TW200407329A - (+)-Trans-isomers of(1-phosphonomethoxy-2-alkylcycloproryl)methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof - Google Patents

Description

200407329 欢、發明說明 [發明所屬之技術領域] s本發明係由下述式⑴所代表之（1•麟酸甲氧基士烧基 衣丙基）曱基核苷衍生物之（+)-反式-異構物： R20、 、〇 R1 Ο) OR3 其中， R]表cvc7-烷基， R及R3各自獨立地表氫，或表視需要經一或多個選 二素(特別是氟)、Ci-C4_院氧基、苯氧基、C7_Ci〇_苯基 兀虱土及cvcv醯氧基所成群組之取代基取代之C】_C4·烷 基，或表c2-c7_醯基’ c6_c]2_芳基，C1_C厂烷胺基羰基， 二（CrC?-烷基）胺基羰基或^6_環烷基胺基裁基，或表_ (CH2)m 0C( —〇)-R其中111為丨至12之整數及汉4表 烷基，c2-c7_稀基，c]_c5•烧氧基，c]_c厂炫胺基，二 (V烧基）胺基’（Vk環烧基，或有1或2個選自氮或氧原 子所成群組之雜原子之3至6員雜環， Q表有下式之基團··

9244] 7 200407329 , 其中， x 5 x2 ’ x3及χ4各自獨立地表氫，胺基，羥基，或 鹵素，或表cvcv烷基，eve：5-烷氧基，丙烯基，羥基-烷基’笨基或苯氧基，前述各基團視需要經硝基或 烷氧基取代，或表視需要經硝基、胺基、c^C6-烷基、或 CrCV烷氧基取代之•芳硫基，或表芳胺基， C] 女基，二（cvcv烧基）胺基，c3_c「環烷基胺基， 现 之結構其中η係1或2之整數及γ表〇，CH2 或n-r(r表C】-C7_烷基或C6_C】2_芳基），其醫藥可接受鹽、 水合物或溶劑化物而有用於作為抗病毒劑（特別是抗 肝炎病毒），及其立體異構物之製備方法，及含有式化 合物之(+)-反式-異構物，其醫藥可接受鹽，水合物或溶劑 化物作為活性物質而用於病毒疾病（特別是抗B型肝炎病 毒）治療之組成物。 •[先前技術] 嘌呤或嘧啶衍生物有抗癌症及抗病毒活性，而且有超 過10種包括AZT，3TC及ACV之化合物為市售可得。特 別地，因為無環核苷膦酸衍生物顯示有力的抗病毒效果， 西多福韋（cid〇fOVlr)，特諾福韋（ten〇f〇vjr)及阿德福韋 (adefovn·)已商品化為抗病毒劑，而包括Mc〇478之多個 化合物目前已進入臨床試驗階段。然而，早期所開發的藥 物在毒性或醫藥活性方面並不理想。因此，仍然期望一種 無毒性而有優異活性之化合物。迄今所報告在於。票呤或嘧 9244] 8 200407329 啶衍生物或無環核苷膦酸衍生物之先前研究有專利例如 US 58 1 7647 ； US 597706 1 ； US 58861 79 ； US 583787 1 ； US 6069249 ； WO 99/0903 1 ； WO 96/09307 ； WO 95/22330 ； US 5935946 ; US 5877166 ;及 US 5792756 ;及雜誌例如 International Journal of Antimicrobial Agents 12(1999), 81-95; Nature 323(1986), 464; Heterocycles 31(1990), 1571； J. Med. Chem· 42 (1999)，2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994)，57-63; Bioorgcmic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000)，2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997) 557-564;反 Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999) 2885-2892 〇 更詳而言之，式（1)化合物有2或多個不對稱碳，而因 此有4或多個異構物。有不對稱碳化合物之異構物有不同 的生物性質及彼此不同的物化性質。藉由單離及解析該等 異構物，開發對人類更有用之新藥研究最近已增加。對於 異構物之較早的研究結果揭示於專利例如US 4,0 1 8,895; US 4，194,009; US 5,6 1 8,829; US 55204,446; US 5,719，1〇4; EP 0545425A1;及EP 0369685A1;及在雜誌中例如 AntimicrobiQl Agents and Chemotherapy 35 (1991)1386-]390; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36 (1992) 672-676.，A J. Med· Chem. 31，（]988)14]2·]417。 [發明内容] 9244] 2⑻4U7329 , 本發明人合成由式（n 丙基）曱基核脊衍生物，:之（卜膦^甲氧基·2_烧基環 效地發現製備其光學異摄/由單離及解析其混合物而有 的發現在式⑴化合物：：：。而且，本發明人成功 作為抗病毒劑（特別是抗、構物中，叶反式-異構物在 有優於其他市售或開料肝炎病毒）之醫藥活性觀點上 因此，本發明《勿’而因此完成本發明。 田 目的係提供式（1)化合物之（ + )·反式_ 兴構物，其醫藥可接 ^ s , m ^ 風，水合物，或溶劑合物，而其有 優異功用料抗病毒咖別是㈣肝炎病旬。 構物=?另―目的係提供製備式⑴化合物之立體異 QB Χ7 ο _ 的係提供當製備式（1)化合物時能作 為起始物之式(2)化合物之製備方法。 而且^發明仍有另—目的係提供含有式合物之 (+)-反式-異構物，Α 作為活性物質而用於广： 合物’或溶劑合物 '用方；病毋疾病（特別是Β型肝炎病毒）治療 之組成物。 [實施方式] 〜如:述式（1)化合物，係有例如腺漂吟，鳥。票吟，尿嘧 月匕山疋胸噹啶，或其衍生物之天然鹼基，而且有二

或^固不對稱碳原子之（】_膦酸f氧基_2_烧基環丙基）甲Z 核符衍生物之形式： 9244] 10 200407329

其中，

Ri表CVC7-烷基， R2及R3各自獨立地表氫，或表視需要經一或多個選 自由鹵素（特別是氟）、CVC4-烷氧基、苯氧基、C7-C](r苯基 烷氧基及C2-C5-醯氧基所成群組之取代基取代之0]-(：4-烷 基’或表C2-C7-酿基’ C6-C]2-方基’ Cj-C?-烧胺基獄基’ 二（CrC7-烷基）胺基羰基或c3-c6-環烷基胺基羰基，或表-(CH2)m-0C( = 0)-R4 其中 m 為 1 至 12 之整數及 R4 表 CrC]2-少完基’ C 2 - c 7 -細基’ C ] - C 5 -烧氧基’ c ] - C 7 -烧胺基’二（C】· C7-烷基）胺基，或有1或2個雜原子選自氮或氧原子所成 群組之3至6員雜環， Q表有下式之基團：

其中， X】，X2，X3及X4各自獨立地表氫，胺基，羥基，或 齒素’或表完基’ CrC/)完氧基’丙炸基’沒基-C1-C7-烷基，苯基或苯氧基，前述各基團視需要經硝基或c^c^ 11 92441 200407329 :兀：基二代’或表視需要經硝基、胺基、烷基、或 】4 :=基取代之C6-c】〇-芳硫基，或表C6-C】2-芳胺基， —(CVCH元基）胺基，c3-c6-環烧基胺基， i n-r(r/c结，其中“系1或2之整數及¥表〇, ch2 飞N吵表Ci_C7_燒基或c6_c】2_芳基）。 μ而且，根據本發明之化合物可㈣f Μ "Γ # Μ 1 寺鹽包括含有醫藥可接受陰離子之無毒酸加成鹽，例如臨 與例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫漠酸、氫碘酸等無： 馱二|兵例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、醋酸、三氣醋酸、 ,氟醋酸、葡萄糖酸 '苯甲@、乳酸、順丁烯二酸、反丁 烯二酸等有機酸；或鹽與例如甲烷磺酸、苯磺酸、對_甲笨 磺酸、萘磺酸等之磺酸，而較佳地與硫酸、甲烷磺酸、氫 鹵酸等。 Λ 备式（1)化合物之（ + )_反式-異構物顯示有效的醫藥活 性時，較佳的化合物係其中以表C]_C3_烷基，汉2及R3各 自獨立地表氫，或表視需要經一或多個選自由氟、CrCf 垸氧基及笨氧基所成群組之取代基取代之C】-Cf烷基，或 表-(CH2)m-0C( = 0)-R4其中m為1至1 2之整數及R4表

CVCV烧基或氧基，Q表 其中，χΐ表氫 罗二基、fe基或4 -曱氧基苯硫基，及X2表氫或胺基。 根據本發明之式（])化合物之（+ )_反式-異構物之典型 9244] 200407329 示例敘述於下表1。 表1 a (+)-反式—光學異構物（鏡像異構物） COM. NO. R1 R2 & R3 X1 X2 1 ch3 H OH νη2 2 ch3 H Η νη2 3 ch3 H νη2 Η 4 ch3 H νη2 5 ch3 H Cl νη2 6 ch3 Η νη2 7 ch3 Η νη2 8 ch3 ^〇^|< νη2 9 CH3 々。又。人 νη2 10 ch3 νη2 Η 11 ch3 »〇又。人 νη2 Η 12 g2h5 Η ΟΗ νη2 13 c2h5 Η Η νη2 14 C2H5 Η νη2 Η 15 C2H5 Η νη2 13 9244] 200407329 , 表1 b

16 C2H5 H CI nh2 17 c2h5 人人 Η nh2 18 C2H5 Η nh2 19 C2H5 a人人 νη2 H 20 C2H5 νη2 H 21 C2H5 >^〇又。人 nh2 22 C2H5 nh2 23 C3H7 Η OH nh2 24 C3H7 Η Η nh2 25 C3H7 Η Cl nh2 26 C3H7 Η νη2 H 27 C3H7 Η 5Ό^〇μ· nh2 28 C3H7 Η nh2 29 C3H7 Η nh2 30 c3h7 νη2 H 31 C3H7 >人人 νη2 H 32 C3H7 H 33 C3H7 >。又。人 S-"〇^OM· H 34 ch3 異丙基 Cl nh2 35 C2H5 異丙基 Cl nh2 14 9244] 200407329 本發明人發現根據本發明之式（丨）化合物之反式 異構物之絕對組態為（1S，2S)。 有用於作為抗病毒劑之式（1)化合物可以下列方法製 備。 式（1)化合物之製備方法的特徵為， 由下式（2)所示之化合物：

(2) 其中R1，R2及R3定義如前述，及L表離去基，較佳 地係曱烧磺酿氧基、對-曱笨磺醯氧基、或齒素， 土 與由下式（3)所示之化合物反應而產生式（丨）之化合 物： QH (3) 其中Q定義如前述，或 由下式（4)所示之化合物：

C 1 ~ c 7 -烧基， 與式（3)化合物反應而產生式（5)之化合物： 9244] 200407329 ,

其中R】，R5，R6及Q定義如前述， 在路易士酸的存在下，將所產生之式（5)化合物水解產 生由下式（1 a)所示之化合物：

其中R]及Q定義如前述，或 將基團R2’及導入式（la)化合物而產生由下式（lb) 所示之化合物：

其中R]及Q定義如前述，及R2’及R3’分別地表除了 氫之外的R2及R3，或由此所得之化合物可進一步進行習 知的轉化（參見：美國專利編號6,037,335 ; 5,935,946 ;及 5,792,756)。 用於製備式（])化合物之前述製程變數（a)至（〇中，反 應需在溶劑中而且在鹼存在下進行。作為溶劑，可提及的 為一或多個選自由二曱基曱醯胺、二氯曱烷、四氫呋喃、 16 92441 200407329 氯仿、1-曱基-2-吼咯酮，及二曱基乙醯胺所成群組，而作 為鹼，可提及的為一或多個選自由氫化鈉、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、第三丁氧化鉀、雙（三甲基矽烷 基）胺化氫（hydrogen biS(trimethylsily；l)amide)、鈉胺、碳酸 铯，及雙（二曱基石夕烧基）胺化I甲。用於製程變數（b)之路易 士酸包括二曱基石夕烧基鹵化物。此外，用於將R2，及r3，導 入式（la)化合物之製程變數（c)中，該化合物係在鹼存在下 與烷基鹵化物進行醚化，或以亞硫醯氯、草醯氯，或五 一氯膦酸衍生物而後再與合適的醇或銨 化墙處理而產生二氯膦酉! 應而得到所欲的化合物。 月ίΐ述方法中使用作為起始物之式（2)之膦酸化合物含 有二個不對稱碳，而有四個立體異構物，其中各個皆為新 穎化合物。因此，本發明之另一目的係提供式（2)化合物之 製備方法。 式（2)化合物之製備方法之特徵為， ⑷在四異丙氧鈦化物（titanium tetraisoprop〇Xlde ; [Ti(0iPr)4])的存在下， 示之乙基脊醇酿： 將醇基經保護而以下式（6)

四氫哌喃 —曱基石夕；)：完基γ butydipheny]sily]; TBDPS)，或第三丁 92441 200407329 , butyldimethylsilyl; TBDMS)， 人下式（7)所示之纟元基鎭齒化物反應： R7'MgX (7) 其中R7表C^CV烷基而χ表鹵素， (b)由矽膠管柱單離，而產生由下式（8)及〇)所示 丙醇非鏡像異構物： y、之％

