成不可接受之不良效 5果。例如，本發明之化合物可與已知抗肥胖劑合併 '或與 已知抗糖尿病或其他指示劑、和類似者以及其摻和物及組 合合併。 本文所述之化合物也可以游離驗形式或以組成物使用 於研究及診斷上，或以分析參考標準物及類似者使用。因 10此，本發明包括由惰性載劑及有效量之經本文中所述方法 鑑定之化合物或其鹽或酯所構成之組成物。惰性載劑為不 與欲攜帶的化合物相互作用之任何物質，且其提供被攜帶 的化合物支持、運送方式、容積、可追蹤物質及類似者。 有效量之化合物為對特定進行步驟產生結果或造成影響之 15 量。 合適用於皮下、靜脈内、肌内及類似者之調配物；合 適之醫藥載劑；及用於調配及投藥之技術可經由此技藝中 已知之任何方法製備（參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co·，Easton，Pa.，20th edition， 20 2000) 〇 下列實例係呈現以說明本文所述之發明，但應不被解 釋為以任何方式限制本發明之範圍。 膠囊調配物 膠囊調配物係如下製備： -156- 稞半(Cis!:s)A"4 規格 i200418803 A7 B7 五、發明說明（】55) 本發明之化合物 10毫克 澱粉 109毫克 硬脂酸鎂 1毫克 將成分摻合，通過適當網目篩，且填充至硬式明膠膠 囊中。
5 旋劑調配物 錠劑係如下製備： 本發明之化合物 25毫克 微晶纖維素 200毫克 膠態二氧化矽 10毫克 硬脂酸 5.0毫克 將成分混合且壓製以形成錠劑。適當之水性及非水性 塗覆物可施用以增加適飲性、促進優雅及穩定性或延遲吸 10 收。 無菌靜脈内（IV)溶液 本發明所欲化合物之毫克/毫升溶液係使用無菌、可注 射水且若需要時調整pH而製得。該溶液係以5。/。右旋糖稀 釋以用於投藥且以靜脈内注入液投藥。 肌内懸浮液 -157- 本紙張尺度過中Κ Ιέτ豕標半(L：NSjA4規格ΓΚ] X297公髮）
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 200418803 s A7 B7 五、發明說明（I56) 50微克/毫升 5毫克/毫升 4毫克/毫升 9毫克/毫升 9毫克/毫升 下列肌内懸浮液被製得 本發明之化合物 羧曱基纖維素鈉 TWEEN 80 氯化納 苯曱醇 此懸浮液係以肌内投藥 硬式殼膠囊 5 大量單位膠囊係藉由填充標準兩片硬式明膠(galantine) 膠囊，各具有粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖 維素、及6毫克硬脂酸鎮。 軟式明膠膠囊 10 製備活性成分於可消化油例如大豆油、棉籽油或撖欖
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 油中之混合物，且經由正置換泵將其注射至熔化之明膠内 以形成含有活性成分之軟式明膠膠囊。將膠囊沖洗及乾 燥。活性成分可溶於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物 中，以製備水可互溶之醫藥混合物。 15 立即釋放之錠劑/膠囊 固體口服劑量形式由習知及新穎方法製得。這些單位 可以經口服用而不需水用於立即溶解及傳送藥物。活性成 分係混合於含有成分例如糖、明膠、果膠及增甜劑之液體 中。這些液體係藉由冷凍乾燥及固態萃取技術而固化成為 -158- 200418803 Α7 Β7 五、發明說明（157 ) 固體錠劑或膠囊。藥物化合物可與黏彈性及熱彈性糖及泡 騰成分的聚合物壓製以製造意欲用於立即釋放而不須水之 多孔基質。 對於一奴熟習該項技術者應為明顯的是，可對本發明 5 作改變及修飾而不偏離如本文所闡述之本發明精神及範 疇。 生物學評估 爲使本發明可更加理解，下列實例係被闡明。這此本 例係僅用於說明之目的且不不被解釋作為以任何方式限制 10 本發明之範圍。本文所提及之所有刊物係完整併於本文以 供參考。 本發明化合物之活性可由此技藝中熟知之試管内、活 體外及活體内分析完成而證實。例如，爲證實醫藥試劑用 於治療糖尿病及相關疾病例如X症候群、葡萄糖耐受不 ^ 良卫腹血糖失常及南膜島素血症之功效，可使用下列分 析。 試管内分析 自INS-1細胞中之胰島素分泌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 INS-1細胞係分離自X-射線誘發的大鼠胰島素瘤 20 (Asfari5 et al·，Endocrinology 130:167，1992)。INS-1 細胞係 以每凹槽30,〇〇〇個細胞種植於Biocoat Collagenl Cellware 96-凹槽平盤中且培養4_5天。然後以完全培養基(RpMi 1640，1〇。/。胎牛血清，1⑽微克/毫升盤尼西林/鏈黴素， 〇·5 mM丙酮酸鈉，10 mMHEPES，及50 μΜ β-巯基乙醇） -159- 200418803 A7 B7 五、發明說明（us) 處理這些細胞，調整至3 mM葡萄糠。這些細胞接著以完 全培養基處理2天。經兩天處理後，以含有3 mM葡萄糖 之 Krebs-Ringer-Bicarbonate- HEPES (KRBH)洗滌細胞。然 後，將細胞於相同缓衝液中培養30分鐘。將細胞在所欲 5 濃度的葡萄糖及化合物之存在下培養額外2小時，收集上 清液。 爲測定膜島素分泌之量，將上清液與抗胰島素抗體及 追蹤量之於含有0.5%牛血清白蛋白的磷酸緩衝鹽水之⑵μ 胰島素混合。加入蛋白質Α塗覆之SPA (親近閃爍檢測）小 10 珠。將平盤培養5-20小時且在閃爍計數器上計數以測量 膜島素含量。在特定濃度的化合物之活性係以相對於對照 組的胰島素分泌之倍數刺激表示。 本發明之化合物（以10 μΜ測量)被發現在INS-1分析 中具活性。 15 自分散大鼠胰島細胞中之胰島素分泌 經 濟 部 智 慧 財 產 居 員 工 消 費 合 作 社 印 製 由一些本發明化合物中介之分散大鼠胰島細胞之胰島 素分泌係如下測量。由雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250 公克）中分離之蘭氏小島(Islets of Langerhans)係使用膠原蛋 白酶消化。分散的胰島細胞以胰蛋白酶處理、種植至96 20個V-底平盤中且使其丸狀化。然後將細胞培養於含有或 不含本發明化合物之培養基中隔夜。將培養基通氣，且將 細胞與含有3 mM葡萄糖之KrebS-Ringer-HEPES緩衝液預 培養於37T下30分鐘。移除欲培養之緩衝液，且使細胞 於37°C與含有適當葡萄糖濃度(例如8 mM)之KRbs_ -160- 標银叫A4规格⑵公髮j 200418803 A7 B7
