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TW200300757A - Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1 - Google Patents

Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1 Download PDF

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Publication number
TW200300757A
TW200300757A TW091133259A TW91133259A TW200300757A TW 200300757 A TW200300757 A TW 200300757A TW 091133259 A TW091133259 A TW 091133259A TW 91133259 A TW91133259 A TW 91133259A TW 200300757 A TW200300757 A TW 200300757A
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TW
Taiwan
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calculated
alkyl
phenyl
measured
group
Prior art date
Application number
TW091133259A
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English (en)
Inventor
Duane A Burnett
Mary Ann Caplen
Michael F Czarniecki
Martin S Domalski
Ginny D Ho
Tulshian Deen
Wu Wen-Lian
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

200300757 ⑴ 玖、發明說明 一 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 發明背景 已知如ORL-1之G蛋白質偶合之痛敏肽（nociceptin)受體已經 顯示可涉及動物模型中疼痛之調節。其帶有與典型類稿片 受體（μ，k，δ)高的相似性，但具有與其天然配位子稍交叉之 反應性。現行類鴉片劑止痛係針對此等典型類稿片受體， 但具有限制之副作用型態（例如，耐藥性、物理依存性、 呼吸不順、及降低腸胃功能）。ORL-1受體係如類鴉片受體 般共存在於CNS之區域中，以及其周圍。 痛敏肽（ORL-1之内生配位體）發現於1995年，且顯示使 ORL-1受體活化之胜肽配位體，但非典型類搗片受體。起 始受體曾建議痛敏肽及ORL-1受體均涉及疼痛感包含之新 發現路徑。其他受體顯示當統敏肽腦脊髓投於嚙齒類動物 可止痛。痛敏肽在疼痛之動物模型中之活體内效力與内生 類鴉片劑相似。痛敏肽亦可在投於嚙齒動物之腦中時作為 抗焦慮劑。嚙齒動物焦慮模型中之活體内效力與慣用之苯 并二7丫丁症抗焦慮劑相似。另外，最近提出痛敏肢可抑制 分離之實驗用肺部組織中辣椒辣素引發之支氣管阻塞，因 此提出ORL-1在治療咳嗷上之角色。同時，此等數據建議 痛敏肽受體促效劑可明顯的止痛、抗焦慮及止咳性質。 發明概要 本發明之化合物係以下式I表示： 200300757 (2)
N 1 Ri 發明說明續頁 或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或其非立體異構物或 對映體，其中：
⑻&為-(CH2)nCHR4R5、芴基、嘧啶基或 ； η 為 0、1、2 或 3 ; R2 為 Η ;且 R3 為-C(H)(R)-NR7R8 ; R為Η、芳基、R6-芳基、芳基（CH2)K2、IV芳基（CH2)N2或雜芳 基； R4為Η、芳基、IV芳基、雜芳基' CN6烷基、C3_6環烷基或 C24烯基， r5為芳基、IV芳基、雜芳基、CU6烷基、c3.6環烷基、c2_6 烯基或芴基，其條件為當R4及各為苯基時，R不為苯基 或苯基； 或R4為Η且R5為四氫莕基或以1或2個選自包含鹵素、 CU6烷氧基、羥基、Cw烷基及三鹵基（CU6 )烷基之取代基取 代之四氫莕基； 1^為1或2個獨立選自包含鹵素、C^6烷氧基、羥基、苯 基、苯氧基、燒基、三鹵基（cv6)燒基、胺基、醯胺基、 -N〇2-、菩基、苄醯基及苄基氧基之取代基，或2個相鄰環 碳原子可以伸甲基二氧基取代； R7為-(CH2)XR9、四氫莕基、以1或2個R丨〇基取代之四氫莕 200300757 ¥明讒确績頁 (3) 基、或C5_7環烷基；且R8為Η ; 或R7及R8 —起形成下式之環
X為0至10 ; R9為Η、Ci_6烷氧基、苯基、以1或2個R1G基取代之苯基、 莕基、p比淀基、咪σ坐基、咬喃基、说哈咬基、p比嘻酮基、 哌啶基、N-(Cn6烷基）-哌啶基、Ν-芳基（CN6烷基）哌啶基或二 苯基甲基；
Rn)獨立選自包含鹵素、烷氧基、CN6烷基、-OCF3及亞 甲基二氧基之基；
Ru為芳基（CN6)烷基、二芳基（CU6)烷基或哌啶基；且 R17為Η、烷基或芊基； 或 (b) R2 為-NHR7 或一N^/N_Rl，且 R3 為 Η ;且 1^及117之定義如（a)中之定義。 本發明另一目的係關於包括至少一種式I化合物及其醫 藥上可接受載劑之醫藥組合物。 本發明之化合物為ORL-1受體之促效劑，且因此本發明 另一目的係關於治療咳喷：、疼痛、焦慮、氣喘、酒癌或沮 喪之方法，包括投藥於需要等該治療之哺乳動物有效量之 至少一種式I之化合物。 本發明另一目的係關於治療咳嗷之方法，包括將下列投 -10- 200300757 發明說明續頁 (4) 藥於需要該治療之哺乳動物：（a)有效量之至少一種式I之 化合物；及（b)有效量之一種或多種選自包含抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上 腺受體促效劑、茶驗衍生物、α -腎上腺受體促效劑、巨細 胞穩定定劑、抗咳嗷袪痰劑、ΝΚ!、ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體 拮抗劑、及GABAb促效劑之治療咳嗷、過敏或氣喘症狀之 添加劑。
.本發明又另一目的係關於包括至少一種式I化合物及一 種或多種選自包含下列添加劑之醫藥組合物：抗組胺劑、 5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上 腺受體促效劑、黃花色質衍生物、α-腎上腺受體促效劑、 巨細胞安定劑、抗咳嗷袪痰劑、Ν%、ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體 拮抗劑、及GABAb促效劑。 發明詳細敘述 參考上式I，較佳者為（a)或（b)之化合物，其中心為 -(CH2)nCHR4R5，且η為0或1，更好為0。114較好為芳基、IV芳 基、或雜芳基，更好為苯基、R6-苯基或Ρ比淀基。Κό較好為 芳基或CN6烷基，更好為苯基、Rr苯基或C2_6烷基，其條件 為當R為視情況取代之苯基時，R4及R5不為苯基。當R6為 FU或R5上之取代基時，其較好為函素，尤其是氟。 較佳者為式I⑻之化合物，亦即其中R2為Η且R3為 -C(H)(R)-NR7R8。R較好為IV苯基、芊基或R6-芊基。當R6為R上 之取代基時，其較好為1或2個獨立選自包含-CF3、鹵素、 芊基氧基及-CH3之取代基，其中之函素較好為氯或氣。R7 -11 - 200300757 發明說明續頁 、 "V "外，\、 〆· A S-i (5) 及R8較好各為Η。 本文中所用之名詞係如以下之定義_，除非另有說明： 烷基代表含1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、 異戊基、己基等。 烯基代表包括鏈中之一或二個雙鍵之2至6個碳原子之 燒基鏈，例如乙婦基、丙晞基或丁晞基；
烷氧基代表經由氧原子共價鍵結於相鄭構造元素之烷 基基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基 、己氧基等。 芳基代表6-至10個碳原子之單芳系環或雙環稠和之碳 環系統，例如苯基及莕基； 環烷基代表3至7個碳原子之飽和碳環，如定義中之說 明； 鹵基代表氟、氯、溴、及碘； 雜芳基意指包括2至5個碳原子及1至3個獨立選自包 含Ν、〇及S之5至6個原子之單環雜芳系基，其條件為環 中不含相鄰之氧化硫原子。單環雜芳基之實例為吡啶基、 σ号唑基、異$唑基、。号二唑基、吱喃基、吡咯基、ρ塞吩基 、咪σ坐基、ρ比σ坐基、4 σ坐基、異違峻基、邊二σ坐基、说17并 基、p密咬基、塔ρ井基及三σ坐基。亦可使用Ν-氧化物例如口比 咬基Ν-氧化物。 本發明之某些化合物可以不同之立體異構物型態（例如 ，對映體、非立體異構物及atropisomers)存在。本發明可使用 -12- 200300757 ⑹ 發明巍明續頁 純形式及混合物（包含消旋混合物）之所有該立體異構物。 某些化合物在性質上為酸性，例如帶有酚系羥基之化合 物。此等化合物可形成醫藥上可接受鹽。該鹽之形式包含 鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。而且較佳者為與醫藥可接受 之胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡胺等形成之鹽。
某些鹼性化合物亦形成醫藥可接受之鹽，例如酸加成鹽 。例如，P比咬基-氮原子可以與強酸形成鹽，但具有驗性取 代基如胺基之化合物亦與弱酸形成鹽。形成鹽適當之弱酸 實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、擰檬酸、草酸、丙二酸 、水楊酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、蘋果酸 、鉀烷磺酸及熟習本技藝者習知之其他無機及羧酸。此等 鹽係藉由游離鹼形式與足量之期望酸接觸，一般方式產生 鹽。游離鹼形式可藉由以適當之稀鹼性水溶液如NaOH、碳 酸鉀、氨及緩酸氫納稀水溶液處理鹽產生。游離驗形式因 其個別鹽形式而在某些物理性質上不同，如極性溶劑中之 溶解度，但酸及鹼鹽對於本發明之目的係同等於其個別游 離驗形式。 所有該酸及鹼鹽在本發明之範圍中為醫藥上可接受鹽 ，且所有酸及鹼鹽均等同於本發明目的之相對應化合物。 式I之化合物可使用技藝中已知之程序製備。例如，式I 之化合物（其中R3為-C(H)(R)-NR7R8，且其中117及118各為H，R為 R6-苯基）可依據下列整體合成反應圖製備： 13 200300757 發明說明讀頁 ⑺
其中R6為胺基或輕基，其需以適當之保護基，以技藝中 習知之方法保護。 以下為上述程序中之步驟（A-K)之詳細說明。該程序係針 對特定化合物列舉，但熟習本技藝者應了解式I之其他化 合物均可以類似程序製備。 本申請案中使用下列簡寫：RT (室溫）；Et2〇（乙醚）；EtOAc (乙酸乙酯）；Ph (苯基）；Et (乙基）；及TFA (三氟乙酸）。 步驟A ： -14- 200300757 發明叙明續頁
