TW200418779A

TW200418779A - Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Info

Publication number: TW200418779A
Application number: TW092137472A
Authority: TW
Inventors: George W Muller; Hon-Wah Man; Weihong Zhang
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-12-30
Filing date: 2003-12-30
Publication date: 2004-10-01
Also published as: US7173058B2; EP1587474B1; ES2333220T3; US20040204448A1; MXPA05006998A; US8158672B2; US20070072902A1; KR20050090435A; EP1587474A2; CN1802353A; WO2004060313A3; CA2511843A1; IL169439A0; US7893102B2; ATE449081T1; US20110124645A1; JP2006515310A; DE60330187D1; US7504427B2; ZA200505308B

Description

200418779 玫、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】本發明包含新穎氟烷氧基取代之1，3-二氫-異吲哚基化合物’此等化合物之醫藥組合物，及使用此等化合物及組合物/Q療或預防哺乳動物因PDE4抑制、不正常TNF- α量及/ 或ΜΜΡ抑制造成之疾病之方法。【先前技術】 2.1 TNF - ex 腫瘤壞死因子a (TNF_a)為主要因免疫刺激產生之發炎及單核白血球聚噬細胞釋出之細胞素。TNF_ α可提升大部刀又細胞哭起。在低量時，TNF_ α可抗感染劑、腫瘤及組織受損。然而，TNF_a在許多疾病上亦扮演角色。當投藥與哺乳動物如人類時，TNF-α會造成發炎、感冒、心血管作用出皿、/焚血及中風病症惡化。提高或未調節之TNF_ α產生與許多及啶及醫藥症狀有關，例如癌症如實心癌症及血液-骨頭腫瘤；心臟疾病如充血性心臟衰竭；及病毒性、基因性、發炎性、過敏性及自發性免疫疾病。癌症為破壞性特別大之疾病，且增加血液中之會造成癌症之風險及擴散。通常，對健康而言，癌症細胞在循環系統中無法存活，其一理由為限制血管作用因而阻止腫瘤細胞外流。然而，择‘ ‘咕主曰 ^ 曰加細胞素量已經顯示使癌症細胞附著於活體内之内皮實質的掃★ ^又男'貝的增加。其一解釋細胞素如 TNF-α刺激稱〈為ELAM-1 (内纟白血球附著分子）之細胞表面受體之生物合成及表現。ELAM]為許多群之與药有關 O:\90\90528.doc -6- 200418779 (細胞附著因+，已知wLEC-CAMs，其包含lecam」及一 140务炎反應期間，内皮細胞上之ELAM-1功能如同白血求〜自導文體。内皮細胞上之ELAM-1顯示可調節結腸癌症細胞附著於以細胞素治療之内皮之增加（Ria等人， 1 989，科學（Science) 246:1303-1306)。發炎疾病如關節炎、相關之關節炎症狀（例如骨關節炎及類風濕性關節炎）、發炎性腸疾病、敗毒症、牛皮癬、慢性阻塞性肺病及慢性發炎性肺病亦相當普及且造成不確定之病痛。TNF- α在發炎反應及發炎疾病之動物模型中之其拮抗阻塞忮性與急性反應之投藥扮演主要角色。才疋问或未碉節之TNF- α產生與病毒性、基因性、發炎性、過敏性及自發性免疫疾病有關。該等疾病之實例包含（但不限）HIV、肝炎、成人呼吸不順併發症、骨骼再吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部發炎疾病；皮膚炎；囊胞性纖維症；敗血症休克；敗血症；内毒性休克；血液動力上之休克，敗血症併發症；後局邵缺血再充血受損；腦膜炎；牛皮癬，纖維性疾病；惡質病；接枝與宿主之疾病（GVhd); 接枝排斥；自發性免疫疾病；類風濕病脊髓炎；關節炎病症，如類風濕症關節炎、類風濕症脊髓炎、及骨關節炎；骨質疏鬆；發炎性腸疾病；Crohn疾病；潰瘍性結腸炎；多發性硬化；全身性狼瘡紅斑；痲瘋之ENl ;輻射受傷；氣喘；及過度肺泡受損。Tracey等人1 987，Nature 330:662-664 及 Hmshaw 等人，1990, Circ. Shock 30:279_292 (内毒性休克）；Dezube等人.，1990, Lancet，335:662 (惡質病）；Millar等 D:\aaa\90528.doc 200418779 人·，1989，Lancet 2:712-714 及 Ferra 卜 Baliviera 等人，1 989， Arch. Surg. 124:1400-1405 (成人呼吸不順併發症）；Bertolmi 等人·，1 986, Nature 319:516-518, Johnson 等人，1 989，内分泌學（Endocrinology) 124; 1424-1427, Holler 等人 ” 1990，血液 (Blood) 75 ; 1011-1016,及 Grau 等人。1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591 (骨骼再吸收疾病）；plgnet等人1990, Nature, 344:245-247，Bissonnette 等人1989，發炎（Inflammation) 13 ; 329-339 及 Baughman 等人 ” 1990，J. Lab. Clin. Med. 1 15:36-42 (慢性肺部發炎疾病）；Elliot 等人.，1995，Int. J. Pliarmac. 1 7:141 -145 (類風濕症關節炎）；von Dullemen等人。 1995，腸胃病學（Gastroenterology)，l〇9: 129-135 (Crohn’s 疾病）；Duh等人.，1989，Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll等人1990, Proc. Nat. Acad· Sci. 87:782-785, Monto等人.，1990，血液（Blood) 79:2670，Clouse 等人.，1989，J. Immunol. 142，43 卜 438，Poll 等人.，1992，AIDS Res. Hum. Retrovirus，19卜 197，Poll等人，· 1990，proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks等人.，1989, PNAS 86:2365-2368 (HIV及因 HIV導致之俟機性感染）。 2.2 PDE4 . 腺甘酸3’，5’-環狀單鱗酸鹽（CAMP)在許多疾病及症狀如 (但不限）氣喘及發炎上亦扮演主要角色（Lowe及Cheng，未來醫藥（Drugs, of the Future), 17(9)，799-807，1992)。其已經顯示提高發炎白血球中之cAMP可抑制及作用，且接著可釋出發炎調節劑，包含TNF- α及成核因子κΒ (NF-κΒ)。增加 D:\aaa\90528.doc 200418779 cAMP之量亦會導致呼吸道平滑肌之鬆弛。相信cAMP不活化之主要細胞機構為因一群稱之為環狀核菩酸之磷醯二酯酶（PDE)之異酵素所致之Camp受損 (Beavo 及 Reitsnyder，醫藥趨勢（Trends ln pharm)，15〇_ 1))，1990)。PDE群已知有十二種編號。經了解PDE型 IV(PDE4)之抑制對於發炎性調節之釋出及呼吸道平滑肌之鬆弛特別有效（Verghese等人，醫藥及實驗療法期刊（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 272(3), 13 13-13 20, 1995)。因此，該特定抑制劑Pde4之化合物可抑制發炎且協助呼吸道平滑肌之鬆弛，且使不必要副作用最小’如心血管及抗血小板作用。對c AMP為特殊之PDE4族目前為最大且由至少4種異種酵素（a-d)及多重接合變化組成（H〇usiay，M D等人，先進醫藥 (m Advances m Pharmacology) 44版.J. August等人P.225, 1 99 8)。總計可能超過2〇種pde4等型表現於受許多不同促進劑調節之細胞特定圖譜中。已經尋找出之選擇性PDE4抑制劑l疾病病症包含：氣喘、遺傳性皮膚炎、沮喪、再充血性傷1：、敗血性休克、毒性休克、内毒性休克、成人呼吸道不順併發症、自發性免疫性糖尿病、糖尿病、多重梗塞痴呆、AIDS、癌症、Crohn疾病、多發性硬化、大腦局部缺亚、牛皮癬、同種異體排斥、潰瘍性結腸炎、惡質病、大腦性瘧疾、過敏性結腸炎、骨關節炎、類風濕症關節炎、 'k性阻I性肺部疾病（CODP)、慢性支氣管炎、及自發免疫性腦脊髓炎（Houslay等人1998)。PDE4存在於腦部及主要 D:\aaa\90528.doc 200418779 發炎細胞中，且已經發現於許多疾病之不正常升高量中，包含遺傳性皮膚炎或濕療、氣喘、及枯草熱（參考Gre we等人之OHSU及過敏與臨床免疫學期刊（J. of Allergy and Clinical Immunology)，70: 452-457，1982)。罹患過敏性疾病升高之PDE-4活性之個體發現於其末梢血液單核白血球、T 細胞、主細胞、嗜中性細胞及嗜驗細胞中。此會增加PDE 活性下降之cAMP量，且導致此等細胞中cAMP控制之受損、此會導致受感染之血液及組織中增加之免疫反應。 PDE4抑制劑之臨床應用已經顯示其為在氣喘、慢性阻塞性呼吸道疾病（COPD)及其他過敏性疾病如慢性皮膚炎及枯熱病之模型中具有高度活性之寬幅消炎劑。已經使用之 PDE4消炎劑包含茶鹼、咯利普蘭（rolipram)、登布茶鹼 (denbufyllme)，ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP 840 (三芳基乙烷）及CP80633 (嘧啶酮）。PDE4抑制劑已經顯示會影響嗜伊紅細胞之反應、降低視驗細胞組胺酸之釋出，降低 IgE、PGE2、IL10之合成，且降低抗-CD3刺激之II-4產生。同樣的，PDE4抑制劑已經顯示可阻斷嗜中性白血球功能。嗜中性白血球在氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)及其他過敏性疾病上扮演主要角色。PDE4抑制劑已經顯示可抑制附著分子、反應性氧類、白細胞介素（IL)-8及哮中性白血球彈性酶之釋出，與嗜中性白血球結合，破壞肺部結構且因此破壞呼吸道功能。PDE抑制劑影響多重功能之路徑，在多發性免疫及發炎路徑中作用，且影響許多免疫調節劑之合成及釋出。J.M. Hanifin及S.C. Chan，新穎構醯二酯酶抑 -10 - D:\aaa\90528.doc 200418779 制劑之慢性皮膚病-治療之關聯性，於AACI新聞中T細胞之單核白血球節律調節（Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitors, Monocyte Dysregulation of T Cells m AACI News), 7/2, 1995; J.M. Hamfm等人’對慢性皮膚病具有臨床及活體外消炎作用第4 類磷驗一酯 _ 抑制劑（Type 4 Phosphodiesterase Inhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effects m

Atopic Dermatitis), Journal of investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56)。第一代PDE-4抑制劑對於抑制PDE4活性及減輕許多因該酵素（過度表現造成之發炎問題已經有效。然而，其效力文限於副作用，尤其全身使用時，會有噁心及嘔吐（Huang et al. Curr· 〇pin. In Chem· Biol. 2001，5:432-438)。事實上，所有PDE-4抑制劑發展至今已經為具有中樞神經系統及腸胃

釗作用之小分子化合物，亦即會頭痛、噁心/嘔吐及胃分泌。 2.3 MMP 母體金屬蛋白酶（MMPs)為連接組織之降解及再製中之一群蛋白酶（酵素）。超細胞基質因MMPs之過度劣化與許多疾病之發病有關，包含類風濕症關節炎、骨關節炎、癌症、多發性硬化、骨骼再吸收疾病（如骨質疏鬆）、慢性阻塞性肺邵疾病、再硬化、因中風造成之腦出血、牙周病、不正常 I血官生成、腫瘤入侵及轉移、角膜及胃潰瘍、皮膚潰瘍、動脈瘤症、及糖尿病併發症。MMp抑制因此為治療性干預該類疾病之良好標的。具有驗抑制活性之許多化合物： D:\aaa\90528.doc -11 - 200418779 經被提出（R. A. Nigel等人，治療專利之現有主張（Current Opinion on Therapeutic Patents), Vol. 4? 7-16, (1 994), R. P. Beckett等人，Durg Discovery Today，Vol. 1，16-26，（1996))。然而，其大部份均為期望已構成MMP基材之膠質分子中酵素斷裂位置之胺基酸序列為主之肽衍生物。據此，技藝中對PDE4抑制劑、調節TNF- α產生及抑制 ΜΜΡ製造上仍有需求。尤其，仍有具有活體内活性而不會或會降低副作用之抑制劑之需求。【發明内容】本發明係提供一種化合物，該化合物可用於治療因PDE4 抑制調節之疾病以及因TNF- α及ΜΜΡ調節之疾病。本發明亦提供一種包括此等化合物之醫藥組合物及使用該化合物及組合物治療各種疾病之方法。本文中提供下式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異購物、籠合物、或前藥： P~~R1

其中： Υ為-C(〇)_、-CH2、-CH2C(〇)-、-C(〇)CH2-、或 s〇2 ; D:\aaa\90528.doc -12 - 200418779 Z 為—Η、-C(〇)R3、-(Cw-烷基）-S〇2-(CN4-烷基）、-Cu-燒. 基、-CH2OH、CH2(〇）（Ci_8-烷基）或-CN ;

Ri及R2各獨立為-CHF2、-Cw烷基、C3_18-環烷基或-(Cwo-烷基）（c3_18-環烷基），且1及1^2之至少之一為chf2 ;

Rj為-NR4R' -燒基、-〇H、-〇-貌基、苯基、芊基、經取代之苯基或經取代之芊基； R4及R)各獨立為-H、-Cw烷基、-〇H、-〇C(〇）R6 ; R6為-Cw烷基、-胺基（Cl_8-烷基）、_苯基、_芊基或_芳基； Χι、X2、X3及X4各獨立為-H、-齒素、-硝基、-NH2、-CF3、 -Cw 燒基、-(C〇_4-烷基）-(C3_6-環烷基）、（C〇_4-烷基）-NR7R8、 (C0_4-烷基）-N(H)C(〇)-(R8)、（Cy 烷基-N(H)C(〇)N(R7R8)、· (C〇_4-垸基）-N(H)C(〇）〇(R7R8)、（C〇_4-烷基）_〇r8、（cQ_4-烷基 > 咪唑、（C〇_4-烷基）-吡咯基、（cQ_4-烷基）二唑基、或（c〇4_ 抗基）-三也基’或X!、X2、xs及X4之二一起結合形成環烷基或雜環烷基環（例如Χ^Χ2及X2與X3、χ^χ4、t 與X4、或Χι與X4可形成可為芳系之3、4、5、6或7員環，因此形成具有異吲哚基環之雙環系統）；且R7及R8各獨立為 H、Cw烷基、C3_6-i^烷基、（Cu-烷基）_(C3環烷基）、（Ci ^ 燒基）-N(R7R8)、（Ci-6-烷基y〇R8、苯基、苄基、或芳基。本發明另一具體例係關於控制、尤其是抑制哺乳動物中或哺乳動物細胞中PDE4之產生或降低其量之方法，包括對該哺乳動物投予有效量之本發明化合物。本發明另一具體例係'關於控制p甫乳動物或哺乳動物細胞中TNF-α產生或降低其量之方法’包括對該哺乳動物投予 D:\aaa\90528.doc -13 - 200418779 有效量之本發明化合物。本發明又另一具體例係關於控制、尤其是抑制或降低哺乳動物或哺乳動物細胞中MMp之產生或其量之方去，勺括對該哺乳動物投予有效量之本發明化合物。醫藥組合物、投藥模式、調配物、及用上述化合物之方法均詳料下文巾。 t 3·1簡寫及定義本又中所用之簡寫均為慣用，除非另有定義。本又中所用之所有"治療"一詞意指包含： (1) 減輕或消除疾病及/或其伴隨之併發症； (2) 使標的物免於罹患疾病； (3)降低標的物罹患疾病之危險； (4)降低或消除接觸疾病之可能性； ''疾病亦即使疾病之臨床併發症不會在暴露戈有疾病前兆^尚未經歷或呈現疾病併發症之哺乳動物中 ⑹抑制疾病，亦即阻止或降低疾病或其臨床發展；或 ^ '減輕疾病，亦即使疾病或其臨床併發症復原。、、口療有放里-同意指足以預防欲治療症狀或疾病併症或多種〈發展或減輕其部分程度，以及減輕或除疾病本身成@所需投予化合物之量。

至於本文中所用之™队反應之症狀或疾病"或"以PD 抑制調節'’或"以PP)pd Ρ 、

抑制碉節”一詞係指對於調節PD D:\aaa\90528.doc -14- 200418779 活性有利反應之疾病或症狀。對PDE4調節有利反應包含減輕或去除疾病及7或其伴隨之併發症，疾病之抑制亦即阻止或降低疾病之發展，«臨床併發纟，即«病或其臨床併心症復原。PDE4-反應之症狀或疾病可對？£)£4調節完全或邯分回應。反應PDE4t症狀或疾病會因不適當造成，例如比正g PDE4-活性低或高。不適當之pDE4功能性活性會隨著正常不會表現PDE4、降低pDE4表現（導致例如脂質及新陳代謝失調及疾病）或高PDE4表現之細胞中之pDE4表現上升。PDE4-反應之症狀或疾病包♦pDEt調節之症狀或疾病。烷基"（本身或作為另一取代基之部分）一詞意指（除非另有說明）具有許多碳原子之直鏈或支鏈、非環狀或環狀烴基，或其結合，其可芫全飽和、單-或多不飽和，且可包含二-及多價基（亦即，C^Q意指一至十個碳，或不存在，亦即 § C等於〇時則直接以化學键存在）。飽和烴基之實例包含如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基、類似物及異構物例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不飽和燒基為具有一或多雙键或三鍵者。不飽和烷基之實例包含乙~基、2 -丙烯基、丁烯基、2 -異戊缔基、2_( 丁二婦基）、2,4-戌二烯基、3-(1，4-戊二烯基）、乙炔基、；μ及3_丙決基、3 - 丁块:基，及較南級類似物及異構物。”燒基” 一詞除非另有說明’否則亦包含下文中更詳述中定義之燒基之衍生物，如"雜烷基”、”環烷基"及，，伸烷基”。"伸烷基，，（本身或 D:\aaa\90528.doc -15 - 200418779 另一取代基之部分）一詞意指由烷衍生之二價基，且以 -◦%(^2€112(：112-列舉。通常，燒基會具有1至24個碳原子，但在本發明中較佳者為具有10或更少碳原子之基。"低級燒基或低級伸燒基’’為較短鏈之燒基或伸垸基，且通常具有八或更少之碳原子。 4 k基（本身或與另一詞結合）一詞意指（除非另有說明）安足之直鏈或支鏈、非環狀或環狀烴基或其結合，包含所列數目之碳原子及一至三個選自由〇、N、以及3組成之群組之雜原子，且其中之氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況四級化。雜原子〇、N&s可位在雜烷基之任何内部位置。雜原子Sl可位在雜烷基之任何位置，包含垸基與其餘分子附接之位置。實例包含-CH2_CH2_〇_CH3、 -CH2-CH2-NH-CH3 “CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-ch2-s_ch2-ch3 、-CH2-CH2-S(〇)-CH3、-CH2-CH2-S(〇)2-CH3、-CH=CH-〇-CH3 、-SKCHA、-Ch2_ch==N-〇CH3、及-CH=CH_N(CH+CH3。至多可二個雜原子相連，例如-CH2-NH-OCH3及-CH2-0-SKCH3) 。办包含於"雜烷基”一詞中者為以下詳述之基，如"雜伸烷基"及’，雜環烷基”。”雜伸烷基”（本身或為另一取代基之部分） ’思指由雜烷基衍生之二價基，例如_CHrCH^s_ 2 2及CHyS-CHrCHrNH-CH2-。針對雜伸燒基，雜原子亦可位在鏈終端之二端處。而且，針對伸烷基及雜伸烷基鍵聯基，意指沒有定向之鍵聯基。 %烷基及"雜環烷基"（本身或與其他名詞結合）一詞分別代表（除非另有說明），，烷基"及，，雜烷基"之環狀變體。因此 D:\aaa\90528.doc -16- 200418779 ’ 3哀垸基"及’’雜環烷基n—詞意指分別包含於"燒基"及"雜燒基’’中者。再者，"C3^8環烷基”一詞意指具有3至18個碳原子之環烷基。另外，針對雜環烷基，可在雜環與其餘分子附接 < 位置處配置雜原子。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、裱戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、等。雒環燒基之實例包含1-(1，2,5,6-四氫吡啶基）、1-哌啶基、2-哌啶基、弘哌啶基、4·嗎啉基、3_嗎啉基、四氳呋喃 -土四氫p夫喃_3_基、四氣p塞吩基、四氫p塞吩基、派17井基、2-旅畊基、等。鹵基或鹵素（本身或為另_取代基之部分）一詞意指 (除非另有說明）氟、氯、漠或換原子。另外，名詞如，，函烷意指包含以相同或不同之齒素原子取代之烷基，其數量範圍為1 土（2m +!) ’其中m，為燒基中之竣原子總數。例如，鹵基（^^4)坑基_'一詞意指包含三氟曱基、2,2,2-三氟乙土氯丁基、3_溴丙基、♦。因此，”商燒基"一詞包含單齒垸基(以—個咖子取代之燒基)及多函垸基(以數量範圍為—至(2m' + 1)個咖子(其中m，為燒基中之碳原子總幻取代U基）。"過鹵燒基詞除非另有說明，否則為以素原子取代之燒基’其中-I為燒基中之碳原子總氟甲基、五 " 過自⑹义）燒基"―詞意指包含乳乙基、三氟_2_溴_2_氣乙基、等。 "芳基丨’一詞單獨或與其贫备A 4 名0 —起使用（例如芳氧基、芳方燒基)除非另有說明，否則為單環❹環(至多三環)，且融合在_無十A早衣^夕衣I土夕〆㈣4系取代基。該環可各含 D:\aaa\90528.doc -17 > 200418779

口塞吩基、3-遠吩基、2-外1:淀基、3- 3 - p比淀基、、3 -咬喃基、2 _ 4-吡啶基、2_嘧哫基、4-嘧哫基、5_苯并p塞唑基、嘌呤基、2_苯并咪唑基、，《丨木基、二吐基、1 -異邊p林基、5 -異p奎琳基、2 -峻α号琳基、 5 1 ρ林基、3 查淋基及6-峻淋基。各上述標示之芳基環系統之取代基係選自以下所述可接受取代基之群組。 ^^元基一同意指包含芳基與说基附接者（例如，爷基、笨乙基、吡啶基甲基等）或雜烷基（例如苯氧基甲基2-吡啶基氧基甲基，3-(1-莕氧基）丙基等）。各上述名詞（例如”烷基”、”雜烷基”及”芳基”）意指包含所示基之取代及未經取代形式二者。各類基之較佳取代基提供如下。烷基及雜烷基（包含通常稱之為伸烷基、烯基、雜伸烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基）之取代基可為各種選自下列之基：、=〇、=NR'、二N-OR，、-NRfR"、-SR，、-鹵素、-SlR,R,’R,M、-〇C(〇)R，、 .C(〇)Rf、·ί：〇2ΙΙ，、-CONR’R，，、-〇[(〇)ΝΚ，ν、-NR"C(〇)R，、 D:\aaa\90528.doc -18 - 200418779 -NR，-C(0)NR’’R，’，、-NR，，C(0)2R，、-NH_C(NH2)=NH、 -NRfC(NH2)=NH、-NH_C(NH2)=NR，、-S(0)R，、-S(0)2R，、 -S(0)2NR，R，’、-CN及-N〇2，其數量為零至（2N+1)，其中之N 為該基中之碳原子總數。R’、R’’及RfM各獨立為氫、未經取代之（CpCs)燒基及雜燒基、未經取代之芳基、以1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之院基、虎氧基或硫燒氧基，或芳基-(Q-CO烷基。當R’及R"附接於同一氮原子時，其可與其所附接之碳原子及氮原子結合形成含1至3個選自由N、Ο及 S組成之群組之雜原子之5-、6-或7-員環。例如，-NR’R”以致包含1 -吡咯啶基及4_嗎啉基。由上述取代基之討論，熟習本技藝者將了解π燒基”一詞意指包含含鹵烷基（例如-CF3及 -ch2cf3)及醯基（例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3 、等）之經取代燒基。同樣的，芳基之取代基為可變且選自下列：-OR*、 -OC(0)R，、-NR，R，，、-SR丨、-Rf、-CN、-N〇2、-C02Rf、-CONR丨R，，、 -C(0)Rf ^ -OC(0)NRfRff - -NRlfC(0)Rf > -NRffC(0)2Rf > -NR1- c(o)nr，，r"，、-nh-c(nh2)=nh、-nr，c(nh2)=nh、-nh- C(NH2)=NR，、-S(0)R，、-S(0)2R，、-S(0)2NR，R，’、-N3、-CH(Ph)2 、氟（Ci-CJ烷氧基及氟（CrCO烷基，其數量範圍為零至芳系環系統上之開放化學键總數；且其中各R1、Rn、RM’係獨立選自氫、（C^Cs)烷基及雜烷基、未經取代之芳基、（未經取代之芳基烷基及（未經取代之芳基）氧基-(CiO 燒基。至於本文中所用之’’雜原子”一詞意指包含氧（0)、氮（N)、 O:\90\90528.doc -19· 200418779 硫（S)及矽（Si)。 — "醫藥可接受性鹽π —詞意指包含以相對無毒之酸或鹼（依本文中所述化合物上發現之特殊取代基而定）製備之活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能度時，驗加成鹽可藉由使該化合物之中性形式與足量之所需鹼，醇的或在適用之惰性溶劑中接觸製備。醫藥可接受性驗加成鹽之實例包含鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽，或類似之鹽。當本發明化合物含有相對驗性官能度時，可藉由使該化合物之中性形式與足量之所需酸，純的或於適用之惰性溶劑中接觸製備酸加成鹽。醫藥可接受性酸加成鹽之實例包含鹽無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫碡酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫硤酸或磷酸等衍生之鹽，以及由相對無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、曱苯磺酸等衍生之鹽。亦包含者為胺基酸鹽如精胺酸鹽等，及有機酸如葡糖經酸或半乳糖酸等之鹽 (例如見Berge等人.（1977),醫藥科學期刊（J. Phann. Sci). 6 6:1 -1 9)。本發明特定化合物含可使化合物轉化成驗或酸加成鹽之鹼性及酸性官能度二者。化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸，且一慣用之方式分離母體化合物再生。化合物之母體形式在某些物理性質上與各種鹽形式不同，如在極性溶劑中之溶解度，然而針對本發明之目的，鹽係等於化合物之母體形式。 D:\aaa\90528.doc -20 - 200418779 除鹽形式外，本發明提供前藥形式之化合物。如本文中所用且：非另有說明，”前藥"-詞意指化合物之衍生物，其可水解、氧化或者在生物條件（活體外或活體内）下反應，獲得化合物。前藥之實例包含（但不限）本發明化合物之衍生物’包括生物可水解基團，如生物可水解醯胺、生物可水解酯、生物可水解胺基甲酸醋、生物可水解碳酸酯、生物可水解脲、及生物可水解磷酸鹽類似物。前藥之其他實例包含本發明化合物之衍生物，包括-NO、-N〇2、_〇N〇或 -〇N〇2基團。前藥一般可使用習知之方法製備，如1 醫藥化學及藥物研究（Burger，s Medlcmal Chemistry and

