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TW200302097A - Lactams as tachykinin antagonists - Google Patents

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TW200302097A
TW200302097A TW091136374A TW91136374A TW200302097A TW 200302097 A TW200302097 A TW 200302097A TW 091136374 A TW091136374 A TW 091136374A TW 91136374 A TW91136374 A TW 91136374A TW 200302097 A TW200302097 A TW 200302097A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
inhibitors
compound
lrms
antagonists
patent application
Prior art date
Application number
TW091136374A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Description

200302097 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 【發明戶斤屬之技術領域3 作為速激肽拮抗劑之内醯胺 本發明係關於内醯胺家族治療藥劑及其製備方法、其 5 製備中所使用之中間物、包含其等之組成物及其用途、及 其衍生物。 國際專利申請案編號：WO 96/05 193揭露多種作為速 激肽拮抗劑之（σ丫丁。定-1 -基烧基）内醯胺。 國際專利申請案編號：WO 97/25322揭露多種作為速 10 激肽拮抗劑之Ν-取代氮雜環吖丁啶烷基衍生物。 I：先前技術3 本發明治療藥劑是速激肽拮抗劑，其包含：神經激肽 Α(ΝΚΑ)、神經激肽Β(ΝΚΒ)及Ρ物質（Substance Ρ)，且係作 用於人類神經激肽-UNKi)、神經激肽-2(NK2)或神經激肷-15 3(NK3)受體、或一個其等二者或多者之組合。因此其等可 以供用於防制或治療發炎疾病、一種中樞神經系統（CNS) 異常、一種腸胃道（GI)異常、一種由幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)或其他具有尿素酶（urease)之格蘭氏陰 性菌所引起之尿道症狀疾病、一種肺異常、一種過敏、一 20 種過敏性異常、一種血管痙攣疾病、一種增生 (proliferative)異常、一種纖維化或膠原蛋白疾病、反射性 交感神經失養症、一種上癌（addiction)異常、一種與壓力 有關之身體異常、一種周邊神經病變、一種神經病變異常 、一種與增進或抑制免疫有關之異常、一種風濕性疾病、 7 200302097 玖、發明說明 -種眼睛疾病、急性或慢性疼痛或一種病毒疾病 L發明内容3 本發明提供一種具有化學式（I)之化合物 0、 (CH2),
FT Μ (i) R1
Z 或其一種藥學上可接受之鹽、溶劑化物或其多晶型物 ，其中： R是 heta ; 10 15 R1是任擇地被一個或數個分別選自於：_素、任擇地 被一個或數個函素取代之Cw烷氧基及任擇地被一個或數 個鹵素取代之Cle6烷基之取代基取代之苯基； m是 1-4 ; Z是選自於： a) N(R3)(R4X) 其中 X是 nr3r5、or3、0aryli、0hetb、〇hetC、aryll 、hetb*hetc ;
b) N(R3)Y 其中 Y是 aryl1、hetlhet。；及 c) 一個含氮之飽和或部分飽和4_7員雜環，該雜環係經 由該該氮原子來連接伸烷基橋，該雜環可任擇地包含額外 的1-3個基團係各自分別地選自於：〇〇、NH、S(0)p及Ο :任擇地該雜環是： 8 20 200302097 玖、發明說明 (i) 與hetb螺環接合，使二環共有一個原子；或 (ii) 被取代以1-3個各自分別選自於：hetb、hete、 aryl1、R3、R4OR3、R4C(0)R3、OR3、OR7OR3、 0R40C(0)R3、0R40C(0)NR3R6、S(0)pR4、C(0)R3、 5 C(0)NR3R6、C(0)0R3、R7C(0)0R3、C(0)R70R3、 C(0)070R3、CF3、NR3R6、R4NR3R5、0C(0)NR3R4 及 nr3r5 ; 其中R3及R6是各自分別地選自於H及Cw烷基； 其中R4及R7是各自分別地選自於H及CN6伸烷基； 10 其中 R5 是選自於：C(0)0R3、S(0)pR3、SCCOparyl1、 C(0)R3及 C(0)NR3R6 ; hetb是一個包含1-3個雜原子（各自分別地選自於N、Ο 及S)之4-7員雜環，該Ν可任擇地被Ο取代，該環可任擇地 包含1-2個C=0基團，該環可以是飽和或部分飽和，該環可 15 任擇地被苯并環（benzofused)、該環可可任擇地被取代以1-3 個選自於：ifi 素、R3、OR3、C(0)NR3R6、R7NR3R6、 NR3R5、NHS(0)pR4、S(0)pNR3R6、S(0)pR4、CN、NR3R6 及aryl1之取代基； heta及hete各自代表一個包含1-3個雜原子（各自分別地 20 選自於N、0及S)之5-7員芳族雜環，該環可任擇地被苯并 環，該環整體可任擇地被取代以1 -3個選自於：鹵素、R3 、OR3、C(0)NR3R6、R4NR3R6、NR3R5、NHS(0)pR4、 S(0)pNR3R6、S(0)pR4、CN、NR3R6及 R4NR3S(0)pR3 之取 代基； 200302097 玖、發明說明 aryl1是苯基或萘基，各自分別地被取代以丨-3個選自 於：鹵素、R3、OR3、C(0)NR3R6、R7NR3R6、NR3R5、 NHS(0)pR4、S(0)pNR3R6、S(0)pR4、CN之取代基； P是〇、1或2 ;且 5 η是 0-4。 ^ 鹵素包含氟、氯、溴及碘基團。 > 烷基及伸烷基二者包含直鏈及支鏈。 • 一個具有化學式（I)之化合物之藥學上可接受鹽可藉由 適宜地混合一個具有化學式（I)之化合物之溶液與所欲之酸 10 或驗來予以谷易地製備。該鹽可以沉殿自溶液，且以過淚 收集或以揮發溶劑回收。 一個具有化學式（I)之化合物之藥學上可接受鹽包含其 酸加成及驗性鹽。 適合之酸加成鹽是以諸等可形成無毒性鹽之酸來予以 15 ‘備’其貫例疋氫氣酸、氫溴酸、氫埃酸、硫酸鹽、硫酸 • 氫鹽、硝酸、磷酸、磷酸氫鹽、醋酸鹽、順-丁烯二酸鹽 、反-丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、葡萄 • 糖醛酸鹽、琥珀酸鹽、含糖鹽（saccharate)、苯甲酸鹽、甲 基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對_甲苯磺酸鹽及二 20 羥萘酸鹽。 適合之鹼性鹽是以諸等可形成無毒性鹽之酸來予以製 備，其實例是鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅及二乙胺鹽。 回顧適合之鹽可參閱：Berge #，j pharm Sci，处， 1-19, 1977 〇 10 200302097 玖、發明說明 一個具有化學式（I)之化合物之藥學上可接受鹽包含其 水合物。 同時被包含於本發明範圍内之一個具有化學式（I)之化 合物包含其多晶型物。 5 亦可被瞭解的是本發明化合物包含具有化學式（I)之化 合物的前驅藥及具有化學式（I)之化合物之藥學上可接受之 衍生物，其中如上文所譬述之官能基被衍生，俾以提供諸 等能夠於活體内轉化為本發明化合物之前驅藥。此種前驅 藥被論述於 Drugs of Today，1983，19，499-538 及 Annual 10 Reports in Medicine Chemistry, 1975，Vol. 10，Ch 3 1，306· 326 ° 由於一個具有化學式（I)之化合物包含一個或數個碳原 子，因此存有兩個或數個立體異構物形式。當一個具有化 學式（I)之化合物包含一個烯基或伸烯基團時，會產生順式 15 (E)及反式（Z)異構物。本發明亦包含個別之具有化學式（I) 之化合物的立體異構物，以及適宜地包含其個別之互變異 構物，以及其等所構成之混合物。 該等具有化學式（I)之化合物具有顯示如下之立體化學 是特別理想的。 〇
(CH2)n R 7 \ (CH2)m z "R1 (i) 分離非鏡像異構物或順式及反式異構物可藉由習用之 11 20 200302097 玖、發明說明 技術達成，例如：以一個具有化學式⑴之化合物（或其一 適合之鹽或其衍生物）之立體異構物所構成之混合物進行 分液結晶、層析或高壓液態層析（HPLC)。一個別之具有化 學式（I)之化合物之鏡像異構物亦可適宜地被製備自一個對 5 應之光學純化（optical pure)中間物，例如：使用一種適宜 之光學擔體來進行其對應消旋物之高壓液態層析（HPLC)， 或以一種適宜之具有光學活性之酸或鹼與其對應消旋物反 應。 本發明之較佳具體例包含具有化學式（I)之化合物，其 10 中： 較佳之R是任擇地被NR3R6、R3或OR3取代之吡啶基，。 更佳的R是任擇地被NMe2、Cw烷基或OCw烷基取代 之°比咬基。 又更佳的R是任擇地被甲基或乙基取代之°比啶基。 15 較佳之吡啶基基團是有2個位置被取代。 較佳之内醯胺是連接至該吡啶基基團之第6個位置。 較佳之R1是任擇地被1或2個取代基取代之苯基。 更佳之R1是任擇地被1或2個選自於：氟或氯之取代基 取代之苯基。 20 又更佳之R1是苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氣 苯基或3,4-二氯苯基。 最佳之R1是3,4-二氟苯基、4_氣苯基或3,4-二氯苯基。 最佳之R1是3,4-二氯苯基。 較佳之m是2-3。 12 200302097 玖、發明說明 最佳之m是2。 較佳之η是1-4。 更佳之η是1-3。 又更佳之η是1-2。 5 最佳之η是2。 較佳之R3是HSCm烷基；或 更佳之R3是Η或Cw烷基。 較佳之R4是(^_4伸烷基；或 更佳之R4是Ci_2伸烷基。 10 較佳之R5是C(0)0R3、C(0)R3、c(0)NR3R6 較佳之R6是HSCm烷基；或 更佳之R6是Η或Cw烷基； 最佳之R6是Η 較佳之R7是C2_6伸烷基；或 15 更佳之R7是C2_4伸烷基 較佳之Z是任擇地被一或數個hetb、hetc、afyl1、〇κ3 及NR3R5取代之六氫吡啶或吖丁啶基團，其中 hetb是一個飽和或部分飽和之含氮5-6員雜環，該雜環 可任擇地包含1 -2個各自分別選自於：Ο、c^O及N之基團 20 ，該環可任擇地被苯并環（benzofused)、該環可任擇地被 取代以1-2個各自分別選自於·· R3、OR3、NR3R6、NR3R5 、aryl1、S02R4及 S02NR3R6之取代基； hete是任擇地被1或2個各自分別選自於鹵素及〇R3取 代基取代之吡啶基； 13 200302097 玖、發明說明 5 • aryl1是任擇地被1或2個各自分別選自於鹵素及〇R3取 代基取代之苯基； R3、R4、R5及R6係如本案所定義。 較佳地，該六氫吡啶或吖丁啶基團之取代是分別居於 第4或第3位置。 最佳之Z是任擇地被hetb、aryl1及NR3R5取代之六氫吼 啶或吖丁啶基團；其中hetb是一個任擇地於第4位置被OH 及/或甲基取代之嗎琳或六氫π比咬；其中 aryl1是任擇地被ΟΗ取代之苯基；且 10 R3是Η或甲基且R5是C(0)CH3。 特佳之化合物包含： (5S)-5-(3,4-二氯苯基）-1-(6-甲基-2·。比啶基）-5-{2-[3-(4-嗎啉基）-1-吖丁啶基]乙基}-2-六氫吡啶酮（實施例131) (55)-5-(3,4-二氣苯基）-1-(6-曱基-2-吼啶基）-5-{2·[3· 15 • (4-經基六氫^比σ定基）-1 - σ丫丁 σ定基]乙基}_2_六氫U比咬酮（實施 例 135a) (55)-5-(3,4-二氯苯基）-5-[2-(4·甲氧基-1-六氫吼啶基） 乙基]-1-(2-吼咬基）-2-六氫吼π定酮（實施例61) (55)-5-(3,4-一* 氣本基）-1-(6-甲基-2-1¾ σ定基）-5-{{2-[4_ ^ 20 羥基-4_苯基]-卜六氫°比啶基}乙基}-2-六氫吼啶酮（實施例 134) (55)-5-(3，4-二氣苯基）-5-{2-[4-羥基-4-(2-吼啶基）-1-六 氫吼啶基]乙基卜1-(2·吼啶基）-2-六氫。比啶酮（實施例92) #-(1-{2-[(36>3-(3,4-二氯苯基）-6-氧（〇\〇)-1-(2-0比咬基 14 200302097 玖、發明說明 )六氫°比°定基]乙基}-4-笨基4上—lL ^ 尽I -4-，、虱吡啶基）_乙醯胺（實施例 90) (55>5_(3,4-_亂笨基)]_(6_ 曱氧基·>比咬基>5_{2_[3_ (4-馬琳基-1 丫丁疋基）乙基]_2_六氫。比咬嗣（實施例 5 5_(3,4·二氯笨基）小(6·甲基_2“比咬基）_5_{2_[3_(4-氧 (叫·1·六氫°比咬基）小。丫丁咬基]乙基}-2-六氫口比咬酮（實 施例168) (55>5-(3,4-一氯笨基六氫吼咬基^ 丫丁 σ疋基]乙基}-1-(2』比。定基)士六氫吼唆酮（實施例川 10 二氣笨基κ氧小(2♦定基）六 氫吡σ疋基]乙基}-4-六氫咄啶基）-Λ^甲基乙醯胺（實施例158) 本發明進一步提供用以製備本發明化合物之方法，其 被描述於下文及貫施例與製備例之章節中。技術人員可瞭 解本發明化合物製備可藉由諸等本案描述方法之外，及/ 15或採納數種本技蟄習知之方法。可暸解的是本案特定提述 之轉變（transformation)方法可以呈多種不同的順序被進行 ，俾使所欲之物質能夠被有效組合。具有技術之化學家能 夠評估並運作最有效率之反應來合成一個特定之標的物質。 對那些熟習此項技藝人士為顯而易見的是：該具反應 20性之基團可能於合成一種本發明物質時需要被保護及去保 護。此可藉由習用之技術來予以達成，例如"Pr〇tective
Groups in 〇rganic Synthesis "by T.W· Greene 及 P.G.M.
Wilts，John Wiley and Sons Inc，1991所述。 具有化學式（I)之化合物可依照下列設計製備： 15 200302097 玖、發明說明
，丫/(CH2)n R
⑻ 夕 〇
5
10 具有化學式⑴之化合物可以在一製備步驟（a)之還原胺 化條件下被製備自具有化學式（II)之化合物。此包含：於 室溫下一適合之溶劑中，於一路易斯酸催化劑之存在下， (任擇地）於一適合之酸及/或鹼存在下，以一適合之金屬氫 化物還原試劑與具有醛（II)之胺Z-H反應。 適合之條件包含：任擇地於一種驗（Hunigs、三乙胺 (Et3N))、及/或一種酸（例如：St酸（AcOH))之存在下、於 一種適合之溶劑（例如：二氯甲烷（DCM)或四氫呋喃（THF)) 中，以1當量之醛（或其氫氯酸鹽）、1-2當量之胺、1-3當量 之適合之還原試劑（例如：硼氫氰化鈉（NaCNBH3)、三乙酸 硼氫化鈉（NaBH(0Ac)3))反應15分鐘至72小時。 或者 (於路易斯酸催化劑）-1當量之酸、過量之胺、一過量 15 之還原試劑、於一種鹼（例如：三乙胺（Et3N))之存在下、 於一種適合之溶劑（例如：醋酸（AcOH))中，使用10當量之 路易斯酸（例如··四異丙氧化鈦（Ti(0iPr)4))。 16 200302097 玖、發明說明 特別適合的是： 任擇地於1至12當量之三乙胺（Et3N)存在下、且任擇地 於2-30當量之醋酸（AcOH)之存在下、於二氯甲烷（DCM)或 四氫呋喃（THF)中，以1當量之醛、1至1.5當量之胺、1至3 5 當量之三乙酸硼氫化鈉（NaBH(OAc)3)於室溫下反應15分鐘 至72小時。 或者 (於路易斯酸催化劑）-1當量之醛、1.1當量之胺、1.5當 量之三乙酸硼氫化鈉（NaBH(OAc)3)、於2.5當量之三乙胺 10 (Et3N))存在下、於醋酸（AcOH))中使用10當量之四異丙氧 化鈦（Ti(OiPr)4)。 具有化學式（II)之化合物可依照下列設計製備： (b) 丫⑶丄
R
% (IV) ⑹
(CH2), (CH2), (111)
〇 17 200302097 玖、發明說明 具有化學式（IV)之化合物可以在一製備步驟（b)之烷基 化條件下被製備自具有化學式（III)之化合物。適合之條件 包含使用一過量之烷基化試劑，於一較佳實施例中，該條 件包含：於一適合之溶劑（例如：乙二醇二甲基醚（DME)、 5 1-甲基-2-吼咯酮（NMP))中，任擇地於一種催化劑（例如： ' 碘化銅（Cul))之存在下，令一過量之具有化學式（V)之化合 - 物
(V) 其中1^是_素，與一過量之適合之驗（典型地是一種驗 10 性金屬鹽）於迴流溫度下反應1至24小時。 較佳是使用一被已知為高堡（Goldberg)反應之烷基化 反應群組。此包含令1.5至3當量之烷基化試劑（V)(其中L是 F、C1或Br)與1.1至1.5當量之碳酸鉀（K2C03)或三級丁氧化 鉀（Κ〇4ιι)於1-甲基-2-吼咯酮（NMP)或乙二醇二甲基醚 15 (DME)中迴流1至24小時。 具有化學式（II)之化合物可以在一製備步驟（c)之二氧 戊烷水解反應條件下被製備自具有化學式（IV)之化合物。 適合之條件包含於室溫酸性條件（例如：配於四氫呋喃 (THF)之2.5N氯化氫（HC1))下水解24小時。 20 製備步驟（b)及（c)可以使用無需分離具有化學式（IV)之 化合物之"一鋼〃（"one pot")方法。 具有化學式（II)之化合物可依照下列設計製備： 18 200302097 玖、發明說明
丫^(CH2)n (Hi) ⑹
(VI) (Chy^
R
0〆 (e) }f
夕
O 具有化學式（VI)之化合物可以在一製備步驟（d)之二氧 戊烷斷裂反應條件下被製備自具有化學式（III)之化合物。 此係進行於非水性強酸條件（例如：配於甲醇（MeOH)之 5 Amberlyst® 15樹脂）下，歷時18小時。 具有化學式（II)之化合物可以在一製備步驟（e)之縮醛 水解反應條件下被製備自具有化學式（VI)之化合物。適合 之反應條件包含：於室溫酸性條件（例如：配於四氫呋喃 (THF)之1.1-2.5N氯化氫（HC1))下水解18-24小時。 10 具有化學式（I)之化合物可依照下列設計製備： 19 200302097 玖、發明說明
(CH2>m··! --/ ⑻ 〇 〇
If
z (b)
2 具有化學式（VIII)之化合物可以在如前述之一製備步 驟（a)之還原胺化反應條件下被製備自具有化學式（VII)之 化合物。
具有化學式（I)之化合物可以在如前述之一製備步驟 (b)之烷基化反應條件下被製備自具有化學式（νιπ)之化合 物。 除了上述製備路徑之外，具有化學式⑴之化合物[其 中Ζ是N(R2)(R3X)，其中V是Cl_6烷基，RYci6烷基且χ 10 或hetb]可以藉由如前述之一還原胺化反應製備步驟 (a)來予以製備自其對應之具有化學式⑴之化合物[其中r2 是氫]。 所有上述反應及所使用於上述方法之新穎起始材料的 製備皆為習用’且供用以施用及用以分離之所欲產物之方 20 200302097 玖、發明說明 法的適宜試劑及反應條件是那些熟習此項技藝人士在參照 文獻及本案實施例及製備例之下所熟知的。 具有化學式（I)之化合物及其鹽對人類NK2受體之親和 度可藉由使用一種改良自McLean，S. a/，J. Pharm. Exp. 5 Ther·，211，472-9 (1993)所述之方法來測試其等與[3H]或 [125I]NKA(神經激肽A)競爭結合該等製備自表現選殖人類 NK：2受體之中國倉鼠卵細胞的膜，俾以進行活體外評估。 該細胞膜與[3H]或[125I]NKA及一系列濃度之測試化合物一 起被培育（90分鐘，25°C )。於 ΙμΜ之 SR-48968(N-[(2S)-4-10 [(心乙醯胺）-4-苯基-1-六氫吼啶基]-2-(3,4·二氯苯基）丁基 ]N-甲基苯醯胺）存在下測定非專一性結合。 所有的本發明化合物（例示於本案者）皆具有一個< ΙΟΟΟηΜ之NK2受體親和度。 本發明所挑選之化合物的結合Ki係以nM表示如下： 15 (58)-5_(3,4-二氣苯基）_1-(6-曱基-2-〇比咬基）-5-{2-[3- (4-嗎啉基）-1-吖丁啶基]乙基}_2_六氫吡啶酮（實施例 131)Ki=3.8 (5S)-5-(3,4-二氯苯基甲基-2-咬啶基）_5-{2-[3-(4-羥基六氫吼啶基）-1-吖丁啶基]乙基}·2·六氫π比啶酮（實施 20 例 135a)Ki=3.7 (5S)-5-(3,4-二氯苯基）-5-[2-(4-甲氧基-1-六氫啦啶基） 乙基]-1-(2-0比σ定基）-2-六氫σ比口定_ (實施例61)Ki二12 (5 8)-5-(3,4-二氣苯基）-1_(6-甲基-2-口比啶基）-5-{{2-[4· 每基-4 -苯基]-1 -六氫η比σ定基}乙基）-2 -六氫吼咬酮（實施例 21 200302097 玖、發明說明 134)Ki=1.9 (5S)-5-(3,4-二氣苯基）-5-{2-[4-羥基-4-(2-吼啶基）小六 氫吼啶基]乙基}_1-(2-吼啶基）-2-六氫吼啶酮（實施例 92)Ki=7 5 #-(l-{2-[(3S)-3-(3,4-二氯苯基）-6·氧-1-(2·啦啶基）六 氫°比σ定基]乙基} -4-苯基-4-六氫°比σ定基乙醮胺（實施例 90)Ki=2.4 (5S)-5-(3,4-二氣苯基）-1-(6-曱氧基-2-。比啶基）-5-{2-[3-(4-嗎琳基-1-吖丁啶基）乙基]-2-六氫1^比σ定酮（實施例 10 119)Ki=5.4 5-(3，4-二氣苯基）-1-(6-甲氧基-2·σ比啶基）-5-{2-[3-(4-氧-1 -六氫σ比咬基）-1 -吖丁唆基]乙基}-2-六氫°比°定酮（實施例 168)Ki=2.6 15
(5S)-5-(3,4-二氯苯基）-5-{2-[3-(4·羥基-1-六氫σ比啶基 )-卜吖丁啶基]乙基}-1-(2-吼啶基）-2·六氫吼啶酮（實施例 73)Ki=2.2 #-(1-{2-[(3 8)-3-(3,4-二氯苯基）-6氧-1-(2·吼啶基）六 氫吼啶基]乙基}-4-六氫吼啶基）-7V-甲基乙醯胺（實施例 158)Ki=8 2〇 具有化學式（I)之化合物之NK2受體拮抗活性可藉由使 用 Patacchini及Maggi，Eur. J. Pharm·，236? 3 1-37 (1993)之 方法來測試其等於人類膀胱組織或兔子肺動脈中拮抗該具 有選擇性之NK2受體同效劑[pAla8] NKA(4_1G)之收縮功能， 俾以進行活體内評估。 22 200302097 玖、發明說明 諸等具有Ki < 10nM(使用改良自McLean, S·以β/，J· Pharm· Exp. Ther·，267, 472-9 (1993)所述之方法）之本發明 化合物係使用Patacchini之方法來予以分析。特佳之此等 化合物是具有Kb< ΙΟηΜ或pA2> 8者。 5 具有化學式（I)之化合物及其鹽之NK2受體親和度可藉 由使用 Murai 以 口/，J· Pharm· Exp· Ther.，262, 403-8 (1992) 或Metcalfe et al，Br. J Pharmacol·，112，563P (1994)所述 之方法來測試其等於麻醉之天竺鼠中抑制該等由[pAla8] NKA(4_]())所誘發之支氣管收縮來進行活體内評估。 10 具有化學式⑴之化合物及其鹽之活體外NK3受體拮抗 劑活性可藉由使用 Crietein 以 a/，Eur. J. Pharm.，256, 73-78 (1994)所述之方法來測試其等於該等製備自天竺鼠皮層細 胞膜上與[3H]senktide(—種具有選擇性之NK3受體拮抗劑） 競爭之能力。 15 本發明化合物被發現是具有潛力之NK2拮抗劑。 本發明提供一種做為一種藥物用途之具有化學式⑴之 化合物或其一藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥。 本發明進一步提供製備該具有化學式⑴之化合物或其 藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥來作為供用於治 20療一種可有效以NK2拮抗劑治療之病狀。 由於本發明化合物治療藥劑是ΝΚ2拮抗劑，因此其可 供用以防制或治療一種發炎疾病（例如：風濕病、牛皮癬 、氣喘或發炎性腸道疾病）、一種中樞神經（CNS)異常（例 如·焦慮症、憂鬱症、癡呆症或精神病（psychosis))、一種 23 200302097 玖、發明說明 腸胃道（GI)異常（例如：機能性腸胃症、消化不良、胃-食 迢圯抓、大便失禁、大腸激躁症、結腸炎、潰瘍性結腸炎 或克朗氏症（Crohn，s disease))、一種由幽門螺旋桿菌或其 他具有尿素酶（urease)之格蘭氏陰性菌所引起之展道症狀 …疾病（即膀胱異常或尿道異常，例如：尿失禁、神經性膀 胱（hyper reflexia)、性無能或膀胱炎或相關病症，例如： ίο 15 20 良性前列腺增生、膀胱完進以及尿道末端症候群）、一種 肺異常（例如：慢性呼吸道阻塞疾病、—種過敏諸如渴療 、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、#麻療、濕純皮膚炎 或鼻炎）、一種過敏性異常（例如··對毒藤過敏）、-種血管 痙攣疾病（例如··心絞痛或雷諾氏症（Reynaud,s此⑽⑼、 一種增生異常（例如：癌症或一種與纖維母 細胞增生有關之異常)、一種纖維化或膠原蛋白疾病⑽如 甚硬皮症或嗜伊紅白血球肝吸蟲病）、反射性交感神經失 (例如：肩膀/頭部症狀）、—種上癩異常（例如··㈣） 、一種《力有關之身體異常、—種周邊神經異常' :=異常(例如：巴金森氏症、老人癡呆症或多發性 =:一種與增進或抑制免疫有關之異常(例如:紅斑 昆 m疾病（例如：纖維性組織炎”區吐、咳 漱、偏碩痛）、-種眼睛疾 - 角膜發炎、結膜炎)或—種… 視網膜病變、 一種感冒）。 種病毋疾病（例如··流性性感冒或 本發明化合物亦可用於防制或治療疼痛( 急性疼痛是短暫（例如·· 急性或慢性）。 手術後疼痛）。慢性疼痛則通 24 200302097 玖、發明說明 常被定義是持續3至6個月之疼痛，且包含躺體產生之疼痛 及心理性疼痛。-種非源自器官性之心理性疼痛係例如腰 部疼痛、非典型顏面痛及慢性頭痛。 其他類型之疼痛係由於周邊感覺神經受傷或感染引發 5。其等包含（但不限制是）周邊神經損傷、跑療病毒感染、 糖尿病、灼熱痛、神經叢撕裂傷、神經瘤、斷肢或血管炎 。神經病變疼痛也可能由：慢性酒精中毒、愛滋病毒感染 、甲狀腺分泌不足、尿毒症或缺乏維生素產生神經受損所 引發。 10 t進—步之耗型態是：神經病變疼痛，例如：愛滋 病(M D S)神經病變、後皰療病毒感染神經痛、糖尿病引發 神、工病&卩二又神經痛、纖維肌痛、與軀體型態異常 有關之疼痛、癌症疼痛、頸部疼痛、肩痛、背痛、叢集性 頭痛、緊縮型頭痛、偏頭痛、跑疹神經痛、幻覺性截肢疼 15痛、中樞痛、非類固醇抗炎藥耐受性疼痛、内臟疼痛、手 術疼痛、手術後疼痛、骨折疼痛、生產陣痛及生產過程之 疼痛、灼傷產生之疼痛（包含曬傷）、產後疼痛、心絞痛、 ^殖泌尿道相關之疼痛（包含：膀胱炎）。疼痛之術語亦欲 )意指傷害性疼痛或不舒服之感覺。急性疼痛之實例包含： 2〇 (特別是)手術後疼痛，諸如拔牙後疼痛、偏頭痛、頭痛及 三又神經痛。 〜貫例包含·（特別是）骨路肌疼痛或與骨骨各_ T肉兴吊有關之疼痛(例如：風濕性關節炎、退化膝關節 火、k直性脊椎炎、陰性血清（非風濕性）關節病變、非關 25 200302097 玖、發明說明
節性風濕病及滑液腔内異常、以及與癌症有關之疼痛）· 具有一種發炎因子之疼痛（例如：風濕痛、二級發炎性骨 關節炎、牙痛及經痛）；背痛（例如：腰痛（諸如：脊椎管狹 窄症、腰盤脫出或坐骨神經痛））；創傷；帶狀皰疹；神經 5病變疼痛（例如：皰疹感染後神經痛、三又神經痛、體節 ， ㈣肋間神經痛、肌纖祕痛、灼熱痛、周邊神經病變、P - 糖尿病神經病變、化療引發之神經病變、與愛滋病（aids)
依此本發明提供具有
(CNS)異常、_ 一種腸胃道（GI)異常、 、一種中柩神經系統 一種由幽門螺旋桿菌 26 200302097 玖、發明說明 (· 〇bacter pylori)或其他具有尿素酶（urease)之格蘭氏陰 性菌所引起之尿道症狀疾病、一種肺異常、一種過敏、一 種過敏性異常、一種血管痙攣疾病、一種增生 (proliferative)異常、一種纖維化或膠原蛋白疾病、反射性 5父感神經失養症、一種上瘾異常、一種與壓力有關之身體 ^ 種周邊神經異常、一種神經病變異常、一種與增 進或抑制免疫有關之異常、一風濕性疾病、一種眼睛疾病 、急性或慢性疼痛或一種病毒疾病之病症。 一本發明較佳具體例提供該具有化學式（I)之化合物或 八蕖本上可接又之鹽、溶劑化物或前驅藥作為用以製備 一種可供用於治療一種選自於：尿道症狀或急性及慢性疼 痛病症之藥物。 4寸別適用之尿逗病症包含：大小便失禁、神經性膀脱 、良性前列腺增生、膀胱亢進及尿道末端症候群。 15 一特佳之尿道病症是膀胱亢進。 一特佳之疼痛病症是神經病變疼痛。 本發明亦提供-種可有效以皿2拮抗劑治療或防制病 狀之方法，其包含投藥一具療效劑量之具有化學式⑴之化 曰物及八蕖车上可接受之鹽、溶劑化物及前驅藥給需要 2〇 治療之病患。 本發明之具有化學式（I)之化合物能夠組合其他具有活 性之藥劑來被投藥。理想之藥劑包含：可調節心房利鈉因 子⑽ial natriuretic factor)(亦被已知為心房利鈉胜肽）作用 之化合物[例如：中性内胜肽酶];可抑制血管收縮素轉換 27 200302097 玖、發明說明 酵素之化合物[例如：因那普立爾（enalapril)]，以及血管收 縮素轉換酵素抑制劑與中性内胜肽酶之組合抑制劑[例如 :歐馬佩西特（omapatriat)];血管收縮素受體[例如：羅紗 坦（losatan)]; —氧化氮合成酶之受質[即L-精胺酸];鈣離 5 子通道阻斷劑[例如：安羅迪平（amlodipine)];内皮素 (endothelin)受體之拮抗劑及内皮素轉換酵素抑制劑；降膽 固醇藥劑[例如：史坦丁（statin)及輝布瑞（fibrates);抗血
10 15
小板及抗金栓藥劑[例如：t-PA、uPA、萬福靈（wafirin)、 海魯丁（hirudin)、血栓形成素活化因子抑制劑];胰島素致 敏性藥劑[例如··立汝林（rezulin)]及降血糖藥劑[例如··格 利普來（glipizide)、L-DOPA及卡皮多巴（carpidopa)];乙醯 膽驗酶抑制劑[例如：多寧立（donezipil)或類固醇];非類 固醇抗發炎藥劑（NSAID)[例如：阿斯匹靈及伊布普羅芬 (ibuprofen)] ； cGMP PDE5抑制劑[例如：席登那菲 (sildenafil)(威而剛 viagra™)、威登那菲（vardenafil)及薛利 司（cialis)];簟毒驗（muscarinic)型拮抗劑[例如：氧丁寧 (oxybutynin)、妥體定（tolterodine)、普比福寧（propiverine) 、螺平氯（trospium chloride)及達里芬那辛（darifenacin)]; α腎上腺素受體拮抗劑[例如：多沙柔辛（doxazosin)(卡度拉 20 1^(。3犷(1111^1^))、檀素柔辛(^11^111〇3111)、4-胺基-6,7-二甲氧 基-2-(5-甲基磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5-(2-吼啶 基）σ奎σ坐琳及5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-嗎淋基曱基）-7,8-二氫[1，6]萘啶-6(5Η)-基-4(3Η)-喹"坐琳酮）；血清素/副腎 上腺素再吸收抑制劑（SNRI)[例如：度羅史汀（duloxetine) 28 200302097 玖、發明說明 、凡拉法辛（venlafaxine)及敏那司潘（milnacipran)];副腎 上腺素再吸收抑制劑[例如：立波史汀（reboxetine)] ; ΝΚι 拮抗劑[例如：（aR，9R)-7-[3,5-二（三氟曱基）苄基> 8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）_711-[1，4]二偶氮辛 5 [2，l-g][l，7]萘啶-6，13-二酮](TKA-637)、5-[[(2R，3S)-2- [(lR)-l-[3,5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]_3-(4-氟苯基）-4-嗎 啉基甲基]_1,2_二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮（MK-869)、藍比坦 (lanepitant)、達比坦（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5·(三氟甲基 )苯基]甲基胺基]-2-苯基六氫吡啶（2R，3S)] ; 5-HT1A同效 10 劑/拮抗劑[例如：布螺酮（buspirone)、羅巴若坦 (robalzotan)] ; COX2抑制劑[例如：薛寇比（celecoxib)((薛 伯利 ™)Celebrix™)、諾菲比（rofecoxib)((威歐思）Vioxx™) 及奥迪菲比（valdecoxib)];不具選擇性之COX抑制劑（較佳 是具有〃腸胃道保護性〃）[例如：HCT-1026(因妥氟比芬 15 )(introflurbiprofen)];類牙鳥片[例如：嗎啡、可代因 (codeine)];三環抗憂# 劑（tricyclic antidepressants)[例如 :狄普拉明（despramine)、安崔比靈（amytriptiline)];抗 痙攣劑[例如：（gabapetine)];血清素再吸收抑制劑[例如： 福羅思、;丁（fluoxetine)、沙妥林（sertraline)];金清素受體同 20 效劑及拮抗劑；膽鹼型（蕈毒鹼型及菸鹼酸型）麻醉劑；安 眠劑[例如：安波巴比妥（ambobarbital)及提馬立潘 (temazepam)];骨骼肌鬆弛劑[例如：貝可芬];NMDA受體 拮抗劑[例如··狄妥瑪芬（detromorphan)及訊他明 (ketamine)];香草精類（vanilloid)受體同效劑[例如：瑞辛 29 200302097 玖、發明說明 法拉毒（resinferatoxin)] ; HMG-CoA還原酶抑制劑[例如·· 阿托瓦史汀atorvastatin(力比特TM(Lipitor™))、辛瓦史汀 (simvastatin)(羅可™(ZocorTM))、普拉瓦史汀（pravastatin)( 普拉可 ™(PravacolTM))及柔瓦史汀 rosuvastatin(Crestor™)] 5 ;及雌激素調節劑[例如：荷爾蒙補充治療]及具有雌激素 • 受體選擇性之調節劑[例如：勞福司芬（laxofoxifene)、檀 - 莫司芬（tam〇xifene)及拉索司芬（rai〇xifene)]。 φ 本發明之NK2拮抗劑也可以組合其他治療尿道病症（特 別是）：大小便失禁、神經性膀胱、良性前列腺增生、及 10 尿道末端症候群之活性藥劑。 依此本發明係提供使用一種具有化學式⑴之化合物組 合一種組合一選自於··簟毒鹼拮抗劑；心腎上腺素受體拮 抗劑；血清素/副腎上腺素受體再吸收抑制劑（SNRI);副 腎上腺素再吸收抑制劑；NKd#抗劑；5-HT1A同效劑/拮抗 15劑；PDE5抑制劑；COX2抑制劑；不具選擇性之COX抑制 # 劑；香草精類（vanilloid)受體同效劑；HMG-CoA還原酶抑 制劑；及雌激素調節劑及具有雌激素受體選擇性之調節劑 來製備供用於治療尿道病症之藥劑。 本發明之NK：2拮抗劑也可以組合其他治療疼痛之活性 ~ 20 藥劑來被投藥。 依此本發明係提供使用一種具有化學式⑴之化合物組 合一種選自於：非類固醇抗發炎藥劑（NSAID);嗎啡、蕈 毒驗拮抗劑；膽鹼拮抗劑；…腎上腺素受體拮抗劑；血清 素副腎上腺素再吸收抑制劑（SNri) ; c〇X2抑制劑；不具 30 200302097 玖、發明說明 選擇性之COX抑制劑；三環抗憂營劑⑽cyciic antidepressants)、抗痙攣劑、血清素再吸收抑制劑、血清 素文體同效劑及拮抗劑、安眠劑、骨路肌鬆弛劑及nmda 受體拮抗劑來製備供用於治療疼痛之藥劑。 5 應、可被瞭解的是本案所參用之治療係包含治病、減輕 及預防治療。 本發明之具有化學式⑴之化合物能夠被單獨投藥，但 其被投藥通常是攙合-種依所欲投藥之路徑及標準藥學準 則為適宜之藥學賦形劑、稀釋劑或載劑。 10 I發明提供—種組成物係、包含-具有化學式⑴之化合 物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥及一種轉 上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之具有化學式⑴之化合物也可以組合其他適合 之治療藥劑來被投藥。因此本發明係提供一種組成物，其 15包含：-具有化學式⑴之化合物或其藥學上可接受之鹽、 溶劑化物或前驅藥及一種選自於下列之藥齊！：可調節心房 利納因子（atrial natriuretic fact〇〇(亦被已知為心房利納胜 肽)作用之化合物[例如：中性内胜肽酶];可抑制血管收縮 素轉換酵素之化合物以及血管收縮素轉換酵素抑制劑與中 20性内胜肽酶之組合抑制劑；血管收縮素受體；一氧化氮合 成酶之受質；鈣離子通道阻斷劑；内皮素（end〇thelin)受體 之拮抗劑及内皮素轉換酵素抑制劑；降膽固醇藥劑；抗血 小板及抗血栓藥劑血栓形成素活化因子抑制劑；騰島素致 敏性藥劑及降血糖藥劑；乙醯膽驗酶抑制劑；非類固醇抗 31 200302097 玖、發明說明 發炎藥劑（NSAIDs) ; cGMP PDE5抑制劑；蕈毒驗 (muscarinic)型拮抗劑；〇^腎上腺素受體拮抗劑；血清素/副 腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI);副腎上腺素再吸收抑制劑 ，服丨拮抗劑；5-HT1A同效劑/拮抗劑；COX:抑制劑；不 5具選擇性之c〇x抑制劑（較佳是具有"腸胃道保護作用〃者） ;嗎啡、三環抗憂鬱劑（tricyclic antidepressants)、抗痙攣 劑、血清素再吸收抑制劑、血清素受體同效劑及拮抗劑、 膽鹼型（蕈毒鹼型及菸鹼酸型）麻醉劑、安眠劑、骨骼肌鬆 弛劑及NMDA受體拮抗劑；香草精類（vanill〇id)受體同效 10劑；hmg_c〇a還原酶抑制劑；及雌激素調節劑及具有雌 激素受體選擇性之調節齊j ;以&一種藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 15 20 於本發明之較佳具體例中提供一種組成物係包含·一 具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物 或前驅藥及-種選自於下列之藥劑：簟毒驗型拮抗劑、α 腎上腺素受體拮抗劑；血清素/副腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)，副腎上腺素再吸收抑制劑；Νκ丨括抗劑；5_町,a 同效劑/拮抗劑；簡5抑制劑；c〇X2抑制劑；不具選擇性 之⑶X抑制齊H較佳是具有〃腸胃道保護作用"旬；香草精 類（—d)受體同效劑；HMG_C()A還原酶抑制劑；㈣ 线調節劑及具有雌激素受體選擇性之調㈣；以及1 藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 於=發明之另一較佳具體例中提供一種組成物係包含 .-具有化學式⑴之化合物或其藥學上可接受之鹽'溶劑 32 200302097 玖、發明說明 化物或前驅藥及-種選自於下列之藥劑··非類固醇抗發炎 藥劑（NS AID);嗎啡、蕈毒鹼拮抗劑；膽鹼拮抗劑；…腎 上腺素受體拮抗劑，·血清素副腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI) COX2抑制劑；不具選擇性之c〇x抑制劑；三環 抗憂鬱劑（tncyclic antidepressants)、抗痙攣劑、血清素再 吸收抑制劑、血清素受體同效劑及拮抗劑、安眠劑、骨路 肌鬆弛劑及NMDA受體拮抗劑；以及一種藥學上可接受之 稀釋劑或載劑。 該等組合具有化學式⑴之化合物之其他特定治療藥劑 10 可以被分別、同時或接序投藥。 本發明係提供： 種組成物’其包含：—具有化學式⑴之化合物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥及一種藥學上可 接受之稀釋劑或載劑； 15 20 卜b)一種組成物，其包含一種選自於下列之藥劑：可調 節心房利鈉因子（亦被已知為心房利納胜版）作用之化合物[ 例如·中性内胜肽酶];可抑制血管收縮素轉換酵素之化 合物以及血管收縮素轉換酵素抑制劑與中性内胜肽酶之組 -抑制劑；血管收縮素受體；一氧化氮合成酶之受質；鈣 離子通道阻M ;时素受體之拮抗劑及Μ素轉換酵素 :制劑；降膽固醇藥劑；抗血小板及抗血栓藥劑血拴形成 素活化因子抑制劑；胰島素致敏性藥劑及降血糖藥劑；乙 酿膽_抑制劑；非類固醇抗發炎藥劑（NSAIDs); cGMP pde5抑制劑；簟毒驗(_eaHnie)型拮抗劑、腎上腺素受 33 200302097 玖、發明說明 5 • 體拮抗劑；血清素/副腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI);副 腎上腺素再吸收抑制劑；NKj#抗劑；5-HT1A同效劑/拮抗 劑；COX?抑制劑；不具選擇性之cox抑制劑（較佳是具有" 腸胃道保護作用"者）；嗎啡、三環抗憂鬱劑（tricyclic antidepressants)、抗痙攣劑、血清素再吸收抑制劑、血清 素受體同效劑及拮抗劑、膽鹼型（簟毒鹼型及菸鹼酸型）麻 醉劑、安眠劑、骨骼肌鬆弛劑及NMDA受體拮抗劑；香草 精類（vanilloid)受體同效劑；HMG_CoA還原酶抑制劑；及 雌激素調節劑及具有雌激素受體選擇性之調節劑；以及一 10 種藥學上可接受之稀釋劑或載劑；以及 c)一個容器。 15 本發明進一步於一較佳實施例中提供： a)—種組成物，其包含：一具有化學式⑴之化合物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥及一種藥學上可 接受之稀釋劑或載劑； • b)-種組成物，其包含一具有化學式⑴之化合物或其 « * 20 藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥及一種選自於下列 之藥劑·覃毒驗型拮抗劑、α腎上腺素受體括抗劑；血清 素/副腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI);副腎上腺素再吸收 抑制劑；NKd#抗劑；s π ^ m 釗5_HT〗a同效劑/拮抗劑；PDES抑制劑 ’ cox2抑制劑；不具選擇性之c〇x抑制劑（較佳是具有"腸 月迢保4作用者）；香草精類（van⑴。id)受體同效劑； HMG-COA還原酶抑制劑；及雌激素調節劑及具有雌：辛 受體選擇性之調節劑；以及一種藥學上可接受之稀釋劑或 34 200302097 玖、發明說明 載劑；以及 C)一個容器。 本發明進一步於一較佳實施例中提供： a) -種組成物，其包含：一具有化學式⑴之化合物或 5其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥及一種藥學上可 接受之稀釋劑或載劑； b) —種組成物，其包含一種選自於下列之藥劑：非類 固醇抗發炎藥劑（NSAID);嗎啡、簟毒鹼拮抗劑；膽鹼拮 抗劑；α-腎上腺素受體拮抗劑；血清素副腎上腺素再吸收 10抑制劑（SNRI) ; COX2抑制劑；不具選擇性之c〇x抑制劑 ，二環抗憂鬱劑（tricyclic antidepressants)、抗痙攣劑、血 清素再吸收抑制劑、血清素受體同效劑及拮抗劑、安眠劑 、骨骼肌鬆弛劑及NMDA受體拮抗劑；以及一種藥學上可 接受之稀釋劑或載劑；以及 15 c) 一個容器。 舉例而言， 本發明之具有化學式⑴之化合物可以包含調味劑或調 色劑，呈藥錠、膠囊、胚體（ovules)、酏劑溶液或懸浮液 之形式被口服、經頰或經舌下投藥，來供用於速釋、緩釋 20 、變化釋放、持續釋放、脈衝釋放或控釋之施用。 此種藥錠亦可包含可以包含賦形劑[例如：微晶狀纖 維素、乳糖 '檸檬酸鈉、碳酸妈、二驗價磷酸鈣及甘胺酸 ]、崩解劑[例如：殿粉（較佳是玉米、馬鈴薯或西谷米澱粉 )、殿粉乙醇酸鈉、交聯魏曱纖維素納（croscarmellose 35 200302097 玖、發明說明 sodium)及某些矽酸鹽複合物]、以及顆粒化結合劑[例如·· 聚乙烯吼略酮、羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、羥基丙基 纖維素（HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠]。此外，亦可以包 含潤滑劑[例如··硬脂酸鎂、硬脂酸、山俞酸甘油酯及滑 5 石]。 亦可以使用一種類似型態之固體組成物作為明膠膠囊 内之填充物。依此考量之較佳賦形劑包含：乳糖、澱粉、 φ —種、纖維素、牛乳糖或高分子量之聚乙二醇。對於水性懸 洋液及/或酏劑而言，本發明之具有化學式⑴之化合物可 1〇以攙口 ·夕種甜味劑或調味劑、調色劑或染料、與乳化劑 及/或散浮劑、以及與稀釋劑[例如：水、乙醇、乙二醇及 甘油]、及此等之組合。 本^明化合物也可以非經腸道來被投藥[諸如 nr 15 20 内注射、動脈内注射、腹腔内注射、科網膜下腔注射 心室内注射、尿道内注射、胸腔岐射、顱骨内注射、肌 肉内注射或皮下注射、或者可以藉由輸液技術來予以投藥 。對此種非經腸道投藥而言，最佳的是使用呈-種無菌水 性溶液之形式4其可包含其他物質（例如）足量之越或葡 萄糖，俾使該溶液與血液等張。如為所需，該水性溶液廣 該予以適當地緩衝(較佳是調整至-個酸驗值落在3至J 間適宜之無菌之條件τ之非經腸道配方可以 =等習知此項技#人士所熟知之標準藥學技術來予以^ 本發明化合物也可藉由鼻内«由吸人來予以投藥’ 36 200302097 玖、發明說明 且係便利地王-種乾燥粉末吸劑或一種自承受壓力之瓶罐 、幫浦、喷嘴、霧化器«霧器喷出之噴霧，使用或不使 用:種適合长之推進劑（例如：二氣二氣甲燒、三氯氣甲烧 、 氣t 四鼠k 乙 ux* . / » , 種虱亂烷.例如HU-®氟乙烷 10 15 20 (騰134A[商品名])或⑴，2,3,3,3-七氟丙炫(HFA 227EA[ 商品名])、二氧化碳或其他適合之氣體）。於—個承受壓力 之噴霧罐内的情形中，其劑量單位可以藉由提供一個可輸 送-計量數量之閱來予以決定。該承受壓力之瓶罐、幫浦 、賀嘴、霧化器或噴霧器可以包含該活性化合物之一種溶 液或懸浮液，例如：使用一種乙醇及推進劑做為溶劑所構 成之混合物，其可額外地包含一種潤滑劑，例如：三油酸 山梨糖醇S旨。供用於—個吸入器或充氣機（insuffia㈣内之 膠囊或卡£(例如：以明膠製成)可以被配方來包含一種由 一種本發明化合物及—種適合之基材粉末（例如：乳糖或 殿粉）所構成之粉末混合物。 本發明化合物也可以經由眼睛路徑來被投藥。供用於 眼目月，本發明化合物可以被配方為配於等張、調整酸驗 值、無菌生理食鹽水之微粒化懸浮;夜，較佳是配於等張、 調整酸鹼值、無菌生理食鹽水之溶液，任擇地可組合一種 呆存切例如基氯化錄。可選擇性地，本發明化合物 了以被配方呈一種軟貧，例如··凡士林。 可選擇性地，本發明化合物之投藥可以呈一種塞劑或 陰道藥栓之形式，或呈一種膠體、水凝膠（hydr〇gei)、乳 液、溶液、乳霜、軟膏或撲用粉末來被施用於局部。本發 37 200302097 玖、發明說明 明化合物也可以經皮膚或穿皮被投藥，例如：藉由使用一 種皮膚貼片。本發明化合物亦可藉由肺或肛門路徑被投藥。 供用於局部施用於皮膚時，本發明化合物可以被配方 為一種適合之包含活性化合物被散浮或被溶解其中之軟膏 5，例如-種由下列之-種或多種所構成之混合物：礦物油 ， 、液體凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙稀聚氧乙婦 - 化合物、乳化蠟及水。可選擇性地，本發明化合物可以被 • ㉟方為—種適合之乳液或乳霜、散浮或被溶解於其中，例 如：一種由下列之一種或多種所構成之混合物：礦物油、 10單硬脂酸山梨糖醇酯、一種聚乙二醇、液體凡士林、聚山 梨糖醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟基硬脂酸醇、2_辛基十二 烷醇、节基醇及水。 本發明化合物亦可以組合一種環糊精來被使用。環糊 精被已知可以與藥物分子形成包覆及非包覆之複合物/形 15成一種藥物環糊精複合物可以改變一個藥物之溶解度、 •解離速率、生物可利用性及/或安定度性質。藥物-環I精 硬合物可供用於大部分之劑型及投藥路徑。—種直接與藥 - ㈣成複合m卜之可性«糊精被使驗為-種佐 • 劑添加物，例如：一種載劑、稀釋劑或溶解劑。α_、卜及 20 γ-環糊精是最常用且最適用之複合物，其被描述於 91/11172、WO-A-94/02518及 WO-A-98/55148。 本發明化合物具有下列優點：具有療效、作用之持續 時間長、更安定、副作用較少、更具有選擇性（特別是對 nk2受體）且具有改良之心血管安全性、或具有較習知技藝 38 200302097 玖、發明說明 之化合物更有用之特性。 【實施方式j 下列實施例係闡釋該具有化學式（I)之化合物的製備. 實施例1 (5S)-5-(3,4 -一 亂笨基-經基-1-六氮 (2 -吼g定基）· 2 -六氧吼P定銅
