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MXPA05006998A - Compuestos de 1, 3 - dihidro - isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos de 1, 3 - dihidro - isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmaceuticos.

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Publication number
MXPA05006998A
MXPA05006998A MXPA05006998A MXPA05006998A MXPA05006998A MX PA05006998 A MXPA05006998 A MX PA05006998A MX PA05006998 A MXPA05006998 A MX PA05006998A MX PA05006998 A MXPA05006998 A MX PA05006998A MX PA05006998 A MXPA05006998 A MX PA05006998A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
difluoromethoxy
dihydro
isoindol
Prior art date
Application number
MXPA05006998A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhang Weihong
Original Assignee
Colgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Colgene Corp filed Critical Colgene Corp
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Abstract

La invencion abarca compuestos novedosos, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos hidratos, solvatos clatratos, enantiomeros, diastereomeros, racematos o mezclas de estereoisomeros de los mismos, composiciones farmaceuticas de estos compuestos y metodos para utilizar estos compuestos en mamiferos para el tratamiento o prevencion de enfermedades asociadas con PDE4.

Description

COMPUESTOS DE 1 , 3-DIHIDRO-ISOINDOLILO SUSTITUIDOS CON FLUOROALCOXI Y SUS USOS FARMACÉUTICOS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos de 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi novedosos, composiciones farmacéuticas de estos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos, y composiciones en mamíferos para tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de PDE4, niveles de TNF-a anormales y/o inhibición de MMP. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 TNF-OC El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citosina que se libera principalmente por inflamación y fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores . El TNF-a es capaz de mejorar la mayoría de los procesos celulares, tales como la diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica . En niveles bajos, el TNF-ot confiere protección contra agentes infectivos, tumores y deterioro de tejido. Sin embargo, el TNF-a tiene también un papel en muchos casos. Cuando se administra a mamíferos tales como seres humanos, el TNF-a provoca o agrava la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas vistas durante infecciones agudas y estados de traumatismo. La producción de TNF-a mejorada o no regulada ha sido implicada en un número de enfermedades y condiciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores albergados en la sangre; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los incrementos en los niveles de TNF-a. en sangre están implicados en el riesgo de, y la diseminación de cáncer. Normalmente, en sujetos saludables, las células cancerígenas fallan en sobrevivir en el sistema circulatorio, una de las razones es que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera para extravasación de célula tumoral. Sin embargo, los niveles incrementados de citocinas han mostrado incrmentar sustancialmente la adhesión de células cancerígenas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citocinas, tales como TNF- , estimula la biosíntesis y la expresión de un receptor de superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocito endotelial) . El ELAM-1 es un miembro de una familia de los receptores de adhesión celular dependiente de calcio, conocidos como los LEC-CAM, que incluyen LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 en las células endoteliales funciona como un "receptor buscador" para leucocitos. ELAM-1 en las células endoteliales se mostró para mediar la adhesión incrementada de células cancerígenas de colon al endotelio tratado con citocinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306). Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, condiciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) , síndrome de inflamación del intestino, sepsis, psoriasis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas son también dolencias prevalecientes y problemáticas. TNF-a juega un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus respuestas agudas y crónicas de bloque, antagonistas en modelos animales de enfermedad inflamatoria. La producción de TNF-a mejorada o no regulada ha sido implicada en enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; síndrome de ansiedad respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis cística, choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; daño por reperfusión post isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; enfermedad huésped contra injerto (GVHD) ; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; condiciones artríticas, tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis ; síndrome de inflamación del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; esclerosis múltiple; lupus sistémico eritrematoso; ENL en lepra; daño por radiación; asma; y daño alveolar hiperóxico. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico) ; Dezube et al . , 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch Surg. 124:1400-1405 (síndrome de ansiedad respiratoria en adultos) ; Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau et al., 1989, N. Engl . J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción ósea); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al.r 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sel. 86:5974-5978, Poli et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al. r 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poli et al. , 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al.r 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al. , 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas que resultan del VIH) . 2.2 PDE4 El monofosfato de 3' , 5' -cíclico de adenosina (cAMP) juega también un papel en muchas enfermedades y condiciones, tales como, pero sin limitarse a asma e inflamación (Lowe and Cheng, Drugs of che Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación de cAMP en leucocitos inflamatorios inhiben su activación y la liberación susbsecuente de mediadores inflamatorias, incluyendo TNF- y el factor nuclear de ?? (NF-??) . Los niveles incrementados de cAMP conducen también al relajamiento de músculo liso de las vías aéreas. Se cree que el- mecanismo celular primario de la inactivación del cAMP es la interrupción de cAMP por una familia de isoenzimas referidas como fosfodiesterasas de nucleótido cíclico (PDE) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm. , 11, 150-155, 1990) . Existen doce miembros conocidos de la familia de las PDE. Se reconoce que la inhibición del tipo IV de PDE (PDE4) es particularmente efectiva tanto en la inhibición de liberación mediada inflamatoria como en el relajamiento de músculo liso en las vías aéreas (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuticsr 272(3), 1313-1320, 1995). De este modo, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 pueden inhibir la inflamación y ayudar al relajamiento del músculo liso en las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios indeseados, tales como efectos cardiovasculares o anti-plaqueta . La familia de PDE4 que es específico para cA P es actualmente el más grande y se compone de al menos 4 isozimas (a-d) , y variantes de empalme múltiples (Houslay, .D. et al., en Advances in Pharmacology 44, eds. J. August et al., p. 225, 1998). Totalmente, puede haber más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un patrón específico celular regulado por un número de diferentes promotores. Los estados de enfermedad para inhibidores de PDE4 selectivos se han pretendido para incluir: asma, dermatitis atópica, depresión, daño por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, choque endotoxico, síndrome de angustia respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia de infarto múltiple, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, psoriasis, rechazo de aloinjerto, reestenosis, colitis ulcerativa, caquexia, malaria cerebral, rinoconjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, granuloma eosinofílico, y encefalomielitis autoinmune (Houslay et al.r 1998). La PDE4 se presenta en el cerebro y la mayoría de células inflamatorias y se ha encontrado en niveles anormalmente elevados en un número de enfermedades incluyendo dermatitis atópica o eczema, asma y fiebre del heno entre otras (referencia OHSU flyer and J. of Allergy and Clinical Immunology, 70:452-457, 1982 por Grewe et al.). En individuos que sufren de enfermedades ató-picas, la actividad de PDE-4 elevada se encuentra en sus leucocitos mononucleares de sangre periférica, células T, células cebadas, neutrófilos y basófilos. Esta actividad de PDE incrementada disminuye los niveles de cAMP y resulta en un desequilibrio del control de cAMP en estas células. Esto resulta en respuestas inmunes incrementadas en la sangre y los tejidos de aquellos que están afectados. El uso clínico de inhibidores de PDE 4 los ha mostrado para ser agentes anti-inflamatorios de amplio espectro con actividad espectacular en modelos de asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y otros trastornos alérgicos tales como dermatitis atópica y fiebre del heno. Los inhibidores de PDE 4 que han sido utilizados incluyen teofilina, rolipram, denbufilina, ARIFLO, ROFLÜMILAST, CDP 840 (un tri-ariletano) y CP80633 (una pirimidona) . Los inhibidores de PDE4 han demostrado que influyen las respuestas de eosinófilos, disminuyen la liberación de histamina en basófilos, disminuye IgE, PGE2, síntesis de IL10 y disminuyen la producción de IL-4 estimulada por anti-CD3. De manera similar, los inhibidores de PDE4 han demostrado que bloquean las funciones neutrofílicas . Los neutrófilos juegan un papel principal en asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y otros trastornos alérgicos. Los inhibidores de PDE4 han demostrado que inhiben la liberación de moléculas de adhesión, especies de oxígeno reactivo, interleucina (IL) -8 y neutrófilo elastasa, asociada con neutrófilos que interrumpen la arquitectura del pulmón y por lo tanto la función de las vías aéreas. Los inhibidores PDE influencian las trayectorias funcionales múltiples, actúan en trayectorias inmunes múltiples e inflamatorias, e influencian la síntesis o liberación de numerosos mediadores inmunes. J.M. Hanifin and S.C. Chan, Atopic Dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodxesterase Inhibitors, Monocyte Dysregulation of T Cells in AACI News, 7/2, 1995; J.M. Hanifin et al., Type 4 Phosphodxesterase Inhibitors Have clinical and In Vitro Anti-inflamatory Effects in Atopic Dermatitis, Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56) . La primera generación de inhibidores de PDE-4 ha sido efectiva en inhibir la actividad de PDE4 y aliviar un número de problemas inflamatorios provocados por la sobre-expresión de esta enzima. Sin embargo, su efectividad ha sido limitada por efectos secundarios, particularmente cuando se utilizan sistemáticamente, de náusea y vómito (Huang et al.r Curr. Opin. In Chem Biol. 2001, 5:432-438). Ciertamente, todos los inhibidores de PDE4 desarrollados a la fecha han sido compuestos de moléculas pequeñas con efectos secundarios en el sistema nervioso central y gastrointestinales, es decir, dolor de cabeza, náusea/émesis y secreción gástrica. 2.3 MMP Las metaloproteinasas de matriz (las MMP) son una familia de proteasas (enzimas) implicadas en la degradación y remodelación de tejido conectivo. La degradación excesiva de la matriz extracelular por las MMP se implica en la patogénesis de muchas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades de resorción ósea (tales como osteoporosis ) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reestenosis, hemorragia cerebral asociada con apoplejía, enfermedad periodontal, angiogénesis aberrante, invasión tumoral y metástasis, ulceración corneal y gástrica, ulceración de la piel, enfermedad aneurismal, y en complicaciones de diabetes. La inhibición de MMP es por lo tanto, reconocida como un buen objetivo para la intervención terapéutica de este tipo de enfermedades. Muchos compuestos que tienen la actividad de inhibición de MMP han sido reportados (R.A. Nigel et al, Current Opinión on Therapeutic Patente, Vol. 4, 7-16, (1994), R.P. Beckett et al., Drug Dipcovery Today, Vol. 1, 16-25, (1996) ) . Sin embargo, la mayoría de ellos son derivados de péptido diseñados con base en la secuencia de aminoácido del sitio de desdoblamiento enzimático en la molécula de colágeno, que constituye el sustrato de MMP, de este modo, existe una necesidad para un inhibidor de molécula pequeña de MMP. Por consiguiente, permanece una necesidad en la técnica para los inhibidores de PDE4, los compuestos que regulan la producción de TNF-a y los cuales inhiben la producción de MMP. En particular, permanece una necesidad para inhibidores que tienen actividad in vivo sin o con efectos secundarios reducidos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibición de PDE4 así como enfermedades mediadas por TNF-a y MMP. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para utilizar los compuestos y composiciones objeto para el tratamiento de una variedad de enfermedades. Los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula (I) : en donde: Y es -C(0)-, -CH2, -C¾C(0)-, -C(0)CH2-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-i) -S02- (alquilo de Ci- ) , -alquilo de Ci_8, -CH20H, CH2 (0) (alquilo de Ci_8) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3_i8r o (alquilo de Ci_ 10) (cicloalquilo de C3-18) , y al menos uno de R¿ y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de d-8, -OH, -OC(0)R6; R6 es -alquilo de Ci_8, -amino (alquilo de Ci_8) , fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3 y son cada uno independientemente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de Ci-6r -(alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3-6) , (alquilo de C0-4)-NR7R8, (alquilo de C0-4) -N (H) C (O) - (R8) , (alquilo de C0_4) -N (H) C (O) N (R7R8) , (alquilo de C0-4) -N (H) C (O) O (R7R8) , (alquilo de C0-4)-OR8, (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4 ) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo o (alquilo de Co_4) -triazolilo, o dos de Xlr X2, 3 y X4 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, ?? y X2, X2 y 3, X3 y X4, Xi y X3, X2 y X4 o Xi. y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 6 7 miembros que puede ser aromático, por lo que se forma un sistema biciclico con el anillo isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_9, cicloalquilo de C3_6, (alquilo de Ci_6)- (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de Ci_6) -N (R7R8) , (alquilo de Ci-6)~OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para modular, en particular, para inhibir la producción o disminuir los niveles de PDE4 en un mamífero o una célula de mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para modular la producción o disminuir los niveles de TNF- en un mamífero o una célula de mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para modular la producción, en particular, inhibir o disminuir los niveles de MMP en un mamífero o una célula de mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas, modos de administración, formulaciones y métodos para utilizar los compuestos anteriores solos o en combinación se describen en mayor detalle posteriormente. 3.1 Abreviaturas y Definiciones Las abreviaturas utilizadas en la presente son convencionales, a menos que se defina de otra manera. Los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" como se utilizan en la presente, quiere decir que incluyen: (1) aliviar o invalidan una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes; (2) exceptuar a un sujeto de adquirir una enfermedad; (3) reducir el riesqo de un sujeto de adquirir una enfermedad; (4) disminuir la probabilidad o eliminar la posibilidad de que una enfermedad sea contraída; (5) evitar la enfermedad, es decir, el provocar los síntomas clínicos de la enfermedad para no desarrollarse en un mamífero que puede exponerse a, o predisponerse a la enfermedad, pero no la experimenta aún o despliega síntomas de la enfermedad; (6) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (7) mitigar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra, suficiente para evitar el desarrollo der o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se trata así como aliviar o erradicar la causa de la enfermedad misma. · Como se utiliza en la presente, el término "condición o trastorno sensible a PDE4" o "mediado por inhibición de PDE4" o "mediado por inhibición de PDE4" se refiere a una condición o trastorno que responde favorablemente para modulación de actividad de PDE4. Las respuestas favorables a modulación de PDE4 incluyen alivio o anulación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una condición o enfermedad sensible a PDE4 puede ser completa o parcialmente sensible a modulación de PDE4. Una condición o trastorno sensible a PDE4 puede asociarse con la actividad inapropiada, por ejemplo menor de, o mayor de la actividad PDE4 normal. La actividad funcional de PDE4 inapropiada podría originarse como el resultado de la expresión de PDE4 en células que normalmente no expresan PDE4, expresión de PDE4 disminuida (que conduce a por ejemplo, trastornos y enfermedades lípidas y metabólicas) o expresión de PDE4 incrementada. Una condición o enfermedad sensible a PDE4 incluye una condición o enfermedad mediada por PDE4. El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, quiere decir, a menos que se establezca de otra manera, una cadena lineal o ramificada, un radical hidrocarburo acíclico o cíclico o combinación de los mismos, que pueden saturarse totalmente, mono- o poliinsaturarse y pueden incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir, Co-io quiere decir uno a diez carbonos, o no existente, es decir, cuando C es igual a 0, existe una unión directa). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados ingluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil ) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilor n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene una o más dobles uniones o triples uniones. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros más elevados. El término "alquilo" a menos que se observe de otra manera, quiere decir también que incluye aquellos derivados de alquilo definidos en mayor detalle posteriormente como, "heteroalquilo", "cicloalquilo" y "alquileno". El término "alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Normalmente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono que se prefiere en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono. El término "heteroalquilo" por si mismo o en combinación con otro término, quiere decir, a menos que se establezca de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, un radical de hidrocarburo aciclico o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidizarse y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente . El o los heteroátomos 0, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición a la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2S (0) -CH3, -CH2-CH2-S (0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y CH2-0-Si (CH3) 3. También incluido en el término "heteroalquilo" son aquellos radicales descritos en mayor detalle posteriormente como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo" . El término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente quiere decir un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar cualquiera o ambos de los términos de la cadena. Todavía adicional, para los grupos de enlace de alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo de enlace. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" por sí mismos o en combinación con otros términos, representan a menos que se establezca de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" respectivamente. De este modo, los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" quieren decir que serán incluidos en los términos "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, el término "cicloalquilo de C3-18", quiere decir un cicloalquilo con 3 a 18 átomos de carbono. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno" por si mismos o como parte de otro sustituyente quiere decir, a menos que se establezca de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo", quieren decir que incluyen alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes, en un número que varía de uno a (2m' +1) , en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo de C1-C4" quiere decir que incluye trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. De este modo, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que varia desde dos a (2irT+l) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo) . El término "perhaloalquilo" quiere decir, a menos que se establezca de otra manera, alquilo sustituido con (2m'+l) átomo de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo de Ci-C ", quiere decir que incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, . 1, 1 , 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo y similares . El término "arilo" empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemlo, ar.i loxi, ariltioxi, arilalquilo) quieren decir, a menos que se establezca de otra manera, un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que se combinan juntos o se enlazan covalentemente . Los anillos pueden cada uno contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidizan opcionalmente, y el y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Los grupos arilo que contienen heteroátomos pueden referirse como "heteroarilo" y pueden unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, oxadiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilof 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, triazolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo observados anteriormente se seleccionan a partir del grupo de sustituyentes aceptables descritos posteriormente. El término "arilaiquilo" quiere decir que incluye aquellos radicales en donde un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3- ( 1-naftiloxi) propilo y similares) . Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") quiere decir que incluye formas sustituidas y sin sustituir del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan posteriormente. Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos con frecuencia referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y eterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados a partir de: -0R' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR' -C (O) R"R'" , -NR"C (O) 2R' , - H-C ( H2 ) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 .en un número que varia desde cero a (2N+1) , en donde N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R" y R"' cada uno independientemente se refiere a hidrógeno, alquilo de Ci~ Cs sin sustituir y heteroalquilo, arilo sin sustituir, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo sin sustituir, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo de C1-C4. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con los átomos de carbono al cual se unen con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros de 1 a 3 heteroátoraos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, 0 y S. Por ejemplo, -NR' R" quiere decir que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolino. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, alguien con experiencia en la técnica entenderá que el término "alquilo" quiere decir que incluye grupos alquilo sustituidos que incluyen haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y similares). De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo se varían y se seleccionan a partir de: -halógeno, -0R' , -OC(0)R'r -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R'" , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi de C1-C4 y fluoroalquilo de Ci-C^ en un número que varia desde cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde cada R' , R" y R"' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-Cg y heteroalquilo, arilo sin sustituir, (arilo sin sustituir) -alquilo de C1-C4 y (arilo sin sustituir) oxialquilo Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" quiere decir que incluye oxigeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si). El término "sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, sales de adición de base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea limpia o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea limpio o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídricos, bromhídricos, nítricos, carbónicos, monohidrogencarbónicos, fosfóricos, monohidrogenfósforicos , dihidrogenfosfóricos , sulfúricos, monohidrogensulfúricos , yodhídrico o fósforos y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También incluidas son sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares (véase por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y acídicas que permiten los compuestos para convertirse en sales de adición de base o de ácido . Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original en la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en una forma de pro-fármaco. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "pro-fármaco" quiere decir un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidizar, o de otra manera reaccionar bajo condiciones biológicas [in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no- se limitan a, derivados de los compuestos de la ' invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables . Otros ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de compuestos de la invención que comprende porciones -NO, -NO2, -0N0, u -ONO2. Los pro-fármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. olff ed. , 5th ed. 1995) , y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985). Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" quiere decir una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir sobre ese compuesto, propiedades ventajosas in vivo, tales como la incorporación, duración de acción, o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilésteres inferiores, aciloxialquilésteres inferiores (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivalciloxietilésteres ) , lactonilésteres (tales como ftalidilo y tioftalidilo ésteres) , alcoxiaciloxialquilésteres inferiores (tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilésteres ) , alcoxialquilésteres, ésteres de colina, y acilaminoalquilésteres (tales como acetamidometilésteres) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, amidas de V-aminoácido, alcoxiacilamidas, y alquilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbaraatos biohidrolizables incluyen,, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterociclicas y heteroaromáticas , y polietéter aminas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a forma no solvatadas y se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretenden para estar dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles uniones; los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales todos se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse asimétricamente utilizando métodos convencionales para suministrar los isómeros "ópticamente puros", es decir, sustancialmente libres de sus otros isómeros; de preferencia, 85%, 90%, 95% o 97% ee. De preferencia, los compuestos de la invención se administran como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros, sustancialmente libres de su enantiomero opuesto. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos de uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1 C) . Los compuestos radioetiquetados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos cancerígenos, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de' formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivos o no, se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la presente invención. 4. Descripció Detallada La invención abarca compuestos y composiciones novedosas de la misma que son útiles para tratar o evitar enfermedades en mamíferos, incluyendo seres humanos. La invención abarca además el uso de estos compuestos para tratar o evitar enfermedades o trastornos incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer; enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes ; e infecciones bacteriales. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar o evitar enfermedades provocadas o agravadas por niveles excesivos, insuficientes o no regulados de PDE4, TNF-a o MMP. Los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula (I) : X.
