TW200408391A

TW200408391A - Benzothiazole derivatives

Info

Publication number: TW200408391A
Application number: TW091134083A
Authority: TW
Inventors: Alexander Flohr; Roland Jakob-Roetne; Roger David Norcross; Claus Riemer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-22
Publication date: 2004-06-01
Also published as: KR20040062968A; AU2002352045A1; ES2303558T3; US6596718B1; RU2293083C2; CN1731999A; DE60226063D1; GT200200240A; BR0214455A; EP1450796A1; JP2005526007A; PE20030735A1; PL370978A1; DE60226063T2; UY27551A1; ATE391505T1; AR037418A1; RU2004119438A; JP4216193B2; CN1325052C

Description

0) 200408391 玖、發明說明 (發明說明庵敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於以下通式之化合物 OCH,

其中 R係氫， -(CH2)n-苯基，視需要經鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基或-N(R’）-C(0)-低碳烷基取代， -(CH2)n-吡啶基，視需要經低碳烷基取代， •(CH2)n-C3.6-環烷基，視需要經羥基取代， -(CH2)n-N(R’）-C3.6-環烷基，視需要經羥基取代， -(CH2)n-苯并[1，3]-二 4 茂基， -(CR’2)n-噻吩基，視需要經低碳烷基取代， -(CR’2)n-嘧唑基，視需要經低碳烷基取代， -(CH2)n-C(0)·-塞吩基，視需要經鹵素取代， -(CH2)n-呋喃基，視需要經低碳烷基取代， -(CH2)n-C(0)-(CH2)n-嘍吩基， -(CHR’）n-苯并咬喃-2-基， -(C Η 2) n -冬并[b ]塞吩基’視需要經低碳貌基取代’ -9- 200408391 (2) 發明說明繪頁： -(CH2)n-N(R’）-C(0)-苯基，視需要經南素或低碳烷氧基取代，' -(CH2)n-C(0)-苯基，視需要經低碳烷氧基取代， -(CH2)n-C(0)-2,3-二氫苯并[1，4]二氧畊-6-基， -(CH2)n-N(R’）-C(0)-吡啶基， -(CH2)n-四氫咬喃基， -CH-聯苯基， -CH(苯基）-吡啶基，

-(CH2)n-l-氧基-1,3-二風異 w?I 嗓-2-基， -(CH2)n-l，3-二氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基， -(CH2)n-CH(苯基）-四氫唉喃基， -(CH2)n-l-氧基-1，2,3,4-四氫異4啉-3-基或 -(CH2)n-S-[l，3,4]嘧唑-2-基，視需要經胺基取代； R’與R’ 2個案係彼此獨立是氫或低碳烷基；及 η係 0、1、2、3或 4 ;

及其在醫藥上可接受之酸加成鹽類。已驚訝地發現通式I化合物係腺甞受體配體。特定而言，本發明的化合物對Α2α•受體具有好的親和力及對Ai-和Α3 受體具有高選擇性。腺甞藉由與特殊的細胞表面受體的交互作用調節廣泛的生理機能。首先在1982年評論作為藥物標的之腺：y：受體的潛在性。腺甞同時在結構上及代謝上與生物活性核茹酸腺：y：三磷酸（ATP)、腺瞀二磷酸（ADP)、腺甞單磷酸（AMP) 和環系腺甞單磷酸（cAMP)有關連；與生物化學甲基化試劑 -10- 200408391 (3) #嫌_買 -* λ * s-腺：y：基-L-甲硫胺酸（SAM)有關連，並在結構上與共酵素 NAD、FAD，和共酵素a有關連及與RNA有關連。腺：y：與這些有關連的化合物一起在許多細胞代謝狀況的調節作用中及在不同的中柩神經系統活性的調節作用中具有重要性。已將腺嘗的受體分類成屬於與G蛋白質偶合之受體族系的A!、A〗a、A：jB及As受體。藉由腺甞的腺甞受體活化作用啟動信號傳遞機制。這些機制依賴與受體結合之G蛋白質。已將每一個腺甞受體副型以利用cAMP作為第二信使之腺荅酸環化酶效應物系統為典型特徵。與Gi蛋白質偶合之A3受體抑制腺甞酸環化酶，造成細胞cAMP值下降，而以A2a及A2B受體與Gs蛋白質偶合及活化腺甞酸環化酶，造成細胞cAMP值增加。已知A1受體系統包括磷脂酶C的活化作用及鉀和鈣離子管道兩者的調節作用。除了其與腺茹酸環化酶的缔結作用之外，A3副型也會刺激磷脂酶C及又活化鈣離子管道。自具有與在哺乳類種之間90-95%序列認同的各種物種（犬、人類、鼠、狗、離雞、牛、天竺鼠）選殖受體（326-328 胺基酸）。自犬、鼠、人類、天竺鼠及鼷鼠選殖A2a受體 (409-412胺基酸广自人類及與人類、及A2A受體具有45%之人類A2B同系性的縫鼠選殖受體（332胺基酸）。自人類、鼠、狗、兔及羊選殖A3受體（317-320胺基酸）。已提出、及Am受體副型在能量補給的腺甞調節作用中扮演互補的角色。腺备（其係ATP之代謝產物）會自細胞擴散及以局部具有活化腺替受體的作用，以降低氧需求（A丨） 200408391 (4) 發衝讀頁或增加氧補給（A2A)，並又恢復在組織内需求的能量補給平衡作用。-兩種副型的作用係增加組織有效的氧量及保護細胞免於因短期的氧不平衡作用造成的傷害。内源腺甞的其中一個重要的機能係避免在創傷（如缺氧、局部缺血、低血壓及瘦攣發作）期間的傷害。而且，已知以腺：y：受體激動劑與表現老鼠a3受體之巨細胞的結合會引起肌醇三磷酸及細胞内鈣濃度增加，其會強化以抗原引誘發炎調節劑的分泌作用。因此，a3受體在氣喘病發作及其它過敏反應中扮演調解的角色。腺昝係神經調節劑，能夠調節許多生理腦部機能狀況。内源腺嘗（介於能量代謝作用與神經元活性之間的中樞連接）係根據行為狀態及（病理）生理病況而改變。在增加能量需求及降低能量利用率之病況下（如缺氧、血糖過低及/或神經元活性過度），以腺茹提供有力的保護回饋機制。與腺荅受體的交互作用代表在多數神經及精神病中有希望以治療介入的標的，如顛癇症、啥睡症、運動異常（巴金生氏病或亨丁頓氏病）、阿茲海默氏病、抑鬱症、精神分裂症或酒精中毒。神經遞質釋放的增加跟著創傷（如缺氧、局部缺血及痙攣）發生。這些神經遞質係最終成為神經退化及神經死亡的原因，其造成個體的腦部傷害或死亡。模擬腺荅的中樞抑制效應之腺甞Ai激動劑因此可以用作為神經保護劑。已提出以腺甞作為内源抗痙攣劑，以抑制自激發神經元的谷胺酸釋放及抑制神經元啟動。因此可以使用腺荅激動劑作為抗顛癇劑。以腺甞拮抗劑刺激CNS活 200408391 (5) 錢__買

