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TW200307535A - Therapeutic agent for cancer - Google Patents

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Publication number
TW200307535A
TW200307535A TW092115266A TW92115266A TW200307535A TW 200307535 A TW200307535 A TW 200307535A TW 092115266 A TW092115266 A TW 092115266A TW 92115266 A TW92115266 A TW 92115266A TW 200307535 A TW200307535 A TW 200307535A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
thio
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW092115266A
Other languages
English (en)
Inventor
Susumu Muto
Akiko Itai
Original Assignee
Inst Med Molecular Design Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Med Molecular Design Inc filed Critical Inst Med Molecular Design Inc
Publication of TW200307535A publication Critical patent/TW200307535A/zh

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Description

200307535 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明乃提供可終止無秩序增殖之癌細胞之增殖，並 在永生化之癌細胞誘致凋亡，藉此可預防和/或治療癌症 之醫藥有關。 【先前技術】
在美國專利第4 3 5 8 44 3號公報中揭示N —苯基柳基醯 胺衍生物可供植物生長抑制劑用途，而歐洲專利第 0 2 2 1 2 1 1號公報日本專利特開昭6 2 — 9 9 3 2 9號公報，以及 美國專利第6 1 1 7 8 5 9號公報等揭示其做爲抗炎症劑之醫藥 用途。另外，國際公開第99/65499號小冊，國際公開第 02/49632號小冊以及國際公開第02/076918號小冊中記載 做爲NF— /c B阻礙劑用途。又，國際公開第99/65499號 小冊，國際公開第 02/4963 2號小冊以及國際公開第 0 2/0 7 69 1號小冊中，也暗示N -苯基柳基醯胺衍生物可供 抗癌劑用途，然而該衍生物可做爲抗癌劑有效之任何直接 資訊皆缺乏明示。不僅如此，國際公開第99/65499號小 冊中，有不少化合物被測定其N - /c B阻礙活性，但僅限 於在苯胺部分之取代基和其取代位置之非常有限範圍內進 行檢討而已。又，國際公開第02/05 1 3 97號冊子中揭示N -苯基柳基醯胺衍生物做爲細胞素生產抑制劑之用途。 【發明內容】 -4- (2) 200307535 本發明之目的在提供藥效優異且減輕其副作用之抗癌 症劑。本發明硏究者就一般被認爲毒性低之柳基醯胺衍生 物之抗癌症作用努力硏究之結果’發現N -苯基柳基醯胺 衍生物，其中特別以N -苯基柳基醯胺衍生物具有對於癌 細胞導致凋亡之優異作用，且在有效投與量範圍內不會造 成現有一般投癌症劑常見之肝障礙、腎障礙或抑制骨髓等 副作用之優點。更進一步，對於其類似物之羥基芳基衍生 物也進行相同硏究結果，終於完成了本發明。 換言之，本發明提供下列項目： (1 )本發明提供含有下列一般式（I )所示化合物和 其藥理學上容許之鹽，以及其水和物和其溶劑化物所構成 群中選擇之物質爲有效成分之癌症之預防和/或治療用途 之醫藥： 一般式（I ) 、〇 0
(式中，A示氫原子或乙醯基，E示具有2，5-二取 代基或3 ’5 -二取代基之苯基，或具有取代基之單環狀 或稠合多環狀雜芳基（但是不包括該雜芳基爲下列情形： ①式（I )中，結合在一 C0NH 一基之環爲苯環之稠合多環 狀雜芳基’②無取代基之噻唑_ 2 一基，以及③無取代基 之苯駢噻唑一 2 -基）， Z環爲除式一〇〜a(式中，A所示定義和上述相同） 和式一 CONH— E所示基（式中，E所示定義和上述相同 -5 - (3) (3)200307535 )之外’尙可具有其他取代基之芳烴，或除式_〇一八 (式中’A所示定義和上述相同）和式一 c〇nh_e所示 基（式中，E所示定義和上述相同）之外，尙可具有其他 取代基之雜芳烴基）。 本發明之適佳醫藥如下： (2) 上述醫藥中，含有選擇自a示氫原子之化合物 和其藥理學上容許之鹽，以及其水合物和其溶劑化物所構 成群中之物質爲有效成分之醫藥， (3) 上述醫藥中，含有選擇自z環係C6〜ClQ芳烴基 (該芳烴基除式一 〇 — A (上式中，A所示意義和一般式 (I)所示相同）和式一 CONH— E(式中，E所示意義和 一般式（I )所示相同）所示基之外，尙可具有其他取代 基），或5〜10節之雜芳烴基（該雜芳烴基除式—〇— A( 式中，A所示意義和一般式（I)所示相同）和式一 CONH 一 E (式中，E所示意義和一般式（I )所示相同）所示基 之外，尙可含有其他取代基）之化合物和其藥理學上容許 之鹽，以及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物質爲有 效成分之醫樂’ (4) 上述醫藥中，含有選擇自Z環係式一〇—A (式 中，A所示意義和一般式（I )所示相同）和式一 C0NH"" E (式中，E所示意義和一般式（1 )所示相同）所示基之 外，尙可具有取代基之苯環，或式一 〇 一 A(式中，A所不 意義和一般式（〇所示相同）和式一 C0NH—E (式中E 所示意義和一般式（I)所示相同）所示基之外，尙可具 -6 - 200307535 (4) 有取代基之萘環所構成之化合物和其藥理學上容許之鹽， 以及其水合物和其溶劑化所構成群中之物質爲有效成分之 醫藥， (5) 上述醫藥中，含有選擇自Z環係式一 0 - A (式 中，A所示意義和一般式（I )所示相同）和式一 CON Η— Ε (式中，Ε所示意義和一般式（I )所示相同）所示基之 外，尙可具有鹵素原子之苯環所構成之化合物和其藥理學 上容許之鹽，以及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物 質爲有效成分之醫藥， (6) 上述醫藥中，含有選擇自Ζ環係式一 ◦一 Α(式 中，Α所示意義和一般式（I )所示相同）和式一 CON Η — Ε(式中，Ε所示意義和一般式（I)所示相同）所示基之 外，尙可具有取代基之萘環所構成之化合物和其藥理學上 容許之鹽，以及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物質 爲有效成分之醫藥， (7) 上述醫藥中，含有選擇自E係2，5-二取代苯 基或3，5 -二取代苯基之化合物和其藥理學上容許之鹽 ’以及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物質爲有效成 分之醫藥， (8) 上述醫藥中，含有選擇自E係2，5-二取代苯 基（該取代基中至少一個爲三氟甲基），或3，5-二取 代苯基（該取代基中至少一個爲三氟甲基）之化合物和其 藥理學上容許之鹽，以及其水合物和其溶劑化物所構成群 中之物質爲有效成分之醫藥， -7- (5) (5)200307535 (9) 上述醫藥中，含有選擇自e係3，5 —雙（三氟 甲基）苯基之化合物和其藥理學上容許之鹽，以及其水合 物和其溶劑化物所構成群中之物質爲有效成分之醫藥， (10) 上述醫藥中，含有選擇自E係可具有取代基之 單環狀或稠合多環狀雜芳基（但是不包括該雜芳基係①式 (1)中結合於一 CONH—基之環爲苯環之稠合多環狀雜芳 基’②無取代基之噻唑- 2 -基，以及③無取代之苯聯噻 _ - 2 -基）所構成之化合物和其藥理學上容許之鹽，以 及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物質爲有效成分之 醫藥， (11) 上述醫藥中’含有選擇自E係可具有取代基之 5節單環狀雜芳基（但是不包括該雜芳基係無取代之噻唑 - 2 -基之情形）所構成之化合物和其藥理學上容許之鹽 ’以及其水合物和其溶劑化物所構成群中之物質爲有效成 分之醫藥。 就另一觀點而言，本發明尙可提供製造上述（丨）〜（ 11)項之醫藥用之上述各種物質之用途。另外，本發明也 提供包括人類在內之哺乳類動物之癌症之預防和/或治療 方法中，投與預防和/或治療有效量之上述各物質於包括 人類在內之哺乳類動物之工程有關方法。 【實施方式】 實施本發明之最佳途徑 爲增加對於本發明之理解，可參照「國際公開第 0 2/49632號小冊」所揭示內容。該「國際公開第 -8 - (6) 200307535 02/4963 2號小冊」中之內容皆包含在本發明說明書中以資 參考。 本發明中所使用術語之意義如下述。 「鹵素原子」除特別說明外，指可以採用氟、氯、溴 或碘之任意原子。 「烴基」指例如脂肪族烴基、芳基、伸芳基、芳烷基 、交聯環狀烴基、螺環狀烴基以及萜系烴基等。
「脂肪族烴基」指例如烷基、烯基、炔基、伸烷基、 伸烯基、亞烷基等之直鏈狀或岐鏈狀之1價或2價之非環 狀烴基；環烷基、環烯基、環烷二烯基、環烷基-烷基、 環伸烷基、環伸烯基等之飽和或不飽和之1價或2價之脂 環狀烴基等。
「烷基」指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2 一甲基丁基、1 一甲基丁基、新戊基、1，2—二甲基丙基 、1 一乙基丙基、正一己基、4 一甲基戊基、3 —甲基戊基 、2 —甲基戊基、1—甲基戊基、3，3—二甲基丁基、2，2 一二甲基丁基、1，1 一二甲基丁基、1，2—二甲基丁基、 1，3—二甲基丁基、2，3—二甲基丁基、2 —乙基丁基、1 一乙基丁基、1一乙基一 1 一甲基丙基、正庚基、正辛基、 正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基 、正十四烷基、正十五烷基等C !〜C ! 5之直鏈狀或岐鏈狀 之院基。 -9- (7) 200307535
「稀基」指例如乙烯基，丙一 1 一烯一 1 一基、丙儲基 、異丙烯基、丁一 1 一烯—1 一基、丁一 2 —烯一 1—基、丁 一 3 —烯一 1—基、2 —甲基丙一2 —烯—1 一基、1—甲基丙 一 2—烯一 1—基、戊一 1 一烯—1 一基、戊一 2-烯一 1—基 、戊一 3 —烯—1 一基、戊一4 一烯—1 一基、3—甲基丁 — 2 —烯一1—基、3 —甲基丁 一 3 —烯—1—基、己—1—烯—1 —基、己一2 —烯—1—基、己—3 —烯一1—基、己—4 一 烯一 1—基、己—5—烯一 1 一基、4 —甲基戊—3 —烯—1 — 基、4一甲基戊一 3 -烯—1 一基、庚一 1—烯一 1 一基、庚 —6-烯—1—基、辛—1 一烯一 1 一基、辛一 7 —烯—1 一基 、壬—1—烯—1—基、壬一 8 —烯—1—基、癸一 1—烯—1 —基、癸一 9 一烯—1—基、十一院—1 一烯—1—基、~\ *
烷—10 —烯一 1 一基、十二烷—1 一烯一 1 一基、十二烷一 11 一烯一 1—基、十三烷—1 一烯—1—基、十三烷—12 — 烯一 1 一基、十四烷一 1—烯一 1—基、十四烷—13 —烯一 1 一基、十五烷—1 一烯—1 一基、十五烷一 14 —烯一 1 一基 等之C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀烯基。 「炔基」係指例如乙炔基、丙一 1 一炔一 1 一基、丙一 2 —炔—1—基、丁 — 1—炔一 1—基、丁 — 3 —炔—1 一基、 1— 甲基丙—2-快—1—基、戊—1 一快—1—基、戊—4 — ;炔一1 —基、己一1 一 ；炔一1 —基、己一5 —；(：夬一1 —基、庚 —1 一炔一 1 一基、庚一 6 —炔—1 —基、辛—1 一炔—1 —基 、辛—7 -炔—1 —基、癸—1 —炔—1 —基、癸—8 —炔一 1 —基、癸—1—炔—1 一基、癸—9一炔一 1—基、十一 1 一 -10- (8) 200307535 炔一 i 一基、十一烷一 1 0 —炔—1 —基、十二烷—1 —炔—1 —基、十二院—1 1 一炔—1 一基、十三院—1 —炔—1 —基 、十三院一1 2 —炔一 1 一基、十四院一 1 一炔一 1 一基、十 四垸—1 3 —炔—1 —基、十五院—1 一炔一 1 一基、十五院 —1 4 一炔一 1 一基等c 2〜c ! 5之直鏈狀或岐鏈狀之炔基。
「伸烷基」指例如亞甲基、伸乙基、乙烷一1，1 一二 基、丙垸一 1，3 —二基、丙院一 1’ 2-二基、丙院—2’ 2 —二基、丁烷—1，4 —二基、戊烷一 1，5-二基、己烷— 1，6 —二基、1，1，4，4 —四甲基丁烷—1，4 —二基等之 匸丨〜心直鏈狀或岐鏈狀伸烷基。 「伸烯基」指例如乙烯—1，2 —二基、丙烯一1，3 — 二基、丁 — 1—烯—1，4一二基、丁 — 2 —烯—1，4 —二基 、2 —甲基丙烯一1，3 —二基、戊—2—烯—1，5 —二基、 己—3—烯一 1，6 —二基等之C^C 6之直鏈狀或岐鏈狀伸 烯基。
「亞烷基」指例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙 基、亞丁基、亞戊基、亞己基等（^〜ί：6之直鏈狀或岐鏈狀 亞烷基。 「環烷基」指例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基、環辛基等之C3〜Cs之環院基。 又，上述「環烷基」可和苯環、萘環等形成稠環，例 如1—氣節基、2—氫節基、1，2，3，4 —四氫萘一 1 一基 、1，2，3，4 —四氫萘—2 —基等基。 「環烯基」指例如2-環丙烯一 1—基、2 —環丁烯— -11 - (9) 200307535 1 一基、2-環戊烯一 1 一基、3 —環戊烯一 1—基、2 —環己 烯—1—基、3 —環己烯—1 一基、1—環丁烯一 1 一基、1 — 環戊烯—1—基等之C3〜C6之環烯基。 又，上述「環烯基」可和苯環、萘環等形成稠環，例 如1 一氫茚基、2—氫茚基、1，2，3，4 —四氫萘一丨一基 、：I，2，3，4 —四氫萘一2—基、1—茚基、2 —茚基等之 基。
「環烷二烯基」指例如2，4 一環戊烷二烯一 1 一基、 2，4一環己烷二烯一 1 一基、2，5 —環己烷二烯一 1 一基等 之C5〜C6之環烷二烯基。 又，上述「環院二燒基」可和苯環、萘院等形成稠環 ，例如1 一茚基、2 -茚基等之基。
「環烷基一烷基」指「烷基」之1個氫原子爲「環烷 基」所取代而形成之基，例如環丙基甲基’ 1 一環丙基乙 基、2 -環丙基乙基、3 -環丙基丙基、4一環丙基丁基、5 -環丙基戊基、6-環丙基己基、環丁基甲基、環戊基甲 基、環己基甲基、環己基丙基、環己基丁基、環庚基甲基 、環辛基甲基、6-環辛基己基等之C4〜Cm之環烷基一烷 基。 「環伸院基」指例如環丙院—1 ’ 1 一 一^基、環丙院一 1，2一二基、環丁烷一1，1一二基、環丁烷—1，2—二基 、環丁烷一 1，3-二基、環戊烷—1，1—二基、環戊烷一 1，1 一二基、環戊院一 1’ 3 —二基、環己院—1’ 1— 一基 、環己院一 1’ 2 — —基、環己院—1’ 3- 一基、ί哀己丨兀一 -12- (10) 200307535 1，4 —二基、環庚烷—1，1 一二基、環庚烷—1，2 —二基 、環辛烷—1，1—二基、環辛烷—1，2 —二基等之C3〜C8 之環伸烷基。
「環伸烯基」指例如2 -環丙烯一 1，1 一二基、2 -環丁嫌一 1，1 一 —基、2 —環戊儲一 1，1 一 __^基、3-環戊 烯一1，1—二基、2 —環己烯—1，1—二基、2 —環己烯一 1，2 —二基、2 —環己烯—1，4 —二基、3 —環己烯—1，1 —二基、1—環丁稀—1，2 — _* 基、1—環戊燒一 1，2 — _. 基、1—環己燃—1，2 — __>基等之C3〜C6之環伸儲基。 「芳基」指單環狀或稠合多環狀芳香族烴基，例如苯 基、1 一萘基、2 —萘基、蒽基、菲基、苊烯萘基等之 C6〜Ci4之芳基。
又，上述「芳基」尙可和上述「C3〜c8環烷基」、「 c3〜c6環烯基」或「c5〜c6環烷二烯」等形成稠環，例如 4 —氯基、5 —氯節基、1，2，3，4 —四氯桌—5 —基、1 ，2，3，4一四氯蔡一 6 —基、3 —危蔡基、4 —危蔡基、節 —4 —基、印一5 —基、印一ό 一基、印一7 —基 、4 一月巴基 、5 —葩基、6 -葩基、7 -葩基、8 —葩基、9 一葩基等之 基。 「伸芳基」指例如1，2 -伸苯基、，1，3 -伸苯基 、1，4 —伸苯基、萘—1，2 —二基、萘—1，3 —二基、萘 —1，4 — _.基、奈一1，5 — _.基、奈 一 1 ’ 6 — __.基、奈一 1，7 —二基、蔡一 1，8 — 一基、蔡一 2，3 — 一基、蔡—2 ，4 — —•基、蔡—2，5 — 一^基、蔡—2，ό — 一基、蔡—2， -13- (11) 200307535 7—二基、萘一2，8—二基、萘—1，4—二基等之（：6〜(：14 伸芳基。 「芳烷基」指「烷基」之1個氫原子爲「芳基」所取 代而成之基，例如苯甲基、1 一萘基甲基、2—蔡基甲基、 蒽基甲基、菲基甲基、苊萘基甲基、二苯基甲基、1 一苯 乙基、2—苯乙基、1 一 （1 一萘基）乙基、1 一 （2 —萘基 )乙基、2— (1—萘基）乙基、2 — （2—萘基）乙基、3 一苯基丙基、3 -（1 一萘基）丙基、3 —（2—萘基）丙基 、4 一苯基丁基、4 一（1 一萘基）丁基、4 一 （2-萘基） 丁基、5 -苯基戊基、5 -（1—萘基）戊基、5 -（2-萘 基）戊基、6 —苯基己基、6 -（1 一萘基）己基、6— (2 一萘基）己基等之C7〜C16之芳烷基。 「交聯環狀烴基」指例如二環〔2 · 1 · 0〕戊基、二環 〔2.2.1〕庚基、二環〔2.2.1〕辛基、金剛烷基等之基。
「螺環狀烴基」指例如螺〔3.4〕辛基、螺〔4.5〕癸 一 1，6-二烯基等之基。 「帖系烴基」指例如香葉草基、橙花基、沈香基、植 基、Μ基、萡基等之基。 「鹵化烷基」指「烷基」之一個氫原子爲「幽素原子 」所取代而形成之基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三 溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、2，2，2 —三氟 乙基、五氟乙基、3，3，3 —三氟丙基、七氟丙基、七氟 異丙基、九氟丁基、全氟己基等之以1〜3個鹵素原子取代 -14 - (12) 200307535 而成c 1〜c 6之直鏈狀或岐鏈狀之鹵化院基。 「雜環基」指例如構成環之原子中含有至少一個選擇 自氧原子、硫原子和氮原子等1〜3種雜原子之單環狀或稠 合多環狀雜芳基、以及構成環之原子中含有至少一個選擇 自氫、硫和氮原子等i〜3種雜原子之單環狀或稠合多環狀 非芳香族雜環基。
「單環狀雜芳基」指例如2 -呋喃基、3〜呋喃基、2 一噻吩基、3 —噻吩基、1 一 D[t略基、2 -批略基、3 — D比略 基、2 - Uf唑基、4 一鸣唑基、5 -鸣唑基、3〜異鸣唑基、
4 一異哼唑基、5 一異啤唑基、2 -噻唑基、4〜噻唑基、5 一噻唑基、3 —異噻唑基、4 一異噻唑基、5 —異噻唑基、1 一咪唑基、2 -咪唑基、4 一咪唑基、5 -咪唑基、1 一吡唑 基、3 — D比Π坐基、4 _ D比卩坐基、5 — D比D坐基、（1，2，3 — 口琴 二唑）一 4一基、（1，2，3-噚二唑）一5〜基、（1，2 ，4 —吗二 π坐）一3-基、（1，2，4 —卩琴一* 哗）一 5 —基、 (1，2，5 — 二 d坐）—3-基、（1，2，5 —哼二 π坐）一 4 —基、（1，3，4一吗二 口坐）—2 —基、（1，3，4 —鸣一 唑）一 5 -基、呋咕基、（1，2，3 -噻二唑）一 4 一基、 (1，2，3-噻二口坐）—5-基、（1，2，4 —嚷二 D坐）一 3 —基、（1，2，4 —噻二唑）—5 —基、（1，2，5 —噻二 唑）—3 —基、（；i，2，5- 噻二唑）—4 一基、（1，3，4 —噻二唑）一 2-基、（1,3, 4 -噻二唑）一基、（ 1H— 1，2, 3 —三 π坐）一 1一基、（1H—1，2，3 —三 n坐） —4 一基、（1H—1，2，3-三 坐）—5- 基、（2H— 1，2 -15- (13) 200307535
，3 —三唑）—2 —基、（2H—1，2，3 —三唑）一4 —基、 (1H— 1，2，4 —三唑）—1—基、（1H— 1，2，4 —三唑 )—3 —基、（1H— 1，2，4 —三唑）—5 —基、（4H— 1 ，2，4 —三唑）—3 —基、（4H—1，2，4 —三唑）—4 — 基、（1H —四唑）—1—基、（1H —四唑）一5 —基、（ 2H —四唑）一2 —基、（2H —四唑）一5 —基、2 —吼啶基 、3 —吼啶基、4 一吼啶基、3 —嗒哄基、4 —嗒哄基、2 — 嘧啶基、4 —嘧啶基、5 —嘧啶基、2 -吡畊基、（1，2，3 一三畊）—4 一基、（1，2，3 —三哄）—5— 基、（1，2 ，4一 三哄）一3 —基、（1，2，4 —三哄）一 5 —基、（1 ，2，4 —三哄）—6 —基、（1，3，5 —三哄）—2 —基、1 —吖庚因基、2 —吖庚因基、3 —吖庚因基、4 —吖庚因基 、（1，4 — H惡π 丫庚因）一2 —基、（1，4 一卩惡d 丫庚因）—3 —基、（1，4 一噁吖庚因）一5 —基、（1，4 —噁吖庚因 )—6 —基、（1，4 一噁吖庚因）一7 —基、（1，4 —噻吖 庚因）—2 —基、（1，4 —喧 d丫庚因）—3 —基、（1，4 — 噻吖庚因）一5 —基、（1，4 —噻吖庚因）一6 —基、（1 ，4一噻吖庚因）—7 —基等之5〜7節單環狀雜芳基。 「稠合多環狀雜芳基」指例如2 -苯駢呋喃基、3 -苯駢呋喃基、4 一苯駢呋喃基、5 -苯駢呋喃基、6 -苯駢 口夫喃基、7 -苯駢咲喃基、1 一異苯駢咲喃基、4 一異苯駢 呋喃基、5 -異苯駢呋喃基、2 -苯駢〔b〕噻吩基、3 -苯 駢〔b〕噻吩基、4 一苯駢〔b〕噻吩基、5 -苯駢〔b〕噻 吩基、6 -苯駢〔b〕噻吩基、7 —苯駢〔b〕噻吩基、1 一 -16- (14) 200307535 一苯駢〔c〕噻吩基、4 一苯駢〔c〕噻吩基、5 -苯駢〔c 〕噻吩基、1 一吲哚基、2 —吲哚基、3 —吲哚基、4 一吲哚 基、5 —吲哚基、6 —吲哚基、7 —吲哚基、（2 Η —異吲哚 )—1 —基、（2 Η —異吲哚）—2 —基、（2 Η —異吲哚） 一 4 —基、（2 Η —異吲哚）一5 —基、（1 Η —吲哚）一 1 — 基、（丄η —吲哚）一 3 —基、（1 Η —吲哚一 4 —基）、（
1 Η —吲哚）—5 —基、（1 Η —吲哚）—6 —基、（1 Η —吲 哚）—7 —基、（2 Η —吲哚）—1 —基、（2 Η —吲哚）—2 —基、（2Η — 口引哚）一4 —基、（2Η —吲哚）一5 —基、2 一苯駢鳄唑基、3 —苯駢鸣唑基、4 一苯駢噚唑基、5 -苯 駢噚唑基、6 -苯駢Df唑基、7 -苯駢鸣唑基、（1，2 -苯 駢異鸣唑）一 3 -基、（1，2 —苯駢異噚唑）一 4 一基、（
1，2 -苯駢異噚唑）一 5 -基、（1，2 —苯駢異鸣唑）一 6 —基、（1，2 —苯駢異鸣唑）—7 -基、（2，1 一苯駢異 鸣唑）—3 —基、（2，1 一苯駢異噚唑）—4 —基、（2，1 一苯駢異噚唑）一 5 -基、（2，1 —苯駢異鸣唑）一 6 —基 、（2，1 一苯駢異噚唑）一 7 -基、2 -苯駢噻唑基、4 一 苯駢噻唑基、5 -苯駢噻唑基、6 -苯駢噻唑基、7 -苯駢 噻唑基、（1，2 -苯駢異唑基）—3 -基、（1，2 -苯駢 異唑基）一 4 —基、（1，2 -苯駢異唑基）一 5 -基、（1 ，2 -苯駢異唑基）一 6 -基、（1，2 -苯駢異唑基）一 7 —基、（2，1 一苯駢異唑基）一 3 —基、（2，1 一苯駢異 唑基）—4一基、（2，1—苯駢異唑基）一 5-基、（2，1 一苯駢異唑基）一 6 -基、（2，1 一苯駢異唑基）一 7 -基 -17- (15) 200307535 、（1，2，3 —苯駢鸣二唑）一 4 一基、（1，2，3 —苯駢 鸣二唑）一 5 -基、（1，2，3 -苯駢鸣二唑）一 6 -基、 (1，2，3 —苯駢吗二唑）—7 —基、（2，1，3 —苯駢鸣 二唑）一 4 一基、（2，1，3 -苯駢鸣二唑）—5 -基、（1 ，2，3 -苯駢噻二唑）一 4 一基、（1，2，3 -苯駢噻二唑 )—5 —基、（1，2，3 —苯駢噻二唑）一 6 -基、（1，2 ，3 —苯駢噻二唑）一 7 —基、（2，1，3 -苯駢噻二唑）
—4 一基、（2，1，3 —苯駢噻二唑）—5 —基、（1H —苯 駢三唑）一 1 一基、（1 Η -苯駢三唑）一 4 —基、（1 Η -苯駢三唑）一 5 —基、（1 Η -苯駢三唑）—6 -基、（1 Η 一苯駢三唑）一 7 —基、（2Η -苯駢三唑）一 2 -基、（ 2Η -苯駢三唑）—4 一基、（2Η -苯駢三唑）一 5 —基、2 一喹啉基、3 —喹啉基、4 一喹啉基、5 —喹啉基、6 —喹啉 基、7 —喹啉基、8 —喹啉基、1 一異喹啉基、3 —異喹啉基 、4 一異喹啉基、5 —異D奎啉基、6 —異喹啉基、7 -異喹啉 基、8 —異喹啉基、3 —哮啉基、4 一哮啉基、5 —哮啉基、 6 -哮啉基、7 —哮啉基、8 -哮啉基、2 -喹唑啉基、4 一 喹Ρ坐啉基、5 —喹唑啉基、6 —喹唑啉基、7 —喹唑啉基、8 一喹唑啉基、2 -喹喏啉基、5 -喹喏啉基、6 -喹喏啉基 、1 一吹哄基、5 —吹哄基、6 -吹哄基、2 -蔡Β定基、3 — 蔡H定基、4 一蔡Β定基、2 -嘿D令基、6 -嘿啥基、7 —嘿Β令基 、8-嘌呤基、2-喋啶基、4一喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基、1 一咔唑基、2 -咔唑基、3 -咔唑基、4 一咔唑基 、9 一咔唑基、2 - （α —咔啉基）、3— （α —咔啉基） -18- (16) 200307535 、4 一 ( a 一 昨琳基）、5 - ( a 一 D卡琳基）、6 — ( a — 咔啉基）、7 — （ α -咔啉基）、8 - （ α -咔啉基）、9 一 （α —咔啉基）、1一 （/3 —咔啉基）、3— （/3 —咔啉 基）、4一 （/3 —口卡啉基）、5— （/3 —昨啉基）、6— （ /3 —咔啉基）、7 — （ /3 —咔啉基）、8 - ( /3 —咔啉基） 、9 一 （石一咔啉基）、1 一 （ r 一咔啉基）、2 — ( r —
D卡琳基）、4一（7-昨琳基）、5— (7〃 一昨琳基）、6 一—咔啉基）、7—（r 一咔啉基）、8—（r 一咔啉 基）、9 一 （ 7 —咔啉基）、1 一吖啶基、2 —吖啶基、3 — 吖啶基、4 一吖啶基、9 —吖啶基、1 一啡噚畊基、2 —啡口号 啡基、3 -啡噚畊基、4 一啡噚啡基、1 0 -啡曙畊基、1 一 啡噻畊基、2 —啡噻畊基、3 -啡噻哄基、4 一啡噻畊基、
1 0 —啡噻哄基、1 一啡畊基、2 —啡畊基、1 一菲畊基、2 -菲哄基、3—菲哄基、4一菲畊基、6—菲畊基、7—菲哄基 、8 —菲畊基、9一菲哄基、10—菲畊基、2 —菲啉基、3 — 菲啉基、4一菲啉基、5-菲啉基、6-菲啉基、7-菲啉基 、8-菲啉基、9一菲啉基、10-菲啉基、1—噻嗯基、2-噻嗯基、1 一吲哄基、2 -吲畊基、3 —吲畊基、5 —吲哄基 、6 —吲畊基、7 —吲畊基、8 —吲啡基、1 一啡鸣噻基、2 一啡鸣噻基、3 -啡噚噻基、4 一啡哼噻基、噻吩駢〔2，3 一 b〕呋喃基、吡咯駢〔1，2 - b〕嗒畊基、吡喃駢〔1，5 —a〕吼啶基、咪唑駢〔1，2 — a〕吼啶基、吼唑駢〔1，5 一 a〕吡啶基、咪唑駢〔1，2 — b〕嗒哄基、咪唑駢〔1，2 一 b〕嘧啶基、1，2，4 —三唑駢〔4，3 — a〕吼啶基、1， -19- (17) 200307535 2，4一三唑駢〔4，3- a〕嗒畊等8〜14節稠合多環狀雜芳 基。
「單環狀非芳香族雜環基」指例如1 -吖丙啶基、1 一吖丁啶基、1 一吡咯啶基、2 -吡咯啶基、3 -吡咯啶基 、2 -四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基、噻茂烷基、1 一咪唑 啶基、2 -咪唑啶基、4 一咪唑啶基、1 一吡唑啶基、3 -吡 唑啶基、4 一吡唑啶基、1 一 （ 2 —吡咯啉基）、1 一 （ 2 -咪唑啉基）、2 -（ 2 —咪唑啉基）、1 一（ 2 -吡唑啉基） 、3 — （ 2 —吡唑啉基）、N —六氫吡啶基、2 —六氫吡啶 基、3 -六氫Π定基、4 一六氫Π定基、1 一局六氫D[：t Π定基 、2 -四氫哌喃基、嗎福啉基、（硫代嗎福啉）一 4 一基、 1 一六氫吡畊基、1 —高六氫吡哄基等之3〜7節之飽和或不 飽和單環狀非芳香族雜環基。 「稠合多環狀非芳香族雜環基」指例如2 -喂啶基、
2 —晛基、3 — P克基、4 — P克基、5 - P克基、6 -晛基、7—晛 基、8 -晛基、1—異晛基、3 -異晛基、4一異晛基、5 — 異晛基、6 -異晛基、7 —異晛基、8 -異晛基、2 -硫晛基 、3 —硫晛基、4 一硫晛基、5 -硫晛基、6 -硫晛基、7 -硫晛基、8 -硫晛基、1 一異硫晛基、3 -異硫晛基、4 一異 硫晛基、5 -異硫晛基、6 —異硫晛基、7 -異硫晛基、8 -異硫晛基、1 一吲哚啉基、2 —吲哚啉基、3 —吲哚啉基、4 一吲哚啉基、5 —吲哚啉基、6 —吲哚啉基、7 -吲哚啉基 、1 一異吲哚啉基、2 —異吲哚啉基、4 一異吲哚啉基、5 — 異吲哚啉基、2 — ( 4H —晛烯基）、3 - （ 4H - P克烯基） -20- (18) (18)200307535 、4- (4H —晛烯基）、5— (4H —晛烯基）、6〜（4H — 晛烯基）、7— ( 4H —晛烯基）、8— ( 4H —晛烯基）、i 一異晛烯基、3 —異晛烯基、4一異晛烯基、5 一異晛烯基 、6 -異晛烯基、7 一異晛烯基、8 一異晛烯基、丨一 （1H 一吡咯啶基）、2 一 （ 1H —吡咯啶基）、3 _ ( 1H 一吡咯 啶基）、5 - （ 1 Η -吡咯啶基）、6 — （ 1 Η -吡咯啶基） 7 ( 1 Η 一吡咯啶基）等之8〜1 〇節飽和或不飽和稠合多 環狀非芳香族雜環基。 上述「雜環基」中，構成環系之原子（雜原子），除 具有結合鍵之氮原子外，可具丨〜3種選擇自氧原子、硫原 子和Ml原子等之雜原子之單環狀或稠合多環狀雜芳基、以 及構成環系之原子，除具有結合鍵之氮原子之外，可具有 1〜3種選擇自氧原子、硫原子和氮原子等雜原子之單環狀 或稠合多環狀非芳香族雜環基、將之稱之爲「環狀胺基」 有例如1 一吼略D定基、1 一咪D坐u定基、丨_批D坐陡基、J 一 鸣唑啶基、1 一噻唑啶基、N -六氫吡啶基、嗎福啉基、i 一 /、氫吼D井基、硫嗎福啉基一 4 一基、1 一高六氫吼陡基、 1 —局/、氫D比D井基、2 —卩比略啉一 1 —基、2 一咪D坐啉—1 一 基、2 —吡唑啉一 1 一基、1 一吲哚啉基、2 _異引哚啉基、 1，2，3，4一四氫D奎啉一1—基、1，2，3，4 —四氫異口奎 啉一 2 -基、1 一哦略基、1 一咪π坐基、1 一吼D坐基、1 一口引 哚基、1 一吲唑基、2 —異引哚基等。 將上述「環烷基」、「環烯基」、「環烷二烯基」、 「芳基」、「環伸烷基」、「環伸烯基」、「伸芳基」、 -21 - (19) 200307535 「交聯環狀烴基」、「螺環狀烴基」以及「雜環基」總稱 爲「環狀基」。又，將「環狀基」中，將「芳基」、「伸 芳基」、「單環狀雜芳基」和「稠合多環狀雜芳基」總稱 爲「芳香環狀基」。 「烴一氧基」指「羥基」之氫原子爲「烴基」所取代 而成之基、「烴」之例如上述「烴基」中所示相同之基。 「烴一氧基」指例如垸氧基（院基一氧基）、烯基-氧基 、炔基一氧基、環烷基一氧基、環烷基-烷基-氧基等之 脂肪族烴基-氧基；芳基-氧基；芳烷基一氧基；伸烷基 一二氧基等。 「院氧基（院基一氧基）」指例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2 —甲基丁氧基、1 一甲基丁氧基、新戊氧基、1，2—二甲基丙氧基、1 一乙 基丙氧基、正己氧基、4 一甲基戊氧基、3 -甲基戊氧基、 2 —甲基戊氧基、1—甲基戊氧基、3，3—二甲基丁氧基、 2，2—二甲基丁氧基、1，1—二甲基丁氧基、1，2—二甲 基丁氧基、1，3 —二甲基丁氧基、2，3 —二甲基丁氧基、 2 —乙基丁氧基、1 一乙基丁氧基、1 一乙基—1—甲基丙氧 基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正--- 烷氧基、正十二烷氧基、正十三烷氧基、正十四烷氧基、 正十五烷氧基等之C i〜C ! 5之直鏈狀或岐鏈狀烷氧基。 「烯基一氧基」指例如乙烯氧基、（丙—1—烯一 ；1一 基）氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、（丁一 1 一烯一 1 一基 -22- (20) 200307535
)氧基、（丁 — 2—烯—1 一基）氧基、（丁一 3-烯—1 — 基）氧基、（2 —甲基丙一 2 —烯—1 一基）氧基、（1—甲 基丙一 2-烯—1 一基）氧基、（戊一 1—烯—1 一基）氧基 、（戊一 2-烯一 1 一基）氧基、（戊一 3 -烯一 1 一基）氧 基、（戊—4 —烯—1 一基）氧基、（3 —甲基丁 — 2 —烯— 1一基）氧基、（3—甲基丁一 3 —烯一 1—基）氧基、（己 —1 一烯一 1 一基）氧基、（己一 2-烯—1 一基）氧基、（ 己一 3 —烯一 1—基）氧基、（己—4 —烯一 1 一基）氧基、 (己一 5 —嫌一 1 一基）氧基、（4 —甲基戊一 3 —；)：希一 1 — 基）氧基、（4 一甲基戊一 3—烯一 1 一基）氧基、（庚一 1 一嫌一 1 一基）氧基、（庚一 6 -嫌—1 一基）氧基、（羊 一 1 一烯一 1 一基）氧基、（辛一 7 —烯一 1—基）氧基、（ 壬—1—烯—1 一基）氧基、（壬一 8 —烯—1 一基）氧基、 (癸一 1 一烯一 1 一基）氧基、（癸一 9 一烯一 1—基）氧基 、(--碳—1—烯—1—基）氧基、（十一碳—10 —嫌―
1 一基）氧基、（十一碳一1—儲—1 一基）氧基、（十一 碳—11—稀—1—基）氧基、（十二碳—1—稀—1—基） 氧基、（十三碳一 12 —烯一 1 一基）氧基、（十四碳一 1 — 烯一 1 一基）氧基、（十四碳—13-烯—1—基）氧基、（ 十五碳一 1—烯—1—基）氧基、（十五碳一 14 —烯一 1一 基）氧基等之C2〜CI5之直鏈狀或岐鏈狀之烯基-氧基。 「炔基一氧基」指例如乙炔氧基、（丙一 1 一炔一 1一 基）氧基、（丙一 2-炔—1 一基）氧基、（丁一 1 一炔—1 一基）氧基、（丁一 3—炔一 1—基）氧基、（1 一甲基丙 -23- (21) 200307535
一 2-炔—1 一基）氧基、（戊一 1一炔一 1—基）氧基、（ 戊一 4一炔一 1 一基）氧基、（己一 1—炔一 1—基）氧基、 (己一 5 —炔一 1 一基）氧基、（庚—1—炔—1 一基）氧基 、（庚一 6—炔一 1—基）氧基、（辛—1 一炔一 1一基）氧 基、（辛一 7-炔一 1 一基）氧基、（壬一 1一炔一 1 一基） 氧基、（壬一 8—炔—1—基）氧基、（癸—1 一炔一 1一基 )氧基、（癸一 9一快一 1 一基）氧基、（十一碳一 1 一炔 一 1 一基）氧基、（十一碳一 1〇-炔一 1一基）氧基、（十 二碳—1—快—1—基）氧基、（十一碳—11—快—1—基 )氧基、（十三碳—1—炔一 1—基）氧基、（十三碳—12 一炔一 1 一基）氧基、（十四碳一 1一炔一 1 一基）氧基、 (十四碳—13—炔一 1 一基）氧基、（十五碳一 1 一炔一 1 —基）氧基、（十五碳一 14 —快一 1 一基）氧基等之 C 2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀之炔基—氧基。
「環烷基-氧基」指例如環丙氧基、環丁氧基、環戊 氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等之C 3〜C8環烷基 —氧基。 「環烷基一烷基-氧基」指例如環丙基甲氧基、1 -環丙基乙氧基、2—環丙基乙氧基、3 -環丙基丙氧基、4 -環丙基丁氧基、5-環丙基戊氧基、6-環丙基乙氧基、 環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲 氧基、環己基甲氧基、2—環己基乙氧基、3 -環己基丙氧 基、4-環己基丁氧基、環庚基甲氧基、環辛基甲氧基、6 —環羊基己氧基等之C4〜Cm之環院基—院基一氧基。 -24- (22) (22)200307535 「芳基一氧基」指例如苯氧基、1 一萘氧基、2-萘氧 基、蒽氧基、菲氧基、苊烯萘基等之C6〜CI4之芳基一氧 基。 「芳烷基一氧基」指例如苯甲氧基、1 -萘甲氧基、2 一蔡甲氧基、葱甲氧基、非甲氧基、危稀蔡甲氧基、一*本 基甲氧基、1 一苯乙基氧基、2 —苯乙基氧基、1— (1 一萘 基）乙氧基、1 一 （2—萘基）乙氧基、2— （1 一萘基）乙 氧基、2 - （2 —蔡基）乙氧基、3 -苯基丙氧基、3 - （1 一萘基）丙氧基、3 — （2-蔡基）丙氧基、4 一苯基丁氧 基、4 一 （1 一萘基）丁氧基、4 一（2—萘基）丁氧基、5 一苯基戊氧基、5-（1 一蔡基）戊氧基、5-（2-萘基） 戊氧基、6—苯基己氧基、6-（1 一萘基）己氧基、6-（ 2 —萘基）己氧基等之C7〜Ci6之芳院基—氧基。 「伸烷基二氧基」指例如伸甲基二氧基、伸乙基二氧 基、1一甲基伸甲基二氧基、1，1=二甲基伸甲基二氧基等 之基。 「鹵化烷氧基（鹵化烷基-氧基）」指「羥基」之氫 原子爲「鹵化烷基」取代而成之基，例如氟甲氧基、二氟 甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、三氟甲氧基、 三氯甲氧基、2，2，2—三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3 ，3 —三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、九氟丁 氧基、全氟己氧基等由1〜13個鹵素原子所取代之 直鏈狀或岐鏈狀之鹵化烷氧基。 「雜環一氧基」指「羥基」之氫原子爲「雜環基」所 -25- (23) 200307535 取代之基’ 「雜環」指上述「雜環基」所示相同之基。「 雜環-氧基」指例如單環狀雜芳基、氧基，稠合多環狀雜 方基、氧基、單環狀非芳香族雜環基一氧基，稠合多環狀 非芳香族雜環-氧基等。
「單環狀雜芳基一氧基」指例如3 -噻吩基氧基、（ 異噚唑一 3 -基）氧基、（噻唑—4 一基）氧基、2 -吡啶 基氧基、3 —吡啶基氧基、4 一吡啶基氧基、（嘧啶一 4 一 基）氧基等之基。 「稠合多環狀雜芳基-氧基」指例如5 -吲哚基氧基 、（苯駢咪唑一 2 —基）氧基、2 —喹啉基氧基、3 — D奎啉 基氧基、4 -咱啉基氧基等之基。 「單環狀非芳香族雜環基一氧基」指例如3 一吡咯啶 基氧基、4-六氫哦陡基氧基等之基。 「稠合多環狀非芳香族雜環基-氧基」指例如3 -口引 哚啉基氧基、4 一晛基氧基等之基。
「烴基-硫基」指「氫硫基」之氫原子爲「烴基」所 取代之基、「烴」指上述「烴基」中所示相同之基。「烴 基-硫基」指例如烷基-硫基、烯基-硫基、炔基-硫基 、環院基-硫基、環院基-院基-硫基等之脂肪肪族烴基 〜硫基；芳基一硫基、方院基-硫基等。 「院基一硫基」指例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 羁丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫 基、正戊硫基、異戊硫基、（2-甲基丁基）硫基、（1 一 甲基丁基）硫基、新戊基硫基、（1，2 —二甲基丙基）硫 -26- (24) 200307535
基、（1 一乙基丙基）硫基、正己基硫基、（4 一甲基戊基 )硫基、（3—甲基戊基）硫基、（2-甲基戊基）硫基、 (1 一甲基戊基）硫基、（3，3—二甲基丁基）硫基、（2 ，2—二甲基丁基）硫基、（1，1 一二甲基丁基）硫基、 (1，2—二甲基丁基）硫基、（1，3 -二甲基丁基）硫基 、（2，3 —二甲基丁基）硫基、（2—乙基丁基）硫基、 (1 一乙基丁基）硫基、（1 一乙基—1 一甲基丙基）硫基 、正庚硫基、正辛硫基、正壬硫基、正癸硫基、正十一烷 硫基、正十二烷硫基、正十三烷硫基、正十四烷硫基、正 十五烷硫基等之c !〜C i 5之直鏈狀或岐鏈狀烷基-硫基。
「儲基一硫基」指例如乙嫌基硫基、（丙一 1一嫌一 1 一基）硫基、丙燒硫基、異丙嫌硫基、（丁一 1 一儲一 1一 基）硫基、（丁一 2-儲—1 一基）硫基、（丁一 3 —儲一 1 一基）硫基、（2-甲基丙一 2—烯一 1 一基）硫基、（1 一 甲基丙—2 —燒—1 一基）硫基、（戊一 1 一燒一 1 一基）硫 基、（戊—2 —烯一 1—基）硫基、（戊一 3 —烯一 1 一基） 硫基、（戊一 4 一儲—1—基）硫基、（3—甲基丁一 2-烯 一 1 一基）硫基、（3 -甲基丁 — 3-嫌一 1—基）硫基、（ 己一 1 一嫌一 1—基）硫基、（己—2-嫌—1 一基）碳胺基 、（己—3 —烯—1—基）硫基、（己—4 —儲一 1—基）硫 基、（己一5—傭一 1 一基）硫基、（4 一甲基戊一 3 —稀一 1一基）硫基、（4 一甲基戊一 3-燒一 1—基）硫基、（庚 一 1 一嫌—1 一基）硫基、（庚一 6 —嫌一 1—基）硫基、（ 辛—1 一烯一 1 一基）硫基、（庚—7-烯一 1 一基）硫基、 -27- (25) 200307535 (壬一 1一烯一 1一基）硫基、（辛—8-烯一 1一基）硫基 、（癸—1一儲一 1一基）硫基、（壬一 9 一儲—1 一基）硫 基、（i--*碳一 1一録一 1一基）硫基、（十一碳—1〇-嫌
一 1 一基）硫基、（十二碳一 1 —烯一 1 一基）硫基、（十 二碳一 11 一燦一 1一基）硫基、（十二碳—1—稀一 1一基 )硫基、（十三碳一 12-烯一 1 一基）硫基、（十四碳一 1 一稀一 1 一基）硫基、（十四碳一 13-儲一 1 一基）硫基、 (十五碳一 1 一嫌一 1 一基）硫基、（十五碳一 14 一儲—1 一基）硫基等之C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀烯基一硫基。
「炔基一硫基」指例如乙炔硫基、（丙一 1 一炔一 1 一 基）硫基、（丙一 2-炔一 1 一基）硫基、（丁 — 1 一炔—1 一基）硫基、（丙一 3-快一 1 一基）硫基、（1 一甲基丙 一 2-快—1—基）硫基、（戊一 1—快一 1 一基）硫基、( 戊一 4 —炔一 1 一基）硫基、（己一 1 —炔一 1 一基）硫基、 (己一 5-快一1 一基）硫基、（庚—1一快一 1 一基）硫基 、（庚一 6 —炔一 1 一基）硫基、（辛一 1 一炔—1 一基）硫 基、（辛一 7 —炔一 1 —基）硫基、（壬一 1 —炔—1 一基） 硫基、（壬一 8 —炔一 1—基）硫基、（癸一 1 一炔一 1一基 )硫基、（癸一 9 一炔—1 一基）硫基、（十一碳一 1 一炔 —1 一基）硫基、（~[ 碳—10 —快—1 一基）硫基、（十 二碳—1 一炔一 1 一基）硫基、（十二碳一 1 1 一炔一 1 一基 )硫基、（十三碳一 1 —炔一 1 —基）硫基、（十三碳—1 2 一快一 1 一基）硫基、（十四碳一 1—炔一 1—基）硫基、 (十四碳一 13-炔—1 一基）硫基、（十五碳一 1 一炔一 1 -28- (26) 200307535 一基）硫基、（十五碳一 14 一快一 1 一基）硫基等之 C2〜C15之直鏈狀或岐鏈狀炔基—石荒基。 「環烷基-硫基」指例如環丙基硫基、環丁基硫基、 環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫基、環辛基硫基等之 C3〜Cg環院基—硫基。 「環烷基-烷基-硫基」指例如（環丙基甲基）硫基 、（1 一環丙基乙基）硫基、（2 -環丙基乙基）硫基、（
3-環丙基乙基）硫基、（4 一環丙基乙基）硫基、（5-環丙基乙基）硫基、（6 -環丙基乙基）硫基、（環丁基 甲基）硫基、（環戊基甲基）硫基、（環丁基甲基）硫基 、（環戊基甲基）磺胺基、（環己基甲基）硫基、（2 -環己基乙基）硫基、（3 —環己基丙基）硫基、（4 一環己 基丁基）硫基、（環庚基甲基）硫基、（環辛基甲基）硫 基、（6 —環半基己基）硫基％之C4〜C】4環院基—垸基一 硫基 °
「芳基一磺胺基」指例如苯硫基、1 一萘基硫基、2 -萘基硫基、蒽基硫基、菲基硫基、苊烯萘基硫基等之 C6〜Ci4芳基—硫基。 「芳烷基一硫基」指例如苯甲基硫基、（1 一萘甲基 )硫基、（2 —萘甲基）硫基、（蒽甲基）硫基、（菲甲 基）硫基、（危嫌蔡甲基）硫基、（—*苯甲基）硫基、（ 1—苯乙基）硫基、（2—苯乙基）硫基、（1 一（1 一萘基 )乙基）硫基、（1 一（2 —萘基）乙基）硫基、（2 —（1 一蔡基）乙基）硫基、（2 -（2 —蔡基）乙基）硫基、（ -29- (27) (27)200307535 3-苯基丙基）硫基、（3 -（1 一萘基）丙基）硫基、（3 —(2 一萘基）丙基）硫基、（4 一苯基丁基）硫基、（4 _ (1 一萘基）丁基）硫基、（4 一 （2-萘基）丁基）硫 基、（5-苯基戊基）硫基、（5 - （1 一萘基）戊基）硫 基、（5 — （2-萘基）戊基）硫基、（6-苯基己基）硫 基、（6 —（1 一萘基）己基）硫基、（6— (2 —萘基）己 基）硫基等之〜Ci6芳院基—硫基。 「鹵化院基-硫基」指「硫基」之氫原子爲「鹵化院 g d所取代之基，例如（氟甲基）硫基、（氯甲基）碳胺 基、（溴甲基）硫基、（碘甲基）硫基、（三氟甲基）硫 基、（三氟甲基）硫基、（三氯甲基）硫基、（2，2，2 一三氟乙基）硫基、（五氟乙基）硫基、（3，3，3 —三 氯丙基）硫基、（七Μ丙基）硫基、（七氣異丙基）硫基 、（九氟丁基）硫基、（全氟己基）硫基等由1〜13個鹵 原子所取代之C1〜C6直鏈狀或岐鏈狀鹵化烷基-硫基。 「雜環基一硫基」指「硫基」之氫原子爲「雜環基」 所取代之基，「雜環」係上述「雜環基」中所示相同之基 。「雜環基-硫基」指例如單環狀雜芳基-硫基，稠合多 環狀雜芳基-硫基、單環狀非芳香族雜環基-硫基、稠合 多環狀非芳香族雜環基-硫基。 「單環狀雜芳基一硫基」指例如（咪唑一 2 一基）硫 基、（1’ 2’ 4 —二哗一 2 —基）硫基、（吼D定一 2 —基） 硫基、（吡啶一 4 一基）硫基、（嘧啶一 2 -基）硫基等之 基。 -30- (28) 200307535 「稠合多環狀雜芳基-硫基」指例如（苯駢咪唑- 2 一基）硫基、（喹啉一 2 -基）硫基、（喹啉一 4 一基）硫 基等之基。 「單環狀非芳香族雜環基-硫基」指例如（3 -吡咯 D定基）硫基、（4 一六氯D[t卩疋基）硫基寺之基。 「稠合多環狀非芳香族雜環基-硫基」指例如（3 -口引晚琳基）硫基、（4一晚基）硫基寺之基。 「醯基」指例如甲醯基、乙醛醯基、硫甲醯基、胺基 甲醯基、胺（硫甲醯）基、胺磺醯基、胺亞磺醯基、羧基 、磺酸基、膦酸基、以及下列所示之基： -C—Ra1 (ω- 1 Α) Ο C—C—Ra1 I II ο ο C—S—Ra1 II ο C—Ο—Ra1 一 3 A) (ω 一 5 A) —C—O—Ra1 , II “ ο ——C—C—Ο—Ra1 II II ο ο ——C—Ra1 , II ( s 丨一2 A) 4 A) 6 A) 一 7 A)
S -C—S—Rs II s a1 —8 A) C—Ν—R II I Ο Η C—Ν—R; II I s Η a1 a1 (ω-9 A) -C—N—R(H ri al (ω— 1 0 A) :ω — 1 1 A) -C—N— H l^b1 (ω-1 2A) ο rrRa1 (ω-ΐ3Α) O -S—N—Ra1 II L. 1 4 A) (29)200307535 >a1 —S—N—Ra1 II I (ω- 1 5 A)
Ο H -S—N—Ra II lb1 U-16A) O Rb1
O -S—0—Ra1 (〇j- 1 7 A)
II o
-S—O—Ra1 / 1 Q || ( ω — 1 8 A)
O O—Ra1 I -p=o O—Rb1 1 9 A) o II o (ω — 2 0 A) —S—Rai
II o ：ω- 2 1 A)
環基 基） 式中，Ral和Rbl可爲相同或不同構造，示烴或雜 或Ral和Rbl —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺 上述「醯基」之定義中，式（ω — 1A)所示基中，
RaI爲烴基之基稱爲「烴-羰基」（具體例如乙醯基，丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙 醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、軟脂醯基、丙烯醯基、丙
炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、環己基 醯基、環己基甲基醯基、苯甲醯基、1 一萘醯基、2—萘醯 基、苯基乙醯基等）；而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環一 羰基」（具體例如2 -噻吩甲醯基、3-呋喃甲醯基、菸 鹼醯基、異菸鹼醯基等）。 式（ω — 2A )所示基中，RaI爲烴基之基稱爲「烴一 氧基-羰基」（具體例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧 基羰基、苯甲氧基羰基等）；而1131爲雜環基之基稱爲^ 雜環一氧基一羰基」（具體例如3 -吡啶基氧基羰基）。 -32- (30) 200307535 式 ( ω — 3 A ) 所示 基中 Ral 爲 烴 基 之 基 稱 爲 厂 烴 — 基 — Μ 基 j (具 體例 如丙 酮 醯基等 ) 而 R a 1 爲 雜 rm 基 之 基 稱 爲 厂 雜 rm 擬基 γ,山 —振 基 j ° 式 ( 〇〇 s 4 A ) 所示 基中 Ral 爲 烴 基 之 基 稱 爲 厂 烴 — 氧 基 — 基 — 羰基 j ( 具體 例 如甲氧 草 醯 基 Λ 乙 氧 草 醯 基 等 ) y 而 R a 1 爲雑 j四甘 之基 稱 爲 「雜 rm — 氧 基 — 羰 基 — 羰 基 j 〇
式（ω〜5A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴一 硫1基一簾基」；而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一硫基 式（ω〜6A )所示基中，爲烴基之基稱爲「烴一 @代Μ基」；而爲雜環基之基稱爲「雜環基一硫代羰 _」。
式（ω〜7A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「化氫 ^〜氧基〜硫代羰基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基 〜氧基—硫代羰基」。 式（ω — 8A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 〜硫基〜硫代羰基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一 硫基一硫代羰基」。 式（6ϋ— 9A)所不基中’ Ral爲煙基之基稱爲「Ν — ®基一胺甲醯基」（具體例如N —甲基胺甲醯基等）； Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環基一胺甲醯基」。 式（ω — 1 0A )所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N〜二烴基一羰甲醯基」（具體例如N，N —二甲基 -33- (31) (31)200307535 安甲醯基等）；Ral和Rbl爲雜環基之基稱爲「N，N-二 雜環基-胺甲醯基」；Ral爲烴基而Rbl爲雜環基之基稱 爲「N—烴基一 N —雜環基—取代胺甲醯基」；Ral和Rbl 一起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基 -羰基」（具體例如嗎福啉基羰基等）。 式（ω — 11A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺（硫甲醯）基」；Ral爲雜環基之基稱爲「N — 雜環基一胺（硫甲醯）基」。 式（ω — 12A)所示基中，Ra]和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基—胺（硫甲醯）基」；Ra 1和Rb 1爲雜環 基之基稱爲「N，N—二雜環基一胺（硫甲醯）基」；而 Ral爲烴基、Rbl爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N 一雜環 基一胺（硫甲醯）基」；Ral和Rbl —起跟所結合之氮原 子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一胺（硫甲醯）基」 〇 式（ω — 13A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺磺醯基」；而Ral爲雜環基之基稱爲「N—雜環 基一胺磺醯基」。 式（ω — 14A )所示基中，Ral和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N —二烴基—胺磺醯基」（具體例如N，N —二甲基 胺磺醯基等）；而Ra]和Rbl爲雜環基之基稱爲「N ’ N_~ 二雜環基一胺磺醯基」；Ral爲烴基而Rbl爲雜環基之基 稱爲「N -烴基一 N-雜環基一胺磺醯基」；Ral和Rbl — 起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一 -34- (32) 200307535 式（ω-15Α)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「N-烴基一胺亞磺醯基」；Ral爲雜環基之基稱爲「N -雜環基 一胺亞磺醯基」。
式（ω — 16A)所示基中，Ra]和Rbl爲烴基之基稱爲 「N，N-二烴基一胺亞磺醯基」；Ral和Rbl爲雜環基之 基稱爲「N，N-二雜環基一胺亞磺醯基」；Ral爲烴基而 Rbl爲雜環基之基稱爲「N —烴基—N-雜環基—胺亞磺醯 基」；Ral和Rbl —起跟所結合之氮原子形成環狀胺基之基 稱爲「環狀胺基-亞磺醯基」。 式（ω — 17A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一磺醯基」；而Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一 氧基一碳醯基」。 式（ω - 18A)所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 -氧基一亞磺醯基」；Ral爲雜環基之基稱爲「雜環基一 氧基一亞磺醯基」。
式（ά) — 1 9 A )所不基中’Ral和R 爲煙基之基稱爲 「Ο，0’一二烴基—膦酸基」，Ral和Rbl爲雜環基之基稱 爲「Ο，（V —二雜環基—膦酸基」，Ral爲烴基而Rbl爲雜 環基之基稱爲「〇 -煙基一 〇’一雜丨哀基一鱗酸基」° 式（0 — 20A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 一磺醯基」（具體例如甲磺醯基、苯磺醯基等）；Ral爲 雜環基之基稱爲「雜環基-磺醯基」。 式（ω — 21A )所示基中，Ral爲烴基之基稱爲「烴基 -亞磺醯基」（具體例如甲亞磺醯基、苯亞磺醯基等）； -35- (33) (33)200307535
RaI爲雜環基之基稱爲「雜環基-亞磺醯基」。 上式（ω — lA)至（ω — 21A)所示基中，「烴基」 指上述「烴基」所示相同之基。例如式（ω - 1A )所示「 烴基-羰基」之例舉如烷基-羰基、烯基-羰基、炔基-羰基、環烷基-羰基、環烯基-羰基、環烷二烯基-羰基 、環烷基-烷基-羰基等之脂肪族烴基-羰基；芳基-羰 基；芳烷基-羰基；交聯環狀烴基-羰基；螺環狀烴基-锻基；結嫌系煙基一鑛基。以下’式（ω - 1A)至（ω -2 1 A )所示基中之情形亦和上述相同。 上式（ω — 1A)至（0 - 21A)所不基中，「雜環基 」指和上述「雜環基」所示相同之基。例如式（ω — 1 A ) 中所示「雜環基-羰基」指例如單環狀雜芳基-羰基、稠 合多環狀雜芳基-羰基、單環狀非芳香族雜環基-羰基、 稠合多環狀非芳香族雜環基一鑛基。以下，式（ω__2Α) 至（ω — 2 1 A )中所示基之情形也和上述相同。 上述式（ω — 10A)至（ω — 16A)所示基中，「環 狀胺基」指和上述「環狀胺基」相同之基。 本發明中，就某一官能基而言，「可具有取代基」乃 指除另外特別說明，一般指該官能基中，化學上可能位置 上具有1個或2個以上之「取代基」之情形。官能基中存 在之取代基之種類，取代基之數目以及取代位置並無特別 限制’有2個以上之取代基存在時，該取代基可爲相同或 不同之基。存在於官能基之「取代基」指例如鹵素原子， 氧基、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、氰氧基、氰硫基、 -36- (34) (34)200307535 異氰氧基、異氰硫基、羥基、硫基、羧基、硫基羰基、酸 草醯基、酸中草醯基、硫羧基、二硫羧基、胺甲醯基、胺 (硫甲醯）基、磺酸基、胺磺醯基、亞磺酸基、胺亞磺醯 基、次磺酸基、胺硫基、膦酸基、羥基磷醯基、烴基、雜 環基、烴基-氧基、雜環基-氧基、硫化氫基-硫基、雜 環基一硫基、醯基、胺基、胼基、亞肼基、二氮烯基、脲 基、硫脲基、胍基、胺甲醯亞胺基（甲脒基）、疊氮基、 亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、胺氧基、重氮基、半卡 哄基、半卡腙基、脲羰基、脲乙醯基、磷氮基、氧磷基、 ~氧fe基、_砸基、砂ίτι:基、錫院基、繼院基、氧雜子基 等。 上述「可具有取代基」之定義中，當存在2個以上之 「取代基」時，該2個以上之取代基可和所結合之原子一 起形成環狀基。該環狀基中，構成環系之原子可含有1個 以上之選擇自氧、硫、氮等原子之1至3種之雜原子，而 該環上可存在1個以上之取代基。該環可爲單環狀或稠合 多環狀、芳香族或非芳香族之任意形態。 上述「可具有取代基」之定義中，「取代基」可在該 取代基中化學上可能之位置而取代。取代基種類，數目和 其位置並無特別限制’有2個以上取代基取代時，可爲相 同或不同構造。該例舉如鹵化烷基一羰基（具體例如三氟 乙醯基等基）、鹵化烷基-磺醯基（具體例如三氟甲磺醯 基_)、醯基氧一氧基、醯基一硫基、ν-烴基一胺其、 Ν，Ν-二烴基—胺基、Ν —雜環基—胺基、Ν —烴基一 ν -37- (35) 200307535 一雜環基一胺基、醯基一胺基、二醯基一胺基等。又，上 述「取代基」上之「取代」可以重複複數次。 「醯基一氧基」指「羥基」之氫原子爲「醯基」取代 之基，例如甲醯氧基、乙醛醯氧基、硫甲醯氧基、胺甲醯 氧基、胺（硫甲醯）氧基、胺磺醯氧基、胺亞磺醯氧基、 竣氧基、磺酸基氧基、膦酸基氧基、以及下式所示基： -Ο—C—Ra2 -1 Β) Ο
Ο—C—C—Ra2 IIο ο Ο—C—S—Ra2 IIο Ο—C—Ο—Ra2 II S (ω — 3 Β) (ω 一 5 Β) 一 7 Β) -ο—C—Ο—Ra2 , … II (ω — 2 Β) Ο , -Ο—C—C—Ο—Ra2 II II (ω — 4Β) Ο Ο
