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TW200306807A - Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides - Google Patents

Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides Download PDF

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Publication number
TW200306807A
TW200306807A TW092108802A TW92108802A TW200306807A TW 200306807 A TW200306807 A TW 200306807A TW 092108802 A TW092108802 A TW 092108802A TW 92108802 A TW92108802 A TW 92108802A TW 200306807 A TW200306807 A TW 200306807A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydrogen
group
alkyl
patent application
item
Prior art date
Application number
TW092108802A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Patrick Dillon
Clara Jeou Jen Lin
Counde O'yang
Xiaoming Zhang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200306807A publication Critical patent/TW200306807A/zh

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Description

200306807 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咪嗤淋-2-基甲基取代之芳烷基磺醯胺衍生物 ，包含彼等之組合物，其使用方法及製備方法。 【先前技術】 α-1 (A )腎上腺素能受體（意即αι腎上腺素受體）係為G_蛋 白質偶合之跨膜受體，其係經過兒茶酚胺、腎上腺素及正 腎上腺素（NE)之結合，媒介交感神經系統之各種作用。目前 ，已知有αι腎上腺素能受體之數種亞型存在，其基因已被 無性繁殖：αΐΑ(以前稱為aic)、α1Β及a1D。最近，已在人 類前列腺中，測得對於哌唑畊之低親和力％腎上腺 素艾m之存在，被稱為α! L。但是，“ 1 [腎上腺素能受體亞 土之基Q尚待無性繁殖。αι腎上腺素受體在平滑肌緊張度 之交感性維持上係扮演一項角色，且已知…腎上腺素能催 動劑會增加下尿道中之肌肉緊張度陶认，歎㈣__， 249, 307 315 (1993))。造成αι腎上腺素能受體細分之藥理學研 % ’已令人有以下聯想，亞型選擇性化合物之發展可允許 具有較低副作用發生率之經改良治療。 尿失禁為-種被定義為尿液殘意流失之症狀。壓力尿失 禁’)係發生在内部括約肌未能完全閉合時。初期徵候為 來自活動之較小量滲漏，譬如咳，人、打喷嚏、纟笑、跑步 、舉手或甚至站立，並备斜入 ”曰τ王#月知胱施加壓力。當活動停 止時’滲漏即停止。SUT蔷登ϋ ' a· 取吊見於年齡在25與50歲間之婦女 中，且許多規則性運動之婦女具有某種程度之則。 84508 200306807 目前治療SUI之方法，包括物理療法與手術。使用醫藥之 治療，係被限制於使用非選擇性腎上腺素能催動劑。 只有有限數目之藥劑已被採用，以治療壓力失禁，具有不 同成功性。 苯1醇胺、假麻黃驗及甲氧胺福林㈣d〇drine)被認為是溫和 土中等壓力失禁《第一線療法(Wein，同前文出處；—g ( 編輯者），侧，聊，261⑽，跡鳩）。咸認此等藥劑係藉由々 腎上腺素受體之直接活化作用，&間接藉由在吸收至神經 末端之後，置換來自交感神經元之内源正腎上腺素兩者以 發生作用（Andersson與Sjogren, # ·經立勒學2之遠屬，1982, 71-89) 。位在近端尿道與膀胱頸部之平滑肌細胞上之心腎上腺素 受體之活化作用（Sourander，（^_/〇肌 1990, 36, 19_26 ; Wdn，同前 文出處），會引起收縮作用，及增加尿道閉合壓力。苯丙醇 胺、假麻黃鹼及甲氧胺福林之利用性係受到限制，因在％ 腎上腺素受體亞型之間缺乏選擇性，及因為此等藥劑之間 接作用（意即q、％及少腎上腺素受體在中樞神經系統與末 梢中之活化作用）。因此，此等藥劑之任何所要治療作用可 能伴隨著不期望之副作用，譬如血壓增加。於血壓上之增 加係為劑量依存性，且因此限制達成此等藥劑治療上有效 循裱濃度之能力（Anderss〇n與Sj〇gren，同前文出處再者，於 些病患中，此等藥劑會產生失眠、焦慮及眩暈，此係由 於彼等之中樞神經系統刺激作用所造成（Anderss〇n與咖讲叫同 的文出處，Wein，同前文出處）。 維然一些選擇性αΐΑ催動劑已於最近被揭示，用於治療壓 84508 η 200306807 失禁，但仍需要可用於Λ瘃 _ J万、/口療失禁又藥劑。具有所要叫Α腎上 腺素能催動劑作用形能之仆 y μ <化合物是所想要的。 【發明内容】 本發明之-方面係提供下式化合物··
其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R為：k基’ -NR7R8 ’其中各r、r8係獨立為氫或燒基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、_化物、烷基， -OR (其巾R9為氫、、燒基、輕基保護基或環燒基燒 基）、-SR10(其中Ri〇為氫或烷基），或 NRUR12(其中各汉11與1112係獨立為氫、烷基或氮 保護基），其條件是R3、R4、R5&R6不會同時均為 烷基），或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 雜環基、雜芳基或環燒基；及 R14為氫、低碳烷基或-OR15(其中Rls為氫、低碳烷基 或羥基保護基）。 於本發明之再一方面，係提供此種化合物，其中： R1為燒基； R2為氫或烷基； 84508.doc 200306807 各R3、R4、R5及R6係獨立為氳、鹵化物、烷基、_〇R9(其中R9 為氫或烷基），其條件是R3、R4、R5及R6不會同時均為烷 基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成雜環基或 雜芳基；及 R14為氫、低碳烷基或經基。 較佳R14為氫、甲基或輕基。更佳r1 4為氫。 於本發明之一項具體實施例中，Ri為烷基，較佳為低碳烷 基。更佳R1係選自包括甲基、乙基及異丙基。 於另一項具體實施例中，R2為氫。 於又另一項具體實施例中，各&7與圮係獨立為氫或甲基。 於又再另一項具體實施例中，各R3、R4、R5&R6係獨立為 氫、鹵化物、烷基或-OR9，其中R9為氫、烷基、羥基保護基 或稼燒基烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 庫環基、雜芳基或環貌基。較佳情況是，R3、R4、R5及R6之 至少一個為烷基、鹵化物或_0R9，其中R9係如上文定義。更 佳情況是，R3、R4、RlR6之至少一個為溴基、氣基、氟基 、甲氧基、乙氧基、甲基或羥基。 於本發明之一項特殊具體實施例中 ⑻R3為甲氧基，且R4、R5及R6為氳； ⑻R3為甲基，R6為甲氧基，及R4與R5為氫·， ⑻R3為甲基，R6為氯基，及圮與反5為氫； ⑹R3為氯基，R4為甲氧基，及圮與仏6為氫； ⑷R為甲基，R4為氯基，及R5與R6為氫； (f) R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； 84508 200306807 (g) R4為氯基，且R3、R5&R6為氫； ⑻R4為甲氧基，且R3、圮及汉6為氫； (0 R3為甲基，R6為溴基，及R4與R5為氫； ①R3為溴基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (k) R3為甲基，R4為溴基，及圮與汉6為氫，·或 (l) R4為溴基，且r3、r5及R6為氫；或 (m) R3為乙氧基，且R4、以5及於為氫。 於另一項特殊具體實施例中，R5為甲氧基，且R3、R4及Μ 於另一項具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子， 自&或吡咯基。較佳情況是，R3與R4 一起形成呋喃基或二氫呋喃基。勒^ 起形成呋喃基、二氬呋喃基或吡咯基 和彼等所連接之原子，一起形成呋η 佳實例包括：
式I化口物較佳係具有IC5Q ai a/l受體催動劑活性為約丨 或較小。 本發明芡另一方面，係提供一種製造下式咪唑啉冬基甲基 取代之方权化合物之方法：
84508 -10- 200306807 該方法包括 使下式腈化合物：
與乙 其中 基’舰7R8，其中各R7與R8係獨立為氫或垸基； R為氧或坡基； 各 =、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基，_OR9，其 並為1氫心基、每基保護基或環燒基燒基，_SR1 〇， 其：R10—為氫或燒基，或·NRllRl2，其中各r11與R12係 獨又為氫、燒基或氮保護基，其條件是r3、r4、r5及於 2會同時均純基；或以㈣和彼等所連接之原子， 一起形成雜環基、雜芳基或環燒基；及
Rl4為氯、低碳垸基或视15，其中π為氫、低碳燒基或 羥基保護基。 本發明之又另-方面係提供一種製造下式味峻琳_2_基甲基 取代之方族化合物之方法：
