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TW200307539A - Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function - Google Patents

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Publication number
TW200307539A
TW200307539A TW092101123A TW92101123A TW200307539A TW 200307539 A TW200307539 A TW 200307539A TW 092101123 A TW092101123 A TW 092101123A TW 92101123 A TW92101123 A TW 92101123A TW 200307539 A TW200307539 A TW 200307539A
Authority
TW
Taiwan
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alkyl
group
aryl
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
TW092101123A
Other languages
English (en)
Inventor
John Lloyd
Yoon T Jeon
Heather Finlay
Lin Yan
Michael Francis Gross
Serge Beaudoin
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Icagen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, Icagen Inc filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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Description

200307539 ⑴ 玖、發明說明 本申請案比在2002年2月1日提出申請之美國臨時 申請案序號第60/3 5 3,8 84號更先提出，將其全文倂入本 文以供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作鉀通道功能抑制劑（尤其係Kv 1亞 族系之電位閥Κ +通道抑制劑，更尤其係已與超快速活化 延遲整流Κ +電流IKur連結之Κν1.5之抑制劑）之環烷基 化合物及包括這些化合物之醫藥組成物。本發明尙提供使 用這些化合物治療心律不整、與IKur有關連之異常及其它 以離子通道功能介入之異常。 【先前技術】 約在50年前，在Hodgkin及Huxley發現鉀離子助長 激發烏賊的大軸突之電流時首先確認鉀通道的重要性。然 而以缺乏對鉀通道的選擇性高親和力配體使該領域的硏究 受到阻礙。但是重組體DNA技術及信號細胞和全細胞電 位鉗技術的出現已改變緩慢的硏究速度。事實上已選殖展 現功能性、藥理性及組織分布特徵之鉀通道。這些選殖之 鉀通道係用於證實治療各種疾病症狀之候選化合物之檢定 中有用的標的。鉀通道已成爲至今發現的最多樣性的離子 通道族系。彼等調節許多細胞事件，如肌肉收縮、神經內 分泌、動作電位之頻率及期間、電解質體內平衡及休息膜 -8- (2) (2)200307539 電位。 鉀通道表現在真核生物及原核生物細胞中，並且係控 制電及非電細胞功能之元素。已將鉀通道根據彼之生物物 理及藥理特徵分類。已將這些通道的亞類別以胺基酸序列 及功能特性爲基準命名。在這些通道之中的凸極係電壓調 控型鉀通道，例如，電位閥鉀通道（例如，κν1、Kv2、 Κν3、Κν4 )。已將在這些亞類別內的亞型態以彼在細胞及 組織中的推定功能、藥理及分布特徵化（Chaiidy及 Gutman 在 R. A North 編輯之 Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels 中的 ,5 Voltage-gated potassium channel genes’’， 1 9 9 5; Doupnik 等人之 Curr· Opin. Neurobiol. 5:268，1 995 )。例如，將 鉀通道之Kv 1類別依據通道之分子序列進一步細分，例如 ，KV1 1、KV1 2、KV1 3、KV1 4、Κν1.5、Κν1.6 及 Κν1·7。 功能性電位閥Κ +通道可以或相同或相異的亞單元締結形 成的多聚合結構存在。將該現象視爲廣泛的Κ +通道多樣 性的理由。但是，天然的Κ +通道及特別的通道扮演的生 理角色在大部份的案例中仍不淸楚。 已證明以Κν ] 3抑制作用的薄膜去極化現象係有效預 防Τ-細胞增殖的方法及因此適用於許多自身免疫病況。 已主張以Κ +通道在人類Τ-淋巴細胞血漿薄膜中的抑制作 用扮演以調節細胞內 Ca + +體內平衡引出免疫抑制反應的 角色，已發現其在T-細胞活化作用中的重要性。 在神經元、血液細胞、破骨細胞及T-淋巴細胞中發 -9- (3) (3)200307539 現KV1 3電位閥鉀通道。Chandy及Cahalan實驗室提出以 阻斷KV1 3可能引出免疫抑制反應的假說（Chandy等人 之 J. Exp Med 160，3 69，1 984，Decoursey 等人之 Nature， 3 07，465，1 984 )。但是，在彼等的硏究中使用的K +通道 阻斷劑不具選擇性。直到以肽瑪格毒素（margatoxin )硏 究爲止（一種在蠍毒中發現的肽），以Kv 1 3通道之未特 異性抑制劑測試該假說。雖然實驗室（Price等人之Pro c Natl. Acad，Sci. USA，86，10171，1 989 )證明卡律布德蠍 毒素（chrybdotoxin)可以阻斷在人類T -細胞中的Kv13 ，但是後來證明卡律布德蠍毒素會抑制在人類Τ-細胞中 四種不同的Κ +通道（KV1 3及3種不同的小傳導Ca + +活化 之K +通道），限制該毒素用作Kv1.3之生理角色的探針 (Leonard 等人之 Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89，1 0094, 1 992 )。另一方面，瑪格毒素只阻斷在T-細胞中的Kv 1.3 及同時在活體外和活體內具有免疫抑制活性（Lin等人之 J. exp· Med，177，637，1993)。但是，該化合物的治療用 途受到其有效的毒性限制。最近已提出一種化合物類別可 以是上述藥物吸引的替代物，參考例如美國專利第 5,670,5 04 號、第 5,631，282 號、第 5,696，156 號、第 5,679,70 5號及第5,696, 1 5 6號。雖然著手於先前藥物的部 份活性/毒性問題，但是這些化合物傾向具有大的分子量 及通常以天然產物的合成處理方式生產，具有麻煩及費勞 力的分離工作。 已證明免疫異常出現在各種廣泛的自身免疫及慢性發 -10> (4) (4)200307539 炎疾病，包括全身的紅斑性狼瘡、慢性類風濕性關節炎、 I和II型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎 、多發性硬化症及其它異常，如克隆氏病、潰瘍性結腸炎 、大疱性類天疱瘡、結節病、牛皮癬、魚鱗癬、葛瑞夫氏 (Graves )眼病變及氣喘病。 雖然每一種這些病況的潛在病因可能完全不同，但是 彼等共同具有各種自身抗體及自體反應性淋巴細胞的外觀 。這種自體反應性可能部份應歸於在正常的免疫系統操作 下喪失體內平衡的控制。同樣在骨髓或器官移植之後，宿 主淋巴細胞認出外來的組織抗原及開始生產造成接枝排斥 的抗體， 自身免疫或排斥過程的最終結果係以發炎細胞及彼等 釋放的中介質引起組織破壞。抗發炎劑（如NS AID )主 要係以阻斷這些中介質效應或分泌起作用，但是不對疾病 的免疫基礎做任何修改。另一方面，胞毒劑（如環磷醯胺 )以同時切斷正常或自身免疫反應的這種非異常方式起作 用。事實上，以這種非異常免疫抑制劑治療之病患在使彼 等免於彼之自身免疫疾病時有可能因感染而致死。 以US FDA在1 9 8 3年認可的環孢素（CyCl〇sporin) A ( C s A )係目前用於預防移植之器官排斥的主要藥物。 US FDA在1993年認可以FK-506 (Prograf)預防在肝移 植之排斥作用。Cs A及FK- 5 06係以抑制身體的免疫系統 起作用，免於移動其龐大的天然保護劑庫藏排斥移植的外 來蛋白質。US FDA在1 994年認可以CsA治療嚴重的牛 11 - (5) (5)200307539 皮癬，並已以歐洲管理機構（European regulatory agencies )認可以其治療異位性皮膚炎。雖然彼等會有效 抗爭移植排斥，但是已知CsA及FK-5〇6會引起許多不希 望的反效果，包括腎毒性、神經毒性及胃腸不適。因此， 仍繼續發展不具有這些反效果的選擇性免疫抑制劑。鉀通 道抑制劑具有解決該問題的希望。 心房顫動（AF )及心房撲動係臨床實例中最常見的 心律不整及有可能隨老化的人口使感染率增加。目前AF 每年影響1百萬以上的美國人，相當於5%以上的所有心 血管疾病及在美國每年造成80,000人中風。雖然AF係罕 見致命的心律不整，但是其成爲實質上罹病的原因及可能 引起倂發症，如充血性心力衰竭或血栓性栓塞症的發生。 目前有效的第I類及ΠΙ類抗心律不整藥物會減低AF的 發生率，但是因爲各種潛在的反效果而使其用途受到限制 ，包括心室性促心律不整。因爲目前的治療法不適當及伴 隨反效果，故仍對發展新的治療途徑有明確的需求。 第III類抗心律不整劑係造成選擇性延長動作電位期 限之藥物，沒有明顯的心臟機能減退。該類別的有效藥物 有許多限制。已證明如索他洛爾（sotalol )及胺碘酮（ amiodarone )之類的實例具有利的第m類特性（Singh B N，Vaughan Williams E Μ·之，，A Third Class of Anti-
Arrhythmic Action Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1 999 and AH 3 7 4 755 Br -12- (6) (6)200307539 J. Pharmacol 1 970，39.675-689 及 Singh B N，Vaughan Williams E M.之” The Effects of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle”，Br J Pharmacol 1 970，3 9:65 7-667 )，但是這些不是選擇性第III類試劑。 索他洛爾也具有第II類效應，其可能引起心臟機能減退 及對特定易感染的病患有禁忌。胺碘酮也不是選擇性第 III類抗心律不整劑，因爲其具有多重電生理作用及受到 以反效果的嚴格限制（Nademanee，K “The Amiodarone Odessey”. J. Am. Coll. C ar d i o 1 · 1 9 9 2，2 0 : 1 0 6 3 - 1 0 6 5 ) o 期待該類別的藥物有效預防心室性顫動。不認爲依定義之 選擇性第III類試劑會引起心肌機能減退或誘發心律不整 ，由於其會抑制以第I類抗心律不整劑所觀察的動作電位 傳導作用。 第III類試劑會經由延長心臟的動作電位期限增加心 肌抵抗性。理論上以增強向內電流（即Na +或Ca + +電流， 分別係以下的INa及ICa)或減低向外去極化鉀（K+)電 流可以達成延長心臟的動作電位。延遲整流（IK ) K +電流 係在涉及在動作電位平原期的整體去極化過程中主要的向 外電流，反之，瞬時向外（It。）及向內整流（IKI ) K +電 流係分別負責去極化的快速初期及末期。以細胞的電生理 硏究論證Ικ係由兩種在藥理及動力學上不同的K +電流亞 型態(快速活化及去活化）及Iks (緩慢活化及去活化 )所組成的（Sanguinetti 及 Jurkiewicz 之 Tavo Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current -13- (7) 200307539
Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmi c Agents, J Gen Physiol 1 990，9 6.1 95 -2 1 5 )。以目前發展中的第III類抗心律不整劑（包括d-索他 洛爾、多非利特（dofetilide ) ( UK-68,798 )、阿莫卡拉 特（almokalant) ( H234/09 ) 、E-4031 及甲烷磺醯胺- N-
[1’-6-氰基-1，2,3,4-四氫-2-萘基]-3,4-二氫-4-羥基螺旋 [211-1-苯並吡喃-2,4’-哌啶-6-基]單氯化物）優先阻斷IKr (若非唯一）。雖然阿莫卡拉特係IKs之阻斷劑（Balser J，R Bennett, P B，Hondeghem, L M.及 Roden, D. M 之 ” Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. C i r c. Res 1991，69:519-529)，但是其 也阻斷iNa及ICa、完成甲狀腺功能、當作非特異性腎上 腺素能阻斷劑及當作酵素磷脂酶之抑制劑（Nademanee， K 之”The Amiodarone Odessey”，J. Am. Coll Cardiol 1 992，20 1 063- 1 065 )。因此，其治療心律不整的方法不 可靠。已知發展中的大部份第III類試劑會優先阻斷IKr。 已證明折返激發作用（折返性）係突顯男性潛在的上 心室性心律不整的機制。折返激發作用需要在緩慢的傳導 速度與充份短暫的不應期之間的關鍵性平衡，以允許啓動 及維持同時共同存在的多次折返巡迴，並持續AF。以延 長動作電位期間（APD )增加的心肌抵抗性避免及/或終 止折返性心律不整。目前發展中的大部份選擇性第III類 抗心律不整劑（如d-索他洛爾及多非利特）優先阻斷iKl_ -14- (8) (8)200307539 (若非唯一），同時在人類心房及心室中發現Ικ的快速 活化組份。
因爲這些iKr阻斷劑會同時增加在心房及心室中的 APD及抵抗性，不會影響本身的傳導，理論上以彼等代表 用於治療心律不整（如AF )潛在有用的試劑。這些試劑 傾向於使彼等在低心速時具有增加促心律不整的風險。例 如，在使用這些化合物時發現尖端扭轉性心律不整（ Roden， D. Μ 之 ” Current Status of Class III
Antiarrhythmic Drug Therapy’’， Am J. Cardiol， 1993; 72:44B-49B )。已將在低心速時的該誇張的效應稱爲”反 頻率依賴性”，並與頻率依賴性或頻率依賴動作比較（ Hondeghem, L Μ 之 ” Development of Class III Antiarrhythmic Agents”， J. Cadio vase Cardiol. 20 (
Suppl 2 ) . S 1 7-S22) 〇 緩慢活化之延遲整流（Iks )組份有潛力克服部份與 心室性心律不整有關連的Iks阻斷劑限制。然而因爲其緩 慢的活化動力，故使Iks在心房中的角色可能由於心房相 對短的APD而受到限制。因此，雖然IKs阻斷劑在心房性 心律不整之案例中可能提供不同的好處，但是彼等影響 S V T的能力被認爲最小。 咸信以超快速活化延遲整流K +電流（IKur )代表以 Kv 1 5命名之選殖之鉀通道的天然配對物，其同時出現在 人類心房中，但是不出現在人類心室中。而且，因爲其快 速的活化作用及受限制的緩慢失活作用，故咸信I Kur會明 -15- 200307539 Ο) 顯助長在人類心房中的去極化作用。因此，iKur之特異性 阻斷劑（其係阻斷Kv 1 5之化合物）以延緩在人類心房中 的去極化作用延長抵抗性可以克能其它化合物短的APD， 不會引起在去極化作用之後成爲致心律不整及招致在目前 的第III類藥物治療期間發現的長QT徵候群之心室去極 化作用。 已在完整的人類心房肌細胞中證實超快速活化延遲整 流K +電流IKur，其也是已知的持續型向外電流Isus或Iso ，以及該電流具有的特性及動力與那些自人類心臟分離及 穩定地表現在人類（HEK-293 )細胞株中（Wang等人在 1 993 年之 Circ Res 73:1 06 1 - 1 076; Fedida 等人在 1 993 年 之 Circ Res 73:210-216; Snyders 等人在 1 993 年之 J Gen Physiol 1 0 1:5 1 3 -543 )和源自於老鼠腦部選殖（Swanson 等人之 10，Neuron 4:929-93 9 )之人類 K+通道克隆（ hKv1.5，HK2 )表現的特性及動力相同。雖然各種抗心律 不整劑目前係取自於市場，但是未曾獲得那些同時具有滿 思的效率及局女全範圍之§式劑。例如，根據 V a u g h a η _ Williams的分類圖表的第III類抗心律不整劑（以e Sandoe，E Flensted_ Jensen，K. Olesen，Sweden，Astra， Sodertalje 編輯之 “ C 1 a s s i fi c a t i ο n Of Antiarrhythmic Drugs In Cardiac Arrhythmias” 第 449-472 頁（第 1981 年））（使其以選擇性抑制最大的動作電位上衝速度（ m a X ))不適合預防心室顫動。此外，彼等具有關於安全 性的問題，即由於神經衝動傳導的抑制作用而使彼等引起 -Ι'δ- (10) 200307539 心肌收縮力的機能減退及具有誘發心律不整的傾向°分別 屬於第11及IV類之Θ -腎上腺素受體阻斷劑及齡捨抗劑 具有使彼等效應或受限於特定型式的心律不整或因爲對具 有心血管疾病之特定病患的心臟鎭靜劑特性有禁忌的缺陷 。然而彼等的安全性比第1類抗心律不整劑更高。 【發明內容】 本發明係提供用作鉀通道功能抑制劑（尤其係Kv 1亞 族系之電位閥Κ+通道之抑制劑，更尤其係已與超快速活 化延遲整流Κ +電流Ikut連結之Κν1·5之抑制劑）的下式 (1 )之環烷基化合物（包括其對映異構物、非對映異構 物及鹽類），以治療異常，如心律不整及與IKur有關連之 異常：
該化合物包括其對映異構物、非對映異構物及鹽類， 其中 貫線代表視需要之雙鍵，其先決條件係在有雙鍵的存 在時’則沒有R 1 a的存在； 111及？係獨立爲〇、1、2或3; R】係 -17- 200307539
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0 一 N-S ^P4a I II K R8 δ rrv -0一C~R4II o
〇 II —·s一OHL II Rb 0
〇II ~N-S-R4a —C—C R8 8 OII ~N—S~OH l8 R8 ~〇一C——O—R4II 〇 R -—N—-c-R4alfl II ’ ° 、-N ( r8 ) R14、-N ( R8 ) C ( Ο ) R14'c ( ^NR8^) n 8c ^ 〇c ;K 4〇2r 、-co2h、-〇c(o) CC13、 〇)R8c、 P 〇 1? ^ c n C 〇-C02R -C ( ) R8c、-NR6R7、-oc o nr6r7 一、視需要取代之芳基、視需要取代之雜芳基 :需；雜環基、齒基、全氣歯基'氨基、硝基、 取代之1需要取代之芳氧基、視需或視需要取代之炔基； 次驭代之録 Rla 係 Η 或 Rx;或以〜Rl、起形成酮基； -18- (12) 200307539 或以R1及以13和與彼附著之碳原子一起組合成視需 要取代之螺旋稠合之雜環基； R8 或以R 1與R 1 a —起組合形成基 R9; R2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）院 基、雜環基、（雜環基）烷基、烷基、烯基或環院其，可 將任何一個視需要獨立以一或多個i、 2 一 或T3基取代； j係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a 、 或T3a基取 代之C!_4伸烷基或視需要獨立以一或多 基取代之Ci-4伸烯基； ’ R3係 Z」
zJ —R5 -〇— -〇-R~ 'Ν·-C——R5
-N Z"II c 'c—0-
R 8al
R 8ai 〇II 5 ~S—-R5II 〇
〇II
R 8ai 一〇—S——R"II 〇 R8al〇I II t 'N—S——〇——R'II 〇 I II c - Ns—II 〇 〇
II 〇 一 S-〇-p-
、雜環基、 或多個T 1 b 烷基 、T 2 b R係烷基、鹵烷基、烯基、環烷基 或雜芳基，可將任何一個視需要獨立以一 或T3b基取代； R4a 係 R4 或 OR4 ; -19- (13)200307539 R5 (芳基 、（雜 需要獨 R6 、R8a5 、雜環 、（芳 基、（ 基、（ 雜方基 、-C02 視需要 或, 子可以: 取代之 或 一可以 取代之 或 要獨立 5至8 j R8 係-NR 或雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、 )院基、燒基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基 環基）院基、院基、烯基或炔基，可將任何一個視 立以一或多個Tk、T2e或T3e基取代； 、R6a、R7、R7a、r8、R8a、R8al、R8a2、r“3、R8a4
及R係獨立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基 執基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基 pi S ) ^ ,(雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷 戴基）院基、（燒基）烷基、（炔基）烷基、環烷 fe院基）焼基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（ )院基、雜環基、（雜環基）烷基、_c(〇)R12 R 、_c ( 〇 ) _nr12r13 或 _nr12r"，可將任何一個 濁立以一或多個T 1 d、T 2 d或T 3 d基取代； 以R6及R7，或RSa及R7a—起和與彼附著之氮原 阻合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基
和或不飽和14至8員環（或環烷基或雜環基）； R6或R7的其中之一與R8、RSa或r9的其中之 合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 和或不飽和5至8員環（或環烷基或雜環基）； R6a或R7a的其中之一與可以組合形成視需 一或多個Tid、或基取代之飽和或不飽和 環（或環烷基或雜環基）； 係獨立爲Η、院基、芳基、氰基、硝基、醯基或- S 0 2 (院基）； -20- (14) (14)200307539
Rse係獨立爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基 、芳嫁基、環雜院基、雜芳基、胺基或院氧基； R“係 R4、COR4、C02R4、S〇2r4、c〇NR6R7 或 s〇2 nr6r7 :
Rlo、Ri〇a、Rli及Rlla係獨立爲1^、烷基、芳基、（ 芳基）烷基、烷氧基、（烷氧基）烷基、鹵基、羥基、（ 羥基）烷基、胺基、醯胺基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 雜環基、（雜環基）烷基、磺醯胺基、環烷基、（環烷基 )烷基或氰基’可將任何一個視需要在有效的原子上（以 價認可的原子）獨立以一或多個Tle、T2e或T3e基取代； 或以R1G與RWa，或Rll與Rlla可以組合形成酮基； 或以Rl()a與Rlla可以組合形成鍵； R12及R13係獨立爲Η、院基 '經基、院氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷 基、（雜芳基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基） 院基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、 雜芳基、（雜芳基）院基、雜環基或（雜環基）焼基，可 將任何一個視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或T3f基取代 或以Rl2及Ri3 一起和與彼附著之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個T!f、或了^基取代之飽和或 不飽和環（或環院基或雜環基）； W 係、=N_c〇2R“2、=N_c〇R8a2、=N_CN 或 "N-S〇2R8a2 . (15) (15)200307539
Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=0、=S、=NR8a4 或=N-CN ; R14係獨立爲
其中q係1、2或3 ; RY係附著於任何有效的環碳原子上的視需要之 酮基取代基； X1 係 Ο、S、NR8a5 或 CH2 ;及 X2 係 NR8a5 或 CH2 ;
Rx係附著於任何有效的環碳原子上的一或多個獨立 選自Tlg、T2g或T3g之視需要之取代基； T1·。、T2·28或Τ3·3δ係各自獨立爲 (1)氫或T6，其中T6係 (i)烷基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、烯 基、炔基、環烷基、（環烷基）烷基、環 烯基、（環烯基）烷基、芳基、（芳基） 烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基 或（雜芳基）烷基； -22- (16)200307539 (ii) 本身獨立以一或多個相同或不相同的基（i )取代之基（i );或 (iii) 獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下 定義 T1·18、丁2_28或 T3·38 的基（2)至（13 )取代之基（i)或（ii); (2) -OH 或-OT6， (3) -SH 或-ST6，
(4) -C(0) tH 或- C(0) tT6 或- O-C(O) T6，其中 t 係1或2， (5) -S03H 或- S(0) tT6 或- S(0) tN(T9) T6， (6) 鹵基， (7) 氰基， (8) 硝基 (9) -Τ4-ΝΤ7Τ8， (10) -τ4-ν ( T9 ) -Τ5-ΝΤ7Τ8，
(1 1 ) -Τ4-Ν ( τ10) -τ5-τ6， (12) -Τ4-Ν ( Τ10 ) -Τ5-Η， (13) 酮基； τ4及τ5係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) -TH-S ( 0 ) t-T12-， (3) -TM-C ( Ο ) -Τ】2-， (4) -Τ1 LC ( S ) -Τ】2-， (5) _Τ" _0_丁"_， -23- (17) (17)200307539 (6) -TH-S-T12-， ⑺-TH-O-C ( O ) -T12-， (8) -TH-C ( 〇 ) -O-丁12-， (9) -Τ1 ( =NT9a ) -Τ12·，或 (10) He ( 〇 ) -C ( Ο ) -Τ12-; τ7、τ8、τ9、T9a 及 τΐ〇 係 (1) 各自獨立爲氫或在τ6之定義中提供的基，或 (2) Τ 7及Τ 8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼附 著之原子一起完成3-至8 _員飽和或不飽和環， 將該環未經取代或以一或多個在、T2-2g及 T^3g之說明中陳列的基取代，或 (3) T7或T8可以係伸烷基或伸烯基，與τ9 一起和與 彼附者之氣原子一起完成3 -至8 -員飽和或不飽 和環，將該環未經取代或以一或多個在Τ 1 ·1 g、 τ2〜及T3_3g之說明中陳列的基取代，或 (4) τ7及T8或T9及T1G —起和與彼附著之氮原子可 以組合形成-N = CT13T14，其中T13及T14係各自 獨立爲Η或在T6之定義中提供的基； Τ11及Τ12係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4 )伸炔基。 本發明係提供預防及治療心律不整及與Ικμ有關連之 -24- (18) (18)200307539 異常的新穎方法，其係使用一或多個式I化合物、其對映 異構物、非對映異構物或在醫藥上可接受之鹽類。本發明 特別提供以選擇性預防及治療上心室性心律不整之新穎方 法。 在式I的範圍內，較佳的化合物包括式Ia、Ib及Ie化 合物：
在式I的範圍內，較佳的化合物包括其中一或多個及 尤其全部的R1、Rla、R2、J及R3係選自以下定羲之化合 物及其鹽類： R1 係氫、羥基、-NR6R7、-0-C ( 0 ) -NR6R7、 -O-C ( o)，r4、_N ( R8) -S02-NR6R7、-N ( R8) _c ( z) _ N ( RSa) -S02-R4、_N ( R8) -C ( Z) -N ( R8。·8〇2·〇η 、-so2-R“、_N(R8) -c(w) -NR6R7 或基
R1 a係氫’或R] a與R 1組合成酮基或視需要取代之螺 旋稠合之雜環基； R2係視需要取代之烷基、視需要取代之烯基、視街 -25- (19) 200307539 要取代之芳基（尤其係苯基或萘基）、視需要取代之（芳 基刚（尤其係苯甲基）或視需要取代之雜芳基（尤其 係噻嗯基、苯並噻嗯基、吡啶基或異噁唑基）· J係鍵、視需要取代之Cm伸院基其係亞甲基） 或視需要取代之C^4伸烯基（尤其係伸乙燦基）· R3 係-R5、-OR、-C(zl)j5、c(zif 〇 R5 -O-C ( Z1 ) -R5、-N ( R8al ) -C ( ζι ) _r5、
-N ( R8-) -C ( Z1) -〇.R5^.n ( R8^) .s〇2.r5 . R5係視需要取代之芳基、視需要取代之（芳基）院 基、視需要取代之雜芳基、視需要取代之（雜芳基：院基 、視需要取代之雜環基、視需要取代雜環基）烷基、 視需要取代之環院基、視需要取代之（環燒基）院基、視 需要取代之烷基、視需要取代之烯基、視需要取代之炔基 、-NR6aR7a 或 土
R R 、R7及R7a係獨立爲H、視需要取代之芳基 視而女取代之雜芳基、視需要取代之環烷基、視需要取 代之^環基、視需要取代之（芳基）烷基、視需要取代之 (雜方基）烷基、視需要取代之（雜環基）院基、視需要 取代之烷基或C〇Rl2 ; 、一 及R ，或R6d及R7a —起和與彼附著之氮組 口 1成視而要取代之飽和或不飽和5至8員環；及 -26- (20) 200307539 R4、R8、R8al、R8c、r9、Rl°、Rl〇a、R11、Rlla、Rx 、X、X1、Z及w係如以上之定義。 在式I的範圍內，最佳的化合物包括其中一或多個及 尤其全部的Rl、Ria、R2、；Γ及R3係選自以下定義之化合 物及其鹽類： R1 係氫、羥基、-0-C ( Ο ) -NR6r7、-0-C ( 〇 ) _R4 、-N ( R8 ) -S〇2-NR6R7、-S〇2-R8c、-N(R8)-C(W)-
NR6R7、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-S02-R4、-N(R8)-C ( Z ) -N ( R8a ) _s〇2-〇H 或基
Rla 係 H ; R2係苯基、萘基、噻嗯基、苯並噻嗯基、烷基或烯 基’可將任何一個視需要如以上之定義取代； J係鍵、亞甲基或伸乙基）； φ R3 係-R5、-C ( Z1 ) -R5、-〇-C ( zl ) _r5 或 •N(R8al) -r5; 一 pR係視需要取代之烷基、視需要取代之環烷基、視 而女取代之雜芳基、視需要取代之芳基或-NR6aR7a ; R 6 X R 6 a
R及R 3係獨立爲Η、視需要取代之芳基 、視需要取代> ,$ I _R ,,, \之雑方基、視需要取代之環烷基、視需要取 代之雜環其、-曰_ w . / ^ 視而女取代之（芳基）烷基、視需要取代之 k木隹方其、# — %基、視需要取代之（雜環基）烷基' 視需要 -27- (21) (21)200307539 取代之烷基或COR12 ; 或以R6及R7,或R6a& R7a—起和與彼附著之氮組 合形成視需要取代之飽和或不飽和5至8員環；及 R4、R8、R8al、R8c、R9、R1。、Rl〇a、Rl1、Rlla、RX 、X、X1、z及w係如以上之定義。 【實施方式】 以下係在本說明書之內所使用的術語之定義。就本文 的基或術語提供的初期定義適用於在整個本發明的說明書 之內單獨或成爲另一個基的一部份的基或術語，除非有其 它的指定。 以”烷基（alk) ”或”烷基（alkyl) ”術語表示具有1 至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基，以1至8個碳原子較 佳，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 特丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。通常以低碳烷基最 加，即1至6個碳原子之院基。以，，經取代之烷基”術語表 示以一或多個在T1·。、了2.4及T3〇g之定義中陳列的基取 代之烷基，以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、·〇τ6、 -C ( 0) tT6、-〇C ( Ο) Τ6、·Τ、ΝΤ7丁 8、-Τ4_ν ( 了9) ·Τ5_ τ6、-S ( 0) tT6 或-S ( 0) tN ( Τ9) τ6 之基較佳。 以”烯基”術語表示具有2至12個碳原子（以2至4 ㈣原子較佳）及至少—個雙鍵（或順式或反式）之直鍵 或支鏈烴基，如乙烧基。以，，經取代之烯基”術語表示以一 或多個在TMS、Τ2·2δ及Τ3,之定趣 〜疋義中陳列的基取代之烯 •28、 (22) (22)200307539 基，以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、-OT6、-C (0) tT6 、-OC ( O) T6 ' -Τ4-ΝΤ7Τ8 > -Τ4-Ν ( Τ9 ) ·τ5-τ6、 -S ( Ο ) tT6 或-S ( Ο ) tN ( Τ9 ) Τ6 之基較佳。 以”炔基”術語表示具有2至12個碳原子（以2至4 個碳原子較佳）及至少一個參鍵之直鏈或支鏈烴基，如乙 炔基。以”經取代之炔基”術語表示以一或多個在Τ1·18、 及之定義中陳列的基取代之炔基，以選自氰基 、鹵基、酮基、羥基、-OT6、-C (0) tT6、-OC (ο) T6 、-T4-NT7T8、-T、N(T9) -T5-T6、-S (0) tT6 或 -S ( Ο ) tN ( Τ9 ) T6 之基較佳。 以”伸烷基”術語表示以單鍵連接1至4個碳原子之直 鏈橋（例如，-(CH2 ) X-，其中X係1至5 )，可將其以 一或多個在Τ1·18、丁2^及T3_3g之定義中陳列的基取代， 以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、-0T6、-C (0) tT6、 -OC ( ο) T6、-T4-NT7T8、-T4-N ( τ9) -τ5-τ6、 -S(0) tT6 或- S(0) tN(T9) Τ6 之基較佳。 以”伸烯基”術語表示以單鍵連接具有1至2個雙鍵之 2至5個碳原子之直鏈橋，可將其以一或多個在τ1·18、 及之定義中陳列的基取代，以選自氰基、鹵基 、酮基、羥基、-0T6、-c(0) tT6、-oc(o) τ6、 _Τ4_ΝΤ7Τ8、·Τ4_Ν ( τ9) -τ5-τ6 ' -S ( Ο) tT6 或 •S ( Ο ) tN ( Τ9 ) Τ6之基較佳。示範的伸烯基係 -CH = C-CH = CH-、_CH2-CH = CH_、-CH2-CH = CH_CH2-、 •C ( CH3) 2CH = CH-及-CH ( C2H5 ) -CH = CH_。 (23) 200307539 以”伸炔基”術語表示以單鍵連接具有參鍵之2至5個 碳原子之直鏈橋，可將其以一或多個在Ti-U、 T^3g之定義中陳列的基取代，以選自氰基、鹵基、酮基 、淫基、-OT6、_C (0) tT6、_〇C (〇) 丁6、_t4_nt7t8、 -T4-N(T9) _T°-T6、-S(〇) tT6 或- S(〇) tN(T9) T6 之 基較佳。不範的伸炔基係- CeC·、-ch2-CeC-、 -CH ( CH3) -Ce C-及-C 三 C-CH ( c2H5) CH2-
以”芳基（a〇 ”或”芳基（aryl)，，術語表示含芳族單 環系（即烴）單-、二-或三環之基，以具有6至14員較 佳’如苯基、萘基及聯苯基，與稠合成環烷基、環烯基、 雜環基或雜芳基環的這些環。實例包括：
及類似物、 以”經取代之芳基”術語表示以一或多個在、 T2_2g及之定義中陳列的基取代之芳基，以選自氰基 、鹵基、酮基、經基、-OT6、·(：（0) tT6、-OC(O) T6 、-T4-NT7T8、-T4-N ( T9) -T5-T6、-S ( 0) tT6 或 -S ( Ο) tN ( Τ9) τ6 之基較佳。 以“環烷基”術語表示包括】至3環（包括單環烷基、 雙環烷基及三環烷基）、包括總共3至20個形成環的碳 (以3至7個碳較佳）、形成環及可以稠合成1或2個芳 -30- (24) (24)200307539 族或雜環基環的飽和及部份不飽和（包括1或2個雙鍵） 環系烴基，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、
及類似物。以”經取代之環烷基”術語表示以一或多個 在T^g、T2^g及T3-3g之定義中陳列的基取代之芳基，以 選自氰基、鹵基、酮基、經基、-OT6、-C(o) tT6、 -oc ( ο) τ6、-T、NT7T8、-T4-N ( τ9) -τ5-τ6、 -S ( Ο) tT6 或-S ( ο) ( Τ9) τ6 之基較佳。 以”鹵素”及”鹵基”術語表示氯、氯、溴及碘。 以雜 (heterocycle) ”、”雜環系（heterocyclic) ” 、”雜環系基（heterocyclic gr〇up )，，或”雜環基（ heterocyclo) ”術語表示具有至少一個在含碳環中的雜原 t之完全飽或部份或不飽和環系基（例如，3至7員單環 糸ί哀、/至1】貝雙環系環或1 〇至2 〇員三環系環，以包 -31 - (25) 200307539 括總共3至1 〇環原子較佳）。每一個包括雜原子的雜環 系基之環可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及 /或硫原子之雜原子，其中可將氮及硫雜原子視需要氧化 ’以及可將氮雜原子視需要取代或四級化。可將雜環系基 附著在任何雜原子或環或環系統的碳原子上。可將多重環 雜環的環經由一或多個螺接或稠合、架橋及/或接合。示 範的雜環系基包括
-32- (26)200307539
N
Ο N. 〆〇
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N——N ° 及類似物. 以”經取代之雜環，，、”滅 我 經取代之雑環系，，、”經取代 之雜環系基”或”經取代 > 缔p I ”计-=五& — μ八e雑辕基術語表不以一或多個在 nnl-lg> np2-2g -rr ηπ 3 - 3 g _r ^ ^ 之疋義中陳列的基取代之雜環、雜環
系基及雜環基，以選自氰基、鹵基、酮基、羥基、_〇τ6 、-C(O) tT6 …〇C(〇) Τ6、·Τ、Ν 丁 7Τ8、_Τ4_Ν(Τ9) _ Ί°-Τ6、-S (Ο) tT6 或-S (ο) tN(T9) Τ6 之基較佳。 如本文單獨使用或成爲另一個基的一部份所使用的，， 雜芳基”術語表示包括從1至4個氮原子及/或1或2個氧 原子之5-、6-或7-員芳族環，其先決條件係環包括至少1 個碳原子及不超過4個雜原子。將雜芳基環經由有效的碳 或氮原子連接。在雜芳基的定義範圍內有包括稠合成環烷 基、芳基、環雜烷基或另一個雑芳基環的這些環。可將在 雜芳基環中的1、2或3個有效的碳或氮原子視需要以在 -33- (27) (27)200307539 T! > T2 R Τ3之說明中陳列的取代基取代。也可將在雜芳 基環中有效的氮或硫原子氧化。雜芳基環之實例包括
h5c2o (28) (28)200307539
在整個說明書中可以選擇會提供穩定的部份及化合物 的基及其取代基。 以式I化合物形成也在本發明的範圍之內的鹽類。以 -35- (29) (29)200307539 本文論及的式I化合物當然包括論及其鹽類，除非有其它 的指定。如本文使用的”鹽（類），，術語表示以無機及/或 有機酸及鹼形成的酸性及/或鹼性鹽類。此外，當式I化 合物同時包括鹼性部份及酸性部份時，則可以形成兩性離 子（“內鹽類”），並包括在如本文使用的”鹽（類），，術語 的範圍內。以在醫藥上可接受（即無毒性之身體上可接受 )之鹽類較佳，雖然在例如在製備期間可以使用的分離及 純化步驟中也使有其它鹽類。以例如化合物I與酸或鹼量 (如以相等的量）在介質中（如使鹽沉澱在其中的介質） 或在水性介質中反應及接著凍乾，可以形成式I化合物的 鹽類。 包括鹼性部份的式I化合物可以形成具有各種有機及 無機酸之鹽類。示範的酸加成鹽類包括醋酸鹽（如那些以 醋酸或三鹵基醋酸，例如，三氟醋酸形成的鹽類）、己二 酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽類、亞硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基 硫酸鹽 '乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽 、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽（以氫氯酸形成 的）、氫溴酸鹽（以氫溴酸形成的）、氫碘酸鹽、2-羥基 甲烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽（以馬來酸形成的）、甲 烷磺酸鹽（以甲烷磺酸形成的）、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽 '水楊酸鹽、琥珀酸 -36- (30) (30)200307539 鹽、硫酸鹽（如那些以硫酸形成的鹽類）、磺酸鹽（如那 些以本文提及的鹽類）、酒石酸鹽、硫酸氰酸鹽、甲苯磺 酸鹽（如甲苯磺酸鹽）、十一烷酸鹽及類似物。 包括酸性部份的式I化合物可以形成具有各種有機及 無機酸之鹽類。示範的鹼加成鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽（ 如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（如銘及鎂鹽）、具 有鹼之鹽類（例如，有機胺）（如星青霉素（benzathine )、二環己胺、哈胺（hydrabamine)(以 N，N-雙（脫氫 松香基）乙撐二胺所形成的）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲 基-D -葡糖醯胺、特丁胺）及具有胺基酸之鹽類（如精胺 酸、賴胺酸）及類似物。 可將鹼性含氮基以試劑四級化，如以低碳烷基鹵化物 (例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘）、硫酸二 烷基酯（例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯） 、長鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基 氯、溴及碘）、芳烷基鹵化物（例如，苯甲基及苯乙基溴 )及其它等。 本發明化合物的前體藥物及媒合物也涵蓋在本發明的 範圍內。如本文使用的”前體藥物，，術語表示以代謝或化學 法將一經投予病人時的化合物進行化學轉化作用，以產生 式1化合物或其鹽及/或媒合物。式I化合物之媒合物係以 水合物較佳。 式I化合物及其鹽類可以彼等之互變體形式存在，所 1¾的；^ ^互變體係涵蓋在本發明的範圍內，成爲本發明的 -37- (31) (31)200307539 一部份。 本發明化合物的所有立體異構物涵蓋在本發明的範圍 內，如那些由於在各種R及Z取代基上不對稱的碳而存 在的異構物，包括對映異構物形式（其可以在甚至沒有不 對稱的碳存在下出現）及非對映異構物形式。本發明化合 物的各個立體異構物可以例如實質上不具有其它形式或可 以例如外消旋物或與所有其它的立體異構物或其它經選擇 之立體異構物摻合。本發明的對掌性中心可以具有如以 IUPAC 1 9 74建議書定義之S或R組態。 計劃以”包括”、”如”、”例如”及類似的術語表示示範 的具體實施例，並不是限制本發明的範圍。 流程 可以使用以下描述的步驟順序製備式I化合物。尤其 可以使用流程1製備其中R1係-0_C0_NR6R7，R2係芳基 、取代之芳基或雜芳基及-JNR3係-CH2-NH-CO-R5之式I 化合物。 -38- (32) 200307539
以狄克曼（Dieckmann)濃縮作用產生環己基/5-酮基酯中 間物 4。以酮的庫帕邱（Krapcho )脫羧酸化作用及接著