含2,4-二溴丁酸乙酯（36·31克，0.132莫耳）之CH3CN(140毫升） 溶液中添加胺基二苯基鉀烷（73.59克，0.402莫耳）。溶液在 RT下攪拌1小時，接著加熱至55°C 20小時。懸浮液冷卻至 RT且以過濾收集沉澱之鹽，且以Et2〇洗滌。真空濃縮合併 之濾液及Et2〇洗滌液，且將殘留物溶於Et2〇（400毫升）中。 溶液以飽和NaHC03(100毫升）洗滌，且以Et20 (2X 100毫升）萃 取洗務液。合併之乙醚溶液以飽和NaCl (100毫升）洗〉條，以 MgS〇4脫水，且真空濃縮，獲得49.99克緩慢固化之油狀物 。該物質以Si〇2層析，使用2% EtOAc/己烷梯度至10% EtOAc/己 烷溶離純化。濃縮適當之部分，獲得25.67克（66%)白色固體 所需之產物。MS : C19H21N〇2oH+計算之m/z = 296.16，實測之m/z = 296.1 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
N丨 R Εί c 製備例 Ri 分析數據 lb PhCH2 MS 對 C13H17N02oH+計算值 m/z = 220.1 實測值m/z = 220 (M+l)+ lc ch2=chch2 MS對C9H15N02oH+計算值m/z 二 170.1 實測值m/z= 170(M+1)+
-15 - 200300757 發明說明續頁 (9)
在-75°C及Ar下，於含la (7.00克，23.7毫莫耳）之無水THF( 50 毫升）攪拌溶液中經由插管於1小時内滴力口含1M DiBAL-H之 甲苯（28.4毫升，28.4毫莫耳）冷卻（-78°C)溶液。反應在-70°C下 攪拌1小時。小心添加許多小量之Na2S04o(H20)1{)終止反應。 反應在RT下攪拌，接著以EtOAc (200毫升）稀釋。經矽藻土 過濾且真空濃縮，獲得5.98克白色固體。以10% EtOAc/己烷 分散該物質，獲得白色固態期望之醛2a (3.09克，52%)。MS : C17H17NOoH+ 計算之 m/z = 252.14，實測之 m/z = 252.20 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備： .步驟C :
N 1
Ri 製備例 Ri 分析數據 2b PhCH2 旧 NMR (400MHz，CDC13) δ 9.47 (d，J=3.9Hz, 1H, CHO)，7.25-7.40 (m，5H，Ph)，3.60-3.90 (m, 3H), 2.95-3.30 (m? 2H)5 2.00-2.40 (m, 2H) 2c ch2=chch2 {U NMR (400MHz? CDC13) δ 9.73 (d, J=2.6Hz, 1H，CHO)，5.75-5.90 (m, 1H)，5.10-5.30 (m, 2H), 2.90-3.80 (m5 5H)? 2.00-2.40 (m? 2H) 在N2下將含2a (15.00克，59.7毫莫耳）之無水THF (75毫升） 溶液冷卻至-40°C。於1.25小時内於該溶液中滴力口含0.5M 3-氯 苯基鎂溴化物（155.2毫升，77.6毫莫耳）之THF溶液。反應混 合物在逐漸升溫至0°C下攪拌2.5小時。反應藉由滴加水（20 毫升）終止反應，同時將溫度維持在0°C。反應升溫至RT， 且添加額外之水（150毫升）。溶液以EtOAc (2X 700毫升）萃取 -16- 200300757 杳明說明續頁 (ίο) 。合併之EtOAc層以鹽水（200毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水。 真空移除溶劑，獲得20.78克半固態殘留物。該殘留物以EtOH 再結晶，獲得8.76克白色固態赤異構物3a。濃縮母液獲得 橘色油。所得之油在500克Si〇2上以3% EtOAc/己烷緩慢梯度 漸增至18% EtOAc/己烷溶離快速層析純化。極性較低之赤異 構物3a先溶離出，獲得3.61克，接著獲得4.20克極性較高 之蘇異構物4a。
3a之分析數據：C23H22C1NOoH+計算之MS m/z = 364.15，實測之m/z = 364.1(M+1)+。4a 之分析數據：C23H22C1NOoHT 計算之 MS m/z = 364.15 ，實測之 m/z = 364.35 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
製備例 Ri R6 分析數據 3b PhCH2 3-CF3 MS 對 C18H18F3NOoH+計算值 m/z = 322.14 實測值m/z = 322 (M+1)+ 3c ch2=chch2 3-CF3 MS 對 C 14H16F3NOoH+計算值 m/z = 272.13 實測值m/z = 272 (M+l)+ 3d ch2=chch2 3-C1 MS 對 C13Hi6C1N〇oH+計算值 m/z = 238_10 實測值m/z = 23 8 (M+1)+ 3e Ph2CH 3-CF3 MS 對 C24H22F3NOoH+計算值 m/z = 398.17 實測值m/z = 398.2 (M+1)+ 3f Ph2CH 3-OCH3 MS對C24H25N〇2oH+計算值m/z 二 360.20 實測值m/z = 360.3 (M+l)+ 3g Ph2CH 3-CH3 MS 對 C24H25N〇oH+計算值m/z = 344.20 實測值m/z = 344 (M+1)+ 3h Ph2CH 4-OCH3 MS 對 C24H25N02oH+計算值 m/z = 360.20 實測值m/z = 3 60 (M+1)+ 3i Ph2CH 3-NH2 MS 對 C23H24N2OoH+計算值m/z = 345.20 實測值m/z = 345 (M+1)+
-17- 200300757 發明說明續頁 00 3J Ph2CH 3-F MS 對 C23H22FNOoH+計算值 m/z = 348.18 實測值m/z = 348 (M+l)+ 3k Ph2CH 3-F-4-CH3 MS 對 C24H24FNOoH+計算值 m/z = 362.19 實測值m/z = 3 62 · 1 (M+1)+ 31 Ph2CH 3,5-F2 MS 對 C23H21F2N〇oH+計算值 m/z = 366.17 實測值 m/z = 366 (M+l)+ 3m Ph2CH 4-CH3 lH NMR (400MHz? CDC13) δ 7.51 (d, 2H, J=10)? 7.47 (d, 2H? J=9)? 7.34-7.42 (m, 4H), 7.25-7.41 (m，2H), 7.08 (d，2H，J=9), 7.00 (d, 2H, J=9)，4.60 (s，1H，CHPh2), 3.87 (s，1H)，3.51 (m，1H)，3.37-3.44 (m，2H)，2.77- 2.84 (m，1H)， 2.32 (s, 3¾ Me), 2.20-2.31 (m, 1H), 1.04-1.12 (m, 1H) 3n Ph2CH 4-C1 [U NMR (400MHz, CDC13) δ 7.51 (d, 2H, J=8), 7.47 (d5 2H, J-8), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.25 (d，2H, J=8)，7.07 (d，2H, J二8)， 4.61 (s，1H，CHPh2), 3.96 (br s，1H)，3.58 (dt， 1H，J=3,8)，3.40-3.43 (m, 2H)，2.82 (q, 1H, J二9), 2.09-2.21 (m, 1H)? 1.52 (dq, 1H, J-3,8) 3o PhCH2 4-PhO lH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.52 (d, 2H, J=8), 7.50 (d? 2H, J=8), 7.28-7.42 (m, 9H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (d5 2H，J=8)，6.94 (d，2H, J=8), 4.65 (s, 1H, CHPh2)? 3.92 (s, 1H), 3.62 (dt, 1H, J=4,8), 3.43-3.47 (m? 2H), 2.85 (q, 1H, J=4), 2.28-2.34 (m, 1H) 3p Ph2CH 2-CH3 [U NMR (400MHz, CDC13) δ 7.50-7.53 (m, 4H)? 7.30-7.42 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.02 (d, 2H, J=8), 4.61 (s, 1H? CHPh7), 4.00 (s, 1H), 3.76 (d, 1H, J=3), 3.63 (m, 1H)? 3.45 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.36 (m, 1H)? 1.85 (s, 3H), 1.52-1.57 (m, 1H) 4b PhCH2 3-CF3 MS 對 C18H18F3NOoH+計算值 m/z = 322.14 實測值m/z = 322 (M+1)+ 4c ch2=chch2 3-CF3 MS 對 C14H 16F3NOoH+計算值 m/z = 272.13 實測值m/z = 272 (M+1)+ 4d ch2-chch2 3-C1 MS 對C13H i 6C1NOoH+計算值 m/z = 23 8 · 10 實測值m/z = 238 (M+l)+ 4e Ph2CH 3-CF3 MS_C24H22F3N〇oH+計算值 m/z = 398.17 實測值m/z = 398.2 (M+l)+ 4f Ph2CH 3-OCH3 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.45 (d? 2H, J - 9 Hz, ArH) 7.20-7.38 (m, 9H, ArH) 6.86 (d, 1H, J =9 Hz, ArH) 6.78-6.82 (m, 2H, ArH) 4.56 (br s, 1H) 4.51 (d5 1H? J - 4 Hz) 3.82 (s, 3H, OCH3) 3.65 (q, 1H, J - 7 Hz) 3.30-3.38 (m, 1H) 2.84 (q, 200300757 (12) 發明說明續頁 1H, J = 7 Hz) 2·34 (Br s，1H) 2.00 (qu，1H, J = 7 Hz) 1.78- 1.88 (m, 1H) 4g Ph2CH 3-CH3 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 2H, J = 9 Hz, ArH) 7.18-7.38 (m? 9H, ArH) 7.15 (d, 1H? J =9 Hz, ArH) 6.98-7.03 (m, 2H, ArH) 4.98 (br s, 1H) 4.45 (d, 1H? J = 5 Hz) 3.56 (q? 1H, 5 Hz) 3.28 (m，1H) 2.78 (q, 1H，6 Hz) 2.30 (s，3H, CH3) 1.86-1.97 (m，1H) 1.68-1.78 (m，1H) 4h