性及已證明其有效作為認知加強劑。選擇性A2a拮抗劑具有治療各種形式的癡呆症（例如，阿茲海默氏病）及神經退化異常（例如，中風）的治療潛力。以腺甞A2a拮抗劑調節紋狀體抑制性胺基酸能神經元活性及調節平順且完全配合的運動，因此提供有潛力的巴金生氏病徵候群治療法。腺答也和許多涉及鎮靜、催眠治療、精神分裂症、憂慮症、疼痛、呼吸、抑鬱症及藥物中毒（安非它明、古柯鹼、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻鹼類）的生理過程有關連。在腺甞受體上起作用的藥物因此具有作為鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病劑、安眠劑、止痛劑、呼吸刺激劑、抗抑# 劑及治療藥物成瘾之治療潛力。也可以使用彼等治療 ADHD(注意力缺乏的行動過度異常）。

腺荅在心血管系統中重要的角色係作為心臟保護劑。以内源腺甞值增加對局部缺血及缺氧的反應，並保護在創傷期間及之後的心臟組織（預調理）。以在A!受體上起作用可使腺甞A!受體激動劑保護以心肌缺血及再灌注造成的受傷。A2a受體對腎上腺素機能的調節作用可能具有各種異常的併發症，如心臟病及心臟衰竭。A2a拮抗劑在其中希望加強抗腎上腺素能反應之情況中（如在急性心肌缺血）可以具有治療利益。在A2a受體上的選擇性拮抗劑也可以加強以腺甞終止上心室心律不整的效力。以腺荅調節許多腎臟機能的狀況，包括腎臟釋放、腎小球濾過率及腎血流量。拮抗腺甞的腎臟效應之化合物具有作為腎臟保護劑的潛力。而且，腺甞A3及/或A2B拮抗劑可 -13- 200408391 ⑹ 以有用於治療氣喘病及其它過敏反應或治療糖尿病及肥胖症。- 許多文獻說明目前對腺：a：受體的認知，例如，以下的發表文：

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,（1998)，619-641 ; Bioorganic & Medicinal Chemistry，6,（1998)，707-719 ; J· Med· Chem·，（1998)，41，2835-2845 ; J. Med· Chem·，（1998)，41，3186-3201 ;

J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133 ； J· Med. Chem·，（1999)，42, 706-721 ; J· Med· Chem·，（1996)，39, 1164-1171 ;

Arch· Pharm. Med. Chem.，332，39-41，（1999);

Am· J. Physiol·，276, H1113-1116(1999)或

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000) °

本發明的目的係式I化合物本身、以式I化合物及彼在醫藥上可接受之鹽類製造用於治療與腺甞a2受體有關的疾病之藥劑的用途、彼之製造法、以根據本發明的化合物為主之藥劑及彼之生產法與式1化合物在控制或預防以腺荅系統之調節為主的疾病之用途，如阿茲海默氏病、巴金生氏病、亨丁頓氏病、神經保護症、精神分裂症、焦慮症、疼痛、呼吸衰竭、抑费症、藥物中毒（如安非它命、古柯鹼、類鴉片、乙醇、尼古丁、大麻鹼類）或氣喘病、過敏反應、缺氧、局部缺血、顛癇症及戀物症°而且’本發明的化合物可以用作鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病劑、抗 -14· 200408391 (7) wmmmw 顛癇劑、抗痙攣劑及用於如心臟病及心臟衰竭之類的異常之心臟保護劑。根據本發明最佳的徵候係那些以a2A受體拮抗活性為主及包括中樞神經系統異常之徵候，例如，治療或預防阿茲海默氏病、特定的抑#症異常、藥物中毒、神經保護症及巴金生氏病與ADHD。如本文使用的”低碳烷基”術語代表包括從1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、特丁基及類似物。較佳的低碳烷基係具有1-4個碳原子之烷基。以”鹵素”術語代表氯、碘、氟及溴。以’’低碳烷氧基”術語代表其中烷殘基係如以上之定義及經由氧原子附著之基團。以”在醫藥上可接受之酸加成鹽類”術語包含具有無機及有機酸之鹽類，如氫氯酸、硝酸、硫酸、鱗酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及類似物。本發明較佳的化合物係其中R係氫之式I化合物，例如，以下的化合物： 4 -甲氣基-7 -嗎淋-4 -基-木并ρ塞吐-2 -幾酸酿胺。本發明更佳的化合物係其中R係視需要以函素、低碳烷氧基或低碳烷基取代之-(CH2)n-苯基之式I化合物，例如，以下的化合物： 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸苯乙基-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-羧酸3-氯-芊醯胺， 200408391 (8) I發喊k明;續買 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘍唑-2-羧酸2-氣-芊醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸2-甲氧基-芊醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(3-氟-苯基）乙基卜

St胺， 4 -甲氧*基-7 -嗎^林-4 -基-+并塞峻-2-技酸[2-(4 -氣-冬基）乙基]· 醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(4-氣-苯基）乙基]- 酿胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嗖唑-2-羧酸[2-(2-氯-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并唼唑-2-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基）乙基卜醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(3-氯-苯基）乙基]-醯胺或

4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸（2-間-甲苯基-乙基）-醯胺。本發明更佳的化合物係其中R係-(CH2)n-吡啶基之式I化合物，例如，以下的化合物： 4-甲乳基-7-嗎淋-4-基-表并〃塞嗤-2-幾酸ρ比淀-3-基龜胺’ 4 -甲氧基·7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-羧酸（吡啶-2-基甲基）- 醯胺或 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸（2-吡啶-3-基-乙基）- -16- 200408391 ⑼ I f；嚇嚇夏醯胺。本發明更佳的化合物係其中R係視需要以自素取代之 -(CHR’）n-魂吩基或-(CH2)n-C(0)-魂吩基之式I化合物，例如，以下的化合物： 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘍唑-2-羧酸（2-嘍吩-2-基-乙基）- 醯胺， 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸（2-噻吩-3-基-乙基）- 醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噹唑-2-羧酸[2-(3-氯基噻吩-2-基）-2-氧乙基卜醯胺或 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸（1-甲基-2-噻吩-2-基-乙基）-S盛胺。較佳的化合物群組係那些其中R係視需要以低碳烷基取代之-(CHR’）n^塞唑基，例如，以下的化合物： 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[1-(4-甲基4唑-2-基）乙基]-醯胺。可以本技藝已知的方法製備本發明的式I化合物及彼在醫藥上可接受之鹽類，例如，以以下說明的方法，該方法包含 a)將式（5)化合物

