TW200403203A

TW200403203A - Method for the production of cyclic thioethers and intermediates therefo

Info

Publication number: TW200403203A
Application number: TW092115625A
Authority: TW
Inventors: Hiroshi Tomori; Keijiro Kobayashi; Fumihiko Toriyama
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 2002-06-11
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2004-03-01
Also published as: BR0311749A; CA2489255A1; CN100334092C; EP1533314A1; EP1533314A4; CN1675221A; KR20050008813A; IL165512A0; WO2003104240A1; AU2003242092A1

Description

200403203 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明爲有關ig狀硫酿之新颖製造方法，特有關製造環狀硫醚新穎化合物，其製法及其使用方法。 [先前技術] 環狀硫醚類可依如下等方法而之合成。 W. E. Parham 等人 ’[Org· Chem，41，2628(1976)中揭示 ’以1-溴- 2-(溴甲基）苯與硫脲反應，加水分解，將（2_溴苯基）甲硫醇與丁基鋰反應進行鋰鹵交換後，與酮（G爲n M e 或C Η2)反應得醇化合物，最後使用硫酸進行脫水反應以合成環狀硫醚之方法。

(上述式中’ Bu爲正丁基，〇爲>(：112或>：^(：}13) 特開平10-182649中揭示將（2_溴苯基）甲醇之羥基以甲磺醯氣、通甲本5貝醯氯等擴醯鹵之離基變換，將乙醯硫基變換後，加水分解除去乙醯基，將（2·溴苯基）甲硫醇與丁基鋰反應進行鋰鹵交換後，與酮反應得醇化合物，進行脫水反應以合成環狀硫醚之方法。 -6- 200403203

(上述式中，Ac爲乙醯基，Bu爲正丁基，ιΒνι爲第三丁基，R爲甲基或對甲苯基。） φ

Hirokazu Kubota 等人，Chem· Pharm· Bull. 46，242( 1 9 98) 中揭示以（2-溴苯基）甲硫醇或2-(2-溴苯基）乙硫醇與丁基鋰反應進行鋰鹵交換，再與酮反應得氫硫醇，以三氟乙酸進行脫水反應以合成環狀硫醚之方法。 ‘

(上述式中，Bu爲正丁基，Et爲乙基，m爲1或2)。已知 Hirokazu Kubota等人之方法中出發原料（2-溴苯基）甲硫醇爲將1-溴-2-(溴苯基）苯與硫脲或其衍生物反應後，加水分解來合成，（Overberger 等人，J. Amer. Chem. Soc·，78， 6 6 6 ( 1 9 5 6 )及 T · A η n a 1 i s a 等人，F a r m a c ο，4 5，6 1 7 ( 1 9 9 0))至 -7· 200403203 少須2工程。此方法中須2當量之有機鋰試劑（即成本高），工程數多而合成產率低之問題，任一方法從經濟觀點不適合工業的環狀硫醚之製法。本發明者等爲解決這些問題，以確立環狀硫醚類之工業製法爲目的而致力硏究之結果，發現經由下述一般式（3 )及 (5)化合物’以比公知方法工程數少而廉價，高產率得環狀硫醚類而完成本發明。 [發明內容] 本發明爲有關如下化合物之製備方法， (1)將一般式（1)化合物

[式中’ Ar爲C6-Ci4芳基、有選自 C6-C14芳基、含1〜3個硫原子、〜7員雜芳基、或有選自取代基群原子、氧原子及/或氮原子之5〜7 伸烷基’ X 1及X2爲相同成π . 有選自取代基群α基取代之 ^子、氧原子及/或氮原子之5 戈基群α基取代之含1〜3個硫 X及X2爲相同或不同 α爲Crq烷基、c”c6烷氧基及I 化合物同，各爲鹵原子，取代基群及C 1 - C 6烷硫基]與一般式（2 )

[式中，R 爲硫醇基之保護基]反應而製得般式（3 )化合物

-8- 200403203 [式中，R1、G1、X2及Ar之定義如上]，再將此化合物與可生成碳離子之金屬或有機金屬試劑反應後，將此反應混合物與一般式（4)化合物

[式中，R2爲氫原子或胺基保護基]反應可製得一般式（5)化合物

[式中’ R1、R2、G1及A r之定義如上]，將所得化合物（5) ，除去R 1基並進行脫水反應，視需要將氮原子以胺基保護 ‘ 基進行保護，可製得一般式（6)化合物

R2 (6) [式中’ R2、G1及Ar之定義如上]。上述中，較佳方法爲： (2) Ar爲苯基、有選自取代基群^基取代之苯基、吡啶基、嘧、Β定基、或有選自取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基之方法， (3) G1爲C!_C4直鏈或分岐鏈伸烷基之方法， -9- 200403203 (4 ) R 1爲C 3 - C 6分岐鏈烷基；含i〜3個c 6 - C ! ο芳基及c卜C . 火兀基之方;Ik基，或C 1 - C4院基或C】-C 4院氧基被芳環被取代之C7-C15芳院基之方法， (5) R爲氫原子；C1-C4院醯基；三氟乙酸基；甲氧乙醯其 ;苄醯基；卜萘甲醯基；2 -萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝苄醯基；C!-C4烷氧羰基；2,2,2-三氯乙氧羰基；三乙砂燒甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙烯氧羰基；Ci-C6直鏈或分岐鏈烷基；c3-C6直鏈或分岐鏈2 -稀基；含1〜3個C6_C1()芳基及CmC3烷基之芳烷基；苄氧壤基；或硝苄氧羰基，及 (6) X1及X2爲相同或不同，各爲氯原子或溴原子之方法。再者，本發明爲有關如下化合物， (7) —般式（5)之化合物

[式中，〇!爲（^-(^伸烷基， R爲硫醇基之保護基， R2爲氫原子或胺基之保護基，

Ar爲C6_CI4芳基、有選自下述取代基群α基取代之 C6_CM芳基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5 〜7員雜芳基、或有選自下述取代基群α基取代，且含1 〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，取代 -10- 200403203 基群α爲Ci_C6院基、Ci-C6院氧基及C〗-C6院硫基]。上述中較佳化合物， (8) Ri爲C3-C6分岐鏈烷基；有1〜3個C6-CM芳基及C]、c_ 烷基之芳烷基；或Ci-C4烷基或C!-C4烷氧基被芳環被取代之C 7 - C Ϊ 5芳烷基之化合物，及 (9) R2爲氫原子；K4烷醯基；三氟乙醯基；曱氧乙醯基 ;苄醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝苄醯基；CKC4烷氧羰基；2,2,2-三氯乙氧羰基；三乙矽院甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙烯氧羰基；直鏈或分岐鏈烷基；C3-C6直鏈或分岐鏈2-¾ 基；含1〜3個C6-C1G芳基及Ci-C3烷基之芳烷基；苄氧鑛基；或硝；氧鑛基之化合物，特佳化合物爲， (10) 選自任一個如下之化合物： • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}·4·羥哌啶-1-羧酸第三丁酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-1-羧酸乙酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4-羥哌啶-1-羧酸甲酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4-羥哌啶-1-羧酸苄酯， • 4-(2-{[(l，l-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶-卜羧酸第三丁酯， • 4-(2-{[(l，l-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）_4_羥哌啶-1-羧酸乙酯， 4-(2-{[(l?l - 一甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-經哌聢-1-殘 200403203 酸甲酯， 4-(2-{[(1，卜二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶-1-羧酸苄酯， 1-嫌丙基-4- {2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}派η定-4-醇， 1-第三丁基-4- {2-[(第三丁硫基）甲基]苯基丨脈卩定-4 -醇， 4-{2-[(弟二丁硫基）甲基]苯基-二甲基丙基）哌口定 -4-醇， 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜h乙哌啶-4_醇， 4_{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜丨-甲哌啶-4-醇， 1-苄基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇，第三丁硫基）甲基]苯基苯乙基）哌啶-4_醇， 1-燒丙基- 4-(2-{[(151_二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶 -4-醇， 1-第三丁基- 4-(2-{[(l，l-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4 -醇， 1_(1，1-二甲基丙基）二甲基丙基）硫基]甲基} 苯基）哌啶-4 -醇， 4《2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-乙哌啶-4-醇， 4-(2·{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-甲哌啶-4-醇， 1_;基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶- 4-醇， 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-(1-苯乙基）哌啶-4 -醇， b乙醯基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， 200403203 • 1-乙驢基- 4-(2-{[(l，l-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶 -4-醇， • 4_{2·[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶_4_醇，及 • 二甲基丙基）硫基]甲基）苯基）哌啶-4_醇。再者’本發明爲有關如下化合物之製備方法， (1 1 )將一般式（5 )

[式中’ R 1爲硫醇基之保護基，R2爲氫原子或胺基之保護基，G1爲Ci-C6伸烷基’ Ar爲C6-CM芳基、有選自取代基群α基取代之C6-Cm方基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基、或有選自取代基群^基取代，且含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，取代基群α爲C「C6烷基、Ci-Q烷氧基及Cl-C6烷硫基]，除去R 1基並進行脫水反應，視需要將氮原子以胺鲁基保護基進行保護，可製得一般式（6 )化合物

及Ar之定義如上]。

[式中，R2、G1 及 Ar Z 上述中，較佳方法爲 -13- 200403203 (1 2 ) Α ι·爲苯基、有培自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之毗啶基或嘧啶基之方法， (1 3 ) G 1爲C ! - C 4直鏈或分岐鏈伸烷基之方法，爲C3-C6分岐鏈院基；含1〜3個C6_Cig芳基及芳基之芳烷基，或Ci-C4烷基或Cl_C4烷氧基被芳環被取代之c7-c15芳烷基之方法，及 (15) R2爲氫原子，C^C：4烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基 ;午醯基，1-奈甲醯基；2 -萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝苄醯基；Ci-C4院氧羰基；2,2,2_三氯乙氧羰基；三乙砂院甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙烯氧碳基；CrC6直鏈或分岐鏈烷基；c^c：6直鏈或分岐鏈2_燦基；含1〜3個C6-C1G芳基及Cl-C3烷基之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基之方法。再者’本發明爲有關如下化合物製備方法， (16) 將一般式（1)化合物

[式中，Ar爲C6_CM芳基、有選自取代基群01基取代之 C6-CM芳基、含丨〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之$ 〜7員雜芳基、或有選自取代基群α基取代，且含丨〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，〇1爲伸院基，X1及X2爲相同或不同，各爲鹵原子，取代基群 α爲Ci-Cb烷基、Cl-c6烷氧基及Cl-C6烷硫基。]與一般式一 14- 200403203 (2)化合物 R1/S、H (2) [式中，R1爲硫醇基保護基]反應而製得一般式（3)化合物