(土)-反式-異構物（8)

(±)-順式-異構物（9) 其中R]及P]定義如前述，

(C)在鹼的存在下，將步驟（b)中所單離之各個化合物 與下式（1 0)所示之化合物_化··

II r2o-^>^l (10) 其中R2’R。及L定義如前述， 而產生分別由下式（].1)或（1 2)所示之膦酸酯化合物： 92441 18 200407329

(±)-反式-異構物（11) (土)-順式-異構物（I2)

其中R】，R2，R3及P1定義如前述，及 (d)將所得式（1 1)或（12)化合物之醇保護基團移除而導 入離去基（L)而產生分別由下式（2a)或（2b)所示之 化合物：

(士)-反式-異構物（2a)

㈤-順式-異構物（2b) 其中L，R]，R2及R3定義如前述。 特別地，其中R]係曱基、乙基或丙基、丁基，及戊基 而各個R2及R3係乙基或異丙基之式（2)化合物可依下列步 19 9244】 200407329 , .驟製備·⑴在四異丙氧化鈦（titanium tetraisopropoxide ; [Τι(OiPr)4])的存在下，將醇基經保護的乙基苷醇酯[在反應 圖1中之化合物（6)]與C3-C7-烷基鎂溴化物或c3-c7-烷基 鎂氯化物[在反應圖1中之化合物（7)]反應，（Η)以矽膠管柱 單離所產生的兩個環丙醇非鏡像異構物[在反應圖1中之 化合物（8)及（9)]，而後將各個經單離化合物與二烷基鹵甲 基膦酸[在反應圖1中之化合物（1())]進行醚形成反應而產 φ生膦酸化合物[在反應圖1中之化合物（11)及（12)]，（iii)移 除所產生化合物之醇保護基而導入離去基而產生式（2a)及 (2b)化合物[在反應圖1中之化合物（2a)及（2b)](比較，反應 圖1): 反應圖1

(·) m (8)(土；式-異構物（9)(士異構物

(2a)(±)-反式-異構物 P，0RlvJ>^ (]1)(士）_反式-異構物

其中P1，R7，X，R】及L定義如前述。 本發明之另一目的係提供製備式（1)化合物之叙像兴 9244] 20 200407329 構物之方法。 式（1)化合物之鏡像異構物之製備方法士 、 考寺《致為， (a) 藉由異構物分離管柱或異 · Λ ”稱物刀磷劑將式（1)化合 勿解析而產生其鏡像異構物，·或 (b) 利用水解酶將下式（13)或（14)所*之化合物·· 解才斤 所示 技1

(士)-反式-異構物 (±)-順式-異構物 而分別產生由 之化合物： (13) (14) 下式（13a)及（13b) 或（14a)及（14b) 92441 200407329 ^

HO

(+)-反式-異構物 (13a)

(-)-反式-異構物

(13b)

(+)-順式-異構物 (14a) (-)-順式-異構物（14b)

其中R1 ’ R2及R3定義如前述，及所產生之各個化合 物之醇基以離去基（L)取代，之後各個化合物因此能與 式（3)化合物反應而產生式u)化合物之鏡像異構物；或 (c)式（13a)，（13b)，（14a)或（14b)化合物係經由鏡像選 擇性合成而藉著在製程變數（i3)中所敘述之〆· 轉成式（1)化合物之鏡像異構物。 特別地，製程變數（a)至（c)可詳細解說如下述· (a)將由下式（4a)或（4b)所示之化合物： 92441 22 O^p^OR* (士)-反式-異構物 <3 OR®

(士)_順式-異構物（4b) 其中R】，R5，R6及L定義如前述， 與式（3)化合物反應，而將所得產物以異構物分離管柱 解析而產生（ + )，（-)兩種光學異構物，其各表示富含鏡 像異構物之異構物，而後將各光學異構物與三曱基矽 少元溴化物（trimethylsilylbromide; TMSBr)處理而產生 式（la)化合物之相對應（+ )，（_)兩種光學異構物，而且 當需要時，基團112’及R3,會導入因此取得之化合物而 產生式（lb)化合物之相對應光學異構物；或 (b)由移除式（11)或（12)化合物中醇保護基團而取得之 式（13)或（14)之各個化合物係利用水解酶（脂肪酶； hpase)解析而產生相對應富含鏡像異構物之式 (13a)及（13b)，或（14a)及（14b)之化合物，而進一步 的將此所得之式（13a)及（13b)，或（Ma)及（Mb)之化 合物中醇基以離去基（L)取代而產生由下式（2aa)， (2ab) ’（2ba)或（2bb)所示之化合物： 9244] 23 200407329

(+)-反式-異構物 (2aa)

(-)-反式-異構物 (2ab)

(+)_順式-異構物 (2ba) Ο-Χ 〇妒 〇Ι⑽㈠-順式-異構物（2bb) 其中R】，R2，R3及L定義如前述， 將所產生之化合物與式化合物反應而產生富含鏡 像異構物之式（1)化合物；或 (c)製備式（13a)，（13b)，（14a)或（14b)化合物也可經由 鏡像選擇性合成由（ + )-(亞曱基環丙基）原醇或（_)_ (亞曱基環丙基）原醇而其絕對組態已知如下述： M)將醇保護基團（P2)導入（+ H亞曱基環丙基）原醇或 (亞曱基環丙基）原醇； 24 92441 施以雙羧基化（dihydroxylation)反 bb)街所得化合物 應， cc)將醇保 級羥基 產生由 物： 5美基團（P】）導入由步驟（bb)取得化合物之— ’而且將醇保護基團（P3)導入該三級羥基而 下式（15a)’（15b)，（16a)或（16b)所示之化人

(+)-反式-異構物（15a)

(·)-反式-異構物（15b)

γΗρ* OP* (+)-順式-異構物（16 a)

順式-異構物（16b) “中p 1定義如前述，P2表醇保護基團，較佳地為节 基 节驗基，4-曱氧基节基，曱氧基节醯基，曱氧 基甲基或三苯曱基，而P3表醇保護基團，較佳地為 9244] 25 200407329 包括卜曱氧基乙醯基、乙醯基、2 乙烷磺醯基等之酯基團。 dd)選擇性地移除所得化合物中 土 I 、 保護基團Ρ2，導入離 去基（L)，而後將此所得化八 c Γ ^ ^ 〇物以氫進行還原或以 元基進行取代， :)私除在步驟dd)所得化合物 由下^s、 巧之保護基團（P3)而產生

曱基矽烷基:》-卜 下式（8a)，（8b)，（9a)或（9bUf 、b)所示之化合物：

fO

(+)-反式-異構物（8a) (-)-反式-異構物（8b)

⑴-順式-異構物（9a)

(-)-順式-異構物(9b) 其中R】及P】定義如前述， ff)將步驟ee)所得之化合物與式（1〇)膦酸化合物反 應，而移除所得化合物之保護基團（p])而產生式 (]Ja)，（13b)，（]4a)或（14b)之化合物， gg)將所產生各個化合物之醇基以離去基（L)取代而產 26 92441 200407329 生式（2aa)’（2ab)’（2ba)或（2bb)之化合物；及 hh)將所產生之化合物與式（3)化合物反應而產生富含 鏡像異構物之式（1)化合物。 式（1)化合物之鏡像異構物之製備製程變數（a)至（c)可 由下列反應圖2，3及4具體說明。 以下簡明地說明反應圖2。在前述反應條件下，將式 (2)化合物[反應圖2中化合物（4a)]與式化合物反應而得 到式（5)化合物[反應圖2中化合物（5a)]。藉由異構物分離 管柱將所得化合物解析而得到兩種富含鏡像異構物之化合 物[反應圖2中化合物（5b)及（5c)]。觀察所得到各個化合物 之比旋光度（specific rotation)而驗證為（+ )_反式·光學異構 物（5b)及（-)-反式-光學異構物（5c)。將各個光學異構物與三 曱基矽烷基溴化物（TMSBr)處理而得到式（la)化合物[反應 圖2中化合物（1c)及（ld)]之相對應富含鏡像異構物之化 合物。 9244] 27 200407329 反應圖2

⑷X士反式-異構物（5a)(土）_反式一異構物⑽⑷-反式-異構物⑼）㈠-反式-異構物

(le)(+)-反式-異 構物

盟⑴-反㈣雜㈠-反式-異Z)㈠—反式‘異 其中L，R]，Q，R2,及R3’定義如前述。 以下簡明地說明反應圖3。式（la)化合物[反應圖3中 化合物（lc)及（id)]之相對應富含鏡像異構物之化合物可使 用水解酶（脂肪酶）製得。移除式（1 1)化合物[反應圖3中化 _合物（11)]之醇保護基而得到式（13)化合物[反應圖3中化合 物（13)]。將式（13)化合物[反應圖3中化合物（13)]藉由使用 水解酶（脂肪酶），在非水溶液之有機溶劑中及在醯化劑存 在下，進行選擇性地醯化而得到式（丨3 a)化合物[反應圖3 中化合物（13a)]及經醯化化合物[反應圖3中化合物（17)]。 此外，在水溶液溶劑中，藉由使用水解酶（脂肪酶），將經 醯化之化合物[反應圖3中化合物（17)]水解而得到式（]3匕） 化合物[反應圖3中化合物（13b)]。將所得式〇3a)及〇3b) 化合物進行之前敘述之步驟而分別得到富含鏡像異構物之 92441 28 200407329 式（la)化合物。前述步驟之特別反應條件可參見下列製 備。 衣 使用於本發明之水解酶（脂肪酶）係由豬肝或酵母菌 (CanadidarUg0sa)萃取之脂解酶，或萃取自酵母菌

Canadida antanmica (分液 A 及 B)、pseudom〇nas sp.、豬 胰臟、Humicola sp·、Therm〇myces sp.，或 Mucoi· miehei 之脂肪酶。使用於本發明之醯化劑如下：

其中R9表氫、C]-C7-烷基、c3-C7-環烷基、或C5-C]0-壞炸基、R表氫、CrC7-：i元基、或c]-C7-烧基，及X5及 X6各自獨立表C、〇或S。 92441 29 200407329 反應圖

R,10 托1 ♦ R^C^JP=0 ΗΗ> (13a)(+)-反式-異構物 （17)(-)-反式-異構物 （13b)(-)-反式-異構物

Ο (】〇(+)-反式-異構物

其中R]，R2，R3，P]及Q定義如前述，及Rn表 以下簡明地說明反應圖4。富含鏡像異構物之化合物 之式（]a)化合物[反應圖4中化合物（1 c)及（1 d)]可經由鏡像 30 9244] 200407329 選擇性的合成（另外一個製備步驟）而製備。藉由使用習知 的對掌性化合物，（+H亞甲基環丙基）原醇或亞曱基環 丙基）原醉’[反應圖4中化合物（18)][夢_考資料：w m

Organic Chemistry，673 286-289 (2002)，Journal of Organic

Chemistry, 58, 5915-5917 (1993)} Journal of Organic 59, "外…]，作為起始物，富含鏡像 異構物之式（la)化合物[反應圖4中化合物（lc)或（Id)]可依 反應圖4所述而製備。將保護基（P2)導入χ亞曱基環丙 基）原醇或（-)-(亞曱基環丙基）原醇[反應圖4中化合物（18)] 之醇基。所產生的化合物中兩個經基形成雙鍵[反應圖4中 化合物（19)]，而其他保護基（ρι及p3)選擇性地導入各個羥 基而分別得式（15a)或（15b)化合物[反應圖4中化合物 (2〇)]。選擇性地移除所得化合物[反應圖4中化合物（2〇)] 之保護基（P2)而得到醇化合物[反應圖4中化合物（21)]，而 後將所得化合物[反應圖4中化合物（21)]之羥基以離去基 (L)置換得到化合物[反應圖4中化合物（22)]。將所得化合 物導入使用氫之還原反應，或使用R8-M(R8表CrC6-烷基 而M表包括漠化鎂及鋰之金屬化合物）之取代反應而得到 化合物[反應圖4中化合物（23)]。移除化合物[反應圖4中 化合物（23)]之保護基（p3)而得到式（8a)或（8b)化合物[反應 圖4中化合物（24)]。將式（8a)或（8b)化合物[反應圖4中化 合物（24)]導入與式（]〇)化合物（鹵曱基膦酸二烷基酯）醚化 而移除保護基（P])得到富含鏡像異構物之式（13a)或（]3b) 化合物[反應圖4中化合物（]3a)或（]3b)]。式（13a)或（13b) 92441 200407329 · 化合物可經由之前所述相同步驟轉成畜含鏡像異構物之式 (la)化合物[反應圖4中化合物（lc)或（ld)]。前述步驟之特 別反應條件可參見下列製備。 反應圖4