RiwHEPES缓衝液(含有或不含本發明之化合物）培養適 當時間。在一些研究中’也可包含適當濃度之GLP-1或佛 司可林(forskolin)。將依部分上清液移除且藉由spA測量 其胰島素含量。結果係以“對照組之倍數，，（F〇C)表示。 5 活體内分析 化合物對於大鼠中腹膜腔内葡萄糖耐受性之影響 本發明化合物當經由經口管餵時活體内活性係於大鼠 中測疋。禁食隔攸之大鼠係給予口服劑量之媒劑對照組或 化合物。二小時後，測量基礎血液葡萄糖且經腹膜腔内給 10予大既2公克/公斤之葡萄糖。血液葡萄糖在經過 及60分鐘後再度測量。本發明之代表性化合物經過 IPGTT (腹膜腔内葡萄糖耐受性測試)後相較於媒劑係顯著 降低血液葡萄糖含量。 生物目標物之鑑定 15 式(Ϊ)化合物鑑定生物目標物之用途 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明之式⑴化合物也有效用於鐘定其等相關之影響 胰島素分泌的功能性反應之生物目標物（例如核酸、狀 類、多肽、蛋白質、碳水化合物、脂質或其他分子）。由 本發明化合物調節之這類目標物或蛋白質分子可藉由/些 20 方式鑑定。 例如，一種這類目標物鑑定之方法可由此技藝中熟知 之光親和性標記技術而達成。在此程序中，製備含有光敏 基團例如苯曱醯基苯基之式(I)化合物且另外以放射性同位 素例如氚標記。作為一實例，可用於這類實驗之合適式（I) 161_ T紙诋尺度過用干囤囟·祟牟(CNS)A4規格U川xW厂公爱7 200418803 A7 B7 五、發明說明（〗6〇) 化合物係為實例207所述的二苯甲酮類似物之經放射性標 記的衍生物。這類化合物之製備係示於如下反應流程Μ 中，其由式(X)化合物起始。含氣起始物質可使用類似於 實例142所述之程序而製得。以逐步驟之方式，此起始物 5質係以苯曱醯基官能化且使其經過氚-鹵素交換反應，以 得到式(XIII)的探針分子。用於將氯原子以氣取代之方法 為此技藝中所熟知且可在不影響二苯甲酮部分的酮基完整 性之下進行（例如 Mesange，et aL Bioconj· Chem· 13:766-772, 2002，Held，et al.，Labelled Compd. Radiopharm. 39:501-10 508，1997，Kaspersen，et al·，Rec. Trav. Chim· Pays-Bas 112:191-199, 1993 ； Hergert, et al.? Pharmazie 38:28-29, 1983) 〇 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 合 作 社 印 製 25 接著使此探針分子與含有可疑目標物之胰臟β-細胞溶 胞產物均質物（或任何生物樣本，例如得自生物(例如喝乳 類）或得自生物成分(例如細胞、生物組織或液體）之樣本， 細胞系或組織培養樣本；或樣本可為源自病患包括但不限 於組織或得自其之細胞的樣本)接觸，使其培養足以完成 具目標蛋白質的探針分子之結合之一段時間，接著以於探 針分子的光敏基團之波長之光照射混合物。由於照射成為 共價鍵結之蛋白質及探針分子接著使用標準方法而純化， 其由探針/目標物複合物之放射性作為使其與溶胞產物混 合物剩餘部分區別之方法促進。然後，使用此技藝中詳述 之方法進行經純化蛋白質（探針/目標物複合物）之鑑定（參"見例如 Dorman，et al·，Tibtech. 18:64-77, 2000)。 -162- 本紙张尺度遇用丫凹四各梯TOTTI]A4规格“Uj x wy公髮·7

Claims (1)

  1. 200418803
    一種式⑴之化合物
    其中 5 R為Η或(CrC6)烷基； R1為 Η， 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 20 消 費 合 作 印 製 (CrC6)燒基’其選擇地經一個選自包括(CVC4)烷氧基、 選擇地經齒基取代的苯基、及[三(crc4)烷基]矽烷基之取 代基所取代， (。3-。6)稀基， (CrC6)炔基， (Cr*C6)環烧基，其選擇地經至多兩個選自包括(CrC3)垸 基、CF3、及齒基之取代基所取代， (CrC3)_烷基，或 苯基’其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 鹵基， (CrC：6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基， (CrC3)鹵烷氧基， NR8R8 , -163- 本羝張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0x297公釐 200418803 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 氰基，及 (C】-C6)烧基硫基； R2 為 Η， 鹵基， 5 (C]-C6)烧基’其選擇地經一個(CrC4)烧氧基取代， (crc：6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括(CrC3)^ 基及iii基之取代基取代， (C1-C3)函烧基， 吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括(CrC6)烷氧基、 10 烧基硫基、鹵基、及選擇地經一個(crc4)烧氧基 取代的(Q-C6)烷基之取代基所取代， 哺11 定基， 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基取 代： 15 (C】-C6)烧基，其選擇地經一個(Q-C4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， 、/一 4 V 搜基， NR8R8， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 氰基， (CrC6)烧基硫基， 鹵基， C〇2R8， (CrC3)ii烷氧基， (crc4)酿基，及 -164- 200418803 A8 B8 C8
