ES2303558T3 - Derivados de benzotiazol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, trifluorometilo o -N(R'')-C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)n-piridinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -(CH2)n-C3-6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, -(CH2)n-N(R'')-C3-6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, -(CH2)n-benzo[1,3]-dioxolilo, -(CR''2)n-tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -(CR''2)n-tiazolilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -(CH2)n-C(O)-tiofenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, -(CH2)n-furanilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-tiofenilo, -(CHR'')n-benzofuran-2-ilo, -(CH2)n-benzo[b]tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo C1-6, -(CH2)n-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo C1-6, -(CH2)n-C(O)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, -(CH2)n-N(R'')-C(O)-piridinilo, -(CH2)n-tetrahidrofuranilo, -CH-bi-fenilo, -CH(fenil)-piridinilo, -(CH2)n-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, -(CH2)n-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, -(CH2)n-CH(fenil)-tetrahidropiranilo, -(CH2)n-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo o -(CH2)n-S-[1,3,4]tiazol-2-ilo, opcionalmente sustituido por amino; R'' es hidrógeno o alquilo C1-6, independientemente uno del otro en el caso de R''2; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y las sales sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzotiazol.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
- R
- es
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior,
- \quad
- trifluorometilo o -N(R')-C(O)-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-piridinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C_{3-6}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C_{3-6}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]-dioxolilo, -(CR'_{2})_{n}-tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- \quad
- -(CR'_{2})_{n}-tiazolilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-tiofenilo, opcionalmente sustituido por halógeno,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-furanilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-(CH_{2})_{n}-tiofenilo,
- \quad
- -(CHR')_{n}-benzofuran-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-benzo[b]tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo,
- \quad
- -CH-bi-fenilo,
- \quad
- -CH(fenil)-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CH(fenil)-tetrahidropiranilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-S-[1,3,4]tiazol-2-ilo, opcionalmente sustituido por amino;
- R'
- es hidrógeno o alquilo inferior, independientemente el uno del otro en el caso R'_{2}; y
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general I son ligandos del receptor de
adenosina. Específicamente, los compuestos de la presente invención
poseen una buena afinidad por el receptor A_{2A} y una elevada
selectividad por los receptores A_{1}- y A_{3}.
La adenosina modula un amplio rango de funciones
fisiológicas mediante la interacción con receptores específicos de
la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina
como dianas farmacológicas fue revisado por primera vez en 1982. La
adenosina está relacionada tanto estructuralmente como
metabólicamente con los nucleótidos adenosina trifosfato (ATP),
adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) y adenosina
monofosfato cíclica (AMPc) bioactivos; a la metilación bioquímica
del agente
S-adenosil-L-metionina
(SAM); y estructuralmente a los coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
a RNA. En conjunto la adenosina y estos compuestos relacionados son
importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo
celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema
nervioso central.
Los receptores de adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
perteneciendo a la familia de los receptores acoplados a proteína
G. La activación de los receptores de adenosina por la adenosina
inicia mecanismos de transducción de señales. Estos mecanismos son
dependientes del receptor asociado a proteína G. Cada uno de los
subtipos de receptores de adenosina han sido caracterizados
clásicamente por el sistema efector de la adenilato ciclasa, el
cual utiliza AMPc como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y
A_{3}, unidos con proteínas G_{i} inhiben la adenilato ciclasa,
iniciando una disminución de los niveles celulares de AMPc,
mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan a
proteínas G_{s} y activan la adenilato ciclasa, iniciando un
aumento de los niveles celulares de AMPc. Se sabe que el sistema
receptor A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la
modulación de los canales iónicos del potasio y el calcio. El
subtipo A_{3}, además de su asociación con la adenilato ciclasa,
también estimula la fosfolipasa C y por tanto activa los canales
iónicos del calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) fue clonado a partir de varias especies (caninos,
humanos, ratas, perros, pollos, bovinos, conejillos de indias) con
un 90-95% de identidad de secuencias entre las
especies de mamíferos. El receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) fue clonado de caninos, ratas,
humanos, conejillos de indias, y ratones. El receptor A_{2B} (332
aminoácidos) fue clonado de humanos y ratones con un 45% de
homología del A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A}
humano. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos)
fue clonado a partir de humanos, ratas, perros, conejos y
ovejas.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} se
han propuesto para jugar papeles complementarios en la regulación
de la adenosina del aporte de energía. La adenosina, que es un
producto metabólico de ATP, difunde desde la célula y actúa
localmente para activar los receptores de la adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o aumentar el aporte de
oxígeno (A_{2A}) y así reinstaurar el equilibrio de aporte
energético; requerido en el interior del tejido. Las acciones de
ambos subtipos es aumentar la cantidad de oxígeno disponible al
tejido y proteger las células del daño causado por un desequilibrio
de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones más importantes de
la adenosina endógena es prevenir el daño causado por traumas como
la hipoxia, la isquemia, la hipotensión, y actividad
convulsiva.