其中P]，P2，P3，L，R】及Q定義如前述。 用方；本發明化合物之製備步驟及單離及解析步驟之 條件，例如，反應物、溶劑、鹼、所使用反應物量、矽膠 管柱、立體異構物分離管柱、溶洗液液等，並不受限於本 文說明。本發明之化合物也可便利地製備，單離及解析藉 由光學地結合多種合成方法，及敘述於本文中，或已知於 習知技術之單離及解析方法，而其結合可為習知於此藝者 配合本發明而容易地操作。 刖述方法之特別的反應條件可參見下列製造例及實 施例。 反應完成後，所得產物可藉由例如層析法、再結晶、 9244} 200407329 条餘等一般檢查方法進一步單離及純化。 本發明式（1)化合物之（+)-反式-異構物可有效的作為 抗病毒劑。因此，本發明之另一目的係提供一種用於病毒 疾病（特別是，抗B型肝炎病毒）治療之組成物，而含有式 =)化合物之（ + )-反式_異構物，其醫藥可接受鹽，水合物或 谷A] θ物作為活性成分同時有醫藥可接受載體。 畜本發明之活性化合物使用於臨床目的時，其較佳地 =予夏範圍一般在每天每公斤體重〇 〇1至1〇〇〇〇毫克，較 佐地在0.05至1〇〇毫克。每曰總劑量可一次投予或多一 =，對於病人之特有的投予劑量可以隨著所使用的：有 口物，目標病人的體重、性別、或健康條件、膳食 予時間或方法、排出率、筚 、又 嚴重度等而變化。 一一率、欲治療疾病之 本發明之化合物可以注射或口服製備型式投予。 例如用於注射之無菌水溶液或油狀懸浮 備康已知之步驟使用合適的分散劑、濕 備。可用於製備注射夕、、々… /于d衣 f]l .，合剑包括水、林格氏液（Ringer，s fluid)，及等張食 _ 、 gei s ,^ | K，而也可便利地使用經滅菌之固宏、丄 作為溶劑或懸浮媒介。 疋油 苌 任何非刺激的固定油包括單…一 货油也可使用於本目 干 一· 射。 例如油酸之脂肪酸也可使用於注 作為口服投予 劑、粉劑、粒劑等 劑及丸劑調配為腸 之固體製備時可提及膠囊、片劑、丸 ，較=地為膠囊及片劑。也可任意將片 衣包覆的調劑。®體製備藉由將本發明 9244] 200407329 之式（1)化合物之（+)_反式-異構物之活性化合物與至少一 種選自由例如砂糖、乳糖、澱粉等之無活性稀釋劑，例如 硬_酸鎭之潤化劑、崩解劑及結合劑所組成之群組之載體 混合而製備。 當本發明之化合物係臨床應用於獲得所欲之抗病毒 效果日守’式（1)化合物之（+)-反式-異構物之活性化合物可與 種或夕種遙自已知抗癌或抗病毒劑合併投予。當抗癌或 φ抗病毒劑可與本發明之化合物以結合方式投予時，可提及 的有5-氟尿嘧啶、順鉑（Cisplatin)，都可索魯必辛 (Doxorubicin ;俗稱小紅莓）、紫杉醇（Tax〇1)、健米西他賓 (Gemcitabine)、拉米夫定（Lamivudine)等。 然而’含有本發明化合物之製備並不限制於前述說 明，而可含有用於癌症或病毒疾病之治療或預防之任何物 本發明將更具體地在下列製造例，實施例，及試驗中 說明 '然而’應、明瞭該等製造例、實施例、及試驗係意圖 於詳細說明本發明而非於任何方式限制本發明之範圍。 製造例1

二苯基）矽烷基]氧基}甲基卜 -】，（丨丨第三丁基（二笨基）矽烷 (士）-反式-1-({[第三丁基（二 甲基環丙醇（8-1)及（土）_順式 92441 34 200407329 基]氧基}曱基）-2 -甲基璜兩 τ基锿丙醇（9·1}之合成 根據參考資料之;+w a 、 ”处（多、見：办Ze"· 07，1 053- 1 054, 1 9 9 9)’標題化合物製備· 一 衣備如下·將50克（0.1 46莫耳）2-{[第 ^基（苯基）矽少兀基]氧基}乙酸乙酯溶解於700毫升四 氫呋喃(THF)中，再將3〇毫升四異丙氧化鈦加至其中。在 15 C下將290耄升氯化丙基鎂（2 0M在THF中）緩慢地 力至此σ物，而在裱境溫度下攪拌反應溶液1 2小時。添加 5 〇毛升絰飽和氯化銨終止反應。在減壓下，約7⑽毫升四 氫呋喃（THF)作為溶劑藉由蒸餾移除，而反應混合物以7〇〇 笔升己烷萃取兩次。在減壓下，蒸餾己烷萃取物，而殘留 物以矽膠管柱（溶洗液：丨：8/乙酸乙酯：己烷）單離而得到 兩標題化合物（非鏡像異構物：非鏡像異構物），克（8-1) 及3.8克（9-1)。各個化合物之結構以nmR確認。 標題化合物（8 -1) NMR(CDC13) δ0·08 (UH)，0.90 (q，1H)，0.96 (d，3H)，1.08 (s，9H)，U4 (m5 1H)，2·79 (s，1H)，3.70 (d，1H)，3.84 (d，1H)，7.43 (m，6H)，7.70(m，4H) ESI: 363 (M-fNa)+5 C21H2802Si 標題化合物（9-1) W NMR(CDC13) δ0·31 (t5 1H)，0.62 (q，1H)，0.69 (m，1H)，1.07 (s5 9H)，U5 (d， 3H)，2.46 (s，1H)，3.49 (d5 1H)，3.79 (d，1H)，7.43 (m，6H)，7.70(m，4H) ESI: 363 (M+Na)+，C21H2802Si 製造例2 35 9244] 200407329 ，

Ti(OiPr)4

(±)-反式-1-({[第三丁基（二苯基）碎烧基]氧基}甲基）_ 2-乙基環丙醇（8-2)及（士）-順式-1-({[第三丁基（二苯基）矽烷 基]氧基}甲基）-2-乙基環丙醇（9-2)之合成 進行與製造例1相同步驟，而以氯化丁基鎂取代氯化 丙基鎂而得到30克標題化合物（8-2)為主要化合物，然而 化合物（9-2)難以取得。 標題化合物（8-2) ]H NMR(CDC13) 60.09 (t5 1H), 0.97 (q, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.06 (2H), 1.07 (s59H)5 1·31 (t，1H)，2.79 (s，1H)，3·71 (d，1H)，3·81 (d，1H)，7.41 (m，6H)，7.68(m，4H) ESI: 377 (M+Na)' C22H30O2Si •製造例3

TBDPSO

(8-3)-(反式） (土）-反式-l-({[第三丁基（二苯基）石夕烧基】氧基）甲基）_ 2 -丙基環丙醇（8-2)之合成 9244] 36 200407329 進行與製造例1相同步驟，而以氯化戊基鎂取代氯化 丙基鎭而得到2 5克標題化合物（8 - 3)為主要化合物。 標題化合物（8 - 3) NMR(CDC13) δ0.09 (t，1H)，0.68 (1H)，0.70 (t，3H)，0.82 (m，lH)，1.09 (s，10H)， 1.32 (m，1H)，1·40 (m，2H)，2.90 (s，1H)，3.73 (d，1H)，3·85 (d，1H)，7.45 (m，6H)，7.74(m， 4H) ESI: 391 (M+Na)+，C23H3202Si 製造例4

{[(士）-反式-1-({[第二丁基（二苯基）碎烧基]氧基}甲 基）-2-曱基環丙基]氧基}甲基鱗羧二異丙酯之合成 將製造例1所製備之化合物（8-1)(7.5克）溶解於35毫 升二甲基曱醯胺中而將9.7克溴甲基膦酸二異丙酿加至其 中，而後攪拌所得混合物10分鐘。在5 0 T：下，將3 5毫升 第三丁氧化鐘（1 ·〇]y[在THF中）緩慢加至混合物，而授掉混 合物4小時。在減壓下蒸餾移除二甲基曱醯胺，將4〇毫升 經飽和之氯化銨加至殘留物，然後以乙酸乙酯萃取。在減 壓下蒸餾乙酸乙酯萃取物，而將殘留物以矽膠管枝（溶 '、先 液：乙酸乙酯/正己烧二]/1，體積比）純化而得7. 〇克標題化 合物（產率6 1 %)。 200407329 NMR(CDC13) δ0·13 (t，1Η)，0·96 (m，1H)，0.97 (d，3H)，1.05 (m，1Η)，1·06 (s9 9H)，1.30 (t，12H)，3.70 (d，1H)，3.98 (d，2H)，4.00 (d，1H)5 4.75 (m，2H)，7.42 (m，6H)， 7.70 (m, 4H) 製造例5

HO

{[(土）-反式-1-(經曱基）-2 -曱基環丙基]氧基}甲基膦酸 二異丙酯之合成 將製造例4所製備之化合物（8·3克）溶解於1 00毫升甲 醇中，添加3.1克氟化銨，而後將所得混合物加熱回流2 小時。在反應完成後，在減壓下蒸德移除曱醇，而殘留物 以矽膠管柱（溶洗液：二氯曱烷/甲醇=20/1，體積比）純化而 得3.6克標題化合物（產率82%)。 ]H NMR(CDC13) 50.23 (t5 1H)} 0.96 (dd5 1H), 1.12 (d5 3H)? 1.23 (m5 1H)? 1.32 (d5 12H)? 3.59 (d, 1H), 3.82 (d5 2H)? 3.96 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 4.82 (m5 2H)

ESI: 303 (M+Na)' C12H2505P 製造例6 38 92441 200407329

{[(士）-順式-1-(羥甲基）-2-甲基環丙基]氧基}甲基膦酸 二異丙酯之合成 將製造例1所製備之化合物（9-1)(3.0克）根據製造例4 及5之相同步驟依序反應而得1.2克標題化合物。

]H NMR(CDC13) 50.41 (t? 1H), 0.71 (dd, 1H), 0.89 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 1.33(d, 12H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m? 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.76 (m, 2H) ESI: 303 (M+Na)+? C12H2505P 製选j列」·

{[(士）-反式-l-({[第三丁基（二苯基）矽烷基〗氧基}甲 基）_2-乙基環丙基]氧基}甲基膦酸二異丙酯之合成 將製造例2所製備之化合物（8_2)(4 2克）根據製造例4 相同步驟反應而得3 · 6克標題化合物。 92441 39 200407329 . NMR(CDC13) δ0·15 (t3 1Η)，0·92 (m，1H)，0.94 (t，3H)，1.06 (s，9H)，1.08 (m5 1H)，1.25 (m，1H)，1.31(m，12H)，1.35 (m，lH)，3.73 (d，1H)，3.98 (m，3H)，4.74 (τη，2H)， 7·41 (m，6H)，7.67 (m，4H) 製造例8

{[(士）-反式-1-(羥曱基）-2-乙基環丙基】氧基}甲基膦酸 二異丙酯之合成 將製造例7所製備化合物（3.6)克根據製造例5相同步 驟反應而得1.6克標題化合物。 ]H NMR(CDC13) 60.27 (t? 1H)5 0.95 (dd, 1H)3 1.02 (d, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)，1.34 (d，12H)，1·37 (m，1H)，3.68 (dd，1H)，3_84 (d，2H)，3.88 (dd，1H)，4.00 (brt，1H)， 4.77 (m5 2H). 製造例9

TBDPSO

{[(土）·反式-l-({[第三丁基（二苯基）石夕燒基]氧基}甲 基）-2-丙基環丙基]氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 92441 40 200407329 將製造例3所製備化合物（8-3)(1.2克）根據製造例4 相同步驟而得到1 · 1克標題化合物。 NMR(CDC13) δ0· 14 (t，1H)，0·85 (t5 3H)，0.95 (m5 2H)，1·05 (s，9H)，1.25 (m5 1H)，1.31(m，ΠΗ)，1.38 (m，3H)，3.70 (d5 1H)，3·98 (m，3H)，4·72 (m，2H)，7.38 (m，6H)， 7.66 (m, 4H). 製造例1 0

{[(土）-反式-1-(羥甲基）-2-丙基環丙基】氧基}甲基膦酸 二異丙酯之合成 將製造例9所製備化合物（1.2克）根據製造例5相同步 驟而得0.5克標題化合物。 】H NMR(CDC13) δθ.28 (t5 1H)，0.94 (t5 3H)，0.97 (m，1H)，1·20 (m5 2H)，1.33 (d5 12H)，1.41 (m5 3H)，3·65 (dd，1H)，3.82 (d，2H)，3·87 (dd，1H)，4.00 (brt，lH)，4.77 (m，2H) 製造例11