-Ο—C—Ra2 IIs -Ο—C—S—R II S (ω 一 6 Β) a2 (ω- 8 Β)
-Ο—C —Ν—Ra2 I I (ω — 9 Β) Η Ο
-Ο—C—Ν—R a2 (ω— 1 Ο Β)
-Ο—C —Ν—R I I (ω— 1 1 Β) S Η
-Ο—C—Ν—R a2
Rb2 (ω- 1 2 Β) Ο •Ο—S—Ν—Ra2 (〇) — 1 3 Β) II I Ο Η -Ο—S—Ν—Ra2 II I ο Η (ω— 1 5 Β) 232 aR-R Γ二b2 onsno-s=o 二 (ω- 1 4 B) (ω- 1 6 Β) 38- (36) 200307535 (ω — 1 8 Β) R32 - oysnno - ο Ο II a2 —Ο—S—Ο—Ra2 (ω- 1 7 Β)
II Ο Ο—Ra2
I -Ο—Ρ =0 (ω— 1 9Β) I b2 , Ο—Rb2 -Ο—S—Ο—Ra2
II ο (ω-2 Ο B) —〇1一¥2 (ω-2 IB) Ο (式中，Ra2和Rb2可爲相同或不同構造，示烴基或 雜環基、或Ra2和Rb2 —起和其所結合之氮原子形成環狀 胺基）。 上述「醯基一氧基」之定義中， 式（ω — 1B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一羰基-氧基」（具體例如乙醯氧基，苯甲醯氧基等）， 而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基-羰基-氧基」。 式（ω - 2B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴一 氧基一羰基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基 —氧基—基—氧基」。 式（ω — 3B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一線基一擬基一氧基」’而Ra2爲雜壤基之基稱爲「雜ί哀 基—撰基—鑛基—氧基」。 式（ω - 4Β )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基-羯基一碳基一氧基」；而Ra2爲雑ί哀基之基稱爲 「雜環基一氧基一羰基一羰基一氧基」。 式（ω - 5Β )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫基一類基一氧基」’而Ra2爲雑環基之基稱爲「雜ί哀 -39- (37) 200307535 基-硫基-鑛基·^氣其 。 式（ω — 6B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫代鑛基一氧義」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基 一硫代羰基一氧_ ^ J ° 式（ω — 7B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「化氫 基—氧基一硫代幾基一氧基」；rw爲雜環基之基稱爲r 雜ί哀基-氧基-硫代羰基一氧基」。
式；（ω — 8Β )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一硫基-硫代鑛基〜氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲厂 雜環基-硫基-硫代羰基一氧基」。 式（ω — 9B )所示基中，Ra2爲烴基所示之基稱爲「N 一烴基一胺甲醯基〜氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「 N—雜環基一胺甲醯基一氧基」。
式（ω — 10B )所示基中，Rn和Rb2爲烴之基稱爲「 N，N—二碳化氧基—胺甲醯基一氧基」，而Ra2和Rb2爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺甲醯基一氧基」 ，Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 n-雜 環基一胺甲醯基一氧基」，Ra2和Rb2 —起和所結合之氮 原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-羰基-氧基」。 式（ω — 11B)所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺（硫甲醯）基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱 爲「N -雜環基—胺（硫甲醯）基一氧基」。 式（ω — 12B)所示基中，1^2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基一胺（硫甲醯）基一氧基」，而2和 -40- (38) 200307535
Rb2爲雜環基之基稱爲「N ’ N —二雜環基—胺（硫甲醯） 基一氧基」，Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N -烴 基一 N -雜環基一胺（硫甲醯）基一氧基」，R/2和Rb2 — 起和其結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-硫代羰基一氧基」。
式（ω — 13B)所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N-烴基一胺磺醯基一氧基」’而Ra2爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一胺擴釀基一氧基」。 式（ω — 14B )所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N -二烴基一胺磺醯基一氧基」，Ra2和Rb2爲雜環 基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺磺醯基一氧基」；Ra2 爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲^ N -烴基一 N-雜環基一 胺磺醯基一氧基」，Ra2和Rb2 —起而和其結合之氮原子形 成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基」。
式（ω — 15B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「N — 烴基-胺亞磺醯基-氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「 N-雜環基一胺亞磺醯基一氧基」。 式（ω — 16B)所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基一胺亞磺醯基一氧基」，而Ra2和Rb2爲 雜環基之基稱爲「N，N -二雜環基一胺亞磺醯基一氧基 」；Ra2爲烴基而Rb2爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N — 雜環基一胺亞磺醯基一氧基」，Ra2和Rb2 —起和其所結合 之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-亞磺醯基-氧基」。 -41 - (39) (39)200307535 式（ω — 17Β)所示基中，R/2爲煙基之基稱爲「煙基 一氧基一磺醯基一氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環 基一氧基一碳醯基一氧基」。 式— 18B)所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一亞磺醯基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「 雜環基-氧基-亞磺醯基-氧基」。 式（ω-19Β)所示基中，Ra2和Rb2爲烴基之基稱爲 「0，0’— 一·煙基—隣酸基—氧基」’ R2和Rb2爲雑基 之基稱爲「〇，〇’ 一二雜環基一膦酸基—氧基」，Ra2爲烴 基而Rb2爲雜環基之基稱爲「〇-烴基取代一 〇’一雜環基 取代膦酸基一氧基」。 式（ω — 20B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 一磺醯基一氧基」，而Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環基一 磺醯基一氧基」。 式（ω — 21B )所示基中，Ra2爲烴基之基稱爲「烴基 -亞礦釀基-氧基」’而R 爲雜5哀基之基稱爲「雜環基 一亞磺醯基—氧基」。 上式（ω — 1B )至（ω — 21B )所示基中，所指「烴 基」和上述「烴基」所示相同。例如式（ω - 1Β )所示「 烴基-羰基-氧基」指例如烷基-羰基-氧基、烯基-羰 基一氧基、快基一锻基一執基、丨拉丨兀基一 ^^基一氧基、Ϊ哀 烯基一羰基一氧基、環烷二烯基-羰基-氧基、環烷基一 烷基-羰基-氧基等之脂肪族烴基-羰基-氧基；芳基-羰基-氧基；芳烷基-羰基-氧基；交聯環狀烴基-羰基 -42- (40) 200307535 -氧基；螺環狀烴基-羰基-氧基；萜烯系烴基-羰基-氧基等。以下，式（ω - 2B)至（ω— 21B)所示基之情 形也相同。
上式式（ω — 1Β)至（ω - 21Β)所示基中，「雜環 基」和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω - 1Β )所示 「雜環基-羰基」指例如單環狀雜芳基-羰基、稠合多環 狀雜芳基-羰基、單環狀非芳香族雜環基-羰基、稠合多 環狀非芳香族雜環基一羰基。以下，式（ω - 2Β )至（ω 一 2 1 Β )所示基之情形也相同。 上述式（ω — 10Β)至（ω - 16Β)所示基中之「環狀 胺基」和上述「環狀胺基」所示基相同。 上述「醯基一氧基」，「烴基一氧基」和「雜環基一 氧基」總稱爲「取代氧基」。又，該『取代氧基」和「羥 基」總稱爲「可具有取代基之羥基」。
「釀基一硫基」指『氣硫基」之氣原子爲『酿基」所 取代之基，例如甲醯基硫基、乙醛醯硫基、硫甲醯基硫基 、胺甲醯基硫基、胺（硫甲醯）基硫基、胺磺醯基硫基、 胺亞擴釀基硫基、竣基硫基、礦酸基硫基、鱗酸基硫基、 以及下式所示基： -43- (41)200307535 -S—C—Ra3 || (ω — 1 c) o C—C—Ra3 II II o o (ω — 3 C) -s—c—〇—Ra3 , 。广、 || (ω — 2 C) Ο -S—C—C—O—Ra3 II II o o (ω — 4 C) a3 5 C) •s—c—s—R II o -S — C—O — Ra3 , 、 II U-7C) s
-S—C—Ra3 , 、 || (ω — 6 C) S ， •S—C—S—Ra3 , 、 || (ω — 8 C) S
-S—C—N—R II I o H -S —C—N—R! II I S H a3 —9 C)
，S—C—N—R; II a3 O R1 b3 (ω — 1 0 C) a3 (ω — 1 1C)
-S—C—N—R a3
o II 一 S —S —N —R* II i Ο H a3 (ω — 1 3 C)
s o II
Rb3 (ω- 1 2 C)
S—S—N—Ra3 (ω— 14C) b3
-*S —S —N —R' II I Ο H a3 (ω- 1 5 C)
-S—S—N—R; II a3 O R1 b3 (ω — 1 6 C)
O II a3 S—S—O—Ra3 (ω- 1 7 C)
II o -S—S—O—Ra3 II o (ω 一 1 8 C ) O—Ra3 o
-S—P=0 O—R (ω — 1 9 C) b3 II a3 S—S—Ra3 (ω-2 OB) II o
a3 (ω 一 2 1 C)
，S—S —R II o (式中，Ra3和Rb3可爲相同或不同構造，亦可具有 取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或Ra3和Rb3 一起和其所結合之氮原子形成可具有取代基之環狀胺基） 上述「酿基一硫基」之定義中 -44- (42) (42)200307535 式（ω — 1 C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 一羰基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基〜_ 基一硫基」。 式（ω — 2C)所示基中，Ra。爲烴基之基稱爲「燦基 一氧基一羰基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環 基〜_基一羯基一硫基」。 式（ω — 3C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 ^基-羯基一硫基」，而Ra3爲雜Ϊ哀基之基稱爲「雜環 基〜羰基一羰基一硫基」。 式（ω — 4C)所示基中，Ra3爲煙基之基稱爲「烴基 〜氧基一羰基一羰基一硫基」；而Ra3爲雜環基之基稱爲 「雜環基一氧基一羰基一羰基一硫基」。 式（ω — 5C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 硫基一鑛基—硫基」，而Ra3爲雑環基之基稱爲「雜環 硫基一鑛基-硫基」。 式（ω — 6C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 ~硫代羰基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基 〜硫代羰基一硫基」。 式（ω — 7C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「化氫 氣基一硫代簾基-硫基」，R 爲雜環基之基稱爲「 a每基一氧基一硫代碳基一硫基」。 式（ω — 8C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 ~硫基-硫代羰基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「 ~每基—硫基—硫代鑛基一硫基」。 -45- (43) (43)200307535 式（ω — 9C )所示基中，Ra3爲烴基所示之基稱爲「N 一烴基一胺甲醯基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「 N-雜環基一胺甲醯基一硫基」。 式（ω — 10C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N —二碳化氧基一胺基甲醯基一硫基」，而Ra3和 Rb3爲雜環基之基稱爲「N，N —二雜環基一胺甲醯基一硫 基」，Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N 一雜環基一胺甲醯基一硫基」，Ra3和Rb3 —起和其所結 合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-羰基-硫 基」。 式（ω — 11C)所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N-烴基一胺（硫甲醯）基一硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱 爲「N -雜環基一胺（硫甲醯）基一硫基」。 式（ω — 12C )所示基中，y3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N —二烴基一胺（硫甲醯）基一硫基」，Rd和Rb3 爲雜環基之基稱爲「N，N__二雜環基一胺（硫甲醯）基 一硫基」，Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲^ N 一烴基 一 N-雜環基一胺（硫甲醯）基—硫基」，Ra3和Rb3 一起 跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一 硫代羯基一硫基」。 式（ω — 13〇所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺醯基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「N -雜環基一胺磺醯基一硫基」。 式（ω — 14C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 -46- (44) 200307535 「N，N-二烴基—胺磺醯基—硫基」，Ra3和Rb3爲雜環 基之基稱爲「N，N —二雜環基一胺磺醯基一硫基」；Ra3 爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N -烴基- N-雜環基-胺磺醯基-硫基」，Ra3和Rb3 —起跟其所結合之氮原子形 成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基」。
式（ω - 15C)所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「N-烴基-胺亞磺醯基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「 N —雜環基一胺亞磺醯基一硫基」。 式（ω — 16C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「N，N—二烴基一胺亞磺醯基一硫基」，而Ra3和Rb3爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基-胺亞磺醯基-硫基 」；Ra3爲烴基而Rb3爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N — 雜環基一胺亞磺醯基一硫基」，Ra3和Rb3 —起跟其所結合 之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-亞磺醯基-硫基」。
式（ω - 17C)所不基中’ Ra3爲煙基之基稱爲「煙基 一氧基一磺醯基-氧基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環 基一氧基一碳釀基一硫基」。 式（ω - 1 8C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一亞磺醯基一氧基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜 環基一氧基一亞磺醯基一硫基」。 式（ω - 19C )所示基中，Ra3和Rb3爲烴基之基稱爲 「〇，0’ —二烴基一膦酸基—硫基」，Ra3和Rb3爲雜環基 之基稱爲「0，0’一二雜環基—膦酸基一硫基」，Ra3爲烴 -47- (45) (45)200307535 煙基而R 爲雜ί哀基之基稱爲「0 -煙基一 0’一雜環基— 膦酸基一硫基」。 式（ω — 20C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基一磺醯基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環基 一礦釀基一硫基」。 式（ω — 21C )所示基中，Ra3爲烴基之基稱爲「烴 基一亞磺醯基-硫基」，而Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環 基一亞礦釀基一硫基」。 上式（ω — 1C )至（ω — 21 c )所示基中，所指「烴 基」ί曰和上述「經基」所不相同。例如式（ω 一 1 C )所示 之「烴基一擬基〜硫基」指例如烷基一羰基一硫基、烯基 一羰基-硫基、炔基一羰基—硫基、環烷基一羰基一硫基 、環燒基一鑛基一硫基、環烷二烯基一羰基一硫基、環烷 基-院基一鑛基一硫基等之脂肪族烴基一羰基一硫基；芳 基一鑛基一硫基；芳烷基一羰基一硫基；交聯環狀烴基一 簾基-硫基；螺環狀烴基一羰基一硫基；萜烯系烴基一羰 基—硫基等。以下，式2C)至（ω_21(：：)所示基 之情形也相同。 上式至（ω— 21(：)所示基中，「雜環基 」指和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω _丨C )所示 「雜基-羯基〜硫基」指例如單環狀雜芳基一羰基一硫 基、稠合多環狀雜芳基一羰基一硫基、單環狀非芳香族雜 環基一鑛基一硫基、稠合多環狀非芳香族雜環基-羰基-硫基。以下，式（ω — 2C)至（ω — 21〇所示基中之情 -48- (46) (46)200307535 形也相同。 上述式（0 - l〇C)至（6J — 16C)所不基中之「ί哀狀 胺基」指和上述「環狀胺基」所示基相同。 上述「醯基一硫基」，「烴基-硫基」以及「雜環基 一硫基」總稱爲「取代硫基」。又，該「取代硫基」和「 硫基」總稱爲「可具有取代基之硫基」° 「N -硫化氫基一胺基」指「胺基」之1個氫原子爲 「烴基」所取代之基’例如N -院基一胺基、N -烯基一 胺基、N -炔基一胺基、N -環烷基—胺基、N -環烷基一 院基一胺基、N-芳基一胺基、N-芳垸基一胺基等。 「N -烷基一胺基」指例如甲胺基、乙胺基、正丙胺 基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三 丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、（2-甲基丁基）胺基、 (1 一甲基丁基）胺基、新戊胺基、（1，2—二甲基丙基 )胺基、（1 一乙基丙基）胺基、正己胺基、（4 一甲基戊 基）胺基、（3 —甲基戊基）胺基、（2—甲基戊基）胺基 、（1—甲基戊基）胺基、（3，3 -二甲基丁基）胺基、 (2，2-二甲基丁基）胺基、（1，1—二甲基丁基）胺基 、（1，2—二甲基丁基）胺基、（1，3—二甲基丁基）胺 基、（2，3 —二甲基丁基）胺基、（2—乙基丁基）胺基 、（1 一乙基丁基）胺基、（1 一乙基—1 一甲基丙基）胺 基、正庚胺基、正辛胺基、正壬胺基、正癸胺基、正十一 烷胺基、正十二烷胺基、正十三烷胺基、正十四烷胺基、 正十五烷胺基等之直鏈狀或岐鏈狀之N-烷基一胺 -49- (47) 200307535 基。 「N —烯基一胺基」指例如乙烯胺基、（丙一 1 一烯 一 1 一基）胺基、丙烯胺基、異丙烯胺基、（丁一 1 一烯一 1 一基）胺基、（丁一 2-烯一 1 一基）胺基、（丁 — 3-烯 一 1—基）胺基、（2-甲基丙一 2 —燒一 1 一基）胺基、（
1 一甲基丙一 2-燏—1 一基）胺基、（戊一 1 一嫌—1 一基 )胺基、（戊一 2 —烯—1 一基）胺基、（戊一 3-烯一 1 — 基）胺基、（戊一 4一烯一 1 一基）胺基、（3-甲基丁一 2 一儲一 1 一基）胺基、（3 —甲基丁一 3—燒—1 一基）胺基 、（己一 1 一烯一 1 一基）胺基、（己一 2-烯一 1—基）胺 基、（己一 3 —烯一 1—基）胺基、（己一 4 一烯一1—基） 胺基、（己一 5—燒—1—基）胺基、（4 一甲基戊一 3 —儲 一 1 一基）胺基、（4 一甲基戊—3—傭一 1 一基）胺基、（ 庚一 1—烯—1 一基）胺基、（庚—6—烯一 1 一基）胺基、 (辛一丨一烯一 1一基）胺基、（辛一 7 一烯一 i 一基）胺基 、（壬一 1 一烯—1—基）胺基、（壬一 8 —烯—1 一基）胺 基、（癸—1 一烯一 1 一基）胺基、（癸—9 一烯一 1—基） 胺基、（十一碳—1—烯一 1—基）胺基、（十一碳一 10 — 烯一 1一基）胺基、（十二碳一 1一烯一 1一基）胺基、（ 十二碳一 11 一烯—1—基）胺基、（十三碳一 1 一烯—1 — 基）胺基、（十三碳—12 —烯一 1 一基）胺基、（十四碳 一 1—燒一 1—基）胺基、（十四碳一 13 —烯一 1 一基）胺 基、（十五碳一 1—烯—1一基）胺基、（十五碳一 14 一烯 —1 —基）胺基等之C2〜C15直鏈狀或岐鏈狀之N-烯基一 -50- (48) 200307535 胺基。
「N —炔基一胺基」指例如乙炔胺基、（丙一 1 一炔 —1 一基）胺基、（丙一 2-炔一 1 一基）胺基、（丁一 1 — 炔一 1 一基）胺基、（丁一 3 -炔一 1 一基）胺基、（1 一甲 基丙一 2-炔一 1 一基）胺基、（戊一 1 一炔—1 一基）胺基 、（戊—4 一炔一 1 一基）胺基、（己—1 一炔一 1 —基）胺 基、（己一 5 —炔一 1—基）胺基、（庚一 1—炔一 1 一基） 胺基、（庚—6 —炔—1 一基）胺基、（辛—1 一炔一 1—基 )胺基、（辛一 7 -炔—1 一基）胺基、（壬一 1 一炔—1 — 基）胺基、（壬一 8-炔一 1 一基）胺基、（癸一 1一炔一 1 一基）胺基、（癸一 9一炔一 1 一基）胺基、（十一碳一 1 一炔一 1一基）胺基、（十一碳一 10-炔一 1—基）胺基、 (十一碳一 1—快—1 一基）胺基、（十一碳一 11 一炔一 1 一基）胺基、（十三碳一 1一炔一 1一基）胺基、（十三碳 一 1 2 -炔一 1 一基）胺基、（十四碳一 1 —炔—1 一基）胺 基、（十四碳一 13-炔一 1 一基）胺基、（十五碳一 1 一炔 —1 一基）胺基、（十五碳一 14 一炔一 1 一基）胺基等之 C 2〜C 1 5直鍵狀或岐鍵狀之N —快基—胺基。 ^ N -環烷基-胺基」指例如環丙胺基、環丁胺基、 環戊胺基、環己胺基、環庚胺基、環辛胺基等之C2〜C8之 N -環烷基一胺基。 「N -環烷基一烷基一胺基」指例如（環丙基甲基） 胺基、（1 一環丙基乙基）胺基、（2 —環丙基乙基）胺基 、（3 - ί哀丙基乙基）胺基、（4 一丨哀丙基乙基）胺基、（ -51 - (49) (49)200307535 5—環丙基乙基）胺基、（6-環丙基乙基）胺基、（環丁 基甲基）胺基、（環戊基甲基）胺基、（環己基甲基）胺 基、（2-環己基乙基）胺基、（3-環己基乙基）胺基、 (4 一 ί哀己基乙基）胺基、（¾庚基甲基）胺基、（環羊 基甲基）胺基、（6—環辛基己基）胺基等之C4〜C14之N ~~ ί哀院基~~院基_胺基 ° 「Ν -芳基一胺基」指例如萘胺基、1 一蔡胺基、2 -蔡胺基、蒽胺基、菲胺基、苊烯基胺基等之C6〜C14之Ν 一單芳基一胺基。 「N —芳烷基一胺基」指例如苯甲胺基、（1 一萘甲 基）胺基、（2 —萘甲基）胺基、（蒽甲基）胺基、（菲 甲基）胺基、（M嫌蔡甲基）胺基、（一^苯基甲基）胺基 、（1 一苯乙基）胺基、（2 —苯乙基）胺基、（1 一（1 一 萘基）乙基）胺基、（1 一（2 —萘基）乙基）胺基、（2 一 （1 一萘基）乙基）胺基、（2 — （2—萘基）乙基）胺 基、（3 -苯基丙基）胺基、（3 -（1 一萘基）丙基）胺 基、（3 -（2-萘基）丙基）胺基、（4 一苯基丁基）胺 基、（4 一（1 一萘基）丁基）胺基、（4 一（2 —萘基）丁 基）胺基、（5 -苯基戊基）胺基、（5 -（1 一萘基）戊 基）胺基、（5 - （2-萘基）戊基）胺基、（6 -苯基己 基）胺基、（6 -（1 一萘基）己基）胺基、（6— (2 —萘 基）己基）胺基等之C7〜C16之N —芳烷基一胺基。 「Ν，N -二烴基一胺基」指「胺基」之2個氫原子 爲「烴基」所取代之基，例如Ν，N -二甲胺基、Ν，N — -52- (50) (50)200307535 二乙胺基、N一乙基—N—甲胺基、N，N —二正丙胺基、 N，N—二異汚胺基、N—丙烯基一N-甲胺基、N—(丙 一 2—炔一 1 一基）—N —甲胺基、M，n —二環己胺基'N 一環己基一 N—甲胺基、N —環己基甲胺基—N —甲胺基、 N, N-二苯基胺基、N一甲基—N〜苯基胺基、N，N一二 苯甲胺基、N一苯甲基一 N 一甲胺基等之基。 「N -雜環基一胺基」指「胺基」之1個氫原子爲「 雜環基」所取代之基’例如（3 一吡咯啶基）胺基、（4 一 六氫吡啶基）胺基、（2 一四氫哌喃基）胺基、（3 一吲哚 啉基）胺基、（4一晚基）肢基、（3 -噻吩基）胺基、（ 3 —吡啶基）胺基、（3 一喹啉基）胺基、（5 —吲哚基） 胺基等之基。 「N —烴基一 N -雜環基一胺基」指「胺基」之2個 氫原子爲「煙基」和「雜環基」各一取代之基，例如N 一 甲基一 N— (4—六氫吡啶基）胺基、n— (4一晛基）—N 一甲胺基、N—甲基一 N— （3 —噻吩基）胺基、N一甲基 —N— （3 —批D定基）胺基、N —甲基一 n —（3 — D奎啉基） 胺基等之基。 「醯基一胺基」指「胺基」之1個氫原子爲「醯基」 所取代之基’例如甲醯基胺基、乙醛醯胺基、硫甲醯基胺 基、胺甲醯基胺基、胺（硫甲醯）基胺基、胺磺醯胺基、 胺亞磺醯胺基、羧基胺基、磺酸基胺基、膦酸基胺基、以 及下式所示基： •53- (51)200307535 -N—C—Ra4 | II (ω—ID) Η O ， -N—C—C—Ra4 I II II U — 3D) Η Ο Ο -Ν—C—Ο—Ra4I II Η Ο -Ν—C—C—Ο—Ra4I II II Η ο ο -2D) U-4D) -Ν—C—S—Ra4 I II Η ο (ω _ 5 D) -Ν—C—Ra4 , 、 I II (ω — 6 D)
Η S ，a4
-Ν—C—Ο—Ra , 、 | II (ω- 7D) Η S
-Ν—C—S—Ra4I II Η S 一 8D) -Ν—C—Ν—Ra4I II I Η Ο Η -9D) -Ν—C—Ν—Ra4I II lb4 Η Ο Rb4 (ω- 1 OD) -Ν—C—Ν—R; I II I Η S Η ο II -Ν—S—Ν—R I II I Η Ο Η a4 a4 (ω— 1 1 D) (ω — 1 3 D) -Ν—S—Ν—Ra4 I II I (ω- 1 5D) Η Ο Η -C—Ν—Ra4 Ο -N—S—N—Ra4I II lb4 Η O Rb4 ~N —S —N —Ra^I II lb4 Η O Rb4 (ω — 1 2D) (ω- 1 4D) (ω — 1 6 D) Ο -Ν—S—Ο—Ra4 (ω- 1 7D)
I II Η Ο Ο—Ra4 —Ν—P=0 (ω- 1 9D) 1 Η 0-Rb4 y —Ν — 1 -S — II -Ra4 (ω-2 ID) Η II 0 ( 式 中， Ra4 和 Rb4 -Ν—S—Ο—Ra4
I II Η ο ο -Ν—S—Ra4
I II Η Ο (ω- 1 8D) (ω- 2 0D) 取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或Ra4和Rb4 一起跟其所結合之氮原子形成可具有取代基之環狀胺基） -54- (52) 200307535 上述「釀基-硫基」之定義中’ 式（6J — 1D)所示基中’ Ra4爲煙基之基稱爲「煙基 一羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環基一羰 基—胺基」。 式（6； — 2D)所示基中，Ra4爲煙基之基稱爲「煙基 一氧基一羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環 基一氧基一鑛基—胺基」。
式（ω — 3D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一羰基一羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環 基一羰基一羰基—胺基」。 式（ω — 4D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基一羰基-羰基一胺基」；而Ra4爲雜環基之基稱爲 「雜環基一氧基一羰基一羰基—胺基」。
式（ω — 5D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一胺基-羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環 基一胺基一羰基一胺基」。 式（ω — 6D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一硫代羰基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環基 一硫代羯基一胺基」。 式（ω — 7D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一氧基-硫代羰基一胺基」；Ra4爲雜環基之基稱爲「雜 環基-氧基一硫代羰基一胺基」。 式（ω — 8D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 一胺基一硫代羰基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「 -55- (53) (53)200307535 雜環基-胺基一硫代羰基-胺基」。 式（ω — 9D )所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「N-烴 基一胺甲醯基一胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N -雜ϊ哀基一胺甲醣基-胺基」。 式（ω - 10D)所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 「N，N —二碳化氧基一胺甲醯基一胺基」，Ra4和Rb4爲 雜環基之基稱爲「N，N-二雜環基一胺甲醯基一胺基」 ，Ra4爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N 一烴基一 N-雜 環基一胺甲醯基一胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合之 氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基一羰基一胺基」 〇 式（6J — 11D)所不基中’ Ra4爲煙基之基稱爲「N — 烴基一硫代羰基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N 一雜環基一硫代羰基一胺基」。 式（ω — 1 2D )所示基中，Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 「N，N —二烴基一硫代羰基一胺基」，Ra4和Rb4爲雜環 基之基稱爲「N，N -二雜環基一硫代羰基一胺基」，Ra4 爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 n -雜環基 一硫代羰基一胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合之氮原子 形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-硫代碳基一胺基」。 式（〇 — l3D)所示基中，爲烴基之基稱爲「N — 烴基一胺磺醯基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「N -雜環基一胺擴酿基一胺基」。 式（ω — 14D )所示基中，和Rb4爲烴基之基稱爲 (54) 200307535 「N，N -二烴基—胺磺醯基一胺基」，Ra4和Rb4爲雜環 基之基稱爲「N，N -二雜環基一胺磺醯基一胺基」； 爲烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「N -烴基一 N-雜環基一 胺磺醯基-胺基」，Ra4和Rb4 —起跟其所結合之氮原子形 成環狀胺基之基稱爲「環狀胺基-磺醯基-胺基」。 式（o — 15D)所示基中，R“爲烴基之基稱爲γν -烴基一胺亞磺醯基一胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「N -雜環基-胺亞擴醯基一胺基」。
式（ω — 16D )所π基中，r“和R"爲烴基之基稱爲 「N，N -一烴基一胺亞磺醯基〜胺基」，Ra4和Rb4爲雜 fe基之基稱爲「N，N -二雜環基一胺亞磺醯基一胺基」 ;R“爲烴基ffij R“爲雜環基之基稱爲「N一烴基_N_雜 環基-胺亞磺醯基-S安基」，R“和Rb4 —起跟其所結合之 氮原子形成環狀胺基之基_「環狀胺基-亞磺醯基-胺 基」。 式（ω — 17D)所示基中 一氧基一磺醯基一胺基」 環基-氧基-碳釀基-胺基
Ra4爲烴基之基稱爲「烴基 Ra4爲雜環基之基稱爲「雜
基 胺基 式（〇ϋ — 18D)所不基中 一氧基-亞磺醯基一胺基 雜環基-氧基一亞磺醯基〜 式（ω — 19D)所示基中 「〇，〇’一二烴基一膦酸基〜 之基稱爲「〇，〇，一二雜環基 ’ Ra4爲烴基之基稱爲「烴 $ Ra4爲雜環基之基稱爲 〇 ’ Ra4和Rb4爲烴基之基稱爲 胺基」，Ra4和Rb4爲雜環基 〜滕酸基一胺基」，Ra4爲烴 • 57 (55) 200307535 之基稱爲「〇，〇· 一二雜環基一膦酸基—胺基」，Ra4爲 烴基而Rb4爲雜環基之基稱爲「〇 —烴基- 〇’一雜環基一 ，膦酸基一胺基」。 式（ω— 20D)所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基一磺醯基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環基 一磺醯基一胺基」。
式（ω — 21D)所示基中，Ra4爲烴基之基稱爲「烴 基一亞磺醯基-胺基」，而Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環 基一亞磺醯基一胺基」。 上式（ω — id)至（ω - 21D)所示基中，「烴基」 乃和上述「烴基」所示相同。例如式（ω 一 1D )中所示 之「烴基-羰基〜胺基」指例如烷基一羰基一胺基、烯基 —羰基一胺基、炔基-羰基-胺基、環烷基-羰基一胺基 、環烯基一羰基〜胺基、環烷二烯基一羰基一胺基、環烷 基一院基-鑛基〜胺基等之脂肪族烴基一羰基一胺基；芳
基一鑛基-胺基；芳烷基一羰基一胺基；交聯環狀烴基一 簾基-胺基；螺壤狀烴基一羰基一胺基；萜烯系烴基一鑛 基一胺基等。以1，式（ω — 2D)至（ω— 21D)所示基 之情形也相同。 上式式（0、1〇)至（0— 21D)所示基中，「雜環 基」乃和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω — 1 D ) 中所7Κ「雜環墓〜羰基一胺基」指例如單環狀雜芳基一鑛 基一胺基、稠合多環狀雜芳基一羰基一胺基、單環狀非芳 香族雜環基一幾_ -胺基、稠合多環狀非芳香族雜環基- -58- (56) 200307535 之情形亦相同。 上述式（ω - 10D)至（ω — 16D)所示基中，「環 狀胺基」乃和上述「環狀胺基」所示相同。 「二醯基一胺基」指「胺基」上之2個氫原子爲上述 「可具有取代基」之「取代基」之定義上之「醯基」所取 代之基，例如二甲醯基一胺基、二乙醛醯基-胺基、二（ 硫甲醯基）一胺基、二胺基甲醯基一胺基、二胺（硫甲醯 )基一胺基、二胺磺醯基一胺基、二胺亞磺醯基一胺基、 二羧基一胺基、二（磺酸基）一胺基、二膦酸基一胺基、 以及下式所示基：
(〇j — 1 Ε), U — 3E), (ω — 5Ε), (ω—7Ε), (ω — 9 Ε), —N—Ra5 (ω— 1 3E) (ω—1 1Ε), -N —fs —N —Ra5 II I (ω — 15E), V〇 Η /2
(ω — 2 Ε), (ω — 4 Ε) (ω — 6 Ε), (ω — 8Ε), ω— 1 ΟΕ), -1 2Ε), (ω — 1 4 Ε), (ω— 1 6 Ε), 59- (57) 200307535 (ω — 1 7 E)
(c〇 一 1 8 E),
(j a5, N--S—O—Ra5] —N
-fs-Ra5\ Τϋ )2
—N (ω— 1 9 E)， U — 2 1 E)
(co 一 2 Ο E)， (式中，Ra5和Rb5可爲相同或不同構造，示氫原子 ，可具有取代基之烴基、或可具有取代基之雜環基、或 Ra 5和Rb5 —起跟其所結合之氮原子形成可具有取代基之 環狀胺基）。 上述「二醯基一硫基」之定義中， 式（ω-IE)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一羰基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜 環基一鑛基）一胺基」。 式（ω — 2E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 煙基一氧基一鑛基）一胺基」’ Ra5爲雜環基之基稱爲「 二（雜環基一氧基一羰基）一胺基」。 式（ω — 3E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 徑基-鑛基-類基）-胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱爲 「二（雜環基一鑛基一锻基）一胺基」。 式（ω - 4E)所不基中，Ra5爲經基之基稱爲「一（ 烴基一氧基一簾基一擬基）一胺基」，而R 爲雜ί哀基之 基稱爲「二（雜環基一氧基一羰基一羰基）一胺基」。 -60- (58) 200307535 式（ 烴基一硫 「二（雜 式（ 烴基-硫 二（雜環 式（ 烴基-氧 爲 式
烴基-胺 稱爲「二 式（ 一烴基〜 「二（N 5E )所不基中，Ra5爲烴基之基稱爲 _ 一羰基）_胳：I ς Μ _」，而Ra5爲雜環基之基 環基〜硫基，胺基」。 — g g \ 拓一货 m不s中，^爲烴基之基稱爲 代羰基）_胺其 g #」，而Ra5爲雜環基之基稱 基—硫代幾基）、胺基」。 ω— 7E) 所示其… m下基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 基一硫什销其、 ^ h _巷」〜胺基」；Rd爲雜環基之基稱 雜環基〜氬其一 ^ ^ 硫代羰基）一胺基」。 ⑴ 8Ε )所不基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 基 硫代羰基）〜胺基」，而爲雜環基 r 一 稱爲 爲
(雜環基 ύύ — S〜硫代羰基）一胺基 9Ε )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二 胺甲酸基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基 〜雜環基一胺甲醯基）一胺基」。 之基 :(N 稱爲
式（ω — 10E )所示基中，Ra5和rh爲烴基之基稱爲 「一〔 N，N 一二碳化氧基—胺甲醯基〕一胺基」，Ra5和 Rb 5爲雜環基之基稱爲「二〔N，n —二雜環基—胺甲醯基 〕一胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（N 一烴基一 N-雜環基一胺甲醯基）一胺基」，Ra5和Rb5 — 起跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「二（環狀 胺基一羰基）一胺基」。 式（60 — 11E)所不基中，Ra5爲煙基之基稱爲「一（ N-烴基一胺（硫代醯）基）一胺基」，而Ra5爲雜環基 -61 - (59) 200307535 之基稱爲「二（N-雜環基一胺（硫代醯）基）一胺基
式（ω — 12E)所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N —二烴基—胺（硫代醯）基〕—胺基」，Ra5 和Rb5爲雜環基之基稱爲「二〔N，N -二雜環基一胺（硫 甲醯）基〕一胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱 爲「二（N -烴基一 N-雜環基一胺（硫甲醯）基）一胺 基」，Ra5和Rb5 —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之 基稱爲「二（環狀胺基一硫代羰基）一胺基」。 式（ω — 13E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ N—烴基一胺磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「 一（N-雜環基一胺磺醯基）一胺基」。 式（ω — 14E )所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N -二烴基一胺磺醯基〕一胺基」，Ra5和Rb5 爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基一胺磺醯基〕
—胺基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（N -烴基一 N-雜環基一胺磺醯基）—胺基」，Ra5和Rb5 —起 跟其結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「二（環狀胺基 一擴醯基）一胺基」。 式（ω — 15E)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ N-烴基一胺亞磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲 「二（N-雜環基一胺亞磺醯基）一胺基」。 式（ω — 16E)所示基中，Ra5和Rb5爲烴基之基稱爲 「二〔N，N —二烴基一胺亞磺醯基〕一胺基」，Ra5和 -62- (60) (60)200307535
Rb 5爲雜環基之基稱爲「二〔N，N-二雜環基—胺亞磺醯 基〕一胺基」；Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（ N —煙基—N —雜環基一 fee亞磺酿基）一胺基」，Ra5和 Rb5 —起跟其所結合之氮原子形成環狀胺基之基稱爲「環 狀胺基-亞磺醯基-胺基」。 式（ω — 17E )所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一氧基一磺醯基）一胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱 爲「二（雜環基一氧基一碳醯基）一胺基」。 式（ω — 18E)所示基中，Ra5爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一氧基-亞磺醯基）一胺基」，而ρ/5爲雜環基之基 稱爲「二（雜環基一氧基一亞磺醯基）一胺基」。 式（ω - 19E)所示基中，和rh爲烴基之基稱爲 「二〔Ο，0’ —二烴基—膦酸基〕—胺基」，Ra5和Rb5爲 雜環基之基稱爲「二〔0，〇,一二雜環基一膦酸基〕—胺 基」，Ra5爲烴基而Rb5爲雜環基之基稱爲「二（0-烴基 取代一 〇’—雜環基一膦酸基）—胺基」。 式（ω - 20E )所示基中，爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一磺醯基）一胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（ 雜環基一磺醯基）一胺基」。 式（ω— 21E)所示基中，R “爲烴基之基稱爲「二（ 烴基一亞磺醯基）-胺基」，而Ra5爲雜環基之基稱爲「 二（雜環基一亞磺醯基）—胺基」。 上式（ω —巧）至（0一21；£)所示基中，「烴基」 和上述「煙基」所示相同。例如式（ω 一丨Ε )所示「二（ -63- (61) 200307535
烴基一羰基）一胺基」指例如二（烷基一羰基）一胺基、 二（烯基一羰基）一胺基、二（炔基一羰基）一胺基、二 (環烷基一羰基）一胺基、二（環烯基一羰基）一胺基、 二（環烷二烯基一羰基）一胺基、二（環烷基一烷基一碳 基）一胺基等之二（脂肪族烴基一羰基）一胺基；二（芳 基一羰基）一胺基；二（芳烷基一羰基）一胺基；二（交 聯環狀烴基一羰基）一胺基；二（螺環狀烴基一羰基）一 胺基；二（萜烯系烴基一羰基）一胺基。以下，式（ω -2Ε )至（ω — 2 1 Ε )所示基之情形也相同。 上式式（ω — ΐΕ)至（ω—21Ε)所示基中，「雜環 基」和上述「雜環基」所示相同。例如式（ω - 1Ε )中所 示「二（雜環基一羰基）-胺基」指例如二（單環狀雜芳 基一羯基）一 fe基、一（稠合多環狀雜芳基一鑛基）〜 基、二（單環狀非芳香族雜環基一羰基）一 合多環狀非芳香族雜環基-羰基）-胺基。以卞 〜2E )至（ω — 2 1 E )所示基中之情形亦相同。
上述式（ω — 10Ε)至（ω — ΐ6Ε)所示_中 胺基」也和上述「環狀胺基」所示相同。 上述「醯基—膑基」和「二（醯基）—胺赛 「醯基取代胺基」。又，上述「Ν-烴基—歧汽 ，Ν —二烴基一胺基」、「Ν —雜環基—胺基」、 基一 Ν〜雜環基一胺基」、「環狀胺基」、 和 二醯基一胺基」總稱爲「取代胺基」。 以下，就上述一般式（1)所示化合物具n 曰月 -64- (62) 200307535 上述一般式（I)中，A以氫原子或乙醯基 其中以氫原子爲較佳。 Z環之定義中，「式一0 — A(式中，A和上 義）和式一 CON Η — E(式中，E和上述相同定義 之外，尙可具有取代基之芳烴基」之芳烴基指例 或稠合多環狀芳香族烴基，例如苯環、萘環、蒽 、苊烯萘環等。其中以苯環、蔡環等之c6〜Cl0 佳’以苯環和萘環爲更佳，尤以苯環爲最佳。 上述Z環之定義中，「式一 Ο— A(式中， 相同定義）和式一 C0NH — E (式中，E和上述相 所示基之外，尙可具有取代基之芳烴基」之「取 指例如上述「可具有取代基」之定義中所示相同 基」。該取代基在芳烴上之取代位置並無特別限 5亥取代基有2個以上存在時，可爲相同或不同構 上述Ζ環之疋義中’ 「式一 〇—Α(式中， 相同定義）和式一 C0NH— Ε(式中，Ε和上述相 所示基之外，尙可具有取代基之芳烴基」係「5 (式中，Α和上述相同定義）和式—c〇NH— Ε( 和上述相同定義）所示基之外。尙可具有取代基 曰寸，以「式—0 — Α (式中，Α和上述相同定義 — 式中’ ε和上述相同定義）所示基之 具有1至3個取代基之苯環」爲較佳，又以「〕 (式中’ A和上述相同定義）和式一 c〇NH — E ( 和上述相同定義）所示基之外，尙可具有1個 爲例舉， 述相同定 )所示基 如單環狀 環、菲環 芳烴爲較 A和上述 同定義） 代基」， 之「取代 制。又， 造。 A和上述 同定義） ^ — 0 一 A :式中，E 之苯環」 )和式一 外，尙可 式 一 0 一 A :式中，E 取代基之 (63) 200307535 苯環」爲更佳。該取代基以下述「取代基群r - i z」中所 選擇之基爲較佳，其中以鹵素原子和第三丁基〔（1，1-二甲基）乙基〕爲更佳，尤以鹵素原子爲最佳。 〔取代基群τ 一 1 z〕：
鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲氧基、甲基、異丙 基、第三丁基、1，1，3，3 —四甲基丁基、2—苯基乙烯 —1—基、2，2 —二氰基乙烯—1—基、2 —氰基—2—(甲 氧基鑛基）乙嫌一 1 一基、2 —殘基一 2 —氯基乙燒一 1 一基 、乙炔基、苯基乙炔基、（三甲基矽烷基）乙炔基、三氟 甲基、五氟乙基、苯基、4一 （三氟甲基）苯基、4一氟苯 基、2，4一 一氯苯基、2 —苯乙基、1—經乙基、1 一 （甲 氧基亞胺基）乙基、1 一〔（苯甲氧基）亞胺基〕乙基、2 一噻吩基〔噻吩一 2-基〕、3 -噻吩基〔噻吩—3 -基〕
、1 一吼咯基〔吼略一 1 —基〕、2 —甲基噻唑一 4 一基、咪 唑駢〔1，2 — d〕吼啶一2 —基、2 —吡啶基〔吡啶一2 —基 〕、乙醯基、異丁醯基、N-六氫吡啶基羰基、4 一苯甲 基N —六氫吡啶基羰基、（吡咯一 1 一基）磺醯基、羧基 、甲氧基羰基、N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕胺甲 醯基、N，N—二甲基胺甲醯基、胺磺醯基、N—〔3，5 — 二（三氟甲基）苯基〕胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯 基、胺基、N，N—二甲基胺基、乙醯胺基、苯甲醯胺基 、甲磺醯胺基、苯磺醯胺基、3 -苯基脲基、（3 -苯基） 硫脲基、（4 一硝基苯基）一氮烯基、{〔 4 一（ D比D定一 2 - -66- (64) 200307535 基）胺磺醯基〕苯基}二氮烯基。
上述Z環之定義中，「式一 Ο — A(式中，A和上述 相同定義）和式—CONH — E(式中，E和上述相同定義） 所示基之外，尙可具有取代基之芳烴基」，當爲「式- 〇 一 A(式中，a和上述相同定義）和式一 C〇NH—E (式中 ，E和上述相同定義）所示基之外，尙可具有取代基之苯 環」時，該取代基爲1個，一般式（1 )中，含有Z環之 下列局部構造式（丨z 一 1 ):
係以下式（1 z - 2 ):
(I Z-2)
所不情形下，存在於Rz之位置爲最佳。這時，可定 義該取代基爲以選擇自下列「取代基群r— 2Z」 之基爲較佳，其中以鹵素原子和第三丁基爲更佳，尤以鹵 素原子爲最佳。 〔取代基群r〜2 z〕： 鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲氧基、甲基、異丙 基、第三丁基、1，1，3，3 —四甲基丁基、2 —苯基乙烯 —1—基、2，2—二氰基乙烯—1—基、2〜氰基—2—(甲 -67- (65) 200307535
氧基擬基）乙嫌一 1 一基、2 -竣基一 2 —氰基乙燒一 1 一基 、乙炔基、苯基乙炔基、（三甲基矽烷基）乙炔基、三氟 甲基、五氟乙基、苯基、（4 一三氟甲基）苯基、4 一氟苯 基、2’4一 _^氣苯基、2—苯乙基、1—經乙基、1 一 （甲 氧基亞胺基）乙基、1 一〔（苯甲氧基）亞胺基〕乙基、2 一噻吩基、3 —噻吩基、1 一吡咯基、2 —甲基噻唑一 4 一基 、咪唑駢〔1，2 — a〕吼啶一 2 —基、2 —吡啶基、乙醯基 、異丁醯基、N—六氫吡啶基羰基、4 -苯甲基N—六氫吡 啶基羰基、（吡咯一 1 一基）硫醯基、羧基、甲氧基羰基 、N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、胺磺醯基、N— 〔3，5 —二（三氟甲基
)苯基〕胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、胺基、N， N—二甲胺基、乙醯胺基、苯甲醯胺基、甲磺醯胺基、苯 磺醯胺基、3 -苯基脲基、（3 -苯基）硫脲基、（4 一硝 基苯基）二氮烯基、{〔 4 一（吡啶一 2 -基）胺磺醯基〕 苯基}二氮烯基， 上述Z環之定義中，「式一 Ο — A(式中，A和上述 相同定義）和式一 CONH — E(式中，E和上述相同定義） 所示基之外，尙可具有取代基之芳烴基」係「式- 〇 - A (式中，A和上述相同定義）和式一 CONH — E (式中，E 和上述相同定義）所示基之外，尙可具有取代基之萘環」 時，以萘環爲較佳。 Z環之定義中，「式一 0 — A(式中，A和上述相同定 義）和式—CONH - E(式中，E和上述相同定義）所示基 -68- (66) 200307535 之外，尙可具有取代基之芳烴基」之「雜芳烴基」乃指構 成環系之原子（即環原子）係含有至少一個選擇自氧、硫 、氮原子等1〜3種雜原子之雜原子而構成之單環狀或稠合 夕狀芳香族雜ί哀’例如咲喃環、噻吩環、哦略環、嗜口坐 環、異Df唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、吡唑環、1 2，3 — 口咢 2，3 — 唑環、 2 環、吡啶環、嗒哄環、嘧啶環、吡哄環、 1，2，4 —三哄環、1 ϋ 一吖庚因環、 環
1，4 一 Df庚因驾 、1，4 一噻庚因環、苯駢呋喃環、異苯駢呋喃環、苯駢（ b〕噻吩環、苯駢（c )噻吩環、吲哚環、2H 一異吲哚環、 1H —吲唑環、2H 一吲唑環、苯駢噚唑環、丨，2 —苯駢夢 $尘環2，1 一本駢異鳄唑環、苯駢噻唑環、丨，2 —苯蔚 異噻唑環、2，丨—苯駢異噻唑環、丨，2，3，一苯駢鳄二 哀2 1，3 一本駢D亏一唑環、1，2，3 —苯駢噻二唑釋 二W ’ 3 一苯駢噻二卩坐環、1H-苯餅三哗環、2H—苯顆
土林環異D圭啉运、哮啉環、喹唑啉環、D奎喏_ 環、吹啉環、暸啶環、1 λλ 1，5 —苯駢二吖庚因環、叶 ，環、…卡啉環、卜昨啉環、卜昨啉環、Π丫啶環、 :環、啡噻哄環、啡哄環、啡陡環、啡啉環、噻嗯環 D弓丨卩朵啉環、啡噚嗦環笃 _ _ 土 5〜14節之單環狀或稠合多環 狀方香族雜環、其中以咦 _ ^ 土吩壤、吡啶環、吲哚環和喹喏_ ί哀爲更佳。 上述Ζ環之定義中，「 式—〇〜A (式中，A和上述 相同疋義）和式〜c〇NH 一 式中，E和上述相同定義） -69- (67) (67)200307535 所示基之外，尙可具有取代基之雜芳烴基」中之「取代基 」’乃和上述「可具有取代基」之定義中所示「取代基」 相同之基。3亥取代基在雜芳烴基上之取代位置並無特別限 制。又’ δ亥取代基存在2個以上時，可爲相同或不同之構 造。 上述Ζ環之定義中，「式一 〇 一 Α(式中，a和上述 相同定義）和式—CON Η — E(式中，E和上述相同定義） 所示基之外，尙可具有取代基之芳烴基」中之「取代基」 以鹵素原子爲較佳。 E之定義中，「2，5 —二取代基苯基」之「取代基」 ，乃和上述「可具有取代基」之定義中所示「取代基」相 同之基。 上述E之定義中’ 「2，5-二取代基苯基」之較佳之 基之具體例舉如下述「取代基群6 - le」所示之基。 〔取代基群（5 — 1 e〕： 2，5一二甲氧基苯基、2—氯一 5—（三氟甲基）苯基 、2，5 —二（三氟甲基）苯基、2 —氟一 5 — （三氟甲基） 苯基、2_硝基一 5—（三氟甲基）苯基、2 —甲基一 5—（ 三氟甲基）苯基、2—甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基、2 一甲基硫基一 5 一 （三氟甲基）苯基、2— (1 —吡咯啶基 )〜5 — （三氟甲基）苯基、2—嗎福啉基一 5 - （三氟甲 基）苯基、2，5-二氯苯基、2，5 —二〔（1，1 一二甲基 )乙基〕苯基、5一 〔 （1，i —二甲基）乙基〕一 2 —甲氧 -70- (68) 200307535 基苯基、4一甲氧基聯苯一 3—基、2—溴一 5—（三氟甲基 )苯基、2 — （2—萘氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 — (2，4 —二氯苯氧基）一5 — （三氟甲基）苯基、2— 〔4 一（三氟甲基）六氫吡啶一 1 一基〕一 5— （三氟甲基）苯 基、2— （2，2，2—三氟乙氧基）—5 — （三氟甲基）苯 基、2 — （2—甲氧基苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯基、2
一 （4 —氯一 3，5-二甲基苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯 基、2— N—六氯吼D定基一 5— （二氯甲基）苯基、2— (4 一甲基苯氧基）一 5 - （三氟甲基）苯基、2- （4 一氯苯 氧基）一 5 — （三氟甲基）苯基、5 —異丙基一 2 —甲苯基 、2，5 —二乙氧基苯基、2，5 —二甲苯基、5 —氯—2 —氰 基苯基、5— 一乙基胺横釀基一 2 —甲氧基苯基、2-氯一 5 一硝基苯基、2—甲氧基一 5— （苯基胺甲醯基）苯基、5
