TW200300139A - Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome - Google Patents

Description

200300139 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑來治療 睡眠腳動症候群（RLS)。本發明亦關於使用菸鹼性乙醯膽 5驗受器同效劑來製造治療RLS之藥劑。本發明進一步關於 一種用來治療RLS而包含菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑的醫 樂組合物。 I：先前技術3 睡眠腳動症候群為一種起因未知而特徵為會在一隻或 10二隻腿上造成令人困擾的知覺症狀（但是通常不會疼痛）， 其會使得個人遭受到無法抑制之強烈移動腿的慾望。此症 狀偶爾同樣會發生在手臂上。此可感覺到的肢體自發移動 知覺據報導會減低或緩和知覺強度。當遭受困擾的個人在 傍晚或晚上休息或躺下時，RLS最常最不利地（或專門地） 15佼襲其病患。當受困擾的個人坐著或躺下時可典型地觀察 到腳趾、腳或腿的移動，且此經會常被誤判為煩燥不安或 神經過敏的特徵。RLS患者經常會難以進入且停留在睡眠 狀態，已評估受困擾的個人有8〇%會整夜有週期性肢體移 動（有時會如每20至30秒一般頻繁），此經常會造成中斷睡 2〇覺的部分喚醒。所產生的慢性睡覺剝奪及伴隨的白天疲勞 經常會使得受困擾的個人的情緒轉換，且會對個人在工作 能力及每日基本職務上有衰弱的影響。 目前，大部分對RLS所指定的治療為源自多巴胺的藥 劑（經常為多巴胺受器同效劑），如米拉佩斯（Mirapex)(普藍 5 200300139 玖、發明說明 米佩俊（pramipexole))、培馬克斯（Permax)(硫丙麥角林 (pergolide))及雷快普（ReqUip)(羅拼尼羅（ropinir〇le));或將 多巴胺加入至如新尼美特（Sinemet)(卡彼多巴（carbidopa)/ 左多巴（levodopa))系統的藥物。在源自多巴胺的藥劑中， 5新尼美特使用最久，但是最近已在大多數採用其來治療 RL S的患者上發現會造成增加嚴重的副作用。其它較少使 用來治療RLS的藥劑有鎮靜劑，其可減輕RLS的夜間症狀 ，鎮痛劑（包括可待因、達芳（Darvon)或達伏西特 (Darvocet)(丙氧吩）、多羅芬（D〇l〇phine)(美沙酮）、培寇西 10 特（Percocet)(氧可_ )、阿爾船（Ultram)(反胺苯環醇）及維 可丁（Vic〇din)(二氫可待因酮），其可用於具有嚴重而無法 緩和的RLS症狀之那些人士；及抗驚厥劑（包括加巴噴丁 (Gabapentin)(鎮頑癲（Neurontin)))，其對某些（但是非為全 部）具有明顯的白天症狀之患者有效，特別是具有與111^有 15 關的疼痛症候群之人們。 於驗性乙醯膽驗受器同效劑會顯著地增加腦中多巴胺 的釋放。當提高與多巴胺有關的活性已意味著可能為緩和 RLS之機制且源自多巴胺的藥劑在治療RLS上已稍微有效 時’菸鹼性乙醯膽鹼特定受器的同效劑可提供另一種治療 20 RLS的方法，其可避免某些與某些熟知的源自多巴胺藥劑 相關之副作用。 一些與神經元的菸鹼酸受器位置結合且可有用地調節 膽鹼激素性功能的化合物特別在2〇〇1年2月8日主張的國際 專利公告案號WO 01/62736 ; 1998年11月13日主張的國際 6 200300139 玖、發明說明 專利公Μ號wo 99/35131; 1999年4月8日主張的國際專 利公告案號WO 99/55680; 1997年1〇月15日主張的國際專 利公告案號W〇 98/18798; 1998年3月31日主張的美國專利 案號5,977,131 : 1997 ^^4日主張的美國專利案號 5 6,〇20,335 ;及1999年3月25日主張的歐洲專利公告案號肋 〇 955 301 Α2中提出。前述的申請案與本中請案共同擁有 ，且其全文皆以參考之方式併於本文。 【明内容3 發明概要 10 纟發明係關於-種治療哺乳動物(包括人類)的睡眠腳 動症候群之方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳動物一 疋置可有效治療該症候群的菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑。 本發明進一步關於一種治療哺乳動物（包括人類）之睡 眠腳動症候群的方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳動 15 物一定量的式I化合物：

其中 R為氫、（cvc：6)烷基、非共軛的（CVC0)烯基、苄基、 XC(=0)R13 或-Ch2CH2-0-(Ci-C4)烧基： 20 R、3各自獨立地選自於氫；（C2-C6)烯基；（(：2{6)块 基；沒基；硝基；胺基；函基；氰基；_s〇q(Ci_C6)烧基， 200300139 玖、發明說明 其中q為〇、1或2 ; (Cl_C6)烧基胺基_ ; [(Ci_C6m基]2胺基- ；-co2r4 ； -conr5r6 ； -so2nr7r8 ; .C(=〇)R13 ； XC(=0)R13;芳基_(C(rC3)烧基-或芳基c『c狀基七… 其中該芳基選自於苯基及萘基；雜芳基-(cg-c3)烷基_或雜 5芳基-(C(rC3)烷基-〇-，其中該雜芳基選自於5至7員包含i 至4個選自於氧、氮及硫的雜原子之芳香環；x2(Cg_c6)烷 基-及X2(CVC6)烧氧基-(CVC6)烧基_，其巾χ2缺乏或乂2為 (cvc6)烷基胺基-或[(Cl_C6)烷基]2胺基·，且其中該x2(c〇_ c6)烧基-或X2(Cl-C6)烧氧基-(CVC6)烧基·的（C(rC6)烧基_或 10 (Ci-C6)烧氧基-(CVC6)烷基-部分包含至少一個碳原子，及 其中該（CVC6)院基-或（Cl-C6)烧氧基-(Co—D烧基·部分的i 至3個碳原子可選擇性地由氧、氮或硫原子置換（附帶條件 為此些雜原子的任何二個必需分開至少二個碳原子），及 其中該（C〇_C6)烷基-或（Cl_c0)烷氧基-(C^C6)烷基_的任何 15 烷基部分可選擇性地經2至7個氟原子取代；及其中該芳 基-(C〇_C3)烷基-及該雜芳基-(Co—C3)烷基_的每個烷基部分 之一個碳原子可選擇性地由氧、氮或硫原子置換；及其中 前述的芳基及雜芳基每個可選擇性地經一個或多個取代基 取代（較佳為0至2個取代基），而該取代基可各自獨立地選 20自於選擇性經1至7個氟原子取代的（CrC6)烷基、選擇性經 2至7個氟原子取代的（Cl_c6)烷氧基、鹵基（例如氯、氟、 >臭或埃）、（C2-C6)稀基、（C2-C6)快基、經基、硝基、氰基 、胺基、（Ci-C6)烧基胺基-、[(Ci-C6)烧基]2胺基、-C02R4 、-CONR5R6、-S02NR7R8、-C(=O)R13及-XC(=0)R13 ; 8 200300139 玫、發明說明 或R及R3可與它們接合的碳一起形成4至7員的單環或 10至14員的雙環，而可為飽和或不飽和之碳環（該些單環 的1至3個非併合之碳原子，及非為顯示在式I的苯并環部 分之雙環的1至5個碳原子）可選擇性且各自獨立地由氮、 5氧或硫置換；及其中該單環及雙環可選擇性地經一個或多 個取代基取代（對單環來說較佳為〇至2個取代基及對雙環 來說為0至3個取代基），而該取代基可各自獨立地選自於 (c〇-c6m基·或（Cl_C6)烧氧基_(CVC6)烧基_(其巾碳原子總 數不超過6且任何的烷基部分可選擇性地經1至7個氟原子 10取代）、硝基、氧酮基、氰基、鹵基、（C2_C6)烯基、（cv C6)炔基、羥基、胺基、（C1-C6)烷基胺基·、[(CVC6)烷基]2 胺基·、-C02R4、-C〇NR5R6、s〇2Nr7r8、_c( = 〇)Rl、_ XC(=0)R13 ; R4 ' R5、R6 ' R7、r8及Rn每個可各自獨立地選自於 15氫及（Ci_C6)烷基；或R5及R6、或R7及R8可與它們接合的氮 一起形成咣咯烷、哌啶、嗎福啉、吖咀、哌啩、 C6)烷基哌畊或硫嗎福啉環、或該環的硫以亞颯或颯置換 之硫嗎福琳環，及 母個X可各自獨立地為（Ci_C6)伸烧基； 20 «帶條件為·· 及V之至少—個必需不為氮， 及（b)當R及R3為氫時，R1不可為氫、（Ci_c〇烷基或非共 軛的（C3-C6)烯基；及 此些化合物之醫藥上可接受的鹽類。 在式I中的R2及R3定義内之可能的雜芳基實例有下列 200300139 玫、發明說明 塞刀基 $峻基、異σ号唆基、σ比唆基、。密咬基、。塞唾基 四唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、咣咯基 及下列基團：

5 其中 R9 及 & e 、、 為氫或(Ci_C6)烧基’而另一個則為與式i 之苯并環的鍵結。

在本發明之方法中所使用的式I之化合物實例有R2及 R與式I之苯并環一起形成選自於下列的雙環系統：

其中R:0及R17可各自獨立地選自於氫；(Ci_C6)烷基；(卟 C6)烷氧基-(Cl-c0)烧基_，其中碳原子總數不超過6且任何 烧基部分可選擇性地經⑴錢原子取代H·氛基； 鹵基；胺基；（C^CJ烷基胺基_ 10 10 13 200300139 玖、發明說明

C02R ， CONR R , -S02NR7R8 ; .C(=0)R13 . _XC(=0)R ，本基，及單環雜芳基，其中該雜芳基定義為如在上述式 1之化合物定義中所定義的R2及R3 ; 在本發明之方法中，式1的其它化合物之具體實施例 5 有R及R與式！之笨并環—起形成選自於下列的雙環或三 環系統：