-17- 200408391 (ίο) 發明澈明續瓦與式（6)化合物 (6) - h2nr 反應成式I化合物〇ch3

其中R係如以上之定義，或 b)將式（8)化合物

環化成式I化合物 och3

其中R係如以上之定義，及若必要，將所獲得的化合物轉化成在醫藥上可接受之酸加成鹽類。可以根據變體法a)和b)及以下的方程式1和2製備式I化合物。進一步更詳細說明84個實例之製備作用。 -18- 200408391 ⑼ 發明說蚵續買方程式1

h3c、〇

p2s5 I ι·二甲笨，回流 j 2.以1當量NaQH萃取 I 3. HCi

其中R係如以上之說明及CDI係1，1’-羰基二咪唑。已在WO 01/97786中說明式（I)之起始化合物的製備作用。根據方程式1，如以下製備式I化合物：將草酸二乙酯（2)加熱至約120°C。以非常小心地少量加入2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯胺（1)，並將混合物在約180°C下加熱90分鐘。在冷卻至室溫及過遽之後，加入正己燒。以過濾收集所得沉澱物。在以己烷清洗及乾燥之後，獲得 19- 200408391 (12) I 續'頁 N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基）草胺酸乙酯（3)。接著將五硫化磷經約卩0分鐘期限以少量加入在沸騰的二甲苯中的所獲得的式（3)化合物中。將混合物回流約5小時，冷卻至室溫及過濾。將溶液以1當量NaOH萃取。將水相以甲苯清洗，過濾及在0-5°C下以濃縮氫氯酸處理，直到達到pH 1為止。以過濾沉澱物產生（2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-硫代醋酸（4)。將在1當量NaOH中的（2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-硫代醋酸（4)之溶液以使溫度不超過10°C之速度加入在水中的鐵氰化鉀之溶液中。將混合物在10°C下攪捽3小時，並加入濃縮氫氯酸，直到達到pH 1為止。以過濾沉澱物及乾燥產生4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘍唑-2-羧酸（5)。將在二甲基甲醯胺中的式（5)化合物及1，Γ-羰基二咪唑之懸浮液在室溫下攪摔約1小時。加入式（6)化合物（例如，芊胺），持續攪拌，並在約20小時之後加入水。在以醋酸乙酯萃取及在矽膠上以二氯甲烷/醋酸乙酯經色譜法之後，產生式I 化合物。根據方程式1製備實例3至實例84。 -20- 200408391 (13) 方程式2 雜讎續買 H〇C、 HX,

NK

〇 cl^^F (7) 〇

、〆(1)

Et3N，Ss DMF (8)

K3Fe(CN)5 H，0, Et〇H，NaOH r

R 其中R係如以上之定義。根據方程式2，將對應於式（7)之氯基乙醯胺及在二甲基甲醯胺中的硫以三乙胺處理，並將混合物在室溫下攪捽約 15小時。接著加入2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯胺（1)及正丙醇，並在室溫下持續攪掉6小時。將混合物回流2天。將沉澱之晶體過濾及以正丙醇清洗，以產生式（8)化合物。將在1當量水性氫氧化鈉中的式（8)化合物之懸浮液加入在水中的鐵氰化鈉之溶液中。將混合物在50°C下攪拌約30 分鐘及接著在室溫下攪拌隔夜〇以過濾分開沉澱物，將其溶解在二氯甲烷中及在矽膠上以醋酸乙酯/己烷經管柱色譜析純化，以產生式I化合物。 -21 - 200408391 (14) I幾纖辑根據方程式2製備實例1及2。化合物的分離作用及純化作用若必要，可以任何適合的分離或純化步驟完成本文說明的化合物及中間物之分離作用及純化作用，如例如以過濾、萃取、結晶、管柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、製備性低或高壓液相色譜法或這些步驟的組合。以參考本文以下說明的製備作用及實例可以得到適合於分開及分離步驟的特殊例證。但是，當然也可以使用其它同等的分開或分離步驟。式I化合物的鹽類式I化合物可以是鹼性，例如在殘基包括鹼性基（如脂肪族或芳族胺部份）之個案。在這些個案中，可將式I化合物轉化成對應之酸加成鹽。以至少化學計量之適當的酸（如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物）及有機酸（如醋酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及類似物）處理可以完成轉化作用。典型係將自由鹼溶解在惰性有機溶劑中，如二乙醚、醋酸乙酯、氣仿、乙醇或甲醇及類似物，並將酸加入類似的溶劑中。將溫度維持在介於0°c至50°C之間。使所得鹽自動沉澱或可以少許的極性溶劑自溶液帶出。以至少化學計算當量之適當的鹼（如氫氧化鈉或鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及類似物）處理可將式I之鹼性化合物 200408391 (15) 發娜W瓚買的酸加成鹽類轉化成對應之自由鹼。式I化合物及彼在醫藥上可使用之加成鹽類擁有有價值之藥理特性。尤其已發現本發明的化合物係腺甞受體配體及擁有趨向腺甞A2A受體的高親和力及趨向Α1β和A3受體的好的選擇性。根據以下提供的試驗調查化合物類。人類腺棼人^受體將人類腺甞Ai受體使用塞姆利基森林病毒重組表現在中國倉鼠卵巢（CHO)細胞中。收成細胞，以離心清洗兩次，均質化及再以離心清洗一次。將最終清洗的薄膜片懸浮在包括120毫克分子量NaCl、5毫克分子量KC1、2毫克分子量CaCl2& 10毫克分子量MgCl2(pH 7.4)之Tris(50毫克分子量）緩衝液（緩衝液A)中。在最終體積200微升緩衝液A中的2.5 微克薄膜蛋白質、0.5毫克Ysi-聚賴胺酸SPA珠及0.1U腺芸脫胺酶存在下的96井平盤中進行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-環戊基-1，3·二丙基黃嘌呤），0.6毫微克分子量）結合檢定。使用黃嘌呤胺同系體（XAC，2微克分子量）限定非特殊結合。以從10微克分子量-0.3毫微克分子量的10種濃度的化合物測試。將所有的檢定重複進行及重複至少兩次。將檢定平盤在室溫下培育1小時，然後離心，並接著使用Packard Topcount閃爍計數器測定結合之配體《非線型曲線擬合程式計算IC5〇值及使用張-普索夫（Cheng-Prussoff)方程式計算 Ki值。人類腺謀受體 -23- 200408391