一乙醯胺基一 2 —甲氧基苯基、5—甲氧基一 2 —甲苯基、2 ，5 —二丁氧基苯基、2，5—二異戊氧基、5 —胺甲醯基一 2 —甲氧基苯基、5— 〔 （1，1 一 一·甲基）丙基〕一 2—苯 氧基苯基、2—己氧基一 5 —甲磺醯基苯基、5 - 〔 （2，2 ——>甲基）丙釀基〕—2—甲苯基、5 —甲氧基—2— （1一 口比略基）苯基、5 —氯一 2- （對一甲苯擴釀基）苯基、2 一氯一 5— （對一甲苯擴醯基）苯基、2—氟一 5 —甲擴醯 基苯基、2—甲氧基一 5 -苯氧基苯基、2—甲氧基一 5—（ 1 一甲基一 1 一苯乙基）苯基、5-嗎福啉基一 2-硝基苯基 、5 —氟一 2 - （1—咪唑基）苯基、2 - 丁基一 5 -硝基苯 基、5 — 〔 （1，1 一二甲基）丙基〕—2 —羥基苯基、2— -71 - (69) 200307535 甲氧基一 5 —甲苯基、2，5 —二氟苯基、2 —苯甲醯基一 5 一甲苯基、2 — （4 —氰基苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯 基、2— (4—甲氧基苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯基。 上述E之定義中，「2，5—二取代基苯基」以「2，5 -二取代基苯基（但，該取代基之至少一個爲三氟甲基） 」爲較佳，以選擇自下述「取代基群（5 - 2e」之基爲更佳 ，尤其以2，5—二（三氟甲基）苯基爲最佳。
〔取代基群（5 — 2e〕： 2—氯一 5— （三氟甲基）苯基、2，5 —二（三氟甲基 )苯基、2—氣一 5-（二氟甲基）苯基、2 —硝基一 5—( 三氟甲基）苯基、2 —甲基一 5- （三氟甲基）苯基、2 — 甲氧基一 5— （三氟甲基）苯基、2—甲硫基一 5— （三氟 甲基）苯基、2— (1 —吡咯啶基）—5— （三氟甲基）苯
基、2—嗎福啉基一 5—（三氟甲基）苯基、2—溴一 5—（ 三氟甲基）苯基、2 — （2—萘氧基）一 5— （三氟甲基） 苯基、2 — （2，4 一二氯苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基 、2— 〔4—(二氟甲基）六氣D比Π定一 1—基〕一 5—(二氟 甲基）苯基、2— （2—甲氧基苯氧基）一 5- （三氟甲基 )苯基、2— (4 —氯一 3，5 —二甲苯氧基）一 5— （三氟 甲基）苯基、2— N -六氫吡啶基一 5— （三氟甲基）苯基 、2— (4—甲苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯基、2— (4 一氯苯氧基）一 5- （二氟甲基）苯基、2- （4一氰基苯 氧基）—5— （三氟甲基）苯基、2 — （4 一甲氧基苯氧基 -72- (70) 200307535 )一 5—（三氟甲基）苯基。 E之定義中，「3，5-二取代基苯基」之「取代基」 和上述「可具有取代基」之定義所示「取代基」相同。 上述E之定義中，「3，5-二取代基苯基」之較佳之 具體例舉如下述「取代基群δ - 3 e」所示之基。 〔取代基群（5 - 3 e〕··
3，5 —二（三氟甲基）苯基、3，5 —二氯苯基、3，5 一二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯基、三一氟一 5(三氟 甲基）苯基、3 —溴一 5 — （三氟甲基）苯基、3 —甲氧基 一 5 — （二氟甲基）苯基、3，5 — 一氟苯基、3，5—二硝 基苯基、3，5—二甲苯基、3，5 —二甲氧基苯基、3，5 — 二（甲氧基羰基）苯基、3—甲氧基羰基一 5-（三氟甲基 )苯基、3 -羧基一 5- （三氟甲基）苯基、3，5-二羧基 苯基。
上述E之定義中，「3，5-二取代基苯基」之較佳之 基爲「3，5 -二取代基苯基（但是，取代基之至少一個爲 三氟甲基）」，更佳之基爲選擇自下述「取代基群（5 — 4e 」之基，尤其以3，5-二（三氟甲基）苯基爲最佳。 〔取代基群δ — 4 e〕： 3，5—二（三氟甲基）苯基、3—氟—5—(三氟甲基 )苯基、3—溴—5— （三氟甲基）苯基、3-甲氧基一 5 — (三氟甲基）苯基、3 —甲氧基羰基一 5-（三氟甲基）苯 -73- (71) 200307535 基、3—羧基〜5一（三氟甲基）苯基。
E之疋義中’ 「可具有取代基之單環狀或稠合多環狀 雜芳基（但是，該雜芳基爲下列情形者除外：①式（I ) 中之一 CONH -基上直接結合之環爲苯環之稠合多環狀雜 芳基，②無取代基之噻唑一 2 一基、以及③無取代基之苯 駢D基唑一 2 一基）」中之「取代基」和上述「可具有取代 基」之疋我中之「取代基」相同。該取代基在雜芳基上之 取代位置並無特別限制。又，該取代基有2個以上存在時 ，可爲相同或不同構造。 ^ <疋我中，「可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雜芳基」中之「單環狀雜芳基」和上述「雜環基」之 定義中之「單環狀雜芳基」相同。 上述E之定義中，「可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雜芳基」中之「稠合多環狀雜芳基」和上述「雜環基 」之定義中之「稠合多環狀雜芳基」相同。
上：^ ，疋我φ， 可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雜芳基」不包括①一般式（I)中之—c〇NH 一基上直 接結合之環爲苯環之稠合多環狀雜芳基，②無取代基之噻 哩一 2 -基、以及③無取代基之苯駢噻哩一 2 一基。 上班 ▲疋莪屮，可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雜方基」中之「單環狀或稠合多環狀雜芳基」之較佳 者爲5〜1〇節單壞狀或稠合多環狀雜芳基，而其具體例舉 爲噻唑基、噻吩基、吡唑基、噚唑基、丨，3，4 一噻二唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基和喹啉基。 -74- (72) 200307535 上述E之定義中，「可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雜芳基」中之更佳「單環狀或稠合多環狀雜芳基」爲 5節單環狀雜芳基，特別更佳之例舉爲噻唑基、噻吩基、 吼α坐基、哼唑基和1，3，4 一噻二唑基，尤以噻唑基爲最 佳。 此處’上述Ε之定義中，「可具有取代基之單環狀或 稠㈡多環狀雜方基」，由於「不包括無取代基之噻唑一 2
〜基」所以該「可具有取代基之單環狀或稠合多環狀雜芳 基」’以具有取代基之噻唑基爲最佳。 & 上述E之疋義中，「可具有取代基之單環狀或稠合多 狀雑方基」爲「具有取代基之噻唑基」時，以「單取个 基之嚷D坐—2 —其 r 基」和「二取代基噻唑一 2 -基」爲較佳， 而以- 基噻唑〜2〜基」爲更佳。 士述E之疋義中，「可具有取代基之單環狀或稠合 爲 Α〜二甲基）乙基〕—5 D塞唑一 2 -基爲最佳。 取代基噻唑一 2 -基」時，以選擇 5 e」之基爲特別更佳，而以4 一〔 〔（2，2
)丙醯 取代基群6 — 5 e〕 >〜溴-4 — 5〜溴—4 — 〔（1，1 —二 2、基、4，5 — 二甲基）乙基〕噻唑一 2一基 (二氟甲基）噻唑一 2—基、5 —氰基一 4 土）乙基〕噻唑—2-基、5 一甲基噻唑 一甲基噻D坐一 2—基、5一甲基一 4 一苯基 -75- (73) 200307535 噻唑一 2—基、5— （3 —氟苯基）一 4 —甲基噻唑一 2—基 、4 —甲基一 5 — 〔3— （三氟甲基）苯基〕噻唑一 2-基、 4一 〔 （1，1— —*甲基）乙基〕一5 —乙基喧D坐一2 —基、4 一乙基一 5-苯基噻唑一 2-基' 4一異丙基一 5-苯基噻唑 —2—基、4一 丁基一 5 -苯基噻唑—2 —基、4—〔 （1，1 一二甲基）乙基〕—5 — 〔 （2，2—二甲基）丙醯基〕噻 唑一2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5—(乙氧
基羰基）噻唑一 2—基、4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕— 5 — N —六氫吡啶基噻唑—2 —基、4一 〔 （1，1 一二甲基 )乙基〕—5 —嗎福啉基噻唑一 2—基、4—〔 （1，1 一二 甲基）乙基〕一 5— （4 一甲基六氫吡畊—1 一基）噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1— 一甲基）乙基〕—5— (4 —苯基六
氯D比啡一 1 一基）喧D坐一 2-基、5 —殘甲基一 4 一苯基喧口坐 一 2 —基、4，5 —二苯基噻唑一 2—基、4 一苯甲基—5 —苯 基噻唑一 2 —基、5 —苯基一 4一（三氟甲基）噻唑—2-基 、5 —乙醯基一 4 一苯基噻唑—2 —基、5 —苯甲醯基一4 一 苯基噻唑一 2-基、5 -乙氧基羰基一 4一苯基噻唑一 2-基 、5 —乙氧基羰基一 4一（五氟苯基）噻唑一 2—基、5—甲 基胺甲醯基一 4一苯基噻唑一 2 —基、5—乙基胺甲醯基一 4 一苯基嚷Π坐一 2-基、5-異丙基胺甲釀基一 4 一苯基喧口坐 一 2—基、5— （2—苯基乙基）胺甲醯基一 4 —苯基噻唑一 2—基、5 -乙氧基羰基一 4一 （三氟甲基）噻唑一2—基、 5—羧基—4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑—2 —基、5 一（乙氧基羰基）甲基一 4 一苯基噻唑—2—基、5 —羧基 -76- (74) 200307535 一 4 一苯基噻唑一 基、5一丙基胺甲醯基一 4 一苯基噻唑 一 2-基。 上述E之定義中’ 「可具有取代基之單環狀或稠合多 環狀雑方基」爲「單取代基噻唑一 2 一基」時，其較佳之 基之例舉爲下述〔取代基群3 —心〕所示基。 〔取代基群（5 - 6 e〕：
4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑—2 —基、4一苯 基噻唑一 2—基、4一〔3，5一二（三氟甲基）苯基〕噻唑 一 2-基、4 一 （2，二氯苯基）噻唑一 2_基、4一（3 ，4一一氯本基）D基D坐〜2—基、4一〔4一（三氟甲基）苯 基〕噻唑一 2-基、4〜（2, 5_二氟苯基）噻唑—2一基 、4一 （4 一甲氧基苯基）噻唑一 2一基、4一〔3一 （三氟 甲基）本基〕噻唑一 2—基、4—(五氟苯基）噻唑_2_
較佳爲「下述一般（X 」以外之化合物。
上述一般式（1 )所示化合物， i )所示具有取代基苯甲酸衍生物
1 ) (式中
或下列一般式（X - 3 )所示： -77- 1009 (75)200307535
OR (X-3) r1004>Y^ci OR1010 (式中，Rl^3，R1G()4和R1GG5各自獨立示氫原子， Cm烷基或（^〜6烷氧基、R1GG9和RlC)1()各自獨立示氫原 子，C!烷基或C2~n醯基）··
R1G()2示氫原子，可具有取代基之低級烷基，可 具有取代基之C6〜12芳基，可具有取代基之之雜芳 基，可具有取代基之C7〜14芳烷基，可具有取代基之C5~13 雜芳基烷基、或醯基； χ1ί)()1係可酯化或醯胺化之羧基）。
上述一般式（I )所示化合物可形成鹽。其藥理學上 容許之鹽，當有酸性基存在時，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鎂鹽、鈣鹽等之金屬鹽、或銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽 、三甲基銨鹽、二環己基銨鹽等之銨鹽、當有鹼性基存在 時，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之 礦酸鹽、或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、乙酸 鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苹果酸鹽 、草酸鹽、號拍酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽 、肉桂酸鹽、乳酸鹽等之有機酸鹽。也可以和甘胺酸等胺 基酸形成鹽。本發明之醫藥之有效成分可使用藥學上容許 之鹽。 上述一般式（I )所示化合物或其鹽，也可以水合物 或溶劑化物之形態存在。本發明之醫藥之有效成分可使用 -78- (76) 200307535 上述任何物質。一般式（I )所示化合物可能含有1個以 上之不對稱碳原子，因此，可能存在有光學活性物或非對 映立體異構物。本發明之醫藥之有效成分可使用純離之立 體異構物’光學對掌化合物或非對映立體異構物之任意混 合物，消旋異構物等。
又’ 一般式（I )所示化合物係具有例如2 -羥基吡啶 構造時，有可能以其互變異構物之2 一吡啶酮構造而存在 。本發明之醫藥之有效成分，也可以使用上述純離之互變 異構物或其混合物。又，一般式（I )所示化合物具有烯 烴狀之雙鍵結合時，其構型可爲Z或E之任意構型，本發 明之醫藥之有效成分可使用其任意構型之幾何異構物或其 混合物。 本發明之醫藥之有效成分所使用包括在一般式（I ) 之化合物例舉如下，但本發明之醫藥之有效成分並非侷限 在下述化合物範圍。
又，下列表中所使用簡寫術語之意義如下：
Me示甲基，Et示乙基。 -79- (77)200307535 A 、0 Ο
E
-80- (78)200307535
-81 - (79)200307535 5
OuN
Me CF3
cf3 16
CN CN cf3 ACF3 7
CN C02Me CF3
CF3 18
co2h
CN CF3
cf3 19
cf3
cf3 2 0 ϋΜ
SiMe3 CF,
cf3 -82- (80)200307535
-83 - (81)200307535 2 7 OH φτ ϋ cf3 2 8 OH 1 cf3 rV Λ ? /^XCF3 2 9 OH cf3 ACF3 3 0 OH Me cf3 Λ, 3 1 OH I cf3 rV Λ X 3 2 OH cf3 ACF3
-84- (82)200307535
-85- (83)200307535
-86- (84)200307535 4 7 OH ηνΤνί〇 cf3 众3 4 8 OH φτ ν-ν φ Ν〇2 cf3 众3 4 9 ΟΗ ΰ Η Ν-^ ACF3 5 0 ΟΗ Η CI cf3 ACF3 5 1 ΟΗ cf3 ACF3 5 2 ΟΗ f3 rV Λ aaCF3 -87- (85)200307535 5 3 OH A cf3 Λ, 5 4 OH 方 Br cf3 ACF3 5 5 OH hA cf3 Λ, 5 6 OH Cl cf3 ACF3 5 7 OH H〇^ cf3 戍 5 8 OH Me^y cf3 众3 5 9 OH Me〇xy cf3 Λ, 6 0 OH 令' cf3 九
-88- (86)200307535 6 1 Cl cf3 众3 6 2 Me OH Μβ 士严 cf3 众3 6 3 OH 6 4 OH c,tr cf3 成 6 5 OH Me〇iy cf3 a. 6 6 OH 0：0Me cf3 Λ, 6 7 OH NHSOzMe cf3 ACF3 6 8 OH HN、/ 0¾ cf3 -89- (87)200307535
-90- (88)200307535
-91 - (89)200307535
•92 - (90)200307535
-93- (91)200307535 10 1 OH φτ OMe Cl 10 2 OH φτ Me cf3 Me 10 3 OH Me cf3 OMe 10 4 OH φτ Cl A 10 5 OH Cl cf3 A. 10 6 OH φτ Cl cf3 0 10 7 OH φτ Cl CF3 Br 10 8 OH φτ Cl cf3 j^COzMe -94- (92)200307535
-95- (93)200307535
-96- (94) 200307535 (94)
12 2 OH φτ Cl Cl Cl 12 3 OH Br A 12 4 OH φτ F Λ, 12 5 OH Cl A, 12 6 OH φτ Br A, 12 7 OH φτ 1 A, 12 8 OH Br A_ 12 9 OH Λ, 13 0 OH φτ N〇2 A, -97- (95)200307535
-98- (96)200307535
-99- (97)200307535 14 5 OH φτ Me Me. Me〆 Me h 14 6 OH φτ N〇2 M< Me、〆 X :Me TeMe 14 7 OH φτ Me Me、〆 ；Me I- 14 8 OH φτ OMe Me Me、〆 X ?Me 14 9 OH φτ Me Me' Me OMe 15 0 OH φτ Br co2h ^^co2h 15 1 OH φτ Cl Me Me Me
-100- (98)200307535
-101 - (99)200307535
-102- (100)200307535
-103- (101)200307535
-104- (102)200307535
18 2 OH A 18 3 OH rV OMe Λ σ OMe 18 4 OH φτ Cl 18 5 OH φτ Br Me • Me Λ产 18 6 OH φτ Br Me • Me it 18 7 OH φτ Br N^3 s Br 18 8 OH φτ Cl Me PMe -^XMe S"^CN 18 9 OH Br Me S CN
-105- (103)200307535 19 0 OH φτ Br S Me 19 1 OH φτ Br κι Me s Me 19 2 OH Br ΛΧ° s Me 19 3 OH Br u Me 19 4 OH (X Br 19 5 OH φτ Br Me -<XMe S^Et 19 6 OH φτ Br N^Et ΛΧ〇 19 7 OH φτ Br Me SO 19 8 OH φτ Br
-106- (104)200307535
-107- (105) 200307535 (105)
2 0 6 OH φτ Br Me -<NX Me 0 ^ Me 2 0 7 OH φτ Br Me • Me °o 2 0 8 OH φτ Br -<Njr^ s 一 2 0 9 OH φτ Br 、/N3? 、S-\^C02Et 2 10 OH φτ Br -<Νχ^ s-N^co2h 2 11 OH (X Br 2 12 OH ^ 1 Br 2 13 OH φτ Br N^/CF3 "sXo •108- (106) 200307535 (106)
2 14 OH φτ Br N J〇 0 2 15 OH φτ Br N b 2 16 OH φτ Br S 八 C〇2Et 2 17 OH φτ Br S 八 c〇2h 2 18 OH φτ Cl S 八 C02Et 2 19 OH φτ Br ^ C02Et 2 2 0 OH ^ 1 Br s CONHMe 2 2 1 OH φτ Br s*^CONHEt -109- (107)200307535
-110- (108)200307535
-111 - (109) 200307535 (109)
2 3 5 OH φτ Br 2 3 6 OH Br P° 2 3 7 OH cy N-N ^sVcF3 2 3 8 OH φτ Br N 2 3 9 OH Cl j〇 2 4 0 OH φτ Cl Xrc， 2 4 1 OH φτ Cl OMe 众 2 4 2 OH a 1 Cl xo 2 4 3 OH (X Cl 众 -112- (110)200307535
-113- (111)200307535
-114- (112)200307535
-115- (113)200307535
-116- (114) 200307535 一般式（I)所示化合物，例如可藉下列反應工程式 所示方法製造之。 反應工程式 A101、 R101 N-E101 H (2) A101 、〇 v _ y G 第1工程 ^ 醯胺化 (1) .E101 R101 (3) 第2工程 去保護，官能基修飾
(上式中，A、Z環和E所示和一般式（I)中之定義 相同，A1()1示氫原子或羥基之保護基（以下甲基等烷基； 苯甲基等芳烷基；乙醯基；甲氧基甲基等之烷氧基烷基； 三甲基矽烷基等之取代矽烷基爲佳），R和R1C)1示氫原子 ，C!〜6烷基等，ElG1示一般式（I)之定義中之E或E之 前驅物，G示羥基、鹵素原子（以氯原子爲佳），烴基-氧基（以可爲鹵素原子取代之芳基-氧基爲佳），醯基-氧基、醯亞胺基-氧基等）。 (第1工程） 由羧酸衍生物（1 )和胺（2 )行脫水縮合而製成醯胺 化合物（3 )。該反應在醯鹵化劑或脫水縮合劑之存在下 ，鹼之存在或不存在下，無溶劑或非質子系溶劑中，〇 °C 〜1 8 0 °C之反應溫度下進行。 醯鹵化劑之例舉如亞磺醯二氯、亞磺醯二溴、磺醯氯 、磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷等。A1G1爲氫原子時，以 -117- (115) (115)200307535 使用三氯化磷爲佳，A1 G1爲乙醯基等時，以使用磷醯氯爲 佳。脫水縮合劑之例舉有N，N 1 一二環己基碳化二亞胺、 1 一乙基—3 — （3 —二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、 二苯基膦醯基疊氮化物等。鹼之例舉有碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉等之無機鹼、或吡啶、三乙胺、N，N -二乙基 苯胺等之有機鹼。非質子系溶劑之例舉有二氯甲烷、二氯 乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4 一二噁烷、苯、甲苯、一氯 化苯、鄰—二氯苯、N，N-二甲基甲醯胺、N —甲基吡略 烷酮等。醯鹵化劑之存在下進行反應時，以使用甲苯、一 氯化苯、鄰一二氯苯爲較佳。 另外，例如可依照 「Journal of Medicinal Chemistry ，（美國），1 99 8 年，第 41 卷，16 期，ρ·293 9〜2945」 所記載方法或其類似方法，先由羧酸製成醯氯化物，分離 後，再和具有E 1 G 1基之胺反應而製成目的之醯胺化物。 G爲羥基時之較佳製造方法，可參考例如「Archiv der Pharmazie (德國），1 99 8 年，第 331 卷，第 1 期， 3〜6頁」中所記載之反應條件。 羧酸衍生物（1 )和胺（2 )之種類並無特別限制，可 參考已知文獻上之製造方法合成新穎化合物、或購入市販 之試藥而應用在上述反應中。 (第2工程） 當醯胺化合物（3 )具有保護基時和/或具有便於修飾 官能基之取代基時（例如，胺基和其保護體或其前驅物， -118- (116) (116)200307535 羧基和其保護體或其前驅物；羥基和其保護體或其前驅物 等），本工程中可進行去保護基反應和官能基修飾反應， 而製造最後目的化合物（4 )。該反應可採用各種周知方 法而進行。去保護基反應和官能修飾反應，例如可參考下 述文獻所記載方法而進行。
Theodora W. Green， Peter G. M. Wuts 編，「 Protective Groups in Organic Syntheses」（美國），第 3 版，John Wiley & Sons, Inc.1999 年 4 月；「Handbook of Reagents for Organic Synthesis」（美國），全 4 卷， John Wiley & S ο n s，I n c · 1 9 9 9 年 6 月；
Richard F. Heck 著「Palladium Reagents in Organic Syntheses」（美國）Academic Press，1 98 5 年；J. Tsuji 著 「Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesis」 （美國），John Wiley & Sons， Inc.1999 年。 按照上述方法製造之一般式（I )所示化合物，可使 用周知方法，例如萃取、沈澱、分離層析。結晶化、懸濁 洗淨、再結晶等而分離、精製之。又，本發明化合物之藥 理學上容許之鹽類、以及其水合物或其溶劑化物也可按照 周知方法製造之。 本發明之實施例中，具體說明一般式（I)所包含之 典型化合物之製造方法。因此，業者可參考上述一般製造 方法之說明和實施例之具體製造方法之說明，選擇適當之 反應原料，反應試藥，反應條件，必要時，適當修改上述 -119- (117) 200307535 方法，得製造一般式（I)所包括任意化合物。 一般式（I)所示化合物具有抗癌作用，含有 物爲有效成分之醫藥可供癌症之預防和/或治療用 發明中所述「癌症之預防和/或治療」或其類似用 廣義地解擇爲殺癌細胞或止癌作用之強化，組織或 癌化阻礙作用，癌轉移阻礙作用，已有抗癌劑之作 強，對於已有抗癌劑之耐藥性之克服作用，癌性惡 改善作用，癌症復數防止作用，癌症病患者之延命 ，從任何觀點都不宜侷限其解釋範圍。本發明之醫 供皮膚癌、黑色素瘤、腎臟癌、肺癌、肝癌、乳癌 癌、胰臟癌、其他固形癌、肉腫瘤、骨肉腫瘤、癌 浸潤、炎症性病巢之癌化、癌性惡液質、癌之轉移 骨髓胚細胞性白血病等之白血病、多發性骨髓瘤、 淋巴腫瘤、惡性淋巴腫瘤、癌之耐抗癌劑化、病毒 和其肝硬變等病巢之癌化，大腸息肉之癌化、腦腫 經腫瘍、肉狀瘤病等之預防和/或治療用途，但是 之醫藥之適用對象不侷限在上述癌症範圍。 本發明之醫藥之有效成分可使用選擇自一般Ϊ 所示化合物和其藥理學上容許之鹽，以及其水合物 劑化物所構成群中之1種或2種以上。本發明之醫 用上述化合物本身，但是，本發明之醫藥以有效成 述化合物和1種或2種以上之藥學上容許之製劑用 做爲醫藥組成物之形態而提供爲較適。上述醫藥組 ，對於製劑用添加物之有效成分之比率在1〜90重 該化合 途。本 語乃宜 細胞之 用之增 液質之 作用等 藥可提 、子宮 之轉移 、急性 攣諾氏 性肝炎 瘍、神 本發明 和其溶 藥可採 分之上 添加物 成物中 量％範 -120- (118) (118)200307535 圍 本發明之醫藥，例如可藉顆粒劑、細粒劑、散劑、硬 膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑、或液劑等之 經口投與用之醫藥組成物而投與、或靜脉內投與、肌肉內 投與或皮下投與用之注射劑、點滴劑、栓劑、經皮吸收劑 、經粘膜吸收劑、點鼻劑、點耳劑、點眼劑、吸入劑等之 非經□投與用之醫藥組成物而投與之。以粉末形態之醫藥 組成物而調製成之製劑在用前溶解做爲注射劑或點滴劑使 用也是可行方法之一。製造醫藥用組成物可使用固體或液 體之製劑用添加物。製劑用添加物可爲有機或無機之任意 種類。即，製造經口用固形製劑時，主藥上添加賦形劑， 必要對添加粘結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭 劑等之後，依照一般方法製成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、 散劑、膠囊劑等之形態之製劑。所使用之賦形劑，例如乳 劑、蔗糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、澱粉、滑石、山梨 糖醇、結晶纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣、二氯化矽等 。粘結劑之例舉如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲 基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、枸櫞酸鈣、糊精、果膠等。潤 滑劑之例舉如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化砍、硬 化植油等。著色劑之例舉如一般醫藥品中容許使用之任意 色料。矯味矯臭劑之例舉如可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄 荷油、龍腦、肉桂粉末等。上述錠劑、顆粒劑上’必要時 可用糖衣、明膠衣等適度塗覆。又，必要時，可添加防腐 -121 - (119) (119)200307535 劑、抗氧化劑等。 製造經口投與用之液體製劑，例如乳劑、糖漿劑、懸 濁劑、液劑時，可使用一般採用之不活性稀釋劑，例如水 或植物油。該製劑中，除不活性稀釋劑之外，尙可調配例 如濕潤劑、懸濁助劑 '甘味劑、芳香劑、著色劑或保存劑 等輔助劑。調製好液體製劑之後’可塡充於明膠等能被吸 收之膠囊中。非經口服與用之製劑，例如製造注射劑或栓 劑等用途之溶劑或懸濁劑，可使用例如水、丙二醇、聚乙 二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯等。製造栓劑用之基劑 ，例如可可脂、乳化可可酯、月桂精脂、威特布溶膠等。 調製製劑之方法並無特別限制，任何業者汎用方法皆可利 用。 製成注射劑形態時，載劑可使用例如水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、枸櫞酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫 酸和氫氧化鈉等之稀釋劑；枸櫞酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉等 之酸鹼値調整劑和緩衝劑；焦亞硫酸鈉、乙烯二胺四乙酸 、锍基乙酸和硫乳酸等安定化劑。又，爲調製等張性溶液 可在製劑中調配使用充分量之食鹽、葡萄糖、甘露糖醇或 甘油等，另外，一般之溶解助劑、止痛劑或局部麻醉劑等 也可使用。 製造例如糊劑、乳劑和凝膠劑等形態之軟膏劑時，可 調配以一般常用之基劑、安定劑、濕潤劑和保存劑等，必 要時按照常法混合組成分而製劑。基劑之例舉如白凡士林 、聚乙烯、石臘、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、 -122- (120) (120)200307535 和膨潤土等。保存劑之例舉如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。製成貼劑之形態時。 在一般之支持體上塗布上述之軟膏、乳膏、凝膠或糊劑等 。支持體可使用棉、化學纖維、人造纖維等製成之織布或 不織布；軟性氯乙烯、聚乙烯和聚尿烷等之薄膜或發泡物 膜片等。 本發明之醫藥之投與量並無特別限制，經口投與時， 成人一日計，通常可使用有效成分之上述化合物〇.〇1〜 5，0 0 0 m g ’此投與量可視病患者年齡、病態、症狀等而適 度增減使用。上述一日用量可一日一次、或按適當間距一 曰分成2〜3次投與、或每隔數日間歇投與亦行。以注射劑 投與時，成人一日計，以上述有效成分之化合物重量，使 用0.001〜l〇〇mg左右。 實施例 以下藉實施例更具體說明本發明，但是本發明之範圍 不侷限在下述實施例範圍。實施例中，化合物號碼和上述 表中所示化合物號碼對應之。又，本實施例中，也包括購 入市販之試藥直接提供試驗之化合物在內。該化合物賦與 試藥之購入來源和型錄上所記載修碼。 實施例1 化合物號碼1之化合物之製造 含有 0 —乙醯基柳醯氯（ 345mg，1.7mmol)之苯（ -123- (121) 200307535 1 〇 )溶液中，冰冷下，氬氣體中，加入3，5 -二（三 氟甲基）苯胺（500mg，2.2mmol)、吼 D定（0.5 w£) ’在 室溫下攪拌一小時。反應混合物注入2N鹽酸中，用乙酸 乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨’以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱 層析 法（ 以正己 烷：乙 酸乙酯= 3:1) 精 製， 而 得 白色固 體之 標題> 化合物 (5 7 0m g ? 8 4.2%) 〇 熔點 ：124- -125〇C 〇 1 Η - NMR ( DMSO - -d6 ): ά 2.36 (3H， s ) ， 7.19 ( 1H， d，J = 8.0， 1 .2Hz ) ，7.39 (1H， t d ，J ： =7 • 6 ，1·2Η2 )， 7.57 (1H， ddd ， J: 二 8.0 ， 7 .6，1 · 6 H z )， 7. 65 (1H， s )， • 7.83 (1H， d d，J = =8 · 0，1 . ,6Hz ) ，8· 1 1 (2H ^ ，s )， 8.3 1 (1H ，s ) °
實施例2
化合物號碼2之化合物之製造 含有2 —乙醯氧基一 N—〔3，5-二（三氟甲基）苯 基〕苯甲醯胺（化合物號碼1; l〇〇mg，0.25mmol)之乙 醇（5 )溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液（〇 · 5 2， 1 mmol )，在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾入2N鹽 酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所 得殘渣由正己院/乙酸乙酯中再結晶，而得白色固體之標 題化合物（40mg，45.1%)。 -124- (122) (122)200307535
熔點：1 79 — 1 80°C - NMR ( DMSO - d6 ) ： (5 6.96— 7.02 (2H，m)， 7.45 ( 1H 5 ddd，J=8.0，7·2，1·6Ηζ) ，7.81 ( 1H，s ) ，7.87 ( 1H，dd，J = 8.0，1.6Hz) ，8.46 ( 2H，s)， 10.80 (lH，s) ，11.26( lH，s) o 實施例3 化合物號碼3之化合物之製造 將 5 —氟柳酸（156mg，lmmol) ，3，5 —二（三氟 甲基）苯胺（229mg，lmmol )，三氯化磷（44 // 1， 0.5 mmol )，一氯化苯（5 m£)之混合物，在氬氣流中， 加熱迴流3小時。反應混合物冷卻至室溫後，用乙酸乙酯 (5 0 4 )稀釋，依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層 析法（以正己烷：乙酸乙酯=6 : 1 )精製，而得白色固體 之標題化合物（2 1 5 mg，5 8 · 7 % )。 1H— NMR(DMSO — d6) ： 57.04(lH，ddd，J=9.0 ，4.5，1·2Ηζ) ，7·30— 7.37(lH，m) ，7.66(lH，ddd ，J = 9.〇，3·3，1·2Ηζ) ，7·84 ( 1Η，s) ，8.46 ( 2Η，s ) ’ 10·85 ( 1 Η，s) ，1 1 ·2 1 ( 1 Η，brs)。 以下實施例中，引用實施例3之方法時，醯鹵化劑使 用三氯化磷。又，反應溶劑使用一氯化苯、甲苯等。 實施例4 -125- (123) (123)200307535 化合物號碼4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和3，5 一二（三氟甲基）苯胺爲原料，製得標題化合物。 收率：8 5 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : 5 7.05 ( 1H ^ d » J = 8.7Hz )，7.49(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.85(lH，s)， 7.87 (lH，d，J=2.7Hz) ，8.45(2H，s) ，l(K85(lH，s) ，1 1.39 ( 1H，s )。 實施例5 化合物號碼5之化合物之製造 含有N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 5—氯—2 一羥基苯甲醯胺（化合物號碼4 ; 1.51g，3mmol )，吡啶 (285mg，3.6mmol)之四氫呋喃（6 m£)溶液中，冰冷下 ，加入乙醯氯（234mg，3.3mmol)，在室溫下攪拌 1小 時。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入2N鹽酸，以乙 酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣由正己烷 /乙酸乙酯中再結晶，而得白色固體之標題化合物（1.0 6g ，8 3 · 0 % )。 lU~ NMR ( DMSOd6 ) : (52.22 (3H，s) ，7·35(1Η ’ d，J = 9.0Hz ) ，7.71 ( 1H，dd，g.7，2.7Hz )， 7.85 (lH，s) ，7.88(lH，d，J=2.7Hz) ，8.37(2H， -126- (124) (124)200307535 s) ，1 1 .05 ( 1 Η，brs)。 以下實施例中引用實施例5之方法時，驗使用D[t Π定、 二乙胺等有機鹼。又，反應溶劑使用二氯甲烷、四氫呋喃 、苯等。 實施例6 化合物號碼6之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和3，5 一二（三氟甲基）苯胺爲原料，製得標題化合物。 收率：8 8.5 % Η — NMR ( DMSO — d6) ： § 6.98 ( 1H 5 d ? J = 8.8Hz )，7.59 ( 1H，dd，J = 8.8，2.8Hz ) ，7.83 ( 1Η，）， 7.98 ( 1H，d，J = 2.8 Hz ) ，8.43 ( 2H，s) ，10.82 ( 1H， s ) ，11.37(lH，s)。 本化合物也可按照下述方法製成。 含有2—乙醯氧基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）〕 苯甲醯胺（化合物號碼1 ; 100m g，0.2 5 mmol )之四氯化 碳（8 m£)溶液中’加入鐵粉（30mg，0.54mmol)，漠（ 0.02 mi » ο. 3 9mmol )，繼之，在50 °C下攪拌4小時。反 應混合物冷卻至室溫後，傾入硫酸氫鈉水溶液中，以乙酸 乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨。以 無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管 柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得白色 固體之標題化合物（ 600mg，54.9%)。 -127- (125) 200307535 實施例7 化合物號碼7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -碘柳酸和3，5 一二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 2.2 %。 NMR ( DMSOd6 ) :56.86(lH，d，J=8.4Hz) ，7·74 ( 1H，dd，J = 8·7，2.4Hz ) ，7.84 ( 1H，s)，
8.13(lH，d，J=2.1Hz) ，8.84(2H，s) ，10.82(1H ，s ) ，1 1.41 ( 1H，s ) 〇 實施例8 化合物號碼8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一硝基柳酸和3 ，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 7 · 2 %。 ]Η- NMR(DMSOd6) : (57.18 (lH，d，J=9.0Hz) ’ 7·86 ( 1H ’ s ) ’ 8·3 1 ( 1H，dd，j = 9 〇，3 〇Hz )， 8.45(2H，s)，8.70(lH，d，j=3〇Hz)，1112(1h ，s ) ° 實施例9 化合物號碼9之化合物之製造 (1) 2—苯甲氧基一 5—甲_基苯甲酸苯甲酯 •128- (126) 200307535 將 5 —甲醯基柳酸（4.98g，30mmol )，苯 15.39g，90mmol )，碳酸鉀（16.59g，120mmol 乙基酮（3 5 0 )之混合物加熱迴流8小時。冷 壓蒸餾去除溶劑，殘渣中加入2N鹽酸，以乙酸 之。依序用水，飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層’再 酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠 法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，用異丙 流懸濁下洗淨，而得白色固體之標題化合物（ 5 7.5%)。 ]H - NMR ( CDCls ) : (55.27(2H，s)， ，s ) ，7.15 ( 1Η » d，J二 9·0Ηζ) ，7.26—7.46
)，7.99(lH，dd，J=9_0，2.4Hz) ^ 8.36 ( IK 2.4Hz ) ，9.91(lH，s)。 (2) 2—苯甲氧基一 5 —氰基苯甲酸苯甲酯 將2—苯甲氧基一 5 —甲醯基苯甲酸苯甲酯（ 2mmol)，鹽酸羥胺（167mg，2.4mmol) ，N — 烷酮（3 )之混合物在1 1 5 °c下攪拌4小時 ，加入2 N鹽酸（5 )，水（3 0 4 )，以乙酸 之’有機層用2N氫氧化鈉水溶液，水，飽和食 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得 丙醚加熱迴流下懸濁洗淨，而得白色固體之標題 527mg，7 6.7%) ° 】H- NMR ( CDC13 ) ： 5 5·23 ( 2H，s ) 甲基溴（ )，甲基 卻後，減 乙酯萃取 以無水硫 管柱層析 醚加熱迴 5.9 8 m g， 5.37 ( 2H (1 OH，m ，d， J = 6 9 3 m g， 甲基吡咯 ，冷卻後 乙酯萃取 鹽水洗淨 殘渣用異 化合物（
5.35 ( 2H •129- (127) (127)200307535 ，s) ，7.08(lH，d，J=8.7Hz) ，7.33— 7.43(10H，m )，7.70(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.13(lH，d，J = 2.4Hz )。 (3 ) 5 -氰基柳酸 2 —苯甲氧基一 5 —氰基苯甲酸苯甲酯（446mg， 1 . 3 mmol ) ，5%隹巴—碳（4511^)中，加入乙醇（1〇11〇£) 和四氫呋喃（1 0 )，在室溫下加氫還原2小時。過濾 不溶性物，減壓蒸餾去除溶劑，而得白色固體之標題化合 物（2 1 2 m g，10 0.0%)。 NMR ( DMSO - d6 ) :57.02(lH，d，J=8.7Hz )，7.82(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.12(lH，d，J = 2.1Hz)。 (4) N— 〔3，5 —一（二氣甲基）苯基〕一 5 —氯基 一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼9 ) 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氰基柳酸和3 ，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：1 6.6 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : 57.15 (lH，d，J=8.7Hz )，7.85(lH，s) ，7.86(lH，dd，J=8.7，2.1Hz)，
8.22(lH，d，J=2.4Hz) ，8.43(2H，s) ，10.93(1H ，s) ，：l 2.00 ( 1 H，brs)。 -130- (128) (128)200307535 實施例1 〇 化合物號碼1 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氰基柳酸和3 ，5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 4.9 %。 NMR ( DMSO - d6) ： d6.92(lH，d，J=8.7Hz )，7.28(lH，dd，J=8.7，1.8Hz) ，7.71(lH，d，J = 1·8Ηζ) ，7.82(lH，s) ，8.47(2H，s) ，10·80(1Η， s ) ，1 1 · 1 4 ( 1 H，s )。 實施例n 化合物號碼1 1之化合物之製造 (1) 5— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕柳酸 含有5 — 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕—2一羥基苯甲 醛（2.15g，12.1mmol)之 1，4 —二噁烷（1〇〇 J)，水 (40 J )之溶液中，加入胺基磺酸（1 .76g，1 8_ lmmol ) ，磷酸—鈉（7.3 3 g，4 7 m m ο 1 )，冰冷下，該混合物中， 滴加含有亞氯酸鈉（1.76g，15.5mmol )之水溶液（10 2 )，攪拌 1小時。繼之，加入亞硫酸鈉（1.8〇g， 14.3mmol)於混合物中，攪拌30分鐘，加入濃鹽酸於混 合物調整爲pH 1。減壓蒸餾去除1，4 一二噁烷，所得殘 渣用乙酸乙酯萃取。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用正己烷懸 濁洗淨，而得白色固體之標題化合物（1 .8 lg，77.4% )。 -131 - (129)200307535 1H， 7.75 卜1 11 ) 甲基 ，而 1H， 7.82 s )， 實施 化合 溴（ 甲基 至室 ，用 lH — NMR ( DMSO 〜d6 ) d? J = 9.0Hz) ，7.58( :51.26( 9H，s) ，6.90( ，dd，J = 8.7 5 2.4Hz )，
J = 2.4Hz ) 1 1 ·〇7 ( 1H，brs )。 (2 ) N -〔 3，5 -二 一二甲基）乙基〕〜 (Ξ氟甲基）苯基〕一 5一〔（ 2〜羥基苯甲醯胺（化合物號碼 按照實施例3所示相同方法 )乙基〕柳酸和3，5 ^〜 製成標題化合物。 收率：5 3 · 8 %。 NMR(DMSO- d6) :(513Q(9H，s)，696( d’J=8.7Hz)’7.50(lH，dd，J=8.7，2.4Hz)， (1H，d，J = 2.4Hz)，7.83 ( 1H，s)，8.46 ( 2H， 1〇.80(1H，s) ，11.12(ih，s)。 例12 物號碼1 2之化合物之製造 (1) 5—乙_基一 2 —苯甲氧基苯甲酸甲酯 將 5 —乙醯基柳酸甲酯（13.59g，70mmol)，苯甲基 I7.96g，1 〇5mmol )，碳酸鉀（19.35g，140mmol )， 乙基酮（3 5 0 )之混合物，加熱迴流8小時。冷卻 溫後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入2N鹽酸 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序用水’飽和食鹽水洗 ，使用 5—〔 （1，1—二 (三氟甲基）苯胺爲原料 -132- (130) 200307535 淨，以無水硫酸鎂乾燥後，溶劑經減壓蒸餾去除，所得殘 渣用異丙醚再結晶，而得白色固體之標題化合物（ 1 4 · 2 0 m g，7 1.4%)。
1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) · 5 2.58(3H，s) ，3.93(3H ，s) ，5.27(2H，s) ，7.07(lH，d，J=8.7Hz) ，7.26 —7.43(3H，m) ，7·47— 7.50 (2H，m) ，8.07(1H， dd，J=7，2.4Hz) ，8.44(lH，d，J=2.4Hz)。 (2) 5—乙醯基一 2—苯甲氧基苯甲酸 含有5 —乙醯基一2 —苯甲氧基苯甲酸甲酯（5.69g， 20mmol )之甲醇/四氫呋喃（2 0 2 + 2 0 2 )混合液中，加 入2N氫氧化鈉（1 1 i )，攪拌8小時。減壓蒸餾去除溶 劑，所得殘渣加入2N鹽酸，用二氯甲烷萃取之。依序用 水，飽和食鹽水洗淨二氯甲烷層，以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用異丙醚洗淨，而得白色固 體之標題化合物（4 · 9 2 m g，9 1 . 0 % )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : <52.55 (3H，s) ，5.32( 2H，s) ，7.30—7.43 (4H，m) ，7·49— 7.52 (2H，m) ，8.09 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz) ，8.22 ( 1H，d，J = 2.4Hz)。 ，5 —二 (4.87g (3) 5 —乙醯基一2 —苯甲氧基一N— 〔3 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 含有 5 —乙醯基- 2 —苯甲氧基苯甲酸 -133- (131) (131)200307535 18mmol ) ，3·5 —二（三氟甲基）苯胺（4.54g，19.8mmol )之四氫呋喃/二氯甲烷（72 J +36 J )混合溶液中，冰 冷下，加入磷醯氯（1 .85 ，1 9.8mmol )，繼之’在室 溫下攪拌1 2小時。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣加入1 N 鹽酸（100 2)，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用 水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 酯=3: 1->2: 1)精製，而得微黃綠色固體之標題化合物 (5 · 4 7 g，6 3.1%) ° ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :52.57 (3H，s) ，7.11(
lH，d，J=8.7Hz) ，7.86(lH，s) ，8.05(lH，dd，J = 8.4，2.1Hz) ，8.44(lH，d，J=2.1Hz) ，8·47(2Η， s ) ，1 0.96 ( 1 H，s ) ，1 1 .97 ( 1 H，brs )。 以下實施例中，引用實施例1 2 ( 3 )之製法時，使用 之醯鹵化劑爲磷醯氯。鹼使用吡啶。又，使用二氯甲烷、 四氫呋喃等之單獨或混合者爲反應溶液。 (4) 5 —乙醯基—N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基 〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼1 2 ) 5 —乙醯基一 2 —苯甲氧基一N— 〔3，5 —二（三氟甲 基）苯基〕苯甲醱胺（ 602mg，1.25mmol) ，5°/。銷碳（ 60mg)中加入乙醇，四氫呋喃（72 m£)，氫氣 條件中，室溫下攪拌3 〇分鐘。過濾不溶性物後，減壓蒸 餾去除溶劑，所得殘渣由正己烷/乙酸乙酯中再結晶，而 -134- (132)200307535 得白色固體之標 1Η- NMR ( 2Η，s ) ，7.32 8.7Hz ) ，7·52 - (1 Η，dd，J = 8 ，8.3 1 ( 2H，s ) 實施例1 3 化合物號碼1 3之 含有5 —乙 〕一 2 -羥基苯 m m ο 1 )之乙醇（ ，0.6 2 m m ο 1 )， 稀鹽酸中，以乙 食鹽水洗淨，用 得殘渣用異丙醚 化合物（3 9 · 7 m g ]H - NMR ( )，4.71 ( 1H， (1H，d，J = 8. ，7.84 ( 1H，s ) ，s) ， 10.85 ( 1 實施例1 4 題化合物（230mg，47.0% )。 DMSO-d6) ： (52.59 (3H^s) ? 5.35( -7.36 ( 3H，m) ，7.43 ( 1H ’ d，j = 7.55(2H，m)，7-82(1H’s)，8.i6 .7，2.4Hz)，8.25 ( 1H’ d，J=2.4Hz) ，10.89(1H，s) ° :化合物之製造 醯基一 N— 〔3，5-二（三氟甲基）苯基 甲醯胺（化合物號碼12 ; 50.5mg，〇13 2 2 )懸濁液中，加入氫化硼鈉（23· 6mg 在室溫下攪拌1 2小時。反應混合物傾入 酸乙酯萃取之。乙酸乙酯依序用水，飽和 無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所 /正己烷懸濁洗淨，而得白色固體之標題 ，7 8 · 3 % )。 DMSO— d6) : 0 1.34(3H，d，J=6.3Hz q，J=6.3Hz) ，5.18(lH，brs) ，6.97 4Hz ) ，7.44 ( 1H，dd，J = 8·4，2.1Hz)
，7.86(lH，d，J=2.1Hz) ，8.48(2H .H，s ) ，1 1.32 ( 1 H，s )。 -135- (133) (133)200307535 化合物號碼1 4之化合物製造 含有 5—乙醯基一 N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基 〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼1 2 ; 1 0 0. 〇 m g， 0.2 6 mmol )之乙醇（3 α )溶液中，加入吡啶（45 // 1， 0.5 6 m m ο 1 ) ’ Ο —甲基經基胺鹽酸鹽（25.8mg’ 〇.31mmol )，加熱迴流1小時。冷卻反應混合物至室溫後，傾入稀 鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用水，飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得 殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精 製，而得白色固體之標題化合物（102.lmg，95.3%)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :52.19(3H，s) ，3.91(
3H，s) ，7.05(lH，d，J=8.7Hz) ，7.77(lH，dd，J =8.7，2.4Hz) ’ 7.85 ( 1H，s) ，8 · 0 9 ( 1H，d，J =： 2.4Hz ) ，8.47(2H，s) ，10.87(lH，s) ，"·48(1Η ，s ) ° 實施例1 5 化合物號碼1 5之化合物之製造 按照實施例1 4所示相同方法，使用5 一乙醯基一 N 一 〔3，5 -二（三氟甲基）苯基〕一 2_羥基苯甲醯胺（化 合物號碼1 2 )以及〇 -苯甲基羥基胺鹽酸鹽爲原料製得 標題化合物。收率：7 9 · 9 %。 ^-NMRCDMSO-dO : 52.24 (3H^s) ^5.2〇( 2H，s) ’7.〇4(lH’d’J = 87Hz) ，729— 7·47(5Η -136- (134) (134)200307535 )，7.76(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.85(lH，s)，
8.07(lH，d，J=2.1Hz) ，8.46(2H，s) ^ 10.87 ( 1H ，s) ，11.47(lH，s)。 實施例1 6 化合物號碼1 6之化合物之製造 (1) 5 — （2，2 —二氰基乙烯一 1—基）一 2 —羥基苯 甲酸 含有丙二腈（132mg，2mmol)之乙醇（6 m£)溶液 中，加入 5 —甲醯基柳酸（332mg，2mmol)，冰冷下， 加入苯甲胺（〇 · 1 2 )，室溫下攪拌2小時。濾取所析出 黃色結晶，由乙醇中再結晶，而得淡黃色固體之標題化合 物（1 3 9 · 9 m g，3 2 · 7 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.12 ( lH，d，J = 8·7Ηζ) ，8.09(lH，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.41(lH，s) ^ 8.50 (lH，d，J = 2.4Hz)。 (2) N— 〔3，5 —一（二氟甲基）苯基〕一5 — （2 ，2 -二氰基乙烯一 1 一基）一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物 號碼1 6 ) 按照實施例3所示相同方法，使用5 —（ 2，2 —二氰 基乙烯—1 一基）一 2—羥基苯甲酸和3，5—二（三氟甲 基）苯胺爲原料，製得標題化合物。 收率：9 . 1 %。 -137- (135) (135)200307535 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : 57.13 (lH，d，J=9.0Hz )，7.83(1H，s) ，8.04(lH，dd，J=9.0，2.4Hz)， 8.36 (lH，s) ，8.38(lH，d，J=2.4Hz) ，8.43(2H， s ) ，1 1.43 ( 1H，s )。 實施例1 7 化合物號碼1 7之化合物之製造 (1) 5 - 〔 （2 —氰基一 2—甲氧基鑛基）乙嫌一1 — 基〕一 2—羥基苯甲醯胺 將 5 —甲醯基柳酸332mg，2mm〇l)，氰基乙酸甲酯 (198mg，2mmol)，乙酸（6J)，三乙胺（〇.2m£)之 混合物，加熱迴流5小時。冷卻反應混合物至室溫後，傾 入水中，濾取所析出結晶，由正己院再結晶，而得淡黃色 固體之標題化合物（3 2 7 · 7 m g，6 6 · 3 % )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.85 ( 3H ^ s ) ，7.15( lH，d，J=8.7Hz) ，8.20(lH，dd，J=8.7，2.4Hz)， 8.37 ( 1H，s ) ，8.66 ( 1H，d，J=2.4Hz) o -138- (136) (136)200307535 收率：6 6.3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.85(3H，s) ，7.19(
lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(lH，s) ，8.20(lH，dd，J = 8.7，21Hz) ，8.33(lH，s) ，8.45(2H，s) ，8.50 (lH，d，J=2.1Hz) ，11.00(lH，s) ，11.03(lH，s 實施例1 8 化合物號碼1 8之化合物之製造 含有3 — （{N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕胺甲