其中R 0及R17如上述所定義；為〇、;及環A的碳 原子之一可選擇性地以氧或n(Ci_C6)烷基置換。 在本發明之方法中，式I的其它化合物之具體實施例 有R2或R3皆不經由氧原子連接至式j的苯并環。 本發明之其它具體實施例係關於式I之化合物及其醫 11 200300139 玖、發明說明 藥上可接受的鹽類，其中R2及R3並不與式I之苯并環一起 形成雙環或三環系統。 本發明的其它具體實施例係關於式I之化合物，其中 R2及R3之一或二者為_c(K))Ri3，其中ri3為（Ci_c6)烷基。 5 本發明之進一步具體實施例係關於式I之化合物，其中R2 及R3之一或二者為-C(=〇)r13，其中ri3為（(：1-(：6)烷基或選 擇性經1至7個氟原子取代的（Cl_C6)烷基。其它具體實施例 係關於式I之化合物，其中R2及R3之一為CF3、氟、氰基、 (C2-C6)炔基或 C2F5。 10 在本發明之方法中，式I的特定化合物實例有下列化 合物，在分子中有一個或多個不對稱中心的例子中，其可 包含一外消旋混合物或單一的鏡像物： 10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷_2(7)，35-三烯； 4-氟-10-吖三環[6·3·1 ·〇2,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 15 4_ 甲基_1〇-口丫 三環[6.3.1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 4_三氟甲基·1〇_吖三環[6.3丄〇2,7]十二烷-2(7)，3,5_三烯； 3-三氟甲基-10-吖三環[6·3 1〇2,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯； 3- 氟 _ 10-吖三環[6.3· 1.〇2,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 4- 硝基_1〇一丫三環[6·3·1·〇2,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯； 20 4_胺基-10-吖三環[6.3丄〇2,7]十二烷-2(7)，3,5_三歸； Νι_[10-吖三環[6.3.1〇2,7]十二烷 _2(7)，3,5_三烯 _4 基卜 乙醯胺； 6-甲基-5_噻_7，13-二氮雜四環[9.3丄02，10.〇4,8]十五烷_ 2(10)，3,6,8-四烯； 12 200300139 玖、發明說明 6-甲基-7-丙基-5,7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04,8]-十 五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 5,7，13-三氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]_十五烷-2(10)3,5,8_ 四稀； 5 7-甲基-5,7,13-三氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]·十五烷- 2(10)，3,5,8-四烯； 6- 甲基-5,7,13-三氮雜四環[9.3.1 ·02，1()·04,8]-十五烷- 2(10)，3,5,8_ 四烯； _ 6,7-二甲基-5,7，13-三氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷-l0 2(10)，3,5,8·四烯； 7- 丙基-5,7，13·三氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]·十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 7· 丁基-5,7，13·三氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 15 7-異丁基-5,7，13-三氮雜四環[9·3·l·02，1()·04’8]-十五烷- 2(10)，3,5,8-四烯； 籲 6- 甲基-7-異丁基5,7，13-三氮雜四環[9·3.1·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8_四烯； 7- 苯基_5,7，13_三氮雜四環[9·3.1.02，1()·04,8]-十五烷- 20 2(10)，3,5,8_ 四烯； 6-曱基-7-苯基-5,7，13-三氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]-十 五烷·2(10)，3,5,8·四烯； 6-甲基-7·新戊基-5,7,13-三氮雜四環[9.3.1·02’1().04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 13 200300139 玖、發明說明 6,7-二甲基-5,8,14-三氮雜四環[10.3.1 ·02，η.04,9]·十六 烷-2(11),3,5,7,9-五烯； 5,8，14·三氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]·十六烷-2(11)，3,5,7,9-五烯； 5 14-甲基-5,8，14-三氮雜四環[10·3·l·02，11·04,9]十六烷- 2(ll)，3,5,7,9-五烯； 5- 苄-7,13-二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]·十五烷- 2(10)，3,6,8-四烯； 鲁 6- 曱基-5_苄-7，13二氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷-l0 2(10)3,6,8-四烯； 2_氟小-(4-羥基-1〇-吖三環[6.3.1.02,7]-十二烷-2(7)，3,5-三烯-5-基）-苯醯胺； 4_氯-10-吖三環[6·3·1·02,7]十二烷·2(7)，3,5-三烯； 氰化10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯_4-基； 15 3-(10-吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯_4-基）-5- 甲基-1，2,4-哼二唑； · 1-(10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7)，3,5_三烯_4_基）-1_ 乙酮； 10_吖三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯-4-醇； 20 7-甲基-5-苄6,13-二氮雜四環[9·3.1·02，1().04,8]十五烷- 2,4(8)，6,9-四烯； 4-(2-甲基-2Η-吡唑-3-基）_10-吖三環[6.3·l·02,7]十二烷-2(7)，3,5三烯； 4-(1-曱基-1Η-呲唑-3-基）-10-吖三環[6.3.1 ·02,7]十二烷- 14 200300139 玖、發明說明 2(7)，3,5·三烯； 4,5_二氯-10-吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5_三烯； N4，N4·二甲基-10-吖三環[6·3·1 ·02,7]-+:：^-2(7)，3,5· 三稀-4 -續酸胺； 5 4·(1-咣咯啶基颯基）-10·吖三環[6.3.1.02,7]_十二烷_ 2(7),3,5-三烯；

5，13-二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]·十五烷-2,4(8)，9·三 婦-6-酮 6-氧酮基-5-苄-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，1().04,8]-十五 10 烷 _2(10)，3,6,8-四烯； 3-苯基-10-吖-三環[6.3.1.02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯； 3_羥基-10-吖-三環[6.3.1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 4,5-二氟_10_ 吖-三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯； 6-乙基-5-苄-7，13_二氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷-l5 2(10)，3,6,8-四烯；

6-異丙基-5-苄-7，13·二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]-十五 烷-2(10)，3,6,8-四烯； 6·苄基-5-苄-7，13二氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷 2(10)，3,6,8-四烯； 20 5，14·二氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]十六烷-2(11)， 3,5,7,9-五烯； 6- 甲基-5,14-二氮雜四環[10·3·1.02，11.04,9]十六烷-2(11),3,5,7,9-五烯； 7- 甲基 _5，14·二氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]十六烷 15 200300139 玖、發明說明 2(11),3,5,7,9_ 五烯； 7- 乙基-5,14-二氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]十六烷-2(11),3,5,7,9_ 五烯； 8- 甲基 _5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]十六烷- 5 2(11),3,5,7,9-五烯； 5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，11.04,9]十六烷-2(11),3,7,9-四稀-6-嗣：

6-氯 _5，14_ 二氮雜四環[10·3·1·02，π·04,9]十六烷-2(11)，3,5,7,9-五烯； 10 6·甲氧基·5，14_二氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]十六烷- 2(11)，3,5,7,9-五烯； 6-氯-10·氟-5，14-二氮雜四環[10·3·l·02，11·04,9]十六烷 2(ll)，3,5,7,9-五烯： 5,8，14-三氮雜四環[10.3·1·02，η·04,9]十六烷-15 2(11)，3,7,9-四烯-6-酮；及

其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 本發明進一步關於一種治療哺乳動物（包括人類）之睡 眠腳動症候群的方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳動 物一式II化合物：

其中 Ζ為 CH2、C(=0)或 CF2 ; R21為氫、（CVC6)烷基、非共軛的（c3-c6)烯基、苄基 16 200300139 玖、發明說明 、xc(=0)Rl3或CH2CH2-0-(Cl-C4)烧基； p 22 τ7 23 可各自獨立地選自於氫；（(：2<6)烯基；（C C6)快基；録；硝基；胺基H氰基；,Cl·^ 烷基，其巾q為〇、1或2;⑹心)烧基胺基；[(cvc,)燒基]2 5 胺基，· CO# ; c〇nr5r6 ; s〇2Nr7r8 ; c(,Ri3 2 XC( 〇)R ’方基-(C(rC3)烧基或芳基-(C〇-C3)烧基〇…其 中該芳基選自於苯基及萘基；雜芳基輪C3)烧基或㈣ 基-(C0-C3)烷基-〇_，其中該雜芳基選自於5至7員包含1至4 個選自於氧、氮及硫雜原子的芳香環；及烷氧 10基-(C0-C6)烧基，其中χ2缺乏或χ2可為（CVC6)烧基胺基或 [(CVC6)烧基]2胺基，其巾該x2(CVC6m氧基_(c〇_c6)燒基 的（Co-C6)烷氧基-(c〇-C6)烷基部分包含至少一個碳原子， 及其中該（Co-C6)烷氧基-(C(rC6)烷基部分的1至3個碳原子 可選擇性地由氧、氮或硫原子置換（附帶條件為此雜原子 15的任何二個必需分開至少二個碳原子），及其中該（C(rc6) 烧氧基_(CG-C6)烷基的任何烷基部分可選擇性地經2至7個 氟原子取代，及其中該芳基-(Co-CJ烷基及該雜芳基-(c〇-C3)烧基的每個烷基部分之一個碳原子可選擇性地由氧、 氮或硫原子置換；及其中前述的芳基及雜芳基每個可選擇 20 性地經一個或多個取代基取代（較佳為0至2個取代基），而 該取代基可各自獨立地選自於選擇性經1至7個氟原子取代 的（CrCd烷基、選擇性經2至7個氟原子取代的（CrCJ烷氧 基、鹵基（例如’氣、氟、漠或埃）、經基、硝基、氰基、 胺基、（CrC6)烷基胺基及[(Cl-C6)烷基]2胺基； 17 200300139 玖、發明說明 或R及R可與它們接合的碳一起形成4至7員的單環 或1〇至14員的雙環，而可為飽和或不飽和之碳環（該單環 之1至3個非併合的碳原子，及該非為顯示在式⑽苯并環 部分之雙環的1至5個碳原子)可選擇性且各自獨立地由氮 5、氧或硫置換，及其中該單環及雙環可選擇性經一個或多 個取代基取代（對單環來說較佳為〇至2個取代基及對雙環 來說為〇至3個取代基），該取代基可各自獨立地選自於（c〇_ C6)烷氧基-(C〇_C6)烷基_(其中碳原子總數不超過6且任何烷 基部分可選擇性經1至7個氟原子取代”硝基；氧酮基； 10 I基；鹵基；羥基；胺基；（CkC6)烷基胺基；[((^弋“烷 基]2胺基；苯基；及單環雜芳基，其中該雜芳基定義為如 上述R22及R23之定義； R4、R5、R6、R7、R8及χ每個如上述所定義； 其附帶條件為··（WrH'r22及r23至少一個必需不為氫 15 ’（b)tR22&R23為氫時，R21不可為甲基或氫，及（C)在 及R23之任何經氟取代的烷基或烷氧基部分中並無氟原子 連接至已連接至雜原子的碳；及 此化合物之醫藥上可接受的鹽類。 在本發明之方法中，於式Π之化合物中每個R22及R23 20的雜芳基貫例如下列··噻吩基、噚唑基、異哼唑基、σ比啶 基、吻、啶基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑 基、四唑基、吡咯及下列基團： 18 uy 玖、發明說明