I en donde : Y es -C(0)-, -CH2, CH2C(0)-, -C(0)CH2-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, (alquilo de C0-i) -S02- (alquilo de Ci- ) , -alquilo de d-g) , -CH2OH, CH2 (0) (alquilo de Ci_8) o -CN; Rx y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo de Ci-g, cicloalquilo de C3_i8, o - (alquilo de C1-10) (cicloalquilo de C3-18) , y al menos uno de Ri y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -0-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de Ci_a, -OH, -0C(0)R5; R6 es -alquilo de Ci_8, -amino (alquilo de CI-B) , -fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de CI_6Í -(alquilo de C0- )- (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de CQ-4)-NR7R8, (alquilo de Co-4)-N(H)C(0)-(R8) , (alquilo de C0-4) -N (H) C (0) N (R7R8) , (alquilo de C0_4) -N (H) C (0) 0 (R7R8) , (alquilo de C0-i) -0R3, (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo o (alquilo de C0-4) triazolilo, o dos de Xlf X2, X3 y X4 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, Xi y X2, X2 y X3, X3 y X , ?? y X3, X2 y X4 o Xj. y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede ser aromático, por lo que se forma un sistema biciclico con el anillo isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_9, cicloalquilo de €3-5 , (alquilo de ??-ß) - (cicloalquilo de C3-6) , (alquilo de Ci_6) -N (R7RS) , (alquilo de Ci_6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4) -N- (R7R8) 2. En otra modalidad preferida, al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 es (alquilo de C0_4) -NHC=0- (R8) . En otra modalidad preferida, al menos uno de Xlf X2, X3 y XA es (alquilo de C0- 4 ) -NHC=ON (R7R8) . En otra modalidad preferida, al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4) -NHC=00 (R7R8) . En otra modalidad preferida, al menos uno de Xif X2, X3 y X es (alquilo de C0-4)-O-R8. En otra modalidad preferida, al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 es NH2. En otra modalidad preferida, al menos uno de ??, X2, X3 y X4 es (alquilo de C0_4)-NHC(O) (R8) . En otra modalidad preferida, al menos uno de ??, X2, X3 y X4 es halógeno. En otra modalidad preferida, al menos uno de i, X2, X3 y X es (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4)-pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo o (alquilo de C0-4)-triazolilo . En otra modalidad preferida, al menos uno de Xi, X2, X3 y X es (alquilo de C0-4) -ciclopropilo . En otra modalidad preferida, al menos uno de Xlr X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4)-NHC(O) (R8) y uno de Xlr X2, X3 y X4 es halógeno. En aún otra modalidad preferida, tres de Xlr X2, X3 y X4 son H. En una modalidad alternativa, ya sea X o X2 se sustituye . En una modalidad preferida, Ri o R2 es un -CH2 y el otro es un alquilo de Ci_4 o un cicloalquilo de C3-6. De más preferencia, Ri o R2 es independientemente metilo, etilo, ciclopentilo o -CHF2. De más preferencia, uno de Ri o R2 debe ser -CHF2. En otra modalidad preferida, Y es -C(0)- o CH2. En otra modalidad preferida, Z es -C(0)R3, -(alquilo de C0-i) -S02-alquilo, -CH2OH, -CHNH2, -S02CH3, -C(0)CH3, -C(0)NHOH o -CH2N(CH3}2. En una modalidad preferida, Z es un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos de la invención generalmente existen en forma sólida y pueden recristalizarse de acuerdo a métodos bien conocidos que producen cristales de pureza elevada, de preferencia, en más de 95% de pureza, de más preferencia en más del 98% de pureza. El rango de punto de fusión estrecho es una indicación de pureza, de este modo, los compuestos de la invención generalmente tienen un punto de fusión dentro de un rango de 3°C a 4°C, de más preferencia, dentro de un rango de 2°C. Varios compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales , y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular de la invención pueden utilizarse en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse asimétricamente utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles uniones y, por lo tanto existen, como estereoisómeros, tales como isómeros de doble unión (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros . De acuerdo a la invención, las estructuras químicas descritas en la presente, y por lo tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros correspondientes, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantiómericamente pura, o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas , por ejemplo, racematos . Un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o enantiómericamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximdamente 80% ee (exceso enantiomérico) o mayor, de preferencia, igual a o mayor de 90% ee con respecto a un centro quiral particular, y de más preferencia 95% ee con respecto a un centro quiral particular. De este modo, la invención abarca ~odas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas y racémicas, de los compuestos de las Fórmulas I. Las mezclas enantioméricas o estereoisoméricas de los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros del componente por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de rendimiento elevado de fase quiral, cristalizando el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un solvente quiral. Los enantioméros y estereoisómeros pueden también obtenerse a partir de los intermediarios estereomérica o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores por métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. La invención abarca además pro-fármacos de compuestos que caen dentro de la Fórmula I. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que, después de la administración en un mamífero se convierte, a través de una biotransformación, en un compuesto que cae dentro de la Fórmula I in vivo. Los pro-fármacos de los compuestos que caen dentro de la Fórmula I pueden sintetizarse utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinceava Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995). Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuado un compuesto se refiere tanto como una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico están en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto. En otra modalidad, la presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla del mismo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir la cantidad de un compuesto de la invención que producirá la respuesta biológica o médica en un mamífero que se trata por el veterinario o médico. El término "profilácticamente efectivo" quiere decir la cantidad de un compuesto de la invención que evitará o inhibirá la aflicción o mitigará la aflicción de un mamífero con una condición médica que un veterinario o médico está probando para evitar, inhibir o mitigar. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método que inhibe PDE4 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para modular la producción o disminuir los niveles de TNF-a en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para inhibir MMP en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar angiogénesis indeseada en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Las enfermedades asociadas con angiogénesis son bien conocidas en la técnica. Una modalidad separada de la invención abarca métodos para tratar o evitar síndrome mielodisplástico (MDS) que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El MDS se refiere a un grupo diverso de trastornos de célula germinal hematopoyéticos . El MDS se caracteriza por una médula celular con morfología y maduración deteriorada (dismielopoyesis ) , citopenias sanguíneas periféricas, y un riesgo variable de progreso a leucemia aguda, resultando de producción celular sanguínea inefectiva. The Merck Manual 953 (17ava ed. 1999) y List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424. Una modalidad separada de la invención abarca métodos para tratar o evitar enfermedad mieloproliferativa (MPD) que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anormalidades clónales de la célula germinal hematopoyética . Véase por ejemplo, Current Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (37ava ed., Tierney et al. ed, Appleton & Lange, 1998) . La invención abarca también un método para tratar, prevenir o manejar el síndrome de doler regional complejo, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención o, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la cirugía o terapia física dirigida para redicir o evitar un síntoma o síndrome de dolor regional complejo en el paciente-. En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una . cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o evitar cualquier cáncer, por ejemplo, tumores sólidos y tumores albergados en la sangre. Ejemplos específicos de cánceres tratables o prevenibles por los compuestos de ¦ la invención incluyen, pero no se limitan a, cánceres de la piel, tales como melanoma; nodulo linfático; seno; cerviz; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñon; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; conductos nasales; y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielogenosas, linfocíticas y mielocíticas . Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar o evitar ya sea tumores primarios o metastásicos . En' aún otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar o evitar cáncer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar trastornos inflamatorios en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son especialmente efectivos para tratar o evitar enfermedades inflamatorias relacionadas con la sobre-regulación de TNF-oo incluyendo, pero sin limitarse a, condiciones artríticas, tales como artritis reumatoide, y osteoartritis; espondilitis reumatoide; psoriasis; daño por reperfusión post-isquémica; síndrome de inflamación del intestino; y enfermedad pulmonar inflamatoria crónica . En todavía una modalidad más, la invención proporciona métodos para tratar o evitar trastornos inflamatorios en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y otro agente anti-inflamatorio . En una modalidad adicional, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar una enfermedad cardiaca en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar o evitar insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco e infarto al miocardio. . En una modalidad adicional, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar osteoporosis en un mamífero que comprende administrar al mamífero, una cantidad •terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad adicional, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar enfermedades virales, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar o evitar enfermedades que incluyen, pero no se limitan a VIH, hepatitis, síndrome de angustia respiratoria en adultos, enfermedades de resorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, daño por reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad huésped contra injerto, rechazo de injerto, enfermedad auto-inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación, cáncer, asma o daño alveolar hiperóxico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En aún otra modalidad, la invención se relaciona a un método para tratar o evitar malaria, infección micobacterial, o una infección oportunista que resulta del VIH en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En todavía una modalidad más, la invención se relaciona para tratar o evitar mamíferos que tienen más de una de las condiciones tratables por un compuesto de la invención.
En las modalidades anteriores, es preferible que el mamífero esté en necesidad del tratamiento o prevención, es decir, el mamífero está sufriendo actualmente de una condición médica o en riesgo de una condición médica para la cual un compuesto de la invención puede proporcionar tratamiento o prevención. Sin embargo, los compuestos de la invención pueden administrarse también a animales de prueba que no requieren necesariamente tal tratamiento o prevención. En una modalidad adicional, la invención abarca un método para modular la producción, de preferencia inhibir, o disminuir los niveles de PDE4 en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con la célula o tejido del mamífero. En una modalidad adicional, la invención abarca un método para modular la producción o disminuir los niveles de NTF-a en una célula o tejido de mamífero, que comprende poner en contacto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con la célula o tejido del mamífero. En aún otra modalidad, la invención abarca un método para modular la producción o disminuir los niveles de MMP en una célula o tejido de mamífero que comprende poner en contacto una cantidad ' efectiva de un compuesto de la invención con la célula o tejido del mamífero. En estas modalidades, el término "cantidad efectiva" quiere decir la cantidad del compuesto que inducirá la repuesta biológica buscada por el investigador, veterinario, físico o médico- Se debe entender que la célula puede estar en un cultivo celular o cultivo de tejido [in vitro) o en un organismo [in vivo) incluyendo un ser humano. La presente invención puede entenderse para referencia a la descripción detallada y ejemplos que se pretenden para ejemplificar modalidades no limitantes de la invención. 4.1 Preparación de los Compuestos Los compuestos pueden prepararse utilizando métodos los cuales son conocidos en general para la preparación de imidas y 2 , 3-dihidro-lH-isoindolinonas . Sin embargo, la presente invención pertenece también a una mejora en la formación de los compuestos finales, como se discute posteriormente en mayor detalle. Una N-alcoxicarbonilimida y una amina de este modo se dejan hacerse reaccionar en la presencia de una base tal como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio sustancialmente co o se describe por Shealy et al., Chem. & Ind., (1965) 1030-1031 y Shealy et al., J. Pharm. Sci. 57, 757-764 (1968) para producir la imida N-sustituida . Alternativamente, un anhídrido del ácido cíclico puede hacerse reaccionar con una amina apropiada para formar una imida. La formación de una imida cíclica puede lograrse también llevando a reflujo una solución de una monoamida del ácido dicarboxílico apropiadamente sustituida en tetrahidrofurano anhidro con N, ' -carbonildiimidazol . También, un éster de 2-bromometil-benzoico puede hacerse reaccionar con uña amina apropiada para formar una 2,3-dihidro-lH-isoindolinona como se muestra posteriormente.
Otros métodos de formación se describen en la Patente Norteamericana No. 5,605,914 y la Publicación Internacional No. WO 01/34606 Al que se incorporan en la presente en sus totalidades para referencia. 4.2 Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la presente invención. Una modalidad proporciona los compuestos objeto combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como solución salina estéril, soluciones de metilcelulosa, soluciones de detergentes u otro medio, agua, gelatina, aceites, etc. los compuestos o composiciones pueden administrarse solos o en combinación con cualquier portador, diluyente, conveniente, etc. , y tal administración puede proporcionarse en una dosis sencilla o múltiple. Las composiciones son estériles, particularmente cuando se utilizan para suministro parenteral. Sin embargo, las formas de unidades de dosis necesarias no son estériles. Los portadores útiles incluyen sólidos solubles en agua e insolubles en agua, ácidos grasos, micelas, micelas inversas, liposomas y medios semi-sólidos o líquidos, incluyendo soluciones acuosas y solventes orgánicos no tóxicos. Todas las formulaciones anteriores pueden tratarse con ultrasonidos, agitarse, mezclarse, mezclarse con esfuerzo cortante elevado, calentarse, molerse, triturarse, aerosolizarse, pulverizarse, liofilizarse, etc., para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido -puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes , aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas de preferencia contienen desde 5% o 10% a 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pepsina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador proporcionando una cápsula en donde el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, el cual está a su vez en asociación con éste. De manera similar, las obleas y grageas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas pueden utilizarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, se funden primero una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la presente, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente, dejados para enfriarse, y por consiguiente para solidificarse. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua/propilenglicol . Para inyección parenteral, las preparaciones liquidas pueden formularse en solución en solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes como se desea. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas son preparaciones en forma sólida que se pretenden para convertirse, en corto tiempo antes del uso, a preparaciones en forma liquida para administración oral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está de preferencia en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se subdivide en dosis de unidad que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, oblea o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empacada. La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variarse o ajustarse desde 0.1 mg a 1000 mg, de preferencia 1.0 mg a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se observa en la presente, útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, condiciones inflamatorias o enfermedades neoplásicas y patologías asociadas con las mismas (por ejemplo, neuropatía diabética) u otro adyuvante. En muchos casos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sinerg sticos cuando se administran. 4.3 Métodos de Uso De acuerdo con la invención, un compuesto o composición de la invención se administra a un mamífero, de preferencia un ser humano, con, o en riesgo de una enfermedad o condición médica, por ejemplo, cáncer, tal como tumores sólidos y tumores albergados en la sangre. Ejemplos específicos de cánceres tratables o prevenibles administrando compuestos de la invención incluye pero no se limitan a, cánceres de la piel, tales como melanomas; un nodo linfático; seno; cerviz; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñon; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; conductos nasales; y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemia linfoblástica, mielógena, linfocítica y mielocítica.