以酮保護作用和腈6之還原作用產生一級胺7 °接著將胺 醯化，去保護及將所得酮9還原。可將順式及反式醇分開 ，並成爲最終的酯及胺基甲酸酯產物。 可以使用流程2製備其中Rl係-NR8-C ( NCN ) · NR6R7, R2係芳基、取代之芳基或雜芳基及-J-R3係-CH2· N Η - C 0 - R5之式I化合物。 -39- (33) (33)200307539 流程2
以市售的化合物1之酮部份的保護作用，接著以 LAH之腈的還原作用提供胺3。將胺醯化及以去保護酮基 部份提供酮4。以還原胺基化作用生產胺5。以二苯基氰 尿素的苯氧基置換作用可以製備式6化合物。在60-7 5 °C 下溫熱在醇溶劑中的6及胺，以提供化合物7。 另一選擇係可以使用流程3製備其中R1係-NR8-C ( NCN ) -NR6R7，R2係芳基、取代之芳基或雜芳基及-J-R3 係-CH2-NH-CO-R5之式I化合物。
-40- (34) 200307539 以那些熟悉本技藝的人熟知的方法，以市 輕易製備在該製備作用中所使用的化合物1。 流程2所說明之方法進行取代之環己基氰胍（ )@組合。以TFA保護基之水解作用及胺4 可以提供式5化合物。 可以使用流程4製備其中R1係-NH-S02 係芳基、取代之芳基或雜芳基及-JNR3係-CH 之式I化合物。 流程4 售的試劑可 可以使用在 如化合物3 之醯化作用 -NR6R7，R2 丨-NH-C0-R5
〇
3 可將胺1以文獻所說明之方式（Dewynter Tetrahedron，1 996，52，142 1 7- 1 4224 )轉化成各 噁唑啶。以噁唑啶2與胺在65 -7 5 °C之溫度下： 中（如乙醇及異丙醇）的置換反應可以製備式 可以使用流程5製備其中R1係-NH-C (= NR6R7，R2係芳基、取代之芳基或雜芳基及-J-NH-C0-R5之式I化合物。 ，G.等人之 討應磺醯基 泛在醇溶劑 3化合物。 NC02R8)-R3 係-CH2· (35) 200307539
以異硫代氰基甲酸酯處理胺1可以提供硫脲2，以其 與胺在ED C I存在下的偶合作用可以提供式3化合物。
可以使用流程6製備其中R1係海因雜環，R2係芳基 、取代之芳基或雜芳基及-J-R3係-CH2-NH-CO-R5之式I 化合物。
以光氣處理胺1時可以獲得異氰酸酯2。以取代之胺 基酯在6 5 - 7 5 °C之溫度下及在醇溶劑中（如乙醇或異丙醇 )處理異氰酸酯2可以提供式3化合物。 另一選擇係根據流程7可以獲得式3化合物，其係藉 由以取代之異氰基醋酸酯在適當的溶劑中（如二氯甲焼或 THF )處理胺】及接著在酸性條件下的環封閉作用。 -42- (36) 200307539 流程7
可以使用流程8製備其中Ri係咪唑烷·2_酮雜環，r2 係芳基、取代之方基或雜芳基及_ j-R3係-CH2_NH-C〇_r5 鲁 之式I化合物。
以酮1與取代之乙撐二胺2之還原胺基化作用可以提 供環己胺3。在以羰基二咪唑4在溶劑中（如thf或二氯 甲烷）處理胺3時’則可將其轉化成式5之對應環系尿素 可以使用流程9製備其中R 1係咪唑烷-2 _基氰醯胺雜 環，R2係芳基、取代之芳基或雜芳基及m3係-CH2-NH-CO-R5之式I化合物。 -43- (37)200307539 流程9 o
αχο R”' R1{r
r5 R9 ο Λ
3 、CN 在以氰基碳酸二苯酯2在65-75 °C之溫度下及在醇溶 劑中（如乙醇或異丙醇）處理來自流程7的相同的中間物 1時，則可以其生產式3化合物。 可以使用流程1〇製備其中-J-R3係-CH2-NH-R6 ( R6 係芳基或雜芳基）之式I化合物。 流程1〇
X-R6, Pd 觸媒 BINAP, f-uONa R6 可將中間物1與取代之芳基或雜芳基化合物（其中X ί系C1、B r、I、Ο T f或類似的離棄基）在絶觸媒（如P d ( iba) 3 )的存在下反應，以生產化合物2。
可以使用流程η製備其中-J-R3係-CONR6R7之式I fc合物。 流稃11 R2\ co2h 偶合劑 HNRfiR7
-44- (38) 200307539 司*將殘酸1與胺HNR6R7使用文獻中已知的各種標準 的偶合步驟進行反應，以得到式2之醯胺化合物。以在溶 剤中（如一氛甲院或乙腈）轉化成羧酸氯或羧酸氟之羧酸 活化作用及接者與胺在鹼（如三乙胺或吡啶）存在下的反 應係特別有用的偶合步驟。 可以使用流程12製備其中R1係·〇-C〇_nr6r7及-J_R3 係雑環（例如噁二唑）之式I化合物。
流程1 2
可將腈1與羥胺在有機溶劑中（如正丙醇）進行反應 ，以得到羧脒2。可將羧脒2以各種羧酸、羧酸氯或羧酸 氟使用標準的偶合步驟醯化，並將所得中間物在一經加熱 時進行環化作用，以得到1，2,4-噁二唑3。以1,2,4-噁二 唑3之縮酮基去保護作用，接著以使用還原劑（硼氫化鈉 )在有機溶劑中（如四氫呋喃）的酮還原作用得到羥基化 合物4。可將羥基化合物4轉化成胺基甲酸酯5，其係藉 由先將羥基衍生物與氯基甲酸4 -硝苯酯反應，以獲得碳 酸酯中間物，接著將其與胺反應’以形成胺基甲酸酯。 -45- (39) 200307539 可以使用流程13製備其中Rl係-〇_C〇-NR6r7及-J-R3 係雜環（例如，四唑）之式1化合物。 流程13
可將腈1與疊氮鈉在有機溶劑中（如N，N-二甲基甲 醯胺）及上升的溫度下進行反應，以形成四唑2。以烷基 鹵在鹼（如碳酸鉀）的存在下及在有機溶劑中（如乙腈） 處理四唑2，可將其烷基化。以烷基化之四唑3的縮酮基 去保護作用，接著以使用還原劑（硼氫化鈉）在有機溶劑 中（如四氫呋喃）的酮還原作用得到羥基化合物4。可將 羥基化合物4轉化成胺基甲酸酯5，其係藉由先將羥基衍 生物與氯基甲酸4 -硝苯酯反應，以獲得碳酸酯中間物， 接著將其與胺反應，以形成胺基甲酸酯。 可以使用流程1 4製備其中-J - R3係雜環（例如，3 Η -咱啉-4 -酮）之式I化合物。 -46- (40) 200307539 流程1 4 ο
可將Μ酸1與胺茴酸使用文獻中已知的各種標準的偶 合步驟反應，以得到醯胺化合物2。以化合物2在有機溶 劑中（如乙醇）及在上升的溫度下以在鹼性條件下的環化 作用可以得到式3化合物。 可以使用流程15製備其中- J-R3係雜環（例如，苯並 噁唑）之式I化合物。 流程1 5
可將羧酸1與2-胺基酚衍生物使用文獻中已知的各 種標準的偶合步驟進行反應，以得到醯胺化合物2。以化 合物2在有機溶劑中（如對·二甲苯）及在上升的溫度下 以在酸性條件下的環化作用可以得到式3化合物。 可以使用k彳壬1 ό製備其中-J - R3係雜環（例如，苯並 咪D坐）之式1化合物。 -47- 200307539 流程1 6
醯胺偶合
環化作用 pH NH2
可將羧酸1與鄰-苯撐二胺衍生物使用文獻中已知的 各種標準的偶合步驟進行反應，以得到醯胺化合物2。以 化合物2在溶劑中（如醋酸）及在上升的溫度下以在酸性 條件下的環化作用可以得到式3化合物。 可以使用流程17製備其中-J-R3係-(：0以以631173及R1 係-0-C0-NR6R7之式I化合物。 流程17
^73 1·去保護作用
以鹼（如氫氧化鈉）在溶劑中（如乙二醇）及在上升 的溫度下處理腈1，可將其轉化成羧酸2。可將羧酸2與 胺HNR6aR7a使用文獻中已知的各種標準的偶合步驟進行 反應，以得到醯胺化合物3。以醯胺3的縮酮基去保護作 用，接著以使用還原劑（硼氫化鈉）在有機溶劑中（如四 氫呋喃）的酮還原作用得到羥基化合物4。可將羥基化合 -48- (42) (42)200307539 物4轉化成胺基甲酸酯5，其係藉由先將羥基衍生物4與 氯基甲酸4-硝苯酯反應，以獲得碳酸酯中間物，接著轉 其與HNR6R7反應，以形成胺基甲酸酯。 可以使用流程1 8製備其中_J_R3係_C〇_NR6aR7a及反1 係-NR8-CO-R4之式I化合物。 流程1 8
可將羧酸1與胺HNR6aR7a使用文獻中已知的各種標 準的偶合步驟進行反應，以得到醯胺化合物2。以醯胺2 的縮酮基去保護作用及接著以酮的還原胺基化作用得到胺 基化合物3，其係介由先將酮以胺H2NR8處理，以形成亞 胺中間物’接著以亞胺與還原劑（如氰基硼氫化鈉）在有 機溶劑中（如甲醇）的還原作用。可將胺基化合物3與羧 酸R 4 C Ο 2 Η使用各種標準的偶合步驟進行反應，以得到化 合物4。 可以使用流程1 9製備其中- J-R3係_C〇NR6aR7a及R1 係-NR8-C ( NCN) -NR6R7 之式；1 化合物。 -49- (43) (43)200307539
可將胺1與氰基碳化亞胺酸二苯酯在溶劑中（如乙腈 )及在上升的溫度下反應，以得到中間物2 ’將其與胺 HNR6R7進一步反應，以得到化合物3。 馨 可以使用如實例3 23所說明之方法或以下的流程20 及21製備其中- J-R3係（胺基）甲基之式I化合物。 流程20
可自上述的方法所獲得的化合物製備在本發明的範圍 內的附加化合物，其係藉由常見的化學合成方法將取代基 轉化成其它的官能度，如以下實例的例證。 以那些熟悉本技藝的人熟知的方法，以非外消旋合成 作用或拆解作用可以獲得包括對掌性中心的非外消旋形式 之式I化合物。將非外消旋性化合物在實例中稱爲，，對掌 性”化合物。 -50 - (44) (44)200307539 在以下所說明的實例中，可有有必要保護反應性官能 度，如羥基、胺基、硫代或羧基，其中這些係最終產物所 要求的，以避免彼等參與不希望的反應。那些熟悉本技藝 的人熟知保護基的引入及除去，例如參考Green，T W之 ” Protective Groups in 〇rganic Synthesis，，，John Wiley and
Sons，1991° 用途 · 以在本發明的範圍內的化合物抑制Kv 1亞族系之電位 閥K +通道，並照此情況有用於治療及/或預防各種異常： 心臟的心律不整（包括上心室性心律不整、心房性心律不 整、心房撲動、心房顫動、心臟缺血的倂發症），以及用 作心速控制劑、心絞痛（包括疏緩普茲曼托氏（ P r i n z m e t a 1 ’ s )徵候群、血管痙攣性徵候群及變異性徵候 群）、胃腸異常（包括胃酸回流症、功能性消化不良、蠕 動性異常（包括便秘及腹瀉）及腸道過敏徵候群）、血管 Φ 及內臟平滑肌異常（包括氣喘病、慢性阻塞性肺部疾病、 成人呼吸壓迫徵候群、末稍血管疾病（包括間歇性跛行） 、靜脈功能不全、陽萎、腦性及冠狀動脈痙攣症及雷諾氏 病）、發炎及免疫性疾病（包括發炎性腸道疾病、類風濕 性關節炎、接枝排斥、氣喘病、慢性阻塞性肺部疾病、囊 性纖維性變病及動脈粥樣硬化症）、細胞增殖異常（包括 再狹窄症及癌症（包括白血病））、聽覺系統異常 '視覺 系統異常（包括視網膜退化及白內障）、糖尿病（包括糖 -51 - (45) (45)200307539 尿病視網膜病變、糖尿病球蛋白腎病變及糖尿病神經病變 )、肌肉異常（包括肌緊張症及虛耗症）、末稍神經病變 、充血性異常、偏頭痛、記憶喪失（包括阿茲海默氏病及 癡呆症）、以CNS介入之運動障礙（包括巴金生氏病及 步態失調症）及其它以離子通道介入之異常。 以本發明的化合物用作KV1亞族系之電位閥K +通道 抑制劑，以治療各種異常，包括坑器官或組織移植作用、 骨髓移植引起的接枝對宿主疾病、類風濕性關節炎、全身 紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無 力、I型糖尿病葡萄膜炎、幼年發病型及疾發病型糖尿病 、後段葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、腎絲球腎炎、以病原 微有機體引起的感染性疾病、發炎及高增殖性皮膚疾病、 牛皮癖、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、 皮脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、 表皮分解性水泡症、蓴麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑 、皮膚嗜伊紅血球過多症、紅斑狼瘡症、痤瘡、簇型禿髮 、角膜結膜炎、春季型結膜炎 '與貝西氏症（behcet、） 有關連的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐角膜、 表皮角膜鬆懈症、角膜白斑症、眼部天疱瘡、蠶食性角膜 潰瘍鞏膜炎、葛瑞夫茲氏眼病變、小柳原田徵候群、結節 病、花粉過敏症、可逆式阻塞性氣道疾病、支氣管氣喘病 、過敏性氣喘病、內因性氣喘病、灰塵氣喘病、慢性或痼 疾氣喘病、遲發性氣喘病和氣道高反應性、支氣管炎、胃 潰瘍、以缺血疾病和血栓引起的血管受損、缺血性腸疾、 -52- (46) (46)200307539 發炎性腸疾、壞死性腸炎、與燒燙燒有關的腸病灶和以白 三烯素B4介入之疾病、腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸 炎、肥細胞增多症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、 鼻炎、濕疹、間質腎炎、古德巴斯德（Goodpasture’s syndrome )徵候群、溶血性尿毒徵候群、糖尿病視網膜病 變、多發性肌炎、吉蘭巴雷（Gnillain-Barre )徵候群、 梅尼爾氏（Meniere's )徵候群、多發性神經炎（ polyenuritis)、多發性神經炎（multiple neuritis)、單 發性神經炎、坐骨神經痛、甲狀腺機能亢進、巴塞多氏病 (Basedow’s )、純紅血球發育不全、再生不良性貧血、 先天性發育不全性貧血、特發性血小板低下性紫斑、自身 免疫性溶血性貧血、顆粒性白血球缺乏症、惡性貧血、巨 大型血紅素貧血、紅細胞發育不全、骨質疏鬆症、結節病 、肺纖維瘤、特發性間質性肺炎、皮肌炎、白斑疣、尋常 型魚鱗病、感光過敏性、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈硬化症 、動脈粥樣硬化症、主動脈炎徵候群、結節性多動脈炎、 心肌變性病、硬皮症、維吉納氏（W e g e n e r ’ s )肉芽腫、 修格連氏（Sjogren、）徵候群、脂肪痛、嗜伊紅性肌膜炎 、牙齦病、牙周病、牙槽骨、齒質炎、腎絲球腎炎、男性 型禿髮或以預防脫髮或提供生髮及/或促進生髮及頭髮生 長之禿髮角化病、肌肉失養症、膿皮症和西薩氏（ Sezary’s )徵候群、阿狄森氏病（Addison、）、在預防、 移植或缺血性疾病時發生器官的缺血性再灌入傷害、內毒 素休克、假膜結腸炎、以藥物或照射引起的結腸炎、急性 -53- (47) (47)200307539 缺血腎功能不全、慢性腎功能不全、以肺氧或藥物引起的 毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵沈著肺病、視網膜疾 病、pigentosa、老年性黃斑部退化、玻璃體瘢痕 '角膜鹼 燒傷 '多型性紅斑皮膚炎、線狀IgA大疱性類皮膚炎和堊 質皮膚炎、牙齦發炎、牙齦萎縮、敗血症、胰臟炎、以環 境污染引起的疾病、老化、致癌症、癌轉移和低氣壓病、 以組胺或白三烯素-C4釋放引起的疾病、貝西氏症、自身 免疫肝炎、原發性膽汁滯留性肝硬化可致硬化膽管炎、部 份肝切除、急性肝壞死症、以毒素引起的壞死症、病毒性 肝炎、休克或缺氧、B-型病毒性肝炎、非 A/非B型肝炎 、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、猛爆性肝衰竭、遲發 性肝衰竭、慢性肝炎急性肝衰竭、化療效應的擴大、巨細 胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆症、 創傷及慢性細菌感染。 本發明的化合物係抗心律不整劑，其有用於預防及治 療（包括部份減輕或痊癒）心律不整。以在本發明的範圍 內的化合物作爲Kv 1 5抑制劑，其特別有用於選擇性預防 及治療上心室性心律不整，如心房顚動及心房撲動。以” 選擇性預防及治療上心室性心律不整”代表預防或治療上 心室性心律不整，其中延長心房的有效不反應期對延長心 室的有效不反應期之比例大於1 · 1。該比例以大4 1較佳 ，以大於I 〇 .]更佳，並以沒有司明顯偵測出延長心室的 有效不反應期得以達成延長心房的有效不反應期最佳。 此外，以在本發明的範圍內的化合物阻斷Ικυ，砬因 -54- (48) (48)200307539 此可以有用於預防及治療所有與iKur-有關聯之病況。”與 ΙΚ〃_有關聯之病況”係以投予iKur阻斷劑可以預防、部份 減輕或痊癒的異常。已知Kv 1 5基因係表現在胃組織、腸 /結腸組織、肺動脈及胰臟Α細胞中。於是以投予IKur阻 斷劑可以提供有用的異常治療，如：胃酸回流症、功能性 消化不良、便秘、氣喘病及糖尿病。此外，已知Kv 1 5基 因係表現在腦下垂體前葉中。於是以投予IKur阻斷劑可以 刺激生長機素分泌作用。Ikut抑制劑因此可以有用於細胞 增殖異常（如白血病）及自身免疫疾病（如類風濕性關節 炎及移植排斥）。 本發明於是提供預防或治療一或多種上述異常之方法 ，其包含以有效劑量之至少一種式I化合物投予需要其治 療之病人。可在本發明的方法使用其它如那些以下說明的 治療劑與本發明的化合物。在本發明的方法中，可在投予 本發明的化合物（類）之前、同時或之後投予這些其它的 治療劑（類）。 本發明也提供含有能夠以有效劑量預防或治療一或多 種上述異常之至少其中一種式I化合物或其鹽類及在醫藥 上可接受之媒劑或稀釋劑之醫藥組成物。本發明的組成物 可以包括其它如以下說明的治療劑，並可以例如使用慣例 的固態或液態媒劑或稀釋劑與適合於預期的投藥模式的醫 藥添加劑型式（例如，賦形劑、結合劑、保存劑、穩定劑 、香料等）根據如醫藥調配物技藝中熟知的那些技術調配 -55- (49) (49)200307539 可將式I化合物以包括醫藥上可接受之無毒性媒劑或 稀釋劑之劑量單位調配物經適合的方式投藥，例如，經口 服（如藥片、膠囊、顆粒或散劑型式）、舌下、口含、非 經腸（如經皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內）、注射或灌 入技術（例如，無菌注射水或非水溶液或懸浮液）、經鼻 (如經吸入噴霧）、局部（如乳膏或軟膏型式）或經直腸 (如栓劑型式）。可將本發明的化合物例如以適合於立即 釋放或延長釋放的劑型投藥。以使用含有本發明化合物的 適合的醫藥組成物達成立即釋放或延長釋放，或特別在延 長釋放的案例中，使用如皮下植入或滲透泵之類的裝置。 在以投予式I化合物預防或治療心律不整的案例中，以投 予化合物可以達成經化學轉化成正常的竇律，或可視需要 連同電心臟轉化作用一起使用。 用於經口服投藥之示範性組成物包括懸浮液（其可以 包括例如用於提供鬆散度之微結晶纖維素、作爲懸浮劑之 藻酸或藻酸鈉、作爲黏度加強劑之甲基纖維素及如本技藝 已知的那些甜味劑或調味劑）及立即釋放型藥片（其可以 包括例如微結晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/ 或乳糖及/或其它如本技藝已知的那些賦形劑、結合劑、 延長劑、崩散劑、稀釋劑及潤滑劑）。也可將式I化合物 經由口腔以舌下及/或口含投藥的方式輸送。模塑型藥片 、壓縮型藥片或冷凍乾燥型藥片係可以使用的示範性劑型 。示範性組成物包括那些以快溶解稀釋劑（如甘露醇、乳 糖、照糖及/或環糊精）調配本發明化合物的化合物（類 -56- (50) (50)200307539 )。這些調配物也可以包括高分子量賦形劑（如纖維素（ a vi cel )或聚乙二醇（PEG ))。這些調配物也可以包括 有助於黏膜黏著之賦形劑（如羥丙基纖維素（HPC )、羥 丙基甲基纖維素（HP MC)、羧甲基纖維素鈉（SCMC)、 馬來酸酐共聚物（例如，Gantrez ))及控制釋放之試劑 (如聚丙烯酸系共聚物，例如，Carbοροί 934 )。爲了易 於製作及使用，故也可以加入潤滑劑、助滑劑、調味劑、 著色劑及穩定劑。 修 用於經鼻氣溶膠或吸入投藥之示範性組成物包括在食 鹽水中的溶液，其可以包括例如苯甲醇或其它適合的保存 劑、加強生物利用率之吸收促進劑及/或其它如本技藝已 知的那些溶解劑或分散劑。 用於非經腸投藥之示範性組成物包括可注射溶液或懸 浮液，其可以包括例如可爲非經腸接受之適合的無毒性稀 釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3 - 丁二醇、水、林格氏（ Ringer’s )溶液、等滲性氯化鈉溶液或其它適合的分散或 鲁 濕潤及懸浮劑（包括合成的單或二甘油酯）及脂肪酸（包 括油酸）。 用於經結腸投藥之示範性組成物包括栓劑，其可以包 括例如適合的無刺激性賦形劑，如椰子油、合成的甘油酯 或聚乙二醇，其在一般溫度下係固體，但在結腸腔中液化 及/或溶解，以釋放藥物。 用於經局部投藥之示範性組成物包括局部載體，如 P 1 a s t i b a s e (以聚乙烧膠凝之礦物油）。 -57- (51) (51)200307539 以一般熟悉本技藝的人可以決定本發明化合物的有效 劑重’該劑星包括以每天從約〇 001至100毫克/公斤与十 體重之活性化合物爲成人用之不範性劑量，並可以單次月g 用或單獨的分次服用形式投藥，如每天服用從1至4次。 當然可以對任何特殊的病人改變特殊的服用量及劑量頻率 ，並依據各種因素而定，包括所使用的特殊化合物的活性 '該化合物的代謝穩定性及作用期、病人的種類、年齡、 體重、一般的健康狀態、性別及飲食、投藥模式及時間、 分泌速度、藥物組合及特殊病況的嚴重性。較佳的治療病 人包括承受上述異常之動物，以哺乳類最佳，如人類及家 禽動物，如狗、貓及類似動物。 可以單獨使用本發明的化合物或可與每一種在治療上 述異常或其它異常有用的其它及/或其它適合的治療劑組 合使用，包括其它的抗心律不整劑（如第I類試劑（例如 ，普羅帕酮（propafenone ))、第II類試劑（例如，卡 乏狄爾（carvadiol )及普萘洛爾（propranolol ))、第 III類試劑（例如，索他洛爾、多非利特（dofetilide)、 胺碘酮、阿新密利德（azimilide )及依布提利德（ ibutilide ))、第IV類試劑（例如，地爾硫卓（ diltiazem)及維拉帕米（verapamil) ) 、5HT捨抗劑（例 如，蘇拉姆色德（sulamserod)、色拉林（serraline)及 托舍托恩（tropsetron)及奪恩達酮（dronedarone))、 鈣通道阻斷劑（L-型及T-型兩種）（如地爾硫卓、維拉 帕米、硝苯地平（nifedipine)、氨氯地平（amlodipine) (52) 200307539 及麥畢福狄爾（mybeffadil ))、環氧酶抑制劑（如 COX-1及/或COX-2抑制劑）（如阿斯匹靈、美洒辛（ indomethacin )、布洛芬（ibuprofen)、炎痛喜康（ piroxicam )、普生(naproxen )、希樂德(celecoxib )、 偉克適 （vioxx ) 及 NSAID )、抗血小板劑（如 GPIIb/IIIa阻斷劑）（例如，阿畢希西麥伯（abciximab ) 、埃替非巴泰德（eptifibatide )及替囉非班（tirofiban )
)、Y2Y12拮抗劑（例如，克羅匹多（clopidogrel )、提 克皮定（ticlopidine)及CS-747)、血栓素受體诘抗劑（ 例如，艾非托班（ifetroban))、阿斯匹靈及具有或不具 有阿斯匹靈之 PDE-III抑制劑（例如，雙嘧達莫（ dipyridamole)))、利尿劑（如氯噻曉（chlorothiazide ) '氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)、赢密噻曉（ flumethiazide)、氣氟密噻曉（hydroflumethiazide)、本 托赢密噻曉 （bendroflumethiazide)、甲基氯噻曉 （ methylchlorothiazide ) 、 三 氯 密 噻 曝 （ trichloromethiazide)、多噻嗪（polythiazide)、苯並噻 嗪（benzthiazide)、利尿酸退奎奈分（ethacrynic acid tricrynafen )、氯噻酮（chlorthalidone)、速尿靈（ furosemide)、幕索利明（musolimine) ' 布美他尼（ bum etanide )、三胺蝶素（triamterene )、阿米洛利（ amiloride )及螺内酯（spironolactone))、抗高血壓劑 (如α腎上腺素能阻斷劑、/3腎上腺素能阻斷劑、鈣通道 阻斷劑、利尿劑、血管緊張肽原酶、A C Ε抑制劑（例如， -59- (53) 200307539 卡托普利（captropril)、佐芬普利（zofenopril)、福辛 普利鈉（fosinopril )、依那普利（enalapril )、舍拉普利 (ceranopril)、西拉普利（cilazopril)、地拉普利（ delapril )、潘托普利 （pentopril)、奎那普利 （ quinapril )、拉密普利 （r a m i p r i 1 )、利辛普利 （ lisinopril ) ) 、A II 诘抗劑（例如，洛沙坦（1 〇 s a rt a n )
、伊貝沙坦（irbesartan)、纈沙坦（valsartan) ) 、ET
诘抗劑（例如，希它山坦（sitaxsentan)、阿它山坦（ atrsentan)及在美國專利第5,6 1 2,3 5 9號及第 6,043,26 5 號揭示之化合物）、雙ET/ΑΠ拮抗劑（例如，在 WO 00/0 1 3 89揭示之化合物）、中性肌鏈內切酶（NEP)抑制 劑、血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例如，奧 瑪潘雷特（omapatrilat )及吉莫潘雷特（gemopatrilat ) 、硝酸鹽及這些抗高血壓之組合物）、抗血栓形成劑/血 栓溶解劑（如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（tP A )、重 組體tPA、替奈替普酵素（tenecteplase ) ( TNK)、拉諾 替普酵素（lanoteplase ) ( nPA ) 、Vila因子抑制劑、Xa 因子抑制劑、凝血酶抑制劑（例如，水蛭素及阿加曲班（ argatroban ) ) 、ΡΑΙ-I抑制劑（即組織血纖維蛋白溶酶原 活化劑抑制劑之失活劑）、α 2-抗血纖維蛋白酶抑制劑、 鏈激酶、尿激酶、原尿激酶、茴香化血纖維蛋白溶酶原鏈 激酶活化劑複合物及唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化劑）、 抗凝結劑（如瓦法林（w a r f a r i η )及肝素，包括未分飽之 低分子量肝素（如依諾肝素（enoxaparain)及達肝素（ -60- (54) (54)200307539 dalteparin ) ) ) 、HMG_Co A還原酶抑制劑（如普伐他汀 (pravastatin ) '拉伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀（ atorvastatin )、辛伐他汀(simvastatin ) 、NK-104 ( aka 依它伐他汀 （itavastatin ) 或尼斯伐他汀 （ nisvastatin)或尼斯巴他汀（nisbastatin))及 ZD-4522 (a.k a羅素他汀（rosuvastatin )或阿踏托伐他汀（ atavastatin )或維沙斯他汀（visastatin )))、其它膽固 醇/降脂質劑（如角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類（fibrates )及膽汁酸排出劑（例如’貴舒醇（qu e s t r a η ))、抗增 殖劑（如環孢靈A、紫杉醇、FK5 06及亞德里亞霉素）、 抗腫瘤劑（如紫杉醇、亞德里亞霉素、埃坡霉素（ epothilone)、順鉑（cisplatin)及碳鉑（carboplatin)) 、抗糖尿病劑（如雙胍類（例如’二甲雙胍（metformin ))、葡糖苷酶抑制劑（例如’拜糖平（a c a r b 〇 s e ))、 胰島素、美格替耐（m e g 1 i t i n i d e )(例如，瑞格列奈（ repaglinide ))、磺醯尿素（例如，格列美脲（ glimepiride )、格列班脲（glyburide )及泌樂得（ glipizide ))、雙胍類/格列班脲組合物（即格列班脲鹽 酸二甲雙胍（glucovance))、噻哩焼二酮（例如，曲格 列酮（troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及匹格 歹酮(pioglitazone ) ) 、PPAR- y 激動劑、aP2 抑制劑及 DP4抑制劑）、甲狀腺模擬劑（包括甲狀腺受體拮抗劑） (例如，促甲狀腺激素、多甲狀腺、KB- 1 3 00 1 5及奪恩達 酮）、鹽皮質激素受體拮抗劑（如螺內酯及依普利酮（ -61 - (55) 200307539
eplerinone ))、生長激素促分泌素、抗骨質疏鬆劑（例 如，阿倫膦酸鈉（alendronate)及雷洛昔芬（raloxifene ))、激素置換治療劑（如雌激素（包括結合雌激素之倍 美力（p r e m a r i η )及雌二醇）、抗抑鬱劑（如納發諾頓（ nefazodone)及舍曲林（sertraline))、抗焦慮劑（如二 氮潘（diazepam )、羅氮潘（lorazep am )、丁 螺環酮（ buspirone )及羥嗪雙羥萘酸鹽）、口服避孕劑、抗潰瘍及 胃酸逆流症試劑（如法莫替丁（ famotidine )、拉尼替丁 (ranitidine)及奧美拉Π坐（omeprazole)、抗肥胖劑（如 讓你酷（0 r 1 i s t a t )、強心糖苷（包括毛地黃（d i g i t a 1 i s ) 及烏本（ouabain ))、磷酸二酯酶抑制劑（包括PDE III 抑制劑（例如，西洛他唑（cilostazol)及PDE V抑制劑 (例如，威而鋼（sildenafil ))、蛋白質酪胺酸激酶抑 制劑、類固醇抗發炎劑（如脫氫可的松及地塞米松）及其 它抗發炎劑（如安跛樂（enbrel))。
當以上的其它治療劑與本發明的化合物組合使用時， 則可以使用以 Physicians’ Desk Reference (PDR)指示 或如另外以一般熟悉本技藝的人決定的那些治療劑劑量。 在本技藝熟知及在文獻中說明測定作爲IKur抑制劑之 化合物活性程度的檢定作用’如 J Gen Physiol Apr, 101(4) 513-43 及 Br J Pharmacol. 1995，May，115(2 )267-74 〇
在本技藝也熟知作爲其它Kv 1亞族系成員的抑制劑之 化合物活性程度的檢定作用。例如，使用以G r i s s m e r S -62- (56) (56)200307539 等人之 Mol Pharmacol 1994 Jun，45 ( 6) 1227-34 所說明 之步驟可以測量κν 1 1、κν 1 2及Kv 1 . 3之抑制作用。使用 以 Petersen KR 及 Nerbonne JM 之 Pflugers Arch 1999
Feb，43 7 ( 3 ) 3 8 1 - 9 2所說明之步驟可以測量K v 1.4之抑 制作用。使用以 Bowlby MR 及 Levitan IB 之 J Neurophysiol 1995 Jun，73 ( 6) :2221-9 所說明之步驟可 以測量 KV1 6之抑制作用。使用以 Kalman K等人之 J Biol Chem 1 998 Mar 6，2 73 ( 1 0 ) ·5 85 1 -7 所說明之步驟 可以測量KV1 7之抑制作用。 在本發明的範圍內的化合物證明在Kv 1檢定中具有如 上述的活性。 將在本說明書中引用的所有文件以其全文倂入本文以 供參考。 以下的實例及製備作用係說明達成及使用本發明的方 式及方法，並作爲例證，而不是作爲限制。當然可能有其 它落在以所附之申請專利範圍定義之本發明的精神及範圍 內的具體實施例。 實例1
順式及反式-Ν - ( 4 -羥基-：1 -噻吩-2 -基環己基甲基）-2一甲氧基苯醯胺 -63 - (57) (57)200307539 合成作用：
化合物2:將TritonB(0.19毫升，在甲醇中的4〇重 量％之溶液，〇 42毫莫耳）加入在室溫下在乙腈（27毫升 )中的2-噻吩乙腈（500毫克，406毫莫耳）之溶液中。 將反應混合物在氮氣下加熱至9 5 °C及緩慢加入丙烯酸甲 酉旨（3 6毫升，40毫莫耳）（劇烈的放熱反應）。在5小 時之後，允許反應混合物冷卻及以5 0毫升醚稀釋。將溶 液轉移至分液漏斗中，並連續以H C1 ( 1當量，2 X 2 0毫升 )及飽和NaCl ( 1Χ2〇毫升）淸洗。將有機部份經無水 N a 2 S 〇4乾燥，傾析及濃縮，以產生成爲深棕色油之】】〇 公克（92°/。粗產量）2。4 NMR ( CDC13) 2 2ppm，2H，多 重，2 3ppm，2H，多重，2 4ppm, 2H，多重，3 6 5ppm，6H，單重 -64- (58) (58)200307539 ，6 97ppm，1H，dd, J = 3 6 及 6 2Hz; 7 13ppm, 1H，dd， J=1 2 及 3 6HZ，7 3 2ppm，1H, dd，J=1 2 及 5 1Hz。 化合物3 ··將化合物2 ( 1 1 0公克，3 72毫莫耳）溶 解在無水二甲基乙二醇（20毫升）中。將氫化鈉（在礦 物油中的6〇%分散液，3 60毫克，1 I.2毫莫耳）緩慢加入 溶液中，並將所得棕色泥漿在氮氣下緩慢加熱至95 t經 4 5小時，接著允許以隔夜冷卻（1 2小時）。將泥漿小心 倒入1 5毫升水中及以1 〇〇毫升醚稀釋。將有機部份以 HC1 ( 3 7當量，2x20毫升）淸洗，經無水Na2S04乾燥， 傾析及濃縮，以產生棕色油。將粗油以3 1之己烷：醋酸 乙酯溶離之矽膠色層分離法純化，以產生成爲淡棕色油之 298毫克（31 %之分離產量）3。HP LC Rt 3.10分鐘， 100%純度，丫^^85管柱4 6乂50毫米，0至100%?^〇11( 在水中的90%，〇.2%H3P〇4)之4分鐘梯度，以220毫微 米之 UV 偵測。LCMS Rt 1 61 分鐘，[M + Na] 286. 1 0 YMC S5管柱4 6x30毫米，0至100%MeOH (在水中的90%， 0 1%TFA)之2分鐘梯度，以22 0毫微米之UV偵測。4 NMR ( CDC13 ) 2 2ppm，2H，多重，2 4ppm，2H，多重， 2 7ppm，2H，多重，2 75 ppm，6H，d，J=13 6Hz; 3 15ppm， 1H，d，J = 15 0Hz，7 OOppm，1H，dd，J = 3 6 及 5.1Hz， 7 1 8ppm, 1H，dd，J=1 2 及 3 6Hz，7 29ppm，1H，dd，J= 1 2 及 5 2Hz，12 2ppm，1H，單重。 化合物4 :將NaCl ( 420毫克，7 24毫莫耳）加入在 D M S Ο ( 8毫升，包括0 5毫升水）中的/3 -酮基酯3 ( 2 9 8 (59) 200307539 毫克，1 1 3毫莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱至1 50 °C經5小時，接著允許冷卻至室溫。將溶液以1 : 1之醚： 醋酸乙酯（5 0毫升）稀釋，轉移至分液漏斗中，並以 10%LiCl ( 3x20毫升）淸洗。將有機部份經無水Na2S04 乾燥，傾析及濃縮，以產生淡棕色粉末之4 ( 1 84毫克，
8 0°/。產量），其具有充份供以下步驟使用的純度。HPLC Rt 2 3 6分鐘，97°/。純度，YMC S5管柱4 6x50毫米，0至 1 0 0°/〇MeOH (在水中的 90%，0 2%H3P〇4 )之 4分鐘梯度 ，以 220 毫微米之 UV 偵測。4 NMR ( CDC13) 2 3ppm， 2H，多重，2 6ppm，4H，多重，2 9ppm，2H，多重，7.00ppm， 1H，dd，J = 3.6Hz 及 6 2Hz，7 20ppm，1H，dd，J=1.2 及 3 6Hz，7 3 2ppm，1H，dd，J=1 .2 及 5. 1Hz。
化合物5:溶解在甲苯（2毫升）中，並加入乙二醇 (0 54毫升，9 6毫莫耳）及甲苯磺酸（9毫克，0.05毫 莫耳）。將溶液加熱至回流，以丁 -史塔克（Dean-Stark) 經 14小時共沸除去水。將冷卻的反應混合物以醚（1 00 毫升）稀釋及以水（3 x2 0毫升）淸洗。將有機部份經無 水Na2S04乾燥，傾析及濃縮，以產生成爲淡棕色油之5 (323毫克，粗定量產量）。HP LCRt 290分鐘，830 % 純度，YMC S5管柱46x50毫米，0至100 % MeOH (在水 中的90%，〇 2°/〇H3P〇4 )之4分鐘梯度，以220毫微米之 U V 偵測。NMR ( CDC13 ) 1 9ppm，2H，多重 5 2 Oppm， 2H，多重，2 1ppm，2H，多重，2 2ppm，2H，多重；4 00ppm， 4H，多重，6 98ppm，1H，dd，J=1 2 及 3 6Hz，7 14ppm，1H， -66- (60) (60)200307539 d d，J = 1 2 及 5 1 Η z，7 2 7 ρ p m，1 Η 5 d d，J = 1 2 及 5 1 Η z。 化合物6 :將Li A1H4 (在THF中的1 〇克分子量溶液 ，1 35毫升，1 35毫莫耳）在室溫下加入在THF ( 5毫升 )中的5之溶液中。將所得泥漿在氮氣下加熱至回流經3 小時，接著冷卻至0°C。逐滴加入1當量NaOH ( 0 3毫升 )，並在劇烈攪拌1 〇分鐘之後，加入無水N a2 S 0 4。將泥 漿經由玻璃沙芯漏斗過濾，並過濾器以THF淸洗，接著 將過濾物濃縮，以產生成爲無色油之151毫克（66%產量 )6。HPLC Rt 1 47 分鐘，98%純度，YMC S5 管柱 4.6x50 毫米，0至100%MeOH (在水中的90%，0 2%H3P〇4 )之 4分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。NMR ( CDC13 ) 1 7ppm，4H，多重，1.8ppm，2H，多重；2 lppm，2H3多重， 2 7 p p m，2 Η，多重；3 9 2 p p m，4 Η，多重，6 8 6 p p m，1 Η，d d， J二0 9 及 3.5Hz， 6 97ppm， 1H，dd， J = 3 5 及 5 0Hz， 7 21ppm，1H，dd，J = 0 9 及 5 0Hz。 化合物7:將鄰-茴香醯氯（107毫克，0.597毫莫耳 )在室溫下加入在二氯甲烷（2毫升）中的胺6及TEA ( 63毫克，0 63毫莫耳）之溶液中。將所得淡黃色溶液攪 拌1小時，接著直接裝塡在矽膠色層分離法管柱上。將管 柱以1 1之己烷：醋酸乙酯溶離，以提供成爲無色油之 1 95毫克（85%產量）醯胺7。HPLC Rt 3 3 4分鐘，97%純 度，Y M C S 5管柱4 6 X 5 0毫米，0至1 0 0 % M e Ο Η (在水中 的90%，0 2%Η3Ρ04 )之4分鐘梯度，以220毫微米之 UV 偵測。LCMS Ri 1 73 分鐘，[M+1] 3 8 8.1 3 YMC S5 管 -67- (61) 200307539 柱 46x30 毫米，〇 至 100%MeOH (在水中的 90%， 0 1%TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。士 NMR ( CDC13 ) 1 7ppm? 4H，多重，2 Oppm，2H,多重；
2 2ppm，2H，多重，3 6 8ppm，2H，d，J = 6 0Hz，3 73 ppm，3H， s，4 1 p p m，4 H,多重，6 8 9 p p m，1 H, d，J = 8 3 H z，6 9 5 p p m， 1H，dd，J = 〇 9 及 3 5Hz，7 Olppm，1H，dd，J = 3.5 及 5 1Hz， 7 06ppm, 1H，dd, J = 7 · 4 及 8.0 Hz ; 7 · 2 7 p p m，1 H，d d，J = 8 · 0 及 4·9Ηζ，7 40ppm，1H，dd，J=1 1 及 1 7Hz; 7 8ppm, 1H， br s，8 19ppm，1H, dd，J= 1 8 及 7.8Hz o
化合物 8 :將 7 ( 195毫克，0 5 04毫莫耳）溶解在 THF ( 4毫升）中及加入2當量HC1 ( 1毫升）。將所得 溶液加熱至40°C經3小時，允許冷卻’以醚（50毫升） 稀釋及以飽和NaHC03 ( 3x20毫升）淸洗。將有機部份經 無水Na2S04乾燥，傾析及濃縮，以產生成爲無色油之 200毫克（粗定量產量）8。HPLC Rt 3 00分鐘，92%純度 ，丫％〔55管柱4 6\50毫米，0至100%^^011(在水中的 90%，0 2%H3P〇4 )之4分鐘梯度，以220毫微米之UV 偵測。LCMS Rt 1 55 分鐘，[M+1] 3 3 3 0 8 YMC S5 管柱 4 6x3 0 毫米，0 至 100°/〇MeOH (在水中的 90°/。，0 1 % T F A )之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。h NMR ( CDCI3 ) 2 2ppm，2H，多重，2 5ppm，6H，多重，3 75ppm, 3H，s，3 79ppm，1H, d，J = 6 2Hz，6 92ppm，1H，d，J= 8 3 Hz, 7 0 3 ppm, 1H, dd, J = 〇 9 及 3 5Hz, 7 OSppm, 2H,多重， 7 3 5 ppm, 1H， dd; J = 0 8 及 5 1 Hz , 7 4 3 ppm3 1H， ddd， -68- (62) 200307539 J=1 8，7 5 及 8 5Hz，7 9ppm，1H，br t，8 20ppm，1H，dd， J=1 8 及 7 8Hz。
化合物9及1 〇 :將NaBH4 ( 44毫克，1 5毫莫耳）加 入在THF (4毫升）中的粗酮8 (粗200毫克，0.504毫莫 耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下及氮氣下攪拌i 4 小時’接著將泥漿以二氯甲烷（；1 00毫升）稀釋。將泥漿 轉移至分液漏斗中，並將有機部份以1當量HC1 ( 2x20毫 升）淸洗，經無水Na2S04乾燥，傾析及濃縮，以產生成 爲無色油之9與1 0的混合物。將異構物以使用2〗之二 氯甲烷：MTBE作爲溶離劑之製備性薄層色層分離法（ 2 5x2 5公分，1毫米平板，以25 4毫微米之UV偵測器）
分離。分離出低極性成份之化合物9 ( 43毫克）·· HPLC Rt 3 16分鐘，95 %純度，YMC S5管柱4.6x50毫米，0至 1 00% MeOH (在水中的90%，0.2%H3P〇4 )之4分鐘梯度 ，以 220毫微米之 UV偵測。LCMS Rt 1 64分鐘， [M+l]346 1 YMC S5 管柱 4.6x30 毫米，0 至 100%MeOH( 在水中的90%，0 1%TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米 之 UV 偵測。4 NMR ( MeOD ) 1.3ppm，2H，多重， ]5ppm，2H，多重，2 lppm，2H, br d，3 7 5 ppm，2H, s， 3 5ppm，1H，多重，3 64ppm，3H，s，6 8ppm，4H，多重， 7 2 2 ppm，1H，dd5 J = 0 7 及 5 4Hz5 7 3 2 ppm, 1H 3 dd，J = 1 8 及 8 7Hz5 7 78ppm，1H，dd，J=1.7 及 7 8Hz，8 Oppm，1H， b r s。分離出高極性成份之化合物1 0 ( 4 7毫克）：HPL C Rt 2 9 5分鐘，94 %純度，YMC S5管柱4 6x5 0毫米，0至 -69- (63) 200307539 1 0 0%MeOH (在水中的 90%，0.2%H3P〇4 )之4分鐘梯度 ，以220毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1 52分鐘，[M+1] 346 13 YMC S5 管柱 4 6x30 毫米，0 至 100°/〇MeOH (在水 中的 90%，0 1%TFA )之2分鐘梯度，以 220毫微米之 UV 偵測。iH NMR ( MeOD ) 1 6ppm，4H，多重；1.8ppm，
2H，多重，2 0ppm? 2H，多重；3 62ppm, 1H，d，J = 5.9Hz， 3 63 ppm，1H, br 多重，3 64ppm，3 H, s，6.9ppm, 4H，多重； 7 26ppm，1H? dd，J = 0 6 及 4 6Hz，7.36ppm，1H，dd，J=1 8 及 8 7Hz，7 8 7ppm，1H，dd，J=1.8 及 7.8Hz，8 Oppm，1H， b r t o 實例2 - 1 2 使用以實例1所說明之方法製備實例2至1 2。
實例 結構 名稱 [M+ 1 ] 2 5h Ν-(4·羥基-1-噻吩-3-基環己基 甲基）-2-甲氧基苯醯胺 346 3 OH N-(4-羥基-1-噻吩-3-基環己基 甲基）-2-甲氧基苯醯胺 346 4 /S产 〇 V OH N-[l-(3-乙基-5-曱基異噁唑-4-基）-4-羥基環己基曱基]-2- 甲氧基苯醯胺 ο 戶7 〇 J / J -70- (64) 200307539 (64)