醯基}一 4一羥苯基）一 2-氰基丙烯酸甲酯（化合物號碼 17; 50mg，O.llmmol)之乙醇（5 m£)溶液中，加入 2N 氫氧化鈉（〇·1 1 m£，〇.22mmol )，在室溫下攪拌3小時 。反應混合物傾入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取之。用飽和食 鹽水洗淨乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去 除溶劑，所得殘渣由乙酸乙酯再結晶，而得淡黃色固體之 標題化合物（13.5 mg，30.4% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·12(1Η，d，J=8.4Hz )，7.84(lH，s) ，7.94(lH，dd，J=8.4，2.1Hz)， 8.38(lH，d，J=2.1Hz) ，8.45(2H，s) ，9·87(1Η， s ) ，1 1 .4 1 ( 1 H，s )。 實施例1 9 化合物號碼1 9之化合物之製造 -139- (137) (137)200307535 將N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕—2 —羥基一 5 一碘苯甲醯胺（化合物號碼7 ; 47 5 mg，1 mmol )，苯乙 烯（130mg，1.25mmol)，乙酸鈀（4.5mg，0.02mmol) ，三個（鄰一甲苯基）膦（12.2mg，0.04 mmol)，二異丙 胺（388mg，3mmol) ，N，N — 一甲基甲醯胺（2 m£)之 混合物加熱迴流8小時。冷卻反應混合物至室溫後’加入 水，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑’所得 殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：異丙醚: 1 — 1 : 1 )精製，而得淡黃色固體之標題化合物（1 73mg，38.3% )° 】H— NMR(DMSO— d6) : δ 7.04 ( 1H ^ d，J 二 8.4Hz )，7.20— 7.29 (3H，m) ，7.38(2H，t，J=7.5Hz)， 7.59 ( 2H，d，J 二 7.5Hz ) ，7 · 7 2 ( 1H，d d，J = 8 · 4， 2.1Hz ) ，7.86(lH，s) ，8.07(lH，d，J=2.1Hz)， 8.49(2H，s) ，10.89(lH，s) ，11.33(lH，brs)。 實施例20 化合物號碼20之化合物之製造 含有N— 〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一2 —羥基 一 5 —碘苯甲醯胺（化合物號碼 7; 950mg，2 mmol)，三 甲基矽烷基乙炔（246mg，2.5mmol)，三乙胺（2 2)之 N，N —二甲基甲醯胺（4 2 )溶液，在氬氣流中，加入四 個（三苯膦）iG (23mg，0.02mmol)，碘化亞銅（4mg， -140- (138) (138)200307535 0.02mmol )，在40 °C下攪拌2小時。冷卻反應混合物至 室溫後，傾入乙酸乙酯（1⑽d )和1 N枸櫞酸（10 0 J )中，攪拌，再以矽藻土過濾。乙酸乙酯層依序用水’飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓蒸觀去除溶齊IJ ，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己院：乙酸乙醋=19 :1 )精製，由正己烷結晶處理，而得白色固體之標題化 合物（ 286mg，32.1%)。 lli - NMR ( DMsO - d6) :5 0.23(9H’s) ’7·〇〇( 1H，d，J=8.7Hz)，7.54 ( 1H，dd，J=8.7’ 2·4Ηζ) ’ 7.85 (lH，s) ，7.98( lH，d，J二 2.1Hz)，8·46(2Η， s ) ，10.86 ( 1H，s ) ，1 1.69 ( 1H，s )。 實施例2 1 化合物號碼2 1之化合物之製造 含有N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2一經基 一 5 一 〔（三甲基矽烷基）乙炔基〕苯甲醯胺（化合物號 碼2 0 ; 2 3 3 m g，〇 · 5 m m ο 1 )之甲醇（1 )溶液中’加入 2N氫氧化鈉（1 2 )，室溫下攪拌1小時。反應混合物 傾入2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用 水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後’減壓蒸纟留去 除溶劑，所得殘渣由乙醇/水中再結晶，而得灰白色固體 之標題化合物（67mg，35·9% )。
j-NMR ( DMSO-d ) : δ 4.11 ( 1Η，s) ，7.02 ( 1H ，d，J 二 8·4Ηζ) ，7.55 ( 1H，dd，J = 8·4，2.1Hz)， -141 - (139) 200307535 7.85(lH，s) ，7.98(lH，d，J=2.1Hz) ，8·46(2Η， s ) ，8.46(2H，s) ，10.86(lH，s) ，11.62(lH，s) 實施例22 化合物號碼22之化合物之製造
按照實施例20所示相同方法，使用N —〔 3，5 —二 (三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5—碘苯甲醯胺（化合物 號碼7 )以及苯基乙炔爲原料，製成標題化合物。 收率：4 0 · 8 %。 lR- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.06 (1Η，d，J=8.4Hz )，7.42— 7.46 (3H，m) ，7·53— 7.57 (2H，m) ，7.64 (lH，dd，J=8.7，2.1Hz) ，7.86(lH，s) ，8·06(1Η ，d，J=2.1Hz) ，8.48(2H，s) ，10.94(lH，s)， 1 1.64 ( 1 H，brs)。
實施例2 3 化合物號碼2 3之化合物之製造 含有N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 —5—碘苯甲醯胺（化合物號碼7; 200mg，0.42mmol)之 1，2 —二甲氧基乙烷（3 2 )溶液中，氬氣流中，加入四 個（三苯膦）鈀（16mg，0.0014mmol )，室溫下攪拌5 分鐘。繼之，加入二羥基苯基甲硼烷（57mg，0.47mmol )，lmol/1之碳酸鈉水溶液（1.3 2 )，加熱迴流2小時 -142· (140) 200307535 。冷卻反應混合物至室溫後，傾入稀鹽酸中，以乙酸乙醋 萃取之，乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨’以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用砂膠管柱 層析法（以正己烷：乙酸乙酯=6 : 1 — 3 : 1 )精製，而製 成白色結晶之標題化合物（1 0 9 m g，6 1 · 1 % )。 NMR (DMSO— d6) · δ 7·12 ( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.33— 7.38 ( 1H，m) ，7·48 (2H，t’ J = 7.5Hz)，
7.67— 7.70 (2H，m) ，7.79 ( 1H，dd’ 1=8.1 2.4Hz)
，7.87(lH，s) ，8.17(lH，d，J=2.4Hz) ，8.49(2H ，s) ，10.92 ( 1H，s) ，11.41 ( 1H，s)。 實施例24 化合物號碼24之化合物之製造
按照實施例12 ( 4 )所示相同方法’使用N —〔 3，5 一二（三氣甲基）苯基〕一 2 —經基一 5 (本基乙快基） 苯甲醯胺（化合物號碼2 2 )爲原料’製成標題化合物。 收率：8 6 · 2 %。 一 NMR(DMSO-d6) ： δ 2.88 ( 4Η ^ s ) ，6.93(
1H，d，】二-8.1Hz) ’ 7.15— 7.34 (όΗ，m) ’ 7.76 ( 1H ,d , j = 2.4Hz ) ，7.84 ( 1H，s) ，8.47 ( 2H，s)， 1 0.7 9 ( 1 H 5 s ) ’11.15(lH’s)。 實施例2 5 化合物號碼2 5之化合物之製造 -143- (141) (141)200307535 按照貫施例3所不相问方法，使用2 一羥基一 5〜（ 三氟甲基）苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料 ，製成標題化合物。 收率：4 7.7 %。 NMR (CDC13) : δ 7.17 ( 1Η，d，J二 9·〇Ηζ) 7.72— 7·75 (2H，m) ，7.86 ( iH，s) ，8.17 (2H，s) ，8.35 ( 1H，s ) ，：l 1 .88 ( 1H，s )。 〔2—翔基一5—（二氟甲基）苯甲酸：〔參考 Chemical & Pharmaceutical Bulletin ^ 1 996 年 44 卷第 4 Μ 73 4 - 745 ]。 實施例26 化合物號碼26之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用2 -羥基一 5〜（ 五氟甲基）苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料 ，製成標題化合物。 收率：6 5.7 %。 】H— NMR(CDC13) : δ 7·19(1Η，d，J=9.0Hz) 7.70 ( 1H，dd ’ J = 8.7 ’ 2.1Hz) ，7.81 ( 1H，d，J = )8.17(2H，s) ，8.37(lH，s) ，11.92(lH，s)。 〔2 —羥基一 5—（五氟乙基）苯甲酸：〔參考 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1 996 年 44 卷第 ^ 期 73 4 — 745〕。 -144- (142) 200307535 實施例2 7 化合物號碼2 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用2 -羥基一 5 —（ 吡咯一 1 一基）苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原 料，製成標題化合物。 收率：5 7 · 8 %。 - NMR (DMSO — d6 ) ：56.27 ( 2H ， dd ， J= :2.4， 1 .8Hz ) ，7· 1 0 (1H，d ，J = 9.0Hz )， 7.29 ( 2H， dd，J =2.4，1 .8Hz ) ，7.66 ( 1H， d d，J = 9 . 0，2.7Hz ) ，7.86 (1 H，s ) ，7. 98 ( 1H， d，· i = 2.4Hz ) ，8.47 ( 2H ，s )
，10.89 ( 1H，s ) ，1 1 .24 ( 1H，s )。 實施例2 8 化合物號碼2 8之化合物之製造
按照實施例23所示相同方法，使用N —〔 3，5 —二 (三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5—碘苯甲醯胺（化合物 號碼7 )以及2 -噻吩基硼酸爲原料，製成標題化合物。 收率：4 4.4 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1Η，d，J 二 8·4Ηζ
)，7.14(lH，dd，J=5.4，3.6Hz) ，7.45(lH，dd，J = 3.6，1·2Ηζ) ，7.51 ( 1H，dd，J=5.1，0.9Hz ) ，7.75
(lH，dd，J=8.4，2.4Hz) ，7.59(lH，s) ，8.08(1H ，d，J = 2.4Hz ) ，8.48 ( 2H，s) ，10.91 ( 1H，s)， 11.38(lH，s)。 -145- (143) (143)200307535 實施例29 化合物號碼2 9之化合物之製造 按照實施例23所示相同方法，使用N —〔 3，5 -二 (三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5-碘苯甲醯胺（化合物 號碼7 )以及3 -噻吩基硼酸爲原料，製成標題化合物。 收率：3 8.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - ds ) : δ 7·06(1Η，d，J=8.7Hz
)，7.57 ( 1H，dd，J 二 4.8，1 .5 H z ) ，7.66 ( 1 H » dd，J 二 48，3.0Hz) ，7.81— 7.84(2H，m) ，7.86(lH，s) 8.18 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，8.49 (2H，s ) ’ 10.90 ( 1H， s ) ，1 1 .33 ( 1H，s )。 實施例3 0 化合物號碼3 0之化合物之製造 (1) 2 —苯甲氧基—5— (2 —漠乙釀基）一 N— 〔3 ，5—二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 含有5 —乙醯基—2 —苯甲氧基一 N—〔3，5—二（三 氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例1 2 ( 3 )之化合物； 4.81g，lOmmol )之四氫呋喃（30 J )溶液中，加入苯基 三甲基銨三溴（3.75g，lOmmol )，在室溫下攪拌12小時 。反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 用亞硫酸氫鈉水溶液，水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱 -146- (144) 200307535 層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製’再由乙酸乙 酯/正己烷中再結晶，而得白色固體之標題化合物（2.3 9g ^ 4 2.7%)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 4.91(2H，s)，5.36( 2H，s ) ，7.3 2 — 7.3 5 ( 3H，m ) ，7 · 4 7 ( 1H，d，J 二 9.0Hz) ，7·52— 7.56 (2H，m) ，7.82(1H，s) ，8.21 (1H，dd，J 二 8.7，2.4Hz ) ，8.29 ( 1H ’ d，J = 2.4Hz )
，8.3 1 ( 2H，s ) ，10.91 ( 1H，s )。 (2) 2 —苯甲氧基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕一 5— (2 —甲基噻D坐一 4 一基）苯甲醯胺 將2—苯甲氧基—5 — （2 —溴乙醯基）一 N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（280mg，0.5mmol ) ，硫乙醯胺（41mg，0.55mmol)，碳酸氫鈉（50mg， 0.60mmol )，乙醇（1 5 )之混合物，加熱迴流1小時
。冷卻反應混合物至室溫後，傾入水中，用碳酸氫鈉中和 ’以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用水，飽和食鹽水洗淨 ’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸飽去除溶劑，所得殘渣用 石夕膠、柱層析法（以正己；(:兀.乙酸乙醋=4 : 1 )精製，而 得白色固體之標題化合物（181mg，67·5%)。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.72 ( 3H ^ s )，5.29( 2H’s) ’7.33- 7.36 (3H，m)，74〇(1H，d，J = 9_0Hz)，7·54— 7·57 ( 2H，m)，7 81 ( lH，s)，7 94
(1H，s)，8.12(lH’dd，J=87，21Hz)，827(1H -147- (145) (145)200307535 ，d，J=2.1Hz) ，8.31(2H，s) ，10.86(lH，s)。 (3) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基 一 5 — （ 2 —甲基噻唑一 4 —基）苯甲醯胺（化合物號碼30 ) 加入乙醇（10 2)於2—苯甲氧基—N—〔3，5 —二 (三氟甲基）苯基〕一 5 — （2—甲基噻唑一 4一基）苯甲 醯胺（160mg，0.3mmol) ，10%鈀—碳（24〇1^)，在氫 氣中，攪拌3 . 5小時。過濾反應混合物，減壓蒸餾去除溶 劑，而得白色固體之標題化合物（l〇3.4mg，79.2% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :S2.72(3H，s) ，7.08( lH，d，J=8.7Hz) ，7.83(lH，s) ，7.85(lH，s)， 8.01 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.42 ( 1H，d，J =
2.1Hz) ，8·50(2Η，s ) ，10.96 ( 1H ^ s ) ，11.40 ( 1 H ，s ) ° 實施例3 1 化合物號碼3 1之化合物之製造 將2 —苯甲氧基—5— (2 —溴乙醯基）—N— 〔3，5 一二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例12 ( 3 )之化 合物；280mg，0.5mmol) ，2 —胺基口比 D定（51.8mg， 0.55 mmol )，碳酸氫鈉（50mg，0.6mmol)，乙醇（l〇m£ )之混合物，加熱迴流2小時。冷卻反應混合物至室溫後 ，傾入碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯 -148- (146) (146)200307535 層依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓蒸餾去除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法（以正己烷：乙 酸乙酯=2:1)精製，而得白色固體（130.3mg)。繼之， 將該固體（l〇8mg，0 19mmol)和 10%鈀—碳（llmg)， 乙醇（8 i )，乙酸乙酯（8 2 )之混合物，在氫氣中攪 拌7小時。過濾反應混合液，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 : 3 )精製 ，而得白色固體之標題化合物（18.3mg，20.2%)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： 5 6.90(lH，dt，J=6.6 ，0.9Hz) ，7.10(lH，d，J二 8·7Ηζ) ，7.25(lH，m)
，7.57(lH，d，J=9.0Hz) ，7.86(lH，s) ，8.04(1H ，dd，J=8.7，2.1Hz) ，8.35(lH，s) ，8.48— 8.56 ( 4H，m) ，11.00(lH，s) ，11.41 (lH，s)。 實施例3 2 : 化合物號碼3 2之化合物之製造 (1) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一5 —碘一 2 一甲氧基甲氧基苯甲醯胺 將N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕—2—羥基一5 —碑苯甲醯胺（化合物號碼7 ; 4 · 7 5 g，1 0 m m ο 1 )，氯甲 基甲基醚（1·14 ιη£，15mmol)，碳酸鉀（2.76g，20mmol )、丙酮（5 0 2 )之混合物，加熱迴流8小時。反應混 合物冷卻至室溫後，傾入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。 乙酸乙酯層依序用水’飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾 -149- (147) (147)200307535 燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析丨去（ 以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，由正己烷/乙酸乙醋中 再結晶，而得白色固體之標題化合物（3.96g，76.3% )。 - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.38(3H，s) ，5.28( 2H，s) ，7.12(lH，d，J二 9·0Ηζ) ，7.81(1H，S)， 7.82 ( 1H，dd，J = 8·7，2.4Hz ) ，7.88 ( 1H，d，j = 2.4Hz ) ，8.40(2H，s) ，10.87(lH，s)。 (2) N— 〔3，5 —二（二氟甲基）苯基〕一 2—甲氧 基甲氧基一 5—（吡啶一 2—基）苯甲醯胺 含有N—〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 5-碘—2 —甲氧基甲氧基苯甲醯胺（〇.20g，0.39mmol)之N，N — 二甲基甲醯胺9 8 )溶液中，加入三正丁基（2 —吡啶基 )錫（0.13 2，0.41mmol )，二氯二（三苯膦）鈀（ 32.1mg，〇.〇5mmol)，在 100 °C 下攪拌 1.5 小時。反應 混合物冷卻至室溫後，傾入水中，以乙酸乙酯萃取之，乙 酸乙酯層依序用水’飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以 正己烷：乙酸乙酯=2: 1—1: 1)精製，而得白色粉末之 標題化合物（37.9mg，20·8% )。 NMR ( CDC 1 3 ) :6 3.64 (3H，s) ，5·53(2Η， s) ? 7.23 — 7·28(1Η’ m) ’ 7.36( 1H’ d’ J=8.7Hz) ，7.65(1H，s) ，7.77— 7.84 (2H，m) ，8.20(2H，s )，8.3 1 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.6 8 — 8.70 ( 1 H， -150- (148) (148)200307535 m ) ，8.83 ( 1H，d，J = 2.4 H z ) ，10.12 ( 1H, s)。 (3) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 —羥基 一 5 -（吡啶一2 —基）苯甲醯胺（化合物號碼3 2 ) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 —甲氧基甲 氧基—5—(卩比B疋—2-基）本甲醯胺（37.9mg，0.08mmol )中，加入甲醇（3 ) ’濃鹽酸（〇. 5 m£ )，加熱迴流2 小時。反應混合物冷卻至室溫後，傾入飽和碳酸氫鈉水溶 液中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸顧去除溶劑，殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製 ，而得白色粉末之標題化合物（16.2 mg，47.2% )。 ]Η - NMR ( DMSO - d6) : δ 7.13 ( 1H，d，J=8_4Hz )，7·33 (1H’ ddd，J=7.5，6.3，12Hz)，7·86— 7.91 (2 H，m ) ，7.9 7 ( 1 H ’ d，J。7 8 H z ) ，8 2 〇 ( ! H，d d ，8.7，2.1Hz)，8.50 ( 2H，s)，8.59 ( 1H，d， J = 2.4Hz) ，8.64 — 8.66 ( 1 H，m) ，1〇 97 ( 1H，s)， 11.53 (lH，s)。 實施例3 3 化合物號碼3 3之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用5 一甲氧基柳酸和 3’ 5一 —（二氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 6 · 8 %。
、15U (149) 200307535 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.77 ( 3H > s ) ，6.97( lH，d，J=9.0Hz) ，7.10 (lH，dd，J=9.〇，3.0Hz) ’ 7.43(lH，d，J=3.0Hz) ，7.84(ih，8.47(2H，s)， 10.84 ( 1H，s ) ，10.91 ( 1H，s ) 〇 實施例3 4 化合物號碼3 1 2 3之化合物之製造
(1) 5—乙醯基一 2—甲氧基苯甲酸甲酯 將5 —乙醯基柳酸甲酯（4.〇〇g，25.7mmol)，碳酸 鉀（7 · 1 0g，5 1 4mmol ) ，N，N —二甲基甲醯胺（25m£) 之混合物，冰冷下加入碘化甲烷（2.5 2，40.1 mmol )， 在室溫下攪拌3小時。反應混合物傾入水中，用鹽酸中和 ，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依順序用水，飽和食鹽 水洗淨，無水硫酸鈉乾燥後’減壓蒸餾去除溶劑，所得殘 渣用異丙醚/己烷懸濁洗淨’而得白色固體之標題化合物 (5 · 1 7 g，9 6 · 5 % )。 】H-NMR(CDC13) :5 2.59 (3H，s) ，3·92(3Η， s ) ，3.99(3H，s) ，7.04(lH，d，J=8.7Hz) ，8.12( lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，8.41(lH，d，J=2.4Hz)。 -152- 1 5—異丁醯基一2 —甲氧基苯甲酸甲酯 2 將 5 —乙醯基一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯（0.50g， 3 2.4 0 m m ο 1 )，第三丁 氧基鉀（〇.81g，7.22mmol)，四氫 4 呋喃（1 0 )之混合物，冰冷下加入碘化甲烷（0.5 ， (150) (150)200307535 8.03 mmol )，在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾入水中 ，用鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水 ，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 酯=3 : 1 — 2 : 1 ))精製，而得淡黃色油狀之標題化合物 (143.1mg，25.2%)。 1 Η - NMR ( CDC 13 ) :5 1.22(6H，d，J=6.9Hz)， 3.52(lH，m) ，3.92(3H，s) ，3.98(3H，s) ，7·05 (1H，d，J=8.7Hz) ’ 8.13 ( 1H 5 dd，J = 8.7 5 2.4 H z ) ，8.42 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz )。 (3) 5—異丁醯基一 2 —甲氧基苯甲酸 含有5 一異丁醯基一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯（143.lmg ，〇 . 6 0 m m ο 1 )之甲醇（5 )溶液中，加入2 N氫氧化鈉 溶液（1 )，加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫 後傾入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序 用水、飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸納乾燥後’減壓下蒸 餾去除溶劑，而得白色固體之標題化合物（134mg，定量 )° 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :5 1.22(6H，d，J=6-9Hz)， 3.59(lH，m) , 4.1 5 ( 3H 5 s ) ’7.16(lH’d’J = 8.7Hz)，8.24 ( 1H，dd，J二 8.7，2.4Hz)，8.73 ( 1H，d ，J = 2.1 Hz )。 -153- (151) (151)200307535 (4) 5 —異丁醯基—N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕一 2—甲氧基苯甲醯胺 按照實施例3所示相同方法，使用5 -異丁醯基〜2 一甲氧基苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料， 製成標題化合物。 收率：6 1 · 4 %。 1H _ NMR ( CDC13 ) :5 1.23(6H，d，J=6.9Hz)， 3.64 ( 1H，πι) ，4·20 ( 3H，s ) ，7 · 1 8 ( 1Η，d，j = 8.7Hz ) ，7.65 ( 1H，s) ，8.19 ( 2H，s) ，8.22 ( iH , dd，J=8.7，2.1Hz) ，8.88 ( 1H，d，J=2.1Hz) » 9.9 g (1 H，s )。 (5) N- 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一2—羥基 一 5—異丁醯基苯甲醯胺（化合物號碼34) 將5 —異丁酿基一 N— 〔3，5 —二（二氟甲基）苯基 〕一2 —甲氧基苯甲醯胺（143.4mg，〇.33mmol) ，2，4， 6 —三甲基吡啶（3 d)，碘化鋰（53.1mg，〇.40mmol) 之混合物，加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後， 傾入2N鹽酸中’用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和 食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑， 所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷··乙酸乙酯=3 : 1 )精製，再由乙酸乙酯/異丙醚中結晶化，而得白色結晶 之標題化合物（90.3mg ’ 65·3% )。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.12(6H，d，J = -154- (152)200307535 6·9Ηζ) ’ 3·66 ( 1H ’ m) ’ 7 12 ( ih，d 7·85 ( 1H，s)，8·07 ( 1H，dd，卜 8 4 (IH，d，J: 2·4Ηζ)，8.47 ( 2H，s)， ，11.95 ( 1 H，brs)。 ，J = 8.4Hz )， 2.4Hz ) , 8.4510.93 ( IH，s) 實施例3 5 化合物號碼3 5之化合物之製造 按照實施例 1 —甲酯和 3，5 化合物。 3所示相同方m . 一=—方法，使用4〜羥基異酞酸_ -二（三氟申基）苯胺爲原料，製成標題 收率：9 1 · 5 %。 NMR (DMSO— d6) ： g 3 85 (3H， .1 2 1Η ， d 8.4 Hz ) ，7.86 ( ih， • 〇 2 ( 1 H，d d J = 8.7，2.4Hz)，8.46 - 8.47 ( 3 H，m)，1〇 96 ( 1H，s )，12.03 (1H，brs)。 〔4 —羥基異酞酸一 1—甲酯〔參考J〇urnal 〇f the Chemical Society (英國），1956 年，3Q99 〜31〇7 苜〕。 實施例3 6 化合物號碼3 6之化合物之製造 含有N— 〔3，5 -二（三氟甲基）苯基〕—4 —羥基 異酞胺酸甲酯（化合物號碼35; 2.85g，7mmol)之甲醇/ 四氫咲喃（1 4 m£ + 1 4 )懸濁液中，加入2 N氫氧化鈉水 溶液（1 4 )，加熱迴流2小時。反應混合物冷卻至室 -155- (153) (153)200307535 溫後，加入2N鹽酸（2 0 1η£ )，濾取所析出固體，水洗、 乾燥而得白色結晶之標題化合物（2 · 6 8 g，9 7 · 4 % )。 !Η — NMR ( DMSO — d6) ： § 7.10 (1H5 dj J=8.7Hz )，7.82 ( 1H，s) ，7·86 ( ，s) ，8.01 ( 1H，dd， J = 8.7，2.4Hz) ，8.47 ( 2H，s) ，8.4 8 ( 1 H，d，J = 2.4 H z )，10.97 ( 1H，s) ，11.98 ( 1H，brs)。 以下實施例中引用實施例3 6之方法時，鹼乃使用氫 氧化鈉，碳酸鉀等無機鹼。又，使用水、甲醇、乙醇、四 氫呋喃或其混合液爲反應溶劑。 實施例3 7 化合物號碼3 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用4 一羥基異酞酸（ 18 2mg，lmmol) ，3，5— 二（三氟甲基）苯胺（687mg， 3mmol)，三氯化磷（87//1，lmm〇1)，甲苯（10 d)爲 原料。製成白色結晶之標題化合物（1 5 1 m g，2 5.0 % )。 ]H — NMR ( DMSO — d6) : δ 7.18 ( 1H，d，J = 8.7Hz
)，7.82(lH，s) ，7.86(ih，s) ，8.11(lH，dd，J 二 8·7’2·4Ηζ) ’8.50(2H，s) ，8 54 (2H，s) 5 8.56 (lH，J=2.4Hz) ，10.7 9(1H，S) ，1〇99(；^，8)， 11.84 (1H，brs)。 實施例3 8 化合物號碼3 8之化合物之製造 -156- (154) (154)200307535 (1) 4 一苯甲氧基—n— 〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕異酞胺酸甲酯 含有氫化鈉（60%，1.04g，26mmol)之 N，N —二甲 基甲醯胺（1 〇 0 4 )之懸濁液中，冰冷下，加入含有N -〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 4 —羥基異酞胺酸甲酯 (化合物號碼 35; 8.15g，20mmol)之 N，N—二甲基甲 醯胺（100 )溶液，室溫下攪拌1小時。繼之，加入含 有苯甲基溴（4.45g，26mmol)之N，N —二甲基甲醯胺（ 1 〇 )溶液，在60 °C下攪拌3小時。反應混合物冷卻 至室溫後’傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 用水’飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸I留去除溶劑’所得殘渣用乙酸乙酯/正己烷再結晶處理 ，而得白色固體之標題化合物（5 . 3 8 g，5 4 · 1 % )。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.87 (3H，s)，5.33( 2H，1 2 3 4 5) ，7·33— 7.36(3H，m) ，7.46(lH，d，J 二 8·7Ηζ) ，7·53— 7.56 (2H，m) ，7.82(lH，s) ，8.15 (1H，dd，J=： — 8 7，2.1Hz ) ，8.25 ( 1H，d ^ J- 2.1Hz )8.28 ( 2H，s )，ι〇·87 ( 1H，s )。 157- 1 4—苯甲氧基—n一 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 2 基〕異酞胺酸 3
按照實施例3 6所示相同方法，使用4 一苯甲氧基一 N 4 一 〔3’ 4一二（三氟甲基）苯基〕異酞胺酸甲酯爲原料， 5 製成標題化合物。 (155) (155)200307535 收率：7 9.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 5.32 ( 2Η ^ s ) ，7.32- 7.34(3H，m) ，7.43(lH，d，J=8.7Hz) ，7.52—7.56 (2H，m) ，781(lH，s) ，8.12(lH，dd，J=8.7， 2.1Hz) ，8.22(lH，d，J=2.1Hz) ，8.28(2H，s)， 10.85 ( 1H，s ) ，1 3 .8 1 ( 1 H，brs )。 (3) 4一苯甲氧基—N3— 〔3，5—二（三氟甲基）苯 基〕一 Ν^Ν1—二甲基異酞醯胺 含有 4 一苯甲氧基一 Ν— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕異酞胺酸（242mg，0.50mmol )，二甲胺鹽酸鹽（ 41mg，0.50mmol)，三乙胺（51mg，0.50mmol)之四氫 呋喃（5 2 )溶液中，冰冷下，加入1 — ( 3 —二甲胺基丙 基）一 3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（下文中簡稱爲wsc、 HC1 ; 9 5mg，0.5 0mmol )，在室溫下攪拌3小時。反應混 合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用稀 鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓 蒸飽去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（己院：乙酸 乙酯=1 : 4 )精製，而得白色固體之標題化合物（165mg 5 6 4.9%) 〇
lH - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 2·99(6Η，s ) 5.29 ( 2H ，s) ，7·32— 7.38 (4H，m) ，7.52—7.56 (2H，m)， 7·64 ( 1H，dd，J = 8.7，2.1Hz ) ，7.73 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，7.80(lH，s) ，8.28(2H，s) ，：10·83(1Η， -158- (156) (156)200307535 s ) ° 以下實施例中引用實施例3 8 ( 3 )之方法時。鹼使用 吡啶、三乙胺等有機鹼。又，反應溶劑使用二氯甲烷、四 氫咲喃等或其混合溶液。 (4) N3- 〔3，5-二（三氟甲基）苯基〕一 4一羥基 一 N1，N1 -二甲基異酞醯胺（化合物號碼38) 將4 一苯甲氧基一 N3- 〔3，5—一（二氟甲基）苯基 〕一N1，N1—二甲基異酞醯胺（141mg，0.28mmol) ，5% 鈀一碳（1 4mg )，乙醇（5 )，乙酸乙酯（5 2 )之混 合物，在氫氣中，室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物， 減壓蒸餾去除濾液，而得白色固體之標題化合物（l〇6mg ，9 1 . 2 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.98(6H，s) ，7.02( lH，d，J=8.7Hz) ，7.52(lH，dd，J=8.7，2.1Hz)， 7.84 (lH，s) ，7.95(lH，d，J=2.1Hz) ，8·46(2Η， 1 1 . 1 0 ( 1H，brs ) ，1 1 · 6 3 ( 1 H，b r s )。 實施例3 9 化合物號碼3 9之化合物之製造 (1) 2—苯甲氧基一N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕一 5—（六氫吼卩定一 1 一鑛基）苯甲醯胺 按照實施例3 8 ( 3 )所示相同方法，使用4 一苯甲氧 基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕異酞胺酸（實施 -159- (157) (157)200307535 例3 8 ( 2 )之化合物）和六氫吡啶爲原料，製成標題化合 物。 收率：5 6.4 %。 1 Η - NMR ( CDC13 ) :δ 1.53— 1.70(6H，m) ，3_44 (2H，brs ) ，3.70 ( 2H，brs ) ，5.26 ( 2H，s) ，7.24 ( lH，d，J=8.7Hz) ，7.26(lH，s) ，7.52— 7.58 (5H， m ) ，7.66 ( 2H，s) ，7 · 7 4 ( 1 H，d d，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.37( lH，d，J=2.1Hz) ，10.27(lH，s)。 (2) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基 一 5 — （六氫吡啶一 1 一羰基）苯甲醯胺（化合物號碼39 ) 按照實施例3 8 ( 4 )所示相同方法，使用2 —苯甲氧 基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 5 — （六氫吡 啶- 1 一羰基）苯甲醯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：9 6.3 %白色固體。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1.5 1 ( 4H ^ brs ) ，1.60 —165 ( 2H，m) ，3.47 ( 4H，brs ) ，7.04 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7.48(lH，dd，J=8.4，2.1Hz) ，7.85(lH，s )，7.92(lH，d，J=2.1Hz) ，8.46(2H，s) ，10.99( 1H，s ) ，1 1 .64 ( 1 H，brs )。 實施例4 0 化合物號碼40之化合物之製造 -160- (158) 200307535 1 一 1氧 ’：施 ，m .10 .34 ? m .65 1 Η [基 :合 丨氧 ，5 1體 (1) 2—苯甲氧基一 5 — （4 一苯甲基六氫吡啶一 羰基）一 N—〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 按照實施例3 8 ( 3 )所示相同方法，使用4 一苯甲 基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕異酞胺醇（瀆 例3 8(2))之化合物以及4 一苯甲基六氫吡啶爲原料 製成標題化合物。 收率：7 6.7 %。 ]H - NMR ( CD3〇D ) ： (5 1.18— 1.38 (2H，m) 1.67(lH，brs) ，1.74(lH，brs) ，1·84— 1·93(1Η )，2.60(2H，d，J=7.2Hz) ，2.83(lH，brs) ，3 (lH，brs) ，3.78(lH，brs) ，4.59(lH，brs) ，5
(2H，s) ，7.15— 7.18(3H，m) ，7.24— 7.28 (2H )，7.40— 7.46 (4H，m) ，7·57— 7.63 (3H，m) ，7 (1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.96 ( 2H，s) ，8.05 ( ，d，J = 2.1 Hz )。 (2) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —㈣ 一 5 — （4 —苯甲基六氫吼B定一 1 一鑛基）苯甲酸胺（f 物號碼4 0 ) 按照實施例3 8 ( 4 )所示相同方法，使用2 —苯E 基一 5 — （4 一苯甲基六氫D比D定一 1 一鑛基）—N— 〔3 一二（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺爲原料，製成白色[] 之標題化合物。 收率：5 4.3 %。 -161 - (159) 200307535 iH — NMR(DMSO— d6) :δ1·08— 1.22(2H，m)， 159 — 1.62 ( 2H，m) ，1.77 — 1.80 ( 1H，m) j 2.50 — 2.55 ( 2H，m ) ’ 2.87 ( 2 H 5 brs ) ’ 3.75 ( 1H ’ br ) ’ 4.39(lH，br) ，7.06(lH，d，J=8.4Hz) ，7 17—7.20 (3H，m) ，7.28(2H，t，J=7.2Hz) ，7.49(lH，dd， j ^ 8.4 ? 2.1Hz) ，7.84 ( 1H，s) ，7 · 9 3 ( 1 H，d，J =
2.1Hz ) ，8.47 (2H’ s ) ’ 10.89 ( 1H’ s) ’ 11.65 ( 1H
，s ) ° 實施例4 1 化合物號碼4 1之化合物之製造 (1) 2—甲氧基一 5—胺磺醯基苯甲酸 含有2 —甲氧基一 5 —胺磺醯基苯甲酸甲酯（4.91g， 20mmol )之甲醇（3 0 ιη£ )溶液中，加入2N氫氧化鈉溶 液（3 0 ，6 0 m m ο 1 )，在室溫下攪拌1小時。反應混合
物傾入2N鹽酸，濾取所析出固體，而得白色固體之標題 化合物（4 · 5 5 g，9 8.3 % )。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.89(3H，s) ，7.30(
1 Η，d，J = 8 · 7Hz ) ，7.32 ( 2H，s) ’ 7.92 ( 1H，dd，J
= 8.7，2·7Ηζ) ，8.09 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，13.03 ( 1H ，b r )。 -162- (160) (160)200307535 按照實施例1 2 ( 3 )所示相同方法，使用2 —甲氧基 一 5 -胺磺醯基苯甲酸以及3，5—二（三氟甲基）苯胺爲 原料，製成標題化合物。 收率：2 4.2 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.97 ( 3Η ^ s ) ，7.38( 2H，s) ，7.39(lH，d，J=8.7Hz) ，7.85(lH，s)， 7.96 ( 1 H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8·06 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.43(2H，s) ，10.87(lH，s)。 (3) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一5 —二甲 基胺磺醯基一 2—甲氧基苯甲醯胺 將N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧基 一 5 —胺磺醯基苯甲醯胺（442mg，1.0mm〇l)，碘化甲烷 (710mg，5.0 m m ο 1 )，碳酸鉀（415mg，3.0mmol)，乙 腈（1 0 2 )之懸濁液，加熱迴流3小時。反應混合液冷 卻至室溫後，傾入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層 用水，飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸餾去除溶劑，所得殘渣由正己烷/乙酸乙酯中再結晶， 而得白色固體之標題化合物（20 7mg，44.1% )。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :32.62(6H，s) ，3.99( 3H，s) ，7.45(lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(lH，s)， 7.91 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，7.95 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) 8·43 (2H，s ) ，10.90 ( 1H ^ s )。 -163- (161) 200307535 (4) N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基 基胺磺醯基- 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 按照實施例3 4 ( 5 )所示相同方法，使月 一二（三氟甲基）苯基〕一 5 —二甲基胺磺醯 氧基苯甲醯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 5 · 5 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.61 (6Η， 1H，d，J=8.7Hz) ，7.77(lH，dd，J=8.7 7·86 ( 1H，s ) ，8·14 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) )，11.16(1H，s) ，12.15(1H，b r ) o 實施例42 化合物號碼4 2之化合物之製造 (1) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基 基—5 —（吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺 將N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕 一 5 —胺磺醯基苯甲醯胺（實施例 41(2) 442mg，lmmol ) ，2，5 —二甲氧基四氫呋 D| 1.2mmol)，乙酸（5 )之混合物，加熱迴 反應混合物冷卻至室溫之後，傾入水中，以Z 之。乙酸乙酯層依序用水，飽和碳酸氫鈉水祥 鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾受 得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸 精製，而得白色固體之標題化合物（43 6.5 mg 〕一 5-二甲 41 ) 丨 N-〔 3，5 基一 2—苯甲 s)，7.20 ( ,2.1Hz ) ’ 8.45 ( 2H，s 〕一 2 —甲氧 一 2—甲氧基 之化合物； 有（I59mg ， 流2小時° :酸乙酯萃取 『液，飽和食 5除溶劑，所 乙酯=3 : 2 ) ，8 8 · 6 % )。 -164- (162) (162)200307535 】H— NMR(DMSO— d6) :3 3.96(3H，s) ，6.36( 2H，d，J = 2.4，2.1Hz) ，7.37 ( 2H，dd，J = 2.4，2.1Hz)
，7.42(lH，d，J=9.0Hz) ，7.85(lH，s) ，8.80(1H ，dd，J=9.0，2.4Hz ) 8.18 ( 1H，d，J 二 2.7Hz) ，8.38 (2H，s ) ，10.92 ( 1H，s )。 (2) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一2-羥基 —5 —（吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺（化合物號碼42 ) 按照實施例3 4 ( 5 )所示相同方法，使用N —〔 3，5 一二（二氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧基一5— （D比略一 1 — 磺醯基）苯甲醯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 9.4 %。 lR - NMR ( DMSO - ds ) 5 6.36(2H，dd，J=2.4，
2.1Hz) ，7.18(lH，d，J=9.0Hz) ，7.34(2H，dd，J = 24^ 2.1Hz) ，7.86(lH，s) ，7.99(lH，dd，J=9.0 ，2.7Hz ) 8.31 (1H，d，J=2.7Hz) ，8.42(2H，s ) ，1 .98 ( 1H，s )。 實施例4 3 化合物號碼4 3之化合物之製造 按照實施例3 8 ( 4 )所示相同方法使用N — 〔 3，5 — 二（三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5 -硝基苯甲醯胺（化 合物號碼8 )爲原料，製成標題化合物。 收率：9 8 · 0 %。 -165- (163) (163)200307535 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4·79(2Η，brs) ,6.76 (lH，d，J=2.1Hz) ，6·76(1Η，） = 2·1，1.2Ηζ)，7.80(1H，S)，845(2H，S)，1〇3〇 (1H，br) ，：l 0.84 ( 1 H，s) 〇 實施例44 化合物號碼4 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一二甲胺基柳酸 和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 〇 收率：2 8.8 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.85 (6H，s)，6.92( lH，d，J=9.0Hz)，7.01(1H，dd，J=8.7，3.0Hz)， 7.22 ( 1 H，d，J = 3 ·0Ηζ ) ，7_84 ( 1H，s) ，8.47 ( 2H，s )，10.83 ( 1 H，s)。 實施例4 5 化合物號碼4 5之化合物之製造 氬氣中，將5 —胺基一 N— 〔3，5一二（三氟甲基） 苯基〕—2 -經基苯甲_胺（化合物號碼43; 364mg， 1 mmol )，吡啶（95mg，1 Jmmol )，四氫呋喃（1 〇 ) 之混合物，冰冷下加入苯甲醯氯（155mg，l.lmmol )， 攪拌1小時。反應混合物傾入水中。以乙酸乙酯萃取之。 乙酸乙酯層用水，飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫酸鎂乾 -166- (164) 200307535 燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（ 以正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得白色固體之標題 化合物（1 2 1 m g，2 5.7 % )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，8.7Hz) ，7.51— 7·62 (3H，m ) ，7.8 1 ( 1H，dd，J=8.7，2.4Hz )，7.83(lH，s) ，7.98(2H，d，J=7.2Hz) ，8.22( lH，d，J=2.4Hz) ，8.49(2H，s) ，10.27 (lH，s)，
10.89 ( 1H，s ) ，1 1.07 ( 1H，s )。 實施例4 6 化合物號碼46之化合物之製造 含有5 —胺基一 N—〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕 一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 43 ; 100.2mg， 0 · 2 8 m m ο 1 )之乙腈（4 )溶液中，加入4 —二甲胺基吡
口定（3mg)，苯基異氰酸酯（30//1，0.28mmol)，在 60 °C下攪拌5分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，減壓蒸餾去 除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以己烷：乙酸乙酯 =1 : 1 )精製，而得淡褐色固體之標題化合物（54.8 mg， 4 1 · 2 % )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.93-6.98 (lH，m)， 6.97(lH，d，J=9.3Hz) ，7.27(2H，t，J=7.8Hz)， 7.34— 7.46 (2H，m ) ，7.50 ( 1H，dd，J=9.0，2.4Hz ) ，7.83(lH，s) ，7.88(lH，s) ，8.47(2H，s) ，8.56 (lH，s) ，8.63(lH，s) ，10.87(lH，s) ，10.89( -167- (165) 200307535 1 Η，s )。 實施例4 7 化合物號碼47之化合物之製造 按照實施例46所示相同方法，使用5 -胺基一 N -〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合 物號碼43 )以及苯基異硫氰酸酯爲原料，製成標題化合 物。 收率：6 6.3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.00 ( 1H ^ d，J = 8.4Hz )，7.13(lH，tt，J=7.5，1.2Hz) ，7.34(2H，t，J = 7.8Hz) ，7.45—7.51 (3H，m) ，7.84(lH，s) ^ 7.87 (lH，d，J = 2.7Hz) ，8.47(2H，s) ，9.65(lH，s)， 9.74(lH，s) ，10.84(lH，s) ，11.32(lH，s)。
實施例4 8 : 化合物號碼4 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —〔（ 4 一硝基 苯基）二氮烯基〕柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲 原料，製成標題化合物。 收率：1 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·23 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.87(lH，s) ，8.06(2H，d，J=9.0Hz) ，8.10( lH，dd，J=9.0，2.4Hz) ，8.44(2H，d，J=9.0Hz)， -168- (166) 200307535 8.50(2H，s) ，8.53(lH，d，J=2.4Hz) ，11·13(1Η ，12·14 ( 1 Η，br )。 實施例4 9 化合物號碼4 9之化合物之製造
按照實施例3所示相同方法，使用5 -（{〔（ 4 一吡 啶一 2 -基）胺磺醯基〕苯基}二氮烯基）柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.87 (1Η，t，J = 6.0Hz )，7.22(lH，d，J=8.7Hz) ，7.21— 7.23(lH，m)， 7.77(lH，t，J=8.4Hz) ，7.87(lH，s) ，7.95—7.98 (3H，m) ，8·03— 8.07 (4H，m) ，8.47(lH，d，J =
2.4Hz ) ，8.49 ( 2H，s) ，11.14 ( 1H，s) ，12.03 ( 1H ，b r ) o