    苯甲醯基， 或 四氫萘基，氫節基，苯并二口号茂基，或苯并二口寻燒基， 其各可選擇地經至多兩個選自包括((^戚氧基、（C】A) 5 烷基硫基、齒基、及選擇地經一個(crc4)烧氧基取代的 (CrC6)烧基之取代基所取代， 或 當R及R2為(CrQ)烷基時，其等可與其連接的碳原子一起形 成5-或6-員碳環，或 ίο R及R可與其專連接之碳原子一起形成含有一n原子且選擇 地在N上經(CVC3)烷基取代之6-員雜環； R3為（CrC6)烷基， (CrC6)環烷基， 苯曱基，其選擇地在芳基環上經至多四個選自包括下列 15 之取代基所取代： (CrC6)烧基’其選擇地經一個(Q-C4)烧氧基取代， iii 基’ 經 濟 部 智 慧 20 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 (Q-C3) 1¾ 烧基， (crc6)烷氧基， (Ci-C3)i烧氧基， NR8R8， 氰基， (CpC6)烧基硫基’及 S〇2(C】-C3)烷基， -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200418803 A8 B8 C8 _____ DR__ 六、申請專利範圍 (crc3)i烷基，或 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(Crc4)烷氧基取代， 5 鹵基， (CrC3)i 烷基， (CrC6)烷氧基， (CrC3)ii烷氧基， NR8R8， 10 氰基， (c〗-c6)烷基硫基，及 S〇2(CrC3)烷基； R4為 （CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， 15 (CrC6)烷基硫基， (C1-C3)鹵烧基5 (crc3)i烷氧基， 鹵基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 NR8R8， 20 σ密咬基， 吡啶基， 咪唑基，或 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 鹵基’ (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烧氧基， (CrC3)ii 烷基， 5 (C1-C3)鹵烧氧基， ΝΐΑ8， 氰基，及 (CrC6)烧基硫基， n==〇、1、2、或3 ; 10 X為C〇2R8，CONr5r6，s〇2NHR7，或選擇地經(CVC6)烧基取 代之哼二唑基； R5 為 H， (CrC6)烷基， 經OR6取代之(C2-C6)烷基， 15 苯甲基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括下列 之取代基所取代： 鹵基’ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (CrQ)烧基，其選擇地經一個(Q-C4)烧氧基取代， (CrC6)烷氧基， 20 (C1-C3) iii 烧基， (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基，及 (CrC6)烧基硫基， -167· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇χ297公釐） 200418803 A8 B8 C8 經 濟 部 智 慧 六、申請專利範圍 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrQ)烧基，其選擇地經一個(crc4)烧氧基取代， 鹵基， 5 (CrC6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基， (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基’及 10 (Crc6)烷基硫基， 吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括下列之取代基所 取代： 鹵基， (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrQ)烷氧基取代， 15 (CrC6)烷氧基， (crc3) _烧氧基， NR8R8， 20 氰基，及 (C!-C6)烧基硫基， 財 產 局 員
    消 費 合 社 印 製 S〇r苯基，該笨基選擇地經至多四個選自包括下列之取 代基所取代： -168- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格⑵◦ X撕公幻 200418803 圍 範 利 專 請 申 六 A B CT1 鹵基， (crc6)烷基，其選擇地經一個(c「c4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基， 5 (C1-C3) iii 烧氧基’ NR8R8， 氰基，及 (C!-C6)烧基硫基， R6為 Η或(CrC6)烷基； 10 或 R5及R6可與其等連接之N原子一起形成六氫吡啶、嗎福咁、 硫基嗎福σ林、或六氫吡p井環，該六氫井可選擇地 於Ν上經(CrC3)烷基取代； R7為 Η或曱基； 15 R8 為 Η， (CrC6)烷基， 苯曱基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括下列 之取代基所取代： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 鹵基， (crc6)烷基，其選擇地經一個(crc4)烷氧基取代， (crc3)烷氧基， (c]_c3)鹵烷基， (crc3)鹵烷氧基， 氰基，及 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） /、、申凊專利範 (CrC6)烷基硫基， 或 本基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(c^c推氧基取代， 1¾基， (c】-c6)烷氧基， (CrC3)ij 烧基， (CrC3)鹵烧氧基， 10 15 氰基，及 (CI<：6)烷基硫基； 及其醫藥上可接受之鹽類； /、限制條件為當Rar2為^又為⑺迟時，貝化非為& 甲基或乙基， 且另外限制條件為式(I)化合物非為