Además, es conocido que la unión de los
receptores de adenosina a mastocitos que expresan el receptor
A_{3} de rata proporcionan un aumento de las concentraciones
intracelulares de inositol trifosfato y calcio, que potencia la
secreción de mediadores antiinflamatorios inducido por antígeno. Por
lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel en la mediación de
ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina es un neuromodulador, capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro. La
adenosina endógena, un centro de unión entre metabolismo energético
y actividad neuronal, varía según el comportamiento y las
condiciones (pato)fisiológicas. Bajo condiciones de demanda
creciente y disponibilidad de energía decreciente (tales como
hipoxia, hipoglucemia, y/o actividad neuronal excesiva), la
adenosina proporciona un poderoso mecanismo de retroacción
protector. La interacción con los receptores de adenosina representa
una prometedora diana para intervenciones terapéuticas en un número
de enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como la
epilepsia, sueño, trastornos motrices (enfermedad de Parkinson o la
enfermedad de Huntington), enfermedad de Alzheimer, depresión,
esquizofrenia, o adicción. Tras lesiones como hipoxia, isquemia y
convulsiones aparece un aumento en la liberación de
neurotransmisores. Estos neurotransmisores son los responsables
últimos de degeneraciones neuronales y muerte neuronal, que causa
daño cerebral o muerte del individuo. Los agonistas de la adenosina
A_{1} que imitan los efectos inhibitorios centrales de la
adenosina pueden por tanto ser útiles como agentes
neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como un agente
anticonvulsivo endógeno, inhibiendo la liberación de glutamato de
neuronas excitatorias e inhibiendo el disparo neuronal. Por lo tanto
los agonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes
antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la
actividad del SNC y han sido probados como potenciadores cognitivos
efectivos. Los antagonistas selectivos de A_{2a} tienen un
potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de
demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de
trastornos neurodegenerativos, p ej. infartos. Los antagonistas del
receptor de adenosina A_{2a} modulan la actividad de las neuronas
gabaérgicas estriadas y regula los movimientos suaves y bien
coordinados, ofreciendo de ese modo una terapia potencial para los
síntomas del Parkinson. La adenosina está también implicada en un
número de procesos fisiológicos involucrados en sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y drogas de
adicción (anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
canabinoides). Por lo tanto, los fármacos que actúan en los
receptores de adenosina tienen potencial terapéutico como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos,
estimulantes respiratorios, antidepresivos y en tratamientos de
drogas de abuso. También podrían utilizarse en el tratamiento de
ADHD (trastorno de falta de atención por hiperactividad).