Drug Discovery), 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed.? 5th ed. 1995)，及前藥設計（Design 〇f Pr〇drugs) (H ed·，ElselVler，New York 1985)中所敘述者。如本文中所用且除非另有說明，，，生物可水解醯胺"、，，生物可水解酯”、”生物可水解胺基甲酸酯"、"生物可水解碳酸酉曰生物可水解服，’、"生物可水解鱗酸鹽’’分別意指如下歹J化a物之酸胺、醋、胺基甲酸醋、碳酸醋、脲或鱗酸鹽： U不干擾化合物之生物活性，但會賦予化合物活體内有利 <性質，如攝取、作用期間或作用開始；或2)生物不活化，仁會在活體内轉化成生物活性化合物。生物可水解g旨包含 (但不限）低級烷基酯、低級醯基氡基烷基酯（如乙醯氧基甲基、乙錦·氧基乙基、胺基談基氧基甲基、特戊酿基氧基甲基、及特戊醯基氧基乙基酯）、内酯酯（如苯二酸酯及硫代苯二酸酯）低級烷氧基醯基氧基烷基酯（如甲氧基羰基氧基甲 D:\aaa\90528.doc -21 - 200418779 基、乙氧基窥基氧基乙基及兴丙乳基故基乳基乙基s旨）、燒. 氧基烷基酯、膽鹼酯及醯基胺基烷基酯（如乙醯醯胺基甲基酯）。生物可水解醯胺之實例包含（但不限）低級烷基醯胺、 ^ -胺基酸醯胺、燒氧基醯基醯胺基及燒基胺基燒基後基醯胺。生物可水解胺基甲酸酯之實例包含（但不限）低級烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥基烷基胺、雜環及雜芳系胺及聚醚胺。本發明之特足化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式存在，包含水合物形式。通常，溶劑化形式相等於未溶劑化形式，且包含於本發明範圍中。本發明之特定化合物可以多晶或無足型形式存在。通常，針對本發明之應用，所有物理形式均相等，且均包含於本發明範圍中。本發明之某些化合物帶有不對稱碳原子（光學中心）或雙键，消旋體、對映體、非立體異構物、幾何異構物及單獨異構物均包含於本發明範圍中。此等異構物可在溶解或使用慣用之方法不對稱合成目古7田掀口成賦了異構物"光學上純的"，亦即實質不含其他異構物，車乂好 85 /〇、90%、95%或 97%。較好’本發明化合物係以會、貝上、、，屯（R)或（S)對映體，且實質上不含其相反對映體投藥。 ' ' 本發明化合物亦可各 ^ ^ . 或多種構成該化合物之原天然比例原子同位素。办丨2 ^ > r3 ” ，口，化合物可以輻射活化同位素輕射不如敢（H)、礎125 '、 (Ϊ)或石炭-14 (14〇。輕射標示夕化合物係用作治療劑，你 …、析用試劑及診斷劑例如 :、九忒刎例如/刀岐内顯像劑。本發明化合物之所 D:\aaa\90528.doc >22- 200418779 有同位素變體（輻射活化或不【實施方式】活化）均包含於本發明範圍中。本發明包含用於治療或預防哺乳動物（包含人類）疾病所用之新頑化合物及其組合物。本發明尚包含使用此等化合物治療或預防疾病或失調，包含（但不限）癌症、病毒性、基因性、發炎性、過敏性及自發性免疫型疾病；及細菌感染。本發明化合物由其可用於治療或預防因過量、不足或不規律K PDE4、TNF- α或MMP造成或加重之疾病。本發明提供下式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、聾合物或前藥。 ,〇一 R1

其中： Y為-C(〇)-、-CH2、-CH2C(〇)-、-C(〇)CH2-、或 s〇2 ; Ζ 為—Η、-C(0)R3、-(C〇t 烷基烷基）、-Cu-烷基、-CH2OH、CH2(〇)(Cw烷基）或-CN;

Rl及R〗各獨立為-CHF2、-Cufe基、-C3-8-環燒基或-(Cl_l〇-烷基）（C3_18-環烷基），且Ri及R2之至少之一為CHF2 ; R3為-NR4R5、-烷基、-OH、-〇-烷基、苯基、苄基、經取 D:\aaa\90528.doc -23 - 200418779 代之苯基或經取代之爷基； R4及R5各獨立為-H、-Cw烷基、-〇H、-〇C(〇）R6 ; R為-Cn燒基、-胺基（Cn燒基）、-苯基、爷基或-芳基； Χι、X2、X3及X4各獨立為-H、-鹵素、-石肖基、—NH2、-CF3、 - Cw 燒基、-(cQ_4-烷基）-(C3_6-環烷基）、（cQ_4-烷基）-NR7R8、 (C〇_4-燒基）-N(H)C(〇)-(R8)、（C〇_4_烷基）_n(H)C(〇)N(R7R8)、 (C〇_4-燒基）_N(H)C(〇)〇(R7R8)、（Cq_4_烷基）_〇R8、（C()_4-烷基 > 咪唑、（Cw烷基）_吡咯基、（Cq_4-烷基）二唑基、或（c〇4_ 烷基）-三唑基，或又1、又2、&及又4之二一起結合形成環烷基或雜環烷基環（例如Χ@Χ2、&與Χ3、&與^、&與1、X2 與I、或Χ#Χ4可形成可為芳系之3、4、5、6或7員環，因此形成具有異吲哚基環之雙環系統）；且 R及R各獨互為Η、垸基、^_環烷基、（(：卜6-坑基HCW環垸基）、（c“_垸基）_n(r7rS)、（c"_燒基）_〇r8、苯基、苄基、或芳基。依較佳具體例，&、& 基）-n-(r7rs)2。 X3及X4至少之一為（C W烷依另一較佳具體例，\ 基）-NH〇Cu(r8)。 X2、X3及X4至少之一為（C〇-4-祝依另一較佳具體例，X1 基）-NHO〇N(R7R8)。 X2、X3及X4至少之一為（Co-4-烷依另一較佳具體例，X1基）-NHC = 〇〇（r7r8)。 X2、X3及X4至少之一為（Cq-4-烷依較佳具體例，X1 X2、X3及X4至少之一為（cQf烷基）- D:\aaa\90528.doc -24- 200418779 Ο-R8。依另一較佳具體例，χτ、x2、x3及x4至少之一為nh2。依另一較佳具體例，Xi、x2、x3及χ4至少之一為（c0_4-烷基）-NHC(〇)(R8)。依另一^艾佳具體例’ Χι、X2、X3及X4至少之一為鹵素。依另一較佳具體例’ Xl、X2、X3及X4至少之一為（C〇_4_燒基）-咪唑基、（CG_4-烷基）-吡咯基、（CQ-4-烷基）-哼二唑基、或 (C〇_4-烷基三唑基。依另一較佳具體例’ X!、Χ2、χ3及χ4至少之一為（C〇_4-燒基）-¾丙基。依另一較佳具體例，X】、χ2、χ3及χ4至少之一為（c〇_4-烷基）-NHC(〇)(R8)，且X】、Χ2、χ3ιχ4之一為鹵素。依又另一較佳具體例，、χ2、χ3&χ4至少之三為Η。依另一具體例，Χι或χ2為經取代。依較佳具體例，R1或R2為-CHFl，且其他為Cl_4烷基或C3_6 環燒基。更好’ R1及R2係獨立為甲基、乙基、環戊基或_Chf2 。最好，R1或R2之一為-CHF2。依另一較佳具體例，γ為-c(〇)-或ch2。

-CH2N(C~H3)2。依另一具體例，Z為1至6個碳原子之幾基燒基且可依習知之方法再 $ 95%，更好純度超過本發明化合物一般係以固態存在，且可1 晶，獲得高純度結晶，較好純度超過95〇/。 D:\aaa\90528.doc -25 - 200418779 9 8%。狹窄溶點範圍為純度之指標，因此，本發明化合物之溶點範圍通常為3°C至4°C，更好為2°C。本發明之各化合物含有一或多個對掌中心，且可以對映體之消旋混合物或非立體異構物之混合物存在。本發明包含使用該化合物立體上純的形式，以及使用此等形式之混合物。例如，本發明之方法及組合物中可使用包括等量或不等量之本發明特定化合物之對映體。此等異構物可使用標準技術不對稱合成或再溶解，如對掌性管柱或對掌性溶解劑。例如見Jacques, J.等人.，對映體、消旋體及再溶解 (Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley-Interscience, New York，1981); Wilen，S. H.，等人，四面體（Tetrahedron) 33:2725 (1977); Eliel，E. L.，碳化合物之立體化學 (Stereochemistry of Carbon Compourrds) (McGraw-Hill, NY， 1962);及Wilen，S. H.，溶解劑及光學解析表列（Tables of

Resolving Agents and Optical Resolutions) p. 268 (E.L. Eliel, Ed.，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 〇本發明之化合物可含一種或多個對掌性中心及/或雙鍵，且因此以立體異構物存在，如雙键異構物（亦即幾何異構物）、對映體或非立體異構物。依據本發明，化學結構敘述於本文中，且因此本發明化合物包含所又相對應之對映體及立ΐ皇異構物，亦即立體上純的形式（例如幾何上純的、對映體上純的、或非立體異構上純的）及對映體及立體異構物混合物，例如消旋體。當化合物約80% ee (對映體過量）或更高，較好等於或超 D:\aaa\90528.doc -26 - 200418779 過90%ee(針對特殊對掌中心），且更好為95% ee (針對特殊· 對掌中心），本發明化合物針對對掌中心，視同為光學活性或對映體上純的（亦即實質上為R-形式或實質上為S-形式）。因此，本發明包含式I化合物之所有對映體上純的、富含對映體及消旋混合物。本發明化合物之對映體及立體異構物混合物可以習知之方法溶於其化合物對映體或立體異構物中，如對掌相氣體層析、對掌相高性能液體層析、使化合物結晶成對掌性鹽錯合物、或使化合物於對掌性溶劑中結晶。對映體及立體異構物亦可由立體上或對映體上純的中間物、試劑及結晶，以習知之不對稱合成方法製備。本發明上包括落在式I中之化合物之前藥。π前藥’’一詞係指在投予哺乳動物後，會在活體内經由生物轉換轉化成式I 範圍之化合物之化合物。式I範圍之化合物之前藥可使用習知之方法合成，如Burger醫藥化學及藥物化學（Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry)，第 5版。Vol. 1，pp. 172-17 8, 949-982 (1995)中所述者。本發明化合物在本文中係以其化學結構及/或化學名稱定義。其中之化合物係指其化學結構及化學名稱二者，且化學結構及化學名稱不同時，化學結構決定化合物本身。本發明另一具體例上提供包括治療有效量或預防有效量之一種或多種本發明化合物及醫藥可接受性載體或載劑之醫藥組合物。醫藥可接受性載體或載劑可包括賦型劑、稀釋劑或其混合物。"治療有效量"一詞意指由獸醫或臨床醫 D:\aaa\90528.doc -27 - 呼處置之引出哺乳動物之生” 防有效詞意指獸醫或臨床醫二了=量。"預. 在醫藥條件下預防或抑制哺乳動物物量。初痛古或減輕痛苦之化合 =另’㈣關於抑制哺乳動物刪之方括對孩哺乳動物投予有效量之本發明化合物。本發明另—具體例係關於調節哺乳動物中聊· α產生或降低其量之方法’包括對該哺乳動物投予有效量之本發明化合物。本發明又另一具體例係關於抑制哺乳動物中ΜΜΡ之方法’包括對該哺乳動物投予有效量之本發明化合物。 —本發明又另一具體例係關於治療哺乳動物中不期望之血官生成之方法，包括對該哺乳動物投予有效量之本發明化石物。因血管生成造成之疾病為技藝中習知。本發明另一具體例包含治療或預防Myel〇dysplastic併發症（MDS)之方法，包括對需要該治療或預防之病患投予治療或預防有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物水合物、立體兴構物、籠合物或前藥。MDS係指造血主幹細胞失調之不同群組。MDS之特徵為具有受損形狀及熟成（月經組織）、末梢血管血球減少之細胞髓，以及因無效之血管細胞製造造成之急性白血病發展之不定危險。The

Merck Manual 953 (17th ed· 1999)及List等人.，1990, J. Clin Oncol. 8:1424 〇本發明另一具體例包括治療或預防Myeloproliferative疾 D:\aaa\90528.doc -2S - 200418779 病（MPW法，孩万法包㈣需要該治療或預防之病患投予治《預防有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、聾合物或前藥。

Myei〇pr〇llf_lve疾病（MPD)係指特徵為無性生殖之不正常造血幹細胞失調。例如見現行醫藥診斷及治療（C_nt Mechcal Diagnosls & Treatmen)t，pp 499 (伽 μ，τ刪巧等人，Appleton & Lange, 1998)。 '本發明：包含治療、預防或管理複雜之局部疼痛併發症义万法’胃万法包括在手術或物理治療期間或之後，對需要該治療、預防或管理之病患投予治療或預防有效量之本發明化合物，或其治療可接受性鹽、溶劑化物、水合物、互體異構物、聲合物或前藥，以降低或避免病患複雜之局部疼痛併發症之併發症。、本發明又另一具體例係關於治療或預防哺乳動物癌症之万法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化合本！月〈化合物可用於治療或預防任何癌症，例如實、腫瘤及血液生成之腫瘤。可以本發明化合物治療或預防 (癌症特定實例包含(但不限)皮膚之癌症如黑色素瘤、淋巴結癌：乳房癌、頸部癌、予宮癌、腸胃道癌、肺癌、印巢列腺癌、結腸癌、直腸癌、口腔癌、腦癌、頭頸癌、喉癌：睪丸癌、腎臟癌、胰臟癌、骨癌、脾臟癌、肝癌、月万胱癌、喉頭癌、鼻腔癌、及aids_相關之癌症。該化合物尤其：用於治療血液及骨髓之癌症，如多發性骨髓癌及急 u又性白血病’例如淋巴母細胞、骨髓、淋巴細胞及髓 D:\aaa\90528.doc -29 - 200418779 月匕白血病。本發明之化合物可用於治療初期或轉移性腫瘤。本1明又另一具體利係提供一種治療或預防哺乳動物癌 κ万法’包括對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物及其他治療劑。本發明另一具體例係關於治療或預防哺乳動物發炎疾病之方法包括對该哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物。本發明化合物對於治療或預防與TNFi上調節有關之疾病尤其有效，包含（但不限）關節炎症狀，如風濕性關節炎，及骨質疏鬆；類風濕性脊髓炎；牛皮癬；缺血性中風後无血受損；發炎性腸疾病；及慢性發炎肺部疾病。本發明又另一具體例係關於治療或預防哺乳動物發炎疾病、方法匕括對而要之哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物及其他消炎劑。、本發明另-具體例係關於治療或預防哺乳動物心臟疾病之方法’包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化入物。例如’本發明化合物可用於、治療或預防充血性心齡竭、心肌症、肺部水腫、内毒素調節之敗血性休克、急性病毒引起之心肌炎、心臟異種療法之排斥、及心肌梗塞。本發明另-具體例係關於治療或預防哺乳動物骨質疏鬆之万法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物。本發明又另一具體例係關於治療或性、過敏性及自我免疫疾病之方法。例預防病毒性、基如該等化合物係因用 -30- D:\aaa\90528.doc 200418779 於治療或於防包含（但不限）以下之疾病：HIV、肝炎、成人呼吸道不順症候群、骨路再吸收疾病、慢性肺部發炎疾病、皮膚炎、葉胞性纖維症、敗血性休克、敗毒病、内毒素休克、血液動力休克、敗毒病症候群、缺血性中風後再充血受損1膜炎、牛皮癬、纖維化疾病、惡質病、接枝對宿王之疾病、接枝排斥、自發性免疫疾病、風濕性脊髓炎、 Crohn症、〉貝瘍性結腸炎、發炎性腸疾病、多發性硬化、全身狼瘡、輕射受損、癌症、氣喘、或哺乳動物之氧過多之肺泡受損，包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物。

本發明又另—具體例係關於治療或預防哺乳動物因HIV 造成之癔疾、真菌感染或俟機性感染之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物。本焱月又另具體例係關於治療或預防具有超過一種可以本發明化合物治療之症狀之哺乳動物之方法。上述具體例中，較好需要該治療或預防之哺乳動物，亦即實際罹患醫療上之病症或處於醫療症狀風險，且可以本發明化合物治療或預防之哺乳動物。然而，本發明化合物亦可投予並不需要該治療或預防之試驗用動物。本發明又另一具體例係包含調節pDE4在哺乳動物細胞或組織中產生，且較好抑制或降低量其量之方法，包括使有效1足本發明化合物與該哺乳動物細胞或組織接觸。本發明另-具體例包含調節或降低THF1在哺乳動物細胞或組織中之量之方法，包括使有效量之本發明化合物與 D:\aaa\90528.doc -31 - 200418779 该哺乳動物細胞或組織接觸。本發明另一具體例包含調節MMP在哺乳動物細胞或組織中產生或降低其量之方法，包括使有效量之本發明化合物與該哺乳動物細胞或組織接觸。此等具體例中之”有效量，，一詞意指可藉由研究者、獸醫、醫師或臨床醫師謗導生物反應之化合物量。應了解細胞可為細胞培養或組織培養（活體外）或有機體（活體内）包含人類。本念明可藉由參考本發明列舉之非限制用具體例之詳細敘述及實例了解。 4.1 化合物之製備化合物可使用一般已知製備亞醯胺及2,3-二氫異4 哚啉酮之方法製備。然而，本發明亦關於形成最終化合物之改善，如下文更詳細敘述。因此可使N-烷氧基羰基亞醯胺及胺實質上如Shealy等人。

Chem. & Ind”（1965) 1030-103 1)及 Shealy 等人j pharm Sci 57，757 764 (1968)所述般在驗如碳酸鋼或碳酸氫鋼存在下反應，獲得N-取代之亞醯胺。或者，可使環狀酸酐與適當之胺反應，形成亞酿胺。環狀亞醯胺之形成亦可藉由使含適當經取代之二羧酸單醯胺之無水四氫呋喃溶液與N，N，-羰基一米峻起回流達成。而且，可如下述般使2 -漠甲基-苯甲feg旨與適當之胺反應，形成2,3-二氫異吲哚啉酮。 D:\aaa\90528.doc -32- 200418779

其他形成方法敘述於美國專利第5,605,914號及國際申請案編號W〇01/34606 Ai中，均在此提出供參考。 4.2 醫藥組合物本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，包括醫藥可接受性載劑、賦型劑或稀釋劑及一種或多種本發明化合物。其一具體例提供與醫藥可接受性賦型劑如消毒鹽水、甲基纖維素溶液、清潔劑溶液或其他介質、水、明膠、油等結合之標題化合物。該化合物或組合物可單獨投藥或與任何慣用之載劑、稀釋劑等一起投藥，且該投藥可單獨或多劑f投藥。該組合物可經消毒，尤其用於非經腸胃之輸送。然而，口服用單位劑型並不需消毒。所用之載劑包含水溶性或水不溶性固體、脂肪酸、微胞、反微胞、脂質及半固體或液悲介質’包含水溶液及無毒有機溶劑。所有上逑調配物均可以超音波、攪拌、混合、高剪切混合、加熱、磨細、研磨、氣溶膠化、粉狀化、凍乾等處理，形成醫藥可 D:\aaa\90528.doc -33 - 200418779 接受性組合物。為自本發明化合物製備醫藥用組合物，醫藥可接受性載劑可為固態或液態。固態製劑包含粉末、錠劑、藥丸、膠囊、樂片、栓劑、及可分散細顆粒。固態載劑可為一種或多種亦可作為稀釋劑、調味劑、結合劑、防腐劑、錠劑崩解劑、或包封物質用之物質。私末用載劑為細微固體’其為與細微活性成分之混合物。錠劑用活性成分係與具有所需結合性質之載劑依適當比例混合且依所需形狀及尺寸壓實。粉末及鍵劑較好含有5%或1〇%至7〇%之活性化合物。適用之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、葡聚糖、澱粉、明膠、特拉康斯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可亞奶油、等。”製劑"一詞會包含活性化合物與包封材料（如提供含或不含其他載劑之活性成分膠囊之載劑）之調配物係以載劑包圍，因而與其結合。同樣的，包含藥片及藥錠。錠劑、粉末、膠囊、藥丸、藥片及藥錠均可用作口服投藥適用之劑型。針對製備栓劑，係先熔化低熔點蠟，如脂肪酸甘油醚或可可亞奶油之混合物，且將活性成分如藉由攪拌均勻的分散於其中。再將融熔之均勻混合物倒入慣用之尺寸模具中’使之冷卻因此固化。液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇 +液。針對非經腸胃注射，液態製劑可調配成在聚乙二醇水溶液中之溶液。 D:\aaa\90528.doc -34- 適用於口服使用夕士、於、 ^ ^. /谷亦可藉由將活性成分溶於水中且依而要添加適當之調色才適用於Π服、> 定劑及增侧製備。、’」疋口服使用 < 水性縣於直古办心、成可猎由將細微活性成分分散其田JL _ 、一口成胗、树脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鋼、及立他取、及/、他白知懸浮劑之水中製備。 I包含者為可在使用前立、即甘化成口服投藥用之液態製 J又口心製劑。週用之液態形、、办、 >μ ^ ^，. Λ 匕口 /合硬、懸淨液及乳液。此寺製劑除活性成分外可本, 、 ^凋巴劑、碉味劑、安定劑、緩衝刮、人工及天然增甜劑、分刀政剑、增稠劑、溶解劑等。醫藥製劑較好為單位劑型。依該形式之製劑係細分成含 2活性成分之單位㈣。單位劑型可為包裝製劑，該包、」包衣鲛劑、膠囊、及在藥瓶或安瓿中之粉末。而且，單位劑刑一、剎土可為膠囊、錠劑、藥片或藥鍵本身，或可為小包裝形放 ^ 已氧々式又通當數量此等之任一種。單位劑量製劑中活性成分之、、心里依據特殊應用及活性成分之效力’可碉整在0.1毫克至1〇〇〇毫 ^ 毛兄間，較好為1.0¾克至 ⑽毫克。組合物若需要亦可含其他可相容之治療劑。本發明之醫藥組合物及方法尚可包括如本文中提及之用於治絲陳代職病、d管疾病、發炎症狀或瘤疾病，及因此等產生之病症（例如择尿症一灼证裾尿届〈神經病）之其他治療用活性化合物’或其他佐藥1多例中，包含本發明化合物及其他藥劑之組合物在投藥時具有加成或综效作用。 4.3 使用方法依據本發明，本發明之化合物或组合物係投藥於生病或 D:\aaa\90528.doc -35 - 200418779 醫藥症狀或處於危險乏上〜 A _礼動物，較好為人類，例如癌症，如貫心或血液生成 > 插十腫瘤。可藉由投予本發明化合物治療或預防之癌症實例包各Γ ^ "(仁不限）皮膚足癌症如黑色素瘤、淋 =癌:乳房癌、頭部癌、子宮癌、腸胃道癌、肺癌、卵 <:、岫歹!腺癌、結腸癌、直腸癌、口腔癌、腦癌、頭頸癌喉癌、睪丸癌、腎臟癌、騰臟癌、骨癌、脾臟癌、肝瘤、膀耽癌、喉頭癌、鼻腔癌、及AIDS-相i之癌症。該化合物尤其可用於治療血液及骨髓之癌症，如多發性骨髓癌及急性與慢性白血病，例如淋巴母細胞、骨髓細胞、淋巴細胞、及髓細胞白血病。可以本發明I方法治療、預防或管理之特定癌症之其他貫例包含（但；Γ' PIO先期惡、性腫瘤、？殿粉樣變性㉟、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管瘤、多發性腦部轉移、神經膠質瘤多型fa、神經膠質瘤、腦葉神經質瘤、不良之預後惡性腦部腫瘤、惡性神經膠質瘤、整形之星細胞瘤、反樸性發育障礙間膠質瘤、視神經腦脊髓腫瘤、直腸腺癌、Dukes c&D 結腸直腸癌、KaP〇S1内瘤、karotype急性髓細胞白血病、 Hodgkm淋巴瘤、非_H〇dgkm淋巴瘤、皮膚p細胞淋巴瘤、大型B-細胞淋巴瘤、低級影響細胞之淋巴瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腺釋出之間皮瘤併發症、多發性骨髓癌、腹膜癌、乳頭血漿癌、婦科内瘤、軟組織内瘤、及皮質脈管炎。本發明化合物亦可用於治療或預防心臟疾病，如充血性心臟衰竭、心肌症、肺水腫、内毒素調節之腐敗性休克、 D:\aaa\90528.doc -36 - 200418779 急性病毒心基炎、心臟移植之排斥、及心肌梗塞。本發明之化合物亦可用於治療或預防病毒性、基因性、發炎性、過敏性及自發性免疫疾病。例如，該化合物可用於治療或預防包含（但不限）HIV、肝炎、成人呼吸不順併發症、骨絡再吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部發炎疾病’皮膚炎’囊胞性纖維症，敗血症休克；敗血症；内毒性休克；血液動力上之休克；敗血症併發症；後局部缺血再充血受損；腦膜炎；牛皮癬；纖維性疾病；惡質病；接枝排斥；自發性免疫疾病；類風濕病脊髓炎；關節炎病症，如類風濕症關節炎及骨關節炎；骨質疏鬆；Cr〇hn疾病；潰癀性結腸炎；發炎性腸疾病；多發性硬化；全身性狼瘡紅斑；痲瘋之ENL;輻射受傷；氣喘；及過度肺泡受損之疾病0 本發明化合物亦可用於治療或預防細菌感染，包含（但不限）癔疾、真菌感染及由HIV造成之俟機性感染。一本發明另一具體例包含治療、處置或預防因不期望之血 :形成產生或特性化之疾病及失調之方法，該方法包括對而要Θ &纟、處置或預防之病患投予治療或預防有效量之本發明免疫調節之化合物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢合物或前藥。匕口（仁不限）發炎疾病、自發性免疫疾病、病毒性疾病因性疾病、㈣性疾病、細菌性疾病、視覺新血管疾; 脈絡膜新血管疾病、視網膜新血管疾病、及皮膚發紅 D:\aaa\90528.doc -37- 200418779 角〜新血&化）’其均以不期望或無法控制之血管形成調節。依本發明之特定具體例，特定之疾病並未包含充血性心臟衰竭、心肌症、肺部水腫、内毒素調節之敗血性休克、急性病毒引起之心肌炎、心、臟異種療法之排斥、心、肌梗塞、 HIV、肝炎、成人呼吸不順併發症、骨路再吸收疾病、慢性塞性肺病、慢性肺部發炎疾病、皮膚炎、囊胞性纖維症、敗血症休克、敗血症、内毒性休克、血液動力上之休克、敗血症併發症、後局部缺血再充血受損、腦膜炎 '牛皮癬、纖維性疾病、惡質病、接枝排斥、類風濕病脊髓炎、骨質疏鬆、Crohn疾病、潰瘍性結腸炎、發炎性腸疾病、多發性硬化、全身性狼瘡紅斑；痲瘋之紅斑節痲瘋病、赛射受傷、氣W、過度肺泡受損、癔疾及真菌感染。本發明化合物亦可用於預防心臟疾病，如充血性心臟衰竭、心肌症、肺邵水腫、内毒素調節之敗血性休克、急性病毒引起之心肌炎、心臟異種療法之排斥、及心肌梗塞。 4.4 本發明化合物及組合物之治療/預防投藥本發明化合物之投藥可全身性或局部。大部分例中，投藥於哺乳動物或導致本發明化合物全身性釋出（亦即進入血液流中）。投藥之方法包含腸路徑如口服、頰内、舌下、及直腸；局部投藥如經皮及皮膚内；及非經腸胃投藥。適用之非經腸胃路徑包含經注射針或導尿管注入，例如經# 脈、經肌肉、經皮下、皮膚内、腹膜内、經動脈内、經心室内、腦脊髓膜内及心臟内注射，及非注射路徑，如經陵道内直腸或經鼻投藥。較好，本發明化合物及組合物係經 D:\aaa\90528.doc -38 - 200418779 口服投藥。料定㈣例，對於處置者可”要-種或多. 種本發明化合物局部投藥於需要治療之區域。此可藉由例如^術料中局邵灌人、局部擦藥，例如手術後配合傷口