5 添加三乙醯氧硼氫化鈉（262亳克，1·24亳莫耳）至_個 由得自製備例11a之醛（250毫克，0.62亳莫耳）及配於二氣 10甲烷（100毫升）之4-羥基六氫吡啶（90毫克，0·9亳莫耳）之溶 液内’然後於室溫下攪;拌該反應90分鐘。該混合物以水沖 洗、乾燥（MgS〇4)、其後於減壓下予以濃縮。該粗產物藉 由於石夕膠上使用一個沖流梯度由二氯甲烧：甲醇（^⑻：〇 至95 · 5)之官柱層析法來予以純化，產生標題化合物有如 15 一種白色固體（156毫克）。 ]H nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ : l.58(m? 2H) ^ 1.9〇. 2.30(m，11H) ’ 2.75(m，2H) ’ 3.75(m，1H)，3.96(d，1H)， 7.14(m，1H)，7.25(m，1H)，7.40(d5 1H)，7.50(s，1H)， 7.72(s，2H)，8.50(d，1H)。 20 LRMS : m/z(TSP+)448」，450.1 [MH+]。 39 200302097 玖、發明說明 微量分析之分析值：C 58.34，Η 6.15，N 8.57。 C23H27C12N302 ; 10CH2C12 ; 1Η20之理論值：C 58·42，Η 6.20 ^ Ν 8.85% 實施例2-10 5 下列實施例是具有通式：
其等係以類似於實施例1所述之方法予以製備自該得
自實施例lib之醛氯化氫及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 2la 58 黃色膠體 lH nmr (CDC13 » 400ΜΗζ) δ ： 1.40(s, 9H) ，1.80-2.60(m, 9H)，3.16(m，3H)， 3.90(d，1H)，4.58(d，1H)，4.88(s，1H)， 7.14(m，1H)，7.22(d，1H)，7.41(d，1H)， 7.48(d，1H)，7.72(d, 2H)，8.50(d，1H) LRMS : m/z(TSP+)507.2，509.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 57.11，H 6.96，N 10.42。C28H32C12N403 ; 0.05CH2C12 ; 1H20 之理論值：C 56.91，H 6.31，N 10.60%。 32b /S〇2nh2 — 29 白色固體 ]Hnmr(CDCl3,300MHz)3:1.64- I. 96(m，2H)，2.16(m, 2H)，2.23-2.43(m， 7H)，2.60(m，1H)，2.78(m，2H)，2.97(m， 1H)，3.20(m，4H)，3.43(m, 2H)，3.92(d， 1H)，4.52(m，3H)，7.]9(m，2H)，7.43(m， 1H)，7.47(s，1H)，7.74(m，1H)，8.52(d， 1H) LRMS : m/z(TSP+)488.8，490.7 [M-S02NH2] + 微量分之分析值：C 40.29，H 5.77，N II. 18。C25H32C12N603S ; 3HC1 ; 4H20 之 理論值：C 40.09，Η 5·79，N 11.22%。 40 200302097 玖、發明說明 41C X)° 66 WnmrCCDCls，400MHz) δ : ].50(bs， 3H)，1.80-2.35(m，8H)，2·56(ηι，1H)， 3.60(bs，4H)，3.95(d，1H)，4.60(d，1H)， 7.08(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.38(d，1H) ，7.44(d，1H)，7.66(d，2H)，8.45(d，1H) 微量分析之分析值：C 59.72，H 5.71，N 9.56。C22H25C12N302 ; 0.1 CH2C12 ; 1H20 之理論值：C 59.70，H 5.76，N 9.45%。 5d CH. 38 黃色固體 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.28(s，3H) ，1.60(m，2H)，2.24(m, 1 OH)，2.24(m， 10H)，2.55-2.82(m，4H)，3.80(m，1H)， 3.80(m，1H)，3.94(d, 1H)，4.60(d，1H)， 7.15(dd 1H)，7.34(d，1H)，7.44(d，1H)， 7.52(s，1H)，7.74(d，2H)，8.48(d，1H) LRMS : m/z(TSP+)462.2，464.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 56.46，H 6.51，N 8.07。C24H29C12N302 ; 0.5CH2C12 ; H20 之理論值：C 56.28，H 6.17，N 8.04%。 6e °\\ ^NHCH, 57 白色泡沫 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ ·· 1.62(m，2H) ，1.74(m，2H)，1.90(m，4H)，2.01(m， 1H)，2.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.44(m， 1H)，2.54(m，1H)，2.62(d，3H)，2.83(m， 2H)，4.00(d，1H)，4.20(m，1H)，4.65(d， 1H)，7.10(m，1H)，7.20(m，1H)，7.30(d， 2H)，7.39(d，1H)，7.46(s，1H)，7.66(m， 2H)，7.74(d，2H)，8.45(d，1H) LRMS ： m/z(TSP+)601.4[M+] lx _ i 39 白色泡珠 ^nmrCCDC^，400MHz) δ ·· 1.18(t，3H) ，1.18-2.02(m，4H)，2.07-2.37(m，7H)， 2.58(m, 1H)，3.36(m，4H)，3.90(d，1H)， 4.07(q，2H)，4.61(d，1H)，7.10(dd，1H)， 7.19(d，1H)，7.38(d, 1H)，7.43(s，1H)， 7.67(m，2H)，8.44(d，1H) LRMS : m/z(TSP+)505.3，507·2[Μ+] 微量分析之分析值：C 58.64，H 6.16，N 10.52。C25H30Cl2N4O3 ; 0·45Η2Ο 8g \ /N〜CH3 4 白色固體 ]H nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.92(m，4H) ，2.10-2.40(m，6H)，2.50(s，3H)，2.54-2.88(m，8H)，3.92(d，1H)，4.64(d，1H)， 7.16(m，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)， 7.46(s，1H)，7.72(d，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)461.2，463.2[MH+] 9n 0 il/CHa 厂Ά J ) 19 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.78(m，2H) ，】.85(m，2H)，2·18(ηι，2H)，2.24(m， 3H)，2.54(m，5H)，2.77(s，3H)，3.28(m， 2H)，3.35(m，2H)，3.88(d，1H)，4.64(d， 1H)，7.]2(m，]H)，7.]8(d，1H)，7.38(d, 1H)，7.44(d，1H)，7.68(d,2H)，8.46(d，1H) LRMS : m/z(TSP，525.1，527.1 [MFT] 41 200302097 玖、發明說明 1011 丄 43 白色固體 ]H nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.40(s，9Η) ，1.70-2.60(m，14H)，3.40(bs，4H)， f ·Ν V 3.90(d，1H)，4.62(d，1H)，7.12(m，1H)， 7.22(d，1H)，7.40(d，1H)，7.44(s，1H)， 7.70(s，2H)，8.44(d，1H。 LRMS : m/z(TSP+)547.2，549.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 58.52，H 6.32，N 9.13。C28H36C12N403 ; 0.2CH2C12 ; H20 之理論值：C 58.15，H 6.64，N 9.62%。 1=使用該製備自製備例11之醛 2=製備為氣化氫(HC1)鹽 起始之胺. a= N-(2-胺基乙基)胺基曱酸-卜丁酯 b=製備如WO 9725322之三氟乙酸4-(3-吖丁啶基)-1-六氫吡磺醯胺酯 c=嗎琳 d=得自製備例26之4-甲基-4-六氫吡啶醇
10 e=製備如EP291210之N-甲基-4-(4-六氫吡啶基）苯磺醯胺 f=l-六氫吼叛酸乙酯 g=製備如J.A.C.S 76,5805之1-甲基-1,4-二氮呼 h=得自製備例82之1-(曱基磺醯基)-1，4-二氮呼 卜卜升六氫吡羧酸卜丁酯 實施例11至16 15 下列實施例是具有通式：
其等係參照實施例1所述之方法予以製備自該得自實施 例12a之醛及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 lla Γ"Τ〇Η 74 白色固體 rnnr (CDC13，400MHz) δ : 1.54(d，2H) ，1.84-2.30(m，12H)，2.50-2.74(m，6H)， 3.66(m，1H)，3.94(d, 1H)，4.60(d，1H)， 7.00(d，1H)，7.24(d，1H)，7.42(d，2H)， 7.62(m，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+)462.1 ^ 464.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 59.81，H 6.34，N 8.57。C24H29C12N302 ; 0.1 CH2C12 ; 0.7H2O 之理論值：C 59.87，H 6.38，N 8.69%。 42 200302097 玖、發明說明 12b OH 64 黃色固體 hnmrCCDCh，400MHz) δ : 1.20(s，3H) ，l_55(d，2H)，1.70-2.65(m，18H)， 3.90(d，1H)，4.60(d，1H)，7.00(d，1H)， 7.25(d，1H)，7.40(dd, 2H)，7.60(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)476.2，478·2 [MH+] 微量分析之分析值：C 59.36，H 6.63，N 8.08。C25H3C12N302 ; 0.05CH2C12 ; 1.3H20 之理論值：C 59.68，H 6.74，N 8.34%。 13c ch3 ft 70 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.10(s，6H) ，1.22(m，2H)，1.57-1.80(m，6H)， 1.92(m，3H)，2.10(m，2H)，2.25(m，2H) ，2.50(m，4H)，2.82(m，2H)，4.88(d，1H) ，4.50(d，1H)，6.95(d，1H)，7.20(d，1H) ，7.38(d，2H)，7.56(m，2H)。 LRMS : m/z(ES+)504，506 [MH+] 14d H 〇 〇 νΛ / ch3 Ό 51 白色固體 】Hnmr(CDCl3,400MHz)S:1.90-2.20(m，12H)，2.30(m，4H)，2.52(s，3H) ，2.58(m，2H)，2.70(d，1H)，3.92(d，1H) ，3.92(d，1H)，4.65(d，1H)，5.40(d，1H) ，7.00(d，1H)，7.18-7.36(m, 6H)，7.40(d， 2H)，7.60(dd，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)580.2，582.2 [MH+] 15e C r' 八 39 白色固體 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.70(m，3H) ，1.95-2.05(m，4H)，2.18(m，2H)， 2.30(m，5H)，2.54(s，3H)，2.54(m, 1H)， 2.65(m，2H)，3.95(d，1H)，4.62(d，1H)， 7.00(m，3H)，7.30(m，1H)，7.40(dd，4H) ，7.60(dd，2H)。 LRMS : m/z(ES+)556，558 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.60，H 5.76， N7.41。C30H32Cl2FN3O2 ; 0.1CH2C12 ; 0.1H2O 之理論值：C 63.78，H 5.76，N 7.41%。 16r 广0 62 白色固體 ^nmriCDCls 5 400MHz) δ ： 1.95-2.40(m, 11H)，2.58(s，3H)，2.58(s，3H)， 2.58(m, 1H)，3.65(m, 4H)，3.90(d，1H)， 4.62(d，1H)，7.00(d，1H)，7_28(d，1H)， 7.40(d，2H)，7.60(dd，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)448.2，450.2 [ΜΗ—] 微量分析之分析值：C 60.64，Η 5·98，N 9.16。C23H27C12N302 ; 0.1CH2C12 之理論 值：C 60.73，Η 6·00，N 9.20%。 起始之胺： a=4-經基六氫°比咬 b=得自製備例26之4-曱基-4-六氫吡啶醇 c=製備如EP625509之2-(4-六氫吡啶基)-2-丙醇 5 d=得自製備例32之N-(4-苯基-4-六氫吡啶基）乙醯胺 e= 4-(4-氟苯基)-4-六氫吼咬醇 f=嗎你 43 200302097 玖、發明說明 實施例17 二(3,4·二氣笨基某-1-六氫吡啶基）乙某M-基V2-六氫吡啶酮
5 添加三乙醯氧硼氫化鈉（267毫克，1.26毫莫耳）至一個 由得自製備例lib之醛氯化氫（250毫克，0.63毫莫耳）及配 於二氣甲烷（200毫升）之4-苯基六氫吼啶（151毫克，0.94亳 莫耳）之溶液内，然後於室溫下攪拌該反應2小時。該混合 物以2N氫氧化鈉溶液（200毫升）沖洗，以二氯甲烷（2x2〇〇 10毫升）萃取該水層，集合之有機萃取液乾燥（MgS04)，其後 於減壓下予以濃縮。該粗產物藉由於矽膠上使用二氣曱烷 :甲醇：0.88氨（95 : 5 : 0.5)沖流之管柱層析法來予以純 化，產生標題化合物有如一種白色泡沫體。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.74(m，6H)，1.83-15 2.08(m, 5H)，2.18(m，2H)，2.32(m，2H)，2.40(m, 1H)， 2.60(m，1H)，3.90(d，1H)，4.68(d, 1H)，7.18(m，4H)， 7.28(m，3H)，7.41(d，1H)，7.50(s，1H)，7.73(m，2H)， 8.50(d，1H)。 微量分析之分析值：C 66.65，H 6.16，N 8.06。
20 C29H3iC12N30 ; 0·78Η2Ο 之理論值：C 66.66，Η 6.28，N 8.04% 44 200302097 玖、發明說明 實施例18-25 下列實施例是具有通式：
其等係以類似於實施例17所述之方法予以製備自該得 5 自實施例lib之醛氯化氫及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 18Ja 50 白色固體 lU nmr (CDC13 5 400ΜΗζ) δ ： 2.24(m, 2H) ，2.41-2.75(m，5H)，2.91(m，lH)，3.80-4.00(m，2H)，4.40(d，1H)，4.54(d，1H)， 7.30(m，4H)，7.39(d，1H)，7.43(s，1H)， 7.54(m，3H)，7.88(d，1H)，8.15(dd，1H)， 8.61(d，1H)，9.90(bs，1H)，10.05(bs，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)454.0，456.0 [MH+] 19lb 65 白色固體 屮 nmr (CDC13，400MHz) δ ·· 2.25(m，2H) ，2.42(m，1H)，2.57(m，3H)，2.75(m，1H) ，2·90(ηι，1H)，3.01 (m，2H)，3.16(m，2H) ，4.35(m，2H)，4.58(d，1H)，7.21(m, 5H) ，7.38(d，1H)，7.42(d，2H)，7.50(s，1H)， 7.84(d，1H)，8.05(dd, 1H)，8.62(d，1H)， 9.82(bs，1H)，9.96(bs, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)468.0，470.0 [MH+] 微量分析之分析值：C 57.32，H 5.50，N 7.59。C26H27C12N30 ; 2HC1 ; 0.05CH2C12 之理論值：C 57.35，H 5.38，N 7.70%。 20c ,〇 丨^/ 69 白色泡沫體 ^nmriCDCls » 300MHz) δ ： 1.63-].88(m，6H)，2.08-2.40(m,5H)，2.55-2.64(m，1H)，2.89(m, 4H)，3.57(m，4H)， 3.93(d，1H)，4.62(d，]H)，7.16(m，1H)， 7.23(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(s，1H)， 7.74(d，2H)，8.49(m，1H)。 LRMS ·· m/z(TSP+)473-475 [MH+] 微量分析之分析值：C 62.66，H 6.21，N 8.80。C25H29C12N302 ; 0.1CH2C12 之理論 值：C 62.43，H 6.09，N 8.70%。 45 200302097 玖、發明說明 21Ζύ rj OH 15 白色泡沫體 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.68(m，2H) ，l_91-2.16(m, 5H)，2.16-2.24(m，2H)， 2.24-2.40(m，4H)，2.53(m，4H)，2.53-2.73(m，3H)，3.95(d，1H)，4.70(d，1H)， 7.14(m, 1H)，7.27(m，2H)，7.36(m，2H)， 7.41(d，1H)，7.45(d，2H)，7.50(s, 1H)， 7.71(m，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)425.1，526.1 fMH+] 22ie -i a F 64 白色泡沫體 ^nmriCDCls 5 400MHz) δ ： 1.38-1.78(m，3H)，1.85-2.43(m，llH)，2.51-2.78(m，3H)，3.98(d，1H)，4.72(d, 1H)， 7.02(m, 2H)，7.15(dd，1H)，7.25(d，1H)， 7.42(m，3H)，7.51(s，1H)，7.73(m, 2H)， 8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)542.1，544.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.55，H 5.87，N 7.48。C29H3GC12FN302 ; 0.3H2O 之理論值 :C 63.58，Η 5.63，N 7.67%。 231 r OH / 77 白色泡沫體 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 0.80(t，3H) ，1.42(m，4H)，1.58(m，3H)，1.95-2.02(m，3H)，2.17(m, 4H)，2.25(m, 2H)， 2.50(m，3H)，3.88(d, 1H)，4.60(d，1H)， 7.10(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.38(d，1H)， 7.42(s, 1H)，7.64(m, 2H)，8.42(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)476.2，478·2[ΜΗ+] 微量分析之分析值：C 63.55，H 5.87，N 7.48。C29H3QC12FN302 ; 0.3H2O 之理論值 :C 63.58，Η 5·63，N 7.67%。 24g rj 46 澄清之油 nmr (CDC13，400MHz) δ ·· 1.65(m，2H) ，1.82(m，2H)，1.92-2.36(m, 9H)， 2.58(m，1H)，2.63(m, 2H)，3.90(d，1H)， 4.60(d，1H)，4.98(s，2H)，7.04(m，1H)， 7.14(m，2H)，7.20(m，3H)，7.39(d，1H)， 7.45(s，1H)，7.66(s，2H)，8.45(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)536.2，538.2『MH+1 25h 20 白色固體 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.60(d，2H) ，1.99(m，4H)，2.16(m，2H)，2.20-2.40(m，5H)，2.58(m，1H)，2.72(m，2H)， 3.95(d，1H)，4.61(d，1H)，7.14(m，1H)， 7.21(m，1H)，7.32(d，1H)，7.40(d, 1H)， 7.47(m，2H)，7_61(dd，1H)，7.66(m，2H) ，7.81(d，1H)，8.46(d, 1H)。 LRMS ： m/z(TSP+)550.2-552.2 [MH+] 1=分離其二氣化氫鹽 2=使用酿之自由驗 3=使用四氫呋喃做為反應溶劑 起始之胺： 5 节基胺 b=苯乙基胺 c=得自製備例38之7-氧(oxa)-2氮螺[3.5]壬烷-對曱苯亞磺酸鹽 d=4-苯基-4-六氫°比°定醇 e=4-(4-氟苯基)-4-六氫σ比。定醇 10 f=得自製備例56之4-乙基-4-六氫吡啶醇 製備如EP630887之螺[異苯并呋喃-1(3H),4’-六氫吡啶] h=製備如EP630887之3-氧螺[異笨并呋喃-1(3H),4’-六氫吡啶] 46 200302097 玖、發明說明 實施例26-31 下列實施例是具有通式：
其等係參照實施例17所述之方法予以製備自該得自實 5 施例12b之酿氯化氫及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 26la y P 29 白色泡沫體 hnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.14(dq，2H) ，1.45(m，2H)，1.57(m，1H)，1.63-1.82(m， 4H)，2.00-2.18(m，2H)，2.18-2.34(m，2H)， 2.56(m，4H)，2.66(m，1H)，3.26(m，4H)， 3.85(d，1H)，3.94(m，2H)，4.52(d，1H)， 7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.40(d，2H)， 7.59(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)502.1，504.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.30，H 6.68，N 8.16。C27H33C12N302 ; 0.15CH2C12 之理論值 :C 63.29，Η 6·51，N 8.16%。 27lb 50 白色泡沫體 ^nmrCCDCh，400MHz) δ : 1.62-1.88(m， 6H)，2·07-2.39(ηι，5H)，2.07-2.39(m，5H)， 2.58(m, 4Η)，2.90(m, 4Η)，3.58(m，4Η)， 3.90(d，1H)，7.24(d，1H)，7.42(d，2H)， 7.60(m，2H)。 LRMS : m/z(ES+)488，490 [MH+] 微量分析之分析值：C 62.96，H 6.50，N 8.45。C26H3iN302C12 ; 0.]CH2C12 之理論值 :C 63.08，Η 6.33，N 8.46%。 28c 〇 51 澄清之油 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.68(m，2H)， 1.82-2.04(m，8H)，2.14(m，2H)，2.26(m， 2H)，2.50(s，3H)，2.58(m，1H)，2.84(m， 2H)，3.90(d，1H)，4.62(d，1H)，6.96(d，1H) ，7.08(m，2H)，7.22(m，1H)，7.38(in，3H) ，7·58(】η，3H)，8.46(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP，523.9，525.9 [ΜΗ十] 47 200302097 玖、發明說明 29d rjV Λ，0 42 白色泡沬體 巾 nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.65(m，4Η)， 1.82-2.08(m，5H)，2.18(m，2H)，2.30(m， 2H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，2.90(m， 2H)，4.00(d，1H)，4.66(d，1H)，7.18(m， 4H)，7.28(m, 3H)，7.41(d，1H)，7.52(s，1H) ，7.72(m，2H)，8.50(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+)552，554 [MH+] 30e Η,.Ν々〇 ^ 1 /7^\\ ί 1 丨/'〆、/ 1 ι 18 白色固體 ^nnirCCDCb，400MHz) δ : 1.86-2.19(m， 8H)，2.34(m，6H)，2.48(m，5H)，3.86(m， 1H)，4.62(m，1H)，5.15(bs，2H)，6.98(m， 1H)，7.22(m，2H)，7.34(m，4H)，7.39(m， 2H)，7.57(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)566.1，568.1 [MH+] 31f 33 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.96(m, 2H)， 2.05(m, 1H)，2.16(m, 2H)，2.40(m，3H)， 2.50(m，5H)，3.45(m，2H)，3.90(d，1H)，4.68(d， 1H)，6.58(d，2H)，6.96(d，1H)，7.22(s，1H)， 7.40(m, 3H)，7.58(d, 2H)，8.51(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)524.9，526.9 [MH+] 1=使用得自製備例12a之醛 起始之胺· a=得自製備例31之3-四氫-2H-吡喃-4-基吖啶 b=得自製備例38之7-氧(oxa)-2氮螺[3.5]壬烷-對曱苯亞磺酸鹽 c=製備如EP630887之2-(4，-六氫吡啶）-吡啶 d=4-苯基六氫°比咬 e=製備如WO 9426735之4-苯基-4-六氫吡啶羧醯胺 ^=1-(2-°比咬基）六氫°比°定 10
實施例32 (5SV5-(3,4·二氮笨基 V 1-(2·吡啶基吡啶基氣） 乙基1胺基丨乙基-2-六氫吡啶酮三氣化氫
添加一個配於二氯甲烷（0.2毫升）之2-(4-吡啶基氧）乙 基胺（EP 982322)(90.6毫克，0.66毫莫耳）溶液至一個配於 二氯曱烷（10毫升）之得自製備例11a之醛（238.2毫克，0.66 毫莫耳）之溶液内，然後於攪拌該溶液5分鐘。添加三乙醯 氧硼氫化鈉（139毫克，0.66毫莫耳），其後再攪拌該反應1 小時。該混合物以水性碳酸氫鈉溶液（20毫升）、_水（20毫 48 15 200302097 玖、發明說明 升）沖洗，其後乾燥（MgSCU)然後於減壓下予以濃縮。該殘 基藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇·· 〇 88氨（9〇 ·· 1〇 : υ 沖流之管柱層析法來予以純化。溶解該產物於一最少量之 二氯甲烧中，添加1Ν乙氫氯酸，於減壓下揮發該混合物 5來產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，17〇毫克。 4 nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.24-2.47(m，3H)， 2.47-2.60(m，2H)，2.77_2.92(m，2H)，3.01(m，1H)，3.73(s， 2H)，4.29(d，1H)，4.45(d，1H)，4.64(s，2H)，7.45(d, 1H) ’ 7.60(m，3H) ’ 7.73(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.07(d，1H)， 10 8.61(d，2H)，8.72(d，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)485.1，487.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 45.06，H 5.32，N 119。 C25H26C12N302 ; 3HC1 ; 4H20之理論值：c 45 〇3，H 5 59 ，N 8.40% 15 實施例33-40 下列實施例是具有通式：
其等係以類似實施例32所述之方法予以製備自該得 實施例11 a之酸及適合之胺。 49 20 200302097 玖、發明說明
實施例 編號 R 產率(％) 數據 33la 53 白色固體 ^nmriCDsOD ^ 400ΜΗζ) δ ： 2.19-2.49(m，3H)，2.49-2.65(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，2·97-3·17(γή, 1Η)，3.52(s， 2H)，4.28(d，1H)，4.46(d，1H)，4.57(m， 2H)，7.47(d，1H)，7.60(d，1H)，7.73(s， 1H)，7.80(d，1H)，8.00-8.17(m，2H)， 8.32(d，1H)，8.59-8.67(m，3H)，8.70(s，1H)。 微量分析之分析值：C 46.30，H 5.29， N 8.39。C25H26C12N302 ; 3HC1 ; 3H20 之 理論值：C 46.28，Η 5.44，N 8.64%。 34lb N、j 48 白色固體 ^nmriCDsOD ^ 400ΜΗζ) δ ： 2.23-2.45(m，3H)，2.45-2.62(m，2H)，2.79-2.95(m，2Η)，3.00(t，1Η)，3.50(m，2Η)， 4.28(d, 1H)，4.46(d，1H)，4.69(m，2H)， 7.29-7.41(m，2H)，7.46(d，1H)，7.60(d， 1H)，7.73(s，1H)，7.80(dd, 1H)，8.06(d, 1H)，8.23(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.52-8.69(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)485.2，487.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 45.82，H 5.33， N 8.25。C25H26C12N302 ; 3HC1 ; 3·5Η20 之理論值：C 45.64，H 5.52，N 8.52%。 352c 39 白色泡沐 體 】Hnmr(CDCl3,400MHz)S:1.80-2.02(m，2H)，2.12(m，1H)，2.20-2.36(m， 3H)，2.40(m，lH)，2.57(m，lH)，3.35_ 3.55(m，5H)，3.91(d, 1H)，4.59(d，1H)， 6.02(d, 1H)，6.38(s，1H)，7.06_7.23(m， 3H)，7.38(d，lH)，7.43(s，lH)，7.61_ 7.77(m, 2H)，8.47(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)485.3，487.3 [MH+] 36ld 62 白色泡泳體 ]Hnmr(CD3OD，400ΜΗζ)δ : 2.17(m， 2H)，2.21-2.40(m，4H)，2.53(m, 2H)， 2.78(m, 2H)，2.92(m, 1H)，3.06(t，1H)， 3.17(t，2H)，3.26(m，4H)，3.83(m，2H)， 4.04(m，2H)，4.20(m，1H)，4.48(m，1H) ，7.44(d，1H)，7.60(d，1H)，7.68(dd，1H) ，7.71(s，1H)，7.93(d，1H)，8.40(dd，1H) ，8.59(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)491.2，493.2 [MH+] 37le 52 白色固體 ^nmrCCDgOD，400ΜΗζ)δ : 1.60(d， 3H)，2.04-2.33(m，3H)，2.37_2.43(m， 3H)，2.61-2.83(m，2H)，4.15(d，1H)， 4.28(q，】H)，4.40(d，1H)，7.24-7.40(m， 6H)，7.46(d，1H)，7.58(s，1H)，7.61(dd， 1H)，7.82(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.57(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)468.1，470.1 [MH+] 50 200302097 玖、發明說明 38]ί 71 白色固體 WnmrCCDsOD，400MHz) δ : 1.60(d， 3H)，2.05-2.20(m，1H)，2.20-2.40(m， 2H)，2.40-2.57(m，2H)，2.57-2.66(m, 2H)，2.70-2.81(m，1H)，4.18(d，1H)， 4.35(m，2H)，7.23-7.42(m，6H)，7.46(d， 1H)，7.60(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.65(d, 1H)，8.50(dd, 1H)，8.57(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)468」，470.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 53.31，H 5.69， N 6.82。C25H27C12N30 ; 2HC1 ; 2.3H20 之理論值：C 53.58，H 5.81，N 7.21%。 39g 广L·, 广Ν' CH. ]H nmr (CD3OD ^ 400MHz) δ ： 2.00-2.27(m，6H)，2.37(m, 1H)，2.35(m, 1H) ，2.52(m, 2H)，2.70-3.24(m，6H)， 3.55(m，1H)，3.68(m, 1H)，3.81(m，2H) ，4.03(m，1H)，4.21(m，2H)，4.42(m， 1H)，7.43(m，1H)，7.60(m，1H)，7.70(m， 1H)，7.81(m，1H)，8.07(m，1H)，8.60(m， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)489.1，491.2 [MH+] 40*1 0 r丫、八％ 46 白色固體 Wnmi^CDCls，400ΜΗζ)δ : 1.25(m， 3H)，2·04-2·72〇, 14H)，2.80(m，2H)， 3.35(m，1H)，4.20(m，3H)，4.80(m，1H) ，7.20(m5 1H)，7.39(m，1H)，7.50(m， 2H)，7.80(m，2H)，8.50(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)504」，506.1 [MH+] 1=使用醛氣化氫 2=分離其自由驗 起始之胺： a=製備如WO 0071520之2-(3-吡啶基氧）乙基胺 5 b=製備如Tetrahedron 44, 19^8, 91之2-(^-°比°定基氧）乙基胺 c=得自製備例21之4-(胺基曱基)-1-甲基-2(1H>吡啶酮 d=N-(3-胺基丙基)嗎啉 e=L-(-)-a-曱基苄基胺 f=R-(+)-1-苯基乙基胺 10 g二得自製備例25之N-(3-吖丁啶基曱基)-N-曱基乙醯胺 h=4-六氫。比咬魏酸乙酯 實施例33-40 下列實施例是具有通式：
2HCI 15 其等係以一類似實施例32所述之方法予以製備自該得 自實施例12 a之酸及適合之胺。 51 200302097 玖、發明說明
實施例 編號 R 產率(％) 數據 4Γ CM. 3 ί " 'W 53 白色粉末 iHnmr(CD3OD，400MHz) δ ·· 1.58(d， 3H)，2.07-2.28(m，3H)，2.35-2.50(m，3H) ，2.60-2.75(m，5H)，4.17(d，lH)，4.20-4.32(m，2H)，7.22-7.39(m，6H)，7.48(d， 1H)，7.53(s，1H)，7.67(d, 1H)，7.76(d， 1H)，8.44(dd, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)482.1，484.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 53.87，Η 5·68，N 6.82。C27H29C12N30 ; 2.35H20 之理論值 :C 54.25，Η 6.02，N 7.03%。 42b CH. 0 24 白色泡沫體 hnmrCCDgOD，400ΜΗζ) δ : 1.58(m， 3H)，2.08(m, 1H)，2.18-2.32(m，2H)， 2·37-2·61(γπ，4H)，2.61-2.75(m，4H)， 4.13(d，lH)，4.20-4.35(m，2H)，7.23-7.39(m，6H)，7.47(d，1H)，7.57(s, 1H)， 7.62(d, 1H)，7.69(d，1H)，8.39(dd，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)482.1，484.0 [MH+] 微量分析之分析值：C 53.36，H 5.95，N 6.55。C27H29C12N30 ; 2HC1 ; 3.0H2O 之 理論值：C 53.24，H 6.12，N 6.90%。 43c 26 白色固體 WnmrCCDsOD，400ΜΗζ)δ : 2.11(m， 2H)，2.20-2.37(m，4H)，2.41-2.56(m，2H) ，2.68-2.78(m，1H)，3.03(t，2H)，3.10(t， 2H)，3.21(m, 2H)，3.46(m，2H)，3.79(t, 2H)，4.01(m，2H)，4.17(d，1H)，4.37(d， 1H)，7.42(d, 1H)，7.55-7.61(m, 2H)， 7.72(m，2H)，8.55(dd, 1H)。 LRMS ·· m/z(ES+)505，507 [MH+] 44id 〇 47 白色泡沫體 ^nmr^DsOD ^ 400MHz) δ ： 1.52(m? 2H)，1.88(s，3H)，1.92-2.36(m, 10H)， 2.51-2.60(m，5H)，2.79(m，1H)，3.86(d， 1H)，4.35(bs，1H)，4.68(d，1H)，7.00(d， 1H)，7.21(d, 1H)，7.41(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)489.1，491.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.17，H 6.19，N 11.11。C25H3GC12N402 ;之理論值：C 60.24，H 6.27，N 11.24%。 45le VCH, 〇 55 白色泡沫體 ^nmr^DsOD » 400MHz) δ ： 1.53(m, 2H)，1.91(s, 3H)，1.98-2.43(m, 10H)， 2.48-2_66(m，5H)，2.84(m，1H)，3.92(d， 1H)，4.38(bs，1H)，4.60(d，1H)，7.02(d， 1H)，7.24(d，1H)，7.44(111，2H)，7.57-7.66(m，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+)489.2 »491.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 59.52，H 6.23，N 10.82。C25H30Cl2N4O3 ; 0.8H2〇之理論值 :C 59.60，Η 6.32，N 11.12%。 52 200302097 玖、發明說明 4611 ch3 〇 51 白色泡沫體 111111111'(匚0(：13,400^«^)5(由非鏡像異 構物所構成之混合物）：1.55(m，2H)， 1.63-2.33(m，12H)，2.37-2.59(m, 5H)， 2.86(d，3H，60 : 40)，3.89(2xd，1H)， 4.30，5.16(m，1H ; 40 : 60)，4.57(2xd， 1H)，6.96(d，1H)，7.19(d，1H)，7.37(d， 2H)，7.50-7.60(m，2H)。 LRMS ·· m/z(ES+)503，505 [MH+] 47lg 66 白色泡沫體 rH nmr (CDCh，300MHz) δ : 1.58(m，2H) ，1.95(d，2H)，2.08(s，3H)，2.12-2.40(m， 8H)，2.58(s，3H)，3.40(t，2H)，3.56(t， 2H)，3.92(d，1H)，4.71(d，1H)，7.01(d， 1H)，7.23(m，2H)，7.43(t，2H)，7.61(m, 2H)。 LRMS : m/z(TSP+)489.2，491.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 59.66，H 6.29，N 10.95。C25H30Cl2N4O2 ; 0·7Η2Ο 之理論值 :C 59.81，Η 6.30，N 11.16%。 1=分離產物之自由驗 起始之胺： L-(-)-oc-甲基节基胺 f= 3-(N-乙酿基-N-甲基胺基)σ比嘻°定 b= R-(+)-l-苯基乙基胺 g=l-乙醯基六氫。比 5 c= N-(3-胺基丙基)嗎淋 (3 S)-(-)-3 -乙醯胺^比咯啶 e二(3 S)-(+)-3 -乙醯胺σ比嘻°定