Un papel importante para la adenosina en el
sistema cardiovascular es como agente cardioprotector. Los niveles
de adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia y la
hipoxia, y protegen al tejido cardíaco durante y después del
trauma. Actuando sobre el receptor A_{1}, los agonistas A_{1} de
adenosina pueden proteger del daño causado por la isquemia del
miocardio y reperfusión. La influencia moduladora de los receptores
de A_{2a} sobre funciones adrenérgicas pueden tener implicaciones
para una variedad de trastornos tales como una enfermedad de las
arterias coronarias y fallo cardíaco. Los antagonistas A_{2a}
podrían ser un beneficio terapéutico en situaciones en la que es
deseable una respuesta antiadrenérgica potenciada, como durante la
isquemia aguda del miocardio. Antagonistas selectivos de los
receptores A_{2A,} podrían por lo tanto potenciar la efectividad
de la adenosina en arritmias supraventriculares terminales.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, incluyendo la liberación de renina, la tasa de
filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Los compuestos
que antagonizan los efectos renales de la adenosina tienen
potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas
de adenosina A_{3} y/o A_{2B} podrían ser útiles en el
tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas o y en el
tratamiento de la diabetes mellitus y obesidad.
Muchos documentos describen el conocimiento
actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes
publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,
375-381, (2000).
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades,
relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su manufactura,
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el
control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del
sistema de la adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficts
respiratorios, depresión, adicción a las drogas, tales como
anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides o
contra asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y
abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente
invención podrían ser útiles como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardioprotectores contra trastornos tales como enfermedad coronaria
arterial y paro cardíaco. Las indicaciones más preferibles de
acuerdo con la presente invención son aquellas, que se basan en la
actividad antagonista del receptor A_{2A} y que incluye trastornos
del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o
prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos
depresivos, adicción a las drogas, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson así como ADHD.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" denota una cadena de grupo alquilo lineal o saturada
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Grupos alquilo inferiores
preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son como se han definido antes,
y están unidos mediante un átomo de oxígeno.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Compuestos preferidos de la presente solicitud
son compuestos de fórmula I, en donde R es hidrógeno, por ejemplo
los siguientes compuestos:
amida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en donde R es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxilo inferior o alquilo
inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
fenetil-amida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
3-cloro-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
2-cloro-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
2-metoxi-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(2-m-tolil-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos, en donde R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo, por ejemplo los
siguientes compuestos:
piridin-3-ilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(2-piridin-3-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos, en donde R es
-(CHR')_{n}-tiofenilo o
-(CH_{2})_{n}-C(O)-tiofenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, por ejemplo los siguientes
compuestos:
(2-tiofen-2-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
(2-tiofen-3-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(1-metil-2-tiofen-2-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos son además
aquellos, en donde R es -(CHR')_{n}-tiazolilo,
opcionalmente sustituido por alquilo inferior, por ejemplo el
siguiente compuesto:
[1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante
métodos conocidos en el campo, por ejemplo, mediante los
procedimientos descritos a continuación, dichos procedimientos
comprenden
\global\parskip1.000000\baselineskip
a) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
(6)H_{2}NR
para formar un compuesto de
fórmula
en donde R es como se ha definido
antes,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) la ciclación de un compuesto de fórmula
para formar un compuesto de
fórmula
en donde R es como se ha descrito
antes,
y
si se desea, la conversión de los compuestos
obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con las variantes de los procedimientos a) y b) y con los
siguientes esquemas 1 y 2. La preparación de 84 Ejemplos están
además descritos en más detalle.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se ha descrito
antes y CDI es
1,1'-carbonil-diimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del compuesto de partida de
fórmula (1) ha sido descrito en WO 01/97786.
De acuerdo con el esquema 1, los compuestos de
fórmula I se preparan como sigue:
Dietil oxalato (2) se calienta a alrededor de
120ºC. Se añade
2-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
(1) muy cuidadosamente en pequeñas cantidades y la mezcla se
calienta durante 90 minutos a alrededor de 180ºC. Tras enfriar a
temperatura ambiente y la filtración se añade
n-hexano. El precipitado resultante se recoge por
filtración. Tras lavar con hexano y secar, se obtiene éster etílico
del ácido
N-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-oxalámico
(3). Luego, al compuesto de fórmula (3) obtenido en xileno
hirviendo se añade pentasulfuro de fósforo en pequeñas porciones
durante un periodo de alrededor de 30 minutos. La mezcla se somete a
reflujo durante alrededor de 5 horas, enfriada a temperatura
ambiente y filtrada. La solución se extrae con NaOH 1N. La fase
acuosa se lava con tolueno, se filtra, y se trata a
0-5ºC con ácido clorhídrico concentrado hasta que se
alcanzó pH 1. La filtración del precipitado proporcionó ácido
(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético
(4).