Ph2CH 4-OCH3 — 4j Ph2CH 3-F [H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.38 (d, 2H, J = 9 Hz, ArH) 7.15-7.32 (m5 9H, ArH) 6.95 (d, 1H, J =9 Hz，ArH) 6.82-6.89 (m, 2H, ArH) 4.48 (br s， 1H) 4.42-4.46 (m，1H) 3.58 (q，1H, J = 5 Hz) 3.30-3.35 (m，1H) 2.80 (q, 1H，J = 7 Hz) 2.58 (br s? 1H) 1.92-2.05 (m? 1H) 1.78-1.86 (m, 1H) 4k Ph2CH 3-F-4-CH3 — 41 Ph2CH 3,5-F2 NMR (400MHz, CDC13) δ 7.12-7.35 (m, 10H, ArH) 6.53-6.66 (m, 3H? ArH) 4.48 (br s, 1H) 4.35 (br s, 1H) 3.60-3.67 (m9 1H) 3.30-3.40 (m, 1H) 2.80-2.89 (m, 1H) 2.65 (br s, 1H) 1.90-2.08 (m, 2H) 4m Ph2CH 4-CH3 [H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.50 (d5 2H, J = 10, ArH), 7.23-7.38 (m, 8H)5 7.14 (d5 2H, J-9, ArH), 7.10 (d, 2H, J=9, ArH), 4.47- 4.62 (br m, 2H), 3.52-3.63 (br m? 1H)? 3.23-3.37 (br m, 1H), 2.73-2.86 (br m, 1H), 2.33 (s, 3H? Me), 1.89-2.00 (m? 2H)? 1.71- 1.82 (m? 1H) 4o PhCH2 4-PhO ^ NMR (400MHz, CDC13) δ 7.54 (d, 2H，J =8)， 7.28-7.36 (m, 9H)? 7.18 (d, 2H, J-8), 7.04-7.10 (m, 2H)? 6.96 (d, 2H, J=8)? 6.88 (d, 2H, J=8)? 4.52 (s, 1H, CHPh2), 4.45 (d, 1H, J=8)? 3.55 (q, 1H, J=4)? 3.24-3.34 (m, 1H), 2.78 (q, lh, J-4), 1.85-1.97 (m，1H，1.71-1.79 (m, 1H) 下列化合物亦以類似程序製備：
其中心及尺之定義如表中之定義（其中Ph為苯基）： 製備例 Ri R 分析數據 3q Ph2CH PhCH2 MS 對C24H25NOoH+計算值m/z = 344.2 實測值m/z = 344(M+l)+ -19- 200300757 _ (13) 發明說明續頁
含赤醇3a(2.00克，5.50毫莫耳）及三苯基遴（2 89克，11〇毫 莫耳）之甲苯（27毫升）氬氣除氣之溶液中添加Zn(N3)2〇2Pyr錯 合物（1.27克，4.13毫莫耳）。在RT下於25分鐘内，在所得懸 浮液中滴加二異丙基偶氮二羧酸酯（2.2〇毫升，11〇毫莫耳） 3r Ph2CH 4-BnO-PhCH2 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.14-7.48 (m，17H)，6.86 (d，2H, J二8), 4.99 (t, 2H， J=4)，4.52 (s，1H，CHPh，)，3.92 (s，1H), 3·66 (s，1H)，3.52 (dt，1H，J=4.8), 3.33 (dt， 1H，J=4,8)，2.71 (q，1H0 J二4)，2.21 (m， 1H)，1.72 (s，2H)，1.39 (q，1H，J=4) 4s Ph2CH 2-P塞tr坐基 MS 對 C2〇H2〇N2OSoH+計算值 m/z = 337.14 實測值m/z 二 337 (M+1)+ 3ac+4ac (mix) Ph2CH 3,5-ClrC6H3CH2 一 步驟D : 。而注意稍放熱。反應在RT下攪拌15小時，經矽藻土過 濾，且真空濃縮，獲得8.23克發泡狀殘留物。殘留物在45〇克 Si〇2上層析純化。赤及蘇璺氮化物以油〇 5% Et〇Ac/己烷開始籲 且漸增至6% EtOAc/己烷之梯度溶離，獲得二主要餾份。餾 份1含0.96克分別為赤及蘇疊氮化物之混合物。餾份2含〇 51 克極性較高之蘇疊氮化物5a。 % 〇析« 43%™，之計算ms心=389 15，實測之I 389.15 (M+l)+ 〇
6 '20, 5 200300757 (14) 發明說明續頁 製備例 Ri R6 分析數據 5b PhCH2 3-CF3 MS 對 C18H17F3N4oH+計算值 m/z = 347.15 實測值m/z = 347 (M+l)+ 5c ch2=chch2 3-CF3 MS 對 C14H15F3N4oH+計算值 m/z = 297.13 實測值m/z = 297 (M+l)+ 5d ch2=chch2 3-C1 MS 對 C13H15C1N4oH+計算值 m/z = 263.11 實測值m/z = 263 (M+l)+ 5e Ph2CH 3-CF3 [U NMR (400MHz, CDC13) δ 7.20-7.63 (m, 14H)，4.62 (s，1H)，3.73 (m，2H), 3.09 (m， 1H)，2.70 (q，1H)，1.82 (m, 1H)，1.53 (m， 1H) 5f Ph2CH 3-OCH3 MS對C24H24N4〇oH+計算值m/z 二 385.20 實測值 m/z = 385.1 (M+l)+ 5g Ph2CH 3-CH3 [H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.08-7.46 (m, 14H), 4.88 (s, 1H)? 3.87 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.17 (m? 1H), 2.59 (q, 1H), 2.38 (s, 3H),2.33 (m, 1H), i.81 (m, 1H) 5h Ph2CH 4-OCH3 (H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.14-7.50 (m, 12H), 6.88 (d? 2H), 4.18 (s, 1H)5 3.89 (d, 1H), 3.83 (s? 3H), 3.58 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),2.68 (m, 1H), 1.66 (m, 2H) Ph2CH 3-F NMR (400MHz, CDC13) δ 7.19-7.48 (m, 11H), 7.12 (m? 3H), 4.63 (s, 1H), 3.78 (d, 1H)? 3.64 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (q, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.60 (m? 1H) 5k Ph2CH 3-F-4-CH3 lH NMR (400MHz, CDC13) 5 7.12-7.53 (m, 11H)? 6.95 (d, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.78 (d, 1H)? 3.60 (m, 1H)? 3.14 (m, 1H), 2.69 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 1H) 51 Ph2CH 3,5-F2 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.20-7.48 (m, 10H), 6.88 (d, 2H)? 6.76 (t, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.57 (m, 1H) 5m Ph2CH 4-CH3 MS 對 C24H24N4oH+計算值 m/z = 369.21 實測值m/z = 369.2 (M+l)+ 5n Ph2CH 4-C1 MS 對 C23H2iC1N4oH+計算值 m/z = 389.15 實測值m/z = 389 (M+l)+ 5o PhCH2 4-PhO 丨H NMR (400MHz，CDC13) δ 7.20-7.44 (m, 4H)? 7.19-7.35 (m, 9H), 7.11 (t? 2H? J-8), 7.01 (d, 2H, J-8), 6.98 (d, 2H, J-8), 4.65 (s? 1H, CHPh2), 3.87 (d, 1H, J=8), 3.62 (q? 1H,
-21 - 200300757 _ (\5Λ 發明說明續頁
J=4)，3,12-3.20 (m, 1H)，3.07 (q，1H，J=4)， 1.62-1.80 (m, 2H) 5ρ Ph2CH 2-CH3 lH NMR (400MHz? CDC13) δ 7.53 (d? 2H, J-7), 7.36-7.40 (m, 6H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.18-7.23 (m，4H), 4·84 (s, 1H, CHPh2), 4.66 (d, 1H, J=7), 3.70 (q, 1H, J=8)? 3.26 (m，1H)，2.78 (q, 1H，J=7)，2.46 (s, 3H), 1.72 (m, 2H) 6b PhCH2 3-CF3 MS對C18H17F3N4oH+計算值m/z 二 347.15 實測值m/z = 347 (M+l)+ 6c CH2-CHCH2 3-CF3 MS 對 C14H15F3N4oH+計算值 m/z = 297.13 實測值m/z = 297 (M+l)+ 6i Ph2CH 3-NH2 Ώ NMR (400MHz, CDC13) δ 7.11-7.46 (m, 11H), 6.86 (d，1H)，6.76 (s，1H)，6.65 (d， 1H)，4.96 (s，1H)，3.86 (m，1H)，3.72 (br s, 2H)，3.48 (d，1H)，3.17 (m，1H)，2.51 (m, 1H),2.34 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) 6k Ph2CH 3-F-4-CH3 MS 對C24H23FN4oH+計算值 m/z = 387.20 實測值m/z = 387 (M+l)+ 6m Ph2CH 4-CH3 MS 對 C24H24N4oH+計算值 m/z = 369.21 實測值m/z = 369.2 (M+l)+ 下列化合物亦以類似程序製備 實例 Ri R 分析數據 5q Ph2CH PhCH2 [U NMR (400MHz, CDC13) δ 7.04-7.52 (m? 15H), 4.78 (s, 1H)? 4.60 (d, 1H, J=10)? 3.64 (q, 1H, J=9)5 3.21 (m, 1H), 2.73 (q? 1H, J=8)9 2.20 (s, 2H), 1.66 (m, 2H) 5r Ph2CH 4-BnOPhCH2 MS 對 C31H3GN4oH+計算值 m/z = 475.25 實測值m/z = 475 (M+l)+ 5s Ph2CH 2-thiazolyl lH NMR (400MHz, CDC13) δ 7.15-7.70 (m, 12H), 4.54 (s? 1H), 4.10 (m? 1H), 3.75 (d, 1H, J=3)? 3.48 (m, 1H), 2.78 (q, 1H, J=8)，2.28 (m，1H)，1.78 (m, 1H) 步騾Ε ：