    co2h 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 反]為苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 鹵基， (CrQ)烷基，其選擇地經一個(Cr(：4)烷氧基取代， -170- — --- _ 、紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 _QS_ 六、申請專利範圍 (CrC6)烷氧基， (C1-C3)鹵烧基’ (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 5 氰基，及 (C】-C6)烧基硫基， 且 R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、及η為如申請專利範圍 第1項所定義。 10 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2為吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括(CrC6)烷氧基、 (CrC6)烷基硫基、鹵基、及選擇地經一個(CrC4)烷氧基 取代的(crc6)烧基之取代基所取代， 或 15 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 羥基， 20 NR8R8， 氰基， (crc6)烷基硫基， 鹵基， C〇2R8， -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A8 B8 C8 _QS_ ~、申請專利範圍 (crc3)鹵烷氧基， (crc4)醯基，及 苯曱醯基； 且 5 R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、及η為如申請專利範圍 第1項所定義。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為C〇2R8 ; 且 10 R、R1、R2、R3、R4、R8、及η為如申請專利範圍第1項所定 義。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 15 鹵基， (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， (CrC3)鹵烷基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (C]-C3)鹵烧氧基’ 20 NR8R8， 氰基，及 (C】-C6)烧基硫基， R2 為 Η， 鹵基， -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803
    (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CVC4)烷氧基取代， (crC6)環烧基，其選擇地經至多兩個選自包括烧 基及ii基之取代基取代，或 (CpC3)由说基； 5 且 11尺、11、115、1^、1^、118、：^、及11為如中請專利範圍第1 項所定義。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，1中 R1為H， 八 (crC6)烷基，其選擇地經一個選自包括(Ci<：4)烷氧基、 選擇地經ii基取代的苯基、及[三(CrC4)烷基]矽烷基之取 代基所取代， (C3-C6)稀基， (C3-C6)炔基， (CrQ)環烧基，其選擇地經至多兩個選自包括(c】_c3)烧 基、CF3、及鹵基之取代基所取代，或 (CrC3)鹵烧基； R2 為 Η， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 且 齒基， (crC6)烷基，其選擇地經一個(Ci-C4)烷氧基取代， (CrC6)環烧基’其選擇地經至多兩個選自包括(Ci_c3)烧 基及i基之取代基取代，或 (CrC3)[| 烧基； -173·
    R、R3、R4、R5、R6、R7、R8、χ、 項所定義。 及n為如申請專利範圍第 1 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 入根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中 尺為Η， 5 (CrC6)絲’其選擇地經-個選自包括(crc4)烧氧基、 選擇地經錄取代的苯基、及[三以4)烧基]魏基之取 代基所取代， (。3-。6)稀基， (。3-。6)快基， 1〇 (C3_C6)環烧基，其選擇地經至多兩個選自包括(Crc3)烷 基、CFS、及鹵基之取代基所取代，或 (CrC3)鹵烧基； R為t疋基，其選擇地經至多兩個選自包括(CA)烧氧基、 (CrQ)烷基硫基、鹵基、及選擇地經一個(Ci_Cj烷氧基 15 取代的(Q-C6)烷基之取代基所取代，或 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)燒氧基取代， (CrC6)烷氧基， 經基， NR8R8， 氰基， (crc6)烷基硫基， 鹵基’ -174^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 C〇2R8， (CPC3)鹵烷氧基 (C]-C4)酿基’及 苯曱醯基； 且 R、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、及η為如申請專利範圍第1 項所定義。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 10 代 鹵基 (crc6)烷基，其選擇地經一個(crc4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， (C1-C3) i 烧基’ 15 (C】-C3) iii烧氧基’ NR8R8， 氰基’及 (CpC6)烧基硫基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 R2 為 Η， 20 ii 基， (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括(CrC3)烷 基及ii基之取代基取代，或 (C1-C3)鹵烧基， -175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418803 A8 B8 C8 -----__m__ 六、申請專利範圍 X為c〇2r8 ; 且 尺、圮、114、118、及11為如申請專利範圍第1項所定義。