敷藥，藉由注射、藉由壤g Μ , -IK 精甶導尿耳，精由栓劑，或藉由植入，該植入劑為多孔性、非多开夕孔性或妖版狀材料，包含薄膜如矽狀薄膜或纖維。本發明化合物可經局部以及非標準輸送系統投藥，例如脂肪内之膠囊、微顆粒、微膠囊、膠囊等。例如，本發明之化合物及組合物可於囊胞中輸送，尤其是脂肪中（見 Langer，1990，科學（Science) 2il: 1527-1533 ; Treat 等人，感染性疾病與癌症之治療中之脂肪（Liposomes ln Therapy 〇f

Infectious Disease and Cancer) ; Lopez-Berestein 及 Fidler (eds.)，Liss，組約，pp· 353-365 (1989); Lopez-Berestem，ibid” pp. 317-3 27 ; —般見ibid)。依另一實例，本發明化合物可依控制之釋出系統輸送。依其一具體例，可使用泵浦（見 Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 11:201; Buchwald 等人1980，手術（Surgery) M；507 Saudek 等人.，1989, K Engl. J. Med. 321:574)。依另一具體例可使用聚合物材料（見控制釋出之醫藥應用（Medical Applications of Controlled Release)，Langer 及Wise (eds.)，CRC Press.， Boca Raton，Florida (1974);控制之藥物生物使用性，藥物設計及性能（Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance)，Smolen及Ball (eds·)，Wiley，紐約 (1984); Ranger 及 Peppas，1983，J. Macromol. Sci. Rev. D:\aaa\90528.doc -39 - 200418779

Macromol. Chem. 23:61 ;亦見於 Levy 等人1985，科學 (Science) 228:190 ; During等人 _，1 989，Ann· Neurol. 25:3 51 : Howard等人.，1 989，J. Neurosurg. 7_1： 1 〇5)。依又另一實例，可控制之釋出系統可置於欲治療之目標區域四周，例如肝臟，因此僅需要全身劑量之部分（例如見Goodson，控制釋出之醫藥應用（Medical Applications of Controlled Release)， supra，vol· 2, pp. 115-138 (1984))。可使用由 Langer，1990，科學（Science) Mi: 1527-1533)檢討之其他控制釋出系統。當以組合物投藥時，本發明化合物將與適量之醫藥可接受性載劑或載體調配，以獲得適於哺乳類動物投藥之形式。”醫藥可接受性’’ 一詞意指Federal或州政府之管理局或 U.S. Pharmacopeia或其他一般已知之藥典中所列之針對哺乳動物尤其是人類應用認可。”載劑”一詞係指與本發明化合物調配供哺乳動物投藥之稀釋劑、佐藥、賦型劑或载體。該醫藥可接受性載劑可為液態，如水及油，包含石油、動物、植物或合成源體如石油、大豆油、礦物油、芝麻油等。醫藥用載體可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊料、滑石、角貝、膠體氧化碎、尿素、等。另外，可使用助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及調色劑。較好’當投藥於哺乳動物時，本發明之化合物及組合物及醫藥可接受性載體、賦型劑或稀釋劑均經消毒。當本發明化合㈣經㈣投藥時了水性介質為較佳之載體如水、鹽水溶液及葡萄糖水溶液及甘油溶液。本發明之化合物及組合物可為其膠囊、錠劑、藥丸、藥 D:\aaa\90528.doc -40 - 200418779 片、藥鍵、粉末、細粒、糖聚、甘草劑、溶液、懸浮液、礼液、栓劑或持績釋出之調配物，或任何其他適於投藥與· 哺乳動物之形式。依較佳具體例，本發明之化合物及組合物係依據適用於人類口服或靜脈投藥之醫藥組合物，以慣用之程序技藥。依其一具體例，醫藥可接受性載體為硬質明膠膠囊。適用之醫藥載體及其調配方法之實例敘述於 Remmgton:配藥科學及實務（The Science and practice 〇f

Pharmacy), Alfonso R. Gennaro ed.5 Mack Publishing Co.

Easton，PA，第 19版，1995，第 86，87，88，91，及 92章中，在此提出供參考。調配供口服輸送之本發明化合物及組合物較好為膠囊、錠劑、藥丸形式、或任何壓著依藥形式。再者，若為錠劑或藥丸形式’化合物及組合物可經包衣以延遲崩解及腸胃道之吸收，因此可延長持續作用之時間。包住半滲透活性驅動化合物之選擇性滲透薄膜亦適用於本發明之口服投藥化合物及組合物。依此等後續之說明，環繞膠囊環境之流體由驅動化合物吸收且膨潤，且經由孔隙置換藥劑或藥劑組合物。此等輸送平台可提供基本上零之輸送效益，且與立即釋出調配物之立即效益相反。時間延遲物質如丙三醇單硬脂酸酯或丙三醇硬脂酸酯均可使用。口服組合物可包含標準載體、賦型劑及稀釋劑，如硬脂酸鎂、糖精鋼、纖維素、碳酸鎂、乳糖、糊精、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙婦基p比啥啶酮、水、糖漿、及甲基纖維素，該調配物可額外包含潤 D:\aaa\90528.doc -41 - 200418779 滑劑、如滑石、硬脂酸镁、礦物油、潤濕劑、乳化及懸浮劑’保存劑如曱基-及丙基羥基苯曱酸酯。該載體較好為醫藥級。本發明之口服投藥化合物及組合物可视情況包含一種或多種增甜劑，如果糖、甜味劑或糖精；一種或多種加味劑如薄荷、冬油或櫻桃；或一種或多種調色劑以獲得醫藥上美味之製劑。治療特殊失調或症狀之治療上有效之劑量攝取隨著其性質及嚴重性而定，且可依據開業醫師之判斷，以標準臨床技術決定。另外，活體外或活體内分析可用於協助確定最佳劑！。當然，構成治療上有效劑量之本發明化合物量亦依投藥路徑而定。通常，口服投藥之適用劑量範圍為每公斤體重每天約0.001毫克至約20毫克之本發明化合物，較好約〇·7毫克至約6毫克，更好約丨.5毫克至約4 5毫克。依較佳具體例，哺乳動物，較好為人類口服投藥每天約〇〇1毫克至約1000毫克之本發明化合物，更好每天約〇1毫克至約3〇〇耄克’或約1毫克至約1 〇〇毫克，且依單次或多次劑量投藥。本文中所述之劑量係指投藥之總量；亦即若投藥超過一種本發明化合物，則較佳之劑量相當於投藥之本發明化合物之總量。口服投藥較好含10 wt%至95 wt%之本發明化合物。較佳之單位口服劑型包含藥丸、錠劑及膠囊，更好為膠囊。通常該單位劑型每一單位劑量會含0·01毫克、〇1毫克、1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、5〇毫克、 1〇〇毫克、250耄克或5〇〇毫克之本發明化合物，較好約5毫克至約200毫克之化合物。 D:\aaa\90528.doc -42- 200418779 游伖另一具體例，本發明之化合物及組合物可非經腸胃投樂（例如，以肌肉内、腦脊髓膜内、靜脈内及動脈内路徑），較好為經靜脈。通常，靜脈投藥用之本發明化合物及組合物為在典菌等滲壓水性載劑如水、食鹽水 f精溶液。若需要，組合物亦可包含溶解劑。^ 投藥用組合物可視情況含有局部麻醉如檸檬卡因 (llgn〇Came)以減輕注射處之疼痛。針對靜脈投藥，本發明 2合物及組合物可以在密封容器如安瓿或小藥袋中之無囷、凍乾粉末或無水濃縮物供應，容器需標示活性劑之量。孩粉末或濃縮物再於靜脈投藥之前以適當水性介質稀釋。無囷水、食鹽水溶液或其他適用水性介質之安訊可以粉末或濃縮物提供，以供投藥前稀釋。或組合物可以預混合形式供應，供立即投藥。若本發明化合物或組合物以靜脈注射投藥，其可以例如含無菌醫藥級水、食鹽水或其他適用介質之注射瓶施用。直腸投藥可經由使用自慣用載劑如可可亞奶油、改質之植物/由及其他知肪基質调配之栓劑進行。栓劑可以習知之方法，使用習知之調配物調配，例如見Remmgt〇n :醫藥科學及實務（The Science and Practice of Pharmacy)，Alfonso R Gennaro ed” Mack Publishing Co. Easton，PA，第 19版 1995 pp. 1591-1597，在此提出供參考。為調配及處置局部用劑型，可使用習知之經皮及皮膚内輸送之介質如乳液、乳霜及軟膏與經皮輸送裝置如貼片 (Ghosh，T.K.; Pfistei*，W.R.; Yum，S.I.經皮與局部藥物輸送系 D:\aaa\90528.doc -43 - 200418779 統(Transdermal and Topical Drug Delivery Systems), Interpharm Press，Inc. p. 249-297，在此提出供參考）。例如，儲藥型貼片設計可包括塗佈黏著劑之背膠薄膜，及包括本發明化合物或組合物之儲藥區，其係藉由半滲透膜與皮膚分離（例如美國專利第4,615,699號，在此提出供參考）。塗佈背膠層之黏著劑繞著儲藥區邊界延伸，以獲得與皮膚同心之密封，且使儲藥區與皮膚相鄰。本發明之黏膜劑型包含（但不限）眼藥水、噴佈及氣溶膠或熟習本技藝者已知之其他形式。例如見Remington醫藥科學 (Remington's Pharmaceutical Sciences)，第 18 版，Mack Publishing，Easton PA (1990);及醫藥劑型介紹（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)，第 4版，Lea & Febiger， Philadelphia (1985)。適用於治療口腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口服凝膠。依其一具體例，氣溶膠包括載劑。依另一具體例，氣溶膠不含載劑。本發明化合物可藉由吸入直接對肺部投藥。針對吸入投藥，本發明化合物可藉由許多不同裝置方便的輸送於肺部。例如，使用含適用之低沸點推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷之金屬容器之劑量吸入器 ("MDI")，可使用二氧化凌或其他適用之氣體將式I化合物直接輸送封肺部。MDI裝置購自許多供應商如3M Corporation 、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、 Glaxo-Wellcome、Schering Plough及 Vectura o 或者，可使用乾粉吸入劑（DPI)裝置將本發明化合物投於 D:\aaa\90528.doc -44 - 200418779 肺邵（例如見Raleigh等人，Proc. Amer. Assoc.癌症研究年度會議（Cancer Research Annual Meeting)，1999, 40, 397，在此提出供參考）。DPI裝置亦為熟習技藝者習知，且可購自許多供應商如 Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems，ML Laboratories，Qdose及 Vectura。慣用者為多劑量 DPI("MDDPIn)系統，其可用於輸送超過一種之治療劑量。 MDDPI裝置係講自如 AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、 Schering Plough、SkyePharma 及 Vectura等公司。例如，吸入或吹藥用膠囊及藥匣可被調配成含有化合物與此等系統所用適用粉末基質如乳糖或澱粉之粉末混合物。可用於輸送本發明化合物至肺部之另一類型裝置為由例如Aradigm公司銷售之液態噴霧裝置。液態喷霧裝置使用極小之f p角孔’將液怨调配物氣化’接者直接吸入肺部。依較佳具體例，係使用噴霧器裝置將本發明化合物輸送至肺部。喷霧器藉由使用例如超音波能量自液態藥物調配物產生霧氣，形成可輕易吸入之細微顆粒（例如見