該方法包括使下式酯化合物：
200306807 與乙一胺’於二燒基铭存在下接觸，以製造味吐淋-2-基甲 基取代之芳族化合物， 其中 R1為燒基，-NR7R8，其中各R7與R8係獨立為氫或烷基； R2為氫或燒基； 各R、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、燒基，_qr9，其 中R9為氫、燒基、羥基保護基或環烷基烷基，_SRl0， 其中R10為氫或烷基，或_NR11R12，其中各r11與r12係 獨立為氫、燒基或氮保護基，其條件是R3、R4、R5&R6 不會同時均為烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子， 一起形成雜環基、雜芳基或環烷基； R為燒基；及 R為氫、低碳fe基或视15,其中Rl5為氯、低碳燒基或 羥基保護基。 三烷基鋁較佳為三甲基鋁或三乙基鋁。 本發明之另一方面係提供一種組合物，並包各 ⑻：療上有效量之如上文定義之化合物厂與口 ⑼藥學上可接受之載劑。 在醫藥組合物中之式τ仆人仏 ^ 士找 〈式1化合物，較佳為〜机受體催動劑 本發明之又再另_女； ,索、、 係k供一種治療具有疾病狀声j 姑^ 心係、、工由以al Α/l受體催動劑治痏 被減輕，其中該方法包 匕栝對涿鋦患投予治療上有效量3 84508 •12- 200306807 上文定義之化合物。 於一項特定具體實施例中，其中疾病狀態係選自包括急促 失禁、壓力失禁、溢流失禁、功能性失禁、性機能障礙、 鼻塞，及CNS病症，選自抑鬱、焦慮、癡呆症、衰老、阿耳 滋海默氏病、注意力與認知力'缺乏，進食病症、肥胖、貪 食及食慾缺乏。 本發明之又另一方面，係提供一種治療包括尿失禁之疾病 狀態之方法，其方式是對需要此種治療之病患投予有效量 之如上文定義之化合物。 於一項特定具體實施例中，該病症為壓力失禁。 於另一項具體實施例中，該病症為急促失禁。 本發明之又再另一方面，係提供一種治療鼻塞之方法，其 方式是對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之如上文定 義之化合物。 於一項具體實施例中，該病症為鼻塞。 於另一項具體實施例中，該病症為竇炎或耳炎。 本發明之另一方面，係提供一種治療性機能障礙之方法， 其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之如上文 定義之化合物。 除非另有述及，否則在本申請案中，包括本專利說明書與 申請專利範圍中，所使用之下列術語，具有下文所予之定 義。必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之 申請專利範圍中時，單數形式’’ 一種”、” 一個’’及’’該”係包 括複數指示物，除非内文另有清楚指述。 84508 -13- 200306807 火元基係意謂單價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由碳 與氫原子組成，具有一至十二個碳原子（内含），除非另有 才曰出。：基邵份基團之實例，包括但不限於甲基、乙美、 丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、 正-己基、辛基、十二基等，或於本文中明確舉例者。，，低 石反$元基係意謂具有一至五個碳原子之燒基。 /人:^基係意渭二價線性或分枝狀飽和烴部份基團，僅由 碳與氫原子組成，具有一至六個碳（内含），除非另有指出 。次烷基邵份基團之實例，包括但不限於亞甲基、次乙基 、次丙基、2-甲基-次丙基、次丁基、2_乙基次丁基等，或於 本文中明確舉例者。 ’’芳基”係意謂單價環狀芳族烴部份基團，包含一或多個經 稠合< %，其中至少一個環在本性上為芳族，其可視情況 被羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、鹵基 、鹵烷基、羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二 烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基 及/或三氟甲基取代，除非另有指出。芳基部份基團之實例 ，包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、氫茚基、蒽喹啉基 等’或於本文中明確舉例者。 %烷基係意謂非芳族，較佳為飽和之碳環族部份基團， 包含一或多個環，較佳為一個環具有三至六個碳原子，其 可視情況被《、氰基、低碳燒基、低碳垸氧基、硫基垸 基齒基、齒烷基、羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷 胺基、一烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺 84508 -14- 200306807 驢基胺基及/或三氟甲基取代，除非另有指出。環燒基部份 基團（貫例，包括但不限於環丙基、環丁基、3_乙基環丁基 、環戊基、環庚基等，或於本文中明確舉例者。 "環烷基烷基”係意謂基團_RaRb，其中…為次烷基，而Rb 為如本又中足義之環烷基，例如環丙基甲基、環己基丙基 、3-環己基-2-甲基丙基等，或於本文中明確舉例者。 '•雜芳基"係意謂芳族碳環狀部份基團，具有一或多個環， 在芳族環内併入一、二或三個雜原子，較佳為一個（選自氮 、氧或硫，較佳為氧）。雜芳基可視情況被羥基、氰基、低 碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、幽基、_烷基、羥烷基 、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基 、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基及/或三氟甲基取代 ，除非另有指出。雜芳基部份基團之實例，包括但不限於 咪唑基、噚唑基、嘧唑基、吡畊基、硫苯基、呋喃基、哌 喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯 硫基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、苯并嘮唑基、苯并 遠峻基、苯并呢喃基、，5丨峻基叫丨嗓基、異十朵基”奎琳 基、異喳啉基、嗝啶基、喑啶基等，或於本文中明確舉例者 ，較佳為吱喃基。 雜環基”係意謂非芳族、後環族部份基團，包含一戋多個 環，較佳為一個，在環部份基團内併入一、二或三個雜原 子，較佳為一個（選自氮、氧或硫較佳為氧）。雜環基可視 情況被羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、硫基烷基、 齒基、齒烷基、羥基-燒基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷 84508 -15- 200306807 基、二烷胺基、胺基羰基、羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯 基胺基及/或二氟甲基取代’除非另有指出。雜環族部份基 團之實例，包括但不限於二氫呋喃基、嗎福啉基、六氫: 畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、四氫哌喃基、硫代嗎福 啉基等，或於本文中明確舉例者，較佳為二氫呋喃基。 ’’商素”與”齒化物”術語可於本文中交換使用，且係指氟 基、溪基、氯基或破基。 π脫離基π係意謂在合成有機化學中具有習用上與其有關聯 意義之基團，意即一種在取代反應條件下可置換之原子或 基團。脫離基之貫例，包括但不限於自素、垸_或次芳基錯 ‘氧基’譬如甲^元〜醯乳基、乙燒績醯氧基、硫基甲基、 苯磺驗基氧基、甲苯磺醯基氧基及嘧吩基氧基，二齒基膦 醯基氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙基氧基、醯氧基 等。 ’ π保護基”或”保護用基團’’係意謂一種基團，其係選擇性 地阻斷多官能性化合物中之一個反應性位置，以致使化學 反應可選擇性地在另一個未保護之反應性位置上進行，呈 在合成化學中習用上與其有關聯意義。本發明之某些方法 係倚賴保護基，以阻斷存在於反應物中之反應性氧原子。 醇性或酚性羥基之可接受保護基，其可連續且選擇性地被 移除’係包括被保護成醋酸自旨類、_燒基碳酸g旨類、窄基 醚類、烷基矽烷基醚類、雜環基醚類及甲基或烷基醚類等 <基團。羧基之保護或阻斷基團係類似關於羥基所述者， 較佳為第三-丁基、苄基或甲基酯類。 84508 -16- 200306807 ’’氮保護基’’係意謂一種保護基，其係指意欲保護氮原子以 在合成程序期間防止不期望反應之有機基團，且包括但不 限於苄基、苄氧羰基（羰苄氧基，CBZ)、對-甲氧基苄氧羰基 、對-硝基苄氧羰基、第三-丁氧羰基（BOC)、三氟乙醯基等 。較佳係使用無論是BOC或CBZ作為胺基保護基，因為移除 之相對簡易性，例如在BOC之情況中藉溫和酸，例如三氟醋 酸或鹽酸，在醋酸乙酯中；或在CBZ之情況中藉催化性氫化 。適當氮保護基為熟諳此藝者所習知。參閱，例如才譏合 成之获護差，第 3 版，T.W. Greene 與 P.G.M· Wuts，John Wiley & Sons， New York，1999，其係以全文併於本文供參考。 ’’羥基保護基π係意謂烷基以外之保護基，其係保存羥基， 否則其將被某些化學反應所修改。適當羥基保護基包括形 成醚之基團，其在所有其他反應步驟完成後，可容易地被 移除，譬如苄基或三苯甲基，視情況在其苯環上被取代。 其他適當經基保護基包括四氫喊喃基、石夕燒基、三燒基石夕 烷基醚基團及烯丙基。適當羥基保護基為熟諳此藝者所習 知。