Otros ejemplos de cánceres específicos que pueden tratarse, evitarse o manejarse por métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, tumores malignos avanzados, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, enangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma de célula germinal cerebral, tumor maligno cerebral de pronóstico deficiente, glioma maligno, astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplástico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorectal de Dukes C & D, carcinoma colorectal no operable, carcinoma epatocelular metástico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Célula-T Cutánea, linfoma de Célula-T no cutánea, linfoma de Célula-B Cutánea, linfoma de Célula-B grande difusa, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de fusión pleural maligno, mieloma múltiple, carcinoma peritoneal, carcinoma ceroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma del tejido blando, esclerodermia y vasculitis cutánea. Los compuestos de la invención son también útiles para tratar o evitar enfermedades cardiacas, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, e infarto al miocardio . Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para tratar o evitar enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar o evitar enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, VIH; hepatitis; síndrome de angustia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis cistica; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque emodinámico; síndrome de sepsis; daño por reperfusión post isquémica; meningitis; soriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedades autoinmunes; espondilitis reumatoide; condiciones artríticas, tales como artritis reumatoide y ostioartritis; osteoporosis, enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; síndrome de inflamación del intestino; esclerosis múltiple; lupus eritrematoso sistémico; ENL en lepra; daño por radiación; asma; y daño alveolar hiperóxico . Los compuestos de la invención son también útiles para tratar o evitar infecciones bacteriales que incluyen, pero no se limitan a, malaria, infección micobacterial, e infecciones oportunistas que resultan del VIH. Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o evitar enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis indeseada, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulatorio de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizado por, angiogénesis indeseada incluye pero no se limita a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacteriales, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo) , que se median por angiogénesis indeseada o incontrolada. En cierta modalidad de la invención, las enfermedades especificas no incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, infarto al miocardio, VIH, hepatitis, síndrome de angustia respiratoria en adultos, enfermedad de resorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, dermatitis, fibrosis sística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque emodinámico, síndrome de sepsis, daño por reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, espondilitis reumatoide, osteoporosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de inflamación del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, eritema nodoso leproso en lepra, daño por radiación, asma, daño alveolar hiperóxico, malaria e infección micobacterial . Los compuestos de la invención son también útiles para prevenir enfermedades del corazón, tales como, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomeopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco e infarto al miocardio . 4.4 Administración Terapéutica/Profiláctica de los Compuestos y Composiciones de la Invención La administración de los compuestos de la invención pueden ser sistémicos o locales. En la mayoría de los casos, la administración a un mamífero resultará en la liberación sistémica de los compuestos de la invención (es decir dentro de la corriente sanguínea) . Los métodos de administración incluyen rutas entérales tales como oral, bucal, sublingual, y rectal; la administración tópica tal como trasdérmica e intradérmica; y administración parenteral. Las rutas parenterales adecuadas incluyen inyección a través de aguja hipodérmica o catéter, por ejemplo, rutas de inyección y sin inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intraarterial, intraventricular, intratecal e intracameral, tales como administración intravaginal rectal o nasal. De preferencia, los compuestos y composiciones de la invención se administran oralmente. En las modalidades especificas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos de la invención localmente al área en necesidad del tratamiento. Esto puede lograrse, por ejemplo, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con una venda para heridas después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. Los compuestos de la invención pueden administrarse a través de sistemas de suministro típicos así como no estándares, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma {véase Langer, 1990, Science, 249 : 1527-1533; Treat et al., en Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cáncer, López-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989) ; Lopez-Berestein, ibidem, pp. 317-327; véase generalmente ibidem.) . En otro ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, una bomba puede utilizarse (véase Langer, supra,- Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88_:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574) . En otro ejemplo, los materials poliméricos pueden utilizarse (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and Wise (eds. ) , CRC Press., boca Ratón, Florida (1974) ; Controlled drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2j3:61, véase también Levy et al., 1985, Science 228: 190; during et al., 1989, Ann Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7_1:105). En aún otro ejemplo, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad del área objetivo para tratar, por ejemplo, el hígado, requiriendo de este modo únicamente una fracción de la dosis sistémica (véase por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada discutidos en la revisión por Langer, 1990, Science 249 : 1527-1533) puede utilizarse.
Cuando se administra como una composición, un compuesto de la invención se formulará con una cantidad adecuada de un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para administración apropiada al mamífero. El término "farmacéuticamente aceptable" quiere decir aprobado por la agencia reguladora del Gobierno federal o Estatal o listado en la Farmacopea Norteamericana u otra Farmacopea generalmente reconocida para uso en mamíferos, y más particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o portador con el cual un compuesto de la invención se formula para la administración en mamíferos. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, de animales, de vegetales o sintéticos, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, los agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes pueden utilizarse. De preferencia, cuando se administran a un mamífero, los compuestos y composiciones de-la _ invención y vehículos, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables son estériles. Un medio acuoso es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra intravenosamente, tal como agua, soluciones salinas, y soluciones de dextrosa acuosa y glicerol. Los presentes compuestos y composiciones pueden tomar la forma de cápsulas, tabletas, pildoras, comprimidos, obleas, polvos, gránulos, jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios o formulaciones de liberación sostenida de los mismos, o cualquier otra forma adecuada para administración a un mamífero. En una modalidad preferida, los compuestos y composiciones de la invención se formulan para la administración de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración oral o intravenosa en seres humanos. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula de gelatina dura. Ejemplos de vehículos y métodos farmacéuticos adecuados para la formulación de los mismos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso r. Gennaro ed. , Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ava ed., 1995, Capítulos 86, 87, 88, 91 y 92, incorporados en la presente para referencia. Los compuestos y composiciones de la invención formulados para suministro oral, están de preferencia en la forma de cápsulas, tabletas, pildoras o cualquier forma farmacéutica comprimida. Además, en donde en la forma de la tableta o la pildora los compuestos y composiciones pueden recubrirse para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal por lo que se proporciona una acción sostenida durante un ' periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de conducción osmóticamente activa son también adecuadas para compuestos y composiciones oralmente administrados de la invención. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula se impregna por el compuesto de conducción que se abulta para desplazar el agente o composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden de esencialmente cero tan opuestos a los perfiles de .punta de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol pueden también utilizarse. Las composiciones orales pueden incluir vehículos, excipientes y diluyentes estándares, tales como estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidinona, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores tales como metil y propihidroxibenzoatos . Tales vehículos son de preferencia de grado farmacéutico. Los compuestos y composiciones oralmente administrados de la invención pueden incluir opcionalmente uno o más agentes edulcorantes, tales como fructuosa, aspartame o sacarina; uno o más agentes saborizantes tales como menta, aceite de menta verde o cereza; o uno o más agentes colorantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Un régimen de dosis farmacéuticamente efectivo para el tratamiento de un trastorno o condición particular dependerá de su naturaleza y severidad, y puede determinarse por técnicas clínicas estándares de acuerdo al juicio de un practicante médico. Además, ensayos in vitro o in vivo pueden utilizarse para ayudar a identificar las dosis óptimas. Por supuesto, la cantidad de un compuesto de la invención que constituye una dosis terapéuticamente efectiva depende también de la ruta de administración. En general, los rangos de dosis adecuados para la administración oral son aproximadamente 0.001 miligramos a aproximadamente 20 miligramos de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal por dia, de preferencia, aproximadamente 0.7 miligramos a aproximadamente 6 miligramos, de más preferencia, aproximadamente 1.5 miligramos a aproximadamente 4.5 miligramos. En una modalidad preferida, un mamífero, de preferencia un ser humano se le administra de manera oral aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención por día, de más preferencia, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 300 mg por día, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg en una dosis sencilla o dividida. Las cantidades de dosis descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si más de un compuesto de la invención se administra, las dosis preferidas corresponden a la cantidad total de los compuestos de la invención administrada. Las composiciones orales contienen de preferencia 10% a 95% de un compuesto de la invención por peso. Las formas de unidades de dosis orales preferidas incluyen pildoras, tabletas y cápsulas, de más preferencia cápsulas. Normalmente, tales formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de la invención, de preferencia, desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto por unidad de dosis. En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse parenteralmente (por ejemplo, por rutas intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial) , de preferencia, intravenosamente.
Normalmente, los compuestos y composiciones de la invención para administración intravenosa son soluciones en vehículos acuosos isotónicos estériles tales como agua, solución salina, solución de Ringer, o solución de dextrosa. Cuando es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante . Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Para administración intravenosa, los compuestos y composiciones de la invención pueden suministrarse como un concentrado libre de agua o de polvo liofilizado seco, estéril en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o saquito, el recipiente indica la cantidad del agente activo. Tal polvo o concentrado se diluye entonces con un medio acuoso apropiado antes de la administración intravenosa. Una ampolleta de agua estéril, solución salina, u otro medio acuoso apropiado puede proporcionarse con el polvo o concentrado para dilución antes de la administración. O las composiciones pueden suministrarse en forma pre-mezclada, listas para la administración. Cuando un compuesto o composición de la invención va a administrarse por infusión intravenosa, puede distribuirse, por ejemplo con un frasco de infusión que contiene agua de grado farmacéutico estéril, solución salina u otro medio adecuado. La administración rectal puede efectuarse a través del uso de supositorios formulados a partir de portadores convencionales tales como manteca de cacao, aceites vegetales modificados y otras bases grasas. Los supositorios pueden formularse por métodos bien conocidos utilizando formulaciones bien conocidas , por ejemplo véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed. , Mack Publishing Co. Easton, PA, 19ava ed. , 1995, pp. 1591-1597, incorporada en la presente para referencia. Para formular y administrar formas de dosis tópicas, medios de suministro transdérmicos e intradérmicos bien conocidos tales como lociones, cremas y ungüentos y pueden utilizarse dispositivos de suministro transdérmicos tales como parches (Ghosh, T.K., Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297, incoporada en la presente para referencia). Por ejemplo, un diseño de parche de tipo de depósito puede comprender una película de respaldo recubierta con un adhesivo, . y un compartimiento de depósito que comprende un compuesto o composición de la invención, que se separa de la piel por una membrana semipermeable (por ejemplo, Patente Norteamericana 4,615,699, incorporada en la presente para referencia) . La capa de respaldo recubierta adhesiva se extiende alrededor de los límites del depósito para proporcionar un sello concéntrico con la piel y se mantiene el depósito adyacente a la piel. Las formas de dosis mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, rocíos y aerosoles, u otras formas conocidas por alguien de experiencia en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18ava eds . , Mack Publishing. Easton PA (1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. En una modalidad, el aerosol comprende un portador. En otra modalidad, el aerosol está libre del portador. Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al pulmón por inhalación. Para administración por inhalación, un compuesto de la invención puede suministrarse convenientemente al pulmón por un número de diferentes dispositivos. Por ejemplo, un Inhalador de dosis Medida ("MDI") que utiliza botes que contienen un propulsor de ebullición baja adecuada, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado pueden utilizarse para suministrar un compuesto de la fórmula I directamente al pulmón. Los dispositivos de MDI están disponibles a partir de un número de suministradores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Labortories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura. p Alternativamente, un dispositivo de Inhalador de Polvo en Seco (DPI) puede utilizarse para administrar un compuesto de la invención al pulmón (Véase por ejemplo, Raleigh et al., Proc. AMER. Assoc. Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, que se incorpora en la presente para referencia) . Los dispositivos de DPI utilizan normalmente un mecanismo tal como un despliegue de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que puede inhalarse por el paciente. Los dispositivos de DPI se conocen también en la técnica y puede adquirirse a partir de un número de vendedores que incluyen, por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Terapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema de DPI de dosis múltiple ("MDDPI") , que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos de MDDPI están disponibles de compañías tales como AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que pueden utilizarse para suministrar un compuesto de la invención al pulmón es un dispositivo de rocío líquido proporcionado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de rocío líquido usan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones de fármaco líquidas que pueden inhalarse directamente dentro del pulmón.
En una modalidad preferida, un dispositivo nebulizador se utiliza para suministrar un compuesto de la invención al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármaco liquidas utilizando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente {Véase por ejemplo, Verschoyle et al. r British J Cáncer, 1999, 80, suppl 2, 96, que se incorpora en la presente para referencia) . Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos proporcionados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Véase, Armer et al., Patente Norteamericana No. 5,954,047; van der Linder et al., Patente Norteamericana No. 5,950,619; van der Linden et al. r Patente Norteamericana No. 5,970,974, que se incorpora en la presente para referencia) , Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics . En una modalidad particularmente preferida, un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se utiliza para suministrar un compuesto de la invención al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD utilizan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones de fármaco líquidas (véase por ejemplo, Noakes et al., Patente Norteamericana No. 4,765,539; Coffee, Patente Norteamericana No. 4,962,885; Coffee, Solicitud PCT, WO 94/12285; Coffee, Solicitud PCT WO 94/14543; Coffee, Solicitud PCT, WO 95/26234, Coffee, Solicitud PCT WO 95/26235, Coffee, Solicitud PCT, WO 95/32807, las cuales se incorporan en la presente para referencia) . Las propiedades electroquímicas del compuesto de la formulación de la fórmula I pueden ser parámetros importantes para optimizar cuando se suministra este fármaco al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y tal optimización se realiza rutinariamente por un experto en la técnica. Los dispositivos de aerosol EHD pueden suministrar más eficientemente fármacos al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonares existentes. Las formulaciones de fármaco líquidas adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de rocío líquidos y dispositivos de aerosol EHD incluirán normalmente un compuesto de 1 , 3-dihidro-isoindolilo sustituido con fluoroalcoxi con un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono . Opcionalmente, otro material puede agregarse para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de un compuesto de la invención. De preferencia, este material es líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular las soluciones o suspensiones de fármaco líquido adecuadas para uso en dispositivos de aerosol se conocen por aquellos de experiencia en la técnica (Véase por ejemplo. r Biesalski, Patentes Norteamericanas Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611, que se incorporan en la -presente para referencia) . Un compuesto de la fórmula I puede formularse también en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la invención puede formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones que actúan durante mucho tiempo pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ión, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Alternativamente, otros sistemas de suministro farmacéutico pueden emplearse. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden utilizarse para suministrar compuestos de las invenciones. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, pueden también emplearse, aunque usualmente en el costo de mayor toxicidad. Un compuesto de la invención puede también suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (Sefton, CRC Crit. RefBiomed Eng. , 1987, 14, 201; Buchwald, et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl . J. Med, 1989, 321, 574) . En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and Wise {eds.)r CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavaílabilíty, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball {eds.)r Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. , 1983, 23, 61; véase también Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol . , 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105) . En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad del objetivo de los compuestos de la invención, por ejemplo, el pulmón, requiriendo asi únicamente una fracción de la dosis sistémica {véase por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)). Otro sistema de liberación controlada puede utilizarse (véase por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527) . Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del sitio particular o método por lo que una composición farmacéutica dada o forma de dosis se administrará. Con ese hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos, que no son tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18ava eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede también ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse también a composiciones f rmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la propiedad hidrofílica o l'ipofílica de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensioactivo, y como un agente que mejora el suministro o mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante. La invención proporciona también paquetes o equipos farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes rellenos con uno o más compuestos de la invención. Opcionalmente asociada con tal o tales recipientes pueden ser un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración humana. En una modalidad, el equipo contiene más de un compuesto de la invención. En otra modalidad, un equipo comprende un compuesto de la invención y otro agente biológicamente activo . Los compuestos de la invención se evalúan de preferencia in vi tro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes del uso en seres humanos. Por ejemplo, ensayos in vitro pueden utilizarse para determinar ya sea la administración de un compuesto especifico de la invención o una combinación de compuestos de la invención se prefiere. Los compuestos y composiciones de la invención pueden demostrarse también para ser efectivos y seguros utilizando sistemas de modelo animal. Otros métodos serán conocidos por el técnico experimentado y están dentro del alcance de la invención. 4.5 Terapia de Combinación En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra a un mamífero, de preferencia, un ser humano al mismo tiempo con uno o más agentes terapéuticos, o con uno o más compuestos diferentes de la invención, o con ambos. Por "al mismo tiempo" quiere decir que un compuesto de la invención y el otro agente se administran a un mamífero en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que el compuesto de la invención puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado o sinergístico que si se administ aran de otra manera. Por ejemplo, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en tiempo; sin embargo, si no se administra al mismo tiempo, se debe administrar de manera suficiente estrechamente en tiempo de manera que proporciona el efecto de tratamiento deseado. De preferencia, todos los componentes se administran al mismo tiempo, y si no se administran al mismo tiempo, de preferencia, se administran todos desde aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas aparte de uno del otro. Cuando se utiliza en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos de la invención y el agente terapéutico puede actuar aditivamente o, de más preferencia, sinergísticamente . En una modalidad, un compuesto o una composición de la invención se administra al mismo tiempo con otro agente terapéutico en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un compuesto o una composición de la invención se administra al mismo tiempo con otro agente terapéutico en composiciones farmacéuticas separadas. En aún otra modalidad, un compuesto o una composición de la invención se administra antes o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico. Como muchos de los trastornos para los cuales los compuestos y composiciones de la invención son útiles para tratar son trastornos crónicos, en una terapia de combinación de la modalidad implica la alternación entre administrar un compuesto o una composición de la invención y una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para disminuir la toxicidad asociada con un fármaco particular. En ciertas modalidades, cuando una composición de la invención se administra al mismo tiempo con otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitarse a toxicidad, el agente terapéutico puede administrarse ventajosamente en una dosis que cae debajo del umbral que produce como respuesta el efecto secundario adverso. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a factores de crecimiento hematopoyético, citocinas, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores , esteroides, antihistaminas , inhibidores de lucatrieno y otros agentes terapéuticos discutidos en la presente. Los agentes terapéuticos adicionales preferidos incluyen, pero no se limitan a, Remicade TM, docetaxel, Celecoxib TM, melfalan, dexametasona, esferoides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, prócarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, Arisa®, Taxol TM, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, paciclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, PEG 1NTR0N-A, doxil, vincristina, decadrón, doxorubicina, paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina, Emcyt, sulindac y etoposida. La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de origen natural que exhiben, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. E emplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácido que difieren de los residuos correspondientes en las formas de proteínas de origen natural. También abarcadas por el término "mutantes" son las proteínas que carecen de porciones de carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a," derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas combinando IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase por ejemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001). Las formas recombinantes y imitadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes Norteamericanas Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823 y 5,580,775; todas de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las patentes Norteamericanas Nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas de las cuales' se incorporan en la presente para referencia. De hecho, las formas recombinantes de G-CSF y GM-CSF se venden actualmente en los Estados Unidos para el tratamiento de síntomas asociados con quimioterapias específicas. Una forma recombinante de G-CSF conocida como filgrastima se vende en los Estados Unidos bajo la marca NEUPOGEN®, y se indica para disminuir la incidencia de la infección, cuando se manifiesta por neutropenia febril, en pacientes con malignidades no mieloides que reciben fármacos anti-cáncer mielosupresivos asociados con una incidencia significativa de neutropenia severa con fiebre. Physician's Desk Referencer 587-592 (56ava ed., 2002). Una forma recombinante de GM-CSF conocida como sargramostima se vende también en los Estados Unidos bajo la marca LEUKINE®. LEUKINE® se indica para el uso seguida por la quimioterapia de inducción en pacientes adultos viejos con leucemia mielogenosa aguda (AML) a tiempo más corto para recuperación de neutrofilo. Physician' s Desk Reference, 1755-1760 (56ava ed., 2002). Una forma recombinante de EPO conocida como epoetina alfa se vende en los Estados Unidos bajo la marca EPOGEN®. EPOGEN® se utiliza para estimular la producción de glóbulos rojos estimulando la división y maduración de células precursoras de glóbulos rojos. Physician' s Desk Referénce, 582-587 (56ava ed. , 2002). Un factor de crecimiento o citocina tal como G-CSF, GM-CSF y EPO pueden administrarse también en la forma de una vacuna. Por ejemplo, las vacunas que secretan, o provocar la secreción de citocinas tales como G-CSF y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas y equipos de la invención. Véase por ejemplo, Emens, L.A., et al. r Curr. Opinión Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001). Ejemplos de fármacos anti-cáncer que pueden utilizarse en las diversas modalidades de la invención, incluyendo los métodos, regímenes de dosificación, combinados, composiciones farmacéuticas y formas de dosis y equipos de la invención, incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; caroplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; dacarbazina; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretidina; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; . ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rIL2) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; inteferón beta-I a; inteferón gamnia-I b; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanretodia; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masaprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina ; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; flucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina: Otros fármacos anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi~l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; azoselesina; aldesleucina antagonistas de ALL-TK, altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol andrografolida; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno; carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apopotosis; reguladores de aopotosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivado de baccatina III, balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama, beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato bropirimina; budotitano butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; inhibidor derivado de cartílago; carzelecina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS) ; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastina; ccnagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximav; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol ; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etópisida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatione; hepsulfamo; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes , inhibidor del receptor del factor-1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas ; yodobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol; 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; j asplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor que inhibe la leucemia; interferón de leucocito ' alfa; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliamina; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutetin; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la matriz de metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosfina; mirirnostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina del factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; mopidamol; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citosina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; placitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de sodio pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino triamina; porfimer de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de la proteasoma; modulador inmune basado en la proteina A; inhibidor de la proteina quinasa C; inhibidores de la proteina quinasa C; microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatase; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de proteína transferasa ras farnesilo; inhibidores ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; saftingol; saintopin; SarCNÜ; sarcofitol A; sargramostim; imitadores Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senectud; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de sometomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo-superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metioduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenioposida; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; imitador de trombopoyetina; timalfasina; agonista . del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona que estimula tiroide; etiletiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolin B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estima! amero de zinostatina . En una modalidad de la invención, pueden utilizarse los compuestos de la invención, no únicamente para tratar directamente el trastorno, sino también para reducir la dosis o toxicidad de otros quimioterapéuticos . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse para reducir toxicidad gastrointestinal asociada con un inhibidor de topoisomerasa, tal como irinotecan. 4.6. Ensayos Biológicos Los compuestos que tienen la actividad inhibidora de PDE 4, TNF-cc y MMP pueden evaluarse utilizando métodos comúnmente conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, inmunoensayo de enzima, radioinmunoensayo, inmunoelectroforesis, y etiquetado de afinidad. Los ensayos adicionales que pueden utilizarse incluyen TNF inducido por LPS y ensayos enzimáticos de PDE4 y los métodos establecidos en las Publicaciones de Patente Internacional Nos. WO 01/90076 Al WO 01/34606 Al cada una de las cuales se incorpora en la presente en sus totalidades para referencia. Los PBMC de donadores normales se obtienen por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque . Las células se cultivan en RMPI suplementado con 10%, suero AB+, 2mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina y 100 mg/mL de estreptomicina . Los compuestos de prueba se disuelven en sulfóxido de dimetilo (Sigma Chemical), se hacen diluciones adicionales en RMPI suplementado. La concentración de sulfóxido de dimetilo final en la presencia o ausencia del fármaco en las suspensiones de PBMC es 0.25% en peso. Los compuestos de prueba se evalúan en diluciones de logaritmo medio iniciando en 50 mg/mL. Los compuestos de prueba se agregan al PBMC (106 células/mL) en placas de 96 pozos una hora antes de la adición del LPS.