[式中，R1、G1、X2及Ai*之定義如上]，再將此化合物與生成碳離子之金屬或有機金屬試劑反應後，將此反應混合物與一般式（4)化合物

N R2 [式中’ R1、R2、G1及Ar之定義如上]。上述中，較佳方法爲， (1 7) Ar爲苯基、有選自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧Π定基、或有選自取代基群“基取代之吡啶基或嘧啶基之方法， (1 8 ) G 1爲C】-C 4直鏈或分岐鏈伸烷基之方法， (19)111爲C3-C6分岐鏈烷基；含！〜3個c6-Cl()芳基及Ci_c: 院基之芳院基·’或Cl-C4烷基或Cl-C4烷氧基被芳環被取代 200403203 之c7-c15芳烷基之方法， (2 0)R2爲氫原子；C「C4烷醯基·，三氟乙醯基；甲氧乙酸基 ;苄醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝韦醯基；C1-C4院氧碳基；2,2,2·三氯乙氧羯基；三乙砂院甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙燦氧鑛基；Ci-C6直鏈或分岐鏈烷基；c3-c6直鏈或分岐鏈燦基；含1〜3個C6-C1()芳基及CVC3烷基之芳焼基；韦氧幾基；或硝苄氧羰基之方法，及 (21) X及X爲相冋或不冋’各爲氣原子或漠原子之方法再者，本發明爲有關如下化合物或其藥理容許鹽之製備方法， (22) 實質上由下述第三工程、第四工程及第五工程而成爲特徵之下述一般式（9)

(式中’ Ar爲C6_CM芳基、有選自取代基群q基取代之 Q-C“芳基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5 〜7員雜芳基、或有選自取代基群α基取代，且含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7 _雜芳其， G1爲CrQ伸烷基， R爲有选自羥基、Ci-Cd兀氧基、C”C4鹵烷基及四唑基之1〜3個基取代之苯基， R6爲有1或2個鹵原子取代之苯基，

-16- 200403203 η爲1或2) {第三工程爲令一般式（5) •GVR1

R2 [式中，G1及Ar之定義如上，Ri爲硫醇基保護基，R2爲氫原子或胺基保護基]’除去R 1基並進行脫水反應，視需要將氮原子以胺基保護基進行保護，可製得一般式（6)化合物馨之工程

[式中，G1、R2及Ar之定義如上]，第四工程爲令第三工程所得一般式（6)化合物氧化，而製得一般式（7)化合物之工程

[式中，G1、R2及Ar之定義如上]，桌五工程爲令桌四工程所得一般式（7)化合物中胺基有被保護時，令其保護基除去，再與一般式（8 )化合物反應， -17- 200403203

[式中，R5及R6之定義如上，Y爲離基]，而製得上述一般式（9)化合物之工程}。上述中較佳方法爲，

Ar爲苯基、有選自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基之方法’ G1爲C!-C4直鏈或分岐鏈伸烷基之方法， · R1爲C3-C6分岐鏈烷基；含1〜3個c6-C1Q芳基及Crh 烷基之芳烷基；或烷基或（^-0：4烷氧被芳環被取代之 Cy-Ci5芳院基之方法， R2爲氫原子；〇”（：4烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基 ‘ ;苄醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝苄醯基；CrQ烷氧羰基；2,2,2-三氯乙氧羰基；三乙矽烷甲氧羰基·，2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基·，丙烯氧鑛基；C!-C6直鏈或分岐鏈院基；C3-C6直鏈或分岐鏈2 -嫌基；含1〜3個C6-C1G芳基及C!-C3烷基之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基之方法’ Y爲鹵原子、低烷磺醯氧基、鹵低烷磺醯氧基或芳磺醯氧基之方法， η爲2之方法， R5爲3，5-雙（三氟甲基）苯基、3，4,5-三甲氧苯基、3-羥基 -4，5 -二甲氧苯基、4 -羥基-3, 5 -二甲氧苯基或2 -甲氧基- 5- (1- -18- 200403203 四唑基）苯基之方法，及 R6爲有1或2個氟原子或氯原子取代之苯基之方法。本發明中「C6-C14芳基」、「含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基」、伸烷基」、「鹵原子」、「Ci-C6院基」、「Ci-C6院氧基」、「Ci-C6院硫基」、「硫醇基保護基」、「胺基保護基」、「有選自羥基、C!-C4烷氧基、Cl-C4鹵烷基及四唑基之1〜3個基取代之苯基」、「有1或2個鹵原子取代之苯基」及「離基」之定義如下。 φ

Ar定義中「C6_Cl4芳基」及「有選自取代基群0之c6-C14 芳基」中「C6-Ci4芳基」部分爲例如，苯基、萘基、菲基或蔥基’宜爲苯基或萘基，最宜爲苯基。又上述「C6-Ci4芳基」可與c3-ClG環烷基（宜爲C5-C6環院基）稠合’而得例如5 _氫茚基等。

Ar定義中「有選自取代基群α基取代之c6_Cl4芳基」宜爲有選自取代基群α之1〜4個基取代之C6-C14芳基，更宜爲有選自取代基群α之1〜3個基取代之C6-C14芳基，® 更宜爲有選自甲基、乙基、甲氧基及甲硫基之1〜3個基取代之C6-C14芳基。

Al·定義中「含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5 〜7員雜芳基」及「有選自取代基群α基取代，且含1〜3 個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基」中「含1 〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基」部分爲例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑 -19- 200403203 基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基，吡哄基或吖庚因基，宜爲呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚D坐基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基或吡哄基等含1或2個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜6員雜芳基，更宜爲吡啶基或嘧啶基。又，上述「含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5 〜7員雜芳基」可與其它環基[例如，C6-C14芳基（宜爲c6_Cl{ 芳基）或c 3 - C i 〇環烷基（宜爲C 5 · C 6環烷基）]稠合，而得例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、四氫喹啉基、或四氫異噻啉基。

Ar定義中「有選自取代基群α基取代，且含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基」宜爲有選自取代基群α之1〜3個取代，且含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，更宜爲有選自取代基群^ 基取代之1〜2個取代，且含 3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7貝雜芳基，更宜爲有選自甲基、乙基、甲氧基及甲硫基之1〜3個取代之吡啶基或嘧啶基。 G】定義中「Ci-C6伸烷基」爲亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四三亞甲基、甲基、1, 、1-甲基三亞甲基、2 -甲基三亞

、2,2_二甲基三亞甲基直鏈或分岐鏈伸烷_，更宜爲直鏈或^ -20- 200403203 乙基，最宜爲亞甲基。 χΐ及X2定義中「鹵原子」，及「有1或2個鹵原子取代之苯基」中鹵原子爲氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。取代基群α定義中「Ci-C6烷基」爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2 -甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、甲基戊基、3-甲基戊基、、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3, 3_二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、ι，2-二甲基丁基、1，3·二甲基丁基、2,3_二甲基丁基或2_乙基丁基等直鏈或鲁分岐鏈烷基，宜爲C ! - C4直鏈或分岐鏈烷基，更宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特宜爲甲基、乙基或丙基。取代基群α定義中「CpG烷氧基」爲上述烷基」與氧結合之基，宜爲Ci-C#直鏈或分岐鏈烷氧基，更宜爲 f 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特宜爲甲氧基、乙氧基或丙氧基。取代基群α定義中「Κ6烷硫基」爲上述「Ci-G烷基」胃硫結合之基，宜爲直鏈或分岐鏈烷硫基，更宜爲鲁 ¥硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，特宜爲甲硫基、乙硫基或丙硫基。 R 1定義中「硫醇基保護基」爲有機合成化學領域習用之胺基保護基，例如第三丁基、1，1_二甲丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，1-二甲基丁基等C3-C6分岐鏈烷基；烯丙基、或甲基-2-丙烯基等C3-C6直鏈或分岐鏈2 -烯基；甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異