-22- 200300757 (16) I奋明說明續頁
在0°C下，於含蘇疊氮化物5a(0.50克，1.29毫莫耳）之CH3〇H (10毫升）溶液中添加NiCl2o6H20 (1.47克，6.19毫莫耳）。該溶 液中逐步添加NaBH4 (0.39克，10.3毫莫耳。反應在0°C下攪拌 1.5小時，接著滴加〜3.4毫升水終止反應。將其分配在水（40 毫升）及EtOAc (100毫升）中。水層以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。 合併之EtOAc層以食鹽水（50毫升）洗滌。以無水Na2S04脫水 ，且真空濃縮，獲得0.473克油狀物。該油狀物在100克Si02上 以油0.5% CH30H/CH2C12開始且漸增至3% CH30H/CH2C12之溶劑梯 度溶離層管柱析純化，濃縮適當之餾份，獲得0.31克期望 之油狀消旋蘇胺7a。以製備用HPLC在Chiracel OJ管柱上，以 含0.2%Et2NH之5%EtOH/己烷溶離分離對映體。 消旋體7a之分析數據： C23H23C1N2oH+之計算 MS m/z = 363.16，實測 m/z = 363.10 (M+l)+。 第一次溶離之對映體7a-El之分析數據：
C23H23C1N2oH+ 之計算 MS m/z = 363.16，實測 m/z = 363.30 (M+l)+。 第二次溶離之對映體7a-E2之分析數據： C23H23C1N2oH+ 之計算 MS m/z = 363.16，實測 m/z = 363.30 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
nh2 ΝΗο 7 其中：^及心定義於表中： -23 - 200300757 發明說明續頁 (口) 製備例 Ri R6 分析數據 7b PhCH2 3-CF3 計算值m/z = 321.16 實測值m/z = 321 (M+l)+ 7c ch2-chch2 3-CF3 MS 對 C14H17F3N2oH+計算值 m/z = 271.14 實測值m/z = 271 (M+1)+ 7d ch2=chch2 3-C1 MS 對 C13H17C1N2oH+計算值 m/z = 237.12 實測值 m/z = 237.1 (M+l)+ 7e Ph2CH 3-CF3 MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397.19 實測值m/z = 397.4 (M+l)+ 7e-El Ph2CH 3-CFs MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397.19 實測值m/z = 397.4 (M+l)+ 7e-E2 Ph2CH 3-CF3 MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397.19 實測值m/z = 397.4 (M+1)+ 7f Ph2CH 3-OCH3 MS 對 C24H26N2OoH+計算值 m/z = 359.21 實測值 m/z = 359.1 (M+l)+ 7g Ph2CH 3-CH3 MS 對C24H26N2oH+計算值m/z = 343.22 實測值m/z = 343 (M+l)+ 7h Ph2CH 4-OCH3 MS 對 C24H26N2OoH+計算值 m/z = 359.21 實測值m/z 二 359.1 (M+lf 7j Ph2CH 3-F MS對C23H23FN2oH+計算值m/z 二 347.19 實測值m/z = 347(M+l)+ 7k Ph2CH 3-F-4-CH3 MS 對 C24H25FN2oH+計算值 m/z = 361.21 實測值 m/z = 361.1 (M+l)+ 71 Ph2CH 3,5-F2 MS 對 C23H22F2N2oH+計算值 m/z = 365.19 實測值m/z = 3 65 · 1 (M+1)+ 7m Ph2CH 4-CH3 MS 對 C24H26N2oH+計算值 m/z = 343.22 實測值m/z = 343.4 (M+1)+ 7n Ph2CH 4-C1 MS 對 C23H26C1N2oH+計算值 m/z = 363.16 實測值m/z = 363 (M+l)+ 7n-El Ph2CH 4-C1 MS 對 C23H23C1N2oH+計算值 m/z = 363.16 實測值m/z = 363 (M+l)+ 7n-E2 Ph2CH 4-C1 MS，C23H23C1N2oH+計算值 m/z = 363.16 實測值m/z = 363 (M+l)+ 7o Ph2CH 4-Ph〇 MS 對 C29H28N2OoH+計算值 m/z = 421.23 實測值m/z = 421 (M+l)+ 7p Ph2CH 2-CH3 MS 對 C24H26N2oH+計算值m/z = 343.22 實測值m/z = 343 (M+l)+ 8b PhCH2 3-CF3 MS 對C18H19F3N2oH+計算值 m/z = 321,16 實測值 m/z = 321 (M+l)+ 200300757 發明說明績頁 (18) 8c CH2 二 chch2 3-CF3 MS 對 C 14H17F3N2oHT 計算值m/z = 271 · 14 實測值m/z = 271 (M+l)+ 8i Ph2CH 3-NH2 MS 對 C23H25N3oH+計算值 m/z = 344.21 實測值m/z = 344.1 (M+1)+ 8k Ph2CH 3-F-4-CH3 MS對C24H25FN2oH+計算值m/z 二 361.21 實測值 m/z = 361.1 (M+l)+ 下列化合物係以類似程序製備： nh2
I R1 7， 步驟F :
實例 Ri R 分析數據 7q Ph2CH PhCH2 MS 對 C24H26N2oH+計算值m/z = 343.22 實測值m/z = 343 (M+l疒 7q-El Ph2CH PhCH2 MS 對 C24H26N2oH+計算值 m/z = 343.22 實測值m/z = 343.4 (M+l)+ 7q-E2 Ph2CH PhCH2 MS 對 C24H26N2oH+計算值m/z = 343.22 實測值m/z = 343.4 (M+1)+ 7r Ph2CH 4-Bn〇PhCH2 MS 對 C31H32N2〇oH+計算值 m/z = 449.26 實測值m/z = 449.3 (M+l)+ 7s Ph2CH 2-p塞峻基 MS 對 C2GH21N3SoH+計算值m/z = 336.15 實測值 m/z = 336.1 (M+l)+ 1小時内，於含化合物7d (3.41克，14.4毫莫耳）及Et3N (1·6 克，16毫莫耳）之THF (40毫升）攪拌溶液中添加含二碳酸二 第三丁酯（3.52克，16毫莫耳）之THF (20毫升）溶液。混合物 再於RT下攪拌2小時接著濃縮。殘留物在矽膠上，以5% Et〇Ac/己垸開始且漸增至20% Et〇Ac/己燒之溶劑梯度溶離層 析，獲得3.69克（76%)無色油狀產物9a。C18H25C1N202oH+之計算 -25 - 200300757 (19) 發明說明讀頁 MS m/z = 337.17，實測之 m/z = 337 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
C19H25F3N2〇2oH+ 之計算 MS m/z = 371.19，實測之 m/z = 371 (M+l)+。 步驟G :
在N2下，使含Pd2(dba)3(275毫克，0.3毫莫耳）及DPPB (256毫 克，0.6毫莫耳）之THF (3毫升）懸浮液在RT下攪拌30分鐘。 將上述觸媒緩慢添加於含化合物9a及硫代水楊酸之THF (35毫升）攪拌溶液中。混合物於RT下再攪拌2小時，接著 真空濃縮。殘留物在矽膠上，以20% EtOAc/己烷開始且漸增 至含1% CH3OH之66% EtOAc/己烷之溶劑梯度溶離層析，獲得 1.15克（73%)淡黃色固體產物10a及0.15克起始物質9a (8%)。 C15H21C1N2〇2oH+ 計算之 MS m/z = 297.14，實測之 m/z = 297 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
C16H21F3N2〇2oH+ 計算之 MS m/z = 331.16，實測之 m/z = 331 (M+l)+。 步驟Η ： -26- 200300757 發明說明績頁 (20) 見實例1。 步驟I ： 見實例2。 步驟J : 見實例3 16 17
步驟K ： OH<> (/〇 u<> 0¾) 於CH2C12 (35毫升）之1-二苯基甲基-3-羥基。丫 丁啶（2.00克， 7_26毫莫耳）（16)中添加二異丙基乙基胺（7.6毫升，44毫莫耳） 。溶液冷卻至0°C，且緩慢添加於DMSO (6毫升）中之硫三氧 化物-说啶（3.47克，21.8毫莫耳）。溶液攪拌隔夜，同時停用 冷卻浴。溶液分配在Et20 (100毫升）及鹽水（50毫升）中。水 層以Et20 (2X 50毫升）萃取。合併之Et20曾以半飽和之鹽水 (100毫升）洗滌，以Na2S04脫水且真空濃縮。殘留物在60克 Si〇2上層析，以2% EtOAc/己烷漸增至10% EtOAc/己烷之溶劑梯 度溶離層析。濃縮適度之餾份，獲得1.24克（72%)白色固態 期望之酮17 : 實例1
使含化合物10a (20毫克，0.067毫莫耳）、4,4’ -二氟二苯甲 -27- 200300757 發明說明續頁 (21) 基氯（50毫克，0.21毫莫耳）、Nal(10毫克，0.067毫莫耳）及Et3N (20毫克，0.2毫莫耳）之CH3CN (2毫升）之懸浮液在50°C下攪 摔14小時。真空移除溶劑，殘留物懸浮在TFA (2毫升）及 CH2C12 (2毫升）中。混合物在RT下攪拌2小時且濃縮。殘留 物以製備用TLC，使用含1%CH30H之33%Et〇Ac/己烷溶離純化 ，獲得12.4毫克（二階段46%)產物la，其以HC1/乙醚處理， 獲得二鹽酸鹽。C23H21C1F2N2oH+計算之MS m/z = 399.14，實測之 m/z = 399 (M+l)+ 〇 使用對掌性層析，在Chiralcel OD或OJ管柱，針對游離氨 及其N-Boc衍生物分辨對映體，且以符號E1或E2呈現於表 中 〇 下列化合物係以類似程序製備：
