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TW200301698A - Acridone inhibitors of IMPDH enzyme - Google Patents

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TW200301698A
TW200301698A TW091136289A TW91136289A TW200301698A TW 200301698 A TW200301698 A TW 200301698A TW 091136289 A TW091136289 A TW 091136289A TW 91136289 A TW91136289 A TW 91136289A TW 200301698 A TW200301698 A TW 200301698A
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TW
Taiwan
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alkyl
substituted
cns
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ministry
Prior art date
Application number
TW091136289A
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English (en)
Inventor
Edwin J Iwanowicz
Scott H Watterson
Ping Chen
T G Murali Dhar
Henry H Gu
Yufen Zhao
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200301698A publication Critical patent/TW200301698A/zh

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200301693 A7 _ _B7_ _ 五、發明説明（1 ) 相關的申請案 本申請案主張在2001年12月21日提出申請之美國臨 時申請案第60/343,234號的利益，將其倂入本文以供參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考。 發明範圍 本發明係關於抑制IMPDH之化合物、製備這些化合物 之方法及包括這些化合物之醫藥組成物。可以使用本發明 的化合物及醫藥組成物作爲與IMPDH有關連的異常之治療 劑。 發明背景 已證明肌苷單磷酸酯脫氫酶（IMPDH)係調節細胞增殖及 分化的關鍵酵素。細胞需要以核苷酸分離及複製。可經由 兩種途徑的其中之一在哺乳類中合成核苷酸：新合成途徑 或次要途徑。每一個途徑的利用範圍係依細胞型式而定。 將該選擇以關於如以下說明的治療用途分派。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IMPDH涉及鳥苷核苷酸之新合成作用。以IMPDH催化 肌苷_5’-單磷酸酯（“IMP”）成爲黃苷_5’_單磷酸酯（“XMP”）之 不可逆NAD -依賴型氧化作用，jackson等人之Nature, 256:331-333(1975)。 IMPDH無所不在於真核生物、細菌及原蟲中。原核生 物形式與人類酵素共享30-40%相同的序列。 已證實及分離出兩種不同的cDN A之編碼IMPDH。將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 20UJU1698 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2) 這些轉錄本以I型及II型標示，並具有相同的尺寸（514胺 基酸）。Collart 等人之 J. Biol. Chem., 263:1 5 769-1 5772( 1 98 8); Natsumeda 等人之 J. Biol. Chem.，265:5292-5295( 1 990)及Collart等人之美國專利5,665,583。以I型及 II型IMPDH形成在溶液中的四聚物，其係酵素活性單元。 B及T-淋巴細胞與其憑次要途徑，不如憑新途徑而產 生啓動對促細胞分裂劑或抗原的增殖反應必要充份的核苷 酸値。由於B及T細胞對新途徑獨特的依賴性，故IMPDH 係以選擇性抑制免疫系統（也不抑制其它細胞的增殖）之吸引 標的。 本技藝也已經說明IMPDH之抑制劑。W097/40028及 美國專利5,807,876係說明具有一般的尿素主鏈之尿素衍生 物種類。WO98/403 8 1係說明作爲IMPDH抑制劑之以雜環 取代之苯胺系列。^ 噻H坐咲琳（tiazofurin)、利巴韋林（ribavirin)及咪哩立賓 (mizoribine)也抑制IMPDH。這些核苷類似物係IMPDH之 競爭性抑制劑，但是這些試劑會抑制其它NAD依賴型酵 素。對IMPDH的該低選擇性限制噻唑呋啉、利巴韋林及咪 唑立賓的治療應用。因此，對IMPDH具有經改進之選擇性 的新試劑可能表示對核苷類似物有重大的改進。 美國專利 5,3 80,879及 5,444,072和 PCT發表案 W094/0 1 1 05和W094/12 184係說明作爲人類I型及II型 IMPDH之有效力、無競爭性及可逆性抑制劑的霉酚酸 (“MPA”）及部份其衍生物。已證明MPA會阻斷B及T-細胞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -6- 20UjU1693 A 7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對促細胞分裂劑或抗原的反應。免疫抑制劑（如MPA及 MPA之衍生物）係治療移植排斥及自身免疫異常、牛皮癬、 炎性疾病（包括類風濕性關節炎）、腫瘤及用於治療異體接枝 排斥有用的藥物。這些係在美國專利 4,686,234、 4,725,622 、 4,727,069 ' 4,753,935 > 4,786,637 ' 4,808,592 ' 4,861,776 、 4,868,153 、 4,948,793 > 4,952,579 、 4,959,387 ' 4，992,467 及 5，247,083 中的說明。 以 CELLECPT商標銷售的霉鼢酸酯（mycophenolate mofetil)係在活體內產生MPA之前體藥物。已公認使用其 預防在腎移植之後的急性腎異體接枝排斥。該反效應分布 限制該藥物的治療潛效性。MPA在活體內快速代謝成無活 性葡糖苷酸。在人類中的葡糖苷酸之血液値超過MPA。葡 糖苷酸進行腸肝循環，造成MPA累積在膽汁內及接著累積 在胃腸道內。其與無活性葡糖苷酸的產生作用一起有效降 低藥物在活體內的效能，同時增加其不希望的胃腸道反效 應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已調查用於預防及/或治療與IMPDH有關連之異常（尤 其是異體接枝排斥）的試劑結合物。已在一項硏究中發現經 由cAMP及IMPDH依賴型機制以IMPDH抑制劑使環AMP 激動劑（如4型磷酸二酯酶（PDE4)抑制劑，咯利普蘭 (rolipram)[4-[3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶 酮](Schering AG))增效。（P. A. Canelos 等人之 J. Allergy and Clinical Immunology, 107:593(2001))。調查者發現環 AMP激動劑（如PDE4抑制劑咯利普蘭（R〇l))會經由彼等對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2ϋϋύϋ1〇38 Α7 Β7 •五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各種信號途徑的效應顯著向下調節抗原特異性T淋巴細胞 反應。以該硏究定義使用低濃度咯利普蘭（1〇_7克分子量， 約IC1Q)與各種免疫抑制劑增效預防及/或治療異體接枝之潛 效性。雖然可能以鈣離子依賴性的去磷酸酵素拮抗劑（環孢 靈素及泰克利瑪（tacrolimus))、西羅利瑪（sirolimus)或皮質 類固醇證明對抑制以抗原誘發之增殖具有少許或不具任何 協乘效應（以倂入的3H胸苷評定），但是以MPA(霉酚酸酯 之活性代謝物（CellCept, Roche))證明顯著的增效效應。該 效應在統計學上具有超過4倍大小的意義（ΗΓ6至10·9克分 子量）。以dibuteryl-CAMP(2Xl(T6克分子量，約IC1G)再現 及使用pH-9抑制該增效作用，暗示該機制同時涉及^ΑΜΡ 及蛋白質激酶A。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因爲MPA係IMPDH(嘌呤次要途徑中的關鍵酵素）之選 擇性 '無競爭性及可逆性抑制劑，故進一步調查在該位置 以CAMP-介入串擾之潛效性。已發現以投予低或高濃度之 咯利普蘭' MPA或兩者維持I型及11型IMPDH之基因表 現不受影響（以RT-PCR評定）。但是，以使用脫氧鳥苷（對 IMPDH特殊的MPA拮抗劑）展現使功能逆轉之增效效應（增 殖抑制％係8 1±16對35±12，p<0.05)。最後，雖然對增殖抑 制作用具有顯著的增效效應，但是以投予1 〇.7克分子量之 咯利普蘭、1 (T8克分子量之MP A或結合物可能偵測出沒有 明威向下e周節產生初炎性細胞激素（L _ 2、I l - 4及IF N，以 RT-PCR n平疋）的作用。結論是咯利普蘭展現經由〇 amp及 IMPDH依賴型機制與MpA顯著的增效性。以經觀察之增殖 本紙張尺度適用中國國豕;^準（CNS ) ^4規格（210X297公釐)~— ~" -8 - 200301693 A 7 B7 五、發明説明（5) 效應的特異性暗示用於誘發τ細胞耐受性的該試劑之結合 劑用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不像I型mRNA，II型mRNA優先向上調節人類白細 胞株 K562 及111^-60。\¥6661'，】.81〇1.(：116111.，266:5 06- 5 09( 1 99 1 )。此外，來自人類卵巢腫瘤之細胞及來自具有慢 性顆粒球性、淋巴性及急性骨髓性白血病之病患的白細胞 也顯現會向上調節II型mRNA。經由使用適當的IMPDH抑 制劑可以提出該不以比例增加在惡性細胞中的IMPDH活 性。也顯現出IMPDH扮演使平滑肌細胞增殖的角色，顯示 IMPDH抑制劑可以有用於預防再狹窄症或其它高增殖性血 管疾病。 已顯現出IMPDH在一些病毒細胞株中扮演病毒複製的 角色。Carr，J. Biol. Chem.，268:27286-27290 (1 993)。目前 正在評估以IMPDH抑制劑VX-497治療人類的肝炎C病 毒。也已使用利巴韋林治療肝炎C及B病毒，並在與干擾 素結合使用時發現其活性增強。IMPDH抑制劑利巴韋林受 到其對單一治療法及明顯的細胞毒性缺乏持續性反應的限 制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對具有改進之藥理特性、物性及較低的副作用的有效 能之選擇性IMPDH抑制劑仍有需求。這些抑制劑可以具有 作爲免疫抑制劑、抗癌劑、抗血管高增殖劑、抗發炎劑、 抗霉劑、抗牛皮癬劑及抗病毒劑之治療潛效性。本發明的 化合物係有效的IMPDH抑制劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 20UjU1693 A7 ____B7_ 五、發明説明（6) 本發明的說明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係提供用作IMPDH抑制劑之以下的式（I)化合 物、彼之對映異構物、非對映異構物、互變體和其在醫藥 上可接受之鹽類及媒合劑：
R 25 .X. (I) 其中： R1及R2係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選自 _素、氰基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基 '經取代之炔基、_〇_R7、_(C = 〇)R7、 _(C = 〇)-〇_r7、_NR8R9、_(c = 〇)nr8r9、sr20、 -S( = 0)R20、-S〇2R2〇 及 _c Ξ c_si(Ci.4 烷基）3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 及r25係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選 自氨、_素、硝基、氰基、烷基、經取代之烷基'烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、-0-R7、-(C = 〇)R7、 -(C-〇)_〇.R7 ' -NR8R9 ' -(C = 〇)NR8R9 ' -SR20 '
_S( = 0)r2。、_s〇2R2。、-S03H、-S03R2。、-S02NR8R9 及 _CE C_Si(ci-4 烷基）3 ; R3係選自H、OH及NH2 ; 本紙張尺度適用中糊家標準（cns )从祕（h⑽所公瘦） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20UaUiB93 A7 B7 五、發明説明（7) R30係選自=〇及; W 係-C( = 〇)-、-S( = 0)-或-s(0)2-;或如果 X 係^卜⑴一 時，則W可以是-CH2-。 X 係選自-CH2-、-N(R4)-及-〇-，除了在 W 係 _Cfj2_時， 則 X 係-c( = 0)-; Y 係鍵或-c(r4°)(r45)-; Q 係選自鍵、-C(R26)(R46)-、-c( = 0)-、-CH2-〇_、 -CH2-O-CH2- ' -CH2-C02-NR4- > -CH2-C〇2- ' -C( = 〇)NR4. 及-CH = C(R26)-; z係選自院基、經取代之院基、稀基、經取代之稀基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取 代之雜環基，並在Y係-C(R4Q)(R45)-及Q係鍵時，則z可 以是co2H或co2烷基； 但是，其先決條件係在R25係氫時，則X-Y-Q_z在一 起不是-co2h、-C02(烷基）、-C02(經取代之烷基）、_c〇2(稀 基）、-C02(經取代之烯基）、-C02(炔基）或-C02(經取代之炔 基）； R4係選自Η、0H及CU4烷基； R7係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、 C(〇)烷基、C(0)經取代之烷基、C(0)環烷基、C(〇)經取代 之環烷基、c(o)芳基、c(o)經取代之芳基、c(o)雜環基、 c(o)經取代之雜環基、c(0)雜芳基、c(0)經取代之雜芳 基、C(0)0_ 烷基、C(〇)〇4S 取代之烷基、-C(〇)_NR8r9、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210 X 297公釐） I ^ΊI 订 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 2〇UaUi693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 基、經取代之芳基' 環烷基、經取代之環烷基、雜環基、 經取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基； R及R9係獨立選自氫、羥基、〇(烷基）、〇(經取代之 烷基）、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、C(0)烷基、 C(0)經取代之烷基、c(0)環烷基、c(〇)經取代之環烷基、 c(0)方基、c(0)經取代之芳基、c(〇)〇_烷基、c(〇)〇_經取 代之烷基、C(0)雜環基、c(0)雜芳基、環烷基、經取代之 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環 基、雜方基及經取代之雜芳基，或以r8及r9和與彼附著 之氮原子一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之雜 运基環或5至6個原子之經取代或未經取代之雜芳基環； r2Q係選自烷基及經取代之烷基； R6及R46係獨立選自氫'ey烷基、羥基、歯素、羥 基C^4烷基 '鹵基Cl_4烷基及雜環基Ci_4烷基，或—起形 成C3-7環院基環； R及R45係獨立選自氫、氰基、烷基 '經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經 取代之雑is基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以r4〇龃R45 一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之環烷基環或3 至8個原子之經取代或未經取代之雜環基環； s係〇、1、2或3 ;及 t係0、1或2。 本發明也關於包括式（I)化合物之醫藥組成物，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^----；---、1T-----^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 200301698 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（9 ) 單獨的式⑴化合物或與PDE4抑制劑之結合治療與IMPDH 有關連的異常之方法。 本發明的詳細說明 以下係在整個本說明書及申請專利範圍之內使用的術 語之定義。就本文的基團或術語提供的初期定義適用於在 本發明說明書之內單獨或另一個基團的一部份的基團或術 語，除非有其它的指定。 以”烷基”術語表示具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈 烴基，以1至8個碳原子較佳及以1至4個碳原子最佳。 以”低碳烷基”術語表示1至4各碳原子之烷基。 以”經取代之烷基”術語表示具有1 ' 2或3個選自由鹵 基、氰基、0-R5、S-R5 ' NR6R6a、硝基、酮基、環烷基、 經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代 之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C02R5、S(0)R5、 S02R5、S03R5、S02NR6R6a、C(0)NR6R6a、NR6C02R6a、 C02NR6R6a及C(0)R5所構成的群組之取代基的以上定義之 烷基。 以”烯基”術語表示具有2至1 2個碳原子及一、二或三 個雙鍵之直鏈或支鏈烴基，以2至6個碳原子及一個雙鍵 較佳。 以”經取代之烯基”術語表示具有1、2或3個選自由鹵 基、氰基、0-R5、S-R5、NR6R6a、硝基、酮基、環烷基、 經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基 '雜環基、經取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 _線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 20U3Uio93 A7 ----B7_ 五、發明説明（iq> 之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、c〇2R5、s(0)R5、 S02R ' S03R5、S02NR6R“、c(〇)NR6R6a、NR6c〇2R6a、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2NR6R6a及C(0)R5所構成的群組之取代基的以上定義之 烯基。 以”炔基”術語表示具有2至1 2個碳原子及一、二或三 個參鍵之直鏈或支鏈烴基’以2至6個碳原子及一個參鍵 較佳。 以”經取代之炔基”術語表示具有1、2或3個選自由鹵 基、氰基、0-R5、S-R5、NR6R6a、硝基、酮基、環烷基、 經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代 之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、c〇2R5、S(0)R5、 SO2R5、S03R5、S〇2NR6R6a、c(0)NR6R6a、NR6C〇2R6a、 C〇2NR6R6a及C(0)R5所構成的群組之取代基的以上定義之 炔基。 以”鹵基”術語表示氯基、溴基、氟基及碘基，以氯 基、溴基及氟基較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以“環烷基”術語表示3至9個碳原子之完全飽和及部 份不飽和單環烴環，1以3至7個碳原子較佳。也以該定義 包括雙環系環，在此如以上定義之環烷基環具有1、2或3 個碳原子在橋中的橋或以融合或螺旋方式附著的第二個 環，即融合芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基或經取代之雜芳基 環、螺旋環烷基或螺旋雜環烷基環，其先決條件係附著點 係在環院基環中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- U1698 A7 B7 五、發明説明（11) 於是以”環烷基”術語包括環丙基、環丁基、環戊基 環己基、環庚基、環辛基等與以下的環系統 _0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 等 以”經取代之環烷基”術語表示具有1、2或3個附著於 單環系環的任何適合的碳原子上或雙環系環的任何適合的 碳或氮原子之取代基的如以上定義的這些環烷基，其中該 取代基係選自由鹵素、硝基、烷基、經取代之烷基、烯 基、氰基、環烷基、芳基、雜環基' 雜芳基、嗣基（ = 0)、 -OR5、-C02R5、-C( = 0)NR6R6a、-0C( = 0)R5、 -0C( = 0)0R5、-0C(0)NR6R6a、-0CH2C02R5、-C( = 0)R5、 NR6R6a、-NR10C( = O)R5、-NR10C( = O)OR5、 -NR10C( = O)C( = O)OR5 ' -NR10C( = O)C( = O)NR6R' -NR1()C(0)C(0)烷基、-NR1()C(NCN)OR5、 NR10C( = O)NR6R6a、-NR10C(NCN)NR6R6a -NR10C(NRn)NR6R6a、-NR10SO2NR6R( 6 a _ _NR10S〇2R； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ill ^裝— I I J 訂 I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 20U3Uib9d 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
A7 B7 五、發明説明（1刁 -SR5、-S(0)R5、-S02R5、-S03R5、-S02NR6R6a、 -NHOR5 ' -NR10NR6R6a > -N [C ( = O )R5 ] [ OR1 0 ] > -N(C〇2R5)〇R10、-C( = 〇)NR10(CR12R13)rR5、 -C( = 0)(CR12R13)p0(CR14R15)qC02R5 > -C(二0)(CR12R13)r0R5、-C( = 0)(CR12R13)p0(CR14R15)qR5、 -C( = 0)(CR12R")rNR6R6a、-0C( = 0)0(CR12R13)mNR6R6a、 -0C( = 0)N(CR12R13)rR5、-〇(CR12R13)mNR6R6a、 -NR10C( = O)(CR12R13)rR5 > -NR10C( = O)(CR12R13)r〇R5 ' -NR10C( = NC)(CR12R13)rR5、-NR10C( = O)(CR12R13)rNR6R6 a ' -NR10(CR12R13)m〇R5 . -NR10(CR12R13)rCO2R5 ' -NR10(CR12R13)mNR6R6a、 -NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5、 -C( = O)NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5 ' -SO2NR10(CR12R13)nCO(CR14R15)qR5、 _S02NR1()(CR12R13)m〇R5 及 _S〇2NRi°(CRi2Ri3)nSi(烷基）3 所 構成的群組。 在將經取代之烷基以第二個環（包括芳基、雜環基或雜 芳基環）或第二個環烷基環取代時，則將該第二個環依次視 需要以1至3個如以下定義之R17基取代。 應瞭解”經取代之環烷基，，可以具有附著於環烷基環的 任何原子上的取代基，包括其與另一個基之附著點。於是 例如以”R”基取代之環烷基可以包含 等，在此R係在如以上定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公董） ------------Γ--、玎----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 20UJUI693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ 之環烷基上的取代基。 以”芳基”術語表75苯基、丨_萘基及2 -萘基（以苯基較佳） 與具有融合之環烷基、經取代之環烷基、雜環基、經取代 之雜環基、雜芳基或經取代之雜芳基環之芳基環，其先決 條件係附著點係在芳基環中。於是芳基實例因此包括：
等 以”經取代之芳基”術語表示具有1、2或3個選自由鹵 素、硝基 '院基、經取代之院基、稀基、氰基、環燒基、 芳基、雜環基、雜芳基、-OR5、-C02R5、-C( = 0)NR6R6a、 -0C( = 0)R5、-OC( = 0)0R5、_〇c(〇)NR6R6a、-0CH2C02R5、 -C( = 0)R5、NR6R6a、-NR10C( = O)R5、-NR10C( = O)OR5 ' -NR10C( = O)C( = O)OR5、-NR10C( = O)C( = O)NR6R6a ' -NR1()C(0)C(0)烷基、-NR10C(NCN)OR5、 NR10C( = O)NR6R6a ' -NR10C(NCN)NR6R6a ' -NR10C(NR11)NR6R6a ' -NR10 S02NR6R6a ' -NR10SO2R5' -SR5、-S(0)R5、-S02R5、-S03R5、-S02NR6R6a、 -NHOR5 ' -NR10NR6R6a ' -N[C(-0)R5] [OR10] ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 ^ 訂 I I Γ請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 200301698 A7 B7 五、發明説明（1今 -N(C02R5)OR10、-C( = 〇)NR10(CR12RI3)rR5、 -C( = 0)(CR12R13)pO(CR14R15)qC〇2R5、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -C( = 0)(CR12R13)r0R5、-C( = 〇)(CR12R13)p〇(CR14R15)qR5、 -C( = 0)(CR12R13)rNR6R6a > -OC( = 〇)〇(CR12R13)mNR6R6a ^ -0C( = 0)N(CR12R13)rR5 > -0(CR12R13)mNR6R6a ' -NR10C( = O)(CR12R13)rR5 ^ -NR10C( = O)(CR12R13)r〇R5 > -NR10C( = NC)(CR12R13)rR5、 -NR10C卜0)(CR12R13)rNR6R6a、-NR10(CR12R13)m〇R5、 -NR10(CR12R13)rCO2R、_NR10(CR12R13)mNR6R6a、 _NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5、 _C( = O)NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5、 -SO2NR10(CR12R13)nCO(CR14R15)qR5、 -SO2NR10(CR12R13)m〇R5 及 _s〇2NR10(CR12R13)nSi(烷基）3 與 全氟苯基所構成的群組之取代基的如以上定義的這些芳 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在將經取代之芳基以第二個環（包括環烷基、雜環基或 雜芳基環）或第二個芳基環取代時，則將該第二個環依次視 需要以1至3個如以下定義之R16基取代。 以”雜環基”術語表示具有1或2個0或S原子及/或1 至4個N原子之3至7員之飽和或部份不飽和單環系環及 7至1 1員雙環系環，其先決條件係雜原子總數係4個或更 少及雜環基環包括至少1個碳原子。可將氮及硫原子視需 要氧化，並可將氮原子視需要季鹼化。雙環雜環基環也可 以包括在適合的碳或氮原子之間具有1' 2或3個碳原子之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -18- 20U3U1693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ 橋。雙環雜環基環也可以具有融合成單環系環之環烷基、 經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代 之雜環基、雜芳基或經取代之雜芳基環之芳基環，其先块 條件係附著點係經由雜環基環適合的碳或氮原子。也包括 具有以螺旋方式與其附著之第二個環的雜環基環。 以”經取代之雜環基”術語表示具有1、2或3個在適合 的碳或氮原子（等）上選自由鹵素、硝基、烷基、經取代之院 基、烯基、氰基、環院基、芳基、雜環基、雜芳基、酿|基 ( = 0)、-OR5、-C02R5、-C( = 0)NR6R6a、-0C( = 0)R5、 -0C( = 0)0R5、-OC(0)NR6R6a、-0CH2C02R5 ' -C( = 〇)r5 NR6R6a、-NR10C( = O)R5、-NR10C( = O)OR5、 -NR10C( = O)C( = O)OR5、-NR10C( = O)C( = O)NR6R6a ' -NR1()C(0)C(0)烷基 ' -NR1QC(NCN)OR5、 NR10C( = O)NR6R6a、-NR10C(NCN)NR6R6a、 -NR10C(NRu)NR6R6a、-NR10SO2NR6R6a、-NR10SO2R5、 -SR5、-S(0)R5、-S02R5、-S03R5、-S02NR6R6a、 -NHOR5、-NR10NR6R6a、-N[C( = 0)R5][OR10]、 •N(C〇2R5)OR10、-C( = O)NR10(CR12R13)rR5、 -C( = 0)(CR12R13)p〇(CR14R15)qC02R5、 -C( = 0)(CR12R13)r〇R5、-C( = 0)(CR12R13)p0(CR14R15)qR5、 -C( = 0)(CR12R13)rNR6R6a、-0C( = 0)0(CR12R13)mNR6l〇 -0C( = 0)N(CR12R13)rR5、-〇(CR12R13)mNR6R6a、 -NR10C( = 〇)(CR12R13)rR5 ' -NR10C( = O)(CR12R13)r〇R5 -NR10C( = NC)(CR12R13)rR5、- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------裝----：—訂---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 20U3Uib93 A7 B7 五、發明説明（1夺 NR10C( = O)(CR12R13)rNR6R6a、-NR10(CR12R13)m〇R5、 -NR10(CR12R13)rC〇2R5、-NR10(CR12R13)mNR6R6a、 -NR10(CR12R13)nS〇2(CR14R15)qR5、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -C( = O)NR10(CR12R13)nSO2(CRI4R15)qR5 ^ • SO2NR10(CR12R13)nCO(CR14R15)qR5、 -S02NR1()(CR12R13)m〇R5 及-SO2NR10(CR12R13)nSi(烷基）3 所 構成的群組之取代基的如以上定義之雜環基環或環系統。 在將經取代之雜環基以第二個環（包括芳基、環烷基或 雜芳基環）或雜環基環取代時，則將該第二個環依次視需要 以1至3個如以下定義之R17基取代。 以實例說明的單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯啉基、 吡唑啉基、吡唑啶基、噁環丁烷基、咪唑啉基、咪唑啶 基、噁唑啶基、異噻唑啶基、異噁啉基、噻唑啶基 '四氫 呋喃基、哌啶基、哌啡基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃 基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉亞碾、硫雜嗎啉楓' 四氫硫代吡喃颯、1，3 -二噁茂烷基、四氫-1 , 1 -二氧代噻嗯 基 '二噁茂基' thietanyl、硫雜丙環基、三唑啉基、三唑烷 基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例說明的雙環雜環基包括吲哚滿基、奎寧環基、 四氫異喹啉基、苯並咪唑啉基、色滿基、二氫苯並呋喃、 二氫呋喃並[3，4-b]吡啶基、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基 (如3,4-二氫酮基喹唑啉基）、苯並呋喃基、苯並三唑啉 基、二氫苯並呋喃、二氫苯並噻嗯基、二氫苯並硫代吡喃 基' 二氫苯並硫代吡喃碾、二氫苯並吡喃基、異吲哚滿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -20- 2003Uib93 A7 B7 五、發明説明（17) 基、異色滿基、苯並二B惡茂基、四氫喹琳等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實例說明的螺旋環雜環基包括1-氮雜[4.5]螺旋癸 烷'2-氮雜[4.5]螺旋癸烷、1-氮雜[5.5]螺旋十一烷'2-氮雜 [5.5]螺旋十一烷、3_氮雜[5.5]螺旋十一烷等。 以”雜芳基”術語表示在至少其中一個環中具有至少1 個雜原子（0、S或N)之5或6員單環基及9或1〇員雙環 基。包括雜原子的每一個雜芳基環可以包括1或2個0及 S原子及/或從1至4個N原子，其先決條件係在每一個環 中的雜原子總數係4個或更少。以環烷基、經取代之環烷 基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜 芳基或經取代之雜芳基與如上定義之單環雜芳基環融合， 以形成雙環雜芳基環。將雜芳基經由在芳族雜芳基環中適 合的碳或氮原子附著。可將氮及硫原子視需要氧化及可將 氮原子視需要季鹼化。 以”經取代之雜芳基”術語表示具有1、2或3個在適合 的碳或氮原子（等）上選自由鹵素 '硝基、烷基、經取代之院 基、烯基'氰基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -OR5、-C02R5、-C( = 0)NR6R6a、-0C( = 0)R5、 -0C( = 0)0R5、-〇C(0)NR6R6a、-0CH2C02R5、-C( = 〇)r5、 NR6R6a、-NR10C( = O)R5、-NR10C( = O)OR5、 -NR10C( = 〇)C( = 〇)〇R5、-NR10C( = O)C( = O)NR6R6a、 -NRll)C(0)C(0)烷基、-NR1()C(NCN)OR5、 NR10C( = O)NR6R6a、-NR10C(NCN)NR6R6a、 -NR10C(NRu)NR6R6a、-NR10S〇2NR6R6a、-NR10SO2R5、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20U3Uib93 A7 B7 五、發明説明（ -SR5、-S(〇)R5、-S02R5、-S03R5、-S02NR6R6a、 -NHOR5、-NR10NR6R6a、_n[C( = 0)R5][OR10]、 -N(C02R5)OR10、-C( = 〇)NR10(CR12R13)rR5、 -C( = 〇)(CR12R13)P〇(CR14R15)qC02R5 ' -C( = 0)(CR12R13)r〇R5、-C( = 0)(CR12R13)p0(CR14R15)qR5、 -C( = 0)(CR12R13)rNR6R6a、-0C( = 0)0(CR12R13)mNR6R6a、 -〇C( = 〇)N(CR12R13)rR5 ' -〇(CR12R13)mNR6R6a、 _NR10C( = O)(CR12R13)rR5、_NR10C( = O)(CR12R13)r〇R5、 -NR10C( = NC)(CR12R13)rR5、 -NR10C( = O)(CR12R13)rNR6R6a、-NR10(CR12R13)m〇R5、 -NR10(CR12R13)rC〇2R5、-NR10(CR12R13)mNR6R6a、 -NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5、 -C( = O)NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5、 -SO2NR10(CR12R13)nCO(CR14R15)qR5、 -SC^NR^CRUR’mOR5 及-S〇2NRi〇(CRi2R13)nSi(烷基）3 所 構成的群組之取代基的如以上定義之雜芳基環或環系統。 在將經取代之雜芳基以第二個環（包括芳基、環烷基或 雜環基環）或第二個雜芳基環取代時，則將該第二個環依次 視需要以1至3個如以下定義之R16基取代。 以實例說明的單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二哩基、異噻唑基、 吡啶基、呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、2-噁氮呼基、氮呼 基、吡啡基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四唑基等。 以實例說明的雙環雜芳基包括苯並噻唑基、苯並噁哗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 裝 ： 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- Α7 Β7 五、發明説明（1守 基、苯並噻嗯基、苯並呋喃基、喹啉基、喹啉-N-氧化物、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲哚嗪基、噌啉 基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（如 呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3，l-b]吡啶基或呋喃並[2,3-b] 吡啶基）、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪基、苯 並硫代吡喃基、苯並三唑基、苯並吡唑基、萘啶基、嘿玲 基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、噻嗯並呋喃基、噻嗯並吡 啶基、噻嗯並噻嗯基等。 在以上用於經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之 環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基及經取代之雜芳 基之定義中，R5、R6、R6a、Rl。、R11、R12、Rl3、r14、 R15、R16及R17基具有以下陳述的定義： R5、R1C)及R11係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、 -C( = 0)烷基、-C( = 0)環烷基、-C( = 0)芳基、-C( = 0)雜環 基、C( = 0)雜芳基、-C02烷基、環烷基、芳基、雜環基及雜 芳基，其中將各個R5、R1C)及R11的每一個烷基、環烷基、 芳基、雜環基及/或雜芳基在價數允許時依次視需要以1、2 或3個選自如以下定義之R18基取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6及R6a係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、-C( = 0) 烷基、-C( = 〇)環烷基、-C( = 0)芳基、-C( = 0)雜環基、c( = o) 雜芳基、-C02烷基、環烷基、芳基、雜環基及雑芳基，或 其中以R6及R6a和與彼附著之氮原子完成雜環基或雜芳基 環，其中將各個R6及R6a(或單獨或一起）的每一個烷基 '環 烷基、芳基、雜環基及/或雜芳基在價數允許時依次視需要 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23- 20UjUi69d A7 B7 五、發明説明（29 以1、2或3個選自如以下定義之R16基取代。 R12及R14係獨立選自氫及i至4個碳之烷基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R13及R15係獨立選自氫、1至4個碳之烷基及以1、2 或3個R18基取代之1至4個碳之院基。 每一種情況的R10係獨立選自由-(CH2)q-鹵基、 -(CH2)q-氰基、-(CHJq-CFs、-(CH2)q-OR19、 -(CH2)q-〇CF3、-(CHJq-SR19、-(CH2)q-硝基、 -(CH2)q-NR19aR19b ' -(CH2)q-NR19-(CH2)nNR19aR19b、 -(CH2)q-NR19(環烷基）、-(CH2)q-NHC( = 0)烷基、 -(CH2)q-NHC02(烷基）、_(CH2)q-環烷基、-(CH2)q-芳基、 -(CH2)q-雜環基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-C02R19b、 -(CH2)q-S(0)(烷基）、-(CH2)q-S02(烷基）、-(CH2)q-S03(烷 基）、-(CH2)q-S02NR19aR19b、-(CH2)q-C( = 0)NR19aR19b 及 / 或-(CH2)q-C( = 〇)R19所構成的群組； 每一種情況的R17係獨立選自由_(CH2)q-鹵基、 -(CH2)q-氰基、-(CH2)q-CF3、-(CH2)q-OR19、 -(CH2)q-OCF3、-(CH2)q-SR19、-(CH2)q-硝基、酮基（ = 〇)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(CH2)q-NR19aR19b、-(CH2)q-NR19-(CH2)nNR19aR19b ' -(CH2)q-NR19(環烷基）、-(CH2)q-NHC( = 0)烷基' -(CH2)q-NHC02(烷基）' -(CH2)q-環烷基、-(CH2)q-芳基、 -(CH2)q-雜環基 ' -(CH2)q-雜芳基、-(CH2)q-C02R19b、 -(CH2)q-S(0)(烷基）、-(CH2)q-S02(烷基）' -(CH2)q-S03(烷 基）、-(CH2)q-S02NR19aR19b、-(CH2)q-C( = 0)NR19aR19b 及丨 或-(CH2)q-C( = 〇)R19所構成的群組； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24- ^0U3Uio98 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每一種情況的R18係獨立選自由鹵基、氰基、CF3、 OH、0(烷基）、OCF3、SH、S(烷基）、硝基、NH2、NH(焼 基）、N(烷基）2、NH(環烷基）、NHC( = 0)烷基、NHC02(院 基）、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、C02H、C02(烷 基）、S(0)(烷基）、-(S02)(烷基）、S03(烷基）、S02NH2、 S02NH(烷基）、S02N(烷基）2、C( = 0)NH2、C( = 0)NH(烷 基）、C( = 0)N(烷基）2、C( = 0)H及/或C( = 0)(烷基）所構成的 群組； 每一種情況的R19、R19a& R19b係獨立選自氫及烷基； m係從2至6之整數； η係〇或從1至4之整數； Ρ係從1至3之整數； q係〇或從1至3之整數；及 r係〇或從1至6之整數。 較佳的化合物 較佳的化合物係那些具有式（lb)之化合物’
(R ) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lb) 彼之對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物’其中： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2uU3Uib98 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ w 係-c(=〇)-、_s(=〇)_S_s(〇)2_; R1及R2係相同或不相同’並在每一種情況下獨立選自 鹵素、氰基、Cl-4院基、C2-4稀基、羥基、-O-Ci-4院基、 CF3、_0-CF3、C( = 0)H、C( = 0)Ci-4 院基、-(C = 0)-0H、 -C( = 〇)〇-Cl-4 院基、-NH2、-NHCl-4 院基、NNh 焼基）2、 -SH、-S(Ci-4 院基）、-S( = 0)(Cl.4 院基）、_S〇2NH2、 -SO2NHC1-4 院基、-S〇2N(Ci-4 院基）2 及-S〇2(Ci.4 院基）； R4係選自H或Ci-4烷基； R24係氫、鹵素、氰基、-C!-4烷基' -O-Cm烷基、 CF3、-〇-CF3、NHCi-4 烷基、Ndd 烷基）2、KCw 烷 基）、-SeOKCM 烷基）及-S02CH3; R25係選自氫、鹵素、氰基、-Ci.4烷基、C2-4烯基、羥 基、-O-Cm 烷基、CF3、-0-CF3、NHCi-4 烷基、N(Ci.4 烷 基）2、-SCCw 烷基）、4( = 0)((^.4 烷基）及-S02CH3 ; Y 係鍵或-C(R4G)(R45)-; Q 係選自鍵 ' -C(R26)(R46)-、-c( = 0)-、-CH2-0-、 -CH2-0_CH2-、-CH2-C〇2-NR4-、_CH2-C〇2-、-C( = 0)NR4-及-CH = C(R26)-; Z係選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取 代之雑環基，並在Y係_C(R4Q)(R45)_& Q係鍵時，則z可 以是C02H或c〇2烷基； R26及R46係獨立選自氫、Cl_4烷基、羥基、鹵素、羥 本紙張尺度適用中國國^^ (CNS) A4規格（21()X2^^J^- -26- 裝 ^ 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ0ϋόϋΐ638 (R41)
(R^).