實施例5 0 化合物號碼5 0之化合物之製造 (1) 4 一乙醯胺基一 5—氯一2 —甲氧基苯甲酸 按照實施例3 6所示相同方法，使用4 一乙醯胺基一 5 一氯- 2—甲氧基苯甲酸甲酯爲原料，製成標題化合物。 收率：8 8.0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.16(3H，s) ，3.78( 3H，s) ，7.72(lH，s) ，7.77(lH，s) ，9.57(lH，s -169- (167) (167)200307535 )，12.74 ( 1H，s )。 (2) 4—乙醯胺基—N— 〔3，5 -二（三氟甲基）苯 基〕一 5—氯一 2—甲氧基苯甲醯胺 按照實施例1 3 ( 3 )所示方法，使用4 一乙醯胺基一 5 一氯一 2—甲氧基苯甲酸和3，5—二（三氟甲基）苯胺爲 原料，製成標題化合物。 收率：2 3 . 8 %。 - NMR ( DMsO - d6 ) :5 2.17(3H，s) ，3.89( 3H，s) ，7·77— 7.82 (3H，m) ，8·45— 8.49 (2H，m) ，9.66(lH，s) ，10.68(lH，s)。 (3) 4 —乙醯胺基—N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯 基〕一 5 -氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼5 0 ) 按照實施例3 4 ( 5 )所示相同方法，使用4 一乙醯胺 基一 N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 5 —氯一2—甲 氧基苯甲醯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 2.8 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :52.17(3H，s) ，7.75( lH，s) ，7.82(lH，s) ，7.95(lH，s) ，8.44(2H，s )，9.45(lH，s) ，11.16(lH，brs) ，11.63(lH，brs ° 實施例5 1 -170- (168)200307535 化合物號碼5 1之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用* 一氯柳酸和 一二（二氯甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 5 . 8 % H-NMR(DMSO-d6) ； δ 7 . 〇 5 _ 7 . 〇 8 ( 2 Η , m 7.84 — 7·87 ( 2H，m 11.64 (lH，brs) ο ·45 ( 2H，s ) ，10.84 ( 1H，s ) 實施例5 2 化合物號碼5 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方$ ，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料
使用6 -羥基柳酸和3 製成標題化合物。 J = 8.4Hz) 收率：8 6.9 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) )，7·13 ( 1H，t， 2H，s ) ，11.40 (2H，brs) :δ 6.36 ( 2H，d，J = 8.4Hz 7.79 (lH，s) ，8.38( 11.96 (1H，brs) o
實施例5 3 化合物號碼5 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用4一甲基柳酸和 ’ 5- 一（一氟甲基）本胺爲原料，製成標題化合物。 (1H，d 收率：4 2 · 9 %。 lH - NMR ( DMSO - ds ) 6.6Hz ) ’ 6.84 :δ 2.32(3H，s) ，6·82 (1H，s ) ，7.83 ( 1H，s ) -171 - (169) (169)200307535 ，7·84 ( 1H，d，J = 8·5Ηζ ) ，8·47 ( 2H，s) ，10.76 ( 1 Η，s ) ，1 1 ·44 ( 1 Η，s )。 實施例5 4 化合物號碼54之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴一 4 -羥基 柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化 合物。 收率：8 2.4 %。 lU- NMR ( CDCls ) : δ5·89(1Η，s ) 6.70(1H，s ) 7·69(2Η，s ) 7.95 (1H，s ) 8.12 (2H，s ) 11.62 (1H， s ) 0 實施例5 5 化合物號碼5 5之化合物之製造 按照實施例3 3所示相同方法，使用4 -羥基柳酸和3 ，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：2 9.9 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.37( 1H，d，J = 2.5Hz )，6.42(lH，dd，J=8.8，2.5Hz) ，7.81(lH，s)，
7.86 ( 1H ^ d，J - 8 .5Hz ) ，8.44(2H，s ) ，10.31 ( 1H ，s) ，10.60 (lH，s) ，11.77(lH，s)。 實施例5 6 -172- (170) 200307535 化合物號碼5 6之化合物之製is 按照實施例3所示相同方法’使用3，5 —二氯柳酸 和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 收率：4 4 · 8 %。 1 η - NMR ( DMsO - d6 ) : δ 7·85(1Η，d，J=2.5Hz )，7.91(1H，s) ，8.01(lH，d，j=2.5Hz) ^ 8.42 ( 2H，s) ，ll.l〇(lH，s)。
實施例57 化合物號碼5 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3 一羥基柳酸，和 3，5—二（三氟甲基）苯胺爲 收率：2 2 · 7 %。 1 Η — NMR ( DMSO — d6 ) )，7.〇l(lH，dd，J=8.0, =8.0 J 1 . 5 Hz ) ，7·84(1Η， (1H，s ) ，10.79(1H，s) 原料，製成標題化合物。
:56.81(lH，t，J = 8·0Ηζ 1 *5Ηζ ) ，7.35 ( 1Η，dd，J s ) ，8·46 ( 2Η，s ) ，9.56 1〇·9〇 ( 1Η，brs )。
實施例5 8 化合物號碼5 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法， 5—二（三氟甲基）苯胺爲原料， 收率：5 4 · 9 %。 使用3 —甲基柳酸和3 製成標題化合物。 、173 一 (171) (171)200307535 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.22(3H，s) ，6.94( lH，t，J=7.4Hz) ，7.42(lH，d，J=7.4Hz) ，7.84 — 7.85 ( 2H，m ) ，8.47 ( 2H，s) ，10.87 ( 1H，s)， 11.87(lH，s)。 實施例5 9 化合物號碼5 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3 -甲氧基柳酸和 3，5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 4.6 %、 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :53.85(3H，s) ，6.94( 1H，t，J = 8.0Hz ) ，7.20 ( 1H，dd，J = 8.0，1 .4Hz )， 7.44 ( 1H，dd，J=8.0，1.4Hz) ，7.84 ( 1H，s ) ，8.45 (2H，s) ，：10.82(lH，s) ，10.94(lH，brs)。 實施例60 化合物號碼60之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —〔（ 1，1，3 ，3 —四甲基）丁基〕柳酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺 爲原料，製成標題化合物。 收率：6 4.2 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0.70 (9H，s ) ，1.35( 6H，s) ，1.72(2H，s) ，6.95(lH，d，J=8_4Hz)， 7.50(lH，dd，J=8.0，2.1Hz) ，7.83(lH，s) ，7.84 -174- (172) (172)200307535 (lH，d，J=2.1Hz) ，8.46(lH，s) ，10.77(lH，s) ，11.20(lH，s)。 實施例6 1 化合物號碼6 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3，5，6 -三氯柳 酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合 物。 收率：2 6.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - ds ) ： δ7.88 ( 1H，s ) ，7.93 ( lH，s)8.33(2H，s) ，：10.88(1H，s) ，11.36(lH，s )° 實施例62 化合物號碼62之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3，5 -二〔（1， 1 一二甲基）乙基柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原 料，製成標題化合物。 收率：6 5.0 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1 .34 ( 9H ^ s ) ，1.40( 9H，s) ，7.49(lH，d，J=2.2Hz) ，7.82(lH，d，J = 2.2Hz ) ，7.91(lH，s) ，8.40(2H，s) ，10·82(1Η， s ) ，12.44 ( 1H，s )。 - 175- (173) (173)200307535 實施例63 化合物號碼6 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用6 一氟柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 5 · 9 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.73-6.82 (2H，m)， 7·32 ( 1H’ ddd’ J=1.4’ 8.5，15 3Hz)，7 83 ( 1H，s) 8.39(2H，s) ，10.50(lH，d，J==14Hz) ,η.ΗΙΗ ，s ) ° 實施例64 化合物號碼6 4之化合物之製造 按照貫施例3所不相同方法，使用3 一氯柳酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·〇5 ( 1H，dd，J = 7.6, 8.0Hz)，7.69 ( 1H，dd’ Jti4，i33Hz)，7·9〇 ( 1H， s) ’7.93(lH’dd’J=l.4，8〇Hz)，844 (2H，S)， 11.01 ( 1H，s) ，11.92 ( 1H，br s)。 實施例6 5 化合物號碼6 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用* 一甲氧基柳酸和 5-一（二氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 -176- (174) 200307535 收率：1 4.2 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.81 (3Η，s ) ，6.54 ( lH，d，J=2.5Hz) ，6.61(lH，dd，J=2.5，8.8Hz)， 7.83 (lH，s) ，7.95(lH，d，J=8.8Hz) ，8.45(2H， s ) ，：l .69 ( 1H，s ) ，1 1 .89 ( 1H，s )。 實施例66
化合物號碼6 6之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用6 -甲氧基柳酸和 3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 3 · 1 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.24(3H，s) ，6.03( lH，d，J=8.0Hz) ，6.05(lH，d，J=8.5Hz) ，6.71( 1Η，（1·，】=8·2，8·5Ηζ) ，7.25(lH，s) ，7.88(2H，s )，9.67(lH，s) ，10.31(lH，s)。
實施例67 化合物號碼67之化合物之製造 按照實施例4 5所示相同方法，使用5 -胺基一 N -〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合 物號碼43 )和甲磺醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：2 2.6 %。 lK - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.93 (3H，s ) ，7.02 ( lH，d，J=8.4Hz) ，7.31(lH，dd，J=8.4，2.7Hz)， -177- (175) 200307535 7.68( lH，d，J=2.7Hz) ，7.83(lH，s) ，8.46(2H， s ) ，9.48(lH，s) ，10.85(lH，s) ，11.15(lH，s) 實施例6 8 化合物號碼68之化合物之製造
按照實施例4 5所示相同方法，使用5 -胺基一 N -〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合 物號碼4 3 )和苯磺醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：4 5 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :(5 6.89(lH，d，J= — 8·7Ηζ) ，7.10 ( 1Η，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.51— 7.64 (4H，m) ，7.68—7.71 (2H，m) ，7.81(lH，s)， 8.42 ( 2H，s ) ，10.03 ( 1H，s) ，10.87 ( 1H，s)， 1 1· 1 3 ( 1 H，brs )。
實施例6 9 化合物號碼69之化合物之製造 按照實施例4 5所示相同方法，使用5 -胺基一 N —〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合 物號碼43 )和乙磺醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：4 4.8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.02(3H，s) ，6.97( lH，d，J=8.7Hz) ，7.61(lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 7.82 (lH，s) ，7.99(lH，d，J=2.7Hz) ，8.46(2H， -178- (176) 200307535 s ) ，9.90(lH，s) ，10.85(lH，s) ，10.94(lH，s) 實施例7 0 化合物號碼70之化合物之製造
按照實施例3 4 ( 5 )所示相同方法，使用N -〔 3，5 一二（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧基一 5—胺磺醯基苯甲 醯胺（實施例4 1 ( 2 )之化合物，製成標題化合物。 收率：5 9.9 %。 lU - NMR ( DMsO - d6 ) : 8S7. 1 7 ( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.3 1 ( 2H，s ) ，7.85 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd， J = 8.4，2.4Hz) ，8.26 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ，8.47 ( 2H，s )，1.95(lH，s) ，11.90(lH，s)。 實施例7 1
化合物號碼7 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用1 一羥基萘- 2 — 羧酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化 合物。 收率：6 5 . 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·51 (1H，d，J 二 9.0Hz
)，7.60 ( 1 H，td，J = 7.8，0·9Ηζ ) ，7.7 0 ( 1H，t d，J =7.8，0.9Hz) ，7.89 ( 1H，s) ，7.9 3 ( 1H，d，J 二 8.4Hz ) ，8.09(lH，d，J=9.0Hz) ，8.33(lH，d，J = -179- (177) 200307535
8·7Ηζ) ，8.5 1 (2Η，s ) ，10.92 ( 1Η ^ s ) ，13.36 ( 1H ，s ) ° 實施例72 化合物號碼72之化合物之製造
按照實施例3所示相同方法，使用3 —羥基萘一 2 — 羧酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化 合物。 收率：4 6.9 % ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 7·36— 7.41(2H，m) ，7.50— 7.55 ( lH，m) ，7.79(lH，d，J=8.2Hz)， 7.85(lH，d，J=0.6Hz) ，7.96(lH，d，J=8.0Hz)， 8.51 (2H，s) ，10.98(lH，s) ，11.05(lH，s)。 實施例7 3
化合物號碼73之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用2 -羥基萘一 1 一 羧酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化 合物。 收率：3 0.2 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.27 ( 1H ^ d，J 二 8.8Hz )，7·32— 7.38(lH，m) ，7·45— 7.50(lH，m) ^ 7.72
(lH，d，J=8.5Hz) ，7.82—7.93 (3H，m) ，8.50(1H ，sl0.28 ( 1H，s ) ，1 1.07 ( 1H，brs )。 •180- (178) (178)200307535 實施例74 化合物號碼7 4之化合物之製造 (1 ) 4 一溴—3 -羥基噻吩一 2 -羧酸 含有4 —溴—3 —羥基噻吩—2 —羧酸甲酯（ 500mg， 2. lmmol )，氫氧化鈉（ 260mg，6.3mmol)之甲醇 / 水（ 2。5 d + 2.5 )混合溶液，加熱迴流2小時。反應混合物 冷卻至室溫後，用2N鹽酸調整爲pH 1，以乙酸乙酯（5 〇 2 )稀釋之。乙酸乙酯溶液依序用水，飽和食鹽水洗淨’ 以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，而得紅褐色粉末 之標題化合物（3 2 6 m g，6 9 · 4 % )。 ]H- NMR ( CDC13 ) · δ 4.05(1Η，brs) ，7.40 ( 1Η ，s ) 0 -181 - (179) 200307535 實施例7 5 化合物號碼7 5之化合物之製造 含有 5 —氯一 2 —羥基菸鹼酸（174mg，lmm〇l) ，3 ，5 —二（三氟甲基）苯胺（275mg，1.2mmol)，吡啶（ 3 16mg，4mmol )之四氫呋喃/二氯甲烷（20 +1〇 )溶 液中，加入磷醯氯（0.1 12 ，1.2mm〇l )，在室溫下攪
拌2小時。反應混合物傾入乙酸乙酯（1 〇 〇 2 )和〇. 2N 鹽酸（1 0 0 2 )中，攪拌3 0分鐘後，以矽藻土過濾，水 層丨 乙酸 乙酯萃取之。 合倂乙 酸乙 酯 層 y 依 序用 水 y 飽 和 食I 鹽 水洗 淨，以無水硫 酸鎂乾 燥， 減 壓 蒸 餾 去除 溶 劑 ， 所 得\ 殘 渣用 矽膠管柱層析 法（以 正己 烷 ； 乙 酸 乙酯 =2 : 1 — > 1 : 1 ) 1精製，用乙醇懸 濁洗淨 ，而 得 白 色 固 體之 標 題 化 合 物 ( 183η n g 5 4 7.6%)。 熔點 ：> 2 7 0 °C。 NMR(DMSO -d6 ) ：δ 7.83 (1 Η ，s ) ， 8. 15 ( 1H ， d， J = 3.3Hz )， 8.36 ( 1 Η， d， J 5.0Hz ) ， 8. 40 ( 2H y s ) ，12.43 ( 1H， s ) ° 以下 實施例中引用 實施例 75 之 製 法 時 ，縮 合 劑 ( 醯 鹵 化 劑） 使用磷醯氯。 鹼使用 吡啶 〇 又 1 反 應溶 劑 使 用 二 氯 甲 烷、 四氫呋喃等或 其混合 溶液 〇
實施例7 6 : 化合物號碼7 6之化合物之製造 按照實施例7 5所示相同方法，使用3 —羥基吡啶一 2 -182- (180) (180)200307535 一羧酸和3，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題 化合物。 收率：4 5.0 %。 】H—NMR(CDC13) : δ 7.40(1H，dd，J 二 8.4， 1 .8 Hz ) ’ 7.46 ( 1H，dd，J=8.4，4.2Hz) ，758 ( 1H，s )，8.16(lH，dd，J=4.2，1.2Hz) ，8.25(2H，s)， 10.24(lH，s) ，11.42(lH，s)。 實施例7 7 化合物號碼77之化合物之製造 含有3，5 —二（三氟甲基）苯基異氰酸酯（255mg， l.Ommol)之四氫咲喃（5m£)溶液，在氬氣中，加入6 — 氯一氧基卩引卩朵（184mg，l.lmmol)之四氫咲喃（5 m£) ί谷 液，三乙胺（〇. 3 2 )，室溫下攪拌4小時。反應混合物 傾入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水 ，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶 劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 ’· 1 )精製，而得粉紅色固體之標題化合物（1 7 2.2 m g ’ 4 0.7%) 〇 】H-NMR(DMSO— d6) :5 3.97 (2H，s) ，7.29( lH，dd，J=8.1，2.1Hz) ，7.41(lH，d，J=8.1Hz)， 7.88( lH，s) ，8.04(lH，d，J=2.1Hz) ，8.38(2H， s ) ，10.93 ( 1H，s )。 -183- (181) 200307535 實施例7 8 化合物號碼7 8之化合物之製造 按照實施例7 7所示相同方法，使用3，5 —二 甲基）苯基異氰酸酯和氧基吲哚爲原料，製成標題 〇 收率：4 4.8 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.98(2H，s)， 1H，td，7.8，1·2Ηζ) ，7·33— 7·40(2Η，m) ，7. Η，s) ，8.02 ( 1Η，d，J = 7.8Hz ) ，8.38 ( 2H， 11.00 ( 1H，s )。 實施例7 9 化合物號碼79之化合物之製造 按照實施例77所示相同方法，使用3，5 -二 甲基）苯基異氰酸酯和5 -氯氧基吲哚爲原料，製 化合物。 收率：3 1 . 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 3.99(2H，s)， 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.47 ( 1H，d，5 = 2. 1 ： 7.87(lH，s) ，8.01(lH，d，J=8.4Hz) ^ 8.38 s ) ，10.93(lH，s)。 實施例8 0 化合物號碼80之化合物之製造 (三氟 化合物 7.22 ( 87(1 s )， (三氟 成標題 7.41 ( [z )， (2H， -184- 200307535 (182) 按照實施例3所示相同方法，使用3 -羥基喹喏啉-2 —羧酸和3，5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題 化合物。 收率：2.7 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.40—7.45 (2H，m)， 7.69 ( 1H，td，J二 8.4，1·5Ηζ) ，7·90— 7·93 (2H，m) ，8.41(2H，s) ，11.64(lH，s) ，13.02(lH，s)。 實施例8 1 化合物號碼8 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3.6 %。 lH - NMR ( CDC 1 3 ) :5 7.03(lH，d，J=8.7Hz)， 7.43— 7.48 (2H，m) ，6.61(lH，d，J=8.1Hz) ，7·85 (1 Η，d，J = 8 ·4Ηζ ) ，8.36 ( 1H，brs ) ，8.60 ( 1H，s )，1 1 .3 1 ( 1H，s )。 實施例8 2 化合物號碼82之化合物之製造 按照實施例5所示相同方法，使用N —〔 2，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕一 5—氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號 碼8 1 )和乙醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：6.6 %。 -185- (183) (183)200307535 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :5 2.35(3H，s) ，7·17(1Η， d，J=8.7Hz) ，7.54(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.55 (lH，d，J=8.1Hz) ，7.80(lH，d，J=8.1Hz) ，7.95 (lH，d，J=2.4Hz) ，8.60(lH，s) ，8.73(lH，s) 實施例8 3 化合物號碼8 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和2，5 -二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：2 4 · 0 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7·03 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7.65(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.76(lH，d，J =
8.4Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 8.1Hz ) 8.11 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ，8.74 ( 1H，s) ，11.02 ( 1H，s) ，12.34 ( 1H ，s ) ° 實施例84 化合物號碼8 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -甲基柳酸和2 ，5—二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率·· 1 · 5 %。 ]H- NMR ( CDCls ) :3 2.36(3H，s) ，6.97(1H， d，J=8.4Hz) ，7.23(lH，s) ，7.32(lH，dd，J=8.4 -186· (184) 200307535
，1·5Ηζ) , 7.57 (1Η，d, J = 8.4Hz ) ，7·83 (1H，d，J =8.4Hz ) ，8.46(lH，s) ，8.69(ih，s) ，11·19(1Η ，s ) ° 實施例8 5 化合物號碼8 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和3 - 氧一 5—（二寂甲基）本fee爲原料，製成標題化合物。 收率：6 2 · 0 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04(1H，d，J二 8·7Ηζ )，7.42(lH，d，J=8.4HZ)，748 ( 1H，dd，J=9〇， 3·0·ζ)，7.85(lH’d，J=2.4Hz)，7.94(1H，dd，J = 11.4，2.1Hz)，7.99(1H，S)，1〇73(1H，s)，n46 (1 H，s )。
實施例8 6 化合物號碼8 6之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法’使用5 一溴柳酸和3 一 溴一 5 -（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 3 · 3 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) )，7.60(lH，dd，J=9.0， 7.97 ( 1 H，d，J = 2.7Hz ) ，8. )，10.69(lH，s) ，：11.45( :δ 6.99 ( 1H ^ d，J - 9.0Hz 2·4Ηζ ) ，7.72 ( 1H，s )， 16 ( 1H，s ) ，8.28 ( 1H，s 1 H，s )。 ' 187- (185) 200307535 實施例8 7 化合物號碼8 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和2 - 氟一 5—（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 7 · 9 %。 1H-NMR(DMSO~d6) : § 7.07( 1H^ J=9.0Hz )’7.52(lH，dd’J=9.0’2.7Hz)，7·58— 761 (2H， m )，7·95 ( 1H，d，J = 2·7ΗΖ )，8 71 ( 1H，d，j 二 7·5Ηζ)，l〇.90(lH，s)，12.23(1H，S)。 實施例8 8 化合物號碼8 8之化合物之製造 使用5 -氯柳酸 按照實施例3所示相同方法 氣一 5 集甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 收率：4 9.1 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 )： )，7·53 ( 1H，dd，J 二 9.0，： =8·4，2.7Hz ) d ^ J - 3.0Hz ) • 09 ( 1H，d
3 · 〇 H z 7.8 3 ( 1 H，d，卜 8.88(lH，d，T — 9.0Hz )，7.55(lH，dd，j 8·4Ηζ) ，7·98(ιη， 2.7Hz ) ，1 1 · 1 4 ( i h s ) 12.39 ( 1H，s ) 實施例8 9 化合物號碼89之化合物之製造 -188- (186) (186)200307535 按照實施例5所示相同方法，使用5 一氯—N 一〔 2 -氯一 5—（三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物 號碼8 8 )和乙醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：3 4 · 0 %。 】H— NMR(CDC13) :5 2.39(3H’s) ，7·16(1Η， d’ J二 8·7Ηζ) ’ 7.37 (1Η，ddd，J二 8.7，2.4，0·6Ηζ) ，7·51— 7.56(2H，m) ，7.97(lH，d，J=3.0Hz) ’ 8·85 ( 1H’ s) ’ 8.94 ( 1H，d，J=i.8Hz)。 實施例9 0 化合物號碼9 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一溴柳酸和2 - 氯一 5 —（二截甲基）本肢爲原料，製成標題化合物。 收率：3 4.2 %。 lU- NMR ( DMSO - d6) : δ 7.04(1H，d，J=8.7Hz )，7.56(lH，ddd，J=8.1，2.4，i.2Hz) ，7.64(1H， dd，J=8.7，2.7Hz)，7.83 ( iH，dd，j=8.i，1.2Hz) ，8.11 ( 1H，d’ J=2.7Hz) ，8.87 ( ih，d，J= 2.4Hz )，11.12 ( 1H，s) ，12.42 ( lH，s )。 實施例9 1 化合物號碼9 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和2 — 硝基一 5 —（二氟甲基）本胺爲原料，製成標題化合物。 •189- (187) 200307535 收率：8 . 1 %。 1H-NMR(DMSO-d6) :δ7.〇8(ΐΗ^ά^-9.〇Ηζ )’ 7·5) ( 1Η ’ dd，J = 8.7 ’ 2.7ΗΖ) ，7 7W 1Η，dd，
J ^ 3.0Hz ) ，8.36 ( 1H， J = 1 .8Hz ) ，12.04 ( 1H J = 8.4，1 ·8Ηζ ) ，7·95 ( 1H，d， d，J = 8·7Ηζ ) ，9.01 ( 1H，d， ，s ) ，12.20 ( 1H，s )。
實施例92 化合物號碼92之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5一氯柳酸和2一 甲基一 5—（二氯甲基）本胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 3 . 3 %。 1H-NMR(DMSO-d6) :62.39(3H^s) ^7.07( lH，d，J=8.7Hz)，7·44- 7.54(3H，m)，7·99(1Η， d，J=3.0Hz) ，8.43(1H，S)，1〇52(1H，s)，1217
(1 Η，brs )。 實施例93 化合物號碼9 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一溴柳酸和3 — 甲氧基- 5— （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 〇 收率：5 8 · 8 %。 ]U — NMR ( DMSO — d6) : δ 3·85(3Η，s) ，6.98( -190- (188) (188)200307535 lH，d，J=8.7Hz) ，7.03(lH，s) ，7·57— 7.61(2H， m ) ，7.77(lH，s) ，8.00(lH，d，J=2.4Hz) ，10.57 (1H，s ) ，1 1 .56 ( 1H，s )。 實施例94 化合物號碼94之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和2 - 甲氧基- 5 - （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 〇 收率：7 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.99(3H，s) ，7.03( lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(lH，d，J=8.7Hz) ，7.47 — 7.51 (lH，m) ，7.61(lH，dd，J=9.0，2.4Hz) ^ 8.10 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.82 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，11.03 (lH，s) ，12.19(lH，s)。 實施例9 5 化合物號碼95之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 — 甲氧基- 5 — （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物 〇 收率：8 3.4 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4.00(3H，s ) ，7.08 ( lH，d，J=9.0Hz) ，7.30(lH，d，J=8.7Hz) ^ 7.47 - -191 - (189) 200307535 7.52 (2H，m) ，7.97(lH，d，j=2.7Hz) ，8·83(1Η， d , j = 2.4Hz ) ，11.05(lH，s) ，12.17(1H，s)。 實施例9 6 化合物號碼96之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 -甲基硫基- 5 - （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合 物。 _ 收率：7 9 · 2 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.57 (3H，s) ，7.07( lH，d，J=8.7Hz) ，7.52(lH，dd，J=8.7，2.4Hz)， 7.55 ( 1H，dd，J 二 8·4，1·5ΗΖ ) ，7.6 3 ( 1Η，d，J 二 8·1Ηζ) ，8.00(lH，d，J=2.4Hz)，8.48(lH，d，J = 1 . 5 Hz ) ，10.79(lH，s) ，12.26(1H，s)。
5 一溴柳酸和2 -胺爲原料，製成標 1.91 (4H，m)， J = 8·7ηζ ) ，7.07 實施例97 化合物號碼9 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用 (1 一吡咯啶基）一 5 —（三氟甲基）苯 題化合物。 收率：4 4 · 5 °/〇。 iH - NMR ( DMSO- d6) : δ j 86_ 3.20— 3.26(4H，m) ，6.99(iH，d，
(1Η，d，J=8.7Hz) dd ’ 8.7，2.1Hz ) -192- (190) 200307535
，7.62 ( 1H，dd，J= 8.7，2.4Hz )，7 % ( ιΗ， 2.1Hz )，8.17 ( 1H，d，2·4Ηζ )，1〇( lH 12.21 ( 1H，s )。 實施例98 化合物號碼9 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一溴柳酸 嗎福啉基- 5 - （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標 物。 收率：6 5 · 9 %。 NMR(DMSO— d6) :S2 9〇(4H dd，】 4·2Ηζ)，3.84 ( 4H，dd，卜 4.8，4 2Hz)，7 〇9 ( ，J=8.4Hz)，7.48(2H，S)，761(1H dd，】 2.7HZ) ，8.13 ( 1H，d，2.7Hz) ，8 9〇 ( ih， 11.21 ( 1H，s) ，12.04 ( 1H，s)。 實施例9 9 化合物號碼99之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一硝基柳 一氯一 5-（二氟甲基）本胺爲原料，製成標題化会 收率：3 1 · 1 %。 NMR ( DMSO-d6 ) :“.98(lH，d ，7.52 ( 1H，dd，J = 8.4，2·ΐΗζ ) ，7 81 J = 8.4Hz) ，8.21 ( 1H，dd，J 二 9 〇，3 3Hz d，J 二 ，s )， 和2 — 題化合 -4.5 J 1H，d =8.4， s )， 酸和2 物。 • 3Hz ) ，d ，
8.82 ( 1H -193- (191) (191)200307535
，d，J = 3.0Hz)，8·93 ( 1H，d，J==2 4Hz)，η 18 ( 1H ，s ) ° 實施例100 化合物號碼100之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一甲基柳酸和2 一氯一 5-（二氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：1 5 · 8 %。 φ 】H - NMR ( CDC13) : δ 2.3 6 ( 3h，s)，6·95 ( IH， d’ J — 8.1Hz) ’ 7.26 — 7.31 ( 2 H > rn) ，7 3 7 ( 1 H J dd，
J=8.4，1·8Ηζ) ，7·56(1Η，d，J=8.4Hz) ，8.65( 1H ，brs) ，8·80 ( 1H，d，J=1.8Hz) ，11.33 ( 1H，brs) 0 實施例1 〇 1 化合物號碼1 0 1之化合物之製造 Φ 按照實施例3所示相同方法，使用5 —甲氧基柳酸和 2 —氯一 5-（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 6.4 %。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) · δ 3.77 ( 3H ^ s ) ，6·91( 1H，d，J = 9·0Ηζ) ，7.07 ( 1H，dd，j = 8.7，3·〇Ηζ)， 7.20(lH，t，J=1.8Hz) ^ 7.52^ 7>54 ( 3H , m) ，10.33 (1H，s ) ，1 1.44 ( 1H，s )。 -194- (192)200307535 實施例102 化合物號碼102之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，{吏_ 一甲基一 5 — （三氟甲基）苯胺爲原料 5 —甲基柳酸和2 製成標題化合物 收率：14.2%，白色固體。 !H - NMR ( DMSOd6 ) ·· δ 2.29 H，s) ，2·38(3Η s ) ，6.94 ( 1H，d，J — =8.4Hz) 8·4，2·4，0·6Ηζ ) ，7 · 4 4 ( 1 Η，d d，j — 7.52(lH，d，J=7.8Hz) ? 7.84 ( 1¾ , d ’ 7·2? ( 1H，ddd， 1，1 · 5 H z ) J = 2 · 4 Hz ) ，8.46 ( 1H，d 1H，s )。 1 ·5Ηζ ) ’ 1 〇·55 ( ， 1.72 實施例1〇3 化合物號碼1〇3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法’使用5〜甲氧基柳酸和 2-甲氧基一 5—（二氟甲基）本肢爲原料，製成標題化合 物。 收率：7 7.9 %。 ]H - NMR ( CDCls ) ： δ 2.35 ( 3Η 5 s ^，4·〇2(3Η， s )，·6·93 ( 1Η，d，J 二 9.〇Ηζ ) 5 6*98 ( 1Η , d ^ " 8.4Ηζ)，7.25- 7·28 ( 2Η，m)，7.36 ( 1Η，_，j 二
8·4，2·1，〇.9Ηζ)，8.65 ( 1Η，brs) ’ 8·73 ( 1Η，d，J -2.1Hz ) ，11.69 ( 1H，s) 0 -195- (193) 200307535 實施例104 化合物號碼104之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和3 — 漠一 5-（二Μ甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 7 . 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 7.〇3(lH，d，J= — 9.3Hz)，7.48 ( 1H，dd’ J=8.7，2.4Hz)，7.72 ( 1H，： )’ 7·84 ( 1H，d，卜 2·7Ηζ)，8 16 ( m，s)，8 2 8 ( 1H，s)，10·69 ( n- 1，s)，11.42 ( 1H，s)。 實施例1 〇 5 化合物咸碼1 0 5之化合物之製造 5 -氯柳酸和3 -製成標題化合物 按照實施例3所示相同方法，使用 甲氧基一5— （三氯甲基）苯胺爲原料 收率：6 8.0 %。 lH- NMR ( DMSO- d6 ) : δ 3 ·85 ( 3H，s ) ，7·〇2 ( ’ 7.48 ( 1H，dd，J .77 ( 1H，s ) ，7.88 s) ，11.53(lH，s 1H，s ) ，7.03 ( 1H，d，J ^ 8 ?Hz =8.7，2·7Ηζ ) ，7.61 ( 1H，s )， (1H，d，J = 2.7Hz ) ，10.57 ( m 實施例1 0 6 -196- (194)200307535 化合物號碼106之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使$ 5 —氯柳酸和2 — 嗎福啉基一 5 -物。 _甲土）本胺爲原料，製成標題化合 收率：6 4 · 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 4H，m ) ，7·15 ( 1H，d， 7.50( 1H，dd，J=9.0, 2.7Hz ) ，8.91 ( 1H，s )
):δ 2.90 ( J = 9.0Hz )， 2-7Hz ) ，8 ，".24 ( 1H
4H，m ) ，3.84 ( 7.48 ( 2H，s )， 00 ( 1H，d，J 二 ，s ) ，12.05 ( 1H
實施例107 化合物號碼107之化合物之製造 按照實施们所示相同方法，使用5—氯柳酸和2一 漠一5 氟甲基）苯胺爲原料 製成標題化合物 收率：5 9.2 %
]H - NMR ( DMSO - d6 ) )，7.48 ( 1H，dd，J= 8.4， =8.7，3.0Hz ) ，7.97 — 7.99 J= 2.1Hz) ，1 1 .03 ( 1 H，s ) * ό 7·10(ιη，d，J= 8.7Hz
2.1Hz) ，7.53(lH，dd，J (2H，m )，8.81 ( 1H，d， ’12.38(1H，s)。 實施例108 化合物號碼1 〇 8之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和3 一 -197 ‘ (195) (195)200307535 胺基一 5—(二氟甲基）本甲酸甲@曰爲原料，製成標題化 合物。 收率：6 7.0 %。 NMR(DMS〇 一 d6) : δ 3.91 (3Η，s ) ，7.02( lH，d，J=9.3Hz) ，7.43(lH，dd，J=9〇，24Hz)， 7.57(lH，d，J=2.4Hz) ，8.13(1H，S) ，8.23(1H， s ) ，8.29(lH，s) ，8.36(lH，s) ，11.52(lH，s) 實施例109 化合物號碼109之化合物之製造 含有5 —氯—2—羥基一 N—〔3 -甲氧基羰基一 5一（ 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號碼 l〇8;105mg， 0·28 1 mmol )之甲醇（2.5 2 )懸濁液中，加入2N氫氧化 鈉水溶液（〇. 6 i )，在室溫下攪拌3小時。反應液中加 入水，用乙酸乙酯洗淨之。水層中加入稀鹽酸變成酸性之 後，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水’飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑’殘渣 經異丙醚結晶處理，而得白色固體之標題化合物（1 〇〇mg ，9 9.0 % )。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，J=9.0Hz )，7.49(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.91(lH，d，J二 2.7Hz) ，7.93(lH，s) ，8.43(lH，s) ，8.59(lH，s )，10.78(lH，s) ，11.48(lH，s)。 -198- (196) 200307535
實施例11G 化合物號碼11 0之化合物之製造 氯柳酸和2 -，製成標題化 按照實施例3所示相同方法，使用5 ^ (2—萘氧基）一5(三氟甲基）苯胺爲原料 合物。 收率：8 9 · 6 %。 NMR ( CDC13 ) : δ 6.94 ( 1Η，d 6.98 (1H ，d，J =9.2Hz ) 7.25 - 7.41 ( 4h -7. 57 ( 3H，m ) ，7.8 1 ( 1H ，d， J — 6.9Hz) ，d ，J = 6.9Hz ) ，7.95 ( 1H ’ d，· Γ = 8.9Hz ) ，8. 83 ( 1H，d， J = 2.0Hz ) 11.70 (1H，s ) J = 9.6Hz )， ’ m ) ，7.48
，7.88 ( 1H ，8·72 ( 1H
實施例11 l 化合物號碼1 1 1之化合物之製造
按照貫施例3所不相同方法，使用5 一氯柳酸和2 _ (2，4 — 一氯本氧基）一5— （三氟甲基）苯胺爲原料， 製成標題化合物。 收率：4.7 %。 NMR ( CDCls) : δ 6.78 ( 1H ， d ， J= 8 9Hz)， 7.02 ( 1H，d，J=8.6Hz)，7·16 ( 1H，d，j=8.6tu) 6，2.6H” J= 2.3H〇 7·33- 7·38 ( 3H，m) 5 7.42 ( !H , dd , J = 8 ，7.49(lH，d，J=2.6Hz) ，758(1H，d， ，8·66(11— l，brs，），8.82(1H，d，J=2.0Hz -199- (197) 200307535 11.65(lH，s)。 實施例1 1 2 化合物號碼1 1 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 -〔（4--三氟甲基）一 N —六氫吡啶基〕一 5 — （三氟甲基 )苯胺爲原料，製成標題化合物。
收率：6 0.5 %。 ]H- NMR ( CDCI3 ) :δ1·85— 2.05 (2H，m) ，2·15 (2H，d，J=10.9Hz) ，2.28(lH，m) ，2.82(2H，t， J=11.0Hz) ，3.16(2H，d，J=12.-2Hz) ，7.02(1H， d，J=8.9Hz) ，7.31(lH，d，J=8.3Hz) ，7.42(2H， m ) ，7.50(11—1，d，J=2.6Hz) ，8.75(lH，s)， 9.60 ( 1H，s ) ，1 1 .94 ( 1H，s )。
實施例1 1 3 化合物號碼1 1 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 — (2，2，2—三氟乙氧基）一 5— （三氟甲基）苯胺爲原料 ，製成標題化合物。 收率：9 4 · 5 %。 lH - NMR ( CDCI3 ) :3 4.58(2H，q，J = 7.9Hz)， 6.9— 7.05(2H，m) ，7·41— 7.50(3H，m) ，8·63(1Η ，brs) ，8.79(lH，d，J=2.0Hz) ，11.59(lH，s)。 -200- (198) 200307535 實施例Π 4 化合物號碼114之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 — 氯（2—甲氧基苯氧基）一 5—（三氯甲基）苯胺爲原料， 製成標題化合物。 收率：8 0 · 6 %。
- NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.74(3H，s) ，6.70( lH，d，J = 8.4Hz) ，7.02(lH，d，J=8.7Hz) ，7.07( 1H，dd，J=1.5，7·8Ηζ) ，7.24-7.39 (4H，m) 5 7.49 (1H，dd，J = 3.0，8.7Hz ) ，8.0 0 ( 1 H，d，J = 3 · 0 H z ) ，8.92(lH，d，J=2.1Hz) ，11.36(lH，s) ，12.18( 1H，s )。 實施例115 化合物號碼l 1 5之化合物之製造 φ 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 -(4 一氯一 3’ 5 — 一·甲基苯氧基）一 5- （二氯甲基）本月女 爲原料，製成標題化合物。 收率：9 1 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2·34(6Η，s ) ，7.03 ( lH，d，J=8.8Hz) ，7.05(lH，d，J=8.1Hz) ，7.11( 2H，s) ，7.43— 7.47 ( lH，m) ，7.48(lH，dd，J二 2.9
，8.8 H z ) ，7.97 ( 1H，d，J 二 2.6Hz) ，8.94 ( 1H’ d’ J -201 - (199) 200307535 2.2Hz 實施例1 1 6 化合物號碼1 1 6之化合物之製造 按照實施例3所不相同方法，使用5 -氯柳酸和2 — N —六氫吡啶基一 5 - （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標 題化合物。 收率：7 3 · 7 %。 — NMR ( CDC 1
.68 — 1 .72 ( 2H m) » 1.80 —1 .88 ( 4H，m ) ，2.89 ( 4H， ，d9 J=8.7Hz) ，7·31 ( iH， 7.43 (2H，m) ，7.55(lH，d， d，J=1.8Hz) ，9_71(1H，S) .2Hz
7.01 ( 1H d，J = 8.4 H z ) ，7.39 J = 2.4Hz ) ，8·73 ( 1H 12.05 ( 1H，s ) 〇 實施例1 1 7 化合物號碼1 1 7之化合物之製造 按照貫施例3所不相同方法，使用5 —氯柳酸和2 — (4 一甲基本執基）—5—(三氟甲基）苯胺爲原料，製成 標題化合物。 收率：6 7 · 3 %。 :δ 2.33 ( 3H，s ) ，6.93 — NMR ( DMSO — d‘ 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.03 7.12 ( 2H，d，J= 8·2Ηζ ) 1Η ， dd ， =〇·5，8·8Ηζ )， ’ 7·29 ( 2H，d，J = 8·5Ηζ )， • 43 ( 1H，dd，J=2.0，8 6U ^ \ *bHz ) ，7.48 ( 1H，ddd，J 二 〇8 -202 - (200) 200307535 ，2·7，8.8Ηζ) ，7.98(lH，dd，J=0.8，2.7Hz) ，8·94 (1Η，d，J = 2.2Hz ) ，11·29(1Η，s ) ，12.15(1H，s 實施例1 1 8 化合物號碼1 1 8之化合物之製造
按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 -(4 一氯苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標 題化合物。 收率：7 4.5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·01 ( 1Η，d，J = 8.8Hz )，7.06(lH，d，J=8.5Hz) ，7.22(lH，d，J=8.5Hz )，7.43— 7.48 (2H，m) ，7.50(2H，d，J=8.2Hz)， 7.94 ( 1H，dd，J = 0.5，2.7Hz) ，8 · 9 2 ( 1 H，d，J =— 2.2Hz ) ，11.20(lH，s) ，12.10(lH，s)。
實施例1 1 9 化合物號碼1 1 9之化合物之製造 按照實施例7 5所示相同方法，使用5 —氯一 2 -羥基 菸鹼酸和2—氯一 5 - （三氟甲基）苯胺爲原料，製成標 題化合物。 收率：4 2.9 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.52 ( 1H，dd，J=8.4， 2.1Hz) ，7.81(lH，d，J=8.4Hz) ，8.16(lH，s)， -203- (201) 200307535 8.39(lH，d，J=2.7Hz) ，8.96(lH，d，J=2.1Hz)， 12.76 ( 1H，s ) ，13.23 ( 1H，s )。 實施例1 2 0 化合物號碼1 2 0之化合物之製造 按照實施例1所示相同方法，使用〇 -乙醯基柳醯氯 和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。
收率：7 3 . 5 %。 熔點：1 6 7 — 1 6 8 ° C。 1Η - NMR ( CDC 13 ) : δ 2·35(3Η，s) ，7.14— 7.18 (2H，m) ，7·35— 7.40 ( lH，m) ，7·52— 7.57 (3H，m )，7.8 1 (1Η，dd，J=7.8，1.8Hz) ，8.05 ( 1H ^ brs ) 實施例1 2 1
化合物號碼1 2 1之化合物之製造 按照實施例2所示相同方法，使用2 —乙醯氧基一 N 一（3，5—二氯苯基）苯甲醯胺（化合物號碼121)爲原 料，製成標題化合物。 收率：6 0.3 %。 熔點：2 1 8 — 2 1 9 °C。 ]H- NMR ( DMSO- d6 ) :δ6·95— 7.02 (2H，m)， 7.3 5 - 7.3 6 ( 1 H ^ m ) ，7.42— 7.47 ( 1H，m) ，7.83 — 7.87(3H，m) ，10.54(lH，s) ，11.35(lH，s)。 -204- (202) (202)200307535 實施例122. 化合物號碼122之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：1 0.8 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1Η，d，J=9.0Hz )，7.24— 7.28(lH，m) ，7.50— 7.54(lH，m) ，7.61 (1H，dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.97 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，8.58(lH，d，J=2.4Hz) ，11.02(lH，s) ，12.35( 1 H，brs )。 實施例1 2 3 化合物號碼1 2 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —溴柳酸和3，5 -二氟苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 6.3 %。