實例 結構 名稱 [M+1] 5 6h N · ( 1 -苯並[b ]噻吩-3 -基-4 -羥 基環己基甲基）-2-甲氧基苯醯 胺 396 6 OH N _ ( 1 -苯並[b ]噻吩-3 -基· 4 -羥 基環己基甲基）-2 -甲氧基苯醯 胺 3 96 7 OH 2,5-二曱基呋喃羧酸（1-苯 並[b]噻吩-3-基-4-羥基環己基 甲基）醯胺 3 84 8 d3pV OH 2,5-二甲基呋喃-3-羧酸（1-苯 並[b]噻吩-3-基-4_羥基環己基 甲基）醯胺 3 84 9 δΗ ' C， 5-氯基-4 -甲氧基噻吩-3-羧酸 (1-苯並[b]噻吩-3-基-4-羥基 環己基甲基）醯胺 43 7 10 X 1 c, 5-氯基-4 -甲氧基噻吩-3-羧酸 (1-苯並[b]噻吩-3-基-4-羥基 環己基甲基）醯胺 43 7 1 1 5h 口比卩疋-2 -竣酸（1 ·本並[b ]嚷吩· 3-基-4-羥基環己基甲基）醯胺 367 -71 - (65) 200307539 實例 結構 名稱 [M+ 1 ] 12 OH 吡啶-2-羧酸（1-苯並[b]噻吩- 3-基-4-羥基環己基曱基）醯胺 3 67 實例1 3
反式-乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基苯醯基胺基）甲基 ]_4_噻吩-2-基環己酯 合成作用：
氨基甲酸 4-硝苯酯， TEA
EtNH〇
°Υδ 〇 ΛΓ0 〇 化合物1 :以實例1說明1的合成作用。 化合物2 :將氯基甲酸4-硝苯酯（45毫克，0 22毫 莫耳）在室溫下加入在包括三乙胺（約3 8毫克）之二氯 甲烷（10毫升）中的醇1(4：3毫克，012毫莫耳）之溶 液中。將所得黃色溶液攪拌72小時，接著以2.1之己烷 -72- (66) (66)200307539 :醋酸乙酯溶離之矽膠色層分離法直接純化，以產生成爲 無色油之 32毫克（52°/。產量）2。HPLC Rt 3 91分鐘， 84% 純度，YMC S5 管柱 4 6x50 毫米，0 至 100%MeOH ( 在水中的90%，0 2%H3P〇4 )之4分鐘梯度，以220毫微 米之 UV 偵測。4 NMR ( CDC13 ) 1 .8ppm, 4H，多重， 2 lppm，2H，多重，2 3 ppm，2H，多重；3 69ppm，1H，d， J = 6 0Hz，3.75ppm，3H，s，4 8ppm，1H，多重；6.9ppm，3H， 多重，7 〇5ppm，2H，多重，7 3 2ppm， 1H，d，J = 8 0Hz， 7 4 5 p p m， 1H， dd， J=1.8 及 8 7Hz; 7 9ppm， 1H，br t， 8 1 5 p p m, 1H， d，J = =8 OH z ; 8 20ppm， 1H， dd，J= 1 8 及 7 8Hz。 化合物3 :將乙胺溶液（0·8毫升，在THF中的2.0 克分子量溶液）加入在室溫下在二氯甲烷（3毫升）中的 2 ( 3 2毫克，0 0 6 2毫莫耳）之溶液中。在1小時之後， 將黃色溶液直接裝塡在製備性薄層色層分離板上（25x25 公分，1毫米，以254毫微米之UV偵測器）。將平板使 用1 1之己烷：醋酸乙酯溶離，以提供成爲無色玻璃狀之 1 1毫克（43%產量）3。HPLC Rt 3 3 7分鐘，96%純度， YMC S5管柱 4 6x50毫米，0至 100%MeOH (在水中的 9 0%，〇 2%H3P〇4 )之4分鐘梯度，以220毫微米之UV 偵測。LCMS Rt I 71 分鐘，[M+1] 417 14 YMC S5 管柱 4 6x3 0 毫米，0 至 1 00%MeOH (在水中的 90%，0 1 %TFA )之2分鐘梯度，以220毫微米之UV偵測。】H NMR ( C D C 13 ) ] 0 9 p p m , 3 Η, t，J = 7 1 Ηz , 1 6 p pm , 2H，多重， (67) 200307539 1 8ppm，2H，多重，2 Oppm，2H，多重，2 2ppm，2H，多重， 3 1 8 p p m , 2H，多重，3 6 5 p p m , 2 H ? d，J = 6 0Hz , 3 74ppm， 3H， s，4 7 2 p p m， 1H，br s，4 4 8 p p m , 1 H, br s , 6 9 0 p p m . 1H， d, J = 8 2Hz? 6 9 5 p p m， ih5 d，J = 3 0 H z , 7 1 5 p p m， 2H，多 重， 7 2 8 p p m， 1 H, d? J=5 0Hz， 7 4 5 p p m , 1H，dd， J=1 8 及 8 8 H z 5 7 8 p p m ? 1H, b r s，8 20ppm? 1H，d，J = 2 2 及 7 7Hz
實例1 4 - 2 7
使用以實例1 3所說明之方法製備實例1 4至27。 實例 結構 名稱 [M+ 1 ] 14 i Η °τΝ^ 〇 乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基]-4-噻吩-2-基環己酯 4 17 15 <Π /? x〇 0丫 L 〇 乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基；1-4-噻吩-2-基環己酯 4 17 16 二 Η 乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基]-4-噻吩-3-基環己酯 4 17 ]7 0 i 乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基；1-4-噻吩-3-基環己酯 4 17 -74- (68)200307539 實例 結構 名稱 [M+1] 18 二 Η δγΝ^/ 〇 乙基胺基甲酸4-(3-乙基-5-曱 基異噁唑-4-基）-4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基]環己酯 444 19 丫 ν 乙基胺基甲酸4-(3-乙基-5-甲 基異噁唑-4-基）-4-[(2-甲氧基 苯醯基胺基）甲基]環己酯 444 20 二 Η ΟγΝ^/ Ο 乙基胺基甲酸4-苯並[b]噻吩-3-基-4-[(2-甲氧基苯醯基胺 基）甲基]環己酯 467 2 1 〇γΝ^/ 乙基胺基甲酸4_苯並[b]噻吩-3-基-4-[(2·甲氧基苯醯基胺 基）甲基]環己酯 467 22 二 Η ο 丫 ι 0 乙基胺基甲酸4-[ (2-甲氧基苯 醯基胺基）曱基]-4-吡啶-2-基 環己酯 4 12 23 广 Ν 〇 ΝΠ G❹ 〇 乙基胺基甲酸4-[(2-甲氧基苯 醯基胺基）甲基]吡啶_2_基 環己酯 455 24 dv分 £ Η δ 丫 〇 乙基胺基甲酸4-苯並[b]噻吩-3-基-4-{[(2>5-二甲基呋喃-3- 羰基）胺基]甲基}環己酯 455
-75- (69) 200307539 實例 結構 名稱 [M+1] 25 d3次V 乙基胺基甲酸 4_苯並[b]噻 吩-3-基-4'{[(2,5-二甲基呋 喃-3-羰基）胺基]甲基}環己酯 507 26 °γΝ^ 乙基胺基甲酸 4-苯並[b]噻 吩-3-基-4-{[(5-氯基-4-甲氧 基嚷吩碳基）胺基]甲基}環 己酯 507 27 丫 v 乙基胺基甲酸 4-苯並[b]噻 吩-3-基-4-{[(5_氯基-4-甲氧 基噻吩-3-羰基）胺基]甲基}環 己酯 4 18 實例2 8
〇 醋酸 4-[ ( 2-甲氧基苯醯基胺基）甲基]-4-噻吩-3-基 環己酯 合成作用：
-76- (70)200307539 化合物1 :以實例1說明1的合成作用。
化合物2 :將乙醯氯（6毫克，〇 08毫莫耳）在室溫 下加入在包括TEA (約8毫克）之二氯甲烷（1〇毫升） 中的醇1 ( 1 4毫克，0 0 4 0毫莫耳）之溶液中。將所得黃 色溶液攪拌 16小時，接著以製備性 HPLC純化（YMC ODS S5 20x100 毫米管柱，30-l〇〇%MeOH (在水中的 90% ，0 1%TFA )之8分鐘梯度，以20毫米/分鐘之流速及以 220毫微米之UV偵測）。以8 6分鐘之逗留時間溶離出 酯2，並分離成無色油（6.6毫克，43%產量）。HPLC Rt 3 42分鐘，100%純度，YMC S5管柱4.6x50毫米，0至 1 0 0 % M e Ο Η (在水中的 9 0 %，0 2 % Η3 Ρ Ο 4 )之 4分鐘梯度 ，以220毫微米之UV偵測。LCMS Rt 1 78分鐘，[Μ+1] 388 13 ¥以€35管柱4 6\30毫米，0至100%1^〇11(在水 中的90%，0.1% TFA)之2分鐘梯度，以220毫微米之 UV 偵測。4 NMR(CDC13) 1.7ppm，2H，多重，1 8ppm， 2H，多重，1 9ppm，4H，多重，2 06ppm，3H，s; 3.71ppm，3H， s，3 71ppm，2H, d5 J = 8 0Hz，5.3ppm，1H，七重；6 9〇ppm， 1H，d，J = 8 3Hz，7 06ppm，1H，t，7 lppm，2H，多重， 7 4ppm，2H，多重，7 7 4ppm，1H，br t，8 19ppm，1H, dd， J= 1 8 及 7 8Hz。 實例2 9 - 3 0 使用以實例28所說明之方法合成實例29至30 '77- (71) (71)200307539 實例 結構 名稱 [M+1] 29 〇 丁酸4-[ ( 2-甲氧基苯醯 基胺基）曱基]-4-噻吩-3-基環己酯 4 16 3 0 丁酸4-[ ( 2-甲氧基苯醯 基胺基）甲基]-4-噻吩-3-基環己酯 4 16 實例3 1
順式-2-甲氧基-N-[4- ( N-甲基-N 3 -氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 -78- (72) 200307539 合成作用：
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將對-甲苯磺酸單水合物（2 5公克，1 3 1 毫莫耳）及乙一醇（20毫升，360毫莫耳）分別以分批加 入在200毫升甲苯中的4_苯基氰基環己烷-]_酮ι(1〇 公克，5 0毫莫耳）之溶液中。將所得溶液在回流下攪拌5 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以產生油狀殘餘物。 接著將其以EtO Ac ( 200毫升）稀釋，並以水性NaHCCh (50毫升x2 )及食鹽水（5〇毫升χ1 )淸洗。將有機層經 MgS04乾燥及在真空中濃縮，以提供油（12 9公克， > 9 5 % )，以未進一步純化之該油進行以下的反應。 -79- (73) (73)200307539 化合物3 :將60毫升之1克分子量LAH/THF逐滴加 入在1〇〇毫升THF中的腈2 ( 12 9公克）之溶液中，並將 所得溶液在回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0 °C 及小心以水中止。將反應混合物以EtOAc ( 5 00毫升）稀 釋及以水性LiOH-NaCl ( 50毫升x3 )淸洗。將有機層經 MgS04乾燥及在真空中濃縮，以提供油（13 6公克， >95%)，以未進一步純化之該油進行以下的反應。 化合物4:將茴香醯氯（45毫升，304毫莫耳）在 0°〇下逐滴加入在100毫升（：112(：12中的胺3(59公克， 24毫莫耳）及Et3N(60毫升，43毫莫耳）之溶液中， 並將所得溶液攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮， 以產生白色固體殘餘物，將其分溶在EtO Ac ( 200毫升） 與水性NaHC03 ( 50毫升）之間。將有機層經MgS04乾 燥及在真空中濃縮，以提供油，將其在5 0毫升THF及5 0 毫升之2當量水性HC1中稀釋。將所得溶液在25t下攪 拌1 2小時。將反應混合物以EtOAc ( 200毫升）稀釋。 將有機層分離，以食鹽水（5 0毫升X 2 )淸洗及經M g S 0 4 乾燥。以有機層的濃縮作用生產油狀殘餘物，將其以管柱 色層分離法（50%EtOAc/Hex )純化，以產生6 8公克（ 2〇 2毫莫耳，以兩步驟得到84%)預期產物。 化合物5 ··將NH40 Ac ( 23 2公克，3 00毫莫耳）及 (74) (74)200307539
NaBH(OAc) 3(122公克，578毫莫耳）力口入在100毫 升MeOH中的酮4(13公克，38 6毫莫耳）之溶液中，並 將所得溶液在2 5 °C下攪拌1 2小時。將反應混合物在真空 中濃縮，以生產固體殘餘物，將其分溶在EtOAc ( 200毫 升）與1當量水性NaOH ( 30毫升χ2 )之間。將有機層 經Mg S04乾燥。以有機溶液的濃縮作用提供油狀殘餘物 ，將其進行管柱色層分離法（1 0%NH3-MeOH/CH2Cl2 )， 以獲得1 〇 8公克成爲1 1的兩種非對映異構物之混合物 的預期產物。 化合物6及7:將胺5(3.6公克，10.7毫莫耳）溶 解在CH3CN ( 1 00毫升）中。逐滴加入溶解在30毫升 CH3CN中的二碳酸二特丁酯（3.5公克，16毫莫耳）之溶 液。將混合物在25 °C下攪拌2小時。將反應混合物在真 空中濃縮，以提供油狀殘餘物，將其進行管柱色層分離法 (50%Hex/EtOAc )，以產生2 1公克以boc-保護之胺的 反式異構物（逗留時間：2.43分鐘）及1 9公克以boc-保 護之胺的順式異構物（逗留時間：2 6 7分鐘）。將每一種 胺溶解在40毫升之25%TFA/CH2C12中及在25°C下攬拌2 小時。將彼等在真空中濃縮，以提供油狀殘餘物，將彼等 溶解在EtOAc (各自150毫升）及以1當量水性NaOH ( 1 0 〇毫升X 2 )淸洗。將有機層經M g S Ο 4乾燥及在真空中 濃縮，以提供油，其對應於單一非對映異構物之胺。 化合物9 :將氰基碳化亞胺酸二苯酯（〇 4 S公克， -81 - (75) 200307539 2 〇7 _莫耳）加入在40毫升2_丙醇中的肢6之順式異構 物（7〇〇毫克，207毫莫耳）之溶液中’並將反應混合物 在回流下攪拌4小時。將其在真空中濃縮’以提供油’在 以下的反應中使用無任何進一步純化的該油° 化合物1 〇 :將2毫升MeNH2 (在THF中的2當量溶 液）加入在2毫升2_丙醇中的9(1 〇〇毫克’ 021毫莫耳 )之溶液中。將混合物在密封的試管中以7 5 °C攪拌2小 時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮’以提供油 狀殘餘物，將其以製備性HPLC ( YMC S5 0DS 3 0x2 5 0毫 升反相管柱；從70 3 0之Α·Β至100%B之30分鐘梯度， 其中溶劑 Α = 90·10 〇 1 之 H20 : MeOH : TFA及溶劑 B = 90.10.0 1之Me0H: H2〇: TFA)純化，在冷凍之後提 供成爲白色固體之53·4毫克（O.U毫莫耳，62%)預期 產物（Me〇H/H20) 。[M + H] = 420。 實例3 2 - 5 2 例3 1所—明之方法合成實例3 2至5 2。 實例 結構 名稱 (M-f-H) 32 ό 順式-2-甲氧基-Ν-[4-(Ν -苯 甲基-Ν’-氰胍基^苯基環 己基甲基]苯醯胺 496 -82- (76)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 3 3 Λ ch3 ch3 順式-2-甲氧基-N-[4-(N，N- 二乙基氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 462 34 N^Jl 〔\ ch3'ch3 順式-2-甲氧基·Ν-[4-(Ν，Ν-一丙基-Ν’-氰胤基）-1-苯基 環己基曱基]苯醯胺 490 3 5 Chiral 批’ cN \〇h3 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-丙 基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯釀胺 448 3 6 rN ch3 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-乙 基-N5-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 434
-83- (77)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 3 7 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-己 基-N5·氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 490 3 8 Q ? rcH3 N^Jj 0、 順式-2-甲氧基-Ν-[4-(Ν-甲 基-Ν-苯甲基_Ν’_氰胍基）-；!-苯基環己基甲基]苯醯胺 5 10 3 9 Νγλ H3C N Γ^3 ch3 順式-2-甲氧基-Ν-[4-(Ν-特 丁基-Ν5-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 462 40 N, N N NH? cn 〇 6^、 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-氰 胍基）-1-苯基環己基甲基]苯 醯胺 406
-84- (78)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 4 1 順式-2-甲氧基-Ν·[4-(Ν-乙 腈基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 445 42 ^ ο 太丫 n0 Jn N〆 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-氮 咀基-N-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 446 43 ^CK 順式-2·甲氧基-N-[4-(N-環 丙基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 446
-85- (79)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 44 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-(2_ 羥乙基）-N’-氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 450 45 ^CH, 表丫 NV^CH2 /N 順式-2-甲氧基-Ν-[4·(Ν-烯 丙基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 446 46 ^ 〇 〇-CH3Chira， \γ、〇Η 〆CH3 順式-N-{4-[N’-(羥基-1-甲 乙基）-N”-氰胍基]-1-苯基環 己基甲基卜2-甲氧基苯醯胺 464
-86- (80)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 47 順式-2 -甲氧基-Ν-[4-(Ν-丙-2 -快基-Ν’-気狐基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 444 48 八 /CH3 Jn 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-環 丙基甲基-N\氰胍基）-卜苯 基環己基甲基]苯醯胺 460 49 ^ ο 〇外 °^0 /Ν 順式-2-甲氧基-N-[4-(吡咯 啶基-N-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 460
-87- (81)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 5 0 為丫 ΝΆ 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲 氧基-N5-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 43 6 5 1 八 /CH, γ、， 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲 基胺基_N\氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 43 5 52 ^ o o外 v：- 〆 順式-2-甲氧基-Ν·[4-(Ν，Ν-二甲基-Ν’-氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 43 4
實例5 3 -88- (82) (82)200307539
反式_2_甲氧基-Ν-μ-(Ν·甲基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 合成作用： _
化合物2 :將氰基碳酸二苯酯（0 24公克，1 26毫莫 耳）加入在20毫升2-丙醇中的反式胺1 (300毫克，1.26 毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在回流下攪拌4小時。 將反應混合物在真空中濃縮，以提供油，在以下的反應中 使用無任何進一步純化的該油。 化合物3 :將2毫升甲胺（在THF中的2當量溶液） -89- (83) 200307539 加入在2毫升2-丙醇中的中間物2 ( 100毫克，〇 2ι毫莫 耳）之溶液中。將混合物在始封的試管中以7 5擾彳半2 小時。將反應混合物冷卻I及在真空中濃縮，以提供油狀殘 餘物’將其以製備性Η P L C純化（在實例1中的說明）， 在冷凍之後提供成爲白色固體之493毫克（0 12毫莫耳 ，57%)預期產物（Me0H/H20) 。[μ + Η] = 420。 實例5 4 - 6 1 使用以實例5 3所說明之方法合成實例54至6 1。
實例 結構 名稱 (M + H) 54 Chiral 反式·2-甲氧基·Ν-[4-(Ν-苯 甲基-Ν5-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 43 4 5 5 N 丫N σα : 反式-2-甲氧基-N-[4-(N，N-二乙基-Ν’-氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 490 •90 - (84)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 5 6 〔\ 'ch3、ch3 反式-2-甲氧基-N-[4-(N，N- 二丙基-Ν’-氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 5 10 5 7 Q 〇 N丫 A cN 反式-2-甲氧基-N-[4-(N-丙 基-N5-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 462 5 8 rN ch3 反式-2-甲氧基-N-[4-(N-乙 基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 43 4 5 9 O i?。属 ΝγΝ 反式-2-甲氧基-Ν·[4-(Ν-正 己基-Ν5-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 490
-91 - (85) 200307539
實例6 2至6 3 :
反式及順式-N-[4- ( N，N5-二乙基氰胍基）-1-苯基-1- 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺
-92- (86) (86)200307539 化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :將EtNH2 ( 1毫升在THF中的2克分子量 溶液，2毫莫耳）、NaBH(OAc) 3(042公克，2毫莫耳 )及數滴AcOH (催化量）加入在35毫升二氯甲烷中的 酮1 ( 〇 34公克，1毫莫耳）之溶液中。將所得溶液在25 t下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，以產生油 狀殘餘物，將其在2 5 0毫升AcOH中稀釋及以1當量水性 NaOH ( 20毫升x2 )淸洗。將有機層經Na2S04乾燥及在 真空中濃縮，以提供成爲油之2 ( 〇 . 3 5公克，> 9 5 % )， 以未進一步純化之該油進行以下的反應。 化合物3 :將在10毫升2-丙醇中的氰基碳酸二苯酯 (24公克，10毫莫耳）及EtNH2 ( 5毫升在MeOH中的 2克分子量溶液，1 〇毫莫耳）之溶液在密封的試管中以 7 〇 °C攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮，以產生白 色固體，將其以管柱色層分離法（30%EtOAc/Hex)純化 ，以產生成爲白色固體之1.6公克（8 5 % )預期產物 化合物4 :將在5毫升2-丙醇中的化合物2 ( 1 10毫 克，〇3毫莫耳）及化合物3(74毫克，039毫莫耳）之 溶液在70°C下攪拌1 2小時。將反應混合物濃縮及以製備 性HPLC純化（在實例3 1的合成作用中的說明），以提 供順式及反式非對映異構物。獲得成爲無色油之反式化合 物（逗留時間：3 19分鐘）（23毫克）及順式化合物（ 逗留時間：3 03 6分鐘）（14毫克）。質譜[μ + Η]+ 462。 (87) (87)200307539 實例64 :
反式·2·甲氧基- N-[4_(N-乙基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :將異氰酸氯基磺醯酯（0 3 7毫升，4.1毫 莫耳）溶解在40毫升二氯甲烷中及冷卻至0°C。緩慢加 入氯乙醇（027毫升，41毫莫耳）及將反應混合物在0 °C下再攪拌1 5小時。將在5 0毫升二氯甲烷中胺1 ( 1 4 公克，41毫莫耳）及Et3N(13毫升，124毫莫耳）之 溶液緩慢加入反應混合物中，使溫度不會超過5 °C。允許 反應混合物溫熱至2 5 t及攪拌隔夜。將反應以逐滴加入 的2當量HC1中止及以NaCl飽和。將有機層分開，並將 水層以二氯甲烷（1 0 0毫升x 3 )萃取。將合倂的有機層經 MgS04乾燥及在真空中濃縮，以提供成爲白色固體之2 ( 2 〇公克），以未進一步純化之該固體進行以下的反應。 化合物3 :將在2毫升CH3CN中的2 ( 90毫克，〇 ] 8 -94- (88) 200307539 毫莫耳）、EtNH2 (04毫莫耳，〇2毫升在MeOH中的2 克分子量溶液）及Et3N(〇 1毫升）之溶液在65°c下攪拌 2小時。將反應混合物以製備性HPLC純化（在實例3 1 的合成作用中的說明），以產生成爲無色油之1 2 1毫克3 。質譜[M + H] + = 446。 實例6 5 - 7 2
-95- (89)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 68 〇RY〇 反式-2-甲氧基-N-[4-(N，N-二 乙基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 474 69 ?〇〇 cH〇 u " 反式-2-甲氧基-N_[4-(N-苯甲 基-Ν’-氧硫叉脲基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 508 70 ’Ο1' cfiY〇 6"、 反式-2-甲氧基-N-[4-(N-丙 基-Ν’-氧硫叉脲基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 500 7 1 h3c 0A) % W Νγ° dr。、 反式-2-甲氧基-N-[4-(N，N-二 丙基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 502
-96- 200307539 90 實例 結構 名稱 (M + H) 72 Q ^ 反式-2-甲氧基-N-[4-(N-(4- 501 HiC-°^U〇 N-曱基哌啡基）-N’-氧硫叉脲 、、〇 基）-1-苯基環己基甲基]苯醯 0 N 胺 順式-2-甲氧基-Ν-{4·[Ν- ( 4-茴香醯基）-Ν’-氧硫叉 脲基]-1-苯基環己基甲基}苯醯胺 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :將異氰酸氯基磺醯酯（0 22毫升，2 5毫 例 實 3
ο -97- (91) (91)200307539 莫耳）溶解在2毫升二氯甲烷中及冷卻至0 °c。緩慢加入 氯乙醇（0 16毫升，025毫莫耳）及將反應混合物在〇。〇 下再攪拌1 5小時。將在3 0毫升二氯甲烷中順式胺1 ( 0 85公克，2 5毫莫耳）及以31^(08毫升，76毫莫耳） 之溶液緩慢加入反應混合物中。將溶液緩慢溫熱至2 5 °C 及攪拌隔夜。將反應以逐滴加入的2當量HC1中止及以 N a C1飽和。將有機層分開，並將水層以二氯甲烷（6 〇毫 升x3 )萃取。將合倂的有機層經Mg S04乾燥及在真空中 濃縮，以產生白色固體，將其以管柱色層分離法（ 5〇%Hex/EtOAc)純化，以提供成爲白色固體之1;1公克 (2 2 毫莫耳，8 7 % ) 2。 化合物 3 :將在1毫升CH3CN中的 2 ( 17毫克， 0035毫莫耳）及對-茴香胺（10毫克，〇〇8毫莫耳）之 溶液在6 5 °C下攪拌2小時。將反應混合物以製備性HPLC 純化（在實例3 1的合成作用中的說明），以產生成爲無 色油之32毫克3。質譜[M + H]+ 5 24。 實例7 4 · 1 4 7 使用以實例73所說明之方法合成實例74至147。 -98 - (92)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 74 ^CO 丫。 ζΤ°"Η3 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲 基-N-苯曱基-N’-氧硫叉脲 基）-1-苯基環己基甲基]苯 醯胺 522 75 N 丫0 dr、 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-特 丁基-Ν’-氧硫叉脲基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 474 76 nj〇 文‘。 0% 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-苯 基-N5-氧硫叉脈基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 494 77 0"、 順式-2-甲氧基-N-[4-(N，N-二乙基-Ν’-氧硫叉脲基）-1-苯基環己基甲基]苯醯胺 474
-99- (93)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 78 pco Νγ° dr、 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-苯 甲基-N5-氧硫叉脈基）-1·苯 基環己基甲基]苯醯胺 508 79 N"^CH- 0fk ^ N^° 順式-2-甲氧基-Ν·[4-(Ν-乙 基-Ν’-氧硫叉脈基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 446 80 h3c 〇产， cR N 丫0 Or"- 順式-2-甲氧基-N-[4-(N，N-二丙基-Ν’-氧硫叉脲基）-1-苯基環己基甲基]苯醯胺 5 02 8 1 。广0°、 cf^ N 丫0 0"、 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-丙 基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 460 -100- (94)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 82 i? k 0、 順式-2-甲氧基-N-[4-(2-酮 基噁唑啶-3-磺醯基胺基）-1-苯基環己基甲基]苯醯胺 488 83 "c-^VuD N 0 h3c 順式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲 基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 432 84 hc~P)-[JQ 順式-N-[4-(4-苯基哌啶基- 1-磺醯基胺基）-1-苯基環己 基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 563 8 5 %』 順式-N-[4-(4-氰基-4-苯基 哌啶基-1-磺醯基胺基）-：!-苯基環己基甲基]-2-甲氧基 苯醯胺 5 87 -101 - (95)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 8 6 t η Η3㈢疒# 0 、N’ Ah3 順式-N - [ 4 - ( 4 -甲基脈B定基_ 1-磺醯基胺基）-1-苯基環己 基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 50 1 87 ' Η N—S—N 3 气 順式-2·甲氧基-N-[4-(N-烯 丙基-N5-氧硫叉脲基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 45 8 8 8 OS 順式-2 -甲氧基-N-{4-[N-(3-異噁唑）-N’-氧硫叉脲基]-1- 苯基環己基甲基}苯醯胺 485 89 W ν〇η3 III N 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-(3-氰苯基）-N’-氧硫叉脲基]-1-苯基環己基甲基}苯醯胺 5 19 -102- (96)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 90 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν·(4-甲基苯甲基）-Ν’-氧硫叉脲 基]·1-苯基環己基甲基}苯 醯胺 522 9 1 Ά ，C 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-(5- 甲基-1Η-3 -吡唑）-Ν’ -氧硫 叉脲基]-1_苯基環己基甲基 }苯醯胺 498 92 + H3c」 ορ: Η 」 οΆ 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-1-(3-Ν，Ν-二乙丙基）-Ν’-氧硫 叉脲基]-1-苯基環己基甲基 }苯醯胺 53 1 93 d；%：X k Η n~s~n h3c 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν- 1-(3-Ν,Ν-二甲基-2,2-二甲 丙基）-Ν’-氧硫叉脲基]-1-苯基環己基曱基}苯醯胺 53 1 94 1% H ΝΊΛ °\ OH 順式-2-甲氧基-Ν·[4- ( Ν-甲基-Ν-2-羥乙基-Ν’-氧硫 叉脲基），1_苯基環己基甲 基]苯醯胺 476
-103- (97)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 95 2-甲氧基-N-[4-(嗎啉-4-磺 488 〇 醯基胺基）-1 -苯基環己基 甲基]苯醯胺 96 順式-N-[4- ( 4·甲基哌啶-1- 磺醯基胺基）-1 -苯基環己 基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 5 15 97 rs 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-( 490 ll / CH. ^ Q i° 乙氧基-2-乙基）-Ν’-氧硫 叉脲基]-1-苯基環己基甲基 〇 }苯醯胺 98 順式-2-甲氧基-N-[4- ( Ν- 節滿-卜基-Ν’-氧硫叉脈基 534 6r )-1-苯基環己基甲基]苯醯 胺 99 c/=r\ 〇 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 544 2,4-二氟基苯甲基）-Ν’-氧 ό ^ 硫叉脲基；1-1-苯基環己基甲 基}苯醯胺 -104- (98)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 00 。9 順式-2-甲氧基-N-{4-[N，N- 506 C 二（2-羥乙基）-Ν’-氧硫叉 ch3 N Π N\ 脲基]-1-苯基環己基甲基} OH 苯醯胺 10 1 jTS 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-甲 537 p 基-Ν-(吡啶-2·基乙基）- O V ^ > Η N—s—N Ν’-氧硫叉脲基]-1-苯基環 己基甲基}苯醯胺 102 Π 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 509 吡啶-2-基甲基）-Ν’-氧硫 SK π 、H TV-〇 叉脲基]-1-苯基環己基甲基 N=/ }苯醯胺 1 03 。φ 順式-2-甲氧基-Ν-{4·[Ν-( 509 ^ H NjN ch3 4 -甲基吡啶-2 -基）-Ν’ -氧 硫叉脲基]-1-苯基環己基甲 基}苯醯胺 1 04 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 3-氟苯基）-Ν’-氧硫叉脲基 ]-1-苯基環己基甲基丨苯醯 胺 5 12 -105- (99)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 10 5 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-( 524 0 H〆 4-茴香醯基）-Ν’-氧硫叉脲 基]-1-苯基環己基甲基}苯 醯胺 1 06 〇^/N 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 3-氟基-4-甲基苯基）-Ν’- 526 氧硫叉脈基]-1-苯基環己基 甲基}苯醯胺 1 07 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 四唑-5 -基）-Ν’ -氧硫叉脲 486 基：1-1-苯基環己基甲基丨苯 醯胺 108 <X 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( ΙΗ-吡唑-3-基）-Ν’-氧硫叉 脲基]-1-苯基環己基甲基} 苯醯胺 484 1 09 Λ 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 4-氟基-□-甲基苯甲基）-Ν ’ -氧硫叉脲基]-1 -苯基環 540 V Γ 己基曱基}苯醯胺
-106- (100)200307539
-107- (101 )200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 114 ，”疒Ό Ρ 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-( 4-氟基苯甲基）-N5-氧硫叉 脲基]-1-苯基環己基甲基} 苯醯胺 526 115 A 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 2-甲基-2-丙烯-1-基）-Ν、 氧硫叉脲基]-1 -苯基環己基 甲基丨苯醯胺 472 116 Q _ Y 叩-{ CK, 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 2 -甲基-1 -丙-1 -基）-Ν、氧 硫叉脲基]-1-苯基環己基甲 基}苯醯胺 474 117 v & 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-( 咪唑-4-基乙基）-Ν’-氧硫 叉脲基]-1 -苯基環己基甲基 }苯醯胺 5 12 -108- (102)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 118 δ Φ Γ Ν-{4-[4- ( 4-氟苯基）哌 畊-1 -磺醯基胺基]-1 -苯基 環己基甲基}-2-甲氧基苯醯 胺 5 8 1 119 Q 2-甲氧基-N-[l-苯基-4-(哌 畊-1 -磺醯基胺基）環己基 甲基]苯醯胺 457 120 hC、N」 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-甲 基-Ν- 1 - ( 2-Ν，Ν-二甲乙基 )-Ν’-氧硫叉脲基]-1-苯基 環己基甲基}苯醯胺 503 12 1 順式-2-甲氧基-N-[4- ( Ν-環己基甲基-Ν’-氧硫叉脲基 )-]·苯基環己基甲基]苯醯 胺 5 14 -109- (103)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 122 "c-^U〇 °>Γ .Ν 0 σ 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-( 吡啶-2-基）氧硫叉脲 基]-1-苯基環己基甲基}苯 醯胺 495 123 Ν 0 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-1-(2_羥甲基丙基）-Ν’-氧硫 叉脲基]-1-苯基環己基甲基 }苯醯胺 490 124 viVN^〇 °，? Ν 0 HC/ 順式-2-甲氧基-Ν·{4-[Ν-( 雙羥甲基甲基）-Ν’-氧硫叉 脲基]-1-苯基環己基曱基} 苯醯胺 492 125 0 、、◦ 順式-2 -甲氧基-Ν-{4-[Ν-1_ (2-經甲基-3-甲丙基）_ Ν ’ -氧硫叉脲基]-1 -苯基環 己基甲基}苯醯胺 504
-110- (104)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 126 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-1· 476 (1-羥甲基乙基）-Ν’-氧硫 叉脲基]-1-苯基環己基甲基 NyCH3 ΗΟ^ }苯醯胺 12 7 N-[4- ( ( R ) 3-羥基吡咯 488 -Η-ϊ〇 啶-1-磺醯基胺基）-1-苯基 y 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯 σ·ι 胺 12 8 r^\ Cliiral 順式-2 -甲氧基-Ν - { 4-[Ν - 1 - 476 Η-, 0 H3C'0 cf UQ (2-羥丙基）-Ν5-氧硫叉脲 v π Μ 基]-1-苯基環己基甲基}苯 Ύ。 > 醯胺 Η〇” CH, 12 9 r^\ Chiral Ν - [ 4 - ( ( S ) 3 -羥基吡咯 488 Η-, η 啶-1 -磺醯基胺基）-1 -苯基 9 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯 d bn 胺 -111 - (105)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 13 0 > 順式·2-甲氧基-N-{4-[N-甲 基-N-i- ( 2-甲氧基乙基）-N5-氧硫叉脲基]-1-苯基環 己基甲基}苯醯胺 490 13 1 r^\ Chiral X N U OH 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-；l-( ( S ) -2,3-二 羥丙基 ） -N 5 -氧硫叉脲基]-1 -苯基環 己基甲基丨苯醯胺 492 13 2 "C-^V-UD d. N - [ 4 - ( 3 -羥基哌啶-1 -磺醯 基胺基）-1-苯基環己基甲 基]-2-甲氧基苯醯胺 502 13 3 r^\ Chiral N-[4- ( ( R ) -2-羥曱基吡 咯啶-1 -磺醯基胺基）-1 -苯 基環己基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 5 02 -112- (106)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 13 4 r^\ Chiral N-[4- ( ( S ) -2-羥甲基吡 咯啶-1 -磺醯基胺基）-1 -苯 基環己基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 502 13 5 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-( (R )-四氫呋喃-2-基甲基 )-N5-氧硫叉脲基]-1-苯基 環己基甲基}苯醯胺 5 02 13 6 Chiral v\-N n 賢。疒 ¢,.0 順式-2·甲氧基-Ν·{4-[Ν-( (S )-四氫呋喃-2-基甲基 )-Ν’-氧硫叉脲基]-1-苯基 環己基甲基}苯醯胺 502 13 7 Q ，’。十^0 Ύ〇 ^VCK3 CH. 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[Ν-1-(1-甲氧基甲丙基）-Ν’-氧 硫叉脲基]-1 -苯基環己基甲 基}苯醯胺 504 -113- (107)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 13 8 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-C-(3,4-二氫-2H-吡喃-2-基） 甲基胺基]-Ν’-氧硫叉脲基 }-1-苯基環己基甲基}苯醯 胺 5 14 13 9 ^-^u〇 〇T〇 11 h3c o ch3 Ν - [ 4 - ( 2 5 6 -二甲基嗎啉-4 - 磺醯基胺基）-1-苯基環己 基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 5 16 140 产夕\ Chiral Q 八 °T〇 & 順式-2-甲氧基-N-[4- ( Ν-a-(R)-羥甲基苯甲基-Ν’·氧硫叉脲基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 538 14 1 y & 50H 順式-2-甲氧基-N-[4- ( Ν- α - ( S )-羥甲基苯甲基-Ν ’ ·氧硫叉脲基）-1 -苯基環 己基甲基]苯醯胺 53 8 -114- (108)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 142 r^\ Chiral %。— 順式-2-甲氧基-N-{4-[N-l-((1〇-2,3-二羥丙基）-N 5 -氧硫叉脲基]-1 -苯基環 己基甲基丨苯醯胺 492 143 VNgO y "ba。、 順式-2-甲氧基-{N-[4- ( N- 4-乙基乙醯基苯基）-Ν’-氧 硫叉脲基]-1 -苯基環己基甲 基}苯醯胺 580 1 44 Nbu. 順式-2-甲氧基-{N-[4- ( Ν-4- ( 2-羥乙基）苯基）-Ν’- 氧硫叉脲基；l· 1 -苯基環己基 甲基}苯醯胺 53 8 14 5 h"-^ud X 順式-2-甲氧基-{N-[4- ( N-4- ( 1-羥乙基）苯基）-N、 氧硫叉脲基]· 1 -苯基環己基 甲基}苯醯胺 53 8 -115 (109) (109)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 46 xrw 順式-2-甲氧基- {N-[4_ ( N_ 4-羥甲基苯基）-N5-氧硫叉 脲基-1-苯基]環己基甲基} 苯醯胺 524 147 Chiral N 0 順式-2-甲氧基-{N-[4- ( N-2_羥基茚滿-1-基）-Ν’ -氧 硫叉脲基-1 -苯基]環己基甲 基丨苯醯胺 550 實例1 4 8 :