Α7 Β7 五、發明説明（2今 ~~~~ 〜- 基cm烷基 '鹵基Cl_4烷基及雜環基烷基，或〜起形 成c3.7環烷基環； y R40及R45係獨立選自氫、氰基、院基、經取代之院 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經 取代之雜基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以R4Q與R45 一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之環烷基環或3 至8個原子之經取代或未經取代之雜環基環；及 S及t係獨立是〇或1。 如以上剛定義之化合物係更佳的化合物，其中. 以Q-Z —起包含選自以下的基團：視需要以多達2個 R21取代之山.4烷基、 (ά42)η (R42), ^批衣----„---、tT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(R41)
-27 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（2今 g ^ (R41)f
42 42
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J3 (R4
W1) (R 42、 或 Q 係選自鍵、-CH(R26)、-CH2-0-、-CH2-0-CH2-及 CH2-C02-NH ;及Z係選自 '(R42), (R42), (R42), 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^Ur42), R26係選自氫、羥基、鹵素、羥基Ci.4烷基及鹵基Ci-4 烷基； 每一種情況的R31及R41係獨立選自=〇、=CH2、鹵 素、三氟甲基、C2.4烯基、C2_4炔基、S(烷基）、氰基、 s(=o)院基、so2(烷基）、co2(烷基）、S02NR5°R51、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- ^00301693 A7 B7 五、發明説明（珥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NR5°R51、0R6Q、或R62基、或視需要以多達2個選自 R62、NH2、NH^Cu 烷基）、NiC,.* 烷基）2 ' 〇R6G 及 S02(烷 基）之基團取代之Ci-6院基；
每一種情況的R42係獨立選自鹵素、三氟甲基、C2_4烯 基、c2_4炔基、S(烷基）、氰基、S( = 0)烷基、S02(烷基）、 C02(烷基）、SO2NR50R51、NR50R51、OR60、或 R62 基、或視 需要以多達2個選自R62、NH2、NH(C 1-4 院基）、N(Ci-4 院 基）2、〇R6()及S02(烷基）之基團取代之Cw烷基； R5°及R51係獨立選自氫 '羥基、烷基、-(CH2)d-環烷 基、-(CH2)d-雜環基、0(烷基）、CHSiMC^烷基）3或以〇(烷 基）、NH2、烷基）或Νπυ烷基）2取代之c丨-6烷 基；或以R5()與R51 —起形成4至6員雜環基環，其中在 R5()或R51係雜環基時，則將該雜環基依次視需要以低碳烷 基、NH2、NHCCm烷基）或Ν((^-4烷基）2取代； R6Q係依次視需要以Cm烷基、S(烷基）' ΝΗ2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ((：“烷基）、NCCu烷基）2或以0(烷基）' ΝΗ2、啊山] 烷基）、Ν((^_4烷基）2或5或6員雜環基取代之Ci.6烷基取 代之氫、烷基、吡啶基或嘧啶基； R62係選自苯基、四氫呋喃基、氮咀基、嗎啉基、硫雜 嗎啉基、吡啡基、吡咯啶基、二氮呼基、具有至少1個氮 原子及〇或1個氧原子之雜環基，其中將R62依次視需要以 1 至 2 個 〇H、S02(烷基）、CH2-OH、CH2-〇CH3、 NHC(二0)CH3、NH2、NI^Cu 院基）及/或 烷基）2 取 代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 20U3Ui693 A7 B7五、發明説明（珥 d係0、1或2 ; f係0 ' 1、2或3 ;及 g係0、1或2。 在以上引證的式（I)及（lb)化合物中 c(=o)及 Z以選自 較佳的是w係 甲基、乙基
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（2乃
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（2今 ,CH, h3c
,CH
HN 2
HN
NH0 ! 0=S=
)=^S=
0=
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c
-CH
CH 3
3 h3C\ /CH3 N
N y^cHz i 〇=S=〇
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（巧 HN )==rS=
CH, N 〇==S=〇
N 0 =
、N'
N 0===8=
〇II 、N〆
N
N I 〇=s=〇
SCH: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 ΌΗ
s〜CH
so2nh(ch2ch:
HN
SO 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（邛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34- ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -35- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（巧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（33) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25*7公釐） -37 - 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（
0
3 Η
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
Η ο
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經濟部智慧財產局β貝工消費合作社印製
Η 〇——c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -38- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（3弓 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 20UjUI693 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
裝 „ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（训X歷釐）—4〇 _ 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（37) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
裝 ： 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - ^0UjUId93 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - ^UUjUi693 A7 B7 •五、發明説明（岣 或者較佳的化合物包括那些根據式（I)及（lb)之化合物，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -43- ^0UjUId93 Μ B7 五、發明説明（岣
以具有下式之化合物最佳： 〇 Η - Ν Ν Η
C
8 H3C CH： Ζ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或彼之對映異構物、非對映異構物、互變體或在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物，其中Z係選自以下 的其中之一：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- A7 B7 五、發明説明（41)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用途 以本發明的化合物抑制1MPDH酵素及因此有用於治療 以對IMPDH抑制作用敏感之細胞感染之異常。本發明因此 提供用於治療與IMPDH有關連之異常的方法，其包含以有 效劑量之至少一種式（I)化合物投予需要其之病人。如本文 使用的”治療”術語包括預防及治療（反應）兩種用法，並因此 包括減輕在病人中與IMPDH有關連之症狀徵候、改進與這 種症狀有關連的探測或預防這種症狀或其徵候。 有鑑於本發明化合物抑制IMPDH酵素的活性，故可以 使用化合物治療高增殖性疾病及症狀。以下係可以使用本 發明的化合物治療的特殊疾病及症狀之實例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以使用本發明的化合物治療移植排斥，如例如腎、 肝、心、肺、胰臟（例如，小島細胞）、皮膚異體移植、皮膚 同體移植（如在燒傷治療中使用）、骨髓、小腸及/或以任何 這些器官衍生之細胞。也可以使用本發明的化合物治療與 及/或由於移植排斥有關連及/或發展的症狀，例如，血淸 症、接枝對宿主之疾病及局部缺血傷害或再灌入傷害。 可以使用本發明的化合物治療發炎及/或自體免疫疾病 及症狀’如類風濕性關節炎、牛皮癖關節炎、多發性硬化 症、糖尿病（I型）、發炎性腸道疾病（如克隆氏病及潰瘍性結 腸炎）、壞疽性膿皮症、狼瘡症（全身性紅斑狼瘡症）、重症 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 20UJUI698 A7 B7 .五、發明说明（叼 肌無力 '葡萄膜炎、貝西氏（Behcet’s)或修格連氏（Sj0gren，s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 徵候群（乾眼/ 口）、惡性或免疫溶血性貧血、腎絲球體腎 炎、格巴二氏症候群（Guillain-Barre)徵候群、骨關節炎、 急性胰臟炎、慢性胰臟炎及具有發炎及/或增殖性組份之血 管疾病（如再狹窄症、狹窄症及動脈硬化症）。 可以使用本發明的化合物治療自體免疫內分泌異常， 如例如自體免疫甲狀腺炎、格雷氏（G r a v e ’ s)疾病、喬本氏 (Hashimoto、）甲狀腺炎、自體免疫多腺體徵候群（例如，阿 狄森氏病（Addison's))、副甲狀腺低下、自體免疫睪九衰竭 ‘症、自體免疫卵巢衰竭症及自體免疫腦垂腺低能症。 可以使用本發明的化合物治療具有內或外發病原因之 皮膚發炎症狀，如例如牛皮癖、皮膚肌炎、西薩氏 (Sezary’s)徵候群及蕈樣肉芽腫、濕疹、異位性皮膚炎、接 觸性皮膚炎、蓴麻疹、皮脂漏、硬皮病、硬斑病、扁平苔 蘚、白斑（皮膚的色素脫失）、簇型禿髮、自體免疫禿髮及以 T-細胞介入之過敏性疾病（包括接觸性過敏、遲發性過敏、 奪麻疹及接觸性皮膚炎（包括由於毒藤引起的）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 也可以使用本發明的化合物治療呼吸過敏及症狀，如 例如氣喘病、肺纖維化、肺泡炎、過敏性鼻炎、花粉熱、 氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、麩質過敏性腸病（乳糜 瀉）、急性呼吸壓迫徵候群（ARDs)及任何慢性阻塞性肺部疾 病（COPD) 〇 此外，可以使用本發明化合物治療感染性疾病，包括 病毒、細菌及霉菌感染。例如，可以使用本發明化合物治 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- ^UU3Ui698 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（叼 療DNA或RNA病毒複製疾病，如第一型單純庖疹（HSV-1)、第二型單純庖疹（HSV-2)、肝炎（包括B型肝炎及C型 肝炎）、巨細胞病毒、伊波病毒及人類免疫不全病毒（HI V)。 可以使用本發明的化合物治療癌症及腫瘤異常，如固 體腫瘤、淋巴瘤及白血病；本發明的化合物有用於治療腫 瘤生長，作爲化療法的輔助治療，並用於治療癌症，更特 別是肺癌、攝護腺癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌及骨癌。 以”在醫藥上可接受之載體、佐劑或媒劑”術語表示可 與本發明的化合物一起投予病人及不會破壞其藥理活性之 載體、佐劑或媒劑。可在本發明的醫藥組成物中使用的在 醫藥上可接受之載體、佐劑及媒劑包括（但不限於此）以下： 離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁 '卵磷脂、自乳化釋藥輸 送系統（“SEDDS”）（如d(-生育酚聚乙二醇1〇〇〇 丁二酸鹽）、 以藥劑型式使用的界面活性劑（如Tween或其它類似的聚合 物輸送介質）、血淸蛋白質（如人類血淸白蛋白）、緩衝物質 (如磷酸鹽類）、甘胺酸、抗壞血酸、山梨酸鉀、飽和植物脂 肪酸之部份甘油酯混合物 '水、鹽類或電解質（如硫酸魚精 蛋白）、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧 化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯酮、以纖維素爲主之物 質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙 烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂）。也可以使用 環糊精（如α -、/3 -及r -環糊精）或以化學改良之衍生物（如 羥烷基環糊精，包括2 -及3 -羥丙基-/3 -環糊精）或其它溶解 型衍生物加強本發明化合物的輸送。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 20U3UI698 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（41 本發明的組成物可以包括如以下說明的治療劑，並可 以例如使用慣用的固體或液體媒劑或稀釋劑與適合於預期 的投藥模式之型式的醫藥添加劑（例如，賦形劑、結合劑、 保存劑、安定劑、調味劑等）根據在醫藥調配技藝中熟知的 那些技術調配。 可將包括在醫藥上可接受之無毒性媒劑或稀釋劑之劑 型單位調配物的式I化合物以任何適合的方式投藥，例 如，經口服（如藥片、膠囊、顆粒或散劑型式）、舌下、口 含、非經腸（如經皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內）、注射或 灌入技術（例如，無菌注射水或非水溶液或懸浮液）、經鼻 (如經吸入噴霧）、局部（如乳膏或軟膏型式）或經直腸（如栓 劑型式）。可將本發明化合物例如以適合於立即釋放或延長 釋放的型式投藥。以使用含有本發明化合物的適合的醫藥 組成物達到立即釋放或延長釋放，或特別在延長釋放的個 案中，以使用如皮下植入或滲透泵之類的裝置。也可將本 發明化合物以脂質體方式投藥。 以實例說明經口服投藥之組成物包括懸浮液（其可以包 括例如用於提供鬆散度之微結晶纖維素、作爲懸浮劑之藻 酸或藻酸鈉、作爲黏度加強劑之甲基纖維素及如本技藝熟 知的那些甜味劑或調味劑）及立即釋放型藥片（其可以包括例 如微結晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/ 或如本技藝已知的那些其它賦形劑、結合劑、延長劑、崩 散劑、稀釋劑及潤滑劑）。也可將本發明化合物經由口腔以 舌下及/或口含投藥的方式輸送。模塑型藥片、壓縮型藥片 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48- ^uuaui698 A7 B7 五、發明説明（岣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或冷凍乾燥型藥片係可以使用的實例型式。以實例說明的 組成物包括那些以快溶解稀釋劑（如甘露醇、乳糖、蔗糖及/ 或環糊精）調配本發明化合物的組成物。這些調配物也可以 包括尚分子量賦形劑（如纖維素（avicel)或聚乙二醇（PEG))。 這些調配物也可以包括有助於黏膜黏著之賦形劑（如羥丙基 纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（SCMC)、馬來酸酐共聚 物（例如，Gantrez))及控制釋放之試劑（如聚丙烯酸系共聚 物，例如’ Carbopol 934)。爲了容易製作及使用，故也可 以加入潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及安定劑。 以實例說明經鼻氣溶膠或吸入投藥之組成物包括在食 鹽水中的溶液，其可以包括例如苯甲醇或其它適合的保存 劑、加強生物利用率之吸收促進劑及/或如本技藝已知的那 些其它溶解劑或分散劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例說明非經腸投藥之組成物包括可注射溶液或懸 浮液’其可以包括例如適合的可接受之無毒性非經腸稀釋 劑或溶劑，如甘露醇、I，3-丁二醇、水、林格氏（Ringer’s) 溶液、等滲性氯化鈉溶液或其它適合的分散或濕潤及懸浮 劑（包括合成單或二甘油酯）及脂肪酸（包括油酸）。如本文使 用的”非經腸”術語包括經皮下、皮膚內、靜脈內、肌肉 內、顎關節內、脈管內、滑液內、胸骨內、椎管內、疾病 部位內及顱內注射或灌入技術。 以實例說明經結腸投藥之組成物包括栓劑，其可以包 括例如適合的無刺激性賦形劑，如椰子油、合成甘油酯或 聚乙二醇，其在一般溫度下係固體，但在結腸腔中液化及/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇UjUi698 A7 __B7 五、發明説明（岣 或溶解，以釋放藥物。 以實例說明經局部投藥之組成物包括局部載體，如 Plastibase(以聚乙烯膠凝之礦物油）。 以一般熟悉本技藝的人可以測定有效劑量之本發明化 合物，並包括每天從約0.1至5 0 0毫克/公斤計體重之活性 化合物爲實例說明之成人用劑量，並可以單次服用或單獨 的分次服用形式投藥，如每天從1至5次。當然可以對任 何特殊的病人改變特殊的服用量及劑量頻率，並憑各種因 素而定，包括所使用的化合物活性、該化合物的代謝穩定 性及作用期、病人的種類、年齡、體重、一般健康狀態、 性別及飮食、投藥模式及時間、分泌速度、藥物結合物及 特殊症狀的嚴重性。較佳的治療病人包括承受與IMPDH-有 關連之異常的動物，以哺乳類最佳，如人類及家禽動物， 如狗、猫及類似動物。 本發明也提供醫藥組成物，其包含能夠以有效劑量單 獨或與至少一種附加的治療劑結合治療與IMPDH-有關連之 異常的至少其中一種式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽 及在醫藥上可接受之載體、佐劑或媒劑。以，，附加的治療 劑”包含（但不限於此）選自由免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒 劑、抗發炎劑、抗體或抗血管高增殖性化合物所構成的群 組之試劑。可在投予本發明的化合物（類）之前、同時或之後 投予這些其它治療劑（類）。 可適合與本發明的化合物使用的其它抗發炎劑之實例 包括阿斯匹靈、咽達永樂（cromolyn)、奈多羅米 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 妙衣 I ""„ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 2ϋϋ3ϋΐ693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（叼 (nedocromil)、茶驗、齊留通（zileuton)、扎魯司特 (zafirlukast) ' 孟魯司特（montelukast)、普魯司特 (pranleukast)、美洒辛（indomethacin)和脂氧合酶抑制劑、 非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs)(如布洛芬（ibuprofen)、希樂 德（celecoxib)、羅菲可西保（rofecoxib)及普生（naproxin))、 TNF- α抑制劑（如替尼達普（tenidap)及納巴黴素（rapamycin) 或其衍生物）或 TNF- α拮抗劑（例如，因氟利西麥伯 (infliximab)、Enbrel®、D2E7、OR1384)、細胞激素調節劑 (例如，TNF- 轉化酵素[TACE]抑制劑、介白素-1轉化酵 素（ICE)抑制劑、介白素-1受體拮抗劑）、脫氫可的松、地 塞米松、環氧酶抑制劑（即C0X-1及/或C0X-2抑制劑，如 Naproxen®、Celebrex®或 V丨oxx®)、CTLA4 及/或 B7 激動 劑/桔抗劑（LEA29Y)、CD40配體拮抗劑、其它IMPDH抑制 劑（如麥考酸酸醋（mycophenolate)[CellCept®]及 VX-497[merimepodib])、甲胺碟玲（methotrexate)(FK506)、來氟 米特（leflunomide)、整合素拮抗劑（例如，〇：-4-/3-1、〇：-\^ /3 -3 )、細胞黏著抑制劑、干擾素γ拮抗劑、前列腺素合成 抑制劑、布地奈德（budesonide)、氯法齊明（clofazimine)、 CNI-1 493、p38促細胞分裂劑活化之蛋白質激酶抑制劑、蛋 白質酪胺酸激酶（PTK)抑制劑、IKK抑制劑 '用於治療過敏 性腸徵候群之治療法（例如，Zelmac®、Zelnorm®及Maxi-K®開放劑（如那些在美國專利第6,1 84,23 1B1號之試劑）或 NF- /c B抑制劑（如美國專利第4,2〇〇,75 0號揭示之蛋白激酶 (calphostin)、CSAIDs及喹噁啉）、解離之類固醇、趨化激 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（呷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 素受體調節劑（包括CCR1、CCR2、CCR3、CCR4及CXCR2 受體及拮抗劑）、分泌及胞液磷酸脂酶A 2抑制劑、糖皮質 激素、水楊酸酯、氧化氮及其它免疫抑制劑及細胞核移置 抑制劑（如脫氧斯柏格埃林（deoxyspergualin)(DSG)。以實例 說明的其它治療劑也包括環孢靈（例如，環孢靈A)、抗體 (如抗-ICAM-3、抗-IL-2受體（抗-Tac))、CD4拮抗劑（例 如，普利西麥伯（priliximab)' 抗- CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、單株抗體 0KT3、阻斷在CD4與CD154之間的交互作用之試劑 (&上3”§?39”）（如〇040及/或€0154之特殊抗體）及自〇040 及/或CD154/gp39建構之融合蛋白質（例如，CD40Ig及 CD8gp39)。 可將本發明的化合物與用於治療呼吸症狀（如氣喘病、 COPD及過敏性鼻炎）之其它試劑結合使用，如與万—腺上腎 素能激動劑（如沙丁胺醇（albuterol)、特布他林 (terbutaline) ' 福莫特羅（formoterol)、沙 丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅（salmeterol)、雙甲苯苄醇
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (bitolterol)、皮布特羅（pilbuterol)及芬或醇（fenoterol))、皮 質類固醇（如倍氯米松（beclomethasone)、曲安西龍 (triamcinolone)、布地奈德 '氣替卡松（fluticasone)、氣尼 縮松（flunisolide)、地塞米松、脫氫可的松及地塞米松）、白 二烯素诘抗劑（例如，阿寇雷特（accolate)[Zafirlukast®]及欣 流（singulair)[Montelukast®])、MJ 膽鹼會g 诘抗劑（例如， Spiriva®)、PDE4抑制劑（例如，咯利普蘭、希羅米拉斯特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·?公釐） -52 - 2ϋϋ3ϋΐΒ98 Α7 Β7 五、發明説明（岣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (cilomilast)、皮可拉米拉斯特（piclamilast)或若氟米拉斯特 (roflumilast)[Airoflo®])、組胺 Hh 拮抗劑、Allergra®(黑索 亥奈啶（hexohenadine))、Claritin®(羅瑞提酮（loratidone))及 /或 Clarinex®(狄斯卡提 B定（deskratidine))。 適合與本發明的化合物使用的抗病毒劑之實例包括阿 波卡韋（abacavir)、以核苷爲主之抑制劑 '以蛋白酶爲主之 抑制劑及病毒組合抑制劑。 適合與本發明的化合物結合使用的抗骨質疏鬆症劑之 實例包括阿倫膦酸鈉（alendronate)、雙膦屈酸鈉 (risedronate) ' PTH ' PTH 片段、雷洛昔芬（raloxifene)、抑 鈣激素、RANK配體拮抗劑、鈣偵測受體拮抗劑、TRAP抑 制劑、選擇性雌激素受體調節劑（SERM)及AP- 1抑制劑。 適合與本發明的化合物結合使用的抗氧化劑之實例包 括液體過氧化抑制劑，如普羅布考（probucol)、BO-653、維 它命A、維它命E、AGI-1067及α -硫辛酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可將本發明的化合物與抗糖尿病試劑結合使用，如雙 胍類（例如，二甲雙胍（m e t f 〇 r m i η))、葡糖昔酶抑制劑（例 如，拜糖平（acarbose))、胰島素（包括胰島素催分泌素或胰 島素敏感劑）' 美格替耐類（meglitinide)(例如，瑞格列奈 (repaglinide))、磺醯尿素類（例如，格列美脲 (glimepiride) ' 格歹！J 班脲（g 1 y b u r i d e)及泌樂得 (glipizide))、雙胍類/格列班脲結合物（例如，格列班脲鹽酸 ' 二甲雙胍（glucovance))、噻唑烷二酮（例如，曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及匹格列酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（岣 (pioglitazone)) ' PPAR- α 激動劑、PPAR- r 激動劑、PPAR α / 7雙激動劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結合蛋白質之抑制 劑（aP2)(如在2000年3月6日提出申請和指定予本發明的 指定者之美國序號第〇9/5 19,079號揭示的那些試劑）、似升 糖素肽-l(GLP-l)、升糖素磷酸化酶及二肽基肽酶IV(DP4) 抑制劑。 此外，爲了治療上的利益，可將化合物與增加細胞中 的cAMP或cGMP値之試劑一起使用。例如，在將本發明 的化合物與磷酸二酯酶抑制劑結合使用時，則該化合物可 具有利的效應，包括與PDE1抑制劑（如在第40冊之 Journal of Medicinal Chemistry 第 2 196-22 1 0 頁[1 997]說明 的那些試劑）、PDE2抑制劑、PDE3抑制劑（如瑞維任嗣 (rivizinone)、匹莫苯（pimobendan)或歐普瑞酮 (olprinone))、PDE4抑制劑（以上提及的）、PDE7抑制劑或 其它PDE抑制劑（如雙嘧達莫（dipyridamole)、西洛他唑 (cilostazol) 西地那非（sildenafil)、登布提林 (denbutyline)、茶鹼（1,2-二甲基黃嘌呤）、ARIFLO™(即順 式-4 -氰基-4-[3-(環戊氧基）-4 -甲氧基苯基]環己烷-1-羧 酸）、艾若凡林（£^〇『711116)、（：-11294八、€〇(：-801、：8入丫-19-8004、西帕凡林（cipamfylline)、SCH351591、YM-976 > PD-189659 、 梅辛爾普姆（mesiopram)、 普馬分退恩 (pumafentrine)、CD C -9 9 8、IC -4 8 5 及 KW-44 9 0)。 有鑑於本發明的化合物具有治療局部缺血（例如，手術 後）的有效性，故可將彼與抑制Fjo-ATPase之試劑（包括艾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- A7 B7 五、發明説明（51) 菲派普汀（efrapeptin)、寡霉素、歐陀維汀（autovertin)B、疊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮化物及在2001年12月10日提出申請和指定予本發明的 指定者之美國專利申請序號第60/3 3 9, 1 08號說明的化合 物）、-α -或-/3 -腎上腺素能阻斷劑（如普萘洛爾 (propranolol)、納多洛爾（nadolol)、卡維地洛（carvedil〇l)及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 哌π坐曝（p r a ζ 〇 s i η ))、抗心絞痛劑（如硝酸鹽’例如’硝酸 鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯及硝酸 血管擴張劑）、抗心律不整劑（包括I類試劑（如普羅帕酮 (p r 〇 p a f e η ο n e))、II類試劑（如普萘洛爾）、III類試劑（如索 他洛爾（sotalol) ' 多非利特（dofetilide)、 胺碘酮 (amiodarone)、阿兹密利特（azimilide)及伊布利特 (ibutilide))、IV類試劑（如狄提尙姆（ditiazem)及維拉帕米 (verapamil))、K +通道調節劑（如IAeh抑制劑）和K +通道開放 劑之KV1副族系抑制劑（如IKur抑制劑，例如，在2001年 12月5日提出申請之美國申請序號第0 9/729,731號揭示的 化合物）、間隙連結調節劑（如寇尼克勳（c ο η n e X i ο n s))、抗凝 結劑或抗血栓形成劑（包括阿斯匹靈、瓦法林（warfarin)、西 米拉退（ximelagtran))、低分子量肝素（如依諾肝素鈉 (lovenox)、依諾肝素（enoxaparain)及達肝素（dalteparin))、 抗血小板劑（如 GPIIb/GPIIIa阻斷劑（例如，阿昔單抗 (abciximab)、埃替非巴肽（eptifibatide)及替羅非班 (tirofiban)))、血栓素受體拮抗劑（例如，依分陀班 (ifetroban))、P2Y,和 P2Yu拮抗劑（例如，克羅匹多 (clopidogrel)、太克力達（ticl〇pidine)、CS-747 及阿斯匹靈 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 200301693 A7 B7 五、發明説明（岣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 克羅匹多結合物）、因子Xa抑制劑（例如，風達皮奴克斯 (fondaprinux))及利尿劑（如鈉-氫交換抑制劑、氯噻嗪 (chlorothiazide)、氫氯唾曝（hydrochlorothiazide)、氛密噻 H秦（flumethiazide)、氫氟密噻哮（hydroflumethiazide)、本陀 氟密噻嗪 （bendroflumethiazide)、 甲基氯噻曉 (methylchlorothiazide)、三氣密噻曉（trichloromethiazide)、 多噻D秦（polythiazide)、苯並噻曉（benzthiazide)、利尿酸退 奎奈分（ethacrynic acid tricrynafen)、氯 噻酮 (chlorthalidone)、速尿靈（furosemide)、幕索利明 (musolimine)、布美他尼（bumetanide)、三胺蝶素 (triamterene)及阿米洛利（amiloride))結合使用。 可將本發明的化合物與降脂質劑、脂質分布調節劑及/ 或抗動脈粥樣硬化劑一起使用，包括HMG-Co A還原酶抑制 劑（例如，普伐他汀（pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、 阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、西立伐 他 汀（cerivastatin) 、 AZ4522 、 伊塔他 汀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (itavastatin)[Nissan/Kowal]) 、ZD-4522(a.k. a.羅素他汀 (rosuvastatin)、阿踏托伐他汀（atavastatin)或維沙斯他汀 (vi s a st at in))、角黨烯合成酶抑制劑、貝特類（fib rates)、膽 汁酸排出劑（例如，貴舒醇（questran))、煙酸和煙酸/司他汀 (statin)結合物、ACATI 抑制劑、ACAT2 抑制劑、雙 AC AT 1/2抑制劑、微粒體三酸甘油酯輸送蛋白質抑制劑（如 美國專利第5,73 9，135號、第5,7 12,279號及第5,760,246 號揭示的試劑）、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -56- 200301698 A7 B7 五、發明説明（9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑制齊J (例如，CP-529414)、PPAR- 5激動齊！J 、PPAR- 〇:激動 齊!1 、雙PPAR- α / 5漠夂動齊lJ 、 LXR- 〇：激動齊lj 、 LXR-厶激動 劑、LXR雙α / /3激動劑及SCAP調節劑。 本發明的化合物也適用於與抗血管形成劑結合（如 VEGF受體抑制劑化合物）或與抗腫瘤劑連結（如紫杉醇 (paclitaxel)、阿霉素、埃皮黴素（epithilone)、丨頃鈾 (cisplatin)及碳鎖（carboplatin))。可與本發明的化合物結合 使用的抗癌劑及其它胞毒劑之實例包括如在德國專利第 4 1 3 8042.8 號、WO97/19086、W098/22461、W098/25929、 W098/38 1 92 ' WO99/01124、WO99/02224、WO99/025 1 4、 WO99/03 848、WO99/07692、WO99/27890、W099/28324、 W099/43 653、WO99/54330、W099/543 1 8、W099/543 19、
I W099/659 1 3、W099/67252、W099/67253 和 WO00/00485 中發現的硫唑嘌呤（azathioprine)、環磷醯胺及埃坡黴素 (epothilone)、如在WO"/244l6中發現的週期素依賴性激 酵素抑制劑及如在W〇97/3〇992和W098/54966中發現的異 戊烯蛋白質轉移酶抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物與其它治療劑的結合物可以證明具有 加成及增效效應。結合物可以具有增加投藥效率或降低使 可能的反效應減少的劑量的好處。 本發明化合物的另一種有用的應用係抑制病患中的平 滑肌細胞增殖之方法及在製藥裝置中製成塗覆物質之方 法’例如，內置管裝置 '導管及其它穿透管裝置。在美國 專利第 5,3 56,43 3 號、第 5,2 1 3,898 號、第 5,049,403 號、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 20U3Ui693 Α7 Β7 五、發明説明（5今 第4,8〇7,784號及第4,565,74〇號說明塗覆內置管之方法， 將每一個該專利倂入本文以供參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在以以上其它的治療劑與本發明的化合物結合使用 時，則可以使用在 Physicians’ Desk Reference (PDR)指示 的那些劑量或如另外以一般熟悉本技藝的人決定的劑量之 該治療劑。 本文揭示的化合物能夠瞄準及抑制IMPDH酵素。可以 各種方法測量抑制作用，包括例如IMP脫氫酶HPLC檢驗 (測量自IMP及NAD以酵素生產之XMP及NADP)及IMP 脫氫酶分光光度測定檢驗（測量自 NAD以酵素生產之 NADH)。參考例如 Montero 等人之 Clinica Chimica Acta 2 3 8 : 1 6 9 - 1 7 8 ( 1 9 9 5 )。可以使用本技藝已知的附加檢驗確定 作爲IMPDH抑制劑之化合物（“試驗化合物，，）的活性程度。 本發明者使用以下的檢驗測定作爲IMPDH抑制劑之本文揭 示的化合物之活性程度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照修改W097/40028說明的方法測量impdh I及 IMPDH II之活性。製備包括〇. 1克分子量Tris ρΗ8.0、0.1 克分子量KC1、3笔克分子量EDTA、2毫克分子量DTT、 〇.4毫克分子量IMP及4〇毫微克分子量酵素（IMPDH〗或 IMPDH II)之反應混合物。以NAD加至0.4毫微克分子之最 終濃度開始反應。在酵素反應之後測量在34〇毫微米時以 NADH形成作用造成增加的吸收値。爲了分析酵素的潛效 抑制劑’故將化合物溶解在DM S Ο中，成爲丨〇毫克分子量 之最終濃度，並加入檢驗混合物中，使得D M S Ο之最終濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -58- 2〇UjUi693 A7 B7 五、發明説明（5δ) 度係2.5%。在96井平盤格式中以200微升之最終反應體積 進行檢驗。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文揭示的化合物能夠在以上說明的檢驗或可以測定 酵素IMPDH之抑制效應的檢驗下抑制可測量値之酵素 IMPDH。 製備方法 可以使用本技藝已知的慣用技術合成本發明的化合 物。最好方便以可輕易取得的原料合成這些化合物。以下 係製造本發明的化合物通用的合成流程。這些流程係例證 用，並不意味以其限制熟悉本技藝的人可用於製造本文揭 示的化合物可能的技術。熟悉本技藝的那些人將會明白不 同的方法。此外，可以替換的順序或次序進行在合成作用 中的各種步驟，以得到預期的化合物（類）。將所有在本文引 用的文件以其全文倂入本文以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以許多以熟悉有機化學技藝的人已知的方法製得本 發明的化合物。通常以進行步驟的人判斷完成反應步驟花 費的時間，較佳的是以如HPLC或TLC之類的方法監控反 應，有助於獲得形成作用。對本發明有用的反應沒有必要 完全反應。在文獻中說明製備對本發明有用的雜環之方 法’包括 Katritzky，A. R.，Rees, C. W. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press New York( 1984 年第一版）及 Katritzky, A. R., Rees，C. W.和 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -59- 200301698 A7 B7 五、發明説明（56) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Scriven，E.，F. Eds, Comprehesi ve Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1 9 8 2 1 9 9 5 : T h e Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, P e r g a m ο η P r e s s N e w Y o r k ( 1 9 9 6 ) 〇 有用於製備根據本發明的化合物之胺（如苯胺或雜環胺） 可以是市售商品或可輕易以許多熟悉有機化學技藝的人已 知的方法製備。例如’在 Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparation, p p 3 8 5 - 4 3 9 (VC H Publishers, Inc. 1 989)說明的這些方法。實例包括（但不限於此）硝基還 原作用及疊氮化物還原作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以文獻中已知的金屬催化之交叉偶合方法進行用於 合成在本發明有用的苯胺之通用方法。最簡單的個案係芳 基硼酸或酯與適當的溴基雜環在適合的觸媒存在下（如四個 (三苯膦）鈀）的Suzuki型交叉偶合作用（參考例如Miyaura等 人之 Synth. Comm. 11(7):513_519(1981); A. Suzuki 等人之 J. Am. Chem. Soc. 1 1 1:5 1 3(1 989)及 V. Ν· Kalinin, Russ. Chem. Rev. 60:1 73(199 1))。在已進行交叉偶合作用之後， 可將產物去保護。熟悉有機化學技藝的人可輕易明白保護 基及去除法的選擇。以例如Greene及Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York，N. Y.( 1991年第二版）說明這些考量及方法。 流程1 -1 〇說明各種合成可用於製備本發明說明的化合 物之吖啶酮及吖啶酮酸之方法。以熟悉本技藝的那些人可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -60- 20U3Ui698 A7 B7五、發明説明（5乃以假想這些方法的各種修改方法，以達到類似於以下以本 作者提出的結果。例如，在流程1中，使用LD A作爲鹼使 用，並預料其它的鹼可以對該轉變作用也有效。流程1(參考例如MacNeil等人之第4冊Synlett ( 1 998) 第419頁）：
.0 NEt2 -rrR2
l,Br H2N
Pd2(dba)3/BINAP NaOt-Bu/甲苯 90-100°C
C0NEt2
-R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •項再填ΐ
LDA
THF R2 流程2(參考例如Kato之第41冊Chem. Pharm. Bull, 1 993)第 445 頁）： OMe H02C.
OMe OMe
1. ) SOCI2 2. ) Me2NH OMe Me2NOC. 第二-BuLi
OMe ™i2〇A OMe OMe Me2NOC.