Λ

41 92441 200407329 ({(土）-反式-1_[(2 -胺基-6-氣- 9H -嗓吟·9_基）甲基卜2 -甲 基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 將製造例5所製備化合物（2.3克）溶解於75毫升二氯 甲烧’而將1.23克三乙基胺及ι·2克曱垸石黃醯氯加至其 中，而後在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。將經飽和之氯 化錄加至其中而終止反應。以二氯曱烷萃取產物，而在減 φ壓下瘵餾移除二氯甲烷而得2.7 3克甲烷磺酸酯化合物，其 在無任何純化下使用於下一個反應。 H NMR(CDC13) δθ.44 (t5 1 Η), 1.16 (d? 3H)5 1.20 (m? 1H), 1.32 (m, 12H), 1.30 (m5 1H)，3.14 (s，3H)，3.82 (m，2H)，4.33 (d，1H)，4.68 (d，1H)，4.78 (m，2H). 將所得之曱烷磺酸酯（430毫克）溶解於18毫升二曱基 甲酸胺中，而將57.6毫克（60%純度）氫化鈉及162毫克6-氣烏嗓σ令（2 -胺基-6 -氯-9//-σ票吟）加至其中。在加熱下將反 應回流4小時。添加經飽和之氯化錢終止反應。以乙酸乙 _ 酯萃取產物，而在減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，而後將殘留 物以矽膠管柱（溶洗液：二氯甲烷/曱醇=20/1，體積比）純化 而得2 0 1毫克標題化合物（產率4 4 % )。 ]U NMR(CDC13) 60.50 (t? 1H)5 1.12 (m? 1H)5 1.16 (d5 3H)? 1.21(dd 6H)? 1.27 (t5 6H)，1.39 (m，1H)，3.86 (m，2H)，4.31 (d，2H)，4.69 (m，2H)，5.13 (brs5 2H)，8.32 (s，1H) ESI: 432 (M+l)' C17H27C1N504P 製造例1 2 42 92441 200407329

({(±)-順式-1一 [(6-胺基-9/f-嘌呤-9-基）曱基卜2-曱基環 丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 將製造例6所製備化合物（0.5 1克）根據製造例1 1相同 步驟反應，除了以腺嘌呤取代6-氯鳥嘌呤，而得250毫克 標題化合物。 ESI: 398(M+1)+, C17H28N504P 製造例1 3

({(±)-反式-1-[(2-胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）甲基】-2-乙 基環丙基}氧基）曱基膦酸二異丙酯之合成 將製造例8所製備化合物（620毫克）進行製造例]1相 同步驟而得3 3 0毫克標題化合物。 43 92441 200407329 . ]H NMR(CDC13) δθ.53 (t5 1H)? 0.97 (t5 3H)5 1.08(m5 1H)? 1.25(dd 6H), 1.26 (m, 1H)，1.28 (t，6H)，1.40 (m，2H)，3.80 (m，2H)，4.16 (d，1H)，4.40 (4 1H)，4·69 (m，2H)， 5.10 (s, 2H), 8.18 (s5 1H). 製造例1 4

({[(士）-(反式）]-l-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）甲基卜2-乙基 環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酿之合成 將製造例8所製備化合物（2 1 0毫克）根據製造例11相 同步驟反應，除了以腺嘌呤取代6-氯鳥嘌呤，而得95毫 克標題化合物。 ]H NMR(CDC13) 60.58 (t5 1H), 0.98 (t, 3H)? 1.12(m5 1H), 1.28(dd 6H), 1.26 (m? 1H), 1.39 (m, 6H)? 1.42 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.92 (brs，2H), 8.29 (s，1H)5 8.34 (s, 1H). 製造例15 44 9244] 200407329

ο

({[(±)-(反式）卜1-[(2-胺基-6-氯-911-嘌呤-9-基）甲基]-2-丙基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 將製造例10所製備化合物（240毫克）進行製造例11 相同步驟而得11 0毫克標題化合物。 NMR(CDC13) 60.55 (t? 1H)? 0.93 (t5 3H)? 1.13(m? 1H)? 1.25 (dd 6H)5 1.26 (m? 1H)，1.29 (t，6H)，1·31 (m，4H)，1.40 (m，1H)，3.80 (m，2H)，4.18(d，1H)，4.40 (d，1H)，4.69 (m，2H)，5·06 (s，2H)，8.18 (s，1H). 製造例1 6

({[(士）-(反式）卜]-丨(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）曱基】-2-丙基 環丙基）氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 45 9244] 200407329 將製造例1 〇所製備化合物（105毫克）根據製造例11 相同步驟反應，除了以腺嘌呤取代6-氯鳥嘌呤，而得45 毫克標題化合物。 】H NMR(CDC13) δ0·59 (t，1Η)，0.91 (t，3Η)，U2(m，1Η)，1.31(ml2H)，1.32 (m， 5H)，3.80 (m，2H)，4.32 (d，1H)，4.50 (d，1H)，4.72 (m，2H)，5.80 (brs，2H)，8·28 (s，1H)， 8.34 (s? 1H). 製造例1 7

2 -甲基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯之合成 將製造例ό所製備化合物（80毫克）根據製造例丨丨相同

步驟反應而得3 5毫克標題化合物。 ESI: 432 (M+l)+, C17H27C1N504P f造例1 8

U(+)-反式小（沒曱基）小甲基環丙基】氧基$甲基鱗酸 92441 46 200407329 一異丙醋及{[(-)-反式-1-(經甲基）-2 -甲基環丙基】氧基}甲 基膦酸二異丙酯之合成 將製造例5所製備消旋物（5 1克）溶解於2 〇 〇毫升甲苯 中’而將1.5克脂肪酶B，經固定化， 1^(^〇2丫11^ 435)及11.8毫升乙酸乙烯酯加至其中，而後在 環境溫度下攪拌所得混合物4 0小時。在減壓下，蒸德移除 溶劑，而以層析法將混合化合物（13a)及（17)單離而得17.7 克化合物（13a)及3 8.4克化合物（17)。將化合物（17)加至1〇〇 毫升石粦酸緩衝液（0·3Μ，ΡΗ7·2)，以1.54克Novezyme 435(多 達60%)水解溶液，而後以有機溶液萃取。而在減壓下蒸館 移除溶劑後，將混合物單離而得1 6 · 6克化合物[反應圖3 中化合物（13b)]及18.92克化合物[反應圖3中化合物 (17)]。化合物[反應圖3中化合物（17)]根據前述相同步驟 水角牛，將所彳于混合物單離而得6 · 2克化合物[反應圖3中化 合物（13b)]及8.3克化合物[反應圖3中化合物（1 7)]。將所 得8·3克化合物[反應圖3中化合物（17)]根據前述步驟完全 水解而得8克化合物（i3a)。反應圖3中化合物（13a)及 U 3b)，兩化合物之光學活性（比旋光性）分別為+42 27 及-46.50。為了決定前述兩化合物之光學純度，在鹼的存 在下將前述兩化合物[反應圖3中化合物（13a)及（13b)]與 s (·)曱氧基不基乙§进基氯反應而所製備產物之純度以高 壓液相層析（HPLC，使用異構物分離管柱（chiral c〇lumn)) 確認。兩化合物[反應圖3中化合物（13a)及（13b)]之所得光 92441 47 200407329 學純度皆超過95%。自反應圖3中化合物（13a)所引發之化 合物之滯留時間為1 3分鐘而自反應圖3中化合物（1 3 b)所 引發之化合物之滯留時間為14分鐘（〇.9 ml/min，己烷：異 丙醇，95 : 5)。 製造例1 9

CI

({( + )-反式- 胺基-6-氣- 9H-嗓呤基）曱基]-1-甲 基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯及（{(_)_反式小[(2_胺基 -6-氯-9H-嘌呤基）曱基卜i甲基環丙基}氧基）甲基膦酸 二異丙S旨之合成 將製造例1 8所製備化合物[反應圖3中化合物（1 3 a)] 根據製造例1 1相同步驟反應而得所欲之標題化合物。】H 核磁〃、振貝5晋儀及光學活性與製備於製造例1之化合物 (5b_1)相同。此外，藉由應用相同方法在製造例1 8所製備

質譜儀及光 製造例2 0

48 92441 200407329 1 -（{[(lR)-2-亞甲基環丙基】甲氧基}甲基）苯之合成 將已知化合物[(2R)-亞甲基環丙基]曱醇（300毫克）[參 考資料：心評”口/ 少，67, 286-289 (2002)，

Journal of Organic Chemistry, 58? 59 15-591 7 (1993)? Journal of Organic Chemistry, 59? 5483-5484 (1984) 於10晕:升一曱基胺（DMF)中，將214毫克氫化納（NaH，60〇/〇 在礦油中）及732.5毫克苯甲溴（BnBr)加至溶液，而攪拌混 合物10小時。將水（20亳升）及二乙醚（1〇〇毫升）加至其中。 分離有機層而在減壓下蒸餾移除，而殘留物以矽膠管柱層 析（溶洗液：乙酸乙酯/正己烷：5/95，體積比）純化而得35〇 毫克標題化合物（產率57%)。 H NMR (CDC13) d 0.97 (m, 1H), 1.35 (tt, 1H), 1.80 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H)5 3.53 (dd，1H)，4.56 (q，2 H)，5_47 (br s，1H)，5.46 (br s，1H)，7.31 (m，5H)· ESI: 175(M+1)+，C12H140· 此外，使用[(2S)-亞曱基環丙基]甲醇作為起始物進行 前述相同步驟而得l-({[(1S)_h亞曱基環丙基]曱氧基）曱 基）苯，而其核磁共振數據與標題化合物相同。 製造例2 1

92441 49 200407329 · 將製造例20所製備化合物（200毫克）溶解於水 /THF(5ml/5ml)中’而將1毫升四氧化锇（Osmium tetroside，2·5重量。/〇在第三丁醇中）及NM〇（4-甲基嗎啉N-氧化物）加至其中。在攪拌混合物24小時後，將水（20毫升） 及二氣曱烷（50毫升）加至其中，而分離有機層。在減壓下 蒸餾移除有機層，而殘留物以矽膠管柱層析（溶洗液：二氯 曱烷/曱醇：95/5,體積比）純化而得220毫克標題化合物（產 率 92%) 〇 'HNMRCCDC^dO^ (t, 1H), 1.10(dd, 1H), 1.49 (m, 1H)? 2.97 (t, lH)53.16(br d，1H)，3_40 (d，1H)，3.67 (br s，1H)，3.86 (q，1H)，3.98 (t，1H)，4.46 (d，1H)，4.58 (d，1H)， 7.34 (m，5H)· 13C NMR (CDC13) d 14.9, 22.0, 53·45 69·0, 69.3, 73.1，127.8, 127.9 (2C)，128.4 (2C)，137.9.

Wd = (+)7.7 (c= 0.013 in CHC13) ESI: 209 (M+l)+，C12H1603· 此外，使用1-({[(1S)_2-亞曱基環丙基]曱氧基}甲基） 笨作為起始物進行前述相同步驟而得（lS，2R)-2-[(节氧基） 曱基]-1 -(羥曱基）環丙醇，而其核磁共振數據與標題化合物 相同。光學活性為[a]D = (-)8.0(c = 0.01在三氯曱烷中）。 製造例22

50 92441 200407329 (lR，2S)-2-[(节氧基）甲基】小（{[第三丁基（聯苯基）石夕 燒基]氧基}甲基）-環丙醇之合成 將製造例21所製備化合物（250毫克）溶解於dmf(i〇 毫升）中，而且將350毫克咪唑及360毫克聯苯基第三丁基 矽烷氯化物溶解於DMF(10毫升）後，於下緩慢滴加2 其中。在環境溫度下攪拌所得混合物1〇小時。將水（2〇毫 升）及二乙醚（50毫升）加至其中。單離有機層而在減壓下蒸 餾移除，而殘留物以矽膠管柱層析（溶洗液：乙酸乙酷/正 己烷· 1 · 5，體積比）純化而得28〇毫克標題化合物（產率 52%) 〇 ^ NMR (CDC13) d 0.39 (t 1H)? 1.03 (dd, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 2.83 (s, 1H)，3.27 (dd，1H)，3·39 (dd，1H)，3.80 (q，2H)，4.50 (s，2H)，7·31 (m，5H)，7.36 (xn，10H)， 7.68 (m? 4H). i3C NMR (CDC13) d 16.4, 19.3, 24.2, 26.9 (3C)，59.1，66.6, 69.5, 72.5, 127.5 (2C)， 127.6 (2C)，127.8 (4C)，128.3 (2C)，129.8 (2C)，133.2, 133.3, 135.6 (4C)，138·2· ESI: 447 (M+l)+，C28H3403Si. 此外，進行前述相同步驟而使用〇S，2R)-2-[(苄氧基） 曱基]-1-(羥曱基）環丙醇作為起始物而得（lS，2R)-2-[(苄氧 基）曱基]-1-({[第三丁基（聯苯基）矽烷基]氧基}曱基）-環丙 醇，而其NMR數據與標題化合物相同。 —製造例 23 92441 200407329 .