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5 R1 為 Η， (CrC6)烷基，其選擇地經一個選自包括(Cr(：4)烧氧基、 選擇地經i基取代的苯基、及[三(Crc4)烷基]矽烷基之取 代基所取代， (c3-c6)烯基， 10 (CrC6)炔基， (CrC6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括((：1七3)烷 基、CF3、及_基之取代基所取代，或 (CrC3)i| 烧基； R2 為 Η， 15 鹵基， (crC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 印 製 (crC6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括(c^q)烷 基及1¾基之取代基取代，或 (CrC3)]|i 烧基； 20 X 為 C02R8 ; 且 尺、尺3、114、圮、及11為如申請專利範圍第1項所定義。 1 〇 ·根據申清專利範圍第1項之化合物，其中 R】為Η， '、 __·176· 本μ!尺度適用中國國家^^S)A4規格⑵〇χ297^~--- 200418803 Αδ Β8 C8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 杜 印 製 六、申請專利範圍 (c「c挑基’其選擇地經—個選自包括仏⑸烧氧基、 選擇地經祕取代的苯基、及u(CrC推基娜基之取 代基所取代， (C3-C6)稀基， 5 (。3，。6)炔基， (CrC6)壞烷基，其選擇地經至多兩個選自包括(Ci_c減 基、CF3、及_基之取代基所取代，或 (Cl-C3)鹵烧基； R2為+定基，其選擇地經至多兩個選自包括(Ci_Q)烷氧基、 10 (CrC6)烷基硫基、i基、及選擇地經一個(crC4)烷氧基 取代的(CrC6)烷基之取代基所取代，或 笨基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基取 代： (CrC：6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， 15 (CrC6)烷氧基， 經基， NR8R8， 氰基， (CrC6)烧基硫基， 4基， C〇2R8， (crc3)鹵烷氧基， (C1-C4)酿基，及 苯曱醯基； -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]〇x297公釐） 200418803 A8 B8 C8
    X為 C〇2R8 ; 且 R、R3、R4、R8、及n為如申請專利範圍第}項所定義。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5 R為 Η ; R1為 Η， (crc：6)烷基，其選擇地經一個選自包括(Ci_C4)烷氧基、 選擇地經鹵基取代的苯基、及[三(CrC4)烷基]矽烷基之取 代基所取代， 10 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 枉 印 製 20 R2為 (CrC6)環烷基，其選擇地經至多兩個選自包括(c】_c3)烷 基、CF3、及函基之取代基所取代， (C1-C3)鹵嫁基’或 笨基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 鹵基， (CrCd烧基，其選擇地經一個(crC4)烧氧基取代 (CrC6)烷氧基， (C1-C3) i 烧基， (CpC3)iii 烧氧基， NR8R8 , 氰基，及 (C]-C6)烧基硫基； Η， (CrQ)烧基，其選擇地經一個(CrC4)统氧基取代， 才、氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 m 申請專利範圍 。比咬基，其選擇地經至多兩個選自包括(C】_C6)烧氧基、 (c「c6)烷基硫基 ' 自基、及選擇地經一個(CVC4)烧氧基 取代的(CrC6)烧基之取代基所取代， 或， 5 笨基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烧氧基取代， (CrC6)烷氧基， 經基， 10 NR8R8， 氰基， (CpC6)烧基硫基， 鹵基， C〇2R8， (Ci-C3)_烧氧基， (CrC4)酿基，及 苯曱醯基， R3為 （crc6)烷基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 (〇3*Ά)ϊ展烧基，或 笨基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrQ)烷基，其選擇地經一個(cvq)烷氧基取代， 鹵基， (CrC3)ii 烧基， -179- 200418803 圍 範 利 專 請 Φ— 、 六 (CrC6)烧氧基， (CrC3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基， 5 (CrC6)烷基硫基，及 S〇2(CrC3)烷基； R4為 （CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烧氧基， 鹵基， 10 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 處基’ (Crc6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (crc6)烷氧基， 15 (C1-C3)鹵烧基’ (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 氰基，及 (C】-C6)烧基硫基， 20 n = 0、l、2、或 3; X為 C〇2R8 ;且 R8 為 