I, 丫 'OMe OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OMe Me2N〇C
r y OMe OMe
NH2 OH 1.) POCh 2. )水性Ήα 1. )CuCi, K2C03 2. ) BnCI, K2C03
Et2NOC 〇Me
N 丫 OMe OBn H OMe 〇 OMe
OMe OBn OMe 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α·4規格（210Χ 297公釐） -61 - ^0U3U1698 A7 B7 五、發明説明（58) 流程3(參考例如Rewcastle等人之第29冊J. Med. Chetn. (1986)第 472 頁）：
0H
h2n
R2 οο2ρ3
CuOAc2
DMF 90°C
co2h
-R2 C02R3
PPE
100°C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程4(參考例如Rewcastle等人之SyntheUC CC>tn (1987)第 3 09 頁）： OH R1-
H2N C02R
-R2
CuCI, Cu
N-甲基嗎啉 2,3-丁二醇 120°C r3o2c
co2h
-R2
PPA
120°C
R302C
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程5(參考例如Horiguchi等人之第53冊 H e t e r 〇 c y c 1 e s (2 0 〇 〇 )第 1 3 0 5 頁）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（岣
0H
·〇
OMe Br H2N
OMe
Cu, K2CO3 正戊醇
PPA
100°C OMe
OMe 流程6(參考例如Sharp等人之W098/52923 (1 998))
Br OMe co2h -9 co2h
Cu, K2CO3
EtOH
co2h
N H OMe C02H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. ) P〇Cf3/CH3CN 2. ) H2〇 -Γ V OMe co2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程 C〇2Me
0〇2Μθ HNO3 h2so4
G〇2Me F
02N
COgM© 7A.1
1.)NBS, H2S04i 80-90C
C〇2Mg F 2.) TMSCHN2
Br
G〇2Me 7A.2
C〇2Me F
PhNH2 Pd(OAc)2, (S)-BINAP CS2CO3 H2) Pd/C EtOAc
PhBr a
COpMe F
OOgM© Η2Ν< 丫 Pd(OAc)2, (S)-BINAP C02Me Cs2C03 7B.1
7C
Li〇H-H2〇 Δ, H20, THF, MeOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -63- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（ 〇
PPA
Δ, 165°C α co2h
F C〇2H 70 以流程7展示7E合成作用的兩個替換方法。該步驟係 通用步驟及已使用其製備各種在本申請案說明的吖啶酮。 熟悉本技藝的人可以預料其它用於本流程槪說的每一個步 驟的反應條件。例如，可經由氯化亞錫二水合物的還原作 用達成7A. 1成爲7B.1之轉化作用。 流程
NaBH4 O’ HOAc(觸媒） 1.) Br~
Br (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
THF
OH 丙酮冰 Br K2C03 8A 2.) NBS, DMF 8B 2n(CN)2
Pd2(dba)3, dppf DMA, Zn, 150°C 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製
CeCIg/MeLi h2n
0〆 Me Me 8D
BOC-CI
DMF, Et3N 7E
以流程8說明8之合成作用。特別値得住意的是經由 使用MeLi/CeCl3使8C成爲8D之轉化作用。展示7E合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -64- a〇uauio93 A7 B7 五、發明説明（61) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作用的兩個替換方法。該步驟係通用步驟及已廣泛使用其 製備許多本文說明的實例。該流程也說明醯胺鍵之形成作 用，即使用化合物7E使8D成爲8之轉化作用。已在文獻 中說明許多製備醯胺之方法。熟悉本技藝的那些人可將8D 轉化成成具反應性之物種，如對應之醯基氯，並使用其製 備醯胺鍵合。 流程9 :
經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 以流程9說明2 -取代之甲硫基、甲基亞硫醯基及甲基 磺醯基類似物之合成作用。在密封的試管中以NaSMe在 1 7 5 °C下處理7E，以供應中間物9 A，接著將其與胺偶合， 以得到9B。使用MCPBA之9B的氧化作用得到9C與9D 之混合物，可將彼以製備性HPLC分開。已在文獻中說明 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65-
^N^OMe 20U3U1693 A7 ____ B7 五、發明説明（％ 許多氧化方法，並以熟悉本技藝的那些人可將9B以使用其 它的氧化試劑轉化成9C及/或9D。或者可以根據流程1 0 合成2_甲基磺醯基類似物。
Na2W04.2H20 h2〇2. TFA " h2n'
Me’、Me
B〇P-Cl, Et3N, DMF
10A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮寫 爲了 容易參考起見， Ac 乙醯基 Ac〇H 醋酸 aq. 水性 CDI 羰基二咪唑 Bn 苯甲基 B 〇 c 特丁氧基羰: B〇p. C1 雙（2-酮基-3 dcm 二氯甲烷 本纸張尺度適用悄國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公襲） 故在本文的實例中使用以下的縮 -66 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（巧 DEAD DMAP 二甲胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞楓 EDC 1-(3-二甲胺基丙 酸 EtOAc 醋酸乙酯 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 i 異 HMPA 六甲基磷酸醯胺 HPLC 高壓液相色層分離法 HOAc 醋酸 勞森氏（Lawesson’s)試劑 [2,4 -雙（4 -甲氧基苯基）-1，3-硫雜-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物 )-3-乙基碳 亞醯胺鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC LDA MCPB A Me MeOH min . M + M+1 液相色層分離法 鋰_ 間-氯基過氧苯甲酸 甲基 甲醇 分鐘 (M + H) + (M + H) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇UaUi693 A7 B7 五、發明説明（6今 MS 質譜法 η 正常 OTBDMS酮基特丁基二甲基甲矽烷
Pd/C 在碳上的鈀
Ph 苯基 PPA 多磷酸 PPTS 對甲苯磺酸吡啶鐡
Pr 丙基 p-TsOH 對-甲苯磺酸
Ret Time逗留時間 rt或RT 室溫 sat. 飽和 TBAF 氟化四丁基銨
TBTU TBDMSC1 THF 四氫呋喃 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TOSMIC 甲苯磺醯甲基異氰化物 YMC YMC公司，紐澤西州 28403之威明頓市 (Wilmington) 用於HPLC條件之縮寫 A: YMC ODS管柱；4.6x50毫米（4分鐘梯度）；溶劑 A=10%MeOH，90%H2O，0.1%TFA ;溶劑 B = 90%MeOH ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - --------衣-------IT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20UjU1B93 ΑΊ B7 五、發明説明（6与 1〇%H2〇，0. 1%TFA。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B : YMC ODS管柱；4.6x50毫米（4分鐘梯度）；溶劑 A= 10%MeOH，90%H2O，〇.2%H3P〇4 ;溶劑 B = 90%MeOH ’ 1 〇%H2〇，0.2%H3P〇4。 C : YMC ODS管柱；4.6x50毫米（2分鐘梯度）；溶劑 A=10%MeOH，90%H2O，〇. 1%TFA ;溶劑 B = 90%MeOH， 1〇%H20，0. 1%TFA。 D : YMC ODS管柱；4.6x33毫米（2分鐘梯度）；溶劑 A=10%MeOH，90%H2O，〇. 1%TFA ;溶劑 B = 90%MeOH， 1〇%H2〇，0.1%TFA。 E : Phenomenex管柱；4.6x30毫米（2分鐘梯度）；溶劑 A = 1 0 % M e Ο Η ’ 9 0 % Η 2 0，〇. 1 % T F A ;溶劑 B = 9 0 % M e Ο Η， 10%Η2〇，〇. 1%TFA。 F : YMC ODS管柱；4.6x30毫米（2分鐘梯度）；溶劑 A=10%MeOH，90%H2O，〇. 1%TFA ;溶劑 B = 90%MeOH， 1 0%H2〇，〇. 1 %TFA。 實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現在將由以下的工作實例進一步說明本發明，其係本 發明較佳的具體實施例。HPLC條件係如以上縮寫中的陳 述。這些實例係例證用，而非限制用。可以有其它落在如 所附之申請專利範—定義之本發明的精神及範疇之內的具 體實施例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -69- 20U3U1698 A7 B7 五、發明説明（岣 實例1 9 -酮基- 4a,9,9a，10 -四氫D丫 B定-3-羧酸’ [1-甲基-1-(4 -舭II疋基） 乙基]醯胺 Ο
• 1A. 5-苯基胺基對酞酸二甲酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) nn Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸鉋（7.53公克，23.1毫莫耳）加入溴基對酞酸二 甲酯（4.5公克，16.0毫莫耳）、苯胺（2.2毫升，24.0毫莫 耳）、（S)-(-)-2,2’_雙（二苯膦基聯萘基（922毫克， 1.4S毫莫耳）與甲苯（50毫升）之混合物中，接著加入醋酸鈀 (11)(0.22公克，1.0毫莫耳）。將混合物加熱至100°C經24 小時。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室 溫，以二乙醚稀釋及在減壓下經由C鹽墊過濾。將過濾物 在減壓下濃縮及使用1 : 10之EtOAc與己烷之混合物的矽膠 色層分離法純化，以得到成爲鮮黃色固體之 4.58 (97%)1A。HPLC逗留時間=3.74分鐘（條件 A)及LC/MS M+ + 1 =286+。iH-NMROOOMHz，CDC13) : 5 9.50(bs，1H)， 8.01(d, J = 8.30, 1H), 7.91(d, J-1.50, 1H), 7.32-7.40(m, 4H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 200301698 A7 ___B7 五、發明説明（6乃 7.25(m，1H), 7.13(m，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。 IB. 5-苯基胺基對酞酸
" co2h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 將在MeOH(32毫升）、THF(32毫升）及水（16毫升）中的 化合物1A(4.56公克，16.0毫莫耳）與氫氧化鋰單水合物 (2.0公克，48.0毫莫耳）之混合物加熱至回流〇 5小時。以 HPLC顯示反應完成。在減壓下除去有機溶劑，並將水性殘 餘物以水稀釋。將p Η以6當量水性氫氯酸調整至3.0。以 真空過濾收集所得沉澱物，以水沖洗及在減壓下乾燥，以 提供成爲鮮黃色固體之3.95公克（96%)1B。HPLC逗留時間 = 2.75 分鐘（條件 Α)及 LC/MS M + +l=258+。 IC. 9 -酮基-9, 10 -二氫吖啶-3-竣酸 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c〇2h 將磨細的化合物1 B (3.0公克，1. 1 7毫莫耳）經1 〇分鐘 加入在1 6 5 °C下包括多磷酸（3 5公克）之圓底燒瓶中。在加完 之後’將反應混合物在165°C下攪拌30分鐘。以HPLC顯 示反應完成。同時在1 65。(：時，將混合物緩慢加入冰與氣氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公瘦) ' 200301693 A7 B7 五、發明説明（6今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化鈉之混合物中。將pH以加入的氫氧化鈉調整至3.0，並 將所得混合物經由中級多孔狀漏斗過濾，以得到黃色糊狀 物，將其以MeOH及DCM沖洗至圓底燒瓶內。在減壓下除 去有機溶劑，並將殘餘物與MeOH及DCM以共沸蒸發數 次，以得到成爲黃色固體之2.75公克（98%)化合物1C。 抑1^逗留時間=2.45分鐘（條件人）及1^/厘8^1 + + 1 = 240+。 'H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 13. 13(bs, 1H), 11.96(s, 1H), 8.31(d, J=8.42Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.20Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.77(t，J = 7.55Hz, 1H), 7.72(d, J=8.42Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.20Hz, 1H)，7.30(t, J = 7.55Hz, 1H)。 ID. 1-甲基-1-(4-吡啶基）乙胺 Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯化鉋（2.47公克，10.0毫莫耳）加入在氮氣下以火 燄乾燥之燒瓶中’接著加入無水THF(20毫升）。將混合物 劇烈攪拌2小時’在此期間使氯化鉋成細懸浮。將懸浮液 冷卻至_78°C及逐滴加入甲基鋰（7.14毫升，10.0毫莫耳， 在醚中的I.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-78 °C下攪拌0.5小時。將在THF (3毫升）中的4-氰基吡啶 (0.347公克，3.3毫莫耳）之溶液經由導管加入_78°C之溶液 中。移開乾冰浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將 混合物以濃縮水性氫氧化銨（5毫升）中止及將混合物劇烈攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -72- ^0UjUib93 A7 B7 五、發明説明（6弓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌1小時。將混合物經由C鹽墊過濾及以DCM沖洗。將合 倂的過濾物在減壓下濃縮。使用矽膠色層分離法（(：112(：12-MeOH-NH4OH : 95 :5:0.5)進一步純化，以得到成爲無色油之 264毫克（59%)化合物1D。HPLC逗留時間=0.1 87分鐘（條件 A)及 LC/MS M + + l = 137+。W-NMRMOOMHz，CDCl3)5 8.55(d， J = 6.22Hz, 2H), 7.41(d, J = 6.22Hz, 2H), 1.51(s，6H)。 IE.實例1 將化合物1D(14毫克，0.1毫莫耳）、Et3N(0.02 8毫 升，0.2毫莫耳）、無水DMF(0.5毫升）及B0P-C1(26毫克， 0.1毫莫耳）依序加入化合物1C(24毫克，0.1毫莫耳）中。 將反應混合物在5 0°C下攪拌1 8小時，接著冷卻至室溫及在 減壓下濃縮。將粗殘餘物在逆向C ! 8管柱上以製備性HP L C 純化’以得到成爲黃色固體之實例1。HPLC逗留時間=2.05 分鐘（條件 A) ; MS (M + H) + = 3 5 8+。 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9-酮基-4a，9,9a，10-四氫吖啶-3-羧酸，[1-甲基-1-(3-甲氧基 苯基）乙基]醯胺 0 OMe
依照與以上實例1的說明相同之步驟，自化合物1 C製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ^0U3Ui698 〇
A7 B7 五、發明说明（7C| 備實例2，但是使用1-甲基-1-(3 -甲氧基苯基）乙胺代替在步 驟E中的化合物1 D。 實例3-22 Η N、g 以類似於製備實例1所使用之路徑，自吖啶酮酸1 c製 備具有以上化學式之化合物（其中G具有表1陳列的意 義），但是以對應之H2N-G置換胺1 D。以類似於製備1 d所 使用之路徑製備對應之胺。如果產物攜帶鹼性部份，則將 彼以製備性HPLC純化。 表1 --------0-¾衣-------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例編號- -G iiPLC時間 (分鐘） M++H --- 3 Me Me 2.03 A 358 - 4 Me Me 2.04 A ^35 8 5 2.92 A Tss~~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -74- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（71) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 6 ^0 3 · 16 A 369 7 3.09 A 355 8 3.10 A 355 9 ^rp 2.86 A 3 71 10 2 · 86 A 371 11 ,j〇 1.91 A 330 12 γΟ Me 3 · 03 A 357 13 ^Me 3.02 A 3S7 14 Me Me 3 _ 04 A 387 15 '^O^OMe Me Me 2 · 93 A 387 16 Me Me 2 94 A 387 裝----^—訂-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 20U3Ui693 A7 B7五、發明説明（7刁 17 r/、/OMe Me Me 2 _ 75 A 417 18 Me Me 2.92 A 415 19 Me Me 2.95 A 401 20 Me Me 2.05 A 372 21 3.44 A 407 22 Me Me 3 · 53 A 407 實例23 9-酮基-4a,9,9a,10-四氫吖啶-3-羧酸，[1-甲基-1-(3-羥苯基） 乙基]醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 OH
將BBr3(純，0.02毫升，0.2毫莫耳）加入在0°C下冷卻 之無水DCM(2毫升）中的實例15(26毫克，0.066毫莫耳）之 懸浮液中。在〇°C下攪拌1 5分鐘之後，移開冰浴，並將混 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） -76- 30U3Ui693 A 7 B7 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物（黃色糊狀物）以DCM(1毫升）稀釋及再攪拌1.0小時。 加入醚（2毫升）及DCM(1毫升），並以過濾收集黃色沉澱 物。在以水濕磨之後，以過濾收集黃色固體及在高真空下 乾燥，以得到成爲鮮黃色固體之23.6毫克實例23。HPLC 逗留時間=2.603分鐘（條件A)及LC/MS M + +l=373+。 實例24
〇 Me Me 將N，N-二甲基胺甲醯氯（0.01毫升，0.1毫莫耳）加入在 無水吡啶（1毫升）中的實例23(19毫克，0.05毫莫耳）之溶 液中。在1 2小時之後，加入水及將反應混合物以DCM(x2) 萃取。將合倂之有機萃取物經無水Na2S04乾燥。在矽膠上 以閃蒸色層分離法（CH2Cl2-MeOH: 98:2)進一步純化，以供 應實例24。HPLC逗留時間=2.946分鐘（條件A)及LC/MS M++1=444+ 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例25
本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 20U3UiB9d A7 B7 五、發明説明（7今 將BOP-C1(0.267公克，0.105毫莫耳）加入在毫升無 水DMF中的吖啶酮酸1C(0.250公克，1.05毫莫耳）、：1 -胺 基-1-環戊烷甲醇（0.120公克，1.05毫莫耳）與三乙胺（0.44 毫升，3.15毫莫耳）之混合物中。將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜。將混合物以DCM稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下濃縮及接著以矽膠色層分離法純化，以供 應成爲淡黃色固體之121毫克實例25。HPLC逗留時間 二2.81 分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 3 3 7。 實例26-36 m ml : II- m. I—I- .....-1 1#^. 1--1« I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
訂 線 以類似於製備實例1所說明之路徑，自酸1 C製備具有 以上化學式之化合物（其中G具有表2陳列的意義），但是 以表2中陳列的對應之胺H2N-G置換胺1D。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 表 實例 # G 胺 HPLC逗留 時間（分鐘） (條件） Μ + 26 1 1-(4-氟苯基）-2- 甲基-1-丙胺 3.28(A) 390 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -78- 20UjUI693 五、發明説明（7马 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 27 Me Me 1-苯基-2-甲基_ 1-丙胺 1.8(D) 371 28 m/、 2-胺基-2-苯基丙 清（Organic Synt hesis，3，第 8 8 頁） 2.78(A) 368 29 Me’ Me 特丁胺 2.56(A) 309 30 Me Me 自如以下實例 260槪要之2-皮 考_ 1.90(A) 372 3 1 Me7 Me U ^ 自如以下實例 260槪要之3-皮 考啉，除了以 LDA 置換 n-BuLi 之外 1.20(A) 372 32 /〇^X 1 -(對-氯苯基）環 丙基甲胺 3.47(A) 403 33 ,Me P°2Me 2-胺基-2-甲基環 戊烷羧酸乙酯 (Tetrahedron, 54, 5-6 [1998], 1013-1020) 1.65(A) 379 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79- 20UjUId93 A7 B7 五、發明説明（76 34
OH (2-胺基-2-甲基 環戊基）甲醇 (Tetrahedron, 54, 5-6 [1998], 1013-1020) 1.53(E) 3 5 1 3 5
N
1-苯甲基-3-甲基 吡咯啶-3-胺 (Chem. Pharm. Bull 44, 7 [ 1 996], 1 3 76-1 3 86)_ 1.32(E) 412 36
1-胺基-1-環戊院 甲醇 2.91(A) 337 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 3 例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -80- 20UjU1d98 A7 B7 五、發明説明（77) 37Α·
將甲醇鉀（0.206公克，3.03毫莫耳）加入在Et0H(l 5毫 升）中的2_硝基丙烷（1.35毫升，5.15毫莫耳）中，並將內容 物在室溫下攪拌5分鐘。加入肉桂醛（2.0公克，1 5 . 1 5毫莫 耳），並將反應混合物在室溫下攪拌2 4小時，以緩慢加入 的AcOH(l毫升）中止及濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc(5 0毫 升）與水（20毫升）之間。將EtOAc層以飽和水性碳酸氫鈉 (20毫升）及食鹽水（20毫升）淸洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮， 並使用己烷及EtOAc之矽膠管柱色層分離法純化，以供應 化合物37A。產量：2.25公克（67%)。逗留時間=2.74分鐘 (條件A) 〇 37B. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.268公克，1.26毫莫耳）加入 在1,2-二氯乙烷（1毫升）中的化合物37A(〇.2公克’ 〇.9〇毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 20U3Uib93 A7 B7 五、發明説明（7今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫耳）及嗎啉（79微升，0.9毫莫耳）之溶液中，並將內容物 在室溫下攪拌60小時。將反應混合物分溶在DCM(20毫升） 與飽和水性碳酸氫鈉（1 0毫升）之間。將D CM層經硫酸鈉乾 燥及濃縮，以產生成爲油之以上化合物37B。產量：0.25 公克（9 5 % )。逗留時間=1.4 7分鐘（條件A)。 37C.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（0.052公克，I.3 6毫莫耳）在室溫下經3分 鐘期間加入在THF(10毫升）中的化合物37b (〇.2公克， 〇.68毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小 時，並以緩慢加入的水（0.06毫升）、15%氫氧化鈉（0.06毫 升）及水（0.2毫升）中止。將燒瓶中的內容物在室溫下攪拌 15分鐘，將THF層傾析，經硫酸鈉乾燥及濃縮。將獲得的 漿液以未進一步純化供以下步驟使用。 37D. 實例37 如實例1的說明，使用吖啶酮酸i C及化合物3 7 C製備 實例3 7。將化合物以製備性HPLC純化及分離成其TF A 鹽。逗留時間=2.94分鐘（條件A)，M+ 500.54。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公缝） -82- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（7巧 實例3 8及3 9
(實例3 8)
(實例39) I II I I J 訂 I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將硼氫化鈉（0.017公克，〇.45毫莫耳）加入在Me〇H(5 毫升）中的化合物37A(0.1公克，0.45毫莫耳）之溶液中，並 將內容物在室溫下攪拌1 Q分鐘。將反應混合物濃縮，並分 溶在EtOAc(20毫升）與食鹽水（20毫升）之間。將EtOAc層 經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生成爲油之以上化合物3 8 A， 其會在放置時固化。逗留時間=2.7分鐘（條件A)。 38B 及 39B. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 20U3U1693 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（叫 0H ， 及 Me Me Ij^l (38B) 將鋅（o.l 75公克，2.66毫莫耳）加入在Ac〇H(5毫升）中 的化合物38A(0.〇85公克’ 0.3 8毫莫耳）之溶液中，並將內 容物在室溫下攪拌3小時。加入另外的AcOH量（5毫升）及 鋅量（0.175公克，2.66毫莫耳），並將內容物在室溫下攪拌 1 8小時。將反應混合物過濾及將過濾墊以AcOH(3 X 1 0毫升） 淸洗。將過濾物在減壓下濃縮，並分溶在1當量氫氧化鈉 與EtOAc(30毫升）之間。將EtOAc層以食鹽水（2〇毫升）淸 洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生油，以未進一步純化的 其原樣子供後續步驟使用。產量0.04 8公克。 38C及39C.實例38及39 如實例1的說明，使用吖啶酮酸1 C和化合物3 8B及 39B製備具有以上化學式之實例38及39。將化合物以製備 性HPLC純化。逗留時間（實例3 8) = 3.02分鐘，M + 415.45 ;逗留時間（實例39)=ι.8ό分鐘，M+ 43 L 16 (條件 A) 〇 實例4 0
OH
(39B) I ^^ 、tTI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） -84 - 20UjU1693 A7 B7 五、發明説明（81) 40A.
η2ν、
Me/ Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氧化舶（0.07公克）加入在Et〇H(5毫升）及6當量 HC1(5毫升）中的化合物37C(0.155公克）之溶液中，並將內 容物在4 0磅/平方英吋下經3小時氫化。將反應混合物過漏 及將過濾物濃縮。將所得殘餘物分溶在EtO Ac(20毫升）與 水（3 0笔升）之間。將水層分開，使用1當量氫氧化鈉製成 鹼性及萃取至EtOAc(2x2〇毫升）中。將EtOAc層經硫酸銘 乾燥及濃縮，以產生油，以未進一步純化的其原樣子供後 續步驟使用。 40B.實例40 如實例1的說明，使用吖啶酮酸1 c及化合物4 〇 A製備 以上的實例4 0。將化合物以製備性HP L C純化。埋留時澤 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85 - 20UaUi693 A7 B7五、發明説明（叼 =1 分鐘（條件 A)。M+ 48 4.48。 實例41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
41A.
將4-氟苯基丙酮（0.7公克，4.6毫莫耳）、氯化銨（〇·244 公克，4.6毫莫耳）、水性氨（0.6毫升，9.2毫莫耳）、 EtOH(3毫升）及水（〗毫升）依序加入在水（1毫升）中的氰化鈉 (0.225公克，4.6毫莫耳）之溶液中，將反應混合物在60°〇 下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫’並分溶在水（20 毫升）與EtOAc (30笔升）之間。將EtOAc層分開，並使用1 當量HC1(10毫升）製成酸性及萃取至EtOAc(2x20毫升）中。 將水性氨（2〇毫升）加入EtOAc層中，並將溶液萃取至 EtOAc(3〇毫升）中，經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生成爲油之 以上化合物41A。產量：0.660 公克（81%)。1HNMR(DMSO- d6) : 7.3(2H, m), 7.15(2H，t), 2.9(2H，d), 1.3(3H, s)。 本紙張尺度適财關家縣（CNS)〗4麟（21Qx 297:^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -86- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（83) 4 1 B . 實例4 1 如實例1的說明，使用吖啶酮酸1C及化合物41 A製備 以上的實例41。逗留時間=3.〇8分鐘（條件A)。M + 400.41 ° 實例42 〇
將在MeOH(10毫升）中的2-疊氮基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮（JACS, 75 [ 1 95 3 ]，1 642)(0.16公克）之溶液在大氣壓力下 經3小時氫化。將反應混合物過濾及將過濾墊以Me〇H(2x5 毫升）淸洗。將過濾物在減壓下濃縮，以產生胺基醇固體， 如實例1的說明，將未進一步純化之該固體與吖啶酮酸1 C 偶合，以提供實例42。逗留時間=3.2分鐘（條件A)。m + 3 87.3 9 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------φ·^.—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例43
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -87 - aouauioea A 7 B7 五、發明説明（84) 將在EtOAc(10毫升）中的2_疊氮基_2_甲基-1-苯基丙-卜酮（JACS, 75 [ 1 953]，1642)(0.16公克）之溶液在大氣壓力 下經1 8小時氫化。將反應混合物過濾及將過濾墊以 EtOAc(2x5毫升）淸洗。將過濾物在減壓下濃縮，以供應胺 基酮，如實例1的說明，將未進一步純化之該酮與吖啶酮 酸1 C偶合，以供應實例4 3。逗留時間=1 . 5 4分鐘（條件 A)。M+ 385. 1 7。 實例44 Ο
0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44A. Me
將濃縮HCl(2〇毫升）加入N-(l-苯甲基-4-甲基哌啶-4-基）乙醯胺（Tet. Lett. 37(8) [ 1996]，1 297-1300)( 1.0 公克） 中，並將內容物在14 0 °c下加熱20小時。將反應混合物濃 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 20U3Ui698 A7 ___________B7_ 五、發明説明（叫 縮，並以3〇%氫氧化鉀製成鹼性及萃取至EtOAc(2x25毫升） 中。將EtO Ac層經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生以上的化合 物44A。以氯仿萃取水層會獲得更多的化合物44A。總產 量：0.3 75 公克（45%)。NMR(CDC13) : 7.3(5H，m)， 3.5(2H, s), 2.5(4H, m), 1.8(2H, brs), 1.6(2H, m), 1.5(2H, m)，1 . l(s, 3H)。 44B. 實例44 如實例1的說明，使用吖啶酮酸1 C及化合物4 4 A製備 實例44。逗留時間二1.5 1分鐘（條件D)。M+ 426.44。 實例45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在MeOH(15毫升）中的實例44(0.2公克）之溶液在 Pd(OH)2(0.010公克）上及在30磅/平方英吋下經18小時氫 化。將反應混合物過濾及將過濾塊以MeOH淸洗。將過濾 物在減壓下濃縮及以製備性HPLC純化’以產生成爲TFA 鹽之實例45。產量：0.04公克。逗留時間=1 . 1分鐘（條件 D)。M+ 336.2 1。 -89- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200301693 A7 B7 五、發明説明（86) 實例46 46A.
le Me 將H〇BT(0.066公克，0.5當量）、二異丙基乙胺（226 毫升，12.3毫莫耳）及TBTU(2.46毫莫耳）依序加入在 DMF(5毫升）中的BOC-2-胺基異丁酸（0.5公克，2 46毫莫 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）之溶液中，並將內容物在室溫下攪拌5分鐘。接著加入 N-羥基_3·三氟甲基苯甲脒（0.5公克’ 2.46毫莫耳）及將內容 物在1 10°C下加熱18小時。將反應混合物分溶在EtOAc(25 毫升）與1當量HC1(20毫升）之間。將EtOAc層以1當量氫 氧化鈉（20毫升）及食鹽水（20毫升）淸洗’經硫酸鈉乾燥， 濃縮，並使用己烷及EtOAc之矽膠管柱色層分離法純化， 以供應化合物46A。產量：0.72公克（79%)。逗留時間 = 3.54分鐘（條件A)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 經濟部智慧財產局員工消費作社印製 200301693 A7 ______B7 五、發明説明（叼 46B.
將TFA經10分鐘期間加入在〇°C下的化合物46A(0.76 公克，2毫莫耳）中。將反應混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘及 在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮，並分溶在 Et〇Ac(2〇毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）之間。將 EtOAc層經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生成爲油之化合物 46B。產量：0.5公克（90%p逗留時間=2.36分鐘（條件 A)。 46C.實例46 如實例1的說明，使用吖啶酮酸1 C及化合物46B製備 實例46。逗留時間=3 5 1分鐘（條件a)。M+ 439.19。 實例47
使用實例4丨所說明之步驟製備實例47，但是使用 乙醯基_2-甲基吡啶代替‘氟苯基丙酮及將所得胺與吖啶酮 本紙張尺度適用中標準（CNS ) A4規格（210X297公楚1 ~ ' --------衣----r--1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301693 A7 B7 五、發明説明（88) 酸1 C偶合。逗留時間=1.1 2分鐘（條件A) 401.3 實例48 〇
如實例46的說明，使用吖啶 實例48。逗留時間=1.67分鐘（條件E)。M+ 425.1 3 實例49 酮酸ic及苯甲胺肟製備
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例46的說明，使用吖啶酮酸1C及Ν’-羥基-2_苯 氧基乙烷亞胺酸醯胺製備實例49。逗留時間=1.68分鐘（條 件 Ε)。Μ+ 4 5 5.1 7。 例50
OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 20U3Uio93 A7 _ B7 ‘ 五、發明説明（89) 將催化量之硫酸加入在MeOH中的吖啶酮酸1C(0.036 公克，0.150毫莫耳）之溶液中。將反應混合物回流1小 時。以製備性HPLC純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例 50。HPLC逗留時間=2.28分鐘（條件B)及LC/MS M + = 254。 實例51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5滴硫酸加入在EtOH(8毫升）中的吖啶嗣酸 lC(0.〇75公克，0.314毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在 7 〇 °C下加熱隔夜。在減壓下除去溶劑及將殘餘物懸浮在稀 釋的NaOH中。以真空過濾鮮黃色沉澱物，以供應實例 51。抑1^逗留時間=3.16分鐘（條件：6)及1^(：/148^1 + = 268。 實例52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將5滴硫酸加入在正丙醇中的吖啶酮酸 1 C(0 . Ο 5 0公 克’ 0.2〇9毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在5(rc下加熱 隔夜。在減壓下除去溶劑及將殘餘物以矽膠色層分離法純 化’以得到成爲黃色固體之實例5 2。HP L C逗留時間=3 . 1 6 Ο
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93-
20〇auio93 A7 _ B7 _ 五、發明説明（90) 分鐘（條件B)及LC/MS M + = 268。 實例53 〇 丫 ch3 ch3 將5滴硫酸加入在異丙醇中的吖啶酮酸lC(0.〇5〇公 克，0.2〇9毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在5〇°C下加熱 隔夜。在減壓下除去溶劑及將殘餘物以矽膠色層分離法純 化，以得到成爲鮮黃色固體之實例53。HPLC逗留時間 =3.32 分鐘（條件 B)及 LC/MS M + = 282。 --------^裳-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 實例54
〇 Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將包括在l.5毫升無水DMF中的吖啶酮酸1C(0.025公 克，0.105毫莫耳）、二甲胺基吡啶（0014公克，0.115毫莫 耳）及1_[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞醯胺鹽酸 (0.022公克’ 〇.115毫莫耳）之4蘭達小瓶放入在23 5轉/分 鐘之搖動器中’並在70 °C下加熱隔夜。將混合物以〜2毫升 EtOAc稀釋’以1克分子量HC1淸洗，以1克分子量NaOH 淸洗及以水淸洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 20UjU1693 A7 _ _B7 五、發明説明（91) 濃縮及以製備性HPLC純化’以得到成爲黃色固體之實例 54。HPLC逗留時間=3.13分鐘（條件B)及LC/MS M + = 3 57。 實例55-77
使用類似於實例54所說明之方法，使用市售之胺類製 備具有以上化學式之化合物（其中G具有表3陳列的意 義）。在整理或以製備性HPLC純化之後提供化合物。 --------φ·^----Γ--訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -95- 200301698 A7 B7 經濟部智慧財產忌S工消費合作社印製 五、發明説明（92) 表3
Ex. No -G HPLa寺間(分鐘y 條件 Μ+ 55 ’Me 2.28 /Β 253 56 Me 2.43 /Β 267 57 人Me 2.65 /Β 281 58 2.94 /Β 295 59 Me 3.18 /Β 309 60 Me 人， 3.12 /Β 309 61 人 Ms 3.04 /Β 309 62 2.91 /Β 30 7 63 人/\八， 3.42 /Β 323 ---------AWI ^ „ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公瘦） -96- 20UJUI693 A7 B7 五、發明説明（93) 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 64 2.54 /A 311 65 Aj〇 1.83 /A 330 66 1.79 /A 344 6 7 Me 2.93 /A 333 68 e>M e .. e Me 2.82 /A 295 69 Me 3.35 /A 335 70 /^Λ> 2.69 /A 319 71 Me 人A Me 2_87 /A 295 72 Ms 3.72 /A 385 73 广N 1.75 /A 330 74 2.98 /A 329 n^i ^^^^1 1^^1 nn In ^i·^— ΐ 、 —^n Km m m umi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -97 - 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（94) 75 Me 3.04 /A 343 76 3.03 /A Me 343 77 3.02 /A 343 Me 實例78
〇 Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三乙胺加入在3毫升無水DMF中的吖啶酮酸1 ( (0.282公克，1.18毫莫耳）與2-胺基-2-丙醇（0.17毫升， 1.77毫莫耳）之混合物中，接著加入B〇p_Cl(0.45 0公克， I.77毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。加入 水’並以真空過濾收集沉澱之產物及以製備性HPLC純 化’以得到成爲鮮黃色固體之0.28〇公克（77%)實例78。 HPLC逗留時間=2.48分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 3 1 1。 實例79
6 Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -98- --------^-裝----„---訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301698 A7 ___B7 五、發明説明（95) 將在1毫升無水DCM中的3-胺基吡啶（〇.〇〇6公克， 0.064毫莫耳）與碳化二咪唑（0.010公克，0.064毫莫耳）之 混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去DCM，並加入 實例78(0.020公克，0.064毫莫耳）、三乙胺（0.020毫升， 0.129毫莫耳）及1毫升DMF。將反應混合物在70°c下加熱 隔夜。以濃縮及接著以矽膠色層分離法純化，以得到成爲 淡黃色固體之5.6毫克實例79。HPLC逗留時間=2.25分鐘 (條件 B)及 LC/MS M + 1 = 43 1。 實例80 --------I. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 使用類似於實例79所說明之方法製備實例80。HPLC 逗留時間=2.81分鐘（條件B)及LC/MS M+1=43 8。 實例81
OMe 〇 Me Me 將氯甲基甲S迷（2.5微升’ 笔旲耳）加入在室温下 在4毫升無水THF中的實例78(0.010公克，〇〇32毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -99- 20U3Uio93 A7 __—B7 五、發明説明（96) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與60%氫化鈉（l.3毫克，〇.〇32毫莫耳）之混合物中。將反 應混合物在45_55°C下加熱4小時，以水中止及以Et〇Ac萃 取。將有機層以水淸洗，以稀釋的氫氧化鈉淸洗及經無水 硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽膠色層分離法純 化’以供應成爲寅·色固體之實例81。HPLC逗留時間=2.79 分鐘（條件 Β)及 LC/MS Μ+1 = 3 5 5。 實例8 2 Ο
將在3毫升無水THF(或DMF)中的實例78(〇.〇2〇公 克，0.064毫莫耳）與60%氫化鈉（2.8毫克，〇.〇71毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之混合物在室溫下攪伴15分鐘。加入4_氰基苯甲基溴 (0.014公克’ 0.071毫莫耳），並將混合物在室温下攪拌2 小時，以氯化銨飽和溶液中止及以EtO Ac萃取。收集有機 層及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以砂膠色層 分離法純化，以供應成爲鮮黃色固體之8.8毫克實例82。 HPLC逗留時間=3. 18分鐘（條件B)及LC/MS M + 1=426。 實例8 3 - 8 5 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 20UaUi698 A 7 B7 五 、發明説明（97)
Η ,Ν、
、G 使用類似於實例82所說明之方法，使用市售之溴化物 及實例78製備具有以上化學式之化合物（其中G具有表4 陳列的意義）。將化合物以砍膠色層分離法或製備性HPLc 純化。 表4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例86
將在無水 THF中的實例 78(0.020公克，0.064毫莫 實例編號 -G HPLC時間(分鐘)/ 條件 M+ 83 ^C°"〇 3.49 /B 402 84 CN Me Me 3.26 /B 426 85 fvte fVte ll^ 3.20 /B 426 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20U3Ui693 Α7 ____Β7_ 五、發明説明（98) 耳）、嗎啉羰醯氯（8.2微升，0.071毫莫耳）與三乙胺（9.9毫 升，0.071毫莫耳）之混合物攪拌30分鐘。發現沒有任何反 應。加入另外等量的嗎啉羰醯氯及60%氫氧化鈉（0.071毫 莫耳）。將混合物在室溫下攪拌40分鐘及以水（2-3滴）中 止。在減壓下濃縮，接著以矽膠色層分離法純化，以供應 成爲黃色固體之12.1毫克實例86。HPLC逗留時間=2.73分 鐘（條件 Β)及 LC/MS Μ + 1=424。 實例87 Ο
使用類似於實例86所說明之方法，使用市售之異氰酸 酯及實例78製備實例87。HPLC逗留時間=2.8 2分鐘（條件 Β)及 LC/MS Μ+1 = 3 82。 實例88 〇
將在乙腈（4毫升）與DMF(0.5毫升）之混合物中的實例 78(0.026公克，0.084毫莫耳）、碳酸鉀（0.013公克，0.092 --------φ-一衣----τ——1T-----^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -102- 20ϋ3ϋΐ693 Μ B7 五、發明説明（"） 毫莫耳）與異氰酸甲酯（5.3毫克，0.092毫莫耳）之混合物在 50 °C下加熱隔夜。以分析性HPLC顯示只完成30%反應， 所以加入另外1. 5當量異氰酸酯。將反應混合物再加熱1小 時，在此時反應完成。將混合物過濾，將過濾物在減壓下 濃縮及將殘餘物以矽膠色層分離法純化，以得到成爲鮮黃 色固體之7.6毫克實例88。HPLC逗留時間=2.63分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 3 68。 實例8 9 - 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
使用類似於實例88所說明之方法，使用市售之異氰酸 酯及實例78製備具有以上化學式之實例89-92(其中G具有 表5陳列的意義）。將化合物以矽膠色層分離法或製備性 HPLC純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -103- 20U3Ui693 A7 B7
五、發明説明（10P 表5 實例編號 -G HPLC時間(分鐘y 條件 M+ 89 ^^<^0 人 Me’ Me Η 3.18 /B 430 90 vXO" IVfe’ N/fe H 3.18 /B 455 91 Me Me H 3.32 /B 444 92 〇 ^^OMe Me Me H 3.17 /B 460 -----j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例93
N^N
〇 Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -104- 200301698 A 7 B7 五、發明説明（ 將實例78加入在3毫升無水DMF中的60%氫化鈉 (0.008公克，0.209毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在室溫 下攪拌10分鐘。加入4,6-二氯基嘧啶，並將混合物在6〇°C 下加熱隔夜，以D C Μ稀釋及以氯化銨中止。加入水，並收 集有機層，以1當量氫氧化鈉水溶液淸洗及經無水硫酸鈉 乾燥。濃縮，接著以矽膠色層分離法純化，以提供成爲鮮 黃色固體之50毫克實例93。HPLC逗留時間=3.12分鐘（條 件 Β)及 LC/MS Μ+1=423。 實例94
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 〇 Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例93(0.029公克，0.069毫莫耳）與4毫升在THF 中的2.0克分子量之二甲胺溶液之混合物在密封的試管中以 7 5 °C加熱隔夜。在減壓下除去溶劑及將殘餘物以矽膠色層 分離法純化，以得到成爲鮮黃色固體之1 2毫克實例94。 HPLC逗留時間=2.40分鐘（條件B)及LC/MS M+I=432。 實例95-102 Ο
〇 Η
N、G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） -105- 20UJUI698 A7 __ B7_五、發明説明（1〇其 使用類似於實例93所說明之方法，使用市售之雜環氯 化物和實例25及78製備具有以上化學式之化合物（其中G 具有表6陳列的意義）。將化合物以矽膠色層分離法或製備 性HPLC純化。 表6 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製
Ex. No -G HPLC time {min. ) / Condition M+ 95 j^N Me Me 3.05 /B 423 96 Ν·^ι 2.82 /B Me Me 389 97 Me Me 2.91 /B 389 98 3.02 /B Me Me 388 99 MeO 3.48 /B 人 M 人。1 534 Me Me 100 OMe 3.32 /B r^N 人，x Λ久 X O^N OMe Me Me 449 101 3.05 /B 415 102 Cl 3.29 /B r^N Λ jJ 449 ><f Ο N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- --口 .费 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） iiUU3Ui693 A7 B7 五、發明説明（ 實例1 0 3
103A.χχΟΗ 將4-溴基-2-硝酚加入在〜15°C下在100毫升MeOH中 的氯化亞錫二水合物（0.025公克，110.0毫莫耳）與濃縮氫 氯酸（55毫升）之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。將混合物以EtO Ac稀釋及將pH以飽和碳酸氫鈉調整 至7.0。將混合物經由C鹽過濾，並收集有機層，經無水硫 酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，以得到成爲白色固體之3.49公 克（81%)103A。HPLC逗留時間=0.65 7分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = l 89。 1 03B. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ac 將在75毫升醋酸酐中的ι〇3Α(2.70公克，14.4毫莫耳） 與數滴吡啶之混合物在回流下加熱5分鐘，再攪拌5分鐘 及冷卻至〇°C。將所得沉澱物在減壓下過濾及以己烷淸洗成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -107 - 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（1呷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙醋酸鹽。接著將固體在1克分子量氫氧化鈉水溶液（3 9毫 升）中攪拌，直到混合物變均勻爲止。將溶液倒入碎冰（1 9 公克）與6克分子量水性氫氯酸（8毫升）之混合物中。以真 空過濾收集所得固體，以得到成爲白色固體之1 03 B (3 . 1 1 公克，94%)。 103C.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在2〇毫升DCM及12毫升乙腈中的103B(2.21公 克，9.61毫莫耳）、1,2-二溴乙烷（3.3毫升，38_4毫莫耳）、 氫氧化鈉（1 . 54公克，38.4毫莫耳）與三辛酸基甲基氯化銨 (Aliquat)3 3 6(0.50公克）之混合物在室溫下攪拌3天。將反 應混合物過濾及將沉澱物以醚淸洗。將過濾物在減壓下濃 縮及將殘餘物以矽膠色層分離法純化，以得到成爲白色固 體之2.20公克（89%) 103 C。HPLC逗留時間=2.74分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 256。 1 03D.
將在5毫升MeOH及2.5毫升水中的溴基苯並噁嗪（1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -108- 200301698 A7 B7__________ •五、發明説明（195 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 公克，3.90毫莫耳）與氫氧化鉀（1.4〇公克，25.0毫莫耳）之 混合物在55 °C下加熱30分鐘。將反應混合物倒在碎冰上及 以醚萃取。收集有機層，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾 燥。在減壓下濃縮，以供應成爲灰白色固體之0.734公克 103D ^ HPLC逗留時間=2.63分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1=214/216。 103E.
Me 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 將氰基硼氫化鈉（0.345公克，5.49毫莫耳）加入在室溫 下在30毫升乙腈中的l〇3D(0.734公克，3.43毫莫耳）與水 性甲醛（0.51毫升之37%溶液，6.86毫莫耳）之混合物中。 將反應混合物在室溫下攪拌2 5分鐘，並加入3 - 4滴醋酸。 將混合物攪拌隔夜，倒入醚中，並以1克分子量水性氫氧 化鈉及接著以食鹽水清洗。收集有機層，經無水硫酸鈉乾 燥及在減壓下濃縮。以HPLC顯示粗混合物包括2 : 1之 1 0 3 E : 1 0 3 D之混合物。將粗產物部份純化，以供應成爲白 色半固體之0.300公克103E。HPLC逗留時間=3.36分鐘（條 件 B)及 LC/MS M+1 = 229/23 0。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -109- ^301698 A7 B7 五、發明説明（1〇戶 ]〇3F.
Me 將103E(0.210公克，0.921毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.051公克，0.056毫莫耳）、1，1’_雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.061公克，0.111毫莫耳）、鋅粉（0.007公克’ 134 毫莫耳）與氰化鋅（0.065公克，〇.553毫莫耳）之混合物以氮 氣沖洗。加入二甲基乙醯胺（3 . 〇毫升）’並將所得混合物在 1 5 0 °C下加熱隔夜。以HPL C顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以2當量水性氫氧化銨淸 洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 接著以使用EtOAc與己烷之30%混合物之矽膠色層分離法 純化，以供應成爲白色固體之l〇3F(0.8〇公克）。HPLC逗留 時間=2.54分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 175。 1 03G. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將氯化鉋（0.226公克，0.918毫莫耳）加入在氮氣下以 火燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF(7毫升）。將混合物 劇烈攪拌2小時，在此期間使氯化絶懸浮。將懸浮液冷卻 至-78 °C及逐滴加入甲基鋰（0.99毫升，1.38毫莫耳，在酸 中的I.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-7817 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -110- 20UjUi698 A7 B7_ 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌0.5小時。將在THF(5毫升）中的化合物103F(0.080公 克，0.45 9毫莫耳）經由導管加入-78°C之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止β將混合 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應成爲油之 103G(0.94公克）。HPLC逗留時間=1.47分鐘（條件Β)及 LC/MS M+1 = 191(M + 1-CH3)。 1 0 3 Η.實例 1 0 3 將在4毫升無水DMF中的BOP-C1(0.027公克，0.105 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫莫耳）在室溫下加入吖啶酮酸1C(0.025公克，0.105毫莫 耳）、103G(0.022公克，0.105毫莫耳）與三乙胺（〇.〇3毫 升，0.210毫莫耳）之混合物中。將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜。將混合物以DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性 氫氧化鈉（3X)淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接 著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例 103(0.012公克）。HPLC逗留時間=3. 10分鐘（條件B)及MS Μ + ι = 428。 實例104 9-酮基_9, 10-二氫吖啶-3-羧酸[1-甲基-1-(4-甲基-3，4-二 氫-2H-苯並[L4]噁嗪-7-基）乙基]醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -111 - 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（1〇努
104A. 2-甲胺酚
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NHMe OH 將〜1毫升醋酸加入在THF(1 50毫升）中的硼氫化鈉 (4.77公克，126.0毫莫耳）與苯並噁唑（5.00公克’ 42.0毫 莫耳）之攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜及 在減壓下濃縮至乾燥。將過量硼氫化鈉以飽和水性氯化銨 分解及以EtOAc萃取。收集有機層，以水淸洗，以食鹽水 淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應幾乎定 量產量之104A。HPLC逗留時間=0.34分鐘（條件…。*-NMR(500MHz, d6-DMSO) (5 2.69(s, 3H), 4.70(brs, 1H), 6.40-6.42(m, 2H), 6.63-6.66(m，2H)及 9.12(brs, 1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 104B. 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪
將碳酸鉀（10.46公克’ 75.7毫莫耳）加入在室溫下在丙 酮（80毫升）與水（20毫升）之混合物中的104A (2.33公克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 112 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^0U3Uib98 A7 B7 五、發明説明（ιΑ IS.9毫莫耳）與二溴乙烷（6.5毫升，75.7毫莫耳）之混合物 中。將混合物在回流下加熱3天。以HPLC顯示反應完 成，並在減壓下除去丙酮。將水性殘餘物以DCM萃取，以 水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽膠 色層分離法純化，以供應1〇4Β(2.22公克，79%)。HPLC逗 留時間=2.07分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 1 50.08。 'H-NMRiSOOMHz, CDC 13) 5 2.9 1 ( s, 3H), 3.28(t, 2H), 4.33(t, 2H), 6.70(t, 1H, J = 7.5Hz), 6.72(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.82(d, 1H, J = 7.5Hz)及 6.89(t，1H，J = 7.5Hz)。 104C. 7-溴基-4-甲基-3,4-二氫-211_苯並[1，4]噁嗪 Br 將在DMF(10毫升）中的104B(0.225公克，1.51毫莫耳） 與N-溴基琥珀亞醯胺（0.269公克，1.51毫莫耳）之混合物在 8〇°C下加熱隔夜。將反應混合物溶解在DCM中及以水淸洗 數次。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。 將殘餘物以矽膠色層分離法純化，以得到〇.267公克 (78%)104(：。1^1^逗留時間=3.32分鐘（條件；6)及1^(：/1^ M+1=230.03 (d)。iH-NMRyOOMHz，CDC13) δ 2.83(s，3H)， 3.22(t, 2H), 4.26(t, 2H), 6.49(d, 1H, J = 8.8Hz), 6.87(s, 1H) 及 6.90(d, 1H，J = 8.8Hz) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -113- 20UjU1698 A 7 B7 五、發明説明（n：b 1 04D. 4-甲基-3,4- 苯並Π，4]噁嗪-7-腈
經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 將104C(0.255公克，1.12毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.061公克，0.067毫莫耳）、1,1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.075公克，0.134毫莫耳）、鋅粉（0.009公克，0.134 毫莫耳）與氰化鋅（0.079公克，0.672毫莫耳）之混合物以氮 氣沖洗。加入二甲基乙醯胺（3 . 5毫升），並將所得混合物在 1 5 〇 °C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以2當量水性氫氧化銨淸 洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 接著以使用EtOAc與己烷之30%混合物之矽膠色層分離法 純化，以供應成爲白色固體之104D(0.107公克，55%)。 HPLC逗留時間=2.48分鐘（條件B)及LC/MS M+1=175。4-NMR(500MHz, CDC13) δ 2.94(s, 3H), 3.3 7(t，2H), 4.23 (t, 2H), 6.55(d，1H，J=10.5Hz), 6.95(s, 1H)及 7.10(d， 1H， J=1 0.5Hz) ° 1(ME. 1-甲基- l-(4_ 甲基 _3,4_ 二氫-2H-苯並[I，4]噁嗪-7-基） 乙胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -114- 20U3Ui693 Α7 __Β7_ .五、發明説明（1l)l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氯化鉋（ο.294公克，1.19毫莫耳）加入在氮氣下以火 燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF(9毫升）。將混合物劇 烈攪拌2小時，在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻至 -78°C及逐滴加入甲基鋰（1.28毫升，1.79毫莫耳，在醚中 的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-78°C下攪 拌0.5小時。將在THF(5毫升）中的化合物104D(0.104公 克，0.597毫莫耳）經由導管加入-7 8°C之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應成爲油之 104E(0. 1 12公克，91%)。HPLC逗留時間=1.44分鐘（條件B) 及 LC/MS M+1 = 191.15(M+1-CH3)。 1 0 4 F .實例 1 0 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在4毫升無水DMF中的N，N-雙（2-酮基_3_噁唑啶基） 磷酸二醯胺酸氯（0.027公克，0.105毫莫耳）在室溫下加入 .1〇4Ε(0.022公克，0.105毫莫耳）、吖啶酮酸1C(0.025公 克’ 0.1〇5毫莫耳）與三乙胺（〇.〇3毫升，0.210毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在5 0 °C下加熱隔夜。將混合物冷 卻，以DCM稀釋，以水淸洗，以〗當量水性氫氧化鈉（3χ) 淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性 HPLC純化，以供應成爲黃色固體之丨8毫克實例1 04。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115- 20UjUId98 A7 B7 五、發明説明（ HPLC逗留時間=3.03分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 428。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例105
105A
將60%氫化鈉（0.155公克’ 3.87晕;旲耳）加入在〇。〇下 在THF中的5-氰基吲哚（0.500公克，3.52毫莫耳）之混合物 中。在4分鐘之後，加入碘基甲院（0.26暈升，4.22毫莫耳） 及將反應混合物溫熱至室溫。將反應中止及整理，以得到 定量產量之化合物1〇5人。11?1^(：逗留時間=2.27分鐘（條件 B)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 5 B .實例 1 0 5 使用類似於實例1 〇4所說明之步驟的反應順序，以化 合物105A開始製備實例105。HPLC逗留時間=3.27分鐘 (條件 B)及 LC/MS M+1=410。 實例1 〇 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -116- 2〇uaui698 A7 B7 五、發明説明（
、N—Me 〇 Me Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 106A.