參閱，例如上文併入之有譏合竑之误護差，第3版， T.W. Greene 與 RG.M. Wuts，John Wiley & Sons，New York，1999 〇 n去除保護作用’’或’’去除保護ff係意謂一種在選擇性反應 完成後，藉其移除保護基之方法。某些保護基可由於其方 便性或移除之相對簡易性而優於其他保護基。經保護羥基 或羧基之去除保護試劑，包括鉀或鈉之碳酸鹽，氫氧化鋰 在醇性溶液中，鋅在甲醇中，醋酸、三氟醋酸、鈀觸媒或 三溴化硼等。 84508 -17- 200306807 π惰性有機溶劑”或”惰性溶劑"係意謂在伴隨其所描述之 反應條件下為惰性之溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腊、四 氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、 乙醚、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇 、異丙醇、第三_丁醇、二氧陸圜、吡啶等。除非有相反之 指定，否則於本發明反應中使用之溶劑係為惰性溶劑。 ’’藥學上可接受”係意謂其可用於製備醫藥組合物，其通常 為安全、無毒性且既非在生物上亦非在其他方面是不期望 的，且包括對獸醫以及人類醫藥用途為可接受的。 化口物 < 樂學上可接受之鹽”係意謂如本文中定義之藥學 上可接雙之鹽，並具有母體化合物所要之藥理學活性。此 種鹽包括： :加成鹽，以無機酸形成’譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 故、辞酸等；或以有機酸形成，譬如酷酸、苯績酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷績 _ 驗 _ —、 、收反丁埽二酸、葡屄糖 ’、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、 吁 奈知甲酸、2-羥基乙烷磺 紅、礼酸、順丁缔二酸、蘋果酸 果I丙二酸、苯乙醇酸、甲 、儿只鉍、黏康酸、厶莕磺酸、丙酸 、孤游〃 敗聊騃、琥珀酸、酒石酸 ^甲丰磺酸、三甲基醋酸等；或 莓存在於母體化合物中之酸〃 ，例貝子典論疋被金屬離子置換 口鹼至屬離子、鹼土離子或 鹼阶π g 飞鋁離子，或與有機或無機 鹼配位時，係形成鹽。可接受之 乙醇胺、Nm、. 有機驗，包括二乙醇胺、 甲基匍匈糖胺、三乙醇脸 丁一上、 、 受之矣撼私 , 丁二醇胺等。可接 …、幾-，匕括氫氧化鋁、氫氧 4乳化鈣、氳氧化鉀、碳酸 84508 -18- 200306807 鈉及氫氧化鈉。 *較佳藥學上可接受之鹽，係為由醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷 &酸'順丁缔二酸'鱗酸、酒石酸、棒樣酸、趣、钟、飼 、鋅及鎂所形成之鹽類。 應明瞭的是，對於藥學上可接受鹽之所有指稱，係包括相 同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加成形式（溶劑合物）或 結晶形式（多晶型物）。 π溶劑合物”係意謂含有無論是化學計量或非化學計量之溶 劑κ落劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之 落劑分子之傾向，呈結晶固體狀態，因此形成溶劑合物。 若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇 時所开》成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個 水分子與物質之一結合而形成，其中水係保有其分子狀態 為1¾ 0 ’此種結合能夠形成一或多種水合物。 ’’月ίΐ體藥物’’或”前藥物”係意謂化合物之藥理學上不活性 或較少活性形式，其必須在投藥後，藉由例如生物流體或 酵素，藉由病患，於活體内經生物代謝成為該化合物之具 藥理學活性或較具活性形式，以產生所要之藥理學效果。 式I化合物之前體藥物，可經由使存在於式I化合物中之一 或多個官能基改質而製成，其方式係致使改質物可在活體 内分裂，以釋出母體化合物。前體藥物包括式I化合物，其 中在式I化合物中之義基、胺基、氫硫基、叛基或羧基係結 合至可於活體内分裂之任何基團，以使自由態羥基、胺基 、氫硫基、羧基或羰基個別再生。前體藥物之實例，包括 84508 -19- 200306807 但不限於式i化合物中之羥基官能基之酯類（例如醋酸酯、 二:胺基酷酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍 生物）與胺基甲酸酯類（例如N，N_二甲基羰基），羧基官能基 之醋類（例如乙基酯類、嗎福啉基乙醇酯類），胺基官能基 之N-醯基衍生物（例如N_乙醯基）、N-Mamich鹼、Schiff氏鹼 及晞胺酮類，酮類與醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮類及 烯醇酯類等。 珂體藥物可於吸收前，吸收期間，吸收後，或於特定位置 被生物代謝。雖然對許多化合物而言，新陳代謝作用主要 疋在肝臟中發生，但幾乎所有其他組織與器官，尤其是肺 臟，均能夠進行不同程度之新陳代謝作用。例如，可使用 化合物之前體藥物形式，以改善生物利用率，改善病患可 接文性，譬如經由遮蓋或降低令人不愉快之特性，譬如苦 味或胃腸刺激性，改變溶解度，譬如對靜脈内用途而言， 提供長期或持續釋出或傳輸，改良調配之簡易性，或提供 化合物之位置專一性傳輸。於本文中對化合物之指稱，係 包括化合物之前體藥物形式。前體藥物係描述於歸㈣ 典桌# #巧之才满允學，初也细艮Silverman，大學出版社， SanDieg〇，1992,第8# : ”前體藥物與藥物料系統”第说观 頁’挪拉菜#之权#，由H· Bundgaard編著，ei聊丨沉sdence，
Am你紙5·，經過前體藥物與類似物之生物醫藥性質之設 #，由E. B. Roche編著，美國嫛蕴#奋Ί · U w 条榀會，Washington，1977 ;及襄# /# #廣氣由R_L.Miano編著，牛津大學出片反社，Ο—，麵。 ”病患，，係意謂哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物係意謂哺 84508 -20- 乳動物種I胃之任 、 類動物，譬如/可成員，包括但不限於人類；非人類靈長 動物，譬如牛:、猩猩及其他無尾猿，以及猴子物種；農場 狗及貓；實驗管f、绵[山羊及豬；家畜，譬如兔子、 及天竺专々/ 力物，包括酱齒動物，譬如大白鼠、老鼠 Φ ” /非哺礼動物之實例，包括但不限於鳥等。”病 w W未表示特定年齡或性別。 ^效量”係意謂當投予病患以治療疾病狀態時，化 二，夏係足以達成對該疾病狀態之此種治療。”治療上有 性里、系依化合物、被治療之疾病狀態、被治療疾病之嚴重 、、年良與相對健康情況、投藥之途徑與形式、負 責醫療或獸醫執業醫師之_及其他因素而改變。 、 、本文中使用纟藥理學作用”係涵蓋在病患中所產生之達 成所意欲㈣目的之作用。於—倾佳具體實施例中，藥 、予作用係思呵被治療病患之病症或主要適應徵之病徵或 王要適應徵本身，係被預防、減輕或降低。例如，藥理學 作用為在經治療之病患中造成主要適應徵之預防或降低之 作用。 π疾病狀態”係意謂任何疾病、症狀、病徵或適應徵。 疾病狀態之”進行治療”或”治療作業”包括： (1)預防疾病狀態，意即造成疾病狀態之臨床徵候不會在 可能曝露至或易罹患疾病狀態，但尚未經歷或顯示疾病徵 候狀態之病患中發展。 (ii)抑制疾病狀態，意即遏制疾病狀態或其臨床徵候之發 展，或 84508 -21 - 200306807 (iii)舒解疾病狀態 暫時或永久退化。 意即造成該疾病狀態或其臨床徵候之 alc腎上腺素能雙體”）、” ^腎上腺素能受體"、” ^腎上 腺素能受體"或"A腎上腺素能受體”，個別與"％腎上腺素 受體”、"〜腎上腺素受體，，（以前稱為”…腎上腺素受則 、” α1Β腎上腺素受體"、，，aiD腎上腺素受體"或"化腎上腺 素文體”父換使用，係指一種順應七跨膜G_蛋白質受體之分 子，其在生理條件下會媒介各種作用，例如在中樞及/或末 梢交感神經系統中，經過兒茶鼢胺、腎上腺素及正腎上腺 素之結合。藉由"心腎上腺素受體”所媒介生理作用之實例 ，包括但不限於血壓、糖原分解作用、心肌細胞之生長與 肥大、尿道之收縮性等之控制。 可與’’心腎上腺素受體亞型”交換使用之”心腎上腺素能受 體亞型”一詞，係指αι腎上腺素受體種類之不同成員，選自 Αα(以削稱為alc)、α1Β、a1D或aiL受體"。此等亞型已 以配位體之差別結合形態為基礎作區別，譬如催動劑，氧 基美塔唑啉（oxymetazoline)，及拮抗劑，響41〇1與酚妥拉明 (Phent〇iamine)。再者，使αΐΑ(以前稱為、αΐΒ及亞型 編碼之基因，已被單離且經無性繁殖。另一種亞型腎上 腺素能雙體亞型之存在已被提出；但是，aiL腎上腺素能受 體亞型之基因，尚未被無性繁殖。 於本文中使用之"專一 a i腎上腺素能受體，，一詞，係指腎 上腺素雙體族群或種類之不同成員，其可選自人類qa(以 84508 >22- 200306807 W稱為aic)、《ιβ、alc及a1L腎上腺素能受體。可自其衍 生或單離出αι腎上腺素能受體亞型多肽，使αι腎上腺素能 文體亞型編碼之基因，及/或表現一或多種A腎上腺素能 受體亞型之細胞、組織與器官之較佳物種，包括人類、牛 、大白鼠、老鼠、豬等。更佳物種為人類。 ”腎上腺素能受體”係意謂在許多組織中表現之專一 αι 腎上腺素受體’最值得注意的是在肝臟、心臟及大腦皮質 中。《1Β腎上腺素受體亦存在於脊髓區域中，其係接收源自 於橋接素排尿中心之交感神經元之輸入，且被假設為涉及 膀耽功能之調節。 催動劑”係意謂一種分子，譬如化合物、藥物、酵素活化 d或激素’其會加強另一種分子或受體位置之活性。 創傷f’係意謂任何傷口或損傷。