Verschoyle等人，英國癌症期刊（British J Cancer)，1999，80, Suppl 2，96，在此提出供參考）。喷霧器之實例包含由

Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(見 Armer等人，美國專利第5,954,047號；van der Linden等人，美國專利第 5,950,61_9 號；van der Linden 等人之美國專利第 5,970,974 號，均在此提出供參考）、Aventis及Batelle Pulmonary Therapeutics銷售之裝置。依最佳具體例，係使用電流體動力（nEHD")氣霧裝置輸送 -45 - D:\aaa\90528.doc 200418779 本發明化合物於肺部。EHD氣霧裝置使用電能使液態藥物_ 溶液或懸浮液氣霧化（例如見Noakes等人之美國專利第 4,765,539號；Coffee之美國專利第 4,962,885號；Coffee, PCT 申請案 W〇 94/12285 ; Coffee，PCT 申請案 W〇 94/14543 ; Coffee，PCT 申請案 W〇 95/26234; Coffee，PCT 申請案 W〇 95/2623 5 ; Coffee，PCT申請案W〇95/32807，均在此提出供參考）。式I化合物調配物之電化學性質對於將該藥物以EHD 氣霧裝置輸送於肺部之最佳化為重要之參數。EHD氣霧裝置可比現存肺部輸送技術更有效的輸送藥物。適用以喷霧氣及液態喷霧裝置與EHD氣霧裝置使用之液態藥物調配物一般會包含配合醫藥可接受載劑之氟燒氧基取代之1，3-二氫-異吲哚.化合物。較好，醫藥可接受性載劑為液體如乙醇、水、聚乙二醇或全氟碳。視情況，可添加另一種物質以改變本發明化合物之溶液或懸浮液之氣霧性質。較好，該物質為液態如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。調配適用於氣溶膠裝置之液態藥物溶液或懸浮液之其他方法為熟習本技藝者已知（例如見Biesalski之美國專利第5，112,598號；；6化3&131〇之5,5565611號，在此提出供參考）。式I之化合物亦可依直腸或陰道組合物調配，如栓劑或駐留用灌腸劑，例如含慣用之栓劑基質如可可亞奶油或其他甘油酸。除前述調配物外，本發明化合物亦可調配成儲藥製劑。該長期作用之調配物可藉由植入（如皮下或肌肉内）或藉由肌肉内注射投藥。因此，例如化合物可與適用之聚合物或 D:\aaa\90528.doc -46 - 200418779 疏水性物質（如可接受油之乳液）或離子交換樹脂調配，或幾乎不溶之衍生物例如幾乎不溶之鹽調配。或者，可使用其他醫藥輸送系統。脂質及乳液為可用於輸送本發明化合物之輸送載體習知實例。亦可使用某些有機溶劑如二甲基亞颯，但通常付出之代價為毒性較大。本發明化合物亦可以控制之釋出系統輸送。依其一具體例，可使用泵浦（Sefton，CRC Crit· Ref Biomed Eng·，1987，14, 201; Buchwald 等人，Surgery，1 980，88，507; Saudek等人.，N_ Engl. J Med，1989, 321，574)。依另一具體例，可使用聚合物材料（見控制釋出之醫藥應用（Medical Applications of Controlled Release)，Langer及 Wise (eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla. (1974);控制之藥物生物利用性，藥物產物設計及'生能（Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design aiid Performance)，Smolen 及 Ball (eds·)， Wiley,紐約 (1984) ; Ranger及Peppas，J Macrmnol· Sci. Rev. Macromol. Chem·，1983，23, 61 ;亦見Levy 等人科學（Science) 1985，228， 190; During等人，Ann. Neurol·，1989，25，351; Howard等人， 1989，J. Neurosurg. 71，105)·。依又另一具體例，控制之釋出系統亦可置於本發明化合物標的物例如肺部之附近，因此僅需要全身劑量之部分（例如見Goodson，控制釋出之醫藥應用（Medical Applications of Controlled Release)，supra，vol. 2, pp. 1 15 (1984))。亦可使用其他之控制釋出系統（例如見 Langei·，科學（Science)，1990, 249, 1527)。適用之佐藥（例如載劑及稀釋劑）及其他可用於獲得本發 O:\90\90528.doc -47- 200418779 明包含之黏膜用劑型之其他物質為熟習醫藥技藝者習知，且依投予之給定醫藥組合物或劑型之特殊位置或方法而定。事實上通用之佐藥包含（但不限）水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁 -1,3-二醇、苴蔻酸異丙酯、棕橺酸異丙酯、礦物油及其混合物，其均無毒且為醫藥可接受。該額外成分之實例為技藝中習知。例如見Remington醫藥科學（Remmgtoi^s Pharmaceutical Sciences)，第 1 8版，Mack Publishing，Easton PA (1990)。亦可調整醫藥組合物或劑型，或醫藥組合物或劑型施用之組織之pH以改善一種或多種活性成分之輸送。同樣的，溶劑載劑之極性、其離子濃度或毒性均可經調整以改善輸送。亦可添加化合物如硬脂酸酯於醫藥組合物或劑型中，有利的改變一種或多種活性成分之親水性或親脂性，因而改善輸送。因此，硬脂酸酯可視同調配物之脂質載體，視同乳化劑或介面活性劑，及視同提昇輸送或提昇滲透之藥劑。可使用活性成分之不同鹽、水合物或溶劑化物以進一步調整所得組合物之性質。本發明亦提供包括一或多個充填一種或多種本發明化合物之容器之藥包或套件。視情況結合該容器可為由管理局調整醫藥或生化產物之製造、用途或銷售之敘述形式公告，該公告由人類投藥之製造、使用或銷售管理局批准。依其一具體例，套件含超過一種本發明化合物。依另一具體例，套件包括本發明化合物及另一種生物活性劑。本發明化合物在使用於人類前較好針對期望之治療或預 D:\aaa\90528.doc -48 - 200418779 防活性於活體外及活體内分析。例如，可使用活體外分析投予本發明之特定化合物，或本發明化合物之結合物為較佳。本發明化合物及組合物亦可使用動物模型系統有效且安全的證明。其他方法為熟習本技藝者所習知，且均屬本發明範圍。 4.5 合併療法依特定具體例，本發明化合物係同時配合一種或多種其他治療劑或配合-種或多種本發明其他化合物或二者投予哺乳動物，較好為人類。”同時"意指本發明化合物及其他藥劑係依序且在時段内投予哺乳動物，因此使本發明化合物可與其他藥劑配合獲得比其單獨投藥增加之效益或综效例如，忒成分可同時或依任何順序在不同時點投藥， ’、、：而#非同時投藥’則在時間上應足夠密集投藥，以提供所需之療效。較好，所有成分均_投藥，且若非同時才又藥，則較好所有彼此間在約6小時至約12小時内投藥。當與其他治療劑併用0寺，本發明化合物及治療劑可附加或更好制作用。依其—具體例，本發明化合物或組合物係在相同醫藥組合物中配合另_種治療劑同時投藥。依另一具體例，本發明化合物或組合物係配合另一治療劑於不同醫藥組合物中同時投藥。I又另一具體例，本發明化合物或組口物係在另_治療劑投藥之前或之後投藥。使用本發明化合物或組合物治療之許多疾病為慢性病。依其一具組例，合併療法包含例如在投予本發明化合物或組合物及已括另冶療劑之醫藥組合物之間交替，使因結合特殊藥 D:\aaa\90528.doc -49 - 200418779 物之毒性為最小。依特定具體例，當本發明組合物與可能_ 產生負面副作用包含（但不限）毒性之另一治療劑同時投藥時，治療劑較好在產生副作用之門檻以下之劑量下投藥。其他治療劑包含（但不限）造血成長因子、細胞分裂、抗癌劑、抗體、免疫抑制劑、類固醇、抗組織胺、介白素三缔抑制劑及本文討論之其他療法。較佳之其他治療劑包含（但不限）Remicade TM、度西塔 (docetaxel)、Celecoxib TM、每非來（melphalan)、第美莎松 (dexamethasone)、類固醇、根塔必（gemcitabine)、順式始 (cisplatinum)、特莫羅脈（temozolomide)、伊托赛（etoposide) 、環鱗醢胺、替莫達（temodar)、碳佩汀（carboplatin)、普卡井（procarbazine)、來迭（gliadel)、塔莫西分（tamoxifen)、托特肯（topotecan)、美索特西（methotrexate)、Arisa®、Taxol TM、塔索特（taxotere)、氟尿（fluorouracil)、盧可凡林 (leucovorin)、依諾特肯（irinotecan)、西羅塔（xeloda)、CPT-11 、干擾素α、聚乙二醇化干擾素〇:、卡西塔濱（capecitabine)、順式佩丁（cisplatin)、硫特帕（thiotepa)、氟打濱（fludarabine) 、碳佩、;丁（carboplatin)、脂質道諾比心（liposomal daunorubicin)、西塔濱（cytarabine)、朵西特醇（doxetaxol)、佩理特西（pacilitaxel)、分雷斯丁（vinblastine)、IL-2、GM-CSF 、達卡背井（dacarbazine)、分雷濱（vinorelbine)、若航酸 (zoledronic acid)、棕櫚酸酯、必辛（biaxin)、布莎分（busulphan) 、匹尼松（prednisone)、雙磷酸g旨（bisphosphonate)、三氧化坤、PEG INTRON-A、朵西（doxil)、分克斯汀（vincristine)、 D:\aaa\90528.doc -50- 200418779 第卡棟（decadron)、朵盧必辛（doxorubicin)、佩理特西 (paclitaxel)、才艮西克羅（ganciclovir)、第米辛（adriamycm)、依塔幕斯、;丁（estramustine)、Emcyt、蘇林第克（sulmdac)及伊托普赛（etoposide)。本發明尚包含在活體内呈現至少部分蛋白質醫藥活性之自然產生蛋白質之突變體及衍生物（例如改質之形式）。突變體之實例包含（但不限）具有一種或多種與自然產生之蛋白質形式中之相對應殘基不同之胺基酸殘基。’’突變體π —詞亦包含者為缺乏一般存在於其自然發生形式（例如 nonglycosylated形式）中之碳水合物基團之蛋白質。衍生物之實例包含（但不限）pegylated之衍生物及融合蛋白質，如藉由融合IgGl或IgG3成為蛋白質或受矚目之蛋白質活性部分形成之蛋白質。例如見？611丨(：11^1:，]\4丄.及]\/1〇1：1^〇1153丄.，免疫法期刊（J. Immunol· Methods) 248:91-101 (2001)。 G-CSF之重組及突變形式可如美國專利第4,810,643、 4,999,291、5,528,823及5,580,755號中所述般製備，全部均在此提出供參考。GM-CSF之重組或突變形式可如美國專利第5,391，485、5,3 93,870及5,229,496號中所述般製備，所有均在此提出供參考。事實上，G-CSF及GM-CSF之重組形式目前均於美國銷售，針對治療因特殊化學療法產生之併發症。G-CSF之重組形式已知如filgrastim係於美國以商標 NEUPOGlEN⑧銷售，且顯示可降低感染之發生率，如由病患中因感冒明顯發生之嚴重嗜中性白血球減少症產生之非脊髓惡性接受之髓細胞抑制抗癌藥物之發熱性嗜中性白血球 D:\aaa\90528.doc -51 - 200418779 減少證明。Physicians’ Desk Reference，587-592 (第 56版， 2002)。已知為sargramostim形式之GM-CSF重組形式在美國係以商標LEUKINE®銷售。LEUKINE®顯示可在具有急性骨髓白血病（AML)之老年病患化學療法後使用，以縮短嗜中性白血球恢復之時間。Physicians’ Desk Reference，1755-1760 (第56版，2002)。已知如epoetin alfa之EP〇重組形式在美國係以商標EPOGEN®銷售。EPOGEN⑧係用於藉由刺激原有紅細胞前區物細胞之部分及熟成刺激紅細胞製造。 Physicians’ Desk Reference，582-587 (第 56版，2002) 〇成長因子或細胞株如G-CSF、GM-CSF及EPO亦可依疫苗形式投藥。例如，細胞株如G-CSF及GM-CSF之分泌或分泌造成之疫苗均可用於本發明之方法、醫藥組合物及套件中。例如見 Emens，L.A·，等人，Curr· Opinion Mol· Ther. 3(1): 77-84 (2001) 〇可用於本發明各具體例（包含本發明之方法.、劑量攝取、雞尾酒療法、醫藥組合物及劑型與套件）中之抗癌藥物之實例包含（但不限）：西分辛（acivicin)、可盧必辛（aclarubicin)、可打吐鹽酸鹽（acodazole hydrochloride)、克羅米（acronine)、朵峻辛（adozelesin)、阿第盧肯（aldesleukin)、阿特胺 (altretamine)、安卜黴素（ambomycin)、安坦_乙酸酯 (ametantrone acetate)、安莎林（amsacrine)、安托吐 (anastrozole)、安莎黴素（anthramycin)、天冬醯胺酶、阿帕林（asperlin)、雜西替淀（azacitidine)、阿特帕（azetepa)、佐特黴素（azotomycin)、倍替美斯特（batimastat)、苯并第帕 D:\aaa\90528.doc -52 - 200418779 (benzodepa)、必卡特酿胺（bicalutamide)、必莎特西鹽酸鹽 (bisantrene hydrochloride)、必南二甲垸石黃酸酯（bisnafide dimesylate)、必雷辛（bizelesin)、理歐黴素硫酸鹽（bleomycin sulfate)、倍坤拿納（brequinar sodium)、伯否亞胺 (bropirimine)、布莎分（busulfan)、卡替羅黴素（cactinomycm) 、卡盧斯特酮（calusterone)、卡雷西脈（caracemide)、卡必替 (carbetimer)、碳佩汀（carboplatin)、卡幕斯汀（carmustine)、卡盧必辛鹽酸鹽（carubicin hydrochloride)、卡瑞雷辛 (carzelesin)、西地分醇（cedefingol)、西雷卡西（celecoxib)、可雷必西（chlorambucil)、西羅黴素（cirolemycin)、順式佩、?τ (cisplatin)、雷第濱（cladribine)、可理那醇甲燒續酸酯 (crisnatol mesylate)、環磷醯胺（cyclophosphamide)、西特雷濱（cytarabine)、達卡背井（dacarbazine)、達替語黴素 (dactinomycin)、航羅必辛鹽酸鹽（daunorubicin hydrochloride) 、第西特濱（decitabine)、第索佩、;丁（dexormaplatin)、第雜括尼（dezaguanine)、第雜括尼甲垸續酸酯（dezaguanine mesylate)、第季坤（diaziquone)、達卡背井（dacarbazine)、朵西特（docetaxel)、朵盧必辛（doxorubicin)、朵盧必辛鹽酸鹽 (doxorubicin hydrochloride)、朵羅西分（droloxifene)、朵羅西分檸檬酸鹽（droloxifene citrate)、朵模坦隆丙酸酯 (dromostanolone propionate) ^ 朵作黴素（duazomycin)、依達特酸醋（edatrexate)、衣伏尼辛鹽酸鹽（eflornithme hydrochloride)、依莎米圖辛（elsamitrucin)、引羅佩、?Γ (enloplatin)、引普酸 g旨（enpromate)、依派普淀（epipropidine) D:\aaa\90528.doc 53 - 200418779 、依派維必辛鹽酸鹽（epirubicm hydrochloride)、厄布羅峻 (erbulozole)、依索必辛鹽酸鹽（es〇rubicin hydrochloride)、依塔幕斯、;丁（estramustine)、依塔幕斯、;丁鱗酸納（estramustme phosphate sodium)、坦尼打哇（etanidazole)、類依拓普 (etoposide)、類依拓晋磷酸鹽（et〇p〇side phosphate)、依拓林 (etoprine)、非妮峻鹽酸鹽（fadroz〇ie hydrochloride)、非雜濱 (fazarabine)、分雷替奈（fenret][nide)、氟理淀（floxuridine)、夫打雷凟鱗酸鹽（fludarabine phosphate)、夫羅雷西 (fluorouracil)、夫西塔濱（fiurocitabine)、夫昆棟（fosquidone) 、夫泰西鋼（fostriecin sodium)、季西特濱（gemcitabine)、季西特濱鹽酸鹽（gemcitabine hydrochloride)、經基尿素、打盧必辛鹽酸鹽（idarubicin hydrochloride)、依夫酿胺（ifosfamide) 、依莫夫西（ilmofosine)、介白素II(interleukin II)(包含重組之介白素II或rIL2)、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素α-ηΐ 、干擾素α -η3、干擾素冷-la、干擾素/5 -lb、依普佩汀 (iproplatin)、依羅特肯（irinotecan)、依羅特肯鹽酸鹽 (irinotecan hydrochloride)、依雷泰乙酸鹽（lanreotide acetate) 、雷妥吐（letrozole)、雷普來乙酸鹽（leuprolide acetate)、來羅吐鹽酸鹽（liarozole hydrochloride)、羅美特吨鋼 (lometrexol sodium)、羅幕斯汀（lomustine)、羅山@同鹽酸鹽 (losoxantrone hydrochloride)-美梭普可（masoprocol)、美坦辛（maytansine)、美克雷胺鹽酸鹽（mechlorethamine hydrochloride)、美劑特醇乙酸鹽（megestrol acetate)、美林特醇乙酸鹽（melengestrol acetate)、美發蘭（melphalan)、美 D:\aaa\90528.doc -54- 200418779 諾理（men〇garil)、氫硫基嗜呤、美莎特酸鹽（methotrexate)、美莎特酸鋼（methotrexate sodium)、美托林（metoprine)、美圖第巾白（meturedepa)、口密、;丁度脈（mitindomide)、米托卡辛 (mitocarcin)、米托克口密（mitocromin)、米托加林（mitogillin)、米托馬辛（mitomalcin)、米托黴素（mitomycin)、米托佩 (mitosper)、米托坦（mitotane)、米托山酮鹽酸鹽（mitoxantrone hydrochloride)、米可驗酸（mycophenolic acid)、諾可打唾 (nocodazole)、語加黴素（nogalamycin)、歐馬佩汀（ormaplatm) 、歐蘇南（oxisuran)、罷理塔西（paclitaxel)、匹加帕酶 (pegaspargase)、批里黴素（peliomycin)、五目斯汀 (pentamustine)、配普黴素硫酸鹽（peplomycin sulfate)、普芙醯胺（perfosfamide)、派普薄門（pipobroman)、派普莎分 (piposulfan)、派羅散酮鹽酸鹽（piroxantrone hydrochloride)、里卡黴素（plicamycin)、羅美斯坦（plomestane)、普非#5 (porfimer sodium)、普非黴素（porfiromycin)、匹尼穆斯汀 (prednimustine)、普碳井鹽酸鹽（procarbazine hydrochloride) 、標羅黴素（puromycin)、標羅黴素鹽酸鹽（puromycm hydrochloride)、比雷夫林（pyrazofurin)、理柏林（riboprine)、山分可（safingol)、山分可鹽酸鹽（safingol hydrochloride)、色穆斯汀（semustine)、希特烯（simtrazene)、帕芙酸鋼 (sparfosate sodium)、帕索黴素（sparsomycin)、螺旋鍺鹽酸鹽 (spirogermanium hydrochloride)-螺旋穆斯汀（spiromustine) 、螺旋雷丁（spiroplatin)、頹拓擬4(streptonigrin)、頹拓辛蘇羅分（streptozocin sulofenur)、塔理梭霉素（talisomycin)、 D:\aaa\90528.doc -55 - 200418779 鐵克蘭納（tecogalan sodium)、鐵梭特（taxotere)、鐵力。分 (tegafur)、鐵羅散酮鹽酸鹽（teloxantrone hydrochloride)、天模普分（temoporfln)、類天尼波（teniposide)、鐵羅希酮 (teroxirone)、鐵絲特内脂（testolactone)、塞米皮茶（thiamiprine) 、硫括尼（thioguanine)、硫鐵帕（thiotepa)、塞著非琳 (tiazofurin)、替f自雜胺（tirapazamine)、脫米分檸檬酸酉旨 (toremifene citrate)、鐵特酮乙酸酉旨（trestolone acetate)、態西里顏鱗酸鹽（triciribine phosphate)、三美特酸鹽 (trimetrexate)、三美特酸鹽葡可酸醋（trimetrexate glucuronate)、太脫雷卩林（triptorelin)、土碧羅口坐鹽酸鹽 (tubulozole hydrochloride)、優雷溪幕塔（uracil mustard)、雷第帕（uredepa)、非匹泰（vapreotide)、非特普分（verteporfin)、分雷斯汀硫酸鹽（vinblastine sulfate)、分希斯、;丁硫酸鹽 (vincristine sulfate)、分第辛（vindesine)、分第辛硫酸鹽 (vindesine sulfate)、分匹定石瓦酸鹽（vinepidine sulfate)、分甘油酸S旨硫酸鹽（vinglycinate sulfate)、分類羅辛硫酸鹽 (vinleurosine sulfate)、分羅賓酒石酸鹽（vinorelbine tartrate)、分羅希定硫酸鹽（vinrosidine sulfate)、分嗅定硫酸鹽（vinzolidine sulfate)、分羅 4 (voroz〇le)、雜配雷汀 (zeniplatin)、記羅斯汀（zinostatin)、及坐魯碧辛鹽酸鹽 (zorubicin hydrochloride)。其他抗癌藥欲包含（但不限）： 20-epi-l ’ 25-二氫維他命D3 (dihydroxy vitamin D3)、5 -乙块基 uracil、阿碧特 g同（abiraterone)、阿雷碧辛（aclarubicin)、希服分（acylfulvene)、第希配醇（adecypenol)、舵及新 O:\90\90528.doc •56- 200418779 (adozelesin)、阿第盧肯（aldesleukin)、ALL-ΤΚ拮抗劑、阿特塔胺（altretamine)、安乾幕斯汀（ambamustine)、米航 (amidox)、米佛斯丁（amifostine)、aminolevulinic acid、安魯碧辛（amrubicin)、安沙林（amsacrine)、首内配來（anagrelide)、吶斯託口坐（anastrozole)、安朵來得（andrographolide)、血管抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安塔雷辛（antarelix)、抗背不變形脂蛋白質-1、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、 antineoplaston、抗感官寡核嘗酸、批第可淋胺基蟻酸酯 (aphidicolin glycinate)、普脫基因調節劑（apoptosis gene modulators)、普脫調節劑（apoptosis regulators)、無嗓呤酸、 ara-CDP-DL-PTBA、蛋白氨酸去氨酶（arginine deaminase)、蘇雷可淋（asulacrine)、塔媚斯坦（atamestane)、替幕斯汀 (atrimustine)、希納達、;丁 1 (axinastatin 1)、希納達、;丁 2 (axinastatin 2)、希納達、;丁 3 (axinastatin 3)、雜斯特酉同 (azasetron)、雜脫辛（azatoxin)、雜替羅辛（azatyrosine)、備可丁 III (baccatin III)衍生物、備蘭醇（balanol)、備替馬斯特 (batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯并氯、苄醯基特波啉 (benzoylstaurosporine)、/3 内酿胺衍生物、召-雷辛（beta-alethine)、召克雷黴素 B(betaclamycin B)、白樺脂酸、bFGF 抑制劑、雙卡魯酿胺（bicalutamide)、雙山特烯（bisantrene) _、雙井定莎普明（bisaziridinylspermine)、雙納懷（bisnafide)、雙頹烯A(bistratene A)、碧雜雷辛（bizelesin)、備雷德 (breflate)、薄皮亞胺（bropirimine)、碧朵:替坦（budotitane)、碧硫明颯亞胺（buthionine sulfoximine)、卡希波三醇 D:\aaa\90528.doc -57- 200418779 (ealClp〇tri〇l)、卡芙斯汀 C(calphostm C)、肯脫塞辛 (camptothecm)衍生物、肯吶波 IL-2(canarypox IL-2)、卡配塔賓（capecitabme)、碳醯胺-胺基-三唑、羧基醯胺基三唑、卡替雷（cartilage)衍生之抑制劑、卡瑞雷辛（carzelesm)、卡色因（casein)激酶抑制劑（ic〇S)、卡特諾普明 (castanospermine)、希克賓 B(cecropin B)、希特雷理 (cetroreli)、克羅（chlorlns)、氯奎唑琳磺醯胺 (chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡婆斯特（cicaprost)、順式-普非林（cis-porphyrin)、雷第賓（cladribme)、羅米分 (clomifene)類似物、羅替嗎唑（clotrimazole)、克里黴素 A(c〇llismycm A)、克里黴素 B(c〇msmycm B)、肯貝斯達丁 A4(combretastatin A4)、肯貝斯達丁（combretastatin)類似物、克吶因（conagenin)、肯貝斯丁 816(crambescidin 816)、克利斯吶醇（crisnatol)、克里脫辛8(cryptophycin 8)、克里脫辛A (cryptophycin A)衍生物、庫拉辛A(curacin A)、環物完塞昆（cyclopentanthraquinones)、環 ψ白雷（cycloplatam)、希酉己黴素（cypemycin)、希塔雷賓歐芙酸酯（cytarabine ocfosfate)、希托里因子（cytolytic factor)、希脫特丁 (cytostatin)、大可希（dacliximab)、第希特賓（decitabine)、脫氫第敏 B (dehydrodidemnin B)、第羅雷琳（deslorelin)、第美莎松（dexamethasone)、第希芙醯胺（dexifosfamide)、第莎宗 (dexrazoxane)、第樊配（dexverapamil)、第希昆（diaziquone)、第疊名 B二乙基諾匹明（didemnin B diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜希替丁（dihydro-5-azacytidine)、二氫航特醇 D:\aaa\90528.doc -58- 200418779 (dihydrotaxol)、二氧雜黴素（dioxamycin)、二苯基螺旋穆斯 :丁（diphenyl spiromustine)、朵希特希（docetaxel)、果可莎醇 (docosanol)、朵雷斯特龍（dolasetron)、航西芙淀 (doxifluridine)、妮魯碧辛（doxorubicin)、妮魯希分 (droloxifene)、朵納碧醇（dronabinol)、度卡黴素 SA (duocarmycin SA)、伊沙林（ebselen)、伊可慕斯、;丁 (ecomustine)、依跌幅辛（edelfosine)、依克羅（edrecolomab)、衣芙擬新（eflornithine)、依雷鳴（elemene)、依米特分 (emitefur)、皮魯碧辛（epirubicin)、皮特雷德（epristeride)、伊塔幕斯、;丁（estramustine)類似物、依妥（estrogen)促效劑、依妥（estrogen)拮抗劑、伊塔尼唾（etanidazole)、類依妥磷酸酯（etoposide phosphate)、依穆斯坦（exemestane)、發朵峻 (fadrozole)、發雜雷賓（fazarabine)、分雷替奈（fenretinide)、雷配藤（filgrastim)、分吶特來（finasteride)、雷福利醇 (flavopiridol)、雜雷斯、;丁（flezelastine)、雷特龍 (fluasterone)、芙達賓（fludarabine)、夫達語辛鹽酸鹽 (fluorodaunorunicin hydrochloride)、夫利美（forfenimex)、夫美坦（formestane)、夫泰辛（fostriecin)、夫鐵幕斯汀 (fotemustine)、力口度淋貼沙林（gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵、加羅塔賓（galocitabine)、加尼西（ganirelix)、加雷替酶 (gelatinase)抑制劑、加西塔賓（gemcitabine)、盧塔酮 (glutathione)抑制劑、非蘇凡（hepsulfam)、西家琳 (heregulin)、六亞甲基霜乙醯胺、還里辛（hypericin)、伊班朵酸（ibandronic acid)、達魯碧辛（idarubicin)、朵西分 D:\aaa\90528.doc -59- 200418779 (idoxifene)、朵面酉同（idramantone)、莫芙 (ilmofosine)、羅美斯特（ilomastat)、米齡模（imiquimod)、目卩各替南 (immunostimulant)肽、似胰導素成長因子-1 -受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、白細胞介素、歐本括（i〇benguane)、歐奪魯壁心（iododoxorubicin)、依浦密醇（ipomeanol)、羅佩特（iroplact)、所力口淀（irsogladine)、縮本力口吐（isobengazole)、亦均里康淀 B (isohomohalicondrm B)、鐵絲同（itasetron)、加類諾傺（jasplakinolide)、咖雷傺F (kahalalide F)、拉美琳 -N (lamellarin-N)三乙酸酯、藍諾肽（lanreotide)、雷鋼黴素 (leinamycin)、哈佩斯、;丁（lenograstim)、雷替南（lentinan)硫酸酯、雷妥雷斯、;丁（leptolstatin)、雷妥峡（letrozole)、盧卡馬 (leukemia)抑制因子、白血球α干擾素、盧浦奈+雖激素+黃體素、盧浦雷琳（leuprorelin)、雷凡密索（levamisole)、來羅峻（liarozole)、直鏈聚胺類似物、親油性二糖肽、親油性鉑化合物、里縮構酿胺7 (lissoclinamide 7)、羅培佩汀 (lobaplatin)、羅壁心（lombricine)、羅美特示（lometrexol)、羅尼胺（lonidamine)、羅索山嗣（losoxantrone)、羅縮里濱 (loxoribine)、羅托肯（lurtotecan)、盧鐵替莎批淋（lutetium texaphyrin)、里縮非淋（lysofylline)、促細胞溶素肽（lytic peptides)、美坦心（maitansine)、美諾絲、;丁 A (mannostatin A)、馬里馬斯特（marimastat)、美索浦醇（masoprocol)、嗎絲拼 (maspin)、馬替里辛（matrilysin)抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾佳里（menogaril)、莫伯龍（merbarone)、美特口林 (meterelin)、美赛里酶（methioninase)、美托克酿胺 D:\aaa\90528.doc -60- 200418779 (metoclopramide)、MIF抑制劑、咪非批絲酮（nnfepristone)、米特夫辛（miltefosine)、米里莫斯、;丁（mirimostim)、米托加_ (mitoguazone)、米托雷醇（mitolactol)、米托黴素（mitomycin) 類似物、米托納（mitonafide)、米托辛纖維母細胞成長因子、米托散酮（mitoxantrone)、莫發羅烯（mofarotene)、莫加莫斯汀（molgramostim)、俄比土（Erbitux)、類慢性促性腺激素、莫否達醇（mopidam.ol)、幕斯塔（mustard)抗癌劑、米凱過氧化物B (mycaperoxide B)、針菌細胞壁萃取物、米雷浦酮 (myriaporone)、N-乙醯基二納琳（N-acetyldinaline)、N-取代之苯Si胺、納發淋（nafarelin)、納給替（nagrestip)、納羅酮+ 五傺辛（naloxone+pentazocine)、納波濱（napavin)、納鐵濱 (naphterpin)、納托雷斯汀' (nartograstim)、聶達佩、;丁 (nedaplatin)、美莫魯壁辛（nemorubicin)、擬朵酸（neridronic acid)、擬盧醢胺（nilutamide)、擬莎黴素（nisamycin)、氧化氮調節劑、氧化氮抗氧化劑、擬托琳（nitrullyn)、〇6-芊基胍胺、歐頹肽（octreotide)、歐肯醯酮（okicenone)、寡核肽 (oligonucleotides)、歐納否絲酮（onapristone)、翁淡絲酮 (ondansetron)、歐雷辛（oracin)、口服細胞素引發劑、歐馬佩汀（ormaplatin)、歐莎特隆（osaterone)、σ号里佩汀 (oxaliplatin)、歐諾黴素（oxaunomycin)、佩里特析 (paclitaxel)、佩里特析類似物、佩里特析衍生物、破羅胺 (palauamine)、波米托井（palmitoylrhizoxin)、佩米特酸 (pamidronic acid)、佩那三醇（panaxytriol)、佩羅米分 (panomifene)、佩拉倍汀（parabactin)、佩雜里汀 D:\aaa\90528.doc -61 - 200418779 (pazelliptine)、佩加帕酶（pegaspargase)、佩地辛（peldesine)、盤特松（pentosan)聚硫酸納、盤抬絲;;丁（pent〇statin)、盤拓吐 (pentrozole)、浦盧隆（perflubron)、浦非酿胺（perfosfamide)、浦離（perilly 1)醇、酉分納井徽素（phenazinomycin)、苯基乙酸酯、磷酸酯酶抑制劑、否醯倍尼（piclbanil)、否羅卡濱 (pilocarpine)鹽酸鹽、否盧壁辛（pirarublcm)、否里特辛 (piritrexim)、雷酿〉丁 A (placetin A)、雷酿 >'丁 B (placetin B)、陪米諾加（plasminogen)活化劑抑制劑、鉑錯合物、鉑化合物、鉑-三胺錯合物、浦非納（p0rfimer s〇dium)、浦非黴素 (porfiromycin)、佩第松（prednisone)、丙基雙阿克動 (acridone)、浦塔雷啶J2 (prostaglandin J2)、浦特松抑制劑、蛋白為A-為主之免疫調節劑、蛋白激酶c抑制劑、微歐加 (microalgal)、蛋白質酶胺酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核甞酸鱗酿酶抑制劑、浦浦#木（pUrpUrins)、峨吨阿克咬 (pyrazoloacndme)、吨啶氧基化之均羅濱過氧伸乙基共軛物、raf拮抗劑、雷替類（raltltrexed)、雷莫斯同（ram〇setr〇n)、 ras蛋白$轉換酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAp抑制劑、雷鐵離汀（retelHptme)二甲基化、鍊Re 186依替多酸鹽、例惊辛（rhizoxm)、理伯辛（ribozymes)、RII雷替醯胺（retlnamide)、維土金—(rohitukine)、羅目肽（romurtide)、羅昆美克斯 (roqmmmex)、魯壁酮B1 (rublgmonem)、魯博析（rub〇xyl)、莎分醇（safmgol)、勝托拼（samtopin)、SarCNU、莎克析醇a (sarcophytol A)、莎加莫汀（sargramostlm)、Sdi !米枚替 (mimetics)、析幕斯、;丁（semustine)、衰老衍生之抑制劑i、有 D:\aaa\90528.doc -62 - 200418779 意寡核甞酸、析波爾麻轉導抑制劑、析係分（sizofiran)、縮壁惊（sobuzoxane)、硼辛酸納、苯基乙酸納、索非醇 (solverol)、縮美托淀（somatomedin)結合蛋白質、縮聶明 (s oner min)、帕夫酸（sparfo sic acid)、否卡 i数素 D (spicamycin D)、羅幕斯、;丁（spiromustine)、藍諾盤丁（splenopentin)、彭劑塔：^ 1 (spongistatin 1)、奎胺（squalamine)、替否醯胺 (stipiamide)、絲托美離辛（stromelysin)抑制劑、蘇分諾辛 (sulfinosine)、超活化腸肽拮抗劑、沙地塔（suradista)、蘇胺 (suramin)、縮索尼（swainsonine)、塔里木絲汁（tallimustine)、塔目析分（tamoxifen)美赛代（methiodide)、托羅幕斯、;丁 (tauromustine)、塔羅天（tazarotene)、帖克家藍鋼（tecogalan sodium)、鐵加分（tegafur)、鐵盧批淋（tellurapyrylium)、鐵羅酶（telomerase)抑制劑、天模浦分（temoporfin)、類天尼普 (teniposide)、四氯十氧化物、四係胺（tetrazomine)、赛雷斯汀（thaliblastine)、硫卡卩林（thiocoraline)、縮播汀 (thrombopoietin)、縮播丁擬藥、析莫分辛（thymalfasin)、析莫蛋白質（thymopoietin)受體促效劑、析莫三蘭 (thymotrinan)、析羅德（thyroid)刺激荷爾蒙、乙基錫替普嘌呤（etiopurpurin)、替罷胺（tirapazamine)、替坦缔（titanocene) 雙氣化物、妥山、;丁（topsentin)、托米分（toremifene)、轉換抑制劑、鐵替羅（tretinoin)、三乙酸基魯淀（triacetyluridine)、三析理濱（triciribine)、三美貼（trimetrexate)、三妥雷、:丁 (triptorelin)、托壁析同（tropisetron)、土羅來（turosteride)、酶胺酸激酶抑制劑、替福斯、;丁（tyrphostins)、UBC抑制劑、 D:\aaa\90528.doc -63 - 200418779 優倍美克斯（ubenimex)、羅基尼靜脈衍生之成長抑制劑因子、激酶受體結抗劑、威疲肽（vapreotide)、威羅琳B (variolin B)、威塔醇（velaresol)、威雷胺（veramine)、威淀（verdins)、非鐵普分（verteporfin)、分諾並（vinorelbine)、分莎汀 (vinxaltine)、分塔辛（vitaxin)、佛羅嗅（vorozole)、雜諾特酮 (zanoterone)、雜尼佩 ί丁（zeniplatin)、及類可（zilascorb)及及諾絲丁（zinostatin)。依本發明之一具體例，本發明化合物不僅可用於治療疾病，而且可降低另一化學療法之劑量或毒性。例如，本發明化合物可經投藥以降低因異構物酶抑制劑如irinotecan產生之腸胃毒性。 4.6 生物分析具有PDE4、TNF-o;及NMP抑制活性之化合物可使用技藝中已知之方法分析，包含（但不限）酵素免疫分析、輻射免疫分析、免疫電泳及親合性標示。可使用之另一種分析包含 LPS-引發之TNF及PDE4酵素分析，及國際專利申請案W〇 01/90076 A1 W〇01/34606 A1中所列之方法，均在此提出供參考。正常給予體之PBMC係藉由Ficoll-Hypaque密度離心獲得。細胞係在具有10% AB +血清、2 mM L-殼胺醯胺、100 U/ 毫升盤尼西林及100毫克/毫升鏈黴素補充之RPMI中培養。將試驗化合物溶於二曱基亞颯（Signa化學）中，以補充之 RPMI進一步稀釋。PBMC懸浮液中含或不含藥物之二甲基亞颯最終濃度為0.25 wt%。試驗化合物係在以50毫克/毫升 D:\aaa\90528.doc -64- 200418779 起始之半-1 〇 g稀釋中分析。將試驗化合物添加於9 6洞盤中之 pBMC (1〇6細胞/毫升）中一小時，接著添加LPS。含有或不含試驗化合物之PBMC (106細胞/毫升）係藉由以1 毫克 / 毫升來自 Salmonella minnesota R595 (Llst Biological Labs，Campbell，CA)之 LPS 治療刺激。細胞再於 37 c下培養18-20小時。收取補充液且針對TNF- α量立即分析或維持在-70 C下（不超過4天）直到分析為止。補充液中之TNF- α濃度係藉由人類TNF- a ELISA套件 (ENDOGEN，Boston，ΜΑ)，依據廠商說明測定。場二酯酶可以一般模式測定。例如，使用Hill及Mitchell 之方法，人類前單核血球細胞株之細胞係成長成1χ1〇6細胞 /¾升，且以離心收集。1x1 〇9細胞之細胞粒在磷酸鹽緩衝之食鹽水中洗滌，再於_7(TC下冷凍供後續純化或於冷卻之均質化緩衝液（20 mM叁_HC1，pH 7.1，3 mM 2·氫硫基乙醇、1 mM氯化鎂、〇. i mM乙二醇_雙_(万-胺基乙基四乙MEGTA)、1 苯基-甲基颯氟化物（PMSF^ !微克/ 笔升盧佩>丁（leupeptin))中立即溶解。細胞在D〇unce均質機中撞擊20次均質化，且藉由離心獲得含細胞溶質部分之補充液。再將補充液置於在均質緩衝液中平衡之Sephacryl S-200管柱中。磷二酯酶係以約〇 5毫升/分鐘之速率於均質緩衝液中稀釋，且針對磷二酯酶活性仏羅里蘭（r〇Hpram)分析。收氣含磷二酯酶活性（羅里蘭（r〇Hpram)敏感）之餾份，且用於後續用途中。磷二酯酶分析係在總體積為100微升之含各種濃度之試 D:\aaa\90528.doc •65 - 200418779 驗化合物、50 -HC1、pH 7,5、5福氯化鎂、及其中之 P/o為3H cAMP之cAMP中進行。反應在啊下捭養分鐘，且«2分鐘終止。決定此等實驗利之切二酷酶 IV之正確量，使反應為線性範圍且消耗低於全部基材之 15%。反應終止後’樣品在代下冷卻在以iq微升ι〇毫克/ 毫升蛇毒液在3(TC下處置15分鐘。再藉由添加2〇〇微升季銨離子交換樹脂（AG1-X8, BloRad)移除未使用之基材H分鐘。樣品再於3000 rpm下旋轉5分鐘，且取出5〇微升水相供評估。各數據點均重複二次獲得，且活性係以對照例之百分比表示。再由最少三種不相關實驗之劑量反應曲線決定化合物之IC5Q。以下貫例僅供說明用，並不用於限制本發明範圍。 5.實例以下所用之試劑或溶劑可由市面取得，如Aldnch