-21- 200403203 戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3，7-二甲基辛醯基、Ί--醯基、十二醯基、十三醯基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、 1- 甲基十五醯基、14-甲基十五醯基、13, 13-二甲基十四醯基、十七醯基、15 -甲基十六醯基、十八醯基、1-甲基十七醯基、十九醯基、二十醯基或二十一醯基等Ci-C^烷醯基 ;氯乙醯基、三氯乙醯基、三溴乙醯基或三氟乙醯基等CyC4 鹵化烷羰基；甲氧乙醯基等烷氧烷醯基；（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷醯基；苄醯基、1-萘甲醯基或鲁 2- 萘甲醯基等C6-C1G芳羰基；2-溴苄醯基或5-氯苄醯基等 C6-C1G鹵化芳羰基；2,4,6-三甲基苄醯基或對甲苯甲醯基等 Κ4烷化C6-C1()芳羰基；對甲氧苯甲醯基等Ci-C*烷氧化 C6-C]()芳羰基；2-羰苄醯基、3-羰苄醯基或4-羧苄醯基等 < 羧化C6-C1Q芳羰基；4-硝苄醯基或2_硝苄醯基等硝化 C6-Ci〇方鑛基；2-(甲氧鑛基）平釀基％ C1-C4院氧幾基化 C6-C1G芳羰基；4-苯苄醯基等C6-C1G芳基化C6-C1G芳羰基 ;四氫吡喃-2-基、3 -溴四氫吡喃-2-基、4 -甲氧基四氫吡喃 Φ -4-基、四氫硫吡喃-2-基或4-甲氧基四氫硫吡喃-4-基等四氫晚喃基或四氫硫卩比喃基；四氫呋喃-2-基或四氫硫吡喃- 2-基等四氫吡喃基或四氫硫吡喃基；甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基或第三丁氧甲基等Ci-C# 烷氧甲基；2-甲氧乙氧甲基等CrC*烷氧化烷氧甲基 ;2,252 -三氯乙氧甲基或雙（2-氯乙氧基）甲基等鹵烷氧甲基；1-甲氧基_卜甲基乙基、1-乙氧乙基或1-(異丙氧基） -22- 200403203 乙基等Cl-C4烷氧化乙基；苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基或1-萘（二苯基）甲基等有1〜3個C^-Cio 芳基及烷基之芳烷基；（4-甲氧苯基）二苯甲基、雙（4· 甲氧苯基）苯甲基、二苯基（對甲苯基）甲基、三（對甲苯基）甲基等有CrQ烷基或Ci-q烷氧基取代之芳環且有一以上三芳甲基；4-甲苄基' 2,4,6-三甲苄基、3，4,5-三甲苄基、4-甲氧苄基、2-硝苄基、4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或4-氰苄基等，有烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基在芳環取代之C7-C15#烷基；甲氧羰基、乙氧羰基鲁、第三丁氧羰基或異丁氧羰基等烷氧羰基；2,2，2-三氯乙氧羰基等Crh鹵化烷氧羰基；乙烯氧羰基或烯丙氧簾基等C2-C5燒氧鑛基；韦氧幾基、4 -甲氧平氧鑛基、 3,4-二甲氧苄氧羰基、· 2-硝苄氧羰基或4-硝苄氧羰基等， ^ 可有1或2個烷氧基或硝基在芳環取代之（：7_(：15芳烷氧羰基；或三甲矽烷基、三乙矽烷基、異丙二甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、二異丙甲矽烷基、二-第三丁甲矽烷基、三異丙矽烷基、甲基二苯矽烷基、丁二苯矽院基、鲁異丙二苯矽烷基或二異丙苯矽烷基等矽烷基，宜爲c3-C6 分岐鏈院基；有1〜3個C^Cio芳基及烷基之芳院基 •’或有烷基或Ci-C4烷氧基在芳環取代c7-C15芳院基，更宜爲第三丁基、1，1-二甲基丙基、l5l，2_三甲基丙基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲苄基或4_甲氧；基，特宜爲第三丁基、151-二甲基丙基或三苯甲基。 R2定義中「胺基保護基」爲有機合成化學領域習用之胺 •23- 200403203 基保護基，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基或己醯基等c】-c6 烷醯基；氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、3-氟丙醯基、4，4-二氯丁醯基、甲氧乙醯基、丁氧乙醯基、乙氧丙醯基或丙氧丁醯基等，鹵素或烷氧基取代之Ci-Q烷醯基；丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、丁烯醯基或異丁醯基等不飽和C2-C4烷醯基；苄醯基、 1-萘甲醯基、2-萘甲醯基、2-氟苄醯基、2-溴苄醯基、2，4-二氯苄醯基、6-氯-1-萘醯基、對甲苯醯基、4-丙基苄醯基、4-第三丁基苄醯基、2，4,6-三甲苄醯基、6-乙基-1-萘甲醯基、對甲氧苯甲醯基、4-丙氧苄醯基、4-第三丁氧苄醯基、6-乙氧基-1-萘甲醯基、2-乙氧羰苄醯基、4-第三丁氧羰苄醯基、6 -甲氧羰基-1-萘甲醯基、4-苯基苄醯基、4-苯基 -1-萘甲醯基、6-1-萘苄醯基、4 -硝苄醯基、2 -硝苄醯基或 6-硝基-1-萘甲醯基等可有鹵素，Ci-C#烷基、院氧基、烷氧羰基、C6-C1()芳基或硝基-取代之C6-C1G芳基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、氯甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-氟丙氧羰基、2-溴- l，i-二甲基乙氧羰基、2,2-二溴-151-二甲基乙氧羰基、三乙砂烷甲氧羰基、2-(三甲矽烷基）乙氧羰基、4-(三丙砂院基）丁氧^基或3-(弟二丁一甲ϊ夕院基）丙氧碳基等，可被鹵素或三C^C：4烷矽烷基取代之C!-C4烷氧羰基；乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1，3 -丁一烯氧羰基或2 -戊烯氧羰基等c2_c 5 j:希氧

-24- 200403203 羰基；甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1，卜二甲基丁基、1，卜二甲基丙基或1，1,2 -三甲基丙基等直鏈或分岐鏈烷基；烯丙基或1-甲基-2-丙烯基等C3-C6直鏈或分岐鏈2-烯基；苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基或1-萘二苯甲基等，有1〜3個C6-C1G芳基及烷基之芳烷基；（4-甲氧苯基）二苯甲基、雙（4-甲氧苯基）苯甲基、二苯基（對甲苯基）甲基、三（對甲苯基）甲基等有Ci-C4烷基或Ci-C4烷氧基取代之芳環且有〜以 φ 上三芳甲基；4 -甲苄基、2,4,6 -三甲苄基、3,4,5 -三甲平基、4-甲氧苄基、2,6-二甲氧苄基、2_硝苄基、4_硝苄基、4-氯苄基、2,6-二氯苄基、4·溴苄基或4-氰苄基等，有1〜3 個C^C：4烷基、Ci-C4烷氧基、鹵素、硝基或氰基在芳環取 · 代之C7-CM芳烷基；苄氧羰基、（1-苯基）苄氧羰基、^蔡甲氧羰基、2 -萘甲氧羰基、9 -對甲氧苯甲醯甲氧羰基、甲氧；氧鑛基或4-硝；氧簾基等，可有甲氧基或硝基取代之C7_C1S芳烷氧鑛基；甲磺醯基或乙磺醯基等低烷磺酸基 φ •’三氟甲磺醯基或五氟乙磺醯基等鹵低烷磺醯基；或苯石黃醯基、對甲苯磺醯基或4-硝苯磺醯基等芳磺酿基，宜爲 C1-C4烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基；苄醯基；丨_蔡甲醯基；2-萘甲醯基；對甲氧苯甲醯基；硝苄醯基；烷氧羰基；2，2,2-二氯乙氧類基，三乙矽烷甲氧類基·，2、（二甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；烯丙氧羰基；（：1_(^直鏈或分岐鏈烷基；G-C6直鏈或分岐鏈2_烯基；有丨〜 J個 -25- 200403203 C6-C1()芳基及Ci-Cs烷基之芳烷基；苄氧羰基；4-硝苄氧羰基；或芳磺醯基，更宜爲甲醯基、乙醯基、苄醯基、對甲氧苯甲醯基、4-硝苄醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、第三丁氧羰基、甲基、乙基、第三丁基、1，1_二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1，1,2-三甲基丙基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、苄基、1-苯乙基、苄氧羰基或4-硝苄氧羰基，特宜爲甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、第三丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1-苯乙基。 R5定義中「有選自羥基、Crh烷氧基、Ci-C*鹵烷基及 _ 四唑基之1〜3個基取代之苯基」中Ci-C*烷氧基爲甲氧基 '乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基等直鏈或分岐鏈狀火完氧基’宜爲甲氧基、乙氧基或丙氧基，更宜爲甲氧基或乙氧基，特宜爲甲氧基。 R5定義中「有選自羥基、烷氧基、C!_C4鹵烷基及匹坐基之1〜3個基取代之苯基」中Cl_C4鹵烷基爲Cl-C4 @ S中1個或2個以上氫原子被上述「鹵原子」取代之基 ’宜爲三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴鲁甲基、氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-溴乙基、氯乙基、2-氟乙基或2,2-二溴乙基，更宜爲三氟甲 * '三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特宜爲三氟甲基。 Y $義中「離基」爲親核取代反應習用之離基並無特定 ’例1如’氯、溴或碘等鹵原子；甲氧羰氧基或乙氧羰氧基 ^ 《完氧羰氧基；甲磺醯氧基或乙磺醯氧基等低烷磺醯氧 S ; 5氟甲磺醯氧基或五氟乙磺醯氧基等鹵低烷磺醯氧基 -26- 200403203 ，或苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或ο硝苯磺醯氧基等芳磺醯氧基’更宜爲_原丨、鹵低院磺醯氧基或芳磺釀氧基 ’更宜爲芳磺醯氧基。 (4)、（5)、（6)、（7)、（8)及（9)中簡 R5、R6、X1、X2及η之定義如下 —般式（1 )、（ 2 )、（ 3 )、寫，即 Ar、G1、R1、r2 ’尤宜爲如下基。

Ar宜爲苯基、有選自取代基群〇基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基，更宜爲苯基、或有選自取代基群α基取代之苯基，特宜爲苯基。取代基群α宜爲C^C4烷基、Cl-C4烷氧基及Ci-C4烷硫基，更宜爲甲基、乙基、甲氧基及甲硫基。 G且爲CrC4直鏈或分岐鏈伸烷基，更宜爲。—(^直鏈伸丨兀基’又更且爲亞甲基或伸乙基，最宜爲亞甲基。 R1宜爲C3-C6分岐鏈烷基；含i〜3個c6-C1G芳基及c, r 1 ^ 3 烷基之芳烷基；或CrC4烷基或CrC4烷氧基被芳環被取代之CVCu芳院基，更宜爲第三丁基、I，！ —二甲基两基、^ 1 1-三甲基丙基、；基、二苯甲基、三苯甲基、4 -甲辛基戌 4 -甲氧；基’特宜爲第二丁基、1，1-二甲基丙基或三苯甲基 R2宜爲氫原子；C〗-C4烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙酿基；；酿基；卜萘甲基；2 -萘甲醯基；大茴香甲醯基· 硝苄醯基；C^CU烷氧羰基；2,2,2·三氯乙氧羰基；三乙砂烷甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；氧羰基；C 1 - C 6直鏈或分岐鏈'院基；C 3 · C 6直鏈或分岐_ 2

-27- 200403203 烯基；含1〜3個C6-C1Q芳基及烷基之芳烷基；羰基；或硝苄氧羰基，更宜爲氫原子；甲醯基、乙醯苄醯基、大茴香甲醯基、4-硝苄醯基、甲氧羰基、乙基、丁氧羰基、第三丁氧羰基、甲基、乙基、第三丁 1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基丙基、1-甲基-2-丙烯基、苄基、1-苯乙基、苄氧羰基硝平氧幾基，特宜爲氫原子、甲氧鑛基、乙氧幾基、丁氧羰基、第三丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙 1 -苯乙基。 R5宜爲有選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、二氟甲基、氟甲基及四唑基之1〜3個基取代之，更宜爲有選自羥基、甲氧基、三氟甲基、及四唑基〜3個基取代之苯基（例如，3,5-雙（三氟甲基）苯基、] 三甲氧苯基、3·羥基-4,5-二甲氧苯基、4-羥基-3, 5-二苯基或2-甲氧基- 5-(1-四唑基）苯基，又更宜爲有選自基、三氟甲基、及四唑基之丨〜3個基取代之苯基（例 3, 5-雙（三氟甲基）苯基、3，4,5-三甲氧苯基或2 -甲氧基-四唑基）苯基），特宜爲3,5-雙（三氟甲基）苯基或3,4,5_ 氧苯基。 R6宜爲有1或2個氟原子或氯原子取代之苯基’更有2個氟原子或氯原子取代之苯基，又更宜爲3,4 -二基或3,4-二氯苯基，特宜爲3,二氯苯基。 X1及X2宜爲相同或不同，各爲氯原子或溴原子，1 爲溴原子。苄氧基、氧羰基、、烯或4-第三基或三氯苯基之1 丨，4,5-甲氧甲氧如， 5-(1- -三甲宜爲氟苯 [寺宜 -28- 200403203 η且爲2。上述一般式（5 )之化合物宜選自如下化合物， 4-{ 2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4-羥哌啶-1-羧酸第三丁酯， 4- {2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4_羥哌啶d-羧酸乙酯， 4 - { 2 -[(第三丁硫基）甲基]苯基} - 4 -羥哌啶· 1 -羧酸甲酯， 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4-羥哌啶-1-羧酸苄酯， 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶-1-羧酸第三丁酯， 4·(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基；1甲基}苯基）-4-羥哌啶-1-羧酸乙酯， 4_(2-{[(1，1_二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶-1-羧酸甲酯， 4_(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4·羥哌啶-1-羧酸苄酯， 1-烯丙基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， 1-第三丁基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基.]苯基}哌啶-4-醇， 4~{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-1·(1，1-二甲基丙基）哌啶 -4-醇， 442-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-1_乙哌啶-4-醇， 4·{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-l-甲哌啶-4-醇， h苄基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， 4_{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基苯乙基）哌啶-4-醇， 1 ·烯丙基- 4-(2-{[(1，卜二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶 200403203 -4-醇， • 1-第三丁基- 4- (2-{[(l，l -二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4 -醇， • 1-(1，1-二甲基丙基）_4-(2_{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基} 苯基）哌H定-4 -醇， • 4-(2-{[(ι，ΐ-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-乙哌啶-4-醇， • 4-(2-{[(i，：i-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-：[-甲哌啶-4-醇， • 1-苄基- 4·(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶- 4- 醇， ❿ • 4-(2-{[(i5l-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）_卜（1-苯乙基）哌啶· 4 -醇， .1-乙醯基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基丨哌啶-4_醇， • 1-乙醯基- 4- (2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基丨苯基）哌啶 -4-醇， • 4-{2·[(第二丁硫基）甲基]苯基}哌[1 定-4-醇，及 • 二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4•醇。 [發明之實施形態] φ 本發明環狀硫醚之製造方法可依下述第一工程、第二工程及第三工程來實施。 -30- 200403203