將四個（三苯膦）鈀（0)(0.137公克，0.118毫莫耳）、氰 化鋅（0.167公克，1.42毫莫耳）及碘化銅（0.045公克，0.237 毫莫耳）加入包括5-溴基茚滿酮（〇.5〇0公克，2.37毫莫耳） 及無水DMF之在氮氣下以火燄乾燥之燒瓶中，劇烈攪拌。 將反應混合物在8 5 °C下加熱隔夜。以3滴水中止及以甲苯 (1 〇〇毫升）稀釋。將混合物以2當量水性氫氧化銨淸洗，以 水淸洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮，以供應0.345公克（93%)化合物106A。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106B.
將在EtOH中的106A(0.340公克，2.16毫莫耳）與硼氫 化鈉（0.〇21公克，0.541毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌4 小時。將混合物以醚稀釋及以水淸洗。收集有機層，經無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -117- A7
2〇uaui698 五、發明説明（ 水硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮，以得到定量產量之丨〇6B i〇6c.
將亞硫醯氯（0.38毫升，5.25毫莫耳）緩慢加入在〇。〇下 在DCM中的化合物106B(0.167公克，1.05毫莫耳）之溶液 中。在加完之後，將反應混合物在01下攪拌5分鐘及接著 允許其溫熱至室溫。將反應以水中止，並收集有機層，乾 燥及濃縮，以得到化合物1 06C。
106D ^^1 ^^^1 I —In I I HH —^ϋ I j— ^1· .^n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、N-Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在甲苯中的化合物106C(1 10公克，〇.6l9毫莫耳）與 二甲胺（3.0毫升，在MeOH中的2克分子量溶液）之混合物 在密封的試管中以1 〇 〇 °C加熱1小時。在減壓下除去過量胺 及MeOH，並將其餘殘餘物以醚稀釋及以1當量水性氫氯酸 萃取。將水層以1當量水性氫氧化鈉製成鹼性及以DCM萃 取。收集有機層，乾燥及濃縮，以得到5 5毫克化合物 106D ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118- 200301693 A7 B7 五、發明説明（nb 106E.實例 106 使用類似於實例1 0 5所說明之步驟的反應順序’使用 腈1060製備實例1〇6。11?1^逗留時間=2.30分鐘（條件：8) 及 LC/MS M+1 = 440。 實例107
〇 Me Me 使用類似於實例1 〇6所說明之步驟的反應順序，以4-溴基茚滿酮開始製備實例1〇7。HPLC逗留時間=2.23分鐘 (條件 B)及 LC/MS M+1=424(M + -Me)。 實例108
OMe 0 Me Me --------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 108A. OMe
將化合物l〇6B(0.5〇〇公克，2.34毫莫耳）加入在室溫下 在THF中的60%氫化鈉（0.281公克’ 7.04毫莫耳）之懸浮液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -119- 2i)U3Uio93 A7 _ B7__ 五、發明説明（ufe 中。將混合物攪拌，直到停止氫氣的放出爲止。加入碘基 甲烷（0.73毫升，11.7毫莫耳），並將反應混合物攪拌4小 時及以水中止。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物溶解在 DMC中，以水淸洗，乾燥及濃縮，以得到化合物1 〇8A。 1 0 8 B .實例 1 0 8 使用類似於實例105所說明之反應順序，使用腈108A 製備實例108。HPLC逗留時間=3_22分鐘（條件B)及LC/MS Μ+ι = 427 ° 實例109 9，10-二氫-1[1-(4-羥基）苯基]-1-甲乙基]-9-酮基-3-吖 啶羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 109A.
OTBDMS
CN 將咪唑（3.06公克，45毫莫耳）加入在dMF(30毫升）中 的4-氰酚（3.57公克，30毫莫耳）及τBDMSCl(4.97公克’ 3 3毫莫耳）之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，加入水，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公复） -120- 300301698 A7 B7 五、發明説明（ 將沉澱的白色固體產物過濾，以水淸洗及乾燥，以得到6.3 公克（9〇%)化合物1〇9人。1^1^逗留時間=3.88分鐘（條件 A)。b-NMR (400MHz，CDC13) 5 7.44(d，J = 8.79Hz，2H), 6.78(d，J = 8.79Hz, 2H), 0.88(s, 9H)，0.13(s, 6H)。 109B.
H2N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OTBDMS 使用製得化合物ID及腈109A所說明之氯化铯步驟製 備成爲黃色固體之對應之胺109B。HPLC逗留時間=3.21分 鐘（條件 A)。iH-NMROOOMHz，CDC13) 6 7.25(d，J = 8.79Hz， 2H), 6.69(d, J = 8.79Hz, 2H), 1,40(s, 6H), 0.88(s, 9H), 0.096(s，6H)。
109C
OTBDMS
Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用吖啶酮酸1 C與化合物1 〇9B及類似於實例1所說 明之路徑製備成爲黃色固體之化合物109C° HPLC逗留時 間=4.04 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=487。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 200301693 A7 ______B7 五、發明説明（,4 .109D.實例 109 將在THF中的1.0克分子量TBAF溶液（0.59毫升， 0.59毫莫耳）加入在THF(10毫升）中的化合物l〇9C(240毫 克，0.49毫莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。 除去THF及加入水。沉澱出黃色固體，並將其過濾，以水 及Et20淸洗，並乾燥，以得到170毫克實例1〇9。HPLC 逗留時間=2.62分鐘（條件八）及1^/]^]\/[ + + 1 = 373。或者依 照自實例1 5製得實例23所說明之方法，可自實例1 6製備 實例1 0 9。 實例110 9，10-二氫-N-[l-[4-(2·甲氧基乙氧基）苯基]-1-甲乙基]-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-甲氧基乙醇（6.1毫克，0.08毫莫耳）加入在THF( 毫升）中的實例109(15毫克，0.04毫莫耳）及PPh3(2i _ 克，0.08毫莫耳）之溶液中，接著加入DEAD (14毫克，0.0 毫莫耳）。將反應混合物攪拌隔夜。除去溶劑，將殘餘物R EtOAc溶離之矽膠管柱純化，並獲得成爲黃色固體之8 克實例110。11?1^(：逗留時間=2.94分鐘（條件人）及1^(：/厘 M++l=431 ° 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122-
五、發明説明（ΐά 〇
--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用類似於以上實例1 1 〇所說明之路徑，自實例1 〇 9 製備具有以上化學式之化合物（其中r具有表7陳列的意 義），但是使用對應之醇R- 0Η代替2-甲氧基乙醇。如果產 物攜帶鹼性部份，則將彼以製備性HPLC純化。 表7 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 實例 編號 -R 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 111 Me N-[l-[4，[2-(二甲胺基）乙 氧基]苯基]-1-甲乙基]-9，10-二氫-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 2.39/A 444 112 Me 9，10-二氫-N-[l-甲基-1-[4-[((2S)-l-甲基-2-吡咯 啶基）甲氧基]苯基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.49/A 470
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123- 300301698 A7 B7 五、發明説明（12b 1 13 Me ,ώ 9,10-二氫-Ν-[1-甲基-1-[4-[(1-甲基-3-哌啶基）氧 基]苯基]乙基]-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.48/Α 470 1 14 9,10- __ 氨-N-[l-甲基 _ 1 -[4-[2-[甲基（1-甲乙基）胺 基]乙氧基]苯基]乙基]- 9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 2.46/Α 472 115 九Ο 9,10- —氯-Ν - [ 1 -甲基-1· [4 - [ 2 - (1 -吡咯啶基）乙氧 基]苯基]乙基]-9-嗣基-3- 吖啶羧醯胺 2.44/Α 470 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 1 1 6 -1 1 8 Η Ν
Me Me 使用類似於以上實例1 1 〇所說明之路徑，自實例23製 備具有以上化學式之化合物（其中R具有表8陳列的意 義），但是使用對應之醇R-OH代替2-甲氧基乙醇。如果產 物攜帶鹼性部份，則將彼以製備性HPLC純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（12)ι 實例 編號 -R 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 116 Me Ν-Π-[3-[2-(二甲胺基） 乙氧基]苯基]-1-甲乙 基]-9,10-二氫-9-酮基- 3 -吖啶羧醯胺 2.40/A 444 117 Me Ά 9，10-二氫-N-[l-甲基-1-[3-[((2S)-l-甲基-2-吡 咯啶基）甲氧基]苯基]乙 基]_9_酮基_3_吖啶羧醯 胺 2.50/A 470 118 9，10-二氫-1^-[1-甲基-1-[3-[(四氫-3-咲喃基）甲 氧基]苯基]乙基]-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 3.09/A 457 實例Π9 二甲基胺基甲酸，4-[1-[[(9,1〇-二氫-9-酮基-3-吖啶基）羰基] --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基]-1-甲乙基]苯酯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -125- 20U3Uio98 A7 ___ B7 五、發明説明（12h 使用以上製得實例24所說明之方法製備成爲黃色固體 之以上實例119，但是使用實例109代替實例23。HPLC逗 留時間= 2.96分鐘（條件A)及LC/MS M + +l=444。 實例 1 2 0 -1 2 7 Ο
如以上實例1的說明，自吖啶酮酸1C製備具有以上化 學式之化合物（其中G具有表9陳列的意義），但是使用對 應之胺代替在步驟E中的化合物1 D。以類似於如以下實例 2 99和300說明之方式及如實例301的說明製備的對應之磺 醯基製備用於製備1 24和1 26之胺類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 120 Me Me 9,10- _氨-N-[l -甲基-1 -[6-(1-吡咯啶基）_3_吡啶 基]乙基]-9 -酮基_3_吖啶 羧醯胺 2.24/A 427 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -126- ^trtrrtrt698 五、發明説明（12b A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121 Me Me N-[l-[6_(l -氮阻基）-3· 口比 陡基]-1-甲乙基]-9, 10-二 氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 2.18/Α 413 122 Ο N Me Me N-[l-[2-(l-氮咀基）-4_ 吡 啶基]-1-甲乙基]-9,10 -二 氫-9 -酮基-3 - Π丫 Η定竣醯胺 2.18/Α 4 13 123 Me Me 9,10_ 二氫-N-[l-甲基-1-[6-(4-嗎啉基）-3-吡啶基] 乙基]-9 -酮基-3 -吖啶羧 醯胺 2.08/Α 443 124 w Me Me 9,10-二氫-N-[l-甲基-1-[4-(甲硫基）苯基]乙基]-9_酮基-3-吖啶羧醯胺 3.20/Α 403 125 0 ^c-CH3 Me Me 9,10-二氫-Ν-[1-甲基-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.5 1 /Α 435 126 H3CS'''vr^\l Me Me _______ 9，10-二氫-Ν-[1-甲基-1-[2-(甲硫基）苯基]乙基]- 9_酮基-3-吖啶羧醯胺 3.06/Α 403 127 h3cs^° Me Me 9，10-二氫-Ν-[1-甲基-1-[2-(甲基磺醯基）苯基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.68/Α 43 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -127 - 20U3U1693 A 7 B7 五、發明説明（ιλ 實例128 N-[(9，l〇_二氫-9-嗣基- 3- D丫 Β定基）羯基]-2 -甲基苯胺 甲酯
OMe O Me Me 以類似於製備實例1所使用之路徑，自化合物1 c製備 實例128，但是以2-胺基-2-甲基丙酸甲酯置換在步驟E中 的胺。：^1^逗留時間=2.45 3分鐘/條件八。 實例129 N-[(9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶基）羰基]-2-甲基苯胺
π Ο Me Me --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，tT 以類似於製備實例1 B所使用之路徑 實例 129。M + = 3 2 5。 自實例128製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 1 3 0 · 1 3 5
〇 Me Me R" 以類似於製備實例1所使用之路徑，自實例129製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -128- 200301698 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 A7 _______B7_ 五、發明説明（12^ 具有以上化學式之化合物（其中nr’r”基具有表10陳列的 意義），但是以必要的HNR，R”置換胺。可將預期的化合物 以製備性HPLC進一步純化。 、tT^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表10 實例 編號 -NR，R” 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 130 ch3 N_[2-(二甲胺基）-1,1-二 甲基-2-酮乙基]-9，10-二 氫-9-酮基_3_吖啶羧醯 胺 2.23/A 352 13 1 Η N-[l，l-二甲基-2-嗣基- 2-(苯基胺基）乙基]-9,10 -二氯-9 -嗣基-3-口丫 啶羧醯胺 2.98/A 400 132 N-[2-(2,3 - 一 氮-1H- 口引 哚-1-基）-1，卜二甲基-2-酮乙基]-9，l〇-二氫-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 2.97/A 426 133 N-[l，l-二甲基-2-(4-嗎 啉基）-2-酮乙基]-9,10- 二氫-9-酮基_3_吖啶羧 醯胺 2.19/A 394 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -129- A7 B7 134 ^Ν'Μβ Ν-[ 1,1 -二甲基-2-(4-甲 基-1-峨啡基）-2-嗣乙 基]-9,10-二氫-9-酮基― 3 -吖啶羧醯胺 1.98/Α 407 135 N-[2-(l,3-二氫-2Η-異吲 哚-2-基）-1,1-二甲基-2-酮乙基]-9,10-二氫-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.87/Α 426 200301693 •五、發明説明（1全 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例136
經濟部智慧財產局B(工消費合作社印製
將異丁酸（〇.618公克，7.02毫莫耳）加入在_78°C下在無 水THF(2〇毫升）中的LDA(2.0克分子量溶液，6·4毫升， 12.S毫莫耳）之溶液中，接著加入HMPAU.1毫升，6.39毫 莫耳）。將反應混合物溫熱至室溫及加入2-甲氧基苯甲基氯 (1.0公克，6.39毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌u 小時，以加入1當量HC1中止及萃取至EtOAc中。將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -130- 20U3Ui693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1金
EtO Ac層以水及食鹽水淸洗，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮，並使用E10 A c及己焼之砂膠色層分離法純化。產量： 0.53 公克（40%)。4 NMR(CDC13): 7.2(1H，t)，7.1(1H，d)， 6.8(1Η, m), 3.8(3Η, s), 3.0(2Η, s), 1.2(3Η, s), 1.25(3Η,
將三乙胺（3 90微升，2.80毫莫耳）加入在丙酮（1毫升） 及水（〇.5毫升）中的化合物136Α(0·53公克，2.55毫莫耳）之 溶液中。接著加入氯基甲酸乙酯（292微升，3.06毫莫耳）及 疊氮鈉（0.215公克，3.32毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌40分鐘及在減壓下濃縮。將無水甲苯（50毫升）加入殘 餘物中及將內容物回流3小時。加入苯甲醇（2毫升）及將內 容物再回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下 濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc與食鹽水之間。將EtO Ac層 經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生油，以未進一步純化的其原 樣子供後續步驟使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------------訂------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131 - A7 B7 五、發明説明（1全 1 36C. OMe
經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 將MeOH(20毫升）加入化合物136B(0.8公克）之溶液 中，接著在0°C及氮氣下加入10%Pd-C(0.1公克）。將內容 物在5 0榜/平方英吋下經3.5小時氫化。將反應混合物過濾 及將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物分溶在1當量H C1與 EtOAc之間。將HC1層分開，使用1當量NaOH製成鹼性 及萃取至EtOAc中。將EtOAc層經硫酸鈉乾燥及在減壓下 濃縮，以產生成爲油之化合物136C。產量：0.05公克。 NMR(CDC13) : 7.15(1H, t), 7.05(1H, d), 6.8(1H, m), 3.7(3H，s)，2.6(2H，s)，1.0(6H，s)。 1 36D. 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 c及胺1 3 6 C開 始製備實例136。HPLC逗留時間=3.5分鐘（條件A)。JVT 40 1.46 ° 實例1 3 7
使用類似於實例54說明之方法製備實例I37，並將其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------— {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、?τ -132 - ^ouauibsa 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1壶 以製備性HPLC純化。HPLC逗留時間=3.17分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = 267。 實例138 9,10-二氫-7-甲基-N-(l -甲基-1-苯乙基）-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺
〇 Me Me 138A. 2-對-甲苯基胺基對酞酸 ho2c
co2h 將Cu(24毫克，0.016毫莫耳）、CuC1(950毫克，9.6毫 莫耳）及正甲基嗎啉（6.5毫升）在氬氣下加入在丁烷-2,3-二醇 (38毫升）中的2-胺基對酞酸（2.5公克，218毫莫耳）與1-碘 基_4-甲基苯（7.78公克，35.7毫莫耳）之混合物中。將混合 物在150°C下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫及加 入HC1(0.1當量，100毫升）。以過濾收集所得黃色沉澱 物，並將其以Et20與EtOAc之混合物（1:1，50毫升）濕磨1 小時。將黃色固體過濾，以醚（25毫升）淸洗及在真空中乾 燥，以得到2.4公克138A。HPLC逗留時間二3.046分鐘， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -133- 20UJU1693 A7 _ B7__ 五、發明説明（13b 條件A。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1383.9，10-二氣-7-甲基-9-酮基-3-1：1丫11定殘酸
將化合物138A(2.0公克）、多磷酸（15公克）及 CHC13(50毫升）加入配備濃縮器之圓底燒瓶中，並將混合物 加熱至1 00°C經1 8小時。以LC/MS顯示反應完成。將反應 混合物冷卻至室溫，以MeOH(25毫升）稀釋及加入H2O(50 毫升）。將所得混合物經中級多孔狀漏斗過濾，以在H20中 的MeOH:l%Et3N (1:1，30毫升）淸洗兩次及在空氣中乾 燥，以得到黃色糊狀物，接著將其以聲波作用分散在二噁 烷（10毫升中及經冷凍劑乾燥，以得到成爲黃色固體之化合 物138B(2.0公克）。HPLC逗留時間：2.76分鐘，條件A。 M+ ： 254。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 8 C .實例 1 3 8 以類似於實例1所使用之路徑，自酸1 3 8 B製備實例 I38，但是以1-甲基-1-苯基乙胺置換在步驟E中的胺。胺 係市售商品或可以如實例1 (步驟1 D)的說明製備，但是以 4_氰苯代替4-氰基吡啶開始。HPLC逗留時間：3. 17分鐘， 條件 A。M+ : 3 70。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐) -134- 200301698 A7 B7 五、發明説明（13>1 實例 139-141 〇
Η • Ν、
、G 以類似於製備實例13 8所使用之路徑’自13 8Β製備具 有以上化學式之化合物（其中G具有表1 1陳列的意義），但 是以必要的H2N-G置換胺。可將預期的化合物以製備性 HPLC進一步純化。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表11 實例 編號 -G 化合物名稱 — — HPLC 時 間（分 鐘）/條件 — Μ + 139 Me 9,10-二氫-7-甲基-Ν· (1 -甲乙基）-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.75/Α 295 140 X/Me Is Me Me N-(l,l-二甲乙基）-9, 1 0-二氫-7-甲基-9-酮 基-3 -吖啶羧醯肢 3.01/Α 309 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135- 20UjU1698 A7 B7 五、發明説明（13^ 14 1 N - [ 2 - ( 4 - 苯基）-1，1 - 3.42/A 403 二甲乙基]-9，10- —氫一 MeAMe 7-甲基_9_酮基-3 -吖啶 羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例142 9,10-二氫-7-甲基-9-酮基-3-吖啶羧酸，甲酯
將化合物138B(50毫克）、MeOH(12毫升）、濃縮 H2S04(2滴）與DMF(2滴）之混合物加熱至回流經18小時。 以LC/MS顯示反應完成。將反應混合物在真空中濃縮，以 得到棕色油（4 7.5毫克）。HPLC逗留時間：3.05分鐘，條件 A。M+ : 268。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 143-144
以類似於製備實例1 42所使用之路徑，自1 3 SB製備具 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 -136 - aouauibB^ A7 B7 五、發明説明（13与 有以上化學式之實例1 43- 144(其中G具有表12陳列的意 義），但是以對應之醇HO-G代替MeOH。可將預期的化合 物以製備性HPLC進一步純化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填ΐ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表12 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 143 9,10-二氫-7-甲基-9-酮 基-3-吖啶羧酸，乙酯 3.30/A 282 144 &Me r"Me Me 9,10-二氫-7-甲基-9-酮 基-3 -吖啶羧酸，1 -甲乙 酯 3.45/A 296 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -137- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（13今 實例145N-(l,l -二甲乙基）-2 -乙基_9，10 -二氫-9-酮基- 丫 U定羧醯胺
145八.1^-(1,1-二甲乙基）-2_三甲基甲矽烷基乙炔基-9,10-二 氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺
Me Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Br-吖啶酮特丁基醯胺（5〇毫克，0.13毫莫耳）、 DMF(0.7 毫升）、PdCl2(PPh3)2(5 毫克，0.0 53 毫莫耳）、 Et3N(0.1毫升）及乙炔基三甲基甲矽烷（27微升，〇.19毫莫 耳）在氬氣下裝入一個達蘭小瓶中。將反應混合物在85°C下 攪拌5小時，接著冷卻至室溫及在真空中濃縮。以製備性 HPLC得到145A(16毫克）。HPLC逗留時間=3.67分鐘/條件 A，M + = 3 9 1。1458.1(1，1-二甲乙基）-2-乙炔基-9，10-二氫-9-酮基-3-吖陡羧醯胺 n __ .ml I----- —.ϋ· ml In ^HB —1 ^ ^ —m m^i HB— mV --- - {請先閲讀背面之注意事i?再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（13弓
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物145A(13毫克’ 0.033毫莫耳）、THF(0.5毫升） 及TBAF(33公升，0.〇33毫莫耳）在氬氣下裝入一個達蘭小 瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著以 EtOAc(10毫升）稀釋，以飽和NaHC03(l〇毫升）、水（1〇毫 升）及食鹽水（10毫升）淸洗。將有機層經MgS04乾燥及在真 空中濃縮，以得到成爲黃色固體之145B(12毫克）。HPLC 逗留時間=2.74分鐘。（條件A)，M + = 319。 1 4 5 C .實例 1 4 5 將化合物145B(5.7毫克）、Pd/C(2.5毫克）及DMF(0.6 毫升）裝入15毫升梨型燒瓶中。將反應混合物在室溫下及 氫氣下（1大氣壓）攪拌30分鐘。接著將所得混合物經由C 鹽墊過濾及以EtOAc(10毫升）淸洗。將過濾物在真空中濃 縮，以得到成爲紅棕色固體之145(5毫克）。HPLC逗留時 間=2.63分鐘。（條件八），^1 + = 323。 實例146 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐〉 -139- 20Uaui698 A7 ___________ 五、發明説明（13弓
— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘈 將濃縮硫酸（2 5毫升）緩慢加入在〇 t下的2 -溴基對馱 酸（5.0公克，20毫莫耳）中。接著經2〇分鐘期間逐滴加入 濃縮硫酸與濃縮硝酸（2.1 :2. 1毫升）之！ ： 1混合物。在加完 之後’將反應混合物在1 0 0 °C下加熱2小時及接著在室溫下 攪拌1 8小時。將反應冷卻至室溫及倒入3 〇 〇毫升冰/水中。 將分開的固體過濾及乾燥，以供應化合物1 4 6 A ( 4.8 5公 克，82%)。逗留時間=1_21分鐘（條件A)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） -140- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（1全 146B.
〇〇2Μθ 將（三甲基甲矽烷基）重氮甲烷（在己烷中的2.0克分子 量溶液，23毫升）在0°C下加入在DCM(20毫升）與MeOH(7 毫升）之混合物中的化合物146A(3.0公克，10.34毫莫耳） 中。將反應混合物在下攪拌1 5分鐘，以緩慢加入的醋 酸（約6毫升）中止，並分溶在DCM(30毫升）與食鹽水（2x20 毫升）之間。將DCM層經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生化合 物 146B(2.8 公克，85%)。4 NMR(CDC13) : 8.4(1H，s), 8.0(1H，s), 4.0(3H，s)，3.95(3H，s)。 146C. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2Me Me
COgM© 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸鉋（1.5公克，4.71毫莫耳）、三甲基 boroxine(0.22毫升，1.57毫莫耳）及四個（三苯膦）鈀（0.18公 克，0.16毫莫耳）依序加入在甲苯（2毫升）中的化合物 146B(0.5公克，1.57毫莫耳）之溶液中。將反應混合物以氮 氣沖洗1 〇分鐘及在密封的試管中以1 0 0 °C加熱1 8小時。將 反應混合物冷卻至室溫及經由薄C鹽墊過濾，並將C鹽墊 以EtOAc淸洗。將過濾物在減壓下濃縮’並使用己烷及 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） k；〇UjUib93 A7 _B7_ 五、發明説明（1壶
EtOAc之矽膠閃蒸色層分離法純化’以產生化合物 146C(0.210 公克，53%)。NMR(CDC13) : 8.5(1H，s)， 7.5(1H，s), 4.〇(3H, s)，3.95(3H，s)，2.7(3H，s)。 146D. --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將10%在碳上的鈀（0.05公克）在0°c下加入在Me〇H( 15 毫升）中的化合物146C(0.2公克，0.79毫莫耳）之溶液中， 並將內容物在2 5磅/平方英吋下經3小時氫化。將反應混合 物過濾及將過爐墊以M e Ο Η (3 X 1 0毫升）淸洗。將過濾物在 減壓下濃縮’以產生成爲固體之化合物146D(〇.175公克， 100%)。逗留時間=2.94分鐘（條件A)。 146E. 訂 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製
將溴苯（8〇微升’ Ο.76毫莫耳）、碳酸鉋（〇,745公克， 2.28毫莫耳）、（±)BINAP(0.142公克，〇.23毫莫耳）及醋酸 钯（〇.〇34公克，0.15毫莫耳）依序加入在甲苯（5毫升）中的
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -142 - 200301693 A7 B7 五、發明説明（ 化合物146D(0.17公克，0.76毫莫耳）中。將反應混合物以 氮氣沖洗1 〇分鐘及在密封的試管中以1 〇 〇。(3加熱1 8小時。 將反應混合物冷卻至室溫及經由薄C鹽墊過濾，並將c鹽 墊以EtO Ac淸洗。將過濾物在減壓下濃縮，並使用己烷及 EtOAc之矽膠閃蒸色層分離法純化，以產生化合物 146E(0.156 公克，68%)。4 NMR(CDC13) : 9.25(1H，s)， 7.8(s，1H)，7.75(1H, s)，7.3(2H，t)，7.2(2H，t)，7.1(1H，t)， 3.9(3H，s), 3.8(3H，s)，2.5(3H，s)。 146F.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氧化鋰（0.064公克，0.45毫莫耳）加入在THF : MeOH與水之混合物（2:2:1毫升）中的化合物146E(0.152公 克，0.5 1毫莫耳）之溶液中，並將內容物在8〇°C下加熱1小 時。將反應混合物冷卻至室溫及以6當量氫氯酸酸化。將 分開的固體過濾’以水（2 X 1 〇毫升）淸洗及乾燥，以產生化 合物146F (0.13公克，94%)。逗留時間=3. 14分鐘（條件 A)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143- 20U3Ui698 A7 B7五、發明説明（ιΑ 146G. Ο
經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 將在5 0毫升圓底燒瓶中的ΡΡ Α(約6公克）插入預加熱 至160°C之油浴中及攪拌15分鐘。接著加入成爲固體之化 合物146F(0.130公克，0.48毫莫耳），並將內容物在160°C 下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及加入水（1 0毫 升）。將溶液的pH使用50%氫氧化鈉（水性）調整至約4，並 允許內容物在室溫下放置64小時。將反應混合物過濾，以 水（2x10毫升）及MeOH(5毫升）淸洗，並乾燥，以供應化合 物 146G (0.108 公克，89%)。丄11 NMR(DMSO-d6) : 12.0(1H， s), 8.2(1H, s), 8.1(1H, s), 8.0(1H, s), 7.75(1H, t), 7.5(1H, d), 7.25(1H, t), 2.55(3H，s)。 146H.實例 146 依照與實例1(步驟E)的說明相同或類似的步驟，使用 吖啶酮酸146G及特丁胺製備實例146。逗留時間=2.56分 鐘（條件 A)。M+ 309.40。 實例 1 4 7 -1 7 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -144- 2ϋϋ3ϋ1693 A7 B7 五、發明説明（ιΑ 依照與實例1 (步驟Ε)的說明相同或類似的方法，使用 化合物1 46G當作吖啶酮酸及適當的胺nh2-G製備具有以 上化學式之化合物（其中G具有表13及14陳列的意義）。 胺係市售商品及/或可以如本文其它實例的說明製備（參考例 如實例1、42、43、44' 46、103、104等）及/或如文獻的說 明製備。參考例如第54冊5-6之Tetrahedron, [ 1 998 ]第 1〇13-1〇2〇頁（實例156之2-胺基-2-甲基環戊烷羧酸乙酯及 實例157之2 -胺基-2-甲基環戊基甲醇）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -145- 2〇UjUi693 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 表13 147 Me Me 2.87 (A) 429 148 Me Me c 、F 3.2 (A) 403 149 0 Me Me 0 1.51 (D) 399 150 ^OH Me Me 2.72 (A) 351 151 1 M e o 6 1.28 (D) 440 152 Me Me 3.44 (A) 507 153 Μ/ Me 2.04 (A) 454 154 OH Me Me 0 2.86 (C) 401 155 Me Me o 2.08 (C) 386 156 Me C〇2Me b 2.42 (A) 393 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *·1Τ φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -147- 20UjUI698
A B 五、發明説明（ 168 2.98 (A) 371 Me Me 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 表14 實例 編號 G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）（條 件） M + 169 Me Me 9,10 -二氯-2-甲基-N-[1 -甲基-1 - [ 6 - (1 -吡咯 啶基）-3 -吡啶基]乙基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 2.14(A) 44 1 170 N N—* Me Me N-[l-[6-(l-氮咀基）-3- 口比B定基]-1 -甲乙基]_ 9,1 0-二氫-2-甲基-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 2.05(A) 427 17 1 Λ N 1 Me Me N-[l-[2-(l-氮咀基）-4-吡啶基]-1-甲乙基]-9，10-二氫-2-甲基-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.08(A) 427 172 m Me 9,1 0-二氫-2-甲基-N- [1 -甲基-1 - [ 6 - (4 -嗎 Π比 基）-3 -卩比Π定基]乙基]-9 _ 酮基-3 -吖啶羧醯胺 1.97(A) 457 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -148- 200301693 A7 B7 五、發明説明（ 實例173 0
y、ch3 將在MeOH(20毫升）中的實例151(0.02公克）之溶液在 1 〇%在碳上的鈀上以5 0磅/平方英吋經1 8小時氫化。將反 應混合物過濾及將過濾塊以MeOH淸洗。將過濾物在減壓 下濃縮及以製備性HPLC純化，以產生成爲TFA鹽之實例 1 73(0.004公克）。逗留時間=1.97分鐘（條件 A)。M + 364.24 〇 實例174 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
OOgM© 將3 6毫升之硝酸與硫酸之1 : 1之混合物逐滴加入在0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -149 - 200301693 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ °C下在濃縮硫酸（200毫升）中的2-氟基對酞酸二甲酯（42.0 公克，0.1 98莫耳）之混合物中。將混合物在〇°C下攪拌15 分鐘，移開冰浴，並將反應混合物再攪拌45分鐘。以 HPLC顯示原料已耗盡。將反應混合物倒在冰上及以EtOAc 萃取。收集有機層，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下濃縮，接著自MeOH再結晶，以供應成爲白色固 體之48.5公克（9 5%) 174A。HPLC逗留時間=2.69分鐘（條件 B)。iH-NMROOOMHz，CDC13)(?3.95(s，3H)，3.98(s，3H)， 7.44(d，1H)及 8.59(d, 1H)。 174B. 2-胺基-5-氟基對酞酸二甲酯 COpMe H2N^y CO^Me 將在EtOAc(450毫升）中的174A(48.5公克，0.178莫 耳）與鈀/碳（4.6公克）之混合物在減壓下抽氣，並裝入氫氣 (3 X)。接著將反應混合物在穩定的氮氣流下攪拌1小時。將 反應混合物經由C鹽墊過濾，濃縮及自MeOH與DCM之混 合物再結晶，以提供成爲鮮黃色固體之36.2公克 (90%)1743。1^1^逗留時間=2.68分鐘（條件：8)及]^(：/143 M+1 = 228。iH-NMRpOOMHz, CDC13) 5 3.89(s，3H)，3.92(s， 3H), 7.20(d, 1H)及 7.61(d，1H)。 174C. 2-氟基-5-苯基胺基對酞酸二甲酯 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -150- 20UjUi698 A7 B7 五、發明説明（1也
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸鉋（20.0公克，44.0毫莫耳）加入：174；3(1〇.〇公 克，44.0毫莫耳）、溴胺（4.6毫升’ 44.0毫莫耳）、（s)_(_)_ 2,2’-雙（二苯膦基聯萘基（2.06公克，3.30毫莫耳）與 甲苯（25〇毫升）之混合物中，接著加入醋酸銷（π)(〇.494公 克，2.20毫莫耳）。將混合物在9〇°C加熱24小時。以 HPLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下 經由頂端具有矽膠墊之C鹽墊過濾，並將C鹽墊/矽膠墊以 EtO Ac沖洗。將過爐物在減壓下濃縮及使用1:1〇之EtOAc 與己烷之混合物的矽膠色層分離法純化，以得到成爲淡黃 色固體之10.7公克（80%)化合物174C。HPLC逗留時間 = 3.72 分鐘（條件 A)。h-NMRMOOMHz，CDC13)5 3.89(s， 3H), 3.93(s, 3H), 7.12(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.74(m，2H)及 9.22(br s，1H)。 174D. 2-氟基-5-苯基胺基對酞酸 CO〇H A H co2h 將在MeOH(200毫升）、THF(200毫升）及水（100毫升）
未紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -151 - 20U3U1693 A7 B7 五、發明説明（14)δ 中的174C(30.0公克，9.89毫莫耳）與氫氧化鋰單水合物 (I2.5公克，29.7毫莫耳）之混合物在75t：加熱0.5小時。 以HPLC顯示反應完成。在減壓下除去有機溶劑，並將水 性殘餘物以水稀釋。將pH以6當量水性氫氯酸調整至 3.0，生成沉澱物。以真空過濾收集固體及在減壓下乾燥， 以提供成爲橘黃色固體之定量產量之化合物174D。HPLC 逗留時間=3.02分鐘（條件；8)。1154厘11(40(^112，0厘80)5 7.11(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.68(m, 1H)，9.32(br s，1H)及 13.55(br s，2H)。 174E. 2-氟基-9-酮基-9,10-二氫吖啶-3-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將磨細的化合物1 74D( 1 5.0公克，5 5.6毫莫耳）經3 0分 鐘加入在165-172°C下包括多磷酸（254公克）之圓底燒瓶 中。在加完之後，將反應混合物在1 6 5 °C下攪拌1 0分鐘。 以HPLC顯示反應完成。同時在1 65 °C時，將混合物緩慢加 入冰與碳酸氫鈉之混合物中。將PH以加入的碳酸氫鈉固體 調整至3.0，並將所得混合物經由中級多孔狀漏斗過濾，以 得到深綠黃色糊狀物，將其以水（3 X)淸洗及在真空下以空氣 乾燥。將所得糊狀物以Me0H沖洗至燒瓶內。接著將糊狀 物/MeOH混合物聲波化，以分散糊狀物。加入DCM，並將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " ' -152- 200301693 Α7 Β7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物在減壓下濃縮。重複共沸步驟（2x)，以得到成爲黃色 囿體之12.0公克（84%)吖啶酮酸174E。HPLC逗留時間 = 2.35 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + 1=258.〇3。 'H-NMR(5 00MHz, DMSO) (5 7.30(t， 1H, J = 7.6 Hz)， 7.5 6 (d， 1H, J = 7.6Hz), 7.78(t, 1H, J = 7.6Hz), 7.93(d, 1H, J=11.0Hz), 8.11(d, 1H, J = 6.1Hz)，8.22(d， 1H，J = 7.6Hz)及 12.06(s， 1H)。 174F.實例 174 將三乙胺（0.3 3毫升，2.33毫莫耳）加入在l〇毫升無水 DMF中的吖啶酮酸174E(0.200公克，0.778毫莫耳）與2-胺 基-2-丙醇（0.089毫升，0.934毫莫耳）之混合物中，接著加 入BOP-C1(0.218公克，0.856毫莫耳）。將反應混合物在55 °C下攪拌隔夜。將混合物以DCM稀釋，以水淸洗及經無水 硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽膠色層分離法純 化，以供應成爲鮮黃色固體之160毫克實例174。HPLC逗 留時間=2.60分鐘（條件B)及LC/MS M + 1 = 329。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 1 7 5 -1 7 6
使用類似於製備實例93所說明之方法’使用市售的雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -153- 200301693 經 濟 部 智 慧 財 產 局 1¾ 消 f 合 作 社 印 A7 B7 五、發明説明（1全 環氯化物及實例I74製備實例1 75- 1 76(表15)。將化合物以 矽膠色層分離法或以製備性HPLC純化。 表15 實例編號 G HPLC逗留 時間(分鐘） (條件） MS M+ 175 ... - CI V^〇^N Me Me 3.23 (A) 441 176 "So入』 Me Me 2.86 (A) 467 實例177 2-氟基-9-酮基-9,10-二氫吖啶-3-羧酸[1-甲基-1-(4 -甲 基- 3,4-二氫- 2Η-苯並[1，4]噁嗪-7_基）乙基]醯胺
將在2毫升無水DMF中的Ν,Ν -雙（2 -酮基-3-嚼哩啶基） 磷酸二醯胺酸氯（〇.〇27公克’ 〇. 105毫莫耳）在室溫下加入 104Ε(0.022公克，0.105毫莫耳）、吖啶酮酸174Ε(0.013公 克，0.〇51毫莫耳）與三乙胺（0.03毫升，〇.210鼋旲耳）之混 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -154- ^0UjUib93 A7 B7 五、發明説明（15h 合物中。將反應混合物在5 0 °C下加熱隔夜。將混合物冷 卻，以DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3x) 淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性 HPLC純化，以供應成爲黃色固體之實例177(0.015公克， 68%)。HPLC逗留時間=3.26分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 446. 1 2。 實例1 7 8
使用類似於製備實例1 77所說明之步驟的反應順序製 備實例178，其係在製備胺之反應順序中以2-甲基苯並噁 唑開始（步驟A-E，實例1〇4)。HPLC逗留時間=3·89分鐘 (條件 B)及 LC/MS M+1=460。 實例1 7 9 --------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
179A.ncNH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -155- ii〇U3Uib93 A7 B7 五、發明説明（1忐 將在20毫升EtOAc中的3-溴基-6-硝酚（0.910公克， 417毫莫耳）與氯化亞錫二水合物（3.39公克，15.0毫莫耳） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜，並倒入7 5毫升之1 : 1 : 1之冰、碳酸氫鈉與水之混 合物中。將混合物以EtOAc萃取，並收集有機層，以水淸 洗’以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 以供應成爲白色固體之0.654公克（83%)179A。HPLC逗留 時間=0.5 87 分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 189。 179B. ◊c jOC'
人OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在18毫升醋酸酐中的179A(0.645公克，3.48毫莫 耳）與數滴吡啶之混合物在回流下加熱5分鐘，再攪拌5分 鐘及冷卻至0 °C。將所得沉澱物在減壓下過濾及以己烷淸 洗’以得到雙醋酸鹽。接著將固體在1克分子量氫氧化鈉 水溶液（9.5毫升）中攪拌，直到混合物變均勻爲止。將溶液 倒入碎冰（4.6公克）與6克分子量水性氫氯酸（1.9毫升）之混 合物中。將水性混合物以DCM萃取，以水淸洗及經無水硫 酸鈉乾燥，以得到成爲灰白色固體之179B(0.623公克， 78%)。HPLC逗留時間=2.27分鐘（條件 B)及 L C / M S Μ+ι = 23 1 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -156- 20UaUio93 A7 B7 五、發明説明（1全 1 79C.