R18x

Rn

Yr r18U^

N- •R9 其中R9及R18如上述所定義。 在本發明之方法中 式η之笨并環—起自工11的化合物實例為R22及R23與 成、自於下列的雙環系統： R9 R18

N、,R10

0

R1 其中R10及R17如上述所定義； 本發明的其它具體實施例係關於在本發明之方法 „之化合物，其中RIP與式„之笨并環—起形成選自二 下列的雙環或三環系統： ' 19 200300139 玖、發明說明

其中m、R10及R17如上述定義，且搢

我且的-個碳原子可選擇 性地由氧或-Ν((^-0：6)烷基置換。 本發明的其它具體實施例係關於在本發明之方法中式 π之化合物，其me皆不經由氧原子連接至式η的苯 并環。

本發明的其它具體實施例係關於在本發明之方法中式 II的化合物，其中R21不為甲基。 本發明較佳的具體實施例係關於一種治療方法，其中 10 欲給藥的式II之化合物可選自於由下列所組成之群： 5,6-二氟_11·吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2,4,6-三烯； 11-苄基_6_曱氧基-11-吖三環[7·3.1.02,7]十三燒 2(7)，3,5_ 三烯； 6-甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2⑺，3,5_三婦； 20 200300139 玖、發明說明 11_吖三環[7·3·1.02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯-6-醇； 6-氟-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7),3,5三烯； 11-苄基-5·甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； 5 11-苄基-11_吖三環[7.3丄02,7]十三烷-2(7)，3,5_三烯-5- 醇； 5-甲氧基·11_吖三環[7·3.1.02,7]十三烷_2(7)，3,5_三烯； 11_吖·三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯-5-醇； 鲁 11-苄基-5-二氟甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-10 2(7)，3,5-三烯； 5-二氟甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三 稀； 11-苄基-5-乙氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7),3,5_ 三烯； 15 5-乙氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； 5-異丙氧基-11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷_2(7)，3,5-三烯； 鲁 11_苄基_4·曱氧基·11_吖三環[7·3.1·〇2,7]十三烷-2(7),3,5-三烯； 4-甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯； 20 11_ 吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5_ 三烯-4·醇： 11-苄基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯； 4- 硝基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5_三烯； 5- 硝基_11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷_2(7)，3,5_三烯； 3-硝基-11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯； 21 200300139 玖、發明說明 11_苄基-5-氟-11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷-2(7),3,5_三 細， 5_ 氟-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯； 5,7-二哼-14-吖四環[10·3·1.02，1()·04,8]十六烷·2(10)，3,8· 5 三烯； 11-苄基-6-溴-5-甲氧基-11·吖三環[7·3·1 ·02,7]十三烷 2(7)，3,5-三烯； 11-苄基-6-羥基-5-甲氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三 烷-2(7)，3,5-三烯； 10 6-羥基-5-甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷- 2(7)，3,5-三烯； 三氟甲烷磺酸-11·苄基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯 _5_ 基酯； 5-(4-三氟甲基-苯基）-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-15 2(7)，3,5·三烯； 5-(4-甲氧基-苯基）-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯； 11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷_2(7)，3,5_三烯-5-羧酸甲基 酉I ί 20 2-(11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯-5-基）- 丙-2·畔， 5_吡啶-3-基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三 稀；及 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 200300139 玖、發明說明 本發明亦關於一種治療哺乳動物（包括人類）之睡眠腳 動症候群的方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳動物一 定量的式III之化合物： (Ml) 5

其中X3為：

a) -CH2NR31R32， b) 10

其中R30、R31及R32各自獨立地選自於氫&Ci_c6烷基； 3 3 15 R選自於氳、鹵素及〇1-(：6烷基； v為從〇至4的整數；及 η為從〇至2的整數；及 其醫藥上可接受的鹽類。 在本發明之方法中，較佳的式III之化合物有： [2-(6-氣]Η』比咯并[2,3-b]吼啶-3-基）乙基]-二曱基胺； [2-(6-氯-lH-n比咯并[2,3-b],比啶冬基）乙基]甲基胺： 23 200300139 玖、發明說明 3-吡咯啶-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 3-(1-曱基吡咯啶-2-基甲基吡咯并[2,3-b]吡咬； 二甲基-[2-(1Η_α比咯并[2,3-b；^b啶-3_基）_乙基]_胺； 甲基-[2-(1Η-吼咯并[2,3-b] 口比啶-3·基）-乙基胺； 2_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙胺；及 3-(2·哌啶-1-基-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。 本發明進一步係關於一種治療哺乳動物（包括人類）之 睡眠腳動症候群的方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳 動物一定量之式IV的化合物： R46

其中R41、R42、R43及R44可各自獨立地選自於氫、_c〇2R45 、芳基及雜芳基；其中該芳基選自於苯基及萘基，而該雜 芳基選自於咕呼基、苯并两喃基、。奎琳基、異σ奎琳基、苯 并噻吩基、異苯并β喃基、响唑基、吲嘌基、異吲嘌基、 15苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基' 1，2,5-噻二唑基、喹唑啉 基、嗒啩基、吡啡基、啐喏啉基、呔啩基、喹喏啉基、黃 嘌呤基、次嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5_氮 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、嘧啶并吡啶基、σ比咯并嘧啶基 及吡唑并嘧啶基、噚唑基、異哼唑基、噻唑基、異哼唑基 2〇 、两喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、 咪唑基、咕啶基及嘧啶基；其中該苯基及該雜芳基可選擇 24 200300139 玖、發明說明 性經1至3個取代基取代（較佳地經一或二個取代基取代）， 而該取代基可各自獨立地選自於選擇性經1至7個（較佳為〇 至4個）氟原子取代的（CrCd烷基、鹵基（即，氣、氟、溴 或蛾）、苯基、苄基、輕基、乙基、胺基、氰基、确基 5 、選擇性經1至7個（較佳由〇至4個）氟原子取代的（Cl-C6)烧 氧基、（CVC6)烷基胺基及[(CVC6)烷基]2胺基； R45為燒基、芳基、雜芳基、（Ci-C4)伸烧基-芳 基及（C^C：4)伸烷基-雜芳基，其中該芳基及雜芳基可如上 述所定義，且其中該（CrCO烷基可選擇性經1至3個取代基 10 取代，而該取代基可各自獨立地選自於鹵基、（Ci-C6)烷基 、（CVC6)烧氧基、（CKC4)烧氧基-(CVC4)烧基、胺基、 (Ci-CJ烷基胺基及[(Cl_c6)烷基]2胺基；及 R46為氫或（CVC6)烷基； 其附帶條件為：（a)R41、R42、R43及R44至少一個必需 15為芳基或雜芳基；（b)當R41或R42皆不為氫時，R41及R42為“ 外（exo)’’結構；（C)R41及R42不可二者皆為_c〇2R45 ; (d)若 R或尺44為-C〇2R45且R45為烷基或烷氧基烷基時，則R4i與 R42之一必需為芳基或雜芳基；及（e)若R4、1R42為-C〇2R45 且R45為烷基或烷氧基烷基時，則尺^與尺44之一必需為芳基 20 或雜芳基；及 此化合物之醫藥上可接受的鹽類。 本發明的較佳化合物包括在本發明之方法中式IV的化 。物，其中R41與R42之一為選擇性經取代的苯基，而另一 個為氫，及其中R43及R44為氫。 25 玖、發明說明 —在本發明之方法中，式1¥的更佳化合物為R41與R42之 -4為經氟或確基取代的苯基且另—個為氫，及其中R43及 R44為氫。 ’、 、本♦明之更特定的較佳具體實施例為在本發明之方法 中式IV的化合物，其中R43與r44為氫，且R41與R42之一為 氫而另一個為：⑷3-氟苯基；（b)4_硝基苯基；或3_氣_4破 基苯基。 本發明的其它具體實施例係關於在本發明之方法中下 列式IV之化合物及其醫藥上可接受的鹽類： 10 2β-(3,4-二氟苯基）-7-吖二環[2.2.1]庚烷： 2β-(3,5-二氯苯）·7-吖二環[2·2·ι]庚烧； 20-(4-硝基苯基）_7_吖二環[2.2.1]庚烧； 2β_(3_ 噻吩）-7-吖二環[2.2.1]庚燒； 2β-(3_氟_4·氯苯基）·7_吖二環庚烷： 15 2β·(3-氟苯基）_7·吖二環[2.2.1]庚院； 2β-(3·經基苯基）-7-吖二環[2·21]庚烧； 2β_(3_乙醯苯）_7_吖二環[2·2·ι]庚燒； 2β-(4-三氟甲基苯基）-7-吖二環[221]庚烷； 2β-(3-氟-4-曱基苯基）_7-吖二環[2 2庚烷； 20 2β-(3-氯苯基）-7·吖二環[2·2·ι]庚院； 2β-(η-苄基·5·吡啶酮基）_7_吖二環[2.21]庚烷； 2β-(η-甲基-5-吡啶酮基吖二環[2.21]庚烷； 2β·(3-氟-5-硝基苯基）-7-吖二環[2·2·ι]庚烷； 2β-(4-胺基苯基）_74_二環[2 2丨]庚烷； 26 200300139 玖、發明說明 2β-(3 -氣-4-二氣曱基-本基）_7-\?丫-二環[2·2·ι]庚烧· 2β-(4-氯苯基）-7-4-二環[2.2.1]庚烧； 2β-(3,4-亞甲基二氧基苯基）-7•吖-二環[2.2.1]庚烧· 2β_(2-氯-6-甲基-5·。比啶基）_7_吖_二環[2 2庚烷； 5 2β_(4-氰基苯基）_7_吖-二環[2·21]庚烧； 2β_(3·氟-4-石肖基-苯基）)-7_π丫 _二環[2 2.1]庚烧； 2β-(4ϋ胺基-苯基）-7-吖-二環[2·2·ι]庚烧；