2 -甲氧基乙酸（1R，2S)-2-[(苄氧基）甲基卜le({[第三丁 基（聯苯基）矽烷基】氧基}甲基）_環丙酯之合成 將製造例22所製備化合物（250毫克）溶解於二氯曱烷 (10毫升）中，而且於0°c下，將1.0毫升TEA(三乙基胺） 及400毫克2-曱氧基乙醯基氯化物，緩慢滴加至其中。在 玉衣纟兄溫度下授摔所得混合物1 〇小時。將水（2 〇毫升）及二乙 _(50毫升）加至其中。單離有機層而在減壓下蒸餾移除， 而殘留物以矽膠管柱層析（溶洗液：乙酸乙酯/正己烧： 1/5 ’體積比）純化而得200毫克標題化合物（產率69%)。 】H NMR (CDC13) d 0.86 (t，1H)，1.03 (s，9H)，L15 (tt, 1H)，1‘57 (m，1H)，3.34 (dd， 1H)，3.38 (s，3H)，3·73 (dd，1H)，3.85 (d，2H)，3.88 (d，2H)，4·11 (d，2H)，4.48 (s，2H)，7.37 (m, 11H), 7.61 (m? 4H). 13C NMR (CDC13) d 15.7, 19.2, 23.2, 26.8 (3C)，59.3, 63.2, 64.2, 68·6, 69.6, 72.6, 127.6 (2C)，127.7 (2C)，127.8 (4C)，128.3 (2C)，129.7 (2C)，133.3, 133.4, 135.6 (4C)， 138.2, 169.8· ESI: 519 (M+l)+，C31H3805Si. 此外，進行前述相同步驟而使用（lS，2R)-2-[(苄氧基） 曱基]-】，（{[第三丁基（聯苯基）矽烷基]氧基}曱基）-環丙醇 作為起始物而得2-曱氧基乙酸（lS，2R)-2-[(苄氧基）曱基卜 52 9244] 200407329 1 ({[第二丁基（聯笨基）矽烷基]氧基）曱基卜環丙酯，而其 NMR數據與標題化合物相同。 製造例24

甲氧基乙酸[第三丁基（聯苯基）矽烷基】 氧基}甲基）-2-(羥甲基）環丙酯之合成 將製造例23所製備化合物（2〇〇毫克）溶解於甲醇（2〇 耄升）中，而且將40毫克之i 0%鈀碳催化劑加至其中。在 一大氣壓下將所得混合物與氫氣還原24小時。再將丨〇% 鈀碳催化劑（50毫克）加至其中，而所得混合物再進行還原 24 j 以石夕/喿土（ce!ite)移除ί巴碳催化劑，而殘留溶液在 減壓下蒸餾移除，而殘留物以矽膠管柱層析（溶洗液··乙酸 乙醋/正己烷· 1/2，體積比）純化而得]6〇毫克標題化合物 (產率98%)。 ]H NMR (CDC13) d 0.81 (t? 1H)5 1.10 (s, 9H), 1.11 (m? iH), L73 (m, 1H), 3.19 (d? 1H)，3.26 (t，]H)，3.36 (s，3H)，3.72 (dd，1H)，3.82 (q，2H)，3.96 (m，IH)，4.3S (d，1H)，7.45 (m5 6H), 7.63 (m? 4H). ESI: 429 C24H3205Si. ' 此外’進行前述相同步驟而使用2 -甲氧基乙酸 (1 S，2R)-2-[(苄氧基）曱基卜（U第三丁基（聯苯基）矽烷基] 92441 53 200407329 . 氧土 }曱基）％丙知作為起始物而得曱氧基乙酸〇 n卜 i-({U二丁基（聯苯基）矽烷基]氧基}曱基）_2^羥甲基）環 丙酯，而其NMR數據與標題化合物相同。 _製造堯L) 5

夂甲氧基乙酸（lR，2S)-l-({[第三丁基（聯苯基）矽烷基] 氧基}甲基）-2-(溴甲基）環丙酯之合成 將製造例2 4所製備化合物（丨5 〇亳克）溶解於1 〇毫升乙 腈（an)中，而在〇。(：下將230毫克三苯基膦（pph3)及24〇 宅克四溴化碳（CBx·4)緩慢滴加至其中。在環境溫度下擾拌 所得混合物1小時。將水（2〇毫升）及二乙醚（5〇毫升）加至 其中。單離有機層而在減壓下蒸館移除。殘留物以石夕膠管 柱層析（溶洗液··乙酸乙酯/正己烷：1/8，體積比）純化而得 1 30毫克標題化合物（產率76%)。 NMR (CDC13) d 0.95 (UH)，1.06 (s，9H)，1.26 (dd，1H)，1.77 (m5 1Η)，3·25 (t, 1H)，3.39 (s，3H)，3.74 (dd，1H)，3.85 (q，2H)，3.86 (d，1H)，4·23 (d，1H)，7.45 (m，6H)， 7.66 (m5 4 H). 13C NMR (CDC13) d ]5·1，]5·8, 22.8, 26·4 (3C)，28.9, 55.9, 59.8, 62.6, 66.1，124.4 (2C)，124.5 (2C)，126.5 (2C)，129.5, 129.6, 132.2 (4C)，166.2. ESI: 492 (M+l)+5 C24H31Br04Si. 54 9244] 200407329 此外進仃a述相同步驟而使用2_曱氧基乙酸 (1S，2R)小（{[弟三丁基（聯苯基）石夕烷基]氧基}曱基）_2·(經 甲基^環丙醋作為起始物而得2-甲氧基乙酸（1 S，2R)小 (([第三丁基（聯笨基）矽烷基]氧基}甲基）-2-(溴甲基）環丙 醋，而其NMR數據與標題化合物相同。 泉造例2 6

°r 〇ch3 2-甲氧基乙酸（1R，2R)-1_({[第三丁基（聯苯基）矽烷基] 氧基}曱基-曱基環丙酯之合成 ▲將製造例乃所製備化合物（12〇毫克）溶解於曱醇（2() 毛升）中，而且將20毫克之丨0%鈀碳催化劑加至其中。在 大氣壓下將所得混合物與氫氣還原24小時。再將丨〇% 鈀碳催化劑（50毫克）加至其中，而所得混合物再進行還原 24小時。以矽藻土移除鈀碳催化劑，而殘留溶液在減壓下 洛餾移除，而殘留物以矽膠管柱層析（溶洗液··乙酸乙酯/ 正己兀· 1 / 8，體積比）純化而得§ 〇毫克標題化合物（產率 79%) 〇 ]H NMR (CDC]3) d 0.53 (t, 1H), 1.01 (dd, 1H)? L06 (Sj 9H), U2 (d> 3Ηχ , 23 ΪΗ), 3.42 (s5 3H); 3.83 (d, 1H)? 3.S9 (d? 2H), 4.14 (d, lH)j 7.41 (m? 6H)? 7.65 (m, 4H). ESI: 413 (M+l)+，C24H32〇4Si. 9244] 55 200407329 . 此外，進行岫述相同步驟而使用2-甲氧基乙酸（i §，2R) 一 1-({[第三丁基（聯苯基）矽烷基]氧基}甲基溴曱基）環 丙酯作為起始物而得2_甲氧基乙酸〇&23：μι·({[第三丁基 (聯苯基）矽烷基]氧基}甲基）甲基環丙酯，而其NMR數據 與標題化合物相同。 例 2 7

(lR，2R)-l-({[第三丁基（聯苯基）矽烷基】氧基}甲基卜2_ 甲基環丙醇之合成 將製造例26所製備化合物（1 5毫克）溶解於5毫升之氨 /谷於甲醇（2M在曱醇中）中，而在環境溫度下將所得混合物 攪拌1 0小時。在減壓下蒸餾移除溶劑，而殘留物以矽膠管 柱層析（溶洗液··乙酸乙醋/正己烷：1/8，體積比）純化而得 H NMR (CDC13) d 0.06 (t, 1H), 0.88 (dd? 1H), 0.98 (d? 3H)? 1.09 (s, 9H), 3.74 (dd, 出)，3.87 (d，1H)，7.42 (m，6H)，7.71 (m，4 H). ESI: 341 (M+l)+，C2]H2802Si. 此外，進行前述相同步驟而使用2_曱氧基乙酸 (]S52S )-1-( {[第二丁基（聯苯基）矽烷基]氧基丨曱基）曱基環 丙酯作為起始物而得（1S，2S)-1^U第三丁基（聯苯基）矽烷 92441 56 200407329 基]氧基}曱基）-2-曱基環丙醇，而其NMR數據與標題化合 物相同。 製造例28

{[(1R，2R)-1_({[第三丁基（聯苯基）矽烷基]氧基}甲基）_ 2-甲基環丙基]氧基}曱基膦酸二異丙酯之合成 將製造例27所製備化合物（9毫克）溶解於〇 5毫升之 經溶有17.0毫克溴曱基膦酸二異丙酯在其中之二曱基曱 醯胺（DMF)溶液，而將5毫克碘化鋰（LiI)加至其中。將 窀克第三丁氧化鋰溶解於1〇毫升_及1〇毫升之 第三丁氧㈣（Ll〇tBu)溶液（Q」i毫升），在.& t下緩慢 加至前述經:容有化合物之溶液。在相同溫度下搜拌所得湛 合物1 0小時。冷卻溶液至 衣兄/皿度後，將水（5毫升）及二 乙驗（50毫升）加至其中。單 早雕有機層而在減壓下墓餾移 除。殘留物以矽膠管柱層 合洗液：乙酸乙酯/正己烷： 1/4，體積比）純化而得8臺古 兄“題化合物（產率65%)。 92441 57 200407329 · ]H NMR (CDC13) d 0.11 (t，1Η)，0·93 (m，1H)，0.97 (d，3HX 1·〇4 (s，9H)，1.26 (d， 6H)，1.29 (d，6H)，3.68 (d，1H)，3.96 (d，2H)，3.99 (d，1H)，4.72 (m，2H)，7.40 (m，6H)， 7.66 (m，4 H). ESI: 519 (M+l)+, C28H4305PSi. 此外，進行前述相同步驟而使用（lS，2S)-l-({[第三丁 基（聯苯基）矽烷基]氧基}曱基）-2-曱基環丙醇作為起始物 而得{[(1 S，2S) -1 - ({[第三丁基（聯笨基）矽烧基]氧基}甲基）_ 2-甲基環丙基]氧基}曱基膦酸二異丙酯，而其NMR數據與 標題化合物相同。 製造例29 h3c Η

HO Λ°〇~< ([(ir，2R)-：m經甲基卜2_甲基環丙基]氧基}甲基膦酸 一異丙醋之合成 將製造例28所製備化合物（7毫克）溶解於i毫升甲r 中’而將5毫克氟化錢⑽4F)加至其中。將所得混合物力子 熱回流4小時。在減麼下蒸館移除醇，而殘留物以一 柱層析（溶洗液：曱醇/二氣曱 夕吕 …A 4a .5/95 ’體積比)純化而得 J *克標題化合物（產率85%)。 ^ 9244] 58 200407329 4 NMR (CDC13) d 0.23 (t，1H)，0.95 (m，1H)，1.13 (d，3H)，1.30 (d，12H)，3·60 (d， 1H)，3.83 (d，2H)，3.96 (d，1H)，4.00 (s，1H)，4.78 (m, 2H)· • ESI: 281 (M+l)+，C12H2505P· 所得化合物與根據製造例1 8中化合物經引發而測得 光學純度之相同步驟所引發而測得之滯留時間相同。該值 為14分鐘（〇.9ml/min，己烷：異丙醇，95 : 5)，相同於自 化合物[反應圖3化合物（13b)]所引發之化合物。因此，該 化合物與製造例18所製備化合物[(+反式-異構物，反應 圖3化合物（丨3 b)]有相同的絕對組態。 此外，進行前述相同步驟而使用{[(18,23广1-({[第三丁 基（聯苯基）矽烷基]氧基}曱基）_2_曱基環丙基]氧基）曱基 膦酸二異丙酯作為起始物而得{[(1S，2S)-1_(羥曱美）2曱 氧基}曱基麟酸二異丙酿，而其Nm;:據與標題 化& :相同。所得化合物與根據製造例18中化合物經引發 而測传光學純度之相同步驟所引發而測得之滯留時間相 同。該值為13分鐘（0.9ml/min，己烧：異丙醇， 相同於自化合物[反應圖3化合物 因此，該化合物與製造例18所紫備化匕以之化合物。 物，反應圖3化合物（⑽右^ 合物叫反式_異構 口物（l〇a)]有相同的絕對組態。 92441 59 200407329

O—p=0 解析 異構物分離管柱 (+)-反式-鏡像 異構物（5b -1) (異)構鏡 (U±)-反式- 胺基_6UH-嘌呤基）甲基卜2甲 基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙酯之解析 士述於之兩反應圖2，消旋物以異構物分離管柱解析 而付（ + 反式-光學異構物與反式_光學異構物。將製造 ^三1取侍之(士反式-消旋物（50毫克）通過經由異構物分 離官柱（商品名：chiralPakAD，由 DAICEL Chemical 田iist^iles公司提供）修正的高效液相層析（溶洗液：己烷/ 兴丙醇-80/20)而得各2〇毫克之（外反式·光學異構物 (丙{(::2二[(2’基 I 氯—体 里I物 鱗酸二異丙酷（化合物34)及（+反式-光學 m分鐘）之)角牛析於前（滞留時 厂权由、先干兴構物（513])為[a]D = ( + )16.35(c = 4 12 在乳仿中），而解析於後（滞留時間：92八 · 物（5c-l)為fall、 刀名里）之光子兴構 物（C 1)為[a]D、㈠】6 7〇(c=1 92在氯仿 實施例 2 9244] 60 200407329

nh2 Η0~Ρ=0 HO vuw —〜4 収签_0_羥基_9H_嘌呤_9· 甲基環丙基}氧基）甲基膦酸（化合物幻之合成 將實施例1所解析之（+ )·及 〈）反式-光學異構物（4〇毫克）溶 解於8毫升二氯曱烷中，而將 竹285笔克三曱基矽烷基溴化 物（TMSBO加至其中後回流4小時。在減壓下蒸镏二氣甲 烷而得固體。將所得固體溶解於1N-Hci〇〇毫升)而後回流 4小時。在完成反應後，在減壓下使用水作為溶劑而蒸餾， 將殘留物自甲醇/醚(10/υ固化而得25 4毫克標題化合物 (產率83%)為白色固體。 [a]D= (+)18.93 (c=0.66 in MeOH) 】H NMR(MeOH-d4) δθ.71 (t，1HX 1.13 (dd，1H)，1·18 (d5 3H)，M5 (m，1HX 3.81 (dd，lH)，3.98(dd，lH)，4.43(d，lH)，4.70(d，lH)，9.18(s，lH)·

ESI: 330 (M-fl), C11H16N505P 貫力/[列 3 92441 200407329 .