順式_Ν-[4- ( Ν’-乙胍基）-卜苯基環己基甲基]-2-甲氧 基苯醯胺 合成作用： 116- (110) (110)200307539
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將硫代光氣（0 3毫升，4 0毫莫耳）以一 份加入在10毫升二氯甲烷及5毫升水性NaHC03中的胺1 (0 3 5公克，1 0毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在2 5 °C下攪拌2小時。接著將有機層分開及在真空中濃縮，以 提供油（0 3 4公克，8 9% )。將油溶解在1 〇毫升之7當 量NH3/MeOH中及在25°C下攪拌12小時。將反應混合物 在真空中濃縮，以提供成爲油之2，在以下的反應中使用 未進一步純化之該油。
化合物3 :將Mel ( 0 5毫升）加入在10毫升CH3CN 中的2之溶液中，並將所得溶液在2 5 °C下攪拌〗2小時。 將反應混合物在真空中濃縮，以提供白色固體，將其分溶 在EtO Ac ( 50毫升）與食鹽水（20毫升）之間。將有機 層經MgS04乾燥及在真空中濃縮，以產生成爲油之350 毫克（>95%) 3，以未進一步純化之該油進行以下的反應 -117- (111 ) 200307539 化合物4 ··將三乙胺（0 2毫升）及乙醯氯（0 2毫升 ，28毫莫耳）加入在10毫升二氯甲烷中的3(〇 17公克 ，〇 45毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在〇°C下攬拌1 小時。將反應混合物以E10 A c ( 5 0毫升）稀釋及以食鹽 水（1 〇毫升x2 )淸洗。將有機層經MgS04乾燥及在真空 中濃縮，以產生成爲深色油之4，以未進一步純化之該油 進行以下的反應。 化合物 5 :將在 1毫升 2_丙醇中的 4 ( 35毫克， 毫莫耳）及乙胺（1毫莫耳，05毫升在THF中的2 克分子量NH3溶液）之溶液在密封的試管中以70°C攪拌 1 2小時。接著將反應混合物進行製備性HPLC純化作用 (在實例3 1的合成作用中的說明），以產生成爲無色油 之17 9毫克（40%)預期產物5。質；譜[M + H]+ = 409。 實例 1 4 9 - 1 5 2 1用以實例1 4 8所說明之方法合成實例1 4 9至1 5 2 〇 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 49 〇 〇/CH3 T CH= NH 順式·Ν-[4-(Ν，，Ν，-二甲胍 基）-1 -苯基環己基甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 409 -118- (112)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 1 50 °^6 ΤγΝ^0 ΝΗ 順式-N-[4-(N’-苯甲基胍 基）-1-苯基環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 47 1 15 1 八 ^ch3 Ic" 順式-N-[4-(N5-甲胍基）- 1-苯基環己基甲基]-2-甲 氧基苯醯胺 395 1 52 /CH„ ^Yn-^ch2 NH 順式-N-[4-(N5-烯丙基胍 基）-ι-苯基環己基甲基：1-2 -甲氧基苯醯胺 42 1 實例〗5 3 :
順式-2,4-二甲氧基1-[4-(]^-甲基-1^’-氰胍基）-]-苯 -119- (113) (113)200307539 基k己基甲基]苯胺 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :將三氟醋酸酐（1 〇毫升，4 8毫莫耳）逐 滴加入在1〇毫升二氯甲烷中的胺1(10公克，4〇毫莫 耳）及三乙胺（〇67毫升，48毫莫耳）之溶液中，並將 所得溶液在_7 8 °C下攪拌2小時。將反應混合物在真空中 濃縮，以提供油狀殘餘物’將其分溶在EtO Ac ( 100毫升 )與食鹽水（20x2毫升）之間。將有機層經MgSCU乾燥 及在真空中濃縮，以提供成爲無色油之預期產物2 ( 1 3 + 〇 3 8毫莫耳，> 9 5 % )。以未進一步純化之該油進 公克’ 行以下的反應。 化合物3 ··將中間物2 ( 1 3公克）溶解在THF ( 5 0 φ。將30毫升之2當量HC1加入該溶液中，益將 毫升）1 (114) (114)200307539 所得溶液在25 °C下攪拌12小時。HPLC分析顯示原料完 全消失及形成新的產物。將反應混合物以EtOAc ( 100毫 升）稀釋及以水性NaHC03 ( 3 0毫升x2 )淸洗。將有機 層經MgS04乾燥及在真空中濃縮，以提供成爲油之1 2公 克（>95%) 3。 化合物4 :將NH40 Ac (25公克，31毫莫耳）加入 在Me OH (60毫升）中的酮3(12公克，4毫莫耳）之溶 液中，接著加入一份NaBH ( Ο Ac ) 3(14公克，52毫莫 耳）。將所得溶液在2 51下攪拌3小時。將反應混合物 濃縮，並將所得固體再溶解在EtO Ac ( 100毫升）中及以 水性N a Ο Η ( 1克分子量，3 0毫升X 2 )淸洗。將有機層經 Mg S 04乾燥及在真空中濃縮，以提供油，其係1 1之順式 與反式非對映異構物之混合物的預期胺4。 化合物5:將氰基碳酸二苯酯（240毫克，1毫莫耳 )加入在2 -丙醇（2毫升）中的胺4(030公克，1毫莫 耳）之溶液中，將所得溶液在70 °C下攪拌3小時。HPLC 分析顯示反應完成。將反應混合物冷卻至2 5 °C及轉移至 治封的g式管中。將2毫升之2克分子量MeNHh (4毫莫耳 )加入密封的試管中。將所得溶液在7 0 °C下再攪拌5小 時。將反應混合物濃縮成2毫升溶液及以製備性HPLC純 化（在實例3 1的合成作用中的說明），以提供化合物5 白、]順式異構物（返留時間：2 9 0分鐘）（7 〇毫克）及反 -121 - (115) (115)200307539 式異構物（逗留時間：2 6 5分鐘）（60毫克）。 化合物6 :將中間物5的順式異構物（1丨公克，2 9 毫莫耳）溶解在具有7%水性ICO3之40毫升的}之 MeOH-HsO之混合物中，並將所得溶液在25°C下攪祥3小 時。HPLC分析顯示反應完成。將反應混合物在真空中濃 縮，以提供白色固體，將其分溶在EtOAc ( 1 00毫升）與 食鹽水（20毫升χ2 )之間。將水層以EtOAc ( 50毫升） 萃取。將有機層經Mg S〇4乾燥及在真空中濃縮，以提供 成爲油之0 8 1公克（>95% ) 6，以無任何進一步純化的該 油進行以下的反應。 化合物7 :將2,4-二甲氧基苯甲酸（38毫克，〇 〇2 j 晕莫耳）、EDCI(60毫克，〇〇31毫莫耳）及二異丙基乙 胺（57微升，〇〇31毫莫耳）依序加入在2毫升二氯甲烷 中的胺6 ( 40毫克，0 0M毫莫耳）之溶液中。允許混合 物在35°C下攪拌30小時。將反應混合物以製備性HPLC 純化（在實例3 1的合成作用中的說明），以提供成爲無 色油之6 7毫克預期產物7。質譜[M + H]+ = 4 5 0。 -122- (116)200307539 實例 1 5 4 - 1 7 0使用以實例153所說明之方法合成實例154至170。 實例 結構 名稱 (M + H) 1 54 /CH3 Chiral Ν1ι N 順式-2,4-二甲氧基-N-[4-(N-甲基-N5-氰胍基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 450 15 5 ,ch3 Ιι N 順式-2,4,5-三甲氧基-N-[4- (N-甲基-Ν’-氰胍基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 480 15 6 ,ch3 Nli N 順式-2,3-二甲氧基-N-[4-(N-甲基-N5-氰胍基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 45 0 15 7 。。0 N、丨 N 順式-2-苯氧基-N-[4-(N-甲 基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 482
-123- (117)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 15 8 H3C、〇h ^ 順式-(2，4 - _•甲氧基啦D定_ 45 1 3-基）-N-[4-(N-甲基-Ν’-氰 V 胍基）-1-苯基環己基甲基] I % N 1ι N 苯醯胺 15 9 Ο 順式-(2 -苯氧基D比D定-3 -基 483 ◦ )-N-[4-(N-甲基-N’·氰胍基 )-1-苯基環己基甲基]苯醯 % N 胺 1 60 H,C 順式-2,3-二乙氧基-N-[4- 478 (N-曱基-Ν’-氰胍基）_卜苯 基環己基曱基]苯醯胺 V^ Ί丨 N 16 1 。。广 順式· 2 -甲氧基-4 -硫代甲氧 466 〇Jx^n/)L0^ 基-Ν-[4·(Ν-甲基-Ν7-氰胍 vn c 基）-1-苯基環己基甲基]苯 、、h3 n1i N 醯胺 -124- (118)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 62 ch3 V- Ί, Ν 順式-2-甲氧基-3-甲基-Ν-[4-(Ν-甲基-Ν’-氰胍基）-1- 苯基環己基甲基]苯醯胺 434 163 Tch3 Ί) Ν 順式-2-異丙氧基-N-[4-(N-甲基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 448 164 ch3 CW；^' Ίΐ Ν 順式-2,6-二甲氧基-3-氯 基-N-[4- ( N-甲基-Ν’-氰胍 基）-1-苯基環己基甲基]苯 醯胺 485 1 65 Ίι Ν 2-甲氧基萘-卜羧酸[4-( Ν’ -甲基氣胤基）-1-苯基 環己基甲基]醯胺 470 -125- (119)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 66 Ίι Ν 順式-23,4-三乙氧基-Ν-[4- (Ν-甲基-Ν’-氰胍基）-1-苯基環己基甲基]苯醯胺 480 167 Ίι Ν 順式-(2 -甲氧基D比B定-3 -基 )-N-[4- ( N-甲基-Ν’-氰胍 基）-1-苯基環己基甲基]苯 醯胺 42 1 168 Ίι Ν Ν_[4- ( Ν’-甲基氰胍基）- 1-苯基環己基甲基]-2-三氟 甲氧基苯醯胺 474 1 69 cw；i5 ΝΥ4、 Ν1ι Ν 2-乙氧基萘-1-羧酸[4_ ( Ν’ -甲基氰胍基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 484 ^126- (120) (120)200307539 實例 結構 名稱 (Μ + Η) 1 70 9 Ίι Ν 2-苯甲氧基-Ν-[4- ( ίΤ-甲 基気狐基）-1-苯基環己基 甲基]苯醯胺 496 實例1 7 1 :
2_甲氧基-Ν-[4- ( Ν·乙基-Ν’ -乙氣基鑛胤基）-1-本基 環己基甲基]苯醯胺 合成作用：
〇 化合物1 :以實例3 1說明]的合成作用。 化合物2 :將在0 °C下的〇 I 2毫升異硫代氰醯基甲酸 -127- (121) 200307539 乙酯（012毫升，10毫莫耳）加入在 15毫升二f 中的胺1 (順式與反式異構物之混合物，〇 3 4公克 毫莫耳）之溶液中。將混合物在〇 °C下攪拌〇 5小時 2 5 °C下攪拌3小時。將反應混合物以1 0 0毫升二氯甲 釋，並以1當量HC1(20毫升）及食鹽水（20毫升 洗。將有機溶液經Mg S04乾燥及在真空中濃縮，以 成爲無色油之0 43公克（9 5% )預期產物2，以未進 純化之該油進行以下的反應。 化合物3 :將乙胺（〇 1毫升在THF中的2當量 ，〇2毫莫耳）、EDCI(42毫克，022毫莫耳）及 两基乙胺（002毫升，〇11毫莫耳）依序加入在5 二氯甲烷中的中間物2(50毫克，0 11毫莫耳）之溶 。將反應混合物在2 5 °C下攪拌1 2小時。將反應混合 製備性HPL C純化（在實例3 1的合成作用中的說明 以產生成爲無色油之22 2毫克（42% )預期產物3 之順式-與反式異構物之混合物）。質譜[M + H] + = 481 甲烷 ，10 及在 院稀 )淸 提供 一步 溶液 二異 毫升 液中 物以 )， (11 -128- (122) 200307539 實例 1 7 2 - 1 7 8 使用以實例1 7 1所說明之方法合成實例1 7 2至1 7 8。 實例 結構 名稱 (M + H) 1 72 HjC^O^N 人1 0¾ 2-甲氧基-N-[4-(N -乙基-Ν’- 乙氧基羰胍基）-1-苯基環己 基甲基]苯醯胺 495 173 〇 h3c^o 人 p ch3 N^N aiHa 0¾ 2-甲氧基-N-[4-(N-特丁基- Ν’-乙氧基羰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 509 174 2-甲氧基-N-[4-(N-正己基-N5-乙氧基羰胍基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 537
-129- (123)200307539 實例 結構 名稱 (M + H) 1 75 入^^CH3 k^CH3 0¾ 2-甲氧基-N-[4-(N，N-二丙 基-Ν’-乙氧基羰胍基）-1-苯 基環己基甲基]苯醯胺 53 7 1 76 Η3。"^。又 Μ Ν 人 A? 2 -甲氧基-N-[4-(N-苯甲基- Ν’ -乙氧基簾脈基）-1-苯基環 己基甲基]苯醯胺 543 1 77 h3c,xvO^'n Λ?〇 飞，。 2-甲氧基-N-[4-(N-甲基-N- 苯甲基_N’_乙氧基羰胍基）-1-苯基環己基甲基]苯醯胺 5 5 7 1 78 v；> nh2 2-甲氧基·Ν-[4-(Ν-乙氧基羰 胍基）-1-苯基環己基甲基]苯 醯胺 453 -130- (124) 200307539 實例1 7 9 :
順式-N_[4· ( 2,5-二酮基咪唑啉-1-基 甲基L·2-甲氧基苯醯胺 ―1-苯基環 己基 合成作用：
化合物1 :以實例3 i說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將異氰醯基醋酸乙酯（3 〇毫克，〇 j 6 耳）以一份加入在5毫升二氯甲烷中的順式胺（5 〇 ’ 0 I 5毫旲耳）之溶液中，並將反應混合物在2 5 °C 拌5小時。接著將反應混合物在真空中濃縮，以產生 殘餘物，將其溶解在1毫升EtOH-3當量水性HC1 ( 1 混合物）中。將混合物在45 °C下攪拌1 2小時。將反 合物以製備性HPLC純化，以產生成爲白色固體之 毫克（37% )預期產物2。質譜[M + H] + = 422。 實例1 8 0 : 毫莫 毫克 下攪 油狀 1之 應混 23 4 -131 - (125) (125)200307539
順式_N_ [4- ( 2,5-二酮基-4- ( s )-異丙基咪唑啉-1-基 )-1-苯基環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :以與實例1 79所說明的相同步驟進行反應 ，以順式胺1 ( 50毫克，0 15毫莫耳）及（S ) - ( - ) -2-異氰醯基-3-甲基丁酸甲酯（35毫克，0 23毫莫耳）開始 ，以提供成爲白色固體之16 7毫克（0 03 6毫莫耳，24% )預期產物。質譜[M + H]+ = 464。 實例]8 1 :
-132- (126) 200307539 反式-^[4-(2,5-二酮基咪唑啉-1-基）-1-苯基環己基 甲基]-2 -甲氧基苯醯胺 合成作用
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :以與實例1 79所說明的相同步驟進行反應 ，以反式胺（50毫克，015毫莫耳）及異氰醯基醋酸乙 酯（3 0毫克，0. 1 6毫莫耳）開始，以提供成爲白色固體 之 6 4毫克（0 015毫莫耳，10% )預期產物。質譜 [M + H] + = 422。
反式-1[4-(2,5-二酮基-4-(〇-異丙基咪唑啉-1-基 )-1-苯基環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用： -133- (127) (127)200307539
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :以與實例1 8 0所說明的相同步驟進行反應 ，以反式胺（50毫克，015毫莫耳）及（S) - (- ) -2-異 氰醯基-3-甲基丁酸甲酯（35毫克，0 23毫莫耳）開始， 以提供成爲白色固體之23 4毫克（0051毫莫耳，33%) 預期產物。質譜[M + H] + = 464。 實例1 8 3 :
順式-.[4-(2,5-二酮基-4-(5)-四氫吡咯並[1，2-€] 咪唑-2_基）-卜苯基環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用： -134- (128)200307539
化合物 以實例3 1說明丨的合成作用。 化合物2 :將10毫升水性NaHC〇3加入在 氯甲院中的順式胺i (2〇0毫克，〇.59毫莫耳） 。將1笔升光氣（在甲苯中的2 0 %溶液）逐滴加 液中及將所得混合物在2 5它下攪拌5小時。將 開。將水層以二氯甲烷毫升）萃取。將合 層經Mg S〇4乾燥及在真空中濃縮，以提供油， 預期產物2 ’並以未進一步純化之該產物進行以 化合物3 :將〇 1毫升三乙胺及l-脯胺酸甲 100毫克，〇61毫莫耳）加入在1毫升2-丙醇中 酯2 ( 1 /1 0之先前步驟中生產的2 )之溶液中， 溶液在2 5 °C下攪拌1 2小時。將反應混合物與1 當量水性HC1混合及將所得溶液在70 °C下攪拌 將其冷卻至25°C及以製備性HPLC純化（在實{歹 成作用中的說明），以提供成爲無色油之1 4 6 _ )預期產物3。質譜[M + H] + = 462。 10毫升二 之溶液中 入多相溶 有機層分 倂的有機 確定其係 下的反應 酉旨HC1 ( 的異氰酸 並將所得 毫升之 3 1 2小時。 U 3 1的合 g 克（53% -135- (129) 200307539 實例 1 8 4 -1 9 2 使用以實例183所說明之方法合成實例184至192。 實例 結構 名稱 (M + H) 1 84 Θ 順式-N-[4-(2,5-二酮基-4-(s )-苯甲基咪唑啉-1 ·基）-1 - 苯基環己基甲基]-2-甲氧基 苯醯胺 5 12 1 85 ^ 0 〇/，"丨 0户 ch3 順式-N-[4-(2,5 - _* 嗣基-4-(s)-異丁基咪唑啉-1-基）-1- 苯基環己基甲基]-2-甲氧基 苯醯胺 478 1 86 /CH3 o^y^o N) h3c 順式-N-[4-(2,5-二酮基-4-(s)-乙基咪唑啉-1-基）-1-苯 基環己基甲基]-2-甲氧基苯 醯胺 450 18 7 A 〇 〇/CH3C,_ N—( He/ 順式-N-[4-(2,5 - —^嗣基-4- (s )-羥甲基咪唑啉-1 -基）-1 - 苯基環己基甲基]-2-甲氧基 苯醯胺 45 1
•136- (130)200307539
-137- (131) 200307539
順式-及反式-N-[4- ( 2,5-二酮基-1-苯基-1，3-二氮雜 螺旋[4,5]癸-8-基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2及3 :將KCN (011公克，170毫莫耳）及 (NH4 ) 2 C 03 ( 0 68公克，7 10毫莫耳）各自以一份加入 在20毫升之50%水性EtOH中的酮（0 4 8公克，]42毫 -138- (132) (132)200307539 莫耳）之溶液中，並將所得溶液在5 5 °C下攪拌1 2小時。 將混合物在真空中濃縮，以產生水溶液，將其以EtO Ac ( 100毫升x3 )萃取。將有機層經Mg SCU乾燥及在真空中 濃縮，以產生無色油。在油一旦溶解在二氯甲烷時，則沉 澱出白色固體。白色固體（230毫克）係由〗i比例的兩 種非對映異構物所組成的。將母液在真空中濃縮，以提供 油，將其以製備性HPLC純化（在實例3 1的合成作用中 的說明），以產生1 6 1毫克的一種異構物（逗留時間： 282分鐘）。將白色固體溶解在30毫升熱EtOH中及在 2 5 °C下貯存5天，以提供5 5 7毫克的另一種異構物的白 色沉澱物。兩種化合物之質譜[M + H]+ = 40 8。 實例1 9 4 :
順式-2 -甲氧基-N-[4- ( 2_酮基咪唑烷-1-基）-1-苯基 環己基甲基]苯醯胺 -139- (133) (133)200307539 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2及3:將N-乙醯基乙撐二胺（034毫升， 3 〇毫莫耳）及NaBH (OAc) 3(064公克，3 0毫莫耳） 各自分批加入在10毫升二氯甲烷的酮1(05公克，15 毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在2 5 °C下攪拌1 2小時 。將其以二氯甲烷（50毫升）稀釋及以1當量水性Na0H 淸洗。將有機層分開及在真空中濃縮，以提供油狀殘餘物 。將殘餘物溶解在20毫升二氯甲烷中及與1 0公克（45 毫莫耳）二碳酸二特丁酯在2 5 °C下攪拌1小時。將反應 混合物在真空中濃縮，以產生油狀殘餘物，將其以製備性 Η P L C純化（在實例3 1的合成作用中的說明），以提供 順式-2 (逗留時間：2 42分鐘）及反式-3 (逗留時間： 2 5 7分鐘）的兩種異構物。 化合物4 :將化合物2溶解在2 0毫升之3當量水性 -140 - (134) 200307539 H C1中及在2 5 °C下攪拌1 2小時。將反應冷卻至〇 °C，以 2 0 %水性N a Ο Η鹼化及以二氯甲院（5 〇毫升X 3 )萃取。 將有機層經M g S 0 4乾燥及在真空中濃縮，以提供丨5 7毫 克4 〇 化合物5 :將順式胺4 ( 1 〇 〇毫克，〇 2 6毫莫耳）溶 解在5毫升二氯甲烷中及與羰基二咪唑（1〇()毫克，〇61 毫莫耳）在25 t下攪拌K小時。將反應混合物濃縮及進 行製備性HPLC (在實例3 i的合成作用中的說明），以 產生成爲白色固體之Μ·6毫克預期產物。質譜 [M + H] + = 40 8。 實例195 :
反式-2 -甲氧基-Ν·[4- ( 2-酮基咪唑烷-卜基 環己基甲基]苯醯胺 -141 (135) (135)200307539 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2及3 :以實例1 94說明化合物2及3的合成 作用。 化合物4 :將化合物3溶解在2 0毫升之3當量水性 HC1中及在25°C下攪拌12小時。將反應冷卻至0°C，以 2〇%水性NaOH鹼化及以二氯甲烷（50毫升χ3 )萃取。 將有機層經M g S 0 4乾燥及在真空中濃縮，以提供1 3 5毫 克4。 化合物5 :將反式胺4 (] 〇 0毫克，〇. 2 6毫莫耳）溶 解在5毫升二氯甲烷中及與羰基二咪唑（！ 00毫克，〇 6 j 毫莫耳）在2^C下攪拌12小時。將反應混合物濃縮及進 行製備性HPLC (在實例3 1的合成作用中的說明），以 &生成爲白色固體之158笔克預期產物。晳譜 -142- (136) (136)200307539 [M + H] + = 40 8。 實例1 9 6 :
順式-N-[4- ( 2-氰基亞胺基咪唑啉-1-基）-1-苯基環 己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用：
化合物1 :以實例1 94說明1的合成作用。 化合物2 :將在3毫升中的2 -丙醇中的順式胺（7 5 毫克，020毫莫耳）及氰基碳酸二苯酯（75毫克，032 毫莫耳）之溶液在70°C下攪拌4小時。將反應混合物以 製備性HPLC純化（在實例3 1的合成作用中的說明）， 以提供成爲無色油之3 2 0毫克（3 7% )預期產物2。質譜 [M + H] + = 4 3 2。 -143- (137) (137)200307539 實例1 9 7 :
反式-N-[4- ( 2-氰基亞胺基咪唑啉-1-基）-1-苯基環 己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 合成作用：
化合物1 :以實例1 94說明1的合成作用。 化合物2 :以與實例1 96所說明的相同步驟進行反應 ，以75毫克（0 20毫莫耳）反式胺及氰基碳酸二苯酯（ 7 5毫克，0 3 2毫莫耳）開始，以提供成爲白色固體之 47 6毫克（011毫莫耳，5 5% )預期產物 2。質譜 [M + H] + = 4 3 2。 實例1 9 8 :
-144 - (138) (138)200307539 1-苯基環己烷羧酸苯甲醯胺 合成作用
化合物2:將在二氯甲烷（1毫升）中的1-苯基環己 烷羧酸1 ( 0 010公克，0.049毫莫耳）之懸浮液冷卻至〇 T：，並以三乙胺（0010毫升，0072毫莫耳）處理，接 著以四甲基氟基甲銶六氟磷酸鹽（0014公克，0053毫 莫耳）處理。在溫熱至室溫之後（約1小時），除去溶劑 及在後續的反應中使用殘餘物。
化合物3 :將化合物2溶解在乙腈（1毫升）中。加 入PS-D1E A (聚苯乙烯-二異丙基乙胺樹脂；〇 2公克）， 並將所得懸浮液以苯甲胺（〇 〇 〇 6毫克，0 0 5 6毫莫耳） 處理及在室溫下搖動。在]2小時之後，加入P S - T s C 1 ( 聚苯乙烯-甲苯磺醯氯，高裝塡樹脂；〇 2公克），並允許 反應混合物再搖動]2小時。將反應混合物過濾及濃縮， 以得到〇 〇 1 ]公克（7 9 % )化合物3。L C M S m / z = 2 9 4 4 ( M+H)十。 -145- (139) (139)200307539 實例 1 9 9 - 2 8 9 使用以實例198所說明之方法合成實例199至2 89。 在一些案例中，使用反相HPLC完成進一步的純化作用。 實例 結構 名稱 M + H 1 99 F 1-苯基環己烷羧酸3,4-二氟 基苯甲醯胺 3 3 0 4 200 1-苯基環己烷羧酸4-氯基苯 甲醯胺 3 2 8 9 20 1 〇-ch3 0 C^nh 1-苯基環己烷羧酸[2-(4-甲氧 基苯基）乙基]醯胺 3 3 8 5 202 c5CH3 QVNirO^CH3 O 1-苯基環己烷羧酸2,4-二甲 氧基苯甲醯胺 3 5 4 5 -146- (140)200307539 實例 結構 名稱 Μ + Η 203 1-苯基環己烷羧酸（1-苯乙基 )醯胺 3 0 8 4 204 1-苯基環己烷羧酸（3-苯丙基 )醯胺 3 22 5 205 dCH3 1-苯基環己烷羧酸2-甲氧基 苯甲醯胺 3 24 4 206 1-苯基環己烷羧酸2-氯基苯 甲醯胺 3 2 8 9 207 Qy^-o 6 (1-苯基環己基）-(4-苯基哌 啡-1 -基）甲酉同 3 4 9 5
-147- (141)200307539 實例 結構 名稱 M + H 208 C^^nh 1-本基ί哀己院殘酸（聯本-3· 基甲基）醯胺 3 70 5 209 F C^n^f 1-苯基環己烷羧酸3·氟基-5-三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0 4 2 10 1 -苯基環己烷羧酸（1 -苯乙基 )醯胺 3 0 8 4 2 11 1-苯基環己院竣酸（1-苯乙基 )醯胺 3 0 8 4 2 12 1-苯基環己烷羧酸（3, 3-二苯 丙基）醯胺 3 9 8 6 -148- (142)200307539 實例 結構 名稱 M + H 2 13 F F 1-苯基環己烷羧酸4-三氟甲 基苯甲醯胺 3 62 4 2 14 Η 、〇」 (4-苯並[1，3]二噁茂-5-基甲 基脈啡-1-基）-(1-苯基3E哀己基 )甲酮 407 5 2 15 ch3 C^NiT〇 1-苯基環己烷羧酸3 -甲基苯 甲醯胺 3 08 4 2 16 C^NiT^"CI 1-苯基環己烷羧酸3,4-二氯 基苯甲醯胺 3 63 3 2 17 〇^τ〇,3 1-苯基環己烷羧酸4 -甲基苯 甲醯胺 3 0 8 4
» 149- (143)200307539 實例 結構 名稱 M + H 2 18 1-苯基環己烷羧酸（聯苯-2-基甲基）醯胺 3 70 5 2 19 C^nh 1-苯基環己烷羧酸（4-苯丁基 )醯胺 3 3 6 5 220 /α C^NiT 1-苯基環己烷羧酸[2-(4-氯苯 基）乙基]醯胺 3 42 9 22 1 p4-F F 1-苯基環己烷羧酸[2-(3-三氟 甲基苯基）乙基]醯胺 3 76 4 2 2 2 1-苯基環己烷羧酸[2-(2-氟苯 基）乙基]醯胺 3 26 4 -150- (144)200307539 實例 結構 名稱 M + H 223 1-苯基環己烷羧酸3-三氟甲 基苯甲醯胺 3 62.4 224 C^NiT〇"F 1-苯基環己烷羧酸4-氟基苯 甲醯胺 3 12 4 225 1-苯基環己烷羧酸（2_苯氧基 乙基）醯胺 3 24 4 226 αΧ)^/ — 1-(4-氯苯基）環己烷羧酸（4- 苯丁基）醯胺 3 70.9 227 I P αΧ)^ 1-(4-氯苯基）環己烷羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]醯胺 3 7 7 3
-151 - (145)200307539 實例 結構 名稱 M + H 228 1-(4-氯苯基）環己烷 羧酸[2-(3_三氟甲基 苯基）乙基]醯胺 4 10 9 229 1-(4-氯苯基）環己烷 羧酸[2-(2_氟苯基）乙 基]醯胺 3 60.9 23 0 c'X)^^a 1-(4-氯苯基）環己烷 羧酸4-氯基苯甲醯胺 3 6 3 3 23 1 1-(4-氯苯基）環己烷 羧酸3-三氟甲基苯甲 醯胺 3 9 6 9 23 2 CK〇^^>~F 1-(4-氯苯基）環己烷 竣酸4-氟基苯甲醯胺 3 4 6 8
-152- (146)200307539 實例 結構 名稱 M + H 23 3 1-(4-氯苯基）環己烷羧酸（聯 苯-2-基甲基）醯胺 405.0 234 clsc^Nir〇~F 1-(4-氯苯基）環己烷羧酸4_ 三氟甲基苯甲醯胺 3 96 9 23 5 1-(4-氯苯基）環己烷羧酸（2- 苯氧基乙基）醯胺 3 5 8 9 236 F Ρ Ο^ΝΗ 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸（4- 苯丁基）醯胺 3 5 4 5 237 /α FX)g — 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸[2_ (4-氯苯基）乙基]醯胺 3 6 0 9
-153- (147)200307539 實例 結構 名稱 M + H 23 8 l-(4-氟苯基）環己烷羧酸[2- (3 -三氟甲基苯基）乙基]醯胺 3 94 4 23 9 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸[2-(2-氟苯基）乙基]醯胺 3 44 4 240 FNC^NiK>C， 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸4- 氯基苯甲醯胺 3 46 8 24 1 Ft^NiT^F 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸3- 三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0 4 242 Fxc^n^〇-f 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸4- 氟基苯甲醯胺 3 3 0 4 -154- (148)200307539 實例 結構 名稱 M + H 243 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸（聯 苯-2-基甲基）醯胺 3 8 7.5 244 卜 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸4_ 三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0.4 245 FO^° 1-(4-氟苯基）環己烷羧酸（2-苯氧基乙基）醯胺 3 42 4 246 P 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸（4- 苯丁基）醯胺 3 54 5 247 p 0 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸[2- (4_氯苯基）乙基]醯胺 3 60 9
-155- (149)200307539 實例 結構 名稱 M + H 248 F _l-(3-氟苯基）環己烷羧酸[2- (3-三氟甲基苯基）乙基]醯胺 3 94 4 249 pX^n^F 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸[2-(2-氟苯基）乙基]醯胺 3 44 4 250 pX^NiT〇-C， 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸4- 氯基苯甲醯胺 3 46 8 25 1 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸 3- 三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0 4 252 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸4· 氟基苯甲醯胺 3 3 0 4
-156- (150)200307539 實例 結構 名稱 M + H 253 1-(3-氟苯基）環己烷羧 酸（聯苯-2-基甲基）醯胺 3 8 8 5 254 1-(3-氟苯基）環己烷羧 酸4-三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0 4 25 5 1-(3-氟苯基）環己烷羧 酸（2-苯氧基乙基）醯胺 34 1 4 256 ^ΝίΓ 1-(2-氟苯基）環己烷羧 酸（4-苯丁基）醯胺 3 5 4 5 257 /C， 1-(2-氟苯基）環己烷羧 酸[2-(4-氯苯基）乙基]醯 胺 3 6 0 9
-157- (151)200307539 實例 結構 名稱 M + H 25 8 γΜ- f l-(2-氟苯基）環己烷羧酸[2- (3-三氟甲基苯基）乙基]醯胺 3 84 4 25 9 9^. 1-(2-氟苯基）環己烷羧酸[2-(2-氟苯基）乙基]醯胺 3 44 4 260 1-(2-氟苯基）環己烷羧酸 4- 氯基苯甲醯胺 3 46 8 26 1 1-(2-氟苯基）環己烷羧酸3- 三氟甲基苯甲醯胺 3 8 0 4 262 卜（2-氟苯基）環己烷羧酸 4- 氟基苯甲醯胺 3 3 0 4
158- (152)200307539 實例 結構 名稱 M + H 263 1-(2-氟苯基）環己烷羧 酸（聯苯-2-基甲基）醯胺 3 8 7 5 264 1-(2-氟苯基）環己烷羧 酸 4_三氟甲基苯甲醯 胺 3 8 0 4 265 1-(2-氟苯基）環己烷羧 酸（2-苯氧基乙基）醯胺 3 42 4 266 PH3 Q^-ch3 Η3<Χ^νΓ 1 -對-甲苯基環己烷羧 酸[2-(3,4-二甲基苯基） 乙基]醯胺 3 5 0 5 267 (3~°Η3 1 -對-甲苯基環己烷羧 酸（2-間-甲苯基乙基）醯 胺 3 3 6 5
-159- (153)200307539 實例 結構 名稱 Μ + Η 268 Br H3Cm^ 1-對-甲苯基環己烷羧酸[2-(4-溴苯基）乙基]醯胺 40 1.4 269 ch3 1-對-甲苯基環己烷羧酸（2-對-甲苯基乙基）醯胺 3 3 6.5 270 Η3〇ό^^ 1-對·甲苯基環己烷羧酸（3-苯丙基）醯胺 3 3 6 5 27 1 H3Cr^^· 1-對-甲苯基環己烷羧酸[2-(2-氯苯基）乙基]醯胺 3 5 6 9 2 72 /c, 卜對-甲苯基環己烷羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]醯胺 3 5 6 9
-160- (154)200307539 實例 結構 名稱 Μ + Η 2 73 1-對·甲苯基環己烷羧酸[2-(2,4·二氯苯基）乙基]醯胺 3 9 1.4 2 74 1-對-甲苯基環己烷羧酸[2_ (3-氯苯基）乙基]醯胺 3 5 6 9 2 75 H3CC^NiT〇~F' 卜對-甲苯基環己烷羧酸4-氟 基苯甲醯胺 3 26.4 2 76 1-對-甲苯基環己烷羧酸[2-(3〆-二氯苯基）乙基]醯胺 391 4 2 77 ch3 Η3〇ό^^ 1-對-甲苯基環己烷羧酸3-甲 基苯甲醯胺 3 2 2 5
-161 (155)200307539 實例 結構 名稱 M + H 278 1-對-甲苯基環己烷羧酸 (4-苯丁基）醯胺 3 5 0.5 279 3aQvN^S) 0 1-對-甲苯基環己烷羧酸 [2-(2-甲氧基苯基）乙基] 醯胺 3 5 2.5 280 1-對-甲苯基環己烷羧酸 (2-苯氧基乙基）醯胺 3 3 8 5 28 1 h3c 八 1-對-甲苯基環己烷羧酸 (聯苯-2-基甲基）醯胺 3 8 4 5 282 夕 H3CX)^h 1 _對-甲苯基環己烷羧酸 (2-噻吩-2-基乙基）醯胺 3 2 8 5 -162- (156)200307539 實例 結構 名稱 M + H 283 1-對-甲苯基環己烷羧 酸4-甲氧基苯甲醯胺 3 3 8 5 284 Η3(Χ^νΓ 1-對-甲苯基環己烷羧 酸[2-(4-乙苯基）乙基] 醯胺 3 5 0 5 28 5 1-對-甲苯基環己烷羧 酸[2-(2-氟苯基）乙基] 醯胺 3 40 5 286 1 -對-甲苯基環己烷羧 酸4-甲基苯甲醯胺 3 2 2 5 287 〇-〇η3 H3Co^ 1 -對-甲苯基環己烷羧 酸3 -甲氧基苯甲醯胺 3 3 8 5
-163- (157) 200307539 實例 結構 名稱 M + H 288 PH3 1-對-甲苯基環己烷羧酸2-甲 氧基苯甲醯胺 3 3 8 5 289 1 -對-甲苯基環己烷羧酸（1 -苯乙基）醯胺 3 22.5
實例2 9 0 :
1-(4-氟苯基）環己烷羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]-( 1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）醯胺 合成作用：
CI »164- (158) (158)200307539 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在甲醇（20毫升）中的2- ( 4-氯苯基） 乙胺（2 25毫升，1 6 1毫莫耳）及硫酸鈉（10 0公克， 7〇 4毫莫耳）之懸浮液以1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛（1 80 公克，1 6 3毫莫耳）處理及加熱至40°C。在24小時之後 ，將反應混合物冷卻至〇 °C，以硼氫化鈉（0 7 3公克， 1 9 3毫莫耳）處理及允許緩慢溫熱至室溫。在3小時之後 ，除去溶劑，並將粗殘餘物分溶在醋酸乙酯與飽和水性碳 酸氫鈉之間。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾 燥（硫酸鎂）及濃縮。將油狀殘餘物溶解在四氫呋喃中及 以在二乙醚中的1當量HC1之溶液（35毫升）處理。立 即形成白色沉澱物，並收集得到5公克（9 6 % )[ 2 - ( 4 -氯 苯基）乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）胺2HC1。 LCMS m/z = 2 5 0 7 ( M + H) + 〇 化合物3:將在二氯甲烷（10毫升）中的1-(4 -氟苯 基）環己烷羧酸（〇 106毫克，0 4 8毫莫耳）之懸浮液以 草醯氯（〇 042毫升，0 4 8毫莫耳）及1滴Ν,Ν-二甲基甲 醯胺處理。允許反應混合物在室溫下攪拌1 5分鐘，在此 時加入三乙胺（0 2 8毫升，2 0毫莫耳）及[2- ( 4-氯苯基 )乙基卜（卜甲基-1Η·咪唑-2-基甲基）胺2HC1(0 16公 克，0 5 0毫莫耳）。在再攪拌3 0分鐘之後，除去溶劑， 並將殘餘物使用反相Η P L C純化，以得到成爲白色固體之 -165- (159) (159)200307539 0 114 公克（52%) 3。LCMSm/z = 455 0(Μ + Η) +。 實例2 9 1 :
1-(4-氯苯基）環己烷羧酸[2-(4-氯苯基）乙基]-( 1 -甲基-1 Η -咪唑-2 -基甲基）醯胺 合成作用： 使用以實例 290所說明之方法製備標題化合物。 LCMS m/z = 47 1 5 ( Μ + Η ) +。 實例2 9 2 :
1-(4-氟苯基）環己烷羧酸苯甲基-(1-甲基-111-咪 唑-2-基甲基）醯胺 使用以實例2 9 0所說明之方法製備標題化合物。 L C M S m / z = 4 0 6 5 ( Μ + Η ) +。 實例2 9 3: -166- (160) 200307539
乙基胺基甲酸4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1,2,4]噁二 唑-3-基]-4-苯基環己酯 合成作用：
〇 化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物 2 :將在正丙醇（1 0 0毫升）中的化合物]( 5 8公克，2 3 8毫莫耳）、羥胺鹽酸（4 2]公克，60 6毫 莫耳）及甲醇鈉（3 2 7公克，60 6毫莫耳）之溶液在98 °C下加熱隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮，以EtO Ac ( -167- (161) (161)200307539 1 0 0毫升）稀釋，以Η2 0淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。以閃 蒸色層分離法（1 1之己烷··醋酸乙酯）的純化作用得到 成爲白色固體之2(46公克，71%) 〇LCMS m/Z = 277 1 (M + H) + 0