實施例48 (5Sy5-(3,4-二氯茉基542-「(2-氟苄基）胺基1乙基丨-Μ2- 10 口比口定基）_ 2 -六鼠〇比口定酉同二氯彳匕氮
添加2-氟苄基胺（90 μΐ，0.79毫莫耳）溶液至一個配於 二氯甲烷（5毫升）之得自製備例lib之醛氯化氫（250毫克， 0.63毫莫耳）之溶液内，然後於攪拌該溶液5分鐘。添加三 15 乙醯氧硼氫化鈉（132.6毫克，0.63毫莫耳），其後攪拌該反 應一另加之10分鐘。添加飽和之水性碳酸氫鈉溶液（3亳升） ，攪拌該混合物10分鐘，然後通過一相分離濾器予以過濾 53 200302097 玖、發明說明 ’其後揮發該有機濾液。該殘基藉由於矽膠上使用二氣甲 烧·甲醇·· 0.88氨（95 ·· 5 ·· 0.5)沖流之Biotage®管柱層析法 來予以純化。該產物被再溶解於二氯甲烷中，添加 氫氯酸，然後於減壓下揮發該溶劑來產生標題化合物，有 5 如一種白色固體，77.4毫克。 nmr (CD30D，400MHz) δ : 2.10_2.36(m，3H)， 2.36-2.53(m，2Η)，2·60-2·80(ηι，2Η)，2.92(m，1H)， 4.13(d，1H)，4.18(s，2H)，4.42(d，1H)，7.12-7.23(m, 2H) ，7.37,7.50(m5 3H)，7.54(m，2H)，7.67(s，1H)，7.79(d， 10 1H)，8.20(m，1H)，8.55(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)472.1，474.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.92，H 5.17，N 7.00。
C25H24C12FN30，1.6H20之理論值：c 52.30，H 4.78，N 7.32%。 15 實施例49_53 下列貫施例是具有通式：
ci ci 其等係參照實施例48所述之方法予以製備自該得自實 施例llb之醛及商業上可購得之該等對應之胺。 54 200302097 玫、發明說明 實施例 編號 R 產率(％) 數據 49a 25 ]Hnmr(CD3OD，400MHz)5:2.12-2.36(m，3H)，2.38-2.55(m，2H)，2.64-2.80(m，2H)，2.85(m，1H)，4.12(d，1H) ，4.19(s，2H)，4.50(d，lH)，7.16-7.23(m，3H)，7.40(m，2H)，7·50(ηι，1H) ，7.59(d，1H)，7.70(d，1H)，7.74(d，1H) ，8.16(m, 1H)，8.50(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)472」，474.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 52.42，H 5.22， N 7.03。C25H24C12FN30 ; 2HC1 ; 1·5Η20 之理論值：C 52.46，H 4.76，N 7.34%。 50b 31 ]H nmr (CD3OD » 400MHz) δ ： 2.17-2.40(m，3H)，2.40-2.57(m,2H)，2.65-2.82(m，2H)，2.91(m, 1H)，4.09(s，2H) ，4.20(d，1H)，4.41(d，1H)，7.10(m， 2H)，7.32-7.49(m，3H)，7.57(d，1H)， 7.66(m，2H)，7.91(d，1H)，8.41(dd，1H) ，8.58(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)472.1，474.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.12，H 5.04， N 6.76。C25H24C12FN30.2HC1 ; 2.5H20 之理論值·· C 50.86，H 4.95，N 7.12%。 51c Η，〇γ^ 16 nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.19_ 2.40(m，3H)，2.43-2.60(m,2H)，2.68-2.83(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，3.85(s， 1H)，4.15(s，2H)，4.24(d，1H)，4.43(d, 1H)，6.90-7.13(m5 2H)，7.31(d，1H)， 7.39-7.50(m，2H)，7.59(d, 1H)，7.70(s， 1H)，7.77(dd，1H)，8.00(d，1H)， 8.52(dd，1H)，8.60(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)484.2，486.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.60，H 5.56， N 6.72。C26H27C12N302 ; 2HC1 ; 2.5H20 之理論值：C 51.84，H 5.69，N 6.97%。 52d 11 nmr (CD3OD ^ 400MHz) δ ： 2.19-2.40(m,3H)，2.42-2.60(m，2H)，2.71-2.86(m，2H)，2·92(ηι，1H)，3.8】(s，3H) ，4.10(s，2H)，4.22(d，1H)，4.43(d，1H) ，6.90-7.11(m，3H)，7.33(dd, 1H)， 7.42(d，1H)，7.59(dJH)，7.69(s，1H)， 7.75(dd，]H)，7.99(d，1H)，8.48(dd，]H) ，8.60(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)484.2，486.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 52.10，H 5.46， N 6_97。C26H27C12N302 ; 2HC1 ; 2.5H20 之理論值：C 51.84，Η 5·69，N 6.97%。 55 200302097 玖、發明說明
^nmr^DsOD » 400ΜΗζ) δ ： 2.13-2.40(m，3H)，2.40-2.58(m，2H)，2.65-2.82(m，2H)，2.82-2.95(m，1H)，3.80(s， 3H)，4.05(s，2H)，4.20(d，1H)，4.44(d， 1H)，6.93(d，2H)，7.32(d，2H)，7.42(d， 1H)，7.59(d，1H)，7.63-7.76(m，2H)， 7.92(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.59(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)484.2，486.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.14，H 5.70， N 6.65。C26H27C12N302 ; 2HC1 ; 3H20 之理論值：C 51.07，H 5.77，N 6.91%。
起始之胺： a=3-氟苄基胺 b=4-氟节基胺 2-曱氧基苄基胺 d= 3-曱氧基苄基胺 e= 4-甲氧基苄基胺 實施例54 1-{2-「（38)-3-(3,4-二氣笨基）-6-氣（(^〇)-1_(2-吡啶基）-六氫 吡啶基1乙基丨-4-六氫吡啶基胺基曱酸三，敛-丁酯
Cl CI 10 添加三乙胺（0.15毫升，1.1毫莫耳）至一個配於二氯甲 烷（5毫升）之得自製備例lib之醛氯化氫（400毫克，1.0毫 莫耳）之溶液内，然後攪拌該溶液5分鐘。其後添加4-六氫 吡啶基胺基甲酸三.敎-丁酯（240毫克，1.2毫莫耳）及三乙醯 15 氧硼氫化鈉（295亳克，1.4毫莫耳），其後於室溫下攪拌該 反應歷時3天，其後於減壓下予以揮發。該殘基藉由於矽膠上 使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨(90 : 10 : 1)沖流之管柱層析法來 予以純化，產生標題化合物，有如一種白色固體，580毫克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.28(m，2H)，1.39(s, 56 200302097 玖、發明說明 9H)，1·78·2·00(ηι，7Η)，2.11(m，2Η)，2.27(m，2Η)， 2.56(m，1Η)，2.62(m，2H)，3.36(m，1H)，3.88(山 1H)， 4.31(bs，1H)，4.58(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.17(d，1H)， 7.36(d，1H)，7.43(d，1H)，7.67(s，2H)，8.45(d，1H)。 5 LRMS : m/z(ES+)547，549 [MH+] 微量分析之分析值：C 71.17，H 6.63，N 10.23。 C28H36C12N403之理論值：c 61·42，H 6.63，N 10.23% 實施例55 ，4-二氣笨基）-1-(2-吡啶篡）-5-(2·Γί4-吡啶基甲基） 10 歷產丄乙基}-2_六氫吡啶酮氣化j
攪拌得自製備例11a之醛氯化氫（25〇毫克，〇·63亳莫 耳）及配於二氯甲烷（1〇亳升）之4-(胺基曱基）吡啶（54 μ1， 0-53¾莫耳）歷時5分鐘，其後添加醋酸（61 μ1，丨〇6毫莫耳 15 )及二乙醯氧硼氫化鈉（224毫克，1·〇6毫莫耳），然後於室 μ下攪拌該反應18小時。該混合物以m水性氫氧化鈉溶液 〇笔升）清洗、乾燥（MgSCU)、其後於減壓下予以濃縮。該 找基藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇.88氨（95 : : …廣流之管柱層析法來予以純化，產生一黏稠之泡沐體 ♦角牛该產物於二氯甲烧（2亳升）中，以乙趟氫氯酸處理， 4為減壓下揮發該混合物來產生標題化合物，有如-種 57 200302097 玖、發明說明 白色粉末，208毫克。 咕 nmr (CD3OD，400MHz) δ ·· 2.30-2.55(m，5H)， 2.80(m, 1Η)，2.92(m, 1Η)，3.09(m，1Η)，4.21(d，1Η)， 4.50(d，1H)，4.52(s，2H)，7.49(dd，1H)，7.61(d，1H)， 5 7.67(dd，1H)，7.75(s，1H)，7.92(d，1H)，8.22(d，2H)， 8.38(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.95(d，2H) ° LRMS : m/z(TSP+)455.0，457.1 [MH+]
10 微量分析之分析值：C47.68，H 5.07，N 9.17。C24H24C12N40 ;3HC1 ; 0.5CH2C12之理論值·· C 47.68，Η 5·07，N 9.17%。 實施例56-57 下列實施例是具有通式：
R
其等係以一類似實施例48所述之方法予以製備自該得 自實施例11 a之醛及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 56Ja 59 白色固體 ]Hnmr(CD3OD，400MHz)S:2.21-2.60(m，5H)，2.75-2.95(m，2H)， 3.05(m，1H)，4.26(d，1H)，4.40(s， 2H)，4.43(d, 1H)，7.42(d，1H)， 7.58(d，1H)，7.56(d，1H)，7.71(m， 2H)，7.76(m，1H)，8.01(d, 1H)， 8.13(dd，1H)，8.56(dd，1H)，8.60(d， 1H)，8.70(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)455.0，457.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 46.29，H 5.27，N 8.80。C24H24C12N40 ; 3HC1 ;2H20 之理論值：C 46.58，H 5.05，N 9.05%。 58 200302097 玖、發明說明 57b 广 58 黃色固體 ]H nmr (CD3〇D 5 300ΜΗζ) δ · 2.20-2.40(m，5Η)，2.79(m，2Η)，2.97(m, IH)，3.59(m，4H)，4.23(m，1H)， 4.48(m，1H)，7.48(m，1H)，7.61(m， 1H)，7.70(m，1H)，7.76(m，1H)， 7.96(m，1H)，8.10(m，2H)，8.41(m， 1H)，8.60(m，1H)，8.82(m，2H)。 微量分析之分析值：C 46.46，H 5.7卜 N 8.78。C25H26C12N40 ; 3HC1 ;3H20 ; 〇.2CH2Cl2 之理論值：C 46.58，Η 5.49，N 8.62%。 1=使用得自製備例lib之醛氯化氫作為起始材4 呌 起始之胺： 2·(胺基乙基)σ比CT定 b= 4-(2-胺基乙基)吡啶 5 實施例58 二氯茉基）-6-氣（οχο)·Μ2-吡啶某六氤 呀°定基1乙基丨-4-六氫吼咬魏醯胺
添加4-六氫吼咬-d9-魏驢胺（Isonipecotamide)(128毫克 1〇 ’ 1亳莫耳）及冰醋酸（120毫克，2亳莫耳）至一個配於二氯 甲燒（10亳升）之得自製備例Ub之醛氯化氫（4⑽毫克， 耄莫耳）之溶液内，然後於室溫下攪拌該溶液30分鐘。添 加二乙醯氧硼氫化鈉（212毫克，2毫莫耳），其後於室溫下 攪拌該反應4小時。以甲醇（10毫升）冷卻該反應，其後於減 壓下予以揮發。該粗產物藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲 醇：〇·88氨(90: 1〇: υ沖流之管柱層析法來予以純化，產 生標題化合物，有如一種無色泡沫體，162毫克。 !H nmr (CDC13 . 400ΜΗζ) δ ： 1.74-2.17(m? 1H) ^ 59 200302097 玖、發明說明 2.26(m，2H)，2.55(m，1H)，2.75(m，2H)，3.42(m，1H)， 3.86(dd，1H)，4.61(dd，1H)，5.21(bs，1H)，5.38(bs，1H)， 7.08(m，1H)，7.19(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42(s，1H)， 7.62(m，2H)，8.42(m，1H)。 5 LRMS : m/z(ES+)475，477 [MH+]
10 微量分析之分析值：C 57.95，H 6.06，N 11.02。 C24H28C12N402 ; H20之理論值：C 58.08，H 6.06，N 11.〇1%。 實施例59
LlS)-5-丨2·「（1-乙醯某-4-六氫吡啶某甲I、脍其 (1，4-二氣笨基）-1-(2-吼咬基）-2·六氫吼咕酿|
本標題化合物係參照一類似實施例58所述之方法予以 製備自該得自實施例11a之醛及該製備自製備例22之胺， 有如一種白色泡沫體，產率71%。 iH nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : l.l〇(t，2H)，1700，2H)， 1.85(m，1H)，1.92(m，1H)，2.00(s，3H)，2.10(m，1H)，2 25(m, 3H)，2.40-2.70(m, 4H)，2.95(t, 1H)，3.65(d，1H)，3 9〇(d，1H) ，4.30(t，1H)，4.55(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.19(d，1H)， 7.38(d，1H)，7.45(d，1H)，7.68(d，2H)，8.45(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)489.1，491.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 58.91，h 6.27，N 。 60 200302097 玖、發明說明 2之理論值：C 59.07，Η 5.99，Ν C25H3〇C12N4〇2 ； 0.3CH2C1 10.88% 〇 實施例60 嗎啉基）乙篡1唆基}乙某 嗣三氣化氡
接續添加2-(4_嗎啉基）乙基胺（97〇毫克，7·5亳莫耳）、 醋酸（10滴）及三乙醯氧硼氫化鈉（500亳克，2.4亳莫耳）至一 個得自製備例11a之醛（270亳克，〇·68毫莫耳）中，然後於 10室溫下攪拌該反應1小時。該混合物以1Ν氫氧化鈉溶液、 其後函水清洗、乾燥（MgSCU)、其後於減壓下予以濃縮。 該產物被再溶解於二氯甲烷中，以1N:醚氫氯酸處理，然 後於減壓下揮發該溶劑來產生標題化合物，有如一種黃色 固體，220亳克。 15 4 nmr (CD3OD，300MHz) δ : 2.35(m，3H)，2.54(m， 2H)，2.83(m，2H)，2.98(m，lH)，3.23(m，2H)，3.42-3.66(m，6H)，3.87-4.12(m，4H)，4.23(m，1H)，4.48(m，1H) ，7.48(m，1H)，7.61(m，1H)，7.75(m，2H)，7,98(m，1H)， 8.47(m，1H)，8.61(m，1H)。 20 LRMS : m/z(ES+)477，479 [MH+] 微量分析之分析值·· C 44.94，H 6.17，N 8.72。 61 200302097 玫、發明說明 C24H30Cl2N4O2 ; 3HC1 ; 2H20 ; 0.25CH2C12之理論值：c 45·22，Η 5·87，Ν 8·70〇/〇。 實施例61 基）-5二氣基小六氫吡啶篡^^ 5 咬基V2-六氫吡咭藤1
添加4-(甲氧基六氫吡啶（WO 9847876)(81亳克，〇·?毫 莫耳）至一個配於二氯甲烷（4毫升）之得自製備例ub之醛氣 化氫（200毫克，〇·5亳莫耳）及三乙胺（1〇〇 μ1，〇·7亳莫耳）之 /谷液中’然後於至溫下擾拌該反應1 〇分鐘。添加三乙酿氧 硼氫化鈉（158毫克，1.5亳莫耳）及醋酸（6 μΐ，2毫莫耳）， 然後於室溫下攪拌該反應2小時。以甲醇冷卻該反應，其 後於減壓下濃縮該溶液。該粗產物藉由於矽膠上使用二氯 甲烧·甲醇：0·88氨（95 : 5 : 0至90 : 10 : 1)沖流之管柱層 析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種白色泡沫體 ，182毫克。 10 15 iHnmr(CDCl3，400MHz)5:1.57(s，2H)，1.85-2.11(m，7H) ’ 2.24(m，4H)，2_55(m，3H)，3.19(s，1H)， 3.24(s，3H)，3.85(d, 1H)，4.58(d，1H)，7‘06(m，1H)， 7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.41(s，1H)，7.62(s，2H)， 7.42(d，1H)。 62 10 200302097 玖、發明說明 LRMS : m/z(ES+)462，464 [MH+] 實施例62-72 下列實施例是具有通式：
Cl CI 5 其等係以一類似實施例61所述之方法予以製備自該得 自實施例11 b之酸氯化氫及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 62a 39 泡沫體 hnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.53(m， 2H)，1.81(m，2H)，1.95(m，5H)， 2.11(m，2H)，2.27(m，2H)，2.57(m, 3H)，3.25(m，1H)，3.32(s, 3H)， 3.47(d，2H)，3.51(d，2H)，3.87(d，1H) ，4.58(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.18(d， 1H)，7.35(d，1H)，7.43(s，1H)， 7.65(s, 2H)，8.44(dd，1H)。 LRMS ·· m/z(ES+) 506，508 [MH+] 63b rr。丫、 78 白色泡沫體 Wnmr^CDCh，400ΜΗζ)δ : 1.66(m， 2H)，1.80(m，2H)，1.88-1.98(m，3H) ，2.07(m, 4H)，2.27(m，2H)，2.51(m， 3H)，2.72(s，3H)，3.88(d，1H)， 4.51(s，1H)，4.61(d，2H)，7.09(dd，1H) ，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.44(s， 1H)，7.66(s，2H)，8.44(dd，1H)。 微量分析之分析值：C 58.27，Η 6·02 ，N 10.6卜 C25H30Cl2N4O3 ; 0.15CH2C12 之理論值：C 58.30，Η 5.89，Ν 10.81%。 64c rrVCH3 0 49 白色泡沫體 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.30(m， 2H)，1.80-2.00(m，10H)，2.14(m，2H) ，2.30(m，2H)，2·58(ιή，1H)，2.69(m， 2H)，3.73(m，1H)，3.92(d, 1H)， 4.59(d,】H)，5.26(d，1H)，7.15(dd， 】H)，7.20(d, ]H)，7.40(d，]H)，7.47(s， 1H)，7.70(s，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 489.1，491.2 [MH 十] 63 200302097 玖、發明說明 65d ch3 乂」0 48 白色泡沫體 ^nmrCCDCh，400ΜΗζ)δ ·· 1.20(t， 3H)，1.52(s，4H)，1.88(m，4H)， 1.98(m, 1H)，2.10(m，2H)，2.26(m, 2H)，2.54(m，1H)，2.69(s，3H)， 2.76(m, 2H)，3.76(bs，1H)，3.90(d5 1H)，4.08(q5 2H)，4.60(d，1H)， 7.09(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d， 1H)，7.44(s，1H)，7.67(s，2H)， 8.45(dd，1H)。 微量分析之分析值：C 60.08，H 6.48 ，N 10.2卜 C27H34C12N403 ; 0.1CH2C12 之理論值：C 60.06，H 6.36，N 10.34%。 66e 、α0 48 白色固體 hnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.46(m， 2H)，1.64(m，2H)，1.77(m，7H)， 1.97(m，4H)，2.13(m，2H)，2.30(m， 2H)，2.54(m，4H)，2.76(dd，2H)， 3.92(d，1H)，4.56(d, 1H)，7.13(dd, 1H)，7.26(d，1H)，7.39(d，1H)，7.48(s, 1H)，7.68(m，2H)，8.48(d, 1H)。 LRMS : m/z(ES+) 501，503 [MH+] 67' 42 白色泡沫體 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.57(m, 3H)，1.90-1.98(m，8H)，2.13(m，2H) ，2.31(m，2H)，2.37(m，2H)，2.58(m， 1H)，2.79(m，2H)，3.30(t，2H)， 3.90(m，1H)，3.93(d，1H)，4.60(d，1H) ，7·13(ιώ，1H)，7.23(d，1H)，7.40(d， 1H)，7.47(s，1H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+) 515，517 [MH+] 68g -αΛ 51 白色泡沫體 ^nmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.50(m, 2H)，1.80-2.00(m，5H)，2.10(m，2H) ，2.20-2.40(m，4H)，2.56(m，1H)， 2.80(m，2H)，3.80(m，1H)，3.86(s，2H) ，3.90(d, 1H)，4.60(d, 1H)，5.15(s, 1H)，7.10(m，1H)，7.20(d，1H)， 7.36(d，1H)，7.45(s，1H)，7.67(d，2H) ，8.46(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+) 530，532 [MH+] 69h 63 白色泡沫體 Wnmi^CDCh，400ΜΗζ)δ ·· 1.63(t， 4H)，1.88(m，2H)，2.00(m，1H)， 2H)，2.22-2.40(m，6H)， 2.53(m，1H)，3.88(m，5H)，4.62(d, 1H)，7.09(dd，1H)，7.18(d，1H)， 7.37(d，1H)，7.43(s，1H)，7.65(s，2H) ，7.65(s，2H)，8.43(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 490.2，492.2 [MH+] 64 200302097 玖、發明說明 701 30 白色固體 4 nmr(CDCl 3，400ΜΗζ) δ : 1.61(m5 2Η)，1.66(m，2H)，1.96(m, 5Η)， 2.12(m，2H)，2.27(m，2H)，2.57(m， 1H)，2.88(m，3H)，3.75(s，3H)， 3.94(d，1H)，4.64(d，1H)，6.80(d，1H) ，6.91(m，1H)，7.10(m，3H)，7.23(m， 1H)，7.38(d，1H)，7.47(s，1H)， 7.68(d，2H)，8.47(m，1H)。 LRMS : m/z(ES+) 538，540 [MH+] 微量分析之分析值：C 66.09，H 6.20 ，N 7.67。C3()H33C12N302 ; 0.1 CH2C12 之理論值：C 66.09，H 6.12，N 7.68%。 71J rru rX) I J 84 白色固體 hnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.62(m， 4H)，1.97(m，4H)，2.15(m，2H)， 2.29(m，3H)，2.56(dd，1H)，2.73(bs, 1H)，3.07(m, 2H)，3.94(d，1H)， 4.63(d，1H)，7.12(m，3H)，7.23(d，1H) ，7.41(d，1H)，7.48(s, 1H)，7.59(dd， 1H)，7.69(m，2H)，8.45(m, 2H)。 LRMS : m/z(ES+) 509，511 [MH+] ΊΤ 97 白色‘沫體 】H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.95(m， 2H)，2.04(m, 1H)，2.15(m，2H)， 2.28(m，2H)，2.38(m，4H)，2.58(m， 1H)，3.44(m，4H)，3.92(d，1H)， 4.63(d, 1H)，6.58(d，2H)，7.09(m，1H) ，7.20(d，1H)，7.38(d，1H)，7.42(m， 1H)，7.46(s，1H)，7.66(s，2H)， 8.12(d，1H)，8.43(d, 1H)。 LRMS : m/z(ES+) 510，512 fMH+1 起始之胺： a=製備如US 4237138之4-(2-甲氧基乙氧基)六氫吡啶氣化氫 b二得自製備例62之曱基胺基曱酸4-六氫吡啶酯 c=製備如EP 908452之N-(4-六氫吡啶基）乙醯胺 5 d=製備如FR 2321890之曱基(4-六氫吡啶基)胺基曱酸乙酯 6=4-(1-°比洛咬基)六氫°比咬 f=製備如WO 9410146之1-(4-六氫吡啶基)-2-吡咯啶酮 g=得自製備例67之3-(4-六氫吡啶基)-2,4-咪唑啶酮 h=l，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸烷 10 i=4-(2-曱氧基苯基)六氫°比咬 j=製備如EP 630887之2-(4’-六氫吡啶基)六氫吡啶 定基）六氫°比
實施例73 (5S)-5-(3,4 -二鼠本基-經基-1-六乱0比 口定基）-1-口丫 15 丁口定基1乙基} _ 1 - (2 _ 口比口定基）_ 2 六^α 口比〇定S同
65 200302097 玖、發明說明 添加三乙胺（1毫升，7.2毫莫耳）及醋酸（1.1毫升，18 3 宅莫耳）至一個配於二氯甲烷（1〇〇毫升）之三氟乙酸。丫 丁咬基）-4-六氫吡啶醇酯（WO 9605193)(250亳克，0·93毫 莫耳）、得自製備例11 a之醛（250毫克，0.62毫莫耳）及三 5 乙醯氧硼氫化鈉（250毫克，1.2亳莫耳）之溶液中，然後於 室溫下攪拌該反應90分鐘。該溶液以水清洗、乾燥 (MgS〇4)、其後於減壓下濃縮該溶液。該殘基膠係藉由於 矽膠上使用二氯甲烷：甲醇（1〇〇 : 〇至95 : 5)沖流之管柱層 析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種黃色固體， 10 82亳克。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.55-2.40(m，14H)， 2.60(m，3H)，2.80(m，2H)，2.95(m，1H)，3.52(m，2H)， 3.75(m，1H)，3.95(d，1H)，4.58(d, 1H)，7.20(m，2H)， 7.40(dd，2H)，7.74(m，2H)，8.50(d，1H) ° 15 LRMS : m/z(TSP+)503.1，505.1 [MH+]。 實施例74-85 下列實施例是具有通式：
其等係以一類似實施例73所述之方法予以製備自該 ’ 0 得自實施例11 a之酸及適合之胺。 66 200302097 玖、發明說明 實施例 編號 R 產率(％) 數據 74a / OH ,c^ 43 白色固體 ^nmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.25(s, 3H)，1.50-2.00(m，8H)，2.18(m，4H)， 2.34(m，4H)，2.60(m，1H)，2.75(m，2H) ，2.95(m，1H)，3.44(t, 2H)，3.90(d, 1H) ，4.48(d，1H)，6.55(d，1H)，7.20(m， 2H)，7.42(d，1H)，7.45(d，1H)，7.72(d， 1H)，8.50(d，1H) 〇 LRMS : m/z(TSP+) 517.9，519.9 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.41，H 6.75， N 10.20。C27H34C12N402 ; 2CH2C12 ; 0.4H2O 之理論值：C 60.3 卜 Η 6·55，N 10.34%。 75b p 60 白色固體 iHnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.70(m， 1H)，1.82(m，1H)，2.14(m，2H)， 2.30(m，7H)，2.58(m，1H)，2.72(m，2H) ，2.90(m，1H)，3.40(t，2H)，3.68(m， 4H)，3.90(d，1H)，4.56(d，1H)， 7.16(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(d，1H) ，7.44(s，1H)，7.70(m，2H)，8.50(d， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 489.1，491.1 [MH+] 76lc FO 78 白色泡泳體 ^nmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.78(m， 1H)，1.86(m, 1H)，2.10-2.40(m，5H)， 2.57(m, 1H)，3.25(t，2H)，3.50(t，2H)， 3.95(d，1H)，4.63(d，1H)，7.15(m, 1H) ，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.40(m, 1H)，7.45(m，3H)，7.70(d，2H)，8.48(d， 1H)。 77ld OH /—-x 32 ^nmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.80(m， ! ( °x ch3 白色泡沫體 3H)，1.92(m，1H)，2.08-2.45(m，5H)， 2.59(m，1H)，3.42(m，2H)，3.56(m，2H) ，3.84(s，3H)，3.90(d，1H)，4.58(d，1H) ，6.88(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.14(ni, 1H)，7.20(d，2H)，7.24(m，2H)，7.39(d， 1H)，7.44(s，1H)，7.70(m，2H)，8.45(d， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 526.1，528.1 [MH+] ：78le !( rf υ 〜卜 J ° 29 白色泡沫體 ]Hnmr(CDCl3，400ΜΗζ)δ : 1.70(ni， 1H)，1.81(m，1H)，2.10(m，2H)， 2.27(m，4H)，2.38(m，4H)，2.58(m, 1H) ，2.70(m, 3H)，2.77(s，3H)，2.96(111， 1H)，3·21(ιη, 2H)，3.38(m，2H)， 3.90(d，1H)，4.57(d, 1H)，7.]6(dd，1H) ，7.19(d，1H)，7.41(d，1H)，7.42(s，1H) ，7.70(m，2H)，8.49(dJH)。 LRMS ： m/z(TSP+) 566.3 [MW] 67 200302097 玖、發明說明
79' 25 白色固體 Wnmi^CDCh，400ΜΗζ)δ : 1.80(m， 1H)，2.0-2.65(m，12H)，2.80(m, 1H)， 3.04(m，1H)，3.96(d，1H)，4.36(s，1H) ，4.72(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.24(d， 1H)，7.44(d，1H)，7.50(s，1H)，7.75(m， 2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 434」，436.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 57.10，H 5.73，N 8.64。C22H25C12N302 ; 0.4CH2C12 ; 0.25H2O 之理論值：C 56.90，H 5.6卜 N 8.89%。 80g PF3 1 OH 8 Wnmr^CDCh，400ΜΗζ)δ : 1.62(d，2H) ，1.93(m，5H)，2.18(m，5H)，2.30(m，2H) ，2.62(m，3H)，3.94(d，1H)，4_74(d，1H) ，7.16(m，1H)，7.22(d，1H)，7.41 (d，1H) ，7.48(s，1H)，7.72(s，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+) 516，518 [MH+] 微量分析之分析值：C 55.52，H 5.13， N 7.88。C24H26C12F3N302 ;之理論值： C 55.45，Η 5.n，N 7.92%。 81n rr〇H ry'」 18 白色固體 ^nmriCDCls » 400MHz) δ ： 1.50-2.70(m，24H)，2.88(m，4H)，3.75(m， 1H)，3.91(d，1H)，4.64(d，1H)，7.16(m， 1H)，7.24(dd，1H)，7.42(d，]H)， 7.50(s, 1H)，7.72(s，2H)，8.50(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 531.2，533.2 [MH+] 821 Vi ?. 53 白色泡沫體 】Hnmr(CDCl3，400ΜΗζ)δ : 1.26(m， 2H)，1.44(m，2H)，1.85-2.08(m，5H)， 2.15(m，2H)，2.26(m，2H)，2.58(m，1H) ，2.85(m，2H)，3.41(m, 1H)，3.95(d， 1H)，4.61(d，1H)，7_08(m，2H)， 7.18(m，3H)，7.38(d，1H)，7.46(s, 1H)， 7.64(m,2H)，8.19(d, 1H)，8.42(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 525」，527.2 [MH+] 831J o 16 白色固體 】Hnmr(CDCl3 ’ 400ΜΗζ)δ : 1.58(m， 2H)，1.75(m，2H)，1.81-2.08(m，5H)， 2.15(m，2H)，2.24-2.40(m，3H)，2.58(m， 1H)，2.84(m，2H)，3.90(d，1H)，4.60(d， 1H)，7.02-7.20(m，4H)，7.38(d，1H)， 7.45(m，1H)，7.68(m，2H)，8.02(m，2H) ，8.45(m, 1H)。 84lk 'N) 〇、T、 33 白色泡沫體 ^nmriCDCl s 5 400MHz) δ ： 1.58(m, 2H)，1.72(m, 2H)，1.83-2.08(m，5H)， 2.16(m, 2H)，2.28(m，2H)，2.40(m，1H) ，2.55(m，1H)，2.85(m，2H)，3.90(d， 1H)，4.60(d，1H)，7.02(d，2H)，7.10(m， 1H)，7.20(m，1H)，7.38(d, 1H)， 7.42(m，1H)，7.66(m，2H)，8.08(d，2H) ，8·42(ιη，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 525.3，527.3 [MH+] 68 200302097 玖、發明說明
85], 〇丫 NH2 37 白色泡洙體 WnmrCCDCh，300ΜΗζ)δ : 1.94(m， 2H)，2.04(m，1H)，2.14(m，2H)， 2·30(ιώ，2H)，2.42(m，1H)，3.17(m，4H) ，2.90(d，1H)，4.69(d，1H)，5.62(s，1H) ，7.12(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(m， 1H)，7.39(d，1H)，7.45(s，1H)，7.68(m， 2H)，8.24(d，1H)，8.34(m，2H)，8.45(d， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 553.2，555.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 59.34，H 5.58， N 14.52。C28H3gC12N602 ; 0·73Η2Ο 之理 論值：C 59.35，Η 5·60，N 14.83%。 86m 30 〗Hnmr(CDCl3,400MHz)S:1.73- Ν 人 -Ο 白色固體 1.98(m，6H)，2.04(2xs，3H)，2.17(m， 2H)，2.28(m，2H)，2.38-2.62(m，4H)， 3.38-3.58(m，4H)，3.92(d，1H)，4.66(m， 1H)，7.17(m，1H)，7.22(m，1H)， 7·41(ηι，1H)，7.46(s，1H)，7.72(m，2H) ，8.46(d，1H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 489.1 ^ 491.1 [MH+] 1=使用得自製備例lib之醛氯化』 2=該反應不使用三乙胺 1 起始之胺： a=得自製備例28之三氟乙酸1-(3-吖丁啶基)-4-曱基-4-六氫吡啶醇酯 5 b=製備如WO 9725322之3-嗎啉吖丁啶二氯化氫 製備如JLA.C.S ; 1972 ; 94(8) ; 2758之3-羥基-3-苯基吖丁啶氣化氫 d=得自製備例30之3-羥基-3-(2-曱氧基苯基)吖丁啶氣化氫 e=製備如WO 9725322之三氟乙酸1-(3-吖丁啶基)-4-(甲基磺醯基）六氫吡酯 ^=(8)-3-°比略°定醇 10 g=得自製備例58之三氟乙酸4-三氟曱基六氫吡啶醇酯 h=得自製備例64之1-(六氫吡啶-4-基)-4-六氫吡啶醇 卜製備如WO 0037026之2-(4-六氫吡啶基)吡啶-1-醇 得自製備例74之3-(4-六氫吼啶基)吡啶小醇 k=得自製備例73之4-(4_六氫吡啶基)吡啶-1-醇 15 1=製備如J. Med. Chem_ 1983 ; 26(12) ; 1696之2-(1-六氫吡基)菸鹼醯胺氣化氫 m=N-乙酉良基升(homo)六氫0比 實施例87 (5S)_5_(3,4_二亂笨基）-5_{2_「4_罗至基-4·(二氣甲基）_1-六见。比口定 20 基-口丫丁 ρ定基曱基_2_^比p定基）-2-六氮〇比口定B同
69 200302097 玖、發明說明 本標題化合物係參照一類似實施例73所述之方法予以 製備自該得自實施例12a之醛及該製備自製備例58之胺， 有如一種固體。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.62(m，4H)，1.82(m， 2H)，1.94(t，2H)，1.94(t，2H)，2.02-2.18(m，5H)，2.30(m, 2H)，2.50(s，3H) ’ 2.58(d，1H)，2.68(d，1H)，3.9〇(d，1H) ，4.42(d，1H)，6.98(d，1H)，7.22(d，1H)，7.41(d，2H)，