創傷可產生例如急性及/ 或慢性疼痛、炎性疼痛及神經病原性疼痛。 可與”尿道病徵”交換使用之”尿道病症”或”尿路病"，係 意謂尿道中之病理學變化。尿道病症之實例，包括但不限 於失禁、良性前列腺肥大（BPH)、前列腺炎、迫肌反射過強 、出口阻塞、尿頻仍、夜搜症、尿緊急、膀胱活動過度、 骨盆過敏性、急促失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自 發性膀胱過敏性等。 興”尿迢病 或’’尿道疾病狀態”或”尿路病"，係意謂尿道中之病理學 化，或膀胱平滑肌或其神經支配之機能障礙，造成不規 尿儲存或形成空隙。尿道之病徵包括但不限於膀胱活動 84508 -23- 200306807 度（亦稱為迫肌活動過度）、出口阻塞、出口機能不全及骨 盆過敏性。 ’’膀胱活動過度，，或”迫肌活動過度”包括但不限於徵候上 以緊急、頻仍、改變之膀胱容量、失禁、排尿閥、不安定 膀胱收縮作用、括約肌痙攣狀態、迫肌反射過強（神經發生 性膀胱）、迫肌不安定性等顯示之變化。 出口阻表”包括但不限於良性前列腺肥大（BPH)、尿道狹 窄疾病、腫瘤、低流率、引發排尿上之困難、緊急、恥骨 上疼痛寺。 "出口機能不全”包括但不限於尿道移動性過高、内在括約 肌缺陷、混合失禁、壓力失禁等。 "骨盆過敏性"，包括但不限於骨盆疼痛、組織間隙(細胞) 膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、女陰痛、尿道炎、睪丸痛 、膀胱活動過度等。 W中枢神經系統（CNS)有關聯之疾病狀態"或"CNS疾病狀 態"係意謂CNS之神經病學及/或精神病學變化，例如腦部 與脊髓，其係以多種病徵顯示。⑽疾病狀態之實例，包括 但稀於偏頭貞；腦血管缺損；精神病，包括妄想狂、精 神刀讀、注意力缺乏及孤獨癖；強迫觀念/強迫行為病症 括艮心缺《與貞食，抽搐病纟，包括癲癇與戒除易上 癔物貝，認知疾病，包括p + & 、 磁、、、、 俩G栝巴至生氏病與癡呆症；及焦慮/抑 17病症％»如預期性焦慮（例如在手術、牙科工作等之前） 、:t、躁狂、季節性情感病症（SAD)及因戒除易上癌物質 狀成之搐搦與焦慮，譬如阿片製劑、苯并二氮七園類、 84508 -24- 200306807 於鹼、醇、古柯鹼及其他濫用之物質；以及不適當熱調節。 ’與胃腸系統（GI)有關聯之疾病狀態”或” GI疾病狀態，，係意 謂消化這上之生理改變。GI疾病狀態之實例，包括但不限 於消化不良、Ώ歡積、消化性潰瘍、回流食管炎、膽汁回 /死3炎、假阻塞徵候簇、憩室炎、刺激性腸徵候簇（IBS)、 炎性腸疾病、克隆氏病、胃腸氣積、膽管能動性障礙、胃 輕癱、阻滯之胃排空作用、慢性與急性腹漓、霍亂與輕癌 徵候誤所引致之腹瀉及擾亂之結腸能動性。其他用途包括 短期預動作，以幫助診斷放射學與腸插管法。 與心血管系統（Cv)有關聯之疾病狀態，’或，，cv疾病狀態”係 思渭在心與血管系統上之生理學或病理學變化，特別是不 通當心臟變速性或節律不齊。cv疾病狀態之實例，包括但 不限於緩節律不齊、心動快速、上心室節律不齊、心房纖 維顫動、心房撲動或心房心搏過速。 ”治療接觸”及”反應”之術語，當指化學反應時，係 思明將兩種或多種試劑，在適當條件下添加或混合，以製 造所指示及/或所要之產物。應明瞭的是，製造所指示及/ 或所要之產物之反應，未必可直接由最初添加之兩種試劑 之結合而造成，意即可以有一或多種中間物在混合物中產 生，其最後會導致所指示及/或所要產物之形成。 上文所足義者’’與”本文中所定義者"之術語，當指一種 變數時，係參考該變數之寬廣定義，以及若含有時之較佳 、更佳及最佳定義併入。 身又而5，於本申請案中所使用之命名法，係以autonomtm 84508 -25- 200306807 第4·0版，用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein學會電腦化系 統為基礎。於本文中所示之化學結構係使用ISISd)第4 〇版製 成。於本又結構中，出現在碳、氧或氮原子上之任何開放 價鍵，係表示氫之存在。 於一方面，本發明係提供下式化合物：
其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R1為燒基，_NR7R8，纟巾各^似8係獨立為氯或燒 基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基， -OR9，其中R9為氫、垸基、幾純護基或環燒基 烷基，-SRl0，其中R10為氳或烷基，或 视llR12’其中各RlWR12係獨立為氫、燒基或 氮保護基，其條件是R3、R4、尺5及尺6不會同時均 為烷基，或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形 成雜環基、雜芳基或環燒基；及 其中R15為氫、低碳烷 盍可存在之各種異構物
Rl 4為氫、低碳烷基或-〇Rl 5， 基或羥基保護基。 應明瞭的是，本發明之範圍不僅涵 84508 -26- 200306807 二而且涵蓋可形成異構物之各種混合物。再者，本發明之 範圍亦涵蓋式I化合物之溶劑合物與鹽。 關於式I化合物： 較佳R1為烷基。更佳R1係選自包括甲基、乙基及異丙基 。又更佳R1為甲基。 較佳R2為氫。 各R3、R4、R5及R6較佳係獨立為氫、卣化物、燒基或-〇R9 ’其中r9為氫m!基保護基或環燒基燒基；或 R3與r4和彼等所連接之原子，—起形成雜環基、雜芳 基或環烷基。 較佳Rl 4為氫、甲基或羥基。更佳R14為氫。 於一項特定具體實施例中，R3、R4、R5及R6之至少一個為 烷基、1|化物或-OR9，其中R9為本文中所定義者。R3、r4、 R5及R6之至少一個較佳為氯基、溴基、氟基、甲氧基、乙氧 基、甲基及羥基。或者，R3、R4、R5&R6之至少兩個為氫。 特佳式I化合物係包含下列取代基於苯基部份基團上： ⑻R3為甲氧基，且R4、R5及R6為氫； (b) R3為甲基，R6為甲氧基，及圮與^為氫； ⑷R3為甲基，R6為氯基，及圮與汉5為氫； ⑹R3為氯基，R4為甲氧基，及^與圮為氫； (e) R3為甲基，R4為氯基，及圮與以6為氫； (f) R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (g) R4為氯基，且R3、R5及R6為氫； ⑻R4為甲氧基，且R3、R5及R6為氫； 84508 -27- 200306807 (i) R3為甲基，R6為溴基，及R4與R5為氫； ΰ ) R3為溴基’ R4為甲氧基，及R5與為ι ; (k) R3為〒基’ R4為溴基，及r5與r6為氫；及 (l) R4為溴基，且圮、R5及R6為氫。 於另一項具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子，一 起形成呋喃基、二氫呋喃基、吡咯基或苯基。較佳情、、尸3 ，R3與以口彼等所連接之原+，一起形成咬喃基或 喃基。下列式I化合物，其中汉3與圮和彼等所連接之原子， 一起個別形成呋喃基或二氫呋喃基，係為特佳：
又再者，本文中所述較佳基團之組合，將形成其他較佳具 體實施例。例如’在—組特佳具體實施例中，ri為甲基，r2 為氫，及R3、R4、R5及汉6之至少一 固為烷基、鹵化物或-OR10 ，，、中R為本文中所定義者。依此 二 、 万式，多種較佳化合物 係具體表現於本發明内。 一些代表性式1化合物係示於下表丨中： 代表性式I化合物之表： 84508 -28 - 200306807 表1 名稱（Autonom®) 實例 結構 1 N-[4-(4,5-二氮-1H-味口坐- 2-基甲基）-苯基]-甲烷 續醯胺 2 2 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 3 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 3 Η 4 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-苯 基]-甲燒績酿胺 3 H3C W 5 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-羥基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 6 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲氧基-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 ch3 7 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-3- 甲基-苯基]-甲烷磺醯胺 2 CfH3 严 h 3 H 8 N-[4-(4,5-二氫-1H_咪唑-2-基甲基）-苯并呋喃-7-基]-甲烷磺醯胺 1 h3c h 84508 -29- 200306807 名稱（Autonom® ) 實例 結構 9 N-[3-氣基 _4-(4,5-^一^鼠_ 1H-咪唑-2-基甲基）-苯 基]-甲烷磺醯胺 1 i V。丨 ί 10 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-^基-苯基 ]-甲烷磺醯胺 2 〜。jCC0 11 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2,3-二氫-苯 并呋喃-7-基]-甲烷-磺 醯胺 1 h3c n 12 N-{4-[(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-羥基-甲基]-2-甲氧 基-苯基}-甲虎績龜胺 4 俨 f Η 13 乙烷磺酸[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基 )-苯基]-醯胺 1 。