Chemical Co. (Milwaukee，Wisconsin，USA)。h-NMR 及 13C_NMR光譜係以Bruker AC 250 MHz NMR光譜儀記錄。明顯峰值係依序表列：化學轉移、多重性（s，單峰，d，雙學， t’三峰，q，四峰，m，多峰，brs，寬線型），偶合常數為 Hertz (Hz)及質子數。

實例1 4-二氟甲氧基-3-經基-苯駿

F OH 〇八Η -66- D:\aaa\90528.doc 200418779 在100°C下使用-78°c冷凝器，於氯二氟甲烷氣體中加熱含3,4-二經基苯醛（25克，0.18莫耳）及碳酸鉀（25克，0.18莫耳）之二甲基甲醯胺（125毫升）劇烈攪拌混合物5 5小時。使混合物冷卻且以濃鹽酸酸化至pH 5-6，且減壓濃縮。殘留物分配在乙醚及3N鹽酸水溶液中，以乙醚萃取5次。有機萃取液以硫酸鎂脫水且真空移除溶劑。殘留物以2:1己烷：乙酸已酯溶離之快速層析純化，獲得黃色固體，將其分散於乙乙醋/己燒中’獲得白色固態4 -二氟甲氧基-3-經基·苯酸 (5克，15%)。iHNMR (DMSO-d6): δ 7.22 (t，JH_F = 75 Hz，1H)， 7.31 (d，J = 10 Hz，1H)，7.41-7.43 (m，2H)，9.87 (s，1H)， 10.50 (s，1H) 〇 5.2 實例2 : 3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯醛

〇 Η 在60C及惰性氣體中，於含4 -二氟甲氧基-3-¾基-苯酸 (5.0克，27毫莫耳）及碳酸鉀（5.5克，40毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3〇毫升）混合物中添加溴乙基環丙烷（5克，37毫莫耳）。使混合物攪拌且在6 5 °C下加熱。1 · 5小時後，使混合物冷卻且過漉。減壓濃縮〉慮液。混合物以乙酸乙酯（2 X 25毫升）及水（25¾升）萃取。有機層以水（25¾升）、食鹽水（2 5毫 D:\aaa\90528.doc -67- 200418779 升）洗務且以硫酸鎂脫水。真空㈣溶劑，獲得油狀3_環丙基甲氧基二氣甲氧基-苯醛（Η克，1〇〇%)。加败 (⑶Cl3): δ 0.38-0.44 (m，2H)，〇 62_〇 75(m，2H) i i5_i 36 (m, 1H), 3.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.78 (t, JH-f = 75 Hz 1H) 7.30-7.50 (m，3H), 9,96 (s，1H)。 ’ ’ 5.3實例3 : 3-胺基-3-(3環丙基甲氧基_4_二氣甲氧基-苯基丙酸

在40 C及氮氣中’於含3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯酸（6.4克，27毫莫耳）及乙酸銨（4 3克，55毫莫耳）之95%乙醇 (30毫升）混合物中添加丙二酸（2 9克，28毫莫耳）。混合物經攪:拌且在回流溫度下加熱2 〇小時。使混合物冷卻且過滅，獲得白色固態3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯醛（4.3克， 52%)〇 ]HNMR (DMSO-d6): δ 0.31-0.35 (m, 2H)? 0.52-0.58 (m, 2H)，1.15-1.36 (m，1H)，2.33-2.37 (m，2H)，3.87 (d，J = 7.5 Hz，2H)，4.20-4.26 (m，1H)，6.94-6.98 (m，1H)，7.03 (t，Jh-f = 75 Hz，1H)，7.13 (d，J = 10 Hz，1H)，7.23 (d，J = 2.5 Hz，1H)。 5.4 實例4: 3_(4-乙醯基胺基-1，3_二氧代-l，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）- D:\aaa\90528.doc -68 - 200418779 丙酸

於含3-胺基-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_丙 ^(500¾克’ 1.〇毫莫耳）之乙酸（1〇毫升）溶液中添加3_乙醯醯胺基苯二酸酐（390毫克，1·9毫莫耳）及乙酸鈉（160毫克， 1.9毫莫耳）。使混合物在回流溫度下加熱隔夜。真空移除溶劑。所得油狀物以乙酸乙酯（50毫升）及水（30毫升）萃取。有機層以水（30毫升X 4)、食鹽水（30毫升）萃取，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，且使所得油狀物以乙醚漿料化2小時。懸浮液經過濾，獲得白色固態3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代 -1，％—氫異4丨嗓-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_ 苯基）-丙酸（720毫克，85%)。iHNMR (CDC13): δ 0.35-0.39 (m， 2H)，0.64-0.68 (m5 2H)，1.15-1.36 (m，1H)，2.27 (s5 3H)，3.24 (dd5 J = 5.8, 17 Hz，1H)，3.82 (dd，J = 10, 17 Hz，1H)，3.88 (d， J = 8.3 Hz，2H)，5.70 (dd，J = 5.8, 10 Hz，1H)，6·59 (t，JH-F = 75 Hz, 1H)，7.06-7.14 (m，3H)，7.48 (d，J = 7.3 Hz, 1H)，7.65 (t，J = 7·5 Hz，1H)，8.76 (d，J = 8.3 Hz，1H)，9.47 (s，1H)。 5.5 實例5 : 3-(4_乙醯基胺基-1，3_二氧代-1，3_二氫-異吲哚-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯 D:\aaa\90528.doc -69 - 200418779 基）-N，N-二甲基丙醯胺义

在室溫下，於含3-(4-乙酿基胺基-1，3-二氧代-i，3-二氯_異㈤嗓-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）·丙酸 (470毫克，1.04毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中添加幾基二咪峻（250毫克，1.56毫莫耳）。溶液於室溫下攪拌2小時。混合物中添加二甲基胺（THF中含2.0N，1.0毫升，2.0毫莫耳）°所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物中添加水（20毫升）。真空移除溶劑。所得混合物溶於乙酸乙酯（3〇愛升）中’且以水（20毫升）萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 20毫升）、水（20毫升）、食鹽水（20毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑。所得油狀物與乙醚攪拌隔夜。懸浮液經過濾，獲得黃色固體。固體以HPLC (CH3CN :水 =45:55)純化，獲得白色固態3_(肛乙醯基胺基二氧代 -1，3-二氫-異吲哚基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-表基）-N，N-二甲基丙酸胺（16〇毫克，30%): mp 80-82 C ; Η NMR: 5(CDC13): δ 0.33-0.39 (m，2Η)，0.60-0.68 (m，2Η)， 1.21-1.30 (m，1H)，2.25 (s，3H)5 2.90 (s，3H)，2·97 (dd，J = 5

Hz，其他雙峰被包埋，ih)5 3.05 (s，3H)，3.87 (d，J 二 7·5 Hz， D:\aaa\90528.doc -70- 200418779 2H)，3.94 (dd，J = 10 Hz，其他雙峰被包埋，1H)，5.83 (dd，J =5，10 Hz，1H)，6.69 (t，JH_F=75 Hz，1H)，7.12-7.15 (m，3H)， 7.45 (d，J 二 7.5 Hz，1H)，7.62 (t，J = 7·5 Hz，1H)，8.73 (d5 J = 8.5 Hz，1H)，9.53 (s，1H)。13C NMR (CDC13): δ 3.8, 3.9, 10.8, 25.6, 35.4, 36.1，37.7, 51.9, 74.5, 112.6, 116.7, 120.8, 114.9, 1 16.0, 118.5, 120.9, 123,4, 125.3, 131.9, 136.4, 138.0, 138.6, 140·7，151.2，168.7，169.8，169.9，170.6;分析計算值 C26H27F2N3〇6 : C，60.58; Η，5.28; Ν，8.15 ;實測值：C，60.23; H，5.26; N，8·02。 5.6 實例6 : 3·(4-乙醯基胺基]，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）- 丙醯胺

D:\aaa\90528.doc -71 - 200418779 溫下授拌2小時。反應混合物中添加水（5毫升）。真空移除 THF’且將所得混合物至’乙酸乙醋⑽毫升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3X10毫升）、水（1〇毫升）、食鹽水（二毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物以 HPLC (乙腈：水W:55)純化，獲得白色固態Μ·乙醯基胺基-U·二氧代—二氫-異4哚_2_基）_3_(3_環丙基甲氧基 -4-二氟甲氧基-苯基）-丙醯胺（8〇毫克，81%) : mp 77_79它； ]HNMR (CDC13): δ 0.32-0.38 (m, 2H)5 0.60^0.67 (m? 2H)? 1 ·20-1.3 1 (m，1H)，2.27 (s，H)，3,03 (dd，J = 5 5 15 5 Hz 1H)，3.70 (dd，J = 8.4，15.5 Hz，1H)，5.28-5.40 (m，1H)， 5.74-5.80 (m，1H)，5·79 (dd，卜 5.8, 10.5 Hz，1H)，6.60 (t，JH_F =75 Hz，1H)，7.09-7.13 (m，3H)，7.47 (d，J = 7.3 Hz，1H)，7.63 (t，J = 7.5 Hz，1H)，8.75 (d，J = 8.5 Hz，1H)，9.49 (s，1H)。13C NMR (CDC13): δ 3.8, 3.9, 10.74, 25.6, 38.1，51.9, 474.5, 112.5, 114.8, 1 15.8, 1 16.7, 118.7, 120.8, 123.5, 125.6, 13 1.8, 136.7, 137.8, 138.1，140.8, 151.2, 168.6, 169.9, 170.5, 172.1 ;分析計算值C24H23F2N3〇6 + 0.5 H20 : C，5 8.06; H，4·87; N，8.46 ; 實測值：C，57.77; H，4·60; N，8,33; 1% H2〇。 5.7 實例7 ·· 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異蚓哚-2-基）-丙酸

200418779 於含3-胺基-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基 > 丙酸（0.78克，2.9毫莫耳）及N-乙氧基-援基，二醯亞胺（〇64 克，2.9¾莫耳）之3〇毫升水及乙腈（1:1)溶液中添加碳酸鈉 (0.33克，31毫莫耳）。混合物在室溫下攪拌5小時。滴加m HC1真到pH=2為止。混合物以乙醚（2 X 25毫升）萃取。有機層以水（2 X 20毫升）、食鹽水（20毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，獲得無色油狀3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基）-丙酸 (1.1 克，91%)。hNMR (CDC13): δ 0.32-0.38 (m，2H)，0.60-0.67 (m，2H)，1.17-1.28 (m5 1H)，3.33 (dd5 J = 6, 17 Hz，1H)，3.79 (dd5 J = 10, 17 Hz，1H)，3.86 (d，J =： 8 Hz，2H)，4.92 (寬，1H)， 3.79 (dd，J = 10, 17 Hz，1H)，3.86 (d，J = 8 Hz，2H)，4_92 (寬， 1H)，5.74 (dd，J = 6，10 Hz, 1H)，6.58 (t，JH-f = 75 Hz, 1H)5 7.10 (s，2H)，7.16 (s5 1H)，7.69-7.74 (m，2H)，7.78-7.83 (m， 2H)。 5.8 實例8 : 3-(3 -環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚·2-基）-N-羥基-丙醯胺

D:\aaa\90528.doc -73 - 200418779 在室溫下於含3-(3-環丙基甲氧基_心二氟曱氧基-苯基）_弘 (1，3-二氧代-1，3-二氬-異喇哚-2-基）-丙酸（1.1克，2.6毫莫耳）之四氫吱喃溶液中添加羧基二咪也（〇 ·73克，4.5毫莫耳）。溶液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加羥基胺HC1鹽（0.4克， 2.3毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物中添加水（20毫升）。真空移除THF，且將所得混合物置於乙酸乙酯（30毫升）中。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 20毫升）、水（20毫升）及食鹽水（20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。所得油狀物以矽膠層析（乙酸乙酯：己烷=2:1)純化，獲得白色固態3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(1，3_二氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）羥基-丙醯胺（700毫克，61%):1^129-131。〇;11^]^11(01^〇-d6): δ 0.33Ό.35 (m，2H)，0.54-0.57 (m5 2H)，1.15-1.30 (m，1H)， 3.11 (d，J = 5 Hz，2H)，3·87 (d，J = 7.5 Hz，2H)，5.71 (t，J = 7·5 Hz? 1H)5 6.95-6.98 (m? 1H), 7.03 (t? JH-f = 75 Hz? 1H)? 7.11-7.17 (m，2H)，7.85 (s，4H)，8.80 (s，1H)，10.60 (s，1H)。13C NMR (CDC13): δ 0.7, 3.9, 3.9，10.8, 35.7, 52.0, 74.6，112.6, 114.9, 1 16.7, 120.8, 120.9, 123.6, 124.2, 132.3, 135.00, 137.7, 140.9, 151.3, 169.0 ;分析計算值 C22H2〇F2N2〇6 : C，59.19; H， 4·52; N，6.28 ;實測值：c，58.98; H，4.41; N，6.16。 5.9 例9 · 3 -胺基-3-(3-環丙基甲氧基-4 -二氟甲氧基-苯基）-丙酸甲酯HC1鹽 D:\aaa\90528.doc -74 - 200418779

F

在〇C及氮氣中，於含弘胺基_3_(3_環丙基甲氧基_4_二氟甲虱基-苯基丙酸（5〇〇毫克，i 7毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）攪拌懸浮液中滴加乙醯氯（0·3毫升，43毫莫耳）。添加後，混合物在0°C下攪拌15分鐘，且移開冰浴。混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑。所得固體與乙醚(3〇毫升）攪拌2小時。過濾懸浮液獲得白色固態3-胺基-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-丙酸甲酯HC1鹽（540毫克，90%)。WNMR (DMSO-d6): δ 0.30-0,36 (m5 2H)，0.54-0.61 (m，2H)，1.22-1.32 (m，1H)，3.(Π-3·10 (m，1H)，3.56 (s，3H)，3.89 (d，J 二 7 5 Hz， 2H)，4.53-4.63 (m，1H)，7.04 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.09 (t， Jh-f=7.5 Hz，1H)，7.19 (d，J = 7·5 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，8.55 (寬，3H)。 5.10 實例10 ·· 3-胺基-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 -苯基）-丙酸甲酯

D:\aaa\90528.doc -75- 200418779 於含3-胺基-3-(3_環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_丙鉍甲酯HC1鹽（540毫克，1.5毫莫耳）之二氣甲烷（2〇毫升）溶液中添加水（20毫升）及碳酸鈉（16〇毫克，1 5毫莫耳）。混合物於室溫下揽拌3 0分鐘，接著於分液漏斗中分離。有機層以水（20毫升）、食鹽水（20毫升）洗滌且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物未經純化用於下一步驟中。 511貫例11 : 環丙基甲氧基-心二氟甲氧基苯基）-3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-丙酸甲酯人

於含3-胺基-3-(3_環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（490毫克，i 5毫莫耳）及三乙胺（〇 43毫升，3丨毫莫耳）足DMF (10毫升）溶液中添加2-溴甲基-6_硝基-苯甲酸乙醋（460毫克，1.6毫莫耳）。混合物於氮氣中及9〇t：下加熱隔攸。真空移除溶劑。所得油狀物以乙酸乙酯（5〇毫升）及in HC1 (5〇毫升）萃取。有機層以水（30毫升）、食鹽水（3〇毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，且所得油狀物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得黃色固態3_(3一環丙基曱氧基二氟甲氧基-苯基）-3-(7-硝基氧代]，3_ D:\aaa\90528.doc -76 - 200418779 二氫-異啕哚-2-基）-丙酸甲酯（550毫克，75%)。iHNMR (CDC13): δ 0.31-0.37 (m? 2Η)5 0.59-0.67 (ffl, 2Η)? 1.22-1.28 (m, 旧），3.09 (dd5 J =： 7, 15 Ηζ，lH)，3.28 (dd，J = 9, 15 Ηζ，1Η)， 3.65 (s，3H)，3.79-3.91 (m，2H)，4.18 (d，J = 17 Hz，1H)，4.46 (d，J = 17 Hz，1H)，5.83 (dd，J = 7.9 Hz，1H)，6.61 (t，JH-f = 75 Hz，1H)，7.04-7.05 (m，3H)，7,58-7.76 (m，3H)， 5·12 實例12 : 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(7·硝基-1-氧代_ι，3-二氫-異啕嗓_2·基）-丙酸

在〇°C下，於含3-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(7-硝基-1-氧代_；1，3-二氫-異吲哚-2-基）_丙酸甲酯（550毫克，丨·2毫莫耳）之甲醇（5毫升）懸浮液中滴加10 NNaOH (0.23 愛升’ 2.3毫莫耳）。混合物在〇它下攪拌丨小時。接著使之於室溫下升溫至室溫且攪拌2小時。添加4N HC1直到pH=5為止。混合物以二氯甲烷（3〇毫升）&1NHC1 (30毫升）萃取。有機層以水（2 x 30毫升）、食鹽水（30毫升）洗滌且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，獲得黃色固態3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(7-硝基-1-氧代-i，3-二氫-異啕哚-2-基）-丙酸（480毫克，9〇%)。ihnm[R (CDC13): δ 0.31-0.37 (m，2H)， D:\aaa\90528.doc -77- 200418779 〇 59-0.67 (m，2H)，1.22-1.28 (m，1H)，3.11 (dd，J 二 6.5, 15 Hz， 1H)，3.33 (dd，J = 9, 15 Hz，1H)，3,78-3.87 (m5 2H)，4.18 (d5 J 二 17.5 Hz，1H)，4.46 (d，J 二 17.5 Hz, 1H)，5.83 (dd，J = 6,5, 9

Hz, 1H)5 6.61 (t? Jh.f - 75 Hz, 1H)? 6.91-7.17 (m5 3H)5 7.59-7·76 (m，3H)。 5· 13 實例13 : 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_ 3-(7-硝基-1-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基）-N，N-二甲基丙醯胺

在室溫下於含3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基 (7-硝基-1-氧代-1，3-二氫.異吲哚-2-基）_丙酸（480毫克，1.〇毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中添加羰基二咪唑（25〇毫克，1·6毫莫耳）。溶液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加一甲基胺（THF中2·0Μ，1.0毫升，2.0毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物中添加水（2〇毫升）。真空和除THF，且將所得混合物置於乙酸乙酯（3 〇毫升）中。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（3 χ 20毫升）、水（2〇毫升）及食鹽水 (20笔升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。所得油狀物與乙醚攪拌隔夜。過濾懸浮液獲得黃色固態 -78- D:\aaa\90528.doc 200418779 3-（3-環丙基甲氧基-4- 一氟甲氧基-苯基）-3-(7-硝基-1-氧代 -1,3- 一氮-異㈤口木-2-基）-N，N- 一甲基-丙酸胺（33〇毫克 65%)。WNMR (CDC13): δ 0.32-0.38 (m，2H)，0.60-0 67 (m 2H)，1.15-1.35 (m，1H)，2.89 (s，3H)，3.00 (dd，J = 5, 15 1H)，3.10 (s，3H)，3.79 (dd，J = 10, 15 Hz，1H)，3.85-3.89 (m 2H)，4.44 (d，J = 17.5 Hz，1H)，4.57 (d，J = 17·5 Hz，1H)，5 47 (dd，J = 5, 10 Hz，1H)，6.61 (t，JH.F = 75 Hz，1H)，6.98-7.02 (m 2H)，7.56-7.72 (m，3H)。 ’ 、 5.14實例14 : 3-(7-胺基_1-氧代-i，3_二氫-異g丨嗓基）_鲁 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_N，N_二甲基-丙酿胺 p人

r^0—\ I V 贏於含3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_苯基）-3-(7-硝基 -卜氧代-u-二氫-異吲哚_2_基）_N，N_二甲基_丙醯胺（33〇毫克，0.67毫莫耳）之乙酸乙酯（1〇〇毫升）溶液中添加i〇%pd/c . (100毫克）。懸浮液於約50psi氫氣中及室溫下搖晃隔夜。懸浮液、、’工碎；^土塾過濾。移除溶劑且所得油狀物以 (0出川水==40:60)純化，獲得白色固態3_(7_胺基_1_氧代_1，3_ 二氫-異吲哚_2-基）-3-(3-環丙基甲氧基_4_二氟甲氧基_苯 D:\aaa\90528.doc -79- 200418779 基）-N，N-二甲基-丙醯胺（300 毫克，65%) : mp 70-72 °G ; !HNMR (CDC13)： δ 0.31-0.37 (m? 2H), 0.58-0.65 (m? 2H)? 1.21-1.28 (m，1H)，2·90 (s5 3H)，3.05 (dd，J = 6.3, 15.8 Hz， 1H)，3.09 (s，3H)，3.52 (dd，卜 8·5, 15·3 Hz，1H)，3.85 (d5 J = 7 Hz，2H)，4.20 (d，J = 16.8 Hz，1H)5 4.3 5 (d，J = 16.8 Hz，1H)， 5.20 (寬，2H)，5.56 (dd，J = 6.3，8.5 Hz，1H)，6.52-6.63 (m， 2H)，6.59 (t，JH.F = 75 Hz，1H)，6.90-6.98 (m，1H)，7.09-7.26 (m，3H) ; 13C NMR 9CDC13): δ 10.8, 36.2, 37.0, 38.1，49.8, 54.3，114.0，114.9，116.3，116.9，120.1，121.0，123.3，133.4, 139.4，140.5，143.4，146.6，151.3，170.4，170.9 ;分析計算值 C24H27F2N3O4 + 0.18 H20 ： C? 62.30; H, 5.96; N, 9.08; H2〇〇·7，實測值：C，62.30; H，5.89; N，9.02; H2〇，0.7。 515 實例15 : 4_二氟甲氧基_3-乙氧基-苯醛

於含3- -4-羥基苯醛（100克，〇61莫耳）之二呤燒加相轉移觸媒苄基三甲基銨氯化物（3.4 於令h乙氧基 (1〇〇〇毫升）中添克’0.018莫耳、 ^ ^

)’接著添加Na〇H水溶液（含72克之Η毫升水，1.8莫耳）。、 V 。添加NaOH後溶液變成霧濁。懸浮液配合劇烈ί覺掉加入梟、、命* /氣體二氟氯甲烷（鋼柱中100克）。小心控制 D:\aaa\90528.doc -80- 200418779 氣體釋出期間將系統密閉。所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將懸浮液倒入1000毫升碎冰中，且混合物以Et〇Ac (3二毫升X 4)萃取。合併之有機層以MgS〇4脫水，經過濾且濃縮。所得粽色油狀物以矽膠層析（溶離液為1〇〇%曱苯）純化’獲得40克無色油狀產物（η%)。 516實例16 : 3_胺基_3_(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基> 丙酸

〇 F

將心二氟甲氧基-3-乙氧基•苯醛（1〇克，〇〇46莫耳）添加於 95%乙醇（100毫升）中，接著添加nh4〇Ac (7.1克，〇·〇92莫耳）。混合物加熱至40°C —小時，接著添加丙二酸（48克， 0.046莫耳）。混合物在76°C下攪拌隔夜。獲得黃色懸浮液。經過濾且以乙醇（10毫升）洗滌固體，獲得白色固態弘胺基 -3-(4 - 一氣甲氧基-3-乙氧基-本基）_丙酸（97克，77%)。 ]HNMR (DMSO-d6)： δ 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)5 3.32 (d J = 7

Hz，1H)，2.67 (s，1H)，4.09 (q5 J = 7.5 Hz，2H)，4.20-4.24 (m， 1H)，6.97 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.03 (t，JH_F = 75 Hz，1H)，7.13 (d，J = 8.0 Hz, 1H)，7·23 (s，1H)。 5.17實例胺基-3-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）_ D:\aaa\90528.doc -81 - 200418779 丙酸甲酯

F

σ 1 一亂甲虱基^乙氧基-苯基）-丙酸（7·6克， 28毫莫耳）懸浮於甲醇（5〇毫升）中。在室溫下於混合物中滴加乙I氣(4.9¾升’ 69毫莫耳)。添加後’混合物變成透明溶液，且使之在室溫下攪拌5小時。示所有起始材料均消耗。真空移除溶劑，且使所得固體與6酸〇〇毫升）一起攪拌1小時。懸浮液經過濾或得9克固體。再將固體懸洋於二氣甲烷（100毫升）中。於其中添加NhCOs水溶液（含 3·3克之50毫升水）。混合物攪拌30分鐘且分離。有機層以水 (50毫升X 2)、食鹽水（50¾升）洗務，以ν&2§〇4脫水且濃縮，獲得3-胺基-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸甲§旨（73 克，92%)。^NMR (CDC13): δ 1.41 (t，J = 7‘5 Hz，3H) 2.62-2.64 (m, 1H)，3.69 (s，3H)，4.10 (q，j = 7 5 Hz，2H) 4.37-4.3? (m，1H)，6.55 (t，JH-F = 75 Hz，1H)，6.89 (dd，J = i 8 8 Hz，1H)，7.01 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.11 (d，J = 8 Hz, 1H)。 5.18實例18 ·· 3-(心二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_3_(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲嗓-2-基）-丙酸甲酉旨 D:\aaa\90528.doc -82 - 200418779

於DMF (50毫升）中，以實例11之程序，由3-胺基-3_(‘二氟甲氧基乙氧基-苯基）-丙酸甲酯（7·3克，0.025毫莫耳）、 2一溴甲基·6_確基·苯甲酸乙酯（7.6克，0.028莫耳）及三乙胺（7 毫升，〇·〇5莫耳）製備3-(‘二氟甲氧基_3_乙氧基_苯基>3_(^ 硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚_2_基）-丙酸甲酯，獲得黃色油狀j-(4-一氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）-3-(7-石肖基-1-氧代_1，3_ 二氫-異吲嗓-2-基）-丙酸甲酯（9·1克，產率81%)。iHNMR (CDC13): δ 1.42 (t，J = 7·5 Hz，3H，OCH2CH3)，3.09 (dd，J = 6.8, 15 Hz，2H，CH2C〇），3·29 (dd，J = 6.8, 15 Hz，1H，CH2C〇）， 3.65 (s，3H，〇CH3)，4·10 (q，J 二 7·5 Hz，2H，OCH2CH3)，4.26 (d，J = 17 Hz，2H，CH2N)，4.46 (d，J = 17 Hz，2H，CH2N)， 5·80,5·86 (m，1H，CHN)，6.55 (t，JH-f = 75 Hz，1H，OCF2H)， 6.92 (dd，J = 1·8,8·2 Hz，1H，Ar)，7.06 (d，J = 1·8 Hz，1H，Ar)， 7.14 (d，J = 8.25, 1H，Ar)，7.58-7.76 (m，3H，Ar)。 5.19 實例19 ·· 3-(7-胺基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯 O:\90\90528.doc -83 -