第一工程係於惰性溶劑中，鹼之存在下，令鹵化芳基化合物（1 )與硫醇化合物（2 )反應而製造化合物（3 )之工程。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定，例如，己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；乙醚、二異丙醚、二丁醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃或二曙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等鹵化烴類；N，N-二甲基甲醯胺或 N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇 φ 、丁醇或第三丁醇等低烷醇類；乙腈等腈類；水；或水與上述「脂族烴類」、「芳族烴類」、「醚類」、「鹵化烴類」、「醯胺類」、「醇類」或「腈類」之混合物，宜爲醇類；水；或水與醇類之混合物，更宜爲甲醇、乙醇、異丙醇、水或其混合物。使用之鹼可例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等 -31- 200403203 鹼金屬碳酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物類；隣氧化二鉀或磷氧化二鈉等鹼金屬憐酸鹽；甲氧化鋰、第三丁氧化鈉、乙氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧類；或三甲胺、三乙胺、三異丙胺、N，N-二異丙基乙胺、咪唑、N-甲咪唑、N -甲嗎啉、1，5-二吖雙環[5.4.0]十一碳-5-烯（DBU)、1，5-二吖雙環[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖雙環[2.2.0]辛-5-烯（DBCO)、吡啶、4-二甲胺吡啶、皮考林、Ν，Ν-二甲苯胺或Ν-甲吡咯啶等有機胺類，宜爲鹼金屬氫氧化物類，特宜爲氫氧化鈉。此鹼可視需要，以水溶液之形態來加反應。使用鹼量對上述鹵化芳基化合物（1)1當量，宜爲0.5〜1〇當量（宜爲〇·8〜2當量）。使用上述硫醇化合物（2)量，對上述鹵化芳基化合物（1 ) 1 當量，宜爲〇·5〜5當量（更宜爲0.8〜1.5當量）。反應溫度通常爲-80〜l〇〇°C (宜爲-20〜50°C )，反應時間可視溫度等而異，一般爲1 0分〜2 0小時（宜爲〇. 5小時〜4 小時）。反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後，加水及甲苯等不混合之有機溶劑以萃取，以水等洗淨，將萃取液以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時依常法，例如矽膠柱層析來分離，精製。第二工程爲令化合物（3 )與有機金屬試劑或金屬，於惰性 -32- 200403203 溶劑中反應生成碳離子，再將反應混合物與酮化合物（4)反應而製造化合物（5)之工程。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定，例如，己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；乙醚、二異丙醚、二丁醚、第三丁基甲基醚、1，2-二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噚烷等醚類；N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類；或其混合物，宜爲脂族烴類、芳族烴類、_ 類或其混合物，更宜爲己烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯或其混合物。生成碳離子所使用有機金屬試劑爲例如，甲基鋰、丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、己基鋰、苯鋰、二異丙醯胺鋰及鋰雙（三甲矽烷基）醯胺等有機鋰類；及氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、氯化異丙基鎂及氯化丁基鎂等格任亞試劑類，宜爲有機鋰類，更宜爲丁基鋰或己基鋰。使用有機金屬試劑量宜爲對化合物（3)1當量，爲0.5〜10當量（更宜爲 0.8〜1.5當量，特宜爲0.9〜1·1當量）。生成碳離子所使用金屬爲例如，鋰（Li)、鈉（Na)、鉀（Κ) 、鎂（Mg)、銅（Cu)、或鋅（Zn)，宜爲鋰或鎂。使用金屬量宜對化合物（3)1當量，爲0.5〜10當量（更宜爲〇.8〜2.2當星’特宜爲0.9〜2當量）。化合物（3)與有機金屬試劑之反應，其反應溫度宜爲-1〇〇〜100 °C (更宜爲-80〜-20 °C )，反應時間可視溫度等而異，一般爲1分〜2 0小時，宜爲5分〜3小時。

-33- 200403203 化合物（3)與金屬作用之反應，其反應溫度宜爲_80〜i〇〇t (更宜爲-10〜80 °C )，反應時間可視溫度等而異，一般爲1〇分〜20小時，宜爲1小時〜4小時。使用上述酮化合物（4)量，宜對化合物（3)1當量，爲〇.5 〜1〇當量（宜爲0.8〜1.5當量）。後段反應中加上酮化合物（4)中其反應溫度宜爲-100〜 l〇〇°C (更宜爲-80〜-20°C )，反應時間可視溫度等而異，通常1 0分〜1 0小時，宜爲0 · 5〜2小時。反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後，加水及甲苯等不混合之有機溶劑以萃取，以水等洗淨，將萃取液以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、矽膠柱層析來分離，精製。第三工程爲於酸之存在下，除去化合物（5 )硫醇保護基，再進行脫水反應，而得環狀硫醚化合物（6)之工程。所使用酸爲例如，氯化氫、鹽酸、磷酸、溴化氫、氫溴鲁酸、碘化氫、氫碘酸或硫酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸等有機酸；或此無機酸及有機酸之混合物，無機酸宜爲氯化氫、鹽酸、溴化氫、氫溴酸或硫酸，有無機酸宜爲三氟乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸（更宜爲三氟乙酸）。當使用無機酸及有機酸混合物時，宜使用有機酸及乙酸。使用無機酸時，其使用量對化合物（5)1當量’宜爲3〜 -34- 200403203 5 〇當量（宜爲5〜3 0當量）。使用有機酸時，其使用量對化合物（5)1當量，宜爲3〜50當量（宜爲5〜20當量）。當使用無機酸及有機酸混合物時，其比率無特限，對化合物（5)1當量，宜無機酸3〜50當量（更宜爲5〜30當量），及有機酸3〜50當量（宜爲5〜20當量）組合使用。反應溫度通常爲〇〜150 °C (宜爲80〜120 °C)，反應時間可視溫度等而異，一般爲1 0分〜2 0小時，宜爲5小時〜 2 0小時。又本工程中在將硫醇之保護基（R 1)除去之階段，胺基之保護基也除去之情形。此時，上述脫水反應終了後，必要時可依定法保護化，例如依以下方法1〜3實施。 <方法1 > 方法1爲令含一般式：R3-Yf之化合物，或含一般式： R4-〇-R4之化合物[式中，R3如R2定義中「胺基保護基」， R4爲「胺基保護基」及上述烷醯基」、「鹵素或 CrC*烷氧基取代之CrC4烷醯基」、「不飽和C2-C4烷醯基」、「可有鹵素、C1-C4院基、C1-C4院氧基、Ci-CU院氧羰基、c6-c1G芳基或硝基取代之C6-C1G芳羰基」、「可有鹵素或Ci-Cd烷矽烷基取代之c】-c4烷氧羰基」、「c2-c5 烯氧羰基」、「可有甲氧基或硝基取代之c7-c16芳烷氧羰基」、或「甲磺醯基或乙磺醯基等低烷磺醯基」、「三氟甲磺醯基或五氟乙磺醯基等鹵低烷磺醯基」，γ’爲離基，離基爲親核取代反應習用之離基並無特定，宜爲氯、溴或碘等鹵原子；甲氧羰氧基或乙氧羰氧基等低烷氧羰氧基； -35- 200403203 氯乙磺醯氧基、二氯乙磺醯氧基、三氯乙磺醯氧基或三氟乙磺醯氧基等鹵化烷羰氧基；甲磺醯氧基或乙磺醯氧基等低烷磺醯氧基；三氟甲磺醯氧基或五氟乙磺醯氧基等鹵低烷磺醯氧基；或苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或4-硝苯磺醯氧基等芳磺醯氧基，更宜爲鹵原子、鹵低烷磺醯氧基或芳磺醯氧基，更宜爲氯原子或溴原子]0.5〜4當量（宜爲0.8 〜2當量），與所生成化合物（脫保護體），於惰性溶劑中及存在或非存在鹼之下，反應以進行保護化之方法。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則 φ 無特定，宜爲己烷或庚烷等脂族烴類，苯、甲苯或二甲苯等方族烴類，二氯甲院.、氯仿、四氯化碳、二氯乙院、氯苯或二氯苯等鹵化烴類，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類，乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類，乙腈或異丁腈等腈類，甲醯胺、N，N -二甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2 -吡咯酮、N -甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺類等有機溶劑；水；及水與上述有機溶劑 φ 之混合溶劑。使用鹼爲習用鹼’並無特限，宜爲氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸鹽類；磷酸三鉀或磷酸三鈉等驗金屬_酸鹽；N-甲嗎琳、三乙胺、三丁胺、Kf，N -二異丙基乙胺、二環己胺、Ν -甲吡啶、吡啶、4 -吡咯啶并吡啶、皮考林、4-二甲胺吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、喹 -36- 200403203 啉、N，N-二甲苯胺或N，N-二乙苯胺等有機胺類。又4 ·二甲胺吡啶及4 -吡咯啶并吡啶可與其它鹼組。也可用觸媒量，又爲促進反應，可添加如氯化苄三、氯化四丁銨等第4級銨鹽類，二苯并-1 8 -冠-6等冠等。反應溫度通常爲-20 °C〜使用溶劑之回流溫度，宜f 〜室溫。反應時間可視反應溫度、原料化合物、所用鹼或所劑種類而異，一般爲1 0分〜3日，宜爲1小時〜1日含一般式R、Y’化合物之具體例爲例如，乙醯氯、戸、丁醯氯、戊醯氯或己醯氯等脂族醯鹵；甲氧羰基氯氧羰基溴、乙氧羰基氯、丙氧羰基氯、丁氧羰基氯或羰基氯等低級烷氧羰鹵，或苄醯氯、苄醯溴或萘醯氯羰基鹵等醯鹵類；第三丁基二甲矽烷基氯、三甲矽院、三乙矽烷基氯、三乙矽烷基溴、三異丙矽烷基氯、二甲矽烷基氯、二乙基異丙矽烷基氯、第三丁基二苯基氯、甲基二苯矽烷基氯或三苯矽烷基氯等矽烷基鹵與矽烷基鹵類對應之矽烷基三氟甲磺醯類；苄氯或；芳烷鹵類；甲磺醯氯等低烷磺醯鹵類；或對甲苯磺醯 4 -硝苯磺醯氯等芳磺醯鹵類。含一般式：r4-o-r4化合物爲例如，乙酐、丙酐、，或己院酸酐等脂肪碳酸酐；三氟甲磺酸酐等鹵低烷磺 ;或甲酸與乙酸等混合酸酐。使用乙銨醚類 I (TC 用溶〇醯氯、甲己氧等芳基氯異丙矽烷類；溴等氯或 3酐、酸酐