产ί〇ΓΎ) ch3 h 14 丙燒-2-績酸[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基 甲基）-苯基]-酿胺 1 Th3 H 15 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-5-氟基-2-甲 氧基-苯基]-甲说續酿胺 4 ?H3 H 16 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-5- 甲基-苯基]-甲烷-磺醯胺 4 84508 -30- 200306807 名稱（Autonom®) 實例 結構 17 N-[2-氯基-4-(4,5-二鼠_ 1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲 基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 ch3 18 乙坑績級[4-(4,5-二鼠-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-3-甲基苯基]-醯胺 2 严3严3 Η H3C Η 19 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫· 1H-咪唑-2-基甲基）-6-甲 基-苯基]-甲燒績酿胺 1 H Cl 20 N-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-6- 甲氧基-苯基]-甲烷磺 醯胺 4 〒η3 Η CI 21 N-[2-氯基-4-(4,5-二氮_ 1H-咪唑-2-基甲基）-5-甲 乳基-苯基]-甲燒續酿胺 1 h3cT ν ^ ο Ch3 22 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2,5-二甲氧基 -苯基]-甲烷磺醯胺 4 ?Η3 Η 〇η3 23 N-[4-(4,5-二氫-1JH-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-5- 甲基-苯基]-N-甲基-甲 燒續酿胺 4 ch3 200306807
名稱（Autonom®) | 實例 結構 24 N-[3-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-苯基]-甲燒續酿胺 4 ?H3 ?' Η 3 Η 25 N-[5-氯基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲 氧基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 9η3 Η H3，S、f^C丨 i 26 N-[2-氯基-4-(4,5-二鼠-1H-咪唑-2-基甲基）-5-甲 基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 H产 K^Sh3N 27 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-2-甲氧基-6- 甲基-苯基]-甲烷-磺醯胺 4 ch3 28 Ν-{4-1-[(4,5-二氯 _1H-味 唑-2-基）-乙基]-2-甲氧 基-苯基}-甲燒續醯胺 4 严 PH3 h 29 N-[2-乙氧基-4-(4,5-二氮-1H-咪唑-2-基甲基）- 苯基]-甲烷磺醯胺 4 h3c^ H3C H 30 乙績酸[4-(4,5-二氮_ 1H-咪唑-2-基甲基）-2- 甲氧基-苯基]-醯胺 4 & H 6h3 h 31 N-[3-氯基-2-¾ 基-4-(4,5-二鼠-1H-味峻-2-基甲基 )-苯基]-甲烷-績醯胺 4 3 H 84508 -32- 200306807 名稱（Autonom®) 實例 結構 32 N-[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基）-3-甲 基-苯基]-甲燒續驢胺 4 ?Η3 Η 加 Η 33 N-[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H_咪唑-2-基甲基）- 苯基]-甲烷磺醯胺 4 3 Η 34 乙烷磺酸[2-溴基-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基 )-3-甲基-苯基]-醯胺 4 QH3 °r<Aj έπ3 Η N^y 35 乙績酸[2-氣基-4-(4,5_ 二氫-1Η-咪唑-2-基甲基 )-3-甲基_苯基]-酿胺 4 〇r^ ch3 η ΊΟ 36 Ν-[4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-3-乙氧基苯 基]-甲燒續酸胺 4 ch〆 37 Ν-[3-環丙基甲氧基-4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基 甲基)-苯基]-甲烷磺醯胺 4 。y 38 Ν-[2-氯基-4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲基）-5- 氣苯基]-甲坑績龜胺 4 〇C，Y^ 〇 ίΎ>' 84508 33- 200306807 ... 名稱（Autonom⑧） 實例 結構 39 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪口坐-2-基甲基）_2邊基-5-甲 氧基-苯基]-甲烷磺醯胺 4 、、口 Ί-ΓΓ ii 丫丫、fN〉 0 I ch3 40 N-[4-(4,5-二氫-1H-咪唆-2-基甲基>2-氟苯基]-甲 燒續酿胺 4 h3c^S\\xn^^ 〇 本發明化合物可藉由下文所顯示與描述之說明性合成反應 圖式中所描繪之多種方法製成。 用於製備此等化合物之起始物質與試劑，通常係為無論是 可知自市售供應商，譬如Aldrich化學公司，或係藉熟諳此藝 者已知之方法，按照參考資料中所提出之程序製成，譬如 才满占成之痒砲卿弑齋；wiley & Sons ·· New York，1991，第 1-15卷；碳允合#之办必戌允學，池—沉科學出版社，㊇咏第^ 5卷與補充版，及方满犮邊，wi㈣& s〇ns ··阶*及成By，第卜4〇 卷。下述合成反應圖式僅只是一些方法之說明例而已，本 發明化合物可藉其進行合成，並可對此等合成反應圖式施 订之各種修正’且對於已參考本申請案中所包含揭示内容 之熟諳此藝者而言，將有提示作用。 此合成反應圖式之起始物質與中間物，若需要，可使用習 用技術進行單離與純化，該技術包括但不限於過濾、蒸餾 、結晶化作用、層析等。此種物質可使用習用方式進行特 徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 除非有相反之指定，否則本文中所述之反應較佳係於惰性 84508 -34- 200306807 大氣壓力下，在反應溫度範圍從約_78°c至約150°C下，更佳 為約0 C至約125 C ’而最佳且合宜地在約室内（或環境）溫度 下，例如約20°C下進行。 於一項具體實施例中，式I化合物係經由使下式腈化合物··
與乙二胺（意即H2N_CH2-CH2-NH2)反應而製成，以製造式I咪 唑啉-2-基甲基取代之芳族化合物。 咪峻淋部份基團之形成，可使用多種反應條件達成。於一 項具體實施例中，係使式π腈化合物溶解或懸浮於質子性有 機溶劑中’譬如醇（例如無水乙醇），並添加酸，例如氯化 氫氣體。典型上，酸之添加係在約〇它至約下進行。然後 ’將反應混合物保持在低溫下，歷經約1〇小時至約48小時 ’較佳為約24小時，接著使反應混合物在減壓下濃縮。使 所形成之殘留物，典型上為固體，再溶於無水質子性溶劑 中’例如甲醇’並將乙二胺添加至此溶液中。典型上，係 添加約1當量至稍微過量例如L2當量之乙二胺。然後，將所 形成之反應混合物加熱至回流。反應時間係依多種因素而 改變’譬如各試劑之濃度，試劑之確實本性等。但是，典 型上，係將反應混合物加熱約10小時至約48小時，較佳為 約24小時，以獲得式ϊ咪唑啉_2_基甲基取代之芳烷基磺醯胺。 或者，咪吨啉部份基團可經由將式Π腈化合物、乙二胺及 84508 -35- 200306807 少量二硫化碳之混合物微波而形成。例如，使用Smithcr^tOTTM 微波反應裝置。在此項具體實施例中，典型上乙二胺係同 時充作溶劑與試劑。因此，一般係使用過量乙二胺，例如 約10至約50當量或更多。典型微波溫度為約1〇(rc至約25〇Qc ，較佳為約130 C至約170 C，而更佳為約14〇。〇。反應時間可 依多種因素而改變，譬如上文所提及者。但是，典型反應 時間為約10分鐘至約60分鐘，較佳為約2〇分鐘至約4〇分鐘 ，而更佳為約30分鐘。 式II腈化合物可容易地製自多種起始物質。在一項特定具 體實施例中，式II腈化合物係自下式相應苯甲醛： R3 〇 °v°X 1
R2 R6 III 與兴氰化物間之反應合成而得。用於醛官能基轉化成腈基 之適當異氰化物，包括異氰化甲苯磺醯甲烷（T0SMIC)及熟諳 此藝者所已知之其他異氰化物。反應通常係涉及在低溫下 ，將異氰化物添加至鹼中，例如氫氧化物或烷氧化物，譬 如第三-丁醇鉀。反應溫度一般係保持在約-78t:至約_20。〇下 ’車义佳為約-65 C至約-60°C。習用上，係使用過量驗，典型 上為約2當量至約5當量，較佳為約2.5當量。於鹼與異氰化 物間之反應’可合宜地在惰性有機溶劑中進行，譬如醚， 例如乙二醇二甲基醚。 在使異氰化物與鹼反應後，將式III苯甲醛添加至反應混合 84508 -36- 200306807 物中’以產生式II腊化合物。此反應階段經常涉及將反應混 合物於低溫下，典型上為約_6(rc或更低，攪拌約一小時， 並添加質子性溶劑，譬如甲醇。然後，將所形成之混合物 加熱至回/兔，歷經約10分鐘至60分鐘，較佳為約2〇分鐘， 及進一步於室溫下再攪拌約1〇至2〇小時，典型上為約16小 時。 式III苯甲醛可容易地使用多種合成方法獲得，包括下文圖 式I與實例段落中所示者。