2β-{3-氟-4-胺基-苯基}-7_吖-二環[2 2.1]庚烧； 2β-(4-石黃醯胺基-苯基）-7-吖-二環[2·21]庚烧； 10 Κ3-甲基_5-異坐）·7-吖-二環[2·2·1]庚烧； 2β-(3-甲基-5-異十坐)-7冬二環[2·21]庚烧，Ν_甲基； 2Μ3-甲基-5-異崎嗤）-7-叮_二環[2.21]庚烧，沁乙酿 基； 2β-(3,4_二氟苯基）·7-吖二環[2 2·ι]庚院； 15 4-(7-吖-二環[2·2·1]庚-2-基）_ 苄脒；

2-(4-甲磺醯基-苯基）_7_吖_二環[2·2ι]庚烷； 4-(7-吖-二環[^:^庚^-基）_酚； 2-(4-甲基硫燒基-苯基庚烷； 4-(7_叮-二環[2.2.1]庚_2_基）_笨甲酸甲基酯； 20 4-(7•吖·二環[^:^庚^-基卜笨甲酸； 2-(3-氟-4-四唾小基-苯基）_7_叮_二環[221]庚烷； 2-(4-硝基-3-二氣甲基-苯基）_7_叮二環[2 2 ι]庚烷； 2-[3-氟-4-(5·三氟f基_四唑小基）_笨基]κ二環 [2.2.1]庚烷； 27 200300139 坎、發明說明 2-(3 -氣-4-石肖基-本基）-7·//-二環[2·2·ι]庚烧； 2-(4-四唑小基-苯基）_7_吖-二環[22」]庚烧； 2-(6-甲氧基-吡啶-2-基）_7·吖-二環[2·21]庚烷； 2-(4-甲亞石黃酷基-苯基）-7-吖-二環[2·2·ι]庚烧： 2-(4_、;臭-3-氣-苯基）-7_叮_二環[2.2.1]庚烧； 2-(4-氰基-3-氟-苯基）-7-吖_二環[2.2.1]庚烧； 2_(3,4,5-三氟-苯基）-7-吖-二環[2.2.1]庚烧；

2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-7-吖-二環[2·21]庚烷； 2-(5-硝基-两喃-2-基二環[2.2.1]庚烧； 5- (7-吖-二環[2.2.1]庚-2-基）-3-甲基-苯并[d]異哼唑； 6- (7-叶-二環[2·2·1]庚-2_基）_3•甲基-苯并[d]異σ号唾； 6-(7”丫-二環[2.2.1]庚-2-基)-1，4-二氫-喹哼啉_2,3_二酉同； 6-(7-吖-二環[2·2·1]庚-2-基）-喹哼啉；及 1-[4-(7-吖-二環[2.2.1]庚-2-基）-2-氟-苯基]-乙酮；及 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。

本發明進一步關於一種治療哺乳動物（包括人類）之睡 眠腳動症候群的方法’其包括給藥至需要此治療的哺乳動 物一定量之式V的化合物：

20 其鏡像物類、非鏡像異構物類及立體異構物類，及其 28 200300139 玖、發明說明 醫藥上可接受的鹽類及前藥體類； 其中R51及R52每個可各自獨立地選自於： a) H ;鹵基；CF3 ;羥基；（(VCO烷氧基；CH20H ;-C(〇)R54,其中R54為H、（Cl-C6)烷基、（(VCl〇)芳基或苄基 5 (包括經取代的烧基、芳基或节基）；CsN ; C^CR55，其中 R為Η、（CKC6)烷基、（C6_C1())芳基（包括經取代的烷基或 芳基）；_S(0)pR55，其中 R55 為 Η、（CVQ)烷基或（c6-C10)芳 基（包括經取代的烧基或芳基）及p為〇、1或2 ; (Ci-C6)烧基 ’（Ci-D烯基；h2n ;二-((cvd烷基）胺基；單（Ci-C6)烷 10基-胺基，（C6_C1())芳基-胺基；（C3_C8)環烧基-胺基；雜芳 基-胺基；環雜烷基-胺基；及CON(R55)2，其中每個R55選 自於氫、（CVC6)烷基及（CVC6)芳基；及 b) C〇2R56,其中r56選自於H、（CVC6)烷基、苯基及苄 基；及 15 c)選擇性苯併合的（C6_C1())芳基、選擇性苯併合的（c3- C8)環烷基、選擇性苯併合的雜芳基及選擇性苯併合的環 雜燒基’其中該雜芳基包含5至10個包含1至4個雜原子的 原子’该環雜烧基包含4至8個包含一或二個選自於n、s及 0雜原子的原子； 2〇 及其中在幻、b)及c)中的任何烷基、烯基、芳基、環 烷基、環雜烷基及雜芳基可選擇性經一個或多個取代基取 代’而该取代基可選自於鹵素、（CVC6)烷基、（C6-C10)芳 基、羥基、羥甲基、CH〇及c〇2R56(其中R56如上所述）；及 R選自於Η、選擇性經取代的苄基及甲基； 29 200300139 玖、發明說明 其附帶條件為：當R53為Η時，R51及R52二者皆不為气 ，及當選自於Η、Br及C1時，R51與R52並不相同。 在本發明之方法中，較佳的式V化合物有R53選自於H 、苄基或甲基，且r5i&r52每個可各自獨立地選自於Η、 5幽基、（^6)烧基、氰基、（CVCi〇)芳基、（C5_C9)雜芳基 、（Ci-CJ 烯基、（C2-CJ 炔基 _r55&_c(〇)r55(其中 r55為 Η、 (CVC6)烷基、（c6_Cig)芳基及（C5_C9)雜芳基、胺基及單和 二經取代的胺基）的那些；附帶條件為：當尺”為^^寺，則 R及R52二者皆不為H、Br&cl，當R53為苄基或甲基時， 10 則R51及R52不為氫。 在本發明之方法中，更佳的式v化合物為尺^及尺52每 個可各自獨立地選自於Η、乙基、甲基、苯基、乙烯基、 氟、溴、氣、異丙基、三級丁基、三氟甲基、乙醯基、丙 醯基、2,2-二甲基丙醯基、2_甲基丙醯基、丁醯基、戊醯 15基、氰基、二-[(CrC6)烷基]胺基、（Cl_C6)單烷基胺基、 (C6-C1G)芳基胺基、（c^cs)環烷基胺基、雜芳基胺基、環 雜烷基胺基及CON(R55)2(其中每個R55選自於氫、烷 基及（c6-c10)芳基）、（c6-Cl0)芳基及（c5_C9)雜芳基（其中該 芳基及雜芳基可選擇性經一個或多個取代基取代，而該取 20代基可選自於鹵素、（CVC6)烷基、（(VC。芳基、羥基、 羥甲基、CHO及C02R56)的那些。 在本發明之方法中更佳的式V化合物有R53選自於選擇 性經取代的苄基或（Ci-C6)烷基（其中該取代基如上述描述） ’而R51及R52每個可各自獨立地選自於氫、鹵基、氰基、 30 200300139 玫、發明說明 選擇性經取代的（CrC6)烷基、（c^Cd烯基、胺基、二_ [(cKC6)烧基]胺基、（eve：6)單燒基胺基、（C6_Cig)芳基胺 基、（C3_C8)環烷基胺基、雜芳基胺基、環雜烷基胺基及 con(r55)2(其中每個r55可選自於氫、（Ci_C6)烷基及（C6_ 5 C10)芳基）、-C(0)R55(其中 R55 為 H、（Ci-C6)烧基或（(VCi〇) 芳基）、（C6_C1G)芳基或（C^C1)雜芳基（其中取代基如上述所 描述）的那些。 更特別的是’本發明係關於在本發明之方法中式V之 化合物，其中R51及R52每個可各自獨立地選自於氫、異丙 10基、二級丁基、三氟甲基、乙醯基、丙醯基、2,2-二甲基 丙醯基、2_甲基丙醯基、丁醯基、戊醯基、氰基、2，‘二 氟苯基、2-氟苯基、2-及3_噻吩基、二甲基胺基；及反53可 選自於氫、苄基、甲基；rm&r52每個可各自獨立地選自 於氫、漬、氯、乙基、甲基、氟、乙嫦基及苯基。 15 在本發明之方法中，最佳的式V化合物可選自於： 9_溴-1，2,3,4,5,6·六氫-1，5-甲烷基-吡啶并[l，2-a][l，5]二 氣方辛-8-顧| ; U-溴心，2,3,4,5,6·六氫-1，5_ 甲烷基-吡啶并[l,2-a][l，5] —氣方辛-8 -嗣； 20 1_氯_1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基』比啶并[1，2-&][1，5]二 氣方辛-8 -銅； 11-氣-1，2,3,4,5,6-六氫_1，5_甲烷基_吡啶并[1，2_壮][1，5] 二氮芳辛-8-酮； 31 1 -氟-1，2,3,4,5,6_六氫 j，％ 甲烷基_吡啶并[i，2-a][i，5]二 200300139 玖、發明說明 氮芳辛-8-酮； 11-氟-1，2,3,4,5,6_六氫_1，5_甲烷基-吐啶并[1，2^][1，5] 二氮芳辛-8-酮； 9，11-出氟-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基-口比啶并[1，24] 5 [1，5]二氮芳辛_8_酮； 9-乙基·1，2,3,4,5,6-六氫-1,5-甲烷基-口比啶并[l，2-a] [1，5]二氮芳辛-8-酮； 11-乙基-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基-吡啶并[1,2-a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 10 9，11-二乙基-1，2,3,4,5,6_六氫-1，5-甲烷基-吡啶并[1，2- a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基-扯啶并[1，2_&][1，5] 二氮芳辛-8-酮； 11-甲基-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基-吡啶并[1，2- 15 a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9，11-二甲基-1，2,3,4,5,6-六鼠_1，5-甲烧基-11比11定弁[1，2_ a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9-苯基1,2,3,4,5,6-六氫_1，5-甲烷基-口比啶并[1，2-&][1，5] 二氮芳辛-8-酮； 20 11_苯基-1，2,3,4,5,6-六鼠-1，5-甲烧基-口比唆弁[1，2- a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9，11-二苯基-1，2,3,4,5,6-六氫_1,5-曱烷基-扯啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9-乙烯基_1，2,3,4,5,6_六氫_1，5_甲烷基·处啶并[1，2_ 32 200300139 玖、發明說明 a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 11-乙烯基_1,2,3,4,5,6_六氫-1，5-曱烷基-吡啶并[l，2-a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9，11_二乙烯基-1，2,3,4,5,6-六氫-1，5·甲烷基-吡啶并 5 [l，2_a][l，5]二氮芳辛-8-酮； 9-溴-3-甲基_1，2,3,4,5,6-六氫-1，5-甲烷基-吡啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-8-酮；