Los PBMC (106 células/mL) en la presencia o ausencia de los compuestos de prueba se estimulan por el tratamiento con 1 mg/mL de LPS a partir de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) . Las células se incuban entonces a 37 °C durante 18-20 horas. Los sobrenadantes se cosechan y evalúan inmediatamente durante niveles de TNFa o mantener congelado a -70 °C (durante no más de 4 dias) hasta evaluarse. La concentración de TNFa en el sobrenadante se determina por equipos de TNFa ELISA humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La fosfodiesterasa puede determinarse en modelos convencionales. Por ejemplo, utilizando el método de Hill and Mitchell, células U937 de la linea celular promonocitica humana se cultivaron a 1x106 células/mL y se recolectaron por centrifugación. Un gránulo celular de 1x109 células se lavan en solución salina de tampón de fosfato y luego se congelan a -70 °C para purificación final o se lisan inmediatamente en tampón de homogenización fria (20 mM de Tris-HCl, pH 7.1, 3 mM de 2-mercaptoetanol, 1 mM de cloruro de magnesio, 0.1 mM de ácido etilenglicol-bis- (ß-aminoetiléter) - N,N,N=,N=tetraacético (EGTA) , 1 µ? de fenilmetilsulfonilfluoruro (PMSF) , y 1 g/mL de leupeptina) . Las células se homogenizaron con 20 carreras en un homogenizador Dounce y el sobrenadante que contiene la fracción citosólica se obtienen por centrifugación. El sobrenadante se carga entonces sobre una columna de Sephacryl S-200 equilibrada en tampón de homogenización. La fosfodiesterasa se eluye en tampón de homogenización a una velocidad de aproximadamente 0.5 mL/minutos y las fracciones se evalúan para actividad de fosfodiesterasa -/+ rolipram. Las fracciones que contienen actividad de fosfodiesterasa (sensible a rolipram) se agrupan y se forman alícuotas para uso final. El ensayo de fosfodiesterasa se lleva a cabo en un volumen total de 100 µ? conteniendo varias concentraciones de los compuestos de prueba, 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM de cloruro de magnesio, y 1 µ? de cAMP del cual 1% fue 3H cAMP. Las reacciones se incuban a 30 °C durante 30 minutos y se terminaron por ebullición durante 2 minutos. La cantidad de fosfodiesterasa IV que contiene el extracto utilizado para estos experimentos se predetermina de manera que las reacciones están dentro del rango lineal y se consume menos del 15% del sustrato total. Después de la terminación de la reacción, las muestras se enfrian a 4°C y luego se tratan con 10 µ? de 10 mg/mL de veneno de vibora durante 15 minutos a 30°C. El sustrato no utilizado se remueve entonces agregando 200 µ? de una resina de intercambio de ión de amonio cuaternario (AG1-X8, BioRad) durante 15 minutos. Las muestras se hacen girar a 3000 rpm, 5 minutos y 50 µ? de la fase acuosa se toman para conteo. Cada punto de datos se lleva a cabo por duplicado y la actividad se expresa como porcentaje del control. El IC50 del compuesto se determina entonces a partir de las curvas de respuesta de dosis de un mínimo de tres experimentos independientes. Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración y no se pretenden para limitar el alcance de la invención .
. EJEMPLOS Los reactivos y solventes utilizados posteriormente pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . Los espectros de ""-H-NMR y 13C-NMR se registraron en un espectrómetro Bruker AC 250 mHz NMR. Los picos significativos se tabulan en el orden: cambio químico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete amplio) , constante o constantes de acoplamiento en Hertz (Hz y número de protones. .1 Ejemplo 1: 4-Difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldheido Se calentó una mezcla vigorosamente agitada de 3,4-dihidroxibenzaldehído (25 g, 0.18 mol) y carbonato de potasio (25 g, 0.18 mol) en dimetilformamida (125 mi) bajo una atmósfera de clorodifluorometano utilizando un condensador de -78°C a 100°C durante 5.5 horas. La mezcla se dejó enfriar, se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico concentrado y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre éter y ácido clorhídrico acuoso 3N y se extrajo cinco veces con éter. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 2:1 de hexano/acetato de etilo, para proporcionar un sólido amarillo, el cual se trituró con acetato de etilo/hexano para dar 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído como un sólido blanco (5 g, 15%). 1HN R (DMS0-d6) : d 7.22 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.41-7.43 (m, 2H) 9.87 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) . .2 Ejemplo 2: 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldheido A una mezcla de 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehido (5.0 g, 27 mmoles) y carbonato de potasio (5.5 g, 40 mmoles) en dimetilformamida (30 mi) bajo atmósfera inerte a 60 °C se agregó bromoetilciclopropano (5 g, 37 mmoles) . La mezcla se agitó y calentó a 65°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi) y agua (25 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) , salmuera (25 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para dar 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehido como un aceite (6.4 g, 100%). ½NMR (CDC13) : d 0.38-0.44 (m, 2H) , 0.62-0.75 (m, 2H) , 1.15-1.36 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 6.78 (t, JH-F = 75 HZ, 1H) , 7.30-7.50 (m, 3H) , 9 96 (S. 1H) . .3 Ejemplo 3: ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico A una mezcla de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldehido (6.4 g, 27 mmoles) y acetato de amonio (4.3 g, 55 mmoles) en 95% de etanol (30 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a 40 °C se agregó ácido malónico (2.9 g, 28 mmoles). La mezcla se agitó y calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar y se filtró para dar 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-beanzaldehído como un sólido blanco (4.3 g, 52%) . 1HNMR (DMSO-dg) : d 0.31-0.35 (m, 2H) , 0.52-0.58 (m, 2H) , 1.15-1.36 (m, 1H) , 2.33-2.37 (m, 2H) , 3.87 (d, J = 7.5 HZ, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H) , 6.94-698 (m, 1H) , 7.03 (t, JH-F = 75 HZ, 1H) , 7.13 (d, J= 10 HZ, 1H) , 7.23 (d, J= 2.5 HZ, 1H) . .4 Ejemplo 4: ácido 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico A una solución del ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico (500 mg, 1.0 mmol) en ácido acético (10 mi) se agregó anhídrido 3-acetamido-ftálico (390 mg, 1.9 inmoles) y acetato de sodio (160 mg, 1.9 moles) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y agua (30 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mi x 4), salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo y el aceite resultante se saturó con éter durante 2 horas. La suspensión se filtró para dar el ácido 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico como un sólido blanco (720 mg, 85%) . ^NMR (CDC13) : d 0.35-0.39 (m, 2H) , 0.64-0.68 (m, 2H) , 1.15-1.36 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 3.24 (dd, J= 5.8, 17 HZ, 1H) , 3.82 (dd, J= 10, 17 HZ, 1H) , 3.88 (d, J= 8.3 HZ, 2H) , 5.70 (dd, J= 5.8, 10 HZ, 1H) , 6.59 (t, JH-F = 75 HZ, 1H) ,7.06-7.14 (m, 3H) , 7.48 (d, J= 7.3 HZ, 1H) , 7.65 (t, ' J= 7.5 HZ, 1H), 8.76 (d, J= 8.3 HZ, 1H) , 9.47 (s, 1H) . .5 Ejemplo 5: 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -N,N-dimetil-propionamida 7A una solución del ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico (470 mgr 1.04 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó carbonildiimidazol (250 mg, 1.56 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregó dimetilamina (2.0 N en THF, 1.0 mi, 2.0 mmoles). La mezcla resultada se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción. El solvente se removió in vacuo. La mezcla resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y se extrajo con agua (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 20 mi) , agua (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se agitó con éter durante la noche. La suspensión se filtró para dar un sólido amarillento. El sólido se purificó por HPLC (CH3CN: Agua = 45:55) para dar 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -N, -dimetil-propionamida como un sólido blanco (160 mg, 30%): pf 80-82°C; 1HNMR : (CDCI3) : d 0.33-0.39 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H) , 1.21-1.30 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.97 (dd, J= 5 HZ, el otro doblete es acuitado, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.87 (d, J= 7.5 HZ, 2H) , 3.94 (dd, J = 10 HZ, el otro doblete es acuitado, 1H) , 5.83 (dd, J =5, 10 HZ, 1H) , 6.69 (t, JH-F = 75 HZ, 1H) , 7.12-7.15 (m, 3H) , 7.45 (d, J = 7.5 HZ, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 HZ, 1H) , 8.73 (d, J = 8.5 HZ, 1H) , 9.53 (s, 1H) . 13C NMR (CDCI3) : d 3.8, 3.9, 10.8, 25.6, 35.4, 36.1, 37.7, 51.9, 74.5, 112.6, 116.7, 120.8, 114.9, 116.0, 118.5, 12C.9, 123.4, 125.3, 131.9, 136.4, 138.0, 138.6, 140.7, 151.2, 168.7, 169.8, 169.9, 170.6; Anál. Cale, para C26H27 F2N3O6 : C, 60.58; H, 5.28; N, 8.15; Encontrado: C, 60.23; H, 5.26; N, 8.02. .6 Ejemplo 6: 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3-ciclopropimetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propionamida A una solución del ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -propiónico (100 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (53 mg, 0.33 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó hidróxido de amonio (0.05 mi, 0.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. El THF se removió in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 10 mi), agua (10 mi) , salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para dar 3- (4-acetilamino-lr 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -propionamida como un sólido blanco (80 mg, 81%) : pf 77-79 °C; 1HNMR (CDC13) : d 0.32-0.38 (mr 2H) , 0.60-0.67 (m, 2H) , 1.20-1.31 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 3.03 (dd, J = 5.5, 15.5 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J= 8.4, 15.5 Hz, 1H) , 5.28-5.40 (m, 1H) , 5.74-5.80 (m,lH), 5.79 (dd, J= 5.8, 10.5 Hz, 1H) , 6.60 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 7.09-7.13 (m, 3H) , 7.47 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.49 (s, 1H) . 13C NMR (CDCI3) : d 3.8, 3.9, 10.74, 25.6, 38.1, 51.9, 474.5, 112.5, 114.8, 115.8, 116.7, 118.7, 120.8, 123.5, 125.6, 131.8, 136.7, 137.8, 138.1, 140.8, 151.2, 168.6, 169.9, 170.5, 172.1; Anál. Cale, para C24H23F2N306 + 0.5 H20: C, 58.06%; H, 4.87; N, 8.46; Encontrado: C, 57.77; H, 4.60; N, 8.33; 1% H20. .7 Ejemplo 7: Ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2 il) propiónico A una solución del ácido 3-amino-3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -propiónico (0.78 g, 2.9 mmoles) y N-etoxi-carbonil-ftalimida (0.64 g, 2.9 mmoles) en 30 mL de agua y acetonitrilo (1:1) se agregó carbonato de sodio (0.33 g, 31 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó en gotas 1N HC1 hasta el pH = 2. La mezcla se extrajo con éter (2 x 25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) , salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para dar el ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico como un aceite incoloro (1.1 g, 91%). """HNMR (CDCI3) : d 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.60-0.67 (m, 2H) , 1.17-1.28 (m, 1H) , 3.33 (dd, J = 6, 17 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J= 10, 17 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4.92 (amplio, 1H) , 5.74 (dd, J= 6, 10 Hz, 1H) 6.58 (t, JH-F = 75 HZ, 1H) , '7.10 (s, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.69-7.74 (m, 2H) , 7.78-7.83 (m, 2H) . .8 Ejemplo 8: 3- (3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil),-3- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -N-hidroxi-propionamida A una solución del ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico (1.1 g, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (0.73 g, 4.5 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó sal HC1 de hidroxilamina (0.4 g, 2.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción. El THF se removió in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (30 mi) . La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 20 mi) , agua (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 2:1) para dar 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il ) -N-hidroxi-propionamida como un sólido blanco (700 mg, 61%) : pf 129-131°C; XHNMR (DMSO-d6) : d 0.33-0.35 (m, 2H) , 0.54-0.57 (m, 2H) , 1.15-1.30 (m, 1H) , 3.11 (d, J= 5 HZ, 2H) , 3.87 (d, J= 7.5 HZ, 2H) R 5.71 (t, J= 7.5 HZ, 1H) , 6.95-6.98 (m, 1H) , 7.03 (t, JH-F = 75 HZ, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H) , 7.85 (s, 4H) , 8.80 (s, 1H), 10.60 (s, 1H) . 13C NMR (CDCI3) : d 0.7, 3.9, 3. , 10.8, 35.7, 52,0, 74.6, 112.6, 114.9, 116.7, 120.8, 120.9, 123.6, 124.2, 132.3, 135.00, 137.7, 140.9, 151.3, 169.0; Anál. Cale, para C22H2o 2 206: C, 59.19; H, 4.52; N, 6.28; Encontrado: C, 58.98; H, 4.41; N, 6.16. .9 Ejemplo 9: Sal HC1 del metiléster del ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) propiónico A una suspensión agitada del ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -propiónico (500 mg, 1.7 mmoles) en metanol (10 ral) se agregó en gotas cloruro de acetilo (0.3 mi, 4.3 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó -a 0°C durante 15 minutos y el baño con hielo se removió- La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo. El sólido resultante se agitó con éter (30 mi) durante 2 horas. La suspensión se filtró para dar la sal HC1 del metiléser del ácido 3-amino-3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico como un sólido blanco (540 mg, 90%). 1HNMR (DMSO-d6) : d 0.30-0.36 (m, 2H) , 0.54-0.61 (m, 2H) , 1.22-1.32 (m, 1H) , 3.01-3.10 (m, 1H) , 3.56 (S, 3H) , 3.89 (d, J = 7.5 HZ, 2H) , 4.53-4.63 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 7.5 HZ, 1H) , 7.09 (t," JH-F = 75 HZ, 1H) , 7.19 (d, J = 7.5 HZ, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 8.55 (amplio, 3H) .10 Ejemplo 10: Metiléster del ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico A una solución de la sal HC1 del metiléster del ácido 3-amino-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico (540 mg, 1.5 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se agregó agua (20 mi) y carbonato de sodio (160 mg, 1.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se separó en un embudo separador. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .11 Ejemplo 11: Metiléster del ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico A una solución del metiléster del ácido 3-amino-3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -propiónico (490 mg, 1.5 mmoles) y trietilamina (0.43 mi, 3.1 mmoles) en DMF (10 mi) se agregó etiléster del ácido 2-bromometil-6-nitrobenzoico (460 mg, 1.6 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y 1N HC1 (50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) , salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo y el aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar el metiléster del ácido 3- (3-ciclopropimetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propiónico como un sólido amarillento (550 mg, 75%). """HN R (CDC13) : d 0.31-0.37 (m, 2H) , 0.59-0.67 (m, 2H) , 1.22-1.28 (m, 1H) , 3.09 (dd, J= 7, 15 Hz, 1H), 3.28 (dd, J= 9, 15 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H) , 4.18 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4.46 (d, J= 17 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 7, 9 Hz, 1H) , 6.61 (t, JH-F = 75 Hz, 1H), 7.04-7.05 (m, 3H) , 7.58-7.76 (m, 3H) . .12 Ejemplo 12: Ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico A una suspensión del metilés er del ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -3- ( 7-nitro-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico (550 mg, 1.2 mmoles) en metanol (5 mi) se agregó en gotas 10 N de NaOH (0.23 mi, 2.3 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Luego, ésta se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó 4N HC1 hasta el pH =5. La mezcla se. extrajo con cloruro de metileno (30 mi) y 1N HC1 (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mi), salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para dar el ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico como un sólido amarillo (480 mg, 90%). ½NMR (CDCI3) : d 0.31-0.37 (m, 2H) , 0.59-0.67 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 1H) , 3.11 (dd, J = 6.5, 15 Hz, 1H) , 3.33 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H) , 3.78-3.87 (m, 2H) , 4.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.46 (d, J= 17.5 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 6.5, 9 Hz, 1H) , 6.61 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 6.91-7.17 (m, 3H) , 7.59-7.76 (m, 3H) . .13 Ejemplo 13: 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3- (7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -) -N,N-dimetilpropionamida A una solución del ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -3- ( 7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico (480 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó carbonildiimidazol (250 mg, 1.6 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregó dimetilamina (2.0 en THF, 1.0 mi, 2.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción. Se removió THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (30 mi) . La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo. El aceite resultante se agitó con éter durante la noche. La suspensión se filtró para dar 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3- (7-nitro-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -) -N, N-dimetil-propionamida como un sólido amarillo (330 mg, 65%). 1HNMR (CDC13) : d 0.32-0.38 (m, 2H) , 0.60-0.67 (m, 2H) , 1.15-1.35 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 3.00 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H) , 3.79 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H) , 3.85-3.89 (m, 2H) , 4.44 (d, J= 17.5 Hz, 1H) , 4.57 (d, J= 17.5 Hz, 1H) , 5.47 (dd, J= 5, 10 Hz, 1H) , 6.61 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 7.12-7.20 (m, 2H) , 7.56-7.72 (m, 3H) . .14 Ejemplo 14: 3- (7-Amino-l-oxo-l , 3-dihidro-±soindol-2-il) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-d±fluorometoxi-fenil) -?,?-dimetilpropionamid . ? una solución de la 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil ) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N, N-dimetil-propionamida (330 mg, 0.67 mmol) en acetato de etilo (100 mi) se agregó 10% de Pd en carbono (100 mg) . La suspensión se agitó bajo aproximadamente 50 psi de atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite.