如圖式I中所示，酯1-1，其係為市購可得或可容易地得自 市購可得之物質，係以經活化之磺醯基化合物，例如氯化 烷基磺醯，進行磺醯基化，以產生磺醯胺P。典型上，此 磺醯化反應係涉及將氯化磺醯於室溫或較低溫度下，添加 至酯1-1在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中之溶液内。 然後，以還原劑使磺醯胺1-2之酯基還原，以產生醇Μ。 用於產mi_3之適當還原劑與反應條件，係為熟請此藝 者所習知。例如，一項具體實施例係涉及將氳化二異丁基 銘（DffiAL)添加至料胺!_2在四氫唉喃（丽）中之呢溶液内。 然後，宇醇U之氧化作用，獲得式料^醛。用於產生 式m苯甲酸之適當氧化劑與反應條件，係為熟諳此藝者所 習知。例如，可將爷醇Μ使用氯基路酸賴（pcc)，在二氯 84508 -37- 200306807 甲烷中，於室溫下氧化，以產生式m苯甲醛。 用於產生式η腈化合物之其他方法，包括下文圖與實 例段落中所示者。 八
於此具體實施例中，係在使硝基轉化成磺醯胺基之前，將 腈基引進。芊醇Π-丨係為市購可得，或可容易地藉由還原作 用，合成自市購可得之相應酯或羧酸。此種還原條件係類 似上文圖式I中關於式1_2磺醯胺酯基之還原所述者。然後， 使苄醇II-1氧化，例如使用類似上文圖式j中關於使式u苄 醇氧化所述之氧化劑與反應條件。接著，使式11-2苯甲醛轉 化成式II-3芊基腈，使用類似上文關於使式冚苯甲醛轉化成 式π腈化合物所述之條件。 然後，使式II-3芊基腈之硝基還原，以提供式IL4苯胺。於 芳族環上硝基之還原作用，係為熟諳此藝者所習知。例如 ，可藉由氫化作用，於觸媒存在下，使式ΙΙβ3芊基腈之硝基 還原。適當氫化觸媒包括多種習知過渡金屬觸媒，包括鈀/ 石反觸媒。典型上’氫化反應係在醇性溶劑例如甲醇或乙醇 中’於高壓例如約45 psi下進行。亦可使用還原劑，譬如氯 化亞錫（SnCl2)及熟請此蟄者所已知之其他硝基還原劑，使硝 基轉化成胺基。然後，使式II-4苯胺進行磺醯基化，以產生 式II腈化合物。磺酿化反應條件係類似上文圖式I中關於式μ 84508 -38- 200306807 1酯轉化成式1-2績g蠢胺所述者。 係包括下文圖式m 用於產生式II腈化合物之又其他方法 與實例段落中所示者。
圖式III 在此具體實施例中，於式IIM硝基苯基化合物與乙腊衍生 物間之反應，係提供式耶2硝基苯甲腈化合物。適當乙猜衍 生物包括苯基硫基乙腈、氯乙腈、硫基甲基乙腈、苯氧基 乙腈、苯祕基乙冑、甲續醯基乙腈、二甲基二硫胺甲2 基乙腊及熟爾此藝者已知之其他乙腈衍生物。參閱，例如 Wm删Μ，/· 〇叹 C—·，1980, a 1534，與職以减乂咖 办，1494，此兩者係以其全文併於本文供參考。典型上，係 將式ΠΙ4硝基苯基化合物與乙腈衍生物之混合物，添加至鹼 例如氫氧化物或烷氧化物，在相對較極性有機溶劑譬如二 甲亞颯(DMSQ)中之懸浮㈣。反應溫度通f係保持在低於4〇 °C下，較佳係低於3〇°C。雖然反應時間可依許多因素而改變 ，包括痕度、反應溫度、在苯環上之取代基等，但通常反 應時間範圍係從約30分鐘至約5小時，較佳為約丨小時，在 室溫下進行。然後，使用類似圖式玎中所述之程序，使式Πρ 2確基苯甲腈化合物轉化成式π腈化合物。 在另一項具體實施例中，式I化合物可製自下式酯化合物： 84508 -39- 0 200306807 R3 R 14
13 與乙二胺間之反應，^三燒基銘存在下進行，譬如三〒基 銘與二乙基銘。參閱’例如如⑽％ ，19幻，你期， 其全文係併於本文供參考。 式1v酉旨化合物可藉由多種方法製成。在—项特定具體實施 射，式職化合物係使用下文圖式y中所示並在㈣段 落中詳細討論之方法製成。 r>14
IV
圖式IV 因此，酯IV-1於習用芳族硝化條件下之硝化作用，係提供 式IV-2硝基-醋化合物。然後，使用類似上述之條件，使硝 基還原並磺醯基化，以產生式IV酯化合物。 可使上述任何適當中間物中之胺基或磺醯胺基烷基化，以 產生其相應 < 式I化合物，其中R2為烷基。此種烷基化作用 可不含溶劑，在約0°c至約25°C下進行，典型上係在約lot：至 約150°C下，而較佳係在約2(rc至約6(η：τ。雖然烷基化反應 時間係依上文所討論之各種因素而改變，但烷基化反應時 間一般為約1至約24小時。 84508 -40- 200306807 此烷基化作用典型上係在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、 甲基亞砜（DMSO)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N_甲基四氫吡 咯酮_P)、苯、甲苯、適當溶劑之任何適當混合物等，較 佳為乙腈或DMSO)中，於鹼存在下進行。烷基化作用之適當 驗係為熟讀此蟄者所習知，且包括碳酸鈉、碳酸卸、碳酸 铯、2,4,6_三甲基吡啶、三乙胺、凡队二異丙基乙胺及氫化鈉 等。鹼較佳為碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。 本發明化合物具有選擇性々a-或々厂腎上腺素能活性，且 因此可用於治療各種疾病狀態，譬如尿失禁；鼻塞；性機 能障礙，譬如射精病症與異常勃起；CNS病症，譬如抑鬱、 焦慮、癡呆症、衰老、阿耳滋海默氏病、注意力與認知力 缺乏，及進食病症，譬如肥胖、貪食及食慾缺乏。 尿失禁（UI)為一種被定義為尿液之不隨意流失至某種程度 ，以至於變成對病患之衛生或社會顧慮之症狀。尿液之不 隨意流失，係發生在膀胱之内部壓力超過尿道括約肌之保 持壓力（尿道内壓力）時。尿失禁之四種主要類型，已以病 徵、跡象及症狀為基礎被定義為：壓力、急促、溢流及功 能性失禁。 壓力尿失禁（SUI)為在咳漱、打喷嘴、大笑或其他 期間之尿液不隨意流失。治療SUI之目前方法包括物理療法 與手術。以藥劑之治療係被限制於使用非選擇性腎上腺素 能催動劑，例如苯丙醇胺與甲氧胺福林。關於使用腎上腺 素能催動劑以治療SUI之理論基礎，係以對平滑肌尿道顯示 大里去甲％上腺素能輸入之生理學數據為基礎。 84508 -41 - 200306807 急促失禁（迫肌不安定性）係為與強烈催促排空有關聯之尿 液不隨意流失。此類型之失禁係為無論是活動過度或過敏 性迫肌之結果。患有迫肌活動過度之病人，係歷經不適當 迫肌收縮作用，及在膀胱充填期間增加膀胱内壓力。由於 過敏性迫肌（迫肌反射過強）所造成之迫肌不安定性，最常 伴隨著神經病症。 溢流失禁係為由於弱迫肌，或當膀胱全滿時，由於迫肌未 能傳送適當訊息（感覺），戶斤造成之尿液不隨m。溢流 失示偶發事件 < 特徵為頻繁或連續滴落尿液，及不完全或 不成功之排空。 力月匕I*生失不’與上述失禁類型對照，並非藉由膀胱或尿道 中所仗屬《生理機能障礙作定義。此類型之失禁包括由於 二因素所迻成之尿液不隨意流失，譬如降低之移動性、 精神病學問題，譬如抑鬱或認知力減弱。 本發明化合物亦特別可用於治療伴隨著過敏反應、感冒及 其他鼻病症之鼻塞，以及黏膜充血之後遺症（例如竇炎與中 耳炎）具有較少或無不想要之副作用。 、此寺及其他治療用途係描述於例如Goo—⑽ά G//m⑽治#學 襄理予差知，第九版，McGraw Hill，N〇w Ywk，1996，第％章：6〇卜 人 Coleman，R.A·，樂理學回顧，1994, 46 : 205-229 中。 一 t‘aiA/L活性於活體外之活性，係使用胞内鈣濃度之螢 光木料d疋法，藉由評估標準物與新穎化合物之藥效與相 對内在活性（相料正腎上腺素或苯腎上腺素）而測得。 84508 -42- 200306807 會選擇性地刺激表現α1Α_腎上腺素受體（無性繁殖系 13)CH0-K1細胞之標準物與新穎化合物，係接著於活體内在 已麻醉之雌性兔子中評估，以評估相對於舒張血壓作用之 尿道活性。在已麻醉兔子中具有所要活性之化合物，係在 有知覺雌性兔子中評估，該兔子係接上儀器，以遙測術度 里舒張血壓，及應變計傳感器，以度量尿道張力。 本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包本如上文 定義之化合物及藥學上可接受之載劑。本發明之醫藥扯合 物吓可包含其他治療及/或預防成份。 -般而言，本發明化合物係藉由充當類似利用性之藥劑之 ^何所接受投藥模式，以治療上有效量投予。適當劑量範 ，型上為每日i養毫克，較佳為每日m⑻毫克，且最佳 =日㈣毫克，依許多因素而t譬如欲被治療疾病之嚴 、一届患《年齡與相對健康情況、所使用化合物之藥效 、投藥之途徑與形式、投藥 才又头所針對《通應徵及所涉及醫療 ，^ ^偏好與經驗。治療此種疾病之—般熟諳此藝者 ，度實驗，並依據個人知識與本申請案之揭示内容 ::夠—針對特定疾病確定治療上有效量之本發明化合物。 於口二"，本發明化合物係以醫藥配方投予，包括適合用 非細腸(：：面頰W舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或 ，：々括肌内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内)投藥者 —般：藉由吸入或吹入投藥之形式。投藥之較佳方式 作調又整^服’使用合宜每日劑量服法，其可根據疾患程度 84508 -43- 200306807 β、、、〆種本發明之化合物，伴隨著一或多種習用佐劑 & 或稀釋劑’置入醫藥組合物與單位劑量形式中。此 :藥：合物與單位劑量形式可以習用比例包含習用成份， '、/未^有其他活性化合物或成份，且該單位劑量形式 可口有任何適當有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲 日服劑量範園相當。