化合物3:將碳酸鉀（072毫莫耳）加入在2 -甲氧基 乙醚（5毫升）中的化合物2(0100公克，036毫莫耳 )之溶液中，接著加入3-甲氧基苯基乙醯氯（0.067公克 ，0 3 6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘， 接著在1 2 0 °C下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將反應 混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取及經無水硫酸鈉乾燥。 在矽膠上以管柱色層分離法（7 3之己烷：醋酸乙酯）的 純化作用得到成爲油之3 ( 0 0 8 5公克，5 8 % ) 。1H NMR (CDC13, 3 0 0MHz ) δ ( ppm ) 1 65-1 80( 4Η, m) , 2 2 5 -2 40 ( 2H, m ) 5 2 6 0-2 70 ( 2 H, m )，3 · 7 4 ( 3 H，s )，3 9 4 (4H，s)，4 14(2H，s) ? 6 7 5 - 6 9 0 ( 3 H ? m ) 5 7.1 5 - 7 4 5 (6H，m) ; LCMS m/z = 407 2 ( M + H ) +。
化合物4 :將在四氫呋喃（1 2 5毫升）中的化合物3 (80毫克’ 020毫莫耳）之溶液以2當量HC1(04毫升 )處理及在4 0 °C下加熱6小時。加入飽和水性碳酸氫鈉 。將水相以醋酸乙酯萃取及將有機相經無水硫酸鈉乾燥。 在矽膠上以管柱色層分離法（7 3之己烷：醋酸乙酯）的. 純化怍用得到成爲油之4 ( 4 0毫克，6 0 % ) 。L C M S -168- (162) (162)200307539 m/z = 3 6 3 2 ( M + H ) + 〇 化合物5 :將在四氫呋喃（20毫升）中的化合物4 ( 1 2公克’ 3 31毫莫耳）之溶液在0〇C下以硼氫化鈉（250 毫克’ 6 62毫莫耳）處理。在從攪拌至室溫隔夜之後 ’將反應混合物以飽和水性碳酸鈉中止及以醋酸乙酯萃取 。將有機層以飽和水性氯化鈉淸洗及經無水硫酸鈉乾燥。 在矽膠上以管柱色層分離法（7 3之己烷：醋酸乙酯）的 純化作用得到5 ( 1 1 2公克，9 3 % ) 。L C M S m / z = 3 6 5 5 ( M + H) + 〇 化合物 6: NMR(CDC13，3 00MHz ) · δ ( ppm ) 1 11 ( 3Η，t5 J = 7 1 Hz )，1 5 0- 1 70 ( 2H，m )，1 90-2 18( 4H，bd，J = 9 7Hz )，2 8 8 ( 2H，bd，J=13.6Hz) ,3 10-3 25 (2H，m)，3 74 ( 3 H，s)，4 14 ( 2H，s )，4 60-4 80 ( 2H，m )，670-690 (3H，m )，708-740 (6H，m )。 LCMS m/z = 4 3 6 2 ( M + H ) +。 實例 2 9 4 - 3 2 2 使用以實例2 93所說明之方法合成實例294至3 22。 在一些案例中，使用反相HPLC完成進一步的純化作用。 -169- (163)200307539 實例 結構 名稱 M + H 295 〇 4 -本基-4 - ( 5 -本基-[1，2，4 ] _ 噁二唑-3-基）環乙酮 3 19 4 296 ◦/ 4-[5-(2-曱氧基苯基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基環乙酮 3 4 9 4 297 〇Sr° Τ 乙基胺基甲酸4-苯基-4-(5-苯基-[1，2，4 ]-噁二唑-3 -基） 環乙酯 3 92 5 298 —〇 Q^r° 〇 乙基胺基甲酸4-[5-(2-甲氧 基苯基）-Π，2，4 ]-噁二唑-3 - 基]-4-苯基環乙酯 42 2.5 299 Q.0 乙基胺基甲酸4_[5-(3-氯苯 基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4- 苯基環乙酯 42 6 9 -170- (164)200307539 實例 結構 名稱 M + H 3 00 Qtv^c, 乙基胺基甲酸 4-[5-(4-氯 苯基）-[1，2 5 4 ] _ 噁二唑-3 _ 基]-4-苯基環乙酯 426.9 3 0 1 cum- 乙基胺基曱酸 4-苯基-4-(5-對-甲苯基-[1，2,4]-噁 二唑-3-基）環乙酯 406.5 3 02 Q ?Me H [2-(1-甲基吡咯啶-2-基）乙 基]胺基甲酸4-[5-(3-甲氧 基苯甲基）-[1，2,4]-噁二 唑-3-基]-4-苯基環乙酯 5 19 7 3 03 p-\ Okir 。丫^^ 〇 噻吩-2-基甲基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2，4 ]-噁二唑-3 -基]-4 -苯 基環乙酯 5 04 6 3 04 (y°- OSf T^〇 (4-苯丁基）胺基甲酸4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基環乙酯 5 4 0 7
-171 - (165)200307539 實例 結構 名稱 M + H 305 Cr°- OSf 環丙基甲基胺基甲酸 4 - [ 5 -(3-甲氧基苯甲基）-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯基環乙酯 462 6 306 Cr°- O^r (2-吡啶-4-基乙基）胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基環乙酯 5 13 6 3 0 7 Cr°- OSr (四氫呋喃-2-基甲基）胺基甲 酸4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 基環乙酯 492 6 3 0 8 CX^r (2_噻吩-2-基乙基）胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯 5 18 6 基環乙酯 -172 - (166)200307539 實例 結構 名稱 Μ + Η 309 o^r °Ϋ^〇 (2-吡啶-2-基乙基）胺基甲酸 4-[5-(3_甲氧基苯甲基）-[1，2，4 ]-噁二唑-3 -基]-4 -苯 基環乙酯 5 13.6 3 10 異丁基胺基甲酸4-[5-(3-甲 氧基苯甲基）-[1，2,4]-η惡二 唑-3-基]-4-苯基環乙酯 464 6 3 11 ρ-\ α^Γ Υ^ι〇 苯乙基胺基甲酸4-[5-(3-甲 氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二 唑-3 -基]-4 -苯基環乙酯 5 12 6 3 12 〇τ°- α^Γ 〇丫 〇 丁基胺基甲酸4-[5-(3-曱氧 基苯甲基）-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯基環乙酯 464 6
-173- (167)200307539 實例 結構 名稱 M + H 3 13 烯丙基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）· [1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯基環乙酯 44 8.5 3 14 ΥΌ 環己基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4-苯基環乙酯 490 6 3 15 Cr°- < 吡啶-4-基甲基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4- 苯基環乙酯 499 6 3 16 Or0- O^r 〇丫 丙基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]_ 噁二唑-3-基]-4-苯基環 乙酯 4 5 0 5 -174- (168) 200307539 (168)
實例 結構 名稱 Μ + Η 3 17 Or0- Yx> 環戊基胺基甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4- 苯基環乙酯 476.6 3 18 °rW (2-甲氧基乙基）甲基胺 基甲酸 4-[5-(3-甲氧基 苯甲基）-[1，2,4]-噁二 唑-3-基]-4-苯基環乙酯 4 8 0 6 3 19 (y°- ζχγ V 環己基甲基胺基甲酸4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4- 苯基環乙酯 5 04 6 3 20 Cr°- O^r Ύ\ ° Sd (2-吡啶-3-基乙基）胺基 甲酸 4-[5-(3-甲氧基苯 甲基Μ 1，2 5 4 ]-噁二唑-3 · 基]-4-苯基環乙酯 5 13.6 -175- (169) 200307539 (169)
實例 結構 名稱 M + H 3 2 1 〇γ°^ OSf Χλ Cl (2,4-二氯基苯甲基）胺 基甲酸 4-[5-(3-甲氧基 苯甲基）-[1，2,4]-噁二 唑-3-基]-4-苯基環乙酯 5 6 7.5 3 22 Cr°- \ 苯甲基甲基胺基甲酸4-[5-(3-甲氧基苯甲基）-[1，2,4]-噁二唑-3-基]-4- 苯基環乙酯 5 12 6 實例3 2 3
乙基胺基甲酸4-(異喹啉-1-基胺基甲基）-4-苯基環 己酯 -176- (170) (170)200307539 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2 ··係市售商品。 化合物3 ··將在甲苯（20毫升）中的化合物1(20 公克’809毫莫耳）、2(11公克，675毫莫耳）、特 丁醇鈉（908毫克，975毫莫耳）、醋酸鈀（757毫克， 0 3 4毫莫耳）及2 -(二特丁膦基）聯苯基（1 〇 〇 7毫克， 0 3 3 7 4毫莫耳）之混合物在n 〇艺下加熱2 〇小時。將不 溶解物經由CELI TE過濾，在減壓下除去溶劑，並將殘餘 物經由以40%醋酸乙酯-己烷溶離之二氧化矽的閃蒸色層 分離法純化，以提供成爲黃色油之標題化合物（]5公克 ’ 5 〇 %產量）。 化合物4 :將二噁茂烷3 ( 1 5公克）溶解在THF中 -177- (171) (171)200307539 ，以2當量HC1稀釋及攪拌隔夜。將溶液加入醋酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉之混合物中。將有機溶液以另外兩份碳酸氫 鹽溶液淸洗，接著以食鹽水淸洗。將溶液經硫酸鈉乾燥， 並在減壓下除去溶劑，以提供成爲橘色漿液之1 25公克 (9 4%)化合物4，使用未進一步純化之該漿液。 化合物5及6 :將硼氫化鈉（2 1 5毫克，5 82毫莫耳 )加入在THF (10毫升）中的酮4(125公克，379毫 莫耳）之溶液中，並將混合物攪拌隔夜，將反應分溶在醋 酸乙酯與稀釋的HC1之間。將水層以飽和碳酸氫鈉鹼化。 將產物萃取至醋酸乙酯中，將其經硫酸鈉乾燥及在減壓下 除去溶劑。經由以醋酸乙酯作爲溶離劑之二氧化矽的閃蒸 色層分離法提供5 (異構物A，469毫克）及6 (異構物B ，170毫克）。 化合物7 :將樟腦磺酸（160 1毫克，0 689毫莫耳） 加入在二氯甲烷（10毫升）中的5(114毫克，0344毫 莫耳）之攪拌溶液中。在5分鐘之後，加入異氰酸乙酯（ 3 2 7微升，0 4 1 4毫莫耳）及持續攪拌2小時。將反應以 氨的甲醇系溶液中止，在減壓下除去溶劑，並將殘餘物經 由以 60%醋酸乙酯-己烷及接著以5%甲醇-二氯甲烷溶離 之二氧化矽經閃蒸色層分離，以供應1 0 2毫克標題化合 物，[M + H]4 04。 實例3 2 4 -178- (172) 200307539
乙基胺基甲酸4-(異喹啉-1-基胺基甲基）-4-苯基環 己酯
合成作用：
化合物1 :以實例3 2 3說明化合物1的合成作用。 化合物2 :在類似於實例3 2 3所說明之反應中，以在 二氯甲烷（10毫升）中的化合物1(763毫克，0.230毫 莫耳）、樟腦磺酸（1 06 8毫克，0 460毫莫耳）及異氰 酸乙酯（2 1 8微升，0 2 7 6毫莫耳）生產1 6 3毫克化合物 2 ， [M+H]403 〇 實例3 2 5
179- (173) (173)200307539 異喹啉-1-基-(1-苯基環己基甲基）胺 合成作用：
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在二氯甲烷（30毫升）中的1-苯基-1-環己烷羧酸（〇 484公克，2 3 7毫莫耳）之懸浮液以草醯 氯（0 23毫升，2 64毫莫耳）及1滴N，N-二甲基甲醯胺 處理。允許反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘，在此時加 入三乙胺（1毫升，72毫莫耳）及1-胺基異卩奎啉（036 公克’2 50毫旲耳）。在再攬拌15分鐘之後，將反應混 合物以水及飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮 。將粗殘餘物在使用3 1 1之己烷：醋酸乙酯：二氯甲烷 作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法純化，以得到成爲 白色泡沫之0 60 5公克1-苯基環己烷羧酸異喹啉-1-醯 胺。LCMS m/z=33 1 2 ( M + H )、 化合物3 :將在四氫呋喃（1 0毫升）中的1 -苯基-1 -環己烷羧酸異Π奎啉-卜醯胺（0 117公克，035毫莫耳）之 -180- (174) (174)200307539 溶液冷卻至0 °C及以氫化鋰鋁（ο ο 4 0公克，1 0 5毫莫耳 )處理。允許反應混合物溫熱至室溫。在室溫下1 8小時 之後，加入另外的氫化鋰鋁（〇 〇 4公克，1 0 5毫莫耳） 及將反應混合物在40 °C下加熱2小時。將反應混合物冷 卻至〇 t及以小心逐滴加入的水中止。以蒸發除去四氫呋 喃，並將粗殘餘物以醋酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉稀釋。 將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂） ，過濾及濃縮。在使用7 3之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑 之矽膠上以管柱色層分離法得到成爲淺黃色油之〇.〇42公 克異D奎啉-1-基（卜苯基環己基甲基）胺。LCMS m/z = 3 17 2 ( M + H ) + ; 'H NMR ( CDC13, 3 00MHz ) δ ( ppm ) 7.96 ( 1H，d，J = 6.0Hz )，7 54-7 26 ( 9H, m )， 6 61 ( 1H，d，J = 6 OHz)，4.80 ( 1H，寬 S)，3 76 ( 2H，d， J = 5 4Hz )，2 26-2 20 ( 2H，m )，1 84- 1 77 ( 2H，m)， 1 66-1 61 ( 2H，m )，1 5 5 - 1 4 3 ( 4 H，m )，13C NMR ( CDC13, 75MHz) 1 5 5 4, 1449，141 4，137 1，1295，128 9 (2 個碳），127 1，1270(2 個碳），1264，125 8，1210, 118 1，1105，522，426，343(2 個碳），266，222 (2 個碳）。 (175) 200307539 實例 3 2 6 - 3 2 9 使用以實例3 2 5所說明之方法合成實例3 2 6至3 29。 實例 結構 名稱 M + H 3 26 1-苯基環己烷羧酸[1，7]萘啶-8 -基醯胺 3 3 2 2 3 27 [1，7]萘啶-8-基-(1-苯基環 己基甲基）胺 3 18 2 3 28 1 -苯基環己烷羧酸異喹啉-1 -基醯胺 2 8 9.1 329 異喹啉-1 -基-(1-苯基環己 基甲基）胺 2 7 5 2
實例3 3 0
(]-苯基環己基甲基）異咱啉基胺 -182- (176) (176)200307539 合成作用：
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在四氫呋喃（1 0 0毫升）中的1 -苯基-；[-環己烷腈（1 1 0公克，59毫莫耳）之溶液冷卻至及以 數份氫化鋰鋁（1 1公克，2 8 9毫莫耳）經0 5小時的時間 處理。在加完氫化鋰鋁之後，移開冷卻浴，並允許反應混 合物在室溫下攪拌1 2小時。將反應混合物冷卻至〇°C及 以小心逐滴加入的2當量NaOH (約20毫升）中止，以 乙醚稀釋，經由C鹽塞過濾及乾燥（硫酸鎂）。獲得成爲 無色油之C - ( 1 -苯基環己基）甲胺，使用未進一步純化 之該油。L C M S m / z = 1 9 0 2 ( M + Η ) +。 化合物3 ··將在四氫呋喃（]0毫升）中的C- ( 1 -苯 基環己基）甲胺（〇 2 8公克，1 4 8毫莫耳）之溶液在室 溫下以三乙胺（〇 3毫升，2 2毫莫耳）及2,4-二氯基喹唑 -183- (177) 200307539 啉（〇 32公克，1 62毫莫耳）處理。將反應在室溫下攪 拌12小時，在此時以旋轉蒸發除去溶劑。將粗殘餘物分 溶在醋酸乙酯與1 〇%水性HC1之間。將有機層分開，以飽 和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。將產 物自二氯甲烷再結晶，以得到成爲白色固體之（2 -氯基ti奎 口坐啉-4-基）-(1-苯基環己基甲基）胺。LCMS m/z = 352 2 (M + H) + 〇 化合物4 :將在無水甲醇（2毫升）中的（2 ·氯基口奎 唑啉-4-基）- (1-苯基環己基甲基）胺（〇〇65公克，0 18 毫莫耳）之溶液以10%在碳上的鈀（200毫克）處理及放 在氫氣下（4 5磅/平方英吋）。將反應混合物在室溫下搖 動3小時。將反應混合物經由C鹽過濾及蒸發。將粗殘餘 物在使用9 1之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管 柱色層分離法純化，以得到成爲白色泡沬之0 05 2公克（ 卜苯基環己基甲基）哇唑啉-4-基胺。LCMS m/z = 3182( M + H) +。 實例3 3 1
HN
N2-乙基- N4- ( 1-苯基環己基甲基）哨唑啉- 2,4-二胺 -184- (178)200307539 合成作用
化合物1 ··如以上的說明製備化合物i。 化合物2 :將（2 -氯基11奎唑啉-4 -基）-(1 -苯基環己 基甲基）胺（0052公克，0 15毫莫耳）以在四氫呋喃中 的1毫升之2克分子量乙胺溶液處理。將反應容器緊密封 閉及將反應混合物在60°C下加熱24小時。在真空下除去 揮發性組份，並將粗殘餘物以製備性HPLC直接純化，以 得到成爲白色固體之0 020公克N2-乙基-N4- ( 1·苯基環 己基甲基）卩奎唑啉-2,4-二胺。1^撾3 111/2 = 3612(撾+ 11) 4
實例3 3 2
HN
N\ CN Ύ •185- (179) (179)200307539 合成作用：
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將在100毫升乙腈中的丙烯酸甲酯（36毫 升，400毫莫耳）經3小時逐滴加入在100毫升乙腈中的 2 -氟苯基乙腈（5毫升，41毫莫耳）之回流溶液中。將所 得溶液在回流下再攬拌6小時。將反應混合物在真空中濃 縮，以產生油狀殘餘物，將其以管柱色層分離法（ 4 0%EtO Ac/己烷）純化，以生產成爲無色油之化合物2 ( 1 1 2 公克，8 9 % )。 化合物3 :將NaH ( 2 5公克，108毫莫耳）分批加入 在2 00毫升DCM中的化合物2之溶液中，並將所得溶液 在回流下攪拌1 2小時。將反應混合物冷卻至-7 8 t及以加 入的冰中止。將混合物以Et 0 A c (〗5 0毫升）稀釋及將 有機層過濾。以有機層的濃縮作用提供油（8 8公克， 8 9%)，其對應於以NMR分析的預期產物，並以未進一 -186- (180) (180)200307539 步純化之該油進行以下的反應。 化合物4 :將化合物3溶解在80毫升DMSO及4毫 升Η2 0中。將混合物在1 4 〇 °c下攪拌1 5小時。將反應混 合物冷卻，以EtOAc ( 400毫升）稀釋及以1〇%水性LiCi (30毫升χ3 )淸洗。將水層以EtOAc ( 50毫升x2)萃 取。將合倂的有機層經Mg S04乾燥及在真空中濃縮，以 產生油狀殘餘物，將其以管柱色層分離法（25-5 0 % E10 A c /己烷）純化，以提供預期產物（5 5公克，6 5 % ® )0 化合物5 :以與實例3 1的合成作用完全相同的反應 順序進行化合物5的合成作用’其中以本實例的化合物4 取代在實例3 1的化合物1。[M + H] = 43 8。
^187- (181) 200307539 實例 3 3 3 - 3 3 4
3 3 4 °
實例3 3 5
-188- (182) 200307539 合成作用： 實例333
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :以與實例3 3 3的合成作用所說明之步驟完 全相同的步驟製備化合物2，其中以實例3 3 5的合成作用 中的3-氟苯基乙腈置換2-氟苯基乙腈。 化合物 3 :以實例3 1的合成作用所說明之順序製備 化合物3，其中使用4- ( 3-氟苯基）-4-氰基環己酮2代替 在實例3 1的化合物1。[M + H] = 4 3 8。 使用以實例3 3 5所說明之方法合成實例3 3 6至3 4 1。 -189- (183)200307539 實例 結構 [Μ+Η] 336 二 Η ΗΝ Ν' n、cn 438 337 二 Η ην_ν^ n、cn 452 338 ΗΝ 丫 n、cn 452 339 ΗΝγΝ^^ n、cn 464 340 Η音丫 478
-190- (184) (184)200307539
實例342
合成作用：
化合物1 :化合物I係市售商品。 化合物2 :以與實例3 3 2的合成作用所說明之步驟完 全相同的步驟製備化合物2，其中以4 -氟苯基乙腈置換2 _ 氟，苯基乙腈。 化合物3 :以實例3 ]的合成作用所說明之順序製備 化合物3，其中使用化合物2代替在實例3 1的化合物]。 [λ，1 + Η] = 4 3 8。 -191 - (185) (185)200307539 實例 3 4 3 - 3 4 8 使用以實例3 4 2所說明之方法合成實例3 4 3至 實例 結構 [Μ+Η] 343 二 Η ΗΝ Ν' n、cn 438 344 二 Η ΗΝγΝ^ n、cn 452 345 ΗΝγΝ^- n、cn 452 346 478 347 n、cn 478 -192- (186) (186)200307539
實例3 4 9
化合物1 ··以實例3 1說明1的合成作用。 化合物2 :以實例7 3說明2的合成作用。 化合物3 ··將在1毫升CH3CN中的2 ( 20毫克， 0041毫莫耳）及4-(胺甲基）吡啶（1〇毫克，〇〗〇毫莫 耳）之溶液在6 5 °C下攪拌2小時。將反應混合物以製備 性Η P L C純化（以實例3 1的合成作用的說明），以產生 成爲無色油之]1 2毫克3。質譜[Μ + Η] = 5 09。 -193 (187) 200307539 實例 3 5 0 - 3 9 6 使用以實例3 4 9所說明之方法合成實例3 5 0至3 9 6。
-194- (188)200307539 353 〇VH N^N〆 620 354 〇、、/NH 〇H^X> 509 355 H 548 356 〇\\ /NH 《XT 524
-195- (189)200307539 357 〇VNH NH 566 358 X-O 0/A0 496 359 HN N 537 360 HX\ 537 361 HXVNnh u u Nc^/ 485
-196- (190)200307539 362 HX\ 523 363 ΗΝ、Λ 527 364 HX\ o 529 365 HN j ^ △V〇 H 537 366 HN、』v^ 〇A〇IJ 495 -197- (191)200307539 367 HN、 /N、 〇Λ〇Χ _ 529 368 HN N dy x b \ 〇 515 369 HN N 〇// '、。入，2 N丫 N 539 370 π 595 371 ^¾¾ HN、入 531
-198- (192)200307539 372 581 373 HN；sC^ 。會 523 374 HN N 〇/A b I Φ nh2 523 375 HN NH2 /> \\ 〇〇 418 376 HNX^ N^, 〇/〇VJ H 539
-199- (193)200307539
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- 203 - (197)200307539
- 204- (198)200307539 實例3 9 7
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :以與實例3 3 2的合成作用所說明之步驟完 全相同的步驟製備化合物2，其中以2-甲氧基苯基乙腈置 換在實例3 3 2的合成作用中的2 -氟苯基乙腈。 化合物3 :以實例3 1的合成作用所說明之順序製備 化合物3，其中使用4-(2-甲氧基苯基）-4-氰基環己酮2 代替在實例3 1的化合物1。[M + H] = 4 5 0。
實例 398-404 使用以實例3 9 7所說明之方法合成實例3 9 8至404。
-205- (199)200307539
-206- (200) 200307539
化合物〗：以實例3 3 8說明1的合成作用。 化合物2 :以與實例73所說明之相同步驟進 合成作用。 化合物 3 :將在 1毫升 CH3CN中的 2 ( 40 0083毫莫耳）及4-(胺甲基）吡啶（20毫克，0 耳）之溶液在6 51下攪拌2小時。將反應混合衫 性HP L C純化（在實例3 1的合成作用中的說明） 生成爲無色油之89毫克3。質譜[M + H卜5 3 9。 行2的 毫克， 20毫莫 I以製備 ，以產 -207 - (201 )200307539 實例 4 0 6 - 4 1 0
-208 - (202)200307539
實例411 ，及 貫例412
合成作用： -209- (203) (203)200307539
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將化合物1 ( 0.5 7公克，2 3毫莫耳）、 Pd2 ( dba) 3 ( 42 毫克，0 046 毫莫耳）、BINAP ( 79 毫 克’ 0 13毫吴耳）及t-BuONa(038公克，23毫莫耳） 分批加入特別設計用於微波反應器之小瓶中。將反應小瓶 放在真空下，以除去空氣。接著將22毫升除氣泡之THF 加入混合物中及將反應小瓶加蓋。將反應混合物放入微波 反應器中及接著在18(TC下加熱20分鐘。將反應混合物 冷卻及配置管柱色層分離法（20-5 0%EtO Ac/己烷），以 產生成爲油狀固體之0 6 2公克（7 2 % )預期產物。 化合物3 :將化合物2 ( 3 0公克，8 0毫莫耳）溶解 在THF ( 60毫升）及水性HC1 ( 10毫升）中，並將所得 溶液在3 5 °C下攪拌4小時。自反應混合物蒸發THF，並 -210- (204) (204)200307539 將殘餘的水溶液以Et O Ac ( 100毫升χ2 )萃取。將有機層 經 Mg S〇4乾燥及在真空中濃縮，以提供油（24公克， >95%)，確定其係預期產物（1 1之兩種異構物的混合物 )，並以無任何進一步純化的該油（> 9 5 %純度）進行以 下的反應。 化合物 4 :將NH4〇Ac (22公克，27毫莫耳）及 NaBH(OAc) 3(098公克，46毫莫耳）分批力口入在50 毫升MeOH中的化合物3 ( 1 2公克，3 6毫莫耳）之溶液 中，並將所得溶液在室溫下攪拌12小時。將反應混合物 在真空中濃縮，以產生油狀殘餘物，將其分溶在Et0 Ac ( 2 〇 〇毫升）與食鹽水（5 0毫升）之間。將水層進一步以 Et Ο Ac ( 5〇毫升η )萃取。將合倂的有機溶液經MgS〇4 乾燥及在真空中濃縮，以產生油（1 2公克，> 9 5 % )，確 定其係預期產物，並以未進一步純化的該油9 〇 %純度 )進行以下的反應。 化合物5及6 :以與實例3丨的合成作用完全的相同 步驟進行化合物4的合成作用，其係使用化合物4 ( 0 13 公克’ 039毫莫耳）、氰基碳化亞胺酸二苯酯（94毫克 ’ 039晕莫耳）及5毫升在MeOH中的2當量MeNH2， 以生產209毫克化合物5及123毫克化合物 -211 - (205)200307539 實例 4 1 3 - 4 1 8
-212- (206)200307539 415 453 416 /八、 〇〇 453 417 Η亩、 〇々、、〇 439 418 〇々 '、〇 439 實例4 1 9
F F
CN 合成作用：
213- (207) 200307539
化合物1 :以實例1 5 3說明化合物丨的合成作用。 化合物2 :以部份的文獻合成作用製備化合物2。通 用步驟如下： 將3 - C三氟甲基）苯醯氯（2 〇微升，〇 1 4毫莫耳） 及20毫克與聚合物結合之胺（PL-MPH樹脂，Polymer Laboratories)分批加入在i毫升1ι2_二氯乙烷中的化合
物1 ( 8 3毫克，〇 〇 3毫莫耳）之溶液中，並將所得混合 物渦轉1 2小時。將與聚合物結合之樹脂p [ _ E d A ( 5 0毫 克，Polymer Laboratories )加入反應混合物中，並將所得 混合物再渦轉5小時。接著將反應混合物過濾及以高真空 濃縮，以產生成爲無色油之8〇毫克（〇〇20毫莫耳， 67%)預期產物。[M + H] = 4 5 8。 實例 4 2 0 - 4 4 9 使用以實例4 1 9所說明之方法合成實例4 2 0至4 4 9。 -214- (208)200307539
-215- (209)200307539
-216- (210)200307539
-217- (211 )200307539 435 ΗΝ Ν' n、cn 404 436 ΗΝ Ν' n、cn 408 437 ΗΝ Ν' n、cn 409 438 ΗΝ Ν' n、cn 415 439 ΗΝ Ν' 、、 又Ν 420
-218 - (212)200307539
-219- (213)200307539
- 220- (214) 200307539 實例4 5 0
合成作用：
化合物1 :以實例153說明化合物1的合成作 化合物2 .以部份的文獻合成作用製備化合物 用步驟如下： 將EDCI(115毫克，006毫莫耳）及HOAt 克，006毫莫耳）加入在1毫升DCM及03毫升 的酸（]〇毫克，〇〇6毫莫耳）之溶液中。將在1 DCE-DMF ( 2 1 )中的化合物1 ( ：[ }毫克，〇 〇4 加入溶液中。允許反應混合物在2 5 °C下攪拌1 2 /丄 反應混合物以製備性HPLC純化（參考實例3 i ) 真空濃縮，以產生成爲無色油之1 0 8毫克（〇 〇 2 j ，4 1 % )預期產物。 實例 4 5 1 - 5 6 2 使用以實例4 5 0所說明之方法合成實例4 5 j 用。 丨2。通 (8 2毫 DMF中 2毫升 :莫耳） >時。將 及以高 毫莫耳 -221 ~ (215)200307539
Example Structure [M -fH] 451 〇 nh2 HN ί!\ n、cn 440 452 r^>| 0 OH HN I CN 422 453 HN N、 n、cn 429 454 HN Ν' n、cn 420 455 HN Ν' n、cn 424
-222- (216)200307539 456 0㈣ HN 丫 〇H n、cn 422 457 HN N、 n、cn 429 458 HN N\ n、cn 422 459 HN N、 n、cn 433 460 HN N、 n、cn 432
-223- 200307539 Γ217) 461 HN Ν' n、cn 419 462 HN N\ n、cn 436 463 HN N\ n、cn 436 464 HN N\ 426 465 HN Ν' n、cn 457 -224- (218)200307539 466 HN N、F n、cn 424 467 'fee HN N\ 450 468 HN N、 n、cn 441 469 HN Ν' n、cn 450 470 HN N、 ^CN 435 -225- (219)200307539 471 ΗΝ Ν\ n、cn 440 472 ’fa: ΗΝ Ν\ n、cn 423 473 ΗΝ人 n、cn 455 474 HN Ν、 n、cn 430 475 ΗΝ Ν' n、cn 456
-226- (220)200307539 476 ° ΝΗ2 ㈣ ΗΝ Ν' n、cn 441 477 ΗΝ Ν\ n、cn 419 478 ΗΝ Ν\ n、cn 440 479 °^\χ> ΗΝ Ν' n、cn 447 480 ΗΝ Ν' n、cn 440
-227- (221 )200307539 481 ΗΝ Ν' n、cn 455 482 HN N、 n、cn 419 483 ΗΝ N、 n、cn 446 484 ΗΝ Ν' n、cn 448 485 ΗΝ N、 n、cn 448
-228- (222)200307539 486 ΗΝ Ν' n、cn 455 487 ▲ H HN N、 n、cn 422 488 ίΆ 〇 nh2 HN N、、 n、cn 423 489 HN N、 n、cn 450 490 HN Ν' n、cn 382
-229- (223)200307539 491 ΗΝ Ν' n、cn 385 492 ΗΝ Ν' n、cn 391 493 ΗΝ Ν' n、cn 384 494 ΗΝ Ν' n、cn 386 495 ΗΝ Ν' 」、CN 368 -230- (224)200307539 496 HN Ν' n、cn 381 497 HN N、 n、cn 410 498 r^il 〇 〇H HN N、 n、cn 406 499 °^V HN N\ n、cn 405 500 HN N、 n、cn 406 -231 - (225)200307539 501 ΗΝγΝ、 n、cn 407 502 HN N、、 n、cn 366 503 HN N\ n、cn 371 504 HN N、 n、cn 397 505 HN N、 n、cn 408
-232 - (226)200307539 506 HN N\ n、cn 398 507 HN N、 n、cn 408 508 HN N\ n、cn 358 509 Pi HN N\ n、cn 414 510 'Λ::〕 HN N、 n、cn 392
-233- (227)200307539 5J1 ΗΝ Ν' n、cn 407 512 HN N\ n、cn 410 513 HN N\ n、cn 372 514 HN N\ n、cn 385 515 Q^、 n、cn 405 -234- (228)200307539 516 V° HN N\ n、cn 398 517 Ά。认 HN Ν' n、cn 413 518 HN Ν' n、cn 417 519 HN N\ n、cn 417 520 HN N\ n、cn 371 -235- (229)200307539 521 0^攻 ΗΝ Ν' n、cn 406 522 ΗΝ Ν' n、cn 407 523 HN N\ n、cn 394 524 HN N\ n、cn 412 525 C^：v HN N\ n、cn 408 -236 - (230)200307539 526 HN Ν' n、cn 398 527 [ 1 ^NH HN S' n、cn 380 528 HN N、 n、cn 406 529 〇 nh2 HN N、 n、cn 404 530 z工 工z 〇 406
-237 - (231 )200307539 531 。二I人 HN N\ n、cn 408 532 HN N\ n、cn 381 533 各。 HN N\ n、cn 397 534 〇>Cn"ScNH2 Qix HN N\ n、cn 371 535 七七h2 HN N、、 n、cn 41]
-238- (232)200307539 536 又△属 HN Ν' n、cn 369 537 ΗΝ Ν' n、cn 406 538 〇 NH2 HN N\ n、cn 406 539 HN Ν' n、cn 399 540 '〖Vi。 HN N、 n、cn I 408
-239- (233)200307539 541 ΗΝ Ν' n、cn 407 542 HN N、 n、cn 407 543 z工 工z o 406 544 HN N\ n、cn 368 545 HN N、 n、cn 407
-240 - (234)200307539 546 ?I ΗΝγΝ、 n、cn 398 547 HN N、 n、cn 356 548 HN 丫 N、 n、cn 396 549 ΗΝγΝ' n、cn 384 550 ^η\> ΗΝγΝ\ n、cn 380
-241 - (235)200307539 551 七 ΗΝ Ν' n、cn 384 552 HN Ν' n、cn 397 553 HN N、 n、cn 380 554 HN N、 n、cn 379 555 〇 nh2 HN N、 n、cn 407 -242- (236)200307539 556 丫。 ΗΝ Ν' n、cn 385 557 HN N、 n、cn 410 558 HN N、 n、cn 410 559 HN Ν' n、cn 406 560 HN Ν' n、cn 393 -243- (237)200307539
實例563
-244- (238) (238)200307539 合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物 2 :將EDCI (38公克，1 3 25毫莫耳）及 HOAt ( 3 3 4公克，25毫莫耳）各自分批加入在DCM ( I5毫升）及DMF ( 5毫升）中的甲氧基水楊酸（4 2公 克，25毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液攪拌0 5小時。 將混合物逐滴加入在15毫升DCM中的化合物1 ( 4.7公 克，1 9毫莫耳）之溶液中。將所得溶液在25 °C下攪拌1 2 小時。將反應混合物在真空中蒸發，以產生油狀殘餘物， 將其以管柱色層分離法（20-5 0%EtOAc/己烷）純化，以 提供成爲無色油之化合物2 ( 5 8公克，7 7 % )。 化合物3 :將化合物2 ( 5 8公克，14 6毫莫耳）溶 解在THFC80毫升）及2當量HCl-MeOH(40毫升）中 。允許混合物在5 0 °C下攪拌5小時。接著將反應混合物 -245- (239) (239)200307539 倒入Et O Ac ( 3 00毫升）中及將有機層分開。將水層以 EtOAc ( 50毫升X2 )萃取。將合倂的有機層以水性 NaHC03淸洗，經Na：2S04乾燥及在真空中濃縮，以提供 預期產物（4 0公克，8 0 % )，其係純產物（> 9 5 % )，並 以無任何進一步純化的該產物進行以下的反應。 化合物4 :將化合物3 ( 4 0公克，1 1 3毫莫耳）溶 解在MeOH(100毫升）中及與NaBH4(0 50公克，13毫 莫耳）在_78°C下攪拌3小時。HPLC顯示反應完成。將混 合物在真空中濃縮，以生產白色固體混合物，將其分溶在 EtOAc(200毫升）與食鹽水（50毫升）之間。將有機層 經N a 2 S Ο 4乾燥及在真空中濃縮，以提供成爲油之醇（4 0 公克，>95%)。將醇溶解在30毫升DCM中，並加入在0 1：下的吡啶（10毫升）及甲烷磺醯氯（1.1毫升，136毫 莫耳）。將所得溶液在2 51下攪拌12小時。將反應以加 入的水中止。將水層進一步以DCM(20毫升x2)萃取。 將合倂的有機溶液以1當量水性HC1 ( 3 0毫升x2 )淸洗 及經Na2 S 04乾燥。以有機溶液的濃縮作用提供成爲油之 預期產物（5 2公克，8 5 %純度），以無任何進一步純化 的該油進行以下的反應。 化合物5 :將來自以上的化合物4溶解在20毫升 DMF中，並加入NaN3 ( 1 2公克，15毫莫耳）。允許混 合物在8 0°C下攪拌1 2小時。將反應混合物在真空中濃縮 ，以除去DMF，並分溶在EtOAc ( 100毫升）與食鹽水（ 3〇毫升）之間。將水層以EtOAc ( 50毫升x2)萃取。將 (240) (240)200307539 合倂的有機溶液以CombiFlash ( 0-20%EtOAc/己燒）純化 ’以產生成爲順式-與反式-異構物（4 . 1比例）之混合物 的預期產物（2 0公克，5 3毫莫耳，以兩個步驟得到 5 3%) 〇 化合物6:將化合物5溶解在30毫升MeOH中，並 加入催化量之10%Pd/C。將混合物放在H2下及在25。(：下 攪拌2小時。將反應混合物經由以C鹽輔助之漏斗過濾。 將過濾物在真空中濃縮，以提供成爲無色油之預期產物（ 1 4 公克，7 5 % )。 化合物7 :將氰基碳化亞胺酸二苯酯（0 24公克，1 毫莫耳）加入在10毫升異丙醇中的化合物6 (036公克 ，1毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在6 0 °C下攪拌5小 時。接著將反應混合物在真空中濃縮，以提供油狀殘餘物 ，將其溶解在10毫升MeNH2-MeOH溶液中及在密封的試 管中以 8〇 °C攪拌5小時。將反應混合物濃縮及以 CombiFlash( 20-100 % EtOAc /己院）純化，以產生預期產 物（〇 34 公克，78%) 。[M + H] = 436。 實例 5 6 4 - 5 7 1 使用以實例5 6 3所說明之方法合成實例564至571。 (241)200307539
• 248- (242)200307539 567 ΗΝγΝ^ n、cn 450 568 η#υνΗ^Δ 476 569 n、cn 476 570 %：36 n、cn 462 571 n、cn 462
-249» (243) 200307539 實例5 72及實例573
合成作用：
化合物1 :以實例5 5 4說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將在0 °C之氯乙醇（1 7微升，0 2 5毫莫耳 )加入在1毫升DCM中的磺醯基異氰酸氯酯（22微升， 0 25毫莫耳）之溶液中。接著允許反應在25 t下再攪拌4 小時。將反應混合物再冷卻至〇t，並加入在2毫升DCM 中的90毫克（0 2 5毫莫耳）化合物1。將反應混合物在 -250- (244) (244)200307539 2 5 °C下再攪拌12小時。接著將反應混合物以1 〇毫升 DCM稀釋及以1當量水性HC1淸洗。將有機溶液經 NasSCU乾燥及在真空中濃縮，以提供130毫克預期產物 ，以無任何進一步純化之該產物進行以下的反應。 化合物3及4 :將化合物2 ( 3 0毫克，〇 07毫莫耳） 及胺甲基）p比n定（16毫升，〇·ΐ4毫莫耳）在1毫升 C Η 3 C N中稀釋及在6 0 °c下攪拌1 2小時。將反應混合物以 製備性HPLC純化（參考實例31 )，以提供12 7毫克實 例5 7 2及3 3毫克實例5 7 3。 實例 5 7 4 - 5 7 9 使用以實例572所說明之方法合成實例5 74至5 79。
-251 - (245)200307539 576 二 Η ΗΝ Ν ο^ο 1 r^N γ 540 577 ΗΝ Ν 广Ν γ 540 578 ΗΧχ〇/ 506 579 ΗΝ、/Ν、 ο^οΊ 506
-252- (246) (246)200307539 實例5 8 0
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將三光氣（0.20公克，0 67毫莫耳）分批 加入在5毫升DCM中的化合物1(020公克，060毫莫 耳）及Et3N ( 0.5毫升）之溶液中，並將所得溶液在25。(： 下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，以提供油狀 殘餘物，將其以管柱色層分離法（50%EtOAc/己烷）純化 ，以產生成爲油之213毫克（058公克，>95%)預期產 物。 化合物3 :將0 2毫升之1當量水性NaOH分批加入 在2毫升丙酮中的化合物2(20毫克，0055毫莫耳）及 苯磺醯胺（2 0毫克，0 1 3毫莫耳）之溶液中，並將所得 溶液在2 5 °C下攪拌1小時。將溶液以加入的0 2毫升水性 H C 1中和及進性製備性H C1 (參考實例3 1 )，在高真空濃 -253- (247)200307539 縮之後提供成爲白色固體之101毫克（0019毫莫耳， 30%)預期產物。[M + H] = 522。
-254- (248) 200307539 實例 5 8 1 - 5 9 0 使用以實例5 8 0所說明之方法合成實例581至5 90。 實例 結構 [Μ+Η] 581 nK / ΗΝΛ 587 582 X 人 615 583 丫 Η〇 Ηγ孓 460 584 Χ.Ν X 6η° 462
-255- (249)200307539 585 丫 Η f=\ 618 586 ΗΝ Κ ΤAs α 563 587 〇WC， ΗΝ^Ν 661 588 ΗΝ 514 589 ΗΝΤΝ/ο 〇S^N 601 -256- (250) (250)200307539
實例5 9 1
合成作用：