200418779 以實例14之程序，自3一（心二氣甲氧基i乙氧基_苯基）丄 (八硝基小氧代-二氫-異吲哚_2_基）_丙酸甲酯（9 1克，〇·〇2莫耳）及把/碳，在氫氣壓（50 psi)下製備3_(7_胺基小氧代-U-二氫-異⑸噪-2_基）-3-(4-二氟甲氧基·3_乙氧基_苯基）-丙酸甲酯。產物未進一步純化用於下一步驟中。 5.20實例20 : 3-[7_(環丙烷羰基·胺基）_；[_氧代-丨3_二气_ 異十朵_2_基]_3_(4_二氣甲氧基_3_乙氧基-苯基）_丙酸甲酯

f含胺基小氧代十3_二氫.異♦条_2_基）_3普二氣甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸曱酉旨（2 8克，7毫莫耳）之，溶液中滴加環丙烷羰醯氯(0.72毫升，8毫莫耳)。反應混合物再加熱至回流1小時。真空移除溶劑。混合物溶於Et〇Ac (5〇 D:\aaa\90528.doc -84 - 200418779 毫升）中，且以水（50毫升x2)洗滌。有機層以Na2S〇4脫水，且真二；辰‘所4于固體與乙醚（2 〇愛升）一起攪拌1小時且經過漉，獲得全部2.5克（產率77%)之白色固體，其可未經純化用於下一步騾中。 5*21實例21 ·· 乙醯基胺基小氧代-I，3-二氫·異吲哚 -2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸甲酯入

在丁 HF (20毫升）中，以實例20之程序，自3_(7-胺基]-氧代-1，3-二氫-異4哚-2-基）-3-(4-二氟曱氧基乙氧基-笨基:l·丙酸甲酯（2·8克，7毫莫耳）及乙醯氣（0.57毫升，8毫莫耳）製備3-(7-乙醯基胺基-卜氧代二氫-異W哚基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯，獲得白色固態標題化合物（2.5克，81 %)。產物未經純化用於下一步驟中〇 5.22實例22 : 3-(7-乙醯基胺基_1_氧代-1，3-二氫-異吲哚 -2-基）-3-(4-·—氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸 D:\aaa\90528.doc -85 -

F

200418779 於含3-(7 -乙醯基胺基-1-氧代- i，3_二氫-異吲哚_2-基）_3_ (4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯（2 5克，5.4毫莫耳）0 之THF溶液中滴加ION NaOH (1毫升，1〇毫莫耳），且在室溫下攪拌隔夜。所得懸浮液經過漉，且將固體溶於水（20毫升）中。水溶液酸化至pH=4，獲得乳狀懸浮液。懸浮液以EtOAc (50毫升X 3)萃取。有機層以水（50毫升X 2)、·食鹽水（30毫升）洗滌，以NaiSCU脫水且濃縮，獲得白色固體（2.3克，產率96%): mp 105-107〇C ； ]HNMR (CDC13)： δ 1.42 (J - 7.5 Hz5 3H5 〇CH2CH3)，2.22 (s5 3H)，3.11 (dd，卜 5. 12 Hz，1H，CH2)，3.25 (dd5 J = 10，15 Hz，1H，CH2)，4.08 (q，J = 7·5 Hz，2H，❿ 〇CH2CH3)，4·12 (d，J = 17.5 Hz，1H，CH2N)，4.38 (d5 J = 17·5 Hz，1H，CH2N)，5.81 (m5 1H，CHN)，6.55 (t，JH_F = 75 Hz，1H， CF2H)5 6,96 (m，3H，Ar)，7.13 (d，J = 7.5 Hz，1H，Ar)，7.45 (m， 1H，Ar)，8.43 (d，J = 7.5 Hz，1H，A〇, 10.25 (s，1H，NHC〇）。 13CNMR (CDC13)J 14.6, 24.8, 36.7, 46.8, 51.7, 64.9, 111.8， 111·3, 115.9, 117.1， 117.3, 118.0, 118.9, 120.1， 122.8, 133.5， 136.7, 137.8, 140.1，141.2, 150.9, 169.47, 169.49, 173.5 ;分析計算值 C22H22F2N2〇6 + 0.22H2〇：C 58.41，Η 5.00, N 6.19 ; D:\aaa\90528.doc -86- 200418779 實測值：C 58.06, Η 4.92, N 5.90。 5.一3 貝例23 · J募丙貌援基-胺基）-1-氧代-1，3 --一氮- 異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸

於THF (5〇毫升）中，以實例22之程序，自3_(7_環丙烷羰基-胺基-1-氧代_l53_二氫-異吲哚基）_3_(4_二氟甲氧基_3_ 乙氧基-苯基）-丙酸甲酯（2.47克，5毫莫耳）及Na〇H(10N，1 笔升，10¾莫耳）製備3-[7-(環丙烷羰基-胺基）_丨_氧代-；1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基乙氧基.苯基）_丙鉍，獲得白色固態3-[7-(環丙烷羰基_胺基）_卜氧代-；1，3-二氫 -異啕哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基乙氧基_苯基）_丙酸（25

24實例24:環丙烷羧酸{2_[入胺基甲醯基」气仁二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基v乙基卜3-氧代_2,3_二氫_1H_ 異巧噪-4-基}-酿胺|旨 D:\aaa\90528.doc -87-

F

200418779 在·(30毫升）中，以實例6之程序，自3-[7-(環丙垸援基 -胺基）小氧代-U-二氫κ嗓：基]_3_(心二氟甲氧基-3_ 乙氧基-苯基）-丙酸（0.8克，1.7毫莫耳）、cm (〇 41克，2 5 毫莫耳）及NH4〇H (0.25毫升，3_4毫莫耳）製備環丙烷羧酸 {2-[2-胺基甲醯基-1-(4-二氟甲氧基_3·乙氧基-苯基）_乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異啕哚-4-基}-醯胺酯，獲得白色固態環丙烧叛酸{2-[2-胺基甲醯基-1-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基 -苯基）-乙基]-3 -氧代_2,3_二氫-1H -異β卜朵冰基}-醯胺酉旨 (0.56克，70%) : mp 179-181°C ; ]HNMR (CDC13): δ 0.92 (m， 2H，c-CH2)，1.44 (t，J = 6·8 Hz，3H，〇CH2CH3)，1.68 (m，1H， c-CH)，2.99 (dd，J = 5，15 Hz，CH2)，3.44 (dd，J = 10，15 Hz， 1H，CH2)，4·08 (q，J = 7·0 Hz，2H，〇CH2CH3)，4.20 (d，J = 17.5 Hz，1H，CH2N)，4,40 (d，J = 17.5 Hz，1H，CH2N)，5.42 (寬，1H， NH2)，5.58 (m5 1H，CHN)，6.07 (寬，1H)，6.56 (t，JH_F = 75 HZ， 1H，CF2H)，6.98 (m，3H，Ar)，7.15 (d，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，7.46 (t，J = 7.5 Hz，1H，Ar)，8.45 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，10.49 (s，1H， NHC〇）。13CNMR (CDC13): δ 8.31，14.6, 16.2, 38.9, 48.6, 53.9, 64.8, 101.57, 102.3, 1 13.2, 116.7, 1 17.3, 1 17.8，119.2, 122.9, D:\aaa\90528.doc -88- 200418779 113' 137.3， 138.1， 141.4， 141.2， 150.9， 170.9， m.4: 172.7 ;分析計算值c24h25F2N3〇5 : C 60.88, Η 5·32, N 8.87 ;實測值：C 60,82, Η 5.11，N 8.80。 5.25 實例25:環丙烷羧酸{2-[ 1-(4-二氟甲氧基乙氧基 -苯基:)-2-二甲基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺酯

在THF (3〇毫升）中，以實例Π之程序，自3_[7气環丙烷羰基-胺基）-1·•氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4·二氟甲氧基 -3-乙氧基-苯基）-丙酸（〇·8克，1.7毫莫耳）、CDI (0.41克，2.5 毫莫耳）及二甲基胺（1.7毫升，3.4毫莫耳）製備環丙烷羧酸 {2- [ 1 -(4-一氟曱氧基-3-乙氧基-苯基）-2-二甲基胺基甲酿基一乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺酯，獲得白色固態環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-二甲基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異啕哚-4-基}-醯胺酯（0.4克，產率 50%) : mp 135-137°C ; hNMR (CDC13)·. δ 0.89 (m，2H，c-CH2)，1.43 (t，J = 7·〇 Hz，3H，〇CH2CH3)， 1.66 (m，1H，c-CH)，2.93 (s，3H，CH3C〇），3.04 (dd5 J = 5, 15 Hz，CH2)，3·10 (s，3H，NHC3)，3.60 (dd，J = 10，15 Hz, 1H， D:\aaa\90528.doc -89- 200418779 CH2)，4.09 (q，J = 7.0 Hz，2H，〇CH2CH3)5 4.3 3 (d5 J = 17.5 Hz， 1H，CH2N)，4.44 (d5 J = 17.5 Hz, 1H，CH2N)5 5.60 (m，1H， CHN)，6.55 (t，JH-f = 75 Hz，1H，CF2H)，7.07 (m，4H，Ar)5 7.43 (t，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，8·42 (d，J = 7.5 Hz，1H，A〇, 10.57 (s， 1H，NHC〇）。13CNMR (CDC13): δ 8.2, 14.6, 16.1，35.6, 36.1， 37.3, 49.2, 54.0, 58.6, 64.7, 111.9, 113.5, 116.1， 116.7, 117.5, 1 17.6, 1 17.8, 1 19.2, 120.2, 122.7, 133.1，138.0, 138.2, 139.7, 141.5, 159.7, 169.4, 169.7, 172.6，·分析計算值 c26H29F2N3〇5 : C 62.27, Η 5.83, N 8.38 ;實測值：C 62.07, Η 5.65, N 8.28。 5.26 實例26:環丙烷羧酸{2-[l-(4-二氟甲氧基乙氧基 -苯基）-2-羥基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代_2,3-二氫 -1H-異4丨嗓-4-基}-醯胺酉旨

在THF (30毫升）中，以實例8之程序，自3-[7_(環丙烷羧基 -胺基）-1-氧代-1，3-二氫異4丨嗓-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3_ 乙氧基-苯基）-丙酸（0.8克，1.7毫莫耳）、CDI (0.41克，2.5 毫旲耳）及輕基胺鹽酸鹽（〇·23克’ 3.6¾莫耳）製備環丙燒叛 S父{2-[ 1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-豕基）-2-¾基胺基曱酸基_ 乙基]-3-氧代_2,3_二氫異叫丨哚-4-基卜醯胺酯，獲得白色 D:\aaa\90528.doc -90- 200418779 固態環丙烷羧酸{2-[l-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-羥基胺基甲酿基-乙基]_3_氧代-2,3 -二氮-1 Η -異π引嗓-4 -基}-酿胺酯（0.60克，產率 80%) : mp 116-118°C ; hNMR (CDC13): δ 0.82 (m，2H，c-CH2)，1·02 (m，2H，c-CH2)，1.36 (t，J = 6.8 Hz， 3H，OCH2CH3)，L58 (m5 1H，c-CH)，2.86 (dd，J=5, 15 Hz，1H， CH2)，3.15 (dd，J = 10, 15 Hz，1H，CH2)，3·30 (寬，1H，NH〇H)， 4.01 (q，J = 7.0 Hz，2H，〇CH2CH3)，4·02 (d，J = 17.5 Hz5 1H， CH2N)5 4.34 (d，J = 17.5 Hz，1H，CH2N)，5.42 (寬，1H，NH2)， 5.71 (m，1H，CHN)，6.07 (寬，1H，NH〇H)，6.53 (t，JH_F = 75 Hz，1H，CF2H)，6.88 (m，3H，Ar)，7.07 (d，J = 7·5 Hz，1H，Ar)， 7.30 (t，J = 7.5 Hz, 1H，Ar)，8·28 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，10.35 (s5 1H，NHC〇）。13CNMR (CDC13): δ 8.27, 8.39，14.5, 16.0, 35.4, 47.3, 52.4, 64.8, 111.8, 113.3, 115.9, 116.9, 117.0, 118.9, 120.0, 122.6, 133.3, 136.6, 137.6, 140.0, 141.5, 1 50.8, 167.5, 169.7, 172.8 ;分析計算值 C24H25F2N3〇6 + 0.34 H2〇：C 58.16, H 5.22, N 8.48 ;實測值：C 58.25, H 5.37, N 8.5 8, 1.25 H2〇。 5.27 實例27 : 3-(7_乙Si基胺基-1-氧代-1,3-二氫-異吲嗓 -2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙醯胺

-91 - D:\aaa\90528.doc 200418779 在THF (30毫升）中，以實例6之程序，自3-[7_(乙醯基胺基）-1-氧代-1，3-二氫-異㈣哚基二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸（0.6克，1.3毫莫耳）、CDI (0.3克，2毫莫耳）及NH4〇H (0.20毫升，2.6毫莫耳）製備3-(7-乙醯基胺基-i_氧代- I，3-二氫-異㈣哚-2-基）-3_(4·二氟甲氧基_3 -乙氧基苯基）-丙酿胺，獲得白色固態乙酸基胺基-1-氧代-1，3 -二氮-異4丨p朵-2-基）-3-(4 - 一氣甲乳基-3 -乙氧基-丰基）_丙酿胺 (0.43克，72%) : mp 129-131。。，· 'HNMR (CDC13): δ 1.44 (t，J =7.0 Ηζ，3Η，OCH2CH3)，2·25 (s，3Η，CH3C〇），2.97 (dd，J = 5, 15 Hz，1H，CH2)，3.42 (dd，J = 10, 15 Hz, 1H，CH2)，4.08 (q，J =7.0 Hz，2H，〇CH2CH3)，4.20 (d，J = 17·5 Hz，1H，CH2N)， 4.40 (d，J = 17.5 Hz，1H，CH2N)，5.40 (寬，1H，NH2)，5.56 (m， 1H，CHN)，6.01 (寬，1H)，6.56 (t，JH-f = 75 Hz, 1H，CF2H)5 6.95 (m，3H，Ar)，7.15 (d，J = 7·5 Hz，1H，A〇, 7.47 (t5 J = 7.5 Hz，1H，Ar)，8.47 (d，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，10.25 (s，1H， NHC〇）。13CNMR (DMS〇-d6): δ 3.2，14.4，16.2, 24.4, 37.7, 46.7, 51·7, 64.2, 93.9, 113.0, 116.6, 117.2, 117.5, 119.2, 121.3, 132.8，137.0，138.2，139.0，142.2，149.8，168.0，168.5, 171.0 ;分析計算值 c22H23F2N305 : C 59.06, Η 5.18, N 9.39 ; 實測值：C 58.48, Η 5.12, N 9.65。 5,28 實例28 : 3-〇乙醯基胺基-1-氧代-1，3-二氫-異蚓哚 -2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二甲基-丙酿胺 -92- D:\aaa\90528.doc 200418779

F

人在THF (10毫升）中，以實例13之程序，自3-(7_乙醯基胺基-1-氧代_1，3_二氫·異吲嗓基）-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基:l·丙酸（0.1克，0.22毫莫耳）、CDI (0.05克，0.33毫莫耳）及二甲基胺（〇·33毫升，0.66毫莫耳）製備3_(7_乙醯基胺基 -1-氧代-1，3-二氫-異吲哚_2_基）-3-(4•二氟甲氧基_3_乙氧基_ 苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺，獲得白色固態3-(7_乙醯基胺基 -1-氧代-1，3-二氫·異吲哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二曱基-丙酿胺（〇.〇5克，產率50%) : mp 141-143 °C ； ^NMR (CDC13): δ 1.44 (t5 J = 7.0 Hz? 3H, OCH2CH3)5 2.25 (s，3H，CH3C〇)5 2.93 (s，3H，NCH3)，3.04 (dd，J = 5, 15 Hz，1H，CH2)，3.10 (s，3H，NCH3)，3.60 (dd，J = 10，15 Hz， 1H，CH2)，4.09 (q，J = 7·0 Hz，2H，〇CH2CH3)，4·33 (d，J = 18 Hz，1H，CH2N)，4.44 (d，J = 18 Hz，1H，CH2N)，5.59 (m，1H， CHN)，6.55 (t，JH-f = 75 Hz，1H，CF2H)，7.04 (m，4H，Ar)， 7.45 (t，—J = 7.5 Hz，1H，A〇, 8.45 (d，J = 7.5 Hz，1H，A〇, 10.35 (s，1H，NHC〇）。13CNMR (DMS〇-d6): δ 14.5，24.8, 35.5, 35.9, 37.2, 49.0, 53.8, 64.7, 111.9, 113.4, 113.5, 116.0, 116.8, 117·5, 117.8, 119.1， 119.1， 120.1， 122.6, 133.0, 137.7, -93 - D:\aaa\90528.doc 200418779 138.2, 139 7，m.2, 139.6, m ⑷.5，15〇.6，168·9，169.2, 169.5，刀析口十算值 c24h27f2N3〇5 ·· C 60.62，Η 5.72 Ν 8 84 ; 實測值：C 59.90, Η 5.46, Ν 8.66。 5.29貫例29 · 3-(7 -乙醞基胺基-1-氧代]，3_二氫_異啕哚 -2-基）-3-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基·苯基>Ν•羥基_ 丙酿胺 F 人

在丁 HF (30*升）中，以實例8之程序，自3_(7-乙醯基胺基 -1-氧代-1,3-二氫-異啕哚-2-基）、3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基_ 本基）-丙fe(0.6克，1.3¾莫耳）、CDI (〇·32克，2.0毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（0.19克，2.6毫莫耳）製備3_(7_乙醯基胺基 -1-氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基）-3-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基_ 苯基）-N-羥基-丙醯胺，獲得白色固態3_(7-乙醯基胺基-卜氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(‘二氟曱氧基_3-乙氧基-苯基）-N-經基-丙酸胺（0.22 克，產率 4〇%): mp i21-123°C ; 1HNMR'(DMSO-d6)： δ 1.34 (t? J = 7 5 Hz? 3H? 〇CH2CH3)5 2.16 (s，3H，CH3)，2.89 (d，J = 7.5 Hz，2H，CH2)，4.10 (q，J = 7.0 Hz，2H，〇CH2CH3)，4.24 (d，J = 17 5 Hz ih，CH2N)， 4.59 (d，J = 17·5 Hz，1H，CH2N)5 5.69 (m5 1H，CHN)，6.93 (m， D:\aaa\90528.doc -94- 200418779 1H，Ar)，7.03 (t，JH_F = 75 Hz, 1H，CF2H)，7.15 (m，3H，Ar*)， 7.52 (t，J = 7.5 Hz, 1H，Ar)，8.26 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，8.85 (s，1H，NHOH)，10.26 (s5 1H，NHOH)，10.35 (s，1H， NHC〇）。13CNMR (DMS〇-d6): δ 14.4, 24.4, 34.5, 51.5, 64.2, 93·9, 113.0, 116.6, 117.3, 117.5, 120.7, 121.3, 122.5, 132.8, 134.0, 137.0, 137.8, 142.2, 149.8, 165.7, 168.0, 168.5 ;分析計算值 C22H23F2N3〇6 + 0.13 H2〇·· C 56.73, Η 5.03, N 9.02 ; 實測值：C 56·3 5, H 4.89, N 8.75, H2〇 0.34。 5.30 實例30 : 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫異口?卜朵-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）_丙酸

在乙酸（50毫升）中，以實例4之程序，自3-胺基-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸（2·7克，13毫莫耳）、3-乙醯醯胺基-苯二酸酐（4.0克，14.5毫莫耳）及乙酸鈉（1·2克，14.5毫吴耳）製備3- (4 -乙酿基胺基-1，3-二乳代-1，3-二氫-異π彡丨嗓_2_ 基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸，獲得黃色固態 3-(4 -乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲嗓-2-基）_3-(4-一氣甲乳基-3-乙乳基-冬基）-丙故（2.6克’產率45%):11^89-91°C ； lHNMR (CDC13)： δ 1.42 (t5 J = 7.5 Hz3 3H5 OCH2CH3), D:\aaa\90528.doc -95- 200418779 2.51 (s，3H，CH3C〇），3.19 (dd，J = 5.8, 15.5 Hz，1H，CH2)， 3.79 (dd，8.4, 15.5 Hz，1H，CH2)，4.08 (q，J = 7.5 Hz，2H， OCH2CH3)，5.65-5.71 (m，1H，CHN)，6.52 (t，JH-f 二 75 Hz， 1H，CF2H)，7.03-7.11 (m，3H，Ar)，7.45 (d，J = 7.5 Hz，1H， Ar)，7.63 (t，J = 7.5 Hz, 1H，Ar)，8.72 (d，J = 8.3 Hz，1H，Ar)， 9.46 (s，1H，NHC〇）。13CNMR (CDC13): δ 14.6, 24.8, 35.6, 50.3，64。7，98.4，99.1，111.8，113.5，115.2，115.9，118又 120.1，120.2, 122.7, 125.0, 13 1.0, 136.0, 136.5, 137.4, 138.1， 140.0, 140.1，140.2, 150.6, 167.4, 169.5, 169.7, 175.1 ;分析計算值 C22H20F2N2〇7 + 0·1 Η20 : C 56.77, Η 4·40, Ν 6.06, Η2〇 0.66 ;實測值：C 56.60, Η 4.43, Ν 6.02, Η2〇 0·66。 5.31 實例31 ·· 3-(4-乙醯基胺基-1，3_二氧代-1，3-二氫-異吲嗓-2-基）-3-(4-二氣甲乳基-3-乙氧基-苯基）-丙酿胺

在THF (30毫升）中，以實例6之程序，自3-(4-乙醯基胺基 -1，3 -氧代-1，3-二氮-異Η丨嗓-2-基）-3-(4-二氟曱氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙酸（0.5克，1.1毫莫耳）、CDI (0.19克，1.2毫莫耳）及NH4〇H (0.1毫升，1.2毫莫耳）製備3-(4·乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3 -二氫-異叫I嗓基）_3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基- D:\aaa\90528.doc -96- 200418779 苯基）-丙醯胺，獲得白色固態3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代 -1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙醯胺（0.40克，80%): mp 17 8-1 80°C ; ]HNMR (CDC13): δ 1.44 (t5 J = 7.0 Hz，3H，〇CH2CH3)，2.26 (s，3H，CH3C〇），3.03 (dd， J = 5，15 Hz，1H，CH2)，3.70 (dd，J = 10, 15 Hz，1H，CH2)， 4.09 (q，J = 7.0 Hz，2H，〇CH2CH3)5 5.3 8 (寬，1H，NH2)，5.61 (寬，1H，NH2)，5.76-5.83 (m，1H，CHN)，6.83 (t，JH-f = 75 Hz, 1H，CF2H)，7.06-7.14 (m，3H，Ar)，7.46 (d5 J = 7·5 Hz，1H， Ar)，7.65 (t5 J = 7.5 Hz，1H，Ar)，7.74 (d5 J = 7·5 Hz，1H，Ar)， 9.45 (s5 1H，NHC〇）。13CNMR (DMS〇-d6): δ 14.4, 24.2, 36.7, 50.0, 64.2, 93.9, 112.5， 113.2, 116.7， 116.7， 118.0， 119.4, 121.2, 125.9, 13 1.4, 135.8, 136.4, 137.6, 139.0, 149.7, 167.2, 168.2, 169.2, 171.0 ;分析計算值 C22H21F2N3〇6 : C 57.27, H 4.59, N 9.11 ;實測值：C 57.04, H 4.41，N 8.93。 5.32 實例32 : 3-(4-乙醯基胺基-1，3_二氧代-1，3-二氫-異 4哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基_苯基）_Ν，Ν· 二甲基-丙醯胺

D:\aaa\90528.doc -97- 200418779 在THF (10毫升）中，以實例13之程序，自3_(心乙醯基胺基-1，3 -氧代-1，3-二氫-異u引嗓-2 -基）-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙酸（0.5克，1.1毫莫耳）、CDI (0.2克，0.13毫莫耳）及二甲基胺（THF中2N，0.7毫升，1.4毫莫耳）製備3_(4_ 乙酿基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異嗓-2-基）-3-(4 _二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二甲基-丙酸胺，獲得3_(4_乙酿基胺基-1，3-二氧代-1，3 -一氮-異1^丨嗓-2-基）-3-(4-二氣甲氧基 -3 -乙氧基-苯基）-N，N -二甲基-丙酿胺（0.35克，產率67%): mp 163-165〇C ； !HNMR (CDC13)： δ 1.44 (t? J = 7.0 Hz, 3H5 〇CH2CH3)，2.25 (s，3H，CH3C〇），2.90 (s，3H，NCH3)，2.98 (dd，J = 5, 15 Hz，1H，CH2)，3.05 (s5 4H，NCH3 + CH2)，3.91 (dd，J = 10，15 Hz，1H，CH2)，4.09 (q，J = 7.0 Hz, 2H，〇CH2CH3)，5.81-5.837(m，1H，CHN)，6.53 (t，JH-f = 75 Hz， 1H，CF2H)5 7.11-7.17 (m，3H，Ar)，7.45 (d，J = 7.0 Hz，1H， Ar)? 7.62 (t? J = 8.0 Hz, 1H, Ar)? 8.73 (d? J = 8.8 Hz? 1H5 Ar), 9.53 (s，1H，NHCO)。13CNMR (DMS〇-d6): δ 14.5, 24.8, 34.8, 35.5，37.1，51.3，64.7，111.9，113.8，115.4，116.1，117.9, 120.1，120.2, 122.7, 124.7, 13 1.3, 135.8, 137.5, 138.1，150.6, 168.1，169.2，169.3，170.0;分析計算值 C24H25F2N3〇6:C 58.89, H 5.15, N 8.58 ;實測值：C 58.53, H 4.78, N 8.51。 5.33 —實例33 : 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異 σ引嗓-2-基）-3-(4-二氣甲氧基-3_乙氧基-苯基）-N-經基-丙醯胺 -98- D:\aaa\90528.doc 200418779 F 人

〇在THF (10毫升）中，以實例8之程序，自3_(心乙醯基胺基 -1，3_二氧代-1，3-二氫-異4丨嗓-2-基）_3-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）-丙酸（0.5克，1.1¾莫耳）、CDI (〇·2克，1.3毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（0.1克，1.4毫莫耳）製備3_(仁乙醯基胺基 -1，3-二氧代-1，3_二氫·異4卜朵-2-基）-3-(4-二敦甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N-輕基-丙酿胺’獲得白色固態3-(4_乙醯基胺基 -1，3_二氧代_1，3_二氫-異4丨嗓-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-N_藉基-丙酿胺（0.25克，產率5〇%): mp 148-150 C ; ^HNMR (CDC13): δ 1.44 (t5 J = 7·0 Hz，3H，〇CH2CH3)， 2，19 (s，3H，CH3CO)，3.19 (dd，J = 5，15 Hz3 1H，CH2)，3.47 (dd，J = 10，15 Hz，1H，CH2)，4.02 (q，J = 7 〇 Hz，2H，〇CH2CH3)，5.75-5.82 (m，1H，CHN)，6.52 (t，JH_F = 75 Hz， 1H，CF2H)，7.02-7.07 (m，3H，Ar)，7·36 (d5 J = 7.5 Hz, 1H， Ar)，7.54 (t，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，8.64 (d5 J = 8·8 Hz，1H，Ar)， 9.40 (s，1H，NHC〇）。13CNMR (CDC13): δ 14.5, 24·8, 34.6, 51.1， 64.7, 111.8, 113.5, 115.1， 115·9, 120·1， 122.6, 124.9, 131.0, 136·0, 136.7, 137·4, 140.0, 150·5, 167.1，167.7, 169.3, 169.6分析計算值c22H2iF2N3〇7 + 0.3 Η2〇：C 54.73，Η 4.51，Ν D:\aaa\90528.doc -99 - 200418779 8 70。實測值：C 54·36, Η 4.25; N 8.54, 0.1%H2〇。 5」4實例34 : 1-(4-二氟甲氧基乙氧基_苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基胺