7.58(d，2H) ° LRMS : m/z(TSP+)530.1，532.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 55.39，H 5.48，N 7.58。 C25H28Cl2F3N3〇2 ; 0.2CH2C12之理論值：C 55.29，H 5.23 ，N 7.68%。 實施例88 [1-{2_|~(3 8)-3-(3,4_二氣苯基）-6-氣（〇\〇)-1-(2-吼吩某）-六氫口比 p定基1乙基丨-4 -笨基-4 -六氫p比咬基甲某乙酸胺
添加三乙胺（2毫升）及冰醋酸（2亳升）至一個配於二氯 甲烷（20毫升）之N-甲基-Ν·(4-苯基-4-六氫π比啶基）乙醯胺 (WO 9805640)(97.9毫克，0.36毫莫耳）及得自製備例lib之 酸氯化氫（154毫克’ 0.36毫莫耳）之溶液内。添加三乙醯 70 20 200302097 玖、發明說明 氧硼氫化鈉（79亳克，〇·37亳莫耳），其後於室溫下攪拌該 反應歷時18小時。使用飽和之碳酸氫鈉溶液中和該反應， 予以相分離，其後該有機層以鹵水清洗、乾燥（MgS〇4)、 然後於減壓下予以濃縮。該粗產物藉由於矽膠上使用二氣 5甲烷：甲醇：〇·88氨（95 : 5 : 0.5)沖流之管柱層析法來予 以純化，其後與二乙醚共沸來產生標題化合物，有如一種 白色泡沫體，92毫克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1·86·2·21(ηι，15H)， 2.21-2.37(m，2Η) ’ 2.60(m，3Η)，2.81(s，2Η)，3.93(d，1Η) 10 ’ 4.68(d，1H)，7.13(m，1H)，7.20-7.38(m, 6H)，7.40(d， 1H)，7.49(s，1H)，7.71(d，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS ·· m/z(TSP+)579.1，581·1 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.57，H 6.72，N 9.10。 C32H36CI2N4O2 ; 1·3Η20之理論值：c 63.74，Η 6·45，N 15 9.29%。 實施例89-94 下列實施例是具有通式：
其等係以一類似實施例88所述之方法予以製備自該得 20 自實施例1 lb之酸氯化氫及適合之胺。 71 200302097 玖、發明說明
實施例 編號 R 產率(％) 數據 89a σ〇 62 白色泡沫體 hnmrCCDCh，300MHz) δ : 1.43(m， 2H)，1.77(m, 4H)，1.97(m，3H)， 2.12(m，3H)，2.34(m，2H)，2.52(m， 4H)，2.60(m，1H)，2.81(m, 2H)， 3.71(m，4H)，3.95(d，1H)，4.63(d，1H)， 7.14(m，1H)，7.21(d，1H)，7.41(d，1H)， 7.50(s，1H)，7.72(m，2H)，8.51(d，1H)。 微量分析之分析值：C 61.67，H 6.70 ，N 10.63。C27H34C12N402 ; 0.5H2O 之 理論值：C 61.59，H 6.70，N 10.64%。 90lb H 〇 CH, Λ b 19 白色泡沫體 ^nmriCDCh ? 400MHz) δ ： 1.83-2.18(m，12H)，2.21-2.36(ni，4H)，2.49-2.67(m，3H)，3.91(d，1H)，4.68(d，1H) ，5.40(bs，lH)，7.10(m，lH)，7.15-7.32(m，6H)，7.39(d，1H)，7.45(s，1H) ，7.66(m，2H)，8.42(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 565.2，567.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.41，H 6.25 ，N 9·54。C31H34C12N402 ; 1.2H20 之 理論值：C 63.24，H 6.01，N 9.27%。 9P % n ^nh2 62 白色泡沫體 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.59(m， 2H)，1.80-2.70(m，14H)，3.92(d, 1H) ，4.72(d，1H)，5.20(bs，2H)，7.15(m， 1H)，7.24(m，3H)，7.33-7.46(m，4H)， 7.49(s，1H)，7.70(m，2H)，8.44(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 5551.1，553.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.28，H 6.04 ，N 9.4 卜 C3〇H32C12N402 ; 1.1H20 之 理論值：C 63·07，H 6.03，N 9.81%。 9产 { n DH b 58 蒼白色泡沫體 ^nmrCCDCh，300ΜΗζ)δ : 1.62(m， 2H)，1.90-2.50(m，12H)，2.55-2.82(m， 3H)，4.40(d，lH)，4.69(d，lH)，7.05-7.29(m，3H)，7.37(d，1H)，7.42(d，1H) ，7.53(s，1H)，7.71(m，3H)8.50(m，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 525.1 » 527.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 62.77，H 5.97 ，N 10.19。C28H3〇C12N403 ; 0·5Η2Ο 之 理論值：C 62.92，Η 5.85，N 10.18%。 93e i rji、 〇 ch7 14 WnmrCCDCh，300ΜΗζ)δ : 1.28(t， 3H)，1.84-2.46(m，12H)，2.46_2.73(m, 4H)，3.19(s，2H)，3.96(d, 1H)，4.19(q， 2H)，4.66(d，1H)，7.16(m，1H)， 7.24(d，1H)，7.42(d，1H)，7.49(s, 1H) ，7.71(m，2H)，8.50(d，]H)。 LRMS : m/z(TSP+) 519.2，521.3 [MH+] 72 200302097 玖、發明說明 94士
36 hnnirCCDCh，300ΜΗζ)δ : 1.82-白色泡沫體 2.70(m，18Η)，3.59(t, 2Η)，3.98(d，1Η) ，4.66(d，1H)，7.16(m，1H)，7.22(d， 1H)，7.41(d，1H)，7.51(s，1H)， 7.72(m，2H)，8.50(d，1H)。 微量分析之分析值：C 58.37，H 6.40 ，N 10.95。C24H3〇C12N402 ; 0·9Η2Ο 之 理論值：C 58.39，Η 6.40，N 11.35%。 1=該反應混合物不添加三乙胺 2=使用四氫呋喃作為溶劑 起始之胺： a=得自製備例65之4-(4-六氫吡啶基)嗎啉氣化氫 b=製備如WO 9805640之N-甲基-N-(4-苯基-4-六氫吡啶基）乙醯胺 c=製備如WO 9426735之4-苯基-4-六氫吡啶基羧醯胺 d=製備如DE 2630152之4-(2-吡啶基>4-六氫吡啶醇 e=l-六氫吡啶基乙酸乙酯 f=2-(l-六氫°比基）乙醇 10 實施例95-96 下列實施例是具有通式： h3c
其等係以一類似實施例88所述之方法予以製備自該得 15 自實施例12b之醛氯化氫及適合之胺，該化合物係與二乙 醚共沸後被分離。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 95a Η 37 白色泡沫體 】Hnmr(CDCl3，300ΜΗζ)δ : 1.98(m, 2H)，2.07-2·41(πι，5H)，2.41-2.66(m, 8H)，2.86(s，3H)，3.10(t，4H)，3.92(d， 1H)，4.32(d，2H)，4.77(d，lH)，5.69(m， 1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.29(d，1H)， 7·44(πί，2H)，7.57-7.66(m，3H)，8.31(d， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 631.3，633.3 [MH+] 微量分析之分析值：C 56.45，H 6.05， N 12.4卜 C3QH36C12N603 ; 0.5(CH2CH2)2O ; 0.5H2O 之理論值：C 56.7卜 H 6.25，N 12.40%。 73 200302097 玖、發明說明 96b 36 hnmrCCDCh，300MHz) δ : l_98(m， d 1h3 白色泡沫體 2H)，2.14-2.30(m，10H)，2·30-2·41(ιη， 2H)，2.41-2.65(m，7H)，3.26(m，4H)， 3.35(s，2H)，3.92(d，1H)，4.77(d，1H)， 6.91(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.31(d，1H) ，7.42(d, 2H)，7.56-7.72(m，3H)， 8.20(d，1H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 581.1 » 583.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.22，H 6.61， N 13.72。C31H38C12N60 ; 0.1(CH2CH2)2O ; 0.5H2O 之理論值：C 63.07，H 6.74，N 14.05%。 起始之胺： a=如製備例80製備Ν-{[2-(1-六氫吡啶基)-3-吡啶基]甲基}曱基磺醯胺二氯化氫 b=如製備例79製備Ν,Ν-二曱基[2-(1-六氫吡啶基)-3-吡啶基]曱基胺三氣化氫
5 實施例97 (5 8)-5-(3,4-二氯笨基）-1-「6-(二甲基胺基）-2-吡啶基1-5-{2- f 3 _(4_巧馬4木基）_1_ 口丫丁 口定基1乙基} -2_六風口比口定酉同
本標題化合物係參照一類似實施例88所述之方法予以 製備自該得自製備例17之醛及3-嗎啉基吖丁啶二氯化氫 (WO 9725322)，有如一種白色泡沫體，產率74%。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.63(m，1H)，1.79(m， 1H)，1.98-2.35(m，9H)，2.41-2.55(m，1H)，2·60-2·73(ιή， 2H)，2.83(t，1H)，3.06(s，6H)，3.24(q，2H)，3.63(s，4H) ，3.70(d，1H)，4.59(d，1H)，6.32(d，1H)，6.81(d，1H)， 7.28(d，1H)，7.36(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.57(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)532.2，534.3 [MH+] 微量分析之分析值·· C 60.06，H 6.69，N 12.85。 74 15 200302097 玖、發明說明
C27H35C12N502 ; 0.35H2O之理論值：c 60.19，Η 6.68，N 13.00% 〇 實施例98 ίjL·LLl(2{(3S)-3-(3,4-二氯苯基）-l-『6·(二甲基胺基）-2-p比o空 5 基氧（οχο)六氫吡啶基}乙基）-4-六氪吡啶某1-Ν-甲基λ 醯胺
本標通化合物係蒼照一類似實施例8 8所述之方法予以 製備自該得自製備例17之醛及得自製備例60之胺，有如一 10 種白色泡沫體，產率68%。 H nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ ·· 1.42-1.60(m，3Η)， 1.69(m，1H)，1.77-2.29(m，12H)，2.55(m，1H)，2.72_ 2.82(m，5H) ’ 3.10(s，6H)，4.39(m，1H)，4.63(d，1H)， 6.37(d，2H) ’ 6.84(d，1H)，7.29-7.42(m，2H)，7.48(dd，1H) 15 ，7.61(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)546.3，548.3 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.20，H 6.93，N 12.40。 C28H37C12N502 ; 0·5Η2Ο之理論值：c 60.54，H 6.89，N 12.61%。 20 實施例99 1 二氯笨基）-6·氣（ox〇M2-p比咬某）六氣口比 75 200302097 玖、發明說明
添加二乙胺（1.5毫升，1〇·8亳莫耳）至一個配於二氯甲 烷（250毫升）之得自製備例llb之醛氣化氫（5〇〇毫克，125 5笔莫耳）及甲基（4_六氫吡啶基）胺基甲酸三敛丁酯（EP 457686)(402毫克，1.88毫莫耳）之懸浮液内，然後於室溫 下攪拌該溶液5分鐘。添加醋酸（15亳升，26·2毫莫耳）及 二乙醯氧硼氫化鈉（530毫克，2.5亳莫耳），其後於室溫下 攪拌该反2小時。該混合物以2Ν氫氧化鈉溶液（2〇〇毫升）清 10洗，其後戎水性清洗液以二氣曱烧（2x200亳升）予以萃取。 集合之有機溶液以鹵水清洗、乾燥（MgS〇4)、其後於減壓 下予以揮發。該粗產物藉由於矽膠上使用一個二氣曱烷： 甲醇（100: 0至95: 5)沖流梯度之Biotage®管柱層析法來予 以純化，產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，36〇亳 15 克。 iH nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.45(s，9H)，1.58(m， 6H)，1·81_2·21(1Ώ，6H)，2.32(m，2H)，2.57-2.64(m，1H)， 2.70(s，3H)，2.80(m，2H)，3.95(d，1H)，4.64(d，1H)， 7.16(m，1H)，7.23(m，1H)，7.41(m，1H)，7.50(s，1H)， 20 7.72(m，2H)，8.50(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)561.2，563.2 [MH+] 76 200302097 玖、發明說明 微量分析之分析值：C 61.50，Η 6.87，N 9.83。 C29H38C12N403之理論值：C 62.03，Η 6.77，Ν 9.98%。 實施例100-111 下列實施例是具有通式：
Ci Cl 其等係參照一類似實施例99所述之方法予以製備自 該得自實施例12b之醛氯化氫及適合之胺，惟該等之產物 是藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨沖流梯度之 管柱層析法來予以純化。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 100a SO.,NH. 〇 r 28 白色固體 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.75(m， 1H)，1.82(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)， 2.20-2.08(m, 2H)，2.14(m，3H)，2.54(m， 3H)，2.79(m，2H)，2.98(m，1H)， 3.03(m，5H)，3.16(m，2H)，3.44(m，2H) ，3.82(d，1H)，4.46(d，1H)，6.97(d，1H) ，7.19(d，1H)，7.38(m，2H)，7.55(m, 2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 502.8，504.8 [MH+] 101b CH, 1 丫 CH3 j 。 27 白色固體 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.56(m， 3H)，〗.92(m，4H)，2.03(s，3H)， 2.16(m，2H)，2.30(m，2H)，2.55(m，4H) ，2_80(s，3H)，2.80(s，3H)，3.00(m，]H) ，3·42(ιώ，1H)，4.40(m，1H)，4.58(dd， 1H)，7.00(d，1H)，7.22(d, 1H)，7.40(m， 2H)，7.59(d，2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 517.2，519.2 [MH+] 77 200302097
61 白色泡沫體 23 淡黃色固體 38 白色泡沫體 42 白色泡沫體 ^HnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.46(m， 2H)，1.88-2.08(m，8H)，2.15(m，2H)， 2.25(m，2H)，2.54(s，3H)，2.84(m, 2H) ，3.42(m，1H)，3.90(d, 1H)，4.60(d， 1H)，6.98(d，1H)，7.06(m，1H)， 7.18(m，3H)，7.39(d，2H)，7.58(d，2H) ，7.58(m，2H)，8.20(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 539.2，541.1 [MH+] 33
WnmrCCDsOD，400ΜΗζ)δ : 2.15(m, 4H)，2.50(m, 3H)，2.77(s, 3H)，2.80， 3.00(m，4H)，3.08(m，2H)，3.17(m，2H) ，3.63(m, 2H)，4.20(d，1H)，4.34(d5 1H)，7.42(d，1H)，7.59(d，1H)，7.68(m， 2H)，7.80(m，1H)，7.92(m，1H)， 8.22(m，1H)，8.42(m，1H)，8.72(m，1H) ，8.91(s，1H)。 42 ^nmr^DsOD » 400MHz) δ ： 2.15(m? 4H)，2.39(m，2H)，2.50(m，3H)， 2.77(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，3.06(m， 2H)，3.19(m，2H)，3.63(m，2H)， 4.21(d, 1H)，4.34(d，1H)，7.42(d，1H)， 7.59(d, 1H)，7.68(m，2H)，7.80(m，1H) ，7.95(m，2H)，8.44(m，1H)，8.80(m， 2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 539.3 [MH+]
Wnmi^CDCh，400ΜΗζ)δ : 1.60(d, 1H)，1.75-2.10(m，7H)，2.18(m, 2H)， 2.32(m，2H)，2.44(m，2H)，2.56(s，3H) ，2.60(m，1H)，2.75(m，2H)，3.94(d， 1H)，4.60(d，1H)，7.00(d, 1H)，7.20(m， 2H)，7.36(d, 1H)，7.40(dd, 2H)， 7.60(m，2H)，7.71(dd，1H)，8.50(d，1H) o LRMS : m/z(ES+) 539，541 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.12，H 5.94， N 9.94。C29H32C12N402 ; 0.2CH2C12 之 理論值：C 63.02，H 6.12，N 9.92%。 】Hnmr(CDCl3，300MHz) δ : 1.65(m, 3H)，1.91-2.40(m，11H)，2.55(s，3H)， 2.63(m，2H)，3.96(d，1H)，4.64(d，1H) ，7.01(d，1H)，7.28(m，3H)，7.40(m， 4H)，7.60(m, 2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 573.0，575.1 [MH+] 】Hnmr(CDCl3,300MHz)3:1.80-2.37(m，14H)，2.57(m，6H)，3.54(m， 2H)，3.92(d，1H)，4.63(d, 1H)，7.00(m， 1H)，7.19-7.43(m，8H)，7.60(m，2H)。 LRMS : m/z(ES+) 552，554 [MH+] 78 200302097 玖、發明說明 1081 r；X) 10 白色泡沫體 ^nmrCCDCb，400ΜΗζ)δ : 1.94(m，2H) ，2·04-2_20(ηι，4H)，2.24(m，2H)，2.50(m, 7H)，3.30(m，4H)，3.90(d，1H)，4.64(d， 1H)，6.78(d, 1H)，6.80(dd，1H)，6.97(d， 1H)，7.17(m，1H)，7.21(m，1H)，7.40(m, 2H)，7.58(m，2H)，8.12(d，1H)。 微量分析之分析值：C 60.14，H 5.99， N 12.28。C28H31C12N502 ; H20 之理論 值：C 60.22，H 5.96，N 12.54%。 109丨 72 白色泡沫體 ]H nmr (CDC13 » 300MHz) δ ： 1.93-2.63(m，15H)，3.39(m，4H)，3.86(s，3H) ，：3.92(d，1H)，4.74(d，1H)，6.83(m， 1H)，7.03(dd，2H)，7.28(m，1H)， 7.43(d，2H)，7.61(m，2H)，7.88(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+) 554，556 [MH+] 微量分析之分析值：C 61.92，H 5.95， N 11.86。C29H33C12N502 ; 0.5 H20 之理 論值：C 61.81，Η 6·08，N 12.43%。 110k 76 白色泡沫體 Wnmi^CDCh，300ΜΗζ)δ : 1.97(m, 2H)，2.07-2.62(m，13H)，3.23(m, 4H)， 3.92(d, 1H)，4.78(d, 1H)，5.80(s, 1H)， 7.03(m，1H)，7_09(m，1H)，7_28(m，1H) ，7.44(m, 2H)，7.62(m，2H)，8.30(m， 1H)，8.40(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 568.0，570.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.02，H 5.85， N 14.25。C29H32N6C1202 ; 0.2 CH2C12 之 理論值：C 60.00，H 5.59，N 14.38%。 111丨 WN 71 白色泡沫體 WnnirCCDCh，300ΜΗζ)δ : 1.96(m， 2H)，2.04-2.59(m，13H)，3.68(m，4H)， 3.92(d，1H)，4.74(d，]H)，6.75(m，1H) ，7.00(d，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m， 2H)，7.61(m,2H)，7.75(cUH)，8.32(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 550.0，552.0 [MH+] 微量分析之分析值：C 62.70，H 5.55， N 14.79。C29H3()N6C120 ; 0·1 CH2C12 之 理論值：C 62.64，H 5.46，N 15.06%。 1=分離其氫氣酸鹽 起始之胺： a=製備如WO 9725322之三氟乙酸4-(3-吖丁啶基)-1-六氫吼磺醯胺酯 b=製備如製備例60之N-甲基-N-(4-六氫吡啶基）乙醯胺氣化氫 5 c=製備如WO 0037026之2-(4-六氫吡啶基)吡啶-1-醇 d=製備如製備例73之3-(4-六氫吡啶基)吡啶-1-醇二氣化氫 e=製備如製備例72之4-(4-六氫吡啶基)吼啶-1 -醇二氣化氫 f=製備如DE 2630152之4-(2·吡啶基）六氫吡啶醇酯 g=4-(4-氣苯基)-4-六鼠。比11定酉手 10 h=(4-苯基-4-六氫吼啶基）甲醇 i=製備如製備例74之1-(1-氧根-2-吡啶基)六氫吡二氣化氫 j=製備如EP 345808之1-(3-甲氧基-2-吡啶基）六氫吡 k=製備如L Med· Chem· 1983 ; 26(12) ; 1696之2-(1-六氫吡基)菸鹼醯胺 1=2-(1-六鼠σ比基）於驗乙腈 79 200302097 玫、發明說明 實施例112 (5S).:g.-(3,4-—乳苯皋）·5·{υ〇^氧根比咬基）曱基1脸暮 卜1_(2-。比咬基）_2-六氫吼咬酮
5 添加二乙胺（287 μΐ，2.06毫莫耳）至一個配於二氯甲烧 (10毫升）之得自製備例11 a之醛（250亳克，0.68毫莫耳）之 懸浮液中，繼之添加（1-氧根·2-吡啶基）甲基胺（j.oc. 1974 ;39(9) ; 1250)(136毫克，0.68亳莫耳），其後於室溫下攪 拌該混合物15分鐘。添加醋酸（158 μΐ，2.75毫莫耳）及三乙 10醯氧硼氫化鈉（292毫克，1.38毫莫耳），然後於室溫下攪拌 5玄反應18小時。該溶液以2Ν氫氧化鈉溶液（5毫升）清洗、 乾燥（MgSCU)、其後於減壓下濃縮該溶液。該殘基膠係藉 由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（95 : 5 : 0.5至93 :7 : 1)沖流梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化 15 合物，有如一種白色泡沫體，224毫克。 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.90(m，1H)，2.00(m， 1H)，2.15(m，1H)，2.28(m，3H)，2.47(m，1H)，2.58(m， 1H)，3.85(s，2H)，3.90(d，1H)，4.58(d，1H)，7.15(dd，1H) ，7.19(m，4H)，7.39(d，1H)，7.47(s，1H)，7.70(q，2H)， 20 8.19(d，1H)，8.47(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)471」，473·1 [MH+]。 微量分析之分析值·· C 58.74，Η 5.14，N 11.28%。 C24H24CI2N4O2 ; 〇.3CH2Cl2之理論值：C 58.74，Η 4.99，n 11.28% 〇 80 200302097 玖、發明說明 實施例113-118 下列實施例是具有通式：
其等係參照一類似實施例112所述之方法予以製備自 5 該得自實施例lib之醛氯化氫及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 113a ch3 43 澄清之油 Wnmi^CDCh，400MHz) δ : 1.82-2.32(m， 10H)，2.39(m，2H)，2.56(m，1H)，3.22(s， 3H)，3.30(m，2H)，3.88(d，1H)，4.52(d，1H) ，7.10(m，1H)，7.19(d，1H)，7.38(d, 1H)， 7.43(s，1H)，7.66(s，2H)，8.43(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 436」，438.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.17，H 6.24， N 9.84。C22H27C12N302 ;之理論值：C 60.55，H6.24，N 9.63%。 114b ch3 42 白色泡沫體 bnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.62(m， 2H)，1.72(m, 1H)，1.84(m，1H)， 2_00(s，3H)，2.10(m，6H)，2.30(m，4H) ，2.55-2.75(m，4H)，2.91(t，2H)， 3.88(d, 1H)，4.54(d，1H)，5.45(s，1H)， 7.17(m，1H)，7.21(m，2H)，7.30(m，2H) ，7.37(m，2H)，7.40(d，1H)，7.45(s， 1H)，7.70(s，2H)，8.50(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 620.3，622.3 [MH+] 115c HX 3 \^Ν xyN：b 48 白色泡沫體 】Hnmr(CDCl3，400ΜΗζ)δ : 1.80(cUH)， 2.00(m，4H)，2.13(q，2H)，2.21(m，2H)， 2.33(dd，2H)，2.46(m，2H)，2.60(s，3H)， 2.93(d, 1H)，3.01(4 1H)，4.00((UH)， 4.09(m, 1H)，4.75((UH)，7_18(m,3H)， 7.28(d，1H)，7.45(d, 1H)，7.46(d，1H)，7.53(s， 1H)，7.68(d, 1H)，7.75(d,2H)，8.50(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 562·卜 564.1 [MIT] 微量分析之分析值：C 62.70，H 5.64， N 11.92。C31H33C12N50 ; 0.18 CH2C12之 理論值：C 62.88，H 5.68，N 11.66%。 81 200302097 玖、發明說明 116d 〇\ Η rv XT七 79 白色泡沫體 hnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.78(d， 2H)，2.00(m, 4H)，2.07(m，1H)， 2.19(q，2H)，2.32(m，4H)，2.61(m，1H) ，2.90(m，2H)，3.99(d，1H)，4.30(m， 1H)，4.70(d，1H)，7.05(s，3H)，7.18(m， 2H)，7.43(d，1H)，7.50(s，1H)，7.72(s， 2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 564」，566.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 59·45，H 5.34， N 11.39。C3〇H31C12N502 ; 0.6 CH2C12之 理論值：C 59.72，H 5.27，N 11.38%。 117e rzmr\ 16 白色泡沫體 ^nmr^DCb 5 400MHz) δ ： 1.73-1.85(m，3H)，1.85-1.97(m,3H)，1.97-2.06(m，3H)，2.06-2.20(m，2H)，2.28(m， 2H)，2.55(m，1H)，2.80(m，3H)， 3.90(d，1H)，4.41(d，1H)，7.09(m, 1H) ，7.18(m，3H)，7.20(s, 1H)，7.38(d， 1H)，7.46(s, 1H)，7.65(m，3H)，8.43(d， 1H)，9.33(bs，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 548」，550.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 63.76，H 5.85， N 11.99。C3〇H31C12N50 ; 0.25 CH2C12之 理論值：C 63.77，Η 5·57，N 12.29%。 118f 66 白色泡沫體 ^nmriCDCls ? 400MHz) δ ： 1.85-2.05(m，11H)，2.30(m，2H)，2.59(dd， 1H)，2.75-2.95(m，3H)，3.94(d，1H)， 4.70(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H) ，7.29(d，2H)，7.41(d，1H)，7.49(d，1H) ，7.50(s，1H)，7.70(m，3H)，8.50(d，1H)。 LRMS ·· m/z(TSP+) 549.2，551.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 64.55，H 5.49， N 9.89。C30H30Cl2N4O2 ; 0·06 CH2C12之 理論值：C 64.41，H 5.43，N 9.96%。 起始之胺： a=N-(甲氧基乙基）甲基胺 b=得自製備例34之N-[l-(3-吖丁啶基)-4-苯基-4-六氫吡啶基]乙醯胺二氯化氫 c二製備如J. Heterocycl. Chem. 1983 ; 20(3) ; 56之2-曱基-1-(4-六氫吡啶基)-1Η-苯咪唑 氯化氫 #1-(4-六氫°比°定基)-1,3-二氫-2H-苯味峻-2-酮 e=2-(4-六氫吼啶基)-1H-苯咪唑 f=2_(4-六氫吼啶基)-1,3-苯咪唑
實施例119 10 (5S)_3_(3,4 -二亂笨基）-1-(6-甲氧基-2-0比 口定基）-5_{2-『3_(4- 嗎琳基）_1-口丫丁 口定基Ί乙基}_2-六鼠^比口定酉同
200302097 玖、發明說明 本標題化合物係參照一類似實施例112所述之方法予 以製備自該得自製備例18之酸及3 -嗎琳并吖丁咬二氯化 IL(W0 9725322)，有如一種白色泡沫體，產率8〇〇/〇。 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.68(m，2H)，i.79(m， 5 1H)，2.05(m，2H)，2.21(m，6H)，2.50(m，1H)，2.65(m， 2H)，2.85(m，1H)，3.34(q，2H)，3.65(m，4H)，3.73(d，1H) ，3.96(s，3H)，4.59(d，1H)，6.58(d，1H)，7.21(d， 2H)，7.39(d，1H)，7.55(s，1H)，7.59(dd，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)519.4，521.4 [MH+] 10 微量分析之分析值：C 58.97，H 6.18，N 10.47。 C26H32Cl2N4〇3 ; 0.15CH2C12之理論值：c 59.02，η 6.12， N 10.53% 〇 實施例120
Niilii^『(3S)-3-(3,4二二氯苯基甲』^^吡啶基 15 六氫吼啶基1乙某丨-4-六吡嘧甚二^_乙酿胺
ci Cl
本標題化合物係參照實施例112所述之方法予以製 自該得自製備例18之醛及得自製備例6〇之^^甲基_N_(4_ 氫°比啶基）乙醯胺氯化氫，有如一種白色泡沫體，產率Μ% c 20 nmr (CDCI3，400MHz) δ : 1.5〇(m，2H)，1.8 83 200302097 玖、發明說明 2.20(m，7H)，2.05(s，3H)，2.28(m，2H)，2.55(m，1H)， 2.78(2xs，3H)，2.80(m，2H)，3.41，4.39(2xm，1Η)，3.81(m， 1H)，3.97(s，3H)，4.65(d，1H)，6.60(d，1H)，7.25(m，2H) ，7.41(m，lH)，7.60(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)533.4，535.4 [MH+]
微量分析之分析值：C 59.50，H 6.38，N 10.16。 C27H34Cl2N4〇3 ； 0.18CH2Cl2^ilt^ii : C 59.49 ^ H 6.31 ^ N 10.21% 〇 實施例121 10 二氣笨基）-5-{2-「（3in-3-甲氣基吡咯啶基1乙基 p定基）-2-六氤吼。定Μ
® 添加三乙胺（0.1亳升，1·6毫莫耳）至一個配於二氯甲 烧（4晕升）之得自製備例llb之醛氣化氫（2〇〇毫克，〇·5毫 15莫耳）之懸浮液中，繼之添加得自製備例47之三氟乙酸 (3穴)-3-甲氧基吼咯啶酯（186亳克，〇·7毫莫耳），其後於室 脱下攪拌該溶液10分鐘。添加三乙醯氧硼氫化鈉（159毫克 0-75¾莫耳）及醋酸（6〇 y，2亳莫耳），然後於室溫下攪 拌4反應18小時。添加甲醇，攪拌該混合物分鐘，其後 2〇於減壓下予以濃縮。該殘基被分層於碳酸鈉溶液與二氯甲 烷之間，然後予以相分離，於減壓下揮發該有機層來產生 84 200302097 玖、發明說明 標題化合物，有如一種白色膠體，199亳克。 lH nmr (CDC13 J 400MHz) δ ： 1.74(m? ih)，184_ 2.00(m，3H)，2.10(m，2H)，2.25(m，4H)，2.44(m 1H)， 2.55(m，3H)，3.20(s，3H)，3.80(m，1H)，4 1〇(d 即， 5 4.54(d，1H)，7.08(m，1H)，7.19(d，1H)，7 39(d m)， 7.42(s，1H)，7.65(d，2H)，8.46(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)448.0，449·9 [MH+]。 實施例122 (^):5-(3,4-二氯苯基）_5-{2_Γ(3^_3-甲氧^^各〇定某1己某 }-1-(2-吼咬基）-2-六氫吼难酮
本標題化合物係參照實施例121所述之方法予以製備 自該得自製備例lib之醛及得自製備例48之三氟乙酸（3S)_ 3-曱氧基吡咯啶酯，有如一種透明之膠體，產率85〇/〇。 A nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.74(m，1Η)，1·82· 2.16(m，5Η)，2.23(m，4Η)，2.44(m，1Η)，2.52(m，3Η)， 3.20(s，3H)，3.80(m，1H)，3.88(d，1H)，4.10(d，1H)， 4.54(d，1H)，7.08(m，1H)，7.19(d，1H)，7.39(d，1H)， 7.42(s，lH)，7.65(d，2H)，8.46(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP 卞)448」，450.1 [MH+]。 實施例123 85 200302097 玫、發明說明 4-(_2_|~(35>3-(3,4-二氧苯 D-6-氣（ox〇V：L-(2-p比咬基)—-六量丄 生。定基1乙基丨-1-吡 羧酸三、敎丁酯
10
本標題化合物係參照一類似實施例121所述之方法予 以製備自該得自製備例lib之醛氯化氫及1-吡羧酸三凝 丁酯，有如一種白色泡沫體，產率73%。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.40(s，9H)，1.98(m， 1H)，2.04_2.34(m，8H)，2.56(m，1H)，3.30(m，4H)， 3.92(d，1H)，4.62(d，1H)，7.10(m，1H)，7.19(d，1H)， 7.38(d，1H)，7.42(s，1H)，7.66(d，2H)，8.44(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)533.3 [MH+]。 實施例124 r5S)-5-(3,4 -二亂笨基曱氣某己基[六氮p比 乙基丨-1-(2-吡啶某2-六氫吡啶酮
添加1-(2-甲氧基乙基）六氫°比 氣化氫（90毫克，0.5 毫莫耳）繼之添加三乙胺（1〇〇宅克’ 1¾莫耳）至一個配於二 86 15 200302097 玖、發明說明 虱^垸（2·5毫升）之得自製備例lib之I氯化氫（200毫克， 〇.5宅莫耳）之懸浮液中，$後持續予以攪拌2G分鐘。其後 :、加醋酸（5G*克，〇.83毫莫耳）及三乙醯氧删氫化納_ 笔克，0.71毫莫耳），然後於室溫下攪拌該反應丨小時。添 甲醇（2 4升），然後攪拌該混合物2〇分鐘，其後於減壓下 予以揮發。該殘基膠係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇 ( )冲"IL之嘗柱層析法來予以純化。該產物被再溶解於 二氯甲烷（10毫升）中，以10%水性碳酸鉀溶液（3毫升）清洗 、乾燥（NajO4)、其後於減壓下予以揮發來產生標題化合 10物’有如一種透明之泡沫體，180毫克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.88(m，2H)，1.99(m， 1H)，2.10(m, 2H)，2.21-2.60(m, 13H)，3.30(s，3H)， 3.42(t，2H) ’ 3.92(d，1H)，4.60(d，1H)，7.10(m，1H)， 7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，7.64(m，2H)， 15 8.44(m，1H)。 LRMS : m/z(ES+)491 [MH+] o 微量分析之分析值：C 61.10，H 6.56，N 11.40。 C25H32C12N402 ; 0·5Η2Ο之理論值：C 60.00，H 6.65，N 11.19%。 20 實施例125 τν-α36Ί·1(2-Π^-3-(3,4-二氦茉基 V6-氫（οχ〇)-_1:(2-吼咬 六氤吡啶基）乙基）咄咯啶某甲基乙醯胺 87 200302097 玖、發明說明
於室溫下、於一 STEM⑧block内攪拌一個由配於二氯 甲烷（50毫升）之得自製備例lla之醛（200毫克，〇·5毫莫耳） 、得自製備例44之胺（256毫克，1.0毫莫耳）、三乙胺（〇21 5毫升，L5毫莫耳）、醋酸（〇·12毫升，1.55毫莫耳）及三乙醯 氧蝴氫化鈉（2 11毫克，1·〇毫莫耳）所構成之混合物，歷時 24小時。該混合物以水性碳酸氫鈉溶液及水清洗、過濾該 有機層、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發。該粗產 物係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：曱醇：〇 88氨（95 : 5 : 10 1)沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物。 nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.58(m5 2Η) ^ 1.90- 2.70(m，17Η)，2.96(m，2Η)，3.96(d，1Η)，4.62(m, 1Η)， 7.16(d，1H)，7.24(m，1H)，7.42(d，1H)，7.50(s，1H)， 7.74(s，2H)，8.50(d，1H)。 15 LRMS ·· m/z(TSP+)489.1，491.2 [MH+]。 實施例126-130 下列實施例是具有通式：