將人類腺：y： a2a受體使用塞姆利基森林病毒重組表現在中國倉鼠卵巢（CHO)細胞中。收成細胞，以離心清洗兩次，均質化及再以離心清洗一次。將最終清洗的薄膜片懸浮在包括120毫克分子量NaC卜5毫克分子量KC1、2毫克分子量CaCl2& 10毫克分子量MgCl2(pH 7.4)之Tris(50毫克分子量）緩衝液（緩衝液A)中。在最終體積200微升緩衝液A中的2.5 微克薄膜蛋白質、0.5毫克Ysi-聚賴胺酸SPA珠及0.1 U腺：y：脫胺酶存在下的96井平盤中進行[3H]-SCH-58261(迪歐尼蘇提（Dionisotti)等人之 1997，Br J Pharmaco 121，353; 1毫微克分子量）結合檢定。使用黃嘌呤胺同系體（XAC，2微克分子量）限定非特殊結合。以從10微克分子量·0·3毫微克分子量的 10種濃度的化合物測試。將所有的檢定重複進行及重複至少兩次。將檢定平盤在室溫下培育1小時，然後離心，並接著使用Packard Topcount閃爍計數器測定結合之配體。非線型曲線擬合程式計算1(：5()值及使用張-普索夫方程式計算Ki值。的已證明式I化合物對A2a受體具有妤的親和力及趨向A! 高性。較佳的化合物展現pKi>7.5 〇實例編號 hA^pKi) hA2(pKi) 1 5.4 7.6 6 5.9 7.7 9 5.4 7.8 —13 5.2 7.5 15 5.6 7.7 -24- 200408391 聲哪_買 (17) 16 5.4 7.5 22 5.9 8.4 25 5.1 7.6 49 5.8 7.5 54 5.9 8.2 55 5.2 7.6 57 5.8 7.7 59 5.2 7.5 62 5.7 7.5 63 6.0 7.7 64 5.9 7.6 65 6.3 7.6 71 5.9 7.6 73 5.8 7.5 77 6.3 8.3 81 6.7 8.9

可以使用式I化合物及式I化合物在醫藥上可接受之鹽類作為藥劑，例如，以醫藥製劑形式。可將醫藥製劑以口服投藥，例如，以藥片、塗佈之藥片、糖衣錠、硬及軟膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液。但是，也可以經直腸（例如，以栓劑形式）及非經腸（例如，以注射溶液形式）完成投藥。可將式I化合物以醫藥惰性無機或有機載體加工，以生產醫藥製劑。可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石 -25- 200408391 (18) I 善_^_頁粉、硬脂酸或其鹽類及類似物例如作為藥片、塗佈之藥片、糖衣纶$硬膠膠囊的這些載體。適合於軟膠膠囊之載體係例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物。但是，沒有任何載體經常係軟膠膠囊個案中必要的，其係依據活性物質的本性而定。適合於生產溶液及糖漿之載體係例如水、多元醇、甘油、植物油及類似物。適合於栓劑之載體係例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物。而且，醫藥製劑可以包括保存劑、溶解劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變等滲壓之鹽類、緩衝液、掩飾劑或抗氧化劑。彼等也可以包括還有其它有醫療價值之物質。包括式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽及在治療上的惰性載體之藥劑也是本發明的目的，彼之生產方法包含將一或多種式I化合物及/或其在醫藥上可接受之酸加成鹽類及若必要之一或多種其它有治療價值之物質與一或多種在治療上的惰性載體一起成為醫生的投藥形式。根據本發明，式I化合物與彼在醫藥上可接受之鹽類有用於控制或預防以腺荅受體拮抗劑活性為主之疾病，如阿茲海默氏病、巴金生氏病、神經保護症、精神分裂症、焦慮症、疼痛、呼吸衰竭、抑鬱症、氣喘病、過敏反應、缺氧、局部缺血、顛癇及戀物症。而且，本發明的化合物藥物可以用作鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病劑、抗顛癇劑、抗痙攣劑及心臟保護劑，並用作生產對應之藥劑。 26- 200408391 (19) 發赘說电續買 \ / 、·*、·*-, if,、'Λ, -¾ W 、- 根據本發明最佳的徵候係那些包括中樞神, 經系統異常之徵候卜仓彳如，用於治療或預防特定的 f抑鬱症異常神經保護症及巴金生氏病。劑量可在寬廣的限制範圍内改變，並且當然必須調整成每一個特殊個案中的個體需要。在以口服投藥的個案中用於成人之劑量可以每天從約0.01毫克改變至約 1000 毫克之通式I化合物或等量的其在醫藥上可接受之鹽。可將曰劑量以單一服用或多次服用劑量投藥， (此外，在發現需要更多劑量時，則也可以延伸該上限。 1 片調配物 ί濕粒化作用）項目成份毫克/藥片 5毫克 25毫克 100毫克 500 毫克 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微結晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造步驟 1 · 將項目1、2、3及4混合及以純水粒化。 2. 將顆粒在50°C下乾燥。 3 將顆粒通過適合的研磨設備。 4 . 加入項目5及混合3分鐘；在適合的壓製機. 上壓：〇 -27- 200408391 (20) 發嗎說明續買膠囊調配物項目 -成份毫克/膠囊 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 … 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600