實例 Ri R6 分析數據 lb 3-C1 MS 對 C23H21C13N2oH+計算值 m/z = 431.08 實測值m/z = 431 (M+l)+ lc 3-C1 MS 對 C23H21Br2ClN2oH+計算值m/z = 518.98 實測值m/z= 519.0, 520.9, 521.9 (M+l)+ Id Mei/aMe 3-C1 MS 對 C25H27C1N2oH+計算值 m/z = 39U9 實測值m/z = 391 (M+l)+ le Fx/aF 3-C1 MS 對 C23H2iC1F2N2oH+計算值 m/z = 399.14 實測值m/z = 399 (M+l)+ If 3-C1 MS 對 C23H2iC13N2oH+計算值 m/z = 431.08 實測值m/z = 431 (M+l)+ lg F3Cxr^acF3 3-C1 MS 對 C25H21C1F6N2oH+計算值 m/z = 499.14 實測值m/z = 499(M+l)+ lh 0¾ 3-C1 MS 對 C22H22C1N3oH+計算值 m/z = 364.16 實測值m/z = 3 64 (M+1)+ -28- 200300757 (22) 發明說明續頁 lh diast. 1-El 0¾ 3-Cl MS 對 C22H22ClN3oFf 計算值m/z = 364.16 實測值m/z = 364 (M+lT lh diast. 1-E2 0¾ 3-C1 MS 對 C22H22C1N3oH+計算值 m/z = 364.16 實測值m/z = 364 (M+l厂 li diast. 2 0¾ 3-C1 MS 對 C22H22C1N3oH+計算值 m/z = 364.16 實測值m/z = 364 (M+l)+ li diast. 2-El c^o 3-C1 MS 對 C22H22C1N3oH+計算值 m/z = 364.16 實測值 m/z = 364 (M+l)+ li diast. 2-E2 (/〇 3-C1 MS 對 C22H22C1N3oH+計算值 m/z = 364.16 實測值m/z 二 364 (M+1)+ Ij ηίη 3-C1 MS 對 C23H2iC1N2oH+計算值 m/z = 361.15 實測值 m/z = 361 (M+l)+ lk 3-C1 MS 對 C26H27C1F2N2oH+計算值 m/z = 441.19 實測值m/z = 441 (M+lf 1L 3-C1 MS 對 C 丨 8H21C 1N2oH+計算值 m/z = 3 01.15 實測值m/z = 301 (M+l)+ lm diast. 1 3-C1 MS，C 19H23C1N2oH+計算值 m/z = 315 · 16 實測值m/z = 315 (M+l)+ In diast. 2 3-C1 MS 對 C 19H23C1N2oH+計算值 m/z = 315 · 16 實測值 m/z = 315(M+l)+ llo diast. 1 o\ 3-C1 MS，C20H25C1N2〇H+計算值 m/z = 329.18 實測值m/z = 329 (M+l)+ ip diast. 2 /〇 3-C1 MS 對 C2〇H25C1N2〇H+計算值m/z = 329.18 實測值m/z = 329 (M+l)+ iq diast. 1 oV 3-C1 MS 對 C2 #2701^0^計算值 m/z = 343.19 實測值111^ = 343 (14+1)+ lr diast. 2 3-C1 MS 對 C21H27C1N2oH+計算值 m/z = 343.19 實測值111/2 = 343 (1^+1)+ Is diast. 1 0^0 3-C1 · MS 對 C22H29C1N2oH+計算值 m/z = 357.20 實測值m/z 二 357 (Μ+1Γ
-29- 200300757 發明說明續頁 (23)
It diast. 2 3-C1 MS 對 C22H29aN2oH+計算值 m/z = 357.20 實測值 m/z = 357 (M+l). lu diast. 1 o\/ 3 - Cl MS 對 C23H31C1N2oH+計算值 m/z = 371.23 實測值 m/z = 371 (M+l)+ lv diast. 2 \/o 3-C1 MS 對 C23H31C1N2oH+計算值 m/z = 371.23 實測值m/z 二 371 (M+l)+ lw diast. 1 3-C1 MS 對 C21H26C1FN2oH+計算值 m/z = 361.18 實測值m/z = 361 (M+l)+ lx diast. 2 3-C1 MS 對 C21H26C1FN2oH+計算值 m/z = 361.18 實測值m/z = 361 (M+l)+ iy diast. 1 f 3-C1 MS 對 C2iH25C1F2N2oH+計算值 m/z = 379.17 實測值m/z = 379 (M+l)+ lz diast. 2 F 3-C1 MS 對 C21H25C1F2N2oH+計算值 m/z = 379.17 實測值 m/z = 379 (M+l)+ laa diast. 1 3-C1 MS 對 C20H26C1N3〇H+計算值 m/z = 344.19 實測值m/z = 344 (M+1)+ lab diast. 2 3-C1 MS 對 C20H26C1N3〇H+計算值 m/z = 344.19 實測值m/z = 344(M+l)+ lac 人 3-C1 “8對(：19：931€11^2〇11+計算值 m/z = 323.23 實測值m/z = 323 (M+l)+ lad n5 3-C1 MS 對 C14H15C1N4oH+計算值 m/z = 275.11 實測值m/z = 275 (M+l)+ lae 3-C1 MS 對C 16H16C1N302oH+計算值m/z = 318· 10 實測值 m/z = 318(M+l)+ laf 3-CF3 MS 對 C2〇H17F9N2〇H+計算值 m/z = 457.13 實測值m/z = 457 (M+l)+ lag 3-CF3 MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397.19 實測值 m/z = 397 (M+l)+ lah 3-CF3 MS.C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397.19 實測值m/z = 397 (M+l)+ lai Cl 3-CF3 MS 對 C25H2 丨 Cl2F3N2oH+計算值 m/z = 493 · 11 實測值m/z = 493 (M+l)+ -30- 200300757 發明說明續頁 (24) laj 3-cf3 MS 對(：24Η23Ρ3Ν2οίΓ 計算值m/z = 413 · 18 實測值m/z = 413 (Μ+1Γ lak 3-CF3 MS 對C i9Hi9F3N202oH+計算值m/z = 365 · 15 實測值m/z = 365 (M+l)+ lal 3-CF3 MS 對 C24H21F3N2olT 計算值 m/z = 395.17 實測值 m/z = 395 (M+l)+ lam 0¾ 3-CF3 MS 對 C23H22F3N3oH+計算值 m/z = 398.18 實測值 m/z = 398 (M+l)+ lan 〇r4) 3-CF3 MS 對 C26H27F3N2oH+計算值 m/z = 425.22 實測值m/z = 425 (M+l)+ lao 0¾ 3-CF3 MS 對 C23H22F3N3oH+計算值 m/z = 398.18 實測值 m/z = 398.1 (M+l)+ 實例2 CF3
Ex. 2a
含化合物10b (20毫克，0.061毫莫耳）、1-莕醛（11毫克，0.070 毫莫耳）及乙酸（0.06毫莫耳）之CH2C12 (1.5毫升）攪拌溶液中 添加三乙醯氧基氫化鈉（21毫克，0.10毫莫耳）。懸浮液在 RT下攪拌15小時。將TFA (1.5毫升）添加於溶液中，且使混 合物在RT下攪拌1小時。經濃縮且殘留物以製備用TLC， 使用含1% CH3〇H之33% EtOAc/己烷溶離純化，獲得9.8毫克產 物（Ex· 2a)。游離胺以HCl/Et2〇處理，獲得二鹽酸鹽。C22H21F3N2oH+ 計算之 MS m/z = 371.17，實測之 m/z = 371 (M+l)+。 下列化合物係以類似程序製備：
-31 - 200300757 實例3
Ex. 3a (25) 發明嬈确續頁 實例 Ri R6 分析數據 2b 3-CF3 MS 對C22H21F3N2oHr 計算值m/z = 3 71.17 實測值 m/z = 371 (M+l)+ 2c 3-CF3 MS 對 C25H23F3N2oH+計算值 m/z = 409.19 實測值m/z = 409(M+l)+ 2e 3-CF3 MS 對 C23H28F3N3oH+計算值 m/z = 404.23 實測值m/z = 404 (M+l)+
含2a(50毫克，0.20毫莫耳）之THF(1毫升）安瓶中添加3-氯-芊基胺（0.22毫升，0·2毫莫耳），成為1，2-二氯乙烷中之1M溶 液。使溶液攪掉30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（42 毫克，0.20毫莫耳）。〜2小時後，以飽和NaHC〇3終止反應， 且以EtOAc萃取。有機層以Na2S04脫水，經濃縮且將殘留物 溶於Et20中。醚溶液中添加〜1毫升1M HCl/Et20，獲得二鹽酸 鹽3a之沉澱固體。C24H25C1N2oH+之計算MS m/z = 377.18，實測之 m/z = 377(M+l)、 下列化合物係以該還原性胺化途徑製備：
nhr7 實例 R7 分析數據 3b MS 對 C25H25F3N2oH+計算值 m/z = 411 實測值 m/z = 411 (M+l)+ -32- 200300757 (26) 發明說明續頁 3c 6o MS 對C27H3()N2oH+計算值 m/z = 383 實測值m/z 二 383 (M+l)+ 3d MS 對 C25H27C1N2oH+計算值 m/z = 391 實測值m/z = 391 (M+l)+ 3e (Λ MS 對 C31H32N2oH+計算值 m/z = 433 實測值m/z = 433 (M+l)+ 3f MS 對 C32H34N2oH+計算值 m/z = 447 實測值m/z = 447 (M+l)+ 3g MS 對 C25H27C1N2oH+計算值 m/z = 391 實測值 m/z = 391 (M+l)+ 3h MS 對 C24H24C1FN2oH+計算值 m/z = 395 實測值m/z = 395 (M+l)+ 3i MS對C25H28N2oH+計算值m/z 二 357 實測值 m/z = 357 (M+l)+ 3j MS對C26H3GN2oH+計算值m/z 二 387 實測值m/z = 387 (M+1)+ 3k MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值 m/z = 377 (M+l)+ 31 MS 對 C25H25F3N2oH+計算值 m/z = 411 實測值〇1/2 = 411(1^+1)+ 3m MS 對 C26H3〇N20〇H+計算值 m/z = 387 實測值m/z = 387 (M+1)+ 3n MS 對 C26H3GN2OoH+計算值 m/z = 387 實測值m/z = 387 (M+l)+ 3o Ό MS 對 C24H32N2oH+計算值 m/z = 349 實測值m/z = 349 (M+l)+ 3p ^X7〇Me