Br v '〇' 將在4.3毫升DCM及2.6毫升乙腈中的179B(0.478公 克，2.08毫莫耳）、1，2-二溴乙烷（0.72毫升，8.32毫莫 耳）、氫氧化鈉（0.333公克，8.32毫莫耳）與三辛酸基甲基氯 化銨3 3 6(0.1 1公克）之混合物在室溫下攪拌2天。將反應混 合物過濾及將沉澱物以醚淸洗。將過濾物在減壓下濃縮及 將殘餘物以矽膠色層分離法純化，以得到成爲白色固體之 0.514公克（96%)179C。HPLC逗留時間=3.03分鐘（條件B) 及 LC/MS M+1=257。
179D (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將在3毫升MeOH及1.5毫升水中的溴基苯並[I惡嗪 (0.514公克，2.01毫莫耳）與氫氧化鉀（0.722公克，12.9毫 莫耳）之混合物在5 5 °C下加熱3 5分鐘。將反應混合物倒在 碎冰上及以DCM萃取。收集有機層，以水淸洗及經無水硫 酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應成爲白色固體之0.382公 克（8 9%) 179D。HPLC逗留時間=2.65分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 2 1 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -157 - 2五、發明説明（1山
1 79E
Br ^ '〇- A7 B7 將氰基硼氫化鈉（0.077公克，1.23毫莫耳）加入在室溫 下在2毫升MeOH中的179D(0.176公克，0.822毫莫耳）與 丙酮（0.3〇毫升，4.11毫莫耳）之混合物中，接著加入1.25 毫升在MeOH中的2.25克分子量之氫氯酸溶液。將反應混 合物在5〇°C下攪拌隔夜。以HPLC顯示仍有另外的原料存 在，所以加入另外的丙酮、氰基硼氫化鈉及氫氯酸。將反 應混合物攪拌7小時，倒入醚中，並以1克分子量水性氫 氧化鈉及接著以食鹽水淸洗。收集有機層，經無水硫酸鈉 乾燥及在減壓下濃縮。以矽膠色層分離法純化，以供應成 爲固體之0.141公克（67%) 17 9E。HPLC逗留時間=3.94分鐘 (條件 B)及 LC/MS M+1 = 256。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局B;工消費合作社印製
1 79F
將179E(0.141公克，0.550毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.030公克，0.033毫莫耳）、1,1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.037公克，0.066毫莫耳）、鋅粉（4.3毫克’ 0.066毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） -158- 20uauib98 A7 B7 五'發明説明（i全 莫耳）與氰化鋅（0.039公克，0.33〇毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（2.5毫升），並將所得混合物在 150°C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtO Ac稀釋，並以2當量水性氫氧化銨淸 洗’接著以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 '縮’接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲固體之 179F(〇.〇57公克，5 1%)。HPLC逗留時間=3. 10分鐘（條件B) 及 LC/MS M + 1 = 203。 179G. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯化絶（0.209公克，0.S46毫莫耳）加入在氮氣下以 火燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF(6毫升）。將混合物 劇烈攪拌45分鐘，在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻 至-78 °C及逐滴加入甲基鋰（0.81毫升，1.13毫莫耳，在醚 中的I.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-78°C下 攪拌0.5小時。將在THF (4毫升）中的化合物17 9F( 0.04 6公 克，0.227毫莫耳）經由導管加入-78°C之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應179G(〇.046公 克，87%)。HPLC逗留時間=1_97分鐘（條件B)及LC/MS M + 1=218(M + 1-CH3)。 1 7 9 .實例 1 7 9 將在6毫升無水DMF中的N，N-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（0.050公克，0.105毫莫耳）在室溫下加入 吖啶酮酸174E(0.042公克，0.164毫莫耳）、179G(0_04 6公 克，0.196毫莫耳）與三乙胺（0.07毫升，0.492毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3x)淸洗及 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC 純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例179(0.012公克）。 HPLC逗留時間=2.70分鐘（條件B)及LC/MS M+1=474。 實例180
經濟部智慈財產笱8工消費合作社印製
使用類似於製備實例1 7 9所說明之步驟的反應順序製 備實例180。HPLC逗留時間=3.57分鐘（條件B)及LC/MS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -160- 2ϋϋ3ϋ1693 Α7 Β7 五、發明説明（ M+i = 5 1 6。 實例181
〇 Me Me 181A.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將17 9D (0.069公克，0.322毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮 二鈀（0)(0.018公克，0.019毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.021公克，0.039毫莫耳）、鋅粉（3.0毫克，0.039毫 莫耳）與氰化鋅（0.023公克，0.193毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（1 · 5毫升），並將所得混合物在 1 5 〇 °C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以2當量水性氫氧化銨淸 洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲固體之 181A(0.030公克）。HPLC逗留時間=2.01分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = 161。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0乂297公釐） -161 - 20U3Uib93 A7 B7 •五、發明説明（ 1 8 1B. Η
I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氯化鉋（0.23 8公克，0.967毫莫耳）加入在氮氣下以 火燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF(7毫升）。將混合物 劇烈攪拌45分鐘’在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻 至- 78°C及逐滴加入甲基鋰（0.92毫升，1.29毫莫耳，在醚 中的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在_ 7 8 °C下 攪拌0.5小時。將在THF(3毫升）中的化合物i81A(0.03 4公 克，0.1 227毫莫耳）經由導管加入_78°C之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止’並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以D CM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應1 8 1 B (0.0 3 0公 克，33%)。使用未經任何進一步純化之該胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -162- 1 8 1 .實例 1 8 1 2 將在4毫升無水DMF中的N，N-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（〇.〇24公克，〇.〇94毫莫耳）在室溫下加入 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A5 6 7規格（210X297公釐） 4 吖啶酮酸174E(0.020公克，0.778毫莫耳）、181B(0.030公 5 克，0.156毫莫耳）與三乙胺（〇.〇4毫升，0.233毫莫耳）之混 6 合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 7 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3 X)淸洗及 2ϋϋ3ϋ1ο93 A7 B7 五、發明説明（ 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮’接著以矽膠色層分離 法純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例1 8 1 ( 8.0毫克）。 HPLC逗留時間=2.74分鐘（條件B)及LC/MS M+1=432。 實例1 8 2
182A. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 將在25毫升乙腈中的3_甲基_3,4-二氫苯並噁 嗪（0.5〇0公克，3.35毫莫耳）、氰基硼氫化鈉（〇337公克， 5.36毫莫耳）及乙醛（0.37毫升，6.70毫莫耳）之混合物在室 溫下攪拌2 5分鐘。將6滴AcOH加入混合物中及將反應混 合物攪拌隔夜。將混合物以EtO Ac稀釋，以1克分子量水 性氫氧化鈉淸洗’以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在 減壓下濃縮’接著以矽膠色層分離法純化，以提供成爲灰 白色固體之〇.573公克（96%)182八。111>1^(：逗留時間=2.88分 鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 178。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -163- at)U3Ui693 A7 B7 經濟部智慧財產局S貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 182B.
βγ v、cr 將在10毫升DMF中的182A(0.573公克，3.23毫莫耳） 與N-溴基琥珀亞醯胺（0.5 73公克，3.23毫莫耳）之混合物在 75 °C下加熱2小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物溶解 在DCM中，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮’接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲灰白色固體 之〇.810公克（98%)1823。11卩1^(：逗留時間=3.92分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 257。
1 82C
依照1 8 1 A槪述之步驟，自化合物1 82B製備成爲淡黃 色油之腈182C。HPLC逗留時間=3.03分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = 203。
1 82D
依照：U1B槪述之步驟，自182C製備腈182D。HPLC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -164- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 逗留時間=1.97 分鐘（條件 B)及 LC/MS M + 1 = 218(M + 1-Me)。 182E.實例 182 將在10毫升無水DMF中的N，N-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（〇.1 公克，0.42 8毫莫耳）在室溫下加入 吖啶酮酸17 4E(0.100公克，0.389毫莫耳）、182D(0.100公 克，0.428毫莫耳）與三乙胺（0.163毫升，1.17毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在室溫下援拌隔夜。將混合物以 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3x)淸洗及 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽膠色層分離 法純化，以供應成爲黃色固體之實例182(55.0毫克）。 HPLC逗留時間=3.67分鐘（條件B)及LC/MS M+1=474。 實例183
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cxn、h 將在141毫升醋酸酐中的2_胺基-3-羥基吡啶（3.0公 克，27.2毫莫耳）與2毫升吡啶之混合物在回流下加熱5分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -165- 200301693 A7 B7 五、發明説明（ 鐘，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。接著將油狀殘餘物在1 克分子量氫氧化鈉水溶液（7 5毫升）中攪拌，直到混合物變 均勻爲止。將溶液倒入碎冰與6克分子量水性氫氯酸之混 合物中，並將pH調整至〜4.〇。將水性混合物以DCM萃 取，以水淸洗’經無水硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到成爲灰 白色固體之183A(3.70公克，89%)。HPLC逗留時間=0.193 分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 153。 1 83B. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸鉀（13.4公克，97.2毫莫耳）加入183A(3.70公 克’ 24.3毫莫耳）、1,2-二溴乙烷（8.4毫升，97.2毫莫耳）、 水（3〇毫升）與丙酮（120毫升）之混合物中。將反應混合物在 回流下加熱隔夜及濃縮。將殘餘物溶解在D CM中，以水淸 洗，經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將粗固體溶解在 醚中，並以真空過濾除去未溶解之物質。將過濾物濃縮， 以得到成爲白色固體之4_28公克（99%)1 83B。HPLC逗留時 間=0.720 分鐘（條件 B)及 LC/MS M + 1 = 179。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29_7公釐） -166- 20U3Ui〇93 Α7 Β7 五、發明説明（1忐 1 83C.
將在4毫升MeOH及2毫升水中的183Β(0.289公克， 1.62毫莫耳）與氫氧化鉀（0.582公克，10.4毫莫耳）之混合
物在5 5 °C下加熱4 5分鐘。將反應混合物倒在碎冰上及以 DCM萃取。收集有機層，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下濃縮，以供應成爲白色固體之 0.215公克 (97%)183D。HPLC 逗留時間= 0.293 分鐘（條件 B)及 LC/MS Μ 十 * = 137。
1 83D (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在 14毫升乙腈中的183C(0.215公克，1.58毫莫 耳）、氰基硼氫化鈉（0.159公克，2.53毫莫耳）與乙醛（0.1S 毫升，3.16毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌30分鐘。將4 滴AcOH加入混合物中及將反應混合物攪拌隔夜。將混合 物以EtOAc稀釋，以1克分子量水性氫氧化鈉淸洗，以食 鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽 膠色層分離法純化，以提供成爲白色固體之l83D(0.〇9〇公 克）。HPLC 逗留時間=2.00分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 165。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉A4規格（hOXW7公釐） -167 20UjU1B93 A7 B7 五、發明説明（1如 1 83E.
將在3.6毫升DMF中的183D(0.090公克，0.548毫莫 耳）與N -溴基琥珀亞醯胺（0.098公克，〇.548毫莫耳）之混合 物在7 5 °C下加熱1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物 溶解在DCM中，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下 濃縮，接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲灰白色固 體之0.102公克183E(77%)。HPLC逗留時間=1.81分鐘（條 件 B)及 LC/MS M+1 = 242/244。 1 83F.
Et
(請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 訂 ΙΦ 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 將183E(0.102公克，0.420毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.023公克，0.025毫莫耳）、1，1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.028公克，0.050毫莫耳）、鋅粉（3.0毫克，0.050毫 莫耳）與氰化鋅（〇.〇3〇公克，〇.〇25毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（2毫升），並將所得混合物在150 °C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物冷 卻至室溫，以EtO Ac稀釋，以2當量水性氫氧化銨淸洗， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -168- ^0U3Ui〇98 A7 B7 五、發明説明（1叁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著 以矽膠色層分離法純化，以供應成爲白色固體之 1 8 3F(0.061公克，77%)。HPLC逗留時間=2.16分鐘（條件B) 及 LC/MS M+1 = 190。 183G.
將氯化鉋（0.23 8公克，0.967毫莫耳）加入在氮氣下以 火燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF(6毫升）。將混合物
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劇烈攪拌45分鐘，在此期間使氯化筢懸浮。將懸浮液冷卻 至_78°C及逐滴加入甲基鋰（0.92毫升，1.29毫莫耳，在醚 中的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-7 8 °C下 攪拌0.5小時。將在THF(2毫升）中的化合物183F(0.061公 克，0.3 22毫莫耳）經由導管加入-78°C之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應1 8 3 G(0.0 3 6公 克）。使用未經任何進一步純化之該胺。HPLC逗留時間 =0.1 15 分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1=222。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -169- 20U3Ui693 Α7 Β7 五、發明説明（1如 183.實例 183 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在5毫升無水DMF中的n，N-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（〇.〇41公克，0.103毫莫耳）在室溫下加入 化合物 174E(0.03 5 公克，0.136 毫莫耳）' 183G(0.03 6 公 克，0.163毫莫耳）與三乙胺（0.06毫升，0.408毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3 X)淸洗及 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC 純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例1 83(40.0毫克）。 HPLC逗留時間=2.24分鐘（條件B)及LC/MS M + 1=461。 實例184 Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在6毫升DMF中的183B(0.43 8公克，2.46毫莫耳） 與N-溴基琥珀亞醯胺（0.438公克，2.46毫莫耳）之混合物在 7 5 °C下加熱1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物溶解 在D C Μ中，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -170- 20UjU1693 A7 B7 五、發明説明（1釦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 縮，接著以砂膠色層分離法純化’以供應成爲白色固體之 0.315公克184A。HP LC逗留時間=2.99分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = 258。
1 84B
NCT v、σ 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 將184Α(0.290公克，1.13毫莫耳）' 參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.062公克，0.068毫莫耳）' 1，1’_雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.075公克，0.136毫莫耳）、鋅粉（9.0毫克，0.136毫 莫耳）與氰化鋅（0.080公克，0.678毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（4毫升），並將所得混合物在150 °C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物冷 卻至室溫，以EtOAc稀釋，以2當量水性氫氧化銨淸洗， 以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著 以矽膠色層分離法純化，以供應成爲灰白色固體之 184B(0.183公克，80%)。HPLC逗留時間=0.997分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 162。 1 84C.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -171 - 200301693 A7 B7_ 五、發明説明（1釦 ' 將氯化鉋（〇.9〗8公克，3.73毫莫耳）加入在氮氣下以火 --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF( 1 1毫升）。將混合物 劇烈攪拌45分鐘，在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻 至_78°C及逐滴加入甲基鋰（2.66毫升，3.73毫莫耳，在醚 中的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-7 8 °C下 攪拌0.5小時。將在THF(4毫升）中的化合物184B(0.120公 克，0.71 2 3 45毫莫耳）經由導管加入-78t之溶液中。移開乾冰 浴，並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴 氯化銨飽和水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨 水溶液，直到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合 物在減壓下經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，以供應1 84C。使用未經 任何進一步純化之該胺。HPLC逗留時間=0.197分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 194。 經濟部智s財產局員工消費合作社印製 -172- 1 8 4 .實例 1 8 4 2 將在4毫升無水DMF中的Ν,Ν-雙[5-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（〇.〇6公克，〇.〇93毫莫耳）在室溫下加入 化合物 174Ε(0.020 公克，0.078 毫莫耳）、184C(0.017 公 克，0.086毫莫耳）與三乙胺（0.03 3毫升，0.23 3毫莫耳）之 3 混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 D C Μ稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3 X)淸洗及 4
經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC 5 純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例1 8 4( 1 7.0毫克）。 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j 20UJU1693 A7 B7 五、發明説明（ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC逗留時間=2.34分鐘（條件B)及LC/MS M+1=433。 實例185
使用類似於製備實例1 8 2所說明之步驟的反應順序’ 以四氫喹啉開始製備成爲黃色固體之實例185。HPLC逗留 時間=2.72分鐘（條件B)及LC/MS M + 1 = 458。 實例186 〇! 186A. 經濟部智慧財產貝工消費合作社印製
NC 將氮咀-HC1加入在〇°c下在DCM中的心氰基磺醯氯 (0.100公克’ 0.496毫莫耳）中，接著加入三乙胺（0. 152毫 升，1.09毫莫耳）。移開乾冰浴，並將反應溫熱至室溫，以 D CM稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -173- 2ϋϋ3ϋ1693 Α7 Β7 五、發明説明（
縮，以供應成爲白色固體之0.105公克（95%)186A。HPLC 逗留時間=1. 87分鐘（條件Β)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 86Β.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯化鉋（0.468公克，1.89毫莫耳）加入在氮氣下以火 燄乾燥之燒瓶中，接著加入無水THF。將混合物劇烈攪拌 45分鐘，在此期間使氯化絶懸浮。將懸浮液冷卻至_78。(：及 逐滴加入甲基鋰（1.69毫升’ 2.30毫莫耳，在醚中的14克 分子量）。在加完之後’將反應混合物在-7 8 °C下損拌0.5小 時。將在THF中的化合物186 A(0.105公克，0.472毫莫耳） 經由導管加入-7 8 °C之溶液中。移開乾冰浴，並將反應混合 物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴氯化銨飽和水溶液 中止，並逐滴加入1 2 3克分子量氫氧化銨水溶液，直到形成 沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合物在減壓下經由C 鹽墊過濾，以DC Μ稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下濃縮，以供應成爲黃褐色固體之0.115公克 (96%)18 6Β 〇 -174- 1 8 6 .實例 1 8 6 2 將在8毫升無水DMF中的Ν，Ν-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 2〇UjUi6B8 A7 B7 .五、發明説明（1>1 磷酸二醯胺酸氯（0.106公克，0.417毫莫耳）在室溫下加入 174E(0.090 公克，0.348 毫莫耳）、186Β(0·115 公克，0.452 毫莫耳）與三乙胺（0.097毫升，0.696毫莫耳）之混合物中。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以DCM稀釋， 以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3χ)淸洗及經無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC純化，以供應 成爲黃色固體之化合物186。HPLC逗留時間=3. 10分鐘（條 件 B)及 LC/MS M+1=494。 實例 1 8 7 -1 9 0 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Η Ν、 G Ο 使用類似於製備實例1 8 6所說明之方法’使用吖啶酮 酸174Ε製備實例187-190(表16)。將化合物或以矽膠色層 分離法或以製備性HPLC純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -175- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（1如 表16 實例編號 -G HPLC時間(分鐘） 條件 MS (M+) 187 vCT。 Me Me 2.85 (A) 526 188 〇 rye A Me Me 2.37 (B) 537 189 〇 〇Me II / Me Me 3.01 (B) 498 190 〇OMe Me Ms 3.06 (B) 484 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例191 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用類似於製備實例186所說明之方法’使用2_氰基 嘧啶製備實例1 9 1。HPLC逗留時間=2.9 7分鐘（條件B)及 LC/MS M+1 = 377。 實例192 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -176- 200301693 A7 B7 五、發明説明（1分3
N、
Me 人 Me 192A.
Br Μ
Me 广'N人Me 將在MeOH中的5-溴基氯基嘧啶（〇 3〇〇公克，丨55 毫莫耳)與i-異丙基脈哄(0.20毫升)之混合物在7〇t下加熱 3小時。在減壓下除去溶劑，以得到成爲乳白色固體之定量 產量之化合物192A。 192B. 'N Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NC N…N、
將192B(0.440公克，1.54臺茴甘 灵耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.085公克，0.093毫奠甘 茨耳）' 1，1，-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.103公克，0.185毫莫耳）、 毫莫耳）與氰化鋅（〇.1〇9公克，〇.926 氣沖洗。加入二甲基乙醯胺（4 幹粉（12.0毫克，0.185 毫莫耳）之混合物以氮 # ) ’並將所得混合物在 l5〇°C下加熱隔夜。以HPLC顯示防 & C完成。將反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ -177- 20U3Ui693 A7 ______B7__ 五、發明説明（li4 冷卻至室溫，以E10 A c稀釋，以2當量水性氣氧化鏡淸 洗’以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲黃褐色固體之 192B(0.250 公克，70%) 〇 192.實例 192 使用類似於製備實例186所說明之方法，使用腈I92B 製備實例192。HPLC逗留時間=2.38分鐘（條件B)及LC/MS M + 1 = 5 03。 實例193 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
使用類似於製備實例1 93所說明之方法製備實例1 92。 1^1^逗留時間二2.99分鐘（條件8)及1^/1^3^1+1 = 420。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -178- 20UjU1693 A7 B7 五、發明説明（1扣 194A· N…Br
Br Me 將溴（4.25毫升）加入在〇°C下在17毫升氫溴酸中的2-胺基-5-溴基-3-甲基吡啶（5.0公克，26.7毫莫耳）之均相懸 浮液中。將在7.5毫升水中的亞硝酸鈉（5.2 5公克）經由滴管 緩慢加入該混合物中。將混合物攪拌15分鐘’並緩慢加入 在2 9毫升水中的1 1 .3公克氫氧化鈉。將所得油以醚萃取， 並收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，以得 到成爲深黃橘色固體之194A。HPLC逗留時間=3.19分鐘 (條件 B)及 LC/MS M+1 = 250。 I I - - - — 1 - — In I I I -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 194B. 玎
Br
、〇
Me 將2,5-溴基-3-甲基吡啶（0.491公克，1.96毫莫耳）與嗎 琳（6毫升）之混合物在密封的試管中以l4〇°C加熱5小時。 1 將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以DCM萃取。收集 有機層’以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 以供應定量產量之194B。HPLC逗留時間=3.26分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1 = 257。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I 4 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 -179- 20UjU1d93 A7 B7 五、發明説明（1扣 1 94C.
NC
Me 將194B(0.558公克，2.17毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（〇)(〇.119公克，0.130毫莫耳）、1，1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.144公克，0.260毫莫耳）、鋅粉（17.0毫克，0.260 毫莫耳）與氰化鋅（0.1 53公克，1.30毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（7.5毫升），並將所得混合物在 15〇°C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtO Ac稀釋，以2當量水性氫氧化銨淸 洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲灰白色固體之 194C(0.341公克，77%)。HPLC逗留時間=2.33分鐘（條件B) 及 LC/MS M+1=204。
1 94D (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
0 將氯化鉋（2.07公克，8.39毫莫耳）加入在氮氣下以火 燄乾燥之燒瓶中，接著加入25毫升無水THF。將混合物劇 烈攪拌45分鐘，在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -180- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇uaui693 A7 ____ B7___ 五、發明説明（1於 至-78°c及逐滴加入甲基鋰（6.0毫升，8.39毫莫耳，在醚中 的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-78°C下攪 拌0.5小時。將在THF中的化合物194C(0.341公克，1.68 毫莫耳）經由導管加入-78 °C之溶液中。移開乾冰浴，並將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴氯化銨飽和 水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨水溶液，直 到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合物在減壓下 經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下濃縮，以供應成爲深黃橘色油之0.3 76公克 (95%)194D。HPLC逗留時間=0.39分鐘（條件B)及LC/MS Μ+ι = 23 6。 194.實例 194 將在4毫升無水DMF中的Ν,Ν-雙[2-酮基-3-噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（0.023公克，0.223毫莫耳）在室溫下加入 吖啶嗣酸 174Ε(0.019公克，0.074毫莫耳）、194D(0.21公 克，0.089毫莫耳）與三乙胺（0.03毫升，0.223毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3x)淸洗及 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC 純化，以供應成爲鮮黃色固體之16毫克化合物194。HPLC 逗留時間=2.27分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 475。 實例 1 9 5 - 1 9 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200301698 A7 B7 五、發明説明（1)8 0
使用類似於製備實例194所說明之方 刼備實例工9 5 198(表17)。將化合物以矽膠色層分離法或以製備性HpLc 純化。 表17 {請先閔讀背面-意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 實例編號 -G HPLC時間(分鐘） 條件 M+ 195 广N八Me Me Me 2.11 (B) 502 196 Me Me 2.33 (B) 459 197 Me Me 3.26 (B) 469 198 Me Me 3 . 01 (B) 410 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公董） -182- 20UaUi698 〇
A7 B7 五、發明説明（1)9 實例 1 9 9 - 2 0 4 Η n、g 根據該通用步驟製備實例1 99-204 :將溴化物197或氯 化物198(1當量）、胺（1當量）、Pd2(dba)3 (〇 25當量）、二 環己基磷酸二苯基（0.25當量）、t-BuOK(2.5當量）與 DMA(50毫克之198/1毫升）之混合物在氮氣下攪拌隔夜。 將反應混合物過濾’並將過濾物在減壓下濃縮及以製備性 HPLC純化，以得到吖啶酮1 99-204。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -183- 20UjUI693 Μ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（1如 表1 8 實例編號 -G HPLC時間 (分鐘） 條件 M+ 199 Me aAI? Me Me 2.58 (B) 473 200 OH ^sA；? Me Me 2.21 (B) 489 201 Me Me Me 1.82 (B) 502 202 OH H ^1：? Me Me 2.28 (B) 489 203 Me 2.16 (B) 502 204 广，Ή fvfe fvfe 2.22 (B) 580 實例205 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '=& _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><29·7公釐） -184- 20U3UiB93 A7 B7 五、發明説明（ιέι
205Α.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br OMe 將三甲基甲矽烷基重氮甲烷（5.76毫升，11.5毫莫耳） 逐滴加入在20毫升DCM及1〇毫升MeOH中的2 -溴基_3-甲氧基吡啶（1.00公克’ 5.75毫莫耳）中。將反應混合物在 室溫下攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，以得到成爲淺棕 色固體之定量產量之205A。HPLC逗留時間=1.81分鐘（條 件 B)及 LC/MS M+1 = 189。 205B. 、0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OMe 將205A(0.453公克，2.41毫莫耳）與嗎啉（6毫升）之混 合物在密封的試管中以125°C加熱3小時。將反應混合物以 DCM稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮，以供應成爲深棕色油之0.411公克（88%)2〇5B。HPLC 逗留時間=0.603分鐘（條件B)及LC/MS M + 1 = 195。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -185- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（1如
205 C 、〇 ,Nk/N、
Br’ v '〇Me 將在6毫升DMF中的205B(0.411公克，2.12毫莫耳） 與N-溴基琥珀亞醯胺（〇.377公克，2.12毫莫耳）之混合物在 7 5 °C下加熱1. 5小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物溶解 在D C Μ中，以水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮，接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲白色固體之 0.3 26公克205 C。HPLC逗留時間=2.72分鐘（條件Β)及 LC/MS Μ+1 = 274。 205D. Ν…Ν、
NCT ν、〇Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將205C(0.326公克，1.19毫莫耳）、參（二苯甲叉丙酮） 二鈀（0)(0.065公克，0.071毫莫耳）、1，1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵（0.079公克，0.143毫莫耳）、鋅粉（9.3毫克，0.143毫 莫耳）與氰化鋅（0.084公克，0.714毫莫耳）之混合物以氮氣 沖洗。加入二甲基乙醯胺（4.0毫升），並將所得混合物在 1 5〇°C下加熱隔夜。以HPLC顯示反應完成。將反應混合物 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以2當量水性氫氧化銨淸 洗，以食鹽水淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X：297公釐） -186- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 接著以矽膠色層分離法純化，以供應成爲灰白色固體之 205D(0.226公克，8 7 % )。HP L C逗留時間=2.2 6分鐘（條件B ) 及 LC/MS M+1 = 220 〇 205E.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將氯化鉋（1.19公克，4.83毫莫耳）加入在氮氣下以火 燄乾燥之燒瓶中，接著加入20毫升無水THF。將混合物劇 烈攪拌45分鐘，在此期間使氯化鉋懸浮。將懸浮液冷卻 至-78t及逐滴加入甲基鋰（3.5毫升，4.83毫莫耳，在醚中 的1.4克分子量）。在加完之後，將反應混合物在-78°C下攪 拌0.5小時。將在THF中的化合物205D(0.212公克，0.967 毫莫耳）經由導管加入-78°C之溶液中。移開乾冰浴，並將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以數滴氯化銨飽和 水溶液中止，並逐滴加入2克分子量氫氧化銨水溶液，直 到形成沉澱物及沉降至燒瓶底部爲止。將混合物在減壓下 經由C鹽墊過濾，以DCM稀釋，以水淸洗及經無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下濃縮，以供應成爲深黃橘色油之 (0.242公克）。HPLC逗留時間=0.620分鐘（條件B)及LC/MS Μ+ι=252 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187- 2〇UjUi693 Α7 Β7 五、發明説明（1釦 2 0 5 .實例 2 0 5 將在5毫升無水DMF中的Ν,Ν-雙[2-酮基_3_噁唑啶基] 磷酸二醯胺酸氯（0.030公克，0.117毫莫耳）在室溫下加入 174Ε(0.025 公克，0.097 毫莫耳）、化合物 205Ε(0.029 公 克，0.117毫莫耳）與三乙胺（0.04毫升，0.292毫莫耳）之混 合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以 DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧化鈉（3χ)淸洗及 經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以製備性HPLC 純化，以供應成爲鮮黃色固體之16毫克化合物205。HPLC 逗留時間=2.32分鐘（條件Β)及LC/MS Μ+1=491。 實例2 Ο 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用類似於製備實例205所說明之方法製備實例206。 HPLC逗留時間=2.42分鐘（條件Β)及LC/MS Μ+1=475。 實例207
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -188- 2ϋϋ3ϋΙ693
Α7 Β7 五、發明説明（1合5 使用類似於製備實例2 0 6所說明之方法，以2，3 _二氯 基吡啶開始製備實例2〇7。HPLC逗留時間=3.3 3分鐘（條件 Β)及 LC/MS Μ+1 = 495/497。 實例2 0 8 广ΝΗ
Me Me 將氯基甲酸1-氯乙酯（0.1 23公克，0.86毫莫耳）加入在 下的204(0.100公克，0.17毫莫耳）與1〇毫升DCM之混 合物中。將反應混合物在0 °C下攪拌1 0分鐘，在室溫下攪 拌3 . 5小時及再回流1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘 物溶解在MeOH(5毫升）及3當量水性HC1(0.5毫升）中。將 混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮，接著以製備 性HPLC純化，以供應36毫克（46%)實例208。HPLC逗留 時間=1.91分鐘（條件B)及LCMS M+1 = 4 60。 實例 2 0 9 - 2 1 6
使用那些類似於實例1所說明之方法’使用對應之胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（21〇'Χ297公釐） --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -189- 2UU3Ui698 Α7 _______Β7 五、發明説明（ 及吖啶酮174E製備實例2〇9_216(表19)。以市售的腈原料 及製得化合物1 D所說明之氯化鉋步驟製得該胺。將化合物 或以矽膠色層分離法或以製備性HPLC純化。 --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT
經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -190- ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（1合7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 209 Me Me 2.13 (A) 376 210 Me Me 3.30 (A) 421 211 '4^^S(=0)Me Me Me 2.62 (A) 437 212 ^V^Vv^'S02Me Me Me 2.58 (A) 453 213 ,/^CF3 Me Me 2.92 (A) 444 214 Me Me Me 2.14 (A) 390 215 Me 在 Me Me 2.14 (A) 404 216 F Me Me 2.29 (A) 408 --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -191 - 2ϋϋ3ϋ1693 Α7 Β7 五、發明説明（1合8 實例2 1 7 217Α.
Ν
CN
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 將醋酸把（11)(11毫克，5莫耳％)、2_(二特丁膦基）聯苯 基（30罨克’ 10莫耳。/。）及Na〇t-Bu(135毫克，1.4毫莫耳） 衣入以烘相乾燥之雪雷克（Schlenk)燒瓶中，接著裝入2 -氯 基吡啶-4-腈（139毫克，10毫莫耳）及甲苯（2 〇毫升）。在將 雪雷克燒瓶抽氣及以氬氣回塡之後，將混合物加熱至1 〇 〇 〇c 經2小時。在冷卻至室溫之後，加入醚，並將反應混合物 經由C鹽墊過濾及在真空中濃縮。將粗產物在矽膠上以閃 蒸色層分離法（100%CH2C12)純化，以供應成爲淡黃色固體 之化合物217A。HPLC逗留時間= 1.256分鐘（條件A)及 LC/MS M + +l = 190+。 217B.
Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -192- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（1)89 使用化合物217A及類似於製備化合物1D所說明之路 徑製備成爲淡黃色半固體之化合物21 7B。HPLC逗留時間 = 0.195 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=222+。 2 1 7 .實例 2 1 7 依照與製得實例1的說明相同或類似的步驟製備成爲 淡黃色固體之實例217，但是使用217B及吖啶酮酸174E。 1^1^逗留時間=2.189分鐘（條件人）及1^/皿8¥ + +1=461+。 實例218 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Μ
經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 218A.
CN 將在2毫升EtOH中的6-氯基菸腈（139毫克，1.0毫莫 耳）與嗎啉（0.35毫升，4.0毫莫耳）之混合物加熱至回流i小 時。一旦冷卻至室溫時，在減壓下除去溶劑及將殘餘物以 水稀釋。以過濾收集白色固體，以水徹底沖洗及在高真空 下經隔夜乾燥，以供應成爲白色結晶固體之化合物218A。 HPLC逗留時間=1 .59分鐘（條件A)及LC/MS M + +l = 190+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -193- 200301698 A7 B7 五、發明説明（l)g〇
218B
Η2Ν Me Me
NO 以類似於製備化合物ID所使用之路徑’自2 1 8a製備 化合物21SB。化合物21SB係淡黃色固體HPLC逗留時間 = 0.203 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=222+。 2 18C.實例 218 依照與製得實例1的說明相同或類似的步驟製備成爲 淡頁色固體之實例218’但是使用217B及Π丫 π疋嗣酸174E。 HPLC 逗留時間=2.146 分鐘（條件 A)及 LC/MS Μ + +ι=461+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 例 219-228 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
以類似於製備2 1 7所使用之路徑，自吖啶酮酸1 74E製 備具有以上化學式之實例219_228(其中G具有表2〇陳列的 意義）’但是以必要的H2N-G置換胺217B。以類似於製備 21 7B或21 8B所使用之路徑製備對應之胺。如果產物攜帶 鹼性部份，則將彼以製備性HPLC純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 194- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（lfel 表20 經濟部智慧財產局5貝工消費合作社印製 實例編號 -G HPLC時間 (分鐘） (條件）—. M++H 219 Me Me Me 2.19 (A) 419 220 Me Me 1~1 2.25 (A) 431 221 广N Me Me Me Me 2.09 (A) 476 222 Me Me Me Me 1.97 (A) 47 6 223 Me Me Me 2.19 (A) 419 224 Me Me 2.24 (A) 431 225 ,/y° Me Me 2.31 (A) 445 226 2.30 (A) 489 227 Me Me 2.30 (A) 489 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -195- 200^01693 A7 B7 五、發明説明（1)92 228 r〇 ίΝΤΝΊ 2.92 (A) 571 實例229 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η2ν^^
Ue Me 將無水氯化鉋（22公克，89.3毫莫耳）放入在氮氣下以 火燄乾燥之二頸圓底燒瓶中。將1 〇〇毫升無水THF加入其 中，並將混合物劇烈攪拌2小時。將灰白色糊狀物冷卻至 -78 °C及經由加料漏斗逐滴加入在醚中的1 6克分子量之 MeLi溶液（27毫升，43.2毫莫耳）。在-78t下攪拌0.5小時 之後’加入在無水THF(10毫升）中的2-氯基吡啶-5-腈（2.0 公克’ 1 4.4毫莫耳）之溶液，並將混合物在室溫下攪拌隔 夜。在0 °C下緩慢加入水（1 5毫升），並以經由C鹽墊之過 濾作用除去沉澱物（將C鹽墊以THF徹底沖洗）。將合倂的 過濾物在減壓下濃縮及將所得殘餘物溶解在CH2C12中。在 以5〇%NH4OH(x2)及食鹽水淸洗之後，將有機層經無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -196- 200301693 A7 B7 五、發明説明（1)93
Na2S〇4乾燥及在減壓下濃縮至乾燥’以得到成爲黃色油之 1.67公克（68%)化合物229A，以未進一步純化的該化合物 供以下反應使用。HPLC逗留時間=0.610分鐘（條件A)及 LC/MS M + +l = 171+。iH-NMRHOOMHz，CDC13)5 8.48(s，1H)， 7.75(d, J = 2.75Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.75Hz, 1H), 1.43(s, 6H)。 229B.實例 229 以類似於製備實例1所使用之路徑，自酸1 74E及化合 物2 29A製備化合物229B。化合物229B係黃色固體。 HPLC 逗留時間=3.013 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=410+。 實例23 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參（二苯甲叉丙酮）二鈀（0)(10毫克）、二-三環己基-2_ 聯苯膦（10毫克）及NaOt-Bu(15毫克）裝入以烘箱乾燥之雪 雷克燒瓶中’接著裝入I，4 - 一嚼院（1.0毫升）、實例229(30 毫克）及4-胺基嗎啉（9毫克）。在將雪雷克燒瓶抽氣及以氬 氣回塡之後，將混合物加熱至1 00°C經24小時。在冷卻至 室溫之後，加入醚，並將反應混合物經由C鹽墊過濾及在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -197- 20ϋ3ϋ1698 Α7 Β7 五、發明説明（1)94 真空中濃縮。將粗產物以反相製備性HPLC純化，以供應 成爲淡黃色固體之實例23 0。HPLC逗留時間=2.120分鐘 (條件 Α)及 LC/MS M + +l=476+。 實例 2 3 1 - 2 3 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似於製備230所使用之路徑，自化合物229製備 具有以上化學式之實例231-234(其中G具有表21陳列的意 義），但是以必要的H2N-G置換胺。如果產物攜帶鹼性部 份，則將彼以製備性HPLC純化。 經濟部智慈財產局工消費合作社印製 Ο
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198- ^UUjUi693 A7 B7 五、發明説明（1)95 表21 實例編號 - G HPLC時間 (分鐘） (條件） M++H 231 Me Me 2.49 (A) 460 232 l_l ^-OMe Me Me 2.31 (A) 504 233 /YN? Me Me Me 2.17 (A) 516 234 滅 Me Me 2.19 (A) 488 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 實例23 5 〇
將在25〇毫升無水DMF中的4-氰酚（3.0公克，25.0毫 莫耳）、1，2-二溴乙烷（22毫升，250毫莫耳）與碳酸鉀（8.64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -199- 2ϋϋ3ϋ1〇93 A7 ______B7 五、發明説明（也6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 公克’ 62.5毫莫耳）之混合物加熱至8 〇 C經3小時。在冷卻 至室溫之後，以過濾除去固體及將過濾物在減壓下濃縮。 將殘餘物在矽膠以閃蒸色層分離法（己烷_EtO Ac : 9 : 1)直接 純化，以得到成爲白色結晶固體之4.82公克化合物23 5 A。 HPLC 逗留時間=2.523 分鐘（條件 A)。iH-NMROOOMHz， CDCI3) δ 7.61(d, J = 8.87Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.87Hz, 2H), 4.34(t, J = 6.14Hz, 4H)，3.66(t，J = 6.14Hz，4H)。 23 5B. h2NxjCt 〜Br
Me Me 以類似於製備化合物1D所使用之路徑，自化合物 23 5 A製備化合物23 5B。化合物23 5B係淡黃色半固體。 HPLC 逗留時間= 1.873 分鐘（條件 A)。W-NMRMOOMHz， CDCI3) δ 7.43(d, J = 8.82Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.82Hz, 2H), 4.29(t, J = 6.36Hz, 2H), 3.6 3 (t， J = 6 · 3 6Hz, 2H)， 1.4 8 ( s, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6H)。 2 3 5 C .實例 2 3 5 以類似於製備化合物1E所使用之路徑，自化合物 23 5B及酸174E製備實例23 5。化合物23 5 C係淺黃色固 體。HPLC逗留時間=3.3 82分鐘（條件A)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -200-
200301693 A7 B7 五、發明説明（也7 實例2 3 6 Ο
將在2:1之CHsCN-EtOH之混合物（1.〇毫升）中的實例 (5毫克）及嗎啉（〇.009毫升）之溶液在密封的試管中加熱至 1 3 〇 °C經2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空 中濃縮。以醚濕磨及在高真空下乾燥，以得到成爲黃色固 體之5.6毫克實例23 6。HPLC逗留時間=2.5 16分鐘（條件A) 及 LC/MS M + +l = 5 04+。 實例 2 3 7 - 2 4 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備2 3 6所使用之路徑，自實例23 5製備具 有以上化學式之實例23 7_245(其中G具有表22陳列的意 義）’但是以必要的.HW-G置換胺。如果產物攜帶鹼性部 份，則將彼以製備性HPLC純化。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -201 - ^UUjUi693 A7 B7 經濟部智慧財產同8工消費合作社印製 五、發明説明（l)98 表22 實例編號 -G HPLC時間 (分鐘） M++H 237 Me Me Me 2.54 (A) 462 238 fVteK/fe 2.61 (A) 490 239 Mb Me 2.58 (A) 488 240 Me Me 2.59 (A) 520 241 0^0 Me Me 2.65 (A) 502 242 Me Me 2.43 (A) 517 243 Me Me 2.59 (A) 506 244 2.54 (A) 552 245 Me IVfe 2.59 (A) 520 --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -202 - 20〇aUi693 五、發明説明（也9 mm 246 246A.