El solvente se removió y el aceite resultante se purificó por HPLC (CH3CN:agua = 40:60) para dar 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -N, N-dimetilpropionamida como un sólido blanco (300 mg, 65%): pf 70-72°C; 1HNMR (CDC13) : d 0.31-0.37 (m, 2H) , 0.58-0.65 (m, 2H) , 1.21-1.28 (m, 1H) , 2.90(s, 3H) , 3.05 (dd, J = 6.3, 15.8 Hz, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 3.52 (dd, J = 8.5, 15.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J =7 Hz, 2H) , 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 4.35 (d, J= 16.8 Hz, 1H) , 5.20 (ampio, 2H) , 5.56 (dd, J= 6.3, 8.5 Hz, 1H) , 6.52-6.63 (m, 2H) , 6.59 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 6.90-6.98 (m, 1H) , 7.09-7.26 (m, 3H) ; 13C (CDC13) : d 10.8, 36.2,37.0, 38.1, 49.8, 54.3, 114.0, 114.9, 116.3, 116.9, 120.1, 121.0, 123.3, 133.4, 139.4, 140.5, 143.4, 146.6, 151.3, 170.4, 170.9; Anál. Cale, para C24H27 F2 3O4 + 0.18 H20: C, 62.30; H, 5.96; N, 9.08; H20 0.7; Encontrado: C, 62.30; H, 5.89; N, 9.02; H20, 0.7. .15 Ejemplo 15: 4-Difl o ometoxi-3-etoxi-benzaldehido A una solución de dioxano (1000 mi) de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehido (100 g, 0.61 mol) se agregó cloruro del catalizador de benciltrimetilamonio de transferencia de fase (3.4 g, 0.018 mol) seguido por una solución acuosa de NaOH (72 g, en 72 mL de agua, 1.8 moles) . La solución se volvió turbia después de agregar NaOH. Dentro de la suspensión, se burbujeó gas difluoroclorometano (100 g en un cilindro de acero) con agitación vigorosa. El sistema se cerró durante el burbujeo con control cuidadoso de la liberación del gas. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se vertió en 1000 mL de hielo triturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL X 4). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO^, se filtró y se concentró. El aceite café resultante se purificó por cromatografía de gel en silice (el eluyénte es 100% de tolueno) para dar 40 g del producto como un aceite incoloro (31%) . .16 Ejemplo 16 Acido 3-Amino-3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico Se agrego 4-difluorometoxi-3-etoxi-benzaldehido (10 g, 0.046 mol) a 95% de etanol (100 mi) seguido por NH40Ac (7.1 g, 0.092 mol). La mezcla se calentó a 40°C durante una hora, luego se agregó ácido malónico (4.8 g, 0.046 mol). La mezcla se agitó a 76°C durante la noche. Se obtuvo una suspensión amarilla. Ésta se filtró y el sólido se enjuagó con etanol (10 mi) para dar el ácido 3-amino-3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico como un sólido blanco (9.7 g, 77%). XHNMR (DMSO-d6)": d 1.41 (t,. J= 7.5 Hz, 3H) , 3.32 (d, J= 1 Hz, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 4.09 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 4.20-4.24 (m, 1H) , 6.97 (d, <J= 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (t, JH-F = 75 Hz, 1H), 7.13(d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) . .17 Ejemplo 17: metiléster del ácido 3-Amino-3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico se suspendió en metanol (50 mi) el ácido 3-7Amino-3-( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (7.6 g, 28 inmoles) . A la mezcla se agregó en gotas cloruro de acetilo (4.9 mi, 69 mmoles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se volvió una solución clara y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El HPLC mostró todo el material de partida que se hizo. El solvente se removió in vacuo y el sólido resultante se agitó con éter (10 mi) durante 1 hora. La suspensión se filtró y 9 g del sólido se obtuvo. El sólido se suspendió entonces en cloruro de metileno (100 mi). A éste se agregó una solución acuosa de Na2C03 (3.'3 g en 50 mi de agua). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi x 2), salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el metiléster del ácido 3-amino-3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (7.3 g, 92%). 1HNMR (CDCI3) : d 1.41(t, J= 7.5 Hz, 3H) , 2.62-2.64 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 4.10 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 4.37-4.32 (m, 1H) , 6.55 (t, JH-F = 75 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.8, 8 Hz, 1H) , 7.01(d, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J= 8 Hz, IH) . .18 Ejemplo 18: metiléster del ácido 3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il) -propiónico Se preparó el metiléster del ácido 3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionico por el procedimiento del ejemplo 11 a partir del metiléster del ácido 3-amino-3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propionico (7.3 g, 0.025 mol), etiléster del ácido 2-bromometil-6-nitro-benzoico (7.6 g, 0.028 mol) y trietilamina (7 mlr 0.05 mol) en DMF (50 mi) para proporcionar el metiléster del ácido 3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionico como un aceite amarillo (9.1 g, 81% de rendimiento). 1HNMR (CDC13) : d 1.42 (t, J= 7.5 Hz, 3H, OCH2CH3) , 3.09 (dd, J= 6.8, 15 Hz, 2H, C¾C0) , 3.29 (dd, J= 6.8, 15 Hz, 1H, C¾CO) , 3.65 (s, 3H, OC¾) , 4.10 (q, J= 7.5 Hz, 2H, OC¾C¾), 4.26 (d, J= 17 Hz, 2H, CH2N) , 4.46 (d, J= 17 Hz, 2H, C¾N) , 5.80-5.86 (m, 1H, CHN) , 6.55 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2ií) , 6.92 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H, Ar) , 7.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H, Ar), 7.14 (d, J= 8.25, 1H, Ar) , 7.58-7.76 (m, 3H, Ar) . .19 Ejemplo 19: etiléster del ácido 3- (7-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-.il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico Se preparó el. Metiléster del ácido 3- (7-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3'- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico por el procedimiento del ejemplo 14 a partir del metiléster del ácido 3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3- ( 7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propiónico (9.1 g, 0.02 mol) y paladio en carbono bajo presión de hidrógeno (50 psi) . El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .20 Ejemplo 20: Metiléster del ácido 3- [7- (Ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico ? una solución de THF del metiléster del ácido 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (2.8 g, 7 mmoles) se agregó cloruro de ciclopropanilcarbonilo (0.72 mi, 8 mmoles) en gotas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío. La mezcla se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (50 mi X 2) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El sólido resultante se agitó con éter (20 mi) durante 1 hora y se filtró para dar un total de 2.5 g (77% de rendimiento) del sólido blanco el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .21 Ejemplo 21: Metiléster del ácido 3- (7-Acetilamino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico Se preparó el metiléster del ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico por el procedimiento del ejemplo 20 a partir del metiléster del ácido 3-(7-amino-1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (2.8 g, 7 mmoles) y cloruro de acetilo (0.57 mi, 8 mmoles) en THF (20 mi) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.5 g, 81%). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .22 Ejemplo 22: Ácido 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico A la solución de THF del metiléster del ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (2.5 g, 5.4 minóles) se agregó en gotas ION de NaOH (1 mi, 10 inmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido se disolvió en agua (20 mi) La solución acuosa se acidificó a pH = 4 para obtener una suspensión lechosa. La suspensión se extrajo con EtOAc (50 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mi X 2) , salmuera (30 mi) , se secó sobre a2S04 y se concentró para dar el sólido blanco (2.3 g, 96% de rendimiento) : pf 105-107°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.42(J= 7.5 HZ, 3H, OCH2C¾) , 2.22 (s, 3H) , 3.11 (dd, J= 5, 12 HZ, 1H, C¾) , 3.25 (dd, J= 10, 15 HZ, 1H, C¾), 4.08 (q, J= 7.5 HZ, 2H, OC¾CH3) , 4 12 (d, J= 17.5 HZ, 1H, C¾N) , 4.38 (d, J= 17.5 HZ, 1H, C¾N] , 5.81 (m, 1H, CAN), 6.55 (t, J¾-F = 75 HZ, 1H, CF22í) , 6.96 (m, 3H, Ar) , 7·.13 (d, J= 7.5 HZ, 1H, Ar), 7.45 (m, 1H, Ar) , 8.43 (d, J= 7.5 HZ, 1H, Ar), 10.25 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (CDCI3) : d 14.6, 24.8, 36.7, 46.8, 51.7, 64.9, 111.8, 111.3, 115.9, 117.1, 117.3, 118.0, 118.9, 120.1, 122.8, 133.5, 136.7, 137.8, 140.1, 141.2, 150.9, 169.47, 169.49, 173.5; Anál. Cale, para ++ C22H22F2 2O6 +0.22 H20: C, 58.41; H, 5.00; N 6.19 Encontrado: C 58.06; H 4.92; N 5.90. .23 Ejemplo 23: Ácido 3- [7- (Ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico Se preparó el' ácido 3- [7- (Ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindo] -2-il -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico por el procedimiento del Ejemplo 22 a partir del metiléster del ácido 3- ( 7-ciclopropancarbonil-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (2.47 g, 5 mmoles) y NaOH (10 N, 1 mi, 10 mmoles) en THF (50 mi) para dar el ácido 3- [7-(ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro~isoindol-2-il] -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico como un sólido blanco (2.5 g) y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .24 Ejemplo 24: {2- [2-carbamoil-l-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil] -3-oxo-2 , S-dihidro-lH-isoindol^-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico Se preparó la {2- [2-carbamoil-l- (4-difluorometoxi- 3-etoxi-fenil) -etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } - amida del ácido ciclopropancarboxilico por el procedimiento del ejemplo 6 a partir del ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil- amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- ( 4-difluorometoxi- 3-etoxi-fenil) -propiónico (0.8 g, 1.7 mmoles) , COI (0.41 g, 2.5 mmoles) y NH4OH (0.25 mi, 3.4 mmoles) en THF (30 mi) para dar la {2- [2-carbamoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) - etil] -3-OXO-2, 3-dihidro~lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (0.56 g, 70%); pf 179-181°C; aHNMR (CDC13) : d 0.92 (m, 2Hr c-C¾), 1.44 (t, J= 6.8 Hz, 3H, OCH2C¾) , 1-68 (m, 1H, c-CH) , 2.99 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, CH2) , 3.44 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, C¾) , 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OCÍÍ2CH3) , 4.20 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N) , 4.40 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N) , 5.42 (amplio, 1H, N¾) , 5.58 (m, 1H, CJ3 ), 6.07 (amplio, 1H) , 6.56 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.98 (m, 3H, Ar) , 7.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.45 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 10.49 (s, 1H, ECO). 13CNMR (CDCI3) :¦ d 8.31, 14.6, 16.2, 38.9, 48.6, 53.9, 64.8, 101.57, 102.3, 113.2, 116.7, 117.3, 117.8, 119.2, 122.9, 113.5, 137.3, 138.1, 141.4, 141.2, 150.9, 170.9, 171.4, 172.7; Anál. Cale, para C24H25F2N3O5 : C 60.88, H 5.32, N 8.87; Encontrado: C 60.82, H 5.11, N 8.80. .25 Ejemplo 25: {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi- fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH- isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxxlico Se preparó la < {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi- fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH- isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico por el procedimiento del ejemplo 13 a partir del ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] - 3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fénil) -propiónico (0.8 g, 1.7 mmoles) , CDI (0.41 g, 2.5 mmoles) y dimetilamina (1.7 mi, 3.4 mmoles) en THF (30 mi) para dar la {2-[l-(4- difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo- 2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (0.4 g, 50% de rendimiento); pf: 135-137°C; ^NMR (CDC13) : d 0.89( m, 2H, c-C¾), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H, 0CH2C¾) , 1.66 (m, 1H, c-CH) , 2.93 (s, 3H, C¾CO), 3.04 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, CH2) , 3.10 (s, 3H, NC¾) , 3.60 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, Ci¾) , 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OC¾CH3) , 4.33 (d, J= 17.5 Hz, 1H, Ci¾N) , 4.44 (d, J= 17.5 Hz, 1?, C¾N), 5.60 (m, 1H, CHN) , 6.55 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 7.07 (m, 4H, Ar) , 7.43 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 10.57 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (CDC13) : d 8.2, 14.6, 16.1, 35.6, 36.1, 37.3, 49.2, 54.0, 58.6, 64.7, 111.9, 113.5, 116.1, 116.7, 117.5, 117.6, 117.8, 119.2, 120.2, 122.7, 133.1, 138.0, 138.2, 139.7, 141.5, 159.7, 169.4, 169.7, 172.6; Anál. Cale, para C26H29 2 3O5 : C 62.27, H 5.83, N 8.38; Encontrado: C 62.07, H 5.65, N 8.28.