MS 對 C25H28N2OoH+計算值 m/z = 373 實測值m/z = 373 (M+1)+ 3q MS 對 C25H27C1N2oH+計算值 m/z = 391 KJ 實測值111^ = 391(^1+1)+ 3r ^ac, MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值 m/z = 377 (M+l)+ 3s Ci〇H2i-n MS 對 C27H4〇N2〇H+計算值 m/z = 393 實測值111/2 = 393 (^^+1)+ 3t "^0 MS 對 C24H27N3oH+計算值 m/z = 357 實測值 m/z = 357 (M+l)+ 200300757 發明說明續頁 (27) 3u »C1 MS對C24H24C12N2oH+計算值m/z 二 411 實測值m/z = 411,413 (M+l)+ 3v MS 對 C23H28N4oH+計算值 m/z = 361 實測值 m/z = 361 (M+l)+ 3w Ph MS對C23H24N2oH+計算值m/z 二 329 實測值m/z = 329 (M+l)+ 3x MS 對 C25H27C1N2oH+計算值 m/z = 391 實測值 m/z = 391 (M+l)+ 3y MS 對 C22H24N2OoH+計算值 m/z = 333 實測值m/z = 333 (M+l)+ 3z Ph(CH2)4 MS 對 C27H32N2oH+計算值 m/z = 385 實測值m/z = 3 8 5 (M+1)+ 3aa i<rx/0 MS 對 C24H33N3oH+計算值 m/z = 364 實測值m/z = 364 (M+l)+ 3ab MS 對 C21H28N2OoH+計算值 m/z = 325 實測值 m/z = 325 (M+l)+ 3ac MS 對 C23H25N3oH+計算值 m/z = 344 實測值m/z = 344(M+l)+ Bad MS 對 C23H25N3oH+計算值 m/z = 344 實測值m/z = 344(M+l)+ 3ae 0¾ MS 對 C3〇H3〇N202〇H+計算值m/z = 419 實測值 m/z = 419(M+l)+ 3af MS 對 C24H31N3OoH+計算值 m/z = 378 實測值 m/z = 378 (M+l)+ 3ag MS 對 C29H35N3oH+計算值 m/z = 426 實測值m/z = 426 (M+l)+ 3 ah MS 對 C25H26N202oH+計算值 m/z = 387 實測值m/z = 387 (M+1)+ 3ai MS 對 C25H25F3N2oH+計算值m/z = 411 實測值11^ = 411(1^+1)+ 3aj ^a〇M; MS 對 C25H28N2OoH+計算值 m/z = 373 實測值m/z = 373 (M+1)+ 3ak MS 對 C23H25N3oH+計算值 m/z = 344 實測值m/z = 344 (M+l)+ 下列二級胺係以該還原性胺化途徑製備： nr7r8 200300757 發明說明續頁 (28) 實例 -NRyRg 分析數據 3al MS*C29H34N2oH+計算值 m/z = 411 實測值 m/z = 411 (M+l)+ 3 am MS 對 C34H35F2N3oH+計算值m/z = 524 實測值m/z 二 524 (M+1)+ 3 an oo MS 對 C27H37N3oH+計算值m/z = 404 實測值m/z = 404 (M+l)+ 3ao 0¾ MS對C28H33N3oH+計算值m/z 二 412 實測值 m/z = 412(M+l)+ 實例4
下列吖丁啶係以實例3之反應性胺化途徑，以1-二苯甲 基各吖丁啶酮開始製備： nhr7 <>
實例 Ry 分析數據 4a 00 MS 對 C26H28N2oH+計算值m/z = 369 實測值m/z = 369 (M+l)+ 4b MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值m/z = 377 (M+l)+ 4c MS 對 C23H23C1N2oH+計算值 m/z = 363 實測值m/z = 363 (M+l)+ 4d MS 對 C23H24N2oH+計算值 m/z = 329 實測值m/z = 329 (M+l)+ 4e MS對C23H23C1N2oH+計算值m/z 二 363 實測值m/z = 363 (M+l)+ 4f MS 對 C25H28N2OoH+計算值 m/z = 373 實測值m/z = 373 (M+l)+ -35- 200300757 發明說明續頁 (29) 4g MS對C24H26N2oH+計算值m/z 二 343 實測值m/z = 343 (M+l)+ 4h MS 對 C25H28N2〇oH+計算值m/z = 373 實測值m/z = 373 (M+l)+ 4i ^〇rCF3 MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397 實測值m/z = 397 (M+l)+ 4j MS 對 C23H23C1N2oH+計算值 m/z = 363 實測值m/z = 363 (M+l)+ 4k MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值m/z = 377 (M+l)+ 41 Ph(CH2)4 MS 對 C26H3GN2oH+計算值 m/z = 371 實測值 m/z = 371 (M+l)+ 4m MS對C23H22C1FN2oH+計算值m/z 二 381 實測值 m/z = 381 (M+l)+ 4n MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值m/z = 377 (M+l)+ 4o MS 對 C31H32N2oH+計算值 m/z = 433 實測值m/z = 433 (M+l)+ 4p tac, MS 對 C23H22C12N2oH+計算值 m/z = 397 實測值m/z = 397 (M+l)+ 4q MS 對 C23H3GN2oH+計算值 m/z = 335 實測值m/z = 335 (M+l)+ 4r Ci〇H2rn MS 對 C26H38N2oH+計算值 m/z = 379 實測值m/z = 379 (M+l)+ 4s “8對(：241^24^02〇：9+計算值m/z = 373 實測值m/z = 373 (M+l)+ 4t MS對C21H22N2OoH+計算值m/z 二 319 實測值 m/z = 319(M+l)+ 4u 20 MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397 實測值 m/z = 397 (M+l)+ 4v MS 對 C24H25C1N2oH+計算值 m/z = 377 實測值m/z = 377 (M+1)+ 4w ^〇^Me MS 對 C24H26N2OoH+計算值 m/z = 359 實測值m/z = 359 (M+1)+ 4x MS 對 C27H26N2oH+計算值 m/z = 379 實測值m/z = 379 (M+1)+ -36- 200300757 _ (1,〇\ 發明說明續頁 4y MS*C24H26N2〇oH+計算值 m/z = 359 實測值 m/z = 359 (M+l)+ 4z MS對C3()H3()N2oH+計算值m/z 二 419 實測值 m/z 二 419(M+1)+ 4aa MS 對 C24H23F3N2oH+計算值 m/z = 397 實測值 m/z = 397 (M+l)+ 4ab A文A MS 對 C29H28N2oH+計算值 m/z = 405 0¾ 實測值m/z = 405 (M+1)+ 4ac MS 對 C22H23N3oH+計算值 m/z = 330 實測值 m/z = 330 (M+l)+ 4ad MS 對C20H26N2OoH+計算值m/z = 311 實測值m/z = 311(M+l)+ 4ae ?o^v0Me MS對C25H28N2〇oH+計算值m/z 二 373 u* 實測值m/z = 373 (M+1)+ 依類似方式，製備下列二級胺：
nr7r8
實例 -NRyRg 分析數據 4af 如0^0 MS 對 C26H35N3oH+計算值 m/z = 390 實測值m/z = 390 (M+1)+ 4ag MS 對 C28H32N2oH+計算值 m/z = 397 實測值 m/z = 397 (M+l)+ 4ah fob MS 對 C27H3iN3〇H+計算值 m/z = 398 實測值m/z = 398 (M+1)+ 4ai fcN^ F MS 對 C33H33F2N3oH+計算值 m/z = 510 實測值 m/z = 510(M+l)+ 實例5
-37- 200300757 發明說明續頁 (31) 下列二吖丁啶係以實例3之還原性胺化途徑製備：
N
實例 r7 分析數據 5a & MS 對 C42H43N3oH+計算值 m/z = 590 實測值m/z = 590 (M+l)+ 5b MS 對 C38H41N5oH+計算值 m/z = 568 實測值m/z = 568 (M+l)+ 5c MS 對 C43H41N3oH+計算值 m/z = 600 實測值m/z = 600 (M+1)+ 5d MS 對 C4GH38F3N3oH+計算值m/z = 618 實測值 m/z = 618(M+l)+ 5e MS 對 C38H38N4oH+計算值 m/z = 551 實測值m/z = 551 (M+1)+ 5f MS對C38H38N4oH+計算值m/z 二 551 實測值 m/z = 551 (M+l)+ 5g 一 MS 對 C39H44N4OoH+計算值 m/z = 585 實測值m/z = 585 (M+l)+ 5h MS 對 C40H39N3O2oH+計算值 m/z = 594 實測值 m/z = 594 (M+l)+ 5ί MS 對 C36H4iN3OoH+計算值 m/z = 532 實測值m/z = 532 (M+l)+ 5j MS 對 C40H4 丨 N3oH+計算值 m/z = 564 實測值m/z = 564 (M+l)+ 5k MS 對 C46H45N3oH+計算值 m/z = 640 實測值m/z = 640 (M+l)+ 51 Ci〇H2i-n MS對C42H53N3oH+計算值m/z 二 600 實測值m/z = 600 (M+l)+ 5m MS 對 C40H40C1N3〇H+計算值 m/z = 598 實測值m/z = 598 (M+l)+ 5n MS 對 C40H4iN3OoH+計算值 m/z = 580 實測值m/z = 5 80 (M+1)+
-38- 200300757 (32) 發明說明續頁 ^[匕合4勿之生4匕〉舌十生 痛敏肽結合分析： 在含 50 mM HEPES (pH 7.4 )、10 mM NaCl、1 mM MgCl2、1 毫克 /毫 升牛血清蛋白及0.025%崔西桿菌素之緩衝液中，以不同濃 度之[I125][Tyi:14]痛敏肽〇5〇0 pM )培養表現ORL-1受體之CHO 細胞膜製劑（2毫克）。許多研究中，係在緩衝液50 mM參-HCI (pH 7.4 )、1毫克/毫升牛血清蛋白及0.025%崔西桿菌素中進行 分析。樣品在室溫（22°C)下培養lh。與薄膜結合之放射線示 蹤配位子係在以0.1%聚乙二亞胺預浸泡之GF/B過濾器上 ，使用Brandell細胞收取器收取，且以5毫升冷卻蒸鶴水洗 滌5次。以在1 μΜ痛敏趾存在下進行之類似分析平行測定 非特定結合，所有分析點均在全部且非特定結合之複製下 進行。&之計算係使用技藝中習知之方法進行。 針對本發明之化合物，&值、經測定在約0.009至約50 μΜ之 間，且較佳之化合物為&值在約0.009至約0.500 μΜ間。