熔點：2 5 9 — 2 6 1 °C lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.96— 7.04 (2H，m ) ，7.45 —7.54 ( 2H，m) ，7 · 5 8 ( 1 H，d d，J = 8.7，2.7Hz )， 7.94 ( 1H，d，J 二 2.7Hz) ，10.60 ( 1H，s) 11.48 ( 1H， s ) ° 實施例124 -205- (203) (203)200307535 化合物號碼1 24之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氟柳酸和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 3 . 3 % .熔點：2 5 8 — 260°C。 H — NMR ( DMSO — d6) : δ 7.00— 7.05 ( 1H，m)， 7·28- 7.37 (2H，m)，7·63 ( 1H，dd，J=9.3，3.3Hz) ，7.84(2H，d，j=2.1Hz)，10.56(lH，s) ,11.23( 1 H，s )。 實施例125 化合物號碼1 2 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 1 · 2 %。 】H - NMR (DMS0 — d6) :57〇3(iH d J=9〇Hz )，7·3 6 — 7.3 7 ( 1 H，m) ，7.48 ( 1H，dd，J= - 8.7， 2.7Hz )，7.8 3 — 7.84 ( 3 H，m )，1〇 56 ( 1H，s )， 1 1.44 ( 1 H，s ) 〇 實施例1 2 6 化合物號碼126之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一溴柳酸和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 - 206- (204) (204)200307535 收率：6 1 . 6 %。 熔點：2 4 3 — 2 4 4 ° C。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·98 ( 1Η，d，J-8.7Hz )，7.36— 7.37 ( lH，m) ，7.59(lH，dd，J=9.0， 2.4Hz ) ，7.83(2H，d，J=1.8Hz) ，7.95(lH，d，J = 2.4Hz ) ，：10.56(1H，s) ，11.46(lH，s)。 實施例1 2 7 化合物號碼1 2 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -碘柳酸和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 5 · 4 %。 熔點：2 4 4 — 2 4 5 ° C。 lK - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.84( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.3 5 — 7.3 7 ( 1 H，m ) ，7.7 2 ( 1 H，d d，J = 9.0， 2.1Hz ) ，7.83(2H，d，J=1.8Hz) ，8.09(lH，d，J = 2 1 Hz ) ，10.55(lH，s) ，11.45(lH，s)。 實施例1 2 8 化合物號碼1 2 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3，5 -二溴柳酸 和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 4.2 %。 熔點：1 8 1 — 1 8 2 ° C。 -207- (205) (205)200307535 ]H- NMR ( DMSO — d6 ) ：δ 7.42 -7.43 ( 1H^ 7.80( 2H， d， J = 1 ·8Ηζ ) ，8.03 ( 1 H，d，J = 2· 1 Hz )， 8.17 ( 1H， d，· i=2.1 Hz) ^10.82( 1 H，s )。 實施例1 2 9 化合物號碼1 2 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用4 一氯柳酸和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 7.2 %。
溶點：2 5 5 — 2 5 6 °C 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·03— 7.06 (2H，m)， 7.34— 7.36 ( 1H，m) ，7·82— 7·85 (3H，m) ，10.51 ( 1H，s ) ，1 1 .70 ( 1H，brs )。 實施例1 3 0 化合物號碼1 3 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -硝基柳酸和3 ，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：8 3 . 1 %。 熔點：2 3 2 — 2 3 3 ° C。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·16(1Η，d，J= — 9·6Ηζ ) ，7·3 7 — 7.3 9 ( 1 H，m ) ，7 · 8 4 ( 1Η，d，J = 2.1Hz) ，8.29 (lH，dd，J=9.0，3.0Hz) ，8.65(lH，d ，J = 3.0Hz ) ，10.83 ( 1H，s )。 -208· (206) 200307535 實施例1 3 1 化合物號碼1 3 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -甲基柳酸和3 ，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 1 · 0 %。
熔點：2 1 6〜2 1 7 °C
- NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.28(3H，s) ，6.90( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7.26 ( 1H，dd，J = 8.7，1 .8Hz )， 7.34— 7.36 ( lH，m) ，7.67(lH，d，J=1.5Hz) ^ 7.85 (2H，d，J=1.8Hz) ，10.52 (1H，s ) ，11.15 ( 1H，s 實施例1 3 2 化合物號碼1 3 2之化合物之製造
按照實施例1 3 2所示相同方法，使用5 -甲氧基柳酸 和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：2 9.8 %。 熔點：2 3 0 — 2 3 2 ° C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.76(3H，s) ，6.95( 1H，d，J = 8.7Hz) ，7.08 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz )， 7.35— 7.36( lH，m) ，7.40(lH，d，J=3.0Hz) ，7·85 (2H，d，J=1.5Hz) ，10.55(lH，s) ，10.95(lH，s -209- (207) 200307535 實施例1 3 3 化合物號碼1 3 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸 -二硝基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 2.2 % 熔點：2 5 8 - 2 6 0 ° C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98—7.02 ( 1H， 7.5 9 - 7.63 ( 1 H ^ m ) ，7·96— 7·97 ( 1H，m)， 8.58(lH，m) ，9.03— 9.05(2H，m) ，11.04(1 ，1 1 .39 ( 1H，brs )。 實施例1 3 4 化合物號碼1 3 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸 一二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺爲原料，製成 合物。 收率：7 5.7 % ]H ~ NMR ( DMSO - d6 ) : 1.27( 9H，s) .1. ，s) ，7.04(lH，d，J=9.0Hz) ，7.26(lH，dd ，2·1Ηζ) ，7.35 — 7·38 ( 2H，m ) ，7·49 ( 1Η J = 8.7，2.7Hz ) ，8.07 ( 1 H，d，J = 2 · 4 H z ) ，10.22 s ) ，12.38 ( 1H，brs )。 和3，5 m )， 8.56 — H，s ) 和2，5 標題化 33 ( 9H ，J = 8.4 ，dd， (1H， -210- (208) 200307535 實施例1 3 5 化合物號碼1 3 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和5 -〔（1，1 一 —·甲基）乙基〕一 2—甲氧基苯胺爲原料，製 成標題化合物。 收率：8 9.5 % ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.28(9H，s) ，3.33(
3H，s) ，7.01(lH，d，J=8.7Hz) ，7.05(lH，d，J = 9.0Hz ) ，7.11(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.47(1H， dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.99(lH，d，J=3.0Hz) ，8.49 (lH，d，J=2.4Hz) ，10.78(lH，s) ，12.03(lH，s 、° 實施例1 3 6 化合物號碼1 3 6之化合物之製造
按照實施例5所示相同方法，使用5 —氯一 N — { 5 — 〔（1，1 一二甲基）乙基〕一 2—甲氧基苯基}一 2—羥基 苯甲醯胺（化合物號碼1 3 5 )以及乙醯氯爲原料，製成標 題化合物。 收率：8 7 · 5 % lU - NMR ( CDC 1 3 ) :S1.35(9H，s) ，2·37(3Η， s ) ，3.91(3H，s) ，6.86(lH，d，J=8.7Hz) ，7.12( lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.13(lH，d，J=9.0Hz)， 7.47 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d，J=2.7Hz -211 - (209) 200307535 )，8.66(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.93(lH，s)。 實施例1 3 7 化合物號碼1 3 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸 -二甲基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 8 · 1 % 熔點：188 - 190°C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : 62.2 8 (6H，s ) lH，s) ，6.96(lH，d，J=8.7Hz) ，7·33(2Η 7.58 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.10 ( 1H，c 2.4Hz ) ，10.29(lH，s) ，11.93 (lH，brs)。 實施例1 3 8 化合物號碼1 3 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸 一二ί (1，1 一二甲基）乙基〕苯胺原料，製成fl 物。 收率：3 4 · 1 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :5 1.26(18H，s) ，6 ，d，J=8.7Hz) ，7.29(lH，t，J=1.8Hz) ，7· dd，J=9.0，2.4Hz ) ，7·41 (2H，d，J=1.5Hz: (lH，d，J=2.1Hz) ，7.81(lH，brs) ，12.01 和3，5 ，6.80 ( ，s )， 和3，5 I題化合 .99 ( 1H 39(1， 丨，7.5 1 (1H，s -212- (210) 200307535 實施例1 3 9 化合物號碼1 3 9之化合物之製造 按照實施例5所示相同方法，使用N — {3，5 一二〔 (1，1 一二甲基）乙基〕苯基}— 5 —氯一 2〜羥基苯甲醯 胺（化合物號碼1 3 8 )以及乙醯氯爲原料，製成標題化合 物。
收率：6 6 · 1 %。
- NMR ( CDC13 ) :6 1.34(18H，S) ，2.36(3H ，s ) ，7·12 ( 1H，d，J = 8.4 Hz ) ，7.25 ( 1 H 5 d，J = 1 .5 Hz ) ，7.44 ( 2H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7 H z ) ，7.87 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，7.98 ( 1H ? s)。 實施例140
化合物號碼1 40之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5〜溴柳酸和3，5 —二〔（1，1—二甲基）乙基〕苯胺爲原料，製成標題化 合物。 收率：4 5.2 %。 1 8H，s ) 5 6.95 ^ 1 .5Hz ) 5 7.56 J - 8.7 9 2.4Hz ) }U - NMR ( DMSO - d6 ) : 51.30(
(1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7·20 ( 1H，t，J (2H，d，1.5Hz) ，7.58 ( 1H ? dd，
，8.12 ( 1H J = 2.7Hz ) 10.39 ( 1H，s) 11.98 ( -213- (211) 200307535 1 Η，s )。 實施例1 4 1 化合物號碼1 4 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和3 -胺基一 4 一甲氧基聯苯爲原料，製成標題化合物。 收率：3 7.0 %。
]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.95 ( 3Η ^ s ) ，7.08( lH，d，J=8.7Hz) ，7.20(lH，d，J=8.4Hz) ，7.34( lH，t，J = 7.2Hz) ，7.40— 7.50 (4H，m) ，7.62(lH，d ，J = 8.7Hz) ，8.00 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.77 ( 1H，d ，J=2.1Hz) ，10.92(lH，s) ，12.09(lH，s)。 實施例142 化合物號碼1 4 2之化合物之製造
按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和2，5 -二甲氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：3 9.7 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.72(3H，s) ，3.84( 3H，s) ，6.66 ( lH，ddd，J=9.0，3.0，0.6Hz) ，6.99 —7.03 ( 2H，m) ，7.58 ( 1H ^ ddd，J= 9.0，2.7，0.6Hz )，8.10(lH，dd，J=2.4，0.6Hz) ，8.12(lH，d，J = 30Hz ) ，10.87(lH，s) ，12.08(lH，s)。 >214- (212) (212)200307535 實施例143 化合物號碼143之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和3，5 -二甲氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 0 · 3 %。
溶點：2 0 7 — 2 0 9 °C JH - NMR ( DMSO - d6 ) :S3.75(6H，s) ，6·30 — 6.32 ( 1 H ^ m ) ，6.94-6.97(3H，m) ，7.57(lH，dd ，J=8.7，2.4Hz) ，8.04(lH，d，J= 2.4Hz) ，10.32 (1H，s ) ，1 1 .78 ( 1H，s )。 實施例144 化合物號碼1 4 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和5 — 胺基異酞酸二甲酯爲原料，製成標題化合物。 收率：7 4.1 %。 .熔點：2 5 4 — 2 5 6 ° C。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.92(6H，s) ，6.97( lH，d，J=9.0Hz) ，7.60(lH，dd，J=9.0，2.4Hz)， 8.06(lH，d，J=2.4Hz) ，8.24— 8.25 ( lH，m) ^ 8.62 (2H，m) ，10.71 (lH，s) ，11.57(lH，s)。 實施例1 4 5 化合物號碼145之化合物之製造 -215- 1 — (213)200307535 ，5 — 題化' J 9H， 7.24 (1H (1H brs ) 實施丨 化合< 合物 1H， 2H， =9.： ，s ) 實施 i照實施例 二〔（1， 甲基柳酸和2 原料，製成標 物。 率：6 1 . 1 %。 lU - NMR ( DMSO -s ) ，2.28(3H，s) (1 Η，d，2.1 Hz )， ，d，J=2.4Hz)， 所示相同方法，使用5 — 一甲基）乙基〕苯胺爲 d6 ):δ l .27 ( 9H ，s ) ，：i . 33 ( ，6.89 ( 1H， d， J ^ 8.1Hz ) 7. 27 ( in ，d， J = 2.1Hz)， 7. 32 7.: 3? ( 1H， d， J = 8.4Hz)， 7. 88
1〇.15 ( 1H，s ) ，；π·98 ( 1H ，d，J 二 1 ·5Ηζ ) 146 號碼146之化合物之製造 照貝施例3所不相同方法，使用5〜氯柳酸和3，5 (1，1 一一甲基）乙基〕苯胺爲原料，製成標題化 收率：4 6 · 7 % 】H- NMR ( CDC13) : ό 1.37 ( 18H，s)，7·13 ( d，J二 9·3Ηζ) ’ 7·32 ( 1Η，t …！ 8Ηζ) , 7·46 ( d，J= 1·8Ηζ)，8·〇7 ( 1Η，s)，8 3 3 ( 1 Η，dd，】 丨 ’ 2.1Ηζ) ’ 8.59 ( 1Η，d，J=2.4H：?：)，13.14 ( 1Η 例147 -216- (214) 200307535 化合物號碼1 4 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -甲基柳酸和3 ，5 —二〔（1，1 一二甲基）乙基〕苯胺爲原料，製成標 題化合物。 收率：1 6 · 3 % 1Η — NMR ( CDC 1 3 ) : δ 1.35 ( 18Η，s) ，2.35 (3Η ，s) ，6.94(lH，d，H = 8.4Hz) ，7·23 - 7.28 (2H，m)
，7.31 ( 1H’ s) ’ 7.42 ( 1H，d，J=1.8Hz) ，7.88 ( 1H ，s ) ，1 1.86 ( 1H，s )。 實施例148 化合物號碼1 4 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一甲氧基柳酸和 5 一二〔（ι，ι 一二甲基）乙基〕苯胺爲原料，製成標 題化合物。
收率：1 2 · 7 %。
】Η- NMR(DMSO- d6) :5i.30(18H，s)，3.77( 3H，s) ，6.91(lH，d’J=9.〇Hz)，7.07(iH，dd，J
二 8·7，3·0Ηζ) ，7·19- 7.20 ( 1H，m) ，7 5 2 — 7 5 4 ( 3 H ，m) ，10.33(lH，s) ，11.44 (1H，s)。 實施例1 4 9 : 化合物號碼149之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用5 一甲基柳酸和5 -217- (215) (215)200307535 一 〔（l5 1 — —*甲基）乙基〕一 2 —甲氧基本胺爲原料’ 製成標題化合物。 收率：8 4.7 % 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 1·35 (9Η，s ) ，2.34(3H， s ) ，3.93(3H，s) ，6.86(lH，d，J=8.7Hz) ，6.93( lH，d，J=8.4Hz) ，7.12(lH，dd，J=8.7，2.4Hz)， 7.24 ( 1H，dd，J = 8.4，1.8Hz) ，7.27 ( 1H，brs )， 8.48(lH，d，J=2.4Hz) ，8.61 (1H，brs) ，11.95( 1 H，s )。 實施例1 5 0 化合物號碼1 5 0之化合物之製造 按照實施例1 09所示相同方法，使用5 —溴—2 —羥 基一 N— 〔3，5 —二（甲氧基羰基）苯基〕苯甲醯胺（化 合物號碼1 44 )爲原料，製成標題化合物。 收率：8 9 · 0 % 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98 (1H，d，J = 8.7Hz
)，7.60 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.24 ( 1H，dd，J = 8·7，2·7Ηζ) ，8.08(lH，d，J=2.7Hz) ，8.24(1H， t，J 二 1.5Hz) ，8.57 ( 2H，d，J=1 .2Hz ) ，10.67 ( 1H，s )，11.64 ( 1H，s )。 實施例1 5 1 化合物號碼1 5 1之化合物之製造 -218- (216) 200307535 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯 甲基一 5— 〔1 一甲基）乙基〕苯胺爲原料，製 物。 收率：1 9 . 1 %。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) * δ 1.26(6H，d，J = 2.30 (3H，s) ，2·87— 2.96 ( lH，m) ^ 7.00 =8.7Hz ) ，7.08 ( 1H，dd，J=7.8，1.8Hz) ，d，J= 7.8Hz) ，7.40 ( 1H，dd，J = 8.7， 7.49(lH，d，J=2.7Hz) ，7.50(lH，s)， s ) ，11.99(lH，s) ° 實施例1 5 2 化合物號碼1 5 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯| -二乙氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 9.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :31.32(3H，t， ，1.4 1 (3H，t，J=6.9Hz) ，3·97 (2H，q， ，4.06 ( 2H，q，J 二 6.9Hz ) ，6.61 ( 1H，dd 3.0Hz ) ，6.98(lH，d，J=8.7Hz) ，7.10(] 8.7Hz ) ，7.48(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7 ，J = 2.7Hz ) ，8.16 ( 1H，d，J = 3.0Hz) ，10. )，11·9 1 ( 1 H，s )。 柳酸和2 -成標題化合 =6.9Hz )， (1 Η，d，J ，7.20 ( 1H 2.4Hz )， 7.71 ( 1H， Φ酸和2，5 J = 6.9Hz ) J 二 6·9Ηζ ) ，J = 9.0 ， Η，d，J = • 97 ( 1H，d 96 ( 1H ， s -219- (217) (217)200307535 實施例1 5 3 化合物號碼1 5 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2，5 -二甲基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：9 0.5 %。 ]H- NMR ( CDC13 ) :3 2.28(3H，s) ，2.35(3H， s ) ，6.99(lH，d，J=8.8Hz) ，7.02(lH，brs) ，7.15 (1H，d，J = 7.7Hz ) ，7.40 ( 1H，dd，J = 8.8 ^ 2.5Hz )
，7.45(lH，brs) ，7.49(lH，d，J=2.5Hz)7.70(lH ，br ) ，1 1 .96 ( 1H，brs )。 實施例1 5 4 化合物號碼154之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和5 -氯- 2 -氰基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：9 0.0 %。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09 (1H，d，JUHz
)，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0Hz ) ，7.82 ( 1H，dd，J = 8·7，2.4Ηζ) ，7.95(lH，d，J=3.0Hz) ，8.07(1H，
d，J = 2.4Hz ) ，8.36 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，11.11 ( 1H ，s ) ，12.36 ( 1H，s )。 實施例1 5 5 化合物號碼1 5 5之化合物之製造 -220- (218) (218)200307535 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和5 一 (N，N—二乙基胺磺醯基）一 2一甲氧基苯胺爲原料，製 成標題化合物。 收率：4 4.8 %。 lU - NMR ( CDC 1 3 ) :δ1·ΐ7(6Η，ί，】=7·3Ηζ)， 3.29(4H，q，J=7.3Hz) ，4.〇5(3H，s) ，7·〇〇(2Η， dd，J=2.3，8.9Hz) ，7.41 ( 1H，dd，J=2.3，8.9Hz) ，7.48 ( 1H，d，J=2.6Hz) ，7.65 ( 1H，dd，J 二 2.3， 8·6Ηζ) ，8.56 ( 1H，br.s) ，8.84 ( 1H，d，J=2.3Hz) ，1 1 .82 ( 1H，s )。 實施例1 5 6 化合物號碼1 5 6之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3 一氯柳酸和2 一 氯- 5 -硝基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 3 . 3 %。 ]H - NMR ( CD3OD ) : δ 6·98(1Η，d，J=8.6Hz) ，7.43 ( 1H，dd，J=2.6，8.6Hz) ，7.74 ( 1H，d，J = 8.9Hz) ，7.99( lH，dd，j=3.〇，8.9Hz) ,8.08 (lH，d ’ J = 2.6Hz) ’ 9 · 5 1 ( 1 H，d，J = 2 · 6 H z )。 實施例1 5 7 化合物號碼1 5 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和5 — -221 - (219) 200307535 (N—苯基胺甲醯基）一 2—甲氧基苯胺爲原料，製成標 題化合物。 收率：4 0.3 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :3 3.99(3H，s) ，7.09( 2H，dd，J=6.6，6.9Hz) ，7.24(lH，d，J=8.6Hz)， 7.35(2H，dd，6.9，7.3Hz) ，7.49(lH，d，J=2.3, 8.9Hz ) ，7.77 ( 3H，d，J = 8.6Hz ) ，8.00 ( 1H，s)，
8.97(lH，s) ，10.17(lH，s) ，10.91 (lH，s)， 12.1 1 ( 1H，s )。 實施例1 5 8 化合物號碼1 5 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2，5 -二甲氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 3.9 %
lU- NMR ( CDC13 ) :5 3.82(3H，s) ，3.93(3H， s ) ，6.66(lH，dd，J = 3.0，8.9Hz) ，6.86(lH，d，J =
8.9Hz) ，6.98 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，7.39 ( 1H，dd，J = 2·6，8·9Ηζ) ，7.47(lH，d，J=2.6Hz) ，8·08(1Η， d，J=3.0Hz) ，8.60(lH，br.s) ，12.03(lH，s)。 實施例1 5 9 化合物號碼1 5 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和5 — •222- (220) (220)200307535 乙醯胺基- 2-甲氧基本肢爲原料，製成標題化合物。 收率：1 6.9 %。 — NMR (DMSO- d6) ： δ 2. 〇 l ( 3 H ^ s ) ，3.85( 3H，s ) ，7·03 ( 2H，t，J = 9 6Hz ) ，7 49 ( 2H，dd , J = 8.9’ 9.2 H z ) ’ 7·96(1Η’ s) ，g ^ ^ (ih，s ) ，9.87 (lH，s) ，10.82(lH，s) ，12.〇3(1H，d，J二 4.0Hz 實施例160 化合物號碼160之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和5 - 甲氧基- 2-甲基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：1 0 0 %。 H — NMR ( CDCI3) * δ 2.29 (3H? s) ，3·82(3Η， s) ，6.75(lH，dd，J=2.6，8.2Hz) ，7.0〇(lH，d，J =8.9Hz) ’ 7.16 ( 1H’ d，j二 8.6Hz) ，7.38 ( 1H，d， 2.3Hz) ，7‘41(lH，dd，j=23，89Hz) ，7.48(lH，d ，J=2.3Hz)，7.70(iH，br.s) ，ii.92(1H，s)。 實施例1 6 1 化合物號碼1 6 1之化合物之製造 按照貫施例3所不相同方法，使用$ 一氯柳酸和2， 一二丁氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 3.9 % •223- (221) 200307535 ]H- NMR ( CDC13 ) :3 0.98(3H，t，J=7.2Hz)， 1.05 (3H，t，J = 7.2Hz) ，1.44— 1.65 (4H，m) ，1.72 —
1.79 (2H，m) ，1.81— 1.91(2H，m) ，3.97(2H，t，J
= 6·3Ηζ) ，4.07(2H，t，J=6.3Hz) ，6.64(lH，dd，J = 9.0，3.0Hz) ，6.85(lH，d，J=9.3Hz) ，6·99(1Η， d，J=9.0Hz) ，7.39(lH，dd，J=8.7，2.4Hz) ，7.44 (lH，d，J=2.7Hz) ，8.08(lH，d，J=3.0Hz) ，8.76
(lH，s) ，12.08(lH，s)。 實施例162 化合物號碼162之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2，5 -二異戊氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 9.7 %。 lU - NMR ( CDC 1 3 ) .· δ 0.97(6H，d，J=6.6Hz)
，1 .03 ( 6Η，d，6·6Ηζ ) ，1 .6 4 — 1 .9 8 ( 6 Η，m ) ，3·99 (2H，t，J = 6.6Hz) ，4.09(2H，t，J=6.3Hz) ，6.63( lH，dd，J=8.7，3.0Hz) ，6.85(lH，d，J=8.7Hz)， 6.98 ( 1 H，d，J = 8.7Hz ) ，7.38 ( 1H，d d，J = 9 · 0， 2.4Hz ) ，7.43(lH，d，J=2.7Hz) ，8.09(lH，d，J = 3.0Hz) ，8.75(lH，s) ，12.08(lH，s)。 實施例163 化合物號碼163之化合物之製造 -224- (222) 200307535 按照實施例3所不相同方法，使 胺甲醯基一 2 —甲氧基苯胺爲原料，製 收率：3 1.2 %。 'H - NMR ( CD3〇D ) : δ 4 8 6 ( ，d，J 二 7.6Hz) ，7.18 ( 1H，d，j = ，dd，J = 3.0，7.6 H z ) ，7.47 ( ih， ，8.00( 1 H 5 d，J = 3.0 H z ) ，8.80 ( l 實施例164 化合物號碼1 6 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使 〔（1，1—二甲基）丙基〕一 2〜苯· 成標題化合物。 收率：6 5 · 2 %。 'H - NMR ( CDC13 ) ： 5 0.69 ，1.29 ( 6 Η 5 s ) ，1·64 ( 2H，q，J = ，dd，J=1.7，7.6 Hz ) ’ 6·96 ( 1H， (2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.10 ( 1H，dt 7.16 ( 1H，dt，J=1.7，7.6Hz) ，7.31 8.42 ( 1H，dd，J = 2 · 0，7.9 H z ) ，8 11.94 (lH，s)。 實施例165 化合物號碼165之化合物之製造 用5 -氯柳酸和5 — 成標題化合物。 3H，s) ，693(1H 8·6Ηζ ) ，7·35 ( 1H dd，J = 2.0，8.6Hz ) H，d，J = 2.0Hz )。 用5 —氯柳酸和5 一 敦基苯胺爲原料，製 (3H，t，J = 7.6Hz ) = 7.6Hz ) 5 6.9 1 ( 1 Η d，J = 8.9 Η ζ ) ，7.03 ，J=1.7，7.6Hz)， —7·40 ( 4Η，m )， • 53 ( 1Η，br.s )， -225- (223) 200307535 按照實施例3所不相同方法，使用5 -己氧基一 5 — （甲基碳醯基）苯胺爲原料， 物。 收率：3 3.0 %。 ]H- NMR ( CDCls ) ： 5 〇·92 ( 3H， ，1.40— 1.59(6H，m) 5 1.90-2.01 ( 2Η 3Η，s ) ，4·22 ( 2Η，t，j = 6.3Hz ) ，7 J = 8.9Hz ) ’ 7.06 ( lHd，J = 8.6Hz) ，7.4〇 _ )，7.73 ( 1H，dd，J = 8.6，2.3Hz ) ,8.74 8.99(lH，d，J = 2.3Hz) ，11.76(1H，S) 實施例166 化合物號碼166之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一 胺基一2，2，4’一三甲基苯丙酮爲原料，製 〇 收率：4 4 · 8 %。 lU- NMR ( CDCI3) : δ 1.38 ( 9H，s) s ) ，7.01 ( 1Η，d，J = 8.9Hz ) ，7.3 1 7.9Hz) ，7.42 ( 1H，dd，J= 8·9，2 6Hz) ，J = 2.6 H z ) ，7.57 ( 1H，dd，j = 7 9 , 2 1H，brs ) ，8.11 ( 1H，d，2.0Hz) ，i •氯柳酸和2 -製成標題化合 t，J = 6.9Hz ) ，m) 5 3.09 ( 01 ( 1H ， d ， - 7.43 ( 2H，m (1H，brs )， 氯柳酸和3 ’ - ί成標題化合物 ，2·38 ( 3Η， (1H，d，J 二 ，7·53 ( 1H，d 0Hz ) ，7.83 ( 1.82 ( 1H，s ) -226- (224)200307535 實施例167 化合物號碼1 6 7之化合物之製造 一氯柳酸和5 - 製成標題化合物 按照實施例3所示相同方法，便用甲氧基—2 — ( 1 -吡咯基）苯胺爲原料， 收率：5 3 · 4 %。 — NMR ( CDC13 ) ： δ 2.46 ( (2H，m) ，6·82— 6.85(3H，m) 8·9Ηζ ) ，7.06 ( 1H，d，J = 7.9HZ J = 7.9 H z ) ，7.32 ( 1H，dd，J = 2.3 ，s ) 8.29 ( 1 H，s ) ，1 1 .86 ( 1H，v 3H，s ) , 6.5 1- ’ 6·93 ( 1H，d， )，7.30 ( 1H， 5 8.9Hz ) ，7.61 r . s ) 〇
6.52 J = d， (1H
實施例1 6 8 化合物號碼1 6 8之化合物之製造 按照貫施例3所不相同方法，使用5 一氯柳酸和 氯- 2-甲苯礦釀基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：8.0 %。
]H - NMR ( CDC13) : δ 2.38 ( 3H，s)， 7.02 ( 1H， d，J = 8·9Ηζ ) ’ 7·25- 7·31 ( 3H，m)，7·46 (1H，dd， J = 2.6，8·9Ηζ ) ，7·68 ( 2H，dJ = 8.6Hz )，7 • 74 ( 1H，d ，J = 2.3 Η z )， 7·96(1Η，d …8.6Hz)，8 • 56 ( 1H，d ，J = 2.0Hz )， 1〇·75(1Η，〇，"·7〇(1Η， s ) ° 實施例169 - 227- (225) 200307535 化合物號碼1 6 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 — 氯一 5 -甲苯磺醯基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 3 · 5 %。 ]Η — NMR ( CDC13) : δ 2.38 (3H，s) ，7·〇2 ( lH， d，J = 8.9 H z ) ’ 7.27 ( 1H，d，J = 7.9 H z ) ，7.29 ( 1H， dd，J二 2.0，6.6Hz) ，7.46 ( 1H，dd，J二 2.3，8.9Hz) ，7.68 (2H，d，J=8.6Hz) ，7.73 (2H，d，JUHz) ，7.97 ( 1H，d，J=8.6Hz) ，8.56 ( 1H，d，j=2 〇Hz) ，10.73 (1H，s) ，n.71(lH，s)。 實施例170 化合物號碼1 7 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法 丨」刀达’使用5 —氯柳酸和2 氟一 5—（甲基磺醯基）苯胺爲原μ m枓’製成標題化合物。 收率：2 8.8 %。 3 · 1 2 3H，s ) ，7.03 ( 1H， 5 7.45 2.3Hz ) 4·6，8.6Hz ) ^ 8.25 ( 1H 7-7Hz ) ，1 1 33 ( 1 H，
1 Η - NMR ( CDC 13 )： d，J 二 8.9Hz) ，7.38 ( 1H » dd，τ J ^ 8.6 ^ 10.2Hz (1H，dd，J = 2.3，8.9Hz ) ，7 • 3 ( 1H，d，J 二 ，s ) ，7.80 ( 1H，ddd，J = 2.3， ，s ) ，8.98 ( 1H’ dd，J 2.3 br.s) 0 實施例1 7 1 *228. (226) 200307535 化合物號碼1 7 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和2 - 甲氧基- 5-苯氧基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 7.0 %。 】H- NMR ( CDCI3) : δ 3.98 ( 3H，s)，6.80 ( 1Η， d，J=8.8Hz) ，6.90 ( U，d，j=8 8Hz) ，6.95-7.00 (3H，m) ，7.04-7.09 (lH，rn) ，7·29— 7.35(2H，m )’ 7.38 ( 1H’ dd’ J— 8.8，2.6Hz)，7.47 ( 1H，d，J = 2.6Hz) ’ 8.19 ( 1H’ d’ J=2.9Hz)，8.61 ( 1H，brs)， 1 1 .92 ( 1 H，s)。 實施例172 化合物號碼172之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸和3 一
收率：4 7 · 7 %。 Η — NMR ( DMSO — d6 ) (2H，m) ，8.04(lH，d，
6 J : δ 2.33 ( 3H，s ) ，7·06 (^ ?·52(4η，m) ? 7.64—7.67 d，J= 2.7Hz) ，8.19 ( 1H，d，J 二一l.Hz) ，10.40 ( 1H，s) ’ 12·22 ( 1H，s )。 實施例173 化合物號碼1 7 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法 使用5 -氯柳酸和5 - -229- (227) (227)200307535 (α ，α —二甲苯甲基）一 2—甲氧基苯胺爲原料，製成 標題化合物。 收率：8 9 · 0 %。 lU- NMR ( CDC13 ) ： δ 1 . 7 2 ( 6 H ^ s ) ，3.93(3H， s ) ，6.83(lH，d，J=8.8Hz) ，6.93(lH，dd，J=2.6
，8.8Hz ) ，6.96 ( 1H，d，J = 9.2Hz ) ，7.15 - 7.20 ( 1H ，m) ，7.25— 7.28 (4H，m) ，7.36(lH，dd，J=2.6， 8.8Hz ) ，7.46(lH，d，J=2.6Hz) ，8.35(lH，d，J = 26Hz ) ，8.51(lH，s) ，12.04(lH，s)。 實施例174 化合物號碼174之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和5 — 嗎福啉基- 2 -硝基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4.1 %。 ]H- NMR ( DMSO- d6 ) :6 3.46- 3.52 (4H，m)， 3.85— 3.94 (4H，m) ，7.03(lH，d，J=8.8Hz) ^ 7.47 (lH，dd，J=2.9，8.8Hz) ，7.80(lH，dd，J=2.6， 8.8Hz ) ，7.82(lH，d，J=2.6Hz) ，7.88(lH，d，J = 8.8Hz ) ，8.20(lH，d，J=2.2Hz) ，10.70(lH，s)， 1 1 .43 ( 1H，s )。 實施例1 7 5 化合物號碼175之化合物之製造 -230- (228) 200307535 使用5 -氯柳酸和5 料’製成標題化合物。 按照實施例3所示相同方丨去> 氟一 2-（1 一咪唑基）苯胺爲原 收率：3 3 . 8 %。 !Η— NMR(DMSO — d6)： )，7.12— 7.19 ( 2H，m (1H，d，J = 2.8Hz )， 6·99 ( 1H，d ’ 7·42 〜7.5 1 ( 3H，.93 ( 1 H，d，i . i Hz )，8.34 ( 1 H，dd，J = 1 1.4，2.8Hz 1 H，brs )。 8.8Hz 7.89 ’ 1〇·39 ( 1H，s 11.76 實施例1 7 6 化合物號碼1 7 6之化合物之製造 按照貫施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 — 丁基- 5 -硝基本胺爲原料，製成標題化合物。 收率：1 5.3 %。 1 Η - NMR ( CDC 13 ) :5〇.99(3H，t，J=7.3Hz)， l_39-1.51(2H’m)’i.59— 173 (2H，m),2.71- 2.79(2H’m) ’ 7.03( iH，d，J二 8·9Ηζ)，7·41- 7.49 (3H，m)，7.92(1H，S)，8.07(lH，dd，J=2.3， 8·4Ηζ) ，8.75 (lH’d，j=2.4Hz) ，11.51 (lH，s)。 實施例177 化合物號碼1 7 7之化合物之製造 按照貫ί也例J所不相同方法，使用5 -氯柳酸和5 — 〔（1，1 一二甲基）丙基〕一 2一羥基苯胺爲原料，製成 -231 - (229) (229)200307535 標題化合物。 收率：3 6.0 %。 NMR ( CDCls ) : δ 0·70 ( 3H，t，J = 7.4Hz )， 1·28 (6H，s) ，1.63 ( 2 H > q , j 二 7.4Hz) ，6.97 ( 1H， d，J=6.3Hz) ，7.〇〇(lH，d，J=6.6Hz) ，7.08(1H，
s) ，7.14(lH，dd，J=2.5，8.6Hz) ，7.36(lH，d，J
—2.2 Hz ) ’ 7.42 ( 1 H 5 dd，j — 2.5 9 8.8 Hz ) ，7.57 ( 1 H ，d，J=2.5Hz) ，8.28(ih，s) ，11.44(1H，s)。 實施例1 7 8 化合物號碼1 7 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 -甲氧基- 5-甲基苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：7 4 · 2 %。 1H — NMR ( DMSO — d6) ： § 2·27 (3H，s ) ，3.85 ( 3H，s) ，6.90(lH，dd，j=9.〇，2.4Hz) ，6·98(1Η， d，J = 9.0Hz) ，7.05 ( 1H，d，J = 9.0Hz) ，7.47 ( 1H 5 dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.97(lH，d，J=3.0Hz) 5 8.24 (1H，，J = 2.4Hz ) ，10.79 (1H，s ) ，12.03 (1H，s ) o 實施例179 化合物號碼179之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 ’ 5 -232 - (230) (230)200307535 -二氟苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：8 1 · 5 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ6·98— 7.07 ( lH，m)， 7.07(lH，d，J=9.0Hz) ，7·37— 7.49 ( lH，m) ，7.52 (1H，dd，J = 8.7 ^ 3.0Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，8·15— 8·22(1Η，γπ) ，10.83(lH，s) ^ 12.25 ( 1H ^ s ) ° 實施例1 8 0 化合物號碼1 8 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和3，5 -二氟苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：8 2.0 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·00(1Η，tt，J=9.3， 2.1) ，7.03(lH，d，J=9.0Hz) ，7.47(lH，dd，J = 7·5，2·7Ηζ) ，7.49(lH，d，J=2.7Hz) ，7.51(lH，d ，3 = 2.1 Hz ) ，7.82 ( 1H，d，J = 3.0Hz) ，10.63 ( 1H，s )，1 1.43 ( 1 H，brs) ° 實施例1 8 1 化合物號碼1 8 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3 -羥基萘一 2 -羧峻和3，5 -二氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 4.3 %。 -233- (231) (231)200307535 熔點：2 5 4 — 2 5 5 °C。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) :δ 7.34— 7.39(3H，m)， 7.49— 7.54 ( lH，m) ，7·76— 7.79 ( lH，m) ，7.89(2H ，d，J=1.8Hz) ，7.92(lH，m) ，8.39(lH，s)， 10.75 ( 1H，s ) ，1 1 .01 ( 1H，s )。 實施例1 8 2 化合物號碼1 8 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用2 —羥基萘- 1 一 羧酸和3，5 -氯苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：5 1 . 2 %。 熔點：2 4 6 — 2 4 f C。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·26 ( 1H，d，J=9.3Hz )，7·31— 7.37(2H，m) ，7·44— 7.50 ( lH，m) ，7·65 —7.68 ( 1H，m) ，7.85-7.90 (4H，m) ，10.23 ( 1H，s )，1 0.74 ( 1H，s )。 實施例1 8 3 化合物號碼1 8 3之化合物 本化合物爲市販化合物。 購自·· Sigma— Aldrich 公司，型錄編號：SO 1361 — 8 實施例184 -234· (232) (232)200307535 化合物號碼1 3 5之化合物之製造 按照實施例7 5所示相同方法，使用5 —氯一 2 -殘基 菸鹼酸和3，5 — 〔 （1，1一二甲基）乙基〕苯胺爲原料 ，製成標題化合物。 收率：5 9 · 1 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.2 9 ( 1 8 H ^ s ) ，7.18( lH，t，J=1.8Hz) ，7.52(2H.d，J=1.8Hz) ，8·07(ιΗ ，H，d，J=2.4Hz) ，8.35 ( 1H，d，J = 3.3Hz ) ，11.92 (1H，s) ，13.10 ( 1H，s)。 實施例1 8 5 化合物號碼1 8 5之化合物之製造 (1) 2 —胺基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻口坐 將 1 一溴一3，3 —二甲基一2 — 丁酮（5.03g， 2 8 . 1 mmo 1 )，硫脲（2.35g，30.9mmol)，乙醇（30 m£) 之混合物，加熱迴流1 · 5小時。反應混合物冷卻至室溫後 ，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸 乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正 己烷：乙酸乙酯=2: 1— 1: 1)精製，製成黃白色粉末之 標題化合物（3.99g，90.9% )。 lK - NMR ( CDC 1 3 ) · δ 1.26(9Η，s ) ，4·96(2Η， brs) ，6.09(lH，s) 0 以下實施例中引用實施例1 85 ( 1 )之方法時，反應 -235- (233)200307535 溶劑使用乙醇等溶劑。 甲 2 —乙離虱基〜5〜漠基）乙基〕噻哩一 2 一基）苯甲醯胺 按照實施例7 5所示相同方法 一溴苯甲酸和2 -胺基〜4 —〔（ 噻D坐爲原料，製成標題化合物。 使用2 —乙醯氧基—5 ’ 1 —二甲基）乙基〕 s ) 1 Η 收率：5 9.4 %。 NMR ( CDCls) ： δ 1.31 ( 9Η， “〇 ( 1Η，s)，7·13 ( 1Η，d，j: dd，j= 8.7，2·4Ηζ) ，8·17 ( 1H， s ) ，2.44 ( 3H， 8·4Ηζ ) ，7.68 ( d，J = 2·4Ηζ )， 9.72 ( 1H ? brs)。 〔2〜乙醯氧基一5 —溴苯甲酸··〔矣者 k a 气 European Journal of Medicinal Chemistry，1 996 年，第 31 卷，861 一 8 74頁」，按照實施例34 ( 所示相同方法，使用$ -溴柳酸和無水乙酸而製成。按照下述實施例244 ( i ) 所示相同方法製造之。〕 (3) 5 —溴一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻 唑一 2 —基} 一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼i 85 ) 含有2—乙醯氧基一5—溴一 N— {4 一〔 （1，1 一二甲 基）乙基〕嚷哗—2 —基}苯甲釀胺（lOO.lmg，0.25mmol )之四氫呋喃（3 )溶液中，加入2N氫氧化鈉（ο. 2 2 )，在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物傾入稀鹽酸，以 -236- (234) (234)200307535 乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣從異丙醚/ 正己烷中結晶化，而得白色粉末之標題化合物（70 .lmg， 7 8.9%)。 - NMR ( DMSO - d6 ) :Sl.30(9H，s)，6.80( 1H，brs) ，6·95 ( 1 H，brs ) ，7 · 5 7 ( 1 H，b r s ) ，8.06 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.82 ( 1H，brs) ，13.27 ( 1H，brs 、° 實施例1 8 6 化合物號碼1 8 6之化合物之製造 (1) 2 —乙醯氧基一 5 —溴一 N— {5 —溴一 4— 〔 （1 ，1 一二甲基）乙基〕噻唑一2—基}苯甲醯胺 含有2—乙醯氧基一5 —溴一 N— {4— 〔 （1，1—二甲 基）乙基〕噻唑一2 —基}苯甲醯胺（實施例1 85 ( 2 )之 化合物；0 · 2 0 g，0 · 5 0 m m ο 1 )之乙腈（1 〇 J )、丨谷液中’加 入N〜溴琥珀醯亞胺（97.9mg，〇·55 mmol)，在室溫下攪 拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析 法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，製成標題化合物 之粗製物。 (2 ) 5 —溴—N— {5_ 溴一 4一 〔 （1，1 一二甲基） 乙基〕噻唑一 2 -基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 186) -237- (235) 200307535 按照實施例2所示相同方法，使用2 —乙醯氧基- 5 一溴—N— {5 一溴—4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑 - 2 -基}苯甲醯胺爲原料’製成標題化合物。 收率：9 0 · 9 % ( 2工程計） ]Η - NMR ( DMSO - d6) :6l.42(9H，s) ，6.99( lH，d，J=8.7Hz) ，7.61(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ’ 8.02 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz ) ，11.79(1H，brs ) ，12.00(
1 H，brs )。 實施例1 8 7 化合物號碼1 8 7之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5〜溴柳酸和2 — 胺基一 5 —溴—4 一（三氟甲基）噻唑爲原料，製成標題化 合物。 收率：2 2.4 %。
.熔點：215°C (分解）。 lH — NMR ( DMSO — d6) : δ 7·〇〇 ( 1¾，d，J二 8.8Hz )，7.61(lH，dd，J=8.8，2.8Hz) 5 7·97(1Η? d? J = 2.4Hz )。 〔2 —胺基—5 —溴一 4一 （三氟甲基）噻唑：〔參考 「Journal of Heterocyclic Chemistry，（美國），1991 年 ，第28卷，1017頁」〕 實施例1 8 8 -238- (236) (236)200307535 化合物號碼1 8 8之化合物之製造 (1) α —溴一三甲基乙醯基乙腈 含有三甲基乙醯基乙腈（l.OOg，7.99mmol)之四氯 化碳（1 5 )之溶液中，加入N -溴琥珀醯亞胺（1.4 2 g ，7.99mmol ( 1.42g，7.99mmol)，加熱迴流 15 分鐘。反 應混合物冷卻至室溫後，過濾不溶性物’減壓蒸餾去除濾 液，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=4 :1 )精製，而得黃褐色油狀之標題化合物（1 ·4 3 g， 8 7.9%)。