化合物1 :以實例3 1說明化合物1的合成作用。 化合物2 :將N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯（147 毫克，1 〇毫莫耳）分批加入在1 〇毫升乙醇中的化合物1 (3 3 8毫克，1 0毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在70 °C下攪拌2小時。HPLC及LC-MS分析顯示反應完成。將 反應混合物在真空中濃縮，以提供油，以無任何進一步純 化之該油進行以下的反應。 -257- (251) 200307539 化合物3 ··將化合物2 ( 40毫克，〇 09毫莫耳）、 NaOH(3 7微克，009毫莫耳）及4-氯基苯磺醯胺（34 毫克，0 1 8毫莫耳）溶解在1毫升二噁烷中。將所得溶液 在微波反應器中以230°C攪拌15分鐘。接著將反應混合 物冷卻及以製備性HPLC純化（參考實例3 1 )’在濃縮 溶離液時產生成爲淺灰色固體之62毫克（〇〇11毫莫耳 ，1 1% )預期產物。[M + H] = 581。 實例 5 9 2 - 5 9 3 使用以實例591所說明之方法合成實例5 92至5 9 3。
258- (252)200307539 實例594
F
合成作用：
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將MeLi (在THF中的2當量溶液，40毫 莫耳）逐滴加入在1 〇 〇毫升無水THF中的化合物1 ( 4 6 毫升，4 0毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在-7 8 C下攪 拌1小時。將在50毫升THF中的環氧溴丙烷（3 4毫升 ，40毫莫耳）以30分鐘逐滴加入該溶液中，並將反應混 -259- (253) (253)200307539 合物在-78°C下再攪拌1小時。將MeMgBr (在THF中的 3克分子量溶液，4 0毫莫耳）加入反應混合物中。將反應 混合物在室溫下再攪拌1 2小時。接著將反應混合物以 EtOAc(250毫升）稀釋及以食鹽水（50毫升X3)淸洗。 將有機層經 MgS04乾燥及在真空中濃縮，將其以 CombiFlash ( 0至 1 0 0%之Et Ο Ac/乙烷）純化，以提供成 爲順式與反式異構物（4 1 )之混合物的5 6公克（29毫 莫耳，73% )預期產物。 化合物3 :將LAH (在THF中的1.0克分子量溶液， 1〇毫莫耳）加入在30毫升THF中的化合物2 ( I.6公克 ，9 0毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在70°C下攪拌4 小時。將反應以加入的冰片中止及將混合物經C鹽過濾。 以過濾物的濃縮作用提供油（1.5公克，>95% )，並以無 任何進一步純化的該油進行以下的反應。 化合物4:將茴香醯氯（13毫升，90毫莫耳）逐滴 加入在50毫升THF及Et3N ( 2 0毫升）中的化合物3 ( 1 5公克，9 0毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在2 5 °C 下攪拌1小時。接著將反應混合物以EtOAc ( 100毫升 )稀釋及以食鹽水淸洗。將有機溶液經Mg S04乾燥及在 真空中濃縮，以提供油，確定其係雙丙烯酸化產物。將產 物溶解在30%水性THF (20毫升）中，並將LiOH(300 毫克）加入其中。將所得混合物在70 °C下攪拌1 2小時。 將混合物以EtOAc ( 50毫升）稀釋及以食鹽水（30毫升 )淸洗。在經Mg S04乾燥之後，以有機層的濃縮作用提 -260» (254) (254)200307539 供油狀殘餘物，將其以CombiF lash純化，以提供成爲無 色油之1 5公克（4 5毫莫耳，以兩個步驟得到5 0% )預 期產物。 化合物5 :將化合物4溶解在1 〇毫升D CM及2毫升 吡啶中。將甲烷磺醯氯（1毫升，1 3毫莫耳）加入該溶液 中，並將所得溶液在2 5 °C下攪拌2小時。將反應混合物 以EtO Ac ( 200毫升）稀釋及以食鹽水（30毫升x2)淸 洗。將有機層經Mg S 04乾燥及在真空中濃縮，以提供油 ，以無任何進一步純化的該油進行以下的反應。 化合物6 :將化合物5及NaN3 (1.3公克，8.9毫莫 耳）溶解在10毫升DCM，並將混合物在120 °C下攪拌5 小時。將反應混合物以EtO Ac ( 100毫升）稀釋及以食鹽 水（20毫升χ3 )淸洗。將有機溶液經Na2S04乾燥及在真 空中濃縮，以提供油，將其以 CombiFlash ( 0-30%之 EtO Ac/己烷）純化，以提供i 1公克疊氮化物。將疊氮化 物溶解在20毫升MeOH中，並將催化量之1 0°/〇Pd-C加入 溶液中。將反應混合物在H2下攪拌2小時。將反應混合 物經由漏斗（Whatman，0 45微米NYL )過瀘及在真空中 濃縮’以提供成爲無色油之預期產物（1 1公克，來自化 合物4的79% )。 化合物7 :將氰基碳化亞胺酸二苯酯（1 5 0毫克， 〇 64毫莫耳）加入在5毫升異丙醇中的化合物6 ( 180 毫克，0 5 8毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在8 01下 攪拌2小時。接著將反應混合物在真空中濃縮，以提供油 -261 - (255) (255)200307539 狀殘餘物。將其溶解在5毫升在甲醇中的2當量MeNH2 中及在密封的試管中以80°C攪拌5小時。以HPLC監控 反應進度。將反應混合物在真空中濃縮’以產生油狀殘餘 物，將其以 Comb iFl ash ( 0 -1 00%之Et O Ac/己烷）純化， 以提供成爲順式與反式異構物之混合物的〇 12公克（ 0 29毫莫耳，50% )預期產物。[M + H] = 410。 實例 595-597 使用以實例5 9 4所說明之方法合成實例5 9 5至5 9 7。
-262- (256) 200307539
實例5 9 9
順式-N-{4-[Ν’-氰基-N”-乙基-N- ( 2-甲氧基乙基）胍 基；1-1-苯基環己基曱基}-2-甲氧基苯醯胺 -263- (257) 200307539 合成作用：
1 ch3och2ch2nh2 NaBH(OAc)3 ^ 2.分開異構物
化合物1 :已於先前說明1的合成作用。 化合物2及3 :將2-甲氧基乙胺（0.〇48毫升，0 55 毫莫耳）加入在I，2-二氯乙烷（2毫升）中的1(1S5毫 克，〇 5 5毫莫耳）之溶液中，接著加入三乙醯氧基硼氫化 鈉（163毫克，0 77毫莫耳）及醋酸（0.031毫升，〇.55 毫莫耳），接著將反應攪拌1 · 5小時。將反應以加入的1 當量NaOH(2毫升）中止，接著以Et20 (3x4毫升）處 理。將合倂的有機萃取液以食鹽水（2毫升）淸洗，乾燥 (MgS04 )，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物在使用 ]1 .98 至 1 5 94 之 NH4OH/MeOH/CHCl3 梯度溶離之二氧 化矽上經色層分離，以得到成爲白色固體之2 ( 8 0毫克， 37%產量，^^1^1^150分鐘，使用？1^11〇1^116\3(^4 6 5ιι管柱，使用5毫升/分鐘之流速經2分鐘梯度，0·]00% 溶劑 B，溶劑 A=10/90/0.1°/()之 Me0H/H20/TFA，溶劑 B = 90/10/0.1%，M + H = 397 3)及 3 (66 毫克，30 % 產量， HPLC Ri 1 43 分鐘，使用 Phenomenex 30x4 6 5u 管柱， -264- (258) (258)200307539 使用5毫升/分鐘之流速經2分鐘梯度，0 - 1 〇 〇 %溶劑b， 溶 劑 A=10/90/0 1% 之 Me0H/H20/TFA ， 溶 劑 B = 90/l 0/0. 1 %，M + H = 3 97.3 ) 〇 化合物將1-氰基-3-乙基-2-苯基異尿素（36毫克 ，〇 1 9毫莫耳）加入在2 -丙醇（1毫升）中的胺2之順式 異構物（1 5毫克，〇 038毫莫耳）之溶液中，接著將反應 混合物在7 5 °C之油浴中加熱5天。在氮氣流下除去溶劑 ，接著將殘餘物以5·20 75之MeOH/EtOAc/己烷溶離之製 備性T L C純化，以得到成爲白色固體之4 ( 9 5毫克， 51%產量，HPLC Rt 1 88 分鐘，使用 Phenomenex 30x4 6 5 U管柱，使用5毫升/分鐘之流速經2分鐘梯度，0-100% 溶劑 B，溶劑 A=10/90/0 1% 之 Me0H/H20/TFA，溶劑 B = 90/1 0/0 1%，M + H = 492 3 ) 0 -265- (259)200307539 實例 6 0 0 - 6 0 4 使用以實例5 9 9所說明之方法製備實例6 0 0至6 0 4。 實例 結構 名稱 [M+1] 600
60 1
602
603 Ο 〇/
604
順式-Ν-[4- ( Ν’-氰基-N” -乙基-Ν-甲胍基）-1-苯基環己基甲基]- 2 -甲氧基苯醯胺_ 順式-N_[4- ( Ν-苯甲基-Ν’-氰基-Ν”-乙胍基）-1-苯基環己基甲基 ]-2-甲氧基苯醯胺__ 順式-Ν-[4· ( Ν’·氰基-Ν” -乙基-Ν-吡啶-2-基甲胍基）-1-苯基環 己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 順式-Ν-[4- ( Ν’-氰基-Ν” -乙基-Ν-吡啶-3-基甲胍基）-1-苯基環 己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 順式-Ν-[4- ( Ν’-氰基·Ν”_乙基-Ν-呋喃-2-基甲胍基）-1-苯基環 己基甲基;1-2-甲氧基苯醯胺 448 524 525 525 5 14 實例6 0 5
反式-Ν-{4-[Ν5-氰基乙基( 2-甲氧基乙基）胍 -266- (260) 200307539 基]-b苯基環己基甲基}-2-甲氧基苯醯胺 合成作用：
化合物3 :以實例5 99說明化合物3的合成作用。
化合物5:將1-氰基-3-乙基-2-苯基異尿素（36毫克 ，〇 19毫莫耳）加入在2_丙醇（1毫升）中的胺3之反式 異構物（15毫克，0 03 8毫莫耳）之溶液中，接著將反應 混合物在7 5 °C之油浴中加熱5天。在氮氣流下除去溶劑 ，接著將殘餘物以5 20 75之MeOH/EtOAc/己烷溶離之製 備性TLC純化，以得到成爲白色固體之5 ( 1 0 8毫克， 58%產量，11?乙€1^177分鐘，使用？11611〇1116116\30\4 6 5 u管柱，使用5毫升/分鐘之流速經2分鐘梯度，0-100% 溶劑 B，溶劑 A=10/90/0 1% 之 Me0H/H20/TFA，溶劑 B = 90/l 0/0 1%，M + H = 492 3)。 -267- (261) 200307539 實例 6 0 6 - 6 0 9 使用以實例6 0 5所說明之方法製備實例606至609。 實例 結構 名稱 [Μ+1] 606 Vi £ Η 反式-N-[4-(N5-氰基-N”-乙基-N-甲胍基）-1-苯基環己基甲基 448 ]-2-甲氧基苯醯胺 607 反式-N-[4- ( Ν’-氰基-N”-乙基-Ν-吡啶-2-基甲胍基）-1-苯基 525 N Y n、cn 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 608 反式-Ν-[4-(Ν’-氰基-Ν”-乙基- 525 ^ 〇H u Ν-吡啶-3-基曱胍基）-1-苯基 n'cn 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺 609 Vi 反式-Ν-[4- ( Ν’-氰基-Ν”-乙基- Ν -呋喃-2 -基甲胍基）-1 -苯基 5 14 n、cn 環己基甲基]-2-甲氧基苯醯胺
實例6 1 0
順式-2-甲氧基-N-{4-[ ( 2-甲氧基乙基）-(嗎啉-4-磺 醯基）胺基]-1 -苯基環己基甲基}苯醯胺 -268- (262) (262)200307539 合成作用·’
化合物 6:將三乙胺（0.007毫升，〇.05毫莫耳）加 入在二曱基甲醯胺（0 5毫升）中的胺2之順式異構物（ 15毫克，0.038毫莫耳）之溶液中，接著加入嗎啉磺醯 氯（84毫克，0 04 5毫莫耳）及催化量之DM AP。將反應 攪拌5天，接著以50%EtO Ac/己烷（4毫升）稀釋’並以 0 1當量HC1 (2毫升）及食鹽水（2毫升）淸洗。將有機 相乾燥（Na2S04 )，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物以 3 2 5 72之MeOH/己烷/EtOAc溶離之製備性TLC純化， 以得到成爲白色固體之6(78毫克，3 8%產量，HPLC Rt 2 30分鐘，使用Phenomenex 30x4.6 5u管柱，使用5毫 升/分鐘之流速經2分鐘梯度（具有1分鐘之固定時間） ，0-100%溶劑B，溶劑A=10/90/01%之MeOH/H20/TFA， 溶齊丨J B = 90/l 0/0 1%，M + H = 5 4 6. 1 )。 -269- (263) (263)200307539 實例 6 1 1 - 6 1 5 使用以實例6 1 0所說明之方法製備實例6 1 1至6 1 5。 實例 結構 名稱 [M+ 1 ] 6 11 順式-2-甲氧基-Ν-{4-[甲基-( 嗎啉-4-磺醯基）胺基]-1-苯基 環己基甲基}苯醯胺 502 6 12 順式-N-{4-[苯甲基-(嗎啉-4- 磺醯基）胺基]-1-苯基環己基 甲基卜2-甲氧基苯醯胺 578 6 13 〇X〇° cTo 順式-2 -甲氧基-N-{4-[(嗎啉- 4-磺醯基）吡啶-2-基甲基胺基 ]-1-苯基環己基甲基}苯醯胺 579 6 14 /'b 順式-2-甲氧基-N-{4-[(嗎啉- 4-磺醯基）吡啶-3-基甲基胺基 ]-1_苯基環己基甲基}苯醯胺 579 6 15 °^δ 0^0 順式_N-{4-[呋喃-2-基甲基-( 嗎啉-4-磺醯基）胺基]-1-苯基 環己基甲基卜2-甲氧基苯醯胺 568 實例6 1 6
反式-2-甲氧基-N-{4-[ ( 2-甲氧基乙基）-(嗎啉-4-磺 -270- (264) 200307539 醯基）胺基;l·1-苯基環己基甲基}苯醯胺 合成作用：
化合物3 :以實例5 9 9說明化合物3的合成作用。 化合物7 :將三乙胺（0 007毫升，0 05毫莫耳）加 入在二甲基甲醯胺（〇.5毫升）中的胺3之反式異構物（
1 5毫克，0 03 8毫莫耳）之溶液中，接著加入嗎啉-4-磺醯 氯（8 4毫克，〇 〇45毫莫耳）及催化量之DMAP。將反應 攪拌5天，接著以50%EtOAc/己烷（4毫升）稀釋，並以 〇 1當量HC1 ( 2毫升）及食鹽水（2毫升）淸洗。將有機 相乾燥（Na2S04 )，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物以 3 2 5 72之MeOH/己烷/EtOAc溶離之製備性TLC純化， 以得到成爲白色固體之7 ( 3 8毫克，18%產量，HPLC Rt 2 20分鐘，使用Phenomenex 30x4 6 5u管柱，使用5毫 升/分鐘之流速經2分鐘梯度（具有1分鐘之固定時間） ，0-100%溶齊g B，溶齊!| Α= 1 0/90/0 1 %之 MeOH/H2〇/TFA， 溶齊^ B = 9 0/10/0 1%，M + H = 5 46 1 )。 -271 - (265)200307539 實例 6 1 7 - 6 2 1 使用以實例6 1 6所說明之方法製備實例6 1 7至62 1。 實例 結構 名稱 [M+ 1 ] 6 17 λ5；ν〇 反式-2-甲氧基-Ν-{ 4-[甲基-(嗎 啉-4_磺醯基）胺基]-1-苯基環 己基甲基}苯醯胺 502 6 18 CU^G0 順式-N-{4-[苯甲基-(嗎啉-4-磺 釀基）胺基]-1-苯基環己基甲基 }-2-甲氧基苯醯胺 578 6 19 順式-2-曱氧基-N-{4-[(嗎啉-4- 磺醯基）吡啶-2-基甲基胺基]-1-苯基環己基甲基}苯醯胺 579 620 順式-2-甲氧基-N-{4-[(嗎啉-4- 磺醯基）吡啶-3-基甲基胺基]-1-苯基環己基甲基丨苯醯胺 579 62 1 順式-N-{4-[呋喃-2-基甲基-(嗎 啉-4-磺醯基）胺基]-1-苯基環 己基甲基}-2-甲氧基苯醯胺 568
N- ( 1-苯甲基環己基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 -272- (266)200307539 合成作用：
LAH
THF
化合物2 :將在四氫呋喃（4 0毫升）中的環己焼腈（ 6 14公克，56 2毫莫耳）之溶液在氬氣下冷卻至-78。(3及 以在THF/正庚烷中的2克分子量二異丙基醯胺鋰溶液（ 36毫升，72毫莫耳）處理。移開冷卻浴，並允許反應混 合物在室溫下攪拌1 〇分鐘。將反應混合物冷卻至-7 8 °C， 以在四氫呋喃（10毫升）中的苯甲溴（9.8公克，573毫 莫耳）處理，並允許緩慢溫熱至室溫隔夜。將反應混合物 濃縮，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與1 〇 %氫氯酸水溶液之 間。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥（無水 硫酸鈉），過濾及濃縮。在使用9 1之己烷：醋酸乙酯作 爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得到成爲澄淸油之 I 1公克化合物2。質譜[M + H]+ = 220。 化合物3 :將在四氫呋喃（40毫升）中的化合物2 ( 3 8公克，】9 1毫莫耳）之溶液冷卻至〇°C及以氫化鋰鋁 C 3 8公克，]00 I毫莫耳）分批處理。允許反應混合物 緩慢溫熱至室溫隔夜。將反應混合物小心以2當量氫氧化 -273- (267) 200307539 鈉（約2毫升）中止，經由使用醋酸乙酯作爲溶離劑之C 鹽塞過濾，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮’以得到成 爲澄淸油之3 8公克化合物3，在以下的步驟中使用未另 外純化之該油。質譜[M + H] + = 204。 標題化合物：將在四氫呋喃（2 0毫升）中的化合物3 (〇38公克，1 8毫莫耳）之溶液在室溫下以三乙胺（02 毫升，1 4毫莫耳）處理，接著以鄰-茴香醯氯（034公克 ，2 〇毫莫耳）處理。允許反應攪拌4 8小時，在此時在減 壓下除去溶劑。將殘餘物分溶在醋酸乙酯與1 〇%氫氯酸水 溶液之間。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥 (無水硫酸鈉），過濾及濃縮。在使用8 1之己焼：醋酸 乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得到成爲澄淸 油之0 46公克N-(；l-苯甲基環己基甲基）-2_甲氧基苯醯 胺。質譜[M + H] + = 3 3 8。 實例 623-647 以實例622所旨兌明實例623 -647。 實例 結構 ' l/FR |7U \J ^ - 名稱 Γ Μ + Η1 + 623 F Ν·(1-苯甲基環 己基甲基）-2-三 基苯醯胺 L丄VJL 1丄上J 3 76 624 N-(i-苯甲基環 己基甲基）-3-甲 醯胺 3 3 8 -274- (268)200307539 625 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-3-氰 基苯醯胺 333 626 F ) N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2 -赢 基-6 -二戴甲基 苯醯胺 3 94 627 X N-(l-苯甲基環 己基甲基）-4-氟 基-2_三氟甲基 苯醯胺 3 94 628 0^¾ N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2,4- 二氟基苯磺醯胺 3 80 629 v〇X 〆〇 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2,5- 二甲氧基苯磺醯 胺 404 63 0 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2,3- 二氟基苯醯胺 344 -275 (269)200307539 63 1 Ν-(1-苯甲基環 己基甲基）-4-甲 基苯醯胺 322 632 Ν-(1·苯甲基環 己基甲基）-2,4- 二氟基苯醯胺 344 63 3 σ^ό N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2,6- 二氟基苯醯胺 344 634 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2-氯 基菸醯胺 343 63 5 Ν-(1·苯甲基環 己基甲基）-2-甲 氧基乙醯胺 276 63 6 σο^α: N-(l-苯甲基環 己基甲基）-3,4- 二氟基苯醯胺 344 63 7 F N-(l-苯甲基環 己基曱基）_ 2,4,5-三氟基苯 醯胺 362 -276- (270)200307539 63 8 F N-(l-苯甲基環 己基甲基）-5-氟 基-2-甲基苯醯 胺 340 63 9 N-(l-苯甲基環 己基曱基）-3-氯 基苯醯胺 342 640 N-(l-苯甲基環 己基甲基）苯醯 胺 3 08 64 1 /〇 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-3,5- 二甲氧基苯醯胺 368 642 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2-三 氟甲氧基苯磺醯 胺 428 643 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2-苯 基乙醯胺 322 6 4 4 〇广丫 F 〇^ίίΛ^ N-(l-苯甲基環 己基甲基）-2-(4- 氟苯基）乙醯胺 340
-277- (271) 200307539 (271)
645 〇广τ〇\ Ν·(1-苯甲基環 己基甲基）-2-(4- 甲氧基苯基）乙 醯胺 3 52 646 2-苯基環丙烷羧 酸-(1-苯甲基環 己基甲基）醯胺 348 647 N-(l-苯甲基環 己基甲基）-3-苯 基丙醯胺 336
-278- (272) (272)200307539 實例648
2-甲氧基-N-(l-苯基環己基甲基）菸醯胺 合成作用：
化合物1 :如實例3 3 0的說明製備化合物1。 化合物2:將在二氯甲烷（15毫升）中的2-甲氧基 菸酸（〇.23公克，1 5毫莫耳）之懸浮液以草醯氯（0.14 毫升’16毫莫耳）及2滴N，N-二甲基曱醯胺處理。允許 反應混合物在室溫下攪拌3 〇分鐘，在此時加入三乙胺（ 03毫升’ 22毫莫耳）及化合物1 (0315公克，1 66毫 莫耳）°在再攪拌1 5分鐘之後，將反應混合物以水及飽 和水性氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮。將粗殘餘物 在使用7 3之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱 色層分離法純化，以得到成爲白色固體之〇 . 3 7公克2 _甲 氧基-N- ( ]_苯基環己基甲基）菸醯胺。質譜[m + h] + = 325 實例6 4 9 -279- (273) 200307539
,CN
ch3cn 回流 2
化合物1 :如實例3 3 〇的說明製備化合物1。 化合物2 :將在無水乙腈（3 0毫升）中的化合物1 ( 1 2公克’ 63毫莫耳）之溶液以N_氰基碳化亞胺酸二苯 酯（22公克，92毫莫耳）處理及在8 〇aC下加熱4小時 。允許反應混合物靜置在室溫下隔夜。以過濾收集所形成 的白色沉澱物，並將其以己烷淸洗，以得到成爲白色固體 之1 〇公克化合物2。質譜[M + H] + = 3 3 4。 標題化合物：將化合物2(0027公克，008毫莫耳 )以在THF中的2克分子量乙胺溶液（〇 5毫升，I毫莫 耳）處理及在螺旋蓋小瓶中以60 °C加熱隔夜。以蒸發除 去溶劑及過量的乙胺，並將粗產物以製備性反相液態色層 分離法純化，以得到成爲白色固體之〇 00S公克標題化合 -280- (274) (274)200307539 物。質譜[M + H] + = 2 8 5。 實例 650-660 使用以實例6 4 9所說明之方法製備實例6 5 0-
-281 - (275) (275)200307539
實例66 1
5 -苯甲基- 3-(1-苯基環己基甲基）咪唑烷_2,4 -二酮 合成作用：
CH2CI2 EtOH, 65°C 1 化合物]··如實例3 3 0的說明製備化合物1 ° 化合物2 :將在無水二氯甲烷（8毫升）中的化合物 1 ( 0 2 5 5公克，1 35毫莫耳）之溶液以2-異氰醯基-3-苯 -282- (276) (276)200307539 基丙酸乙酯（0325公克，038毫莫耳）處理及在室溫下 攪拌隔夜。以蒸發除去溶劑，將殘餘物溶解在乙醇（1毫 升）、6當量氫氯酸（〇5毫升）及水（〇5毫升）中，並 將反應混合物加熱至5〇°C。在5〇°C下3小時之後，加入 另外的6當量氫氯酸（1毫升），並將反應混合物在6 51 下加熱隔夜。將反應混合物濃縮，並將粗產物在使用11 之醋酸乙酯：己烷作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法 純化，以得到成爲白色固體之〇 05 3公克5-苯甲基-3- ( 1-苯基環己基甲基）咪唑烷- 2,4-二酮。質譜[M + H] + = 363。 實例662
1-異丙烯基環己烷羧酸（3-苯丙基）醯胺 合成作用’·
化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物 2 ··將在己烷中的η-Βυ Li ( 1 6克分子量，1 9 -283- (277) (277)200307539 毫升）加入在〇°C下在THF ( 3〇毫升）中的二異丙胺（ 4 2毫升）之溶液中。在攪拌3 0分鐘之後，將反應混合物 冷卻至-78°C，並逐滴加入在THF (10毫升）中的環己烷 腈（109公克，10毫莫耳）。在2小時之後，加入丙酮 (1 16公克，20毫莫耳）。將反應混合物從- 78t攪拌至 室溫隔夜，以Et20 ( 1 00毫升）稀釋，以1當量HC1、 Η2 Ο及食鹽水淸洗，並經無水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分 離法（1 · 1之己烷-Et20 )的純化作用得到成爲無色油之；!-(1-羥基- ；!-甲乙基）環己烷腈（；！ 27公克，76%) 。* NMR ( CDC13，3 00MHz ) δ ( ppm ) 0 86- 1.9 1 ( 8Η5 m ) 1 35 ( 6Η, s)，2 01 ( 2Η，d，J=12.8Hz )，3.65 ( 1H, t， J = 6 4Hz )。質譜[M + H] + =l 68 1。 化合物3 :將在CHC13 ( 12毫升）中的化合物2 ( 530 毫克，3·17毫莫耳）及磷醯氯（ιι·7公克，76.1毫莫耳 )在回流下加熱1 8小時，接著冷卻至室溫。緩慢加入水 (75毫升）。將水層以Ch2C12 ( 2χ)萃取及將合倂的萃 取液經無水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（2 · 1之己烷-CH2C12)的純化作用得到成爲無色油之：!_異丙烯基環己 烷腈（1 27 公克，76% ) 。4 NMR (CDC13，300MHz) 5 (ppm) 1 16-2 17 ( 13H，m)，4 96 ( 1 H，s)，5 11 ( 1H， s )。質譜[M + H] + = 1 50 1。 化合物4 :將在乙二醇（3 7毫升）中的化合物3 ( 280晕克’187毫莫耳）及〖(^(460毫克，8 20毫莫耳 )在1 8 5 °C下加熱1 8小時，接著冷卻至室溫。將反應混 -284- (278) 200307539 合物以H20稀釋，接著以Et2〇 ( 2x )萃取。將水相以6 當量HC1酸化，接著以Ch2C12 ( 3x)萃取及經無水硫酸 鈉乾燥’以得到成爲蠟白色固體之1 -異丙烯基環己烷羧 酸（234 毫克，74%) 。iH NMR(CDC13，3 00MHz ) ά ( ppm) 1 16-1 6 5 ( 9Η，m )，1.79 ( 3H，s )，2.1 6-2 20 ( 2H，m )，4 99 ( 2H，s )。質譜[M + H]+ = 1 69 . 1。 標題化合物：使用實例74所說明之方法進行化合物 4與3·苯基丙胺的反應，以得到1-異丙烯基環己烷羧酸（ 3-苯丙基）醯胺。質譜[Μ + Η]+ = 286·1。 實例 663-665 使用以實例662所說明之方法製備實例663 -665。 實例 結構 名稱 [M + H] + 663 1-異丙烯基環己烷羧酸（ 3,3-二苯丙基）醯胺 362 6 6 4 1-異丙烯基環己烷羧酸（ 聯苯-3-基甲基）醯胺 334 665 1 -異丙烯基環己烷羧酸異 _啉-1-基醯胺 295 實例6 6 6 -285- (279)200307539
1-異丙基環己烷羧酸（3-苯丙基）醯胺 合成作用：
化合物1 :如實例662的說明可以製備化合物i。 化合物2 :將在EtOH ( 1毫升）的化合物i ( 33毫克 ，〇 12毫莫耳）及10 %在碳上的Pd(30毫克）在氫氣下 攪拌1 8小時。將反應混合物經C鹽過濾及濃縮，以得到 成爲無色油之1-異丙基環己烷羧酸（3-苯丙基）醯胺（33 毫克，1 00% ) 。4 NMR ( CDC13，3 00MHz ) 5 ( ppm )
〇 86 ( 6H，d，J = 6 8Hz )，1 0 0 · 1 4 0 ( 5 H，m ) ， 1 5 0- 1 65 ( 4H，m )，1 8 0- 1 90 ( 4H，m ) ? 2 67 ( 2H, t5 J = 7 5HZ)， 3 3 3 - 3 4 8 ( 2H，m)，5 5 9 ( 1 H，s) , 7 17-7 31 ( 5H，m) 。質譜[M + H] + = 288。 -286- (280) 200307539 實例 667-668 使用以實例6 6 6所說明之方法製備實例6 6 7 - 6 6 8。
實例669
N-(l-異丙烯基環己基甲基）-2-甲氧基苯醯胺
合成作用：
化合物1 :如實例662的說明可以製備化合物1。 化合物2 :將LAH ( ]02毫克，2 6 8毫莫耳）加入冷 卻至〇°C之在THF ( 3毫升）中的化合物](1 00毫克， 0 67毫莫耳）中。將反應混合物從攪拌至室溫隔夜， -287- (281) 200307539 接著以 H20 ( 0 1 毫升）、15°/〇NaOH ( 0 1 毫升）、Η20 ( 〇 3毫升）中止，過濾，接著經無水硫酸鈉乾燥，以得到 成爲無色油之N-(l-異丙烯基環己基）甲胺（63毫克， 61%) 〇 NMR ( CDCI3，3 Ο ΟΜΗζ ) δ ( ppm) 1 05-1 80 (15H，m)，2 46 ( 2H，s)，4 76 ( 1H，s)，5 07 ( 1 H，s )。質譜[M + H] + =l 54。 標題化合物：使用實例1所說明之方法進行化合物2 與鄰-茴香醯氯的反應，以提供N-(l-異丙烯基環己基甲 基）-2-甲氧基苯醯胺。質譜[M + H] + = 28 8。 實例6 7 0 使用以實例669所說明之方法製備實例670。 實例 結構 名稱 [M + H] + 670 N-雙環己-Γ-烯-1-基甲 基-2-甲氧基苯醯胺 328 實例6 7 1 I 〇 OMe
U" 異丙基環己基甲基）-2-甲氧基苯醯胺 合成作周： -288- (282) 200307539
化合物1 :如實例6 6 9的說明製備化合物1。 標題化合物：使用實例669所說明之方法製備標題化 合物。質譜[M + H]+ = 290。 實例6 7 2 Φ
2·曱基- 3-(1-苯基環己基甲基）-3H-咪唑並[4,5-b]吡 D定 合成作用：
4 化合物1 :如實例3 3 0的說明可以製備化合物1。 化合物2 :將在無水四氫呋喃（3 0毫升）中的化合物 -289» (283) (283)200307539 1 ( 1 21公克，6 39毫莫耳）之溶液以N，N-二異丙基乙胺 (1毫升，5 73毫莫耳）及2-溴基-3-硝基吡啶（1 1 8公 克’ 5 81毫莫耳）處理。將反應混合物在6〇t下加熱21 小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物以醋酸乙酯及丨〇% 水性氫氯酸處理。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗 ，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮。將產物以自少量醋 酸乙酯的再結晶作用純化，以提供成爲淺黃褐色固體之 1 3公克（3-硝基吡啶-2-基）-(1-苯基環己基甲基）胺。 質譜[M + H]+ = 3 12。 化合物3 :將在四氫呋喃（2 5毫升）及甲醇（1 〇毫 升）中的化合物2(0 96公克，31毫莫耳）之溶液在氬 氣下冷卻至0°C。加入硼氫化鈉（062公克，164毫莫耳 )及氯化鎳（II )( 0 06公克，0 46毫莫耳），並移開冷
卻浴。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在此時以TL C 分析顯示沒有任何原料殘留。將反應以2當量NaOH (5 毫升）中止，並在減壓下除去揮發組份。將殘餘物以醋酸 乙酯及1當量NaOH處理。將有機層分開，以飽和水性氯 化鈉淸洗，乾燥（無水硫酸鈉），過濾及濃縮。將產物以 自少量醋酸乙酯及數滴甲醇的再結晶作用純化，以提供成 爲白色固體之047公克N2-(l-苯基環己基甲基）吡啶- 2,3-二胺。質譜[M + H] + = 2 82。 標題化合物：將化合物3 ( 0 0 8 7公克，〇 3 1毫莫耳 )、醋酸（1毫升）及EEDQ(0094公克，038毫莫耳） 組合及在氬氣下加熱至1 2〇°C經4小時。將反應混合物冷 -290- (284) 200307539 層分 小（ 質譜 卻至室溫，以乙腈及水稀釋’並以製備性反相液態色 離法純化，以提供成爲白色固體之〇 01公克2-甲基 1-苯基環己基甲基）-3H-咪唑缒[4,5_b]吡啶。 [M + H]+ = 3 06。 實例6 7 3
-b]吡 3- (1-苯基環己基甲基）-1，3、二氫咪D坐並[4,5 D定-2-酮 合成作用：
化合物1 :如實例672的說明製備化合物1。 標題化合物：將在二氯甲烷（2毫升）中的化合 (0 09 5公克，〇 34毫莫耳）之溶液以三乙胺（0 05 ，036毫莫耳）及二光氣（0041毫升，〇34毫莫耳 理，並允許在室溫下攪拌2小時。將另外的二氯甲 5 %水性氫氯酸加入反應混合物中。將有機層分開， 和水性氯化鈉淸洗及濃縮。將殘餘物溶解在乙腈/水 物1 毫升 )處 烷及 以飽 之混 -291 - (285) (285)200307539 合物中及凍乾’以提供成爲白色固體之〇〇4公克3 (1 苯基環己基甲基）-1，3-二氫咪唑並[4,5-b]吡陡嗣。質 譜[M + H]+ = 3 0 8。 實例6 7 4
{2-[ ( 1-苯基環己基甲基）胺基]吡啶基}甲_ 合成作用：
化合物1 :如實例3 3 0的說明可以製備化合物j。 化合物2 :使用實例672所說明之方法可以製備化合 物2,其係使用2-氯基菸酸乙酯代替2-溴基^―硝基啦陡 。在使用8 2之己烷：醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管 柱色層分離法分離出成爲無色油之產物。質譜 [M + H] + = 3 3 9 〇 標題化合物：將在四氫呋喃（6毫升）中的化合物2 (〇 1 5公克，0 43毫莫耳）之溶液在氬氣下冷卻至〇°C。 以〗〇毫克份量加入氫化鋰鋁（0073公克，192毫莫耳 -292- (286) 200307539 )。在加完之後，移開冷卻浴，並允許反應混合物在室溫 下攪拌〇 5小時。將反應以水（〗毫升）中止及將反應混 合物在減壓下濃縮。將殘餘物以醋酸乙酯及飽和水性碳酸 氫鈉處理。將有機層分開，以飽和水性氯化鈉淸洗，乾燥 (無水硫酸鈉），過濾及濃縮。在使用1 · 1之己烷：醋酸 乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法得到成爲白色 泡沫之〇 06公克{2-[(卜苯基環己基甲基）胺基]吡啶- 3-基}甲醇。質譜[M + H] + = 297。 實例675
%N N- ( 4-甲基吡啶-2·基）-3-苯基-N- ( 1-苯基環己基甲 基）丙醯胺
合成作用： •293- (287)200307539
氫化肉桂 醯氯
PS-DIEA
MeCN 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :使用實例32S所說明之方 J依町以製備化合 物2，其係使用‘甲基吡啶-2-基胺代替奧眩 " 邦噠啉-Κ基胺。 將產物以自少量醋酸乙酯、數滴甲醇及數滴Ρ υ 的再結晶 作用純化，以得到成爲棕色粉末之化合物2。質ρ [Μ + Η]+ = 29 5 〇 化合物3 :使用實例3 2 5所說明之方法可以製備化合 物3。分離出成爲無色油之產物。質譜[Μ + Η；Ι + = 281。 標題化合物：將在乙腈（2毫升）中的化合物3 ( 0 035公克，0 13毫莫耳）之溶液以聚苯乙烯-二異丙基乙 胺（PS-DIEA) (200毫克）及氫化肉桂醯氯（〇〇5公克 ，0 3毫莫耳）處理。允許反應搖動6小時。將反應混合 物以製備性反相液態色層分離法直接純化，以提供成爲白 色固體之〇 02公克Ν-(心甲基吡啶-2-基）-3·苯基-Ν·( ^苯基環己基甲基）丙醯胺。質譜[Μ + Η]*^413。 -294 - (288) 200307539 實例 6 7 6 - 6 8 0 使用以實例6 7 5所說明之方法製備實例67 5 -6 8 0。 實例 結構 名稱 [M + H] + 676 N - ( 4 -甲基吡啶-2 -基）-3 - 苯基-N-(l-苯基環己基甲 基）丙烯醯胺 4 11 677 2-甲氧基-N-(4-甲基吡 啶-2-基）-N-(l-苯基環己 基甲基）苯醯胺 4 15 678 O^jO N - ( 4 -甲基吡啶-2 -基）-2 - 苯基-N-U-苯基環己基曱 基）乙醯胺 3 99 679 N_(4-甲基吡啶-2-基）-N- (1-苯基環己基甲基）苯醯 胺 3 85 680 N - ( 4 -甲基吡啶-2 -基）-N - (1-苯基環己基甲基）乙醯 胺 323
實例6 8 1
3-苯基-N- ( I-苯基環己基甲基）-N-嘧啶-2-基丙醯胺 -295- (289) 200307539 合成作用：
EtN(iPr)2 THF 氫化肉桂 釀氣
物 2。質譜[M + H] + = 268。 化合物3 :將在四氫呋喃（2毫升）中的化合物2 ( 〇 1公克，〇 37毫莫耳）之溶液以三乙胺（〇 1毫升，〇 72 毫莫耳）及氫化肉桂醯氯（0 08公克，〇 47毫莫耳）處 理。允許反應混合物在室溫下攪拌48小時。以蒸發除去 溶劑，並將殘餘物以製備性反相液態色層分離法直接純化 ，以提供成爲白色固體之001S公克3_苯基-N-(1-苯基 環己基甲基）-N-嘧啶-2-基丙醯胺。質譜[M + H]+ = 400。 實例6 8 2
2-甲氧基-Ν-[2·(ΐ-苯基環己基）乙基]苯醯胺 (290)200307539 合成作用：
EtAICN Ο cr 化合物1 :化合物1係市售商品。 化合物2 :將卜苯基環己烷羧酸（10 2公克， 莫耳）緩慢加入冷卻至0°C之LAH ( 3 8公克，0. 1 )之懸浮液中。在從0 °C攪拌至室溫隔夜之後，將 合物以H2〇(3 8毫升）、1 5%NaOH ( 3 8毫升）、 1 1 4毫升）中止及過濾。將鹽以Et20淸洗及將合 機相經無水硫酸鈉乾燥，以得到成爲白色固體之（ 環己基）甲醇（8 48公克，8 9% ) 。4 NMR ( 3 00MHz ) δ (ppm) 1 3 0- 1 70 ( 9H，m ) ，2 15-2 3 m)，3 5 1 ( 2H，s )，7 20-7 2 7 ( 1 H，m )，7 3 4- 7 4 m )。質譜[Μ + ΗΓ = 191 1。 化合物3 :將]3 4公克（3 1 6毫莫耳）戴斯-
Dess-Martin) periodinane 加入在 CH2CI2 ( 50 毫升 -297- 50.0 毫 毫莫耳 反應混 H2o ( 倂的有 h苯基 cdci3, 6 ( 2H， ](4H， 馬丁（ )中的 (291) (291)200307539 化合物2 ( 5 〇公克，26 3毫莫耳）中。在2小時之後， 加入硫代硫酸鈉（58公克），接著加入飽和NaHC〇3 ( 2〇〇毫升）。在攪拌1小時之後，將反應混合物以EtOAc 稀釋’接著以Η2 Ο及食鹽水淸洗，並經無水硫酸鈉乾燥 乾燥。以閃蒸色層分離法（3 . i之己烷_Et0 Ac )的純化作 用得到成爲無色油之1-苯基環己烷甲醛（4 47公克，90% )。質譜[M + H] + =l 89 1。 化合物4 :將3 6毫升氰化二乙基鋁（1 〇克分子量 /PhCH3 )加入在〇°C下在PhCH3 ( 130毫升）中的化合物 3 ( 4 47公克，23 7毫莫耳）中。在〇°C下攪拌3小時之 後，將反應混合物以飽和羅薛利氏（R 〇 c h e 11 e ’ s )鹽中止 及在室溫下攪拌2小時。將水層以C H2 C12 ( 2 x )萃取及 將合倂的萃取液經無水硫酸鈉乾燥。使用未純化之羥基-(1-苯基環己基）乙腈。質譜[Μ + Η] + = 2 16 1。 化合物5 :將5.07公克（28.4毫莫耳）1，1 硫代羰 基二咪唑加入在CH2C12 ( 80毫升）中的化合物 4 ( 23 7 毫莫耳）中，接著加入DM AP (0579公克，474毫莫耳 )。在攪拌隔夜之後，將反應混合物以Η2 Ο淸洗及經無 水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（3: 1之己烷-EtOAc ) 的純化作用得到成爲黃色漿液之咪唑-1 -羧硫代酸0-[氰 基-(卜苯基環己基）甲基]酯（6 2 7公克，S 1 % )。質譜 [λΐ + Η ] + = 3 2 6 1。 化合物6 :將在PhCH3 ( 100毫升）中的化合物5 ( 627公克，193毫莫耳）、Bu3SnH(168公克，57.8毫 (292) (292)200307539 莫耳）及AIBN ( 0 63公克，3 8 5毫莫耳）在回流下加熱 1小時，接著濃縮。以閃蒸色層分離法（己垸’接著以 4 1之己烷-EtOAc)的純化作用得到成爲無色油之（卜苯 基環己基）乙腈（3 84公克，100% ) 。lH NMR ( CDC13, 3 0 0MHz ) δ ( ppm ) 1 20- 1 80 ( 8H, m)，2 25 -2.49 ( 2H, m ) ， 2 49 ( 2H， s ) ， 7 3 5 -7 46 ( 5H， m )。質譜 [M + H] + = 2 1 0 1。 化合物7 :將3 82毫克（1 0 04毫莫耳）LAH緩慢加 入在Ot下冷卻的在THF ( 10毫升）中的化合物6 ( 500 毫克，2.51毫莫耳）中。在從0°C攪拌至室溫隔夜之後， 將反應混合物冷卻至〇°C，接著以山0 ( 0.38毫升）、 15%NaOH ( 0.38毫升）、Η2 Ο ( 1 14毫升）中止及過濾。 將鹽以EhO淸洗及將合倂的有機相經無水硫酸鈉乾燥， 以得到成爲無色油之（1-苯基環己基）乙胺（51〇毫克， 10 0%)。質譜[M + H] + = 204.2 〇 標題化合物··使用實例1所說明之方法可以製備2-甲興基-]^-[2- ( 1-本基ig己基）乙基]苯醯胺。晳譜 [M + H] + = 3 3 8。 -299- (293) 200307539 實例6 8 3 使用以實例6 82所說明之方法製備實例6 8 3。
實例6 8 4
N- (2-甲氧基苯基）-2· (1-苯基環己基）乙醯胺 合成作用：
化合物1 :如實例6 8 2的說明製備化合物1。 化合物2 :將在乙二醇（3 5毫升）中的化合物1 ( 3 5 8公克，1 7 96毫莫耳）及KOH ( 4 42公克，7 8 7 7毫 -300 - (294) (294)200307539 莫耳）在1 7 0 °C下加熱4 8小時，接著冷卻至室溫。將反 應混合物以H20稀釋，接著以Et20 ( 2x )萃取。將水相 以6當量HC1酸化，接著以Et20 ( 3x)萃取及經無水硫 酸鈉乾燥，以得到成爲黃褐色固體之（1 -苯基環己基）醋 酸（3 43 毫克，88%)。質譜[M + H]+ = 219 1。 標題化合物：將24微升（0.27毫莫耳）草醯氯加入 在CH2C12(1毫升）中的化合物2(50毫克，023毫莫耳 )中，接著加入1滴DMF。在1小時之後，加入鄰-茴香 胺（28毫克，〇 23毫莫耳），接著加入Et3N ( 97微升 ，〇.27毫莫耳）。在攪拌3小時之後，將反應混合物以 EtOAc稀釋，以1當量HC1、1當量NaOH、H2〇及食鹽 水淸洗，並經無水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（9 1 之己烷-EtOAc )的純化作用得到成爲白色固體之( 2-甲氧基苯基）-2-(1-苯基環己基）乙醯胺（37毫克， 50%)。質譜[M + H] + = 3 24。 實例6 8 5