88 200302097 玖、發明說明 其等係參照一實施例125所述之方法予以製備自適合 之醛及胺。 實施例 編號 R1 R2 數據 126a ch3 0 H ^nmr^DCls J 400MHz) δ ： 1.53-1.80(m，2H)，l_90-2.60(m，15H)， 2.78(m，1H)，2.92(m，2H)，3.92(d，1H) ，4.36, 5.20(2xs，1H)，4·62(ιώ5 1H)， 7.12(m，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H) ，7.45(s，1H)，7.72(m，2H)，8.48(d， 1H)。 LRMS ·· m/z(TSP+) 489」，491.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.32，H 6.11， N 11.25。C25H3GC12N402 ; 0.5H2O之理 論值：C 60.24，H 6.27，N 11.24%。 127lb ytV 〇 H 】Hnmr(CDCl3,400MHz)5:1.90-2.40(m，15H)，2.58(m，2H)，2.80(m， 1H)，3.36(m，2H)，3.94(d，1H)， 4.64(m，2H)，7.16(m，1H)，7.20(d，1H) ，7.42(d，1H)，7.48(s，1H)，7.70(m, 2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 501」，503.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.68，H 6.16， N 10.68。C26H3〇C12N402 ; 0.2CH2C12之 理論值：C 60.70，H 5.91，N 】0.81%。 128lc 〇 H ^nmriCDCls ^ 400MHz) δ ： 1.70-2.70(m, 18H)，3.38(m，2H)，3.92(d，1H) ，4.62(d，1H)，4.70(bs，1H)，7.16(dd， 1H)，7.20(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(s， 1H)，7.70(m，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 501.1，503.1 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.74，H 6.18， N 10.79。C26H30Cl2N4O2 ; 0.2CH2C12之 理論值：C 60.70，H 5.91，N 10.81%。 129d ch；5 o ch3 ^nmr^DCl s 5 400MHz) δ ： 1.70-2.80(m，22H)，2.90(s，2H)，3.90(m, 1H) ，4.58(dd, 1H)，7.00(d，1H)，7.20(d 1H)，7.40(m，2H)，7.58(m，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 503.1 [MH+] 130e uh3 、Cy’Yc O ch3 ^ 400ΜΗζ)δ ： 1.90- 2.80(m，22H)，2·90(ιη，2H)，4.88(d，1H) ，4.34, 5.20(2xbs，1H)，7.00(d，1H)， 7.22(d，1H)，7.40(m，2H)，7.60(m，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 503.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 60.28，H 6.69， N 10.99。C26H32C12N402 ; 0.2CH2C122 理論值：C 60.46，H 6.27，N 10.76%。 89 200302097 玖、發明說明 1 = 1.5毫莫耳胺/1毫莫耳三乙醯氧硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)l毫莫耳三乙胺(Et3N)/1.05毫 莫耳醋酸(AcOH) 起始之胺： a=得自製備例43之三氟乙酸N-曱基-N_[(3S)-吡咯啶基]乙醯胺酯 5 得自製備例53之1-[(3S)-吡咯啶-3-基]-2-吡咯啶 c=得自製備例54之1-[(3R)-吡咯啶-3-基]-2-吡咯啶 得自製備例43之三氟乙酸N-曱基-N-[(3R)-吡咯啶基]乙醯胺酯 e=得自製備例44之三氟乙酸N-曱基-N-[(3S)-吡咯啶基]乙醯胺酯 實施例131 10 (5SV5-(3,4_ 二氯笨基）-1-(6-甲基-2-吡啶基）·5-{2-「3-(4-嗎 琳基）_1_ρ丫丁 σ定基1乙基}一2_六風口比口定酉同
於室溫下攪拌一個由配於乙醇（20毫升）之得自製備例 12a之醛（2·0克，5.3毫莫耳）、3-嗎啉吖丁啶二氯化氫 15 (WO 9725322)(1.25 克，5_83 亳莫耳）、三乙胺（1.84毫升， 13.3毫莫耳）及異丙醇鈦（16毫升，53毫莫耳）所構成之混合 物，歷時18小時。其後添加配於乙醇（19毫升）之硼氫化鈉 (320毫克，7.95毫莫耳），然後攪拌該反應30分鐘。添加氫 氧化鈉，過濾、所產生之沉殿物，並以醋酸乙酯清洗。該過 20 濾物以水（2χ)及鹵水（2χ)清洗、乾燥（MgS04)、其後於減壓 下濃縮該溶液。該殘基膠係藉由於矽膠上使用二氯甲烷： 曱醇（100 ·· 0至99 ·· 1)沖流梯度之管柱層析法來予以純化， 產生標題化合物，有如一種白色固體，1.58克。 ]H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.72(m，1H)，1.82(m， 25 1H)，2.14(m，2H)，2.24(m，7H)，2.56(m，1H)，2.58(s， 3H)，2.75(m，2H)，2.90(m，1H)，3.40(m，2H)，3.65(m， 90 200302097 玖、發明說明 4H)，3.88(d，1H)，4.50(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，1H) ，7.40(d，2H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，1H) 〇 LRMS : m/z(TSP+)503.6，505.2 [MH+]。 微量分析之分析值：C 58.74，H 5.14，N 11.28。
5 C24H24C12N402 ; 0.3CH2C12之理論值：C 58.74，Η 4·99，N 11.28%。 實施例132-134 下列實施例是具有通式：
Ci Cl 10 其等係參照一類似實施例13 1所述之方法予以製備自 該得自實施例12a之醛及適合之胺。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 132a /S( P 21 白色固體 ^nmr^DCh » 400ΜΗζ) δ ： 1.1 ΟΙ.90(m? 9Η) » 2.10(m? 3H) ^ 2.25(m? 3H) ，2.56(s，3H)，2.56(m，3H)，2.74(s，3H) ，3.28(m，2H)，3.75(d，2H)，3.84(d， 1H)，4.50(d，1H)，6.98(d，1H)，7.20(d， 1H)，7.28(d，1H)，7_40(dd，1H)， 7.55(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+) 580」，582.1 [MH+] 133b /CT 】Hnmr(CDCl3，400ΜΗζ)δ : 1·80(ιώ， 1H)，2.]0-2.40(m，11H)，2.55(s，4H)， 2.75(m，5H)，2.94(m，1H)，3.20(m，4H) ，3.40(d，1H)，3.88(d，1H)，4.64(d，1H) ，7.00(d，IH)，7.20(d，1H)，7.40(d，2H) ，7.54(s，1H)，7.60(dd，1H)。 LRMS : m/z(ES丁）580，582 [MH+] 91 200302097 玖、發明說明 134lc 9 ]Hnmr(CDCl3,400MHz)3:1.50- HO 白色固體 2.60(m，20H)，3.95(d, 1H)，4.62(d，1H) ry ，7.00(d, 1H)，7.25(d, 2H)，7.35(d，2H) ，7.42(m，4H)，7_60(dd，2H)。 LRMS ： m/z(TSP+) 538.4 [MH+] 微量分析之分析值：C 64.82，H 6.11， N 7.49。C30H33Cl2N3O2 ; 0.1(CH3CH2)2O ; 0.9H2O之理論值：C 66.9卜 H 6.18，N 7.80%。 1=藉由於矽膠上使用二氣曱烷：曱醇：0.88氨(90 : 10 : 0.5)沖流梯度之管柱層析法來 予以純化，然後以二乙醚予以研磨。 起始之胺： a=製備如EP 992493之4-(3-吖丁啶基)-1-(曱基磺醯基)六氫吡啶氯化氫 5 b=製備如WO 9725322之三氟乙酸1-(3-吖丁啶基)-4-(甲基磺醯基)六氫吡啶酯 4-經基-4-苯基六氫°比°定
實施例135a (5 8)-5_(3,4-二氯茉基）-1-(6-甲基-2-吡啶基）-5-{2-「3-(4-羥 10 基六氫吡啶基）吖丁啶基1乙基丨-2-六氫吡啶酮
15 溶解三氟乙酸3-(4-羥基六氫吡啶基）吖丁啶酯（Wo 96/05193-製備例77)(25.2克，65毫莫耳）於四氫呋喃（100毫 升）中，然而添加至一個配於二氯甲烧（300亳升）之得自製 備例12a之醛（24.8克，65毫莫耳）之溶液中。添加三乙醯 氧硼氫化鈉（21克，98毫莫耳），然後於室溫下攪拌該反應 18小時。於於減壓下濃縮該反應，然後溶解所產生之橘色 油於醋酸乙酯（50毫升）中，以2N氫氧化鈉溶液（200毫升）清 洗，以醋酸乙酯（2x200亳升）萃取該水層，該集合之有機萃 取液乾燥（MgS04)、其後於減壓下予以濃縮。該粗產物係 92 20 200302097 玖、發明說明 藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（90 : 10 : 1)沖 流梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有如 一種白色泡沫體（17克）。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.52(m，3H)，1.70(m， 5 1H)，U5(m，3H)，1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，2.25(m， 3H)，2.55(m，6H)，2.66(m，2H)，2.86(t，1H)，3.42(m，2H) ，3.70(m，1H)，3.84(d，1H)，4.50(d，1H)，7.00(d，1H)， 7.20(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.58(s，1H)，7.60(dd，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)517.3 [MH+]〇 10 微量分析之分析值：C 58.74，H 5.14，N 11.28。 C24H24C12N402 ; 〇_3CH2Cl2之理論值：C 58.74，H 4.99，N 11.28% 〇 實施例135b 二氮茉基）-1-(6-甲基-2_吡啶基）-15 六氫吡啶基）吖丁啶某1乙基卜2_六氪吡啶酮酯
於添加至一個配於四氫呋喃（5〇毫升）之得自實施例 135a(24.7克，47.7亳莫耳）之溶液前，先溶解反丁烯二酸（8 克’ 69宅莫耳）於一個由水（34亳升，190毫莫耳）及四氫呋 南（1〇〇笔升）。容許所產生之溶液於室溫下置放1小時，俾 趴该期間内形成一白色沉澱物。過濾混合物，過濾餅塊以 93 20 200302097 玖、發明說明 四氫呋喃（30毫升）、二乙醚（2x200亳升）清洗，然後乾燥於 50°C歷時48小時，俾以產生一種白色固體（26·4克）。固體 係再結晶自迴流於2%(體積/體積）水性四氫呋喃（250亳升） ，過濾冷卻中之混合物時過濾餅塊以四氫呋喃（2Χ1 〇〇亳升） 5 、二乙醚（3χ5〇〇亳升）清洗，然後於減壓下（6 mbar)乾燥於 • 50°C歷時48小時，產生標題化合物，有如一種細白色固體。 • ]H nmr (CD3OD ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.54(m, 2Η) ^ 1.82(m9 φ 2Η) ^ 1.94(m? 1Η) ^ 2.05(m, 1Η) ^ 2.14(m9 2H) ^ 2.21(m9 2H)，2.38(m，1H)，2.54(m，4H)，2.66(m，2H)，2.73(m， 10 1H)，2.94(m，1H)，3.25(m，1H)，3.65(m，3H)，3.90(d， 1H)，4.00(m，2H)，4.48(d5 1H)，6.69(s，3H)，7.13(d，1H) ，7.25(d，1H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，7.68(t，1H)， 7.81(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)517.3 [MH+]。 15 微量分析之分析值：C 55.73，Η 5·67，N 7.48。 φ C27H34C12N402 ; 2.C4H404 ; 0·25Η2Ο之理論值：c 55.74， Η 5.68，N 7.43%。 實施例136 (5S)-5-(3,4-二氣笨某）-1-(5-甲某-2-°比 p定基-馬 20 啉基VI-吖丁啶基1乙某丨-2-六氤吡啶酮
94 200302097 玖、發明說明 本標題化合物有如一種黃色固體（產率6%)係參照一類 似貝施例13 1所述之方法予以製備自該得自製備例14之酸 及3-嗎何P定二氯化氫（Wq 9725322)，惟其管柱沖流使 用醋酸乙酯：戊烷（1() : 9〇至1〇〇 : 〇)。 4 nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ ·· 1.75(m，1H)，1.85(m， 1H)，2.20(m，9H)，2.38(s，3H)，2 58(m，1H)，2 76(m， 2H)，2.95(m，1H)，3.42(m，2H)，3.68(m，4H)，3.90(d， 1H)，4.50(d，1H)，7.12(d，1H)，7.42(d，1H)，7.5〇(s，1H) ，7.58(m，2H)，8.32(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)503.3，504.9 [MH+]。 實施例137 15 (Α^)-5-(3,4· 一 乳本基）-1-(6-乙基-2_°比〇定基）(4 嗎 哄基）-1-吖丁啶基1乙基丨-2·六氤吡啶酮
本標題化合物係參照一類似實施例13 1所述 之方法予 氟化氫 以製備自該得自製備例16之醛及3-嗎啉吖丁 σ定二 (WO 9725322)，有如一種黃色固體，產率6%。 實施例138 #-(1-〖2-『（3幻-3-(3.4-二氣笨基）-6-氣（〇\〇)-1-门. 20 氪吡啶基1乙基丨-4-六氫吡啶基:KV-曱基乙醯胺 95 200302097 玖、發明說明
10
添加碳酸鉀（390毫克，2_82毫莫耳）、銅（9〇毫克，141 毫莫耳）及3-漠吼咬_ μ1，7.〇6毫莫耳）至得自製備例Μ ，胺（300毫克’ 〇·7毫莫耳）’於14()t下授拌該混合物⑽小 時。該混合物被分層於水（100毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升） 之間，然後予以相分離。以醋酸乙酯萃取該水層，該集合 之有機溶液以水、繼之以鹵水清洗、乾燥（Na2S〇4)、其後 於減壓下予以揮發。該粗製之油係藉由於矽膠上使用二氣 曱燒·曱醇（95 · 5至85 : 15)沖流梯度之管柱層析法來予以 純化，產生標題化合物，有如一種黃色之油，8〇亳克。 咕 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.46(m，3H)，1.63(m， 1H)，1.88(m，3H)，2.00(s，3H)，2.20(m，1H)，2.37(m， 2H) ’ 2.58(m，1H)，2.75(m，5H)，3.40(s, 3H)，3.88(d，1H) ，4.03(m，1H)，4.37(m，1H)，7.10(d，1H)，7.30(m5 2H)， 15 7.40(d，1H)，7.60(d，1H)，8.45(s，1H)，8.53(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)525，527 [MH+]。 微量分析之分析值·· C 58.52，H 6.18，N 10.3卜 C26H32C12N402 ;0.5CH2C12之理論值：C 58.00，H 6.09，N 10.26%。 實施例139 20 /\^1-(2-「（3幻-3-(3,4-二氣茉某）-卜（6-曱基-3-吼啶某）-6_氫 (oxo)六氫吡啶基1乙某丨-4-六i.吡啶基）-#-甲基乙醯胺 96 200302097 玖、發明說明
H nmr (CD3〇D，400MHz) s : i 45(m，ih)，】58(m， 2H) ’ 1.85_2.14(m，10H)，2.24(m，2H)，2 叫叫 m)，
2.56(s，3H)，2.74(s，1H)，2.82(m，4H)，3.58(m，0.2H)， 4.0(d, 1H)，4.10(d，1H)，4.24(m，0.8H)，7.38(d，2H)， 10 7.57(d，1H)，7.60(s，1H)，7.63(dd，1H)，8.35(s，1H)。 LRMS : m/z(ES+)539，541 [MNa+]。
微量分析之分析值：C 61.39，H 5.69，N 10.41。 C27H34C12N402 ; 0·6Η2Ο之理論值：C 61.38，Η 6·72，N 10.60%。 15 實施例140 二氣笨基丄-6_ 氧（οχΡ)-1^2^——基)方 氫吡啶基1乙基丨-4-六氪吡啶基甲基乙.建-吃 9¾
200302097 玖、發明說明 於100 C下攪拌一個由得自製備例83之胺（3〇〇亳克， 0.70毫莫耳）、三級-丁氧化鉀（16〇毫克，143毫莫耳）及氣 吡（26〇μ1，2.8毫莫耳）所構成之混合物，歷時72小時。 該冷卻之混合物添加碳酸鉀（39〇毫克，2·82毫莫耳）、鋼 5 (90耄克，丨·41耄莫耳）及3_溴吡啶（980 μΐ，7.06毫莫耳）至 • 得自製備例83之胺（300毫克，0.7毫莫耳），於140°C下攪拌 ， 該混合物20小時。該冷卻之混合物被分層於水（100亳升）與 ^ 酿酸乙6曰（100愛1升）之間，然後予以相分離。以醋酸乙酯萃 取該水層，該集合之有機溶液以水及_水清洗、乾燥 10 (MgSOJ、其後於減壓下予以揮發。該粗製之產物係藉由 於矽膠上使用二氯曱烷··甲醇：0 88氨（99 : 1 : 〇1至9〇 : 10 : 1)沖流梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化合 物，有如一種棕色似玻璃之固體，45亳克。 iHnmr(CDCl3，400MHz)5:1.45(m，4H)，1.83-15 2.20(m，11H)，2.26-2.43(m，2H)，2.60-2.82(m，5H)， φ 3.92(d，1H)，4.38(m，1H)，4.64(d，1H)，7.18(d, 1H)，7.39(d， 1H) ’ 7.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.39(s，1H)，9.19(s, 1H)。 LRMS : m/z(ES+)526，528 [MH+]。 微量分析之分析值：C 52.88，H 5.29，N 12.27。
• 20 C25H31C12N502 ; CH2C12之理論值：C 52.98，Η 5.64，N 11.88% 〇 實施例141 #二，(.1-{^11(35)-3-(3,4-二氣笨基）-1-(6-甲基-2-〇比基）-6-氧 氫吡啶基1乙基1-4-六氤吡啶基曱基乙醯胺 98 200302097
製得之本標題化合物係參照一類似實施例140所述之 方法予以製備自該得自製備例83之胺及2-氯-6_曱基吡 (Tetrahedron 1972 ; 28 ; 4155)，有如一種棕色固體(產率4%)。 lH nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.56(m5 3Η) ^ 1.81- 2.19(m，11Η)，2.32(m，2Η)，2.58(s，3Η)，2.62(m，1Η)， 2.80(m，5H)，3.40(m，0.2H)，3.85(dd，1H)，4.42(m，0·8Η) ，4.58(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.40(d，1H)，7.50(s，1H)， 8.22(s，1H)，8.86(s，1H)。 10 LRMS : m/z(ES+)540，542 [MNa+]。 實施例142 二氯笔_基曱基『（17?)_ΐ -1 基乙其 1 胺基} ^基）-1-(2-吡啶基）-2-六氤吡啶酮二氣化窬
添加甲酸（75 W，37%溶液，〇·92亳莫耳）至一個配 二氯甲烷（25毫升）之得自實施例37之胺〇6〇亳克，〇
3C 99 15 200302097 玖、發明說明 莫耳）之溶液中，然後攪拌該溶液5分鐘。添加三乙醯氧彌 氲化鈉（63宅克’ 0 ·3 0宅莫耳），然後於室溫下授摔該反應 18小日守。由於薄層層析（Tic)分析顯示尚殘留有起始材料， 因此添加額外之甲醛（0.4毫升，37%溶液，4.93毫莫耳）及 5三乙醯氧硼氫化鈉（62毫克，0.29毫莫耳），然後攪拌該反 • 應1小時。該反應以飽和之水性碳酸氫鈉溶液（25毫升）、鹵 • 水（10毫升）清洗、乾燥（MgSCU)、其後於減壓下予以濃縮 • 。該殘基泡沫體被再溶解於二氯甲烷（10亳升）中，然後以 1N乙醚氫氣酸（5毫升）處理之。其後於減壓下揮發此溶液 10來產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，15 8亳克。 ]H nmr (CD3OD ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.63(t, 3Η) ^ 2.06- 3.00(m，11Η)，4.04_4.65(m，3Η)，7.07-7.73(m，9Η)， 7.90(m，1H)，8.40(m，1H)，8.59(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)482.1，484.1 [MH+]。 15 實施例143 _ 【55)-5-(3,4-二氯苯基H(2-{甲—基丨（lSU·苯某二其1脸其！ 乙基）-1-(2-吼咬基）-2-六氫吡啶酮二氣化，
Cl 2HCI
Cl 本標題化合物係參照實施例142所述之方法予以製備 自該得自實施例3 8之胺（產率91 %)。 100 20 200302097 玖、發明說明 ]H nmr (CD3〇D ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.63(t5 3Η) ^ 2.08-2.97(m，11Η)，4.10-4.23(m, 1Η)，4.28(m，0.5Η)，4.41(m， 1H)，4.60(m，0.5H)，7.18-7.63(m，8H)，7.72(dd，1H)， 7.92(dd, 1H)，8.44(dd，1H)，8.60(m，1H)。 5 LRMS : m/z(TSP+)482.1，484.1 [MH+]。 實施例144 (5幻-5-(3,4-二氣茉某甲基「（lin-1-茉某乙篡1脸_^_| 乙基VM6-甲某-2-吡啶基V2-六氫吡啶酮二氣化氤
10 本標題化合物係參照一類似實施例143所述之方法予 以製備自該得自實施例41之胺，有如一種白色固體。 nmr (CD3OD，400MHz) δ ·· 1.63(t，3Η)，2·07_ 2.97(m，14H)，4.08(d，1H)，4.22(q，1H)，4.37(m, 1H)， 7.16-7.75(m，10H)，8.25-8.40(m，1H)。 15 LRMS : m/z(TSP+)496.1，498.2 [MH+]。 微量分析之分析值·· C 53.27，H 6.15，N 6.51。 C28H31C12N30 ; 2HC1 ; 3.5H20之理論值：c 53.18，Η 5.90 ，N 6.64%。 實施例145 20 二氣茇臬）-5-(2-{曱基「3彳4-嗎^ lildLl-p比p定基）-2-六氤ρ比咬酮三氯化氫 101 200302097 玖、發明說明
5 10
…2加二乙胺(〇·5亳升)至-個配於二氯甲烷(20毫升)之 =自貫施例36之胺（267亳克，〇·44毫莫耳）之懸浮液中， 繼之添加醋酸（〇·5毫升）、曱醛（0.36毫升，4·44毫莫耳）及 最後二乙醯氧硼氫化鈉（94·6毫克，〇·45毫莫耳），然後於 室溫下擾拌該反應2小時。該反應以飽和之水性碳酸氮納 溶液（50亳升）、鹵水（25亳升）清洗、乾燥（MgS〇4)、其後於 減壓下予以濃縮。該粗製之產物被再溶解於二氯甲烷中， 然後添加1N乙醚氫氣酸（5毫升），其後於減壓下予以揮發 來產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，258毫克。 iHnmr(CD3OD，400MHz)5:2.22(m，2H)，2.32· 2.59(m，6H)，2.78-2.90(m，5H)，3.10-3.20(m，5H)， 3.23(m，1H)，3.52(m，2H)，3.86(m，2H)，4.14(d，2H)， 4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)， 15 7.65(s，1H)，7.80(m，1H)，8.15(m，1H)，8.04-8.56(m，2H)。 實施例146 (5y>-5-(3,4-二氣苯_基）-5-{2·「甲某（2-吼嘧某甲基）胺基 M-Γ2-吼咭Vi六氫咄啶酮三氰化氡 102 200302097 &、發明說明
本標題化合物係參照實施例145所述之方法予以製備 自該得自製備例56之胺，有如一種白色固體，產率9〇%。 nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.30-2.60(m，5H)， 5 2.81(m，1H)，2.90(s，3H)，2.98(m，1H)，3.17(m，1H)， 4.30(d，1H)，4.41(d，1H)，4.58(s，2H)，7.40(d，1H)， 7.57(d，1H) ’ 7.64(m，2H) ’ 7.72(d，1H)，7.82(dd 1H)， 8.08(m, 2H)，8.62(m，3H)。 LRMS : m/z(TSP+)471.1，473.1 [MH+]。 10 微量分析之分析值：c 43.15，H 5.29，N 164%。 C25H26CI2N4O，3HC1，3·5Η20之理論值：C 42.96，Η 5.27 ，Ν 7.71%。 實施例147 (5S)-5-{2-『3-(4 -胺基-1-六氫 ρ比咬基丫丁 η定基 1 l 暮 15 (3,4-二氯苯基）-1-(2-13比°定基）-2-六氫°比°定_
添加三氟乙酸（10毫升）至一個配於二氯甲烧（5毫升）二 103 200302097 玖、發明說明 得自製備例84之受保護之胺（760亳克，1.26毫莫耳）之冰 冷溶液中，然後於〇°C下攪拌該溶液2小時。傾倒該溶液至 冰冷之水（200毫升）中，使用2N氫氧化鈉溶液予以鹼化， 其後以二氯甲烷（3x200毫升）予以萃取之。該集合之有機溶 液以鹵水清洗、乾燥（MgS04)、其後於減壓下予以揮發來 產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，540毫克。
10 咕 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.34(m，2H)，1.81(m， 8H)，2.13(m，2H)，2.30(m，3H)，2.52-2.75(m，6H)， 2.87(m，1H)，3.42(m，2H)，3.90(d，1H)，4.56(d，1H)， 7.20(m，2H)，7.43(m，2H)，7.72(m，2H)， 8.52(d，1H) ° LRMS : m/z(ES+)502，504 [MH+]。 實施例148 (5SV5-(3,4-二氮笨基V5-「2-(l-六氫吡 基）乙基1-W2-吡啶 基）-2-六氫口比唆酉同
15
於室溫下攪拌一個配於4M氯化氫（HC1)(配於1,4-環氧 己烷）（50毫升）之得自實施例123之受保護之胺（923毫克， 1.78毫莫耳）溶液，歷時18小時。於減壓下濃縮該反應混合 物，然後該殘基被分層於碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷之間。 予以相分離，該有機層乾燥（MgS04)然後於減壓下予以揮 104 20 200302097 玖、發明說明 發來產生標題化合物，有如一種黃色固體，83丨毫克。 一 50宅克之樣品係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（90·· 10: 1}沖流之管柱層析法來予以純化，產生標 題化合物有如一種澄清之油。 5 H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.83-2.16(m，6H)， 2.23(m，5H)，2.58(m，1H)，2.89(m，4H)，3.89(d，1H)， 4.60(d，1H)，7.12(s，1H)，7.19(d，1H)，7.38(d, 1H)， 7.44(s，1H) ’ 7.68(s，2H)，8.45(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)433」，43.1 [MH+]。 10 實施例149 (_5S)HM4-胺基-1-六氫吡啶基）乙篡i_5_(34-二氣笨基Μ — (2-吼ρ定基）_2·六氧p比咕獅
於室溫下攪拌一個配於4Μ氯化氫（HC1)(配於1,4-環氧 15 己烷）（1〇毫升）之得自實施例54之受保護之胺（577亳克， 1.05毫莫耳）溶液，歷時2小時。於減壓下揮發該混合物， 然後該殘基被分層於10%水性碳酸鈉溶液與二乙醚之間， 然後予以相分離。該水層以二乙醚、其後二氯甲烷萃取， 該集合之有機溶液乾燥（MgS04)，然後於減壓下予以揮發 20 ，產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，465毫克。 105 200302097 玖、發明說明 一 50宅克之樣品係藉由於矽膠上使用二氯甲烷··甲醇·· 0.88氨（90 · 1G · 1)沖流之管柱層析法來予以純化，產生標 ?€化合物有如一種澄清之油。 nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： i.42(m9 2Η) ? 1.83-5 1.98(m，7Η)，2.13(m，2Η)，2 29(m，2Η)，2 59(m，ιη)， 2.73(m，3Η)，3.05(m，2Η)，3.91(d，1Η)，4.56(d，1Η)， 7.13(dd，1H)，7.21(d5 1H)，7.40(d，1H)，7.46(s，1H)， 7.68(m, 2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)447.1，449·1 [MH+]。 10 實施例150 二氯苯基）-5_{2·『4-(甲基胺某Μ-六j吡嘧其1 一基}- 1·(2·吡啶基）_2_六氫吡啶酮二氦化氣
2HCI
Cl Cl 將氣化氫通入一個配於二氯甲烷（50亳升）之得自實施 15 例99之受保護之胺（340毫克，0.607毫莫耳）溶液中，歷時 5分鐘。於減壓下揮發該混合物來產生一定量數量之標題 化合物，有如一種白色泡沫體。 】Hnmr(CD3OD，400MHz)3:1.98(m，2H)，1.98-2.58(m，8H)，2.70(s，3H)，2·81(ιη，2H)，3.00(m，2H)， 20 3.38(m，2Η)，3.62(m，2Η)，4.22(d, 1Η)，4.39(d，1Η)， 106 200302097 玖、發明說明 7.41(m，1H)，7.58(d，1H)，7.66(s，1H)，7.78(m，1H)， 8.02(d，1H)，8.58(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)461.1，463.1 [MH+]。 實施例151 5 #-( ί-:·ί·?-『（3Χ)-3_(3,4 -二氯苯基）_6 -氫（οχο)-1-(2-° 比美）六 氫哗塞基1乙羞卜3·吖丁啶基M-六氫吡咭某1匕醢脸
添加三乙胺（85毫克，0.84毫莫耳）及醋酸酐（74亳克， 0.63毫莫耳）至一個配於二氯甲烷（100亳升）之得自實施例 10 147之胺（210毫克，〇·42毫莫耳）之溶液中，然後於室溫下 攪拌該反應20分鐘。以2N氫氧化鈉溶液清洗，然後該水層 以二氯甲烷（2x50毫升）萃取之。該集合之有機溶液乾燥 (MgSCU) ’其後於減壓下予以揮發，然後該殘基與二氯甲 烷（4x200毫升）共沸來產生標題化合物，有如一種白色泡沫 15 體，206毫克。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.72-1.99(m，10H)， 2.08-2.23(m，3H)，2.23-2.42(m，3H)，2.54-2.69(m，3H)， 2.78(m，2H)，2.93(m，1H)，3.49(m，2H)，3.78(m，1H)， 3.92(d，1H)，4.56(d, 1H)，5.36(m，1H)，7·17(πι，1H)， 2u 7.21(d5 1H)，7.44(m，2H)，7.74(m，2H)，8.51(m，1H)。 200302097 玖、發明說明 LRMS : m/z(ES+)544，546 [MH+]。 微量分析之分析值：C 57.75，Η 7.00，N 11.80。 C28H35C12N502 ; 2Η20之理論值：C 57.93，Η 6.77，Ν 12.06%。 5 實施例152 (5S)-H3,4-妥氣茉某丙醯基-:^六氧吡 基） 1 -1 - (2 -吼ρ定基）-2 -六氧ρ比ρ定酿1
15 於室溫下攪拌一個由配於二氯甲烷（1〇毫升）之得自實 10施例148之受保護之吡（168毫克，0.39毫莫耳）、丙醯氣 (34μ1，0.39亳莫耳）及三乙胺（54μ1，〇 39亳莫耳）所構成之 混合物，歷時1小時。以水清洗該混合物，然後以二氯甲 烷萃取該水層。該集合之有機溶液乾燥（MgS04)，然後於 減壓下予以揮發。該粗產物係藉由於矽膠上使用二氣甲烷 :甲醇：0.88氨（95 : 5 : 0.5)沖流之管柱層析法來予以純 化，有如一種透明之膠體，52毫克。 1h nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.09(t，3H)，1.88(d，2H) ，1.99(s，1H)，2.13(m，2H)，2 23(m，8H)，2 58(m，1H)， 3.33(s，2H)，3.50(s, 2H)，3 9〇(d, m)，4 62(d，1H)， 20 7.11(s，1H)，7.19(d，1H)，7.38(d，1H)，7.43(s，1H)， 108 200302097 玖、發明說明 7.68(s，2H)，8.42(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)489.2，491.2 [MH+]。 實施例153-156 下列實施例是具有通式：
其等係參照一類似實施例152所述之方法予以製備自 該得自實施例148之吡及適合之氯化氫。 實施例 編號 R 產率(％) 數據 153 〇 42 hrimrCCDCh，400ΜΗζ)δ : 1.97(m， 2H)，2.03(m，1H)，2.18(m，2H)， 2.30(m，6H)，2.60(m，1H)，3.42(s，3H) ，3.43(s，2H)，3.57(s，2H)，3.98(d, 1H)，4.08(s, 2H)，4.68(d, 1H)， 7.18(m，1H)，7.23(d，1H)，7.42(d，1H) ，7.50(s，1H)，7.75(s，1H)，8.51(d， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 505」，507.2 [MH+] 154 0 ch3 33 WnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ ·· 1.08(d， 6H)，1.90-2.35(m，11H)，2_55(s，1H)， 3.33(m，4H)，3.86(d，1H)，4.60(d，1H) ，4.82(m，1H)，7.08(m，1H)，7.20(d， 1H)，7.38(d，1H)，7.41(s, 1H)，7.63(s， 2H)，8.41(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+) 519.2，521.2 [MH+] i 155 ch3 丫 〇 WnmrCCDCh，300ΜΗζ)δ ··〗·86-2.10(m，3H)，2.10-2.40(m，9H)， 2.60(m，1H)，2.81(m，6H)，3.19(m， 3H)，3.97(d，lH)，4.64(d，lH)，7.12-7.32(m，2H)，7.40(d5 1H)，7.49(s，1H) ，7.74(m，2H)，8.48(d，1H)。 LRMS : ni/z(TSP+) 504.2，506.2 [MH+] 109 200302097 玖、發明說明 156 24 bnmrCCDCh，400ΜΗζ)δ ·· l.ll(t， / 6H)，1.90-2.40(m, 11H)，2.60(m，1H) ，3.19(m，8H)，3.97(d，1H)，4.68(d, \\ 1H)，7.18(m, 1H)，7.22(m，1H)， 7.41(d，1H)，7.50(s，1H)，7.73(d，2H) ，8.51(d，1H) 〇 LRMS : m/z(TSP+) 532.3，534.2 [MH+] 實施例157 二氯笨基）-6-氣（oxo)-M2_吡啶基）六
添加三乙胺（40μ1，0.32亳莫耳）及二乙基胺基甲醯氯 (40μ卜0.30毫莫耳）至一個配於四氫呋喃（5毫升）之得自實 施例149之胺（120毫克，0.27毫莫耳）之溶液中，然後於40 °C下攪拌該反應18小時。於減壓下濃縮該混合物，然後該 殘基係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（90 : 10 :1)沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物， 129毫克。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : l.ll(t，6H)，1.27(m， 2H)，1.96(m, 6H)，2.14(m，2H)，2.30(m，2H)，2.58(m， 1H)，2.68(d，2H)，3.22(q，4H)，3.62(m，1H)，3.92(d，1H) 15 ，4.06(d，1H)，4.61(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.22(d，1H)， 7.40(d，1H)，7.48(s，1H)，7.70(s，2H)，8.48(d，2H)。 LRMS ·· m/z(ES+)546，548 [MH+]。 實施例158 110 200302097 玖、發明說明 τΥ 1-(24(35)-3-(3，4-一 乳本基氣（〇χ〇)_ 】.(2-。比 p定某上 氮吼p定基1乙基丨-4·六鼠吼ρ定基VN-甲基乙酿胺
製得之本標題化合物有如一種白色泡沫體（產率89〇/。) 5 ，其係參照一類似實施例15 7所述之方法予以製備自該得 自實施例150之胺及乙醯氣，惟其係使用二氯曱烷作為反 應溶劑。 nmr (CDCI3，400MHz) δ(由鏡像異構物所構成之混 合物）·· 1.48(m，4Η)，1.68(m，1Η)，1.88(s，3Η)，1.97(m, 10 1H)，2.〇2(2xs，3H)，2.11(m，2H)，2.26(m，2H)，2.54(m, 1H)，2.72(s，2H)，2.76(s，3H)，3.40，4.36(2xm5 1H)， 3.91(d，1H)，4.58(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.19(d，1H)， 7.37(d，1H)，7.44(s，1H)，7.67(s，2H)，8_44(s，1H)。 LRMS : m/z(ES+)503，505 [MH+]。 15 微量分析之分析值：C 60.66，H 6.55，N 10.89。 C26H32C12N402 ; 0·5Η2Ο之理論值·· C 60.94，Η 6·49，N 10.93%。 實施例15 9 ^^1〇-{2-「(3幻-3-(3.4-二氣茉基）-6-氣（〇\〇)-1-(2-吼唆基）六 20 羞J比啶基1乙某1-4-六氤吡啶基二甲基-沁甲某脲 111 200302097 玫、發明說明
^ΠΗΟ Cl Cl
CH-—N
CH
10 15 添加三乙胺（55μ，0.40毫莫耳）及二乙基胺基甲醯氯 (5〇μΐ ’ 0.36亳莫耳）至一個配於二氣甲烷（5毫升）之得自實 施例150之胺（152毫克，〇·33毫莫耳）之溶液中，然後於室 溫下攪拌該溶液2小時。由於薄層層析（Tlc)分析顯示尚殘 留有起始材料，因此添加額外之二乙基胺基甲醯氯（5〇μ1， 〇·36亳莫耳），然後於室溫下攪拌該反應18小時。於減壓下 /辰^该混合物’然後該殘基係藉由於石夕膠上使用二氯甲烧 •曱醇：0.8 8氨（90 : 10 : 1)沖流之管柱層析法來予以純化 ’產生標題化合物，有如一種白色泡沫體，152毫克。 1h nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.09(t，6Η)，1.63(m， 4H)，1.93(m，5H)，2.12(m，2H)，2.30(m，2H)，2.58(m， 1H)，2.66(s，3H)，2.80(m，2H)，3.12(q，4H)，3.54(m, 1H) ，3.92(d，1H)，4.62(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.22(d，1H)， 7.40(d，1H)，7.48(s，1H)，7.70(s, 2H)，8.48(dd，1H) 〇 LRMS : m/z(ES+)560，562 [MH+] 微量分析之分析值·· C 61.07，H 7.04，N 12.21。 C29H39C12N502 ; 0.15CH2C12之理論值：C 61.07，Η 6·91， N 12.22%。 z 0 實施例16 0 112 200302097 玫、發明說明 二氣苯基上^吡啶基）六 乙某甲某碏醯脍
添加三乙胺（43μ卜0.31毫莫耳）及甲基磺醯氯（2〇μ卜 5 耄莫耳）至一個配於四氫σ夫喃（5毫升）之得自實施例149 之胺（115亳克，〇·26亳莫耳）之冰冷溶液中，然後於室溫 下攪拌該溶液1小時。該混合物以水、其後_水清洗、乾 燥（MgS〇4)然後於減壓下濃縮該混合物。該殘基係藉由於 矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇.88氨（9〇 : 1〇 : ^沖流之管 10 柱層析法來予以純化來產生標題化合物。 ]H nmr (CDC13 ^ 300ΜΗζ) δ ： 1.60(m5 4Η) ^ 1.85-2.44(m，1Η)，2.63(m，1Η)，2.80(m，1Η)，2.99(s, 3Η)， 3.32(m，1H)，3.97(d，1H)，4.65(d，1H)，7.17(m，1H)， 7.23(d，1H)，7.44(d, 1H)，7.51(s，1H)，7.73(m，2H)， 15 8.50(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+)525，527 [MH+]。 實施例161 7\"-(1-{2-『(35)-3-(3,4-二氣苯基）-6_氧（〇乂〇)-1-(2-17比°定基）六 氫p比咬基1乙基} -4-六氫。比啶基）-笨基續醯胺 200302097 玖、發明說明
製得之本標題化合物其係參照實施例160所述之方去 予以製備自該得自實施例149之胺及苯基磺醯氯。
nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.33(m，3H)，147-5 2.17(m，8H)，2.18-2.36(m，2H)，2.52(m，3H)，3.09(bs， 1H)，4.60(d，1H)，7.10(m，1H)，7.18(d5 1Η)，7·28-7.59(m，5H)，7.66(s，2H)，7.81(d，1H)，7.28-7.59(m，5H) ，7.66(s，2H)，7.81(m, 2H)，8.43(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)587.2，589.2 [MH+]。 10 微量分析之分析值：C57.25，Η 5·54，N 8·84。 C29H32C12N403S ; 1·2Η20之理論值：C 57·18，Η 5·69，Ν 9.20% ο 實施例162 7^(1-|2-「（3幻-3-(3,4-二氯茉某）-6-氧（〇乂〇)-1-(2-吼啶基）六_ 15 氤吡啶基1乙基丨甲基曱基磺醯胺 ch3
Cl Cl 114 200302097 玖、發明說明 添加三乙胺（0.21毫升，1.51毫莫耳），繼之添加甲基 石黃酿氣（0.1毫升，1.28毫莫耳）至一個配於二氣甲燒（1〇毫升 )之得自實施例150之胺（340毫克，0.6毫莫耳）之冰冷溶液 中，然後於室溫下攪拌該反應2小時。以水清洗該混合物 ’以二氯甲烧萃取該水層，然後該集合之有機溶液以_水 清洗、乾燥（MgSCU)然後於減壓下予以濃縮。該殘基油係 藉由於矽膠上使用二氣甲烷··甲醇：0.88氨（95 : 5 ·· 〇5) 沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有如_ 種白色泡沫體，102亳克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.50(m，4H)，1.60(m， 2H)，1.80-2.18(m，6H)，2.28(m，2H)，2.58(m，1H)， 2.72(m，4H)，2.78(s，3H)，3.61(m，1H)，3.95(d，1H)， 4.59(d，1H) ’ 7.10(m，1H)，7.20(m，1H)，7.39(m，1H)， 7.42(s，1H)，7.69(m，2H)，8.43(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)539.1，541.2 [MH+]。 實施例163 "Π m(3S)_3-(3,4 -二氮茉基 V6-氣（〇χ〇)·1_(2·吼。定基）六 氳吼宜羞1乙基}-3-(吖丁啶基）-4-六氫吡啶基1曱基磺醯胺