3·苄基-9_溴-1，2,3,4,5,6-六氫·1，5-甲烷基-□啶并[1，2-a][l，5]二氮芳辛-8-酮；及 10 3_苄基-9-氣-1，2,3,4,5,6_六氫-1，5·甲烷基·吡啶并[l，2- a][l，5]二氮芳辛-8-酮；及 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 本發明進一步關於一種治療哺乳動物（包括人類）之睡 眠腳動症候群的方法，其包括給藥至需要此治療的哺乳動 15 物一式VI的化合物：

及其醫藥上可接受的酸加成鹽類及前藥體類， 其中A為-CH(R61)-，且R61為氫或選擇性經取代的（Ci_ CO烧基，其中該取代基包含一個或多個各別選自於羥基 20 (Cl-C6)烧氧基、氧酮基、（C2-C6)烧醯基及nr62 R63的基 團；及 B為下式之基團·· 33 200300139 玖、發明說明

(RY (R飞

人X 其中 Y-W 為 CH2、NH、Ο、s、CH2CH2、 、NH-CH2、〇CH2 或 SCH2 ; 虛線代表一可選擇的鍵結； 5 Z2為 C、N、Ο或 S ; m為1或2 ; r為0、1或2，附帶條件為：當z2為〇或s時，r為〇 ;當 Z2為N時，r為1 ;及當z2為C時，r為2 ; R64及R65每個可各自獨立地選自於氫、選擇性經取代 10的（Cl-C6)烷基、選擇性經取代的（Ci-C：6)烷氧基及選擇性經 取代的（CrC6)烷醯基，其中在該烷基或烷醯基上的取代基 可選自於羥基、（C!-C6)烷氧基、氧酮基、（C2-C6)烷醯基及 NR62R63 ;或R64及R65可與它們接合的碳原子一起形成選擇 性經取代的6員而包含至少一個選自於N、s及〇的雜原子 15之雜芳香環；及Z2為C，其中該取代基可選自於選擇性經 取代的（c^c：6)烷基或選擇性經取代的（Ci_C6)烷氧基，其中 该取代基可選自於（c^-c：6)烷基、選擇性經取代的（Ci_C6)烷 氧基及選擇性經取代的（C2_c6)烧醯基；或R64與R65之一可 一起形成一鍵結’此附帶條件為：當Z2為〇或S時，R64及 20 R65不可形成一鍵結； R6()為氫或鹵基；及 R及R63每個可各自獨立地選自於氫及選擇性經取代 34 200300139 玖、發明說明 的（CrC：6)燒基’其中該取代基可選自於(Ci_c6)烷基及函基； 附帶條件為：當-Β·A連接至扯啶 環的3-位置、R61為氫 且 a) R6G為6-氣及 5 丨)2為C、虛線代表一鍵結、m及r二者皆為1、R64及 R二者皆為氫時，則W-Y不可選自於CH=CH、S、CH2、 NH、CH=N、〇CH2 或 SCH2 ;

11)Z2為氮、虛線代表一鍵結、R為〇且m為1時，則R65 不可為CF3 ;或 10 iii)z2為c、虛線代表一鍵結、m及r二者皆為2且R64及 65 R每個皆為氫時，則w-γ不可為s ;或 b) R6G為氫、6-溴或6-氟及Z2為碳、虛線代表一鍵結、 m&r二者皆為1、R04及R65二者皆為氫時，則W-Y不可為硫。 在本發明之方法中，較佳的式VI之化合物有z2為N ; 15 m為 1 或 2 ; W-Y為 S 或 CH=CH ; R60為鹵基或 Η ; R65 為（Cl-

C6)烧基或鹵基；及虛線為一鍵結的那些。 在本發明之方法中，其它較佳的式\^之化合物有那些 ，其中Z為C、R61為（Ci-CJ烧基或氫、m為1、W-Y為S或 CH=CH、虛線為_鍵結、R6jR65每個為氫或（Ci_c^烧基 20 ;或部分B與下列相符合：

N Y Ζ1

(R1〆 而選自於 35 200300139 玖、發明說明

在本發明之方法中，最佳的式VI化合物可選自於下列 5 群組，其包括： 3-(6-氯-吡啶-3-基甲基）-3Η·[1，3,4]噻二唑-2-亞基胺； 5-甲基-3-吡啶-3-基甲基-3Η-噻唑·2_亞基胺； 3-(6-氯·吡啶-3-基甲基）-5-甲基-3Η-[1，3,4]噻二唑-2-亞 基胺； 10 6-獻1-2-(6-氯-17比11定-3-基甲基）-211-17達17井-3-亞基胺， 3 - (6 -氣-唆-3 -基甲基）-3Η-苯弁嗔^坐-2-亞基胺， 3-口比啶-3-基甲基_3Η·[1，3,4]噻二唑-2-亞基胺； 3-[1_(6 -氣_ 唆 3 _基）-乙基]_ 3 Η -11 塞11 坐-2 -亞基胺， 3_[1-(6-氯^比啶-3-基）-乙基]-3Η·[1，3,4]噻二唑-2_亞基 15 胺； 3-[1·(6 -氣-0比°定-3-基曱基）喧σ坐烧-2-亞基胺， 3 - 口比σ定-3 -基甲基-°塞σ坐烧-2 -亞基胺， 5,7-二甲基-1-。比啶-3-基甲基-3Η-[1，8]萘啶-2-亞基； 36 200300139 玫、發明說明 6-氯吡啶基甲基-2H-噠哜-3-亞基胺；及 5-甲基-3-吡啶_3-基甲基_3H_[13 4]噻二唑_2_亞基胺； 及 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 5 式卜11、111、IV、V及VI之化合物可具有光學中心， 因此可發生不同的鏡像結構。本發明包括此式ZH、Η卜 IV、V及VI化合物之全部的鏡像物類、非鏡像異構物類及 其它立體異構物類和其外消旋及其它混合物。 在本發明之方法中給藥的式J、π、ni、IV、V及 10化合物1較佳為其可有效治療睡眠腳動症候群。 除非其他方面有指出，如於本文中所使用的名稱‘‘鹵 基”包括氟、氣、溴及破。 除非其他方面有指出，如於本文中所使用的名稱“烷 基”包括直鏈部分，及若碳原子數目足夠的話，分枝及環 15 狀部分。 如於本文中所使用的名稱“烷氧基，，意謂著“ _〇_烷基，，或 “烧基其中“院基，，如上述所定義。 如於本文中所使用的名稱“伸烷基，，意謂著具有二個可 獲得的鍵結位置（即，·烷基_)之烷基，其中“烷基，，如上述 20 所定義。 在上述化合物中，“芳基，，包括（沒有限制）選擇性經取 代的苯基及萘基；“環烷基，，包括（沒有限制）選擇性經取代 的環戊基及環己基，且該環烧基亦可不飽和；及“雜芳基” 包括（沒有限制）噻吩基、β喃基、哌喃基、吡咯基、咪唾 37 200300139 玖、發明說明 基、哼唑基、噻唑基、四唑基、三唑基、σ比畊基及咄啶基 •’及該“環雜烷基，，包括（沒有限制）吡咯啶基、哌啶基、四 氫芮喃基及四氫派喃基。 除非其他方面有指出，如於本文中所使用的名稱‘‘一 5個或多個取代基，，指為根據可獲得的鍵結位置數目，從一 個至最大數目之取代基。 名稱“菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑，，指為及包括菸鹼性 乙醯膽驗受器之完全同效劑和部分同效劑。 如於本文中所使用的名稱“治療，，指為可逆轉、緩和、 10抑制此名稱所應用的病症或症狀（或此症狀或病症之一種 或夕種症狀）之發展，或可防止此名稱所應用的病症或症 狀（或此症狀或病症之一種或多種症狀）。如於本文中所使 用的名稱“治療”指為治療的動作，如緊接著上述定義的“ 治療中’，。 本發明亦關於式I、II、IIJ、 IV、v及VI之全部經放射 性同位素示蹤的化合物形式。較佳的式bUHbWV 及VI之、，放射性同位素不縱的化合物有那些，其中該些放