Ejemplo 26: {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi fenil) -2-hidroxicarbamoil-et.il] -3-oxo-2 , 3-dih.idro isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico Se preparó la { 2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico por el procedimiento del ejemplo 8 a partir del ácido 3- [7-(ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.8 g, 1.7 inmoles) , CDI (0.41 g, 2.5 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.23 g, 3.6 mmoles) en THF (30 mi) para dar la { 2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-OXO-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (0.60 g, 80% de rendimiento) : pf 116-118 °C; 1HNMR (CDC13) : d 0.82 (m, 2H, c-CH2) r 1-02 (m, 2H, c-C¾), 1.36 (t, J= 6.8 Hz, 3H, OCH2C¾) , 1.58 (m, 1H, c-CH) , 2.86 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, C¾) , 3.15 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, C¾) , 3.30 (amplio, 1H, NHOH) , 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OC¾CH3) , 4.02 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N) , 4.34 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N) , 5.42 (amplio, 1H, N¾), 5.71 (m, 1H, CHN) , 6.07 (amplio, 1H, NJ3DH) , 6.53 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.88 (m, 3H, Ar), 7.07(d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 10.35 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (CDC13) : d 8.27, 8.39, 14.5, 16.0, 35.4, 47.3, 52.4, 64.8, 111.8, 113.3, 115.9, 116.9, 117.0, 118.9, 120.0, 122.6, 133.3, 136.6, 137.6, 140.0, 141.5, 150.8, 167.5, 169.7, 172.8; Anál . Cale, para C24H25F2N306 + 0.34 H20: C 58.16, H 5.22, N 8.48; Encontrado: C 58.25, H 5.37, N 8.58, 1.25 H20 5.27 Ejemplo 27: 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-÷3-etoxi-fenil) -propionamida Se preparó la 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionámida por el procedimiento del ejemplo 6 a partir del ácido 3- [7- (acetilamino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.6 g, 1.3 mmoles) , CDI (0.3 g, 2 inmoles) y NH40H (0.20 mi, 2.6 mmoles) en THF (30 mi) para dar la 3- (7-acetilamino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propionámida como un sólido blanco (0.43 g, 72%): pf: 129-131°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H, 0CH2C¾) , 2.25 (s, 3H, C¾C0) , 2.97 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, Ci¾) , 3.42 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, C¾), 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OCH2CH3) , 4.20 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N) , 4.40 (d, J= 17.5 Hz, 1H, C¾N), 5.40 (amplio, 1H, N¾) , 5.56 (m, 1H, CBN), 6.01 (amplio, 1H) , 6.56 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.95 (m, 3H, Ar) , 7.15 (d, = 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.47 .(d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 10.25 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (DMSO-d6) : d 3.2, 14.4, 16.2, 24.4, 37.7, 46.7, 51.7, 64.2, 93.9, 113.0, 116.6, 117.2, 117.5, 119.2, 121.3, 132.8, 137.0, 138.2, 139.0, 142.2, 149.8, 168.0, 168.5, 171.0; Anál. Cale, para C22H23F2N3O5 : C 59.06, H 5.18, N 9.39; Encontrado: C 58.48, H 5.12, N 9.65. .28 Ejemplo 28: 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l , dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N,N-dimetil-propionamida Se preparó la 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N, -dimetil-propionamida por el procedimiento del ejemplo 13 partir del ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol 2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.1 g 0.22 mmol), CDI (0.05 g, 0.33 mmol) y dimetilamina (0.33 mi 0.66 mmol) en THF (10 mi) para dar la 3- (7-acetilamino-l-oxo 1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) - , N-dimetil-propionamida como sólido blanco (0.05 g, 50% de rendimiento: pf 141-143°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H, OCH2C¾) , 2.25 (s, 3H, C¾CO) , 2.93 (s, 3H, NC¾) , 3.04 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, CH2) , 3.10 (s, 3H, NC_¾) , 3.60 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, Ci¾), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OC¾CH3) , 4.33 (d, J= 18 Hz, 1H, C¾N), 4.44 (d, J= 18 Hz, 1H, C¾N) , 5.59 (m, 1H, C23N), 6.55 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 7.04 (m, 4H, Ar), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.45(d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 10.35 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (DMSO-d6) : d 14.5, 24.8, 35.5, 35.9, 37.2, 49.0, 53.8, 64.7, 111.9, 113.4, 113.5, 116.0, 116.8, 117.5, 117.8, 119.1, 119.1, 120.1, 122.6, 133.0, 137.7, 138.2, 139.7, 138.2, 139.6, 139.7, 141.5, 150.6, 168.9, 169.2, 169.5; Anál. Cale, para C24H27F2N305 : C 60.62, H 5.72, N 8.84; Encontrado: C 59.90, H 5.46, N 8.66. .29 Ejemplo 29: 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l ,3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-pro ionamida Se preparó la 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida por el procedimiento del ejemplo 8 a partir del ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico (0.6 g, 1.3 mmoles), CDI (0.32 .g, 2.0 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.19 g, 2.6 mmoles) en THF (30 mi) para dar la 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -N-hidroxi-propiionamida como un sólido blanco (0.22 g, 40% de rendimiento: pf 121-123°C; ¦""HNMR (DMSO-d6) : d 1.34 (t, J= 7.5 HZ, 3H, OCH2C¾), 2.16 (s, 3H, CH3) r 2.89 (d, J= 7.5 HZ, 2H, C¾)r4.10 (q, J= 7.0 HZ, 2H, OC¾CH3), 4.24 (d, J= 17.5 HZ, 1H, C¾N), 4 59 (d, J= 175 HZ, 1H, C¾N) , 5.69 (m, 1H, Cfí ) , 6 93 (m, 1H, Ar) , 7 03 (t, JH-F = 75 HZ, 1H, CF2H) , 7.15 (m, 3H, Ar) , 7.52 (t, J= 7.5 HZ, 1H, Ar) , 8.26 (d, J= 8 HZ, 1H, Ar) , 8.85 (s, 1H, NHOH) , 10.26 (s, 1H, NHOH), 10.35 (s, 1H, NACO) . 13CNMR (DMSO-d6) : d 14.4, 24.4, 34.5, 51.5, 64.2, 93.9, 113.0, 116.6, 117.3, 117.5, 120.7, 121.3, 122.5, 132.8, 134.0, 137.0, 137.8, 142.2, 149.8, 165.7, 168.0, 168.5; Anál. Cale, para C^HzsFz aOg + 0.13 H20: C 56.73, H 5.03, N 9.02; Encontrado: C 56.35, H 4.89, N 8.75, H20 0.34. .30 Ejemplo 30: Ácido 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-1 , 3-di idro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorornetoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico Se preparó el ácido 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico por el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del ácido 3-amino-3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico (2.7 g, 13 inmoles) , anhídrido 3-acetaraido-ftálico (4.0 g, 14.5 mmoles) y acetato de sodio (1.2 g, 14.5 mmoles) en ácido acético (50 mi) para dar el ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (2.6 g, 45%) como un sólido amarillento, pf 89-91°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.42 (t, J= 7.5 Hz, 3H, OCH2C¾) , 2.51 (s, 3H, C¾CO) , 3.1-9 (dd, J= 5.8, 15.5 Hz, 1H, C¾) , 3.79 (dd, J= 8.4, 15.5 Hz, 1H, CH2) , 4.08 (q, J= 7 5 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.65-5.71 (m, 1H, CJ3N) , 6.52 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 7.03-7.11 (m, 3H, Ar) , 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar) , 9.46 (s, 1H, NHCO) . 13C NMR (CDC13) : ó 14.6, 24.8, 35.6, 50.3, 64.7, 98.4, 99.1, 111.8, 113.5, 115.2, 115.9, 118.2, 120.1, 120.2, 122.7, 125.0, 131.0, 136.0, 136.5, 137.4, 138.1, 140.0, 140.1, 140.2, 150.6, 167.4, 169.5, 169.7, 175.1; Anál. Cale, para C22H20F2N2O-7 + 0.17 H20: C 56.77, H 4.40, N 6.06, H20 0.66; Encontrado: C 56.60, H 4.43, N 6.02, H20 0.66. .31 Ejemplo 31: 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida Se preparó la 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida por el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del ácido 3- ( 4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.5 g, 1.1 mmoles), CDI (0.19 g, 1.2 mmoles) y NH4OH (0.1 mi, 1.2 mmoles) en THF (30 mi) para dar la 3- ( 4-acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida como un sólido blanco (0.40 g, 80%): pf 178-180°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.44 (t, J= 7.0 HZ, 3H, OCH2C¾) , 2.26 (s, 3H, C¾CO) , 3.03 (dd, J= 5, 15 HZ, 1H, C¾) , 3.70 (dd, J= 10, 15 HZ, 1H, CH2) f 4.09 (q, J= 7.0 HZ, 2H, OC¾CH3) , 5.38 (amplio, 1H, N¾) , 5.61 (amplio, 1H, N¾), 5.76-5.83 (m, 1H, CHN), 6.83 (t, J"H-F = 75 MZ, 1H, CF2H) , 7.06-7.14 (m, 3H, Ar) , 7.46(d, J= 7.5 HZ, 1H, Ar) , 7.65 (t, J= 7.5 HZ, 1H, Ar) , 7.74 (d, J= 7.5 HZ, 1H, Ar) , 9.45 (s, 1H, NHCO) . 13CNMR (DMSO-d6) : d 14.4, 24.2, 36.7, 50.0, 64.2, 93.9, 112.5, 113.2, 116.7, 116.7, 118.0, 119.4, 121.2, 125.9, 131 4, 135.8, 136.4, 137.6, 139.0, 149.7, 167.2, 168.2, 169.2, 171.0; Anál Cale. para C22H2iF2N306 : C, 57.27; H, 4.59; N, 9.11. Encontrado: C, 57.04; H, 4.41; N, 8.93. .32 Ejemplo 32: 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3 dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N,N-dimetil-propionamida se preparó la 3- ( 4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N, -dimetil-propionamida por el procedimiento del Ejemplo 13 a partir del ácido 3- (4-acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.5 g, 1.1 mmoles), CDI (0.2 g, 0.13 mmol) y dimetilamina (2N en THF, 0.7 mi, 1.4 mmoles) en THF (10 mi) para dar la 3- ( 4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N, -dimetil-propionamida (0.35 g, 67% de rendimiento); pf 163-165°C; 1HNMR (CDC13) : d 1.44 (t, J= 7.0 HZ, 3H, 0CH2C¾) , 2.25 (s, 3H, C¾C0) , 2 90 (s, 3H, NC¾), 2.98 (dd, J= 5,15 HZ, 1H, C¾) , 3.05 (s, 4H, NC¾ + C¾), 3.91 (dd, J = 10, 15 HZ, 1H, C¾) , 4 09 (q, J= 7.0 Hz, 2Hr OC¾CH3) , 5.81-5.87 (m, 1H, CBN) , 6 53 (t, JH-F = 75 HZ, 1H, CF2H) , 7.11-7.17 (mr 3H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.0 HZ, 1H, Ar) , 7.62 (t, J= 8.0 HZ, 1H, Ar) , 8.73 (d, J= 8.8 HZ, 1H, Ar), 9.53 (s, 1H, NHCO) 13CNMR (DMSO-d6): d 14.5, 24.8, 34.8, 35.5, 37.1, 51.3, 64.7, 111.9, 113.8, 115.4, 116.1, 117.9, 120.1, 120.2, 122.7, 124.7, 131.3, 135.8, 137.5, 138.1, 150.6, 168.1, 169 2, 169.3, 170.0; Anál. Cale. para C24H25F2N3O6 . C, 58.89; H, 5.15; N, 8.58 Encontrado: C, 58.53; H, 4.78; N, 8.51. .33 Ejemplo 33: 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida Se preparó la 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida por el procedimiento del ejemplo 8 a partir del ácido 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.5 g, 1.1 mmoles), CDI (0.2 g, 1.3 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.1 g, 1.4 mmoles) en THF (10 mi) para dar la 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida como un sólido blanco (0.25 g, 50% de rendimiento); pf 148-150°C; """HNMR (CDC13) : d 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H, 0CH2C¾) , 2.19 (s, 3H, CH3CO) , 3.19 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, CH2) , 3.47 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, CH2) , 4.02 (q, J= 7.0 Hz, 2H, OC¾CH3) , 5.75-5.82 (m, 1H, Cfí ) , 6.52 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 7.02-7.07 (m, 3H, Ar) , 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H, Ar) , 9.40 (s, 1H, NJÍCO) . 13CNMR (CDCI3) : d 14.5, 24.8, 34.6, 51.1, 64.7, 111.8, 113.5, 115.1, 115.9, 120.1, 122.6, 124.9, 131.0, 136.0, 136.7, 137.4, 140.0, 150.5, 167.1, 167.7, 169.3, 169.6 Anal. Cale, para 'C22H2iF2N307 + 0.3 H20: C, 54.73, H, 4.51/ N, 8.70. Encontrado: C, 54.36; H. 4.25; N. 8.54, 0.1%H2O. .34. Ejemplo 34: 1- (4-Difluorometoxi-3 fenil) -2-metansulfonil-etilamina Se agregó en gotas a la solución de THF (100 mi) de 4-difluorometoxi-3-etoxi-benzaldehido (21.0 g, 0.1 mol) LiN (TMS)2 (1M en THF, 100 mi, 0.1 mol) a 0°C. Después de 15 minutos de agitación, el complejo de BF3THF (22 mi, 0.2 mol) se agregó a la mezcla de reacción (1) . A la solución de THF (100 mi) de sulfona de metilo (9.4 g, 0.1 mol) se agregó LiN(TMS)2 (1M en THF, 100 mi, 0.1 mol) a -78°C. La mezcla (2) se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla (1) se agregó a la mezcla (2) a través de una aguja de doble vía. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó eOH (20 mi) para extinguir la reacción. La mezcla se concentró in vacuo hasta que se dejó un cuarto. A la mezcla resultante se agregó una solución acuosa de HC1 (20%, 150 mi) seguida por HC1 concentrado hasta el pH =3. La mezcla se extrajo con éter (100 mi x 3) . La capa acuosa se neutralizó con NaOH (15 M) hasta el pH =8. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (100 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mi x 2), salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por columna de gel de sílice para dar 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etilamina (2.8 g, 10%) como un aceite amarillo. ¾ NMR (CDC13) d 1.41 (t, J= 6.8 Hz, 3H, OCH2C¾) , 3.30-3.40 (m, 2H, C¾S02) , 3.45 (s, 3H, Ci¾) , 4.58-4.64 (m, 1H, CBN) r 6.53 (t, J= 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.84-7.12 (m, 3H, Ar) . .35. Ejemplo 35: {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansul onil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropancarboxilico A la solución de DMF (20 mi) de la 1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etilamina (0.80 g, 2.7 inmoles) se agregó Et3 (1.6 mi, 12 mmoles) seguida por el metiléster del ácido 2-bromometil-6~ (ciclopropancarbonil-amino) -benzoico (1.0 g, 3.2 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 horas, luego se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar la { 2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxílico como un sólido blanco (0.35 g, 30%): pf 115-117°C; 1HNMR (CDC13) d 0.83-0.92 (m, 2H, c-C¾) , 1.09-1.13 (m, 2H, c-C¾) , 1-45 (t, J= 7.0 Hz, 3H, a¾), 1.66-1.70 (m, 1H, c-CH) , 2.98 (s, 3H, S02C¾) , 3.64(dd, J= 3.8, 14 Hz, 1H, C¾) , 4.10 (q, J= 6.8 Hz, 2H, OC¾) , 4.33 (dd, J= 10, 14 Hz, 1H, C¾) , 4.37 (dd, J= 5, 50 Hz, 2H, C¾N) , 5.69-5.74 (m, 1H, NCH) , 6.57 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.94-7.04 (m, 3H, Ar) , 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar), 10.42 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (CDC13) d 9.06, 15.3, 16.9, 42.4, 49.0, 52.5, 56.3, 65.6, 112.4, 113.9, 116.6, 117.5, ¦117.6, 118.7, 119.9, 120.7, 123.8, 134.5, 136.5, 135.9, 141.1, 141.9, 151,9, 170.9, 173.4, Anál. Cale. para C24H26F2N206S: C, 56.68; H, 5.15; N, 5.51. Encontrado: C, 56.72; H, 5.15; N, 5.38. .36 Ejemplo 36: N-{2- [1- (4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-lsoindol-4—il} -acetamida Se preparó la N- { 2- [1- ( 4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -acetamida por el procedimiento del ejemplo 4 a partir de la 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etilamina (0.6 g, 0.2 mmol) , anhídrido 3-acetamido-ftálico (0.4 g, 0.2 mmol) y acetato de sodio (0.16 g, 0.2 mmol) en ácido acético (15 mi) para dar N-{2-[l-( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -acetamida como un sólido blanco (0.4 g, 40%): pf 118-120°C; ¾ NMR (CDC13) d 1.45 (t, J= 7.0 ??, 3H, C¾), 2.27 (s, 3H, C¾C0) , 2.92 (s, 3H, S02C¾), 3.66 (dd, J= 3.8f 14 Hz, 1H, C¾) , 4.11 (q, J= 6.8 Hz, 2H, 0C¾), 5.88-5.94 (m, 1H, NCH) , 6.55 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 7.12-7.16 (m, 3H, Ar) , 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.66 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar) , 9.44 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (CDC13) d 14.5, 24.9, 41.7, 48.3, 54.1, 64.9, 11.5, 113.6, 115.0, 115.8, 118.3, 120.0, 120.2, 123.1, 125.1, 130.9, 135.4, 136.2, 137.7, 140.4, 150.9, 167.4, 169.1, 169.4; Anál. Cale, para C22H22F2N207S : C, 53.22; H, 4.47; N, 5.64. Encontrado: C, 53.18; H, 4.20; N, 5.64. .37 Ejempo 37: {2- [2-carbamoil-l- (4- difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil] -7-cloro-3-oxo-2 , 3- dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico Se preparó la { 2- [2-carbamoil-l- ( -difluorometoxi- 3-etoxi-fenil) -etil] -7-cloro-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4- il}-amida del ácido ciclopropancarboxilico por el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del ácido 3- [ 4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (0.55 gr 1.1 mmoles), CDI (0.26 g, 1.6 moles) y NH4OH (0.35 mi, 3.3 inmoles) en THF (15 mi) para dar la {2- [2-carbamoil-l- (4-difluorometoxi-3~etoxi-fenil ) -etil] -7-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (0.10 g, 20%) : pf 198-200°C; ^ R (CDC13) : d 0.89-0.93 (m, 2H, c-CJT2) , 1.10-1.20 (m, 2H, c-C¾) , 1-44 (t, J= 1.5 Hz, 3H, OCH2C¾) , 1.66-1.68 (m, 1H, c-CH) , 2.98 (dd, J= 5, 15 Hz, 1H, CH2) , 3.43 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, C¾), 4.09 (q, J= 7.5 Hz, 2H, OC¾CH3) , 4.18 (d, J= 17.5 Hz, 1H, CHHN) , 4.37 (d, J= 17.5 Hz, 1H, CHHN), 5.48 (br, 1H, NJ3H) , 5.57-5.53 (m, 1H, CHN) , 5.92 (br, 1H, Níffl), 6.86 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, CF2H) , 6.94-7.02 (m, 3H, Ar) , 7.16(d, J= 10 Hz, 1H, Ar) , 7.38 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 8.45 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 10.40 (s, 1H, NUCO) . 13C MR (CDC13) : d 8.5, 14.6, 16.2, 38.6, 47.9, 54.1, 64.9, 101.57, 102.3, 113.2, 116.0, 119.2, 119.8, 121.8, 123.0, 133.2, 136.8, 137.1, 139.1, 150.9, 169.4, 171.1, 172.6; Anál. Cale, para C24H26 1F2 305 : C, 56.75; H, 4.76; N, 8.27. Encontrado: C, 56.68; H, 4.63; N, 8.04. .38 Ejemplo 38: N-{2- [1- (4-Difluorometoxi-S-etoxi-fenil) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -acetamida A una solución del ácido 3- ( 4-acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico (400 mg, 0.86 mmol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (160 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó morfolina (0.12 mi, 1.3 inmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. Se removió el THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 10 mi), agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo: agua = 45:55) para dar la N-{2-[l-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-acetamida como un sólido blanco (200 mg, 44%): pf 109-111°C; 1HNMR (CDC13) : 1-44 (t, J= 7.5 Hz, 3H, OCH2C¾) , 2.26 (s, 3H, C¾CO) , 3.02 (dd, J = 5, 17.5 Hz, 1H, CHHCO) , 3.49-3.68 (m, 8H, anillo de morfolina), 3.9 (dd, J = 7.5, 17.5 Hz, 1H, ClfflCO) , 4.09 (q, J= 7.5 Hz, 2H, OC¾CH3) , 5.84 (dd, J= 5, 10 Hz, 1H, CJ3N) , 6.54 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 7.11-7.16 (m, 3H, Ar), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 9.50 (s, 1H, NHCO) . 