lU - NMR ( CDC 13 ) : 5 1.33 (9H，s) ，5.10( 1H ，s )。 以下實施例中引用實施例1 8 8 ( 1 )之方法時所使用 溴化劑爲N -溴琥珀醯亞胺。又’反應溶劑使用四氯化碳 等。 (2) 2—胺基一5 —氰基一 4— 〔 （1，1—二甲基）乙 基〕噻唑 按照實施例1 8 5 ( 1 )所示相同方法，使用α —溴— 三甲基乙醯基乙腈和硫脲爲原料’製成標題化合物。 收率：6 6 · 3 %。 lU~ NMR ( CDCls ) : δ 1.41 ( 9H ^ s ) ，5.32(2H， s )。 (3) 5 —氯一 N— {5 — 氰基〜4— 〔 （i，i 一 二甲基 -239、 (237) 200307535 ) 乙基〕 噻唑一2 —基}— 2 — 羥基苯甲醯胺 化合物號碼 188) ，使用5 -氯柳酸和2 - :甲基）乙基〕噻唑爲原 143(9H，s) ，7.06( 按照實施例3所示相同方$ 胺基一 5-氰基—4—〔 （1，1 一 料，製成標題化合物。 收率：6 3 · 4 %。 】H— NMR ( DMSO— d6) : 5 1H，d，J = 8·7Ηζ ) 7.5 1 1Η d d 3.0Hz )， 7.85 ( 1H，d J = 2.7Hz ) ，12.31 ( 2H，br ) 實施例189 化合物號碼1 8 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一溴柳酸和2 一 胺基一 5—氰基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕嚷嗤（實 施例1 8 8 ( 2 )之化合物）爲原料’製成標題化合物。 收率：6 1 · 3 %。 . ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1.43 (9H，s) ，7.00( lH，d，J=8.7Hz) ，7.62(lH，dd，J=8.7，2.7Hz)， 7.97 ( 1H，d，J=- 2.7Hz) ，11.75 ( 1H，br) ，12.43 ( 1 H，br )。 實施例190 化合物號碼1 9 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和2 - -240- (238) 200307535 胺基- 5 -甲基噻唑爲原料，製成標題化合物。 收率：1 2 · 9 %。 】Η— NMR(DMSO— d6) :S 2 3 3 ( 3 H，s)，691( 1H，d，J二 7·6ΗΖ)，7·26 ( 1H，s)，7.54 ( 1H , d，J = 9.6Hz ) ，8.03 ( 1H，d，2 8Hz )。 實施例1 9 1 化合物號碼1 9 1之化合物之製造 按照貫施例3所不相同方法，使用5 一溴柳酸和2 — 胺基一 4，5 —甲基D垂唑爲原料，製成標題化合物。 收率：1 4 · 4 %。 4 - NMR (DMSO - d6) :S2l8(3H s)，222( 3H，s)，6.89(lH，d，J=8.8Hz)，75i(iH，d，J = 6·8Ηζ) ，8.02 ( 1H，d，J= 2·8Η〇 ，i 3 2 3 ( ιΗ，brs)
實施例192 化合物號碼192之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5一溴柳酸和2一 胺基- 5-甲基- 4-苯基噻唑爲原料，製成標題化合物。 收率：2 7 · 7 %。 熔點：243 — 244°C。 ，6.92 ( 1H 7.44 — 7.5 0 ( !H - NMR ( CD3〇D ) · δ 2.47 (3η d，J二 8.7Hz) ^ 7.36—7.41 (ifj 】，m ) • 241、 (239) (239)200307535 2H，m) ，7.53(lH，dd，J=9.0，2.7Hz) ，7·57— 7.61 (2H，m) ，8.16(lH，d，J=2.7Hz)。 〔2 —胺基一 5 —甲基一 4 一苯基噻唑：參考「藥學雜 誌，（日本）」，1 9 6 1年，第8 1卷，1 4 5 6頁〕。 實施例1 9 3 化合物號碼1 9 1之化合物之製造 按照實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用（4 -氟苯基）丙酮爲原料，製成標題化合物。 收率：2 8 · 8 % ( 3工程計） (1) α -溴一（4 一氟苯基）丙酮 lR- NMR ( CDCls ) :5 2.33(3H，s) ，5·41(1Η， s ) ，7·07 ( 2H，t，J = 8.7Hz ) ，7 · 4 3 ( 2 H，d d，J = 8 · 7 ，5 . 1 Hz )。 (2) 2—胺基一 4 一甲基一 5 — （4 一氟苯基）噻口坐 ]H- NMR ( CDCI3 ) :3 2.27(3H，s) ，4.88(2H， s ) ，7.07(2H，t，J=8.7Hz) ，7.32(2H，dd，J=8.7 ，5.4Hz )。 (3) 5 —溴一N— 〔4 —甲基一5— (4 —氟苯基）噻 唑一 2 —基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼1 93 ) lR - NMR ( DMsO - d6 ) :S2.36(3H，s) ，6.95( lH，d，J=8.4Hz) ，7.33(2H，t，J=8.7Hz) ^ 7.52 - •242- (240) (240)200307535 7.59(3H，m) ，8.06(lH，d，J=3.0Hz) ^ 12.01 - 1 3.65 ( 2H，br )。 實施例1 9 4 化合物號碼194之化合物之製造 按照實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用3 — (三氟甲基）苯基丙酮爲原料，製成標題化合物。 收率：3 9.8 % ( 3工程計） (1) α —溴一 3—(三氟甲基）苯基丙酮 lU- NMR ( CDCls ) :5 2.38(3H，s) ，5.43(1H， s ) ，7.52(lH，t，J=7.8Hz) ，7·61— 7.66(2H，m) ，7.69— 7.70 ( lH，m)。 (2) 2—胺基—4 —甲基一 5 — 〔3—(三氟甲基）苯 基〕噻唑 lU- NMR ( CDCI3 ) :5 2.32(3H，s) ，4.95(2H， s ) ，7·46— 7.56 (3H，m) ，7·59— 7.61( lH，m)。 (3) 5 —溴一N— {4 —甲基一5— 〔3—(三氟甲基） 苯基〕噻唑一 2 -基}一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 194 ) - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·40(3Η，s ) ，6.97 ( 1Η，d，J = 8.7Hz ) ，7.59 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz )， 7.71— 7·84 (4H，m) ， 8.06 ( 1H，d，J=2.4Hz)， -243- (241) 200307535 12.09 (lH，br) ，12.91— 13.63 (lH，br)。 實施例1 9 5 化合物號碼1 9 5之化合物之製造 按照實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )所示相同方法， 2—二甲基一 3—己酮爲原料，製成標題化合物。 收率：1 7.0 % ( 3工程計） (2) 2 —胺基一4— 〔 （1，1—二甲基）乙] 乙基噻唑 JH- NMR ( CDC13 ) : δ 1·21 (3Η，t，J = 1.32 (9H，s) ，2.79(2H，q，J=7.5Hz) ，4· b r s ) 0 (3) 5 —溴一N— {4— 〔 （1，1—二甲基） 5 —乙基噻唑一 2 —基}一 2 —羥基苯甲醯胺（化 195) lH- NMR ( CDCI3 ) :5 1.32(3H，t，J = 1.41 (9H，s) ，2.88(2H，q，J=7.5Hz) ，6· d，J = 9.0Hz ) ，7.44 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) lH，d，J = 2.7Hz) ，11.46 (2H，br)。 實施例196 化合物號碼196之化合物之製造 使用2， S〕一 5 — 7.5Hz )， 63 ( 2H， 乙基〕一 合物號碼 7.5Hz )， 84 ( 1H， ，8·05 ( -244-. (242) (242)200307535 按照實施例3所示相同方法，使用5 —溴柳酸和2 -胺基- 4 一乙基一 5 -苯基噻唑爲原料，製成標題化合物。 收率：1 7.4 %。
熔點：2 2 4 — 2 2 5 °C ι¥ί - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1.24(3H，t，J = 7.6Hz ) ，2.70 ( 2H，q，J = 7.6Hz) ，6.95 ( 1H，brd，J- = 7.6Hz ) ，7.39— 7.42 ( 1H，m ) ，7.45 - 7.5 1 (4H，m) ，7.56 ( 1H，brd，J = 8.0Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.8Hz )，1 1 .98 ( 1 H，brs)。 實施例1 9 7 化合物號碼197之化合物之製造 按照實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用苯 甲基異丙基酮爲原料，製成標題化合物。 收率：4 · 4 % ( 3工程計） (2) 2-胺基—4 一異丙基一 5-苯基噻唑 NMR ( CDC13 ) :8 1.23(6H，d，J=6.6Hz)， 3.05(lH，m) ，4.94(2H，s) ，7.28—7.41 (5H，m) (3) 5 —溴—N - （4 —異丙基一 5 —苯基噻唑一 2 — 基）—2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼1 97 ) - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1·26(6Η，d，J = 6.0Hz -245- (243) 200307535
)，3.15(lH，m) ，6.98(lH，brs) ^ 7.4 3 - 7.5 3 ( 5 H ，m) ，7.59(lH，brs) ，8.08(lH，d，J=2.7Hz)， 1 1 .90 ( 1H，brd ) ，1 3 · 3 3 ( 1 H，b r d )。 實施例1 9 8 化合物號碼1 9 8之化合物之製造 按照實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用1 — 苯基- 2-己酮爲原料，製成標題化合物。 收率：5 2 · 6 % ( 3工程計） (1) α —溴—1 一苯基—2-己酮 ln- NMR ( CDC13 ) :5 0.85(3H，t，J=7.2Hz)， 1.19— 1·32 (2H，m) ，1，50— 1.60 (2Η，m ) ，2.59( 2H，td，J=7.5，3.9Hz) ，5.44(lH，s) ，7.34— 7.45 (5H，m)。
(2) 2 -胺基一 4 一 丁基一 5-苯基噻唑 •，H— NMR(CDC13) :5 0.89 (3H，t，J=7_5Hz)， 1·28— 1.41(2H，m) ，1·61— 1.71(2H，m) ^ 2.56 - 2.61 (2H，m) ，4.87(2H，s) ，7·25— 7.40 ( 5H，m) (3) 5 -漠—N— (4 — 丁基一 5 -苯基喧D坐—2 —基 )一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼198) -246- (244) 200307535 ]H- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0.85 (3H，t，J=7.2Hz )，1.23— 1.35(2H，m) ，1.59-1.69(2H，m) 5 2.70 (2H，t，J=7.2Hz) ，6.96(lH’d’J=6.9Hz) ’7.39 —7·59 (6H，m) ，8.07 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.93 ( lH，br) ，13.18— 13.59(lH，br) 〇 實施例199
化合物號碼199之化合物之製造 (1) 4 —漠一2，2，6，6— 四甲基一3’ 5 —庚一〔α —溴一二•三甲基乙醯基甲烷〕
含有 2，2，6，6 —四甲基一3，5 —庚一*醒（一* ·二 甲基乙醯基甲烷；l.OOg，5.42mmol)之四氯化碳（1〇 J )溶液中，加入N —溴琥珀醯亞胺（965.8mg，5.42mm〇l )’加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後，過濾除 去不溶性物，減壓蒸餾去除濾液，而得白色結晶之標題化 合物（l42g，定量）。 】H〜NMR(CDC13) : 5 1.27(18H，s)，5.67( 1H，s ) y ο 以下實施例中引用實施例1 99 ( 1 )之方法時，溴化 ^使用N -溴琥珀醯亞胺。又，反應溶劑使用四氯化碳等 〇 -247- 1 2 —胺基一 4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕—5 — 2—二甲基）丙醯基〕噻唑 (245) (245)200307535 將 4 —溴一2，2，6，6— 四甲基一3，5—庚二〔α — 溴一二·三甲基乙醯基甲烷；l·42g，5·40mmol〕 ，硫脲 (451.8mg，5.94mmol)，乙醇（15 m£)之混合物，加熱 迴流2小時。反應混合物冷卻至室溫後，傾入飽和碳酸氫 鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水’ 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶 劑，所得殘渣以二氯甲烷/正己烷結晶化處理’而得白色 結晶之標題化合物（1.23 g，94.5% )。 j-NMRCCDCl) 5 1·26(9Η，s ) ，1·29(9Η，s )，5.03 ( 2Η，s )。 (3) 5 —氯一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一 5— 〔 （2，2 —二甲基）丙醯基〕噻唑一 2—基}一 2—羥基 苯甲醯胺（化合物號碼1 9 9 ) 將 5 - 氯柳酸（143.6mg，0.83mmol ) ，2 -胺基—4 —〔（1，1 一二甲基）乙基〕乙基一 5— 〔 （2，2 —二甲 基）丙醯基〕噻唑（200.0mg，0.83mmol)，三氯化磷（ 4 0 // 1，0.46mmol )，氯化苯（4 2 )之混合物加熱迴流3 小時。反應混合物冷卻至室溫後，減壓蒸餾去除溶劑’所 得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 ) 精製，而得白色粉末之標題化合物（159.1 mg，48.17% ) 〇 1 Η - NMR ( CDC 1 a ) 1.33 (9H，s) ，1·35(9Η ’ s ) ，6.99 ( 1H，d，J二 8·7Ηζ) .7.43 ( 1H，dd，J=9.0 -248- (246) 200307535 ，2.7Hz ) ，7·70 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，10.52 (2H，br )° 以下實施例中引用實施例1 99 ( 3 )之方法時，醯鹵 化劑使用三氯化磷。又，反應溶劑使用一氯化苯、甲苯等 實施例200
化合物號碼200之化合物之製造 按照實施例5所示相同方法，使用5 —氯一 N — { 4 — 〔（1，1—二甲基）乙基〕一 5 — 〔 （2,2 —二甲基）丙 醯基〕噻唑一 2 -基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 1 9 9 )和乙醯氯爲原料，製成標題化合物。 收率：6 5 . 3 %。 ]H- NMR ( CDCls ) :5l.32(9H，s) ，1·33(9Η， s) ，2.46(3H，s) ，7.22(iH，d，J二 8·4Ηζ) ，7.56(
1 Η，dd，J = 8 ·7，2.4Hz ) ，8 · 0 5 ( 1 H，d，J = 2 · 7 H z )， 9.82(lH，brs)。 實施例2 0 1 化合物號碼2〇l之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 3 )所示相同方法，使用5 一溴柳酸 和2 —胺基一 4一 〔 （1，1〜二甲基）乙基〕—5一 〔 （2 ，2—二甲基）丙醯基〕噻唑（實施例199(2)之化合物 )，製成標題化合物。 -249- (247) (247)200307535 收率：2 3 . 8 %。 lU- NMR ( CDC13 ) : δ 1.33 (9Η，s ) ，1.35 (9H， s ) ，6·94 ( 1 Η，d，J = 8，7Hz ) ，7 · 5 5 ( 1 Η，d d，J 二 8.7，2·1Ηζ) ，785 ( 1Η，d，J=2.1Hz) ，10.51 (2H， b r ) ° 實施例202 化合物號碼2 0 2之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用三 甲基乙醯基乙酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 收率：45.7% ( 3工程計） (1) α —溴一三甲基乙醯基乙酸乙酯 !H - NMR ( CDC 1 3 ) : δ 1·28(9Η，s ) ，1·29(3Η， t，J=7.2Hz) ，4.26(2H，q，J=7.2Hz) ，5.24(lH，s (2) 2—胺基一 4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑 一 5 —羧酸乙酯 lU- NMR ( CDC 1 3 ) :3 1.32(3H，t，J=7.2Hz)， 1.43(9H，s) ，4.24(2H，q，J=7.2Hz) ，5·18(2Η， s ) 0 (3) 2 — （5—溴一 2 —羥基甲醯基）胺基一 4— 〔 （1 ，1 一二甲基）乙基〕噻唑一 5 —羧酸乙酯（化合物號碼 -250- (248) (248) 202 ) )， 1H， 8.02 1H， 實施 化合 一羥 噻唑 題化 1H， 8.02 1H， 實施 化合 〕噻 200307535 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1·30(3Η，t， 1.44(9H，s) ，4.27(2H，q，J=6.9Hz) d，J=8.7Hz) ，7.63(lH，dd，J=8.7，2 (lH，d，J=2.4Hz) ，11.80(lH，br)， br ) o 例203 物號碼203之化合物之製造 按照實施例3 6所示相同方法，使用2 —（ 基苯甲醯基）胺基一 4一 〔 （1，1 一二甲基 —5 —羧酸乙酯（化合物號碼202 )爲原料 合物。 收率：8 5 · 5 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.44(9H，s) d，J=9.0Hz) ，7_62(lH，dd，J=9.0，2 (lH，d，J=2.4Hz) ，11.83 (lH，brs) brs) ，：l 2.98 ( 1 H，brs)。 例204 物號碼204之化合物之製造 (1) 2 —胺基一5 —溴—4—〔 （1，1—二甲 唑 含有2 —胺基一4一 〔 （1，1 一二甲基）乙； J = 7.2Hz ，7.00 ( • 7Hz )， 12.12 ( 5 —溴—2 )乙基〕 ，製成標 ，7.00 ( • 7Hz )， ，12.04 ( 基）乙基 S〕噻唑） -251 - (249) (249)200307535 (實施例185 ( 1 )之化合物；0.87g，5.6mmol )之四氯 化碳（9 2 )溶液中，加入N -溴琥珀醯亞胺（1 . 〇 〇 g， 5 · 6 m m ο 1 )，在室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入己 烷，過濾除去不溶性物，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用 矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1 )精製，而 得黃灰色粉末之標題化合物（1.23 g，93.7% )。 JH - NMR ( CDC 13 ) :6 1.39(9H，s) ，4·81(2Η， brs ) 〇 (2) 2 —胺基一4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕_5 — -六氫吡啶噻唑 將2—胺基一 5 —溴一 4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕 噻唑（0.10g，0.42mmol)，六氫吡啶（0.1 J)，碳酸鉀 (0 · 2 0 g ) ’乙腈（4 )之混合物，加熱迴流3小時。反 應混合物冷卻至室溫後，傾入水中，用乙酸乙酯萃取之。 乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（ 以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，而得黃色結晶之標題 化合物（8 0 · 7 m g，7 9 · 3 % )。 lK- NMR ( CDCls ) :3l.32(9H，s) ，1·64(4Η， t，J = 5.7Hz ) ，1 .71 - 1 .77 ( 2H，m ) ，2.35 ( 2H，brs ) ，2.99 ( 2H，brs ) ，4.68 ( 2H，s )。 以下實施例中，引用實施例204 ( 2 )之製法時，鹼 使用碳酸鈉等。又，反應溶劑使用乙腈等。 -252- (250) (250)200307535 (3) 2 —乙醯氧基—5 —溴一N— {4— 〔 （1，1—二 甲基）乙基〕一 5— N —六氫吡啶基噻唑一 2 —基}苯甲醯 胺 氬氣中，在2 —乙醯氧基一 5 —溴苯甲酸（90.3mg， 0.3 5 m m ο 1 ) ’2 —胺基一4— 〔 （1’ 1— 一甲基）乙基〕一 5 — N —六氫吡啶基噻唑（80.7mg，0.34mmol )，吼啶（ 0.1 rd )，四氫呋喃（3 )之混合物中，加入磷醯氯（ 4 6 // 1，〇 . 5 0 m m ο 1 )，室溫下攪拌2小時。傾入2 N鹽酸中 ，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水’飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘 渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製 ，而得標題化合物之粗製物（84.3mg )。 以下實施例中，引用實施例204 ( 3 )之製法時，醯 鹵化劑使用磷醯氯。鹼使用吡啶。又’反應溶劑使用二氯 甲烷，四氫呋喃等。 (4) 5 —漠一 N— {4— 〔 （1，1— 一 甲基）乙基〕一 5 — N -六氫吡啶基噻唑一 2 -基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化 合物號碼204 ) 含有2 —乙醯氧基—5 —溴—N— {4— 〔 （1，1—二甲 基）乙基〕一 5 - N—六氫吡啶基噻唑一 2—基}苯甲醯胺 (粗製物，8 4 · 3 m g )之乙醇（3 )溶液中’加入2 N氫 氧化鈉溶液（〇. 1 )，在室溫下攪拌1小時。反應混合 -253- (251) 200307535 物傾入2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序 用水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾 去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸 乙酯=4 : 1 )精製，而得白色粉末之標題化合物（5 4 1 m g ，3 6 · 3 %，2 工程計）。 ]H- NMR ( CDCls ) :6 1.41(9H，s) ，1·56(2Η， brs) ，1.67-1·74(4Η，m ) ，2·79(4Η，brs ) ，6.85 (
1H，d，J = 9.0Hz) ，7.45 ( 1 H ? dd，J=9.〇，2.4Hz)， 8.06 ( 1 H j d，J = 2.4 H z ) ，11.70 (2H，b r ) 0 以下實施例中，引用實施例1 2〇4 ( 4 )之製法時，鹼 使用氫氧化鈉，碳酸鉀等無機鹼。又，反應溶劑使用水、 甲醇、乙醇、四氫呋喃等或其混合液。 實施例205 化合物號碼2 0 5之化合物之製造 按照實施例1〇3 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用2 — 胺基一 5—溴一 4—〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑（實施 例2 〇3 ( 1 )之化合物）和嗎福啉爲原料，製成標題化合 物。收率：1 7 · 1 %。 •254- 1 2 —胺基一4— 〔 （1，1—〜甲基）乙基〕—5 — 2 嗎福啉基噻唑 3 NMR ( CDCI3 ) :δ1·33(9Η，δ) ，2·76(4Η， brs ) ，3·79 ( 4Η，brs) ，4·66 ( 2Η，s)。 (252) 200307535 (3) 2 —乙醯氧基一5 —溴—N— {4— 〔 （1，1 一二 甲基）乙基〕一 5 —嗎福啉基噻唑一 2 —基}苯甲醯胺 以精製物狀態提供隨後反應用途。 (4) 5 —溴一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一
5 -嗎福啉基噻唑一 2 -基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號 碼 2 0 5 ) 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) :5 1.24(9H，s) ，2·89(4Η， dd，J=4.8，4.2Hz ) ，3·83 (4H，dd，J = 4.5 ^ 4.2Hz ) ，6.89 ( 1H，d，J = 9.0Hz) ，7.49 ( 1H，dd，J= 9.0， 2.4Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，11.20 (2H，br ) 實施例2 0 6
化合物號碼206之化合物之製造 按照實施例204 ( 2 )〜（4 )所示相同方法，使用2 — 胺基一 5—溴—4—〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑（實施 例2 04 ( 1 )之化合物和4 —甲基六氫吡畊爲原料，製成標 題化合物。 收率：6.9 %。 (2) 2 —胺基—4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕—5 — (4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）噻唑 - 255- (253) 200307535
2H 4 Η基甲I 1H _ NMR ( DMSO - d6 ) ，brs) ’2.19(3H’s) ，brs) ，6.51(2H，s)。 :δ 1.25 ( 9li， ，2.57 ( 2H，
(2.72 (
胺 2 —乙醯氧基—N — {4 —〔 （1，1 二甲基） (4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）嚷嗤^ ^ 乙 2〜基}苯 以粗製物之狀態提供隨後反應之用途。 5 - 甘: S - ? Cd， (4) 5 —溴一N— {4— 〔 （1，i —二申发、 趣）乙基(4 一甲基六氫1:1比哄—1 一基）噻哩〜 基}、2、甲醯胺（化合物號碼2 0 6 )
lU- NMR ( CD3〇D ) :δ1·41(9Η， )，2.87 ( 4H，brs ) ，3·03 ( 4H，brs ) J=8.7Hz) ，7.49 ( 1H，dd，J = 8.7 H，d，J=2.7Hz)。
5 6.88 2*7Hz)
(3h 1H， 實 胺 例 成 拖例207 化合物號碼207之化合物之製造 使用2 ^ 〕噻唑（實施 按照實施例2〇4 ( 2 )〜（4 )所示相同方法 基一5 —溴一4— 〔 （1，1—二甲基）乙基 204 ( 1 )之化合物）以及4—苯基六氫吡畊爲原料，製 漂題化合物。 收率：6.9 %。 -256- (254) (254)200307535 (2) 2—胺基一4— 〔 （1，1— _^ 甲基）乙基〕一5 — (4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）噻唑 ]Η- NMR ( CDC13 ) :S1.34(9H，s) ，2.80(2H， brs ) ，3.03 ( 4H，brs ) ，3.55 ( 2H，brs ) ，4.69 ( 2H，
s ) ，6.88 ( 1H，tt，J=7.2，1.2Hz) ，6.95 (2H，dd，J = 90，1.2Hz) ，7.28(2H，dd，J=8.7，7.2Hz). (3) 2 —乙醯氧基—5 —溴—N— {4— 〔 （1，1—二 甲基）乙基〕一 5— (4—苯基六氫吡哄一 1—基）噻唑一 2 一基}苯甲醯胺 以粗製物之狀態提供隨後反應之用途。 (4) 5 —溴一N— {4 — 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5— (4—苯基六氯D比哄—1 一基）D塞Π坐一2-基}— 2—經基 苯甲醯胺（化合物號碼207 ) lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1 .39 ( 9H ^ s ) ，2.97( 4H，s) ，3.30(4H，s) ，6.82(lH，t，J=7.5Hz)， 6·97 (2H，brs) ，6.99(2H，t，J=7.5Hz) ，7·58(1Η ，brs ) ，8.05 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，11.69(1H，brs ) ，1 1 .82 ( 1H，brs )。 實施例208 化合物號碼2 0 8之化合物之製造 -257- (255) 200307535 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用5 和2—肢基- 4 -本基嚷D坐爲原料，製成標題化合 收率：1 6.0 %。 熔點：23 9°C (分解）。 !Η — NMR ( DMSO — d6) δ 7·〇2 ( ιη，d， )，7·34 ( 1Η，t，7.6Hz ) ，7.44 ( 2H，t， )，7.62 ( 1H，dd，J = 8.4，2.8Hz ) ，7 67 ( 1 7.92 (2H，d，J=7.2Hz) ，8.0 8 ( i , d J = ，11.88(lH，brs) ，12.05(lH，brs)。 實施例209 化合物號碼209之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用t 和2 —胺基一 4 一苯基噻唑一5 —乙酸甲酯爲原料 題化合物。 收率：3 2.1 % 熔點：2 8 8 . 5 — 2 2 9 · 5 ° C。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.66(3h，s)
2H，s) ，6.99(lH，d，J=8.〇Hz) ，7 42 (1F 6.0Hz ) ’ 7.48 ( 2H，brt，J - 7.6Hz ) ，7 5 6 _
，m) ，8.07(lH，d，J=2.4Hz) , 1 1 85 ( 1H 1 1 .98 ( 1H，brs )。 實施例2 1 0 -溴柳酸 物。 J = 8.4Hz J = 7.6Hz i，s )， 2.8Hz ) -溴柳酸 ，製成標 ，3.95 ( ，d，J 二 .61 ( 3H brs )， -258- (256) 200307535 化合物號碼2 1 0之化合物之製造 含有{2— 〔 （5—溴一 2—羥基苯甲醯基）胺3 一苯基噻唑一 5 -基}乙酸甲酯（化合物號碼209 ; 0 . 1 7 m m ο 1 )之甲醇（5 )溶液中，加入2 N氫氧 0.5 JL ^ lmmol)，在室溫下攪拌12小時。反應混 入2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依 ，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 溶劑，所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯懸濁洗淨，而 白色結晶之標題化合物（56mg，77.3% )。 熔點：284 — 286°C。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :53.84(2H，s)， lH，d，J=8.8Hz) ，7.42(lH，d，j=6.8Hz)， 2H，t，J=7.6Hz) ，7.58— 7.61(3H，m) 5 8.07 d，J = 2.8 H z ) ，12.25 ( 1H，brs)。 實施例2 1 1 化合物號碼2 1 1之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用5 — 和2 —胺基一 4，5-二苯基噻唑爲原料，製成標題 收率：2 5 · 9 % 熔點：262 — 263°C。 ~ NMR ( DMsO - d6 ) 7.34 — 7·47 ( 10H，m ) ^ 7 · 〇2 ( l H，d， 7.63(iH，d，J二 =8 · 1 Hz • 9Hz ) 塞〕〜4 7 5 mg， 化鈉（ 合物傾 序用水 餾去除 得淡黃 6.98 ( 7.49 ( (1H， 溴柳酸 化合物 -259- (257) 200307535 ，8.08(lH，d，J=2.4Hz) ，11.88(lH，brs) ，12.08 (1 H，b r s )。 〔2 —胺基一 4，5 -二苯基噻唑：〔參考「日本化學 雜誌，1 962年，第83卷，209頁」〕 實施例2 1 2 化合物號碼2 1 2之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用 5〜溴柳酸
和2 —胺基—4 一苯甲基一 苯基噻卩坐爲原料，制、 势：成標題 化合物。 收率：2 8 · 1 % 熔點：1 9 8 — 2 0 0 ° C。
7 ， 6·95 ( .30 ( 2H，t (， d ， (1H’ d， J lU- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 4·08(2Η，; lH，d，J = 8.8Hz) ，7.15—7.22 (3H，m),： ，J = 7.6 Η ζ ) ，7.38 — 7.43 ( 1Η，m) ，7·47 J = 4.4 Η ζ ) ，7·57 ( 1Η，brd，J = 8.8 Η ζ ) ，8 . 〇 5
=2.4Ηζ ) ，1 1 ·98 ( 1Η，brs )。 〔2 —胺基一 4 一苯甲基一 5 —苯基D塞D坐· •〔參考「
Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1 9 62 年 ，376頁」〕 實施例2 1 3 化合物號碼2 1 3之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使 5〜溴柳酸 -260. (258) (258)200307535 和2—胺基一 4 一苯基一 4一（三氟甲基）噻唑爲原料，製 成標題化合物。 收率：3 3 · 2 %。 熔點：2 5 0 ° C ( d e c .)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.02( 1H，d，J=8.8Hz )，7.51(5H，s) ，7.63(lH，dd，J=8.8，2.4Hz)， 8.02(lH，d，J=2.8Hz) ，：l2.38(lH，brs)。 實施例2 1 4 化合物號碼2 1 4之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用1 一 苯基一 1，3 - 丁二酮爲原料，製成標題化合物。 收率：8.9 % ( 3工程計） (1) α —溴—1 一苯基—1，3- 丁二酮 1 Η - NMR ( CDC 13 ) :3 2.46(3H，s) ，5.62(1H， s ) ，7.4 8 — 7.5 4 ( 2H，m ) ，7 · 6 4 ( 1 H，11，J 二 7.5， 2.1Hz) ，7.97 — 8.01 ( 2H，m )。 (2) 2—胺基一 5—乙醯基一 4 一苯基噻唑 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.18(3H，s) ，7·50 — 7·55 ( 2H，m) ，7 · 5 9 — 7 · 6 8 ( 3 Η，m ) ，8·69 ( 2H，brs 、° (3) 5 —溴—N— (5 —乙醯基_4一苯基噻唑一 2 — -261 - (259) (259)200307535 基）一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼2 1 4 ) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :3 2.44(3H，s) ，6.99( lH，d，J = 9.0Hz) ，7.55— 7.71(4H，m) ，7.76—7.80 (2H，m ) ，8.01 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz ) ，12.36 (2H，br ° 實施例2 1 5 化合物號碼2 1 5之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用1， 3 -二苯基一 1，3-丙二酮爲原料，製成標題化合物。 收率：4 9.7 % (1) α -溴—1，3 —二苯基一 1，3 —丙二酮 lU - NMR ( CDC 1 3 ) ： δ 6.55 ( 1Η ^ s ) ，7.45—7.50 (4Η，m ) ，7.61 ( 2H，tt，J = 7·2，2· 1Hz ) ，7.98 — 8.01 ( 4H，m )。 (2) 2—胺基一 5-苯甲醯基一 4 一苯基噻唑 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·04— 7.18( 5H，m)，
7.22— 7.32 (3H，m) ，7.35—7.38 (2H，m) ，8.02(2H ，s ) ° (3)5 —漠—N — (5 —苯甲釀基一 4 一苯基喧卩坐一 2 一基）一 2-羥苯甲醯胺（化合物號碼215) JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J=8.7Hz -262- (260) 200307535 )，7.17—7.30 (5H，m) ，7·39— 7.47(3H，m) ，7.57 —7·60 ( 2H，m) ，7.6 4 ( 1 H，d d，J = 8 · 7，2.7Hz )， 8.05 ( 1H ^ d，J=2.4Hz) ，11.82 ( 1 H ^ brs ) ，12.35 ( 1 H，brs )。 實施例2 1 6 化合物號碼2 1 6之化合物之製造
按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用5 —溴柳酸 和2—胺基一 4 一苯基噻唑一 5 —羧酸乙酯爲原料，製成標 題化合物。 收率：2 8.6 %。 熔點：1 9 7 — 1 9 9 ° C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 1.21(3H，t，J=6.8Hz )，4.20(2H，q，J=6.8Hz) ，7.01(lH，d，J=8.8Hz )，7.43 — 7.4 8 ( 3 H，m ) ，7.63 ( 1 H，d d，J = 8 · 8，
2.4Hz ) ，7.70 — 7.72 ( 2H，m ) ，8.04 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，12.33 ( 1H，brs )。 實施例2 1 7 化合物號碼2 1 7之化合物之製造 按照實施例3 6所示相同方法，使用2 —（ 5 —溴一 2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸乙酯（化 合物號碼2 1 6 )爲原料，製成標題化合物。 收率：6 7.0 %。 -263- (261) 、200307535 lU- NMR ( DMSO- d6) ·· δ 7.00 ( 1H , d，J = 8.8Hz )，7.42 - 7.44 ( 3 H，m ) ，7 · 6 2 ( 1H，d d，J = 8 · 8， 2·4Ηζ ) ，7.70 - 7.72 ( 2H，m ) ，8.0 4 ( 1 H，d，J = 2.4Hz) ，12.31 (1H，brs) ，12.99 ( 1H，brs) 〇 實施例2 1 8 化合物號碼2 1 8之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 3 )所示相同方法，使用5〜氯柳酸 和2 —胺基—4 一苯基噻唑一5 一羧酸乙酯爲原料， 題化合物。 收率：6 9.4 %。 NMR ( DMSO- d6 ) : δ 1.22 ( 3H，t，j )，4.21(2H，q，J=7.5Hz) ，7.07(lH，d，j )，7..43 — 7.47 ( 3 H，m ) ，7.5 3 ( 1 H，d d，j 2.4 H z ) ’ 7.70 — 7.74 ( 2H，m) ，7.92 ( 1H » 3.0Hz) ，11.88(lH，br) ，l2.29(lH，brs)。 製成標 7·5Η2 8 · 7 Η z
實施例2 1 9 化合物號碼2 1 9之化合物之製造 按照實施例199 ( 1 )〜（3 )所示相同方法，使用 氟苯甲醯基乙酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 收率：40.0% ( 3工程計） (1) α —溴一五氟苯甲醯基乙酸乙酯 以精製物狀態提供隨後反應用途。 -264- (262) (262)200307535 (2) 2 —胺基—4一（五氟苯基）噻唑一 5 —羧酯乙酯 NMR ( CDC 1 3 ) : (5 1.23(3H，t，J=7.2Hz) ，4.21(2H，q，J=7.2Hz) ，5.41(2H，s)。 (3) 2— (5 -溴一 2 —羥基苯甲醯基）胺基—4一（ 五氟苯基）噻唑-5 —羧酸乙酯（化合物號碼2 1 9 ) lU - NMR ( DMSO - d6 ) :3 1.20(3H，t，J=7.2Hz )，2.51 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.64 ( 1H，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.90 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，11.92(lH，br) ，12.58(lH，br)。 實施例220 化合物號碼220之化合物之製造 將2 — （5 -溴一 2—羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基 噻唑—5—羧酸（化合物號碼217; 0.20g，〇.48mmol)， 甲胺40% 甲醇溶液（0.2 d ) ，1 —羥基苯駢三唑水合物 (96.7mg ， 0.72mmol ) ， WSC 、 HC1 ( 137.2mg ， 0.72mmol )，四氫呋喃（1 5 2 )之混合物，在室溫下攪 拌1 8小時。反應混合物傾入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃 取之。乙酸乙酯層依用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析 法（以正己烷：乙酸乙酯=1 : 2 )精製，再從二氯甲烷/正 己烷結晶處理，而得白色粉末之標題化合物（87.9mg ’ -265- (263) 200307535 4 2 · 6 % )。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·70(3Η，d，J二 4·5Ηζ )，7.02 ( 1 Η 9 d，J = 9.0Hz) ，7.40— 7.48 (3H，m )， 7.63 (1H，dd，J 二 9.0，2.4 H z ) ，7.68—7.71 (2H5 m) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.16 ( 1 H，t，J = 4 · 5 H z )， 1.88 ( 1H，br) ，1 2.1 5 ( 1 H，b r s )。
以下實施例中，引用實施例220之製法時，脫水縮合 劑使用WSC、HC1和1 一羥基苯駢三唑水合物。又，反應 溶劑使用四氫呋喃等。 實施例221 化合物號碼2 2 1之化合物之製造 按照實施例22〇所示相同方法，使用2_ ( 5_溴_2 一羥基苯甲酿基）胺基一 4-苯基嘆哩一 5一竣酸（化合物 號碼217)和7〇%乙胺水溶液爲原料，製成標題化合物。 收率：6 2 · 5 %。
〇5 (3H，t，J = 6.9 H z 1H，d，J = 8.7Hz )， dd，J - 8.7 ^ 3.0Hz ) 1H，d，J = 2.4Hz )， 1H，br ) ，12·14 ( 1 H lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ j )，3·15 — 3·24 ( 2H，m ) ，7.〇2 ( 7·40— 7·47 (3Η，m) ，7.63(1^, ，7.69 — 7.72 (2Η’ m) ，8.0 6 ( 8·20 ( 1Η，t，J = 5.4Hz ) ^ 11.84( ，b r s ) 0 實施例222 -266· (264) (264)200307535 化合物號碼2 2 2之化合物之製造 按照實施例220所示相同方法，使用2 —（ 5 -溴—2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5 -羧酸（化合物 號碼2 1 7 )和異丙胺爲原料，製成標題化合物。 收率：2 3.9 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :3 1.07(6H，d，J=6.3Hz )，4.2(lH，m) ，7.02(lH，d，J=9.0Hz) ，7·40- 7·52 ( 3H，m) 7.64 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.69-
7·73(2Η，ιη) ，8.06(lH，d，J=2.7Hz) ，11.89(1H ，br) ，12.14 ( 1 H，brs)。 實施例223 化合物號碼223之化合物之製造 按照實施例220所示相同方法，使用2 — ( 5 -溴一 2 一羥基苯甲醯基）胺基- 4 一苯基噻唑- 5 -羧酸（化合物 號碼2 1 7 )和2 -苯乙胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 2.2 %。 】H— NMR(DMSO— d6) :5 2.78(2H，t，J = 7.5Hz) ，3·43 ( 2H，q，J = 7.5Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 9.0Hz )， 7.19— 7·24 (3H，m) ，7.27-7.33 (2H，m) ，7.39 — 7.41 (3H，m) ，7.61—7.65 (3H，m) ，8.06(lH，d， J = 2.4Hz ) ，8.25 ( 1H，t，J = 6.0Hz ) ，11.85 ( 1H，brs) ，12.15 ( 1H，brs )。 -267- (265) (265)200307535 實施例224 化合物號碼224之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 3 )所示相同方法，使用5 -溴柳酸 和2 —胺基一 4 一（三氟甲基）噻唑一 5 -羧酸乙酯爲原料 ，製成標題化合物。 收率：8 8.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :S1.32(3H，t，J=7.2Hz )，4.33(2H，q，J=7.2Hz) ，7.01(lH，d，J=8.7Hz )，7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.98 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，12.64 ( 1H，br )。 實施例225 化合物號碼225之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用4 一羥基聯 苯一3 -羧酸和 2 —胺基一 4 一苯基噻唑一 5 -羧酸乙酯爲 原料，製成標題化合物。 收率：6 1 . 7 %。
熔點：2 0 7 - 2 0 8 ° C Ή - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1.23 (3H，t，J 二 7·2Ηζ )，4.22(2H，q，J=7.2Hz) ，7.16(lH，d，J=8.7Hz )，7.36( lH，t，J=7.5Hz) ，7.45— 7.50(5H，m)， 7.69— 7·76 (4H，m ) ，7.85 ( 1H，dd，J=8.7，2.4Hz ) ，8.3 1 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，11.73 (1H，brs) ，12.60 (1 H，brs )。 -268- (266) (266)200307535 〔4 —經基聯苯—3 —羧酸：參考「Tetrahedron，（美 Μ ) ，1997 年，第 53 卷，11437 頁」）° 實施例226 化合物號碼226之化合物之製造 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用（4’ 一氟― 4 一羥基聯苯）一 3 -羧酸和 2 -胺基一 4 一苯基噻唑—5 -羧酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 收率：6 2.7 % 熔點：2 3 7 — 2 3 8 ° C。 !H - NMR ( DMS0 - d6 ) :6 1.22(3H，t，J=7.2Hz )，4.21(2H，q，J=7.2Hz) ，7.13(lH，d，J=8.4Hz )，7.28(2H，t，J=8.8Hz) ，7.44-7.45 (3H，m)， 7.71-7.75 (4H，m) ，7.81 ( 1H，dd，J=8.8，2.4Hz) ，8.27 ( 1H ^ d，J=2.4Hz) ，11.67(1H，brs ) ，12.58 (1 H，brs )。 〔（4 ’ 一氟—4 一羥基聯苯）一 3 —羧酸：參考「 Tetrahedron，1 997 年，第 53 卷，1 1 43 7 頁」〕° 實施例227 化合物號碼227之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 3 )所示相同方法，使用（2 ’，4 ’ — —^氟一 4 一經基聯苯）一 3 -竣酸和2 -胺基一 4 一苯基噻 唑- 5 -羧酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 -269- (267) 200307535 收率：4 5.6 % 熔點：2 0 6 — 2 0 7 ° C。 • 2Hz lH - NMR ( DMSO - d6 ) : 5 1·22(3Η， )，4.22 ( 2Η，q，7，2Ηζ)，7·17 ( 1Η，d ’ J — 9·0Ηζ)，7.21 ( 1H，td，J = 8.7H，2.4Hz)，7.38 ( 1H ’ ddd，J=1 1 .7，9.3，2·4Ηζ )，7 · 4 4 - 7.4 6 ( 3 H ’ m ) ’ 7.60- 7·75 (4H，m)，8.13- 8·14 ( 1H，m)，"·86 (
1H，brs ) ，12.46 ( 1H，brs ) ° 實施例228 化合物號碼22 8之化合物之製造 (1) 〔4 —羥基一 4,一 （三氟甲基）聯苯〕一 3 一羧 酸 將 5 —溴柳酸（ 500mg，2.30mmol)，二羥基一 4一（ 三氟甲基）苯基甲硼烷（488mg，2.57mmol)，乙酸鈀（
1 Omg，0.0 4 0mmol )和1 mo 1/1之碳酸鈉水溶液（7 ）之 混合物，在8 0 °C下攪拌1小時。反應混合液冷卻至室溫 後，傾入2N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依 序用水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後’減壓下 蒸餾去除溶劑，殘渣依照常法使用三甲基矽烷基重氮甲烷 和甲醇加以甲酯化，繼用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙 酸乙酯=5 : 1 )精製，而得無色液體（56mg )。該液體之 甲醇（1 〇 2)溶液中，加入2N氫氧化鈉（3 2 )，在60 °C下攪拌1小時。反應混合液冷卻至室溫後，傾入2N鹽 -270- (268)200307535 酸中，以 水洗淨， 殘渣以正 化合物（ 熔點 lU -)，7.77 )，7.90 2.4Hz )， (2 ； 一碳基}月 22 8 ) 按照 一 4,一( 基噻唑-收率 熔點 ]H-)，4.21 8.8Hz ) ，7·81 ( 2·4Ηζ ) 2.4Hz ) 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽 用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑’所得 己烷一二氯甲烷懸濁洗淨，而得白色固體之標題 4 5 8 m g，7 0.4%) 〇 :1 8 5 °c (分解） NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·09 ( 1H，d，J二 8·8Ηζ (2H，d，J = 8.0Hz) ，7.85 ( 2H 5 d，J二 8.0Hz (1H，dd，J=8.8，2.0Hz) ，8.10(lH，d，J = 1 1 .80 ( 1H，brs )。 2 — {〔 4 一羥基〜4’ 一 （三氟甲基）聯苯〕一 3 基一 4 一苯基噻唑—5 一羧酸乙酯（化合物號碼 實施例199 ( 3)所示相同方法，使用
5 —羧酸乙酯爲原
：4 1.7% ：23 6 - 23 7 °C
4一羥基 〜3 -羧酸和2-胺基—4一苯 料’製成標題化合物。 NMR ( DMSO - d6 ) ： ^ (2H，q，J = 7.2hz ) 1.22 ( 3H，t，J 二 7.2Hz ，7.18 ( 1H，d，J 二一
，7.44 — 7.45 (3H， 2H，d，J = 8.4HZ ) ，7.93 ( 2H，d，J ^ ，1 1 .78 ( 1H，brs ) m ) ’ 7.72 — 7.74 ( 2H，m ’ 7·91 ( 1H，dd，J = 8.8 8·4Ηζ )，8.36 ( 1H，d，J 12.62 (ih，brs)。 -271 - (269) 200307535 實施例229 化合物號碼229之化合物之製造 按照實施例1 9 9 ( 3 )所示相同方法，使用 5— (1 —吡咯基）苯甲酸和 2 -胺基一 4 一苯塞 羧酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 收率：5 5.0 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·22(3Η，t )，4.22 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，6.26 ( 2H，t )，7· 1 3 ( 1H，d，J = 8·7Ηζ ) ，7.32 ( 2H，t )，7.43-7.47 (3H，m) ，7.70-7.75 (3H， (lH，d，J=2.7Hz) ，11.58(lH，brs) ，1 brs )。 實施例230 化合物號碼2 3 0之化合物之製造 (1) 2—羥基—5— (2—噻吩基）苯甲酸 含有5 —溴柳酸（ 500mg，2.30mmol)之 氧基乙烷（5 )溶液，在氬氣中，加入四個 鈀（80mg，〇.〇7mmol)，並於室溫下攪拌 10 ，加入二羥基一2 —噻吩基甲硼烷（324mg， 和lmol/1之碳酸鈉水溶液（7 j )，加熱迴流 應混合物冷卻至室溫後，傾入2N鹽酸中，以 取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨 2 -羥基一 噻唑一 5 — ，j = 7.2Hz ，J = 2 · 1 Hz ，J = 2 · 1 Η z m) 5 8.09 • 55 ( 1H， 1，2 —二甲 (三苯膦） 分鐘。繼之 2.5 3 mmo 1 ) 2小時。反 乙酸乙酯萃 ’以無水硫 -272 - (270) (270)200307535
酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，殘渣依照常法使用三甲 基矽烷基重氮甲烷和甲醇加以甲酯化，繼之，用矽膠管柱 層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得無色液 體（2 7 7 m g )。含該液體之甲醇（5 )溶液中，加入2 N 氫氧化鈉（1 · 5 ) ’在6 0 °C下攪拌1小時。反應混合 物冷卻至室溫後。傾入2N鹽酸中’以乙酸乙酯萃取之。 乙酸乙酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾 燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣由正己烷/二氯甲烷 晶析處理，而得白色固體之標題化合物（58mg，1 1 .5% ) 〇 lR - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.95 ( 1H，d，J=8.8Hz