2-(卜苯基環己基甲基）-1H-苯並咪唑 -301 - (295) (295)200307539 合成作用：
化合物1 :如實例684的說明製備化合物1。 化合物2 :將48微升（0.5 4毫莫耳）草醯氯加入在 CH2C12(2毫升）中的化合物1(1〇〇毫克，〇〇46毫莫耳 )中，接著加入1滴DMF。在1 5小時之後，將所得醯基 氯加入I，2 -苯擦二胺（28毫克，0·23毫莫耳）之溶液中 ，加入Et3N( 190微升，0 138毫莫耳）。在攪拌1小時 之後，將反應混合物以EtOAc稀釋，以1當量HC1、1當 量NaOH、HsO及食鹽水淸洗，並經無水硫酸鈉乾燥。在 以下的步驟中使用未純化之N-(2 -胺苯基）-2-(1-苯基 環己基）乙醯胺。 標題化合物：將在冰 AcOH ( 2毫升）中的化合物2 (0 46毫莫耳）在l〇〇°C下加熱2小時及接著冷卻至室溫 。將反應混合物濃縮及將殘餘物以閃蒸色層分離法（i j 之己院- EtOAc)純化’以得到成爲白色固體之2 - ( 1 苯基 環己基甲基）-1H -苯並咪唑（73毫克，54%)。質譜 [M + H] + = 29 卜 -302- (296) 200307539 (296)
實例 6 8 6 - 6 8 7 使用以實例6 8 5所說明 丨之方法製備實例6 8 6 - 6 8 7。 實例 結構 名稱 [Μ + Η] + 686 α ), 1-甲基( 1-苯基環己 基甲基）-1 Η -苯並咪唑 3 05 689 ( c 5 H f 〇iNrS 7_甲氧基-2- ( 1-苯基環 己基甲基）_1Η-苯並咪 唑 3 2 1 實例6 8 8
2- ( 1-苯基環己基甲基）-3 Η-D奎噁啉-4-酮 合成作用：
化合物1 :如實例6 8 4的說明製備化合物1。 化合物2 :將3 6微升（0 4 1毫莫耳）草醯氯加入在 CH2C12 ( 1毫升）中的化合物1 ( 75毫克，0 3 4毫莫耳） 中，接著加入]滴DMF。在1小時之後，加入胺茴醯胺 (46毫克，034毫莫耳），接著加入Εί3Ν (150微升， -303- (297) (297)200307539 1 〇2毫莫耳）。在攪拌隔夜之後，將反應混合物以Et0 Ac 稀釋，以1當量HC1、：[當量NaOH、H20及食鹽水淸洗 ，並經無水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（1 . 1之己烷-EtOAc)的純化作用得到成爲白色固體之2-[2- ( 1-苯基環 己基）乙醯基胺基]苯醯胺（78毫克，68 % )。質譜 [M + H] + = 3 3 7.2 〇 標題化合物：將在EtOH ( 1毫升）及2當量NaOH ( 1毫升）中的醯胺（73毫克，0.217毫莫耳）在80 °C下加 熱1小時。將反應混合物濃縮，以C H2 C12 ( 3 X )萃取， 接著經無水硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（1 1之己烷· EtOAc )的純化作用得到成爲白色固體之2- ( 1-苯基環己 基甲基）-3H-CI奎噁啉-4 -酮（66毫克，96%)。質譜 [M + H]+ = 3 1 9 2 〇 實例6 8 9
^ 苯基環己基甲氧基）異卩奎啉 合成作用：
-304 (298) 200307539 化合物1 :使用實例682所說明之方法製備化合物 〇 標題化合物：將在四氫呋喃（1 0毫升）中的化合物 (〇 23公克’ 1 23毫莫耳）之溶液在氬氣下冷卻至0<t 以5 - 1 〇毫克的份量緩慢加入氫化鈉（〇 〇 8 〇公克，3 3 莫耳）。在加完之後，允許反應混合物在〇它下攪拌〇 小時’並加入1-氯基異喹啉（〇32公克，20毫莫耳） 允許反應混合物緩慢溫熱至室溫隔夜。加入另外的氫化 (〇〇8〇公克，3.3毫莫耳），將反應混合物在…艽下 熱7小時。以蒸發除去溶劑，並將殘餘物在使用8.2之 烷··醋酸乙酯作爲溶離劑之矽膠上以管柱色層分離法純 ，以提供〇.〇2公克1-(1-苯基環己基甲氧基）異喳啉 質譜[M + H] + = 3 1 8。 毫 25 〇 鈉 加 己 化 -305- (299) (299)200307539 實例 6 9 0 - 6 9 4 使用以實例3 2 5所說明之方法製備實例690-694。 實例 結構 名稱 [M + H] + 690 (1-異丙烯基環己基曱基） 異喹啉-1-基胺 28 1 69 1 1-(3-氟苯基）環己烷羧酸 異喹啉-1-基醯胺 349 692 1-(2-氟苯基）環己烷羧酸 異喹啉-1-基醯胺 349 693 [1-(3-氟苯基）環己基甲 基]異_啉-1-基胺 ο o r 3 J J 694 [1-(2-氟苯基）環己基甲 基]異嗤琳-1 -基胺 3 3 5 -306-

Claims (1)

  1. (1)200307539 拾、申請專利範圍 1 一種式I化合物
    其對映異構物、非對映異構物、媒合物或鹽類，其中 以虛線代表視需要之雙鍵，其先決條件係在有雙鍵的 存在時，則沒有R1 a的存在， m及p係獨立爲〇、1、2或3 ; R1係 H， o II " -N-S-NR R -N C N- L E L II L -s—NRSR7 •N——C——NR6R lB II
    〇 II -c一N—S一OH II l8a II Z Rea O o II 4 ~N-C-N-S-〇·—R4 le II l8a II Re Z R8a O
    0 0 II II 4 -N-C-N-S-OH--N-C-N-S-〇—R4 Jn II I. L II lf
    -307- (2) 200307539 、-IN C R。）RM、_N ( c ( JR 、-C ( =]SfR8b ) 、-S〇2R8c、-C〇2H、-〇c ( 〇 ) Cri R8c lci3、_c ( 〇) R8e、 -C〇2R8c、_c ( =S) R8c、-NR6ft7 、-OC ( o ) NR6r7 、視需要取代之芳基、視需要取代 I、（雜方基、_鍵而 之雜環基、龍、全氣院基、氣基、硝基、翔基、：需： :代之院氧基、視需要取代之芳氧基、視需要取代之雜： 氧基、視需要取代之烷基、視需要取代之烯基或視需要取 代之炔基； R1 a係Η或在Rx之定義中陳列的基； 或以R1與Rla —起形成酮基； 或以R1及Rla —起和與彼相接之碳原子組合形成視 需要取代之螺旋稠合之雜環基； 或以R1與R1 a —起組合形成基 ; R2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜環基、（雜環基）烷基、烷基、烯基或環烷基，其 任何一個可視需要獨立以一或多個Τ1、Τ2或Τ3基取代； J係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a或T3a基取 代之伸烷基或視需要獨立以一或多個Tla、T2a或Τ3ϊ 基取代之Ci_4伸烯基； R3係 -K' -0—R- ~c—R~ "〇—c—Rf J C一IT -N*—c——〇——R- K 6cl -308- (3) 200307539
    〇 II , •S-0—R' II 〇 R4係烷基、鹵烷基、烯基、環烷基、 或雜芳基，其任何一個可視需要獨立以一或 或T3b基取代； R4a 係 R4 或 OR4 ; R5係-NR6aR7a或雜芳基、（雜芳基） (芳基）烷基、烷基、環烷基、（環烷基） 、（雜環基）烷基、烷基、烯基或炔基，其 需要獨立以一或多個Tle、T2e或T3e基取代 R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8al、R8 、R8a5及R9係獨立爲H、烷基、羥基、烷 、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（ 、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（ 基、（氰基）烷基、（烯基）烷基、（炔基 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基 雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基 、-C02R12、-C ( 0) -NR12R】3 或-NR12R13， 視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與 雜環基、芳基 多個 τlb、T2b 烷基、芳基、 院基、雜環基 任何一個可視 12 > R8a3> R8a4 氧基、芳氧基 烷氧基）烷基 雜芳氧基）烷 )烷基、環烷 、雜芳基、（ 、-C ( 0 ) R12 其任何一個可 代； 彼相接之氮原 -309- (4) (4)200307539 子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和4至8員環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 一可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以以6&或R7a的其中之一與R8al可以組合形成視需 要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； _ R8b係獨AA爲H、焼基、芳基、截基、硝基、釀基或_ S02 (烷基）； R8e係獨立爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基 、芳烷基、環雜烷基、雜芳基、胺基或烷氧基； R8d 係 R4、COR4、C02R4、S02R4、CONR6R7 或 S02-NR6R7 ； r10、RlOa、及Rlla係獨立爲h、烷基、芳基、（ 芳基）烷基、烷氧基、（烷氧基）烷基、鹵基、羥基、（ · 羥基）烷基、胺基、醯胺基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 雜環基、（雜環基）烷基、磺醯胺基、環烷基、（環院基 )院基或氰基，其任何一個可視需要在可用的原子上獨立 以一或多個Tle、T2e或T3e基取代； 或以R1()與R]()a，或R11與Rlla可以組合形成酮基； 或以Ri()a與Rlla可以組合形成鍵； R12及R] 3係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）院 •310- (5) 200307539 基、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基） 烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、 雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其 任何一個可視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或T3f基取代 或以R12及R13 —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或T3f基取代之飽和或 不飽和環； W 係=NR8a2、=N-C02R8a2、=N-COR8a2、=N-CN 或 = N-S02R8a2 ; X係
    S02R8e3
    或 Z、Z1及Z2係獨立爲=0、=s </X、. 、=NR 8 a 4 或=N-CN ;
    R14係獨立爲
    其中q係1、2或3 ; RY係接在任何可用的環碳原子上的視需要之酮 基取代基； X1 係 0、S、NRSa5 或 CH2 ;而 -311 - (6) (6)200307539 X2 係 NR8a5 或 CH2 ; Rx係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自Tlg、T2g或T3g之視需要之取代基； Ti_U、丁2力及Τ3·3δ係各自獨立爲 (1) 氫或Τ6，其中Τ6係 (i)烷基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、烯 基、炔基、環烷基、（環烷基）烷基、環烯基、（環烯基 )烷基、芳基、（芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基 、雜芳基或（雜芳基）烷基； (ϋ)本身以一或多個相同或不相同的基（i )取 代之基（i );或 (iii)獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下 定義fU、T2_2g及的基（2)至（13)取代之基（i )或（π )； (2) -OH 或-OT6， (3) -SH 或-ST6， (4) -C(O) tH 或- C(O) tT6 或- O-C(O) T6，其中 t 係1或2， (5) -S03H 或- S(0) tT6 或-S(0) tN(T9) T6， (6) 鹵基， (7 ) 氯基’ (8 )硝基 (9) -Τ4-ΝΤ7Τ8， { 10) ·Τ4-Ν ( Τ9 ) -T5-NT7TS， -312- (7) (7)200307539 (1 1) -T4-N ( τ10) -τ5-τ6， (12) -Τ4-Ν ( Τ10 ) -Τ5-Η， (1 3 )酮基； Τ4及Τ5係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) -Τ11』（Ο ) t-T12·， (3) -TH-C ( Ο ) -Τ12-， (4) -TH-C ( S ) -Τ12-， (5) -TH-O-T12-， (6) -TH-S-T12-， (7) -TH-O-C ( Ο ) -Τ12-， (8) -TH-C ( Ο ) -〇_Τ12-， (9) -TH-C ( =NT9a) -Τ12-，或 (1 0) -Τ 1 1 -C ( Ο ) -C ( Ο ) -Τ12-; Τ7、丁8、Τ9、η Τ10 係 (1) 各自獨立爲氫或在Τ6之定義中提供的基，或 (2) Τ7及Τ8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相 接之原子一起完成3-至8-員飽和或不飽和環，該環係未 經取代或以一或多個在T^Ig、T^2g及T3^g之定義中陳列 的基取代，或 (3) T7或T8連同T9可爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 相接之氮原子一起完成3-至8-員飽和或不飽和環，該環 係未經取代或以一或多個在T^lg、T^2g及T^3g之定義中 陳列的基取代，或 -313- (8) (8)200307539 (4) T7及T8或T9及T1() 一起和與彼相接之氮原子可 以組合形成-N = CT13T14，其中Τ13及Τ14係各自獨立爲Η 或在Τ6之定義中提供的基； Τ11及Τ12係各自獨立爲 (1 )單鍵， (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4) 伸炔基； 其先決條件爲 (i ) 在均符合條件（a )及（b )時，則R2係
    以外的基 0 (a ) - J - R3 係：I—κ53 ;及 (b ) R1係Η、鹵基、羥基、氰基、硝基、芳基 、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、視需要取 代之烷基、視需要取代之烯基、視需要取 代之炔基、-〇C(=0) CC13、-S02(院基） 、-S02 (芳基）、402(芳烷基）、-C02H 、-C ( =0 )(烷基）、-C02 (烷基）、 -C ( =0) NR6*R7、-NR6*R7*、 -OC ( =0 ) NR6*R”、-N3、 -N(RS) C(0) NR6*R”、-0C(=0) OR4 、-0C(=0) R4 或-N(H) S ( 〇2 ) R4，或 以R1及R]a組合形成酮基，或以R】及Rla -314- 200307539 Ο) 一起和與彼相接之 合之雜環基，或以
    R6 +及R7、系各自獨立爲Η、 c〇2芳基、烷基、-c(0)烷基' -基、-C(0)s(0)u 烷基、-S(c 0) U方基或雜環基； ^原子組合形成螺旋稠 及Rla —起組合形成 其中 芳基、-C ( 0 )芳基、-C〇2 烷基、-S ( 0 ) u 烷 ))u 芳基、-C ( 0) S (
    (ϋ) 在均符合條件（C )及 基以外的基， (c ) -J-R3 係-NR6bR7b，J 爲Η、烷基、環烷基 形成包括至少一個雙 (d ) R1係烷基、環烷基 、胺基或氰基； (i i i ) 該化合物係以下式的1 (d )時，則R2係噻嗯 0中R6b及R7b係獨立 ，或以R6b與R7b組合 鍵之含N環狀基；及 、烯基、炔基、院氧基 ：：合物以外的化合物
    其中 -315 (10) (10)200307539 尺1£：係-0(： ( Ο) NHR7c或-OC ( O) R4b ; R2a係烷基或苯基；
    R4b係烷基； R5b係-NHR7d或以1至3個獨立選自鹵基、烷基 或烷氧基之基取代之苯甲基； R7c係Η、烷基、苯基或苯甲基； φ R7d係以1至3個獨立選自鹵基、烷基或烷氧基 之基取代之苯基； RXa 係羥基、-OC ( Ο ) NHR7e 或-OC ( Ο ) R4b ; RXb及RXe係獨立爲Η或烷基； η *係1至4 ; η**係0至3 ; (iv) 在均符合條件（e)及（f)時，則R2係苯基 以外的基 β (e) R1係院基、院氧基或苯基；及 (f) -J-R3係以N-芳基取代之哌哄基； (v ) 在均符合條件（g )及（h )時，則R2係羥基 、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基以外的基，或在均符合條 件（g)及C h)時，則R1及Rla不會形成=CH2， (g ) R2係烷基、芳基或芳烷基；及 (h ) -J-R3 係-NR6eR7e 或-(CHR2° ) -R5c，其中 R5e係視需要取代之苯基； -316- (11) (11)200307539 R6e係氫、羥基或烷氧基； R7e係視需要取代之苯基；及 R2C)係氫、羥基或烷氧基； (vi ) 在均符合條件（j )及（k )時，則R2係視需 要取代之苯基或吡啶基以外的基 (j ) Rla係Η、羥基、烷基或（羥基）烷基，及 R1 係 Η、羥基、-(CH2 ) n*-NR6fR7f、 -(CH2 ) n*-C02R8e、環烷基 '雜環基或雜 芳基； 或以Rla及R1組合形成酮基、-0 ( CH2 ) m*0-或 = CHC02R8e，其中 η*係0至2 ; m *係1或2 ; R6f及R7f係獨立爲Η、烷基、烯基、（羥基 )烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基 、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 CH0、-C(0)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)(環烷基 )烷基、-C(O)芳基、-C(O)(芳基）烷基、-C(O) 雜環基、-C ( 0 )(雜環基）烷基、-C ( 0 )烷基-NRSeR8f 、-C ( Ο) -NR8eR8f、-C02-烷基、烷基-C02-烷基、-C02-環烷基、-C02-(環烷基）烷基、-C02-芳基、-C02-(芳 基）烷基、-C02-雜環基、-C02-(雜環基）烷基、 -C Ο 2 - N R 8 e R8 f、- C 0 2 -烷基-N R8 e Rs f、- N R 8 e C 0 Rs f、 -烷基-NR8eCORsf、-NRSeC02Rsf、-烷基-NRSeC02RSf、 -317- (12) (12)200307539 -C ( Ο ) N ( R8e ) (芳基）、-烷基- C(0)N(R8e)( 芳基）、-C ( Ο) N ( R8e)(雜環基）、 -烷基-C ( Ο) N ( R8e)(雜環基）； 或R6f及R7f —起和與彼相接之氮原子組合形成選自
    之視需要取代之雜環基環； R8e及R8f係獨立爲Η、烷基、環烷基、（氟基）烷 基或-CH2C02-烷基； R8g係爲H、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基 、（芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基、（ 雜芳基）烷基、CHO、-C(O)烷基、-C(O)環烷基、 -C ( Ο )(環烷基）烷基、-C(O)芳基、-C(O)(芳基 )烷基、-C(O)雜環基、-C(O)(雜環基）烷基、 -C02-烷基、-C02-環烷基、-C02-(環烷基）烷基、 -co2-芳基、-co2-(芳基）烷基、-co2-雜環基、 -C〇2-(雜環基）院基、-C02-NR6fR7f 或-C02-(院基）-NR6fR7f ； (k ) -J-R3 係基-C ( Ο ) -NR8al- ( CR15R16 ) -R”、- (C R15 R16 ) -NRSal-C ( O ) -R5*、- ( CR15R】6 ) -NR8aI-( CRI7R1S ) -R5*、-C ( O ) 0- ( CR15R16 ) -R”、 -318- (13) (13)200307539 -(cr15r16)-oc(o)-r5*、-(cr15r16)-o-(cr17r18)-r5*、-c(r15)=c(r16)-r5*、-(cr15r16)-c(r17)=c(r18)-r5*、-(cr15r16)-c ( r17r18) - ( cr19r20) -r5*、-c ( o) - ( cr15r16)-( CR17R18 ) -R5*、- ( CR15R16 ) -c ( o ) - ( cr17r18) -r5 、-(CR15R16)-(CR17R18)-C(0)-R5*、-N(R8al)-C(O) - (CR15R16) -R5*、-N(R8al) - (CR15R16)-( CR17R18) -R5*、-N ( R8al) -C ( 0) -C ( O) -R5*、-OC ( O) - ( CR15R16) -R5* 或-O- ( CR15R16) - ( CR17R18) -R5, ，其中
    Τ1〃係羥基、烷基、氟烷基、烯基、環烷 基、（環院基）院基、院氧基、氟院氧基、（院氧基）院 基、（院氧基）院氧基、（氣院氧基）院基、儲氧基、環 院氧基、（環院基）院氧基、苯氧基、截基、鹵基、-NT7T8 (其中T7及T8係如以上之定義）、-SH'-ST6 (其 中T6係如以上之定義）、-S ( 0 ) tT6 (其中t係如以上之 定義）、-C(0) tH、-C(0) tT6 或- c(o) -nt7t8; T2e*係H、鹵素、烷基或烷氧基； 或在T1〃與T2e*毗鄰時，則彼等可組合形成視需要 以院基、氟焼基、=〇或=s取代之5或6 -員雜環基或雜芳 基環， T3 e *係Η、鹵素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基 -319- (14) 200307539 、環烷基、（環烷基）烷基、氰基、雜芳基、-NT7T8、 -SH、-ST6、-S(O) tT6、-C(O) tH、-C(O) tT6 或 -C ( O) -NT7T8 或以氰基、C02H、C02T6 或 -C (O) -NT7T8取代之烷基；而 R15、R16、R17、R18、R19 及 R2G 係獨立爲 Η、羥基、 烷基、烯基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、 -(CH2 ) n*-NR6fR7f、-CHO、-C(O)烷基或- C02 烷基； 而 或以R15及R16 —起形成- CH2CH2-; 或以R17及R18 —起形成- CH2CH2-; 或以R19及R2() —起形成-CH2CH2-。 2 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係 〇 〇 ——N—C——NR6R7 ——N——S——NR6R7 -N——C——N——S——NR6R7
    O 0 0 II 4 II II 6 7 -N——C——N——S——R -N——C——N——S——OH -N—-S——N——C——NR R
    -0-C-NR€R*7a3 -N-C-NR6R7al 〇 , ie 〇 ，-C(:NR8b)R8c，-C(=S)R8c， -NR6R7a】，或-〇C(〇)NR6R7al; 其中R7al係雜芳基。 -Γ
    以外的基。 -320- 200307539
    II ο-c
    如申請專利範圍第1項之化合物 以外的基。 其中R2係
    以外的基，其中Α爲苯基或吡啶基。 6 如申請專利範圍第2項之化合物，其中-J-R3係 I -CH.—N-
    如申請專利範圍第6項之化合物 以外的基。 其中-J-R3係 321 - 200307539 \-/ 6
    R — ciR R-c-R R-c-F R-c-R R — N
    cIR c=〇 ,cIR
    c-R R-c-K
    onMMC - onnc r\rc 或 R-c-R 1C 丁 2Γ 基 的 外 以 2 R 中 其 物 合 化 之 項 2 第 圍 A-B $ 利 專 請 甲 如 8
    基 的 外 以 其中A係苯基或吡啶基。 1 0如申請專利範圍第1項之化合物，其中 J係鍵或伸烷基； -322- (17)200307539 R1係
    A6 ϋ Ο II R2 # ’或羥基， 係焼基、烯基、苯甲其、 嗯基，发々1彳 ^ 嚷嗯基球| 具任何一個可視需頭 &现本 代； 視而次以一或多個了丨、”或τ3
    反3係 -R5 \ ζ-II , -C~R. Ζ1Ιί ~0-〇·-- -1 —LR5 H8^ R係視需要取代之烷基、視及 需要取代之芳 次取代之環烷基、 方基 '視需要取代之雜芳基或-NR6aR7a。 11 ~種醫藥組成物，其包含至 〜 ^ 種如申請專利範 弟-、之化合物與適合的媒劑或載體。 1 2如申請專利範圍第i i項之醫藥組成物，其尙包 至少一種選自抗心律不整劑 '鈣通道阻斷劑、抗血小板
    、抗高血壓劑、抗血栓形成劑/抗血栓溶解劑、抗凝結劑 、：HMG-CoA還原酶抑制劑、抗糖尿病劑、甲狀腺模擬劑 、鹽皮質激素受體拮抗劑或強心糖苷之額外治療劑。 -323- (18) (18)200307539 1 3如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中 (a )額外的抗心律不整劑係選自索他洛爾、多非 利特、地爾硫卓及維拉帕米； (b )抗血小板劑係選自克羅匹多 '艾非托班及阿 斯匹靈； (c )抗高血壓劑係選自Θ腎上腺素能阻斷劑、 ACE抑制劑、a II拮抗劑、ET拮抗劑、雙ET/AII拮抗劑 及血管肽酶抑制劑； (d )抗血栓形成劑/抗血栓溶解劑係選自t p a、重 組體tP A、TNK、nP A、Vila因子抑制劑、Xa因子抑制劑 及凝血酶抑制劑； (e )抗結劑係選自瓦法林及肝素； (f) HMG-Co A還原酶抑制劑係選自普伐他汀、羅伐 他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104及ZD-4 5 2 2 ; (g )抗糖尿病劑係選自雙胍類及雙胍/格列班脲組合 物； (h )鹽皮質激素受體拮抗劑係選自螺內酯及依普利 酮；及 (i )強心糖苷係選自毛地黃及烏本。 1 4如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中 C a ) ACE抑制劑係選自卡托普利、佐芬普利、福辛 普利鈉、依那普利、舍拉普利、西拉普利、地拉普利、潘 托普利、奎那普利、拉密普利及利辛普利；及 (b )血管肽酶抑制劑係選自奧瑪潘雷特及吉莫潘雷 -324- (19) 200307539 特。 1 5 一*種用於治療與IK ill有關連之異常的醫架組成物 ，其包含有效量之至少一種以下的式1化合物 J——RJ
    其對映異構物、非對映異構物、媒合物或鹽類，其中 以虛線代表視需要之雙鍵’其先決條件係在有雙鍵的 存在時，則沒有R1 a的存在； m及p係獨立爲1、2或3 ; R1係 〇 〇 6 7 II II -N-C—NR R -N-S-NR R -N-C—N-S-NR6R’ u ia li le II le II l6. II Η, H w , B O , Re 2 R6c 0 . 〇 〇 〇 II 4 II il -N-C-N-S-R -N-C-N-S-OH -N-C-N--S-〇—R-5 IJ L il J. II lE li L, II 〇 II , -N—C—N—S——R 〇 II ]Nl 一一 C——Jv 一一S 一一OH 〇 II , -N-C N S-0—R 〇 II 「 -N——S——M——C——K'RlK； Ιε II l6a li 0 Rfca 2
    3^RfR7
    -0一C一0—R li 〇 -K——C——0一R" l8 II R8 O 0-C-ΝΚ^Κ"5 -K-C--〇-C-R4 II le II II 〇 ? Re 〇 , 〇 〇 II , K1—S——R Rc 〇 II -]V一£一OHlp RP -K——C一R lR II -325- (20) (20) RSc、-S02r) 200307539 •N(R ) C (〇) R 、-C〇2H、-oc ( 〇 ) rr>l , -C02Rc r ) CC13、·“〇) () R8c ' -NR6R7 、視需要取代h 'oc(0) NR, 之，广其 之方基、視需要取代之雜芳基'視i 二土，、全賴、氡基、硝基、經基 ^ -基、視需要取代之芳氧基、視需要取f _ 基、視需要 4 b ^ 代之院基 '視#t要取代之燦基或艰 代之炔基； β R係Η或在Rx之定義中陳列的基； 或以R1與Rla —起形成酮基； 或以R】及R1 a —起和與彼相接之碳原子組合 需要取代之螺旋稠合之雜環基； 或以R1與Rla 一起組合形成基 R 係雜方基、（雜芳基）院基、芳基、（芳 基'雑環基、（雜環基）烷基、烷基、烯基或環烷 任何一個可視需要獨立以—或多個τ1、τ2或T 3基 J係鍵、視需要獨立以一或多個τ 1 a、T2 a或T 代之Ci_4伸烷基或視需要獨立以一或多個Tla、T2a 基取代之C^4伸烯基； R3係 :NR8b ) 8 c ^ 要取代 視需要 之雜芳 需要取 形成視 某）院 基，其 取代； 33基取 或Th -326- (21)200307539 Z2 II 5 〇一C——R' Z1 II , 一N-C-〇-R~ iesl z1 5 δ II 5 R5——〇————C——Rb : ， ^ Z1 η II , Z1 ——N——C——P， II 5 u C——〇——R R
    R4係烷基、鹵烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基，其任何一個可視需要獨立以一或多個Tlb、T2b 或τ3 b基取代； R4a 係 R4 或 OR4 ; R5係-NR6aR7a或雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、 (芳基）院基、院基、環院基、（環院基）院基、雜環基 、（雜環基）烷基、烷基、烯基或炔基，其任何一個可視 需要獨立以一或多個Tle、T2e或T3e基取代； r6. R6a> R7' R7a' R8" R8a' R8a1' R8a2> R8a3. R8a4 、R8a5及R9係獨立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基 、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基 、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷 基、（氯基）焼基、（傭基）院基、（快基）院基、環焼 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（ -327- (22) 200307539 雜芳基）烷基、雜環基' (雜環基） 、-C02R12、_c (〇）_NR12R13 或-NR12 視需要獨立以·~或多個TId、T2d· T3c 或以R6及R7，或以R6a及R7a 一 原子可以組合形成視需要獨立以一或多 基取代之飽和或不飽和4至8員環； 或以R6或R7的其中之一與R8、 一可以組合形成視需要獨立以一或多個 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以R6a- R7a的其中之一與R8a] 要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基Φ 5至8員環； Rsb係獨立爲Η、烷基、芳基、氰 S 0 2 (烷基）； R8e係獨立爲Η、烷基、環烷基、 方丨兀基、環雜院基、雑方基、胺基或 R“係 R4、C〇R、CO#、S〇2R4 S〇2-NR6R7 ; R1Q、R1Ga、R11及Rlla係獨立爲】 万基）院基、院氧基、（院氧基）院基 羥基）烷基、胺基、醯胺基、雜芳基、 雜環基、（雜環基）烷基、磺醯胺基、 )烷基或氰基，其任何一個可視需要在 以〜或多個τ1 e、τ2 e或T 3 e基取代； 烷基、-C ( 0 ) R12 R 1 3，其任何一個可 1基取代； -起和與彼相接之氮 個 Tld 、 T2d 或 T3d R8a或R9的其中之 Tld 、 T2d 或 T3d 基 ‘可以組合形成視需 〖代之飽和或不飽和 基、硝基、醯基或- 細基、块基、芳基 ^烷氧基； 、CONR6R7 或 ί、烷基、芳基、（ ;、鹵基、經基、（ (雜芳基）院基、 環烷基、（環烷基 ί可用的原子上獨立 -328、 (23) 200307539 或以R1()與R]()a，或R11與Rlla可以組合形 或以R1()a與Rlla可以組合形成鍵； 或以R 1 ^與R9可以組合形成飽和或不飽和環 R12及R13係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷 基、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜 烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基 雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基） 任何一個可視需要獨立以一或多個Tif、T2f或Τ j 或以R12及R13 —起和與彼相接之氮原子可 成視需要獨立以一或多個Tlf、了〃或T3f基取代 不飽和環； 成酮基 基、芳氧 氧基）院 芳氧基） )烷基、 烷基，其 3f基取代 以組合形 之飽和或 N-CN 或 W 係=NRSa2、=N_C02R8a2、=N_COR8a2、= = N-S02R8a2 X係
    CN ； Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=0、=S、=NR8“或=N R 14係獨立爲 -329- 200307539
    其中q係1、2或3 ; RY係接在任何可用的環碳原子上的視需要之酮 基取代基； X1 係 0、S、NR8a5 或 CH2 ;而 X2 係 NR8a5 或 CH2 ; Rx係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自Tlg、T2g及T3g之視需要之取代基； Tl-ig' 丁2，及T3-3g係各自獨立爲 (1)氫或T6，其中T6係 (i) 烷基、（羥基）烷基' (烷氧基）烷基、烯基 、炔基、環烷基、（環烷基）烷基、環烯基、 (環烯基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜環 基、（雜環基）烷基、雜芳基或（雜芳基）烷 基； (ii) 本身以一或多個相同或不相同的基（i )取代 之基（i);或 (iii) 獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下定 義 T1·18、T 2-2; 及Τ 3 -3 ： 的基（2 )至（1 3 )取 代之基（i)或（ii)； (2) -OH 或-OT6， (3 ) -SH 或-ST6， -330- (25) (25)200307539 (4) -C(O) tH 或- C(O) tT6 或- O-C(O) T6，其中 t 係1或2， (5) -S03H 或- S(O) tT6 或- S(O) tN(T9) T6， (6) 鹵基， (7) 氰基， (8 )硝基， (9) -T4-NT7T8， (1 0)-T4-N ( T9 ) -T5-NT7T8， · (]1 )-T4-N ( T10 ) -τ5-τ6， (1 2)-T4-N ( T10 ) -T5-H， (1 3 )嗣基； T4及T5係各自獨立爲 (1 )單鍵， ⑺-丁1 I-S ( 0 ) t-T12-， (3) -T】( 0 ) -T12-， (4) -丁 H-C ( S ) -T】2-， 秦 ⑴-丁1 i-O-T12-， (6) -TH_S_t12_， (7) -11 ^O-C ( Ο ) -T12-， (5) -T1、C ( Ο ) -Ο-Τ12-， (9)-丁 1 ( =NT9a ) -Τ12-，或 (1 0)-T 1 1 -C ( Ο ) -C ( Ο ) -τ12-; τ 7、τ S、τ 9、τ 9 a 及 τ 1。係 (1)各自獨立爲氫或在Τ6之定義中提供的基，或 -331 - (26)200307539 (2)T及T8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相接 之原子一起完成3_至8_員飽和或不飽和環，該 ^係未經取代或以一或多個在Tl_ig、T2^g及 T 之疋義中陳列的基取代，或 (^ ) τ或T連同τ 9可爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 相接之氮原子〜起完成3_至8_員飽和或不飽和環 β環係未經取代或以一或多個在τ1 ·1 g、τ2 ·2 g及 τ 3g之定義中陳列的基取代，或 (4)τ7及τ8或了9及τ1〇 一起和與彼相接之氮原子可以 ’下且5开3成-N = CT13t14，其中Τ13及Τ14係各自獨立 爲Η或在T6之定義中提供的基； τ11及Τ12係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4) 伸炔基； 其先決條件爲
    以外的基 a R 係 R 1 OMMMC a _ ε I R—N 及 b Η 係 基 羥 % 基 鹵 基 硝 基 氯 基 芳 -332- (27) 200307539 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、視需要取代之烷基、視需要 取代之烯基、視需要取代之炔基、-OC ( =0 ) CC13、-so2 (烷基）、-so2(芳基）、-so2(芳烷基）、-co2h、 -c ( =0)(烷基）、-C02 (烷基）' -C ( =0 ) nr6*r” 、-NR6*R”、-OC ( =0) NR6*R7* ' -N3、-N ( Rs) C ( Ο) NR6*R7*、-0C(=0) OR4、-0C(=0) R4 或-N(H) S( 〇2 ) R4，或以R1及Rla組合形成酮基，或以R1及Rla — 起和與彼相接之碳原子組合形成螺旋稠合之雜環基，或以 R 1及R 1 a —起組合形成基 ——/R ，其中 \一9 RP及R7#係各自獨立爲H、芳基、-C(O)芳基、 -C〇2芳基' 烷基、-C(O)烷基、-C02烷基、-S(O) U 烷基、-c(0) s(o)u 烷基、-s(o)u 芳基、-c(o) S C O ) u芳基或雜環基；
    R5a係 R8a係Η或烷基；及 u 係 0、1、2 或 3。 1 6如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中與 Ikuc有關連之病況係心律不整。 1 7如申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中心律 不整係上心室性心律不整。 1 8如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中上心 室性心律不整係心房顫動。 -333 - (28) (28)200307539 1 9如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中上心 室性心律不整係心房撲動。 2 〇如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中與 I κ -有關連之病況係胃腸異常。 2 1如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中胃腸 異常係胃酸回流症。 2 2如申請專利範圍第2 〇項之醫藥組成物，其中胃腸 異常係蠕動性異常。 2 3如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中與 I κ u !·-有關連之病況係發炎或免疫性疾病。 24如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中發炎 性疾病係慢性阻塞性肺部疾病。 2 5 一種用於治療糖尿病、認知異常或癲癇症之醫藥 組成物’其包含有效量之至少一種以下的式I化合物
    其對映異構物、非對映異構物、媒合物或鹽類，其中 以虛線代表視需要之雙鍵，其先決條件係在有雙鍵的 存在時，則沒有R 1 a的存在； m及P係獨立爲1、2或3 ; R1係 -334- (29) 200307539 H? -N—c—nr€r7 L II 0 ―】、1-c—N-s—S I . 〇 一c一N一s一R*5h k },rnv 2 Rea 0 m、L0P ^ I k ii H〇 0 II 0 1—c—K·sU 5 〇 II -}C 一s—N—c—2vK6r7 Is II lB£ II R 〇 r8° z
    •NR、7 Hi. le II I n z li 〜OH 〇 —c—κ丨i ιε ii I 〜。、r< KS z Rea
    〇 ^一C一 J c 11 **〇、 0 II 一 N-s一R4* - le II R 0 , 一 〇·—c一〇——ra It 0 0 II n、 R 0 0 II 〇 -]j〇—s—〇H ib 、巧一c—r<b L II 〇 …N ( R8) R14、，（ 8“ 、R ) C ( 0) R“ R c、-S〇2Rsc、_c〇2H、 （ =NR 〇c ( °) CC13 ^o2r- ^-c ( =s) r^c . Nr6r7、視需要取代之芳基、視需要 之雜環基、鹵基、全氟烷 ^ 雑方土、_需要取代^ &、氰基、硝某、_ > 取代之烷氧基、視需要取— 工 <、視需要 翁甘-日年 飞之方氧基、視需要取代之雜要 氧基、視需要取什々户萁_ 似代之雑方 ,, 兀土、視需要取代之烯基或視需要取 代之炔基；尺】3係Η或衣— 在R之疋義中陳列的基； c ( 0) R: -0C ( o )叫6r7 為 -335 - (30) 200307539 或以R 1與R 1 a —起形成酮基； 或以R]及R1 a —起和與彼相接之碳原子組合形成視 需要取代之螺旋稠合之雜環基； 或以R 1與R 1 a —起組合形成基 < R2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷 基、雜環基、（雜環基）烷基、烷基 '烯基或環烷基，其 任何一個可視需要獨立以一或多個T 1、T2或T3基取代； J係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a或T3a基取 代之CL4伸烷基或視需要獨立以一或多個Tla、T2a或Τ3ί 基取代之C!_4伸烯基； R3係 Z1 Z2 R5? Ο-R5^ -C-R5^ -〇-c——R5 ’ ' 5 z1 zl J——R5 -N—c*—〇—R5 -C ——〇——P、5. R851