製造步驟 1 . 將項目1、2及3在適合的混合機中混合30分鐘。 2. 加入項目4及5，並混合3分鐘》 3. 填充在適合的膠囊内^ 由以下的製備作用及實例例證本發明，但不是企圖限制其範圍。實例1 4 -甲氧基-7 -嗎淋-4 -基·冬并吐-2 - 酸酿胺 a) 2-(2-甲氡基-5-嗎啉-4-基笨基胺基）-2-硫代乙醯胺將173毫克（1.85毫莫耳）氯基乙醯胺及在2毫升二甲基甲醯胺中的119毫克（3.70毫莫耳）硫以772微升（5.55毫莫耳）三乙胺處理，並將混合物在室溫下攪摔15小時。接著加入385 毫克（1.85毫莫耳）2-甲氧基-5-嗎淋-4-基苯胺及10毫升正丙醇，並在室溫下持績攪摔6小時。將混合物回流2天。將沉澱之晶體過濾及以正丙醇清洗，以產生320毫克（59%)成為 -28- 200408391 (21) 要寧_買紅棕色晶體之2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-2-硫代乙醯胺。一 \ 1 MS m/e(%): 296(M+H+, 100), MA: C13H17N303S(295.357)，計算值：C52.87 Η5·80 N14.23 S10.86 實驗值·· C52.38 H5.82N13.85S10.86 b ) 4 -甲氣篡-7 -嗎啉-4 -基-笨并破唑-2-#酸醯胺將在2.88毫升之1當量水性氫氧化鈉中的220毫克（0.75毫莫耳）2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-2-硫代乙醯胺之懸浮液加入在2毫升水中的813毫克（2.47毫莫耳）鐵氰化鋼之溶液中。將混合物在5〇°C下攪摔30分鐘及接著在室溫下攪拌隔夜。以過濾分開沉殿物，將其溶解在二氯甲虎中及在矽膠上以1/1之醋酸乙醋/己烷經管柱色譜法純化’獲得成為黃色晶體之甲氧基嗎淋·4·基-苯并α塞嗅幾酸醯胺，32 毫克（15%) ’ 具有溶點：228-230°C ’ MS m/e(%): 294(M+H' 100) 0 實例2 4甲氧基-7 -嗎0林-4-基-苯并魂咬酸（心氣丰基）-酿胺 ^ 节華）-2-Γ2-甲氣基-5-鳴淋·‘基，至J胺基）-之-;__代乙醯胺_ 將919毫克（4·80毫莫耳）α -氯基-4_氟基乙醯替苯胺及在 1〇毫升二甲基甲醯胺中的308毫克（9.60毫莫耳）硫以2.01毫井（144毫莫耳）三乙胺處理，並將混合物在室溫下攪摔2天。接著加入在5毫升二甲基甲醯胺中的丨·00公克（4.80毫莫尋）2_甲氧基-5-嗎啉-4_基苯基胺及25毫升正丙醇，並在室 -29· 200408391

(22)

溫下持續攪摔6小時。將混合物回流6.5小時。將沉殿之晶體過濾，-並以水清洗及乾燥，以產生434亳克（24%)成為紅色粉末之N-(4-氟苯基）-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-2-硫代乙醯胺，具有熔點：206-208°C，MS 100)。 b) 4 -甲乳基猶了-嗎这休-斗-基-笨并口塞吐-之-讀酸^斗-氣笨幕）-·^ 胺將在3·60毫升之1當量水性氫氧化鈉中的1〇〇毫克（〇 26毫莫耳）Ν-(4-氟苯基）-2-(2·甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）-2-硫代乙酿胺之懸浮液加入在1毫升水中的285毫克（0.87亳莫耳）鐵氰化鈉之溶液中。將混合物在50°C下攪摔2天30分鐘及接著以二氯甲烷萃取。在碎膠上以3/7之醋酸乙酯/己燒經管柱色譜法之純化作用產生3.5毫克成為灰白色晶體之 4 -甲氧基-7-嗎啉-4·基-苯并噻唑-2-羧酸（4-氟苯基）-醯胺，MS m/e(%): 388(M+H+，100) 〇實例3 4 -甲氧基-7 -嗎啉-4 -基-苯并噻唑-2-羧酸苄醯胺 a) N“2-甲氧基-5-嗎淋-4-基茉基蕈胺酸乙酯將139毫升（1015毫莫耳）草酸二乙酯加熱至120°C。以非常小心地少量加入30.3公克（145毫莫耳）2-甲氧基-5-嗎啉-4-基笨基胺’並將混合物在180C下加熱90分鐘。在冷卻至室溫及過濾之後，加入1 ·5公升正己烷〇以過濾收集所得沉 ;殿物。在以己燒清洗及乾燥之後，獲得34.4公克（77%)成為深綠色晶體之Ν-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基）-草胺酸乙酯 •30- 200408391 (23) 「網. ，熔點：95-97。(：，MSm/e(%):309(M+H+，100)。甲氧幕·5-嗎·蓋基胺1)_硫代醋酸將8.80公克（40毫莫耳）五硫化磷以少量經3〇分鐘期限加入在652 ¾升沸騰的二甲苯中的33 9公克（11〇毫莫耳）Ν·(2-甲氧基-5-嗎淋-4-基苯基）·草胺酸乙酯中。將混合物回流5 · 小時’冷卻至室溫及過濾。將溶液以1〇〇毫升之1當量Na〇H 萃取7次❶將水相以100毫升甲苯清洗兩次，過濾及在〇_5 C下以濃縮氫氣酸處理，直到達到pH丨為止。以過濾沉澱物產生20.2公克（62%)成為黃色晶體之（2·甲氧基-5-嗎琳-4- ❿ 基苯基胺基）-硫代醋酸，具有熔點：156-158。匚，MS m/e(%): 297(M+H+，100) 〇 c_·)—4 -甲氧基-7 -嗎啉-4 -基-笨并嶁砷-2·勒酸將在248毫升（248毫莫耳）之1當量Na〇H中的10·5公克（35 4 毫莫耳）(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基胺基）·硫代醋酸之溶液以使溫度不超過10 °C之速度逐滴加入在π 9毫升水中的 40.1公克（119毫莫耳）鐵氰化鉀之溶液中。將混合物在1〇艺下攪拌3小時，並加入濃縮氫氯酸，直到達到pH 1為止。 ® 以過濾沉澱物及乾燥產生8·80公克（84%)成為黃色晶體之4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸，具有熔點·· 99-l〇〇°C ，MS m/e(%): 295(M+H+，100)。 d) 4 -甲氣基-7-嗎淋-4-基-笨并口愈崦-9-炎醴芊g盘胺將在3毫升二甲基甲醯胺中的29.4毫克（0.10毫莫耳）4-甲，氧基-7-嗎啉-4-基-苯并唼唑-2-羧酸及18.4毫克（〇·11毫莫耳） 1，1’-羰基二咪唑之懸浮液在室溫下揽摔1小時。加入12.1 -31 - 200408391 (24) 發纖翁賊微升（0·11毫莫耳）芊胺，持續攪摔，並在20小時之後加入15 毫升水以醋酸乙酯萃取及在矽膠上以95/5之二氣甲烷/ 醋酸乙酯經色譜法產生31.2毫克（41%)黃色的4 -甲氧基- 7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸苄醯胺，具有熔點：156-1 58°C ，MS m/e(%): 384(M+H' 100)。已根據實例3d合成衍生物。將彼等收編在以下含有實例 4至實例8 1之名單中：實例編號結構系統名稱溶點。C 析出物 4 0 4-甲乳基-7-嗎琳-4-基苯并噻唑-2-羧酸苯醯胺 190-191 苯胺 5 CcH-o 0 一甲乳基-7-嗎淋-4-基苯并噻唑-2-羧酸環己醯胺 146-147 環己胺 6 (X”L\ 斤 4-甲乳基-7-嗎11林-4-基苯并噻唑-2-羧酸苯乙基醯胺 50-51 尽乙胺 7 φχΡ 0 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并4唑-2-羧酸 4-氣基芊醯胺 175-176 ‘氣基芊胺