Una solución de ácido
(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético
(4) en NaOH 1N se añade a una solución de ferricianuro potásico en
agua en una tasa tal que la temperatura no exceda los 10ºC. La
mezcla se agitó durante 3 horas a 10ºC y se añadió ácido
clorhídrico concentrado hasta alcanzar pH 1. La filtración del
precipitado y el secado proporcionó ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
(5). Una suspensión del compuesto de fórmula (5) y
1.1'-carbonil-diimidazol en
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante alrededor
de ona hora. Se añade un compuesto de fórmula (6), por ejemplo
bencilamina, se agita de forma continua y tras alrededor de 20
horas se añade agua. Tras la extracción con acetato de etilo y
cromatografía en gel de sílice con diclorometane/acetato de etilo
proporcionó un compuesto de fórmula I.
De acuerdo con el esquema 1, se prepararon del
ejemplo 3 al ejemplo 84.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se ha definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema 2 la correspondiente
cloroacetamida de fórmula (7) y el azufre en dimetilformamida se
trataron con trietilamina, y la mezcla se agitó durante alrededor de
15 horas a temperatura ambiente. Luego se añadieron
2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
(1) y n-propanol y se agitaron a temperatura
ambiente de forma continua durante 6 horas. La mezcla se sometió a
reflujo durante dos días. Los cristales precipitados se eliminaron
por filtración y se lavaron con n-propanol para
proporcionar un compuesto de fórmula (8).
Una suspensión del compuesto de fórmula (8) en
hidróxido sódico acuoso 1N se añade a una solución de ferricianuro
potásico en agua. La mezcla se agita a 50ºC durante alrededor de 30
minutos y luego a temperatura ambiente toda la noche. El
precipitado se separó por filtración, se disolvió en diclorometano y
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con
acetato de etilo/hexano para proporcionar un compuesto de fórmula
I.
De acuerdo con el esquema 2, ese prepararon los
ejemplos 1 y 2.
El aislamiento y purificación de los compuestos
e intermediarios descritos aquí puede efectuarse, si se desea, por
cualquier procedimiento adecuado de separación o purificación como,
por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía
en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa
gruesa, cromatografía líquida preparativa de alta o baja presión o
una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas
de procedimientos de separación y aislamiento adecuados se pueden
tener mediante referencia en las Preparaciones y Ejemplos más
adelante. No obstante, otros procedimientos equivalentes de
separación o aislamiento pueden, por supuesto, utilizarse.
Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos,
por ejemplo en casos donde el residuo R contiene un grupo básico
como una fracción amina alifática o aromática. En tales casos los
compuestos de fórmula I pueden convertirse en la sal de adición
ácida correspondiente.
La conversión se cumple mediante el tratamiento
con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado,
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Normalmente, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico
inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo,
etanol o metanol y similares, y el ácido añadido en un disolvente
similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal
resultante precipita espontáneamente o se puede extraer de la
solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición ácidas de los compuestos
básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres mediante el tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada como hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco, y
similares.
Los compuestos de fórmulas I y sus sales de
adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de
adenosina y poseen una gran afinidad hacia el receptor de adenosina
A_{2A} y una buena selectividad hacia los receptores A_{1} y
A_{3}.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
los ensayos mostrados de aquí en adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
El receptor humano de adenosina A_{1} se
expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino
(CHO) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest.