-37- 200403203 <方法2 > 方法2爲將具一般式·· r4_〇h之化合物（式中，R4之定義如上）和所生成化合物（脫保護體），於惰性溶劑中及在縮合劑之存在下’於鹼之存在或非存在下，進行保護之反應之方法。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定，宜爲己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯本或一氣本等鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯鲁、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；或甲醯胺、N，N_:甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯酮、N -甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺類。所用之鹼可使用如上述 < 方法1 >所記載驗。使用縮合劑爲例如： (1) 二乙基磷醯氰或二苯基磷醯疊氮等磷酸酯類與上述鹼馨之組合； (2) 1，3 -二環己基碳化二亞胺、ι，3 -二異丙基碳化二亞胺或 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺等碳化二亞胺類；上述碳化二亞胺類與上述鹼之組合；或上述碳化二亞胺類與 N-羥丁基亞胺、卜羥苯并三唑或N-羥基-5_降萡基-2,3-二羧亞胺等N-羥基類之組合； (3 ) 2，2 1 - 一卩比卩疋一硫或2，2 - 一苯并噻a坐二硫等二硫物類與 -38- 200403203 三苯膦或三丁膦等膦類之組合； (4) Ν，>Γ-二丁二醯亞胺碳酸鹽、二-2-吡啶碳酸鹽、或S，S，-雙（1-苯基-1 Η-四唑-5-基）二硫碳酸鹽等碳酸鹽類； (5) Ν，Ν’-雙（2-氧-3-噚唑啶基）膦醯氯等膦醯氯類； (6) Ν，Ν’_二丁二醯亞胺草酸酯、Ν，Ν\二丁醯胺草酸酯、Ν，Ν，_ 雙（5 -降萡基-2，3 -二羧亞胺）草酸酯、1，1 ’ -雙（苯并三唑基）草酸酯、1，1'_雙（6 -氯苯并三唑基）草酸酯或ι，ι· -雙（6_三氟甲基-苯并三唑基）草酸酯等草酸酯類； (7) 上述膦類、偶氮二碳酸二乙酯或151’-(偶氮二羰基）二馨哌啶等偶氮二碳酸乙酯或偶氮二羧醯胺類之組合；或上述膦與上述鹼之組合； (8 ) N -乙基、5 -苯異噚唑-3 '-磺酸鹽等N -低烷基-5 -芳基異噚唑-3’ —磺酸鹽； (9 )二-2 -吡啶二硒等二雜芳基二硒類； (10)4-硝苯磺醯三唑等芳磺醯三唑類； (1 1 ) 2 -氯-1 -甲吡錠碘化物等2 -鹵-1 -低烷基-吡錠鹵化物類； (12) 1，1，-噚唑二咪唑、N，N，-羰基二咪唑等咪唑類； Φ (13) 氟硼酸3 -乙基-2-氯-苯并噻銼等氟硼酸3_低烷基-2-鹵-苯并噻銼類； (1 4 ) 3 -甲基-苯并噻唑-2 -硒楓等3 ·低烷基-苯并噻唑-2 -硒碱類； (1 5)苯基二氯磷酸酯、多磷酸酯等磷酸酯類； (1 6)氯磺醯異氰酸鹽等鹵磺醯異氰酸鹽類； (17)三甲矽烷基氯或三乙矽烷基氯等鹵矽烷類； -39- 200403203 (1 8 )甲磺醯氯等低烷磺醯鹵與上述鹼之組合；或 (19)N，N，N’，N’-四甲基氯甲脒氯等n5N，N，5N，-四低烷基鹵甲脒氯類，宜爲上述（1 )。反應溫度通常爲- 20C〜80°C，宜爲〇°C〜室溫。反應時間可視反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用溶劑種類而異，一般爲10分〜3日，宜爲30分〜1日。 <方法3 > 胺基酸保護基爲第三丁氧羰基或苄氧羰基時，可將第三丁氧羰基化劑或苄氧羰基化劑與所生成化合物（脫保護體） ’於惰性溶劑中及存在下或非存在鹼下反應，使氮原子保護。所使用惰性溶劑可如上述 < 方法1 >中記載之惰性溶劑。所使用鹼可如上述 < 方法1 >中記載之鹼。所使用第三丁氧羰基化劑宜爲二碳酸二-第三丁酯、2_ (弟二丁氧幾基亞胺基）-2-苯乙腈、S-(4,6-二甲基嘧π定-2-基）硫醇殘酸第三丁酯或第三丁殘酸1，2,2,2 -四氯乙酯，更宜爲二碳酸二-第三丁酯。所使用苄氧羰基化劑宜爲苄氧羰氯、苄氧羰基氰酸鹽或二碳酸二苄酯。反應溫度通常爲-20°C〜80°C，宜爲0°C〜室溫。反應時間可視反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用溶劑種類而異，一般爲10分〜3日，宜爲30分〜1日。反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後 -40- 200403203 ，加水及甲苯等不混合之有機溶劑以萃取，以水等洗淨，將萃取液以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈激、或矽膠柱層析來分離，精製。上述環狀硫醚化合物（6)可以例如W 0 9 5 /2 8 3 8 9號及美國[ 專利第6 1 5 9 9 6 7號揭不之方法，易於引入神經激肽受體捨抗劑’而可用爲醫藥之原料化合物。詳言之，可進行下述桌四工程及桌五工程之反應以製造神經激肽受體拮抗劑。

Y

第五工程 ⑹

(式中，Ar、Gi、R2、R5、以、γ及n之定義如上）第四工程爲於惰性溶劑中，令環狀硫醚化合物（6)與氧化劑反應，以製造亞諷化合物（7)之工程。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定，宜爲己烷或庚烷等脂族烴類，苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、或第三丁醇等低烷醇類，丙酮、甲基乙基酮或甲基異丙基酮等酮類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、