Η， (C〗-C6)烧基’ -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0 x 297公釐） 200418803 A8 B8 C8 六 申請專利範圍 苯曱基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括下列 之取代基所取代： 鹵基， (Q-C6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， 5 (CVC3)烷氧基， (crc3)鹵烷基， (Cl-C3)鹵烧氧基， 氛基’及 (C]-C6)烧基硫基，或 10 笨基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrQ)烷基，其選擇地經_個((：1<：4)烷氧基取代， 鹵基， (crc6)烷氧基， 15 (CrC3)i 烷基， (CrC3)ii烷氧基， 氰基，及 (CrC6)烧基硫基。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 20 R 為 Η ; R】為Η， (CrCd烷基，其選擇地經一個選自包括(CVC4)烷氧基、 選擇地經鹵基取代的苯基、及[邱⑹烧基]魏基之取 代基所取代，或 -181· 氏張尺度適用中國國家標準(cns)m 規格（210 x 297公釐）
    200418803 A8 B8 C8 DR 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 鹵基， (CrC6)烷基，其選擇地經一個(Crc4)烷氧基取代， 5 (CrC6)烷氧基， (C1-C3) _ 烧基， (crc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基，及 10 (CrQ)烧基硫基； R2 為 H， 鹵基，或 (crc6)烷基，其選擇地經一個(Q-C4)烷氧基取代； R3為（CrC6)院基，或 15 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrC6)烧基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， 鹵基， (CrC3)鹵烧基， (cvc6)烷氧基， (cvc3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基， (Ci-C6)坑基硫基’及 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418803 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 s〇2(crc3)烷基； R4為（CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， (CrC6)烷氧基， (C!-C6)烧基硫基， 5 (C1-C3) lii 院基’ (CrC3)ii烷氧基， 4基； n = 〇、1、2、或3 ; x 為 CONR5r6 ; 10 R5 為 Η， (CrC6)烷基， 經OR6取代之(CrC6)烷基， 笨甲基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括下列 之取代基所取代： 15 . 鹵基， (crC6)烧基，其選擇地經一個(q_q)烧氧基取代， (CrC6)烷氧基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 印 製 (Crc3)ii 烧基， 2〇 (C]C3)鹵烷氧基， NR8R8， 氰基，及 (CrC6)烧基硫基， 笨基’其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： 本紙張尺度適用 -183- 中國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公爱） 200418803 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 (CrC6)烷基，其選擇地經一個(Q-Q)烷氧基取代， 鹵基， (crc6)烷氧基， (CrC3)ifi 烷基， 5 (CrC3)i烷氧基， NR8R8， 氰基，及 (crc6)烷基硫基， 吡啶基，其選擇地經至多兩個選自包括下列之取代基所 10 取代： iil 基’ (CrC6)烧基’其選擇地經一個(crC4)烧氧基取代， (CrC6)烷氧基， (CrC3)函烷氧基， 15 NR8R8， 氰基，及 (CrC6)烧基硫基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 h3c
    20 員 工 消 費 合 作 社 印 製 S〇r笨基，該笨基選擇地經至多四個選自包括下列之取 代基所取代： 鹵基， (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代，
    200418803 A8 B8 C8 _DS_ ~、申請專利範圍 (crc6)烷氧基， (C1-C3) iii 烧基’ (C】-C3)iii烧氧基’ NR8R8， 5 氰基，及 (C!-C6)烧基硫基， R6為 Η或(CrC6)烷基； 或 R5及R6可與其等連接之N原子一起形成六氫吡啶、嗎福咁、 10 硫基嗎福σ林、或六氫吡σ井環，該六氫吼11井可選擇地 於Ν上經(CrC3)烷基取代；且 R8 為 Η， (CrC6)烷基， 苯曱基，其選擇地於芳基環上經至多四個選自包括下列 15 之取代基所取代： 鹵基， (crc6)烷基，其選擇地經一個(crc4)烷氧基取代， (crc3)烷氧基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (C1-C3)鹵烧基’ 20 (Crc3)i 烷氧基， 氰基，及 (crc6)烷基硫基， 或 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 n只 六、申請專利範圍 苯基，其選擇地經至多四個選自包括下列之取代基所取 代： (CrC6)烷基，其選擇地經一個(CrC4)烷氧基取代， 鹵基’ (crc6)烷氧基， (crc3)鹵烷基， (crc3)鹵烷氧基， 氰基，及 (c「c6)烷基硫基。 