在〇C下於含仁二氟甲氧基-3-乙氧基-苯醛（21.0克，0.1莫耳）之THF〉谷液（1〇〇毫升）中滴加LiN (TMS)2 (丁hf中1M，1〇〇笔升，0.1莫耳攪拌15分鐘後，將BF3THF錯合物（22毫升，〇.2莫耳）添加於反應混合物（1)中。在_78。〇下，於含甲基颯 (9.4克，〇·ι莫耳）之THF溶液（1〇〇毫升）中添加 (THF中1M，100¾升，〇」莫耳）。混合物（”在-冗它下攪拌i 小時。混合物（1)經2-向針筒添加於混合物中。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌18小時。添加Me〇H(2〇毫升）以終止反應。真空濃縮混合物，直到留下四分之一為止。所得混合物中添加HC1水溶液（2〇%，15〇毫升），接著添加濃 HC1直到pH=3為止。混合物以乙醚（1〇〇毫升χ 3)萃取。水層以Na〇H (15 Μ)中和，直到ρΗ=8。混合物以二氯甲燒（1〇〇毫升χ3)萃取。合併之有機層以水（1〇〇毫升χ2)、食鹽水（ι〇〇毫升）萃取，以NaJO4脫水且真空濃縮。所得油狀物以矽膠 D:\aaa\90528.doc -100 - 200418779 管柱純化，獲得黃色油狀1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基胺（2.8克，10%)。NMR (CDC13): δ 1·41 (t，J = 6.8 Ηζ，3Η，〇CH2CH3)，3.30-3.40 (m，2Η，CH2S〇2), 3.45 (s5 3H，CH3)，4·58-4·64 (m，1H，CHN)，6,53 (t，J = 75 Hz， 1H，CF2H)，6.84-7.12 (m，3H，Ar)。 5.35實例35:環丙烷羧酸{2-[ 1-(4-二氟甲氧基-3_乙氧基 -苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基]-3-氧代_2,3_二氫-1H-異嗓-4-基} •"酿胺酯

於含1-(4-一氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-2 -曱垸績g盛基-乙基胺（0.80克，2.7毫莫耳）之DMF溶液（20毫升）中添加Et3N (1.6毫升，12毫莫耳），接著添加溴甲基气環丙烷羰基_ 胺基）-苯甲酸甲酯（1.0克，3.2毫莫耳）。混合物在9〇。〇下加熱12小時，接著冷卻至室溫。混合物以Et0Ac (5〇毫升）及水 (50毫升）萃取。有機層以水（5〇毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗蘇’以Na2S〇4脫水且真空濃縮。所得油狀物以矽膠層析純化’獲得白色固態環丙烷羧酸{2_[1β(4-二氟甲氧基_3-乙氧基-苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基]_3-氧代_2,3-二氫]H—異叫丨哚 -101 - D:\aaa\90528.doc 200418779 -4-基}-醯胺酯（0.35 克，30%): mp 115-117°C ; 4 NMR (CDC13) δ 0.83-0.92 (m，2H，c-CH2)，1.09-1.13 (m，2H，c-CH2)，1·45 (t5 J = 7.0 Hz，3H，CH2)，1.66-1.70 (m，1H，c-CH)，2.98 (s，3H， S〇2CH3)5 3·64 (dd5 J = 3.8, 14 Hz, 1H，CH2)，4.10 (q，J = 6.8 Hz, 2H，〇CH2)，4.33 (dd，J = 10, 14 Hz, 1H，CH2)5 4.37 (dd，J =5, 50 Hz，2H，CH2N)，5.69-5.74 (m，1H，NCH)，6.57 (t，JH-f = 75 Hz，1H，CF2H)5 6.94-7.04 (m，3H，Ar)，7·18 (d，J = 7.5 Hz， 1H，Ar)，7.47 (t5 J = 7·5 Hz，1H，Ar)，8.45 (d，J = 8.5 Hz，1H， Ar)，10.42 (s5 1H，NH) ; 13CNMR (CDC13): δ 9.06, 15.3, 16.9, 42·4, 49.0, 52.5, 56.3, 65.6, 112.4, 113.9, 116.6, 117.5, 117·6, 118.7, 119.9, 120.7, 123.8, 134.5, 136.5, 138·9, 141.1，141.9, 151.9, 170.9, 173.4 ;分析計算值 C24H26F2N2〇6S ·· C 56.68, Η 5.15; N 5.51 ;實測值：C 56.72, Η 5.15, N 5.3 8。 5 36 實例N-{2-[l-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基-苯基）-2- 甲烷磺醯基-乙基]-1，3-二氧代-2,3-二氫_1H-異吲 [ 嗓-4-基卜乙醯胺

於乙酸（15毫升）中，以實例4之程序，自1-(4-二氟甲氧基 D:\aaa\90528.doc -102- 200418779 -3-乙氧基-苯基）_2_甲烷磺醯基-乙基胺（0.6克，0.2毫莫耳）、 3-乙醯醯胺基-苯二酸酐（〇 4克，〇2毫莫耳）及乙酸鈉（016 克，〇·2毫莫耳）製備Ν-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基卜丨乂二氧代_2,3_二氫-1Η-異吲哚 -4-基卜乙醯胺，獲得白色固態n-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2-甲烷磺醯基-乙基]-i，3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}_ 乙醯胺（〇 4克，40%): mp 118-120°C ; b NMR (CDC13) δ 1.45 (t，J = 7.0 Hz，3H，CH3)，2.27 (s，3H，CH3CO)， 2.92 (s，3H，S〇2CH3)，3.66 (dd5 J = 3·8, 1.4 Hz，CH2)，4·11 (q， J = 6.8 Hz，2H，〇CH2)，5.88-5.94 (m，1H，NCH)，6·55 (t，JH-f = 75 Hz，1H，CF2H)，7.12.7.16 (m，3H，Ar)，7.49 (d，J = 7·5 Hz, 1H，Ar)，7.66 (t，J = 7.5 Hz, 1H，Ar)，8.77 (d，J = 8·5 Hz，1H， Ar)，9.44 (s，1H，NH) ; 13C NMR (CDC13) δ 14.5, 24.9, 41.7, 48.3, 54.1，64.9, 11.5, 113.6, 1 15.0, 115.8, 11 8.3, 120.0, 120.2, 123.1，125.1，130.9, 135.4, 136.2, 137.7, 140.0, 150.9, 167.4, 169.1，169.4 ;分析計算值c22H22F2N2〇7S : C，53.22; H，4.47; N，5.64。實測值：C，53.18; H，4.20; N，5.64。 5.37 實例37:環丙烷羧酸{2-[2-胺基甲醯基-1-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）_乙基]-7-氨-3-氧代-2,3-二氫 -1H-異㈣嗓-4-基}-醯胺酯

CI D:\aaa\90528.doc -103 - 200418779 在THF (15毫升）中，以實例6之程序，自3_[4_氯_7_(環丙烷羰基-胺基）-1-氧代_1，3_二氫-異哨哚_2_基卜3气仁二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙酸（0.55克，1.1毫莫耳）、CDI (〇 %克， 1.6毫莫耳）及NH4〇H (0.35毫升，3.3毫莫耳）製備環丙烷羧酸 {2-[2-胺基甲醯基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基 > 乙基]-7-氯-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺酯，獲得白色固怨5幕丙燒幾故{2-[2-胺基甲酸基-1-(4 -二氟甲氧基3乙氧基-苯基）-乙基]-7-氯-3-氧代-2,3-二氫-1H-異蚓哚_4_基卜醯胺酯（0.10克，20%) : mp 198-200°c ; iNMR (CDC13). δ 〇·89-0·93 (m，2H，c-CH2)，1·10-1·20 (m，2H，c-CH2)5 1·44 (t，J =7.5 Hz，3H，〇CH2CH3)，1.66-1.68 (m，1H，c-CH)，2.98 (dd，J =5, 15 Hz，1H，CH2)，3.43 (dd，J = 10，15 Hz, 1H，CH2)，4.09 (q，J = 7.5 Hz, 2H，〇CH2CH3)，4.18 (d5 J = 17.5 Hz, 1H, CHHN)，4.37 (d5 J = 17.5 Hz，1H，CHHN)，5.48 (br，1H，NHH)， 5.57-5.53 (m，1H，CHN)，5.92 (br5 1H，NHH)，6.86 (t，JH_F = 75 Hz，1H，CF2H)，6.94-7.02 (m，3H，Ar)，7.16 (d，J = 10 Hz，1H， Ar)，7.38 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，8.45 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)， 10.40 (s，1H，NHCO)〇13CNMR (CDC13): δ 8.5, 14.6, 16.2, 38.6, 47.9，54.1，64.9，101.57，102.3，113.2，116.0，119.2，119.8, 121.8, 123.0, 133.2, 136.8, 137.1，139.1，150.9, 169.4, 171.1， 172.6 ;分析計算值C24H26C1F2N3〇5 : C 56.75, H 4.76; N 8.27。實測值：C 56.68, H 4.63, N 8.04。 5.38 實例38:义{2-|>(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-3_ 嗎啉-4·基-3_氧代·丙基]-1，3·二氧代-2,3-二氫-1H- D:\aaa\90528.doc -104 - 異蚓哚-4-基卜乙醯胺

克，。篇 …基-3-乙氧基-苯基)-丙酸_毫吳斗）<四氫呋喃溶液中添加羰基二咪克，1毫莫耳）。、玄、ό(^ )办履在至溫下攪拌2小時。混合物中添加口林(〇 · 12愛升，1 q古斗可 .3¾旲耳）。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應此合物中加水（5毫升）。真空移除THF，且將所得混合物置万；乙鉍乙酯（2〇毫升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X10毫升）、水（10毫升）、食鹽水（10毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物以HPLC (乙腈：水=45:5 5) 純化’獲得白色固態Ν-{2-[1-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）-3-嗎啉基-3-氧代-丙基]-i，3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙醯胺（200毫克，44。/〇)。mp，109-m°C ; !HNMR (CDC13): 1.44 (t，J = 7.5 Hz，3H，〇CH2CH3)，2·26 (s，3H， CH3C〇），3·02 (dd，J = 5, 17.5 Hz，1H，CHHCO)，3.49-3.68 (m， 8H, morpholine ring), 3.9 (dd? J = 7.5, 17.5 Hz, 1H, CHHCO), 4.09 (q，J = 7.5 Hz，2H，〇CH2CH3)，5.84 (dd，J = 5, 10 Hz，1H， CHN)，6.54 (t，Jh_f = 75 Hz，1H，〇CF2H)，7.11-7.15 (m，3H， D:\aaa\90528.doc -105- 200418779

Ar), 7.45 (d5 J = 7.5 Hz? 1H5 Ar), 7.63 (t5 J = 7.5 Hz, 1H, Ar),

8.75 (d，J 7 5 Hz，1H，Ar)，9.50 (s，1H，NHC〇）。13C NMR (CDC13): 15.3, 25.6, 35.1, 42.7, 46.6, 51.9, 65.5, 67.2, 67.5? 112.6, 114.4, 115.9, 116.7, 118 6, 12〇 8 12〇 9, l23 5 i25 5, 131.9，136.6，138.2，138.5，140.6，151.3，168.8，168.7，169.9, 170.6;分析計算值C26H27F2N3〇7: c，58 75; h，5 i2; N，7 ^ ; 貫測值· C，58·48; H，5.09; N，7.79。 5j9貫例39: 氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）_3_ 嗎啉-4-基-3-氧代-丙基]-3_氧代二氫異吲嗓-4-基}-乙酿胺

在1：溫下，於含3_(7_乙醯基胺基_丨_氧代_u_二氫_異吲哚一基）_弘(4_二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸（300毫克， 0.67耄莫耳）之四氫呋喃溶液中添加羰基二咪唑毫克， 0.80毫莫耳）。溶液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加嗎啉 (〇.1笔升，l.o*莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物中加水（5毫升）。真空移除丁HF，且將所得混合物置於乙酸乙酯（20毫升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 10¾升）、水（10¾升）、食鹽水（1〇毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫 D:\aaa\90528.doc -106- 200418779 水。真空移除溶劑。所得油狀物&HpLC (乙腈：水=45 55) 純化，獲得白色固態Ν·{2-[1-(4_二氟甲氧基”弘乙氧基-苯基）-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基]_3_氧代-2，弘二氫]Η-異吲哚 -4-基卜乙酸胺（250 毫克，72%): mp，164-166 °C ; hNMR (CDC13): 1，43 (t，J = 7·5 Hz，3H，〇CH2CH3)，2.25 (s，3H， CH3C〇)，3.04 (dd，J = 6, 10 Hz, 1H，CHHCO)，3.54-3.72 (m， 9H，morpholine ring + CHHCO)，4·08 (q，J = 7.5 Hz，2H，〇CH2CH3)，4.27 (d，J = 17 Hz，1H，CHHN)，4.44 (d，J = 17 Hz， 1H，CHHN)，5.54-5.59 (m，1H，CHN), 6.85 (t5 JH_F = 75 Hz，1H，〇CF2H)，6.94-7.16 (m，3H，Ar)，7.14 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)， 7.46 (t，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，8.45 (d，J = 7.5 Hz，1H，Ar)，10.60 (s，1H，NHC〇）。13C NMR (CDC13): 15.3, 25.6, 36.5, 42.8, 46.9, 49.8, 54,7, 65.5, 67.2, 67.4, 1 12.6, 114.1，116.7, 117.6, 118.3, 118.4, 119.9, 120.8, 123.5, 133.9, 138.5, 140.5, 142.2, 151.5, 166.7, 169.7, 170.4 ;分析計算值 C26H29F2N306 : C5 60.34; H， 5·65; N，8.12 ;實測值：C5 60.04; H，5.71; N，8.19。 5.40 實例4〇 : 3-(4-乙醯基胺基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異 W哚-2-基）-3-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-N，N-二甲基-丙醯胺

107 D:\aaa\90528.doc 200418 //y 在主溫* ，於^3 “ 、 ^ -乙酿基胺基-1，3 -二氧代_ι，3·二氫-異口弓1嗓-2-基）-3-(3 4-雔_尸 _ 古# ，又氟甲氧基-苯基）_丙酸（3 50毫克，0.72 莫耳）之四氣咬喃洛液中添加羰基二咪唑（I?〗毫克，1〇8 毫莫耳)。溶液在室溫下攪拌2小時。於混合物中添加含二甲基胺之THF f〇 73黑止 , 取 (3毛升，丨.45毫莫耳）。所得混合物在室溫下才見掉2 j時。反應〉昆合物中加水（5毫升）。真空移除thf，且將所得混合物置於乙酸乙酯(2〇毫升)中。有機層以飽和碳 I氫鈉/谷液（3 X 1〇毫升）、水（1〇毫升）、食鹽水（1〇毫升）洗條且以&酸鐵脫水。真空移除溶劑。所得油狀物以HPLC (乙腈：水=45··55)純化，獲得白色固態3-(4-乙醯基胺基_1，3_ 一氧代-1，3-二氫，異吲哚士基）-3_(3,4_雙-二氟甲氧基-苯基：hN，N-二曱基-丙醯胺（2〇〇毫克，55%): mp，83-85。(：； HNMR (CDC13): 2.25 (s，3H，CH3C〇)，2.91 (s5 3H，NCH3)， 3.06-3.13 (m，4H，CHHCO + NCH3)5 3.85 (dd，J = 10, 15 Hz， 1H，CHHCO)，5.85-5.91 (m5 1H，CHN)，6.80 (t，JH_F = 75 Hz， 1H，〇CF2H)，6.84 (t，JH_F 二 75 Hz，1H，〇CF2H)，7.23 (d，J = 7.5 Hz，1H，A〇, 7.41-7.47 (m5 3H，Ar)，7.63 (t，J = 7.5 Hz，1H， Ar)，8.72 (d，J = 7.5 Hz，1H，Ar)，9.51 (s，1H，NHC〇）。13C NMR (CDC13)·· 24.8, 34.5, 3 5.4, 3 6.9, 50.5, 1 1 1.4, 11 1.5, 1 15.2, 115.6, 115.7, 117.9, 119.8, 119.9, 122.0, 122.4, 124.7, 126.1， 131.1，135.8, 137.4, 138.2, 141.9, 142.2, 167.7, 168.8, 169.1， 169.7 ;分析計算值C23H21F4N3〇6 : C5 54.02; H，4.14; N，8.22 ; 實測值·· C，53.89; H，3·88; N，8.13。 5.41 實例41: 3-(3,4·雙-二氟甲氧基-苯基）-3-[4-氯-7-(環 D:\aaa\90528.doc -108 - 200418779 丙烷羰基-胺基）-1·•氧代q 3 酸甲酯

氫-異啕嗓-2-基]-丙於含3·胺基-3-(3,4-雙-二氟甲氧基-笨基）-丙酸甲酿⑼毫 f’0.16毫莫耳）及三乙胺（0.09毫升，31毫莫耳）之腳（2 毫升）溶液中添加2-溴曱基_3_氯冬(環丙垸羰基.胺基）_苯甲酉父甲酉旨（6 7愛克，〇 19臺墓耳、。、、σ ‘ 一冗兄υ.υ笔旲斗）。此合物在9CTC及氮氣中加熱隔夜。真空移除溶劑。所得油狀物以乙酸乙醋（5〇毫升及m HC1 (50毫升）萃取。有機層以水（3〇毫升）、食鹽水（3〇毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，所得油狀物以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得灰白色固態弘(3，心雙-一氟甲氧基-苯基）-3-[4-氯-7-(環丙烷談基_胺基）氧代 -1，3 -二氫-異吲嗓-2-基]-丙酸曱酯（15毫克，17。/〇)。mp 175-177〇C ； ]HNMR (CDC13): 0.88-0.94 (m, 2H5 cyclopropyl ring CH2)，1.07-1.13 (m，2H，cyclopropyl ring CH2)，1.65-1.68 (m，1H，cyclopropyl ring CH)，3.14 (dd，J = 6，15 Hz，1H， CHHCO)，3.28 (dd，J = 10，15 Hz, CHHCO)，3.70 (s，3H，〇CH3)，4.13 (d，J = 17 Hz，1H，CHHN)，4·36 (d，J = 17 Hz，1H， CHHN)，5.79-5.85 (m，1H，CHN)，6.23 (t，JH_F = 75 Hz，1H， D:\aaa\90528.doc -109- 200418779 〇CF2H)，6.26 (t，JH_F = 75 Hz，1H，〇CF2H)，7.28-7.41 (m，4H， Ar)，8.45 (d，J = 9 Hz，1H，Ar)，10.38 (s5 1H，NHC〇)；13C NMR (CDC13): 8.45, 15.25, 16.16, 36.46, 46.34, 51.62, 52.31，65.38, 111.38， 111.42， 11 5.57， 115.61， 11 8.64， 11 9.76， 119.80, 121.76 121.81，122.77，125.45，133.14，136.89，137.03, 138.86, 142.29, 142.21，168.79, 170.20, 172.73 ;分析計算值 C24H21C1F4N2〇6: C5 52.90; H，3.88; N，5.14;實測值：C，52.7 8; H，3.80; N，5.01 〇 5.42 實例42 :環丙烷羧酸{2_[l-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-2-二甲基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代_2,3_二氫 -11^異巧嗓-4-基}_8盛胺

在室溫下，於含3_(3,4_雙-二氟甲氧基-苯基環丙烷故基-胺基）-1 -氧代-1,3-二氫-異蚓哚-2-基]-丙酸（4〇〇毫克， 0.81毫莫耳）之四氫呋喃（丨〇毫升）溶液中添加襞基二咪唑 (200¾克，1.21毫莫耳）。溶液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加含二曱基胺之THF(〇8毫升，i 6毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物中加水（20毫升）。真空移除/谷劑。將所得混合物置於乙酸乙酯（3〇毫升）中，且以水 D:\aaa\90528.doc -110 - 200418779 (2 0愛升）洗蘇。有機層以飽和碳酸氫鋼溶液（3 χ 2〇毫升）、水（20毫升）、食鹽水（20毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物與乙醚一起攪拌隔夜。懸浮液經過濾獲得黃色固體。該固體以1^1^〇((：11301水=45:55)純化，獲得白色固態環丙燒致酸{2-[1-(3，4-雙-二氟甲氧基-苯基）-2-二甲基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺（200 毫克，50%) : mp，158-160°C ; 4 NMR (CDC13): δ 0.86-0.92 (m，2H，cyclopropyl ring CH2)，1.08-1.12 (m，2H，cyclopropyl ring CH2)，1.66-1.70 (m，1H，cyclopropyl ring CH)，2.93 (s5 3H，NCH3)，3.04 (dd，J = 5，15 Hz，1H， CHHCO)，3.10 (s，3H，NCH3)，3.64 (dd，J = 8, 15 Hz, CHHCO)， 4.13 (t，J = 15 Hz，2H，CHHN)，5.56-5.62 (m，1H，CHN)，6.51 (t，Jh-f = 75 Hz，1H，〇CF2H)，6.54 (t，JH_F = 75 Hz，1H，〇CF2H)，7.01 (d，J = 8 Hz，1H，A〇, 7.23-7.36 (m，3H，A〇, 7.44 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，8.43 (d，J = 8 Hz，1H，A〇, 10.52 (s， 1H，NHC〇）；13C NMR (CDC13): 8.22，16.16，35.58，35.92, 37.27， 49.59， 53.83， 58.94， 111.0， 115.65， 117.64， 117.67, 119.90，119.80，121.66，122.58，125.64，133.27，138.05, 138.69，141.49，169.11，169.81，172.65 ;分析計算值 C25H25F4N3〇5 : C，57.36; H，4·81; N，8·03 ;實測值：C，57·22; H，4.76; N，8.11。 543 實例43 :環丙烷羧酸{2-Π_(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）4-胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基卜醯胺 D:\aaa\90528.doc -111 - 200418779

。 0人F

在至献下，於含3-(3,4-雙_二氟甲氧基_苯基）_3_[7<環丙烷碳基-胺基）-1-氧代'3-二氫—異令朵I基]丙酸（毫克，_ 〇·81毫莫耳）之四氫呋喃溶液中添加羰基二咪唑（200毫克，馨 1.21¾莫耳）。落液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加含羥基銨（0.12¾升，ι·6Φ莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物中加水（5毫升）。真空移除溶劑，且將所得混合物置於乙酸乙酯（20毫升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 10毫升）、水（1〇毫升）、食鹽水（1〇毫升）洗滌，且以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物以HPLC (乙腈：水 =45:55)純化，獲得白色固態環丙烷羧酸{2-[1-(3,4_雙_二氟甲氧基-苯基）-2-胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1Η-異 € 吲哚-4-基卜醯胺（230毫克，46%) : mp，198-200°C ; WNMR (DMS〇-d6): δ 0.87 (d，J = 5 Hz，4H，cyclopropyl ring CH2CH2)， 1.74-1.79 (m5 1H，cyclopropyl ring CH)，2.99 (d，J = 7.5 Hz， 2H，CH2C〇NH2)，4.29 (d5 J = 18 Hz，1H，CHHN)，4.61 (d，J = 18 Hz，1H，CHHN)，5.69-5.75 (m，1H，CHN)，6.97 (寬，1H， NHH)，7.19 (t，JH_F = 75 Hz，1H，〇CF2H)5 7.22 (t，JH-F = 75 Hz， 1H，〇CF2H)5 7.34-7.37 (m，3H，Ar)，7.47-7.58 (m，2H，NHH + D:\aaa\90528.doc -112 - 200418779 lAr)，8.23 (d，J = 8 Hz，1H，Ar)，10.51 (s，1H, NHC〇）；13c； NMR (CDC13): 8.26，15.95，38.10，47.37，51.89，112.77 112.90，116.90，117.03，117.40，117.70，117.99，120.57 121.03，121.16，121.74，125.72，133.38，137.51，138.81， 141.60，141.65，141.70，142.15，142.20，142.25，142.79, 168.74，171.37，172.24;分析計算值 C23H2iF4N3〇5 : c，55.76. H，4.27; N，8.48 ;實測值：C，55.98; H，4.00; N，8.46。 5.44貫例44 :環丙坑複酸{2_[l-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基羥基胺基甲醯基-乙基]-弘氧代_2,3_二氫-1H_ 異吲哚-4-基}-醯胺

NH OH 在室溫下，於含3-(3,4-雙-二氟甲氧基_苯基）_3_[7-(環丙烷羰基-胺基）-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚_2_基]_丙酸（4〇〇毫克， 0.81毫莫耳）之四氫呋喃溶液中添加羰基二咪唑（2〇〇毫克， L21毫莫耳）。溶液在室溫下攪拌2小時。混合物中添加含羥基銨（120¾克，1.6毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物中加水毫升）。真空移除THF，且將所得混合物置於乙酸乙酯（2 〇毫升）中。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 10¾升）、水〇〇毫升）、食鹽水毫升）洗滌，且以硫 D:\aaa\90528.doc -113 - 200418779 酸鎂脫水。真空移除溶劑。所得油狀物以HPLC (乙腈：水二45:55)純化，獲得白色固態環丙烷羧酸{2-[1-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-2-羥基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氳 -1H-異嗓-4-基}-g蠢胺（230毫克，46%) : mp，191-193°C ; iHNMR (CDCI3): δ 0.88-0.93 (m，2H，cyclopropyl ring CH2), 1.09-1.12 (m? 2H5 cyclopropyl ring CH2)5 1.64-1.67 (m5 1H, cyclopropyl ring CH)5 2.84-2.92 (m5 1H5 CHHCO), 3.38-3.48 (m，1H，CHHCO)，4.18 (d，J = 18 Hz，1H，CHHN)，4.36 (d，J = 18 Hz，1H，CHHN)，5.47-5.49 (m，1H，CHN)，6.52 (t，JH-f = 75 Hz，1H，OCF2H)，6·54 (t，JH_F = 75 Hz, 1H，〇CF2H)，6.99 (d5 J =8 Hz，1H，Ar)，7.25-7.31 (m，3H，Ar)，7.45 (t，J = 8 Hz，1H， A〇, 8·43 (d5 J = 8 Hz，1H，Ar)，9.20 (寬，1H，NHOH)，10.35 (s， 1H，NHC〇）；13C NMR (DMS〇）： 30.82, 35.26, 38.47, 46·17, 47.50, 51.68, 1 12.50, 116.83, 1 17.01，117.39, 117.66, 117.99, 120.56，120.97，121.73，125.73，133.41，137.47，138.38, 142.76, 146.83, 166.12, 168.68, 172.21，179.98。分析計算值 C23H21F4N3〇6 : C5 54.02; Η，4.14; Ν，8·22 ;實測值：C，53.89; Η，3.96; Ν，8.22 〇 5·45實例45 : 3_(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-3-[7-(環丙烷羰基_胺基）-1-氧代-1，3-二氫-異啕哚-2-基]-丙酸