-32- 200408391 (25) 赛麵酶纜買 8 ! 本-甲氧基-7-嗎啉-4-基 174-175 環戊胺 'CCK 苯并嘧唑-2-羧酸環戊酿胺 9 f 4·-甲礼基-7-嗎11休-4-基 220-221 3-胺基ρ比淀 CcK 苯并噻唑-2-羧酸 Q w 叶匕啶-3-基醯胺 10 f 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基 148 對-茴香胺苯并噻唑-2-羧酸 OP —ο (4_甲氧基苯基)-醯胺 11 甲乳基-7-嗎17林-4-基 160 間-茴香胺〇CM /Η 苯并，塞唑-2-羧酸 QQ ο / 〔3-甲氧基苯基)-醯胺 12 4-甲乳基-7-嗎〃林-4-基 191 鄰-茴香胺〇：Κ : 苯并嶁唑-2-羧酸〔）C^°\ \。/ 〔2-甲氧基苯基)-醯胺 13 fVy^ O 4-甲氧基-7-嗎啉-4·基 181-182 2-胺甲基 Λ 苯并嘧唑-2-羧酸〔说啶-2-基甲基)-醯胺

-33- 200408391 Λ>Α、·· Ό，'、λ - Ν S鮮頁 14 ~ ! !( ν, _c CcHJ- 〇 4-甲乳基-7-嗎^林-4-基苯并嘍唑-2-羧酸〔苯并[1，3]二嘮茂-5-基基)-酿胺 190-193 1,3-苯并二呤茂-5-甲胺基 15 φ：κ 0 ^ Cl 甲氧基·7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 3-氯基芊醯胺 148-150 3-氯基芊胺 16 〔:〕毛 4-甲氣基-7-嗎淋-^·-基苯并噻唑-2-羧酸 2-氯基芊醯胺 114-116 2-氯基芊胺 17 αΗ-0 6 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 4-氟基芊醯胺 155-156 4-氟基芊胺 18 〇CsHn_. ό 〇 0 払甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸〔被啶-3-基甲基)-醯胺 181-184 3-(胺甲基）吡啶 19 c/ (ΧΜη 〇 b 仁甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并0塞嗤-2-叛酸吡啶-2-基醯胺 177-181 2-胺基外匕淀

-34- 200408391 (27) ' -，彳·-' p -、〆 * v 〆爹明說明績f 20 c/ (XsxHM i 〈 Q ^ 甲氧基-7-嗎p林-4-基苯并喳唑-2-羧酸 3-氟基苄醯胺 152-153 3-氟基芊胺 21 &K 〇 8 4-甲乳基-7-嗎17林-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 2-氟基芊醯胺 133-134 2-氟基芊胺 22 Φ：κ ό J 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯: 遠唑-2-羧酸、2-0塞吩-2-基乙基)-S盛胺 120-121 2-(2· 0塞嗯基）乙胺 23 &K' 6 b 心甲氧基-7-嗎淋-4-基苯并噏唑-2-羧酸卜塞吩-2-基甲基)-醯胺 174-175 2-魂吩甲胺 24 &K 〇 i 伞-甲氧基；嗎啉斗基苯并嘧唑-2-羧酸環丙基甲基醯胺 152-153 〔胺甲基）環丙烷 25 0cK 0 Ά 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 2-甲氧基爷酿胺 186-188 2-甲氧基芊胺

-35- 200408391 (28)

-36- 200408391 (29) 發明說明續頁键I::纖轉鐵憩襲懲贷:丨:界墙戀黎缓教 32 - 1 . / /、 \ ° W ο"\^κ u 伞-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 3-(1，3-二氧基-1，3-二氫異蜊哚-2-基)丙基]-醯胺 200-202 N-(3-胺丙基)-酉太酿亞胺 33 φκ/々0 .A.、 i 4-甲氧基-7-嗎11林-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 .4-(1，3-二氧基-1，3-二氫異啕哚-2-基)丁基]-醯胺 114-118 N-(4-胺丁基)- 酞醯亞胺 34 6：h>^〇 0 。 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 [2-(1，3-二氧基-1，3-二氫異啕哚-2-基)乙基]•醯胺 231-233 N-(2-胺乙基)-酞醯亞胺 35 φ：Η^ u 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2·羧酸環己基甲醯胺 150-151 環己基甲胺 36 ，p i anj-ri ；扣甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并喳唑-2-羧酸 (1-氧基-1，2,3,4-四氫異吲哚-3-基甲基)-醯胺 152-155 3-(胺甲基)-3,4-二氫 1(2H)-異喹啉 37 CCKi VO N—NH. —^ ，、 -、〉 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [2-(2-甲氧基苯醯基胺基乙基]-醯胺 180-183 N-(2-胺乙基)-鄰-茴醯胺

-37· 200408391 (30) mmm

醯胺 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2·羧酸〔2-羥基環己基甲基)- 2-羰基)醯胼 4·-甲氧基-7-嗎淋-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 (2-吡啶-2-基乙基)-醯胺 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 (2-氧基-2-苯乙基)-醯胺仁甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嶁唑-2-羧酸 (3-苯丙基)-醯胺_ 4-甲氧^基-7-嗎51 林-4-基苯并嗒唑-2-羧酸 (四氫咬喃-2-基甲基)-酿胺 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并4唑-2-羧酸 (2-羥基環己基甲基)- 184-185 2-(2-吡啶基) 乙胺 197-200 胺基乙醯苯 147 3·苯基丙胺