.N〇 O Me Me βλ>< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在10毫升EtOH中的2,5-二溴噻唑（1.2公克，5.0毫 莫耳）與嗎啉（2.2毫升，2 5毫莫耳）之混合物加熱至回流隔 夜。在冷卻至室溫之後，將混合物以水稀釋及以過濾收集 沉澱物。在以水沖洗及在高真空下乾燥之後，發現成爲白 色固體之0.98公克化合物246A。以未進一步純化之該物質 供以下步驟直接使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 7.09(s， 1H)，3.78-3.82(m，4H)，3.41-3.46(m，4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 246B.
-N
O 將化合物246A(0.5公克，2〇毫莫耳）、參（二苯甲叉丙 酮）一鈀（0)(110鼋克’ 6莫耳％)、dPPF(133毫克，12莫耳 %)、Zn 粉（16 毫克，12 莫耳％)、Zn(CN)2(141 毫克，毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（27〇^297^^7 -203- 20Uaui698 A7 _____B7__五、發明説明（ioo 莫耳）及1 〇毫升無水DMF裝入圓底燒瓶中。在將燒瓶抽氣 及以氬氣回塡之後，將混合物加熱至150°C經12小時。在 冷卻至室溫之後，加入EtO Ac，並將反應混合物以2當量 NH4〇H淸洗及經由C鹽墊過濾。將過濾物經無水Na2S04 乾燥。在真空中濃縮，接著在矽膠上以閃蒸色層分離法（己 烷-EtOAc : 7:3)得到成爲淡綠色固體之263毫克化合物 246B。iH-NMRMOOMHz，CDC13) <5 7.71(s，1H)，3.81-3.84(m， 4H)，3.5 5 -3.5 8 (m，4H)。 246C. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備化合物1D所使用之路徑，自化合物 246B製備化合物246C。化合物246C係淺黃色半固體。1〜 NMR(400MHz, CDC13) (5 3.79-3.82(m, 4H), 3.41-3.43(m, 4H), 1 ‘5 l(s，6H)。 246D.實例 246 以類似於製備化合物1E所使用之路徑，自化合物 246C及吖Π定酮酸174E製備實例246。化合物246D係淺黃 色固體。HPLC逗留時間=2.226分鐘（條件 A)及LC/MS M++l=467+ 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -204- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（2〇1) 實例 247-259 0
以類似於製備實例1所使用之方式’以吖啶酮酸174E 及適當的胺H2N-G開始製備具有以上化學式之實例247_ 25 1(其中G具有表23陳列的意義）。胺係市售商品及/或可 以如本文其它實例的說明及/或如文獻的說明製備。（參考例 如第 54 冊 5-6 之 Tetrahedron，[ 1 998]第 1 0 1 3 - 1 020 頁[實例 252];第 44 冊 7 之 Chem. Pharm. Bull.，[ 1 996]第 1 376-1 3 8 6 [實例 2 5 3 ];第 62 冊 7 之 J. Nat. Prod.，[1 999]第 963-968頁[實例259])。如果產物攜帶鹼性部份，則將彼以製備 性HPLC純化。 表23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 -G HPLC逗留 時間(分鐘） 條件 MS M+ 247 2.74 (A) 355 248 Me Me 2.57 (A) 444 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -205- 20UjUI693 A7 B7 五、發明説明（2岣 經濟部智慧財產局—〔工消費合作社印製 249 Me Me 2.43 (A) 444 250 Me Me 2.64 (A) 446 251 > 4 1 1.56 (A) 363 252 k! •厂0H ci 1.55 (E) 369 253 L/n 1.34(E) 430 254 Me Me 3.19 (F) 444 255 Me Me u 1.16 (E) 390 256 V Me Me Me 2.31 (A) 4 73 257 V Me M 产N ^AyMe e N 2.35 (A) 505 --------^裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -206 - a〇U3Uib9d A7 B7 五、發明説明（2叫
實例2 6 Ο Ν-[1，1-二甲基-2-(4-吡啶基）乙基]-2-氟基-9，10·二氯_9_嗣 基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
260Α. 1，1’-二甲基-2-(4-吡啶基）乙醇 將n-BuLi(6.6毫升，在己烷中的2.5克分子量）在-50°C 下逐滴加入在THF (80毫升）中的2_皮考啉（1.4公克’ 15笔 莫耳）之攪拌溶液中。在相同的溫度下攪拌1 5分鐘之後’ 緩慢加入無水丙酮（1.5毫升）及將反應混合物在-5 0 °c下再攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -207- 20U3Uib9d A7 B7 五、發明説明（20今 拌30分鐘。將反應以飽和氯化銨中止及以EtOAc(2x25毫 升）萃取。將EtOAc層以水（2〇毫升）及食鹽水（2〇毫升）淸 洗，經Na2S〇4乾燥及在減壓下濃縮’以得到成爲油之 260A (1.3 公克，57%)。4 NMR(CDCl3)5 8.45(d， 2H)， 7.16(d, 2H), 2.75(s, 2H), 2.4(br s, 1H), 1.24(s, 6H) » 260B. 2-氯基-N-[ 1,1-二甲基-2-(4-吡啶基）乙基]乙醯胺 Γ\
Cl N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯基乙腈（1.37公克，18毫莫耳）加入在醋酸（2毫升） 中的260A(910毫克，6.03毫莫耳）之攪拌溶液中，接著加 入硫酸（2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，使用 2當量NaOH製成鹼性及以EtOAc(3x25毫升）萃取。將 EtOAc層以水（20毫升）淸洗’經Na2S04乾燥及在減壓下濃 縮，以得到成爲油之260B(650毫克，48%)。 NMR(CDC13) (5 8.44(d, 2H), 6.99(d, 2H), 3.89(s, 2H), 3.03(s，2H)，1.30(s, 6H)。 260C. 1，
-吡啶基乙胺 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -208- 20UjUib98 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將260B(1.30公克，5.75毫莫耳）、硫脲（524毫克， 6.90毫莫耳）、醋酸（2毫升）與EtOH(10毫升）之混合物回流 隔夜。將反應混合物冷卻至室溫及將分開的固體過濾。將 過濾物濃縮及使用1當量HC1製成酸性。將水溶液以 EtOAc(2x25毫升）淸洗，冷卻至（TC及以2當量NaOH鹼 化。將氫氧化鈉層以EtOAc(2x25毫升）再萃取，以水（25毫 升）淸洗，經Na2S04乾燥及在減壓下濃縮，以得到 260C(390 毫克，45%)。4^111(€0(：13)(5 8.45((1，2H)，7.06(d， 2H)，2.58(s，2H)，1.06(s，6H)。 2 60D.實例 260 將Et3N(10毫克，2毫莫耳）及BOP-Cl(13毫克，0.05 毫莫耳）依序加入在DMF(1毫升）中的174E(13毫克，0.05 毫莫耳）與胺260C(8毫克，0.05毫莫耳）之混合物中。將反 應混合物在室溫下攪拌20分鐘及使用製備性HPLC純化。 收集預期的餾份及在減壓下濃縮，以產生成爲TFA鹽之實 例260(8毫克，41%)。HPLC逗留時間=1.2分鐘（條件E)。 LC/MS : 390。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例26 1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -209- 200301698 A7 B7 五、發明説明（2岣
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將B0C-2-胺基異丁酸（0.491公克’ 2_46毫莫耳）、三乙 胺（1.35毫升，9.68毫莫耳）及B0P-C1(4.8毫莫耳）依序加入 在DMF(10毫升）中的2-胺基-1-(6-甲基吡啶-3-基）乙酮鹽酸 (根據第 48 冊 J. Antibiot.，[1 995]第 1 3 36- 1 344 頁製 備）（0.54公克，2.42毫莫耳）之溶液中’並將反應混合物在 室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮’並分溶在1當量 氫氧化鈉（10毫升）與EtOAc(5〇毫升）之間。將EtOAc層分 開，經硫酸鈉乾燥，濃縮’並使用DCM及MeOH之矽膠管 柱色層分離法純化，以供應化合物261A。產量：0.33公克 (41%)。 261B.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將六氯乙烷（0.94公克，0.4毫莫耳）及三乙胺（0.13毫 升’ 0.95毫莫耳）依序加入在DCM(2毫升）中的三苯膦 (0.124公克，0.45毫莫耳）之溶液中，接著加入化合物 261Α(0.〇53公克，0.158毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌18小時，並分溶在1當量HC1(6毫升）與DCM(2xlO毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -210- 20UjUi698 A7 _ B7 ______ 五、發明説明（207) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）之間。將HC1層使用1當量氫氧化鈉製成鹼性及萃取至 EtOAc(2xl5毫升）中。將EtOAc層經硫酸鈉乾燥及濃縮’ 以產生油（0 . 〇 2 5公克），以其未進一步純化的原樣子供以下 步驟使用。 261C.
將TFA經10分鐘期間加入在室溫下的化合物 26 1 B(0.025公克）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，濃 縮，並分溶在DCM(2〇毫升）與1當量氫氧化鈉（5毫升）之 間。將D C Μ層經硫酸鈉乾燥及濃縮，以產生油，以其未進 一步純化的原樣子供以下步驟使用。 2 6 1 D .實例 2 6 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74Ε及化合物 261C開始製備實例261。逗留時間=219分鐘（Α)。Μ + 457.51 。 實例262
本紙張尺度適用中關家標準（CNm額膽赠） _ 20U3Ui69d A7 B7 五、發明説明（2〇8) 262A.
NHBoc 以類似於製備實例261A之方式’自B0C-2-胺基異丁 酸及α -胺基乙醯苯鹽酸開始製備該化合物，以該化合物未 進一步純化的原樣子供後續步驟使用。 262Β. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
BocHN
Me Me ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醋酸銨（ίο公克）加入在AcOH(2〇毫升）中的化合物 262A(0.45公克，1.4毫莫耳）之溶液中，並將內容物在110 °C下加熱1 8小時。將反應混合物濃縮，並分溶在1當量 HC1(10毫升）與EtOAc(2x20毫升）之間。將HC1層冷卻至〇 °C，使用1當量氫氧化鈉（20毫升）製成鹼性及萃取至 DCM(2x25毫升）中。將DCM層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮及以其未進一步純化的原樣子供以下步驟使用。產量 〇. 1 10公克。 262C.
Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -212- 20U3Uib98 Α7 Β7 五、發明説明（2〇9) 使用實例26 1(步驟C)之方法，自262B製備化合物 262C。以該化合物未進一步純化的原樣子供後續步驟使 用。產量：0.06公克。 2 6 2 D .實例 2 6 2 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 2 62C開始製備實例262。使用製備性HPLC純化該化合 物，並分離成其TFA鹽。逗留時間=2.65分鐘（條件A)。M + 441.41 ° 實例2 6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 263A.
BocHN 將勞森氏試劑（l.9公克，4,7毫莫耳）加入在甲苯（2〇毫 升）中的化合物262A(0.5公克’ I.56毫莫耳）之溶液中，並 將內容物回流24小時。將反應混合物濃縮，並使用己院及 EtOAc之矽膠色層分離法純化。產量：〇.095公克（19〇/〇)。 .本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -213- ^00301693 A7 B7 五、發明説明（2iq) 263B.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以類似於實例2 6 1 (步驟C )之方式處理化合物2 6 3 A，以 供應化合物2 6 3 B，以其未進一步純化的原樣子供後續步驟 使用。產量：〇.〇4公克。 263C.實例 262 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 263B開始製備實例203。使用製備性HPLC純化該化合 物。逗留時間=3.57分鐘（條件A)。M+ 458.36。 實例264
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 264A.
如實例282A之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處理2_異 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -214 20U3Ui698 hi B7 五、發明説明（211) 丙基-4-氰基吡啶（參考第27冊Tetrahedron, [1971]第3 5 75 -3579 頁），以製備化合物 264A。4 NMR(CDC13): 8.5(1H， d), 7.3(1H, s), 7.15(1H, d), 3.1(1H, m), 1.6(6H, s), 1.3(6H, d) ° 2 6 4 B .實例 2 6 4 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 264A開始製備實例264B。逗留時間=2.19分鐘（A) » M + 418.51。 實例26 5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 265A. h2n Me 如實例282A之槪述，以MeLi及氯化絶（III)處理2-異 丙基-4-氰基吡啶（參考第27冊Tetrahedron, [1971]第3 5 7 5-3579 頁）’以製備化合物 265Αβ iH NMR(CDC13) : 7.1(2H， s)，3.1(1H，m)，1.6(6H, s)，l.3(6H，d)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ：297公釐） -215- 2ϋϋ3ϋΐ698 Α7 ___ Β7五、發明説明（212) 265Β.實例 265 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74Ε及化合物 265 Α開始製備實例265。逗留時間=2.38分鐘（條件Α)。Μ + 460.58 〇 實例266
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 如實例282A之槪述，以MeLi及氯化絶（III)處理2-(3-四氫呋喃基）-4-氰基吡啶（使用在第 27冊Tetrahedron， [1971]第3 575-3 579頁槪述之通用實驗樣本製得的），以製 備化合物 266A。4 NMR (CDC13): 8.7(1H，d)，7.4(1H, s)， 7.3(1H, d), 4.2(1H, t), 4.1(1H, m), 3.95(2H, m), 2.4(1H, m), 2.2(1H, m)。 266B.實例 26 6 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 2 6 6 A開始製備實例2 6 6。逗留時間=2.1 4分鐘（條件A)。M4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -216- 200^01693 A7 B7 五、發明説明（21习 446.44 °
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例267 267A. 如實例282A之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處理2-乙 基-4-氰基吡啶（參考例如第27冊Tetrahedron, [1971]第 3575-3579頁），以製備化合物267A。 26 7B.實例 26 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 267人開始製備實例267。逗留時間=2.17分鐘（八）。1^ + 404.46 ° 實例268
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -217- a〇U3UiS93 A7 B7 五、發明説明（214) 268A.
如實例282A之槪述’以MeLi及氯化鉋（III)處理2-(3- 四氫呋喃基）-4_氰基吡啶（使用在第27冊Tetrahedron, [1971]第3575_3579頁槪述之通用實驗樣本製得的），以製 備化合物2 6 8 A。 268B.實例 268 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸i 74E及化合物 2MA開始製備實例268。逗留時間=2.22分鐘（A)。M + 446.55 = 實例269 (請先閲讀^：面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 269A.
NC
f Me -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20U3U1693 A7 B7 五、發明説明（215) 將三氟過醋酸（在TFA中的4.0克分子量溶液，0.S4毫 升，3.36毫莫耳）在〇°C下加入在TFA(4毫升）中的2-甲硫 基甲基異菸腈（〇.〇8公克，0.48毫莫耳）（使用在第27冊 Tetrahedron, [1971]第3 5 7 5 -3 5 79頁槪述之通用實驗樣本， 自氰基吡啶及（甲锍基）醋酸製得的）之溶液中，並將內容 物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分溶在DCM(2 5毫 升）與飽和水性碳酸氫鈉（1 5毫升）之間。將DCM層經硫酸 鈉乾燥及濃縮，以產生成爲固體之化合物269A。產量： 0.08 公克（84%)。4 NMR (CD2C12) : 8.7(1H，d)，7.6(1H，s): 7.5(1H，d), 4.4(2H，s), 2.8(3H，s)。 269B. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（2.2毫升，2.2毫莫耳， 在THF中的1.0克分子量）經5分鐘期間加入在-20°C下在 THF(15毫升）中的化合物269A(0.36公克，1.83毫莫耳）之 溶液中。將反應混合物在-20 °C下攪拌1 5分鐘。加入一份 碘基甲烷（0.17毫升，2.75毫莫耳），並將反應混合物在室 溫下攪拌1 5分鐘。將反應混合物再冷卻至-2〇°C，加入一 份碘基甲烷（0.17毫升，2.75毫莫耳），並將混合物在室溫 下攪拌18小時。將反應混合物濃縮，並分溶在DCM(2x25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -219- 200301698 A7 B7 五、發明説明（216) 毫升）與食鹽水（1 5毫升）之間。將D c Μ層濃縮，並將殘餘 物以製備性HPLC純化及收集預期的餾份。以飽和水性碳 酸氫鈉淸洗預期的HPLC餾份，以產生自由鹼。產量： 0.055 公克（13%)。4 NMR(CDC13) : 8.8(1H，d)，7.6(1H，s)， 7.4(1H，d)，2.7(3H，s)，1.8(3H, s)。 269C.
如貫例282A之槪述，以MeLi及氯化絶（III)處理化合 物269B，以製備化合物269C。 269D.實例 26 9 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 269(：開始製備實例269。逗留時間=2.47分鐘（條件八）。1^ + 496.02 ° --------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例270
本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -220- 200301693 A7 B7 五、發明説明（217) 270A.
將甲烷亞磺酸鈉鹽（〇.191公克，I.9毫莫耳）及醋酸鈉 (2.9毫莫耳）加入在丁醇（10毫升）中的6_氯甲基吡啶-3-腈 (根據第 35 冊 Aust. J. Chem.，[1 982]第 1 45 1 - 1 468 頁製得的） 之溶液中，並將內容物在1 2〇°C下加熱2小時。將反應混合 物在室溫下攪拌18小時，濃縮，並分溶在EtOAc(25毫升） 與食鹽水（25毫升）之間。將EtOAc層經硫酸鈉乾燥，濃縮 及以矽膠管柱色層分離法純化，以產生成爲固體之化合物 207A。產量：0.162 公克（57%)。4 NMR(CDC13) : 8.8 5(1H， s)，8.0(1H，d)，7.6(1H，d)，4.4(2H，s), 2.9(3H，s)。 270B. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me、 Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於化合物269B之方式，自化合物270A開始製 備實例 270B。4 NMR(CDC13): 8.85(1H，s)，8.0(1H，d)， 7.6(1H, d)，2.7(3H，s)，1.8(3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 221 - 20UjU1698 A7 B7 五、發明説明（21今 270C.
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例2δ2Α之槪述，以MeLi及氯化铯（III)處理化合 物2 70B，以製備化合物270C。 270D.實例 270 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 270(：開始製備實例270。逗留時間=2.5 7分鐘（條件人）。^1 + 496.11。 實例2 7 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-甲烷磺醯基哌啡（1.2公克，7·2毫莫耳）加入在 EtOH(20毫升）中的2-氯基_4_氰基吡啶（0.25公克，1.81毫 莫耳）之溶液中，並將內容物回流24小時。將反應混合物 濃縮，並分溶在1當量氫氧化鈉（10毫升）與DCM(25毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） -222- 20U3U1693 A7 B7 五、發明説明（21芍 之間。將D C Μ層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮及以 矽膠管柱色層分離法純化。產量：0.46公克（9 5 %)。 lR NMR(DMSO-d6) : 8.7(1H, s), 8 . 1 ( 1 H，d)，7 . 1 5 (1 H，d)， 3.95(4H，m), 3.3(4H，m)，3.1(3H，s)。 271B.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例2 82A之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處理以步 驟A獲得的化合物，以製備化合物27 1B。 2 7 1 C .實例 2 7 1 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 271B開始製備化合物271。逗留時間=2.13分鐘（條件A)。 M+ 53 7.9 1 ° 實例272
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -223- 2ϋϋ3ϋ1〇98 A 7 B7 五、發明説明（22C!) 272A.
[4.3.0]壬烷（第 36 冊 16 之 J. Med. Chem.，[ 1 993 ]第 2311-232〇頁）及2_氯基-5-氰基吡啶開始製備化合物272A。將化 合物以製備性HPLC純化。逗留時間=1.00分鐘（條件A)。 M+=229 。
272B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例282A之槪述，以MeLi及氯化絶（III)處理化合 物272A，以製備化合物272B。逗留時間=0.34分鐘（條件 A)。Μ + = 2 6 1 〇 272C.實例 272 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74Ε及化合物 272Β開始製備化合物272。逗留時間=2.05分鐘（條件Α)。 Μ+ 499.98 ° 實例2 7 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -224- 200301698 A7 B7 五、發明説明（221)
以類似於實例1之方式’自吖啶酮酸174E及2_胺基_ 2-甲基環戊烷羧酸乙酯（第54冊5-6之Tetrahedron，[ 1 998] 第1 0 1 3- 1 020)開始製備該化合物。逗留時間分鐘（條 件 A)。M+ 3 97.3 0。 實例2 7 4 --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（0.005公克，0.204毫莫耳）加入在DMF(2毫 升）中的實例252(0.05公克，0.136毫莫耳）之溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌15分鐘，並加入4-氯基-2-甲基硫 代嘧啶（〇.〇26公克，0.103毫莫耳）。在40分鐘之後，將反 應混合物分溶在EtOAc與水之間。將EtOAc層經硫酸鈉乾 燥’在減壓下濃縮及以製備性HPLC純化。產量·· 〇.009公 克（1 3%)。逗留時間=3 . 3 9分鐘（條件A)。M+ 493.47。 實例275 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -225- 2〇uaui〇9d A7 B7 五、發明説明（222) 0
將三乙胺（9微升，〇.〇65毫莫耳）加入在THF(1毫升）中 的實例252(0.02公克，0.〇54毫莫耳）之溶液中，接著加入 甲烷磺醯氯（5微升）。將反應混合物在室溫下攪拌30分 鐘。將反應混合物在減壓下濃縮及以製備性HPLC純化。 產量：0.004公克（21%)。逗留時間=1.32分鐘（條件E)。M + 3 5 1.3 4 ° 實例2 7 6 --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將鶴酸鈉（〇 . 〇 〇 6公克）及過氧化氫（5滴）加入在A c Ο Η (1 毫升）中的實例274(0.03公克，0.061毫莫耳）之溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌1 8小時，並分溶在水與EtO Ac之 間。將EtO Ac層經硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，以產生成 爲油之實例2 7 6。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） -226- 20U3Ui693 A 7 B7 五、發明説明（223) 實例2 7 7
將在二甲胺（2毫升，在THF中的2.0克分子量）中的實 例276(0.03公克）之溶液在室溫下攪拌90分鐘。將反應混 合物過濾，並將殘餘物溶解在MeOH中及以製備性HPLC 純化。產量：0.009公克（32%)。逗留時間=1.50分鐘（條件 E)。M+ 490.3 6。 實例2 7 8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鈉（〇.〇03公克’ 0.096毫莫耳）加入在DMF(1毫 升）中的實例252(0.〇3公克，〇.〇8毫莫耳）之溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌15分鐘，並加入2-氟基吡啶（0.008 公克，0.0 8毫莫耳）。在3〇分鐘之後，將反應混合物分溶 在EtO Ac與水之間。將EtO Ac層經硫酸鈉乾燥，在減壓下 濃縮及以製備性HPLC純化。產量：0.008公克（22%)。逗 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X ΜΙ；公釐） -227- ^UUjUi693 A7 B7 五、發明説明（221 留時間=3.39分鐘（條件A) ° MT 493.47 實例 2 7 9 - 2 8 1
以類似於2 7 8之方式，自化合物2 7 8 A及經適當取代之 2 -氟甲基啦U定開始製備具有以上化學式之貫例2 7 9 2 8 2 ( /、 中G具有表2 4陳列的意義）。 表24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _____________私本---- 經濟部智慧財產岛員工消費合作社印製 實例編號 G HPLC逗留時間 (分鐘） (條件） MS M+ 2 79 \=^N Me 广0 nS 1.58 (E) 460 280 Me (Λ 咯。 1.58 (E) 460 281 Me ή 1.86 (E) 460 訂 .4 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x 297公釐） 2〇UjUi693 Μ B7 五、發明説明（22弓 實例2 8 2
282Α.
Me Me Me Me 將在無水THF(15毫升）中的氯化筢（ΙΠ)(1 2.〇1公克’ 8.22毫莫耳）之溶液在〇。(：下攪拌。將反應混合物冷卻至_78 T：，並以25分鐘期間加入甲基鋰（在二乙醚中的1.3克分子 量溶液，5.9毫升，8.22毫莫耳）。將反應混合物在-78°C下 攪拌45分鐘，並以15分鐘期間逐滴加入在THF(15毫升） 中的2 -乙醯基-4-氰基吡啶（0.2公克，1.37毫莫耳，第56 冊J. Org. Chem.，[1991]第2866-2869頁）之溶液。允許反應 在-78°C下攪拌50分鐘，溫熱至室溫及在室溫下攪拌30分 鐘。將反應混合物冷卻至-78°C，以逐滴加入的氫氧化銨中 止’過濾及以THF淸洗過濾墊。將過濾物在減壓下濃縮， 將殘餘物再溶解在D C Μ中，以水淸洗，經硫酸鈉乾燥及濃 縮。產量：0. 190公克（71%)。 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 IMm. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -229- 1 8 2Β.實例 282 2
以類似於實例1之方式，自if陡酮酸1 7 4 Ε及胺2 8 2 A 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A3規格（210X 297公釐） a〇U3Ui693 A7 B7 五、發明说明（, 逗留時間=1.2分鐘（條件e ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 開始製備化合物282。 434 ° 實例283
283A.
經 濟 部 智 慧 財 產 局 以類似於2 8 2 A所說明之方式處理1，4 -二氰苯，以產生 化合物 283A。4 NMR(CDC13) : 7.5(4H，m)，1.4(6H，s)。 283B.實例 283
以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及胺283 A 開始製備實例 283。逗留時間=1.5分鐘（條件E)。M + 400.22 。 實例2 8 4 消 費 合 作 社 印 製 本纸張尺度相中國®家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐） -230- 20U3Ui698 A 7 B7 五、發明説明（227 ο
284Α.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例282(步驟Α)之槪述，以MeLi及氯化絶（III)處 理2-特丁基-4-氰基吡啶（使用在第27冊Tetrahedron，[1971 第3 5 75 -3 5 79頁槪述之通用實驗樣本製得的），以製備化合 物 284A 。 284B.實例 284 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 284A開始製備實例284。逗留時間=2.33分鐘（條件A)。M + 432 〇 實例285
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -231 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇uauio93 A7 B7
Me
五、發明説明（22麥 285A. 如實例282(步 理2-特丁基_5-氰基吡啶（使用在第27冊Tetrahedron，[1971] 第3575-3579頁槪述之通用實驗樣本製得的）’以製備化合 物 285A。 285B. 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 285A開始製備化合物285B。逗留時間=2.36分鐘（條件 Α) 〇 M+ 432 〇 實例286 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 286A.
如實例282(步驟A)之槪述，以MeLi及氯化铯（III)處 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） -232 - 20UJU1693 A 7 B7 五、發明説明（22尹 理2_乙醯基-5-氰基吡啶（使用在第％冊J. Org. Chem.， [1991]第2866-2869頁槪述之通用實驗樣本製得的），以製 備化合物2 8 6 A。 286B.實例 286 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 286A開始製備實例 286。逗留時間=2·14分鐘（條件A)。M + 434 〇 實例2 8 7 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將嗎啉（0.2 7公克，3.0 8毫莫耳）、在二噁烷中的4當 量HC 1(0.30毫升，1.24毫莫耳）、分子篩（〜1.0公克）及氰基 硼氫化鈉（0.04公克，〇.62毫莫耳）依序加入在EtOH(3毫升） 中的2 -乙隨基·4 -氰基卩比卩定（第56冊J. Org. Chem.，[1991]第 2866_2869頁）（0.09公克，0,62毫莫耳）之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌48小時，過濾及將過濾物在減壓下濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -233- 20U3Uio93 Α7 Β7 五、發明説明（23iP 縮。將殘餘物使用2當量N a 0 H製成鹼性’萃取至D C M 中，以水淸洗，經硫酸鈉乾燥’在減壓下濃縮及以製備性 HPLC 純化。產量：0.05 8 公克（43%)。4 NMR(CDCh): 8.6(1H, d), 7.8(1H, s), 7.7(1H, d), 3.8-2.9(8H, m), 1.5(3H, d) 0 287B.
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局w工消費合作社印製 如實例282(步驟A)之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處 理以步驟A獲得的化合物，以製備化合物27 SB。 2 8 7 C .實例 2 8 7 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 287B開始製備實例287。逗留時間=1.26分鐘（E)。M + 489.23 ° 實例2 8 8
本紙張尺度適用’國家轉（cns ) 規格（別彳297公瘦） -234- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明说明（23> 288A.
以類似於化合物2 8 6 A之方式’使用2 -乙釀基_ 5 _氨基 吡啶製備該化合物。lH NMR(CDCl3) : 8.7(1H，d)，7.8(1H，d)，7.5(1H，d)，3.6(m, 4H)，2.4(m，4H)，1.2(3H，d)。 288B.
,0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例282(步驟A)之槪述’以MeLi及氯化絶（ΠΙ)處 理化合物2 8 8 A，以製備該化合物。 2 8 8 C .實例 2 8 8 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 20B開始製備實例2δ8。逗留時間=2·26分鐘（條件A)。M + 489.14° 實例289 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） -235- ·裝----r——、玎------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20U3U1698 A7 B7 五、發明説明（23尹
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 289A.rrK nc^n 將6-氯基菸腈（Ο.2公克，1.44毫莫耳）、環戊胺（〇.147 公克，1.72毫莫耳）、三乙胺（3 00微升，2.16毫莫耳）與二 噁烷（3毫升）之混合物在l2〇°C之微波中加熱3小時。將反 應混合物在減壓下分溶，並分溶在DCM與水之間。將 DCM層以飽和水性碳酸氫鈉及食鹽水淸洗，經硫酸鈉乾燥 及濃縮，以產生成爲油之化合物289A。產量：0.1公克 (37%)。4 NMR(CDC13) : 8.25(1H, s)，7.5(1H, d)，ό.3(1Η， d), 5.1(1Η, brs), 4.0(1Η, brs), 2.0(2Η, m), 1·6(4Η, m), 1 4(2Η， m)。 289B. Η
如實例282(步驟Α)之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -236- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20U3U1693
M _ _ B7_____ 五、發明説明（23麥 理化合物2 8 9 A，以製備該化合物。以該化合物未進一步純 化的原樣子供後續步驟使用。 289C.實例 289 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 289B開始製備實例289。逗留時間=2.49分鐘（條件A)。M + 459.04 ° 實例2 9 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
290A,
XT1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於化合物288A之方式，以6-氯基菸腈及四氫呋 喃胺開始製備該化合物。1H NMR(CDC13) : 8.2(1H，s)，（1H: d), 6.3(1H, d), 5.3(1H, brs), 4.0(1H, m), 3.8(1H, m), 3.7(1F m), 3.5(1H, brs), 3.2(1H, m), 2.0(1H, m), 1.9(2H, m) 1 . 5( 1H, m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） -237- 20UaUi693 A7 B7 五、發明説明（23声 290B.
如實例282(步驟A)之槪述’以MeLi及氯化絶（ΙΠ)處 理化合物，以製備該化合物。以該化合物未進一步純化的 原樣子供後續步驟使用。 290C.實例 290 以類似於實例1之方式’自吖啶酮酸174Ε及化合物 29 0Β開始製備實例29〇。逗留時間=2.37分鐘（條件Α)。Μ + 475.89 0 實例29 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 291A.
以類似於化合物289A之方式，以6-氯基菸腈及嗎啉開 始製備該化合物。1H NMR(CDC13) : 8.25 (1H，s)，7.4(1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'乂297公釐） -238- aOUjUibBd A7 B7 五、發明説明（1 2坪 d), 6.3(1H, d), 4.9(1H, brs), 3.9(3H, m), 3.5(2H, m), 2.0(2H, m)，1 . 5 (1 H，m)。 291B.
如實例282(步驟A)之槪述，以MeLi及氯化鉋（III)處 理以步驟A獲得的化合物，以製備化合物29 1B。以該化合 物未進一步純化的原樣子供後續步驟使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 292A. 0
-239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A3規格（210 X 297公釐） 1 9 1 C .實例 2 9 1 2 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸174E及化合物 291B開始製備實例291。逗留時間= 2.20分鐘（條件A)。M + 474.97 ° 3 實例2 9 2 20UaUib93 A7 B7 五、發明説明（23麥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫氧化鈉（0.1公克，2.34毫莫耳）及Cbz-Cl(0.13公 克，0.7 66毫莫耳）依序加入在THF(20毫升）中的1-[3-(1-胺 基甲乙基）苯基]-1-甲基乙胺（0.15公克，〇_78毫莫耳）（根 據第123(16)冊JACS，[200 1]第3 706-37 1 5頁製得的）之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，在減壓下濃縮及 萃取至DCM中。將DCM層以水及食鹽水淸洗，經硫酸鈉 乾燥及濃縮。以所獲得的殘餘物未進一步純化的原樣子供 後續步驟使用。 292B.實例 292 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 292A開始製備該化合物。逗留時間=3. 56分鐘（條件A)。 M+ 5 6 6.0 4 ° 實例293
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10%Pd-C(3毫克）加入在MeOH(20毫升）中的實例 292(0.〇28公克）之溶液中，並將內容物在35磅/平方英吋下 經3小時氫化。將反應混合物過濾及將過濾物在減壓下濃 縮，以產生成爲固體之實例293。產量：0.0 11公克（5 1%)。 逗留時間=2.44分鐘（條件A)。（M-H) 429.9。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -240- 20U3U1698 A 7 B7 五、發明説明（23f 實例294
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於化合物2 9 2 A之方式，自1 - [ 4 - ( 1 -胺基-1 -甲乙 基）苯基]-1-甲基乙胺（參考第123(16)冊JACS，[200 1 ]第 3 7 0 6 -3 7 1 5頁）開始製備該化合物。以該粗產物未進一步純 化的原樣子供後續步驟使用。 294B.實例 294 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 294A開始製備實例294。逗留時間=3.41分鐘（條件A)。M + 566,03 ° 實例29 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -241 - 20U3U1693 A7 B7 五、發明说明（23罗
以類似於實例293之方式，自實例294開始製備該化 合物。逗留時間=2.55分鐘（條件A)。 實例296 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
丫 〇 ,0' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 4-N-Boc-胺基哌啶（0.015 公克）、Pd2(dba)3(0.007 公 克）、（Ph)2P(Cy)2(0.006公克）及特丁醇鉀（0.0096公克）依序 加入在無水二甲基乙醯胺（1毫升）中的實例229(0.02公克， 〇.〇5毫莫耳）之溶液中。將反應混合物以氮氣沖洗10分鐘 及在75_8〇°C下加熱18小時。將反應混合物冷卻，過濾及 將過濾物在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物以製備性HPLC 純化及收集預期的餾份，以供應實例29 6。產量：0.0 1 0公 克。逗留時間=2.59分鐘（條件A)。M+ 573。 實例297 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -242- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（2并
nh2 將TFA(1毫升）加入實例296(0.0 1 0公克）中，並將內容 物在室溫下攪拌5 0分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮’以 產生成爲TF A鹽之實例2 9 7。逗留時間=1.9 6分鐘（條件 A) ° M+ 473.95。 實例2 9 8
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 298A. 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 以類似於289A之方式，以6-氯基菸腈及N-甲基-N-(四氫 Π比喃-4-基）胺（根據第 6 冊 Org. Process. Res. And Dev. [2〇〇2]第70-73頁製得的）開始製備該化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -243- 20U3U1693 A7 -- 五、發明説明（2仰 298B.
如實例282(歩驟A)之槪述，以MeLi及氯化鉋（ΙΠ)處 理化合物298 A ’以製備該化合物。以該化合物未進一步純 化的原樣子供後續歩驟使用。 298C.實例 298 以類似於實例1之方式，自吖啶酮酸1 74E及化合物 298B開始製備該化合物。逗留時間=2 %分鐘（條件a)。 M+ 488.99 ° 實例2 9 9 2-氣基-9，10-二氫,_[1_甲基-1_[3_(甲硫基）苯基]乙基]_9_酮 基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
299A. 3-(甲硫基）苯甲腈 SMe
將氰化亞銅（0.788公克，8.8毫莫耳）加入在DMF(30毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -244- 20U3Uio93 A7 B7 五、發明説明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）中的3_溴苯基二甲硫（1.624公克，8.0毫莫耳）之溶液 中。將混合物在1 5 〇 °C下加熱隔夜。在減壓下除去DMF， 接著加入水及將混合物以DCM萃取。將合倂的有機層經 Na2S04乾燥及蒸發。將所得殘餘物以矽膠管柱純化，以得 到成爲淺黃色固體之化合物 299A。iH-NMRMOOMHz, CDC13)c5 7.44(m，4H)，2.53(s，3H)。 299B. 1-甲基-1-(3-甲硫基苯基）乙胺 SMe
以類似於化合物1 D所使用之路徑，自299 A製備化合 物 299B。實例 299 係無色油。1H-NMR (400MHz, CDCh)5 7.11-7.44(m，4H), 2.50(s，3H), 1.60(brs，2H)，1.48(s，6H)。 299C.實例 299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備實例1所使用之路徑，自299B及吖啶酮 174E製備實例299。實例299C係黃色固體及具有分析性 HPLC逗留時間=3.30分鐘（條件A)及LC/MS M + +l=421。 實例3 0 〇 2-氟基- 9，l〇-二氫甲基-1-[3-(甲基磺醯基）苯基]乙基]- 9_酮基-3-吖啶羧醯胺 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（24?