為研究及診斷工具。 III、IV、 、V及VI的化合物之醫

本發明亦關於式I、π、 藥上可接受的酸加/ &物之醫藥上可接 38 200300139 玖、發明說明 苯石黃酸、反丁稀二酸、檸檬酸、破珀酸、水楊酸、草酸、 氫溴酸、填酸、甲基石黃酸、酒石酸、蘋果酸、二-對-曱苯 醯基酒石酸及扁桃酸的鹽類，和從其它由熟知此技藝之人 士所熟知的可形成醫藥上可接受的酸加成鹽類之酸類與鹼 5 化合物而形成的鹽類。其它可能的酸加成鹽類有例如包含 醫藥上可接受的陰離子之鹽類，諸如氫碘酸、硝酸鹽、硫 酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽 、葡萄糖酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸 鹽、苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（即，1·1，_亞甲基-雙羥基_ 10 3-萘甲酸鹽）鹽類）。 本發明進一步關於使用菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑來 製造一種用來治療睡眼腳動症候群（RLS)的藥劑。本發明 進一步關於使用選自於式I、n、jn、iv、v及¥1之化合物 或其醫藥上可接受的鹽之菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑來製 15造一種用來治療睡眠腳動症候群（RLS)的藥劑。本發明進 一步關於一種用來治療睡眠腳動症候群（RLS)的醫藥組合 物’其包含一種選自於式J、π、m、IV、V及VI的化合物 之化合物或其醫藥上可接受的鹽及一種醫藥上可接受的載 劑。 20 【方5^】 發明之詳細說明 本發明緣出使用可與神經元的菸鹼酸受器位置結合且 可有用地调郎膽驗激素性功能以治療睡眠腳動症候群之化 合物在本發明中有用的一些化合物特別在2〇〇 1年2月8曰 39 200300139 玖、發明說明 主張的國際專利公告案號WO 01/62736(式I之化合物）； 1998年11月13日主張的國際專利公告案號WO 99/35131 ( 式I之化合物）；1999年4月8日主張的國際專利公告案號 WO 99/55680(式II之化合物）；1998年3月31日主張的美國 5 專利案號5,977，131(式III之化合物）；1999年3月25日主張 的歐洲專利公告案號EP 0 955 301 A2(式IV之化合物）； 1997年10月15曰主張的國際專利公告案號w〇 98/18798(式 V之化合物）；及1997年11月4日主張的美國專利案號 6,020,335(式VI之化合物）中提出。 10 式1、11、111、IV、V及VI之化合物及其醫藥上可接受 的鹽類（此後“有效化合物”）可經由口服、經皮（例如，透過 使用貼片）、鼻内、舌下、直腸、非經腸式或局部的途徑 給藥。經皮及口服給藥較佳。這些化合物最想要的給藥劑 量範圍從每天約0.1毫克至最高約1500亳克，較佳為每天 15約0·1至約300亳克，更佳為每天在單一或分開劑量中約0.:1 至約3毫克，然而其必需依所使用的特別化合物、欲治療 的患者之體重及症狀和所選擇的特別給藥途徑而進行變化 。但是，最想要使用的劑量程度範圍為每天每公斤體重約 0.001毫克至約1〇毫克。然而可依欲治療的人士之體重及 2〇症狀、其個人對該藥劑的反應、所選擇的醫藥配方型式及 進行此給藥的時間及間袼而進行變化。在某些例子中，低 於所述範圍的下限之劑量程度可更適當，然而在其它情況 中仍然可使用較大的劑量而不會造成任何有害的副作用月，， 其限制條件為此較大的劑量首先需劃分成數個小劑量而整 40 200300139 玖、發明說明 天給藥。 5 10 15 20 該有效化合物可利u前所指㈣數種途徑之任付一 種而單獨給藥’或可與醫藥上可接受的載體或稀釋劑組合 。更特別的是，該有效化合物可以廣泛多種不同的劑量护 式給藥’例如它們可與多種醫藥上可接受的惰性載體結^ ，而：錠劑、谬囊、經皮貼片、菱鍵、口含錠、硬糖、粉 末、藥霧、乳膏、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊膏、乳液 、軟膏、水性懸浮液、可注射的溶液、藥㈣、糖浆及其 類似物形式。此載體包括固體稀釋劑或充填劑、 ： 性媒質及多種無毒的有機溶劑。此外，該σ服的醫藥組合 物可合適地變甜及/或調味。通常來說，該有效化合物以 約5 · 0 %至約7 〇重量％的濃度程度範圍存在於此劑量形式中。 對口服給藥來說，包含不同賦形劑（諸如微晶纖維素 、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣及甘胺酸）的錠劑可與 不_崩解劑（諸如麟（較佳為玉米、馬鈐薯或樹薯殿粉) 、藻酸及某些矽酸鹽錯合物）一起使用，與成粒黏合劑（如 聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠及刺槐）_起使用。額外地 ，可使用潤滑劑（諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石）在 製旋用途上。亦可使用類似型式的固體組成物作為明膠膠 囊中的充填劑；在此關係中，較佳的物質亦包括乳糖或牛 奶糖和尚分子量聚乙二醇類。當想要口服給藥水性懸浮液 及/或藥液酏時，該有效成份可與不同的變甜或調味劑、 者色物貝及（右如此想要）乳化劑及/或懸浮劑結合，而與此 稀釋劑（如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同組合）一起。

41 200300139 玖、發明說明 對非經腸式給藥來說，可使用在芝麻或花生油中或在 水性丙一醇中的有效化合物溶液。該水溶液應該合適地經 緩衝（較佳地pH大於8)，及若需要的話，該液體稀釋劑首 先提供等滲壓。這些水溶液合適用於靜脈内注射的目的。 5 油狀溶液則合適用於關節内、肌肉内及皮下注射的目的。 這些在無菌條件下製備的全部溶液容易由熟知此技藝之人 士利用熟知的標準製藥技術而達成。

亦可局部地給藥該有效化合物，而此可藉由乳膏、貼 片、膠凍、凝膠、糊膏、軟膏及其類似物根據標準的醫藥 10 實行而完成。 生物試驗

該有效化合物抑制尼古丁結合至特定受器位置的效用 可利用下列程序來測量，其為利派羅（Lippiello)P.M·及弗 南德斯（Fernandes)K.G.(在“L_[3H]尼古丁結合至老鼠腦薄 15 膜中單一種類的高親和力位置（The Binding of L-[3H] Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes)^ j Molecular Pharm. » 29 ^ 448-54 (1986))及安德森（Anderson)D.J·與阿内里克（Arneric)S.P·(在 “老鼠腦中結合3h-金雀花素、3η·尼古丁及3h-20 methylcarmbamylcholine之於驗酸受器（Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine 、 3H-Nicotine and 3H-methylcarmb amyl choline in Rat Brain Membranes)” ， J.尸Awm·，253 ·· 261-67(1994))之方法的改質。 程序 42 200300139 玖、發明說明 將查理斯河（Charles River)的雄性史普拉格-道雷 (Sprague-Dawley)鼠（200-300克）放置在懸掛的不銹鋼金屬 籠群中，且維持在12小時光/暗循環{7a.m.-7p.m.光週期）中 。它們隨意接受標準普瑞納老鼠食物（Purina Rat Chow)及 5 水。 利用斬首殺死該些老鼠。在斬首後立即移出腦。根據 利派羅及弗南德斯（Fernandez)(M6>/ect//ar 尸/ζαπ，29 : 448-454(1986))之經某些改質的方法從腦組織製備薄膜。 將整個腦移出，以冰冷的緩衝液沖洗，且在0。下以10倍體 10 積的緩衝液（w/v)使用布林克曼波里窗（Brinkmann Polytron)TM(設定（setting)6)均質化30秒。該緩衝液在室溫 下之組成為50mM Tris HC1，pH7.5。利用離心機（10分鐘 ;50,000χ克；0至4°C)沉降該均漿。傾出上層液，以波里 窗溫和地再懸浮該薄膜且再次離心（1〇分鐘；50,000χ克；0 15 至4°C)。在第二次離心後，將薄膜以1.0克/1〇〇毫升的濃度 再懸浮於分析緩衝液中。該標準分析緩衝液的組成物在室 溫下為 50mM Tris HC1、120mM NaCl、5mM KC1、2mM MgCl2、2mM CaCl2且具有 pH7.4。 在爛石夕酸鹽玻璃試管中進行例行的分析。該分析混合 20 物在最後1.0毫升的培養體積中典型地由0.9毫克的薄膜蛋 白質組成。製備三組管子，在每組的管子中分別包含50微 升的媒劑、空白劑或試驗化合物溶液。對每支管子加入 200微升在分析緩衝液中的[3H]-尼古丁，接著為750微升的 薄膜懸浮液。在每支管子中最後的尼古丁濃度為〇.9nM。 43 200300139 玖、發明說明 金雀花素在空白劑中的最後濃度為ΙμΜ。該媒劑之組成為 每50毫升的水包含30微升1Ν的醋酸之去離子水。將試驗化 合物及金雀花素溶解在媒劑中。在將薄膜懸浮液加入至管 子後，藉由滿動而開始分析。將樣品培養在0至4 °C結冰的 5 搖晃水浴中。藉由在真空下快速過滤過瓦特曼（Whatman) GF/B™玻璃纖維過濾器，且使用布蘭德爾（Brandel)™多歧 管組織接收器而終止該培養。在該分析混合物初始過濾後 ，以冰冷的分析緩衝液清洗過濾物二次（每次5m)。然後將 該過濾物放置在計數小玻璃瓶中，並在定量放射性之前與 10 20毫升的雷地洗服（Ready Safe)TM(貝克曼（Beckman))混合 充分。樣品在LKB瓦拉奇雷克貝它（Wallach 體閃爍計數器中於40-50%的功效下計數。全部的測量為一 式三份。 計算 15 對薄膜的特定結合（C)為在僅含媒劑及薄膜（A)的樣品 中的總結合與在含薄膜及金雀花素（B)的樣品中之非特定 結合間的差，即， 特定結合=(C)=(A)-(B)。 於試驗化合物存在下的特定結合（E)為於試驗化合物 20 存在下之總結合（D)與非特定結合（B)間之差異，即， (E)=(D)-(B)。 抑制 ％=(1-((E)/(C))乘以 100。 已在上述分析中試驗的本發明之化合物具有少於 ΙΟμΜ的 IC5〇值。 44 200300139 玖、發明說明 【圖式簡單說明】 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無

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Claims (1)

1. 200300139 拾、申請專利範圍 1·，種治療罹患睡眠腳動症候群之患者的方法，其包括 給藥一菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑至需要其之患者一 玎有效治療該症候群的量。 2.如申請專利範圍第丨項之方法，其中贿驗性乙酸膽驗 受器同效劑為式I之化合物：