添加三乙胺（127毫克，1.26毫莫耳）及甲基磺醯氯（120 115 200302097 玖、發明說明 毫克，1.05毫莫耳）至一個配於二氯甲烷（1〇〇毫升）之得自 貫施例147之胺（210毫克，0.42毫莫耳）之溶液中，然後攪 拌該反應20分鐘。以〇.88氨（2〇毫升）清洗該混合物，予以 分層，其後以二氯曱烷（2x100毫升）萃取該水層。該集合之 有機溶液以鹵水清洗、乾燥（MgSCU)然後於減壓下予以揮 發’與二氯曱烷（4x100毫升）共沸來產生標題化合物，有如 一種白色泡沫體，210亳克。 H nmr (CDC13 5 400ΜΗζ) δ ： 1.56(m? 2H) » 1.87- ίο 15 2.04(m，5H)，2.08-2.39(m，6H)，2.46(m，1H)，2.62(m，3H) ，2.81-3.00(m，5H)，3.32(m，1H)，3.60(m，2H)，3.92(d, 1H)，4.57(d，1H)，4.67(m，1H)，7.16(m，1H)，7.23(d，1H) ，7.43(m，2H)，7.73(m，2H)，8.49(m，1H)。 LRMS : m/z(ES+)580，582 [MH+]。 實施例164 5·(3，4 -一乳本基）-5-{2 -丨（2-紛乙基）胺基1乙某丨-l-(2-pbbp定某 )-2 -六氫P比P定酮
Η 2HCI 添加三乙胺至一個配於二氯曱烷（8毫升）之2-酚乙胺之 懸浮液中，直至製成一溶液，然後添加足量之醋酸，俾以 達到一酸鹼值4。添加一個配於二氯甲烧（5亳升）之得自製 116 200302097 玖、發明說明 備例lib之醛氯化氫（250毫克，1.63毫莫耳）得自實施例147 之胺（210毫克，0.42毫莫耳）之溶液，然後攪拌該反應20 分鐘。添加4N之氫氧化鈉溶液，攪拌該混合物30分鐘，其 後通過一個相分離膜予以過濾。於減壓下濃縮該有機濾液 5 ，然後該殘基係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（95 : 5 : 0.5)沖流之管柱層析法來予以純化。該產物被 再溶解於二氯曱烷中，以1N乙醚氫氯酸處理，然後於減壓 下揮發該混合物來產生標題化合物，有如一種白色固體， 199毫克。 10 1H nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.20-2.40(m，3H)， 2.43-2.60(m，2H)，2.73-2.92(m，2H)，2.90-3.05(m, 1H)， 3.40(m，2H)，4.15-4.27(m, 3H)，4.46(d，1H)，6.88- 7.03(m，3H)，7.28(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.59(d，1H)， 7.68-7.75(m，2H)，7.93(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.60(d，1H)。 15 LRMS : m/z(TSP+)484.1，486.1 [MH+] 實施例165-167 下列實施例是具有通式：
其等有如白色固體係參照實施例164所述之方法予以 20 製備自該得自實施例lib之醛及適合之胺。 200302097 玖、發明說明 實施例 編號 R 產率(％) 數據 165a 37 nmr (CD3OD » 400MHz) δ ： 2.17-2.38(m，3H)，2.40-2.57(m，H)，2_70-2_78(m, 1H)，2.84(m, 1H)，3.01(m， 1H)，3.41(t，2H)，4.17(d，1H)，4.26(t， 2H)，4.50(d，1H)，6.97-7.16(m, 4H)， 7.45(d，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.73(d， 1H)，7.80(d，1H)，8.20(dd，1H)， 8.58(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)504.2，506.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 52.42，H 5.22 ，N 7.03。C25H24C12FN30 ; 2HC1 ; 1.5H20之理論值：C 52.46，H 4.76，N 7.34%。 166b V F 39 ^nmr^DsOD ^ 400ΜΗζ)δ ： 2.18-2.42(m，3H)，2.42-2.60(m，2H)，2.72-2.89(m，2H)，2.95(m，1H)，3.37(t，2H)， 4.15-4.36(m，3H)，4.43(d，lH)，6.60-6.82(m，3H)，7.24(dd，1H)，7.40(d，1H)， 7.52(d，1H)，7.68(d，1H)，7.75(dd，1H)， 7.99(d，1H)，8.50(dd，1H)，8.55(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)472」，474.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.12，H 5.04 ，N 6.76。C25H24C12FN30.2HC1 ; 2.5H20之理論值：C 50.86，H 4.95，N 7.12%。 微量分析之分析值：C 50.39，H 5.26 ，N 6.60。C26H26C12FN302 ; 2HC1;2.5H20之理論值：C 49·78，H 5.30，N 6.70%。 167c 、〜。χχ 17 'Hnmr^DsOD ^ 400ΜΗζ)δ ： 2.21-2.46(m，3H)，2.46-2.61(m，2H)，2.72-2.90(m，2H)，2.99(m，1H)，3.39(t, 2H)， 4.12-4.35(m，3H)，4.46(d，lH)，6.93(m, 2H)，7.02(m，2H)，7.46(d，1H)，7.60(d， 1H)，7.74(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.01(d， 1H)，8.51(dd，1H)，8.60(d，1H)。 微量分析之分析值：C 50.01，H 5.36，N 6.89。C26H26C12FN302.2HC1 ; 2.5H20之 理論值：C 50.86，H 4.95，N 7.12%。 微量分析之分析值：C 50.39，H 5.26 ，N 6.60。C26H26C12FN302 ; 2HC1;2.5H20之理論值：C 49.78，H 5.30，N 6.70%。 起始之胺· a=製備如WO 0020401之2-(2_氟酚基）乙基胺氣化氫 b=得自製備例19之2-(3-氟酚基）乙基胺氣化氫 5 c=製備如W0 002〇4〇l之2-(4-氟酚基）乙基胺氯化氫 118 200302097 玖、發明說明 實施例168 M.3,4-二氯苯基)-ΐ·(6·曱基_2_P 比啶某 ν5_ί2_「3_(4-氣（〇χ〇^ 基）-1-吖丁啶基1乙某丨-2-六氫吡啶酮
5 添加狄馬 >丁試劑（Dess-Martin periodinane)( 165 毫克， 0.39毫莫耳）至一個配於二氯甲烷（1〇毫升）之得自實施例 132之醇（200亳克，0.386毫莫耳）之溶液中，然後於室溫 下攪拌該溶液1小時。由於薄層層析（Tlc)分析顯示尚殘留 有起始材料，因此添加額外之狄馬汀試劑（Dess_Martin 10 Peri〇dinane)(82.5毫克，0·19毫莫耳），然後攪拌該反應， 歷日另加之3 〇分鐘。添加硫代硫酸納（1 〇〇毫克）及水性碳 酸氫鈉溶液（10亳升），然後攪拌該混合物1〇分鐘。予以分 層，該有機層於減壓下乾燥（NhSO4)，然後於減壓下予以 揮發。該殘基膠係藉由於矽膠上使用二氯甲烷··甲醇·· 15 0·88 氨（95 : 5 : 〇·5 至 90 : 10 : 1)沖流梯度之管柱層析法來 予以純化，產生標題化合物，有如一種白色泡沫體， 毫克。 H nmr (CD3OD > 400ΜΗζ) δ ： 1.60-2.60(m? 2H) 3.95(d，1H)，4.50(d，1H)，7.00(d，1H)，7.24(d，1H) 20 7.44(d，2H)，7.60(m，2H。 119 200302097 玖、發明說明 LRMS : m/z(TSP+)515·卜 517.2 [MH+]。 實施例169 〔55)-5-(3,4-二氣茉基）-1-(4-甲基-2-!?比0定基）-5-{2-「3-(4-嗎 #基1 -六氫p比咬基1乙基丨-2-六Iσ比σ定S同
本標題化合物係參照一類似實施例13 1所述之方法予 以製備自該得自製備例15之醛及3-嗎啉并吖丁啶二氣化 氫（WO 9725322)，有如一種黃色固體，產率32%。 4 nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.82(m，1Η)，1.97(m， 10 1H)，2.12(m，2H)，2.18-2.27(m，10H)，2.57(m，2H)， 2.88-3.10(m，3H)，3.63(m，5H)，3.88(d，1H)，4.42(d，1H) ，6.96(d，1H)，7.20(d, 1H)，7.40(m，2H)，7.48(s，1H)， 8.30(d，1H) ° LRMS : m/z(TSP+)503.2，504.9 [ΜΗ+]〇 15 實施例170 (5心-5-(3,4-二氣 1基 Vi-Π-甲篡-2-吡啶基 V5-{2-「3-(4-嗎 琳基）-1 -p丫丁 p定基1乙某丨六氣p比p定酮 120 200302097 玖、發明說明
本標題化合物係參照一類似實施例131所述之方法予 以製備自該得自製備例13之酸及3 -嗎琳并。丫丁 σ定二氯化 氫（WO 9725322)，有如一種黃色固體，產率8%。 5 nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.72-1.92(m, 2Η)， 2.01(m，2H)，2_12-2.40(m，8H)，2.57(m，1H)，2.80(m，2H) ，2.98(m，1H)，3.43(m，3H)，3.70(m，5.5H)，3.9〇(m， 0.5H)，4.22(m，0.5H)，4.42(m, 0·5Η)，7.19(m, 2H)， 7.38(m，0.5H)，7.44(m，1H)，7.58(m，1H)，7.80(m，〇·5Η) 10 ，8.40(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)503.6，505.7 [MH+]〇 實施例171 ^氣笨基）_5-Γ2-(4•茉某-3·6_ 二 吼 p定某 1^_^1二1-(2·^比唆基）-2-六氫吼α定酮
本標題化合物係參照一類似實施例17所述之方法予以 製備自該得自製備例lib之醛及1，2,3,4-四氫-4-笨基吼咬， 121 200302097 玖、發明說明 有如一種白色泡沫體，產率35%。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.98-2.38(m，7H)， 2.50(m，2H)，2.58(m，3H)，3.01(s，2H)，3.95(d，1H)， 4.62(d，1H)，5.98(s，1H)，7.15(m，1H)，7.20-7.38(m，7H) ’ 7.40(d，1H)，7.52(s，1H)，7.72(d，2H)，8.47(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)506.1，508.0 [MH+]。 實施例172 二氯茉某二氣-4-硫代嗎啉基）乙某1-ρ定某）-2-六氫ρ比咬_
本標題化合物係參照一類似實施例17所述之方法予以 製備自該得自製備例lib之醛及1,1-二氧化硫代嗎啉，有如 一種白色泡沫體，產率35%。 巾 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.90(t，2H)，2·1〇. 15 2.38(m，5H)，2.58(m，1H)，2.78(m，2H)，2.86(m，2H)， 2.99(m，4H)，3.88(d，1H)，4.90(d，1H)，7.18(m，2H)， 7.41(d，1H)，7.45(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.80(d，1H)， 8.52(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)482.1，484.1[MH+]。 ：〇 微量分析之分析值：C 54.53，H 5.31，N 8.50。 122 200302097 玫、發明說明 C22H25C12N303S ;之理論值：C 54.77，Η 5.22，N 8.71%。 實施例173 二氯笨基）-5-丨2_(2,6_二甲某-4-噍啉某）乙基M- 5 基V2-六氤吡咭酮
本標題化合物係參照一類似實施例1 7所述之方法予以 製備自該得自製備例11 b之酸氯化氫及2,6-二甲基嗎琳，有 如一種白色泡沫體，產率30%。 ]H nmr (CDC13 5 400ΜΗζ) δ ： 1.06(2xd, 6H) ^ 1.55(m 10 2H)，1.92(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.26(m，2H)，
2.55(m，3H)，3.54(m，2H)，3.90(d，1H)，4.58(d，1H)， 7.11(m，1H)，7.19(d，1H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H)， 7.66(m，2H)，8.45(m，1H) 〇 LRMS ·· m/z(ES+)462，464[MH+]。 15 實施例174 四三氣乙酸（56>)-5-{2-『3-(4-胺基-1-六風^比°定基）-1二。丫丁17定 某1乙基）-5-(3,4-二氯茉基）-1-(6-曱基基六氫吡 啶酮酯 123 200302097 玖、發明說明
於室溫下攪拌一個由配於二氯甲烷（3毫升）之得自製備例 85之受保護胺（59毫克，1毫莫耳）及三氟乙酸所構成之混合物 ，歷時1小時。於減壓下濃縮該混合物，其後與甲苯(3x)及二 5 乙醚共沸來產生標題化合物，有如一種棕色固體，60毫克。 4 nmr (CD3OD，400MHz) δ : 1.74(m，2H)，1.99-2.32(m，8H) ，2.40(m，1H)，2.58(m，5H)，2.84-3.30(m，6H)，3.53(m，1H)， 3.98(d，1H)，4.06(m，1H)，4.20(m，2H)，4.48(d，1H)，7.20(d，1H)， 7.30(d，1H)，7.45(d，lH)7.60(d，1H)，7.78(d，1H)，7.83(s，1H)。 10 微量分析之分析值：C 42.44，H 4.38，N 6.48。 C27H35C12N50 ; 4CF3C02H ; 0.2(C2H5)2O ; 1·5Η20之理論 值：C 42.39，Η 4.37，N 6.90%。 實施例175 5_(3，4_二耽苯基）-1-(6-甲基-2p比 口定基）-5-{2_f3_(4-嗎淋基）_ 15 1-吖丁啶基1乙基丨-2-六氫吡啶酮
124 200302097 玖、發明說明 本標題化合物有如一種白色泡沫體（產率63%)，其係 參照一類似實施例112所述之方法予以製備自該得自製備 例12c之醛及3-嗎啉并吖丁啶二氯化氫（w〇 9725322)，惟 其管柱沖流使用二氯甲烷：曱醇：〇.88氨（96 : 4 : 〇.句。 5 】Hnmr(CDCl3,400MHz)5:1.50-2.00(m，6H)，2.05· 2.46(m，7H)，2.58(s，3H) ’ 2.80(m，1H)，2.95(m，1H)， 3.44(m，2H)，3.64(m，4H)，3.86(d，1H)，4.44(d, 1H)， 6.97(d，1H)，7.12(m，2H)，7.24(m，1H)，7.41(d，1H)， 7.58(t，1H)。 10 LRMS : m/z(TSP+)471.3 [MH+]。 微量分析之分析值：C 65.42，H 6.9〇，n ih68。 C26H32F2N402 ; 〇·4Η20 ; 〇.1Et2〇之理論值：c 65 36，H 7.02，N 11.55%。 實施例176 15 ^·4_二氯苯皋义丄^啶基〗乙篡
IzU6-甲基_2_〇比p定基六氧p比喷西同
種白色固體（產率82%)，其係參
本私題化合物有如一種白色固體 照一類似實施例1所述之方法予以製備自 125 200302097 玖、發明說明 二氯甲烷··甲醇：0.88氨（97 : 3 : 0.3 — 96 ·· 4 : 0.4)。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.55(m，3H)，i.72(m， 2H)，1.90-2.40(m，10H)，2.44-2.80(m, 5H)，3.94(d，1H)， 4.61(d，1H)，6.99(d，1H)，7.15(m，2H)，7.27(m，1H)， 5 7.36(m，3H)，7.44(m，3H)，7.60(t，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)471.3 [MH+]。 微量分析之分析值：C 69.78，Η 6·63，N 8.13。 C30H33F2N3O2 ; 0·3Η2Ο ; 0.1CH2C12之理論值：C 69.59，Η 6.56，N 8.09。 !〇 實施例177 ^1(3,4-二氟苯基）-5-{2-|~1，4_二氣（〇乂3)-8-氮螺|~4.5]^-8-某1 _乙基} -1 -(6-甲基-2-ρ比ρ定基2-六氫ρ比唆酮
本標題化合物有如一種白色泡沫體（產率69%)，其係 麥照一類似實施例1所述之方法予以製備自該得自製備例 12c之醛及1，4-二氧（〇Xa)-8-氮螺[4·5]癸烷，惟其管柱沖流 梯度是使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（97 : 3 3 — 95 : 5 :0.5)。 H nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.40-2.80(m，19Η)， 〇 3.92(m，5H) ’ 4.60(m，1H)，6.96(d，1H)，7.12(m，2H)， 126 200302097 玖、發明說明 7.24(m，1H)，7.40(d，1H)，7.57(t，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)472.5 [MH+]。 微量分析之分析值：C 65·35，Η 6·74，Ν 8·70。 C26H31F2N302 ; 0.4Η2Ο ; 0.05Et2O之理論值：c 65.23，Η 5 6·75，Ν 8·71% 〇 製備例1
5-(3,4·二氱苯其υ-η·3-二氧戊烷·2-基曱基）-1-(2-吡啶某V 2·六氫吼嘧西同
10 添加三級丁氧化鉀（68克，0·606毫莫耳）至一個配於 1，2-二甲氧基乙烷（700毫升）之5-(3,4-二氯苯基）-5-(1,3-二 氧戊烷-2-基甲基）-2-六氫吡啶酮（WO 9807722)(200克， 0.606莫耳）之懸浮液中，其後於迴流下加熱該混合物丨小時 。然後添加2-氟吡啶（59克，0.606莫耳），於迴流下加熱該 15 混合物1小時。添加額外之三級丁氧化鉀（34克，0.303毫莫 耳）及2-氟咐^定（30克，0.303莫耳），然後於迴流下加熱談混 合物，歷時又1小時。以水（500亳升）分層該冷卻之混合物 ，以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取該水層。該集合之有機萃取 ]又乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發。。該粗製之產 : 物係箱由於矽膠上使用醋酸乙酯：戊烷（20 : 80至1〇〇 : ’ ί成梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有 127 200302097 玖、發明說明 如一種透明之膠體，129毫克。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.98(dd，1Η)，2·16-2.39(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)，3.68(m，2H)，3.85(m，2H) ，3.98(d，1H)，4.43(t，1H)，4.70(d，1H)，7.15(dd，1H)， 5 7.29(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.53(s，1H)，7.65(m，2H)， 8.52(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)407.2，409.5 [MH+]。 製備例2 5-(3,4-二氣笨基）-5-(1,3-二氫戍烷-2-某甲某Vl-(6·曱基-2-10 °比0定基）-2-六氫吼唆g同
一個由配於1-甲基-2-吡咯啶酮（2〇〇毫升）之（5S)-5· (3,4-二氯苯基）-5-(l，3-二氧戊烷_2·基甲基）-2-六氫吼啶酮 (WO 9807722)(6.5 克，19.7莫耳）、碳酸鉀（3.05 克，21.7 毫 15莫耳）、碘化銅（以400毫克，2.1毫莫耳）及2-溴-6-甲基吼啶 (10.2克，60¾莫耳）所構成之混合物被攪拌於14〇tT，歷 時24小時。該冷卻之混合物被分層於醋酸乙酯與丨〇%氨水 之間，然後予以相分離。以醋酸乙酯萃取該水層，然後該 集合之有機萃取液以水、其後鹵水（3χ)清洗、乾燥 20 (MgSCU)、然後於減壓下予以揮發來產生一種膠體，該粗 衣之產物係藉由於矽膠上使用醋酸乙酯：戊烷（〇 ·· 1 〇〇至 128 200302097 玖、發明說明 100 · 0)沖流梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化 合物，有如一種棕色固體，3 02克。
Hnmr(CDCl3，400MHz)5:2.00(m，lH)，2.15-2.38(m，4H)，2.58(m5 4H)，3.69(m，2H)，3.85(m, 2H)， 5 3.95(d，1H) ’ 4.45(t，1H)，4.62(d，1H)，7.00(d，1H)， 7.26(m，1H)，7.40(dd，2H)，7.61(m，2H)。 LRMS : m/z(TSP+)421.〇，426·0 [MH+]。 製備例2a 氧戍烷 _2·某甲基）-1-(6-甲某-2- 10 °比g定基）-2·六i, ρ比喷獅
本標題化合物有如一種棕色泡沫體（產率63%)，其係 參照一類似製備例2所述之方法予以製備自（5S)-5-(3,4-二 氟苯基）-5-( 1，3-二氧戊烷-2-基甲基）-2-六氫吼啶酮（EP 15 992493)及2-溴-6-甲基吡啶。 ]H nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.98(m? 1Η) ^ 2.15-2.38(m，4H)，2.60(m，4H)，3.69(m，2H)，3.85(m，2H)， 3.95(d，1H)，4.45(t，1H)，4.62(d，1H)，7.00(d，1H)， 7.18(m，2H)，7.38(m，2H)，7.61(t，1H)。 20 LRMS : m/z(TSP+)289.1 [MH+]。 製備例3-6 129 200302097 玖、發明說明 下列實施例是具有通式：
係參照製備例2所述之方法予以製備自（5S)-5-(3,4-二
氯苯基）-5-(1，3-二氧戊烷-2-基曱基）-2-六氫吡啶酮（WO 9807722)及適合之溴化合物。 製備例 編號 R 產率(％) 數據 3 N 入 17 々nmi^CDCb，400MHz) δ : 1.90-2.35(m， 9H)，3.62(m，2.5H)，3.80(m，2H)，4.04(d5 0.5H)，4.22(d，0.5H)，4.36(t，1H)，4.50(d， 0.5H)，7.18(m，1·5Η)，7.40(m，1.5H)， 7.55(m, 1.5H)，7.80(s，0.5H)，8.36(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)421.4，423.3 fMH+] 4 28 ^nmrCCDCU，400ΜΗζ)δ : 1.92(m，1H) ，2.18-2.38(m，7H)，2.56(m，1H)，3.64(m， 2H)，3.84(m，2H)，3.92(dd，1H)，4.40(m， 1H)，4.58(m，1H)，7.12(m，2H)，7.36(dd, 1H)，7.44(m，2H)，8.28(s, 1H)。 LRMS ·· m/z(TSP+)421.1，423.4 [MH+] 5 ch3 ό 19 iHnmrCCDCIs，400ΜΗζ)δ : 1.94(dd，1H) ，2.22(m，4H)，2.36(s，3H)，2.58(m，1H)， 3.62(m,2H)，3.84(m，2H)，3.94(d, 1H)， 4.40(t，1H)，4.60(d，1H)，6.95(d，1H)， 7.22(dd, ]H)，7.40(s, 1H)，8.35(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)421.1，422·7 [MH+] 6 16 ]Unmr(COCh 1 400MHz) δ ： 1.32(t, 3H) ，1.93(dd，1H)，2.20(m，4H)，2.56(m， 1H)，2.80(q，2H)，3.68(m，2H)，3.82(m， 3H)，4.41(t，1H)，4.80(d，1H)，6.96(d， 1H)，7.30(d, 1H)，7.38(m，2H)， 7.58(dd, 1H)，7.62(d, 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)435.2，437.2 [MH+] 微量分析之分析值：C 51.12，H 5.04， N 6.76。C25H24C12FN30.2HC1 ; 2.5H20之 理論值：C 50.86，Η 4·95，N 7.12%。 微量分析之分析值：C 50.39，H 5.26， N 6.60。C26H26C12FN302 ; 2HC1;2.5H20 之理論值：C 49.78，Η 5·30，N 6.70%。 130 200302097 玖、發明說明 製備例7 2-溴-6-甲氧基吡啶 Λ 10 於氮氣下，分批添加乾燥之鈉（970亳克，42 2毫莫耳) 至冷甲醉（50毫升）中，俟添加完成立即分批添加2,卜二漠 口比咬（10克，42.2亳莫耳）。所產生之懸浮液被加熱於迴流 下，歷時24小時。於減壓下濃縮該冷卻之反應，以水（ι〇〇 毫升）稀釋該殘基，然後以醋酸乙酯（2χ75亳升）萃取之。該 有機萃取液乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發來產生 一種淡黃色之油。該粗製之產物係藉由於矽膠上使用戊烷 :醋酸乙醋（1〇〇:〇至98:2)沖流梯度之管柱層析法來予以 純化，產生標題化合物，有如一種澄清之油，4·23克。 4 nmr (CDCl3，400MHz) δ ·· 3.93(s，3H)，6 67(d， 1H)，7.05(d，1H)，7.40(dd，1H)。 15 製備例8 美..基-2-兔空基）_2_六氫。比啶
個由配於1·甲基-2-吡咯啶酮（25毫升）之（5S)-5-(3,4- 131 200302097 玖、發明說明 二氯苯基）·5·(1，3-二氧苴田盆、。丄^ 9807722)(4 7克，143彳…基甲基）_2_/、氧吡啶酮（W0 •見14.3莫耳）、碳酸鉀（2.97克，21.4毫莫耳） 、礙化銅⑴(3·〇克，15·7亳莫耳）及得自製備例7之漠化物 ( 克2丨·4名莫耳）所構成之混合物被攪拌於14〇π下， 歷寸4 j日寸，繼之於室溫下歷時丨8小時。該冷卻之混合物 被傾倒至2N氫氯酸（10〇毫升）中，其後以醋酸乙酯（2二⑻ 笔升）處理，該集合之有機萃取液以水（5〇亳升）、其後鹵水 (〇宅升）’月洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發來 產生一種油’該粗製之產物係藉由於矽膠上使用二氯甲烧 10 :甲醇（100 : 0至98 : 2)沖流梯度之管柱層析法來予以純化 ，所產生之產物被再溶解於乙醚（100毫升）中，該溶液以水 (5x20毫升）清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發 來產生標題化合物，有如一種泡沫體，2.85克。 】H nmr (CDC13，400MHz) δ :1.95(dd，lH)，2.18· 15 2.32(m，4H)，2.59(m，1H)，3.70(q，2H)，3.81(d，1H)， 3.87(q, 2H)，3.99(s，3H)，4.42(m，1H)，4.88(dd，1H)， 6.60(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.41(d，1H)，
7.61(dd，1H)，7.65(d，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)437.1，439.1 [MH+]。 20 製備例9 (5SV5-(3,4_二氣笨某）-5-(2,2-二氧曱基基乙基）-1-(2-。比嘧 某）-2-六氫吼p定酮
132 200302097 玫、發明說明 小心添加Amberlyst®離子交換樹脂（260克）至一個配於 甲醇（800宅升）之得自製備例1之縮醛（129克，0.317毫莫耳) ，谷液中，然後於室溫下攪拌該混合物丨8小時。過濾該混合 物，其後以甲醇：0.88氨溶液（10 : i，4x500毫升）清洗該 5樹脂。於減壓下揮發該集合之過濾液及清洗液來產生一種 才不色固體。該固體被被分層於二氯曱烷（6〇〇亳升）與水（3〇〇 写升）之間，予以相分離，其後以二氯甲烷（2x100毫升）來 進一步萃取該水層。該集合之有機萃取液乾燥（MgS〇4)、 然後於減壓下予以揮發來產生一種淡黃色之油，以乙醚研 1〇磨該油，過濾所產生之沉澱物，然後乾燥來產生標題化合 物’有如一種固體，72克。
Hnmr(CDCl3，400MHz)5:2.04(t，2H)，2.15-2.40(m，3H)，2.60(m，iH)，317(d, 6H)，3 92(d，1H)， 4.01(t，1H)，4.68(d，1H)，7.15(t, 1H)，7.24(d，1H)， 15 7.43(d，1H)，7.52(s，1H)，7.68(m，2H)，8.52(d，1H)。 LRMS : m/z(ES+)409.0，411.0 [MH+]。 製備例10 二曱氣某乙某甲基-2- ^定基）v 2 -六氧p比 C——ο
cr α 本標題化合物有如一種金色之油（產率86%)，其係參 20 200302097 玖、發明說明 照一類似製備例9所述之方法予以製備自該得自製備8之縮 酸。 *H nmr (CDC13 > 400ΜΗζ) δ : 1.95-2.30(m, 5H) ^ 2.58(m，1H) ’ 3.178(s，3H)，3.19(s, 3H)，3.72(d，1H)， 5 3.92(m，1H)，4.00(s，3H)，4.90(dd，1H)，6.61(d，1H)， ' 7.25(d, 1H)，7.30(dd, 1H) > 7.42(d, 1H)，7.61(dd, 1H)， - 7.68(S, 1H)。 φ 製備例11a
KlS)_3-(3,4_二氣苯基上互基）六氫吡啶基 !〇 1乙醛
添加一個配於四氫呋喃（250毫升）之得自製備例9之縮 醛（72克，0.176毫莫耳）至一個冰冷之氫氯酸溶液（2N，88〇 亳升）中，然後於室溫下攪拌該溶液18小時。該混合物被 15再冷氣於冰上，藉由添加碳酸氫鈉予以中和，其後使用2N 氫氧化鈉溶液予以鹼化至酸鹼值9。以醋酸乙醋（2χ1·5公升 )來萃取該水層。該集合之萃取液以21^氫氧化鈉（5χ3〇〇毫 升）清洗、乾燥（MgSCU)、然後於減壓下予以揮發來產生一 種淡黃色膠體，47克。 ?〇 nmr (CDC13，300MHz) δ : 2.20-2.46(d，3H)， 2·63(1Ώ，1H)，2.79(d，1Η)，2.95(d，1H)，4.09(d，1H)， 134 200302097 玫、發明說明 4.70(d，1H)，7.16(m，1H)，7.30(m，1H)，7.44(d，1H)， 7.56(s，1H)，7.72(m5 2H)，8.48(d，1H)，9.55(s，1H)。 製備例lib 也笨基）-6-氧（oxo)-W2-吡难基）六I[吡咜I 5 1乙醛 添加Amberlyst®15樹脂（13克）至一個配於曱醇（5〇毫升 )之得自製備例1之縮醛（1.34克，3·4毫莫耳）溶液中，然後 於室溫下攪拌該混合物18小時。過濾該混合物，其後以一 個二氣甲烷：甲醇：〇·88氨（90 : 10 : 1)之溶液清洗該樹脂 10 ’其後於減壓下揮發該集合之過濾液。該殘基被分層於二 乙_與氫氧化鈉溶液之間，予以相分離，其後該醚萃取液 以函水清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發。該 殘基被再溶解於氫氯酸（3N)中，然後於室溫下攪拌該溶液 2小時。小心地使用2N氫氧化鈉予以鹼化，其後以二乙醚 15 (3x)萃取之。該集合之有機萃取液被乾燥（MgS04)，然後 於減壓下予以濃縮。以乙醚氫氯酸處理該產物，然後於減 壓下予以揮發物，產生標題化合物，有如一種白色泡沫體 ，460毫克。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ : 2.42(t，2H)，2.55(m， 20 1H)，2.75(m，1H)，3.10(m，3H)，4.55(d，1H)，4.70(d，1H) ，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.90(d，1H)， 8.20(dd，1H)，8.64(d，1H)，9.58(s，1H)。 製備例12a 二氣笨某V6-氫（oxoH-(6-甲某-2·吡啶基）六氫 135 200302097 玖、發明說明 吡啶基1乙醛
滴注添加5N氫氣酸（4〇亳升）至一個配於四氫呋喃（4〇 毫升）之得自製備例2之縮醛（3.8克，9毫莫耳）之冰冷溶液 5内，然後於室溫下攪拌該反應24小時。揮發該混合物，然 後错由添加水性石炭酸氯納予以中和。以醋酸乙醋（2χ)萃取 該水層，該集合之萃取液被乾燥（MgS04)，然後於減壓下 予以揮發來產生標題化合物，2.05克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 2.24(m，1H)，2.38(m， 10 2H)，2.56(s，3H)，2.58(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.96(dd， 1H)，4.05(d，1H)，4.66(d，1H)，7.00(d，1H)，7.30(d，1H) ，7.42(d，1H)，7.44(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.65(d，1H)， 9.56(s，1H) 〇 製備例12b 15 [_(3 8)-3-(3,4-二氣笨基）-6-氣（〇\〇)_1-(6-曱某-2-°比咬基）六氪· 比啶基1乙醛氩化氫 添加Amberlyst⑧15樹脂（13克）至一個配於甲醇（1公升） 之得自製備例2之縮醛（156克，352毫莫耳）溶液中，然後於 室溫下攪拌該反應20小時。通過Arbocel⑧過濾該混合物’ 2〇 其後以一個（80 : 20)之甲醇化之氨溶液（4x1公升）、其後以 136 200302097 玖、發明說明 二氯曱烷（2x1公升）清洗該樹脂，於每一次清洗後予以過濾 。於減壓下濃縮該集合之過濾液，然後該殘基被分層於水 (1公升）與醋酸乙酯（2公升）之間，予以相分離。其後以水 (2x500宅升）清洗該有機層，然後以醋酸乙酯（5〇〇毫升）萃 5取該集合之水性溶液。該有機萃取液以鹵水清洗、乾燥 (MgSCU)、然後於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有 如一種棕色之油，136克。 nmr (CDC13 ^ 300ΜΗζ) δ ： 2.02(m9 2Η) ^ 2.15- 2.39(m，3Η)，2.59(m，4Η)，3.18(s，3Η)，3.22(s，3Η)， l〇 3.83(d，1H)，4.00(m，1H)，4.78(dd，1H)，7.00(dd，1H)， 7.30(dd，1H)，7.42(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.65(d，1H)。 添加一個配於四氫呋喃（280亳升）之油溶液至一個3n 之氫氯酸（530毫升）之冰冷溶液中，然後於室溫下攪拌該溶 液3小時。以醋酸乙酯（500毫升）稀釋該溶液，然後使用碳 15 酸氫鈉予以中和。添加2N之氫氧化鈉至酸鹼值9，予以相 分離’以2N之氫氧化鈉（3x100毫升）清洗該有機層。以醋 酸乙醋萃取該集合之水性清洗液，然後該集合之有機溶液 以i水清洗、乾燥（MgS〇4)，然後於減壓下予以揮發。該 殘基油係藉由於石夕膠上使用醋酸乙酯沖流之管柱層析法來 20 予以純化，產生一種黃色的油，94克。此被再溶解於二氯 甲烧中’以一過量之乙_氫氯酸處理，然後於減壓下予以 揮發。該殘基輿二氣甲烷共沸來產生標題化合物，有如一 穩美色泡沫體。 iCDCl3，400MHz) δ : 2·27-2·52(ηι，3H)， 137 200302097 玖、發明說明 2.66(m，1H)，2.94(s，3H)，3.17(s，2H)，4.38(d，1H)， 4.68(d，1H)，7.22(d，1H)，7.44(m，4H)，8.15(dd，1H)， 9.52(s，1H) 〇 製備例12c 5 £j-(3,4 -二氣笨基）·6·氧（oxo) -1 -(6-曱某_2-吼咬基）六氳p比咬 基1乙醛
滴庄添加6N氫氯酸（16亳升）至一個配於甲醇（4〇毫升） 之得自製備例2a之縮醛（3.42克，9亳莫耳）之冰冷溶液内， 1〇然後於室溫下攪拌該反應24小時。揮發該混合物，然後藉 由添加水性碳酸氫鈉予以中和。以醋酸乙酯（2χ)萃取該水 層，该集合之萃取液以鹵水清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於 減壓下予以揮發來產生一種黃色之油，3 5克。該粗至之 產物係藉由於矽膠上使用二氯甲烷··甲醇：〇88氨（98 ·· 2 15 : G·2)沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物， 有如一種黃色膠體，（75〇毫克）。 H nmr (CDC13 > 300ΜΗζ) δ ： 2.21-2.42(m, 3H) » 2.48- 2.64(m, 4H) ’ 2.78(dd，1H)，2.96(dd，1H)，4.05(d，1H)， 4.66(d，1H)，7.〇〇(d，1H)，7 18(m，2H)，7j6(m，m)， 2〇 7.46(d，lH)，7.60(m, 1H)，9 55(s, 1H)。 138 200302097 玖、發明說明 LRMS : m/z(TSP+)345.1 [MH+]。 製備例13-16 下列實施例是具有通式：
5 係參照製備例12a所述之方法予以製備自對應之縮醛。 製備例 編號 R 產率(％) 數據 13 c ch3 69 LRMS : m/z(TSP+)377.2，378.7 [MH+] 14 H3C"r^ 78 LRMS : m/z(TSP+)377.5，379.5 [MH+] 15 X 56 ]H nmr (CDC13 5 400MHz) δ ： 2.00-2.46(m，6H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H) ，3.02(m, 1H)，4.05(m，1H)，4.30(d， 0·5Η)，4.60(d，0.5H)，7.20(m, 1H)， 7.41-7.83(m，4H)，8.39(m，1H)，9.55(s， 1H)。 LRMS : m/z(TSP+)377.2，378.2 [MH+] 16 C l 90 nmr (CDCI3，400MHz) δ : 1.30(t, 3H) ，2.20-2.40(m，2H)，2.38(m, 2H)， 2.60(m，1H)，2.80(q，2H)，2.92(d，1H)， 4.00(d，1H)，4.76(d，1H)，6.96(d，1H)， 7.32(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.44(d，1H)， 7.60(dd，1H)，7.74(d，1H)，9.54()(s，]H)。 LRMS : m/z(TSP+)391.0，393.2 [MH+]
製備例17 4-二氣笨基VI-『6-(二甲基胺某V2-吡啶基1-6氣 (0X0)六1 口比口定基}乙5筌氯化氫 139 200302097 玖、發明說明
接續添加碘化銅（Ι)(6·4克，33.3毫莫耳）、碳酸鉀（6.3 克’ 45.4亳莫耳）及6-溴-2-(二曱基胺基）吡啶（w〇 9843971)(9克’ 45.4¾莫耳）至一個配於ι_甲基_2·ΐί比u各σ定酮 5 (50毫升）之（5S)_5-(3,4-二氯苯基）-5-(1,3-二氧戊烷-2-基曱 基）-2-六氫吼啶酮（WO 9807722)(10克，30.3毫莫耳）之溶液 中’然後於14 0 C下授摔該混合物4小時。傾倒該冷卻之混 合物至4N氫氯酸中，，其後小心地使用丨〇0/〇氨水予以鹼化 。以醋酸乙酯（3x200亳升）萃取該水性混合物，然後該集合 10 之有機卒取液以鹵水清洗、乾燥（MgS04)、然後於減壓下 予以揮發來產生一種橘色的油。該粗製之產物係藉由於石夕 膠上使用甲醇：二氯曱烷（5 : 95)沖流、繼之使用醋酸乙酯 沖流之管柱層析法來予以純化。該產物以1N乙醚氫氯酸處 理，然後於減壓下予以揮發來產生標題化合物。 15 ]H nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： 2.21-2.43(m? 2Η) ^ 2.55- 2.81(m，2Η)，3.05(d，1Η)，3.18(d，1Η)，3.38(s，6Η)， 4.39(q，2H)，6.90(d，1H)，6.95(d，1H)，7.25(d，1H)， 7.42(d，1H)，7.48(s，1H)，7.86(dd，1H)，9.53(s，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)406.1，408·1 [MH+]。 20 製備例18 140 200302097 玖、發明說明 六._氫生·咬ii乙I氯化氫
滴注添加—個配於四嚴*吱°南（10毫升）之得自製備例10 5之縮搭（2.47克，5.62毫莫耳）之溶液至冰冷（5。〇之氣氣酸 04毫升，2N，28毫莫耳）中，然後於室溫下_該反應18 小時。由於薄層層析（Tlc)分析顯示尚殘留有起始材料，因 此添加額外之氫氯酸（10毫升，2N)及四氫呋喃（1〇毫升）， 然後於室溫下攪拌該反應，歷時一另加之24小時。於冰上 10冷卻該溶液，藉由添加水性碳酸氫鈉予以中和，然後藉由 添加1N氫氧化鈉溶液（10亳升）予以鹼化。以醋酸乙酯 (3x50毫升）萃取該混合物，然後該集合之萃取液以鹵水 (2x20笔升）清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以濃縮 。該粗製之產物係藉由於矽膠上使用醋酸乙酯：戊烷（75 15 : 25)沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物， 有如一種泡沫體，760毫克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 2.24-2.40(m5 3H)， 2.60(m，1Η)，2.70-3.00(ABq，2Η)，3.95(d，1Η)，3.98(s， 3H) ’ 4.81(d，1H)，6.62(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(dd，1H) ’ 7.45(d，1H) ’ 7.63(dd，1H)，7.69(d，1H)，9.52(s，1H)。 141 20 200302097 玖、發明說明 製備例19 lill:氮苯氧基）乙某胺氱化Ιί.