促效活性 使用歐洲藥理期刊，336，（1997 )，ρ· 233-242所述之程序， 測定本發明化合物之促效活性。 咳嗓：研究 式I化合物對辣椒辣素引發之咳嗽之作用係在實驗者中 ，依據Bolser等人在英國藥理期刊（ 1995 ) 114, 735-738中之方法 評估。該模式為評估可能之止咳藥活性之廣用方法。將關 住隔夜之雄性 Hartley 天竺鼠（350-450 克，Charles River，Bloomington, MA，USA)置於12” X 14”透明室中。使該動物暴露於以噴射噴 -39- 200300757 _ (33) I發明說明續頁 霧器（Puritan Bennett，Lenexa, KS，USA)產生之氣溶之辣椒辣素（300 μΜ，4分鐘），以引發咳嗷反應。各天竺鼠均僅暴露辣椒辣 素一次。以置於室中之麥克風偵測咳漱之次數，且以訓練 有素之觀察者確認。麥克風之訊號傳遞至波動描述器，提 供咳嗽數目之記錄。在氣溶化辣椒辣素之前提供載劑（甲 基纖維素1毫升/公斤Ρ.Ο.)或試驗化合物2小時。亦測試氯 苯胺丁酸（3毫克/公斤ρ.ο.)之咳漱活性作為正對照。 呼吸測量 研究係對重量450至550克之雄性Hartley天竺鼠進行。動 物關住隔夜，但提供水及自由進食。將天竺鼠置於全部身 體但頭在外之體積變化記錄器中，且在動物之頭部加上橡 膠項圈，使天竺鼠集體基變化記錄器之間為氣密。測量氣 流作為覆蓋體積變化記錄器之壁上1英叶孔洞之金屬網 壓差。使用前置放大電路及肺功能電腦（Buxco Electronics，Sharon， CT.，型號XA )，將氣流訊號整合成與體積成正比之訊號。 頭部室附接於體積變化記錄器上，且在研究期間，來自壓 縮氣體源（21% 02，其餘為N2 )循環經過頭部室。進行所有 咳嗷測量且天竺鼠呼吸該循環空氣。 各動物肢體基訊號饋入數據需求/分析系統（Buxco Electronics, 型號XA )，其係以呼吸至呼吸之基礎計算規律之體積及呼 吸速率。此等訊號會目視的顯示在監控器上。記錄規律之 體積及呼吸速率作為每分鐘之平均值。 使天竺鼠在體積變化記錄器中調適30分鐘。在該30分鐘 最後獲得基準線測量。將天竺鼠自體積變化記錄器移開， -40- 200300757 發明說明續頁 (34) 且口服投藥該試驗化合物（例如10毫克/公斤，ρ·0.)、氯苯 胺丁酸（3毫克/公斤，ρ·ο.)或甲基纖維素載劑placebo (2毫升 /公斤，p.o.)。投藥後立即將天竺鼠置於體積變化記錄器 中，在連通頭部室及循環空氣，且在治療後30、60、90及 120分鐘實測量呼吸變化。該研究係在ACUC規範#960103下 進行。 數據分析 規律體積（VT)、呼吸速率（f)記錄之體積（MV = VTX f)在藥 物或載劑投藥後，針對基準條件及各時點進行。結果以平 均+/-SEM表示。 本發明之方法可投藥一至三種式I化合物，較佳為一種。 對於哺乳動物之咳嗷治療，式I之痛敏肽受體0RL-1促效 劑可伴隨一種或多種選自抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、 白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃 花色質衍生物、α-腎上腺受體促效劑、主細胞安定劑、抗 咳嗽劑、袪痰劑、ΝΚρ ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體拮抗劑、及GABAb 促效劑治療咳漱、過敏或氣喘症狀之額外藥劑投藥。式I之 化合物可與一種至三種額外之藥劑併用，較好為一或二種 ，更好為一種。 抗組胺劑之非限制實例包含：阿斯特咪峻（astemizole)、阿他 咬（azatadine )、阿己拉汀（azelastine )、阿克凡 丁（ acrivastine )、溴苯 口比月安（brompheniramine)、色替辛（certirizine)、氯苯 p比月安（chlorpheniramine ) 、雷馬 >'丁（ clemastine )、環口井（cyclizine )、卡巴斯 丁（ carebastine )、析 波七汀（cyproheptadine )、口比氯爷氧胺（carbinoxamine )、碳乙氧基 200300757 _ (35) 發明說明續頁
蘿雷塔淀（descarboethoxyloratadine)(亦已知為 SCH-34117 )、苯口比拉明 (doxylamine )、二甲 p比印（dimethindene )、易備斯汀（ebastine )、亦平 納斯汀（epinastine) ' 氟雷替 p井（efletirizine)、非梭非納咬（fexofenadine ) 、輕呼（hydroxyzine )、酮替分（ketotifen )、蘿雷塔咬（loratadine )、雷 凡卡巴斯汀（levocabastine)、米峻雷斯汀（mizolastine)、亦塊塔畊 (equitazine )、米胺色臨（mianserin )、諾倍雷斯汀（noberastine )、每 斯立。井（meclizine )、I若雷斯塔米嗤（norastemizole )、皮可馬斯 (picumast )、辛胺替跟（pyrilamine)、波每塔 _ (promethazine)、特凡淀 (terfenadine )、p比甲胺（tripelennamine )、替每虫默斯 >’丁（ temelastine )、三 每帕 _ (trimeprazine )及三波理咬（triprolidine )。
組織胺H3受體拮抗劑之非限制實例包含：硫代過醯胺 (thioperamide)、音波米咬（impromidine)、丁 咪月安（burimamide)、克爷 波皮（clobenpropit)、因五胺（impentamine )、咪凡替淀（mifetidine )、 S-梭波咪卩定（S-sopromidine)、R-梭波咪咬（R-sopromidine)、SKF-91486 、GR-175737、GT-2016、UCL-1199 及克閘平（clozapine)。其他化合物 亦可以已知方法輕易評估以決定在H3受體之活性，包含 天竺鼠腦膜分析及天竺鼠神經迴腸收縮分析，二者均敘述 於美國專利第5,352,707號中。另一種有用之分析使用老鼠 腦膜且敘述於West等人之“二種H3-組織胺受體Subtype之確 認”，分子藥理學，第38冊，第610-613頁（1990 )。 “白血球三缔抑制劑”一詞包含可抑制、限制、阻止或者 與白血球三烯之作用或活性作用之任何藥劑或化合物。白 血球三烯抑制劑之非限制實例包含EP 0 480 717中所述之夢 塔硫卡（montelukast)[R-(E)]-l[[[l-[3-[2-(7-氯-2-口奎啉基）-乙烯基]苯基]- -42- 200300757 (36) I發明說明讀頁 3-[2-(l-#至基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫基卜甲基]環丙、j：充乙酸 及其鈉鹽；WO 97/28797及美國專利第5,270,324號中所述之 l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）·3-(2-(2-羥基-2-丙 基）苯基）硫基）甲基環丙烷乙酸及其鈉鹽；WO 97/28797及美 國專利第5,472,964號中敘述之3-二氯塞吩并 [3,2-b]吡啶-5-基）-(Ε)-乙晞基）苯基）_3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基）苯 基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸及其鈉鹽；WO 97/28797及ΕΡ 173,516中所述之Ν-[4-氧代-2-(1Η-四唑-5-基）-4Η-1-苯并吡喃-8-基 [-對-(4-苯基丁氧基）苯醯胺];w〇 97/28797及ΕΡ 199,543中所述 之拉伏流卡（zafidukast )(環戊基-3_[2-甲氧基-4-[(鄰-甲苯基磺 龜基）胺基甲酸基]苄基卜1-甲基引朵_5-胺基甲酸酯）；及美國 專利第5,296,495及曰本專利jp08325265 Α中所述之[2-[[2(4-第三 丁基-2-噻唑基）-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸。 “5-脂氧合酶抑制劑”或“ 5-L〇抑制劑，，包含辛種可抑制、限 制、阻止或另外與5-脂氧合酶之酵素作用作用之藥劑或化 合物。5-脂氧合酶抑制劑之非限制實例包含吉留侗（zileut〇n)、 航西邊酮（docebenone)、批理波斯特（piripost)、ια-Ε)23ι8 及 ABT 761。 β-腎上腺素受體促效劑之非限制實例包含：舒喘寧（albuter〇1) 告味醇（bitolterol )、辛異丙腎上腺素（is〇etharine)、間丙特醇 ㈤卿如嶋岣、過丁特醇（perbuter〇1 )、塞樂每特醇（犯丨_^〇1 )、 特 丁塔臨（terbutaline)、異丙特醇（is〇pr〇terenol)、易非臨（ephedrine) 及易拼臨（epinephrine)。 界花色素衍生物之非限制實例為theophylline。 a-1上腺素文體促效劑之非限制實例包含芳燒基胺（例如 200300757 發明說明續頁 (37) 苯基丙醇胺及擬非臨（pseudephedrine))、咪峻（例如萘σ坐臨 (naphazoline)、氧間峻臨（oxymetazoline)、四氫 口坐臨（tetrahydrozoline) 及塞間σ坐臨（xylometazoline))及環燒基胺（例如丙基己二胺）。 巨細胞安定劑之非限制實例包含nedocromil sodium 〇 抗咳嗷劑之非限制實例包含可第因（codeine)、美沙分 (dextromethorphan)、退咳露（benzonatate)、氯非第醇（chl〇phedianol)及 洛可拼（noscapine)。 祛痰劑之非限制貫例為估非辛（gUaifenesin)。 NKi、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑之非限制實例包含 CP-99,994 及 SR 48968。 GABAb促效劑之非限制實例包含氯苯胺丁酸及3-胺基丙 基遴酸。 針對由本發明所述之化合物製備醫藥組合物，其中之惰 性醫藥可接受載劑可為固體或液體。固態製劑包含粉末、 叙劑、可分散之顆粒、膠囊、藥包及栓劑。粉末及錠劑可 包括約5至約70%之活性成分。適當之固態載劑為技藝中 已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。錠劑、 粉末、藥片及膠囊可以適用口服投藥之固體劑量形式使用。 對於製備栓劑’係先溶解滴熔點蠟如之防酸甘油酯或可 可亞奶油之混合物’且藉由攪拌將活性成分均勾分散於其 中。接著將熔融均買混合物倒入適合大小之模具中，使其 冷卻且因此固化。 液怨製劑包含溶液、懸浮液及乳液。提及之實例為非腸 円注射之水或水-聚乙二醇溶液。 -44- 200300757 (38) 發明說明續頁 液態製劑亦可包含經鼻投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶焦製劑可包含溶液及粉末狀固體，其 可與醫藥上可接受載劑如惰性壓縮氣體併用。 亦包含者為可在使用前轉化成口服或非腸胃投藥之液 態製劑之固態製劑。該液態包含溶液、懸浮液或乳液。