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自包括下 列 2-[(3-第三丁基-1-曱基-If吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧基 苯曱酸； 2-{[3-甲基-1-(2-曱基苯基）-1//-吡唑-5-基]胺基}苯甲 醯胺； 2-{[3-(4-氟苯基）-1-(2-曱基苯基）-1/7-吡唑-5-基]胺基} 苯曱酸； 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱基苯基）-1//-吡唑-5-基]胺基卜 5-曱氧基苯曱酸； 2-{[3-第二丁基-1-(2-甲氧基苯基）-1 π比ϋ坐-5 -基]胺 基卜5-曱氧基苯曱酸； 2-[(1，3-二笨基-ΐπ吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧基笨曱 酸； 2-氟-6-{[3-(4-氟苯基)-卜(2-曱基苯基)-1丹-吡唑-5-基] 186-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 ------DR____ 六、申請專利範圍 胺基}苯曱酸； 2ϋ{[ι-(2·甲基笨基)」·(心曱基苯基卜^吡。坐冬 基]胺基}苯曱酸； 2-{[3-第三丁基-1-(5-氟曱基苯基）4丑·吡唑_5-基] 5 胺基卜6-氟苯曱酸； 2-({3-第三丁基-1-[2<曱基硫基）笨基卜丨丑―吡唑-5_基} 胺基）-5-甲氧基苯甲酸； 2-{1>第三丁基小(2-乙氧基苯基）吡唑j基]胺基} 苯甲酸； 10 2-{[3-第三丁基-丨兴孓乙氧基苯基）-1丑-吡唑-5-基]胺 基}-5-曱氧基苯曱酸； 2-{[3-(3-曱氧基苯基曱基苯基)_1/f•吡唑基] 胺基}苯曱酸； 5-曱氧基-2-{[3-(3-曱氧基笨基卜丨<2_曱基苯基 15 。比哇-5 -基]胺基}苯曱酸； 2-{〇(3-甲氧基苯基)小(2_曱基苯基)_ι私吡唑_5-基] 胺基卜5-曱基笨曱酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{[3-第三丁基-1-(2-曱氧基苯基）-4-甲基-1J7-吡唑-5-基]胺基卜5-曱氧基苯曱酸； 2〇 2-[(3-第三丁基-1-苯基-1沁吡唑-5-基）胺基]-5-曱氧基 笨曱酸； 2-{[3-第三丁基-1-(5-氟-2-曱基笨基）-1好-吡唑-5-基] 胺基}笨甲酸； 2-{[3-第三丁基-1-(2,6-二曱基苯基）-1//-吡唑-5-基]胺 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 A8 B8 C8 ____m ___ 六、申請專利範圍 基}苯甲酸； 2-{[3-第三丁基-1-(2-甲氧基-5_甲基苯基）吡唑·5_ 基]胺基}苯甲酸； 2-{[3_第三丁基二曱基笨基）_17^咄唑_5_基]胺 5 基卜5-曱氧基笨曱酸； 2-{[3-第三丁基小(2_甲氧基曱基笨基)]仏吡唑| 基]胺基卜5-曱氧基苯甲酸； 2-{[3-第三丁基-；μ(2,6-二甲基苯基）吡唑·5-基]胺 基}-5 -甲氧基苯甲酸； 10 二甲基苯基）-3-(1-甲基環丙基）吡唑-5- 基]胺基}苯甲酸； 5) 2-{[1-(2,6-二曱基苯基)-3-(3,3,3-三氟丙基）_1好-吡 唑-5-基]胺基卜5-甲氧基笨甲酸； 5-曱氧基-2-{[3-甲基-1-(2-甲基苯基>4-苯基-1仏吡 15 唑-5-基]胺基}苯甲酸； 5-曱氧基-2-{[4-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-曱基-1-(2-甲 基笨基）-1凡。比。坐-5-基]胺基}苯曱酸； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 5-曱氧基-2-{[1-(2-曱基苯基)-4-吡咬-4-基-3-(三氟曱 基）-1凡吡唑-5-基]胺基}苯曱酸； 20 5_甲氧基-2·{[4-(4-甲氧基苯基）-1-(2-甲基苯基）-3-(三 氟曱基吡唑-5-基]胺基}苯曱酸； 2-{[3-乙基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基）-1-(2-曱基笨基）-1//-吡唑-5-基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸； 2][4气2-氟苯基）-3-曱基-1-(2-曱基苯基）-1私吡唑-5- -18 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】〇χ297公釐） 六、申請專利範圍 基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸； 5-甲氧基-2-{[1-(2_甲氧基苯基)甲基苯基_丨凡吡 哇-5-基]胺基}笨甲酸；及 2-{[4-(2,4-二甲氧基苯基)-3_甲基-1_(2_甲基苯基)一 5 1好_吡唑基]胺基卜5-甲氧基苯甲酸。 14· 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之申請專 2範圍第1項之化合物，或醫藥上可接受的鹽類，與醫 藥上可接受的載劑合併。 15· —種醫藥組成物，其包含治療有效量之申請專利 10範圍第1項之化合物’或其醫藥上可接受的鹽類，與醫 藥上可接受的載劑及一或多種醫藥劑合併。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中 該醫藥劑係選自包括PPAR激動劑、磺醯脲藥物、非磺 醯脲促泌素、α-糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素 15促泌素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、胰島素、抗肥胖 藥劑、HMGCoA還原酶抑制劑、菸鹼酸、膽酸結合 劑、纖維酸衍生物、及抗高血壓劑。 17. —種醫藥組成物，其包含有效量之申請專利範圍 第1項之化合物其鹽類，與醫藥上可接受的惰性載 20 劑合併。 18· —種治療糖尿病之方法，其包含將治療有效量之 申請專利範圍第1項之化合物投藥至所需個體之步驟。 