-41- 200403203 氯苯或二氯苯等鹵化烴類，甲酸、乙酸或丙酸等低烷酸類，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類，乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類，乙腈或異丁腈等腈類，甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基- 2-吡咯酮、N -甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺類等有機溶劑；水；及水與上述有機溶劑之混合溶劑，更宜爲芳族烴類、鹵化烴類、低烷酸類、酮類，或，水與上述有機溶劑之混合溶劑。 φ 所用之氧化劑爲可將硫化物氧化得亞碾則無特定，例如，過氧化氫、過碘酸鈉或過氧二硫酸鉀等無機過氧化物；或二甲基二噚茂烷、乙基甲基二噚茂烷、異丙基甲基二噚茂烷、過甲酸、過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、單過氧酞酸鎂、第三丁基過氧化氫或異丙苯過氧化氫等有機過氧化物，宜爲過氧化氫、過乙酸、二甲基二噚茂烷、乙基甲基二噚茂烷、異丙基甲基二噚茂烷、第三丁基過氧化氫、異丙苯過氧化氫等過氧化物，更宜爲過氧 · 化氫或二甲基二噚茂烷。又氧化劑採用二甲基二噚茂烷、乙基甲基二噚茂烷或異丙基甲基二噚茂烷時，也可用對應酮及過氧硫酸鉀（KHS05)在反應系內製造。當惰性溶劑爲水或含水溶劑時，可使用氯、溴、磺醯氯或次亞氯酸鈉等無機鹵化合物；或N _溴丁二醯亞胺、N -氯丁二醯亞胺、氯胺-T或次氯酸第三丁酯等有機鹵化合物。使用氧化劑之量對環狀硫醚化合物（6) i當量，宜爲〇 . 1 -42- 200403203 當量〜20當量（更宜爲〇·5〜1·5當量）。反應溫度通常爲- 20°C〜100°C (宜爲〇〜l〇°C )，反應時間可視溫度等而異，一般爲1 〇分〜2 0小時，宜爲1小時〜6 小時。又在本工程，以光學活性環狀亞珮化合物（7)爲所望時， (a)就混消旋之環狀亞碾化合物（7)施行光學分割，或（b)將化合物（6)直接予以不對稱氧化而得這種光學活性體。 (a-1)依非對映體法施行光學分割時，若混消旋之環狀亞楓化合物（7 )有胺基保護基時將此除去後，以適當光學活性羧酸爲光學分割劑形成鹽，予以分別結晶化而得環狀亞楓化合物（7)之光學活性體。前段胺基保護基之去除可依習用方法來實施，例如，於惰性溶劑中，處理以酸或鹼來除去。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定’例如，己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂族烴類 :苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類·，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、一氣乙院、氯苯、間-氯苯、鄰-氯苯、氟苯、三氯甲苯或三氟甲苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二嘴院、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；甲醇、乙醇、丙醇、2_丙醇或丁醇等醇類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺或六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞珮或環丁礪等亞碾類 :甲酸或乙酸等脂肪酸類；或水或水與上述溶劑之混合溶劑，宜爲鹵化烴類、醚類、醇類、脂肪酸類或水與上述溶 -43- 200403203 劑之混合溶劑，更宜爲鹵化烴類（特爲氯苯、間-氯苯、鄰-氯苯或三氟甲苯）、醚類（特爲四氫呋喃或二噂烷）、脂肪酸類（特爲乙酸）、醇類（特爲甲醇或乙醇）、或水與上述溶劑之混合溶劑。使用之酸爲例如，氯化氫、鹽酸、硫酸、磷酸、溴化氫、氫溴酸或三氟乙酸，宜爲鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。使用之鹼可例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等鹼金屬重碳酸鹽 β 類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀或甲氧化鋰等鹼金屬烷氧類；甲硫氫化鈉或乙硫氫化鈉等硫氫鹼金屬類；胼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、Ν-甲嗎啉、吡啶、4-二甲胺吡啶、Ν，Ν-二甲苯胺、Ν，Ν-二乙苯胺、 1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO)或1，8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一碳烯（DBU)等有機馨鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類（特宜爲碳酸鈉或碳酸鉀）、鹼金屬氫氧化物類（特宜爲氫氧化鈉或氫氧化鉀）、鹼金屬烷氧類（特宜爲甲氧化鈉、乙氧化鈉或第三丁氧化鉀）或有機鹼類（特宜爲肼或甲胺）。反應溫度可視原料化合物、溶劑或使用酸或鹼而異’一般爲-1 〇 °C 〜1 5 0 t ，宜爲〇 °C 〜1 〇〇 °C。反應時間可視原料化合物、溶劑或使用酸或鹼而異’一 -44- 200403203 般爲5为〜4 8小時，宜爲1 〇分〜1 5小時。爲施行光學分割使用之光學分割劑爲例如，酒石酸、莰 -1 0 -磺酸或苦杏仁酸，宜爲苦杏仁酸。使用之溶劑無特定，宜爲乙膪。分割所得鹽，可使用氫氧化鈉水溶液等鹼性水溶液，以自由體’或不溶水溶劑（例如，苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷或氯仿等鹵化烴類；醚、四氫呋喃、二噚烷或二甲氧乙烷等醚類；丁醇、第二丁醇、第三丁醇等醇類；或乙腈、丙腈或異丙腈等腈類）萃取，可得環狀亞碾化 · 合物（7)之光學活性體。 (a-2)也可將混消旋之環狀亞楓化合物（7)，用充塡光學分割用載體之柱予以層析，得環狀亞碾化合物（7)之光學活性體。 (b)已知用從硫化物得亞碾之不對稱氧化、光學活性之氧化劑、光學活性之配體與氧化劑組合之化學手法及用麵包酵母或微生物等之生物手法。此等不對稱氧化可如下述文獻記載來進行。 Φ 1) G.Solladie, Synthesis 185 (1981): 2) K. K. Andersen, The Chemistry- of Sulfones and Sulfoxides: S.Patai, Z.Rappoport, C. J.M. Stirling., Eds. Wiley & Sons, Ltd.; Chichester, England, 1988, Chapter 3, pp55-94: G.H.Posner., ibid. Chapter 16, pp823-849: 3) H.B.Kagan et al., Synlett 643 (1990): 4) H.B.Kagan，’’Asymmetric Oxidation of Sulfides” in’’Catalytic Asymmetric Synthesis” 1， Ojima Ed. YCH， pp203-226 (1993): 5) F.A.Davis et al., J. Am. Chein. Soc., m, 1428 (1 992))。 -45- 200403203 其中，尤宜使用F. A. Davis報告中之（3’S，2R)-(-)-N-(苯磺醯基）（3，3 ·二氯樟腦基）噚二卩井或（ + )·[( 8，8 -二甲氧樟腦基）磺醯基]之不對稱氧化。 F · A . D a v i s方法中進行不對稱氧化時，所用之惰性溶劑宜爲己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；或吡啶。反應溫度爲例如-5 0〜5 0 °C，宜爲-2 0。(：〜室溫。反應時間可視反應溫度、原料化合物、反應試劑及使用 ί谷劑種類而異’一般爲1 0分〜3日，宜爲2小時〜1日。第五工程爲環狀亞楓化合物（7)中胺基有保護基之時，除去保護基，再將所得化合物與化合物（8)反應以製造化合物 (9)之工程。胺基保護基（R2)之除去可依第四工程中胺基保護基之除去方法來實施。前段反應所得化合物與化合物（8)之反應可於惰性溶劑中’存在驗下進彳了。反應所用之惰性溶劑只要不影響反應，而能溶解原料則無特定，例如，己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂族烴類 ;苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、一氯乙院、氯苯或二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙酯、 -46- 200403203 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、甲基乙基酮或甲基異丙基酮、異佛爾酮或環己酮等酮等；硝乙烷或硝苯等硝化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-：：：甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯啶酮、Ν-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺類；或二甲亞碾或環丁碾等亞楓類，宦爲醯胺類、醚類或腈類，特宜爲腈類。反應中使用之鹼爲一般反應使用之鹼則無特定，例如.， ^ 碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鈣或碳酸鈀等碳酸鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；或氫氧化鈣或氫氧化鈀等鹼土金屬烷氫氧化物類；或Ν-甲嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、Ν，Ν-: 異丙基乙胺、二環己胺、Ν -甲吡Β定、吡Π定、4 -吡咯D定并口比啶、皮考林、4-二甲胺吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、鲁喹啉、Ν，Ν·二甲苯胺、N，N -二乙苯胺、1，5 -二吖雙環[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)、1,4-二吖雙環[2·2·2]辛烷（DABCO)或 n 二ργ雙環[5.4.0]~( 碳烯（DBU)等有機鹼類，宜爲無機鹽基類，最宜爲鹼金屬碳酸氫鹽類。又爲促進反應，可添加觸媒量之碘化鉀或碘化鈉等鹼金屬碘化物類。. 反應溫度爲例如0C〜150°C，宜爲20°C〜12〇。〇。反應時間可視反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 -47- 200403203 之惰性溶劑種類而異，一般爲3 0分〜4 8小時，宜爲1小時〜1 2小時。反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。例如’在反應混合物中加水，以甲苯等不混合之有機溶劑萃取’將萃取液以水等洗淨，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除i谷劑而得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、或矽膠柱層析來分離，精製。又化合物（9)可視需要使用酸（該酸爲例如，氯化氫、硫酸 | 或磷酸等無機酸；或乙酸、反丁烯二酸或丁二酸等有機酸，宜爲氯化氫或反丁烯二酸。），依常法處理可易於引入藥理容許鹽。 [實施方式] 下面舉實施例及參考例更詳細說明本發明，但本發明之範圍並不限於此。 [實施例] [實施例1 ]螺[苯并[c ]噻吩-1 ( 3 H)，4 \哌啶基Γ -羧酸第三 β 丁酯 (a) 1-溴-2-[(第三丁硫基）甲基]苯 ch3

qJcCh3 b CH3 於氮氣下，將4 8 %氫氧化鈉水溶液3 6.5克（4 3 8毫莫耳）及甲醇400毫升之混合液，於室溫下加第三丁硫醇36.6克 -48- 200403203 (406毫莫耳）。於4(TC下滴加2-溴苄溴99.5克（398毫莫耳）之甲醇100毫升溶液，於40t下攪拌30分後，依次加甲苯1 0 0 0毫升及水5 0 0毫升。分離水層，將有機層依次淸洗以5 %氫氧化鈉水溶液5 0 0毫升及水5 00毫升。將有機層於硫酸鎂下乾燥後，將殘渣減壓蒸除溶劑至3 00毫升，可用於下一工程。 Έ-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.39 (s, 9H), 3.89 (s, 2H), 7.08(dt, /=7.6 and 1.5 Hz, 1H), 7.25 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, /=7.8 and 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, /=7.8 Hz, 1H). (b) 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-1-羧酸乙酯

於氮氣下及70 °C冷卻下滴加四氫呋喃500毫升之丁基鋰 -己烷溶液2 5 3.3毫升（3 98毫莫耳），於1小時期間保持- 70°C 以下滴加實施例1(a)所得1-溴-2-[(第三丁硫基）甲基]苯 (3 9 8毫莫耳）之甲苯溶液。於同溫下攪拌15分後，於1小時期間保持-7〇°C以下滴加N-乙氧羰基-4-哌啶酮74.9克 (4 3 8毫莫耳）之甲苯3 00毫升溶液。於同溫下攪拌1小時後，回溫至約-20 °C，依次加20%氯化銨水溶液5 00毫升、甲苯3 5 0毫升。分離水層，將有機層以20%氯化鈉水溶液500 毫升洗淨。將有機層減壓濃縮，加甲苯200毫升及庚烷1 〇〇〇毫升，於室溫下攪拌1小時。冷卻至0〜5 °C，攪拌3 0分 -49- 200403203 後’濾集結晶。將所得結晶於減壓及5(TC下乾燥〗5小時，可得粗製4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜4-羥哌啶殘酸乙酯1 01克（粗產率：72.2%，純度：96.4%)之白色結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.28 (t, /=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.87-2.07 (m, 4H), 3.22 (s, 1H), 3.2^-3.45 (in, 2H), 3.95-4.25 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.16 (q, /=7.1 Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 4H). 13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm: 14.59, 30.56, 32.36, 38.30, 39.67, 43.33, 61. 〇3 72.90, 126.07, 127.09, 127.24, 133.43, 134. 79, 145.20, 155.45. FAB-MS m/z: 352 [(M+H)+]；

Anal. Calcd for CI9H29N03S: C, 64.92; H, 8.32; N, 3.98; S, 9.12.

Found: C, 64.90; H, 8.34; N, 3.98; S, 9.10. (c)螺[苯并[c]噻吩-1(3 H)，4·-哌啶基]-1’-羧酸第三丁酯

於氮氣下，將48%氫溴酸200毫升（1 .77莫耳）及乙酸3〇〇毫升（5.24莫耳）混合液，加實施例1(c)所得粗製4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-1-羧酸乙酯100克（274毫莫耳），加熱回流6小時。將反應混合物於減壓下濃縮至2 5 0 毫升後，依次加水1 0 0毫升及甲苯5 0 0毫升。滴加2 5 %氫氧化鈉水溶液以達ρ Η 1 3〜1 4，加溫至4 0 °C並攪拌3 0分。冷卻至l〇°C下後，滴加二碳酸-二第三丁酪62.8克（2 8 8毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。於3 5〜4 0 °C下攪拌3 0分後，加甲苯5 00毫升並分離水層。將有機層以10%氯化鈉水 -50- 200403203 溶液5 0 0毫升淸洗2次後減壓濃縮。加甲醇200毫升，加熱攪拌回流3 0分後，於室溫下攪拌3 0分。冷卻至0〜5 °C 後再攪拌3 0分，濾集結晶。將所得結晶於減壓及5 0艺下乾燥1 5小時’得螺[苯并[c ]噻吩-1 (3 Η )，4，-哌啶基]-1，·羧酸第三丁酯7 9.5克（粗產率·· 9 1 · 5 %，純度：9 9 · 2 %)之淡黃色結晶。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm: 1.48 (s, 9H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.05 (dt, /=13.0 and 4.4 Hz, 2H), 2.80-3.13 (m, 2H), 4.05-4.35 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.14-7.27 (m, 4H).