171-172 四氫呋喃胺 178-180 順式-2-胺乙基 1-環己醇

133-135 反式-2-胺乙基 1-環己醇酿胺_ 煙酸N’-(4-甲氧基-7- 222-224煙酸醯肼嗎淋-4-基苯并σ塞嗤- -38 - 200408391 (31) 德_:略魏買: 〇I rc 、v 45 〆 -απ_ν〇 0 異煙酸N’-(4-甲氧基-7·嗎11林-4-基苯并噻唑-2-羰基)醯胼 171-174 異煙酸醯肼 46 6：κ 〔:·〕Λη 4-甲氧基-7-嗎〃林-4-基苯并噻唑-2-羧酸 Ν’-苯醯基醯肼 >260〇C 爷醯肼 47 〔:〕ό 4·甲氧^基-7-嗎*^木-4-基苯并嘍唑-2-羧酸二苯甲基醯胺 166-168 胺基二苯甲烷 48 6：hvJ〇心甲氧基-7-嗎17林-4-基苯并嘧唑-2-羧酸〔2-β比淀-4-基乙基)-8¾胺 185-188 4-(2-胺乙基）外(:咬 49 〆 ίΤ、 .，、丨 / 、八 ‘甲乳基**7-嗎淋-4-基苯并嶁唑-2-羧酸 [2-(2-甲氧基苯基)乙基]-醯胺 158-160 2-(2-甲氧基苯基)乙胺 50 ?/ / 严' 一 ry: 、丨。==: 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并4唑-2-羧酸 [2-(3-乙醯基胺基苯基) 基]-酿胺 165-166 2-(3- 乙醯基胺基苯基)乙胺 -39- 200408391 (32) 發明說明續頁 51 。 0 甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 Ν’-苯基醯胼 226-227 苯醯肼 52 〇/ CCK-H1 η 叶匕啶-2-羧酸Ν’-(4-甲氧基 -7-嗎淋-4-基私并魂咬-2-談基)_井 225-226 2-吡啶甲基醯肼 53 φ；Η^> 0 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸吡啶-4-基醯胺 206-207 4-胺基ρ比淀 54 仁甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 (2-遠吩-3-基乙基)-酿胺 137-139 3-嘍吩乙胺 55 入 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 (2-ρ比淀-3-基乙基)-S盛胺 160-163 3-(2-胺乙基)口比啶 56 。〆 ί^^ν_/ 一二一产： ,·、 hu/ z— 3,5-二甲氧基苯甲酸Ν’-〔4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羰基)醯胼 146-148 3,5-二甲氧基年8龜月井 57 ?/ (XH 仁甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 |[2-(3-氣苯基)乙基]-酿胺 120-122 3-氟苯基乙胺 -40- 200408391 (33) 餐_暾續買 58

‘甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [2-(2-氟苯基)乙基]-醯胺 151-153 2-氣冬基乙胺 59

Ο ο 4-甲氣基-7-嗎琳-4-基苯并4唑-2-羧酸 2-(4-氣苯基)乙基]-酿胺 150-153 4-氣冬基乙胺 60

本·甲乳基-7-嗎琳-4-基苯并噹唑-2-羧酸 [2-(3-三氟甲基苯基）乙基]-醯胺 106-108 2-(3-三氟甲基苯基)乙胺 61 1 ί丨、〆丨私甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噹唑-2-羧酸 (2-對-甲苯基乙基)-醯胺 136-138 甲基苯基乙胺 62 0 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 [2-(4-氯苯基)乙基]-醯胺 153-154 2-(4-氯苯基）乙胺 63

甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [2-(2-氯苯基)乙基]-酿胺 141-143 2-(2-氯苯基) 乙胺 •41 - 200408391 (34) 發戰絶明續買 64 〇 ^ 甲氧基-7-嗎啉-4-基笨并4唑-2-羧酸 [2-(3-甲氧基苯基)乙基]-酿胺 99-101 3-甲氧基苯乙胺 65 ί-甲氧基-7-嗎啉斗基苯并嘧唑-2-羧酸 [2-(3-氣苯基)乙基]•醯胺 109-111 3-氯苯基乙胺 66 ^Γ\μ 丫 7 Φ-甲乳基·7-嗎〃林-4-基苯并4唑-2-羧酸 [2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基]-醯胺 176-178 2-胺基-4’-甲氧基乙醯胺 67 &Η-Ρ 〇〇伞-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嶁唑-2-羧酸 (苯基吡啶-2-基甲基)-醯胺 219-221 苯基-(2-吡啶基)-甲胺 68 r^V/ ^一、/-. / ，、一\JT 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 [2-(4-甲氧基苯基)乙基]-醯胺 69-71 4-甲氧基苯乙胺 69 ΦΧ-^ 乂〆仁甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑：羧酸 (苯并[b>塞吩-3-基甲基） -酿胺 187-189 苯并⑻噻吩-3-基甲胺 •42- 200408391

70 ό 冬-甲氧基-7-嗎啉斗基苯并噻唑-2-羧酸〔5-甲基呋喃-2-基甲基)-酿胺 173-174 5-甲基糠基胺 71 〇/ 4-甲氧j基-7-嗎淋-4-基苯并嘍唑-2-羧酸〔2-間-甲苯基乙基)-醯胺 119-121 3-甲基苯乙胺 72 ，丨 6m 1 65 «1 甲礼基-7-嗎11林-4-基苯并嘧唑-2-羧酸 (2-羥基環己基)-醯胺 110-115 反式-2-胺基環己醇 73 / (ΧΜ-, κ Λ >0 1 ! 甲氧基-7-嗎淋-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 [2-(3-氯基噻吩-2-基)·2-氧乙基]-S盛胺 125-127 2-(3-氯基嚷嗯 2-基)·2-氧基-1-乙胺 74 〇/ 0C卞 0 ^ 4-甲氧基-7-嗎啉斗基苯并σ塞峻-2-幾酸〔2-鄰-甲苯基乙基)-醯胺 129-131 2-甲基苯乙胺 75 QKJro 払甲氧基-7-嗎淋-4-基苯并4唑-2-羧酸 [2-(2,3-二氫苯并[1，4]二畊-6-基)-2-氧乙基]-醯胺 206-208 2-胺基-1-(2,3-二氫苯并[1，4]-二氧畊-6-基）乙酮

• 43- 200408391

(36) 76 0 ^甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [2-(3-甲基苯并[b]嘧吩基)-2-氧乙基]-醯胺 185-187 2-胺基-1-(3-甲基苯并(b)嘧吩 -2-基)乙酮 77 6 v 本-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [1-(4-甲基嘧唑-2-基）乙基]-醯胺 175-176 β -甲基-2-〔4-甲基噻唑）甲胺 78 0 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 :2-氧基-2-〃塞吩-2-基乙基)-8遙胺 171-173 2-胺基-1-(2-〃塞嗯基)乙酮 79 0 wj 4-甲氧基-7-嗎啉冰基苯并嘧唑-2-羧酸、2-乳基-2-嚷吩-3-基乙基)-S盛胺 229-232 2-胺基-1-(3-4嗯基)乙酮 80 0 、 4-甲乳基-7-嗎淋-4-基苯并嘍唑-2-羧酸 [1-(2-甲基嘧唑-4-基)乙基]-酿胺 174-175 4-(1-胺乙基)-2-甲基嘧唑 81 ! \ o . 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸〔1·甲基-2-0塞吩-2-基乙 (2-基)-醯胺 127-129 2-(2-胺丙基） Ε»塞吩