過量mCPB A，並將反應混合物攪拌隔夜。除去溶劑及將所 得殘餘物再溶解在CH2C12中，接著依序以水性Na2S208及 水性NaHC03淸洗。將有機層經Na2S04乾燥，濃縮及以矽 膠管柱純化，以得到成爲黃色固體之實例3 00。HPLC逗留 時間=2.58 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=45 3。 實例30 1 2-氟基-9,10-二氫-1[1-甲基-1-[3-(甲基亞硫醯基）苯基] 乙基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照與實例3 00的說明相同或類似的方法，自實例299 製備實例301，除了使用1當量mCPBA之外。HPLC逗留 時間=2.62 分鐘（條件 A)及 LC/MS M+ + l = 43 7。 實例 3 0 2 - 3 0 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -246- 2ϋϋ3ϋ1ο93
A B 五、發明説明（24》
以類似於製備實例299、3 00及301所使用之路徑’自 酸174E製備具有以上化學式之實例302_3〇8(其中G具有表 25陳列的意義），但是以必要的H2N-G置換胺299B。以類 似於製備299B所使用之路徑製備對應之胺。如果產物攜帶 鹼性部份，則將彼以製備性HPLC純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表25 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 Μ十 302 Me Me 2-氟基-9，10-二氫-N-[l-甲基-l-[4-(甲硫基）苯 基]乙基]-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 3.34(A) 42 1 + 303 Me’ Me 2 -氣基- 9,10 - —^ 氣-Ν·[1· 甲基-1-[4-(甲基亞硫醯 基）苯基]乙基]酮基- 3 -吖啶羧醯胺 2.62(A) 437 + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -247 - 20U3Uib9d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（2外 A7 B7 3 04 〇 \' /Me Me Me 2-氟基-9, 10-二氫-N-[l-甲基-卜[4-(甲基磺醯基） 苯基]乙基]-9-酮基-3-吖 啶羧醯胺 2.60(A) 453 + 3 05 Me Me sMe 2-氟基-9,10-二氫-N-[l-甲基-1-[2-(甲硫基）苯 基]乙基]_9_酮基-3-吖啶 羧醯胺 3.30(A) 421 + 3 06 Me Me s=0 1 Me 2-氟基-9,10-二氫-：^-[1-甲基-1-[2-(甲基亞硫醯 基）苯基]乙基]-9-嗣基- 3 -吖啶羧醯胺 2.60(A) 43 7 + 3 07 vP Me Me Me〆、、〇 2-氟基-9, 10-二氫-N-[l-甲基-l-[2-(甲基磺醯基） 苯基]乙基]-9 -酮基-3 -吖 啶羧醯胺 2.92(A) 45 3 + 308 Et o=s=o Me Me N-[l-[3-(乙基磺醯基）苯 基]-1-甲乙基]-2-氟基-9,10 -二氫-9 -酮基-3-吖 啶羧醯胺 2.66(A) 467 + 實例309 2-氟基-9，1CU二氫甲基- ^[‘ί；4-嗎啉基磺醯基）苯基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 本紙張尺度適财Η奪標準（CNS ) M規格（21QX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -248- 2〇uaui693 A 7 B7 五、發明説明（2外
〇° 309A.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) vc° 將嗎啉（1.0毫升）加入在CH2C12(10毫升）中的4-氰苯磺 醯氯（460毫克，2.29毫莫耳）之懸浮液中。將反應混合物攪 拌30分鐘，接著加入水，並將合倂的有機層以CH2C12萃 取，經Na2S04乾燥及濃縮，以得到成爲無色固體之500毫 克（87%)3 09A。HPLC逗留時間=1.73分鐘（條件 Α)。1!!-NMR (500MHz, CDC13)5 7.85(s, 4H), 3.73(t, J = 4.95Hz, 4H) 3.02(t，J = 4.95Hz，4H)。 3 09B.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備化合物1 D所使用之路徑，自3 〇9 A製備 化合物3〇9B。化合物309B係黃色固體。HPLC逗留時間 = 1.25 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=285。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -249- Ο
20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（2邻 309C.實例 309 以類似於製備實例1所使用之路徑，自3 09B及化合物 174E製備實例309。化合物309C係黃色固體。HPLC逗留 時間=2.83 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l = 524。 實例 3 1 〇 - 3 3 2 Η n、g 以類似於製備實例3〇9所使用之路徑，自酸lME製備 具有以上化學式之實例3 1 0-3 3 2 (其中G具有表26陳列的 意義）’但是以必要的H2N-G置換胺3 〇9B。以類似於製備 3 09B所使用之路徑製備對應之胺。如果產物攜帶鹼性％ 份’則將彼以製備性HPLC純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -250 2〇uaui698
A
7 B
五、發明説明（24T 表2 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時間 (分鐘） M + 3 10 〇 4/NH2 W。 Me Me N-[l-[4-(胺基磺醯基）苯 基]-1-甲乙基]-2-氟基-9，10-·~* 氣-9-嗣基-3 - Df 口疋 羧醯胺 2.45(A) 454 3 11 ο Τ Me Me N-[l-[4-[(二甲胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟 基-9, 10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.81(A) 482 3 12 Ο Η Ί Me Me N-[l-[4-[(乙胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]_2_氟 基-9, 10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.79(A) 482 3 13 Et 0 ! ,CJ^Et Me Me N-[l-[4-[(二乙胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]-2 -氟 基-9, 10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 3.08(A) 5 10 3 14 v〇 w。 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-Ν-Π-甲基-l-[4-(l-吡咯啶基磺 醯基）苯基]乙基]_9·酮基- 3 -吖啶羧醯胺 2.94(A) 508 --------•衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -251 - 訂
A B 、發明説明（2邻 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 3 15 ^ ^L· yi v 一了 2-氟基-9，l〇-二氫-Ν-Π- 2.91(A) 496 Me Me 甲基- l- [4-[[(l-甲乙基）胺 基]磺醯基]苯基]乙基]-9_ 酮基-3 -吖啶羧醯胺 3 16 2-氟基-9，l〇-二氫-Ν-Π- 2.75(A) 512 〇 Η [4-[[(2-甲氧基乙基）胺 ! Me Me Me 基]磺醯基]苯基]-1-甲乙 基卜9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 3 17 Ο 2-氟基-9，10-二氫-Ν-Π- 2.80(A) 524 N i 〇=S = 0 j 甲基 1 - [3 - (4 -嗎啉基磺醯 基）苯基]乙基]-9-酮基-3- Me Me 吖啶羧醯胺 3 18 nh2 N-[l-[3-(胺基磺醯基）苯 2.51(A) 454 〇=S=〇 基]-1-甲乙基]-2_氟基-9，10-二氫-9-酮基-3-吖啶 Me Me 羧醯胺 3 19 Me、N，Me N-[l-[3-[(二甲胺基）磺醯 2.78(A) 482 l 〇=S=0 基]苯基]-1-甲乙基]_2-氟 Me Me 基-9,10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 320 1 2-氟基-9,10-二氫-N-[l- 2.61(A) 468 o=s=o 甲基-1-[3-[(甲胺基）磺醯 基]苯基]乙基]-9-酮基-3- Me Me 吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -252 - aoujuiGirt? A7 B7 五、發明説明（24癸 321
Me Me N-[l-[3-[(乙胺基）磺醯 π苯基]-：l -甲乙基]_ 2 _氟 基-9, 10-二氫-9-酮基-3- 2.73(A) 482 吖啶羧醯胺
Me 322 HN Me I 〇=S=0
2-氟基-9,10-二氫-N-[l-甲基- l- [3-[[(l-甲乙基）胺 基]磺酿基]苯基]乙基]_9_ 酮基_3 -吖啶竣醯胺 2.87(A) 496 23
Me Me 2-氟基-9,10-二氫-N-[l-甲基- l-[3-(l-吡咯啶基磺 醯基）苯基]乙基]-9-酮基- 3 -吖啶羧醯胺 2.90(A) 508 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 324 Γ、
2-氟基-9, 1 0-二氫-N-[l-甲基-l-[3-[(4-甲基-1-哌 哄基）磺醯基]苯基]乙基]-9-酮基_3_吖啶羧醯胺 2.33(A) 537 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 325 〇=s=〇
N-[l-[3-[(環丙胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]_2-氟 基-9, 1 0-二氫-9_ 酮基-3_ 吖啶羧醯胺 2.78(A) 494 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 253-
A
7 B 五、發明説明（25灸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 326 Me Μ%〜、 1 〇=S=0 Me Me N-[l-[3-[[[2-(二甲胺基） 乙基]甲胺基]磺醯基]苯 基]-1-甲乙基]-2-氟基_ 9，1 0 -二氫-9 -酮基-3 -吖啶 羧醯胺 2.41(A) 539 3 27 Me H7〜N、Me 0 二S 二0 Me Me N-[l-[3-[[[2-(二甲胺基） 乙基]胺基]磺醯基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟基-9, 10- 二氫-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.34(A) 525 328 EtYEt 1 o=s=o ·，χ2) Me Me N-[l-[3-[(二乙胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟 基-9, 10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 3.03(A) 5 10 329 <> 0 二S 二 0 Me Me N-[l-[3-(l-氮咀基磺醯 基）苯基]-1-甲乙基]-2-氟 基-9,10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.78(A) 494 330 NH 1 o=s=o Me Me N-[l-[3-[(環丁胺基）磺醯 基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟 基-9，10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.95(A) 508 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -254- 20U3Ui698 Α7 Β7 五、發明説明（25) 3 3 1 X ΝΗ 1 〇=S=〇 Me Me Ν-[1-[3-[[(環丙基甲基） 胺基]磺醯基]苯基]-1·甲 乙基]-2-氟基-9，1〇-二氫-9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 2.93(A) 508 勹 j j Ζ N-[l-[4-[[[[(l,l-二甲乙 3.64(A) 584 〇 H 基）二甲基甲矽烷基]氧 八λΝ-。〜 基]胺基]磺醯基]苯基]-1- X 甲乙基]-2-氟基-9,10-二 氫-9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
貫例3 3 3 2-氟基-9,10-二氫-N-[l-[4-[(羥胺基）磺醯基]苯基]-卜甲乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 〇 Ο Η 、匕〆Ν Η Ν Μ( 將在95%TFA中的實例332之溶液（5毫升）在室溫下攪 拌2小時。在蒸發器上除去TF A，並將殘餘物以矽膠管柱 純化，以供應成爲黃色固體之18毫克（74.6%)實例3 3 3。 HPLC逗留時間=2.52分鐘（條件A)及LC/MS M + +l=470。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） -255- 20U3Ui6B8 A7 B7 五、發明説明（2辞 實例3 3 4 N-[l-[4-[(乙醯基胺基）磺醯基]苯基]―1-甲乙基]_2_氟基_ 9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺
將實例3 1 0 ( 5.0毫克）溶解在丙酮（1毫升）中及加入少量 K2C03，接著力D入2滴乙醯氯。將反應混合物攪拌隔夜。除 去丙酮，並將所得殘餘物溶解在少量水中及以1當量HC1 酸化。將沉澱之固體過濾及乾燥，以得到成爲黃色固體之2 毫克實例3 34。HPLC逗留時間=2.57分鐘（條件A)及LC/MS M++l=496 〇 實例3 3 5 N-[l-[3-[(乙醯基胺基）磺醯基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟基-9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 ·-1-· Hal m^1 n I ^^1 nn mu n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 經濟部智慧財產局R工消費合作杜印製
ο 以與實例334相同或類似之方式，自實例3 1 8製備實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -256- 20U3Ui698 A7 B7 五、發明説明（25歹 例3 3 5，其係黃色固體。HPLC逗留時間=2.55分鐘（條件A) 及 LC/MS M + +l=496。 乙基]_ 9 _酮基-3 -吖U定竣醯胺 實例3 3 6 2-氟基-9,1〇-二氫-^[卜甲基-1-[3-[(甲基磺醯基）胺基]苯基]
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲烷磺醯氯逐滴加入在CH2C12(10毫升）與吡啶（1.21 毫升，15毫莫耳）之3-胺基苯甲腈（591毫克，5毫莫耳）之 溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。加入CH2C12，並將溶液 以1當量HC1淸洗，乾燥及濃縮，以得到粗產物，將其以 CH2C12淸洗’以供應成爲白色固體之843毫克（86%)化合物 3 3 6A。HPLC 逗留時間=1.03分鐘（條件八）。1^ NMR(400MHz, D M S Ο - d 6) 5 1 〇 · 2 1 (s, 1H), 7.49-7.58(m, 4H), 3 . 1 0(s, 3H)。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（21〇χ 297公董） -257 - 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（25多 336B.
以類似於製備化合物1D所使用之路徑 化合物3 3 6 B。 自3 36A製備 3 3 6 C .實例 3 3 6 以類似於製備實例1所使用之路徑，自酸1 74E及 3 3 6B製備黃色固體之實例3 3 6。HPLC逗留時間=2.69分鐘 (條件 A)及 LC/MS M + +l=468。 實例337 2-氟基-9, 10-二氫-N-[l-[6-(4-嗎啉基）-3-吡啶基]環丙基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 337A.
將在純嗎啉（6毫升）中的2-氯基_5·碘基吡啶U公克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -258- 20U3U1698 A7 B7 五、發明説明（25尹 8.35毫莫耳）在壓力試管中以9〇°C加熱隔夜。加入水，以沉 澱產物，將沉澱物過濾，並將固體以水淸洗及乾燥，以得 到成爲白色固體之2.29公克3 3 7A。HPLC逗留時間=1.28 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=291。 3 3 7B. 2-三丁基甲錫烷基-2-丙烯酸甲酯 Η Η
Me〇^^Sn(CH2CH2CH2CH3>3 Ο 將在無水THF(40毫升）中的Bu3SnH(8.73公克，30毫 莫耳）之脫氣溶液在40分鐘期間加入在THF (40毫升）中的 丙酸甲酯（2.52公克，30毫莫耳）及？(1(?卩113)4(0.6 93公克， 〇. 6毫莫耳）之脫氣溶液中。將所得混合物在室溫及氮氣下 攪拌3.5小時。接著在減壓下除去THF及將殘餘物以己烷 (2〇〇毫升）稀釋。在12小時之後，將混合物在C鹽墊上過 濾及將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以己烷（200毫升）稀 釋，在C鹽墊上過濾及濃縮。將殘餘物以使用己烷 /EtOAc(98/2)作爲溶離劑之矽膠管柱純化，以得到成爲無色 油之 4.7 公克 3 3 7B。iH-NMRHOOMHz，CDC13) 5 6.89(d， J = 2.64Hz, 1H), 5.92(d, J = 2.64Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.60-1.20(m, 12H), 〇.97(t, J = 8.34Hz, 6H), 0.89(t, J = 7.03Hz, 9H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 订 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -259- 20U3UiB98 A 7 B7 五、發明説明（25癸 3 3 7C.
MeO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在無水NMP(4.3毫升）中的參（二苯甲叉丙酮）二鈀 (〇)-氯仿加成物Γ78毫克，0.075毫莫耳）及三-2-呋喃膦（142 毫克，0.6 1毫莫耳）之脫氣懸浮液在氮氣下攪拌2小時，以 得到棕色溶液。加入在NMP(6.4毫升）中的3 37A(290毫 克，1.0毫莫耳）及3 3 7B(600毫克，1.6毫莫耳）之溶液。將 所得混合物脫氣及接著加入Cul(331毫克，1.74毫莫耳）。 將反應混合物在5 下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，加 入醚（1 〇〇毫升）及將混合物在C鹽墊上過濾。將過濾物以水 及食鹽水淸洗，經MgS 04乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物 以矽膠管柱純化，以得到成爲黃色油之103毫克3 3 7C。 HPLC逗留時間=1 . 19分鐘（條件A)及LC/MS M + +l=249。 337D.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-甲基-3-硝基-1-硝胍（500毫克，3.4〇毫莫耳）分批 加入在〇°C下的40%KOH(3毫升）與Et2O(20毫升）之混合物 中。將獲得的溶液渦轉數次，並將醚層溶液加入在Et20(6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -260- 20UaUi693 A7 B7 五、發明説明（257 毫升）中的337C(100毫克，0.40毫莫耳）及Pd(OAc)2(5毫克） 之以冰水冷卻之懸浮液中。將反應在0°C下攪拌4小時，接 著以數滴HOAc中止。將反應混合物以水性NaHC03淸洗及 經MgS04乾燥，濃縮及以矽膠管柱純化，以供應成爲黃色 油之58毫克化合物3 37D(5 4.9%)。HPLC逗留時間=1.12分 鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=263。
3 3 7E
經 部 智 慧 財 產 局 將在THF(10毫升）中的化合物337D(180毫克，0.69毫 莫耳）與KOTMS(294毫克，2.06毫莫耳）之混合物在4〇t下 加熱隔夜。加入水（2毫升）及將混合物以1當量HC1中和。 將合倂的有機層以CH2C12萃取5次，經Na2S04乾燥及濃 縮，以得到171毫克粗33 7E，以未進一步純化之該產物供 以下步驟直接使用。HPLC逗留時間=〇.92分鐘（條件A)及 LC/MS M + + 1 =249。 3 3 7F. 消
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -261 - 200301693 Α7 Β7 五、發明説明（25癸 將在t-BuOH(2毫升）中的33 7E(20毫克，0.081毫莫 耳）、二苯基磷醯疊氮化物（27.5毫克，0.1毫莫耳）與 Et3N(ll.l毫克，0.11毫莫耳）之混合物在90°C下攪拌隔 夜。在減壓下除去溶劑及將所得殘餘物在95%TFA(1.5毫升） 中攪拌1小時。以製備性HPLC純化，以得到成爲白色固 體之TFA鹽的6毫克3 3 7F。HPLC逗留時間=0.3 07分鐘（條 件 A)及 LC/MS M + +l=220。 3 3 7 G.實例 3 3 7 以類似於製備實例1所使用之路徑，自化合物174E及 3 3 7F製備成爲黃色困體之實例3 37。HPLC逗留時間=2.16 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=459。 實例33 8 N-[l-[4-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基]-1-甲乙基]-2-氟基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -262- ^UUjUi693 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（25尹 將在DMF(2〇毫升）中的4-氰酚（1.19公克，1〇毫莫 耳）、2_二甲胺基乙基氯鹽酸（2.16公克，15毫莫耳）與 Κζ(：〇3(5.53公克，40毫莫耳）之混合物在8〇°C下加熱2小 時及接著過濾。將過濾物在減壓下濃縮及將所得殘餘物以 矽膠管柱純化，以得到6M毫克醚中間物。接著以類似於 製備化合物1D所使用之路徑製備化合物3 3 8A。化合物 3 3 8A係無色油及在分析性HPLC上具有兩個峰（由於形成 TFA鹽），第一個峰之逗留時間=0.203分鐘，第二個峰之逗 留時間=0.536 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=223。4-NMR(400MHz, CDC13) δ 7.39(d, J=8.79Hz, 2H), 6.85(d, J=8.79Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.72Hz, 2H), 2.70(t, J=5.72Hz, 2H), 2.3 l(s, 6H)，1.45(s，6H)。 3 3 8 B .實例 3 3 8 以類似於製備實例1所使用之路徑，自3 3 8 A及174E 製備成爲黃色固體之實例338。HPLC逗留時間=2.52分鐘 (條件 A)及 LC/MS M + +l=462。 實例 339-346
以類似於製備實例1所使用之路徑，自酸1 74E製備具 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —0 項再填. 裝.
、1T -263- 2〇uaUiB98 A7 B7 五、發明説明（2邛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有以上化學式之實例3 39_3 46(其中G具有表27陳列的意 義），但是以必要的H2N-G置換胺。如果產物攜帶鹼性部 份，則將彼以製備性HPLC純化。 表27 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分鐘） Μ + 3 3 9 Me Me 2-氟基-9，10-二氫-N-[l-甲基-l-[6-(l-哌啶基）-3-吡啶基]乙基]-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.37(A) 459 340 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-心[1-甲基-1-[6-(4 -甲基-1-哌 啡基）-3-吡啶基]乙基]- 9-酮基-3-吖啶羧醯胺 1.95(A) 474 341 广<Et Me Me N-[l-[6-(4-乙基-1-哌啡 基）-3 -吡啶基]-1-甲乙 基]-2-氟基-9，10-二氫-9- 酮基-3-吖啶羧醯胺 1.95(A) 488 342 Me Me 2-氟基-9，10·二氫-N-[l-[6-(4-羥基-1-哌啶基）-3- 吡啶基]-1-甲乙基]-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.10(A) 475 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度it财_家縣（CNS ) A規格（21GX 297公董） -264- 2-oujuiGirtr 五、發明説明（26) A7 B7 343 rfOH Me Me 2 -氣基- -二氫-Ν-Π-ΐ 6 - (3 - 羥基 - 1 - 氮咀基 ） -3 -啦卩定基]-1 -甲乙基]-9 _酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.06(A) 447 344 N n〉OH Me Me 2-氟基-9，1〇-二氫-Ν-Π-[6-(3-羥基-1-吡咯啶基）_ 3 - D比卩定基]-1 -甲乙基]-9 - 酮基-3 -吖啶羧醯胺 2.11(A) 461 345 OH 0 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-Ν-Π-[2-(3 -經基- l-啦略陡基）-4-吡啶基]-卜甲乙基]-9- 酮基-3 -吖啶羧醯胺 2.12(A) 461 346 Me Me ______ 2.08(A) 475 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 347-3 56 Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於以上實例229-23 0所說明之路徑，使用必要 的H2N-G製備具有以上化學式之實例347_3 56(其中G具有 表28陳列的意義）。如果產物攜帶鹼性部份，則將彼以製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -265- 20U3Ui693
A
7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2哮 備性HPLC純化。 表28 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 Μ十 347 rNr9 、〇Me Me’ Me 2 -每j 基-9，10 - —氣-N-[l_ [6-[(2R)-2-(甲氧基甲基）- 1 -吡咯啶基]-3 -吡啶基]-1 -甲乙基]-9 -酮基-3 -吖啶 羧醯胺 2.33(A) 489 348 N N ,j〇r x Me Me N-[l-[6-[(3S)-3-(二甲胺 基）-1 -吡咯啶基]-3 -吡啶 基]-1-甲乙基]-2-氟基-9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 1.91(A) 488 349 Me Me N-[l-[6-[(3R)-3-(乙醯基 胺基）-1-吡咯啶基]-3-吡 啶基]-1-甲乙基]-2-氟基- 9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 2.12(A) 502 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -266-
7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（26》 3 50 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-N-[l-[6-[(2R)-2-(羥甲基）-l-吡 咯tt定基]-3 -啦tl定基]-1 _甲 乙基]-9 -酮基-3 -吖啶羧醯 胺 2.1 6(A) 475 3 5 1 广NH f N入 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-N-[卜 甲基-1-[6-(3-酮基-1-哌啡 基）-3-吡啶基]乙基]-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.01(A) 474 3 52 Me Γ) Me Me 2-氟基-N-[l-[6-(六氫-4-甲基- ΙΗ-1,4-二氮呼-l-基 ） - 3 - 吡 啶基] -1 - 甲乙 基]-9，10-二氫-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 1.91(A) 488 3 53 ~OH Me Me 2- 氟基-9，10-二氫-N-[l-[6-[(2-羥乙基）胺基]-3-吡 啶基]-1-甲乙基]-9-酮基- 3- 吖啶羧醯胺 1.98(A) 435 3 54 ^-~OH yCrMe Me Me 2-赢基-9,10 -二氨-N-[l-[6-[(2-羥乙基）甲胺基]-3- 吡啶基]-1-甲乙基]-9-酮 基-3-吖啶羧醯胺 2.06(A) 449 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 項再填. 裝· 訂 .續 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -267 -
A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明说明（26务 355 Me’ Me 2-氟基-9，10-二氫-1[1-甲 基- l-[6-[((3R) -四氫-3-呋 喃基）胺基]-3 -吡啶基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 2.13(A) 461 356 m Me 2-氟基-9,10-二氫-1^-[1-甲 基-l-[6-[甲基（1-甲基-3-吡 咯啶基）胺基]-3-吡啶基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 1.93(A) 488 實例3 5 7 2-氟基_9, 10-二氫-N-(l-甲基-1-苯乙基）-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺
將Et3N(24毫克，0.234毫莫耳）、1-甲基-1-苯基乙胺 (19毫克，0.140毫莫耳）、無水DMF(0.3毫升）及BOP-Cl(33毫克’ 0.129毫莫耳）依序加入化合物174E(30毫克， 0.1 1 7毫莫耳）中。將反應混合物在5 〇 °C下攪拌1 8小時，接 著冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗殘餘物以1毫升水濕 磨，過濾，收集過濾物及以水淸洗3次。將固體在真空中 乾燥，以得到成爲黃色固體之實例3 57。HPLC逗留時間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ -268 - 20U3U1698 A7 B7 五、發明説明（26罗 = 3.08 分鐘；MS(M + H) + = 375.1 2。 例 358-382
以類似於製備實例3 5 7所使用之路徑’自1 74E製備具 有以上化學式之化合物（其中G具有表29陳列的意義），但 是以必要的H2N- G置換胺。該胺係或市售商品及/或根據先 前的流程或以本文陳列之實例製備。可將最終化合物以製 備性HPLC進一步純化。 2f先閔讀背面之注意事¾再填寫本頁) 裝· 、ίτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -269- 20U3Ui693 7 Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2畔 表29 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分鐘）/ 條件 M + 358 Me Me 2 -氣基-N-[2-(4 -每本基）-1，1-二甲乙基]-9，10-二 氫-9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 3 . 3 6/A 407 359 Ιο CH N-(l -乙炔基環己基）-2- 氟基-9,10 -二氫-9-酮基- 3 -吖啶羧醯胺 3.09/A 363 360 LMe 二甲乙基）-2-氟 基-9,10-二氫-9-酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.80/A 3 13 361 Me Me 2 -截基-9,10 - —氣-N-[l-(4-甲氧基苯基）-1-甲乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 3.09/A 405 362 rJ>T^〇Me Me Me N-[l-(3,4-二甲氧基苯 基）-1-甲乙基]-2 -截基-9，1 0 -二氫-9 -酮基-3 -吖 啶羧醯胺 2.87/A 435 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -270 - ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 363 χ/Χ：> Me μθ <-[1-(1,3 -苯並 _嚼茂- 5-基）-1-甲乙基]-2-氟基-9, 1 0 -二氫-9 -酮基-3 -吖 啶羧醯胺 3.05/A 419 364 Me on N_(l_氰基-1·苯乙基）-2-氟基- 9，10 -二氫-9-酮基- 3 -吖啶羧醯胺 2.74/A 3 86 365 N-[l-氰基-2-(4-氟苯基）-1-甲乙基]-2-氟基-9,10- 二氫-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.99/A 4 18 366 OH M>i〇 2-氟基-9,10-二氫-N-(2- 羥基-1，1-二甲基-2-苯乙 基）-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 3.04/A 405 3 67 MM4Te〇H 2-氟基-9，10-二氫-N-(2- 羥基-1，2-二甲基-2-苯丙 基）-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 3 . 15/A 4 19 368 Me Me N-(l,l-二甲丙基）-2-氟 基-9,1 0 -二氫-9 -酮基-3- 吖啶羧醯胺 2.99/A 327 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -271 - 20UjU1693
7 7 A B 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 五、發明説明（2畔 369 ：>0〇 二甲基_2 -本乙 基）-2-氟基 _9，l〇-二氫-9- 酮某-3 -吖陡竣醯胺 3.35/A 389 3.02/A 433 3 70 MeX Me N-[l-(；2,3 -二氣-1,4 -苯並 二嚼茂-6 -基）-1_甲乙基]_ 2-氟基-9，l〇-二氫-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 3 7 1 OH Me Me 2-氟基-9,10-二氫以-(2-羥基-M-二甲戊基）-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 2.96/A 37 1 372 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-1^-[1-甲基-1-(3-吡啶基）乙基]- 9-酮基-3-吖啶羧醯胺 1.96/A 376 373 .N. .Me Me Me 2-氟基-9，10-二氫-N-[l-甲基-1-(6-甲基-3 -吡啶 基）乙基]-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 2.01/A 390 374 Me Me 2-氟基-9,10-二氫-N-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1- 甲乙基]-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 2.45/A 406 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -272 - 2ϋϋ3ϋ1ο93 A7 B7 五、發明説明（2印 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 3 75 ---1 Me Me Me 2_ 氟基-9，l〇-二氫-N-[l-甲基- 甲乙基）-3-吡啶基]乙基]-9-酮基-3- DY啶羧醯胺 2.22/A 4 18 376 ---— Me’ Me 2_ 氟基-9,10-二氫-N-[l- 甲基-1 - [ 6 - ( 4 -硫代嗎啉 基）-3-吡啶基]乙基]-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 2.26/A 477 377 vCr斗 Me ms 2-氣基-9,1〇-二氫-^-[1-甲基-1 -[6-[3-(甲基磺醯 基）-1 -吡咯啶基]-3 -吡啶 基]乙基]-9-酮基-3 -吖啶 羧醯胺 2.26/A 523 3 78 MeAMe 2-氟基-9,10-二氫4-[1-甲基-1-[6-(2·甲基-1-口比 略啶基）-3 -吡啶基]乙 基]-9 -酮基-3 -吖啶羧醯 胺 2.49/A 549 3 79 2-氟基-9,10-二氫4-[1-甲基-l-[6-((lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-3-吡啶基]乙基]_9_ 酮基-3 -吖啶羧醯胺 2.30/A 472 --------jj^·裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -273- A7 B7 夂、爹明説明(279 8〇
2-氟基 _9，l〇-二氫 _Ν'Π-[6_[(2S)-2-(甲氧基甲 基）-1-吡咯啶基]-3-吡啶 基]-1-甲乙基]-9-酮基-3- 羧醯胺____ N-[l-[6-[(3R)-3-(二甲胺 基）-1-吡咯啶基]-3-吡啶 基]-1-甲乙基]-2_氟基-9, 10 -二氫-9-酮基-3-吖 啶羧墜里_
1.43/C 489
2.08/A 488 I ! j I n — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 82 寶例 383
Me Me 2-氟基-9,1〇-二氫4-[1_ [6-[(2S)-2-(經甲基）-1_ 口Ji略卩定基]-3-D比D疋基] 甲乙基]-9 -銅基-3-tff Η定 羧醯胺 __ _
2.3 1/A 475 ,ιτ 蛵濟部智慧財凌馬員工消費合作社印製 N. (1_乙基環己基）-2-氟基-9,10-二氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺
Ο Εί 以類似於製備實例1 74Β所說明之路徑’自實例3 59製 備貫例3 83。HPLC逗留時間= 3·66分鐘；MS(M + H) + = 367。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从规格（21〇'乂297公釐） -274- 200301698 A7 B7 五、發明説明（27) 實例384 N-[1-(6-乙基-3-吡啶基）-1_甲乙基]-2-氟基_9,1〇-二氫-9_酮 基-3 - B丫啶羧醯胺
384A. 6 -乙烯基菸腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將6-氯基菸腈（500毫克，3.61毫莫耳）、Pd(PPh3)4(42 毫克，0.036毫莫耳）、PPh3 (2 8.4毫克，0.11毫莫耳）、甲苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (20毫升）及三丁基乙烯基甲錫烷（1.37公克，4.33毫莫耳） 裝入在氬氣下配備濃縮器之1 00毫升圓底燒瓶中。將混合 物加熱至回流3小時，接著冷卻至室溫，以水（1 2毫升）中 止及以EtOAc(30毫升）萃取3次。將有機層合倂及經 Mg S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠色層 分離法（5%EtOAc/己烷）純化，以供應成爲淺黃色油之化合 物3 84A( 5 3 5毫克）。HPLC逗留時間=1.43分鐘（條件A)， M + = 1 3 1。 3 84B. 6-乙基菸腈 本紙張尺度適财目®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -275- 2ϋϋ3ϋ1698 Μ Β7 五、發明説明（27笑
NC
Et 以類似於製備化合物1?4B所說明之路徑，自3 84A製 備化合物 384B。HPLC逗留時間=1.24分鐘（條件 A)， Μ + = 1 3 3 〇 3 84C. 1-(6-乙基吡啶-3-基）-1-甲基乙胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備化合物1D所使用之路徑，自3 84B製備 化合物 3 84C。HPLC逗留時間=0.26分鐘（條件 A)， M + = 1 65 ° 384D.實例 384 使用化合物1 74E及以類似於製備實例3 5 7所使用之路 徑製備實例3 84，但是以3S4C置換胺。HPLC逗留時間 = 2.36 分鐘（條件 A)，M + = 404。 實例3 8 5 1[1-(2,6-二甲基-3-吡啶基）-1-甲乙基]-2-氟基-9,10-二氫-9. 酮基-3-吖啶羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -276- 20U3Ui693 A7 __________B7 五、發明説明（27》 Ο
3 84Α. 2,6-二甲基菸腈
(請先閱讀背面之注意事_ J· 項再填. 經濟部智慧財產局2貝工消費合作社印製 將 2-氯基-6·甲基菸腈（1公克，6.55毫莫耳）、 MeB(〇H)2(216 毫克，7.22 毫莫耳）' K2C03( 1.36 公克， I9.67笔吴耳）及一卩惡院（33毫升）裝入在氯氣下配備濃縮器 之1〇〇毫升圓底燒瓶中，接著裝入Pd(PPh3)4(75 8毫克， 0.66毫莫耳）。將混合物加熱至回流48小時，並接著冷卻 至室溫。將所得混合物在真空中濃縮，以1當量HC1(150 毫升）處理，並以EtOAc(100毫升）及Et2〇(50毫升）萃取。 將水層以50%NaOH鹼化，直到pH=10爲止，接著以EtOAc (100毫升）萃取3次。將合倂的有機層經MgS04乾燥，過瀘 及在真空中濃縮。將粗殘餘物以矽膠色層分離法（5_ 10%EtOAc/己烷）純化，以得到成爲淺黃色固體之3 8 5A(440 笔克）。HPLC逗留時間=0.766分鐘/條件A，M + =133。 385B. 1-(2,6-二甲基吡啶_3_基）-1-甲基乙胺 :寫本頁) 裝. 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -277- 2UU3Uio93 A7 B7 五、發明説明（27_ 化 合
h2n Me Me 以類似於製備化合物ID所使用之路徑，自3 85 A製備 物 3 8 5B。HPLC逗留時間=0.23分鐘（條件 A)， M + =16 5 ° 3 8 5 C .實例 3 8 5 使用化合物174E及以類似於製備實例3 57所使用之路 徑製備實例385，但是以3 8 5 B置換胺。HPLC逗留時間 = 2.05 分鐘（條件 A)，M + = 404。 實例3 8 6 N-[1-(2-乙基-6-甲基-3-吡啶基）-1-甲乙基]-2-氟基-9,10-二 氫-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 Me Me 3 86A. 6-甲基-2-乙烯基菸腈
N. .Me 以類似於製備化合物3 84A所使用之路徑，自2-氯基-6-甲基菸腈製備化合物3 8 6A。HPLC逗留時間=1.81分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -278- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（27T (條件 A)，Μ + =145。 38 6Β. 2-乙基_6_甲基菸腈
Et\^NYMe
NCXJ 以類似於製備384B所使用之路徑，自3 86A製備化合 物3 86B。HPLC逗留時間=1.18分鐘（條件A)，M + =147。 3 86C. 1-(2-乙基-6-甲基吡啶-3-基）-1-甲基乙胺
h2NJCJ
Me Me 以類似於製備化合物1D所用之路徑，自3 86B製備化 合物3 86C。HPLC逗留時間=0.26分鐘（條件A)，M + =179。 3 86D.實例 386 使用化合物1 ME及以類似於製備實例3 5 7所用之路徑 製備實例386，但是以3 86C置換肢。HPLC逗留時間=2」7 分鐘（條件A)’ M + = 418。 實例387 2-氟基-9,10-二氫-N-[l -甲基-卜[3-(4-硫代嗎啉基）苯基]乙 基]-9 -酮基-3 -吖η定竣醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公羞） -^ / y - --------裝----：---訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^mui693 A7 B7 五、發明説明（27麥
387A. 3-硫代嗎啉-4-基苯甲腈 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-溴基苯甲腈（28〇毫克，I.54毫莫耳）、硫代嗎琳 (190毫克，185毫莫耳）、NaOtBu(207毫克，2.15毫莫 耳）、BINAP(14.4毫克，0.023毫莫耳）、甲苯（3毫升）、 Pd2(dba)2(7毫克，0.0077毫莫耳）裝入10達蘭小瓶中及以 氬氣沖洗。將反應物加熱至經48小時及接著冷卻至室 溫。將所得混合物以Et2O(10毫升）稀釋，經C鹽墊過濾及 以Et20(7毫升）淸洗2次。將過濾物在真空中濃縮及以矽膠 色層分離法（20%EtOAc/己院）純化，以得到成爲黃色油之化 合物3 87A(256毫克）。HPLC逗留時間=2.48分鐘（條件 A)，M + = 205。 387B. 1-甲基-1-(3-硫代嗎琳-4-基苯基）乙胺
H2N乂 V、N', MeX Me l s 以類似於製備化合物所使用之路徑，自387A製備 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -280- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝· 訂 4. 20UaUib98 A7 B7 五、發明説明（27Γ 化合物3 8 7Β。HPLC逗留時間=1.54分鐘（條件Α)， Μ + = 23 7。 3 87C.實例 387 使用化合物1 74Ε及以類似於製備貫例3 5 7所使用之路 徑製備實例3 87，但是以387Β置換胺。HPLC逗留時間 =3. 13 分鐘（條件 A)，Μ + = 476。 實例388 2-氟基-9，10-二氫-1^-[1-甲基-卜[3-(1，1，4-三氧撐-4_硫代嗎 啉基）苯基]乙基]-9 -酮基-3-吖啶羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例 3 87(3 2 毫克，0.068 毫莫耳）、Na2S〇4.2H20(81 毫克，0.25毫莫耳）、AcOH(l毫升）及H202 (30%，23微升） 裝入1達蘭小瓶中。將混合物在室溫下攪拌4 8小時及在真 空中濃縮。將所得混合物以飽和NaHC 03 ( 1毫升）濕磨及接 著過濾，以水（1毫升）淸洗2次及在真空中乾燥，以得到成 爲黃色固體之實例388(18毫克）。HPLC逗留時間=2.36分 鐘（條件 A)，M + = 5 24。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） -281 - 2〇uaui698 A7 B7 五、發明説明（27麥 實例389 2 -氟基-9,1 〇 -二氫-N - [ 1 -甲基-1 - [3 - (1 氧撐_ 4 _硫代嗎啉 基）苯基]乙基]_9_酮基_3_吖啶羧醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例 387(15 毫克，0.032 毫莫耳）、Na2S〇4.2H2〇(2 毫克，0.061毫莫耳）、TFA(0.5毫升）及H2O2 (30%，6微升） 在〇 °C下裝入1達蘭小瓶中。將混合物在〇 °C下攪拌3 0分 鐘及在真空中濃縮。將所得混合物在 0 °C下以飽和 NaHCO3(0.5毫升）濕磨及接著過瀘，以水（1毫升）淸洗2次 及在真空中乾燥，以得到成爲黃色固體之實例3 89( 1 4毫 克）。HPLC逗留時間=2.99分鐘（條件A)，M + = 492。 實例3 9 0 2 -氟基-9,10 -二氫-N-[ 1 -甲基-1 - ( 1 -氧撐-3 -吡啶基）乙基]-9- 酮基-3 -吖啶羧醯胺
將實例372(14暈克’ 0.029暈莫耳）溶解在cH2Cl2(i毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 1· .項再填. 裝-- 寫本頁) 訂 4 '282- 20U3Uib9d A7 B7 五、發明説明（27P 升）中，加入過量mCPB A及將混合物攪拌隔夜°將混合物 以CH2C12稀釋，接著以水性Na2S208淸洗，接著以水性 淸洗，接著濃縮至乾燥。將所得殘餘物以製備性 HPLC純化，並將預期的餾份濃縮，接著以醚及DCM處 理，以得到成爲黃色固體之3毫克實例390。HPLC逗留時 間=2.27 分鐘（條件 A)及 LC/MS M + +l=3 92。 實例3 9 1 2-氟基-9，10_二氫-甲基-1-(1-氧撐-2-吡啶基）乙基]-9-酮基-3_吖啶羧醯胺
--------^裝----：---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備實例390所使用之路徑，自實例209製 備成爲黃色固體之實例391。HPLC逗留時間=2.44分鐘（條 件 A)及 LC/MS M + +l=392。 實例392 2_氟基_9，10-二氫-N-[l-甲基-1-(6-甲基-1-氧撐·3-吡啶基）乙 基]_9_酮基-3-吖啶羧醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 4 -283- 20U3Ui698 A7 B7
五、發明説明（28P 以類似於製備實例3 90所使用之路徑，自實例3 73 _ 備成爲黃色固體之實例392。11?1^(：逗留時間=2.38分鐘（條 件 A)及 LC/MS M + +l=406。 實例393
使用類似於製備實例1 05所說明之步驟的反應順序製 備實例3 93，但是使用化合物174E代替1C。HPLC逗留時 間=3.42 分鐘（條件 B)及 LC/MS M+1=428。 實例394 ---------! (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用類似於製備實例1〇8(將羥基保護成特丁基二甲基 甲矽烷醚）所說明之步驟的反應順序製備實例3 94 ° HPLC逗 留時間=2.82分鐘（條件B)及LC/MS M+1=43 1。 實例3 9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -284- ^ϋυϋϋΐΰ·» A7 B7 五、發明説明（28)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苯胺（ο.1毫升，1.14毫莫耳）、磷酸鉀（Ο.338公克’ 1.6毫莫耳）、Pd2(dba)3(0.00 5公克，〇.0〇6毫莫耳）及 (Ph)2P(Cy)2(〇.〇〇8公克，0.023毫莫耳）依序加入在二甲氧 基乙院（2毫升）中的2,5_二氯基對献酸醋（0.3公克，1.14毫 莫耳）之溶液中。將反應混合物以氮氣沖洗1 0分鐘及在密 封的試管中以1 〇 〇 °C加熱1 8小時。將反應混合物冷卻至室 溫及經由薄C鹽墊過濾，並將C鹽墊以EtO Ac淸洗。將過 濾物在減壓下濃縮’並使用己烷及EtOAc之矽膠閃蒸色層 分離法純化，以產生化合物3 95A(0.265公克，73%)。 ^-NMRCDMSO-de) ： 9.2(1H, s), 8.0(s, 1H), 7.9(1H, s)， 7.45(1H，s), 7.35(1H，t)，7.25(1H，d)，7.1(1H, t)，3.9(3H，s)， 3.8(3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） -285- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 20U3Ui693 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（28? 395B.