   其中 R為氫、（cvc：6)烷基、非共軛的（CrCj烯基、苄 基、XC(=〇)R13或-CH2CH2_〇_(Ci C4)烧基； R2及R3可各自獨立地選自於氫；（CVC6)烯基；（C2_ C0)炔基；羥基；硝基；胺基；鹵基；氰基；_s〇q(Ci_ C4)烧基’其中q為〇、；1或2 ; (Ci_c6)烧基胺基_; [(Ci_ c6)烷基]2胺基-;_c〇2R4 ; -CONR5R6 ; -S02NW ; _ C(=0)R13 ; -XC(=0)R13 ;芳基_(CVC3)烷基_或芳基_(c〇_ C3)烷基-ο-，其中該芳基選自於苯基及萘基；雜芳基_ (C0-C3)烷基-或雜芳基-(C〇_C3)烷基_〇_，其中該雜芳基 選自於5至7員包含1至4個選自於氧、氮及硫雜原子的 芳香環；X2(C〇-C6)烧基-及X2(CVC6)烧氧基_(CVC6m 基-’其中X缺乏或X為（Ci-C6)烧基胺基-或[(clec6)烧 基]2胺基·，且其中該X2(C〇_C6)烷基-或X2(Ci_C6)烧氧 基- (C〇-C6)烧基的（C〇-C6)烧基-或氧基-(C0-C6) 46 200300139 拾、申請專利範圍 燒基·•部分包含至少一個碳原子，及其中該（CG-C6)烧基-或（Ci-C0)烧氧基- (C〇-C6)院基-部分的1至3個碳原子可 選擇性地由氧、氮或硫原子置換（附帶條件為此雜原子 任何二個必需分開至少二個碳原子），及其中該（Cq_c6) 烧基-或（Ci_C6)院氧基- (C〇-C6)烧基的任何烧基部分可 選擇性經2至7個氟原子取代；及其中該芳基兴C(rc3)烧 基·及該雜芳基-(CG-C3)烧基-的每個烧基部分之一個碳 原子可選擇性地由氧、氮或硫原子置換；及其中前述 的芳基及雜芳基每個可選擇性經一個或多個取代基取 代（較佳為0至2個取代基），而該取代基可各自獨立地選 自於選擇性經1至7個氟原子取代的（Cl_C6)烷基、選擇 性經2至7個氟原子取代的（Cl_C6)烷氧基、鹵基（例如， 氯、氟、溴或碘）、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、羥基、 硝基、氰基、胺基、（Cl-c6)烷基胺基…[(CVC6)烷基]2 胺基-、-co2r4、-conr5r6、-so2nr7r8、_C(=0)R13 及-XC(=〇)R13 ; 或R2及R3可與它們接合的碳一起形成4至7員的單 環或10至14員的雙環，而該可飽和或不飽和的碳環（該 單環之丨至3個非併合的碳原子，及該非為顯示在式 之苯并環部分的雙環之丨至5個碳原子）可選擇性且各自 獨立地由氮、氧或硫置換；及其中該單環及雙環可選 擇性地經-個或多個取代基取代（對單環來說較佳為〇 至2個取代基及對雙環來說為〇至3個取代基），而該取 代基可各自獨立地選自於(c〇_C6)烷基·或⑹A)烷氧 47 200300139 拾、申請專利範圍 基-(Co-C：6)烷基-(其中碳原子總數不超過6且任何烷基部 分可選擇性經1至7個氟原子取代）、硝基、氧酮基、氰 基、鹵基、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、羥基、胺基、 (CVC6)烷基胺基-、[(Ci-CJ 烷基]2 胺基 _、_C〇2R4、. 5 conr5r6 ^ -S02nrV > -C(=0)R^^.XC(=0)R13 . r4、r5、R6、R7、r8及R13每個可各自獨立地選自 於氫及（Ci-C6)烷基；或“及…、或尺7及R8可與它們接 合的氮一起形成σ比咯烷、哌啶、嗎福琳、吖咀、旅畔 、-NJCrC6)烷基哌哜或硫嗎福啉環、或該環的硫以亞 10 諷或楓置換之硫嗎福σ林環；及 每個X可各自獨立地為（Ci-C6)伸烷基； 其附f條件為：（a)R1、尺2及尺3至少一個必需不為 氫，及（b)當R2及R3為氫時，Rl不可為氫、（c广烷基 或非共輛的（C3_C6)婦基；及 15 此化合物之醫藥上可接受的鹽類。 3.如申請專利範圍第W之方法，其中該於驗性乙酿膽驗 雙器同效劑為式II之化合物：

   其中 Z為 ch2、c〇=〇^CF2; R21為氫、（CVC6)烷基、非共輛的（C^C6)稀基、苄 基、XC(-〇)R13 或 _CH2cH2 〇(Ci_C4)炫基： R及R23可各自獨立地選自於氫；（fd烯基； 48 200300139 拾、申請專利範圍 (CVC6)炔基；羥基；硝基；胺基；鹵基；氰基；_ SOqA-CJ烧基，其巾q為〇、U2 ; (Cl-c6)烧基胺基； 烧基]2胺基；c〇2R4 ; CONR5R6 ; S02NR7R8 ; C(=〇)R13 ; XC(=〇)R13 ;芳基_(C〇_c3)烷基或芳基_(c〇_ 5 C3)烷基-〇-，其中該芳基選自於苯基及萘基；雜芳基- (C0-C3)烷基或雜芳基-(C0-C3)烷基_〇_，其中該雜芳基 選自於5至7員包含1至4個選自於氧、氮及硫雜原子的 芳香環；及X2(C〇-C6)烷氧基-(c〇-C6)烷基，其中X2缺乏 或X為（CVC6)烧基胺基或[((^-(：6)烧基]2胺基，其中該 10 X2(C〇-C6)院氧基-(C〇-C6)烧基的（c0-c6)烧氧基-(C0-C6) 烧基部分包含至少一個碳原子，及其中該（C()_C6)烷氧 基-(Co-C6)烷基部分的1至3個碳原子可選擇性地由氧、 氮或硫原子置換（附帶條件為此雜原子的任何二個必需 分開至少二個碳原子），及其中該（C(rC6)烷氧基-(Co-15 C6)烷基的任何烷基部分可選擇性經2至7個氟原子取代 ;及其中該芳基_(C〇-C3)烷基及該雜芳基_(Cg_C3)烧基 的母個烧基部分之一個碳原子可選擇性地由氧、氮或 硫原子置換；及其中前述的芳基及雜芳基每個可選擇 性經一個或多個取代基取代（較佳為〇至2個取代基），而 20 该取代基可各自獨立地選自於選擇性經1至7個氣原子 取代的（CrC6)烧基、選擇性經2至7個氟原子取代的（Ci-CO烷氧基、鹵基（例如，氯、氟、溴或碘）、羥基、硝 基、氰基、胺基、（q-c：6)烷基胺基及[(Cl_C6)烷基]2胺 基； 49 200300139 拾、申請專利範圍 或R及R可與匕們接合的碳一起形成4至7員的單 壞或10至14員的雙環，而該可飽和或不飽和的碳環（該 單環之1至3個非併合的碳原子，及該非為顯示在式1之 苯并環部分的雙環之；1至5個碳原子）可選擇性及各自獨 立地由氮、氧或硫置換；及其中該單環及雙環可選擇 性經一個或多個取代基取代（而對單環來說較佳為〇至2 個取代基及對雙環來說為〇至3個取代基），而該取代基 可各自獨立地選自於（C(rC0)烷氧基_(CVC6)烷基_(其中 碳原子總數不超過6且任何烷基部分可選擇性經丨至7個 氟原子取代）、硝基、氧酮基、氰基、鹵基、羥基、胺 基、（Cl-C6)烷基胺基、[(Ci-C6)烷基]2胺基、苯基及單 環雜芳基（其中該雜芳基定義為上述定義之R22& r23); R4、R5、R6、R7、I^R13每個可各自獨立地選自 於氫及（CVC6)烷基；或以5及R6、或R7及R8可與它們接 合的氮一起形成吡咯烷、哌啶、嗎福啉、吖沮、哌哜 N (C^C6)烷基哌啡或硫嗎福啉環、或該環的硫經亞 颯或颯置換的硫嗎福啉環；及 每個X可各自獨立地為（Cl_C6)伸烷基； 20 其附帶條件為：（a)R2l、R22及R23至少一個必需不 為氫；⑻當為氫時，r21不可為甲基或氫；及 ⑷在R22及π之任何、經氟取代的烧基或&氧基部分中 ，並無氟原子可連接至已連接至雜原子的碳；及 此化合物之醫藥上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第2或3項之方法，其中在式mR^R3 50 200300139 拾、申請專利範圍 或在式II的R22及R23中所定義之雜芳基如下列··噻吩基 、口f唾基、異哼峻基、σ比唆基、σ密唆基、嚷峻基、四 唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、α比咯基 及下列基團：

   其中R9及R18之一為氫或（Cl-C6)烷基，而另一個則為與 式II式I的苯并環之鍵結。 5·如申請專利範圍第2或3項之方法，其中在式I中的R2及 R3或在式II中的1122及尺23可與式〗或式π的苯并環一起形 10 成選自於下列的雙環系統：

   歧:vr1。c§iy~R1。 R17 印N 0>R1 R10 其中R10及R17可各自獨立地選自於氫、（Ci_C6)烷基、 (CVC6)烷氧基-(cvco烷基_(其中碳原子總數不超過6且 51 2〇〇3〇〇i39 拾、申請專利範圍 任何烧基部分可選擇性經1至7個氟原子取代）、硝基、 氰基、鹵基、胺基、（CVC6)烧基胺基_、[(CVC6)烷基]2 胺基-、-C02R4、-C〇NR5R6、-S02NR7R8、-C(=0)R13 、OCC(=0)R13、苯基及單環雜芳基。 T 6·如申請專利範圍第2或3項之方法，其中在式j中的R2及 R或在式II中的R及R23可與式〗或式π的苯并環一起形 成選自於下列的雙環或三環系統：

   u

   …〜6肌悉置換 7.如申請專利範圍第2或3項之方法，其中在式t中的r2 r3或在式II巾的R22或r23不與式〗或式n的笨并環一起 成雙環或三環系統。 52 200300139 拾、申請專利範圍 8. 如申請專利範圍第2或3項之方法，其中在式I的R2及R3 之一或在式II中的R22或R23之一為CF3、氟、氰基、（C2-C6)炔基或C2F5。 9. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該菸鹼性乙醯膽鹼 5 受器同效劑可選自於： 10_吖-三環[6·3· 1.02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 4-氟-10吖-三環[6.3丄02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯；