13C NMR (CDC13) : 15.3, 25.6, 35.1, 42.7, 46.6, 51.9, 65.5, 67.2, 67.5, 112.6, 114.4, 115.9, 116.7, 118.6, 120.8, 120.9, 123.5, 125.5, 131.9, 136.6, 138.2, 138.5, 140.6, 151.3, 168.6, 168.7, 169.9, 170.6; Anál. Cale, para Ca^Fa^CW : C, 58.75; H, 5.12; N, 7.91; Encontrado: C, 58.48; H, 5.09; N, 7.79; .39 Ejemplo 39: N- {2- [1- (4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -3-oxo-2 , 3-dihid.ro isoindol-4-il}-acetamida A una solución del ácido 3- ( 7-acetilamino-l-oxo-1, 3-dihidrc-isindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-e oxi-fenil ') -propiónico (300 mg, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (130 mg, 0.80 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó morfolina (0.1 mi, 1.0 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. Se removió THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (3 x 10 mi), agua (10 mi) , salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para dar N- { 2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi- enil) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindól-4-il } -acetamida como un sólido blanco (250 mg, 72%) : pf 164-166°C; """HNMR (CDC13) : 1.43 (t, J= 1.5 Hz, 3H, OCH2C¾) , 2.25 (s, 3H, C¾C0) , 3.04 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H, CHHCO) , 3.54-3.72 (m, 9H, anillo de morfolina + CHHCO) , 4.08 (q, J= 7.5 Hz, 2H, OCH2CH3), 4.27 (d, J = 17 Hz, 1H, CfíHN) , 4.44 (d, J= 17 Hz, 1H, CHHN) , 5.54-5.59 (m, 1H, CAN), 6.85 (t, JH-F = 75Hz, 1H, OCF2ií, 6.94-7.16 (m, 3H, Ar) , 7.14 (d, J= 8Hz, 1H, Ar) , 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 8.45 (d, J = 7.5 Hzr 1H, Ar) , 10.60 (s, 1H, NHCO) . 13C NMR (CDCI3) : 15.3, 25.6, 36.5, 42.8, 46.9, 49.8, 54.7, 65.5, 67.2, 67.4, 112.6, 114.1, 116.7, 117.6, 118.3, 118.4, 119.9, 120.8, 123.5, 133.9, 138.5, 140.5, 142.2, 151.5, 166.7, 169.7, 170.4; Anál. Cale. para C26H29F2N306: C, 60.34; H, 5.65; N, 8.12; Encontrado: C, 60.04; H, 5.71; N, 8.19. .40 Ejemplo 40: 3- (4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -N,N-dimetil-propionamida A una solución del ácido 3- ( -acetilamino-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -propiónico (350 mg, 0.72 mol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (175 mg, 1.08 inmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. ? la mezcla se agregó dimetilamina en THF (0.73 mi, 1.45 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. Se removió el THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 10 mi), agua (10 mi), salmuera. (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para dar la 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -N, -dimetil-propionamida como un sólido blanco (200 mg, 55%): pf 83-85°C; •1HNMR (CDCI3) : 2.25 (s, 3H, C¾CO) , 2.91 (s, 3H, NC¾), 3.06-3.13 (m, 4H, CHHCO + NC¾) , 3.85 (dd, J= 10, 15 Hz, 1H, CHÍTCO) , 5.85-5.91 (m, 1H, CHS), 6.80 (t, JH-p = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 6.84 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.41-7.47 (m, 3H, Ar) , 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 9.51 (s, 1H, NHCO) . 13C NMR (CDCI3) : 24.8, 34.5, 35.4, 36.9, 50.5, 111.4, 111.5, 115.2, 115.6, 115.7, 117.9, 119.8, 119.9, 122.0, 122.4, 124.7, 126.1, 131.1, 135.8, 137.4, 138.2, 141.9, 142.2, 167.7, 168.8, 169.1, 169.7; Anál. Cale. para C23H2iF4 306: C, 54.02; H, 4.14; N, 8.22; Encontrado: C, 53.89; H, 3.88; N, 8.13. .41 Ejemplo 41: etiléster del ácido 3-(3,4-Bis-difluorometoxi-fenil) -3- [4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico ? una solución del metiléster del ácido 3-amino-3- ( 3, -bis-difluorometoxi-fenil ) -propiónico (50 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (0.09 mi, 3.1 mmoles) en DMF (2 mi) se agregó el metiléster del ácido 2-bromometil-3-cloro-6- (ciclopropancarbonil-amino) -benzoico (67 mg, 0.19 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y 1N HC1 (50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) , salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo y el aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar el metiléster del ácido 3- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -3- [4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico como un sólido blanquecino (15 mg, 17%). pf 175-177°C; 1HNMR (CDC13) : d 0.88-0.94 (m, 2H, anillo de ciclopropilo C¾) , 1.07-1.13 (m, 2H, anillo de ciclopropilo C¾) , 1.65-1.68 (rn, 1H, anillo de ciclopropilo CH) , 3.14 (dd, J= 6, 15 HZ, 1H, CiíHCO) , 3.28 (ddr J= 10, 15 HZ, 1H, CfíHCO) , 3.70 (s, 3H, OC¾) , 4.13 (d, J= 17 HZ, 1H, CHfíN), 4 36 (d, J= 17 HZ, 1H, CHHN) , 5.79-5.85 (m, 1H, CBS), 6.23 (t, JH-F = 75 HZ, 1H, OCF2ff) , 6.26 (t, JH_F = 75 HZ, 1H, OCF2ff) , 7 28-7.41 (m, 4H, Ar) , 8.45 (d, J= 9 HZ, 1H, Ar) , 10.38 (s, 1H, NífCO) ; 13C NMR (CDCl3) : 8 45, 15.25, 16.16, 36.46, 46.34, 51.62, 52.31, 65.38, 111.38, 111.42, 115.57, 115.61, 118.64, 119.76, 119.80, 121.76, 121.81, 122.77, 125.45, 133.14, 136.89, 137.03, 138.86, 142.29, 142.21, 168.79, 170.20, 172.73; Anál . Cale, para C24H21C1F4 206 : C, 52.90; H, 3.88; N, 5.14; Encontrado: C, 52.78; H, 3.80; N, 5.01; .42 Ejemplo 42: {2- [1- (3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico A una solución del ácido 3- (3, -bis-difluorometoxi-fenil) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico (400 mg, 0.81 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó carbonildiimidazol (200 mg, 1.21 inmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregó dimetilamina en THF (0.8 mi, 1.6 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción. El solvente se removió in vacuo. La mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 20 mi), agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se agitó con éter durante la noche. La suspensión se filtró para dar un sólido amarillento. El sólido se purificó por HPLC (CH3CN: Agua = 45:55) para dar la { 2- [1- ( 3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (200 mg, 50%): pf 158-160°C; 1R NMR (CDC13) d 0.86-0.92 (m, 2H, anillo ciclopropilo C¾) , 1.08-1.12 (m, 2H, anillo ciclopropilo C¾) , 1.66-1.70 (m, 1H, anillo ciclopropilo CH , 2.93 (s, 3H, NC¾), 3.04 (dd, J= 5, 15 HZ, 1H, CHÍÍCO) , 3.10 (s, 3H, NC¾), 3.64 (dd, J= 8, 15 HZ, 1H, CííHCO) , 4.13 (t, J = 15 HZ, 2H, CifflN) , 5.56-5.62 (m, 1H, Ci¾N) , 6.51 (t, JH-F = 75 HZ, 1H, OCF2H) , 6 54 (t, <JH-F = 75 HZ, 1H, OCF2H) , 7.01 (d, J= 8 HZ, 1H, Ar) , 7.23-7.36 (m, 3H, Ar) , 7.44 (t, J= 8 HZ, 1H, Ar) , 8.43 (d, J= 8 HZ, 1H, Ar) , 10.52 (s, 1H, NHCO) ; 13C NMR (CDCI3) : 8.22 , 16.16, 35.58, 35.92, 37.27, 49.59, 53.83, 58.94, 111.0, 115.65, 117.64, 117.67, 119.90, 119.80, 121.66, 122.58, 125.64, 133.27,, 138.05, 138.69, 141.49, 169.11, 169.81, 172.65; Anál. Cale, para C25H25F 3O5 : C, 57.36; H, 4.81; N, 8.03; Encontrado: C, 57.22; H, 4.76; N, 8.11. .43 Ejemplo 43: {2- [1- (3 , -bis-difluorometoxi-fenil) -2-carbamoil-etil] -3-oxo-2 ,3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropancarboxilico A una solución del ácido 3- ( 3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico (400 mg, 0.81 mmol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (200 mg, 1.21 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó hidróxido de amonio (0.12 mi, 1.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. Se removió el THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (3 x 10 mi) , agua (10 mi) , salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo: agua = 45:55) para dar la {2-[1- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -2-carbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico como un sólido blanco (230 mg, 46%): pf 198-200°C; ^NMR (DMS0-d6) : d 0.87 (d, J= 5 Hz, 4H, anillo de ciclopropilo CH2C¾) , 1.74-1.79 (m, 1H, anillo de ciclopropilo CH) , 2.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H, C¾CONH2) , 4.29 (d, J = 18 Hz, 1H, CH.HN), 4.61 (d, J = 18 Hz, 1H, CífflN) , 5.69-5.75 (m, 1H, CHN) , 6.97 (amplio, H, NHff) , 7.19 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2-H) , 7.22 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) . 7.34-7.37 (m, 3H, Ar), 7.47-7.58 (m, 2H, NHH+ lAr) , 8.23 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 10.51 (s, 1H, NUCO); 13C NMR (CDCI3) : 8.26, 15.95, 38.10, 47.37, 51.89, 112.77, 112.90, 116.90, 117.03, 117.40, 117.70, 117.99, 120.57, 121.03, 121.16, 121.74, 125.72, 133.38, 137.51, 138.81, 141.60, 141.65, 141.70, 142.15, 142.20, 142.25, 142.79, 168.74, 171.37, 172.24; Anál. Cale, para C23H21F4 3O5 : C, 55.76; H, 4.27; N, 8.48; Encontrado: C, 55.98; H, 4.00; N, 8.46. .44 Ejemplo 44: {2- [1- (3- (3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico ? una solución del ácido 3- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico (400 mg, 0.81 mmol) en tetrahidrofurano se agregó carbonildiimidazol (200 mg, 1.21 inmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó hidroxilamina (120 mg, 1.6 moles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 mi) a la mezcla de reacción. Se removió el THF in vacuo y la mezcla resultante se recuperó en acetato de etilo (20 mi) . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 10 mi), agua (10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfate de magnesio. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo : agua = 45:55) para dar la { 2- [1- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxílico como un sólido blanco (230 mg, 46%) : pf 191-193°C; 1HNMR (CDC13) : d 0.88-0.93 (m, 2H, anillo de ciclopropilo C¾) r 1.09-1.12 (m, 2H, anillo de ciclopropilo C¾), 1.64-1.67 (m, 1H, anillo de ciclopropilo CH) , 2.84-2.92 (m, 1H, CHHCO) , 3.38-3.48 (m, 1H, CHHCO) , 4.18 (d, J = 18 Hz, 1H, CHfíN) , 4.36 (d, J = 18 Hz, 1H, OHH ) , 5.47-5.49 (m, 1H, CHN), 6.52 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 6.54 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 6.99 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 7.25-7.31 (m, 3H, Ar) , 7.45 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 8.43 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar) , 9.20 (amplio, 1H, HOH) , 10.35 (s, 1H, NJÍCO) ; 13C NMR ( DMSO) : 30.82 , 35.26, 38.47, 46.17, 47.50, 51.68, 112.50, 116.83, 117.01, 117.39, 117.66, 117.99, 120.56, 120.97, ¦ 121.73, 125.73, 133.41, 137.47, 138.38, 142.76, 146.83, 166.12, 168.68, 172.21, 179.98. Anál. Cale, para C23H2iF4N306 : C, 54.02; H, 4.14; N. 8.22; Encontrado: C, 53.89; H. 3.96; N. 8.22. .45 Ejemplo 45: Ácido 3- (3 , 4-bis-difluorometoxi-fenil) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico · A una solución del metiléster del ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico (2.0 g, 4 inmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó NaOH (0.8 mi de ION) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró para conseguir un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua (30 mi) y se agregó HC1 concentrado en gotas hasta que el pH es de aproximadamente 4. La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (3 x 40 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para dar el ácido 3-(3,4-bis-difluorometoxi-fenil ) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico como un sólido blanco (1.4 g, 70%) : pf 94-96°C; ½ NMR (CDCI3) d 0.86-0.93 (m, 2H, anillo de cicloalquilo C¾) , 1.06-1.12 (m, 2H, anillo de cicloalquilo Ci¾) , 1.65-1.71 (m, 1H, anillo de cicloalquilo CH) , 3.13 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H, CiMCO) , 3.32 (dd, J = 9, 16 Hz, 1H, CHHCO), 4.15 (d, J = 15 Hz, 1H, CHíflSI) , 4.36 (d, J = 15 Hz, 1H, CHHÑ) , 5.78-5.84 (m, 1H, CHN) , 6.21 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H),. 6.24 (t, JH-F = 75 Hz, 1H, OCF2H) , 7.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 7.26-7.28 (m, 3H, Ar) , 7.44 (t, <J= 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H, Ar) , 10.42 (s, 1H, NHCO) ; 13C NMR (CDCI3) : 8.35, 8.38, 16.14, 36.55, 47.00, 51.29, 99.24, 111.36, 111.42, 115.60, 116.84, 117. C2, 118.03, 119.74, 119.79, 121.59, 122.76, 125.46, 133.61, 137.09, 138.03, 141.12, 142.21, 142.38, 142.43, 169.63, 173.03, 173.82. Anál. Cale. para C23H2oF4 206: C, 55.65; H, 4.06; N, 5.64; Encontrado: C, 55.33; H. 3.96; N, 5.38. .46 Ejemplo 46 tabletas sólidas de 50 mg Las tabletas, cada una conteniendo 50 mg de la {2- [2-carbamoil-l- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico, puede prepararse de la siguiente manera: Ingredientes (para 1000 tabletas) { 2- [2-carbamoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -etil] -3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico 50.0 g lactosa 50.7 g almidón de trigo 7.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g talco 5.0 g estearato de magnesio 1.8 g agua desmineralizada es. Los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de una malla de 0.6 mm de ancho. El ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón se mezclan entonces. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición del polietilenglicol en 100 mL de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición del agua. El granulado se seca durante la noche a 35EC, se fuerza a través de un tamiz de una malla de 1.2 mm de ancho y se comprime para formar tabletas de aproximadamente un diámetro de 6 mm de ancho que son cóncavas en ambos lados. .47 Ejemplo 47: Tabletas Sólidas de 100 mg Las tabletas, cada una conteniendo 100 mg de la {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico pueden prepararse en la siguiente manera : Ingredientes (para 1000 tabletas) {2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-diemtilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico 50.0 g lactosa 100.7 g almidón de trigo 47.0 g estearato de magnesio 3.0 g Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero través de un tamiz de malla de 0.6 mm de ancho. E ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y 1 mitad del almidón se mezclan entonces. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mL de agua y esta suspensión se agrega a 100 mL de agua en ebullición. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición del agua. El granulado se seca durante la noche a 35EC, se fuerza a través de un tamiz de malla de 1.2 mm de ancho y se comprime para formar tabletas de aproximadamente un diámetro de 6 mm de ancho que son cóncavas en ambos lados. .48 Ejemplo 48: Tabletas Masticables de 75 mg Las tabletas masticables, cada una conteniendo 75 mg de la { 2- [ 1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico, puede prepararse en la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) {2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-3, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico 75.0 g manitol 230.0 g lactosa 150.5 g talco 21.0 g glicina 12.5 g ácido esteárico 10.0 g sacarina 1.5 5% de solución de gelatina c.s. Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de malla de 0.25 mm de ancho. El manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adición de la solución de gelatina, se fuerzan a través de un tamiz de malla · de 2 mm de ancho, se secan a 50EC y de nuevo se fuerzan a través de un tamiz de malla de 1.7 mm de ancho de {2-[l-(4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente, el manitol, la lactosa granulada, el ácido esteárico y el talco se agregan y el total se mezcla completamente y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro las cuales son cóncavas en ambos lados y tienen una ranura de rompimiento en el lado superior . .49 Ejemplo 49: Tabletas de 10 mg Las tabletas, cada una conteniendo 10 mg de la 3-(7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida, pueden prepararse en la siguiente manera. Composición (para 1000 tabletas) 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida.. 10.0 g lactosa 328.5 g almidón de maíz 17.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g talco 25.0 g esteaxato de magnesio 4.0 g agua desmineralizada c.s Los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de malla de 0.6 mm de ancho. Después el ingrediente de amida activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón se mezclan profundamente. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mi y esta suspensión se agrega a una solución en ebullición de polietilenglicol en 260 mL de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas, y el total se mezcla y granula, si es necesario con la adición del agua. El granulado se seca durante la noche a 35EC, se fuerza a través de un tamiz de malla de 1.2 mm de ancho y se comprime para formar tabletas de aproximadamente un diámetro de 10 mm de ancho que son cóncavas en ambos lados y tienen una muesca de rompimiento en el lado superior. .50 Ejemplo 50: Cápsulas de Gelatina de 100 mg Las cápsulas rellenas en seco de gelatina, cada una conteniendo 100 mg de la { 2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-dimetilcarbamoil-etil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropancarboxilico, puede prepararse en la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico 100.0 g celulosa microcristalina 30.0 g laurilsulfato de sodio 2.5 g estearato de magnesio 8.0 g Se tamiza el laurilsulfato de sodio dentro de la {2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-OXO-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico a través de un tamiz de malla de 0.2 mm de ancho y los dos componentes se mezclan profundamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se agrega entonces a través de un tamiz de malla de 0.9 mm de ancho y el total se mezcla profundamente de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se agrega a través de un tamiz de 0.8 mm de ancho, después de mezclar durante 3 minutos adicionales, la mezcla se introduce en porciones de 140 mg cada uno dentro de las cápsulas de gelatina de relleno seco del tamaño 0 (alargadas). .51 Ejemplo 51: Solución Inyectable Puede prepararse una solución de inyección o infusión de 0.2%, por ejemplo, en la siguiente manera: {2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxílico 5.0 g cloruro de sodio 22.5 g tampón de fosfato pH 7.4 300.0 g agua desmineralizada a 2500.0 mi Se disuelve -[ 2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) - 2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico en 1000 mL de agua y se filtra a través de un microfiltro. La solución tampón se agrega y el total se hace a 2500 mL con agua. Para preparar formas de unidad de dosis, porciones de 1.0 ó 2.5 mL cada uno se introduce dentro de las ampolletas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2.0 o 5.0 mg de amida). Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual o solicitud de patente se indicaran especifica e individualmente para incorporarse para referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde: Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-i) -S02- (alquilo de Ci_ ), -alquilo de C^g, -CH2OH, CH2 (0) (alquilo de Ci_8) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo de Ci_8, -cicloalquilo de C3-18, o -(alquilo de C]_ 10) (cicloalquilo de C3_i8) , y al menos uno de Ri y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -0-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de Ci_8, -OH, -0C(0)R6; R5 es -alquilo de Ci-8, -amino de (alquilo de Cx_8) , -fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de CI_6Í -(alquilo de Co- ) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de Co-4)-NR7R8, (alquilo de C0-4) -N (H) C (0) - (R8) , '(alquilo de- C0-4) -N (H) C (O) N (R7R8 ) , (alquilo de C0-4 ) -N (H) C (0) 0 (R7R8) , (alquilo de C0-4)-OR8, (alquilo de C0-4 ) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo o (alquilo de Co-4) -triazolilo, o XI y X2 o X2 y X3 o X3 y X4 se toman juntos con los átomos que los unen para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-9, cicloalquilo de C3_6, (alquilo de Ci_6) - (cicloalquilo de C3-6) r (alquile de Ci_6) -N (RR8) , (alquilo de Ci_6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlr X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4)-NR7R8.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, ' en donde uno de Xi, X2, X3 y 4 es (alquilo de C0-4)-NHC(0) (R8) .