)，7.09(lH，dd，J=4.8，3.6Hz) ，7.37(lH，dd，J 二 4.0，1.2Hz) ，7.45 ( 1H，dd，J=5.2，1·2Ηζ) ,7.74 (1H，dd，J = 8.8 ^ 2.8Hz ) ，7.96 ( 1H，d，J 二 2.8Hz) (2) 2— 〔2—羥基一 5— (2-噻吩基）苯甲酿基〕 胺基一 4 一苯基噻唑一 5 —羧酸乙酯（化合物號碼2 3 0 ) 按照實施例1 99 ( 3 )所示相同方法，使用2 —羥基— 5 —（2—噻吩基）苯甲酸和2 -胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸乙酯爲原料，製成標題化合物。 收率：5 8.2 %。 熔點：2 1 3 - 2 1 4 ° C。 1U — NMR ( DMSO — de) : δ 1·22(3Η，t，J=7.2Hz9 -273- (271) (271)200307535 ，4.21 (2H，q，J=7.2Hz)，7.10 ( 1H，d，J=9.2Hz) ，7.12 ( 1H，dd，J=4.8，3.6Hz) ，7.44-7.46 (4H，m )，7.50( 1H，dd，J=4.8，1.2Hz) ，7.71-7.74 (2H，
m) ，7.79(lH，dd，J=8.8，2.4Hz) ，8.21(lH，d，J =2.4Hz) ，U.78(lH，brs) ，i2.44(lH，brs)。 實施例231 化合物號碼2 3 1之化合物之製造 (1) 2-胺基—4一〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕 噻唑 含有3’，5’一二（三氟甲基）苯乙酮（0.51g’ 2.0mmol )之四氫呋喃（5 4 )溶液中，加入苯基三甲基 鏡三溴化物（7 5 3 m g，2 m m ο 1 )，在室溫下攪拌 5小時。 反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶 劑，所得殘渣中加入乙醇（5 )，硫脲（152mg ’ 2mmol )，加熱迴流3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫後 ，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸 乙酯層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後’減E $ 餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己1完：Ζ 酸乙酯=2 : 1 )精製，用正己烷懸濁洗淨，而得淡黃白糸口 晶之標題化合物（5 2 0 · 1 mg，8 3 · 3 % )。 1 Η - NMR ( CDC 13 ) :3 5.03(2H，s)，6·93(1Η s ) ，7·77 ( 1H，s ) ，8.23 ( 2H，s )。 -274- (272) (272)200307535 (2) 5 —氯—2 —經基—N— {4—〔3，5 — > (二鼠 甲基）苯基〕噻唑一 2-基}苯甲醯胺（化合物號碼231) 將 5 —氯柳酸（1 7 2.6 m g，1 m m ο 1 ) ，2 —胺基—4 —〔 3，5 —二（三氟甲基）苯基〕噻唑（312.2mg，lmmol) ，三氯化磷（44//1，〇.5mmol)，一氯化苯（5 m£)之混 合物，加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至室溫後’傾入 水中，用乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用 矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 — 2 : 1 )精 製，而得淡黃白色粉末之標題化合物（l〇9.8mg ’ 23·5%) ο lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 (1H，d，J=8.7Hz )，7.53(lH，dd，J=9.0，3.0Hz) ，7.94(lH，d，J = 3.0Hz) ，8.07(lH，s) ，8.29(lH，s) ，8.60(2H，s )，1 1 .77 ( 1H，s ) ，12.23 ( 1H，s )。 實施例232 化合物號碼2 3 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 -胺基一 4，5，6，7 —四氫苯駢〔b〕噻嗯—3 —羧酸乙酯爲 原料，製成標題化合物。 收率：4 9.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·32(3Η，t’ J=7.2Hz (273) (273)200307535 ),1·74 ( 4H，br ) ，2.63 ( 2Η，br) ，2·75 ( 2H ’ br) ，4·30 (2H，q，J 二 7·2Ηζ) ，7.05 ( 1H，d » J = 9.0Hz ) ，7.50 ( 1H，dd，J 二 8.7，3·〇Ηζ) ，7.92 ( 1H，d’ J = 3.0Hz) ，12.23(lH，s) ，13.〇7(1H，s)。 實施例233 化合物號碼2 3 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和3 — 胺基- 5 -苯基吡唑爲原料’製成標題化合物。 收率：9 · 2 %。 】H— NMR(DMSO—d6) : δ 6.98 ( 1Η，d，J = 8.8Hz )，7.01(lH，s) ，7.35(lH，t，J=7.6Hz) ，7.46( 2H，t，J=7.6Hz) ，7.58(lH，dd，J=8-8，2.8Hz)， 7.74-7.76(2H，m) ，8.19(lH，s) ，10.86(lH，s) ，12.9 ( 1H，s ) ，13.00 ( 1H，brs )。 實施例2 3 4 化合物號碼2 3 4之化合物之製造 (1) 2—胺基一 4，5— 一乙基曙口坐 含有丙醯炔（1.03g，8.87mmol)之乙醇（15 J)溶 液中，加入胺基氰（0 · 7 5 g，1 7.7 mm ο 1 )，乙醇鈉（1 · 2 1 g ，：l7.7mmol)，在室溫下攪拌3 · 5小時。反應混合物傾入 水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水，飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，所 -276- (274) (274)200307535 得殘渣用矽膠管柱層析法（以二氯甲烷：甲醇=9 : 1 )精 製，而得黃色無定形之標題化合物（ 369.2mg，29.7%)。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) :S1.04(3H，t，J=7.5Hz )，1.06(3H，t，J=7.5Hz) ，2.20(2H，q，J=7.5Hz )，2.43(2H，q，J=7.5Hz) ，6.15(2H，s)。 (2) 2 —乙醯氧基一5 —溴—N — （4，5 —二乙基哼 唑一 2 —基）苯甲醯胺 按照實施例5所示相同方法，使用2 —乙醯氧基一 5 一溴苯甲酸和2 -胺基一 4，5 -二乙基噚唑爲原料，製成 標題化合物。 收率：2 2.0 %。 ]Η- NMR ( CDCls ) :5 1.22(3H，t，J=7.5Hz)， 1.23(3H，t，J=7.5Hz) ，2.38(3H，s) ，2.48(2H，q ，.J=7.5Hz) ，2.57(2H，q，J=7.5Hz) ，6.96(lH，d ，J=8.7Hz) ，7.58(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，8.32( 1 H，s ) ，1 1.40 ( 1 H，br )。 (3) 5 —溴一N— (4，5 —二乙基哼唑—2— 基）一2 一羥基苯甲醯胺（化合物號碼23 4 ) 按照實施例2所示相同方法，使用2 —乙醯氧基一 5 一溴一 N— （4，5 —二乙基Df唑一 2—基）苯甲醯胺爲原 料，製成標題化合物。 收率：7 0.2 %。 -277- (275) 200307535 }H - NMR ( CDC13 ) :5 1.25(3H，.t，J=7.5Hz) ，1.26 (3H，t，J=7.5Hz) ，2.52 (2H，q，J - 7.5Hz ) ，2·60 ( 2H，q，J = 7.5Hz) ，6.84 ( 1H，d，J = 8.7Hz )， 7.43 ( 1 H，dd，J 二 8.7，3.0Hz ) ，8.17 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，11.35(lH，br) ，12.83(lH，br)。 實施例2 3 5
化合物號碼2 3 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -溴柳酸和2 -胺基一 4，5 -二苯基噚唑爲原料，製成標題化合物。 收率：3 2.6 %。 熔點：1 8 8 — 1 8 9 ° C . lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·98 ( 1H，d，J=8.7Hz )，7·40— 7.49 (6H，m) ，7·53— 7.56 (2H，m) ，7.59 —7·63 (3H，m) ，8.01 ( 1H，d，J=2.4Hz) ，11.80 (
2H，brs )。 〔2 —胺基—4，5 -二苯基鸣唑：參考「Zhournal Organicheskoi Khimii;(蘇俄），1980 年，第 16 卷， 2185頁」〕。 實施例2 3 6 化合物號碼2 3 6之化合物之製造 (1) 2-胺基—4，5-二（呋喃—2-基）鸣唑 -278- (276) 200307535 含有呋喃偶姻（〇.50g，2.60mmol )之乙醇（1 5』） 溶液中，加入胺基氰（21 8.8mg，5.20mmol )，乙醇鈉（ 530.8mg，7.80mmol)，在室溫下攪拌2小時。反應混合 物傾入水中，以乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯層依序用水， 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除溶 劑’所得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=1 :1 — 1 : 2 )精製，而得黑褐色結晶之標題化合物（ 1 7 5 m g，3 1.1%)。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.59 ( 1H，dd，J=3.3， 2·1Ηζ) 56.62(1Η^άά^„33，21Ηζ^ ，6.73(1H^ •d’ J=3.3，0.6Hz) ’ 6.80 ( 1H，dd，J==3 3，〇 9Hz) ，7.05 (2H，s)，7·75〜7·76 (2h，幻。 (2) 5 —溴一N- 〔4, 呋喃一 2 一基）D等唑 —2 —基〕—2 — 按照實施例 月女基—4，5 -二 化合物。 羥基本甲醯胺（化合物號碼2 3 6 ) 3所示相同方法，使帛5 —溴柳酸和2 -(呋喃^ ? _ 〜基）Hf唑爲原料，製成標題 收率：1 2.9 %。 ，H — NMR ( DMSO — d6 ) 1 .8Hz )， 6.68 (] [H， dd， τ s ， J 〜3 · 6 ，J = 8， 7Hz )， 6.92 (1H ，dd， (1H ，d ，3.3Hz )， 7.3 7 (1H， 7.80 ( 1H ，dd，J = 1.: 8，〇 9 H z ) 6.65( 1H，dd，J=3.6， ? 18Hz ) ，6.75 ( 1H， J~ 3.6 5 0.9Hz) 5 6.93 dd，J = 8.7，2.7Hz )， ，7·84(1Η，d，d，J = -279- (277) (277)200307535 1.8，0.9Hz) ，7.92 (1H，d，J = 3.0Hz ) ，14.88 (2H， b r )。 實施例2 3 7 化合物號碼23 7之化合物之製造 (1) 2 —乙醯氧基一N— (5 —三氟甲基—1，3，4 — 噻三唑一 2 -基）苯甲醯胺 按照實施例1所示相同方法，使用〇 -乙醯基柳醯氯 和2—胺基一 5 —三氫甲基一 1，3，4一噻二唑爲原料，製 成標題化合物。 收率：5 1 . 1 %。 NMR ( DMSO - d6 ) :5 2,23(3H，s) ，7.32( 1H，d，J = 8.0，1.2Hz) ，7 · 4 5 ( 1 H，t d，J = 7 · 6，1.2Hz ) ，7.69 ( 1H，td，J = 8.0，2.0Hz ) ，7 · 8 7 ( 1 H，d d，J = 8.0，2.0Hz ) ，1 3.75 ( 1 H，brs )。 (2) 2 —經基—N— (5 — 二氯甲基一1，3，4 —喧一. 唑一 2-基）苯甲醯胺（化合物號碼23 7 ) 按照實施例2所示相同方法，使用2 —乙醯氧基一 N 一 （5 —三氟甲基一1，3，4一噻二唑—2—基）苯甲醯胺 爲原料，製成標題化合物。 收率：9 2.9 %。 ]H- NMR ( DMSO- d6) : δ 7·00(1Η，td，J=8.0， 0·8Ηζ) ，7.06 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ) ，7.5 1 ( 1H，ddd， -280- (278) 200307535 J = 8.4，7.6，2.0Hz ) ，7.92( i h ^ dd，J = 8. i 12.16 ( 1H，br )。 實施例2 3 8 化合物號碼2 3 8之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一 胺基一 5 —三氟甲基一 1，3，4 —噻二唑爲原: 化合物。 收率：8 0 · 2 %。 】H— NMR(DMSO— d6) : δ 7.01 ( 1Η » )，7.63(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.97 2.4Hz )。 實施例239 化合物號碼2 3 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 — 胺基吡啶爲原料，製成標題化合物。 收率：2 3.2 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7.02(1Η， )，7.42(lH，ddd，J=9.0，4.8，0.6Hz) dd，J=8.7，5.7Hz) ，7.92(lH，d，J=2 (1H，ddd，8·4，2.4，1·5Ηζ) ，8.35 ( 7·8，1·5Ηζ) ，8.86(lH，d，J=2.4Hz)， ，1·6Ηζ)， 溴柳酸和2 -料，製成標題 d , J - 9.0Hz (1 Η，d，J 二 氯柳酸和3 - d，J = 9.3Hz ，7·47 ( 1H， • 7Hz ) ，8.15 1Η，dd，J = 10·70 ( 1Η，s -281 - (279) (279)200307535 實施例240 化合物號碼2 4 0之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和5 -胺基- 2 -氯吡啶爲原料，製成標題化合物。 收率：1 2.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04( 1Η，d，J=9.0Hz )，7.49 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz) ，7.54 ( 1H，d， J = 8.4Hz) ，7.88 ( 1H，d，J=2.7Hz) ，8.21 ( 1H，dd， J=8.7，2.7Hz) ，8.74(lH，d，s) ，10.62(lH，s)， 11.57(lH，s)。 實施例2 4 1 化合物號碼24 1之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 -胺基- 6 -氯- 4 -甲氧基嘧啶爲原料，製成標題化合物。 收率：2.2 %，白色固體。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.86 (3H，s) ，6.85(
lH，s) ，7.01(lH，d，J=9.0Hz) ，7.47(lH，dd，J
= 9.0，3.0Hz ) ，7.81 ( 1H，d，J=3.0Hz) ，11.08 ( 1H ，s ) ，1 1 .65 ( 1H，s )。 實施例2 4 2 化合物號碼242之化合物之製造 •282 - (280) 200307535 按照貫施例3所示相同方法，使用5 一氯柳酸 胺基喧啉爲原料，製成標題化合物。 收率：4.3 %。 lH— NMR ( DMSO- d6) : s 7 07 ( 1H，d，J二 )，7.51(lH，dd，J=9.〇，3〇Hz) ，761(ih， =7.8 ^ 1.2Hz) , 7.70 ( 1H ^ dt ^ 7.8 ^ 1.5Hz)
(2H，d，3.0Hz)，8 〇1 ( 1H，s)，8 82 ( 1 H =2·4Ηζ)，10.80 ( 1H，s )，i i 74 ( 1H，s )。 實施例2 4 3 化合物號碼243之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸 胺基一 6 -溴吡啶爲原料，製成標題化合物。 收率：1 2.3 °/〇。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.07( 1Η，d，J = )，7.42(lH，d，J=7.8Hz) ，7.51(lH，dd，J = 2.7Hz ) ，7.82(lH，t，J=7.5Hz) ，7.94(1H， 3.0Hz ) ，8·24 ( 1H，d，J=7.8Hz) ，10.95 ( 1H， 1 1.97 ( 1H，s ) 〇 實施例244 化合物號碼2“之化合物之製造 (1) 2—乙醯氧基一 5—氯苯甲酸 在5 —氯柳酸（13.35g，77mmol)，無水乙酸
和3 - :8·7Ηζ dt，J ，7.98 ，d， J 和2- =8.7Hz 二 8.7， d，J = s )， (20 mi -283 - (281) 200307535 )之混合物中，慢慢滴加濃硫酸（0 . 〇 8 j )。待反應混合 物固化後，傾入冰水中，以乙酸乙酯萃取之。有機層用水 ’飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸餾去除 溶劑，所得殘渣懸濁於正己烷中洗淨，而得白色固體之標 題化合物（1 5 · 4 4 m g，9 3.0 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6) : δ 2·25(3Η，s ) ，7.27 ( 1H，d，J=8.7Hz) ’ 7.72 ( 1H，dd，J=8.7，2.7Hz )， 7.89(lH，d，J=2.7Hz) ，13.47(1H，S)。 (2) 2 —乙醯氧基一 5 —氯一 n—(塔卩井一 2-基）苯 甲醯胺 按照實施例2 0 4 ( 3 )所示相同方法，使用2 —乙醯氧 基- 5 -氯苯甲酸和2-胺基嗜哄爲原料，製成標題化合 物。收率：1 9 · 7 %。 • - NMR ( ，d，J = 8·7Ηζ ) 8·01 ( 1Η，d，J 1 ·8Ηζ ) ，8.42 ( 9.66 ( 1H，d，J : CDCls ) : δ 2.42 ( ，7.54 ( 1H，dd， 二 2.4Hz ) ，8.28( 1 H，d，J = 2.4Hz ) 1 .8Hz ) 0
3H，s) ，7.19(1H J = 8.7，2.7Hz )， 1H’ dd，J 二 2.4， ’ 9.〇9 ( 1H，s )， (3) 5 —氯一 2 —羥基— 嗒哄〜基）苯甲醯 胺（化合物號碼244 ) 2〜乙醯氧基一 5 原料，製成標題 按照實施例2所示相同方法，使用 一氯一 N— （嗒畊一 2-基）苯甲醯胺爲 -284- (282) 200307535 化合物。 收率：7 2.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09 ( 1Η，d，J = 9.0Hz )，752(lH，dd，J=8.7，27Hz) ，7.96(lH，d，J = 2.7Hz ) ，8.44—8.47 (2H，m) ，9.49(lH，s) ，10.99 (1H，s ) ，12.04 ( 1H，s )。
實施例245 化合物號碼2 4 5之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 —溴柳酸和2 — 胺基一 5 -溴吡啶爲原料，製成標題化合物。 收率：1 0.3 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98 ( 1H，d，J = 8.8Hz
)，7..59 ( 1H，dd，J = 8.8，2.4Hz) ，8.00 ( 1H，d，J = 2·8Ηζ) ，8·86(2Η，s ) ，11·09(1Η，s ) ，11.79 (
1 H，s )。 實施例246 化合物號碼246之化合物之製造 按照實施例220所示相同方法，使用2 —（ 5 —溴一2 一羥基苯甲醯基）胺基一 4 一苯基噻唑一 5 -羧酸（化合物 號碼2 1 7 )和丙胺爲原料，製成標題化合物。 收率：2 3 . 1 %。 Ή - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0·82(3Η，t，J二 7.5Hz -285- (283) (283)200307535 )，1.39—1.51 (2H，m) ，3.13(2H，q，J=6.6Hz)， 7.02(lH，d，J=9.0Hz) ，7.40— 7.48 (3H，m) ^ 7.63 (1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7 · 6 8 — 7.7 2 ( 2 H，m )， 8.06(lH，d，J=2.7Hz) ，8.18(lH，t，J=5.7Hz)， 11.87(lH，brs) ，12.14(lH，brs)。 實施例247 化合物號碼247之化合物之製造 將 5 —磺酸基柳酸（218mg，lmmol) ，3，5 —二（ 三氟甲基）苯胺（229mg，lmmol)，三氯化磷（88//1， lmmol)，鄰二甲苯（5 )之混合物加熱迴流3小時。 反應混合物冷卻至室溫後，用矽膠管柱層析法（以正己烷 :乙酸乙酯=3 : 1 )精製，而得白色固體之標題化合物（ 2 9 m g，9.2 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·15(1Η，d，J=8.8Hz )，7.65(2H，s) ，7.73(lH，s) ，7.81(lH，s)， 7.82 ( 1H，dd，J = 8.7，2.5Hz ) ，8 · 2 3 ( 1 H，d，J =
2.5Hz ) ，8.38(2H，s) ，10.87(lH，s) ，11.15(1H ，b r s ) o 實施例248 化合物號碼24 8之化合物之製造 將 5 —氯柳酸（87mg，0.5mmol) ，2，2-二（3 —胺 基—4 一甲苯基）一 1，1，1，3，3，3 —六氟丙烷（ -286- (284) 200307535 363mg，1 mmol )，三氯化_ (44^1，〇.5mmol)，甲苯 (4 )之混合物’加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至 室溫後，用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得白色標題化合物（1 6 m g，4 · 9 % )。（另外 ，獲得下述實施例2S 1之化合物號碼25 1之化合物爲副產 物）。 - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 2.34 ( 6Η ^ s )，7·04( 4Η，d，8.8Hz) ，7.39 ( 2Η，d，J = 8.4Hz) ，7·48 ( 2H，dd，J = 8.8，2.9Hz ) ，7 · 9 6 ( 2 H，d，J = 2 · 9 Hz )， 實施例2 4 9 化合物號碼2 4 9之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法， ，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料， 使用3 -苯基柳酸和 製成標題化合物。 收率：6 4 · 6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) )，7.37(lH，tt，J=7.5, m ) ，7.56— 7.60 ( 3H，m) 1H，dd，J = 8· 1，1 ·5Ηζ )，
厂1〕（ 1H，t，J 二 8·1Ηζ 5ΐίζ )，7.43 - 7.48 ( 2H， 7’9l(lH，s)，8.07，（ 48(2H，S)，ιι·〇〇 (1H
，s ) ，12.16 ( 1H，s )。 實施例250 化合物號碼2 5 0之化合物之製造 •287、 (285) 200307535 按照實施例3所示相同方法，使用4 一氟柳酸和3，5 一一（二氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：6 5 · 7 %。 ]U — NMR ( DMSO — d6) ： § 6.81- 6.90( 2H，m)， 7.84 ( 1 Η 5 s) ，7·93— 7·98 ( 1H，m，） ，8.45 (2H，s ，），10.78(lH，s) ，11.81 (lH，s，）。
實施例2 5 1 化合物號碼2 5 1之化合物之製造 前述實施例248中，將化合物號碼24 8之化合物之混 合物分離而得。 收率：9.4 %。
]H - NMR ( CD3〇D ) :3 2.16(3H，s) ，2.34(3H ，s) ，6.69(lH，d，J二 8.2Hz) ，6.76(lH，brs)， 6.95(lH，d，JUHz) ，7.02(lH，d，J=8.0Hz)，
7.15(lH，d，J=8.2Hz) ，7.29(iH，d，J=8.2Hz) ’ 7.37 ( 1H，dd，J = 8.8，2.6Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.98 ( 1H，s )。 實施例252 化合物號碼2 5 2之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和4 一 〔2—胺基一 4一（三氟甲基）苯氧基〕苯甲腈爲原料，製 成標題化合物。 -288- (286) 200307535 收率：1 1 . 6 %。
NMR ( CD3OD) : δ 6.88 ( 1H，d， 7· 1 9 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.24 ( iH，d，J
7.33 ( 1H’ dd’ J — 8.8 5 2.8Hz ) ，7 4 6 ( 1 H ，1.9Hz) ，7.76 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7. J = 2.7 H z ) ，8.96 ( 1H 5 s )。 實施例2 5 3 化合物號碼2 5 3之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用5 一氯 胺基一 4 一（ 4 一甲氧基苯氧基）苯駢三氟化物 成標題化合物。 收率：8 8 . 1 %。 ]H - NMR ( CDCI3 ) ，J = 8·5Ηζ ) ^ 6.97-7 -8.8Hz ) ，7.30 ( 1Η， 1 ·9Ηζ ) ，7·45 ( 1Η，d 8.78 ( 1Η，d，J = 1 .6Hz ) 實施例254 化合物號碼2 5 4之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用柳酸和 (二氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：4 7.8 %。 = 8.6Ηζ)， 8.6Hz )， dd，J= 8.9 (1H，d， :6 3.8 5 ( 3 H，s ) 6· 02(3H，m)，7.08( m ) ，7.40 ( 1H，dd J = 2.2Hz ) ，8.70 ( 柳酸和3 -i原料，製 81 ( 1H，d 2H ， d ， J ，J = 8 · 8， 1H ， s)， 2，5 —二 -289 - (287) (287) 胺 口 200307535 ]H - NMR ( CD3〇D ) : δ 7·〇〇— 7·06(2Η，m 7·48 ( 1Η，dt，J=1 ·5，7·5Ηζ ) ，7 · 7 4 ( 1 Η，d ’ J = ϊ )，8·01— 8.08(2H，m) ，8.7 9(1H，s) J 11.09 ，s ) ，12.03 ( 1H，s )。 實施例2 5 5 化合物號碼2 5 5之化合物之製造 (1)2 一胺基一 4 一（2，4一 一^氯本基）卩蕃口坐 按照實施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用2 ’’ 4 氯苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：9 7 · 1 %。 lH - NMR ( CDC 13 ) : δ 5·01 (2Η，s ) ，7.09( s) ，7.28( lH，dd，J=：8.4，2.1Hz) ,7.45 (1Η， =21Hz) ，7.82 ( 1H，d，8.4Hz) 〇 (2) 5 —氯—2 —羥基〜N〜〔4一（2，4一二氯 噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼25 5 ) 按照實施例3所示相同为吐 ^ m ^ 口」方法，使用5 —氯柳酸和 基一 4— (2, 4- 一氯苯其、〜 )卩桊唑爲原料，製成標 物0 收率·· 8 · 0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) )，7·50— 7.55 ( 2H，m)，
(1H，Η，brs ) ，7.95 ( 1H δ 7 0 8 ( 1H，d，! 72- 7·76 ( 2H，m)， d ’ J = 2.4Hz )，1 1 .87
• 4Hz (1H 1H， d，J 苯基 2 -題化 ί.7Ηζ 7.91 (1Η 290· (288) (288)200307535 ，brs) ，12.09 ( 1Η 5 brs)。 實施例256 化合物號碼2 5 6之化合物之製造 按照實施例3所示相同方法，使用3 -異丙基柳酸和 3，5-二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成標題化合物。 收率：9 9 · 2 %。 ]Η — NMR ( CDCI3) : δ 1·26(6Η，d，J=6.9Hz)， 3·44 ( 1H，Hept，J=6.9Hz) ，6.92 ( 1H，t，J=7.8Hz) ，7.38 ( 1H，dd，J = 8.1，1.2Hz ) ，7 · 4 4 ( 1 H，d，J = 7.5Hz) ，7.69(lH，s) ，8.13(3H，s) ，11·88(1Η， s ) 0 實施例2 5 7 化合物號碼2 5 7之化合物之製造 含有N— 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2-羥基 —3 —異丙基苯甲醯胺（化合物號碼 256; 100mg， 0 · 2 6 m m 0 1 )之四氫化碳（5 ”〇£ )溶液中，氬氣中，加入溴 (14.4// 1，0.28mmol)和鐵粉（l.7mg，0.03mmol)，在 室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙 酯層依序用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸館去除溶劑，所得殘渣用正己烷/乙酸乙酯晶析處理 ，而得白色固體之標題化合物（1 10mg，91 .5% )。 ]R- NMR ( CDCI3 ) ： δ 1·25 (6Η，d，J=6.9Hz)， -291 - (289) 200307535 3.39 ( 1H ^ Hept，J=6.9Hz) ，7.49-7.51 (2H，m)， 7.71 ( 1H，brs) ，8.11— 8.14 (3H，m) ，11.81 ( 1H， b r s ) o 實施例258 化合物號碼2 5 8之化合物之製造 含有N— 〔3，5 -二（三氟甲基）苯基〕一 2-羥基
—3 -甲基苯甲醯胺（化合物號碼58; 150mg，0.41mmol )之甲醇/水（3 : 1 )之混合溶液（5 2 )中，加入N —溴 琥珀醯亞胺（88.2mg，0.50mmol)，在室溫下攪拌1〇分 鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層依序用1 0 % 硫代硫酸鈉水溶液，水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法（ 以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得白色粉末之標題 化合物（1 6 7 m g，9 1 · 5 % )。
^-NMR ( CDCls) : δ 2.28 ( 3H，s)，7·47 ( 1H , s) ’7.50(lH’d’J=2.4Hz)，7.71(1h，s)，8〇8( 1H，brs)，8·13 ( 2H，s)，1 1 · 7 1 ( ! H，s )。 實施例2 5 9 化合物號碼2 5 9之化合物之製造 5 — __. (化合 按照實施例2 5 8所示相同方法 使用N —〔 3， (三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基〜3 ^ 〜本基苯甲醯胺 物號碼2 4 9 )爲原料，製成標題化合物 -292、 (290) 200307535 收率：6 7.5 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) 7.55 — 7.59 ( 2H 5 m ) j 7.71 (1H，brs ) ，8.28 ( 1H，d )，11.06 (1H，brs) j 12.1 :δ7·36— 7.50(3H，m)， (1H，d，J= 2.1Hz ) ，7.93 J = 2.1Hz) ，8.45 ( 2H，s (1 H » brs) 實施例2 6 0
化合物號碼260之化合物之製造 (1) 2-胺基—4— (3，4 一二氯苯基）噻唑 按照實施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用3，，1 2 3，一二 氯苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：7 7.8 %。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) :6 7.17(2H,s) ，7·24(
1Η’ s ) ’ 7.62 ( 1H，d，J — 8.4 H z ) ，7.78 ( 1H 4 dd，J = —8.7，2.7Hz) ，8.22 (lH，d，J=2.4Hz)。
-293- 1 5- 氯—2_ 經基—N—〔4— (3，4 一二氯苯基 )噻唑一 2 —基〕苯甲醯胺（化合物號碼2 6 0 ) 2 按照實施例3所示相同方法，使用5 —氯柳酸和2 -胺基一 3 一（3，4 一二氯苯基）噻唑爲原料，製成標題化 合物。 3 收率：1 5 . 1 %。 4 !H - NMR ( DMSOd6 ) : δ 7.08 ( 1Η ? d , 8.7Hz ) ，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7 · 71 ( l H，d，J = (291) (291) 200307535 8.4Hz ) ，7.91( lH，d，J=l.8Hz) ，7.94(lH，s) ’ 8.18(lH，d，J=- 1·5Ηζ) ，12.09 (2H，bs)。 實施例2 6 1 化合物號碼26 1之化合物之製造 (1) 2 —胺基一 4一〔4—(三氟甲基）苯基〕噻唑 按照實施例23 1 ( 1 )所示相同方法，使用4, 一（三 氟甲基）苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：7 7 · 5 %。 • lU - NMR ( DMSO - d6 ) :6 7.18(2H，s) ，7·2“ lH，s) ，7.72(2H，d，J=8.4Hz) ，8.0〇(2H，d，J = 8.1Hz)。 (2) 5 —氯一2 —羥基一N— {4— 〔4一（三氟甲基） 苯基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺（化合物號碼261 ) 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 -胺基一 4—〔4—(三氟甲基）苯基〕噻唑爲原料，製成|西 題化合物。 收率：1 6 · 0 %。
NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09(1H，d，T 9·0Ηζ )，7.53(lH，dd，J=8.7，2.7Hz)，7.81(2H，d 】 8.4Hz )，7.96(lH，d，J=2.4Hz) ^ 7.98 ( lH ) 8.16(2H，d，J = 8.1Hz) ，11.91 (lH，bs) ，l0
12.13 ( 1H ，b s )。 -294- (292) 200307535 實施例262 化合物號碼262之化合物之製造 (1) 2 一甲氧基一 4 一苯基苯甲酸甲酯 含有 4 一氯一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯 4.5 m m ο 1 )，苯基砸酸（500mg ’ 4.1mmol) 2.7g，8.2mmol)之 N，N — —* 甲基甲酿 fee (1 中，氬氣中，加入二氯二（三苯膦）f 0.04mmol ) ，120 °C下攪拌 8小時。反應混 室溫後，以乙酸乙酯稀釋之。乙酸乙酯層依序 食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去 得殘渣用矽膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙 精製，而得無色油狀物之標題化合物（4 1 0m 〇 lH - NMR ( CDC 1 3 ) ： δ 3.91 ( 3H ^ s )， s) ，7.17(lH，d，J：-i.5Hz) ，7·20(1Η， ，1·5Ηζ) ，7.31— 7·50(3Η，m) ^ 7.59-7 )，7.89(lH，d，J=8.1Hz)。 (2) 2—甲氧基一 4 一苯基苯甲酸
3有 2 —甲氧基一 4 一苯基苯甲酸甲酉旨 1.69mmol)之甲醇（5 4 )溶液中，加入μ 溶液（5 4 )，加熱迴流1小時。反應混合物 後，減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣中加入2N (9 04mg， ，碳酸鉋（ 5 2 )溶液 3 ( 29mg ’ 合物冷卻至 用水，飽和 除溶劑，所 酯=1 0 : 1 ) g，4 1 · 2 % ) 3.98 ( 3H， dd，J 二 8 . 1 • 63 ( 2H，m (41Omg ， 氫氧化鈉水 冷卻至室溫 鹽酸，濾取 -295- (293) (293)200307535 所析出結晶，而得標題化合物之粗製物（37 lmg，96.0% )° - NMR ( DMSO - d6 ) : 5 3.93 (3H，s) ^ 7.29 (1H，d，卜8.1，1.5Hz) ，7·34 ( 1H，d，J=1.5Hz)， 7.40 - 7.5 3 (3H，m ) ，7·73— 7·77 (3H，m ) ，12.60 ( 1 H，S )。 (3) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧 基一 4 一苯基苯甲醯胺 按照貫施例3所不相同方法，使用2 —甲氧基一 4 一 苯基苯甲酸和3，5 —二（三氟甲基）苯胺爲原料，製成 標題化合物。 收率：9 7 · 5 %。 ]Η- NMR ( CDC13 ) :S4.19(3H，s) ，7·25(1Η， m ) ，7.38—7.53 (4H，m) ，7.62-7.65 (3H，m)，
8.12(2H，s) ，8.35(lH，d，J=8.1Hz) ^ 10.15 ( 1H ，b r s ) 0 (4) N— 〔3，5 —二（三氟甲基）苯基〕—2 —羥 基一 4 一苯基苯甲醯胺（化合物號碼262 ) 含有N- 〔3，5—二（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧 基一4 —苯基苯甲醯胺（100mg，0.24mmol )之二氯甲烷 (5 2 )溶液中，加入1Μ三溴化硼—二氯甲烷溶液（ 0.71 2，0.71mmol)，在室溫下攪拌1小時。反應混合 -296· (294) (294)200307535 物以乙酸乙酯稀釋，依序用水，飽和食鹽水洗淨，用無水 硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層 析法（以正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得白色粉末 之標題化合物（6 9.3 m g，7 1 · 6 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·20(1Η，dd，J = 8.4.1.8Hz ) ，7.30 ( 1H，d，J二 1·8Ηζ) ^ 7.39-7.51 ( 3H，m) ，7.60— 7.64 (3H，m) ，7.70(lH，brs)， 8.15 ( 2 H ? s ) ，8.19 (1H，brs) ，11.59 ( 1H，s) o 實施例263 化合物號碼263之化合物之製造 (1) 2—胺基一 4— (2，5-二氟苯基）噻口坐 按照實施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用2，，5 ’ 一 二氟苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：7 7.8 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·45 ( 1H，d，J=2.7Hz )，7.11- 7.17( lH，m) ，7.19(2H，S) ，7.28-7.36 (1H，m) ，7.65 — 7.71 ( ih，m ) 〇 (2) 5 —氯—2 —羥基〔4— (2，5 —二氟苯基 )噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼263 ) 按照貫施例3所不相同方法，使用5 一氯柳酸和2 — 胺基—4— (2，5- 一氟苯基）噻唑爲原料，製成標題化 合物。收率：3 6.5 %。 -297- (295) 200307535 fH— NMR(DMSO— d6) · δ 7.09( 1 H 5 d 5 J = 8.7 H z )，7.22— 7.30(1H，m) ’ 7.37 (1H，m) , 7.53 ( m ，dd，J= 8.7，3.0Hz ) ，7.72 ( m , d，J 二 2.4Hz)， 7.7 7 — 7.8 4 ( 1 H，m ) ，7 · 9 4 ( i H，d，J = 3 · 0 H z )， 1 1 .89 ( 1H，bs ) ，：l 2.1 2 ( 1 H，bs )。 實施例264 化合物號碼2 6 4之化合物之製造
(1) 2 —胺基一4 一（4 一甲氧基苯基）噻唑 按照實施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用4 ’ 一甲氧 基苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：8 5 · 2 %。 】H— NMR(DMSO — d6 ) :6 3.76(3H，s) ，6·82( lH，s) ，6.92(2H，d，J=9.〇Hz) ，7.01(2H，S)， 7.72 ( 2H，d，J= 8.7Hz ) 0
'298- (296) 200307535 d，J = 2.7Hz ) ，11.90(1H，bs ) ，12.04(lH，bs ) 實施例265 化合物號碼2 6 5之化合物之製造 (1) 2—胺基一 4一〔3〜（三氟甲基）苯基〕噻唑 按照貫施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用3 ’ 一（二 氟甲基）本乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：9 4 · 1 %。 'H- NMR ( DMSO- d6 ) :6 7.l9(2H，s) ，Ί ·2Ί i 1Η’ s) ’ 7.61 (2H’ dd，J=39, i5Hz)，8.〇7 - 8.13 (2H，m)。 2) 5 —氯—2 —經基 {4— 〔 3 - 氟甲基） 苯基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺（化合物號碼265 ) 原料，製成標 按照實施例3所示相同方法，使用5_氯柳酸和2一 胺基一 4一 〔 3—（三氟甲基）苯基〕噻唑爲 題化合物。 收率：3 1 . 〇 %。 々-NMR ( DMS0-d6) : δ 7 i3 ( ih，d，』 )’ 7.53 ( 1H ’ dd ’ 9.0 ’ 2.7Hz)，7 7〇 (⑶， :)，7·95 ( 1H， 8.27 ( 2H，m ) ^ 8.7Hz d，J 二 d，j = ’12.16 2.4Hz ) ，7.71 ( 1H，d，i.2h 2.7Hz ) ，8.00 ( 1H，s ) ，8.24 〜 (2H，bs ) 〇 -299- (297) 200307535 實施例2 6 6 化合物號碼266之化合物之製造 (1) 2 —胺基—4— (2，3，4，5，6 —五氟苯基）嚷 唑 按照實施例2 3 1 ( 1 )所示相同方法，使用2 ’ ’ 3f ’ ^ ，5 ’，6 ’ -五氟苯乙酮和硫脲爲原料，製成標題化合物。 收率：8 6 · 7 %。
- NMR ( CDC 1 3 ) ： δ 5 . 1 9 ( 2 H ^ s ) ，6·83(ΐΗ’ s ) ° (2) 5 —氯—2 —羥基一 Ν— 〔4一 （2，3，4，5，6 —五氟苯基）噻唑一 2 -基〕苯甲醯胺（化合物號碼2 6 6 ) 按照實施例3所示相同方法，使用5 -氯柳酸和2 — 胺基一4 一（2，3，4，5，6-五氟苯基）噻唑爲原料，製 成標題化合物。
收率：2 3.8 %。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1H ^ d ^ J = 8.7Hz )，7.53(lH，dd，J=8.7，2.7Hz) ，7.73(1H，S)， 7.93(lH，d，J=2.7Hz) ，11.85(lH，bs) ，12·15( 1 H，bs ).。 實施例267 化合物號碼267之化合物之製造 -300- (298) (298)200307535 fee照貫施例3所7K相问方法，使用5 一氯柳酸和2 — 胺基一 4 一甲基一苯甲酮爲原料，製成標題化合物。 收率：8.7 %。 ’Η - NMR( CDC13) : δ 2.5〇 (3H，s) ，6·98 ( 1H， d，J=8.3Hz) ，6.99(lH，d，j=73Hz) ，7.39(1H，
dd，.J 二 2.0，8.6Hz) ’ 7.48 - 7.64 ( 4H ^ m ) ，7.72 ( 2H
，d，J=7.6Hz) ，7.83(lH，d，j二 2.3Hz) ^ 8.57 ( 1H ，s) ，12.18(lH，s) ，12.34(iH，br.s)。 實施例268 化合物號碼2 6 8之化合物之製造 含有2 —羥基一 N—〔2，5 —二（三氟甲基）苯基〕 苯甲醯胺（化合物號碼254; 175mg，0.5mmol)之四氯化 碳（5 J )溶液中，加入鐵（3mg，0.05mmol )，溴（129 # 1，2.5mmol )，在 50 °C下攪拌 12小時。反應混合物 冷卻至室溫後，用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水 洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑’所得殘渣用矽 膠管柱層析法（以正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製’而得 白色結晶之標題化合物（184.2mg，72.7% )。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.92—7.98 (lH，m)， 8.06(lH，d，J=2.1Hz) ，8.09(lH，d’J=8.4Hz)， 8·22 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ，8 _ 2 7 — 8 · 3 2 ( 1H，m )， 1 1 ·3 1 ( 1H，s )。 -301 - (299) (299)200307535 試驗例1 癌細胞增殖阻礙試驗（1 } 癌細胞（Jurkat :人類T細胞性白血病，MIAPACA — 2 :人類胰臟癌，RD :人類橫紋肌腫’ HepG2 :人類肝癌 )在含有10 %牛胎兒血淸之 RPMI 1640培養基或含 1 0%FBS之Dalbecco,之Eagle之修飾培養基中，被檢驗物 質不存在或存在下培養3日，藉MTS法定量活細胞數目 ，比細胞增殖量而測定阻礙率。對於各種癌細胞之50 %增 殖阻礙濃度示如下表。
- 302- (300) 200307535 化合物 50%增殖阻礙 ξ濃度（// Μ ) 號碼 人類T細胞 人類胰臟癌 人類橫紋肌腫 人類肝癌 性白血病 4 0.74 0.65 1.03 0.69 —6 0.3 8 0.60 0.74 0.6 1 11 1.2 1 0.78 1 .96 1 .82 —19 2.06 1.75 2.84 2.63 __23 1 .99 1.53 2.01 1.96 _27 1.20 1.19 1.26 1.96 J9 1.64 1.55 2.20 1.84 〜5 1 1.28 1.03 1.3 1 1.88 ^90 0.48 0.5 1 0.49 1.97 1.43 0.8 1 1.87 1.99 2.43 1.42 3.19 2.57 0.44 0.46 0.57 1.26 0.57 0.49 0.59 1.37 ^0 5 1.89 1.45 1.94 3.50 1.64 1.26 1.52 1.76
試驗例2 癌細胞增殖阻礙試驗（2 ) 將癌細胞（B 1 6黑色素癌，Η T — 1 0 8 0纖維肉瘤，n B 〜1神經胚細胞瘤，Μ H C - 1 一 8乳癌）在含有5 %牛胎兒 -303- (301) (301)200307535 血淸之不含酚紅之E a g 1 e f之修飾培養基或含有5 %牛胎兒 血淸之RP MI 1 640培養基中，被檢驗化合物之存在下（ 0 · 1，1 · 0，5 · 0，1 〇 // Μ )或不存在下培養經24小時，4 8 小時，7 2小時，藉Μ Τ Τ法定量活細胞數。使用化合物號 碼4之化合物藉上述方法之試驗結果示於第1圖至第4圖 試驗例3 Β 1 6鼠中之Β 1 6黑色素瘤之轉移抑制試驗 將Β 1 6黑色素瘤細胞（5 X 1 0 ( 5 )細胞/鼠）藉靜脈注 射方法自同種之Β 1 6鼠之尾靜脈進行接種，接種日起，將 被檢驗物質以腹腔內投與每日一次投與5星期。然後，屠 殺被檢驗動物，摘出肺臟’和對照（被檢驗物質投與 Omg/kg)比較其中之黑色素瘤之群叢數目，其結果如下所 不 。 化合物號碼 投與量（mg/kg) 5星期後生存率（％) 群叢產生 0 50 _ 4 30 100 + + 土示和對照相同；+示抑制；+ +示顯著抑制；+ + +示不 產生。 試驗例4 連續投與下之毒性試驗 -304 - (302) 200307535 將被檢驗化合物（30mg/kg)每日一次’ ί! 以腹腔內投與在6週齡之S D雄鼠。終止投與 查，血液學檢查，血液化學檢查之結果，未能 害。該結果顯示本發明之醫藥能發揮抗癌作用 量範圍，沒有已往之抗癌劑上常見之肝障礙， 髓抑制等副作用相關之毒性作用。 試驗例5 對於腫瘍之抗癌效果 從裸鼠上分離生長且充分增殖之人類乳癌 成5 mm方塊狀。將此細胞在乙醚麻醉下移植| 雌裸鼠背邰。從腫瘍移植2星期後，將被檢驗 一次進行腹腔內投與。以被檢驗藥物投與開始 將經7日、1 4日、2 1日、2 8日後之腫瘍溶 Volume ;單位·· mm3 )分別測定之。使用被檢 合物號碼4之化合物投與5mg/kg和10mg/kg 對照群（被檢驗藥物投與量：〇 m g / k g )之比較 5圖。又，第5圖中，「對照」指被檢驗藥物 結果，「化合物4」指投與「化合物號碼4」 結果。 試驗例6 癌細胞增殖阻礙試驗（3 ) 按照試驗例1所示相同方法，就癌細胞（ I續4星期 後進行尿檢 發現任何毒 之有效投與 腎障礙和骨 細胞，細切 i令4週齡之 藥物以每曰 前爲〇曰， 〔量（Tumor 驗藥物之化 之情形，和 結果示於第 Omg/kg 之 之化合物之
HepG2 :人 -305- (303) 200307535 類肝癌；A5 49 :人類肺癌；MIA PACA — 2 :人類胰臟癌 )進行試驗。對於各癌細胞之5 0 %增殖阻礙濃度示如下表 標題化合物 5 0 % ί 曾殖阻礙濃度（// Μ) 人類肝癌 人類肺癌 人類胰臟癌 4 0.72 4.03 0.82 75 0.79 2.06 0.95 189 1.30 6.47 2.15 192 11.02 23.91 9.42 199 0.59 5.15 0.56 205 4.23 >10 >10 2 13 3.4 1 7.43 4.69 2 15 2.98 8.3 1 2.76
產業上之利用可行性 φ 本發明之醫藥具備優異之抗癌性，且其副作用和毒性 減緩，因此，可提供癌症之預防和/或治療劑有益用途。 【圖式簡單說明】 第1圖示本發明之醫藥（化合物號碼4 )對於癌細胞 (B56黑色素瘤）之增殖阻礙作用。 第2圖示本發明之醫藥（化合物號碼4)對於癌細胞 (HT — 1 08 0纖維肉瘤）之增殖阻礙作用。 -306- (304) (304)200307535 第3圖示本發明之醫藥（化合物號碼4 )對於癌細胞 (NB 一 1神經胚細胞瘤）之增殖阻礙作用。 第4圖示本發明之醫藥（化合物號碼4)對於癌細胞 (Η M C — 1 — 8乳癌）之增殖阻礙作用。 第5圖示本發明之醫藥（化合物號碼4)對於腫瘤之 抗癌作用°
-307-

Claims (1)

  1. (1) (1)200307535 拾、申請專利範圍 1 · 一種癌症之預防和/或治療用之醫藥，其特徵爲含 有下列一般式（I )所示化合物和其藥理學上容許之鹽， 以及其水合物和其溶劑化物所構成群中選擇之物質爲有效 成分： A、o 0
    (式中’ A示氫原子或乙醯基， E乃示具有2，5一二取代基或3，5一二取代基苯基 ，或可具有取代基之單環狀或稠合多環狀雜芳基（但是不 包括該雜芳基爲①式（I)中之—C0NH一基上直接結合之 環爲苯環之稠合多環狀雜芳基，②無取代基之噻唑一 2一 基，以及③無取代基之苯駢噻唑-2 -基之情形）， Z環係式— 〇—A(式中，a所示和上述相同定義）和 式一 CON Η — E(式中，E所示和上述相同定義）所示基之 外，尙可具有取代基之芳烴基，或式一 0 - A(式中，A 所示和上述相同定義）和式一 C〇NH — E (式中，e所示和 上述相同定義）所示基之外，尙可具有取代基之雜芳烴基 2.如申請專利範圍第1項之醫藥，其中a示氫原子 〇 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥，其中z 環係C6〜C1G芳烴基（該芳烴基除式〜〇—a (上式中，a 所示和一般式（I )中所示相同定義）和式一 C0NH — E ( -308- (2) (2)200307535 式中，E所示和一般式（I )中所示相同定義）所示基之 外，尙可具有取代基），或5〜10節之雜芳烴基（該雜芳 烴基係式一 〇 — A (式中，A所示和一般式（I )所示相同 定義）和式一 CONH — E (式中，E所示和一般式（I )所 示相同定義）所示基之外，尙可含有取代基）。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥，其中Z環係式-〇 — A(式中，A所示和一般式（I)所示相同定義）和式 一 CON Η — E(式中，E所示和一般式（I)所示相同定義 )所示基之外，尙爲可具有取代基之苯環，或式- 〇 - A (式中，A所示和一般式（I)所示相同定義）和式一 CON Η — E(式中，E所示和一般式（I)所示相同定義） 所示基之外，尙爲可具有取代基之萘環。 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥，其中Z環係式-0-A(式中，A所示和一般式（I)所示相同定義）和式 一 CON Η — E(式中，E所示意義和一般式（I)所示相同 定義）所示基之外，尙爲可具有鹵素原子之苯環。 6. 如申請專利範圍第4項之醫藥，其中Z環係式-0 — A(式中，A所不和一般式（I)所不相同定義）和式 一 C0NH— E (式中，E所示和一般式（I )所示相同定義 )所示基之外，尙可具有取代基之萘環。 7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之醫藥 ，其中E係2，5-二取代苯基或3，5-二取代苯基。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥，其中E係2，5 — 二取代苯基（該取代基中至少一個爲三氟甲基）或3，5 -309- (3) 200307535 一二取代苯基（該取代基中至少一個ί 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥 二（三氟甲基）苯基。 10. 如申請專利範圍第1項至第 ，其中Ε係可具有取代基之單環狀或i 但是該雜芳基不包括下列情形：①式 一 CONH-基之環爲苯環之稠合多環 基之噻唑一 2 -基，③無取代之苯聯噻 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之醫| 取代基之5節單環狀雜芳基（但是不包 代之噻唑一 2 -基）。 i三氟甲基）。 ，其中E係3，5 — 6項中任一項之醫藥 周合多環狀雜芳基（ (1 )中直接結合在 心雜芳基，②無取代 唑一 2 -基）。 1，其中E係可具有 括該雜芳基係無取 •310-
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