• 44 · 200408391 费明說明續頁 82 分 0 伞·甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并嘧唑-2-羧酸〔6-甲基吡啶-3-基)-醯胺 145-147 5-胺基-2- 甲基峨啶 83 $：H'r 0 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸 [2-(5-胺基-[1，3,4]嗜二唑-2· 虎基)乙基]•酿胺 237-239 2-胺基-5-[(2-胺乙基)硫代]-1，3,4^ 塞二吐 84 。〆 αΗχ 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基苯并噻唑-2-羧酸〔2-苯并呋喃-2-基-1-甲乙基)-醯胺 144-146 2-(2-胺丙基)苯并呋喃 -45-

Claims

200408391 拾、申請專利範園 1 ·通式I化合物 ΠΓ.Η

其中 R係氫， -(CH2)n-苯基，視需要經画素、低碳坑基、低碳燒氧基、三氟甲基或-N(R’）-C(0)-低碳烷基取代’ -(CH2)n-吡啶基，視需要經低碳烷基取代， -(CH2)n-C3.6-環虎基’視需要經經基取代’ -(CH2)n-N(R，）-C3·6-環燒基’視需要經經基取代’ •(CH2)n-笨并[1，3]_二"号茂基， -(CR，2)n^塞吩基’視需要經低破燒基取代’ -(CR，2)η-，塞吐基，視需要經低破烷基取代， _(CH2)n-C(0)-嘧吩基’視需要經函素取代’ -(CH2)n-呋喃基，視需要經低碳烷基取代，塞吩基， -(CHR’）n-苯并吱喃-2-基， -(CH2)n-苯并[b]嘧吩基，視需要經低碳烷基取代， 200408391 申諝專，範礎_: -(CH2)n-N(R’）-C(0)-苯基，視需要經画素或低碳烷氧基取代·，1 -(CH2)n-C(0)-苯基，視需要經低碳烷氧基取代， -(CH2)n-C(0)-2,3-二氫苯并[1，4]二氧畊-6-基， -(CH2)n-N(R’）-C(0)-吡啶基， -(CH2)n-四氫吱喃基， -CH-聯苯基， -CH(苯基）-吡啶基， -(CH2)n-l-氧基-1,3-二氫異啕哚-2-基， -(CH2)n-l，3-二氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基， -(CH2)n-CH(苯基）-四氫吱喃基， -(CH2)n-l-氧基-1，2,3,4-四氫異4丨哚-3-基或 -(CH2)n-S-[l，3,4]4唑-2-基，視需要經胺基取代； R’與R’ 2個案係彼此獨立是氫或低碳烷基；及 η係 0、1、2、3或 4 ; 及其在醫藥上可接受之酸加成鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R係氫。 3 .根據申請專利範圍第2項之式I化合物，其中化合物係4- 甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嗉唑-2-羧酸醯胺。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係-(CH2)n-苯基，視需要經IS素、低碳烷氧基或低碳烷基取代。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其中化合物係 4 -甲氧基-7 -嗎1^ - 4 -基-冬并p塞嗤-2 -幾酸+乙基-8¾胺’ 4 -甲氧基"7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸3-氣-苄醯胺， 200408391

4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-羧酸2-氯-芊醯胺， 4 -甲氧棊-7-嗎啉-4-基-苯并喳唑-2-羧酸2-甲氧基-芊醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4 -基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(2-甲氧基-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7 -嗎淋-4 -基-冬并1^塞峻-2-竣酸[2-(3 -氣-冬基）乙基]•醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嶁唑-2·羧酸[2-(4-氟-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘍唑-2-羧酸[2-(4-氯-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(2-氯-苯基）乙基]-醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉·4-基-苯并噻唑-2-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基）乙基卜醯胺， 4 -甲氧基-7-嗎啉·4-基-苯并，塞唑-2-羧酸[2-(3-氣-苯基）-乙基]-醯胺或 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并4唑-2-羧酸（2-間-甲苯基-乙基）-醯胺。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係-(CH2)n-吡啶基。 7 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其中化合物係 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羧酸吡啶-3-基醯胺， 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸（吡啶-2-基甲基）- 200408391 申請孝利範滅蠓資醯胺或 4-甲It棊-7-嗎啉-4-基-苯并魂唑-2-羧酸（2-吡啶-3-基-乙基）-醯胺。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係-(CHR’）n-嘍吩基或-(CH2)n-C(0)-4吩基，視需要經鹵素取代之。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中化合物係

4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸（2-嘧吩-2-基-乙基）-醯胺， 4 -甲氧基-7 -嗎α林-4 -基-冬并p塞嗤-2 ·幾酸（2 -σ塞吩-3 -基-乙基）-醯胺， 4-甲乳基-7 -嗎琳-4-基-表并邊吐-2 -叛酸[2-(3 -氯塞吩 -2 -基）-2 -氣-乙基]-酿胺或 4 -甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸（1-甲基-2-4吩 -2-基-乙基）-醯胺。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係-(CHR’）n-噻

唑基，其視需要經低碳烷基取代。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物係 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并嘧唑-2-羧酸[1-(4-甲基唑-2-基）乙基]-醯胺。 12. —種製備如申請專利範圍第1-11項定義之式I化合物之方法，該方法包含 a)將式（5)化合物 -4- 200408391

申請專利範面賴: 與式（6)化合物 H2NR (6) 反應成式I化合物

〇

其中R係如申請專利範圍第1項之定義，或 b)將式（8)化合物

其中R係如申請專利範圍第1項之定義，及若必要，將所獲得的化合物轉化成在醫藥上可接受 200408391

之酸加成鹽類。 13. 根據申，專利範圍第1至i 1項中任一項之化合物，其係在任何時候以如申請專利範圍第14項定義之方法或以同等方法而製得。 14. 一種包括一或多種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物及在醫藥上可接受之賦形劑的藥劑。 15. 根據申請專利範圍第14項之藥劑，以其用於治療與腺甞受體有關連的疾病。 16. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物的用途，其係用於治療疾病1 17. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物的用途，其係用於製造用於治療與腺荅A2a受體有關連的疾病之對應藥劑/ -6 · 200408391 陸、（一）、本案指定代表圖為：第^_ (二）、ι本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ΟΠΗ

Μ