(+)-反式-鏡像 異構物（5b-4) ({(±)-反式-l-[(2-胺基_6•氯_9H_嘌呤_9•基）曱基卜八乙 擊基環丙基}氧基）甲基膦酸二異丙醋之解析 如述於之前反應圖2，消旋物以異構物分離管柱解析 而付（ + )-反式-光學異構物與（_广反式光學異構物。將製造 例13取得之（土 >反式_消旋物（5〇毫克）通過經由異構物分 離官柱（商品名：chiralPakAD，由 DAICEL Chemical

IndiiStlles公司提供）修正的高效液相層析（溶洗液：己烷/ 異丙醇=80/20)而得各2〇毫克之（ + )·反式-光學異構物

5 ) 1 [(2~胺基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）曱基]-2-乙基環 “ 氧基）甲基膦酸二異丙酯（化合物35)(5b~4)及卜）~反式 ::構物d4)而測定其光學活性（比旋光性）。解析於 刖（W留時間：9 4 /V z立、 ♦ # 刀、里）之光學異構物為[a]D = ( + )i4. l(c = 7.37 在氣仿中），而如I, · 午斤方；後（滯留時間：2 7分鐘）之光學異構物 叫外）14.2一413減仿巾）。 9244] 62 200407329

HO一P=0 HO ( + )-反式-光學異構物 ({(18,28)-1-[(2-胺基-6-羥基-911-嘌呤_9-基）甲基]-2-乙基環丙基}氧基）甲基膦酸（化合物12)之合成 將實施例3所解析之（ + )-反式-光學異構物（4〇毫克）根 據實施例2之相同步驟反應而得25亳克標題化合物為白色 固體。 [a]D= (+)14.06 (c=0.32 in MeOH) ]H NMR(MeOH-d4) 50.76 (t? 1H), 1.03 (t, 3H), 1.10 (m5 1H), L38 (m, 1H)5 1.47 (m，2H)，3.80 (dd，1H)，3.98 (dd，1H)，4.33 (d，1H)，4.75 (d，1H)，9.20 (s，1H).

ESI: 344 (M+l)，C12H18N505P 實施例5

HO—P=0 HO7 ({(18,2 5)-1-[(2-胺基-91^嘌呤-9-基）甲基卜2-曱基環丙 基}氧基）甲基膦酸（化合物2)之合成 63 9244] 200407329 將實施例1所製備（ + )-光學異構物（5b_l，1.8克）溶解 於20毫升曱醇中，而將〇·46克三乙基胺（丁£八）與〇18克 之1 0°/。把碳催化劑加至其中，在25°C下將所得混合物在氫 氣中（1大氣壓）還原1 8小時。將反應物通過矽藻土而移除 I巴，在減壓下蒸餾所得濾液而得所欲之6-二氧基胍衍生物 而產率為100%。 4 NMR(CDC13) δ0·37 (t，1H)，0.96 (m，1H)，1.00 (d5 3HX U2(m，1H)，1.14(m 12H), 3.79 (m, 2H), 21 (dd, 2H)? 4.51 (m, 2H), 5.27 (brs, 2H)? 8.01 (s5 1H), 8.50 (s, 1H). 將所得之6-二氧基脈衍生物（1 · 8克）根據前述實施例2 之相同步驟反應而得1.3克標題化合物（產率1 〇〇%)。 NMR(MeOH-d4) δ0·63 (t，1H)，1.05 (dd5 1H)，1.20 (d，3H)，1.43 (m，1H)，3.80 (m5 1H), 3.98 (m5 1H), 4.47 (d3 1H)5 4.63 (d? 1H), 830 (s? 1H)? 8.80 (s? 1H). 實施例6

Η0-Ρ=0 HO ({(18,28)-1-[(2-胺基-911-嘌呤-9-基）甲基]-2-乙基環丙 基}氧基）甲基膦酸（化合物13)之合成 將實施例3所製備之（ + )-光學異構物（5b-4，400毫克） 根據實施例5之相同步驟反應而得270毫克標題化合物。 64 9244] 200407329 ]H NMR(MeOH-d4) 60.71 (t? 1H), 1.10 (t5 3H), 1.12 (m5 1H), 1.37 (m5 1H), 1.50 (m，2H)，3.80 (dd，1H)，4.04 (dd，1H)，4.26 (d，1HX 4.74 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8.74 (s，1H). 實施例7

HO—P=〇 HO’ ({(18,28)-1-[(2-胺基-911-嘌呤-9-基）甲基卜2-丙基環丙 基}氧基）甲基膦酸（化合物24)之合成 將製造例1 5所製備之化合物（200毫克）根據實施例5 之相同步驟反應而得110毫克（{(土）-反式-卜[(2-胺基-9H-嘌呤-9-基）曱基]-2-丙基環丙基}氧基）甲基膦酸（化合物 39) 〇 ]H NMR(MeOH-d4) δθ.71 (t5 1H), 0.96 (t5 3H), 1.10 (m5 1H), 1.43 (m, 3H)5 1.47 (m，2H)，3.78 (m，1H)，4·01 (m，1H)，4.26 (d，1H)，4.71 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8.74 (s，1H)· 之後，將所得化合物根據實施例1之相同步驟解析而 得標題化合物。 實施例8 65 92441 200407329 ^

H〇-/P=〇 HO ({(lS，2S)-l-[(2-胺基-6-經基- 9H-嘌吟_9_基）甲基卜 丙基環丙基}氧基）曱基膦酸（化合物23)之合成 將製造例1 5所製備之化合物（1 5 0毫克）根據實施例2 之相同步驟反應而得1 10毫克（{(士）_反式-^[(2-胺基-6_經 基- 9H-嘌呤-9-基）曱基]-2 -丙基環丙基}氧基）甲基膦酸（化 合物4 0 )。 ]H NMR(MeOH-d4) δθ.74 (t? 1H)5 0.96 (t, 3H), 1.11 (m> 1H), 1.42 (m? 5H)? 3.79 (m，1H)，3.96 (m，1H)，4.32 (d，1H)，4.75 (d，1H)，9· 17(s，1H)· 之後’將所得化合物根據實施例1之相同步驟反應而 得標題化合物。 實施例9

H〇一P=〇 HO' 66 9244] 200407329 ({(18,28)-1-[(6-胺基-911-嘌呤-9-基）甲基卜2-丙基環丙 基}氧基）甲基膦酸（化合物26)之合成 將製造例1 6所製備之化合物（3 5毫克）溶解於1 〇毫升 二氯曱烷中，而將280毫克三曱基矽烷基溴化物（TMSBr) 加至其中後回流4小時。在減壓下蒸餾二氯甲烷而得固 體。將所得固體在甲醇/醚（10/1)中再結晶而得23毫克 ({(士反式胺基-9H-嘌呤-9-基）甲基]-2-丙基環丙基} 氧基）甲基膦酸（化合物41)為白色固體。 NMR(MeOH-d4) δ0·69 (t，1H)，0.97 (t5 3H)，1.07 (m，1H)，1·41 (m，3H)，1.47 (m5 2H)，3.78 (m，1H)，4.01 (m，1H)，4.37 (d，1H)，4·82 (d，1H)，8·38 (s，1H)，8·56 (s，1H)· 之後，將所得化合物根據實施例1之相同步驟解析而 得標題化合物。 實施例1 〇

HO—P=0 HO ({(lS，2S)-l-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）甲基]-2-乙基環丙 基}氧基）曱基膦酸合物14)之合成 將製造例1 4所製備之化合物（40毫克）根據實施例9 67 92441 200407329 . 之相同步驟反應而得25毫克（{(士）-反式-1-[(6-胺基- 9H-嘌 呤-9-基）甲基]-2-乙基環丙基}氧基）曱基膦酸（化合物42)。 ]H NMR(MeOH-d4) 50.69 (t5 1H)? 1.02 (t5 3H), 1.03 (m, 1H)5 1.35 (m5 1H)5 1.47 (m, 2H)? 3.79 (m, 1H)? 4.03 (m, 1H), 4.40 (d51H), 4.86 (d5 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). 之後，將所得化合物根據實施例1之相同步驟解析而 得標題化合物。 實施例11

Η0-Ρ=0 ho" [{(lS，2S)-l-({2 -胺基-6-[(4 -甲氧基苯基）魏基卜 吟-9-基}甲基）-2 -乙基環丙基}氧基]甲基膦酸（化合物】5)之 合成 將製造例1 3所製備之6-氯基脈衍生物（48毫克）溶解 於9毫升乙醇中，而將140毫克三乙基胺及290毫克4-曱 氧基硫曱酚加至其中。在回流條件下將所得混合物反應24 小時，而後籍由添加2 0毫升水使反應完成。在減壓下蒸鶴 反應物而移除曱醇，而後經蒸餾反應物以二氣曱悅萃取再 於減壓下蒸餾萃取液體。殘留物以矽膠管柱層析純化而得 68 92441 200407329 脈的6 -位置經4 -甲氧基笨基硫基取代之化合物（4 0毫克）。 ]H NMR(CDC13) 50.51 (t, 1H)? 0.97 (t5 3H)5 1.15 (m5 1H)? 1.24(d? 6H)? 1.27(d 6H), 1.40 (m，3H)，3.80 (m，2H)，3.80 (s，3H)，4·12 (d，1H)，4.37 (d5 1H)，4·68 (m，2H)，4·78 (brs，2H)，6·93 (m，1H)，7·19 (m，2H)，7·28 (m，2H)，8.04 (s，1H). 將所得化合物（40毫克）根據實施例9之相同步驟反應 而付25 ^:克[{(士）-反式-1-({2 -胺基- 6- [(4 -甲氧基苯基）魏 基]-9H-嘌呤-9-基}曱基）-2-乙基環丙基}氧基]甲基膦酸（化 合物4 3 )。 JH NMR(MeOH-d4) δθ.63 (t, 1H)5 0.93 (t, 3H)5 1.03 (m3 1H)5 1.35 (m5 1H)5 1.38 (m，2H)，3.20 (m，1H)，3.70 (m5 1H)，3.89 (m，2H)，4.24 (m，1H)，4.70 (m，1H)，7.03 (d， 1H)，7.14 (m，2H)，7.32 (m，1H)，8.98 (s，1H)· 之後，將所得化合物根據實施例1之相同步驟解析而 得標題化合物。 實施例1 2

(18,2 8)-3-[({1-[(2-胺基-9玨-嘌呤-9-基）曱基卜2一甲基 環丙基}氧基）曱基卜8,8-二曱基-3,7-二氧-2,4,6，_三噚λ 〜膦酸-1-基-新戊酸酯（化合物6)之合成 將實施例5所製備化合物（600毫克）加至5毫升].-甲 69 92441 200407329 « 基-2-吼咯啶酮中。將混合物加熱至6〇t後攪拌3〇分鐘。 將0.58克三乙基胺與0.86克新戊酸氯甲酯加至所得反應 物後擾拌所得反應物27小時。將反應物降溫至2〇t：後以 乙酸乙酯萃取而且藉由添加20毫升水完成反應。在減壓下 蒸德反應物而移除萃取液體。殘留物以矽膠管柱層析純化 而得250宅克標題化合物（產率24%)。 [a]D= (-f)20.57(c=2.04 in CHC13) 巾 NMR(CDC13) δθ.52 (t，1HX 1.16 (m，1H)，L17 (d，3H)5 ! 2〇(s，18H)，j 41 (m 1H), 3.97 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.00 (brs, 2H), 5.64 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H) 實施例1 3