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xi, X2, X3 y X4 es (alquilo de (C0-4) -NHC (0) (R8) y uno de Xi, X2, X3 y 4 es halógeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlf X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4) -NHC (0) NR7R8.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlf X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4) -NHC (0)0 (R7R8) .
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlr X2, X3 y es (alquilo de C0~4)-OR8.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlr X2, X3 y X es (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de Co-4_alquilo) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) - oxadiazolilo o (alquilo de C0- ) -triazolilo .
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de Xlr X2, X3 y X4 es (alquilo de C0-4) -ciclopropilo .
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de ??, X2, X3 y X4 es NH2.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde tres de Xlr X2, X3 y X son H.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde • Xi y X¿ son H o X3 y X4 son H.
  13. 13. Un isómero S enantioméricamente puro de un compuesto de la Fórmula I, sustancialmente libre de su isómero R, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un isómero R enantioméricamente puro de un ' compuesto de la Fórmula I, sustancialmente libre o su isómero S, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto seleccionado del qrupo que consiste de: ácido 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro- isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil) -propiónico; 3- ( 4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -N, - dimetil-propionamida; 3- ( -Acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) - propionamida; Ácido 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico; 3- ( 3-Ciclopropilmetoxi-4-diflúorometoxi-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -N-hidroxi-propionamida; Metiléster del ácido 3- ( 3-Ciclopropilmetoxi-4 • difluorometoxi-fenil ) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il) -propiónico; Ácido 3- (3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) - . propiónico; 3- ( 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3- (7- nitro-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -) -N, N-dimetil- propionamida; 3- (7-Amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -N, -dimetil- propionamida; Metiléster del ácido 3- (4-difluorometoxi-3-etoxi fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico; Metiléster del ácido 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; Metiléster del ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; Metiléster del ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propiónico; Ácido 3- ( 7-acetilamino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; Ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; {2- [2-carbamoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -etil] -3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-amida del ácido ciclopropancarboxilico; {2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -del ácido ciclopropancarboxilico; { 2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-OXO-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico; 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il ) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida; 3- ( 7-Acetilamino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N, N-dimetil-propionamida; 3- (7-Acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida; Ácido 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; 3- ( 4-Acetilamino-l , 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -propionamida; 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -N, N-dimetil-propionamida; 3- (4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida; {2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico; N- { 2- [ 1- ( 4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il }-acetamida; {2- [2-carbamoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -etil] -7-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico; N- { 2- [ 1- ( 4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -1, 3~dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -acetamida; N- { 2- [ 1- (4-Difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -3-morfolin-4-il-3-oxo-propil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -acetamida; 3- ( 4-Acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (3, 4-bis-difluorometoxi-fenil ) -N, -dimetil-propionamida; Metiléster del ácido 3- (3, -Bis-difluorometoxi-fenil) -3- [4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico; { 2- [1- (3, -bis-difluorometoxi-fenil ) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico; {2- [1- (3, -bis-difluorometoxi-fenil ) -2-carbamoil-etil] -3-???-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico ; { 2- [ 1- ( 3, -bis-difluorometoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida del ácido ciclopropancarboxilico; y Ácido 3- (3, -bis-difluorometoxi-fenil ) -3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propiónico.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde: Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)~, -C(0)CH2-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-i) -S02- (alquilo de Ci- ) , -alquilo de Ci_8, -CH2OH, CH2(0) (alquilo de C^s) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo de Ci_8, -cicloalquilo de C3-18, o -(alquilo de Ci_ 10) (cicloalquilo de C3_i8) , y al menos uno de Ri y R2 es CHF2; R3 es -NRR5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de C1-8, -OH, -OC(0)R6; R6 es -alquilo de Ci_8, -amino de (alquilo de Ci_8) , -fenilo, -bencilo, o -arilo; Xlr X2, X3 y X son cada uno independientemente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de Ci_6, (alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C0-4)-NR7R8, (alquilo de Co-4) -N (H) C (O) - (R8) , (alquilo de C0-4) -N (H) C (O) N (R7RS) , (alquilo de C0-4) -N (H) C (0) 0 (R7R8) , (alquilo de C0-4)-OR8, (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo o (alquilo de C0-a) triazolilo, o Xi, y X2 o X2 y X3 o X3 y X se toman juntos con los átomos que los unen para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-.9, cicloalquilo de C3-6, (alquilo de Ci_6) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de Ci-g) -N (R7R8 ) , (alquilo de Ci_6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que comprende además un agente terapéutico adicional.
  18. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el agente terapéutico adicional es un agente anti-cáncer, un agente anti-inflamatorxo.
  19. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en donde el agente anti-cáncer es paclitaxel, cisplatina, tamoxifen, docetaxel, pirubicina, doxorubicina, irinotecan, leuprolida, bicalutamida, un implante de goserlina, gemcitabina, sargramostima o esferoides.
  20. 20. Un método para inhibir PDE4 en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Un método para modular la producción de TNF-a en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. Un método para inhibir MMP en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Un método para tratar o evitar MDS, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. Un método para tratar una enfermedad mieloproliferativa .(MPD) , que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Un método para tratar, evitar o manejar el síndrome de dolor regional comple o, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. .El método de la reivindicación 25, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, se administra antes, durante o después de la cirugía o terapia física dirigida para -reducir o evitar un síntoma del síndrome de dolor regional complejo en el paciente.
  27. 27. Un método para tratar angiogénesis xndeseada en un mamífero, que comprende administrar a. un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 28. Un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 29. El método de la reivindicación 28, en donde el cáncer es un tumor sólido o un tumor albergado en la sangre.
  30. 30. El método de la reivindicación 29, en donde el cáncer es de la piel; nodulo linfático; seno; cérviz; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñon; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; o conductos nasales.
  31. 31. ün método para tratar en un mamífero una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, caquexia, enfermedad huésped contra injerto, asma, síndrome de ansiedad respiratoria en adultos, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  32. 32. Un método para tratar inflamación de los pulmones en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 33. Un método para tratar depresión en un mamífero el cual comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. ¦
  34. 34. Un método para tratar trastorno pulmonar obstructivo crónico en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 35. Un método para tratar síndrome de inflamación del intestino en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  36. 36. Un método para tratar dermatitis atópica en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco, farmacéuticamente aceptable del mismo.
  37. 37. Un método para tratar psoriasis en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 38. Un método para tratar enfermedad de Crohn en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, ó una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 39. Un método para tratar artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  40. 40. Un método para tratar asma en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  41. 41. Un método para tratar esclerosis múltiple en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 42. Un método para tratar enfermedad cardiaca en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  43. 43. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 20-42, en donde la cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 300 mg por día.
  44. 44. El método de la reivindicación 43 , en donde la cantidad efectiva es desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg por día.
  45. 45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20-42, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra oralmente.
  46. 46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20-42, en donde el compuesto de la reivindicación 1, se administra mucosalmente .
  47. 47. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20-42, en donde el mamífero o célula de mamífero es humana.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU729247B2 (en) * 1996-08-12 2001-01-25 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
KR20050072790A (ko) * 2002-11-06 2005-07-12 셀진 코포레이션 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
ATE449081T1 (de) * 2002-12-30 2009-12-15 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
MXPA05009595A (es) * 2003-03-12 2005-11-04 Celgene Corp Compuestos 7-amino-isoindolilo y sus usos farmaceuticos.
MXPA06002349A (es) * 2003-08-28 2006-05-22 Novartis Ag Derivados de aminopropanol.
AU2004319759A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
NZ552027A (en) * 2004-08-02 2009-10-30 Sami Labs Ltd Compositions and methods for the management of hyperproliferative dermatological conditions
CA2578789A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
JP4575097B2 (ja) * 2004-09-28 2010-11-04 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 電子メール課金システム及び電子メール課金方法
BRPI0519030A2 (pt) * 2004-12-13 2008-12-23 Celgene Corp mÉtodos de tratamento, prevenÇço, ou controle de inflamaÇço das vias aÉreas e de uma doenÇa ou distérbio das vias aÉreas ou pulmonar, e, composiÇço farmacÊutica
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
WO2008070994A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Use of d-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008154642A2 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CN101848893B (zh) 2007-09-14 2012-06-06 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CN101925596B (zh) * 2008-01-24 2014-05-28 默克专利有限公司 用于治疗糖尿病的β-氨基酸衍生物
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
DK2334639T3 (da) * 2008-09-10 2013-05-06 Celgene Corp Fremgangsmåder til fremstilling af aminosulfonforbindelser
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2010213936B2 (en) 2009-02-10 2014-07-31 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
EP2430022B1 (en) 2009-05-12 2013-11-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP3090999A1 (en) 2009-06-18 2016-11-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated isoindoline-1, 3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
EP2473172B1 (en) * 2009-09-01 2015-04-08 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure
MX2012004024A (es) 2009-10-09 2012-05-08 Celgene Corp Proceso para la preparacion de 2 - (1 - feniletil) - isoindolin - 1 - ona.
WO2011159750A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
US8846623B2 (en) * 2010-10-25 2014-09-30 Academia Sinica Cancer-targeting peptides and uses thereof in cancer treatment and diagnosis
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN106008313B (zh) * 2010-12-22 2018-11-13 康塞特医药品有限公司 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物
CN103402980B (zh) * 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
AU2013280644B2 (en) 2012-06-26 2018-08-02 Jeffrey A. BACHA Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or AHI1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015068142A2 (en) * 2013-11-11 2015-05-14 Cellworks Group, Inc. Compositions, process of preparation of said compositions, uses and method of management of myeloproliferative disorder
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
EP3143004B1 (en) 2014-05-11 2020-09-02 Mapi Pharma Limited Amorphous form of apremilast
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
CN105294533A (zh) * 2015-12-02 2016-02-03 宋彤云 一种治疗骨病的药物组合物
CN105503695A (zh) * 2016-01-16 2016-04-20 许兰兰 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN105523922B (zh) * 2016-03-10 2017-12-29 聂红梅 一种罗氟司特中间体的制备方法
NZ756231A (en) 2017-02-28 2021-12-24 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd A novel isoindoline derivative, a pharmaceutical composition and use thereof
CN107698484B (zh) * 2017-11-13 2020-05-19 广东中科药物研究有限公司 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
EP3782983A4 (en) * 2018-04-17 2022-01-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. ISOINDOLE DERIVATIVE
CN110423213B (zh) * 2019-08-22 2021-06-04 上海英诺富成生物科技有限公司 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用
CN114790164B (zh) * 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298389C (es)
DD298389A5 (de) 1990-03-06 1992-02-20 Bayer Aktiengesellschaft,De Basische dihydropyridine verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
JP2001511448A (ja) 1997-07-31 2001-08-14 セルジーン コーポレイション 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
WO2000050402A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Merck Frosst Canada & Co. Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
WO2000056704A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
AU4249700A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IL149550A0 (en) 1999-11-12 2002-11-10 Neurogen Corp Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
MY123585A (en) * 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
JP2003534328A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
EP1311469A1 (de) 2000-08-22 2003-05-21 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von beta-ketoenolestern
ATE449081T1 (de) * 2002-12-30 2009-12-15 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
ES2362484T3 (es) * 2003-03-12 2011-07-06 Celgene Corporation Compuestos de ácido n-alquil-hidroxámico-isoindolilo y sus usos farmacéuticos.
MXPA05009595A (es) * 2003-03-12 2005-11-04 Celgene Corp Compuestos 7-amino-isoindolilo y sus usos farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
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