Las células se separaron, y se lavaron dos veces por
centrifugación, se homogenizaron y se lavaron otra vez por
centrifugación. El pellet de membrana lavada final, se resuspendió
en un tampón Tris (50 mM) que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo
de unión [^{3}H]-DPCPX
(([propil-^{3}H]8-ciclopentil-1,3-dipropixantina);
0,6 nM) se llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de
2,5 \mug de proteína de membrana, 0,5 mg de cuentas de SPA
Ysi-poli-l-lisina y
0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de
tampón A. La unión inespecífica se definió utilizando congénere de
xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se probaron en 10
concentraciones de 10 \muM a 0,3 nM. Todos los ensayos se
realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las
placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente
antes de la centrifugación y entonces se determinó el ligando unido
utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores
de IC_{50} se calcularon utilizando un programa de ajuste de
curvas no lineares y los valores de Ki se calcularon utilizando la
ecuación de Cheng-Prussoff.
\vskip1.000000\baselineskip
El receptor humano de adenosina A_{2A} se
expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino
(CHO) utilizando el sistema de expresión del virus semliki forest.
Las células se separaron, y lavaron dos veces por centrifugación,
se homogenizaron y se lavaron otra vez por centrifugación. El pellet
de membrana lavada final, se resuspendió en un tampón Tris (50 mM)
que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10
mM (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión de
[^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti
et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM) se llevó a cabo
en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de proteína de
membrana, 0,5 mg de cuentas de SPA
Ysi-poli-l-lisina y
0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 \mul de
tampón A. La unión inespecífica se definió utilizando congénere de
xantina amina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se probaron en 10
concentraciones de 10 \muM a 0,3 nM. Todos los ensayos se
realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las
placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente
antes de la centrifugación y entonces se determinó el ligando unido
utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores
de IC_{50} se calcularon utilizando un programa de ajuste de
curvas no lineares y los valores de Ki se calcularon utilizando la
ecuación de Cheng-Prussoff.
Se ha demostrado que los compuestos de fórmula I
poseen una buena afinidad hacia el receptor A_{2A} y una gran
selectividad hacia el A_{1}. Los compuestos preferidos muestran
una pKi > 7,5.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
ser usados como medicamentos, p ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, p ej. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin
embargo, puede también realizarse rectalmente, p ej. en forma de
supositorios, parenteralmente, p ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
procesados con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
inertes para producir preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos
esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, tales como
vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Los vehículos apropiados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, ácidos
grasos, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa no se necesitan vehículos en el
caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para
la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehículos
adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden además contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo terapéuticamente inerte son también un objeto de la
presente invención, así como un procedimiento para su producción,
que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con los compuestos de la invención de
fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor de adenosina, tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits respiratorios, depresión,
asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso
de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsionantes y agentes
cardioprotectores y para la producción de los medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y podrá por supuesto ser ajustada a los requisitos individuales en
cada caso particular. En el caso de administración oral, la
dosificación para adultos puede variar entre alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o
de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La dosis diaria puede ser administrada como
dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior
puede también ser excedido cuando se crea indicado.
Formulación de comprimidos
(Granulación
húmeda)
1. Mezcla de los elementos 1, 2, 3 y 4 y
granulación con agua purificada.
2. Secado del granulado a 50ºC.
3. Pasar el granulado por un equipo de molienda
adecuado.
4. Añadir el elemento 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir con un compresor adecuado.
Formulación de
Cápsulas
1. Mezcla de los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
3. Rellenar en una cápsula adecuada.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 173 mg (1,85 mmol) de cloroacetamida
y 119 mg (3,70 mmol) de azufre en 2 ml de dimetilformamida con 772
\mul (5,55 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó durante 15
horas a temperatura ambiente. Después se añadieron 385 mg (1,85
mmol) de
2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
y 10 ml n-propanol y se agitaron a temperatura
ambiente de forma continua durante 6 horas. La mezcla se sometió a
reflujo durante dos días. Los cristales precipitados se filtraron y
se lavaron con n-propanol para proporcionar 320 mg
(59%) de
2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-2-tioxo-acetamida
en forma de cristales rojos marronosos.