-114 - ΟΗ D:\aaa\90528.doc 默=至溫τ於含3_(3m甲氧基·苯朴3例環丙垸毛旲耳）足四氫呋喃（20毫升）溶液中添加Na〇H (〇.8毫 :二1〇N)。溶液在室溫下攪拌隔夜。所得懸浮液經過濾，獲仔白色固體。將固體溶於水（3〇毫升）中，JL滴加濃Ηα，直到1^約為4為止。所得混合物以CH2C12 (3 X 40毫升）萃取。有機層以NaJO4脫水，經過濾且濃縮，獲得白色固態 3 - “4-雙-二氟甲氧基_苯基）_3_[7_(環丙烷羰基-胺基）_卜氧代-1，3-二氫-異峋哚-2-基 l·丙酸（1.4克，70%) : mp，94-96°C ; H NMR (CDCI3): δ 0.86-0.93 (m, 2H5 cyclopropyl ring CH2)5 1.06-1.12 (m，2H，cyd〇propyl ring CH2)，1·65-1·71 (m，1H， cyclopropyl ring CH)，3.13 (dd，J = 6，16 Hz，1H，CHHCO)， 3.32 (dd，J = 9, 16 Hz，1H，CHHCO)，4·15 (d，J = 15 Hz，1H， CHHN)，4.36 (d，J = 15 Hz，1H，CHHN)，5.78-5.84 (m，1H， CHN)，6.21 (t，JH-F = 75 Hz，1H，OCF2H)，6.24 (t，JH_F = 75 Hz， 1H,〇CF2H)，7.01 (d，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，7·26_7·28 (m，3H， Ar)，7·44 (t，J = 7·5 Hz，1H，Ar)，8.43 (d，J = 7·5 Hz，1H，Ar)， 10.42 (s，1H，NHC〇）；13C NMR (CDC13): 8.35, 8.38，16.14, 36.55，47.00，51.29，99.24，111.36，111.42，115.60，116.84, 117.02，118.03，119.74，119.79，121.59，122.76，125.46, 133.61，137.09，138.03，141.12，142.21，142.38，142.43, 169.63, 173.03, 173.82。分析計算值c23H2〇F4N2〇6 : C，55.65; H，4·06; N，5.64 ;實測值：C，5 5.33; H，3.96; N，5·3 8。 5.46 實例46 : 50毫克固態錠劑 O:\90\90528.doc -115 - 200418779 錠劑（各含50毫克環丙烷羧酸{2_[2_胺基甲醯基_丨_(心二氣甲氧基-3-乙氧基-苯基）-乙基]1氧代_2,3_二氯_瓜異^ 嗓-4-基}-醯胺）可依下列方式製備：成分Π000錠）環丙燒幾酸{2-[2-胺基甲酿基小(4_二氣甲氧基小乙氧基 -苯基）-乙基]-3-氧代-2,3-二氫_旧_異十朱_4•基卜醯胺 .......................................................................... .........50.7克 .........7.5 克 .........5.0 克 .........5.0 克 .........1.8 克 .........其餘量接著混合活性使另一半殿粉 ................................ ................... 小麥澱粉................... ......................... 聚乙二醇6000 ........... ....................... 滑石........................... ........................ 硬脂酸鎂.................... ....................... 軟水........................ .......................... 先使固體成分強力通過0.6毫米寬之網目成分、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及一半殿粉懸浮於40毫升水中，且將該懸浮液添加於含聚乙：醇之⑽ 毫升水之滞騰溶液中。將所得糊料添加於粉狀物質中，且使混合物造粒’若需要可加水。知# 、、田权在35EC下乾燥，經過 1.2毫米寬網目且壓著形成兩面凹陷之置k、.力6耄米錠劑。 5.47實例47 : 100毫克固態錠劑錠劑（各含1〇〇毫克環丙垸羧酸{2_π ^ ^ L (‘一氣甲氧基-3-乙氧基-苯基）-2 -一甲基胺基甲酸基_ 产、基卜夂氧代-2,3-二氫 -1H-異㈣嗓-4-基}-酿胺）可依下列方式製備· 成分Π000錠） D:\aaa\90528.doc -116 - 200418779 環丙k叛酸{2-[l-(4-二氟甲氧基_3-乙氧基-苯基）-2-二甲基胺基甲酿基-乙基]-3-氧代_2,3-二氫-1H-異啕嗓-4-基} 乳糖....... 小麥澱粉 100.7 克 47.0 克硬脂酸鎂........................................................... 先使固體成分強力通過0.6毫米寬之網目。接著混合活性成分、乳糖、硬脂酸鎂及一半澱粉。使另一半澱粉懸浮於 40毫升水中，且將該懸浮液添加於1〇〇毫升沸水中。將所得糊料添加於粉狀物質中，且使混合物造粒，若需要可加水。細粒在35EC下乾燥，經過1.2毫米寬網目且壓著形成兩面凹陷之直徑約6毫米錠劑。 5.48 實例48 : 75毫克可咀嚼錠劑口且嚼用錠劑（各含75毫克環丙烷羧酸二氟甲氧基 -3-乙氧基-苯基）-2-羥基胺基甲醯基-乙基]氧代3•二氯 -1H-異蚓哚-4-基}-醯胺）可依下列方式製備：成分Π000錠）環丙烷羧酸{2-Π-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基_苯基>2_羥基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-3,3-二氫]比異吲哚_心基}_醯胺 75.0 克甘露糖醇 230.0 克乳糖 150.5 克滑石 21.0 克甘油 12.5 克 D:\aaa\90528.doc -117- 200418779 硬脂酸........... “ ................................................. 克才唐#.............................. ....................................... 5%明膠溶液............................. · ....................... 其餘量先使所有固體成分強力通過0 25毫米寬之網目。混合甘露糖醇及乳糖，添加明膠溶液細粒化，強力通過2毫米寬網目，在50EC下乾燥’再使之強力通過17毫米寬網目之= 網，小心混合{2-[1-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基_苯基）_2_羥基胺基曱醯基-乙基]-3-氧代-2,3_二氫_1H•吲哚_4_基卜醯^、甘油及糖精，添加甘露糖醇、乳糖顆粒、硬脂酸及滑石，經充分混合且壓著形成兩面凹陷且上面具有斷裂凹槽之直控10毫米鍵劑。 5.49 實例49 : 10毫克錠劑錠劑（各含10毫克3-(7_乙醯基胺基小氧代]}二氫_異巧哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）-丙醯胺）可依下列方式製備。組成物Π000錠） 3-(7-乙醯基胺基-1·氧代-1，3-二氫-異4哚_2-基）-3-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基-苯基）-丙醯胺......................1〇·〇克乳糖.................................................................328.5克玉米澱粉..........................................................17.5克聚乙二醇6000................................................... 5·〇克滑石.................................................................25.0克硬脂酸鎂..........................................................4.0克軟水........................................ 其餘量 D:\aaa\90528.doc -118- 200418779 先使固體成分強力通過0.6毫米寬之網目。接著充分混合活性酿胺成分、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及—半殿粉。使另一半殿粉懸浮於65毫升水中，且將該懸浮液添加於含聚乙一醇4260毫升水之沸騰溶液中。將所得糊料添加於粉狀物質中’且使全部混合且造粒’若需要可加水。細粒在3观下乾燥，經過1.2毫米寬網目過篩且壓著形成兩面凹陷且上面具有斷裂缺口之直徑約1〇毫米錠劑。 5 50實例50 : 1⑻毫克明膠膠囊明膠乾充填膠囊（各含丨00毫克環丙烷羧酸{2,-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基·苯基二甲基胺基甲醯基_乙基]_3_氧代 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺）可依下列方式製備：組成物Π000錠）環丙烷羧酸{2_[1-(4-二氟甲氧基-3_乙氧基-苯基二甲基胺基甲醯基-乙基卜3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基}· 酉盛胺........ .......100.0 克 30.0 克厶5克微結晶纖維素......... 月桂基硫酸納......... 硬脂酸錢........................................................8.0克將月桂基硫酸鈉經0.2毫米寬網目過篩於環丙烷幾酸 {2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基二甲基胺基甲醯基_ 乙基]-3-氧代-2,3-一氫-1H-異吲嗓_4-基}-醯胺，且使二成分充分混合1 〇分鐘。接著經過0.9毫米寬網目篩網添加微結晶纖維素，且使全邵再度充分混合1 〇分鐘。最後，經〇 8毫米寬之篩網添加硬脂酸鎂，再混合3分鐘後，將混合物逐步各 D:\aaa\90528.doc -119- 200418779 導入尺寸0(拉長）明膠乾充填膠囊中。 5 · 5 1 貫例5 1 · >主射溶液 0.2%注射或注入溶液可如下列般製備：環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲轰、 T乳基·^乙氧基-苯基二甲基胺基甲醒基-乙基]-3-氧代一― ，-—氧-1H-異W哚_心基卜醯胺.................... 1 产 ................... 5.0克氯化鋼................ .................. ........... 22.5 克磷酸鹽緩衝液pH 7 4 .................... 300.0 克軟 7jC........................... ..........................添加至2500.0毫升將環丙燒複酸{2-[1-(4-二H甲备jt。 ^ L P —鼠甲虱基-3_乙氧基-苯基）_2-二甲基胺基甲酸基-乙基1_3-惫抑巷』虱代—2,3-二氫-1H-異啕哚基卜酸胺溶於麵毫升水中，且經微過絲過滤。添加緩衝溶液且以水使全部成為2500毫升。將各1〇或2.5毫升導入破璃文舐（各分別含2·0或5.0毫克醯胺）中製備劑量單元形式。本說明書中所列之所有公告及專利申請案均在此提出供爹考’如各單獨公告或專利申請案均特別且單獨說明供參考般。雖然七述發明已經以說明及更充分了解之實例詳細說明，但熟習本技藝者應了解按照本發明教示可進行某些改變其改良’且均不離申請專利範圍之精神及範圍。 O:\90\90528.doc -120·

Claims

200418779 拾、申請專利範園： 1。一種式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥··

其中= Y為-C(O)-、-CH2、-CH2C(〇)-、-C(0)CH2-、或 so2; Z為-Η、-C(〇)R3、-(C。·!-燒基燒基）、-Cu- 烷基、-CH2OH、CHKCOCCw烷基）或-CN; R!及R2各獨立為-CHF2、-Cu -垸基、c318-環燒基或 -(Cwo-烷基）（C3_18-環烷基），且1^及112之至少之一為CHF2; R3為-NR4R5、-烷基、-〇H、-〇-烷基、苯基、芊基、經取代之苯基或經取代之苄基； R4及R5各獨立為-H、-Cw烷基、-〇H、-〇C(0)R6 ; R6為-Cw-烷基、-胺基（Cw-烷基）、-苯基、-苄基或-芳基； X】、X2、X3及X4各獨立為-H、-卣素、_硝基、-NH2、-CF3、 -C1-6-燒基、-(C〇-4_ 燒基）_(C3-6-環燒基）、（C0-4-烧基）-NR7R8、（C〇-4-坑基）-N(H)C(〇)_(R8)、（C〇_4-貌基 D:\aaa\90528.doc 200418779 -n(h)c(〇)n(r7r8)、（c〇_4-烷基）-n(h)c(〇)〇(r7r8)、（c〇_4- 烷基）-〇R8、（CG_4-烷基）-咪唑、（CQ_4-烷基）-吡咯基、（c〇^ 烷基）-吟二唑基、或（CQ·4-烷基）_三唑基，或&與&或& 與X3或X3與X4與其所結合之原子一起形成具有3、4、5、 6或7個原子之環烷基或雜環烷基；且 R7及R8各獨立為H、Cy烷基、C3_6-環烷基、（(：：1_6_烷基）-(c3-6-環垸基）' (Cl_6-燒基）-N(R7R8)、（cK6_烷基）_〇r8、冬基、卞基、或芳基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Xl、&及仏之一為（C〇w 烷基）-NR7R8。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χι、又2、Χ3及仏之一為（C〇_4-烷基）_NHC(〇)(RS)。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X〗、又2、&及χ4之一為（C〇_4-烷基）-NHC(〇）（R8)，且X〗、x2、心及χ4之一為鹵素。 5如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χρ χ2、^及仏之一為（C〇_4_烷基）_NHC(〇)NR7R8。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X】、χ2、χ3及乂4之一為（C〇_4_垸基）_NHC(〇)〇(R7R8)。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!、X2、X3及乂4之一為（C〇-4-烷基 >〇R8。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!、Χ2、χ3及又4之一為（C〇·4·烷基 >咪唑基、（cw烷基）‘咯基、烷基气二吐基、或（Cw烷基）-三唑基。 D:\aaa\90528.doc 200418779 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χι、χ2、為（Cq_4-燒基）_環丙基。如申請專利範圍第1项之化合物，其中X】、x2、x3及x4之一為 NH2。如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!、x2、x3及又4之三為Η。如申請專利範圍第1項之化合物，其中XlAX2為Η，或x3 及Χ4為Η。一種式I化合物之對映體上純的s異構物，該異構物實質上不含其R異構物’或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。一種式I化合物之對映體上純的R異構物，該異構物實質上不含其S異構物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。一種化合物，該化合物係選自由以下組成之群組： 3-(4-乙醯基胺基-二氧代-ΐ，3·二氫-異吲哚_2_ 基）-3-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基分丙酸； 3-(4-乙醯基胺基-1,3-二氧代_l53_二氫-異吲哚-2_ 基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_苯基）_n，N-二甲基丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基二氧代-丨，^二氫·異吲哚_2_ 基）-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）丙醯胺； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基_苯基）_3-(1，3_二氧代 -1，3-二氫•異W嗓-2-基）-丙酸； D:\aaa\90528.doc 200418779 3-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(1,3-二氧代 -1，3-二氫-異蜊哚-2·基）羥基-丙醯胺； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）-3-(7-硝基- l-氧代-l，3-二氫-異吲嗓-2-基）-丙酸甲酯； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_3-(7-硝基-1-氧代-1，3 --一氮-異丨嗓-2-基）-丙酸； 3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基）_3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-N，N-二甲基-丙醯胺； 3_(7_胺基-1-氧代-1，3_二氫·異吲哚-2-基）_3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基·苯基）-N，N-二甲基丙醯胺； 3_(4-二氟曱氧基-3-乙氧基-苯基）_3-(7_硝基-1-氧代 -1，3-二氫-異蜊嗓-2-基）-丙酸甲酯； M7-胺基-1-氧代-1,3-二氫-異⑼哚-2-基）-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-丙酸甲酯； 3-[7-(環丙基黢基-胺基）_1_氧代_1，3_二氫-異4丨嗓基]_3-(4-—氟甲氧基-3-乙氧基苯基）_丙酸甲酉旨； 3-(7-乙醯基胺基-1-氧代q，3_二氫-異吲哚_2_基一氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸甲酉旨； 3_(7-乙醯基胺基-1-氧代“，夂二氫_異吲哚_2•基）·3_(心一氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸，· 3-[7_(環丙基羰基_胺基）-1-氧代_1，3_二氫_異吲哚_2_ 基]-3-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）_丙酸；環丙烷羧酸{2-[2-胺基甲醯基二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基）-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H_異吲哚-4_基}_醯胺 D:\aaa\90528.doc 200418779 酉旨，環丙烷羧酸{2-[l-(4-二氟甲氧基-3 -乙氧基-苯基）·2 —二甲基胺基甲醯基-乙基]氧代_2,3-二氫-1Η_異吲哚I 基}-醯胺酉旨；環丙烷羧酸{2-[1-(4-二氟甲氧基_3_乙氧基-苯基羥基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代_2,3_二氫-1Η-異吲哚·4-基卜醯胺酯； Μ7-乙醯基胺基小氧代_1，3_二氫-異吲哚-2-基）·3_(‘ 一氟甲氧基-3-乙氧基·苯基）_丙醯胺； 3-(7-乙醯基胺基_1_氧代二氫_異吲哚基）_3气4_ 一氟甲氧基-3-乙氧基-苯基>n，N-二曱基-丙醯胺；乙醯基胺基-1-氧代_1，3_二氫-異吲哚-2-基）-3·… 二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_N_羥基_丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基_i，3-二氧代-i，3-二氫-異蚓哚1基）_3_ (4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酸； 3-(4-乙醯基胺基-i，3-二氧代二氫_異吲哚七基>3一 (4_一氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）_丙酿胺； 3-(4-乙醯基胺基十3_二氧代-：1，3_二氫_異吲哚^ 基）-3-(4-二氟曱氧基-3-乙氧基-苯基）-N，N-二甲基一丙醯胺； 3-(4-乙醯基胺基二氧代_l53_二氫-異吲哚·2·基）·3_ (4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）羥基-丙醯胺；環丙烷羧酸{2-[1-(仁二氟曱氧基_3-乙氧基-苯基）_2•甲垸續酿基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基卜§1胺 D:\aaa\90528.doc 200418779 酯；二氟曱氧基_3_乙氧基_苯基）_2、甲烷磺醯基_ 乙基]]，3-二氧代_2,3-二氫_1H_異吲哚冰基卜己酿胺；環丙燒羧酸{2-[2-胺基甲醯基-1-(4-二氟甲氣基乙氧基-苯基）-乙基]-7-氯-3-氧代-2,3-二氫-1H-異叫嗓-4_基卜醯胺酯； Ν-{2_[1-(4-二氟甲氧基冬乙氧基-苯基）嗎啉_心基氧代-丙基]·1，3-二氧代-2,3-二氫-1H-異W哚+基}_乙醯胺； Ν-{2-[1-(4-二氟甲氧基乙氧基·苯基）_3_嗎啉_心基_3_ 氧代-丙基]-3-氧代-2,3-二氫-1Η-異啕哚-4-基卜乙醯胺； 3_(4-乙醯基胺基-I，％二氧代]}二氫-異啕哚基）-3-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）_ν，ν-二甲基-丙醯胺； L(3,4-雙-二氟曱氧基-苯基）_3_[4_氯_7-(環丙烷羰基-胺基）-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酸甲酯；環丙烷羧酸{2-[1-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）_2-二甲基胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺；環丙烷羧酸{2-[1-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-2-胺基甲醯基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基卜醯胺；環丙燒羧酸{2-[1-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-2-羥基胺基甲醯基-乙基]_3_氧代-2,3-二氫-1H-異啕哚-4-基卜醯胺；及 3-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）_3·[7_(環丙烷羰基-胺 D:\aaa\90528.doc 200418779 基）-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酸。 16. —種醫藥組合物，包括醫藥可接受性載劑、赋型劑、或稀釋劑及式（I)之化合物：

其中： Y 為-c(o)·、-CH2、-CH2C(0)-、-C(〇)CH2-、或 s〇2; Z為—H、-C(0)R3、-(Co」-烷基烷基）、-Cw 烷基、-CH2OH、CHKOMCw烷基）或-CN ; Rl及R〗各獨iL為-CHF2、-Ci_8_坑基、C3_i8-環燒基或 -(Cwq-烷基）（C3_18-環烷基），且1^及112之至少之一為chf2; R3為-NR4R5、-烷基、-〇H、-〇-烷基、苯基、芊基、經取代之苯基或經取代之芊基； R4及R5各獨立為·Η、-Cw烷基、_OH、-〇C(〇)R6 ; R為-Ci-8-燒基、-胺基（Ci_8-燒基）、-苯基、-卞基或-芳基； X!、X2、X3及X4各獨立為-H、_鹵素、硝基、-NH2、-CF3、 -Cw 烷基、-(C〇_4-烷基）-(C3_6-環烷基）、（C〇-4-烷基）_NR7R8、（C〇-4-烷基）-N(H)C(0)-(R8)、（Cw 烷基 D:\aaa\90528.doc 200418779 -N(H)C(〇)N(R7R8)、（c 0-4-炊基）-1^(1~1)〇(〇）〇（117118)、（(^0_4-烷基）-OR8、（CG—4-烷基）-咪唑、（C(M-燒基）-吡咯基、（C0_4-烷基呤二唑基、或（C〇_4-烷基）-三唑基，或又丨與乂〗或χ2 與X3或X3與χ4與其所結合之原子一起形成具有3、4、5、 6或7個原子之環烷基或雜環烷基；且 R及R各獨立為H、Ci_9-坑基、C3_6-環燒基、（Cn燒基）-(C3_6-環烷基）、（Cw 烷基）-N(R7R8)、（Cl_6-烷基）_〇Rs、苯基、苄基、或芳基。 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該额外治療劑為抗癌症劑、消炎劑。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該抗癌症劑為帕理特析（paclitaxel)、順式佩汀（cisplatm)、天膜烯吩 (tamoxifen)、舵卡特析（d〇cetaxei)、皮魯壁辛（口如—⑻、朵縮魯壁辛（doxorubicin)、依諾特肯（lnnotecan)、魯普來 (leuprohde)、比卡魯醯胺（blcalutamide)、可索林（g〇serlln) 植入物、基析特濱（gemcitabme)、莎抹絲汀（sargram〇stim) 或類固醇。 2〇. —種在哺乳動物中抑制PDE4之方法，包括對該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接5：性鹽、落劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 21. —種在哺乳動物中調節THF-Q；製造之方法，包括對該哺 D:\aaa\90528.doc 200418779 乳動：投予有效量之如申請專利範圍第!項之化其醫樂可接受性鹽、溶劑化物、水八 ^ 籠合物或前藥。 L物-體異構物、法，包括對該哺乳動物 1項心化合物或其醫藥體異構物、籠合物 22. —種在哺乳動物中抑制MMp之方投予有效量之如申請專利範圍第可接受性鹽、溶劑化物、水合物或前藥。 23. 一種治療或預防MDS之方法，該方法包括對需要該治療 =預防（病患投予治療或預防有效量之如中請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水人物、立體異構物、蘢合物或前藥。 σ 从一種治療增生疾病（MPD)之方法，該方法包括對需要該治 «預防之病患投予治療或預防有效量之如中請專利範圍弟1項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 σ 25. 一種治療、預防或管理複雜局部疼痛併發症之方法，該方法乙括對而要该治療、預防或管理之病患投予治療或預防有效量之如申請專㈣圍第1項之化合物或其醫藥可接雙性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢合物或前藥。 26.如申請專利範圍第25項之方法，其中如申請專利範圍第i 頁化口物之治療或預防有效量之如申請專利範圍第工項 (化合物係在手術或物理治療之前、之中或之後直接投某以降低或避免病患複雜局部疼痛併發症之併發症。 D:\aaa\90528.doc 200418779 27. —種治療哺乳動物不必要血、万法，該方法包括 h要μ治療或預防之病患投予治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 -8. 種冶療哺乳動物癌症之方法> 、乃* 巧万法包括對需要該治療编投予治療有效量之如申請專利範圍第】項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 29·如申請專利範圍第28项之方法，其中該癌症為實心癌症或血液生成之腫瘤。见如申請專利範圍第29項之方法，其中該癌症為皮膚癌、淋：結癌、乳房癌、頸部癌、子宮癌、腸f道癌、肺癌、卵巢癌則列腺癌、結腸癌、直腸癌、口腔癌、腦癌、頭頸癌、喉癌、睪士痣、&恤、芊丸石腎臟癌、胰臟癌、骨癌、脾臟癌、肝癌、膀胱癌、喉頭癌或鼻腔癌。 31. 一衫哺乳動物中治療選自由以下組成群組之疾病之方法毛人疾病、自我免疫疾病、關節炎、風濕性關節炎、發炎性腸疾病、Crohn# 、主η- 、〇hn痖、潰瘍、惡質病、接枝對宿主之疾病、氣喘、成人呼吸不順併發症、及先天性免疫不全广笑群居方法包括對其投予有效量之式工化合物或其醫木可接又性鹽、落劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 -種在f乳動物冶療肺邵發炎之方法，該方法包括對其投予有放里之如申睛專利範圍第1項之化合物或其醫藥 D:\aaa\90528.doc -10 - 200418779 、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢合物動物中治練喪之方法，該方法包括對並投二n货之如申請專利範圍第1项之化合*或其醫藥可性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢合 "丨Γ藥。 >4. 1在哺乳動物中治療慢性阻塞性肺部疾病之方法，該万法包括對其投予有效量之如中請專利範圍第Θ之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、蘢合物或前藥。 35. 種在哺乳動物中治療於爷眼—、、口潦焱火性臉疾病之方法，該方法包 Π其投予有效量之如申請專利範圍第ijf之化合物或 /、醫藥可接受性鹽、溶劑化物 ^ ^ 合則化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 36. -種在哺乳動物中治療遺傳性皮膚炎之方法，該括對其投予有效I士 ^由& & t ^ 申胡專利範圍第丨項之化合其醫藥可接受性蹢、吱满丨I^ 一識/谷剤化物、水合物、立體異構物、龍合物或前藥。 37. —種在哺乳動物中、Λ旅止力物ι斜4之方法，該方法包括對其又丁有效…申請專利範圍第!项之化合物或其醫藥或前藥。 “纟合物、立體異構物、蘢合物種在哺㈣物中治療Croh_之方法，該方法包技對其投丁有放K如申請專利範圍第！项之化合物或其醫藥 D:\aaa\90528.doc -11 - 200418779 可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、或前藥。 "物 39. —種在哺乳動物中治療風濕性關節炎之方法，診 μ乃法包括對其投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物戈其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 4〇·—種在哺乳動物中治療氣喘之方法，該方法包括對其投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接文性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 41. 一種在哺乳動物中治療多發性硬化之方法，該方法包括對其投予有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 42·種在哺乳動物中治療心臟病之方法，該方法包括對其投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、立體異構物、籠合物或前藥。 43. 如申請專利範圍第2〇至42項任一項之方法，其中如申請專利範圍第1項化合物之有效量約為每天〇」毫克至約300 毫克。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該有效量為每天約1 毫克至約250毫克。 45‘如申請專利範圍第2〇至42項任一項之方法，其中如申請 D:\aaa\90528.doc -12 - 200418779 專利範圍第1項之化合物係經口服投藥。 46. 如申請專利範圍第20至42項任一項之方法，其中如申請專利範圍第1項之化合物係經黏膜投藥。 47. 如申請專利範圍第20至42項任一項之方法，其中該哺乳動物或哺乳動物細胞為人類。 D:\aaa\90528.doc -13 - 200418779 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

0~R1 D:\aaa\90528.doc