滴注添加一個配於四氫呋喃（1〇〇毫升）之3_氟酚（2〇克 5 ，毫莫耳）及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）至一個配於四 氫呋喃（200亳升）之氫化鈉（13.38克，配於礦物油之8〇〇/0懸 φ 浮液，446毫莫耳）的冷卻（l〇°C )懸浮液中。俟添加完成後 ，迅即於室溫下攪拌該反應45分鐘。於歷時3〇分鐘内，分 批添加2 - >臭乙胺 >臭化氫（3 6 · 5 6克，17 8毫莫耳），然後於4 5 C下攪拌該反應1 8小時。小心添加水（8 0 0毫升）至冷卻之溶 液中。以2M氫氣酸（3x200亳升）萃取該有機溶液，然後使 用2N氫氧化鈉溶液鹼化這些酸液至酸鹼值1〇。再以醋酸乙 酯（4x250毫升）萃取之、乾燥（MgSCU)、然後於減壓下予以 揮發。該殘基油被再溶解於醋酸乙酯（200毫升）中，然後以 • 15 1N乙醚氫氯酸（150毫升）處理，然後攪拌該懸浮液2小時。 過濾所產生之沉澱物，然後於抽氣下予以乾燥來產生標題 化合物，有如一種白色固體，8.0克。 】H nmr (CD3OD，400MHz) δ : 3.35(s，2H)，4.20(s， 2H)，6.65-6.82(m，3H)，7.25(m，1H)。 20 LRMS ·· m/z(ES+)156 [MH+]。 製備例20 1·甲基-2-氧（οχο)-1·2-二6氫-4·吼啶羰乙 142 200302097 玫、發明說明
添加草醯氯（250 μ卜2.87毫莫耳）至一個配於乙腈（3毫 升）之Ν，Ν-二甲醯胺（243 μα，3·14毫莫耳）之冰冷溶液中。 添加一個配於乙腈（20毫升）之曱基氧（〇χ〇)-1，2_二氫 5 °比°定羧醯胺（J.O.C· 24 ; 1959 ; 196)(201.5 亳克，L32 毫莫 耳）及吡啶（471 μΐ，5.82毫莫耳）之懸浮液至該產生之懸浮 液中’然後於至溫下授摔該混合物1 8小時。該混合物以水 (20亳升）稀釋、其後以醋酸乙酯（2x1 〇〇毫升）萃取之。以_ 水清洗該集合之有機溶液 '乾燥（MgSCU)、然後於減壓下 10予以濃縮。該粗製之產物係藉由於矽膠上使用醋酸乙酯： 戊烷（75 : 25)、其後以二氯甲烷：甲醇（9〇 : 1〇)沖流之管 柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種淡黃色 固體，112.3毫克。 nmr (CD3a，300MHz) δ : 3.40(s，3H)，6.27(d， 15 1H)，6.93(s，1H)，7.41(d，1H)。 製備例21 4-(胺基乙基）-1·甲某-2( 1//)-。比p定酮
ch3 143 200302097 玖、發明說明 添加雷尼鎳⑧(Raney Nickel⑧)（10毫克）至一個配於乙 醇（1〇毫升）之得自製備例20之腈（112·3毫克，〇·84毫莫耳） 及氫氧化鉀（69.7毫克，1.24毫莫耳）之溶液中，然後於 60psi下氫化该混合物18小時。通過Arb〇cel®過濾該混合物 5 ，其後以乙醇清洗之。於減壓下揮發該過濾液，然後該殘 _ 基被分層於水與二氯甲烷之間，予以相分離。於減壓下揮 • 發该水層，然後以甲醇（70亳升）研磨該殘基。於減壓下濃 • 縮此有機溶液，然後該殘基係藉由於矽膠上使用二氯甲烷 :甲醇：0.88氨（90 : 10 : 1)沖流之管柱層析法來予以純化 10 ’產生標題化合物，有如一種結晶固體，66·3毫克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 3.50(s，3Η)，3.69(s，2Η) ，6.11(d，1H)，6.49(s，1H)，7.21(d，1H)。 LRMS : m/z 277.3 [2MH+] 〇 製備例22 15 1 -乙醯基-4-吼p定脸
添加0.88氨（85亳升）至一個配於甲醇（120亳升）之Ν·乙 醯基吼啶酮（15克，106亳莫耳），繼之添加氫氧化鈀（2克） ，然後於室溫及60psi下氫化該混合物18小時。通過 2〇 Arbocel®過濾該反應混合物，於減壓下濃縮該過濾液，然 後該殘基與曱苯共沸來產生一種黃色的油。該粗製之產物 係藉由於矽膠上使用二氣甲烷：曱醇·· 〇·88氨（96 : 3.5 : 144 200302097 玖、發明說明 0.5至84 : 14 : 2)沖流梯度之管柱層析法來予以純化，產生 標題化合物，有如一種澄清之油，9 6克。 lH nmr (CDCl3 5 400ΜΗζ) δ ： 1.20(m, 2H) > 1.80(m, 2H) ’ 2.04(s，3H)，2.66(m, 1H)，2.88(m，1H)，3.03(m, 5 1H)，3.75(m5 1H)，4.42(m，1H)。 LRMS : m/z (ES+)165 [MNa+]。 製備例23 jj：『（乙酿基胺基）甲基1 -1 - p丫丁 p定幾酸三、敛丁西旨
10 添加三乙胺（0·76毫升，5.45毫莫耳）及醋酸酐（0.43毫 升，4.56亳莫耳）至一個配於二氯甲烷（5〇毫升）之3_(胺基甲 基）-1·吖丁啶羧酸三及丁酯（J. Med· Chem，2001 ; 44(1); 94)(850毫克，4.56亳莫耳），然後於室溫下攪拌該反應3〇 分鐘。該溶液以水（50亳升）、鹵水（50毫升）清洗、乾燥 15 (MgSCU)、然後於減壓下予以揮發。該粗製之產物係藉由 於矽膠上使用醋酸沖流之管柱層析法來予以純化，產生標 題化合物，有如一種黃色的油。 巾 nmi* (CDC13，300MHz) δ : 1.43(s，9H)，2.00(s，3H) ，2.72(m，1H)，3.44(m，2H)，3.61(m，2H)，4.00(m，2H)， 145 200302097 玖、發明說明 5.74(bs5 1H) 〇 LRMS : m/z (ES-)227 [M-Η]·。 製備例24 乙醯基（曱某）胺基1甲基吖丁啶敗jj三座JIM.
CH3 ch3 添加氫化鈉（154.7毫克，配於礦物油之60%懸浮液， 3.87亳莫耳）至一個配於四氫呋喃（20毫升）之得自製備例23 之乙醯胺（740毫克，3.24毫莫耳），然後攪拌該混合物45分 鐘。添加碘甲烷（0·40毫升，6.42毫莫耳），然後於室溫下 10 攪拌該反應18小時。其後小心添加水（10毫升），然後於減 壓下移除四氫呋喃。以二氣甲烷（2x30毫升）萃取該水性溶 液，該集合之有機溶液以鹵水清洗、乾燥（MgS04)、然後 於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有如一種黃色的油。 】H nmr (CDC13，300MHz) δ(由鏡像異構物所構成之混 15 合物呈 8 : 3 之比例）：1.43(s，9Η)，2.08，2.16(s，3Η)， 2.81(m，1H)，2.90，3.02(s，3H)，3.50-3.75(m，4H)，3.96-4.10(m，2H)。 LRMS : m/z (ES+)243.2 [MH+] 〇 製備例25 146 200302097 玖、發明說明 基甲基甲某乙醯胺 〇
rf^N\ CH.
/,J、、加二鼠乙酸（3¾升）至一個配於二氯甲燒（2〇毫升）之 侍自製備例24之受保護胺（720毫克，2.97毫莫耳）之冰冷溶 夜中然後攢:拌該反應3小時。以曱苯（30毫升）稀釋該溶液 ’然後於減壓下予以濃縮。該殘基係藉由於矽膠上使用二 氣甲垸：甲醇：〇.88氨（9〇 : 1〇 : 1至8〇 : 2〇 : 3)沖流梯度 之官检層析法來予以純化，其後以一個乙醚：醋酸乙酷 ΟΘ : 50，3x30毫升）之溶液研磨該產物，產生標題化合物 10 ，有如一種泡洙體。 nmr (CD3OD，300MHz) δ : 2.10(s，3H)，3.08(s， 3H) ’ 3.21(m，1H)，3.64(d，2H)，3.95(m，2H)，4.09(m，
2H) 〇 LRMS : m/z (TSP+)285.3 [MH+]。 15製備例26 六氫吼咬醇
CH3 於50 psi及50°G下氫化一個由1-苄基-4-甲基-4-六氫处 > ? ] Μ丄ett· 37 ; 8 ; 1996 ; 1297)(1.58克，7.7 毫莫耳）及 147 200302097 玖、發明說明 配於乙醇（50毫升）之氫氧化鈀（500毫克）所構成之混合物’ 歷時18小時。通過Arbocel®過濾該冷卻之混合物，然後於 減壓下揮發該過濾液，產生標題化合物，有如一種固體’ 880毫克。 5 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.22(s，3H)，1.58(m， 4H)，2.82(m，2H)，2.98(m，2H)。 製備例27 3-(4-羥基-4-甲基-1·六氫吡啶某VI-吖丁啶羧酸三漩丁酯 CH.
rf 〇Η 10 一個由得自製備例26之六氫吡啶（600毫克，2.0毫莫耳 )(EP 992493)及配於1 -曱基·2_σ比嘻σ定酮（1 〇毫升）之碳酸奸 (276毫克’ 2.0亳莫耳）所構成之混合物被幾攪拌於8(rc下 ’歷時48小時。該混合物被分層於水與醋酸乙酯之間，然 後予以相分離。該集合之有機層以水、繼之函水清洗、乾 15燥（Na2S〇4)、然後於減壓下予以揮發。該粗製之產物係藉 由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100 : 〇 : 〇至90 ·· 1〇 ·· 5)沖流梯度之管柱層析法來予以純化，產生標題化 合物，162毫克。 H nmr (CDC13 > 400ΜΗζ) δ ： 1.20(s, 3H) > 1.38(s, 9H) 20 ’ 5H) ’ 2.2机 2H)，2.42(m，2H)，3.05(m, 1H)， 148 200302097 玖、發明說明 3.88(m，2H)，3.90(t，2H)。 LRMS : m/z (TSP+)271.1 [MH+]。 製備例28
三氟乙酸M3-。丫 --“ -· 一個由配於三氟乙酸（1毫升）及二氯甲烷（1亳升）之得 自製備例27之受保護之σ丫丁 σ定（16〇亳克，〇·6亳莫耳）所構 成之合物被幾授摔於室溫下’歷時2時。於減壓下濃縮 該溶液，然後與甲苯共沸來產生標題化合物，有如一種黃 1〇 色膠體，155毫克。 咕 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.25(s，3H)，1.76(d， 2H)，1.90(m，2H)，3.16(t，2H)，3.25(m，3H)，4.35(m，4H) ，4.50(m，2H)。 LRMS : m/z (ES+)172 [MH+]。 15 製備例29 基-3-(2-甲氧基笨基）-3-吖丁啶醇
添加溴化2-甲氧基鎂（5.9亳升，配於四氫呋喃之1M溶 149 200302097 玖、發明說明 液’ 5.9毫莫耳）至一個配於四氫呋喃（2〇亳升）之丨_节氫基_ 吖丁啶-3-酮（WO 9412181)(1克，4.2毫莫耳）之冰冷（_78t) 溶液中，然後於-78°C下攪拌該反應15分鐘，其後容許於 30分鐘内回溫至室溫。該混合物被分層於水（1〇〇毫升）與醋 5酸乙酯（100毫升）之間，然後予以相分離，其後以醋酸乙酯 (100¾升）萃取該水層。該集合之有機層以鹵水（1〇〇毫升） - 清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發。該殘基黃 ^ /由之產物係藉由於石夕膠上使用戊烧··醋酸乙酯（50 : 50)沖 流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種 !〇 白色泡沫體。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 3.58(m，4H)，3.95(s， 3H) ’ 4.42(s，1H)，6.94(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.20(m， 2H)，7.28(m，6H)，7.46(m，4H)。 LRMS : m/z (TSP+)346.1 [MH+]。 15 製備例30 φ 3:(2_甲氧基苯基）-3-吖丁啶醢事化，
OH
於50°C及50 psi下氫化一個由氫氧化鈀（1克，714毫莫 耳）及配於甲醇（100亳升）之得自製備例29之吖丁啶（95〇亳 20克，2.75毫莫耳）所構成之混合物，歷時丨8小時。通過 Arbocel®過濾該冷卻之混合物，然後添加1N之乙醚氫氯酸 150 200302097 玖、發明說明 至該濾液。於減壓下揮發該過濾液，然後與二氯甲燒共沸 ，其後以二乙基醚研磨該產物來產生該標題化合物，有如 一種白色固體。 4 nmr (CD3OD，400ΜΗζ) δ : 3.95(s，3Η)，4.15(d， 5 2H)，4.62(d，2H)，6.99(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.30(d，1H) ，7.38(dd，1H)。 LRMS : m/z (TSP+)180.1 [MH+]。 製備例3 1 對甲茉亞石蔷酸3-四氫-2H·吼喃-4-某-口丫丁 p定西旨
添加鈉（390毫克，16.6亳莫耳）至一個配於二甲氧 乙烧（25¾升）之奈（2.61克，20.4毫莫耳）之溶液中，然後於 室溫下攪拌該溶液4小時。其後以滴注添加此溶液至一個 配於1，2-二甲氧乙烷（25毫升）之3-四氫-2β·吡喃-4-基·ΐ·σγ 15 丁啶磺酸4_甲基苯酯（EP 962457)(1克，3.39毫莫耳）之冷卻 (_70C)溶液中，俟添加完成，迅即K-7(rc下攪拌該混合 物20分鐘。其後容許該反應回升至室溫，藉由添加水來冷 部该反應，然後於減壓下予以濃縮。該殘基膠係藉由於矽 膠上使用二氯曱烷：曱醇：〇 88氨（8〇 : 2〇 : 3)沖流之管柱 20層析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種灰白色膠 體’ 690亳克。 H nmr (CD3〇D，400MHz) δ : 1·18(ιή，2H) , L58(m 151 200302097 玖、發明說明 2H)，1.81(m5 1H)，2.38(s，3H)，2.68(m，1H)，3.40(t，2H) ，3.90(m，4H)，4.04(t，2H)，7.22(d，2H)，7.55，7.72(d， 2H)。 製備例32 TV·(4-笨基-4-六氮p定基）乙酿胺
於50 psi及室溫下氫化一個由ΛΓ-(ι_苄基_4_苯基-4-六氫 口比°定基）乙醯胺（Bioorg· Med. Chem· Lett. 1996 ; 6(19); 23〇7)(49克，158毫莫耳）、及配於甲醇（600毫升）之氫氧化 把（5克）所構成之混合物，歷時1 8小時。過濾該混合物，然 後於減壓下揮發該過濾液，然後該殘基與二氯甲烷共沸來 產生^通化合物’有如一種泡珠體。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ : 2.00(m，5H)，2.38(m， 2H)，2.97(m，4H)，7.19-7.40(m, 5H)。 製備例33 吖丁啶基）-4-茉基-4-六氤吡啶基1乙醯胺
152 200302097 玖、發明說明 一個由H1-二苯基甲基）·弘吖丁啶基甲基磺酸（8克， 25.2¾莫耳）及配於乙腈（8〇亳升）之得自製備例32之胺 克，27.7亳莫耳）及三乙胺（4·6毫升，32·8毫莫耳）所構成之 混合物被加熱於迴流下，歷時18小時。於減壓下濃縮該冷 5卻之混合物，該殘基被分層於碳酸氫鈉溶液與醋酸乙酯之 間，然後予以相分離。該有機層以水、其後函水清洗、乾 爍（MgSCU)，然後於減壓下予以揮發。該殘基泡沫體係藉 由於矽膠上使用己烷：醋酸乙酯：甲醇（8〇 : 2〇 : 〇至〇 : 100 : 〇至0 : 93 ·· 7)沖流之管柱層析法來予以純化，產生 10標題化合物’有如一種白色固體，2.31克。 lU nmr (CDC13 ^ 300ΜΗζ) δ ： 2.00(s? 3Η) ? 2.01- 2.20(m，4Η)，2.37(m，2Η)，2.62(m，2Η)，2.84_3.06(m，3Η) ’ 3.41(t，2H)，4.41(s，1H)，5.44(s，1H)，7.12-7.54(m， 15H) 〇 15 製備例34 #-『1-(3-〇丫丁变^1^：：^基_4_六氫吡啶基~|乙醯胺氮仆^
滴注添加氯胺基甲酸α-氯乙酯（630 μΐ，8.63毫莫耳）至 一個配於二氯甲烷（25毫升）之得自製備例33之吖丁啶（2.3 20克，5·23宅莫耳）之冰冷溶液中，然後於室溫下攪拌該溶液 153 200302097 玖、發明說明 18小時。於減壓下濃縮該混合物，該殘基被散浮於甲醇 (37毫升）中，添加碳酸鉀（2.2克，15.7毫莫耳），然後予以 加熱於迴流下歷時1小時。過濾該冷卻之混合物，使用乙 醚氫氯酸予以酸化至酸驗值3，其後再次過濾。於減壓下 5 濃縮該濾液，以二乙基醚研磨該殘基來產生標題化合物， - 有如^一種淡掠色固體’ 1.5克。 nmr (DMSOd6，300MHz) δ : L92(s5 2H)，2.30(m， • 1H)，2.48(s，3H)，2.63(m，1H)，3.10(m，1H)，4.08(m， 7H)，4.50(m，2H)，7.12-7.65(m，5H)，8.30(s，1H)， 10 9.50(bs，1H)，10.10(bs，1H) 〇 LRMS ： m/z(TSP+)274.3[MH+] 製備例35 4-氰基四氫-2//-吡喃_4-翰醅Λ
15 添加氰基乙酸乙酯（22.6克，0·2莫耳）及二（2_氯乙基） 乙酯（14克’ 0.1莫耳）至一個配於二甲基甲酿胺（150毫 升）之碳酸鉀（70克，〇·5莫耳）之懸浮液中，然後於ι〇〇τ：τ 攪拌該混合物72小時。該冷卻之混合物被分層於水與二乙 基醚（500毫升）之間，然後予以相分離，其後以二乙基醚 2〇 (3x200毫升）萃取該水性溶液。該集合之有機溶液以2]^氫 氯酸（3\1〇〇毫升）、鹵水（2乂1〇〇毫升）清洗、乾燥（1^0〇4)， 154 200302097 玖、發明說明 然後於減壓下予以揮發來產生一種黃色的油。此粗製之產 物係藉由於矽膠上使用己烷：醋酸乙酯：環己烷（50 : 50) 沖流之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，9.3克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.34(t，3H)，2.〇〇(m， 2H)，2.14(m，2H)，3.74(m，2H)，3.98(m，2H)，4.26(q， 2H)。 製備例36 L曱基笨磺醯酸Γ4_((Γ(4-甲某策某）碏醯基1胺某}曱基）四 &-27/-〇比喃-4-基1甲酷
滴注添加一個配於四氫呋喃（50毫升）之得自製備例35 之酯（9.3克，51毫莫耳）至一個配於四氫呋喃（2〇〇毫升）之氫 化鋁鋰（10克，263毫莫耳）之懸浮液中，其後俟添加完成， 迅即於迴流下加熱該混合物1小時。於冰上冷卻該混合物 15 ，然後滴注添加配於四氩呋喃（50亳升）之水（15毫升）。添 加額外之四氫呋喃（200亳升），傾倒該混合物至一個配於四 氫呋喃（3〇〇亳升）之硫酸鎂（MgS04)(200克）之懸浮液中，過 濾所產生之游泥。以四氫呋喃徹底清洗該固體，然後於減 壓下揮發該濾液。溶解該殘基膠於1,2-二曱氧基乙烷（200 20 毫升），其後添加三乙胺（20毫升）、對苯磺醯氯（29克，153 毫莫耳）及吼淀（2 1毫升），然後於迴流下加熱該混合物丨8小 155 200302097 玖、發明說明 時。該冷卻之混合物被分層於二氯甲烷（300毫升）與2]^氫 氣酸（300毫升）之間，然後予以相分離，其後以二氣甲烧 (5x300毫升）萃取該水層。該集合之有機溶液以鹵水清洗、 乾燥（MgS〇4)、然後通過一矽膠管塞過濾該混合物。丟棄 5 該濾液，以醋酸乙酯徹底清洗該矽膠，然後於減壓下濃縮 此濾液。以二乙基醚研磨該殘基來產生標題化合物，有如 一種米黃色固體，6.0克。 iH nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.43(m，1H)，1.55(m， 3H)，2.46(2xs，6H)，3.00(d，2H)，3.60(m，4H)，3.88(s， 10 2H)，4.88(t，1H)，7.37(2xd，4H)，7.77(2xd，4H)。 LRMS ： m/z(ES+)454[MH+] 製備例37 2-「(4-甲基本基）石黃酿基-7-乳（oxa)-2 -氣螺『3.51壬烧
15 添加三級丁氧化钟（2.0克，18毫莫耳）至一個配於ι，2- 二甲氧基乙烷（300亳升）之該得自製備例36之化合物（5.5克 ’ 12亳莫耳）然後於100°C下加熱該反應3〇分鐘。於減壓下 濃縮該冷卻之混合物，然後該殘基被分層於二氯甲烷與2N 氣氧化納〉谷液之間，然後予以相分離。進一步以二氯甲烧 20 (2x250毫升）萃取該水層，然後該集合之有機溶液以鹵水清 洗、乾燥（MgS04)、然後於減壓下予以揮發來產生標題化 合物，有如一種白色固體，3.3克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.57(m, 4H)，2.48(s， 156 200302097 玖、發明說明 3H)，3.51(m，8H)，7.39(d，2H)，7.75(d，2H)。 LRMS ： m/z(ES+)282[MH+] 製備例38 對甲笨亞石簧酸7_氧（〇xa)-2-氮螺「3 ·51壬烧酷 〇
添加新鮮切割之納（2.3克，100毫莫耳）至一個配於ι，2- 二曱氧基乙烷（1〇〇毫升）之萘（15.4克，120亳莫耳）溶液中， 然後於至溫下檟:摔該混合物3小時。 溶解該得自製備例37之化合物（6.0克，21毫莫耳）於 10 1，2-二甲氧基乙烷（100毫升）中，然後冷凍該溶液至_7〇t：。 其後添加萘氧化鈉溶液，攪拌該溶液1〇分鐘，然後添加水 (5毫升）來予以冷卻。容許該溶液回升至室溫，添加碳酸钾 (200克）及額外之丨，孓二甲氧基乙烷（5〇〇亳升），然後過濾該 混合物，其後於減壓下予以揮發。該粗產物藉由於矽膠上 15使用二氯甲燒：甲醇：〇·88氨（80 : 20 : 5)沖流之管柱層析 法來予以純化，然後該產物與甲苯（5x100亳升）共沸來產生 一種膠。以乙醚研磨此膠來產生標題化合物有如一種白色 固體，4.1克。 nmr (CDC13 ^ 300ΜΗζ) δ ： 1.65(m, 4Η) ^ 2.38(s5 υ _，3.44(m，4Η)，3.52(s，4Η)，7.22((1, 2Η)，7.56(d, 2Η)。 I備例39 ·、基）-1 ·p比17各咬轉酸三、鍈丁酯 157 200302097 玖、發明說明
添加二羧酸二-三斂丁酯至一個配於二氯甲烷（3〇毫升） 之1[(3Λ)-吼嘻咬基]乙醯胺（1克，8毫莫耳）溶液中，然後 於冰上冷卻該溶液。滴注添加杭尼氏鹼（Hunig’s base)，俟 5 添加完成後，迅即攪拌該反應2小時。以壤酸氫鈉溶液（3x) 、其後鹵水（3x)清洗該混合物、乾燥（MgS04)、然後於減 壓下予以揮發’產生標題化合物，1 · 7 5克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.46(s，9H)，1.96(s, 3H) ’ 2.16(m，2H)，3.18(m，1H)，3.40(m5 2H)，3.60(m，1H)， 10 4.42(m，1H)，5.70(bs，1H)。 製備例40 -(乙鱗基胺基1 _P比吃哈敌酸三,级丁酷
該製得之標題化合物有如一種無色之膠，纟係參照上
4.42(m，1Η)，5.52(bs，1Η)。 158 200302097 玖、發明說明 製備例41
-二甲基甲醯胺（5亳升）之得自製 7.7¾莫耳）溶液至一個由配於 滴注添加一個配於N，N_ 5 備例39之吡咯啶（丨.75克，Ί Ν，Ν-一甲基甲醯胺（1〇毫升）之氫化鈉（47〇亳克，η"亳莫 耳）所構成之混合物中，然後攪拌該溶液3〇分鐘。添加碘 化甲烷(0·8毫升，8.4毫莫耳)，然後於室溫下攪拌該反應2 小時。添加水性氯化銨，然而以醋酸乙酯萃取該混合物。 10该集合之有機溶液以水、鹵水）清洗、乾燥（MgS04)、然後 於減壓下予以揮發，產生標題化合物，有如一種黃色之膠 ，725亳克。 ]H nmr (CDC13 ^ 300ΜΗζ) δ ： 1.44(s, 9Η) ^ 1.90-2.16(m, 5Η)，2.95(s，3Η)，3.12(m，1Η)，3.30(m，1Η)， 15 3.50(m，2H)，4.38, 5.20(2xm，1H)。 LRMS ： m/z(TSP+)243.2[MH+] 製備例42 (35)-3-「乙醯基（曱基）胺基i-i-p比p各咬魏酸三级丁酯
159 200302097 玖、發明說明 該製得之標題化合物有如一種黃膠（產率44%)，其係 參照製備例41所述之方法予以製備自該得自製備例40之吡 π各咬。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.42(s，9H)，1.82-2.15(m，5H)，2.84(s，3H)，3.14(m，1H)，3.25(m，1H)， 3」4(m，2H)，4.38, 5.18(2xm，1H)。 LRMS ： m/z(TSP+)243.2[MH+] 製備例43 三氟乙酸沁曱基-7V-K3i?)-3-『吡咯啶基1乙醯胺酯 ίο
3 、 H i c——N
CH
0 cf3c〇2h 一個由配於二氯甲烷（4毫升）之得自製備例41之受保護 吡咯啶（720毫克，2.96毫莫耳）及三氟乙酸所構成之混合物 被攪拌於室溫下1小時。於減壓下濃縮該混合物，該殘基 與甲苯（3x)、二氯甲烷（3x)及二乙基醚（3x)共沸來產生標題 15 化合物，有如一種膠體。 ]H nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.10(s，3H)，2.16(m， 1H)，2.38(m，1H)，3.06(s，3H)，3.20(m, 1H)，3.40(m， 2H)，3.60(m，1H)，4.50(m，1H)。 LRMS ： m/z(TSP+)285.2[MH+] 20 製備例44 三氟乙酸甲基-#-「（3幻-3-『吡咯啶基1乙醯胺酯 160 200302097 玖、發明說明 ?H3
該製得之標題化合物有如一種膠體，其係參照製備例 43所述之方法予以製備自該得自製備例42之受保護之吡咯 口定。 5 H nmr (CD3OD，300MHz) δ ·· 2.08(s，3H)，2.18(m， 1H) ’ 2.38(m，1H)，3.06(s, 3H)，3.20(m, 1H)，3.40(m， 2H)，3.60(m，1H)，4.50(m，1H)。 LRMS : m/z(TSP+)285.2 [MH+] 製備例45 10泛甲里^-1·吡咯啶# S#三、敛-丁酯
添加氫化鈉（2.2克，配於礦物油之8〇%懸浮液，73·2毫 莫耳）至一個配於四氫呋喃（330亳升）之•丁氧基羰基 吡咯啶-3-醇（j· Med· Chem· 41 ; 25 ; 1998 ; 4983)(12.5 克 15 ，66·7毫莫耳），然後於室溫下攪拌該溶液1小時。其後添 加碘曱烷（14.5克，100毫莫耳），然後攪拌該反應“小時。 添加水，然後於減壓下濃縮該混合物來移除有機溶劑。以 醋酸乙醋萃取該水層，該集合之有機溶液乾燥（¥〇4)， 然後於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有如一種油， 161 200302097 玖、發明說明 12.48 克。 nmr (CDC13，400MHz) δ ： 1.42(s，9Η)，1·86· 2.01(m，2H) ’ 3.32(s，3H)，3.40(m，4H)，3.93(m，iH)。 LRMS : m/z (ES+)243.2 [MH+]。 微量分析之分析值：C 59.71，H 9.63，N 6.71。 C10H19NO3之理論值：c 59.68，Η 9.52，N 6.96%。 製備例46 (3 S)-3-甲氧基-1-ρ比略咬轉酸三敛-丁 gg
、、〇、 10 該標題化合物係參照製備例4 5所述之方法予以製備自 (3*5)-，丁氧基羰基吡咯啶-3-醇。 ]H nmr (CDC13 » 400ΜΗζ) δ ： 1.42(s，9H)，i 84 2.00(m，2H)，3.32(s，3H)，3.40(m，4H)，3.92(m，1H)。 微S分析之分析值：C 59.72，H 9.62，N 063。 15 C〗〇H19N03之理論值：C 59.68，H 9.52，N 6.96%。 製備例47 三氟乙酸（3R)-3-甲氣某吡咯啶酯
cf3co2h 通入氯化氫氣至一個配於二乙基醚（615毫升）之得自事 備例45之受保護胺（24.8克，123毫莫耳）溶液中，直至餘和 162 200302097 玖、發明說明 ’然後於室溫下㈣該溶叫、時。於減M下濃縮該反應 ，該殘基被再懸浮於二乙基財，授拌該溶液2小時後倒 掉該醚，織於減壓下揮發該殘基。溶解該產物於乙醇中 ，添加三氟乙酸(2GG毫升），然後於減壓下揮發該溶液來產 生標題化合物。 咕丽（CDCl3，400ΜΗζ) δ : 2 〇〇(m, ih)，2 18加, 1H)，3.24-3.50(m，7H)，4.〇5(m，1H)，8 娜s，叫， 9.37(bs5 1H)。 10 微量分析之分析值：C 33.76， CsHnNO.iaCFsCC^H ; 1.25H20 之理 5.59，N 5.26%。 H 5.35，N 5.54。 論值：C 33.84，Η
製備例48 σ' fj cf3co2h 15 該標題化合物係參照製備例47所述 該得自製備例46之受保護胺。 之方法予以製備自
】H_(CDCl3，_MHz)3:2.0〇(m, iH)，2.i8(m， 1H) ’ 8.75(bs，1H)， 1H)，3.25-3.48(m，7H)，4.06(m， 9.24(bs，1H)。 製備例49 节甚吡咯啶基I-4-氪丁醯胺 163 200302097 玖、發明說明
添加4-氣丁醯氯（0.31亳升，3.1亳莫耳）至一個由配於 四氫呋喃（500毫克，2.8毫莫耳）之（38)4•苄基_3_吼咯啶胺 (500¾克，2.8¾莫耳）所構成之混合物中，然後於室溫下 攪拌該反應2小時。該混合物以水、其後_水清洗、乾燥 (MgSCU)、然後於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有 如一種黃膠，823亳克。 10 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.62(m，1H)，2.06(m， 2H) ’ 2.24(m，4H)，2.56(m，1H)，2.62(m，iH)，2.94(m， 1H) ’ 3.58(m，4·Η) ’ 4.44(m，1H)，6.〇5(bs，1H)，7.20- 7.35(m，5H)。 LRMS : m/z (ES+)281，283 [MH+] 製備例50 苄基p比口各咬基i-4_氧丁疏聆
15 製得之該標題化合物有如一種膠體，其係參照製備例 49所述之方法予以製備自（从)_丨·苄基_3_吡咯啶胺。 H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1·62(ηι，1H)，2.10(m， 2H) ’ 2.23(m，4H) ’ 2·58(ηι，1H)，2.64(m，1H)，2.96(m， 164 200302097 玖、發明說明 m)，3.62(m，仰，4.5〇(m，lH)，6 〇2咖，ih)，7^ 7.35(m，5H)。 LRMS · m/z (ES+)28l.i，283.1 [MH+] 製備例51 各啶酮
10 15 添加得自製備例49之吼略唆（825毫1，3毫莫耳）至〆 個由配於1各唆⑽毫升）氫化納⑽亳克，配於 礦物油之6〇%懸浮液，44亳莫耳)所構成之混合物中，然 後於室溫下㈣該反應18小時。添加水性氯化銨來冷卻該 ^ 。後以酸乙酯萃取該混合物。該集合之有機溶液
、M3x)鹵水（3x)清洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予 以揮I。，亥殘基膠係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇 ( )冲/;’L之苔柱層析法來予以純化，產生標題化合物有 如一種黃油，25〇亳克。 H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.70(m, 1H)，1.94(m， 2H)，2·1〇(πι，1H)，2.28(m，3H)，2.44(m，1H)，2.56(m， 1H) ’ 2.84(m，1H)，3.38-3.68(m，4H)，4.76(m，1H)，7.20-7.35(m5 5H)。 LRMS : m/z (TSP,245.1 [MIT] 165 200302097 玖、發明說明 製備例52
製得之該標題化合物有如—種黃膠（產率18%)，其係 參照製備例51所述之方法予以製備自該得自製備例50之化 合物。
Hnmr(CDCl3，_MHZ)S:1.74(bs,1H)，198(m，2H)’ 2.〇8(m，m) ’ 2.16(m，3H)，2 50(m，1H)，2 62(m, ih)，2 9〇(m 1H) > 3.40-3.75(m, 4H)，4.78(s, 1H) , 7.20-7.35(m, 5H) 〇 10 製備例53 比口各咬基1-2-〇比略p定酉同
Η 於60 psi及60°C下氫化一個由該得自製備例51之受保 護吡咯啶（246毫克，1毫莫耳）及配於乙醇（1〇毫升）之氫氣 15 化鈀（150毫克）所構成之混合物，歷時18小時。通過 Arbocel⑧過濾該冷卻之混合物，經由乙醇清洗，然後於減 壓下揮發該濾液來產生標題化合物，有如一種黃膠，i 56 166 200302097 玖、發明說明 毫克。 咕 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.86(m，1Η)，1·97-2.17(m，3H)，2.38(t，2H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)， 3.41(m，2H)，4.60(m，1H)，4.70-4.92(bs，1H) ° 5 製備例54 1-『（37?)-吡咯啶-3-基1-2-吡咯啶酮
製得之該標題化合物有如一種膠體，其係參照製備例 53所述之方法予以製備自該得自製備例52之受保護吡咯啶。 10 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.78(m，1H)，2.05(m， 3H)，2.38(t，2H)，2.8-3.05(m, 3H)，3.16(m，2H)，3.42(t， 2H)，4.60(m，1H)。 製備例55 1 下基 4 -甲基-4 _六風口比口定醇
於歷時30分鐘内滴注添加溴化乙基鎂（18毫升，配於 二乙基酯之3M溶液，54毫莫耳）至一個配於二乙基酯（50毫 升）之1-苄基-4-六氫吡啶酮（5克，26.4毫莫耳）之冰冷（-78°C )溶液中。俟添加完成後，迅即容許該混合物回升至室溫 167 200302097 玖、發明說明 ，其後予以攪拌18小時。 該殘基膠係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（97 : 3 : 0.5至90 : 10 : 1)沖流梯度之管柱層析法來予以 純化，產生標題化合物有如一種油，848毫克。 5 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 0.94(t，3H)，1.52(m， 4H)，1.63(m，2H)，2.35(m，2H)，2.62(m，2H)，3.55(s， 2H)，7.32(m，5H)。 製備例56 4 _乙基-4 _六鼠口比口定醇
OH
10
於60 psi及室溫下氫化一個由配於乙醇（30毫升）之得自 製備例55之胺（848毫克，3.87毫莫耳）及氫氧化鈀（300毫克） 所構成之混合物，歷時18小時。通過Arbocel⑧過濾該混合 物，然後於減壓下揮發該濾液來產生標題化合物，有如一 種油，3 8 0毫克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 0.93(t，3Η)，1·45-1.66(m，6Η)，2.88-3.04(m，4Η)。 製備例57 4-羥基-4-(三氟曱基）-1-六氫吡啶羧酸三敛-丁酯
168 20 200302097 玖、發明說明 添加氟化四丁基銨（50毫克，配於四氫呋喃之1M溶液） 至一個配於四氫呋喃（20毫升）之（三氟甲基）三甲基矽烷（2.1 克’ 15¾莫耳）及4—氧（oxo)-卜六氫吡啶羧酸三級丁酯（2克 ’ 10宅莫耳）’然後於室溫下授拌該反應丨8小時。於減壓 5 下濃縮混合物，然後散浮該殘基於醋酸乙酯中，添加氫氯 酸（20亳升，ιΝ)，攪拌該混合物！小時，然後使用碳酸氫 納予以中和。該溶液以水、其後鹵水清洗、乾燥（MgS〇4) ’然後於減壓下予以揮發來產生一種膠。此係藉由於矽膠 上使用二氣曱烷：甲醇（1〇〇 : 〇至98 : 2)沖流梯度之管柱層 10 析法來予以純化，產生標題化合物，ι·94克。 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.42(s，9H)，1.86(d， 2H)，1.76(m，2H)，3.02(m，2H)，4.02(m，2H)。 LRMS : m/z (TSP+)270.2 [MH+]。 製備例58 15 三氟乙酸4-三氟甲基六氫0比p定醇酯
一個由配於二氯甲烷（5亳升）之得自製備例57之六氫吡 啶（950毫克，3·6毫莫耳）及三氟乙酸（5毫升）所構成之混合 物被攪拌於室溫下90分鐘。於減壓下濃縮混合物，然後該 20殘基與甲苯及二氣甲烷共沸。以二乙基醚研磨該產物來產 生標題化合物，，有如一種黃色固體，8·66亳克。 ]H nmr (CDC13 ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.94(m? 4Η) ^ 3.18-3.35(m，4Η)。 169 200302097 玖、發明說明 LRMS ·· m/z (TSP+)170.0 [MH+]。 製備例59 id.心酿基（甲一基）胺基M-六氢吡啶羧酸三斂丁酯
10 15 添加三乙胺（18毫升，132毫莫耳）、繼之添加醋酸酐 (8.8毫升，93毫莫耳）至一個由配於二氣甲烷（3〇〇亳升）之扣 [(曱基）胺基]-1-六氫吼唆緩酸三敛丁 g旨（W〇 9639385)(9克 ，89毫莫耳）溶液中，然後於室溫下攪拌該反應丨小時。該 >谷液以一氣曱烧（200亳升）稀釋、以2N檸檬酸（2x200亳升） 、鹵水清洗、乾燥（MgSCU)、然後於減壓下予以揮發，該 粗產物係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇（90 : 1〇)之管 柱層析法來予以純化，該產物與二氯甲烷共沸來產生標題 化合物’有如一種黃油，2 0.5克。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ(由鏡像異構物所構成之混 合物）：1.40-1.74(111，1311)，2.90，2.13(2>^，311)，2.67· 2.83(m，5Η)，3.62, 4.60(2xm，1Η)，4.12-4.25(m，2Η)。 製備例60 1甲基_#_(4_六氫〇比唆基）乙醯胺氣化氫
170 200302097 玖、發明說明 以氯化氫飽和一個配於二氯甲烷（2〇〇亳升）之得自製備 例59之文保護胺（2〇克，78亳莫耳）溶液，其後於室溫下攪 拌該反應1小時。於減壓下濃縮該混合物，該殘基與二氯 甲烷（3x300毫升）共沸，然後以二乙基醚研磨所產生之固體 5 。過濾掉該固體、於抽氣下乾燥來產生標題化合物，有如 一種白色固體，16.3克。 A nmr (DMSOd6，300MHz) δ(由鏡像異構物所構成之 混合物）：1.55(m，1Η)，l.70(m，1H)，L96-2 15(m，5Η)， 2.60，2.78(2xs，3H)，2.82-3.02(m，2H)，3.22(m，2H)， 10 3·98, 4.47(2xm，1H)，9.23-9.42(bs5 2H)。 製備例61 I安基曱酸1 -苄基-4-六氳p比p定酷