   4_ 甲基_1〇_吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5_三烯； 4-三氟甲基·10·吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5· 10 三烯； 3-三氟甲基-10-吖三環[6.3.1.02,7]十二烷 _2(7),3,5_ 三烯； 3- 氟-10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7)，3,5-三烯； 4- 硝基-10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯； 15 4_胺基-10-吖三環[6·3·1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯；

   >^-[10_吖三環[6.3.1.02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯-4-基]-乙酿胺， 6·甲基_5_噻-7，13-二氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]十五 烷_2(10)，3,6,8-四烯； 20 6-甲基-7-丙基5,7，13-三氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]- 十五烷_2(10)，3,5,8_四烯； 5,7，13-三氮雜四環[9.3·1·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8·四烯； 7-甲基-5,7，13-三氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]-十五烷- 53 200300139 拾、申請專利範圍 2(10)3,5,8-四烯； 6- 甲基-5,7，13-三氮雜四環[9.3.1·02，1()·04,8]_十五烷-2(10)355,8_四烯； 6,7-二甲基·5,7，13·三氮雜四環[9·3·1·02，10·04,8]-十 5 五烷·2(10)，3,5,8-四烯； 7- 丙基-5,7，13-三氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8四烯； 7-丁基-5,7，13-三氮雜四環[9·3·l·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)3,5,8四烯； 10 7-異丁基-5,7，13_三氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]-十五 烷 2(10),3,5,8·四烯； 6- 甲基-7-異丁基-5,7，13_三氮雜四環 [9.3丄02，10.04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 7- 苯基-5,7,13-三氮雜四環[9·3·1 ·02，1()·04,8]·十五烷- 15 2(10)，3,5,8_ 四烯； 6-甲基-7-苯基-5,7，13_三氮雜四環[9.3·l·02，1()·04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 6-甲基-7_新戊基_5,7，13·三氮雜四環 [9.3.1.02，1().04,8]-十五烷-2(10)，3,5,8-四烯； 20 6,7-二甲基-5,8,14-三氮雜四環[10.3.1+ 六烷-2(11),3,5,7,9-戊烯； 5,8，14·三氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]_ 十六烷-2(1)3,5,7,9-五烯； I4·甲基 _5,8，14_ 三氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]十六 200300139 拾、申請專利範圍 烷·2(11)，3,5,7,9-五烯； 5- 苄-7,13-二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]_ 十五烷-2(10)，3,6,8·四烯； 5 6- 甲基·5·苄-7,13·二氮雜四環[9.3.1 ·02，10.04,8]-十五 烷 _2(10)，3,6,8·四烯； 2- 氟-Ν-(4_ 羥基-10-吖三環[6.3.1.02,7]-十二烷-2(7)，3,5·三烯-5-基）-苯醯胺；

   4_氯-10-吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5_三烯； 氰化 10-吖三環[6.3.1.02,7]十二烷 _2(7)，3,5_ 三烯-4- 10 基； 3- ( 10-吖三環[6.3.1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯-4·基 )-5-甲基-1，2,4-哼二唑； 1-(10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯_4_基 )-1 -乙S同， 15 10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯-4_醇； 7- 甲基-5-苄-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，1().04,8]十五 烧-2,4(8)，6,9·四細· 4_(2·甲基 _2Η_吡唑-3-基）-10_吖三環[6.3.1.02,7]十二 烷·2(7),3,5_ 三烯； 4- (1-甲基-1Η_口比唑-3_基）-10-吖三環[6·3·1 ·02,7]十二 烷·2(7)，3,5-三烯； 4,5-二氯-10_ 吖三環[6.3.1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三 稀； Ν4，Ν4-二甲基-10-吖三環[6.3.1.02,7]-十二烷· 55 20 200300139 拾、申請專利範圍 2(7)，3,5 -二坤-4-續酿胺， 4-( 1-吡咯啶基颯基）-10-吖三環[6.3·1·02,7]-十二烷· 2(7),3,5-三烯； 5，13-二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]-十五烷-2,4(8)，9_ 5 三稀-6-酮； 6-氧酮基-5_ 苄-7,13-二氮雜四環[9.3.1.02，1().04,8]-十 五烷-2(10)，3,6,8·四烯； 3-苯基-10-吖三環[6·3·1 ·02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯； 3-羥基-10-吖三環[6.3丄02,7]十二烷_2(7)，3,5-三烯； 10 4,5-二氟-10_ 吖三環[6.3.1.02,7]十二烷-2(7)，3,5-三 坤， 6·乙基-5-苄-7，13-二氮雜四環[9.3丄02，1().04,8]-十五 烷-2(10)，3,6,8-四烯： 6-異丙基·5_ 苄-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，1().04,8]-十 15 五烷·2(10)，3,6,8·四烯； 6- 苄基-5-苄·7，13_二氮雜四環[9·3·1·02，1()·04,8]-十五 烷_2(10),3,6,8·四烯； 5,14-二氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]十六烷-2(11),3,5,7,9-五烯； 20 6-甲基-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，11.04,9]十六烷· 2(11)3,5,7,9·五烯； 7- 甲基-5，14-二氮雜四環[10.3·l·02，11·04,9]十六烷 2(11),3,5,7,9-五烯； 7-乙基-5,14-二氮雜四環[10.3.1 ·02，η·04,9]十六烷· 200300139 拾、申請專利範圍 2(11)，3,5,7,9·五烯； 8-甲基-5,14-二氮雜四環[10.3.1 .(^，'(^，勺十六烷-2(11)，3,5,7,9_ 五烯； 5，14_ 二氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]十六烷-5 2(11)，3,7,9-四刘?-6-嗣， 6_ 氯 _5，14-二氮雜四環[10·3·1·02，η·04,9]十六烷-2(11)，3,5,7,9-五烯； 6_甲氧基_5，14_二氮雜四環[⑺丄^^^’勹十六烷- 鲁 2(11)，3,5,7,9·五烯； 10 6-氯-10-氟-5,14-二氮雜四環[10·3·1.02，π·04,9]十六 烷-2(11),3,5,7,9-五烯； 5,8，14·三氮雜四環[10.3.1.02，u.04,9]十六烷-2(11)，3,7,9·四稀^6-3同，及 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 15 10.如申請專利範圍第3項之方法，其中該菸鹼性乙醯膽鹼 受器同效劑可選自於： · 5,6-二氟_11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2,4,6-三烯； 11-苄基-6-甲氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； 20 6-甲氧基_11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷_2(7)，3,5_三 烯； 11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯-6-醇； 6-氟-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯； 11-苄基-5-曱氧基-11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷- 57 200300139 拾、申請專利範圍 2(7),3,5-三烯； 11-苄基_11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5_三 烯-5-醇； 5-甲氧基·11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三 5 烯； 11_吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯_5-醇；

   11-苄基-5_二氟甲氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三 烷-2(7)，3,5_ 三烯； 5-二氟甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-10 2(7)，3,5-三烯.； 11-苄基-5-乙氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； 5_乙氧基-11-吖三環[7·3· 1.02,7]十三烷-2(7),3,5-三 稀； 15 5-異丙氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5-

   三烯； 11-苄基-4-甲氧基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5_ 三烯； 4-甲氧基_11_吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5·三 20 稀； 11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯_4-醇； 11-苄基-11_吖三環[7·3·1 ·02,7]十三烷_2(7)，3,5_三烯； 4- 硝基-11·吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯； 5- 硝基-11·吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯； 58 200300139 拾、申請專利範圍 3-硝基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5_三烯； 11-苄基-5-氟-11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷-2(7)，3,5- 三烯； 5·氟_11_吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯； 5 5,7-二口f -14-吖四環[10·3·1·02，10·04,8]十六烷- 2(10),3,8·三烯；

   11-苄基-6-溴-5-甲氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三 烷-2(7)，3,5·三烯； 11-苄基-6-羥基-5-甲氧基-11-吖三環[7.3.1 ·02’7]十三 10 烷-2(7)，3,5_ 三烯； 6-羥基-5-甲氧基-11-吖三環[7·3·1 ·02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； 三氟甲烷磺酸-11-苄基-11-吖三環[7.3.1 ·02,7]十三 烷-2(7)，3,5-三烯-5-基酯； 15 5-(4-三氟甲基-苯基）-11-吖三環[7.3丄02’7]十三烷-

   2(7)，3,5-三烯； 5-(4-甲氧基-苯基）-11_吖三環[7.3.1 ·02,7]十三烷-2(7)，3,5·三烯； - 11-吖三環[7.3丄02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯-5-羧酸 20 甲基酯； 2-(11-吖三環[7·3.1.02,7]十三烷-2(7),3,5_三烯-5_基 )-丙-2-酵， 5-吡啶-3-基-11-吖三環[7.3.1.02,7]十三烷-2(7)，3,5-三烯；及 59 200300139 10 拾、申請專利範圍 其醫藥上可接受的鹽類及光學異構物類。 11.如申請專利範圍第1項之方法，其中該菸鹼性乙醯膽鹼 受器同效劑為式III之化合物：

   其中X3為： a)-CH2NR31R32 ; b)

   (CH2)v %

   或

   其中R30、R31及R32可各自獨立地選自於氫及CrC6烷基； R33可選自於氫、鹵素及(^-(：6烷基；

   v為整數0至4 :及 15 η為整數0至2 ;及 其醫藥上可接受的鹽類。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該菸鹼性乙醯膽鹼 受器同效劑為一種部分同效劑。 13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該菸鹼性乙醯膽鹼 60 200300139 拾、申請專利範圍 受器同效劑為一種完全同效劑。 14. 一種菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑的用途，其可用來製 造能治療睡眠腳動症候群（RLS)用之藥劑。 15. —種菸鹼性乙醯膽鹼受器同效劑之用途，該同效劑可 5 選自於由式I、II、III、IV、V及VI之化合物所組成之 群或其醫藥上可接受的鹽，其可用來製造治療睡眠腳 動症候群（RLS)用之藥劑。

   61 200300139 陸、（一)、本案指定代表圖爲:第 圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：

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