MS m/e (%): 296 (M+H^{+}, 100),
| MA: C_{13}H_{17}N_{3}O_{3}S (295,357) calc.: | C 52,87 | H 5,80 | N 14,23 | S 10,86 | |
| {}\hskip3.5cm obtenido: | C 52,38 | H 5,82 | N 13,85 | S 10,86 |
Una suspensión de 220 mg (0,75 mmol) de
2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-2-tioxo-acetamida
en 2,88 ml de hidróxido sódico 1N acuoso se añadió a una solución
de 813 mg (2,47 mmol) de ferricianuro potásico en 2 ml de agua. La
mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos y entonces a temperatura
ambiente durante toda la noche. El precipitado se separó por
filtración, se disolvió en diclorometano y se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de
etilo/hexano 1/1. Entonces se obtuvo amida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
32 mg (15%), en forma de cristales de color amarillo con un pf.:
228-230ºC, MS m/e (%): 294 (M+H^{+}, 100).
Se trataron 919 mg (4,80 mmol) de
\alpha-cloro-4-fluoroacetaniluro
y 308 mg (9,60 mmol) de azufre en 10 ml de dimetilformamida con
2,01 ml (14,4 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó durante 2
días a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 1,00 g (4,80
mmol) de
2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
en 5 ml de dimetilformamida y 25 ml de n-propanol y
se agitó a temperatura ambiente de forma continua durante 6 horas.
La mezcla se sometió a reflujo durante 6,5 horas. Los cristales
precipitados se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para
proporcionar 434 mg (24%) de
N-(4-fluoro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-2-tioxo-acetamida
en forma de polvos de color rojo con un pf.:
206-208ºC, MS m/e (%): 390 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 100 mg (0,26 mmol) de
N-(4-fluoro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-2-tioxo-acetamida
en 3,60 ml de hidróxido sódico 1N acuoso se añadió a una solución
de 285 mg (0,87 mmol) de ferricianuro potásico en 1 ml de agua. La
mezcla se agitó a 50ºC durante dos días y entonces se extrajo con
diclorometano. La purificación por cromatografía en columna en gel
de sílice con acetato de etilo/hexano 3/7 proporcionó 3,5 mg de
(4-fluoro-fenil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
en forma de cristales de color blanco apagado, MS m/e (%): 388
(M+H^{+}, 100)
\vskip1.000000\baselineskip
139 ml (1015 mmol) de dietil oxalato se
calentaron a 120ºC. Se añadieron con mucho cuidado 30,3 g (145 mmol)
de
2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
en pequeñas cantidades y la mezcla se calentó durante 90 minutos a
180ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente y filtración se añadieron
1,5 l de n-hexano. El precipitado resultante se
recogió por filtración. Tras lavarlo con hexano y secado se
obtuvieron 34,4 g (77%) de éster etílico del ácido
N-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-oxalámico
en forma de cristales verdosos, pf.: 95-97ºC, MS m/e
(%): 309 (M+H^{+}, 100).