(18,28)-二{[(異丙氧基羰基）氧基]甲基}({1-[(2_胺基-9H-嘌呤-9-基）曱基]-2 -甲基環丙基}氧基）曱基膦酸酯（化合 物7)之合成 將貫施例5所製備化合物（〇 · 9 8克）加至5毫升1 -曱基 -2-吡咯啶酮。將混合物加熱至50它後攪拌3〇分鐘。將〇96 克二乙基胺及]· 4 4克異丙碳酸氯甲酯加至所得反應物後 搜拌所得反應物3小時。將反應物降溫至2 〇 〇c後以乙酸乙 9244] 70 200407329 20毫升水完成反應。在減壓下 。殘留物以石夕膠管柱層析純化 酉曰卒取反應物而且藉由添加毫升7 蒸餾反應物而移除萃取液體。殘留物 而得270毫克標題化合物（產率16%) [a]D= (+)20.48(c-1.14 in CHC13) ]H NMR(CDC13) 60.49 (t5 1H)5 U5 (m? 1H)? 1.16 (d, 3H)? 1.29(m? 12H), 1.45 (m 1H)5 3.97 (dd? 1H)? 4.05 (dd, 1H), 4.30 (q? 2H)5 4.90 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1Η)· 童施例1 4

(18,2 8)-3-{[(1-{[2-胺基-6-(4-甲氧基苯基硫基）-911-嘌 呤-9-基]甲基}-2-曱基環丙基）氧基]甲基卜8,8-二甲基-3,7-一氧-2,4，6，-三曙- 3λ5-膦酸-1-基-新戊酸酯（化合物8)之合 成 將6 -氯基胍衍生物（4 8毫克），實施例1所製備之（ + )-光學異構物化合物，溶解於9毫升乙醇中，而後將】4〇毫 兄二乙基胺及2 9 0毫4 -曱氧基硫曱S分加至其中。在回流條 件下將所付混合物反應2 4小時，而且藉由添加2 〇宅升水 71 92441 200407329 · 完成反應。 在減壓下蒸餾反應物而移除曱醇 應物以二氯曱烷萃取後在減壓下 留物以矽膠官柱層析純化而得胍的6_位置經 而經蒸餾反

6-位置經 硫取代之化合物。 -曱氧基苯基 將所得化合物（4〇毫克）根據實施例9之相同步驟反應 而得膦酸衍生物（3 2毫克）。

ESI: 452 (M+l)+ C18H22N505PS 將前述化合物（32毫克）根據實施例！ 3之相同步驟反 應而得1 5毫克標題化合物（產率20%)。 [a]D= (+)13.75(c=2.36 in CHC13) ]H NMR(CDC13) 60.63 (t5 1H), 0.93 (t5 3H)5 1.03 (m5 1H)5 1.35 (m5 1H), 1.38 (m5 2H)，3.20 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3.89 (m，2H)，4.24 (m5 1H)，4.70 (m，1H)，7·03 (d，1H)， 7.14 (m，2H)，7.32 (m5 1H)，8.98 (s，1H)· 3) δ0·48 (t，1H)，1·12 (m，1H)，1·13 (d，3H)， 1.19(m，18H)，1.38 (m 1H)，3.84 (s，3H)，3.90 (dd，1H)，3.98 (dd，1H)，4.25 (q，2H)，4.76 (brs，2H)，5.62 (m，4H)，6.95 (d，2H)，7.54 (d，2H)，7.91 (s，1H). 比較實施例1

HO—P=〇 HO’ {(-)-反式胺基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基）甲基卜2- 甲基環丙基}氧基）曱基膦酸（化合物3 6)之合成 72 92441 200407329 將實施例1所解析之（-)-反式-光學異構物（4〇毫克）根 據實施例2之相同步驟反應而得20.1毫克標題化合物（產 率80%)為白色固體。 [a]D= (-)20.19 (c=1.21 in MeOH) 'HNMRCMeOH^) 60.71 (t, 1H), 1.13 (dd? 1H), 1.18 (d? 3H)? 1.45 (m, 1H)? 3.81 (dd，1H)，3·98 (dd，1H)，4.43 (d，1H)，4.70 (d，1H)，9.18 (s，1H).

ESI: 330 (M+l)，C11H16N505P 比較實施例2

HO-PzzO HO7 (-）-反式-光學異構物 ({(-)-反式胺基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基）甲基】_2_ 乙基環丙基})氧基）曱基膦酸（化合物37)之合成 將實施例3所解析之（-)-反式-光學異構物（40毫克）根 據貫施例2之相同步驟反應而付2 0 · 0宅克標題化合物為白 色固體。

Md= 〇13.47(c=1.47 in MeOH) 'H NMR(MeOH-d4) 60.76 (t? 1H), 1.03 (t; 3H)5 1.10 (m, 1H), 1.38 (m5 1H)? ] 4? (m, 2H)，3.80 (dd，1H)，3.98 (dd，】H)，4.33 (d，1H)，4.75 (d，1H)，9.20 (s，1H).

ESI: 344 (M+l), C12H18N505P 73 9244] 200407329^ .

Η0-Ρ=0 HO ({(土）-順式-1-[(2-胺基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基）曱基]-2-镛甲基環丙基}氧基）曱基膦酸（化合物3 8)之合成 將製造例1 7所製備化合物（30毫克）根據實施例2反應 而得1 3毫克標題化合物。 NMR(MeOH-d4) δ0·67 (t，1Η)，1·05 (dd，1Η)，1.13 (d5 3Η)，1.38 (m，1Η)，3.90 (dd，1H)，4.01 (dd，1H)，4.22 (d，1H)，4.58 (d，1H)，9.17 (s，1H). ESI: 330 (M+l)，Cl 1H16N505P 比較實施例4

HO—P=〇 HO' [{(土）_順式-1-({2-胺基-6-[(4-硝苯基）巯基卜913-嘌呤-9-基)曱基）-2 -曱基環丙基}氧基]曱基膦酸（化合物44)之合 74 9244] 200407329 成 ' 基胍衍生物（48毫克），製造例17所製備化合 物，溶解於Q古 > 一 、宅升乙酵中，而後將14〇毫克三乙基胺及290 也克‘硝基疏甲酚加至其中。在回流條件下將所得反應物 反二24小犄，藉由添加2〇毫升水完成反應。在減壓下蒸 餾反應物移除曱醇，而經蒸餾反應物以二氯甲烷萃取後在 減壓下瘵餾移除萃取液體。殘留物以矽膠管柱層析純化而 付脈的6 -位置經4 -硝基苯基硫基取代之化合物（3 2毫克）。 1H NMR(CDC13) 50.62 (t? 1H)5 0.93 (m? 1H)? 1.16 (d? 3H)? 1.26(d5 6H)? 1.30(d? 6H)，1.36 (m，1H)，3.79 (m，1H)，3.92 (m，1H)，3.98 (d，1H)，4.38 (d，1H)，4.74 (m，2H)， 4.83 (brs，2H)，7.79 (d5 2H)，8·05 (s，1H)，8·22 (d，2H). 將所得化合物（3 2毫克）根據實施例9之相同步驟反應 而得2 0毫克所欲標題化合物。 ]H NMR(Me〇H-d4) 50.67 (t, 1H)? 1.05 (m? 1H), 1.13 (t5 3H)? 1.38 (m? 1H)5 3.91 (m, 1H), 4.01 (m, lH)? 4.27 (m, 1H), 4.67 (m5 1H), 7.92 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 9.17 (s, 1H).

比較實施例I

O ({丨(士）_順式-1】，（6 -胺基-9 H，嗓吟-9 -基）曱基卜2 -曱基環 75 9244] 200407329 - 丙基]氧基}甲基膦酸（化合物45)之合成 將製造例1 2所製備化合物（5 〇毫克）根據實施例9之相 同步驟反應而得4 0毫克標題化合物。 lH NMR(MeOH-d4) 50.63 (t5 1H), 1.05 (m5 1H)? 1.10 (d, 3H)5 1.32 (m? 1H)5 3.87 (dd，1H)，4.03 (dd，1H)，4.28 (d，1H)，4.71 (d，1H)，8.37 (s，1H)，8.50 (s，1H). 本發明之化合物在皮下注射或口服投予時對B型肝炎 鲁細胞株，HePG2·2.1 5，及基因轉殖鼠，顯現藥理學效果， 可廣為使用於抗B型肝炎治療劑之開發。試驗步驟及結果 詳細說明如下。 試驗1 抗B型肝炎病毒（HBV)之抑制效果之測定及分析 (1)細胞培養及藥物處理 在5%C〇2培養箱及37°C的條件下，於T-75培養瓶中 將一種產生B型肝炎病毒之肝癌細胞株，HepG2·2.1 5 (Μ·A· ^ Shells et al.，P.N.A.S· 84，1 005(1987))，培養在含有 ι〇〇/0 FBS (Fetus bovine sei-um，GIBCQL BRL，#1 6000.044)，1% ABAM (Antibiotic-Antimycotic，GIBCOL BRL，# 1 6000-028) 及 400 /z g/ml geneticin (Sigma，#G-9516)之 DMEM 培養基 (GIBCOLBRL，#430-2200)而以1:3之分裂速率時隔3天。 而後以每孔4x 1 04的量將細胞分配至96孔盤而後當細胞 密度達80至90%時，將舊有培養基更換為含有2%FBS， ]%AB AM:之DMEM培養基200 v 1及基納特辛 (geneticin)4 0 0 /i Ι/mg。將藥物溶液以每次5·倍依序稀釋， 76 92441 200407329 由1 〇 〇 // Μ至0 · 1 6 /2 Μ。為了將試驗誤差減到最低，對各 個藥物之每個處理重複2至3次。每兩天更換培養基。在 藥物處理後第1 〇天，收集1 〇〇 A 1培養基而由藥物引起病 毒複製之抑制度則經由定量PCR(聚合酶鏈鎖反應）測定。 (2) 細胞毒性測定 在藥物處理後第1 0天收集1 〇〇 # 1培養基後，將 7.5mg/ml MTT染劑（噻唑基藍四鎗溴化物，Amresc。， #0793-5G)以每孔30//1的量加至孔中後在37。〇下5%C!〇2 培養箱中培養細胞2小時。棄置溶液，將含有〗崔頓 (trit〇n)X-100之異丙醇及〇·4// i濃鹽酸以每孔12〇" }的量 加至各孔。藉由震盪2小將經染色的細胞移轉至異丙醇溶 液。由酶免疫法測定儀測量540nm之吸收值。 (3) B型肝炎病毒複製之抑制效果之pCR估算 藥物在B型肝炎病毒複製之抑制度係使用藥物處理後

抑制效果將根基於此而測定。

以序列稀釋後經由PCR放大。 型肝炎病毒細胞培養溶液 將經放大DNA在2%瓊酯膠 9244] 77 200407329 . 進行電泳後以漠乙錠（ethidium bromide; EtBr)染色而藉由 Hl〇〇〇(inn〇tech Scientific Corporation)數位影像系統分 析。經藥物處理之細胞培養溶液之分析係使用線性範圍内 之稀釋倍數進行。經由相同的PCR方法放大經藥物處理組 所取得之DNA，而後在2%瓊酯膠進行電泳，以溴乙錠染 ^，而藉由IS-1〇〇〇分析。藥物在病毒複製之抑制度以 斤測試組對於對照組之比率而定量。表2總結本發明之血 ^化合物之抑制效果（醫藥活性及毒性）。 y、

92441 78 ZUUH-U/ 表2

' 又、。果所不，各個鏡像異構物與非鏡像異構物作 為抗病毒劑時在醫藥活性上有高的差異。在上述化合物 中^匕合4勿1及12，⑴-反式-光學異構物（鏡相異構物）顯 示最優異的醫藥活性。 試驗2 在基因轉殖鼠（T/G mouse)之藥理測試 在下列動物測試中將化合物以皮下或口服路徑投 〇 將測試化合物投予4至5週大之HBV基因轉殖鼠，該 HBV基因轉殖鼠係根據參考資料（參見，心μ从/化"以 Kevin IV. Bailey, Brent E. Korba, Robert W. Sidwell} Utilization 〇f transgenic mice replicating high levels of hep q litis B virus for antiviral evaJuation of l^mivudine A n t iv j. r a I r e s e a.” c h，] 9 9 9，4 2，9 7 -1 〇 8)今所遂方法，而由 F V 它 79 9244] 200407329^ - 系执取彳于’每天一次分別地以每天每公斤1 〇毫克的量皮下 注射9天及以每天每公斤10、2及0.4毫克的量口服9天（所 使用的雄性及雖性數目相同）。在藥物投予期間或之後由老 氣尾巴收集血液而取得5 // 1血清。將15毫升基因釋放溶 膠（Geneieleasei sol)加至血清中，而後在不同溫度預處 理。由經預處理溶液取得HBV DNA。在丨ι〇χ緩衝液 (Perkin EWr) ’ 〇·8" 1 10mM dNTP，50〇ng 與試驗 1?2 所 用之相同之Ηβν引子，l25mM MgCl2，DMSO及Taq聚合 酶的存在下藉由PCR(聚合酶鏈鎖反應）放大DNA。HBV DNA的量以電泳分析而評估本發明化合物之藥理效果。其 結果述：下表3。在下表3中，「顯示藥理效果的老氣」意 指該老鼠之血液不含HBV DNA。