本發明之化合物以可經皮輸送。經皮組合物可為乳霜、 乳液、氣溶膠及/或乳液之形式，且可包含可貯存類基質 之經皮貼片，如技藝中針對該目的慣用者。 較好該化合物為口服投藥。 較好，醫藥製劑為單位劑量形式。依該形式，可將製劑 細分成含適量活性成分，例如有效量以達到所需目的之單 位劑量。 製劑之單位劑量中之活性化合物量可依特殊應用改變 ，或在約0.1毫克至約1000毫克間調整，更好約1毫克至300 毫克。 實際使用之劑量可依病患之需要及欲治療症狀之嚴重 性而變。特殊狀況之適當劑量之決定為熟習本技藝者所了 解。通常，治療係以低於化合物之最佳劑量之小劑量開始 。隨後，劑量小增量增加，直到達到環境下之最佳作用為 主。為方便起見，若需要可區分總每曰劑量且在一天中部 分投藥。 本發明化合物及其醫藥上可接受鹽之投藥量及頻度可 依據臨床考量之判斷調整，該因素如年齡、病患之狀況及 大小以及欲治療之病症之嚴重性調整。通常建議之劑量攝 -45 - 200300757 (39) 奁明最_續頁 取為口服投藥10毫克至2000毫克/天，較好為10至1000毫克 /天，且分成二至四次劑量，以減輕疼痛、焦慮、；且喪、氣 喘或酒癮。該化合物在該劑量範圍中投藥時為無毒。 為治療咳嗽，單位劑量中之痛敏肽受體ORL-1促效劑之 量較好約0.1毫克至1000毫克，更好約1毫克至約300毫克。 通常建議之劑量攝取為口服投藥1毫克至2000毫克/天，較 好為1至1000毫克/天，分成二至四次劑量。當治療咳嗷時 ，痛敏肽受體ORL-1促效劑可配合一種或多種選自包含下 列群組之治療咳嗷、過敏或氣喘症狀之額外藥劑投藥：抗 組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制 劑、β-腎上腺受體促效劑、黃花色質衍生物、α-腎上腺受體 促效劑、主細胞安定劑、抗咳嗷袪痰劑、ΝΚ^、ΝΚ2及ΝΚ3速 激肽受體拮抗劑、及GABAb促效劑。痛敏肽受體ORL-1促效 劑及額外之藥劑較好為合併劑量之形式（例如單一錠劑） 投藥，但亦可分開投藥。額外之藥劑係以可有效提供減輕 咳嗷、過敏或氣喘症狀之量投藥，較好每單位劑量約0.1 毫克至1000毫克，更好約1毫克至300毫克。額外藥劑之一 般建議攝取量為1毫克至2000毫克/天，較好1至1000毫克/ 天，且分成二至四劑量。 以下為含本發明化合物之醫藥劑量形式之實例。本發明 在醫藥組合物目的之範圍並不受以下實例之限制。 醫藥劑量形式實例 實例A-錠劑 編號 成分 毫克/錠 毫克/錠 1 活性化合物 100 500 •46- 200300757 (40) I發明說明續頁、 2 乳糖USP 122 113 3 玉米殿粉，食用級，純水中 10%糊料 30 40 4 玉米澱粉，食用級 45 40 5 硬脂酸鎂 7 合計 300 700 製造方法 於適用之混練機中混合編號1及2為時10-15分鐘。使混 合物與項目編號3造粒。若需要可經粗網目（例如1/4”，0.63 公分）研磨濕潤之顆粒。烘乾濕潤之顆粒。若需要可過篩
乾燥之顆粒，且與項目編號4混合且混合10-15分鐘。添加 項目編號5且混合1-3分鐘。將該混合物壓縮至適當大小， 且在適當之打鍵機中稱重。 實例B-膠嚢 編號 成分 毫克/膠囊 毫克/膠囊 1 活性化合物 100 500 2 乳糖USP 106 123 3 玉米澱粉，食用級 40 70 4 硬脂酸鎂NF 7 7 合計 253 700
製造方法 於適當之摻合機中混合項目編號1、2及3 HM5分鐘。添 加項目編號4且混合1-3分鐘。將混合物充填於在適合之製 膠囊機上之適用二片式硬質膠囊中。 當本發明配合前述特定具體例敘述時，許多改變、改良 及變化對於熟習本技藝者均為顯而易見。所有該改變、改 良及變化均在本發明之精神及範圍中。 -47-

Claims (1)

  1. 200300757 拾、申請專利範圍 1. 一種以下式表示之化合物 义2 <w>~R3 V Ri 或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物；或其非立體異構 物或對映體；其中 ⑻心為-(CH2)nCHR4R5，芴基；嘧啶基或 η 為 0、1、2 或 3 ; R2 為 Η ;且 R3 為-C(H)(R)-NR7R8 ; R為Η、芳基、IV芳基 '芳基（CH2)N2、IV芳基（CHJw或 雜芳基； R4為Η、芳基、IV芳基、雜芳基、CN6烷基、C3.6環烷 基或C2_6晞基； R5為芳基、IV芳基、雜芳基、CN6烷基、C3.6環烷基、 C2_6烯基或芴基，其條件為當R4及R5各為苯基時，R不 為苯基或仏-苯基； 或R4為Η且115為四氫莕基或以1或2個選自包含鹵 素、Cu6烷氧基、羥基、CU6烷基及三鹵基（C^)烷基之取 代基取代之四氫萘基； R6為1或2個獨立選自包含鹵素、烷氧基、羥基、 苯基、苯氧基、CN6烷基、三鹵基（C^)烷基、胺基、醯胺 基、-N02、莕基、芊醯基及芊基氧基之取代基，或2個 200300757 申請專利範圍續頁 相鄰環碳原子可以伸甲基二氧基取代； R7為-(CH2)XR9、四氫莕基、以1或2個Rio基取代之四氫 莕基、或C5_7環烷基；且R8為Η ; 或R7及R8 —起形成下式之環
    X為0至10 ; R9為Η、CN6烷氧基、苯基、以1或2個Rio基取代之苯 基、萘基、？比p定基、咪0坐基、吱喃基、吨洛淀基、说p各 酮基、哌啶基、N-(CU6烷基）-哌啶基、N-芳基（CN6烷基） 哌啶基或二苯基甲基； R10獨立選自包含鹵素、CN6烷氧基、CN6烷基、-OCF3 及亞甲基二氧基之基； Rn為芳基（匕6)烷基、二芳基（匕6)烷基或哌啶基；且 R17為Η、CU6烷基或芊基； 或 p (b) 112為-NHR7 或一…Rl，且 R3 為 Η ;且 心及心之定義如（a)中之定義。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中心為-(CH2)nCHR4R5 ，且η為0或1。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中η為0，&為苯基 、苯基或吡啶基，且R5為苯基.、R^-苯基或C2_5-烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為Η且R3為 -C(H)(R)-NR7R8。 200300757 申請專利範圍續頁 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R為化-苯基、爷 基或IV爷基，且R6為1至2個獨立選自包含-CF3、鹵素、 苄基氧基及-CH3之取代基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包含下列 之群組：
    200300757 申請專利範圍續頁 7. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括治療有效量之至 少一種與醫藥上可接受載劑併用之如申請專利範圍第 1項之化合物。 8. —種醫藥組合物，包括治療有效量之至少一種如申請 專利範圍第1項之化合物；治療有效量之一種或多種 選自包含下列之額外藥劑：抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制 劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效 劑、黃花色質衍生物、α-腎上腺受體促效劑、主細胞安 定劑、抗咳嗷袪痰劑、Ν&、ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體拮抗 劑、及GABAb促效劑；及醫藥上可接受載劑。 9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物在治療咳鳴：、疼 痛、焦慮、氣喘、沮喪或酒癃之應用。 10. 如申請專利範圍第9項之應用，進一步包括投藥一種 或多種治療咳嗷、過敏或氣喘病症之額外藥劑，該藥 劑係選自包含：抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球 三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃花色 質衍生物、α-腎上腺受體促效劑、主細胞安定劑、抗咳 嗷袪痰劑、Ν&、ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體拮抗劑、及GABAb 促效劑。 -4- 200300757 陸、（一）、本案指定代表圖為:第—————圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
PE20071159A1 (es) * 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
PL2041088T3 (pl) 2006-06-28 2014-07-31 Amgen Inc Inhibitory transportera-1 glicyny
MX2009011998A (es) 2007-05-10 2009-11-19 Pfizer Ltd Derivados de azetidina y su uso como antagonistas de prostaglandina e2.
EP2421848A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2013080036A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Purdue Pharma L.P. Azetidine-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
CN105949103A (zh) * 2016-07-11 2016-09-21 上海应用技术学院 一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052383A (en) * 1974-10-30 1977-10-04 Schering Corporation N-diphenylalkyl-2-benzyl azacyclic compounds
US4196124A (en) * 1974-10-30 1980-04-01 Schering Corporation 1-Benzhydryl-2-benzimidoyl-azetidine
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1

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