[實施例2] 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-2-乙哌啶-4-醇

於氮氣下及7 0 °C冷卻下滴加四氫呋喃2 5毫升之丁基鋰-己烷溶液12.1毫升（19.0毫莫耳），於1小時期間保持-7 (TC 以下滴加實施例1(a)所得1-溴-2-[(第三丁硫基）甲基]苯 (1 9.0毫莫耳）之甲苯溶液。於同溫下攪拌5分，於3 0分期間保持- 70°C以下滴加1-乙基-4-哌啶酮2.66克（20.9毫莫耳）之甲苯1 5毫升。於同溫下攪拌1小時，回溫至約_ 2 0 °C，加2 0 %氯化銨水溶液2 5毫升。分離水層，將有機層以2 0 % 氯化鈉水溶液2 5毫升洗淨。將有機層減壓濃縮，加甲苯5 毫升及己烷3 0毫升，於冷卻下攪拌1小時，濾集結晶。將所得結晶於減壓及4 0 °C下乾燥1 5小時，可得4 - { 2 -[(第三 200403203 丁硫基）甲基]苯基}-l-乙哌啶-4-醇2.85克（粗產率：48.8%) 之白色結晶。 Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.13 (t, /=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.18 (dt, /=12.9 and 4.4 Hz, -2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.50 (q, /=7.1Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 4H). I3C-NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm: 1 1.64, 3-0.36, 31.65, 37.99, 42.69, 48.41, 51. 87, 72.01, 125.57, 1 26.48, 126.63, 132.91, 135.18, 145.57. FAB-MS m/z: 308 [(M+H)+].

[實施例3] 1-苄基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇肇

於氮氣下及7(TC冷卻下滴加四氫呋喃25毫升之丁基鋰-己烷溶液1 2 · 1毫升（1 9.0毫莫耳），於1小時期間保持-7 0 °C 以下滴加實施例1(a)所得1-溴-2-[(第三丁硫基）甲基]苯 (19.0毫莫耳）之甲苯溶液。於同溫下攪拌5分，於30分期間保持-70 °C以下滴加1-苄基-4·哌啶酮4.00克（20.9毫莫耳）之甲苯15毫升。於同溫下攪拌1小時，回溫至約-20 °C，加2 0 %氯化銨水溶液2 5毫升。分離水層，將有機層以2 0 % 氯化鈉水溶液2 5毫升洗淨。將有機層減壓濃縮，以矽膠柱層析純化，可得1 -;基-4 - { 2 -[(第三丁硫基）甲基]苯基}呢 D定-4 ·醇4 · 5 2克（產率：6 4 · 4 % )之油狀物。 -52- 200403203 2*19 (dt, /=12.9 and 4.4 Hz, 2H), 2.57 (dt, /=12.0 and 2.2 Hz, 2H), 2*70-2.80 (in, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H). UC-NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm: 30.54, 32. 04, 38. 44, 42. 99, 49. 10, 63. 00, 72. 57, 1 25. 94, 1 26.66, 1 26.77, 1 26.89, 1 27.92, 1 28. 92, 133. 15, 1 35. 03, 1 38.51, 145.67. ’ FAB-MS m/z: 370 [(M+H)+].

[參考例] [參考例1 ]螺[苯并[C ]噻吩-1 (3 Η)，4 ’ _哌π定基]-Γ -羧酸第三丁酯2-氧化物於二氯甲烷5 0毫升及丙酮1 5 0毫升中，加實施例1所得粗製螺[苯并[c ]噻吩-1 (3 Η )，4 ^哌啶基]-1 ’ —羧酸第三丁酯 1 〇 · 〇克，冷卻至0〜5 °C。之後，於5 °C以下滴加〇 X 〇 Ν Ε τ Μ 1 5.0 克（2 4 · 4毫莫耳）之水7 5毫升，於〇〜5 °C下攪拌3小時。加硫代硫酸鈉-加合物1 · 7 2克（9 · 8毫莫耳）之水5 0毫升，於 20〜25 °C下攪拌30分。加二氯甲烷1〇〇毫升及水100毫升後分離水層。將有機層以水1 0 0毫升洗淨後，於無水硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑，可得螺[苯并[c ]噻吩-1 ( 3 Η)，4，-哌啶基]-1 ’ -羧酸第三丁酯2 -氧化物1 〇 · 5克（粗產率1 0 0 %) 之白色泡沬狀結晶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.50 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.10-3.30 (in, 2H), 4.05 (d, /=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.37 (d, /=16.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H).

[參考例2] l-{2-[(2RM3,4-二氯苯基）-4-[3,5-雙（三氟甲基） ;醯基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并⑷噻吩哌啶基] -(2S)·氧化物鹽酸鹽 -53- 200403203

嗎啉-2-基}乙醇甲磺酸鹽

甲烷（60毫升），加三乙胺2. 二氯苯基）嗎啉-2-基]乙醇（美國專利第 ’例51(d)) 5.60克（20.3毫莫耳）溶在二氯二乙胺2.83毫升（24.3毫莫耳）。於冰冷下加3,5-雙（二氟甲基）苄醯氯5.6〇克（2〇3毫莫耳）及心二甲胺吡啶248毫克（2.03毫莫耳），於氮氣下，在室溫攪拌2 小日寸。反應液中加水，將二氯甲烷層以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂下乾燥。過濾後減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（溶離液：己烷/乙酸乙酯=丨/ ；[)，可得2」（2 R) _ (3， 4-二氯苯基）-4-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]嗎啉-2-基丨乙醇 5 · 6 8 克（5 4 %)。將所得醇5 · 6 8克（1 1毫莫耳）溶在二氯甲烷（6 〇毫升），於氮氣下加三乙胺2 · 3毫升（1 6 · 5毫莫耳），於冰冷下加甲磺醯氯1.02毫升（13.2毫莫耳），於氮氣及室溫攪拌30分。反應液中加水，將二氯甲烷層以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂下乾燥。過濾後減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（溶離液：己烷/乙酸乙酯=3/2)，可得標題化合物6.09克（93%)。 ^-NMR (400 MHz, CD'C13) δ ppm: 2.16-2.52 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.23-4.08 (m, 6H), 4.19-4.56 (m, 2H), 7.29-7.70 (m, 3H), 7.71-8.05 (m, 3H). FAB-MS m/z: 594 [(M+H)+]. (b) l-{2-[(2R)-(3,4-二氯苯基）-4-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶基]-(2S)- 氧化物鹽酸鹽將參考例2(8)所得2-{(211)-(3,4-二氯苯基）-4-[3,5-雙（三 200403203 氟甲基）苄醯基]嗎_-2-基}乙醇甲磺醯鹽400毫克（0.67毫莫耳）溶在二甲基乙醯胺4毫升，加碳酸氫鈉170毫克（2.02 毫莫耳）、碘化鉀168毫克（1.01毫莫耳）及螺[苯并[c]噻吩 -1(3 Η)，4^哌啶基]-(2S)-氧化物鹽酸鹽（美國專利第6 1 59967 號說明書，製備6)191毫克（0.74毫莫耳），於8(TC攪拌8 小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2次，結合乙酸乙酯層，以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂下乾燥。過濾後減壓蒸除溶劑’以砂膠柱層析純化（溶離液：二氯甲院/ 甲醇=50/1)，可得 l-{2-[(2R)-(3,4-二氯苯基）-4-[3,5-雙（三氟甲基）苄醯基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩- l(3H)，4f-哌啶基]-(2 S )-氧化物4 0 8毫克（8 4 %)。將所得醇408毫克（0.57毫莫耳）溶在乙醇8毫升，於氮氣及冰冷下加4N -鹽酸/二噚烷〇·71毫升（2.84毫莫耳）。於冰冷下攪拌1 〇分後，減壓蒸除溶劑，與乙醚共沸。將殘渣以乙醚結晶化可得標題化合物3 6 3毫克（8 5 %)之白色結晶。 jH-NMR (500 MHz, CD3〇D) (5 ppm: 2.03-2.12 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.47-2.57 (in, 1H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 1H), 3.16-3.35 (m, 3H), 3.38-4.11 (m, 8H), 4.15 /=17.2 Hz, 1H), 4.86 (d, /=17.2 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 4H), 7.48-8.18 (m, 6H). FAB-MS m/z ·· 719[(M + H)+，自由體]。 [產業上利用可能性] 環狀硫醚化合物可作爲例如神經激肽受體拮抗劑之出發原料（W0 95/28389及美國專利6159967號），本發明方法較已知方法，可用較少工程數而廉價，高產率製造環狀硫醚類。 -55-

Claims

200403203 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備化合物之方法，係將如下式（丨）化合物 ⑴ 吖χ1. [式中，Ar爲C6_CM芳基、有選自取代基群以基取代之 Q-C μ芳基、含3個硫原子、氧原子及/或氮原子之 5〜7員雜芳基、或有選自取代基群α基取代之含丨〜3 個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，G】爲Ci-C6伸烷基，χΐ及X2爲相同或不同，各爲鹵原子 ’取代基群α爲C ! - C 6烷基、c】-C 6烷氧基及c , - C 6烷硫基]與如下式（2)化合物 R1/S、H (2) [式中’ R 1爲硫醇基之保護基]反應而製得如下式（3 )化合物

、S^ .R1 X2 ⑶ [式中，R1、G1、X2及a r之定義如上]，再將此化合物與可生成碳離子之金屬或有機金屬試劑反應後，將此反應混合物與如下式（4)化合物 N—R2 ⑷ [式中’ R2爲氫原子或胺基保護基]反應可製得如下式（5) 化合物 -56-

200403203 [式中，R】、R2、G1及Ar之定義如上]，將所得化合物 (5 )，除去R 1基並進行脫水反應，視需要將氮原子以胺基保護基進行保護，製得如下式（6)化合物

[式中，R2、G1及Ar之定義如上]。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中Ar爲苯基、有選自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基。 3. 如申請專利範圍第1項或第2之方法，其中G1爲Ci-q 直鏈或分岐鏈伸烷基。 4 .如申請專利範圍第1項〜第3項中任一項之方法，其中 R1爲C3-C6分岐鍵院基；由1〜3個C6-C】。芳基及C1-C3 烷基而成之芳烷基；或以CrCU烷基或Ci-C^烷氧基取代芳環之〇7-0：15芳烷基。 5 .如申請專利範圍第1項〜第4項中任一項之方法，其中 R2爲氫原子；Ci-Q烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基 200403203 ;苄醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基；硝苄醯基；C^C：4烷氧羰基；2,2三氯乙氧羰基；三乙矽烷甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧鑛基 ;丙燃氧幾基，Ci-C6直鏈或分岐鏈院基；c3_c6直鏈或分岐鏈2-烯基；由1〜3個C6-C1G芳基及Cl_C3院基而成之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基。 6 ·如申請專利範圍第1項〜第5項中任一項之方法，其中 X1及X2爲相同或不同，各爲氯原子或溴原子。 7. —種如下式（5)化合物 €