之表3，在測試動物經。服或皮下注射的投 予0V光二明化合物顯示有力的'型肝炎治療效果。而因 笔克里4更低時就顯示非常優異藥理效果 明化合物可有效地使用於B型肝炎之二療。、發 9244] 80

Claims (1)

1. 200407329 拾、申請專利範圍·· 1. 一種由下式（1)所示之Ο·膦酸曱氧基4 基核脊衍生物之叶反式.異構物：

   其中 K表CrC7-垸基， ! 及R各自獨立地表氫，或表視需要經一或多你 ^ _素、Kr垸氧基、苯氧基、CA。-苯基烧| :醯氧基所成群組之取代基取代之C]-C4-烷 :/表C2 C·7 基、CrC】r芳基、CrC7-烧胺基羰基、 】烷基）胺基羰基或C3^6-環烷基胺基羰基，或 2、元基C2 Cr稀基、CrC5-烧氧基、C]々垸胺基、 嶋胺基、以姻基，或有1或2個選自 南原子所成群組之雜原子之3至6員雜環， Q表有下式之基團·· &

   9244] 81 200407329 . x] , x2，x3及父4夂 或4素，或表c-c /獨立地表氫、胺基、羥基、 基基、丙稀基、a 確基或c]-c5-烧氧基取羊土别述各基團視需要經 C n 或表視需要經硝基、胺基、 ]元基、或cvc烷氢 ^ C Γ - 凡虱基取代之c6-c](r芳硫基，或 双e6-C]2-方胺基，c c P…访 % ]7丄胺基，二（CrCV烷基）胺基， C3‘C6-環烷基胺基，*^十 之整數及Y】表WH^NR^結Λ其中以系1或2 芳基）， 土化表Cr°V烷基或C6-C12- -商藥可接受鹽、水合物或溶劑化物。 士申凊專利範圍第1項之仆八 鹽Π “ 貞之化合物，其中，該醫藥可接受 π孤石爪酸、曱垸石黃酸或氫鹵酸。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中， R1表c]-c3-烧基， 個選 取代 ==R。各自獨立地表氫，或視需要經視需要經一或多 個谟自由氟' Cl-C4-烷氧基及苯氧基所成群組之取代^ 之crc4-烷基，或表·（〔％)，〇〔卜其 12夕敕鉍β t>4主 η 。 ^ ^ ^ ^

   其ζ六甘、 > Τ虱基笨 土 & _±_ '或4 _石肖基苯基硫基，及X2表氫或胺美 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自由 田^於下表la 92441 82 4. 200407329 及1 b中之化合物所成群組。 表1 a Rl/G^jr0iT (〇-反式-光學異構物（鏡像異構物） 〇 OR COM. NO. R1 R2 & R3 X1 X2 1 ch3 H ΟΗ νη2 2 ch3 H Η νη2 3 ch3 H νη2 Η 4 ch3 H νη2 5 ch3 H Cl νη2 6 ch3 Η νη2 7 ch3 人人 Η νη2 8 ch3 νη2 9 ch3 >〇o又。人 S-^-OM· νη2 10 ch3 νη2 Η 11 ch3 »〇又。人 νη2 Η 12 C2H5 Η ΟΗ νη2 13 C2H5 Η Η νη2 14 C2H5 Η νη2 Η 15 C2H5 Η νη2 83 92441 200407329— 表lb 16 c2h5 H C1 nh2 17 C2H5 人 Η nh2 18 C2H5 Η nh2 19 C2H5 a人人 νη2 H 20 C2Hs νη2 H 21 C2H5 人 nh2 22 C2H5 nh2 23 C3H7 Η OH nh2 24 C3H7 Η Η nh2 25 C3H7 Η Cl nh2 26 C3H7 Η νη2 H 27 C3H7 Η nh2 28 C3H7 Η nh2 29 C3H7 々人人 Η nh2 30 C3H7 νη2 H 31 C3H7 又A νη2 H 32 C3H7 H 33 C3H7 »〇又。人 H 34 ch3 異丙基 Cl nh2 35 C2H5 異丙基 Cl nh2 84 92441 200407329 5· —種製備由下式（2)所示化合物之方法

   其中’ R]，R2及R3定義如申請專利範圍第1項，及L 表曱燒&氧基、對-曱苯續氧基、或鹵素，其特徵為 (a)在四異丙氧化鈦（[Ti(〇iPr)4])的存在下，將醇基經保 護而以下式（6)所示之乙基苷醇酯：

   ⑹ /、中P表醇保護基團’較佳地係节基（Bn)，四氫 喷喃基（THP)，第三-丁二苯基矽烷基（TBDPS)，或 第三-丁二曱基矽烷基（TBDMS)， 與下式（7)所示之烷基鎂鹵化物反應： R7-MgX (7) x、中R7表C3-C7 -恢基及X表鹵素， (b)由石夕膠管柱解析，而產生由下式（8)及（9)所示之環内 醇非鏡像異構物： & 85 9244] 200407329^

   (士)-反式-異構物（8) (土)—順式—異構物（9) 其中R]定義如申請專利範圍第1項及P1定義 述， (c)在驗的存在下，將步驟（b)中所解析之各個化合 下式（10)所示之化合物進行醚-形成反應： R5。 (10) 其中R2，R3及L定義如申請專利範圍第1項 L定義如申請專利範圍第5項， 而產生分別由下式（Π )或（12)所示之膦酸化合 如前 物與 ，及 物： 86 92441 200407329

   (±)-反式-異構物（11) (±)-順式-異構物（12) 其中R1，R2及R3定義如申請專利範圍第1項，及 P]定義如前述，及 (d)將式（11)或（12)化合物之醇保護基團移除而導入離 去基（L)而產生分別由下式（2a)或（2b)所示之化合 物：

   (士)-反式-異構物（2a) (土)-順式-異構物（2b) 其中，R2及R3定義如申請專利範圍第1項，及 L定義如前述。 87 92441 示之化合物及其立體異構物 其中】 〇H (士)-反式-異構物（8) 請專利範請專利範圍第1項，及。l定羲如申 o 6· —種由下 式（8)所

   一種製備定如φ & 體異構物之方、：專利範圍第1項之式⑴化合物之立 化合物：/ ，其特徵為將由下式（4a)或（4b)所示之 A 〇^\ p-ORs (±)-反式-異構物（4a) Μ

   (±)-順式-異構物（4b) 其中R1定義如申嗜 μ 利範圍第5項，及=；：圍第1工員，L定義如申請專 盥由 及R各自獨立地表cvc7-烷基， /、由下式（〇)所示化合物反應： , QH (3) 1 %、匕義如申請專利範圍第1項，而將所得各個化 口‘以異構物分離管 構物，其各表示富含鏡;=產生（+)，（·）兩種光學異 兄k兴彳再物之異構物，而後將各光 92441 88 200407329 4~兴構物與二曱基石夕坑基〉臭化物（t r i m e t h y 1 s i 1 y 1 b r 〇 in i d e; TMSBr)處理而產生式（la)化合物之相對應（+ )，㈠兩種 光學異構物，由下式（la)所示化合物：

   (la) i:二= 義r申請專利範圍第1項，及當需要時， 相對声 θ ¥人所得化合物而產生式（lb)化合物之 相對應先學異構物：

   (lb) v ^ ^ 丨6月寻刊範圍第1項，只p2, ^別地表除了氫以外之R2及R3。 8. —種製備如申嗜直 Μ «描收 專乾圍第1項之式（])化人& + 兴構物之方法，立 ）化&物之 之 物： “式（nm(l4)所示 9244] 89 200407329 HO

   (士)-反式-異構物 (13)

   (±)-順式-異構物 (14) 其中R1，R2及R3定義如申請專利範圍第1項， 其係由下式（11)或（12)所示化合物移除醇-保護基而取 得：

   (db)-反式-異構物（11)

   (土)-順式-異構物（12) 其中R1，R2及R。定義如申請專利範圍第1項，及P1 定義如申請專利範圍第5項， 係利用水解酶解析而分別產生由下式（]3a)及（13b)，或 90 92441 200407329 (14a)及（14b)所示之化合物： R1

   (+)-反式-異構物 (13a)

   (-)-反式-異構物 (13b) HO tJ>^ R” 〇 (14a) 〇 ‘〇妒

   (+)-順式-異構物 (-)-順式—異構物（14b) 其中R】，R2及R3定義如申請專利範圍第1項，而所產 生之（]3a)，（13b)，（14a)及（14b)化合物之醇基進一步的 以離去基（L)取代而產生由下式（2aa)，（2讣），（2ba)或 (2bb)所示化合物： 9244] 91 200407329、

   (+)-反式-異構物

   〇-反式-異構物 (2aa) (2ab)

   (+)-順式-異構物 (2ba)

   (2bb) :1項，及L定 其中R]，R2及R3定義如申請專利範圍j 義如申請專利範圍第5項， 及將所得化合物與式（3)所示化合物反應 QH (3) 其中Q定義如申請專利範圍第1項， 而產生富含鏡像異構物之式（1)化合物。 92 92443 200407329 9. 一種製備如申請專利銘楚 ⑺摩巳圍弟1項之式（1)化合物之立體 異構物之方法，其特徵為： aa)將醇保護基團（p2)導入其絕對組態為已知的（+H亞 卟甲基環丙基）原醇或（-H亞甲基環丙基）原醇； 對所得化合物施以雙羥基化反應， 字缽保護基團（P])導入由前述步驟（bb)取得化合物 級經基’而且將醇保護基團（P3)導入該三級羥 基而產生由下式（15a)，（l5b)，（16a)或（l6b)所系之 化合物： 93 9244 】 2004073-29 (+)-反式-異構物（15a) P10 ，等 °pZ ㈠-反式-異構物（15b) p1o °ρί (+)-順式-異構物（16a)

   ㈠-順式-異構物（16b) 其中P]定義如申請專利範圍第7項，P2表苄基、苄醯 基、4-曱氧基苄基、甲氧基苄氧基、曱氧基曱基或三苄 基，而P3表1-曱氧基乙醯基、乙醯基或2-(三甲基矽烷 基）-1 -乙烧石黃酿基^ dd)選擇性地移除所得化合物中保護基團（P2)，導入離 去基（L)，而後將此所得化合物進行還原或以C^C” 烷基取代， e.e)移除在前述步驟dd)所得化合物之保護基團（P3)而 94 9244】 200407329 產生由下式（8 a)，（8b)，（9a)或（9b)所示之化合物： R1

   R1

   R1

   R1

   (+)-反式-異構物（8a) ㈠-反式-異構物（8b) (+)-順式_異構物（9a) ㈠-順式-異構物(9b) 其中R]定義如申請專利範圍第1項，及P1定義如 申請專利範圍第5項， ff)將前述步驟ee)所得之化合物與式（10)膦酸化合物反 應： r2o-^\^l 纪〇 (ίο) 其中R2及R3定義如申請專利範圍第1項，及L定 義如申請專利範圍第5項， 95 92441 2004073£9·"

   移除所得化合物之保護基團（Ρ])而產生由下式 (13a)，（13b)，（14a)或（14b)所示之化合物：

   (-)-反式-異構物 (+)-順式-異構物 (13b) (14a) HO

   ㈠-順式-異構物（14b) 其中R]，R2及R3定義如申請專利範圍第1項， gg)將所產生化合物之醇基以離去基（L)取代而產生由 下式（2aa)，（2ab)，（2ba)或（2bb)所示之化合物： 96 9244] 200407329

   (+)-反式-異構物 （2aa)

   ㈠-反式-異構物 (2ab)

   (+)-順式-異構物（2ba)

   (-)-順式-異構物 (2bb) 其中R]，R2及R3定義如申請專利範圍第1項，及L 定義如申請專利範圍第5項， 及 hh)將所產生之化合物與下式（3)所示化合物反應： QH (3) 其中Q定義如申請專利範圍第1項， 97 9244] 200407329 而產生§含鏡像異構物之式（丨）化合物。 1 0. -種用於治療病毒疾患之組成物，其係包含如巾請 範圍第1項式⑴之（1-膦酸甲氧基-2-垸基環丙基）甲基 核苷衍生物之（+ )_反式_異構物，其醫藥可接受鹽、水&合 物或溶劑化物作為活性成分，與醫藥可接受載體。 11. 一種用於治療B型肝炎之組成物，其係包含如申請專利 範圍第1項式（1)之（1-膦酸甲氧基-2-烷基環丙基）曱基 核苷衍生物之（+)-反式-異構物，其醫藥可接受鹽、水合 物或溶劑化物作為活性成分，與醫藥可接受載體。

   92441 98 200407329 y ^ 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   r2o

   0) 6 9244】