    -336- (31) (31)200307539 R係烷基、鹵烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基，其任何一個可視需要獨立以一或多個、T2b 或T3b基取代； R4a 係 R4 或 OR4 ; R5係-NR6aR7a或雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、 (芳基）烷基、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基 、（雜環基）烷基、烷基、烯基或炔基，其任何一個可視 需要獨立以一或多個Tle、T2。或T3e基取代； φ R6、R6a、r7、R7a、r8、R8a、R8al、R8a2、R8a3、rS“ ' R8a5及R9係獨立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基 '雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基 ' (芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷 基' (氰基）烷基、（烯基）烷基、（炔基）烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（ 雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、-C ( 0 ) R12 、-C〇2Ri2、—C ( 〇 ) ·ΝΚ"κΐ3 或-NRl2Rn，其任何一個可 φ 視需要獨立以一或多個T 1 d、T2 d或T3 d基取代； 或以R6及R7，或以R6a及R7a —起和與彼相接之氮 原子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、了^或T3d 基取代之飽和或不飽和4至8員環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 一可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以1^3或R7a的其中之一與R8al可以組合形成視需 -337 - (32) 200307539 要獨立以一或多個、τ 2 d或τ 3 d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； R8b係獨立爲Η、烷基、芳基、氰基、硝基、醯基或 一 S 0 2 (烷基）； R8e係獨立爲Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基 '芳院基、環雜烷基、雜芳基、胺基或烷氧基；
    R8d ί系 R4、 COR4、 C02R4、 S02R4、 CONR6R7 或 S02-NR6R7 ； R 、R1(?a ' R11及R1Ia係獨立爲H、烷基、芳基、（ 方基）烷基、烷氧基、（烷氧基）烷基、鹵基、羥基、（ _基）烷基、胺基、醯胺基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 雑環基、（雜環基）烷基、磺醯胺基、環烷基、（環烷基 )燒基或氰基’其任何一個可視需要在可用的原子上獨立 以一或多個Tle、了26或了36基取代；
    或以R1。與，或Rii與Rih可以組合形成酮基； 或以R 1 Q a與R 1 1 a可以組合形成鍵； 或以R1G與R9可以組合形成飽和或不飽和環； R12及R13係獨立爲η '烷基、羥基、烷氧基、芳 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基） 基、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基 =、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基 雑芳基'(雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基）烷基， 任何-個可視需要獨立以—或多 Tlf、T2f或T3f基取 - 338- (33) 200307539 或以R12及R13 —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、丁^或丁^基取代之飽和或 不飽和環； W 係=NR8a2、=N-C02R8a2、=N-COR8a2、=N-CN 或 = N-S02R8a2 ; X係
    Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=〇、=s、=NR8a4 或=N-CN; R14係獨立爲
    其中q係1、2或3 ; RY係接在任何可用的環碳原子上的視需要之酮 基取代基； X1 係 〇、S、NR8 人饰Ub、NR…或ch2 ;而 X2 係 或 cH2 ;
    子上的一或多個獨立選 自T1 -339- (34) (34)200307539 (1)氫或T6，其中T6係 (i) 烷基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、烯 基、炔基、環烷基、（環烷基）烷基、環 烯基、（環烯基）烷基、芳基、（芳基） 烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基 或（雜芳基）烷基； (ii) 本身以一或多個相同或不相同的基（i)取
    (iii)獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下 定義flg、丁2々及Τ3·3§的基（2)至（13 )取代之基（i)或（ii)； (2) -OH 或-OT6， (3) -SH 或-ST6， (4) -C(O) tH 或- C(O) tT6 或- O-C(O) T6，其中 t 係I或2， (5) -S03H 或- S(O) tT6 或- S(O) tN(T9) T6， # (6) 鹵基， (7) 氰基， (8 )硝基， (9) -T4-NT7T8， (10) -T4-N ( T9 ) -T5-NT7T8， (11) -t4-n ( T10 ) -T5-T6， (12) -T4-N ( T10 ) -T、H， (1 3 )酮基； -340- (35) (35)200307539 T4及τ5係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) -T1 】-S ( 0 ) t-T】2-， (3) -T1 ( Ο ) -T12-， (4) -Τ1 ( S ) -Τ12-， (5) -Τ1 ^Ο-Τ12-， (6) -Τ1 LS-T12-， (7) -Τ1 ^O-C ( Ο ) -Τ12·， (8) -Τ1 ( Ο ) -Ο-Τ12-， (9) -Τ1 ( =NT9a ) -Τ12-，或 (ICO-TH-C ( Ο ) -C ( Ο ) -Τ12-； Τ7、Τ8、Τ9' 丁93及 Τ10 係 (1) 各自獨立爲氫或在τ6之定義中提供的基，^ (2) Τ7及Τ8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相 接之原子一起完成3 -至8 -員飽和或不飽和環，該環係未 經取代或以一或多個在Τ1·。、Τ2·2δ及Τ3^之定義中陳列 的基取代，或 (3) T7或T8連同T9可爲伸烷基或伸烯基，其和與彼 相接之氮原子一起完成3-至8_員飽和或不飽和環，該環 係未經取代或以一或多個在Τ1·。、T2.2g及Τ3·&之定義中 陳列的基取代，或 (4) Τ7及了8或τ9及一起和與彼相接之氮原子可 以組合形成_N = CT13T14，其中T13及T14係各自獨立爲Η 或在Τ6之定義中提供的基； -341 - (36) (36)200307539 T 1 1及T ] 2係各自獨立爲 (])單鍵， (2 )伸烷基， (3 )伸烯基，或 (4 )伸炔基； 其先決條件爲 在均符合條件（a )及（b )時，則R2係
    (a ) - J - R3 係 I—r55 •，及 (b ) R1係Η、鹵基、羥基、氰基、硝基、芳基、 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、視需要取代之烷基、視需要 取代之烯基、視需要取代之炔基、-OC (二Ο ) CCI3、-S02 (烷基）、-S02(芳基）、-S02(芳烷基）、-C02H、 -C ( =0 )(烷基）、-C02 (烷基）、-C ( =0 ) NR6*R7* …NR6*R7*、-OC ( =0) NR6*R7、-N3、-N ( R8) C ( 0) NR6*R7*' -0C(=0) OR4、-0C(=0) R4 或-N(H) S( 〇2 ) R4，或以R1及RIa組合形成酮基，或以R1及R]a — 起和與彼相接之碳原子組合形成螺旋稠合之雜環基，或以 R1及Rla —起組合形成基 ，其中 R6#及 R7 Μ系各自獨立爲Η、芳基、-C ( 0 )芳基、-C02芳基、院基、-C(0)烷基、-C02烷基、-S(O).，烷 -342- (37) 200307539 基、-c(o) s(o)u 烷基、-s(o)u 芳基、-c(o)s( ο ) u芳基或雜環基；
    R8a係Η或烷基；及 u 係 0、1 ' 2 或 3。 2 6如申請專利範圍第1項之式I化合物
    其對映異構物、非對映異構物或鹽類，其中 以虛線代表視需要之雙鍵，其先決條件係在有雙鍵的 存在時，則沒有R 1 a的存在； m及p係獨立爲0、1、2或3 ; R1係
    -343 - (38)200307539 -N— jj ^R6R7 --〇-Q-R4 , 〇 ο II S---e •N~~~C--p4 L II II •N ( R: R14、_N ( R8 ) c r8c、-co2 、視 之雜 取代 氧基 代之: 、〇 ) R i 4 ' _S〇2R8c、C〇2H、-oc ( 〇) 'C ( =NR8t R8e、-C ( DR8、-NR6r' 3、-C (〇) 需要取代之芳基、視需要取—} NR R? ' ' 環基 '歯基 '全氟院基、氧基、=基:視需要取 ^ 俯基、趟其、：?日_ 之院氧基、視需要取代之芳 ^ _ 取代之方氧基、視需要取代之雜 、視需要取代之烷基、視需要取代之烯基或視需要 決基； β
    a係Η或在Rx之定義中陳列的基； 以R1與Rla —起形成酮基； 以R1及R1 a —起和與彼相接之碳原子組合形成視 需要 収代之螺旋稠合之雜環基； 或以R 1與R 1 a —起組合形成基 r2係雜芳基、（雜芳基）烷基、芳基、（芳基）烷
    基、 個可 代之 基取 隹環基、（雜環基）烷基、烷基或環烷基，其任何一 見需要獨立以一或多個τ1、了2或τ3基取代； 係鍵、視需要獨立以一或多個Tla、T2a或T3a基取 cv4伸烷基或視需要獨立以一或多個Tla' T2a或丁3ί 之 C J - 4伸烯基； R， 係 -344 - (39) 200307539 zJ -ο——R- -C—R' Z: RI 〇 znnc RI :c 151 一 8 N-R _〇——C——R5 Z1II c 一N-C 〇 R" R851 〇 〇 〇 R8al〇 -S—〇—R· 11 5 II 5 I II II II II ο , ο o ， o
    或雜芳基，其任何一個可視需要獨立以一或多個Tlb、T2b 或T3b基取代； R4a 係 R4 或 OR4 ; R5係-NR6aR7a或雜芳基、（雜芳基）烷基' 芳基、 (芳基）烷基、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基 、（雜環基）烷基或烷基，其任何一個可視需要獨立以一 或多個T 1 e、T 2 e或T 3 e基取代； R6a> R7 - R7a" R8' R8a" R8al" R8a2> R8a3> R8a4 、R8a5及R9係獨立爲H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基 、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基 、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基）烷 基、（氰基）烷基、（烯基）烷基、（炔基）烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（ -345- (40) (40)200307539 雜芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、-c ( 0 ) R] 2 、-C02R12、-C(O) -NR12R13 或-NR]2R】3，其任何一個可 視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基取代； 或以R6及R7，或R6a及R7a —起和與彼相接之氮原 子可以組合形成視需要獨立以一或多個Tld、T2d或T3d基 取代之飽和或不飽和4至8員環； 或以R6或R7的其中之一與R8、R8a或R9的其中之 一可以組合形成視需要獨立以一或多個τ 1 d、T 2 d或T 3 d基 取代之飽和或不飽和5至8員環； 或以反63或R7a的其中之一與可以組合形成視需 要獨立以〜或多個Tld、T2d或T3d基取代之飽和或不飽和 5至8員環； RSb係獨立爲Η、燒基、芳基、氰基、硝基、醯基或_ S 〇 2 (院基）； r8‘係獨立爲Η '烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基 、芳院基、環雜烷基、雜芳基、胺基或烷氧基； R8d R4、C〇R4、C〇2r4、s〇2R4、c〇NR6R7 或 s〇2_ nr6r7 ； R]0、RBa、及RUa係獨立爲H '烷基、芳基、（ 芳基）院基、烷氧基、（烷氧基）烷基、鹵基、羥基、（ _基）院基、胺基、醯胺基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 雜環基、（雜環基）院基、磺醯胺基、環烷基、（環烷基 )院基、氰基或酮基’其任何一個可視需要在可用的原子 上獨立以一或多個Tle、T2e或T3e基取代； -346- (41) (41)200307539 或以R 1 ^ a與R 1 1 a可以組合形成鍵； 或以R I ^及R9可以組合形成飽和或不飽和環， R12及R13係獨立爲Η、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜環氧基、雜芳氧基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷 基、（芳氧基）烷基、（雜環氧基）烷基、（雜芳氧基） 院基、環院基、（環院基）院基、芳基、（芳基）院基、 雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其 任何一個可視需要獨立以一或多個Tlf、丁〃或T3f基取代 或以R12及R13 —起和與彼相接之氮原子可以組合形 成視需要獨立以一或多個Tlf、T2f或T3f基取代之飽和或 不飽和環； W 係二NRSa2、=N-C02RSa2、二N-COR8a2、=N-CN 或 = N-S02R8a2 ; X係
    Z、Z1 及 Z2 係獨立爲=0、=S、=NR8a4 或=N-CN; R14係獨立爲 -347 - V。 (42)200307539 "Άν X3 (\-p^RY
    或 I / P—N II \ 〇 其中q係1、2或3 ; RY係接在任何可用的環碳原子上的視需要之酮 基取代基； X1 係 Ο、S、NRSa5 或 CH2 ;而 X2 係 NR8a5 或 CH2 ; RX係接在任何可用的環碳原子上的一或多個獨立選 自Tlg、T2s或T3g之視需要之取代基； τ1-^、T2_2g及T3_3g係各自獨立爲 (2) 氫或T6，其中T6係 (i)院基' (淫基）院基、（院氧基）院基、燒基 、炔基、環烷基、（環烷基）烷基、環烯基、 (環烯基）烷基、芳基、（芳基）烷基、雜環 基、（雜環基）烷基、雜芳基或（雜芳基）烷 基； (U)本身以一或多個相同或不相同的基（i )取代 之基（i);或 (iii)獨立以一或多個（以1至3個較佳）以下定 義 Τ1’、Τ2·2§ 及 T3_3g 的基（2 )至（13 )取 代之基（i)或（ii); (3) -OH 或-OT6， (4) -SH 或-ST6， -348 - (43) 200307539 (5) -C(O) tH 或- C(O) tT6 或- O-C(O) T6，其中 t 係1或2， (6) -S03H 或- S(O) tT6 或- S(O) tN(T9) T6， (7) 鹵基， (8 )氰基， (9 )硝基， (10) -T4-NT7T8，
    (1 1 )-T4-N ( T9 ) -T5-NT7T8， (12) -T4-N ( T10 ) -T5-T6， (13) -T4-N ( Τ1ϋ ) -T5-H， (]4 )酮基； T4及T5係各自獨立爲 (1) 單鍵， (2) -TH-S ( Ο ) t-T1、， (3) -T1 ( Ο ) -T】2-，
    (4) -TH-C ( S ) -Τ12-， (5) -Τ1 ^Ο-Τ12-， (6) _Τι i.S-T12- ^ (7) -Τ1 1 -0-C ( Ο ) -Τ12-， (8) -TH-C ( Ο ) -Ο-Τ12-， (9) -Τ1 ( =NT9a ) -Τ12-，或 (10) -111^ ( Ο ) -C ( Ο ) -Τ12-； Τ 7、τ 8、Τ 9、Τ 9 a 及 Τ 1 0 係 (1)各自獨立爲氫或在τ6之定義中提供的基，或 -349- (44) 200307539 (2)Τ 之原子〜 取代或以 基取代， 及τ8可以一起係伸烷基或伸烯基，和與彼相接 起完成3_至員飽和或不飽和環，該環係未經 〜或多個在Τ 1 ·1 g 或 T2·、及
    之定義中陳列的 (3) T7 相接之氮原 係未經取代 陳列的基取 或f連同T9可爲伸院基或伸稀基，其和與彼 子起兀成J -至8 -貝飽和或不飽和環，該環 或以一或多個在Tl·18、T2七及τ3々之定義中 代，或 (4) Τ及！^或了9及Ti〇 一起和與彼相接之氮原子可 :組合形成其中τ14係各自獨立爲H 5戈在T6之定義中提供的基； τ 11及T12係各自獨立爲 (1)單鍵，
    (2) 伸烷基， (3) 伸烯基，或 (4 )伸炔基； 其先決條件爲
    (i)在均符合條件（〇及（b)時，則…係
    以外的基 (a) -J-R3 係 ;及 (b ) R1係Η、鹵基、羥基、氰 氧基、芳氧基、雜芳氧基、視需要取 基、硝基、芳基、 代之烷基、視需要 -350- (45) (45)200307539 取代之烯基、視需要取代之炔基、-OC ( =0 ) CC13、-so2 (烷基）、-so2 (芳基）、-so2(芳烷基）、-co2h、 -C ( =0 )(烷基）、-C02 (烷基）、-C ( =0 ) nr6*r7* 、-nr6*r7*、-oc c =〇) nr6*r7*、-n3、 -N ( R8) C ( 0 ) NR6*R”、-0C ( =0 ) OR4、-0C ( =0 ) R4 或-N ( H ) S ( 02 ) R4，或以R1及Rla組合形成酮基，或 以R1及R1 a —起和與彼相接之碳原子組合形成螺旋稠合 之雜環基，或以R1及Rla —起組合形成基，其中 Rf R6#及係各自獨立爲Η、芳基、-C(0)芳基、 -C〇2芳基、烷基、-C ( 0)烷基、-C02烷基、-S ( 0) u 烷基、-C ( Ο ) S ( 0 ) u 烷基、-s ( 0 ) υ 芳基、 -C ( 0 ) S ( 0 ) u芳基或雜環基；
    R8a係Η或烷基；及 係 0、1、2 或 3 ; (ii )在均符合條件（c )及（d )時，則R2係噻嗯基 以外的基， (c) -J-R3 係-NR6bR7b，其中 R6b 及 R7b 係獨立 爲Η、烷基、環烷基，或以R6b與R7b組合形成包括至少 一個雙鍵之含N環狀基；及 C d ) R1係烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧 基 '胺基或氨基） -351 - (46)200307539 (iii ) 該化合物係以下式的化合物以外的化合物
    R1C 其中 111(：係-0(： ( Ο) ”11117(：或-0(： ( 0) R4b ; R2a係烷基或苯基；
    6 Z -C-κ R4b係烷基； R5b係-NHR7d或以1至3個獨立選自鹵基、烷基 或烷氧基之基取代之苯甲基； R7e係Η、烷基、苯基或苯甲基； R7d係以1至3個獨立選自鹵基、烷基或烷氧基 之基取代之苯基； 尺心係羥基、-OC ( 0) NHR7c或-OC ( 0) R4b; RXb及RXe係獨立爲Η或烷基； η*係1至4 ; η * *係0至3 ; (iv ) 在均符合條件（e )及（f)時，則R2係苯基 以外的基 (e) R1係烷基、烷氧基或苯基；及 -352- (47) (47)200307539 (f ) -J-R3係以N-芳基取代之哌哄基； (v ) 在均符合條件（g )及（h )時，則R2係羥基 、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基以外的基，或在均符合條 件（g )及（h)時，貝ij R1及Rla不會形成= CH2， (g ) R2係烷基、芳基或芳烷基；及 (h) -J-R3 係 (CHR20) -R5c，其中 R5e係視需要取代之苯基； R6e係氫、羥基或烷氧基； φ R7e係視需要取代之苯基；及 R2C)係氫、羥基或烷氧基； (vi ) 在均符合條件（j )及（k )時，則R2係視需 要取代之苯基或吡啶基以外的基 (j ) Rla係Η、羥基、烷基或（羥基）烷基， 及 R1 係 Η、羥基、-(CH2 ) η卜NR6fR7f、 -（CH2 ) „*-C02R8e、環烷基、雜環基或雜芳基； 或以Rla及R1組合形成酮基、 φ -0 ( CH2) m*0-或= CHC02R8e，其中 η*係0至2 ; m *係1或2 ; R6f及R7f係獨立爲Η、烷基、烯基、（羥基 )烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基 、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基、（雜芳基）烷基、 CH0、-C(0)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)(環烷基 )烷基、-C(O)芳基、·(：（0)(芳基）烷基、-C(O) -353- (48) (48)200307539 雜環基、-C ( Ο )(雜環基）烷基、-C ( Ο )烷基- NRSeRsf 、-C ( 0) -NR8eR8f、-C02-烷基、-烷基-C02-烷基、-C02-環烷基、-C02-(環烷基）烷基' -C02-芳基、-C02-(芳 基）烷基、-C02-雜環基、-C02-(雜環基）烷基、-C02-NR8eR8f、-C02-烷基-NR8eR8f、-NR8 e C 0 R8 f、-烷基-NR8eCOR8f、-NRSeC02R8f' -烷基-NR8eC02R8f、 -C ( O ) N ( R8e ) (芳基）、-烷基-c ( Ο ) N ( R8e )( 芳基）、-C(0)N(R8e)(雜環基）、-烷基-C ( Ο ) N ( R8e )(雜環基）； 或R6f及R7f —起和與彼相接之氮原子組合形成選自
    之視需要取代之雜環基環； R8e及Rsf係獨立爲Η、烷基、環烷基、（氟基）院 基或-CH2C02-烷基； RSg係爲Η、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、芳基 、（芳基）烷基、雜環基、（雜環基）烷基、雜芳基、（ 雜芳基）烷基、CHO、-C(O)烷基、-C(O)環烷基、 -C ( Ο )(環烷基）烷基、-C(O)芳基、-C(O)(芳基 )烷基、-C ( 0 )雜環基、-C ( 0 )(雜環基）烷基、 -35心 (49) 200307539 -C〇2-院基、-C〇2 -環院基、-C〇2-(環院基）院基、-C〇2-芳基、-C02-(芳基）烷基、-C02-雜環基、-C02-(雜環 基）烷基、-C02-NR6fR7f 或- C02-(烷基）-NR6fR7f ; (k ) -J-R3 係基-C(0)-NR8a、（CR15R16)-R5*'- (CR15R16 ) _NR8al-C ( Ο ) -R5、- ( CR15R16 ) -NR8al-( cr17r】8) -r5*、-c(o) o-(cr]5r]6) -r5*' -(cr15r16
    )-OC(O) -R5*、-(CR15R16) -0-(CR17R18) -R5*、 -C(R]5) =C(R16) -R5*、-(CR15R16) -C(R17)= C ( R18 ) -R5*、-(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*、-C ( O ) - ( CR15R16 ) - ( CR17R18 ) -R5*、-( cr15r16 ) -C ( 0 ) - ( cr17r18) -r5*、- ( cr15r16)-( CR]7R】8) -C ( O ) -R5*、-N (RSal) -C ( 0) - ( CR15R16 )-R5*、-N(R8al) -(CR15R16) -(CR】7R18) -R5*、 -N(R8al) -C(O) -C(O) -R”、-0C(0) - ( CR15R16 )-R5* 或- 0-(CR15R16) -(CR17R】8) -R”，其中
    T 1 e *係羥基、烷基、氟烷基、烯基、環烷基、 (環院基）院基' 院氧基、赢院氧基、（院氧基）院基、 (院氧基）院氧基、（截院氧基）院基、稀氧基、環院氧 基、（環烷基）烷氧基、苯氧基、氰基、鹵基、-NT 7T8( 其中Τ7及Τ8係如以上之定義）、-SH、-ST6 (其中Τ6係 如以上之定義）、-S ( 0 ) tT6 (其中t係如以上之定義） 、-C(O) tH、-C(O) tT6 或- C(O) -NT7T8; - 355- (50) (50)200307539 T2e*係Η、鹵素、烷基或烷氧基； 或在Tle*與T2e*毗鄰時，則彼等可組合形成視 需要以院基、氧院基、=〇或=S取代之5或6 -員雜環基或 雜芳基環， T3e*係Η、鹵素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟 烷氧基、環烷基、（環烷基）烷基、氰基、雜芳基、 -NT7Ts、-SH、-ST6、-S ( Ο ) tT6、-C ( Ο ) tH > -C ( O) tT6 或-C ( O) -NT7T8 或以氰基、C02H、C02T6 或- c(o) -NT7T8取代之烷基；而 R15、R16、R17、R18、R19 及 R2G 係獨立爲 Η、 羥基、烷基、烯基、（羥基）烷基、（烷氧基）烷基、-(CH2 ) „*-NR6fR7f、-CHO、-C(O)烷基或- C02 烷基； 或以R15及R16 —起形成- CH2CH2-; 或以R17及R18 —起形成- CH2CH2-; 或以R19及R2() —起形成-CH2CH2-。 2 7如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1係 (a) -N ( R8) -S02-NR6R7 或-N ( R8 ) -C ( W)-NR6R7，其中 R6及R7係獨立爲 (i ) Η，或 (ii)烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、烷氧基、（芳基）烷基、（環烷基）烷基 、（雜芳基）烷基、（雜環基）烷基、（烷氧基）烷基或 - 356- (51) (51)200307539 NR12R13，其任彳可一個可視需要獨立以一或多個 OH、SH 、OT6、ST6、C ( 0 ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、 烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、 (SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6 )烷基、（NT7 T8)烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基 、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， 或以R6與R7組合形成視需要以一或多個OH、SH、 OT6、ST6、C(O) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、烷 基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH)烷基、（ SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6) 烷基、（NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、 (雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代之雜環基環；及 R8係 (i ) Η，或 (i i )烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個OH 、SH、OT6、ST6、C ( Ο ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮 基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷 基、（SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、 (C(0)tT6)烷基、（NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， (b ) - N(R8) -C(Z) -N(R8a) -S02-R4 或-N( R8) -C(Z) -N(R8a) -S02-0H，其中 -357 - (52) 200307539 R4係 (i ) Η，或 (i i )烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、烷氧基、（芳基）烷基、（環烷基）烷基 、（雜芳基）烷基、（雜環基）烷基、（烷氧基）烷基或 NR12R13，其任何一個可視需要獨立以一或多個 OH、SH 、OT6、ST6、C ( Ο ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、 院基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH)烷基、 (SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6 )烷基、（NT7TS )烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基 、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， Rs及R8a係獨立爲 (i ) Η，或 (ii )烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個OH 、SH、OT6、ST6、C ( 0 ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮 基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH)烷 基、（SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、 (C(O)tT6)烷基、（NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代，或
    之基 -358 - (53) (53)200307539 R】a係Η ; R2係苯基、（苯基）烷基、萘基、噻嗯基、苯 並噻嗯基、烷基或烯基，其任何一個可視需要獨立以一或 多個 OH、SH、OT6、ST6、C(O) tT6、NT7T8、氰基、鹵 基、酮基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（ OH)烷基、（SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、 (C ( Ο ) tT6 )烷基、（NT7T8 )烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， J係鍵、亞甲基或伸乙基； R3係 (a ) -R5或其中 R5係雜芳基、雜環基或- NR6aR7a，其任何一個可視需要獨立以一或多個OH、SH、 OT6、ST6、C(O) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、烷 基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、（ SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6) 烷基、（NT7 T8 )烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、 (雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代； (b ) -C(Z]) -R5 或- O-CCZ1) -R5，其中 R5係芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基 )烷基或-NR6aR7a，及 R6a及R7a係獨立爲 (i ) Η，或 (ii)院基、環院基、芳基、（芳基）院基、 雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其 -359- (54) (54)200307539 任何一個可視需要獨立以一或多個 OH、SH、OT6、ST6、 C ( 0 ) tT6、NT7TS '氰基、鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、（SH )烷基、（ OT6 )烷基、（ST6 )烷基、（C ( Ο ) tT6 )烷基、（ NT7 T8)烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基 )烷基或（雜環基）烷基取代，或 (c ) -N(R8al) -CCZ1) -R5 或-N(R8al) -S〇2-R5，其中 _ R5係芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基 )烷基、雜環基、（雜環基）烷基、烷基、烯基、炔基、 環烷基、（烷氧基）烷基或（環烷氧基）烷基，其任何一 個可視需要獨立以一或多個OH、SH、OT6、ST6、C(O) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、（OH)烷基、（SH)烷基、（OT6)烷 基、（ST6)烷基、（C(0)tT6)烷基、（NT7T8)烷基 、（氰基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜 ® 環基）烷基取代，及 Rs“係 (i ) Η，或 (ii )烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個OH 、SH、OT6、ST6、C(O) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮 基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷 -360- (55) (55)200307539 基、（S Η )烷萁 / ^ (οτ6)烷基' (ST6)严犮 (c ( 〇 ) t τ6)综其 k 基、 芳基）烷基'(雜 ^ (氣基）烷基、（ , 之）《元基或（雜環基）产 R係視需要取代之院 ：基取代， 視需要取代之雜 女取代之環烷基、 Z雑方基、視需要取代之芳基或·NR6 a R6、R6a、r7 苁 7a ， — 及R係獨立爲H、視需要取代之 基視而要取代之雜芳基、視需要取代之環院基、_帛 取代之雜環基、視需要取代之（芳基）烷基、視需要取代 之（雜芳基）烷基、視需要取代之（雜環基）烷基、視需 要取代之烷基或COR12 ; 或以R6及R7，或以R6a及R7a —起和與彼相接之 氮組合形成視需要取代之飽和或不飽和5至8員環。 2 8如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1係 (a ) 氫或羥基； (b ) -0-C ( Ο) -NR6R7、-N ( R8) -S02-NR6R7 或- N(RS) -C(W) -NR6R7，其中 R6及R7係獨立爲 (i ) Η，或 (ii)烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、烷氧基、（芳基）烷基、（環烷基）烷基 、（雜芳基）院基、（雜環基）院基、（院氧基）院基或 NR12R13，其任何一個可視需要獨立以一或多個OH、SH 、OT6、ST6、C(0) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、 -361 - (56) (56)200307539 烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、 (SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6 )烷基、（NT 7T8 )烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基 、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， 或以R6與R7組合形成視需要以一或多個ΟΗ、SH、 〇T6、ST6、C (0) tT6、ΝΤ7Τ8、氰基、鹵基、酮基、烷 基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（ΟΗ)烷基、（ SH)烷基、（ΟΤ6)烷基、（ST6)烷基、（C(O)tT6) 烷基、（NT7T8 )烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、 (雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代之雜環基環；及 R8係 (i ) Η，或 (ii )烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個 0H 、SH、OT6、ST6、C ( 0 ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮 基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（0H )烷 基、（SH)烷基、（0T6)烷基、（ST6)烷基、 (C(O)tT6)烷基、（NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， (c) -0-C ( 0) -R4、-N ( R8) -C ( Z) -N ( R8a )-S02-R4 或-N(R8) -C(Z) -N(R8a) -S02-0H，其中 R4係 (i ) H，或 -362- (57) (57)200307539 (i i )烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、雜環基、烷氧基、（芳基）烷基、（環烷基）烷基 、（雜芳基）烷基、（雜環基）烷基、（烷氧基）烷基或 NRI2R13，其任何一個可視需要獨立以一或多個 OH、SH 、OT6、ST6 ' C ( Ο ) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、 烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、 (SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6 )烷基' (NT7T8 )烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基 、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， R8及R8a係獨立爲 (i ) Η，或 (Π)烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個ΟΗ 、SH、OT6、ST6、C ( 0 ) tT6、ΝΤ7Τ8、氰基、鹵基' 酮 基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（ΟΗ )烷 基、（SH)烷基、（ΟΤ6)烷基、（ST6)烷基、 (C(O)tT6)烷基、（NT7TS)烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代，或 (d ) 如式
    R 1 a 係 Η ; -363 (58) (58)200307539 R2係苯基、（苯基）烷基、萘基、噻嗯基、苯並 噻嗯基、烷基或烯基，其任何一個可視需要獨立以一或多 個 OH、SH' OT6、ST6、C(O) tT6' NT7T8、氰基、鹵基 、酮基、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、（SH)烷基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、 (C(O)tT6)烷基、（NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（ 芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（雜環基）烷基取代， J係鍵、亞甲基或伸乙基； · R3係 (a) -R5或其中R5係雜芳基、雜環基，其任何 一個可視需要獨立以一或多個OH、SH、OT6、ST6、C ( 0 )tT6、ΝΤ7Τδ、氰基、鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、芳基 、雜芳基、雜環基、（〇Η)烷基、（SH)烷基、（0Τ6) 烷基、（ST6)烷基、（C(0)tT6)烷基、（ΝΤ7Τ8 )烷 基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）院基取代； ® (b) -C(Z]) -R5 或-O-CCZ1) -R5，其中 Z1 係=NR8a4 或=N-CN ; R5係芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基 )烷基或-NR6aR7a，及 R6a及R7a係獨立爲 (i ) Η，或 (ii)烷基、環烷基、芳基、（芳基）烷基、 雜芳基、（雜芳基）烷基、雜環基或（雜環基）烷基，其 -364- (59) (59)200307539 任何一個可視需要獨立以一或多個 OH、SH、OT6、ST6 ' C ( 0) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、（SH )烷基、（ 〇T6 )烷基、（ST6 )烷基' (C ( Ο ) tT6 )烷基、（ NT7T8)烷基、（氰基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基 )烷基或（雜環基）烷基取代，或 (c ) -N(R8al) -CCZ1) -R5 或-N(R8al) -S02- R5，其中 Z1 係=NR8a4 或=N-CN ; R5係芳基、（芳基）烷基、雜芳基、（雜芳基 )烷基、雜環基、（雜環基）烷基、烷基、烯基、炔基、 環烷基、（烷氧基）烷基或（環烷氧基）烷基，其任何一 個可視需要獨立以一或多個OH、SH、OT6、ST6、 C ( 0) tT6、NT7T8、氰基、鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、（OH )烷基、（SH )烷基、（ OT6 )烷基、（ST6 )烷基、（C ( 0 ) tT6 )烷基、（ NT7T8)院基 ' (截基）院基、（芳基）院基、（雜方基 )烷基或（雜環基）烷基取代，及 R8al 係 (i) Η，或 (ii )烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 、（環烷基）烷基、（芳基）烷基、（雜芳基）烷基或（ 雜環基）烷基，其任何一個可視需要獨立以一或多個 OH 、SH、OT6、ST6、C ( 0 ) tT6、ΝΤ7Τ8、氰基、鹵基、酮 - 365- (60)200307539 基、院基、_ 基、（S Ή )烷 (C (Ο) ^丁6) 芳基）烷基、 R5係i 視需要取代之 R6、R 基、視需要取 取代之雜環基 之（雜芳基） 要取代之烷基 或以F 氣組合形成視 烷基、芳基、雜芳基、雜環基、（OH)院 基、（OT6)烷基、（ST6)烷基、 院基、（Ντ7τ8)院基、（氰：)院基、（ (雑芳基）㈣或（雜職）_取代，或 「_取代之院基、視需要取代之環院基、 雑芳基、視需要取代之芳基或_NR6aR7a; 、R及R7a係獨立爲H、視需要取代之芳 代之雜芳基、視需要取代之環烷基、視需要 視需要取代之（芳基）烷基、視需要取代 院基、視需要取代之（雜環基）烷基、視需 或 COR12 ; 、及R ，或以R及R7 a —起和與彼相接之 葡要取代之飽和或不飽和5至8員環。 -366- 200307539 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： Μ
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式： 實例1
    -6-
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