[式中，G 1爲C ! - C 6伸烷基， R爲硫醇基之保護基， r2爲氫原子或胺基之保護基， Ar爲C6_CM芳基、有選自下述取代基群^基取代之 C6-C“芳基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之 5〜7員雜芳基、或有選自下述取代基群α基取代，且 3 1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基’取代基群α爲Ci-C6烷基、（^(：6烷氧基及Ci-C6烷硫基]。如申5靑專利範圍第7項之化合物，其中R 1爲C 3 - c 6分岐鏈烷基；由1〜3個CVCm芳基及d-Cs烷基而成之 -58- 200403203 芳烷基；或以CrC4烷基或Ci-C4烷氧基取代芳環之 C7-C15芳烷基。 9·如申請專利範圍第7項或第8項之化合物，其中R2爲氫原子；C^C4烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙酿基；平醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲酿基；硝平醯基；C^C：4烷氧羰基；2,2,2-三氯乙氧羰基；三乙砂院甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧幾基；丙燒氧幾基；Ci-C6直鏈或分岐鏈院基；C：3-C6直鏈或分岐鏈2-烯基；由1〜3個CrC!。芳基及CMC3烷基而成之 φ 芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基。 1 〇 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自任一個如下之化合物： • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-卜羧酸第三丁酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4·羥哌啶-1-羧酸乙酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-1-羧酸甲酯， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-4-羥哌啶-1-羧酸苄酯，♦ • 4-(2-{[(1，1·二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶 -1 -羧酸第三丁酯， • 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶 -1 -羧酸乙酯， • 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶 -1 ·羧酸甲酯， • 4-(2-{[(1,1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-4-羥哌啶 -59- 200403203 -1 -羧酸苄酯， • 1-烯丙基-4·{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， • 1·第三丁基-4· {2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基二甲基丙基）哌啶· 4 -醇， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基卜1-乙哌啶-4-醇， • 4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}-1-甲哌啶-4-醇， • 1-苄基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， ·4·{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基苯乙基）哌啶-4- φ 醇， • 1-烯丙基- 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4 -醇， • 1·第三丁基-4-(2-{[(1，卜二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4 -醇， • 二甲基丙基）-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶· 4 -醇， • 4-(2-^(1,1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-乙哌啶-4- # 醇， • 4-(2-{[(1，1·二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-甲哌啶-4-醇， • 1_苄基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌 Π定· 4 -醇， • 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）-1-(1-苯乙基）脈D定-4 -醇， -60- WU403203 1-乙醯基-4-{2-[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4-醇， 1-乙醯基- 4-(2-{[(l5i_二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4 -醇， 4 - { 2 -[(第三丁硫基）甲基]苯基}哌啶-4 -醇，及 4-(2-{[(1，1-二甲基丙基）硫基]甲基}苯基）哌啶-4-醇。一種製備化合物之方法，係將如下式（5 )化合物：

[式中’ R1爲硫醇基之保護基，R2爲氫原子或胺基之保口蒦基，G1爲（^-(^伸烷基，Αι*爲C6-C14芳基、有選自取代基群α基取代之 C6-Ci4方基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基、或有選自取代基群α基取代’且含丨〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基，取代基群α爲Cl-C6烷基、〇1-(：6烷氧基及C ! - C 6烷硫基]，除去R 1基並進行脫水反應，視屬| 需要將氮原子以胺基保護基進行保護，製得如下式（6) 化合物

[式中，R 、G及Ar之定義如上]。 -61- 200403203 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中A r爲苯基、有選自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項或第i 2項之方法，其中G!爲 e ^ c 4直鏈或分岐鏈伸烷基。

1 4 ·如申請專利範圍第1 1項〜第1 3項中任一項之方法，其中R1爲C3-C6分岐鏈烷基；由1〜3個C6-C1G芳基及 C1-C3芳基而成之芳烷基；或以Cl-C4烷基或烷氧基取代芳環之C7-C15芳烷基。

1 5 ·如申請專利範圍第1 1項〜第1 4項中任一項之方法，其中R2爲氫原子；Ci-C*烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基；苄醯基；卜萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基 •’硝苄醯基；Ci-Cg烷氧羰基；2,2,2 -三氯乙氧羰基；三乙矽烷甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙烯氧羰基；C ! - C 6直鏈或分岐鏈烷基；C 3 - C 6直鏈或分岐鏈2-烯基；由1〜3個C6-C1G芳基及烷基而成之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基。 1 6 · —種製備化合物之方法，係將如下式（丨）化合物 ⑴ [式中’ Ar爲C6_CM芳基、有選自取代基群〇^基取代之 Cs-Cm芳基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之 5〜7員雜芳基、或有選自取代基群^基取代，且含1 〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基， -62- 200403203 (5】爲Ci-C6伸烷基，Χι及X2爲相同或不同，各爲鹵原子’取代基群α爲Cl-C6烷基、Ci-C：6烷氧基及c丨_c6 烷硫基]與如下式（2)化合物 R1，S、H (2) [式中’ R 1爲硫醇基保護基]反應而製得如下式（3 )化合物

[式中，R1、G1、X2及Ar之定義如上]，再將此化合物與可生成碳離子之金屬或有機金屬試劑反應後，將此反應混合物與如下式（4)化合物

[式中’ R2爲氫原子或胺基保護基]反應製得如下式（5) 化合物

[式中，R1、R2、Gi及之定義如上]。 1 7 •如申請專利範圍第丨6項之方法，其中Αι·爲苯基、有選取代基群α基取代之苯基、壯d定基、喃π定基、或有選 _取代基群α基取代之吡啶基或嘧啶基。口申請專利範圍第1 6項或第1 7項之方法，其中G 1爲直鏈或分岐鏈伸烷基。 -63- 200403203 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項〜第1 8項中任一項之方法，其中R1爲C3_c6分岐鏈垸基；含1〜3個c6-CIG芳基及 C!-C3烷基之芳烷基；或以烷基或CrC*院氧基取代芳環之C7-C15芳烷基。 2 0 ·如申請專利範圍第1 6項〜第1 9項中任一項之方法，其中R2爲氫原子，Ci_C4纟兀醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基·’苄醯基；卜萘甲醯基；萘甲醯基；大茴香甲醯基 ;硝苄醯基；Ci-C4烷氧羰基；2,2,2·三氯乙氧羰基；三乙矽烷甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羰基；丙燒氧鑛基；Cl-C6直鏈或分岐鏈院基；c3-c6直鏈或分岐鏈2-烯基；由1〜3個C6-C1G芳基及Crh烷基而成之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 6項〜第2 0項中任一項之方法，其中X1及X2爲相同或不同，各爲氯原子或溴原子。 22. —種製備如下式（9)化合物或其藥理容許鹽之方法，

(式中，Ar爲Cs-Cm芳基、有選自取代基群α基取代之 C6-C14芳基、含1〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之 5〜7員雜芳基、或有選自取代基群α基取代，且含1 〜3個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜7員雜芳基’ G 1爲C ! - C 6伸烷基， R5爲有選自羥基、Ci-C4烷氧基、Κ4鹵烷基及四 -64- 200403203 ψ 唑基之1〜3個基取代之苯基， R6爲有1或2個鹵原子取代之苯基， η爲1或2)，其特徵爲實質上由下述第三工程、第四工程及第五工程而成：第三工程爲令一般式（5)

R2

[式中，G1及Ar之定義如上，R1爲硫醇基保護基，R2 爲氫原子或胺基保護基]，除去R 1基並進行j兌水反應，視需要將氮原子以胺基保護基進行保護，製得一般式（6) 化合物之工程

[式中，G1、R2及Ar之定義如上]，第四工程爲令第三工程所得一般式（6)化合物氧化，而製得一般式（7 )化合物之工程

-65· WU403203 [式中，G1、R2及Ar之定義如上]，弟Η工程爲令第四工程所得一般式（7)化合物中胺基有被保違時’令其保護基除去，再與一般式（8 )化合物反應， Υ

⑹ [式中’ R5及R6之定義如上’ Υ爲離基]，而製得上述〜般式（9)化合物之工程}。 3 .如申請專利範圍第2 2項之方法，其中Ar爲苯基、有選自取代基群α基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α基取代之吡π定基或嚼n定基。 •如申請專利範圍第2 2項或第2 3項之方法，其中G 1爲 C 1 · C 4直鏈或分岐鏈伸烷基。 2 5.如申請專利範圍第22項〜第24項中任一項之方法，其中R1爲C3-C6分岐鏈烷基；由1〜3個C6-C1()芳基及 Ci-C3烷基而成之芳烷基；或以Cl-C4烷基或C!-C4烷氧取代芳環之C7-C15芳烷基。 2 6 ·如申請專利範圍第2 2項〜第2 5項中任一項之方法，其中R2爲氫原子；CrC*烷醯基；三氟乙醯基；甲氧乙醯基；苄醯基；1-萘甲醯基；2-萘甲醯基；大茴香甲醯基 •’硝苄醯基；烷氧羰基；2，2,2-三氯乙氧羰基；三乙矽烷甲氧羰基；2-(三甲矽烷基）乙氧羰基；乙烯氧羯基；丙烯氧羰基；直鏈或分岐鏈烷基；C3-C6直鏈或分岐鏈2-烯基；由1〜3個C6-C1()芳基及Κ3烷基 -66- 200403203 而成之芳烷基；苄氧羰基；或硝苄氧羰基。 2 7 .如申請專利範圍第2 2項〜第.2 6項中任一項之方法，其中Y爲鹵原子、低烷磺醯氧基、鹵低烷磺醯氧基或芳磺醯氧基。 2 8 .如申請專利範圍第2 2項〜第2 7項中任一項之方法，其中η爲2。 2 9 .如申請專利範圍第2 2項〜第2 8項中任一項之方法，其中R5爲3,5-雙（三氟甲基）苯基、3,4,5-三甲氧苯基、3-羥基- 4,5-二甲氧苯基、4-羥基-3, 5-二甲氧苯基或2-甲氧基- 5- (1-四唑基）苯基。 3 0 .如申請專利範圍第2 2項〜第2 9項中任一項之方法，其中R6爲有1或2個氟原子或氯原子取代之苯基。 -67- 200403203 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：