19·根據申請專利範圍第18項之方法，其中該糖尿 病係選自包括第1型糖尿病、第2型糖尿病、年輕人成 -189- 200418803 A8 B8 C8 DR 申請專利範圍 熟發病型糖尿病、成年人潛伏型自體免疫糖尿病、及妊 振期糖尿病。 20. —種治療症候群X之方法，其包含將治療有效 量之申請專利範圍第1項之化合物投藥至所需個體之步 5 驟。 21. —種治療糖尿病相關疾病之方法，其包含將治 療有效量之申請專利範圍第1項之化合物投藥至所需個 體之步驟。 22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該糖尿 10 病相關疾病係選自包括高血糖症、高胰島素血症、葡萄 糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、血脂異常、高三酸甘 油酯症、及胰島素财性。 23. —種治療肥胖之方法，其包含將治療有效量之 申請專利範圍第1項之化合物投藥至所需個體之步驟。 15 24. —種治療心血管疾病之方法，其包含將治療有 效量之申請專利範圍第1項之化合物投藥至所需個體之 步驟。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 25. —種治療糖尿病之方法，其包含將治療有效量 之申請專利範圍第1項之化合物與一或多種醫藥劑合併 20 投藥至所需個體之步驟。 26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該醫藥 劑係選自包括PPAR激動劑、磺醯脲藥物、非磺醯脲促 泌素、α-糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促泌 素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、胰島素、及抗肥胖藥 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418803 六、申請專利範圍 劑。 27.根據中請專利範圍第25項之方法，其中該糖尿 ;丙係違自包括第1型糖尿病、第2型糖尿病、年輕人成 熟發病型糖尿病、成年人潛伏型自體免疫糖尿病、及姓 振期糖尿病。 旦28· j種治療症候群χ之方法，其包含將治療有效 ϊ之申請專利範圍第丨項之化合物與—或多種醫藥劑合 併投藥至所需個體之步驟。 …' 10 15 20 消 29·根據申請專利範圍第28項之方法，其中該醫藥 劑係選自包括PPAR激-歸、_物、非確酿月尿促 必素、CX-糖菩酶抑制劑、胰島素敏化劑、姨島素促泌 素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、胰島素、及抗 劑。 '、 3〇· —種治療糖尿病相關疾病之方法，其包含將治 ，有效量之中請專利範圍第i項之化合物與_或多種^ 藥劑合併投藥至所需個體之步驟。 面 31.根據申請專利範圍第3〇項之方法，其中該糖尿 病相關疾病係選自包括高血糖症、高胰島素血症： 糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、血脂異常、高三酸甘 油酯症、及胰島素耐性。 〇2·根據申請專利範圍第3〇項之方法，其中該醫藥 劑係選自包括PPAR激動劑、確醯服藥物、非續醯二尿促 泌素、糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促泌 素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、胰島素、及抗肥胖藥 •191· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐' 200418803 A8 B8 C8
    200418803 A8 B8 C8 六 申請專利範圍 ’’、、素、α-糖甘酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促泌 素、肝臟葡萄糖輸出減少化合物、騰島素、及抗肥胖藥 劑。 40· —種於所需個體中刺激胰島素分泌之方法，其 5藉由將申請專利範圍第1項之化合物投藥至該個體中'。 41·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係用於 治療及/或預防糖尿病及糖尿病相關疾病。 42· —種藥劑，其包含至少一種根據申請專利範圍 第1項之化合物，與醫藥上可接受、醫藥上安全的載劑 10 或賦形劑合併。 43· —種根據申請專利範圍第丨項化合物之用途， 其用於製造治療及/或預防糖尿病及糖尿病相關疾病之 藥劑。 4个根據申請專利範圍第42項之藥劑，其用於治療 15 及/或預防糖尿病。 45. —種鑑定生物目標物之方法，其包含 使申請專利範圍第1項之化合物與生物樣本接觸； 與該化合物及生物目標物形成複合物； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 刀離該化合物-目標物複合物；且 20 鑑定該目標物。 46·根據申請專利範圍第45項之方法，其中該生物 樣本為膜臟β-細胞。 47·根據申請專利範圍第45項之方法，其中該化合 物係經光敏基團及/或放射性同位素標記。 __ -193- 本紙張尺度細+ @國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱) " -- 200418803 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 48.根據申請專利範圍第45項之方法，其中該化合 物係偶合至一聚合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 .194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418803 (一) 、本案指定代表隱爲：第 圖άκ.) :圏_:_1議_議1_議:11__響議__ (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 _1 囊 化學式： _____
    第2-1頁 0)
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