以類似於化合物1B或] 175D之方式，自化合物 395A(〇.26 公克，0.815 毫莫耳 斗）開始製備化合物395B。產 量：0.21 公克（8 8%)。 3 95 C.
以類似於化合物1C或i75e ^卞 一 …之方式，自化合物 3 95Β(0.19公克，om暈莫耳）開始製備該化合 1」。產量： 〇 . 2 1公克（8 7 % )。返留時間=2.6 4分鐘（條件a )。 395D.實例 395 依照與1E或丨WF的說明相同或類似的妒 夕％，使用 啶酮酸395C及1-(4_氟苯基）_2_甲基-八丙胺製備實例州吖 逗留時間=3 . 3 1分鐘（條件A)。M+ 4 2 3 . 3 6。 5 實例 3 9 6 - 4 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------衣----Γ--.玎----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -286 20ϋ3ϋΙ693 五、發明説明（28》 Α7 Β7 ------ Ο
以類似於製備實例39S所使用之路徑，自395C製備具 有以上化學式之化合物（其中G具有表3 〇陳列的意義），但 是以必要的HG置換胺。該胺係或市售商品及/或根據先 前的流程或以本文陳列之實例製備。可將最終化合物以製 備性HPLC進一步純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 裝. -'-° 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨ox297公釐） -287 - 200301693 A 7 B7 五、發明説明（2哗表30 實例編號 G HPLC逗留 時間(分鐘） i條件） _ MS M+ 396 Me Me 2.66 (A) 329.33 397 :>c〇 1.22 (A) 406.12. 398 ,/rN〇 Me7 Me 2.24 (A) 461+ 399 Me Me 2.16 (A) 447+ 400 <> Me Me 2.11 (A) 447 + 401 r,° Me Me 2.06 (A) 477 + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ，項再填. 裝· -訂 .霪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 402-403 〇
以類似於分別製備實例1 〇3及1 04所使用之路徑製備 具有以上化學式之化合物（其中G具有表3 1陳列的意義）’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -288- 20031)1693 A7 B7 五、發明説明（28尹 但是使用化合物3 95C代替1C之吖啶酮酸。 表31 實例編號 -G HPLC逗留 時間(分鐘） (條件） MS M+ 402 Me Me Me 3.10 (B) 462 403 Me ^cx：^ Me Me 3.08 (B) 462 (請先閲讀^：面之注意事項再填寫本頁) -裝- 打 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例404 〇
404八.2-溴基_9_酮基-9,10-二氫吖啶_3-羧酸 豐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐〉 -289- 20U3Uib98 A7 B7 五、發明説明（28尹 使用類似於製備化合物1 C所使用之路徑及2,5 -二溴基 對酞酸二甲酯製備成爲黃色固體之化合物404A。HPLC逗 留時間=2.603 分鐘（條件人）及1^(：/]^8：\1 + +1=318+。111-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H)， 8.37(s， 1H)， 8.22(d, J = 8.02Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.78(t, J = 7.59Hz, 1H), 7.55(d，J = 8.19Hz，1H)，7_31(t，J = 7.47Hz, 1H)。 404B.實例 404 將三乙胺（0.11毫升，0.75 4毫莫耳）加入在6毫升無水 DMF中的吖啶酮酸404A(0.120公克，0.3 77毫莫耳）與2-胺 基_2_丙醇（0.036毫升，0.377毫莫耳）之混合物中，接著加 入BOP-C1(0.096公克，0.377毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌隔夜。將混合物以DCM稀釋，以水淸洗及經無水 硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以矽膠色層分離法純 化，以供應成爲淡黃色固體之62毫克實例4〇4。HPLC逗 留時間=2.53 分鐘（條件 B)及 LC/MS M + 1 = 3 89/3 9 1。 實例 4 0 5 - 4 1 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0
以與實例404的說明相同或類似之方式製備具有以上 化學式之化合物（其中G具有表32陳列的意義），但是使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -290- 20U3UI698 經濟部智慧財產同員工消費合作社印製 五、發明説明（ A7
適當的胺代替2-胺基-2-丙醇。該胺係市售商品及/或可以如 文獻陳述之方式製備（參考例如第54冊5_6之TetrahedrQn， Π998]第1013-1020頁）及/或如本文先前之實例製備（參考例 如實例43、136、137等）。 表32 實例編號 405 406
G HPLC逗留時間 (分鐘）（條件） 2.95 493 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
OMe
Me Me 1.83(D) 401.46 -m
1.83 (D) 401.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -291 - ^0UjUId93 A7 B7 五、發明説明（28多 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 409 OH Me Me 0 2.66 (D) 329.33 410 Me Me C 1.58 (D) 464.08 . 411 A- ^•OH o 1.51 (D) 415.06. 412 IV le 2.42 (D) 504.14 . 413 Vie P°2Me t5 2.97 (A) 457.24. 414 Me Me 2.40 (B) 436 415 Me Me 2.67 (A) 3 74 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -292- 2〇uauio9d A7 B7 五、發明説明（2坪 實例4 1 6
k：^o.cn 使用類似於實例82所說明之方法，使用4_氛基苯甲基 溴及實例4〇4製備實例416。將該化合物或以矽膠色層分離 法或製備性HPLC純化。HPLC逗留時間=2.94分鐘（條件B) 及 LC/MS M + 1 = 5〇6。 (請先閱讀背面之注意事 項再填. 裝-- :寫本頁) 實例417
HX) 訂
使用實例88所說明之步驟，使用實例404製備實例 417。HPLC逗留時間=3. 17分鐘（條件 B)及 LC/MS ·線 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 例
Η Ν ο -293- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2〇uaui693 A7 B7 五、發明説明（29p 以類似於分別製備實例1 03及1 〇4所使用之路徑製備 具有以上化學式之化合物（其中G具有表33陳列的葸義）’ 但是使用化合物4 0 4 A代替1 C之吖啶酮酸。 表33 實例編號 -G HPLC逗留 時間(分鐘） (條件） MS Μ* 418 Me Me Me 3.15 (B) 508 419 Me Me Me 3.08 (B) 462 實例4 2 Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 420A,
〇 Me Me
OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -294- 2〇uaui69d A7 B7 五、發明説明（29) 將溴基吖啶酮酸404 A( 0.5 10公克，1.60毫克分子量）、 CuCN(0.72公克，8.0毫克分子量）、胡尼格氏（Hunig’s)驗 (0.41公克，3.2毫克分子量）及5.0毫升DME在密封的試管 中及在氬氣下組合。將密封的試管在1 4〇t之油浴中加熱 70分鐘。一旦冷卻至室溫時，則加入20毫升之1.0當量 HC1。將懸浮液過濾，以水（10毫升）淸洗及在真空中乾燥， 以提供成爲淺黃色固體之420A(0.41公克，97%)。 420B.實例 420 以類似於製備實例404所說明之路徑，自402A及特丁 胺製備實例420。HPLC逗留時間=2.49分鐘（條件A)， M + = 3 22 0 實例42 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝 訂. 〇
>線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備實例4〇4所使用之路徑，自42〇A及製備 實例37〇所使用之胺（也參考實例103-104，179_83)製備寶 例42 1。HPLC逗留時間=2.98分鐘（條件B)，M + = 371。 實例422 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -295- 20U3U1693 A7 ______B7 五、發明説明（2畔
(請先閱讀^:面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 將12毫升MeOH緩慢加入在〇°C下的60%氫化鈉 (0 0 5 3公克，1. 3 2毫莫耳）中。移開冰浴及將懸浮液溫熱至 室溫。加入溴基吖卩定酮酸4〇4A(0.12〇公克，0.377毫莫 耳）’並將混合物攪拌，直到其變均勻爲止。加入銅粉（4.0 毫克，0.0 5 7毫莫耳）及將反應混合物在回流下加熱隔夜。 以分析性HPLC顯示反應只完成部份。加入另1當量銅粉 及將反應混合物攪拌2天。以分析性HPLC顯示反應完成 〜75%。將反應混合物冷卻，經C鹽墊過濾，濃縮，以 EtOAc及水稀釋，並以氫氯酸酸化。收集收機層（殘餘原料 在整理期間破碎及不溶於EtO Ac中），經無水硫酸鈉乾燥及 在減壓下濃縮，以得到成爲鮮黃色固體之 67毫克 (67%)422A。HPLC逗留時間=2.4 6分鐘（條件B )及L C/M S Μ+ι = 270。 422B.實例 422 將在4毫升無水DMF的BOP-Cl(0.023公克，0.089毫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） -296- 20UaUib93 Μ Β7 五、發明説明（2畔 莫耳）在室溫下加入422 A(0.0 20公克，0.074毫莫耳）、化合 物18 2D (0.019公克，0.082毫莫耳）與三乙胺（0.03毫升， 0.223毫莫耳）之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。將混合物以DCM稀釋，以水淸洗，以1當量水性氫氧 化鈉（3x)淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著以 製備性HPLC純化，以供應成爲鮮黃色固體之實例422 (0.012公克）。HPLC逗留時間=2.84分鐘（條件B)及LC/MS M+1 = 486 〇 實例 423 -425 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備422所使用之路徑製備具有以上化學式 之化合物（其中G具有表3 4陳列的意義），但是使用如先前 說明適當的胺代替化合物182D(即實例423之化合物329， 實例424之特丁胺及實例425之217B)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -297 - 200301698 A7 B7 五、發明説明（29户 表34 實例編號 -G HPLC逗留時間 (分鐘） (條件） MS M十 423 Me Me 0 3.30 (B) 506 424 ^^ Me Me 3.22 (B) 325 425 Me Me | 2.33 (B) 473 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例426 9,10-二氫-Ν_Π-甲基-1-(3-吡啶基）乙基]_2-(甲硫基）-9- 酮基-3 -吖啶羧醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 426Α. 9,10-二氫-2-(甲硫基）-9-酮基-3-吖啶羧酸 0 Me
將化合物174E(200毫克，0.78克分子量）、NaSMe(545 毫克，7.78克分子量）及DMA(2毫升）在氣氣下^^入15鼋升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -298- 20U3Uib93 A7 B7 五、發明説明（29尹 密封的試管中。將所得混合物加熱至1 7 5 °c經7小時及接著 允許其冷卻至室溫，並在以加入1當量HC1調整溶液的PH 値至〜4時，將溶液進一步冷卻至Ot。以過濾收集生成之 紅色沉澱物，以水（10毫升）淸洗3次及在真空中乾燥，以 得到成爲紅褐色固體之42όΑ(163毫克）。HPLC逗留時間 =2.53分鐘（條件Α)。以未進一步純化之化合物426Α供以 下步驟使用。 426Β.實例 426 以類似於製備實例3 57所使用之路徑，自420Α製備實 例426，但是以1-甲基-1-吡啶-3-基乙胺置換胺。HPLC逗 留時間=2 . 1 8分鐘，條件A ; Μ + = 4 0 4。 實例 4 2 7 - 4 2 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於製備實例426所使用之路徑，自426A製備具 有以上化學式之實例427-429 (其中G具有表35陳列的意 義），但是以必要的H2N-G置換胺。可將預期的化合物以製 備性HPLC進一步純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -299- aoujuioBd A7 B7 五、發明説明（29戸 實例 編號 -— -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 M + 427 ‘CH 9,10 -二氫-N-(卜乙炔基 環己基）-2-(甲硫基）-9- 酮基-3-吖啶羧醯胺 2.95/B 391 428 Me Me 9,10-二氫-N-[2-(4-氟苯 基）-1,1 -二甲乙基]-2-(甲硫基）-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 3.25/A 435 429 Me Me 9,10-二氮-^"-{1-甲基_1-[(3-甲硫基）-1-(苯基）] 乙基}-2-(甲硫基）-9-酮 基-3 -吖啶羧醯胺 3.12/A 449 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例43 0及43 1 N-[2-(4-氟苯基）-1,1-二甲乙基]-9，10 -二氫-2_(甲基亞硫醯 基）-9-酮基-3-吖啶羧醯胺；及 N-[2-(4-氟苯基）-1,1-二甲乙基]-9,10-二氫_2_(甲基磺醯 基）-9 -酮基-3 -吖啶羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0χ297公釐） -300- 20U3Ui693 Α7 Β7 五、發明説明（297
將實例428(22毫克）、CH2C12(1毫升）及MeOH(l毫升） 裝入小瓶中，接著裝入mCPBA(2 8毫克，57-86重量％)。將 混合物在室溫下攪拌30分鐘及接著在真空中濃縮。以粗混 合物之製備性HPLC得到成爲黃色固體之實例430(2.1毫 克，1^1^逗留時間=3.10分鐘/條件八，\1 + = 451)及也得到 成爲黃色固體之實例431(2.9毫克，：^1^逗留時間=3.102 分鐘/條件A，Μ + = 4 6 7 )。 實例 432-437 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
Η 以類似於製備43 0及43 1所使用之路徑，自彼各自 2_甲硫基前驅體製備具有以上化學式之實例432_437 (其 R及G具有表3 6陳列的意義）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -301 - 20〇jUi698 A7 B7 _ — ---——一·· 五、發明説明（2呼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表36 實例 -R -G 化合物名稱 HPLC時間 Μ + 編號 (分鐘)/條件 432 〇 -^S-Me Me Me 9,10-二氫-N-(l-甲基-i-苯乙基）-2-(甲基亞 硫醯基）-9 -酮基-3 -吖 啶羧醯胺 2.60/Α 4 19 433 〇 〇 u、、” Me Me 9,1 0-二氫-N-(l -甲基-1-苯乙基）-2_(甲基磺 醯基）-9-酮基-3 -吖啶 羧醯胺 2.70/Α 435 434 〇 0 υ、、" Me XCH N-(l-乙炔基環己基）-9，10-二氫-2-(甲基磺 醯基）-9-酮基-3 -吖啶 羧醯胺 2.74/Α 423 435 9,10-二氫-N-[l-甲基- 1.88/Α 436 Ο 〇- 1-(1-氧撐-3-吡啶基）乙 -^S—Me N+、 Me Me 基]-2-(甲基亞硫醯基）- 9-酮基-3-吖啶羧醯胺 436 0- N+ 9，1〇-二氮-1^-[1-甲基- 1.96/Α 452 L Me入Me 1-(1-氧撐-3-吡啶基）乙 基]-2-(甲基磺醯基）_9_ 酮苓-3 - α丫啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -302- ^00301693 9, 1 0-二氫-N_[1 _ 甲基 _ 1-[3-(甲基擴酸基）苯 基]乙基]_2_(甲基磺醯 基）-9 -酮基-3 -吖啶羧 醯胺
Α7 Β7 説明（29g一
實例4 3 8 9,10-二氫-N-[ 1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-卜甲乙基]_2_(甲基碌 酿基）-9 -酮基-3 -吖症竣醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇Me 438A. 9,10-二氫-2-(甲基磺醯基）-9-嗣基-3-吖啶羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物42 6 A(2-甲硫基吖啶嗣酸）（3 50毫克，1.23毫 莫耳）、Na2S04.2H20(81毫克，0.25毫莫耳）及TFA(6毫升） 裝入2 5毫升圓底燒瓶中。將混合物冷卻至〇 C，加入 H2〇2(3〇%，〇.42毫升，3δ8毫莫耳）及接著允許其溫熱至室 溫。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時及在真空中濃縮。 將所得混合物以水（5毫升）濕磨及接著過濾，以水（5毫升） 本纸張尺度適用中國國家標聿（rNs / τ 1 η、、/ίπι 八赛、 303 20U3U1〇93 A7 B7 五、發明説明（3〇p 淸洗2次及在真空中乾燥，以得到成爲紅褐色固體之 43 8A(3 00毫克）。HPLC逗留時間=2.21分鐘/條件 A， M + = 3 1 8。以未進一步純化之該化合物進行以下步驟。 43 8B.實例 438 以類似於製備實例3 5 7所使用之路徑，自4 3 8 A製備實 例43 8。HPLC逗留時間=2.25分鐘/條件A，M + = 466。 實例 43 9-446 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照與實例43 8的說明相同或類似的步驟，自化合物 43 8A製備具有以上化學式之實例43%446 (其中G具有表 3 7陳列的意義）。可將預期的化合物以製備性HPLC進一步 純化。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 304- 20U3Ui693 A7 B7 五、發明説明（30)> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表37 實例 編號 -G 化合物名稱 HPLC 時 間（分 鐘）/條件 Μ + 439 Me Me 9，10-二氨-1^-[1-甲基-1-(3-吡啶基）乙基]-2-(甲基 磺醯基）-9-酮基-3-吖啶 羧醯胺 1 . 86/Α 436 440 Me Me Me 9,10-二氫-N-[l-甲基-Ι- β-甲基 -3-吡啶基 ）乙 基]· 2-(甲基磺醯基）-9-酮基-3 -吖啶羧醯胺 1.92/Α 450 44 1 Me Me 9，10-二氫-N-[l-甲基-1-[6_(4_嗎啉基）-3-吡啶基] 乙基]-2_(甲基磺醯基）-9- 酮基-3-吖啶羧醯胺 2.16/Α 52 1 (請先閱讀背面之注意事項再填. 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -305- 五、發明説明（3哗 442
Me Me A7 B7 N-[l-(4-乙基-3,4-二氫-3- 甲基-2H-1,4-苯並噁嗪-7· Π-1-甲乙基]_9,ι〇-二氫 2_(甲基磺醯基）-9 -酮基 -吖π定羧醯胺_
2.78/A 534 443
Me Me 9,10-二氫-2-(甲基磺醯 基）-Ν-[1·甲基-1-[6-(4 -硫 代嗎啉基）-3 -吡啶基]乙 基]-9-酮基-3-吖啶羧醯胺 2.34/Α 53 7 --------^^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 444 9,1 0-二氫-Ν-[ 1 -甲基-1 -[3-(1-氧提-4-硫代嗎琳 基）苯基]乙基]_2_(甲基磺 醯基）-9-酮基-3-吖啶羧醯 胺 2.37/Α 552 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[l-[3-(l -氮咀基磺醯 基）苯基]-1-甲乙基]-9，10- 二氫-2-(甲基磺醯基）-9- 嗣基-3-吖啶羧醯胺
2.71/A 554 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -306- ^UUjUi693 A7 B7 五、發明説明（30? 446 9，1 0 - 氣-N - [ 1 ·甲基-1 - 2.20/A 52 1 广N 又人八 [2-(4-嗎啉基）_4_吡啶基] Μρ \.Λ I 1 乙基]-2-(甲基磺醯基）-9- 酮基-3-吖啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4 項再填. 裝- 訂 ·線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐 -307-

Claims (1)

  1. 20U3U1698 A8 B8 C8 D8
    25 R 藥 六、申請專利範圍 1 1 . 一種式（I)化合物 /X\ /Q\ W γ ζ (ΐ) 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物，其中： R1及R2係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選自 鹵素、氰基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、-〇_R7、_(C = 〇)r7、 R7、-NR8R9、-(c = o)nr8r9、_SR2〇 ' _s(=0)R2〇、_s〇2r20 及-Ce C-SKCm 烷基）3 ; R24及R25係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選 自氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、-〇_尺7、_(〇〇)1^7、_ (C = O)-O-R7、-NR8R9、-(C = 〇)nr8R9、-SR20、-S( = O)R20、_ S02R2°、-S03H ' -S03R2° ' -S02NR8R9 及-C 三 C-SKCh 烷 基）3 ; R3係選自Η、OH及NH2 ; R3°係選自=0及=s ; W 係-C( = 0)-、-s( = 0)•或-s(0)2-;或如果 X 係-c( = 0)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公羞） -------------訂---I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -308 200301693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 時，則W可以是- CH2_ ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} X 係選自-CH2-、-N(R4)-及-〇-，除了在 w 係-CH2-時 則 X 係-c(=o)-; Y 係鍵或-C(R4Q)(R45)-; Q 係選自鍵、-C(R26)(R46)-、_C( = 0)_、_CH2_〇_、_CH2_ 〇-CH2-、-CH2-C02-NR4- ' -CH2-C02-、-C( = 0)NR4-及- CH = C(R26)-； z係選自烷基、經取代之烷基、烯基 '經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基 '經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取 代之雜環基，並在Y係-C(R4G)(R45)-及Q係鍵時，則z可 以是co2h或co2烷基； 但是，其先決條件係在R25係氫時，則在一起的Χ_γ_ Q-Z不是-C02H、-C02(烷基）、-C02(經取代之烷基）、_ C〇2(嫌基）、-C02(經取代之烧基）、_C〇2(炔基）或- C〇2(經取 代之炔基）； R4係選自Η、OH及Cw烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、 C(O)院基、C(O)經取代之院基、c(0)環院基、c(o)經取代 之環烷基、C(O)芳基、c(0)經取代之芳基、c(0)雜環基、 c(o)經取代之雜環基' c(0)雜芳基、c(0)經取代之雜芳 基、c(o)〇-烷基' c(o)o-經取代之烷基、-c(o)-nr8r9、芳 基、經取代之芳基' 環烷基、經取代之環烷基、雜環基、 經取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "—' -309- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20UjU1d93 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 R8及R9係獨立選自氫、羥基、0(烷基）、〇(經取代之 烷基）、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基' C(0)烷基、 c(o)經取代之院基、c(o)環烷基、C(0)經取代之環院基、 .c(0)芳基、C(O)經取代之芳基、c(0)0 -烷基、c(0)0 -經取 代之烷基、c(0)雜環基、c(o)雜芳基、環烷基、經取代之 Ϊ哀院基、方基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環 基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以R8及R9和與彼附著 之氮原子一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之雜 環基環或5至6個原子之經取代或未經取代之雜芳基環； r2°係選自烷基及經取代之烷基； R26及R46係獨立選自氫、Ci-4院基 '經基 '鹵素、經 基Ci.4院基、鹵基Cl.4院基及雜環基Ci-4院基，或—起形 成C3.7環烷基環； ' r4q及R45係獨立選自氫、氰基、院基、經取代之燒 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環院 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經 取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以R4〇與R45 一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之環烷基環或3 至8個原子之經取代或未經取代之雜環基環； s係0、1、2或3 ;及 t係0、1或2。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學 式： . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） '-~~ ---- -310- 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^UUjUi693 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 申請專利範圍 4
    (R1) ί Η Ο (la) 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物，其中 Z係選自環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環 基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學 式： 〇
    ,25 'Q、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丫 (lb) 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物，其中 W 係-C( = 0)-、-s( = o)-或-s(o)2-。 4 .根據申請專利範圍第3項之化合物，或其對映異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） -311 - 20UaUi693 8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 5 構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中w係_c( = 〇)_。 5 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，或其對映異 構物' 非對映異構物 '互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： R1及R2係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選自 鹵素、氰基、Ci-4烷基、C2_4烯基、羥基、_〇- Ci-4烷基、 CF3、-〇-CF3、C( = 0)H、¢:( = 0)(^-4 烷基 ' -(C = 0)-0H、-(:( = 0)0-(^.4 烷基、-NH2、-NHCu 烷基 ' NCCi.4 烷基）2、-SH、-SNh 烷基）、-SOOKCu 烷基）、-S02NH2、-SC^NHCw 烷基、-SOMCw 烷基）2 及-SOdCw 烷基）； r24係氫、鹵素、氰基、-Cu烷基、-O-Ci.4烷基、 CF3、-〇-CF3、NHCi.4 烷基、NWm 烷基）2、-SCCu 烷 基）、-ShOMCw 烷基）及-S02CH3 ; R25係選自氫、鹵素、氰基' Ci.4烷基、c2-4烯基、羥 基、-0-C"烷基、CF3、-0-CF3、NHCu 烷基、NCCi-4 烷 基）2、-SiCu 烷基）、-8( = 0)((^.4 烷基）及-S02CH3 ; R4係Η或Cu烷基；及 s和t係獨立爲〇或1。 6 _根據申請專利範圍第1項之化合物，.或其對映異 構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： R1及R2係獨立選自鹵素、氰基、Ci-4烷基、C2-4烯 基、羥基、-0- Cl-4 烷基、CF3、-〇-CF3、C( = 0)H、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填. 裝. 訂 -曹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） -312- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20U3Ui693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 ¢:( = 0)(^-4 烷基、-(C = 0)-0H、-C( = 0)0-C3_4 烷基、-NH2、-NHCm 院基、NCCm 烷基）2、-SH、-Sd·# 烷基）、- S ( = 0 ) ( C 1 . 4 院基）及-S 0 2 c H 3 ; R2 4係氫或鹵素； R25係選自氫、鹵素、硝基、氰基、Ch4烷基、C2-4烯 基、羥基、-O-Ch 烷基、CF3、-0-CF3、C( = 0)H、 (:( = 0)(^.4 烷基、-(C = 0)-0H、-(:( = 0)0-(^.4 烷基 ' -NH2、-NHCi-4 烷基、烷基）2、-SH、-SfCu 烷基）、-ShOKCw 烷基）及-S〇2CH3 ; R3 係 H ; R30 係=0 ; 以 W 與 X —起係-C( = 0)N(R4)-; Y 係鍵或-C(R4°)(R45)-; z係選自Z1及Z2，其中在Y及Q兩者係鍵時，則z係 Z1 ;並在 Y 係-C(R4G)(R45)-及 Q 係選自鍵、-c(r26)(r46)， 、，C (= 0)-、-CΗ2- 0-、" CΗ2 0 CΗ2-、 CH2- C02-NR4-、-CH2-C02-、-C( = 0)NR4-及-CH = C(R26)-時，貝[J ζ 係 Ζ2 ;
    其中J及Κ係各自獨立爲鍵、Ο、NR31或-CHR31-; Z2係選自 a) 視需要以1至2個R31取代之山_6烷基；' b) 視需要以1至3個R41取代之哌啶基、哌哄基、嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------·1------1T------9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -313- 20U3U1693 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 7 啉基或C 3 - 7環院基； C)視需要以1至3個R42取代之苯基、萘基、苯並環 戊基、吲哚基、四氫_啉基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、 吡啶基、吡啶基、嘧啶基及吡啡基； R4係選自Η及Ci.4烷基； R4Q及R45係獨立選自氫、氰基、Ci.6烷基及以羥基取 代之（^_6烷基，或以R4°與R45 —起形成3至7個原子之經 取代或未經取代之環烷基環； R32係選自羥基、OR34、烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基及經取代之炔基； R34係選自氫、烷基及三氟甲基； R31及R41係獨立選自=0、=CH2、鹵素、三氟甲基、 c2_4烯基、c2.4炔基、SR6°、氰基、s( = o)烷基、so2(烷 基）、C02(烷基）、S〇2NR5°R51、NR5°R51、OR6。或 R62 基、 或視需要以多達2個選自R62、NR5GR51、OR6。及S02(烷基） 之基團取代之Cl.6烷基； 每一種情況的R42係獨立選自鹵素、三氟甲基、C2-4烯 基、c2.4炔基、S(烷基）、氰基、s( = o)烷基、so2(烷基）、 C〇2(烷基）、S02NR5°R51、NR5GR51、OR6。或 R62 基、或視 需要以多達2個選自R62 ' ΝΗ2、ΝΗγυ烷基）、Nfu烷 基）2、0R6°及S02(烷基）之基圑取代之Cu烷基； R5G及R51係獨立選自氫、羥基、烷基、-(CH2)d-環烷 基' -(CH2)d-雜環基、0(烷基）、CKSiKCy烷基）3或以0(烷 基）、NH2、NHKCm烷基）或NCCm烷基）2取代之c!-6烷 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ .項再填· 裝. 訂 •费 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -314- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20U3Ui693 A8 B8 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 8 基；或以R5G與R51 —起形成4至6員雜環基環，其中在 r5()或R51係雜環基時，則將該雜環基依次視需要以多達2 個選自低碳烷基、NH2 ' 烷基）及/或Ν((^_4烷基）2 之基團取代； r6Q係選自以0(烷基）、NH2、Ni^Cw烷基）、Nfu烷 基h或5或6員雜環基取代之氫、烷基、吡啶基、嘧啶基 及1_6烷基，其中將每—個r6。依次視需要以多達2個選 自Ci.4烷基、S(烷基）、ΝΗ2 ' 烷基）及/或N(Ci-4烷 基）2之基團取代； R62係選自苯基、5至7員雜環基或5至6員雜芳基， 其中將每一個R62依次視需要以i至2個選自〇H、S02(烷 S ) ' CH2-OH ' CH2-OCH3 ' NHC( = 〇)CH3 ' NH2 ' NH(Ci.4 烷基）及/或N(Ci.4烷基）2之基團取代； d 係 0、1、2、3 或 4; e 係◦、1、2 或 3 ; f 係 〇、1、2 或 3 ; s係〇、1或2 ;及 t係0或1。 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學 式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -315- 20U3U1698 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 〇 ,2B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Η 〇 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，或其對映異 構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： R25 係選自氰基、CH3、〇CH3、SCH3、S(-〇)CH3 ' S(〇)2CH3及鹵素。 9 .根據申請專利範圍第7項之化合物，或其對映異 構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： Y係-C(R4Q)(R45)- ’其中R40及R45兩者係甲基，或 R4°及R45的其中之一係甲基，而R4。及R45的另一個係氰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，或以R4G與R45 —起形成環丙基 '環丁基或環戊基。 ( 1 0 .根據申請專利範圍第7項之化合物，或其對映 異構物 '非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： Z係視需要以多達2個選自烷基、經取代之烷基、鹵烷 基、鹵素、OR27、NR28R29及4至9單環或雙環雜環基或經 取代之雜環基之基團取代之吡啶基，其中R27、R28及R25 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -316- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20UjUi698 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1〇 係獨立選自氬、院基及經取代之院基。 1 1 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，或其對映 異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中’· 以Q-Z —起包含選自以下的基團： 視需要以多達2個R31取代之山-4烷基、
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公簸） I ' I 11 I 、1τ φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -317- 20UjU1693 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Η
    或 Q 係選自鍵、-CH(R26)、-CH2-0-、-CH2-0-CH2-及-CH2_C〇2-NH ;及z係選自
    R26係選自氫、羥基、鹵素、羥基Ci.4烷基及鹵基Ci-4 烷基； 每一種情況的R31及R41係獨立選自=0、=CH2、_ 素、三氟甲基、C2-4烯基、C2_4炔基、s(烷基）、氰基、 s(=0)烷基、so2(烷基）、co2(烷基）、so2NR5°R51、 NR50R51、OR60或R62基、或視需要以多達2個選自R62、 NH2、烷基）' NiCid 烷基）2、〇R6G 及 S02(烷基）之 基團取代之山-6烷基； 每一種情況的R42係獨立選自鹵素、三氟曱基、C2-4烯 基' C2.4炔基、S(烷基）、氰基、S( = 0)烷基、S02(烷基）、 C〇2(烷基）、S02NR5()R51、NR5°R51、0R6° 或 R62 基、或視 需要以多達2個選自R62、ΝΗ2、ΝΗγΜ烷基）、NNu烷 基）2、0R6°及S02(烷基）之基團取代之Cw烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -318- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20U3Ui693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12 R5Q及R51係獨立選自氫、羥基、烷基、-(CH2)d-環烷 基、-(CH2)d-雜環基、〇(院基）、〇(Si)(Ci_4院基）3或以〇(院 基）、NH2、NH(C1.4烷基）或N(C1.4烷基）2取代之c1.6烷 基；或以R5e與R51 —起形成4至6員雜環基環，其中在 R5()或R51係雜環基時，則將該雜環基依次視需要以低碳烷 基、NH2、NHCCw烷基）或烷基）2取代； R6Q係依次視需要以C!_4烷基、S(烷基）、NH2、 NHKCh 烷基）、Νβυ 烷基）2 或以 0(烷基）、NH2、NHCCw 烷基）、NNm烷基）2或5或6員雜環基取代之Cl_6烷基取 代之氫、烷基、毗啶基或嘧啶基； R62係選自苯基、四氫呋喃基、氮咀基、嗎啉基、硫雜 嗎啉基、哌畊基 '吡咯啶基、二氮呼基、具有至少1個氮 原子及〇或1個氧原子之7員雙環雜環基，其中將R62依次 視需要以 1 至 2 個 OH、S02(烷基）、CH2-OH、CH2-〇CH3、 NHC( = 0)CH3、NH2、NKKCu 院基）及 / 或 Ν((^.4 烷基）2 取 代； d係0、1或2 ; f係0、1、2或3 ;及 g係0、1或2 » 1 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，或其對映 異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） --------------IT-----ΦΜ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -319- 20UjU1d93 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 13Z係選自甲基、乙基、
    裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS〉A4規格（210父297公釐） -320- ^UUjUId93 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -321 - 200301693 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -322 - ^0UjUId93 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16 JT1AN )==S=
    CH, N 〇=S=〇
    N NI o=s=〇 0=
    N I 〇=S=〇
    N〆
    〇II /S、 、N〆
    N
    SCH, --------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΌΗ HN
    s〇2nh(ch2ch3:
    SO - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -323- 20UjUI693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    --------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -324- ^UUjUI693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    ^------ΪΤ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -325- 20UjU1693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 19
    --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -326- 20UjUI693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -327 - ^0UjUId93 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 21
    n/ Ο
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -328- ^0UjUI693 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產忌員工消費合作社印製
    ~^^裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -329- 200301698 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 23
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -330- 20UjUI693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    tIT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -331 - ^0UjUId93 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .•^.------ΪΤ------ -332-
    H0
    20U3Ui693 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 26 1 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，或其對映 異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中： Y係鍵及Z係選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    Η
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -333 - ^0UjUId93 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 27 學式：
    4 .根攄申請專利範圍第1項之化合物，其具有化 〇 •F
    z CH- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物。 1 5 根據申請專利範圍第14項之化合物，或其對映 異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥上可接受之鹽 類、媒合劑或前體藥物，其中：
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -334- 200301693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍· 28Cl
    NH
    〇 及
    1 6 · —種用於製備對治療與IMPDH活性有關連之症 狀有用的藥劑之化合物用途，該化合物具有化學式（1)
    R W' 25 (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其對映異構物、非對映異構物、互變體或其在醫藥 上可接受之鹽類、媒合劑或前體藥物，其中： R1及R2係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選自 鹵素、氰基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、_0-r7、_(C = 〇)R'、 R7、-NR8R9、-(C = 0)NW、-Sr2。、-S( = 〇)r20 ' _s〇2r 及-C= C-Si(Ci-4 院基）3 ; R24及R25係相同或不相同，並在每一種情況下獨立選 自氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、經取代之烷基、烯基、 20 ------tT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΜΛ張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公釐 -335- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20U3Ui698 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 29 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、-。-!^7、-^^)117、-(C-O)-O-R7 ' -NR8R9 ' -(C = 0)NR8R9 ' -SR20 ' -S( = 0)R20 ' -S02R20、-S〇3H、-S03R2° ' -S02NR8R9 及-CE C-SiCCi.4 烷 基）3， R3係選自Η、OH及NH2 ; R3°係選自=0及=S ; W 係- C( = 0)-、-S( = 0)- ' -S(0)2 -或- CH2-; X 係-CH2-、-N(R4)-或; Y 係鍵或-C(R4Q)(R45)-; Q 係選自鍵、-(：(1126)(1146)-、-(：( = 0)-、-(：112-0-、-(：112-0-CH2-、-CH2-C02-NR4-、-CH2-C〇2-、-C( = 0)NR4-及-CH = C(R26)-; Z係選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取 代之雜環基及C〇2烷基，或在γ係_C(R4Q)(R45)·及Q係鍵 時，則Z可以是co2H ; R4係選自Η、OH及Cu4烷基； R7係選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、 C(0)院基、C(0)經取代之烷基、c(〇)環烷基' c(〇)經取代 之環烷基、C(0)芳基、c(0)經取代之芳基、c(0)雜環基、 c(0)經取代之雜環基、c(0)雜芳基' c(0)經取代之雜芳 基、c(0)0-烷基、c(0)0-經取代之烷基、-C(〇)_NR8r9、芳 基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環基、 本紙張逋用中國國家榇準（CNS)崩驗（21()><297公着）-—--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 -336- 200301693 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 30 經取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R8及R9係獨立選自氫、經基、〇(院基）、0(經取代之 烷基）、烷基' 經取代之烷基、烯基、炔基、C(〇)烷基、 C(O)經取代之烷基、C(O)環烷基、C(O)經取代之環烷基、 C(〇)芳基、C(O)經取代之芳基、C(0)0-烷基、c(0)0-經取 代之烷基、c(o)雜環基、c(o)雜芳基、環烷基、經取代之 環院基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環 基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以R8及R9和與彼附著 之氮原子一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之雜 環基環或5至6個原子之經取代或未經取代之雜芳基環； r2()係選自烷基及經取代之烷基； R26及R46係獨立選自氫、Cu烷基、羥基、鹵素、經 基Ci_4烷基、鹵基Ci-4烷基及雜環基Ci—4烷基，或―起形 成C3-7環烷基環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4°及R45係獨立選自氫、氰基、烷基、經取代之院 基、燃基、經取代之儲基、诀基、經取代之诀基、環院 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經 取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基，或以與R45 一起形成3至8個原子之經取代或未經取代之環烷基環或 至8個原子之經取代或未經取代之雜環基環； s係0、1、2或3 ;及 t係0、1或2。 1 7 . —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第 項之化合物及在醫藥上可接受之載體。 本紙張纽適财關家剩^ ( CNS ) ( 210X297公釐) — -- -337- ABCD ΛΓϋ3ϋΐ693 六、申請專利範圍 31 1 8 . —種醫藥組成物，其包含與磷酸二酯酶4型抑 制劑一起的根據申請專利範圍第1項之化合物。 1 9 . 一種供製備用於治療至少一種與肌苷單磷酸酯 脫氫酶有關連之異常的化合物用途，其包含根據申請專利 範圍第1項之化合物的用途。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 9項之化合物用途，其中 異常係移植排斥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產马員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -338-
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