添加異氰酸甲酯至一個配於氯仿（80亳升）之卜苄基-4-15 六氫吡啶醇（10克，52·3亳莫耳）溶液中，其後於迴流下攪 拌該反應16小時。於減壓下濃縮該冷卻之混合物，自40-60石油醚研磨出該殘基固體，然後過濾該產物旅乾燥來產 生標題化合物，有如一種白色固體，11克。
熔點 106-108°C 2〇 微量分析之分析值：C 67.86，Η 8.14，N 11.25。
Ci4H2GN2〇2之理論值· C 37.71，Η 8.12，Ν 11.28%。 製備例62 171 200302097 玖、發明說明 至鼻胺基甲酸4-六i. p比唆酯
HN
〇
於50 °C及50 psi下氫化一個由配於乙醇（2〇〇毫升）之得 自製備例61之六氫吡啶（8·2克，33.0毫莫耳）及10%碳上鈀 5 (1克）所構成之混合物，歷時18小時。通過Hyflo®過濾該 冷卻之反應，然後於減壓下揮發該濾液來產生標題化合物 ，有如一種白色固體，5.5克。 3.30(m，7H)，4.40-5.20(m，2H)。 〇 微量分析之分析值：C 53.29，Η 8.87，N 17.78。 C7H14N202之理論值：C 53.14，Η 8.91，Ν 17.71%。 製備例63 4-(4-經基六氫吼咬-1 -基V1 -六氫吼唆幾酸三雜丁酯
ΟΗ 15 添加醋酸（3.25亳升，41.3毫莫耳）、繼之添加4-氧 (οχο)-1·六氫吡啶羧酸三浚丁酯（1克，5.0毫莫耳）及三乙醯 氧蝴氫化鈉（2.11克’ 1〇宅莫耳）至一個配於二氯甲烧（5〇毫 升）之4-六氫吡咬醇（757毫克，7.5毫莫耳）及三乙胺（5.5毫 172 200302097 玖、發明說明 升，37.5毫莫耳）之溶液中，然後於室溫下攪拌該反應以小 日寸。該溶液以碳酸氫鈉溶液清洗、乾燥（MgS04)、然後於 減壓下予以揮發。該殘基油係藉由於矽膠上使用二氯甲燒 :甲醇：〇·88氨（95 : 5 : 0.5至93 : 7 : 0·5)沖流梯度之管柱 5層析法來予以純化，產生標題化合物，有如一種透明之膠 體，700亳克。 H nmr (CDC13，400ΜΗζ) δ : 1.40(m，11Η)，1.58(m， 2H)，1.78(m，2H)，1.95(m，2H)，2.24-2.48(m，3H)， 2.68(m，2H)，2.82(m，2H)，3.70(m，1H)，4.16(m，2H)。 10 製備例64 二乙酸1-(六氤°比p定-4-基）-4-六氪吼唆醇酯
滴注添加三氟乙酸（0.58毫升，7.5毫莫耳）至一個配於 二氯甲烷（10毫升）之得自製備例63之胺（700毫克，2.5毫莫 15耳）溶液中，然後攪拌該反應18小時。由於薄層層析（Tlc) 分析顯示尚殘留有起始材料，因此添加額外之三氟乙酸 (0.97耄升’ 12.5宅莫耳），然後攪拌該反應，歷時一另加 之2小時。於減壓下濃縮該混合物，其他該殘基與甲苯共 '/弗來產生標題化合物，有如一種油，1 ·25克。 20 】H nmr (CD3〇D，400MHz) δ : 1·97(ιιι，4Η)，2.17(m， 1H)，2.37(m，3H)，3.15(m，3H)，3.28-3.61(m，7H)。 173 200302097 玖、發明說明 製備例65 4-(4-六氫°比啶基）嗎琳氣化！(,
通入氯化氫氣至一個配於二氯甲烷（100毫升）之4-(4-5 嗎啉基）-1-六氫吡啶羧酸三敛丁酯（J.O.C. 1990 ; 55(8); 2552)(6.5克，24毫莫耳）之冰冷溶液中，然後於〇艺下攪拌 該溶液2小時。該反應於氮氣下除氣（degas)、容許回升至 室溫、於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有如一種白 色固體，5.91克。 10 4 nmr (DMSOd6，400MHz) δ : 1.90(m，2H)，2.22(m5 2H)，2.80(m，2H)，3.00(m, 2H)，3.38(m，5H)，3.90(m5 4H)，8.92(bs，1H)，9.20(bs，1H)。 LRMS : m/z (ES+)171.2 [MH+]。 製備例66 15 3-(4-吡啶基V2,4-咪唑啶二酮
一個由配於N，N-二甲基甲醯胺（25克，266亳莫耳）之4-胺基吡啶（25克，266毫莫耳）及異氰基醋酸乙酯（35克，271 毫莫耳）所購置之混合物被加熱於迴流下，歷時90分鐘， 174 200302097 玖、發明說明 然後容許其冷卻。過濾掉所產生之沉澱物 ，然後該濾液被 加熱於迴流下’歷時一另加之5小時。於減壓下濃縮該冷 卻之混合物’以熱乙醇（500亳升）研磨該殘基。過濾掉所產 生之沉殿物’然後予以再結晶2自N，N•二曱基甲醯胺來產 5生標題化合物，有如一種黃色結晶固體，47.8克。
熔點 232-234°C 微量分析之分析值：C 53.98，Η 3.99，N 23.63。 C8H7N302之理論值：C 54 23，Η 3·98，Ν 23.63%。 製備例67 1〇 風°比α定基）-2，4-峨嗤p定-酮
溶解該得自製備例66之咬唆（42克，〇·24毫莫耳）於5Ν 之氫氯酸中，其後於減壓下予以揮發。溶解該固體於水中 ，添加5%之鋁上铑（15克），然後於5〇艺及750psi下氫化該 15 ’也合物。過濾該冷卻之混合物，於減壓下濃縮該濾液，然 後溶解該殘基於水中。該溶液被鹼化、然後於減壓下予以 揮發。使用Soxhlet儀器於2天内萃取所產生之固體至醋酸 乙酯中。於減壓下揮發該有機溶液，然後自甲醇/丁醇再 結晶出該殘基黃色固體來產生標題化合物，有如一種白宮 20 固體，6.9克。
熔點 214-217°C 175 200302097 玖、發明說明 微量分析之分析值：C 52.20，Η 7.21，N 23,(M。 C7H12N302之理論值：C 52.44，Η 7_15，Ν 22.94%。 製備例68 4-(4-°比唆基）-1-六氫°比唆幾酸二，级丁 _
添加二氯曱烷（0.1毫升）至一個配於Ν，Ν-二曱基曱醯胺 (5宅升）之鋅（2克’ 3 1 ·7宅莫耳）之懸浮液中，回溫該混合物 直至氣體升起。添加配於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（5亳升）之4-碘-1-六氫吡啶羧酸三，敎丁酯（EP 1078928)(4.9克，15.8毫 10 莫耳）及氫醌（35毫克，0.32毫莫耳），該混合物加溫直至有 一放熱證據。添加配於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）之演吡淀 (1克）、三（二伸苄基丙酮）二鈀（0)(73毫克，0.127亳莫耳）及 三（2-呋喃基）膦（59毫克，0·25毫莫耳），然後於6〇。〇下擾拌 該反應30分鐘。該冷卻之混合物被分層於水（1〇〇亳升）與二 15 乙基醚（5〇亳升）之間，然後予以相分離。以二乙基喊（2x50 毫升）萃取該水層，該集合之有機溶液以鹵水（50亳升）清洗 、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以揮發，產生一掠色之 油。此係藉由於矽膠上使用醋酸乙酯：戊烷（50 : 5〇)沖流 之管柱層析法來予以純化，產生標題化合物，有如—種音 20 油，1 · 11 克。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.43(s，9H)，i.58(m 176 200302097 玖、發明說明 2H)，1.80(m，2H)，2.60(m，1H)，2.78(m，2H)，4.25(m， 2H)，7.09(d，2H)，8.49(d，2H) ° LRMS : m/z (TSP+)263.2 [MH+] 製備例69 5 4-(3-吡啶基）-1-六氫吡啶羧酸三敛丁酯
製得之標題化合物有如一種油（產率40%)，其係參照 製備例68所述之方法予以製備自4-碘-1-六氫吡啶羧酸三、级 丁酯（EP 1078928)及3-溴吡啶。 H nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.42(s，9H)，1.58(m， 2H)，1.78(m，2H)，2.62(m, 1H)，2.78(m，2H)，4.21(m， 2H)，7.20(m，1H)，7.45(d，1H)，8.42(m，2H)。 LRMS ： m/z (TSP+)263.1 [MH+] 製備例70 15 4 _ (1 才艮_ 4 _ ^比p定I) _ 1 -六p比< $酉曼，敛丁酉旨
添加酜酸酐（1.41克，9.53毫莫耳）至一個配於二氣甲 呋：:0毫升）之尿素過氧化氫加成化合物（2.87克，30.5毫莫 177 200302097 玖、發明說明 耳）之懸浮液中，於室溫下攪拌該混合物1 5分鐘。添加該 配於二氣甲烷（10毫升）之得自製備例68之吡啶化合物（1克 ’ 3.82毫莫耳），然後於室溫下攪拌該反應72小時。以水 (1 〇〇耄升）清洗該混合物，然後進一步以二氯曱烧（3χ75毫 升）萃取該水性溶液。該集合之有機溶液以_水（75毫升）清 洗、乾燥（MgS〇4)、然後於減壓下予以濃縮。該殘基油係 藉由於矽膠上使用二氯甲烷··甲醇（95 ·· 5)沖流之管柱層析 法來予以純化，產生標題化合物，有如一種灰白色油， 978毫克。 •h nmr (CDC13 - 400ΜΗζ) δ ： 1.46(s, 9H) > 1.58(m, 2H) ^ 1.82(m, 2H) . 2.66(m, 1H)，2.80(m, 2H)，4.28(m, 2H) ’ 7.14(d，2H)，8.18(d，2H)。 LRMS ： m/z (TSP+)279.2 [MH+] 製備例71
定基啶羧三鉸丁酯
…衣侍之私題化合物有如-種白色固體(產率62%)，其 係參照製備例70所述之方法+制 σ比咬。 法予以衣備自該得自製備例69之 nmr (CDC13， 400MHz) δ : 1.46(s，9Η)，1.58(m， 178 20 200302097 玖、發明說明 2H)，1.82(m，2H)，2.63(m，1H)，2.78(m，2H)，4.26(m， 2H)，7.14(d，1H)，7.23(d，1H)，8.11(m，2H)。 LRMS ： m/z (TSP+)279.1 [MH+] 製備例72 5 4 - (4 - 口比口定基）-1 _氧才艮 亂4匕風
通入氯化氫氣至一個配於二氯曱烷（100毫升）之得自製 備例70之吡啶化合物（978毫克，3.52毫莫耳）溶液中，歷時 15分鐘。於減壓下揮發該反應混合物產生標題化合物，有 10 如一種白色固體，1.01克。 4 nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.00(m，2H)，2.18(m， 2H)，3.18(m，2H)，3.28(m，1H)，3.54(m，2H)，8.00(d， 2H)，8.84(d，2H) ° LRMS ： m/z (TSP+)179.2 [MH+] 15 製備例73 3_(4_〇比〇定基）_1_氧才艮氣>[匕風
ο——N
製得之標題化合物有如一種白色固體（呈定量之產率） 179 200302097 玖、發明說明 ，其係參照製備例72所述之方法予以製備自該得自製備例 71之吡啶化合物。 iH nmr (CD3OD，400MHz) δ : 2.00(m，2H)，218(m， 2H)，3·18(ιη，2H)，3.24(m，1H)，3 54(m，2H)，7 98(dd， 5 1H)，8.32(d，1H)，8.78(s，1H)。 LRMS ·· m/z (TSP+)179.2 [MH+] 製備例74 1 -_(1 -氧根-2-p比咬基）六氫p比 二氣化氣
10 一個由氧化2_氯吡啶（1克，6·06毫莫耳）及六氫吡 六水合物（6克，30.9亳莫耳）所構成之混合物被加熱於16〇_ 180°C，歷時6小時。以甲醇（15亳升）及二氣甲烷（1〇〇亳升） 稀釋該冷卻之混合物，添加矽膠（12克），於減壓下揮發該 混合物。此係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨 15 (94 : 12 : 2)沖流之管柱層析法來予以純化，產生一種黃油 。散浮此油於乙醚氫氯酸，然後於減壓下揮發該混合物來 產生標題化合物，有如一種白色粉末，0.94克。 nmr (DMSOd3，400ΜΗζ) δ : 3.20(m，4Η)，3.58(m， 4H)，7.02(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.37(dd，1H)，8.18(d， 20 1H)，9.42(bs，2H)。 製備例7 5 180 200302097 玖、發明說明 生-(3·氰基_2-吼p定基1 -六氫p比轉酸三.级丁酉旨
一個由配於甲苯（200亳升）之2-氯-3-氰基吡啶（15.2克 ，0.11毫莫耳）、1-六氫吡羧酸三·毅丁酯（25克，0.13莫耳 5 )及三乙胺（18亳升，0.13莫耳）所構成之混合物被加熱於迴 流下24小時。於減壓下濃縮該冷卻之混合物，然後散浮該 殘基於醋酸乙酯（250毫升），其後以水（3x)清洗之。該有機 溶液被乾燥於（MgSCU)、然後於減壓下予以濃縮。該殘基 以戊烷研磨、過濾、然後於60°C抽氣下乾燥，產生標題化 10 合物，有如一種奶油色固體，24.2克。 4 nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.47(s, 9H)，3.59(m5 4H)，3.66(m，4H)，6.78(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.35(d, 1H)。 LRMS : m/z (TSP+)289.2 [MH+] 15 製備例76 4-『3-(胺基甲基）-2_p比咬基1_1-六氫吼幾酸三,级丁酯
於60 psi下氫化一個由配於乙醇氨（2〇毫升）之得自製備 181 200302097 玖、發明說明 例75之腈（708毫克，2.45毫莫耳）及雷尼鎳⑧（170毫克）所構 成之混合物，歷時16小時。通過Arbocel®過滤該混合物， 然後於減壓下予以揮發來產生標題化合物，有如一種油。 iH nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.43(s，9H)，3.07(m， 5 4H)，3.53(m，4H)，3.85(bs，2H)，6.95(dd，1H)，7.63(d， 1H)，8.19(s，1H)。 LRMS ： m/z (TSP+)292.43 [MH+] 製備例77 4 - {3 - f (二曱基胺基）曱基1 - 2 · 0比σ定基} · 1 -六氮n比 竣酸二，级
添加甲醛（2毫升，33%之水性溶液）及三乙醯氧硼氫化 鈉（525毫克，2.48毫莫耳）至一個配於二氯甲烷（10毫升）之 得自製備例76之胺（362.1毫克，1.24毫莫耳）之溶液中，然 15 後於室溫下攪拌該溶液45分鐘。該混合物以飽和之水性碳 酸氫鈉溶液、鹵水清洗、乾燥（MgS04)、其後於減壓下予 以揮發來產生標題化合物，有如一種黃油，375亳克。 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.52(s, 9H)，2.28(s，6H) ，3.15(m，4H)，3.41(s，2H)，3.59(m，4H)，6.97(dd，1H)， 20 7.72(d，1H)，8.22(d，1H) 〇 LRMS ： m/z (TSP+)321.3 [MH+] 182 200302097 玖、發明說明 製備例78 甲基甲基卜2_吡啶^羧 漩丁酯
10 添加三乙胺（0.2毫升，14.3毫莫耳）、繼之添加甲基磺 西皿氯（0.1毫升，1.29毫莫耳）至一個配於二氯甲烷（1〇亳升） 之得自製備例76之胺（362.1毫克，1.24毫莫耳）之冰冷溶液 中’然後攪拌該溶液30分鐘。該混合物以1〇%水性檸檬酸 溶液、其後鹵水清洗、乾燥（MgSCU)、其後於減壓下予以 揮發來產生標題化合物，有如一種黃油，3〇6毫克。 H nmr (CDC13，300ΜΗζ) δ : 1.49(s，9H)，2.93(s，3H) ，3.12(s，4H)，3.61(m, 4H)，4.39(s，2H)，5.51(bs，1H)， 7.06(dd，1H)，7.69(d，1H)，8.32(s，1H)。 LRMS ： m/z (TSP+)371.2 [MH+] 15 製備例79 ΚΙ一里Π·六氫°比基）-3-吼。定基1曱烧胺三氧化氧
通入氫氣至一個配於二氯甲烷（50毫升）之得自製備例 183 200302097 玫、發明說明 77之受保護胺（375·8毫克，117亳莫耳）之溶液中，然後攪 拌該溶液30分鐘。於減壓下揮發該混合物，其後於抽氣下 乾燥该殘基來產生標題化合物，3 71毫克。
Hnmr(CD3OD，300MHz)5:2.94(s，6H)，3.41-3.58(m5 10H)，7.42(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.52(d，1H)。 LRMS ： m/z (TSP+)221.2 [MH+] 製備例8 0 (1-^l^b_基）-3-吡啶基l甲基丨甲1石备醯胺 一氣化氮
10 製得之標題化合物有如一種白色固體（產率97%)，其 係參照製備例79所述之方法予以製備自該得自製備例78之 受保護胺。 4 nmr (DMSOd6，300MHz) δ : 2.94(s，3H)，3.18(讲， Η 4H)，3.31(m，4H)，4.12(s，2H)，7.17(dd，1H)，7.59(bs， 1H)，7.87(d，1H)，8.19(d，1H)，9.33(bs，2H)。 LRMS ： m/z (TSP+)271.2 [MH+] 製備例81 生·:ί曱基石黃酷基二j丫呼-ι·藉醅三敛丁酯 184 200302097 玖、發明說明
添加甲基磺醯氯（0.64毫升，8.24毫莫耳）至一個配於 二氯甲烷（20毫升）之二吖呼·；[_羧酸三凝丁酯（1·5克， 7.49¾莫耳）及三乙胺（1·6毫升，u毫莫耳）之冰冷溶液中， 5然後於室溫下攪拌該反應18小時。該溶液以碳酸氫鈉溶液 、其後鹵水清洗、乾燥（MgSCU)、其後於減壓下予以揮發 來產生標題化合物，2.01克。 4 nmr (CDC13，300MHz) δ : 1.45(s，9H)，1.95(m， 2H) ’ 2.83(s，3H)，3.38(m，4H)，3.52(m，4H)。 l〇 製備例79 1-(曱基確醯基）-1，4_二p丫呼氣化氫
Sto HC! 通入氫氣至一個配於二氯曱烷（50毫升）之得自製備例 81之化合物（2.0克，7.2毫莫耳）之冰冷溶液中，歷時15分 15 鐘。容許該溶液回升至室溫，然後於減壓下予以濃縮。該 殘基與二氯甲烷共沸、以二乙基醚研磨來產生標題化合物 ，有機一種固體，1.45克。 4 nmr (DMSOd6，300MHz) δ ·· 2.00(m, 2H)，2.98(s， 185 200302097 玖、發明說明 3Η)，3.17(m，4Η)，3.35(t，2Η)，3.54(t，2Η)，9.35(bs，2Η)。 LRMS ： m/z (TSP+)179.2 [MH+] 製備例83 -二氣茉基V6-氣（oxolA氫吼。定基1乙基
添加三乙胺（1毫升，7·2亳莫耳）至一個配於二氯甲烧 (4 00毫升）之[(3S )-3-(3，4-二氯苯基）-6 -氧（οχο)六氫吼tr定基] 乙醯醛（WO 96〇5丨93)(5克，I·75毫莫耳）及該得自製備例6〇 10 之胺（5克，26.2毫莫耳）之徐懸浮液中，然後於室溫下擾 拌該混合物直至固體溶解。添加醋酸（大約5亳升）至該反應 ，俾使其酸鹼值為4，攪拌該溶液3〇分鐘，其後添加三乙 醯氧硼氫化鈉（7.4克，35毫莫耳），然後攪拌該反應3小時 。该混合物以一氯甲烧稀釋、以氫氧化鈉溶液（4⑻亳升， 15 清洗。進一步以二氣甲烷（2x)萃取該水層，該有機溶 液以鹵水清洗、乾燥（NajCU)、其後於減壓下予以揮發。 該粗產物係藉由於矽膠上使用二氯甲烷：曱醇：〇88氨（99 :1 : 0.1至85 : 15 : 1.5)沖流之管柱層析法來予以純化， 產生標題化合物，4.5克。 2〇 ]H nmr (CD3OD ^ 400ΜΗζ) δ ： 1.35.2.17(m? 15Η) ^ 186 200302097 玫、發明說明 2.17-2.41(m5 3H)，2.75(m，1H)，2.78-2.93(m，4H)， 3.40(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.56，4.25(m，1H)，7.33(m， 1H)，7.49(d，1H)，7.56(s，1H)。 LRMS : m/z(ES+)448，450 [MNa+] 5 製備例84 1-(1-{2-「（3 8)-3-(3.4-二氮茉基）-6-氫（(^〇)-1-(2-吡啶某）六 氫吡啶基1乙某丨-3-吖丁啶基）-4-六氫吡啶基胺基甲酸三、级 丁酯
10 一個由得自製備例11 a之醛（250毫克，〇·62毫莫耳）、 二氟乙酸1-(3-吖丁咬基）-4-六氫。比唆基胺基甲酸酯（w〇 9605 193)(450毫克，〇·93亳莫耳）、三乙胺（1毫升）及醋酸 (1.1耄升）及配於二氯曱烷（5〇毫升）之三乙醯氧硼氫化鈉 (525 ¾克，2.48毫莫耳）所構成之混合物被攪拌於室溫下9〇 15分鐘。以水清洗該反應混合物、乾燥（MgS04)、其後於減 壓下予以揮發。該粗產物係藉由於矽膠上使用二氯甲烷·· 曱醇（10G : G至95 : 5)沖流梯度之f柱層析法來予以純化， 產生標題化合物，252亳克。 1.82- nmr (CDC13，400MHz) δ : 1.44(s, 9H) 187 200302097 玖、發明說明 2.70(m，16H)，2.80-3.05(m，3H)，3.48(m，1H)，3.62(m， 2H)，3.92(d，1H)，4.40(d，1H)，4.58(d，1H)，7.18(m，1H) ，7.22(d，1H)，7.42(s，1H)，7.44(d，1H)，7.74(d，2H)， 8.54(d，1H) 〇 5 LRMS : m/z(TSP+)502」，503.1 [MH+] 製備例85 l-(l-{2-「（3S)-3-(3,4·二氣茉某）-1-(6-曱基-2-吡啶某）-6-氣 六氫吡啶基1乙某丨-3-吖丁啶基）-4-六氫吡啶基胺基 甲酸三,敎丁酯
一個由得自製備例12a之酸（260亳克，〇·71亳莫耳）、 二氟乙酸1-(3-吖丁啶基）-4_六氫吡啶基胺基甲酸酯（w〇 9605193)(350亳克，〇·78毫莫耳）、三乙胺（〇26毫升，i 86 10
耄莫耳）及醋酸（M亳升）及配於乙醇（3毫升）之異丙氧化鈦 15 (2.3亳升，〇·78亳莫耳)所構成之混合物被攪拌於室溫下 小時。其後添加配於乙醇（5毫升）之硼氫化納（5〇亳克， 1.35毫莫耳)，過濾所產生之沉澱物，然後以醋酸乙醋清洗 之。該渡液以水㈣及函水㈣清洗、乾燥（MgS〇4)、其後 於減壓下^以揮發。該殘基膠係藉由於⑪膠上使用二氣甲 烧·曱醇（1 〇 〇 : 〇至9 9 : η沖、、六嫌疮θ 減之讀層析法來予以純 188 20 200302097 玖、發明說明 化，產生標題化合物，有如一種黃/白色固體，59亳克。 ]H nmr (CDC13，400MHz) δ ·· 1.35(m，3H)，1.40(s， 9H)，1.64-1.95(m5 8H)，2.08(m，2H)，2.22(m，2H)， 2.55(m，7H)，2.80(t，1H)，3.40(m，2H)，3.80(d，1H)， 5 4.36(m，1H)，4.44(d，1H)，6.96(d，1H)，7.16(d5 1H)， 7.38(dd，2H)，7.50(d，1H)，7.58(dd，1H) ° LRMS : m/z(TSP+)617.2 [MH+] 【圖式簡單說明】 無 10 【圖式之主要元件代表符號表】 無
189

Claims (1)

  1. 200302097 拾、申請專利範圍 L 一種具有化學式⑴之化合物
    10
    15
    Z 或其種藥學上可接受之鹽、溶劑化物或其多晶 型物，其中： R是 het2 ; R是任擇地被一或數個取代基所取代之苯基，該（ 等）取代基個別地選自於··鹵素、任擇地被一或數個鹵 素所取代之Cw烷氧基及任擇地被一或數個鹵素所取代 之c 1 ·6烧基； m是 1-4 ; Z是選自於： a) N(R3)(R4X) 其中 X 是 NR3R5、OR3、〇aryll、〇hetb 〇hetC、 aryl1、hetb 或 hetc ; b) N(R3)Y 其中 Y是 aryl1、hetb或 hetc ;及 c) 一個含氮之飽和或部分飽和4·7員雜環，該雜環 係經由該氮原子來連接伸烷基橋，該雜環可任擇地包 含額外的1 -3個基團，各基團個別地選自 q 々、· 1=0、ΝΗ 、S(0)p及Ο ;任擇地，該雜環是： ⑴與hetb螺旋稠合，使二環共有—個原子；或 190 20 200302097 拾、申請專利範圍 5 10 15 (ii)被1-3個基團所取代，各基團個別地選自於 :hetb、hete、aryl1、R3、R4OR3、R4C(0)R3、〇R3、 OR7OR3、0R40C(0)R3、0R40C(0)NR3R6、S(0)pR4 、C(0)R3、C(0)NR3R6、C(0)0R3、R7C(0)0R3、 c(o)r7or3、c(o)o7or3、cf3、NR3R6、r4nr3r5、 oc(o)nr3r4及nr3r5 ; 其中R3及R6均個別地選自於H及Cw烷基； 其中R4及R7均個別地選自於H及Cu伸烷基； 其中R 疋選自於C(0)0R3、S(0)pR3、S^C^paryl1、 C(0)R3及 C(0)NR3R6 ; hetb是一個包含u個雜原子之4_7員雜環，該（等） 雜原子各自分別地選自於N、〇及S，該N可任擇地被〇 所取代’ δ亥環可任擇地包含1_2個c=0基團，該環可以 是飽和或部分飽和，該環可任擇地被苯并稠合 (benzofused)、該環可任擇地被取代以卜3個選自於：鹵 素、R3、OR3、C(〇)NR3R6、r7nr3r6、NR3R5、 nhs(o)pr4、s(0)pNR3R6、s(〇)pR4、CN、nr3r6 及 aryl1之取代基； 20 e et各自代表一個包含1-3個雜原子 芳族雜環’該（等）雜原子各自分別地選自於N、〇及S， 該環可任擇地被笨并稠合，該«㈣可任擇地被取 代以1_3個選自於：鹵素、R3、OR3、C(0)NR3R6、 R4NRV、NR3R5、咖(o)pR4、s(0)pNr3r6、s(0)pR4 、cn、nrv及R4Nr3s⑼pR3之取代基； 191 200302097 拾、申請專利範圍 aryl1是苯基或萘基，各自分別地被取代以1-3個選 自於：鹵素、R3、OR3、c(o)nr3r6、r7nr3r6、nr3r5 、NHS(0)pR4、s(〇)pNR3R6、S(0)pR4、CN之取代基； P是〇、1或2 ;且 5 η是 0-4。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列立體化學
    3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R是吡啶基，任 10 擇地被NR3R6、R3或〇R3所取代。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是任擇地被1 或2個鹵素取代基所取代的苯基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中m是2-3。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中n是1-4。 15 7‘如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是HSCw烷 基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是Cm伸烷基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是c(〇)OR3、 C(0)R3、C(0)R3、C(0)NR3R6。 20 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中z是任擇地被一 或數個hetb、hetc、aryl1、OR3及NR3R5所取代之六氫吡 192 200302097 拾、申請專利範圍 啶或吖丁啶基團，其中 hetb是-個飽和或部分飽和之含氮[6員雜環，該 雜環可任擇地包含1-2個各自分別選自於〇、c=c^n之 基團，該環可任擇地被苯并稠合、該環可任擇地被取 代以1-2個各自分別選自於：〇R3、r3、Nr3r6、nr3r5 、aryl1、S02R4及 S02NR3R6之取代基； hete是任擇地被1或2個各自分別選自於鹵素及〇rS 取代基取代之吡啶基； φ aryl1是任擇地被1或2個各自分別選自於鹵素及〇R3 取代基取代之苯基； R3、R4、R5及R6係如前述申請專利範圍中所界定 者。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是任擇地被hetb 、aryl1及NR3R5所取代之六氫吡啶或吖丁啶基團；其中 hetb是一個任擇地於第4位置被OH及/或甲基所取代之 嗎琳或六氫°比σ定；其中aryl1是任擇地被〇H取代之苯基 · ;以及R3是Η或甲基，且R5是C(0)CH3。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是
    13.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (55)-5-(3,4-二氯苯基）-1-(6-甲基-2-。比啶基）-5-{2-[3-(4-嗎啉基）-1-吖丁啶基]乙基卜2-六氫吼啶酮（實施例 131) 193 200302097 拾、申請專利箪包圍 (55)-5-(3,4·二氯苯基）-1-(6-甲基-2-吼啶基）-5-{2-[3-(4-羥基六氫吼啶基）-1-吖丁啶基]乙基}-2-六氫11比啶 酮（實施例135a) (5Χ)_5-(3,4-二氯苯基）-5-[2_(4-甲氧基·1·六氫。比啶 5 基）乙基]-1-(2-吡啶基）-2-六氫吡啶酮（實施例61) (55")-5-(3,4-二氣本基）-1-(6-曱基-2-0比唆基）-5-{{2-[4 -經基-4-苯基]-1-六氫°比°定基}乙基}-2 -六氮σ比唆晒（貫 施例134) (55?)-5-(3,4-二氣苯基）_5-{2-[4-經基-4_(2-13比淀基 10 )-1-六氫°比°定基]乙基}-1 -(2- ^比唆基）-2-六氫σ比淀酮（實 施例92) 7V-(l-{2-[(3S)_3-(3,4-二氯苯基）-6-氧（οχο)-1-(2- 口比 啶基）六氫吼啶基]乙基}-4-苯基-4-六氫吡啶基）-乙醯胺（ 實施例90) 15 (5^)-5-(3,4 -,一 氣苯基）-1-(6-曱氧基-2 -0比淀基）-5- {2-[3-(4-嗎啉基-1-吖丁啶基）乙基]_2_六氫吼啶酮（實施 例 119) 5-(3,4-二氯苯基）_l-(6-甲基-2_吼啶基）-5-{2-[3-(4-氧（oxo)-l-六氫吼啶基）-1·吖丁啶基]乙基卜2-六氫吼啶 2〇 酮（實施例168) (55)·5-(3,4-二氯苯基）_5-{2-[3-(4•羥基-1-六氫吼啶 基）-1-σ丫丁 σ定基]乙基}-1 -(2- α比唆基）_2_六氫Π比σ定麵](實 施例73) #-(1-{2-[(35)-3-(3,4_ 二氯苯基）-6-氧（οχο)-1-(2- 口比 194 200302097 拾、申請專利範匱 啶基）六氫°比啶基]乙基}-4-六氫咐啶基）-沁甲基乙醯胺（ 實施例158) 14· 一種用以製備如申請專利範圍第1至13項中任一項之化 合物的方法，其包含令一式（„)化合物接受一還原胺化 反應’以得一式（I)化合物：
    其中R、R1、m、！!及Z係如前述申請專利範圍所界 定者。 15· —種用以製備如申請專利範圍第丨·丨3項中任一項之化 合物的方法，其包含令一式（IV)化合物接受一烷基化反 應，以得一式（I)化合物： hn\/V"(ch 么一z (VIII) (b) )丫丄
    (CH ‘--z 195 200302097 拾、申請專利範圍 其中R、R1、m、η及Z係如前述申請專利範圍所界 定者。 ΐ6·種如申請專利範圍第m項中任一項之化合物作為 一藥物之用途。 5 η· 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物在製 備供治療一選自於下列病況之藥物上的用途··發炎疾 病、中樞神經系統（CNS)異常、腸胃道（GI)異常、由幽 門螺疑桿菌或其他呈尿素酶 (urease)陽性之格蘭氏陰性菌所引起之疾病、尿道病況 10 、肺異常、過敏、過敏性疾病、血管痙攣疾病、增生 異常、纖維化或膠原蛋白疾病、反射性交感神經失養 症、上癮異常、與壓力有關之身體異常、周邊神經病 變、神經病變異常、與增進或抑制免疫有關之異常、 風濕性疾病、眼疾、急性或慢性疼痛或病毒疾病。 15 18· 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物在製 備仏用於冶療選自於尿道病況或急性及慢性疼痛病 症之病況的藥物上之用途。 19·如申請專利範圍第18項之用途，其中該尿道病況是膀 胱亢進。 20 20·如申請專利範圍第18項之用途，其中該疼痛是神經病 變性疼痛。 21· —種用以治療或預防一種NK2拮抗劑對之有效的病症之 藥學組成物，其包含一療效量之如申請專利範圍第1至 13項中任一項之化合物。 196 200302097 拾、申請專利範圍 22. -種如申請專利範圍第n3項中任一項之化合物在製 備一供治療尿道病況之藥物上的用途，該化合物係與 一選自於下列之藥劑相組合：簟毒鹼拮抗劑；心腎上 腺素受體拮抗劑；血清素/副腎上腺素受體再吸收抑制 5 劑（SNRI)，副腎上腺素再吸收抑制劑；NKj#抗劑；5_ HT1A同效劑/抬抗劑；PDE5抑制劑；cox!抑制劑；不 具選擇性之cox抑制劑；香草精類（vaniu〇id)受體同效 劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；及雌激素調節劑及具有 雌激素受體選擇性之調節劑。 10 23.-種如中請專利範圍第113項中任一項之化合物在製 備一供治療疼痛之藥物上的用途，該化合物係與一選 自於下列之藥劑相組合：非類固醇抗發炎藥劑（nsaid) •，嗎啡、蕈毒鹼拮抗劑；膽驗拮抗劑；α_腎上腺素受 體拮抗劑，血清素副腎上腺素再吸收抑制劑（SNRi); 15 C〇X2抑制劑；不具選擇性之COX抑制齊1 ;三環抗憂鬱 劑、抗痙攣劑、血清素再吸收抑制劑、灰清素受體同 效劑及拮抗劑、安眠劑、骨骼肌鬆弛劑及nmda受體 拮抗劑之藥劑來供用於治療疼痛之。 24. -種組成物，其包含如申請專利範圍第項中任一 2〇 $之化合物’以及—藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 25. -種組成物，其包含如申請專利範圍第m項中任一 項之化合物及一選自於下列之藥劑：簟毒驗拮抗劑； α-腎上腺素受體拮抗劑；血清素/副腎上腺素受體再吸 收抑制劑（獄υυ腎上腺素再吸收抑制劑；肌括抗 197 200302097 拾、申請專利範圍 劑；5-HT1A同效劑/拮抗劑；PDES抑制劑；c〇X2抑制 劑；不具選擇性之cox抑制劑；香草精類（vaniU〇id)受 體同效劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；及雌激素調節劑 及具有雌激素受體選擇性之調節劑；以及 5 一藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 26. —種組成物，其包含如申請專利範圍第1至13項任一項 之化合物，及一選自於下列之藥劑：非類固醇抗發炎 藥劑（NSAID);嗎啡、簟毒鹼拮抗劑；膽鹼拮抗劑； 腎上腺素受體拮抗劑；血清素副腎上腺素再吸收抑制 1〇 劑（SNRI); cox?抑制劑；不具選擇性之cox抑制劑； 三環抗憂鬱劑、抗痙攣劑、血清素再吸收抑制劑、血 清素受體同效劑及拮抗劑、安眠劑、骨骼肌鬆弛劑及 NMDA受體拮抗劑；以及 一藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 15 27· —種套組，其包含：
    ^一組成物，其包含··如申請專利範圍第1至13項 中任一項之化合物，及一種藥學上可接受之稀釋劑或 載劑； 20 b) —組成物，其包含一選自於下列之藥劑··可調 節心房利納因子（亦被稱為心房利鈉胜肷）作用之化合物 ’諸如中性内胜肽酶抑制劑；可抑制血管收縮素轉換 酵素之化a物’以及血管收縮素轉換酵素抑制劑與中 性内胜肽酶之組合抑制劑；血管收縮素受體拮抗劑； 氧化氮合成酶之受質；鈣離子通道阻斷劑；内皮素 198 200302097 拾、申請專利範圍 受體之拮抗劑及内皮素轉換酵素抑制劑；降膽固醇藥 劑；抗ik小板及抗血栓藥劑，血栓形成素活化因子抑 制劑；胰島素致敏性藥劑及降血糖藥劑；乙醯膽鹼酶 抑制劑；非類固醇抗發炎藥劑（NSAIDs) ; cGMP PDE5 5 抑制劑；簟毒鹼型拮抗劑；α-腎上腺素受體拮抗劑； 血清素/副腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI);副腎上腺素 再吸收抑制劑，ΝΚι抬抗劑，5-ΗΤια同效劑/拮抗劑； COX2抑制劑；不具選擇性之cox抑制劑（較佳是具有" 腸胃道（GI)保護作用"者）；嗎啡；三環抗憂鬱劑；抗痙 10 攣劑；血清素再吸收抑制劑；血清素受體同效劑及拮 抗劑；膽鹼型（簟毒鹼型及菸鹼酸型）麻醉劑；安眠劑； 骨路肌鬆弛劑及NMDA受體拮抗劑；香草精類 (vanilloid)受體同效劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；及 雌激素調節劑及具有雌激素受體選擇性之調節劑；以 15 及一藥學上可接受之稀釋劑或載劑；以及 c)一個容器。 28· —種套組，其包含： a) 一組成物，其包含如申請專利範圍第1至13項中 任一項之化合物，以及一藥學上可接受之稀釋劑或载 20 劑； b) 一組成物，其包含一式（I)化合物或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥，以一選自於下列之藥劑 :蕈毒驗型拮抗劑；α-腎上腺素受體拮抗劑；血清素/ 副腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI);副腎上腺素再吸收 199 200302097 15
    20 拾、申請專利範圍 抑制劑；NK#抗劑；5-HTu同效劑/拮抗劑；pde#p 制劑；COX2抑制劑；不具選擇性之⑶乂抑制劑（較佳是 具有〃腸胃道（GI)保護作用"者）；香草精類（vaniU〇id)受 體同效劑，HMG-CoA還原酶抑制劑；雌激素調節劑及 具有雖激素受體選擇性之調節劑；以及一藥學上可接 受之稀釋劑或載劑；以及 c)一個容器。 29· —種套組，其包含： a)—組成物，其包含其包含如申請專利範圍第}至 13項中任-項之化合物，以及_藥學上可接受之稀釋 劑或載劑； b) —組成物，其包含如申請專利範圍第丨至13項中 任-項之化合物，以及—選自於τ列之藥劑：：葦毒 鹼型拮抗劑、α腎上腺素受體拮抗劑；血清素/副腎上 腺素再吸收抑制劑（S職）；副腎上腺素再吸收抑制劑 拮抗劑；5_ΗΤια同效劑/抬抗劑；咖5抑制劑； ⑶Χ2抑制劑；不具選擇性之cox抑制劑（較佳是具有" 腸胃道保護作用"者）；香草精類（vaniUGid)受體同效劑 ;HMG-CgA還原酶抑制劑；及雌激素調節劑及具有雕 激素受體選擇性之調節劑；以及一藥學上可接受之稀 釋劑或載劑；以及 C)一個容器。 200 200302097 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式= 〇^y/(CH2)n
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