A 33,9 g (110 mmol) de éster etílico del ácido
N-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-oxalámico
en 652 ml de xileno hirviendo se añadieron 8,80 g (40 mmol) de
pentasulfuro fosfórico en pequeñas porciones durante un período de
30 minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución se extrajo 7
veces con 100 ml de 1N NaOH. La fase acuosa se lavó dos veces con
100 ml de tolueno, se filtró, y se trató a 0-5ºC
con ácido clorhídrico concentrado hasta alcanzar pH 1. La filtración
del precipitado proporcionó 20,2 g (62%) de ácido
(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético
en forma de cristales de color amarillo con pf.:
156-158ºC, MS m/e (%): 297 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 10,5 g (35,4 mmol) de ácido
(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético
en 248 ml (248 mmol) de NaOH 1N se añadió gota a gota a una
solución de 40,1 g (119 mmol) de ferricianuro potásico en 119 ml de
agua de un modo que la temperatura no excediera de 10ºC. La mezcla
se agitó durante 3 horas a 10ºC y entonces se añadió ácido
clorhídrico concentrado hasta alcanzar pH 1. La filtración del
precipitado y su secado proporcionó 8,80 g (84%) de ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
en forma de cristales de color amarillo con pf.:
99-100ºC, MS m/e (%): 295 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 29,4 mg (0,10 mmol) de ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
y 18,4 mg (0,11 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol en 3 ml de
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Se añadieron 12,1 \mul (0,11 mmol) de bencilamina, se continuó
agitando y tras 20 horas se añadieron 15 ml de agua. La extracción
con acetato de etilo y la cromatografía en gel de sílice con
diclorometano/acetato de etilo 95/5 proporcionó 31,2 mg (41%) de
bencilamida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
de color amarillo con pf.: 156-158C, MS m/e (%):
384 (M+H^{+}, 100).
\newpage
De acuerdo con el ejemplo 3d se sintetizaron
derivados. Éstos se compilan en las siguientes listas que comprenden
del ejemplo 4 al ejemplo 81:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R
- es
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
- \quad
- trifluorometilo o -N(R')-C(O)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-piridinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C_{3-6}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C_{3-6}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]-dioxolilo,
- \quad
- -(CR'_{2})_{n}-tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CR'_{2})_{n}-tiazolilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-tiofenilo, opcionalmente sustituido por halógeno,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-furanilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-(CH_{2})_{n}-tiofenilo,
- \quad
- -(CHR')_{n}-benzofuran-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-benzo[b]tiofenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-C(O)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-N(R')-C(O)-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-tetrahidrofuranilo,
- \quad
- -CH-bi-fenilo,
- \quad
- -CH(fenil)-piridinilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-CH(fenil)-tetrahidropiranilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo o
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-S-[1,3,4]tiazol-2-ilo, opcionalmente sustituido por amino;
- R'
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, independientemente uno del otro en el caso de R'_{2}; y
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R es hidrógeno.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde el compuesto es
Amida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es -(CH_{2})_{n}-fenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxilo inferior o alquilo
inferior.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
4, en donde el compuesto es
fenetil-amida del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
3-cloro-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
2-cloro-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
2-metoxi-bencilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(2-m-tolil-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es
-(CH_{2})_{n}-piridinilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el compuesto es
piridin-3-ilamida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(2-piridin-3-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es -(CHR')_{n}-tiofenilo o
-(CH_{2})_{n}-C(O)-tiofenilo,
opcionalmente sustituido por halógeno.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el compuesto es
(2-tiofen-2-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
(2-tiofen-3-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico,
[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico
o
(1-metil-2-tiofen-2-il-etil)-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R es -(CHR')_{n}-tiazolilo,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el compuesto es
[1-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida
del ácido
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico.
12. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I tal como se define en las reivindicaciones
1-11, cuyo proceso comprende
\vskip1.000000\baselineskip
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
(6)H_{2}NR
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es tal como se define en
la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) ciclación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es tal como se describe
en la reivindicación 1,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, siempre que se prepare por un proceso
tal como se reivindica en la reivindicación 12.
14. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos tal como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
15. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 14 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficts
respiratorios, depresión, adicción a las drogas, asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias,
para uso como relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para
el tratamiento de enfermedad coronaria arterial y paro cardíaco así
como ADHD.
16. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de medicamentos
correspondientes para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficts
respiratorios, depresión, adicción a las drogas, asma, respuestas
alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias,
para uso como relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para
el tratamiento de enfermedad coronaria arterial y paro cardíaco así
como ADHD.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 16 para la elaboración de los medicamentos
correspondientes para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer,
depresión, adicción a las drogas, neuroprotección, enfermedad de
Parkinson así como ADHD.
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