此醫藥組合物可被採用為固體，譬如 片d或填充膠囊、丨固體、粉末、持續釋出配方，或液體 3如/合液、懸浮液、乳化液、酏劑或填充膠囊，供口服 使用；或呈栓劑形式，供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注 射溶液形式，供非經腸使用。每片劑含有約一⑴毫克活性 成份，或更廣義言之，約〇仉至約一百（1〇〇)毫克之配方，因 此係為適當代表性單位劑量形式。 本發明化合物可被調配成極多種口服投藥劑量形式。此醫 藥組合物與劑量形式可包含一或多種本發明化合物，或其 藥學上可接受之鹽作為活性成份。藥學上可接受之載劑可 為播論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸 劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一 或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑 劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。 在粉末中，載劑通常為細分固體，其係為與細分活性成份 之混合物。在片劑中，通常係將活性成份與具有必要黏結 能力之載劑，以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大 小。粉末與片劑較佳係含有約一⑴至約七十（70)百分比之活 性化合物。適當載劑，包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鍰、 84508 -44 - 200306807 滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠 甲基纖維素、叛甲基纖維素鈉、低熔點樣、可可豆脂等 。π製劑” 一詞係意欲包括活性化合物之配方，具有包膠物 質作為載體，提供膠囊，其中活性成份具有或未具有載劑 ，被與其結合之載體圍繞。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包 含在内。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可為適 於口服投藥之固體形式。 適於口服投藥之其他形式包括液體形式製劑，包括乳化液 糖漿、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或固體形式製劑， 其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑。乳化 液可在溶液例如丙二醇水溶液中製成，或可含有乳化劑， 例如卵磷脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠。水溶液可經 由使活性成份落解於水中而製成，並添加適當著色劑、矯 味劑、安足化與增稠劑。含水懸浮液可經由使細分活性成 份分散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天 然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、冑甲基纖維素納及其 他習知懸淨劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液 ’且除了活性成份以外’可含有著色劑、墙味劑、安定劑 二緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠#1、促溶i 等。 本發明化合物可經調配以供非經腸投藥(例如藉由注射， 例如大丸劑注射或連續灌注），並可以單位劑量形式呈現在 安杳瓦瓶、預充填注射器、小触拉、斗、、、、山 x 巧丁如小體積准〉王敗中，或在具有外加 防腐劑之多劑量容器中。此等組合物可採取多種形式，馨 84508 -45- 200306807 如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，例如在 聚乙二醇水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、 溶劑或媒劑之實例，包括丙二醇、聚乙二醇、植物油^如 橄欖油）及可注射有機酯類（例如油酸乙酯），並可含有調配 劑，譬如防腐、潤濕、乳化或懸浮、安定化及/或分散劑。 或者，活性成份可呈粉末形式，藉由無菌固體之無菌單離 或藉由溶液之冷凍乾燥獲得，以在使用之前，以適當媒劑 ’例如無菌、不含熱原之水賦形。 本發明化合物可經調配成軟膏、乳膏或洗劑或作成經皮貼 藥，以供局部投藥至表皮。軟膏與乳膏可例如以水性或油 性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性 或油性基料調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定劑 、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在口中局部投 藥之配方，包括錠劑，其包含活性劑在墙味基料中，經常 是蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軟錠劑，其包含活性成 份在惰性基料中’譬如明膠與甘油或蔑糖與阿拉伯膠；及 I口水’其包含活性成份在適當液體載劑中。 本發明化合物可經調配成栓劑以供投藥。首先使低溶點螺 «如月曰肪酸甘酯或可可豆脂之混合物溶解，並使活性成 份均勻地分散，例如經㈣拌。然後，將熔融1均W合 物倒入合宜大小模具中，使其冷卻，及固化。 本發明化合物可绫柄斯A 卜 ^ 、、、工凋配以供陰道投藥。陰道栓劑、棉塞、 礼胃、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧劑，其除了活性成份以 外’含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 84508 -46- 200306807 本發明化合物可經調配以供鼻投藥。溶液或懸浮液係藉習 用方式直接塗敷至鼻腔，例如使用㈣、吸量管或噴霧劑 戽此配万可以單一或多劑量形式提供。於後述滴管或吸量 管之情況中，其可由病患投予適當預定體積之溶液或懸浮 液而達成。在噴霧劑之情況中，其可利用例如計量霧化喷 霧泵達成。 本發明化合物可經調配以供氣溶膠投藥，特別是對呼吸道 ’且包括鼻内投藥。化合物通常具有小粒子尺寸，例如五⑺ 微米或更小之瑨。此種粒子大小可藉由此項技藝中已知之 万式獲得，例如藉由微粉化。活性成份係被提供於加壓包 裝中，其具有適當推進劑，譬如氯氟化碳（(：1^)，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他 通當氣體。此氣溶膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬如卵 磷脂。藥物之劑量可藉由計量閥控制。或者，活性成份可 以乾粉形式提供，例如化合物在適當粉末基料中之粉末混 合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，譬如羥丙甲 基纖維素與聚乙缔基四氫吡咯(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中 形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如在譬 如明膠之膠囊或藥筒中，或發泡藥包裝，粉末可自其藉2 吸入器投藥。 當需要時，配方可以適合活性成份之持續或受控釋出投藥 之腸溶性塗層製成。例如，本發明化合物可經調配在經皮 或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物之持續釋出為必須時， 及菖病患順應治療服用法很重要時’此等傳輸系统H有矛】 84508 -47- 200306807 的。在經皮傳輸系統中之化合物，經常被貼附至皮膚 劑固: 態載體。吾人感興趣之化合物亦可與浸透增強：例： 鼠SH(1_十—基❹厌_2，）併用。持續釋出傳统係藉由 手術或注射，〃皮下方式插入皮下層中。皮下植入物係將 化合物包覆在脂質可溶性薄膜中，例如聚砍氧橡膠，或生 物可降解之聚合體，例如聚乳酸。 醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑係 被再分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑量形 式可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包 片劑、膠囊，及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑量形 式亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可為適去 數目之任何此等包裝形式。 其他適當醫樂載劑及其配方係描述於办: ip%貪藥 存學輿紫著，由E.W· Martin編著，Mack出版公司，第19版（Easton
Pennsylvania)中。含有本發明化合物之代表性醫藥配方，係描 述於實例5中。 【實施方式】 實例 實例1 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 -48- 200306807
共用中間物 經合成或 市購可得 R3
步騾1
於3-經基-4-硝基-苯甲酸甲酯（50.0克，253.6毫莫耳）在丙酮（1 升）中之溶液内，添加碳酸鉀（105.0克，759.7毫莫耳）與3-溴 丙烯（44.0毫升，508.4毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流過 夜’並藉過濾移除不溶性物質。使濾液在減壓下濃縮，而 得3-缔丙氧基冰硝基-苯甲酸甲酯，為固體（59.4克，98.8% )。 1H NMR (CDC13) 5 3.96 (s，3H)，4.75 (dt，2H，J=5.0 Ηζ，1·6 Ηζ)，5·36 (ddt， 1H，J=l〇.6 Hz，1.4 Hz，1.4 Hz)，5·50 (ddt，1H，J=17.2 Hz，1.6 Hz，1.6 Hz)，6.05 (ddt? 1H? J=17.3 Hz? 10.6 Hz, 5.0 Hz), 7.69 (dd? 1¾ J=8.33 Hz? 1.58 Hz)? 7.75 (d，1H，J=1.55 Hz)，7·83 (d，1H，J=8.34 Hz). 2
將3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯（58.1克，245.0毫莫耳）於185 84508 -49- 200306807 C與195 C之間加熱十九小時，並冷卻至室溫。使混合物於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之8%醋酸乙酯溶 離，獲得2-烯丙基各羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯（35.2克，60.6% ) ，為黃色油。1H NMR (CDC13) δ 3.79 (dt，2H，J=6.3 Ηζ，1·5 Ηζ)，3·93 (s， 3H)，5.03-5.10 (m，2H)，5.97 (ddt，1H，J=16.8 Hz，10.5 Hz，6·2 Hz)，7·35 (d，1H， J=8_9 Hz)，8.04 (d，1H，J=8.9 Hz)，11.07 (s，1H)· 步騾3
於2-烯丙基各羥基硝基_苯甲酸甲酯（611克，25·6毫莫耳） 在二氯甲燒（100毫升）與甲醇（1〇毫升）中之溶液内，於-78°c下 ’以臭氧起泡40分鐘。於_7(rc下再攪拌2〇分鐘後，使氮氣 流通過反應混合物。在_78°C下添加硫化二甲烷（5毫升，68.1 毫莫耳）。使反應溶液逐漸溫熱至室溫過夜。使反應混合物 於二氯甲烷與水之間作分液處理。將此水層進一步以二氯 甲皮萃取兩次。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫 酸納）’及在減壓下濃縮，而得2_羥基硝基-2,3_二氫_苯并呋 喃-4-羧酸甲酯，為黃色固體（6 〇克）。iHNMR(CDCl3)占：3·51- 3·74 (m，2Η)，3_96 (s，3Η)，6·43 (dd，1Η，J=6.4 Ηζ，2·6 Hz), 7.63 (d5 1Η，J=8.8)，. 8.01 (d51H? J=8.9 Hz). 步驟4
HO
〇i
II 0 84508 200306807 將上文製成之2-經基-7-硝基-2,3-二氫-苯并吱喃-4-瘦酸甲酉旨 在磷酸（60晕升）中，於i〇〇t下加熱一小時。將反應混合物倒 入冰水中，並以醋酸乙酯萃取水溶液。將有機相以鹽水洗 滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘留物 於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以己烷中之15%醋酸乙酉旨 溶離，獲得7-硝基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯，為固體（2.3克，40 % )。1H (CDC13) 5 : 4.04 (s，3H)，7.54 (d，1H，J=2.0 Hz)，7_95 (d，1H，J=1.9
Hz)，8.07 (d，1H，J=8.5 Hz)，8·17 (d，1H，J=8.5 Hz). 步騾5
將氯化鍚（II)二水合物（15.0克，66.5毫莫耳）添加至7-硝基_ •苯并呋喃-4-羧酸甲酯（4.82克，21.8毫莫耳）在醋酸乙酯（8〇毫 升）與乙醇（80毫升）中之懸浮液内。將反應混合物於室溫下 攪拌四天，然後於醋酸乙酯與飽和碳酸鉀水溶液之間作分 液處理。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉） ，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析 純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離，獲得7-胺基-苯并呋喃 冬叛酸甲酯（3.67 克，88% )。1H NMR (CDC13) 5 ·· 3·92 (s，3H)，6.60 (d， 1H，J=8.2 Hz)，7·34 (d，1H，J=2.1 Hz)，7·67 (d，lH，J=2.1 Hz), 7·84 (d，1H，J= 8.2 Hz). 步驟6 84508 -51- 200306807
於7-胺基-苯并咬喃-4-叛酸甲醋（6· 14克，32.1毫莫耳）與p比峻 (13.69克，173毫莫耳）在二氯甲烷（100毫升）中之溶液内，添 加氯化甲烷磺醯（2·8毫升，36·2毫莫耳）。將反應混合物於室 溫及氮氣下攪拌72小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物 於二氯甲垸與1 Ν鹽酸之間作分液處理。使有機萃液脫水乾 燥（無水硫酸鈉），及濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管 柱層析純化，以己烷中之20至30%醋酸乙酯溶離，而得7_甲 燒磺醯基-胺基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯（7.73克，89% )，為固體 。1H NMR (CDC13) 5 :3.15 (s，3Η)，3.98 (s，3Η)，7·43 (d，1Η，J=2.2 Ηζ)，7.50 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.74 (d，1H，J=2.1 Hz)，8.00 (d，1H，J:8.3 Hz). ±M1
於7-甲燒續s!基胺基-苯并呋喃_4_羧酸甲酯（6 42克，23.8毫 莫耳）在無水四氫呋喃（155毫升）中之溶液内，於〇。〇及氮氣下 ’ 彳艾添加氫化二異丁基鋁溶液（在甲苯中之15M溶液，8〇 笔升’ 120毫莫耳）。移除冰浴，並將反應混合物在室溫下攪 掉二小時。於〇°C下慢慢添加甲醇毫升）。使反應混合物 万；酷酸乙醋與〇·5 N鹽酸之間作分液處理。將有機萃液以鹽 水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘 84508 -52- 200306807 留物於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以己烷中之50至80% 醋酸乙酯溶離，獲得Ν-(4-羥甲基·苯并呋喃_7_基）甲烷磺醯胺 ，為固體（5·64 克，98% )。1H NMR (DMSO-d6) 5 : 3.07 (s，3Η), 4.73 (d， 2H? J=5.70 Hz)? 5.30 (t? 1H? J=5.7 Hz)? 7.10 (d5 1H5 J=2.2 Hz)? 7.21 (s? 2H)? 8.05 (d? 1H? J=2.2 Hz)? 9.78 (s5 1H). M-H 240. 步驟8
將氯基絡酸p比錠（7.55克，35.0毫莫耳）添加至N-(4_#呈曱基-苯 并吱喃-7-基）-甲燒續醯胺（5.69克，23.3毫莫耳）在二氯甲燒（35〇 毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並 於二氯甲烷與水之間作分液處理。使有機萃液脫水乾燥（無 水硫酸鈉），及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式 管柱層析純化，以己燒中之50%醋酸乙酯溶離，而得n-(4-甲 醯基苯并呋喃-7-基）-甲烷磺醯胺，為固體（4.8克，86% )。 1H NMR (DMSO-d6) 5 : 3.26 (s，3H), 7.48 (d，1H，J=8.20 Hz), 7·51 (d，1H， J=2.10 Hz), 7.88 (d，1H，J=8.20 Hz)，8.29 (d，1H，J=2.1 Hz)，10.12 (s，1H)， 10.63 (s，1H)· M-H : 238· 步騾9
ττ TosMIC Η KtOBu 將異氰化甲苯磺醯甲烷（1·
84508 -53- 200306807
=甲基醚（60毫升）中之溶液，於氮氣及而。〇下，逐滴添加至 第三-丁醇鉀（2·81克，25·〇毫莫耳）在無水乙二醇二甲基醚作〇 笔升）中之經攪拌懸浮液内。於_65。〇下攪拌15分鐘後，逐滴 添加無水乙二醇二甲基醚（60毫升）中之N_(4_甲醯基苯并呋喃_ 7-基）-甲烷％醯胺（2·〇克，8.36毫莫耳），並將反應溫度保持低 於-60C。再攪拌一小時後，添加甲醇（3〇毫升）。將反應混合 物加熱至回流，歷經20分鐘，然後於室溫下攪拌16小時， 使所形成之溶液於酷酸乙酯與2%醋酸水溶液之間作分液處 理。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（無水硫酸鈉），及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化 ，以己烷中之40至50%醋酸乙酯溶離，獲得Ν_(4_氰基甲基-苯 并呋喃-7-基>甲烷磺醯胺，為固體（131克，62% )。iHNMR (DMSO-d6) (5 : 3·11 (s，3H)，4·28 (s，2H)，7.17 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.24-7.30 (m， 2H) 8.15 (d，1H，J=2.2 Hz)，9.23 (s，1H)· M-H 249. 步驟10
使氯化氫氣體起泡至N-(4-氰基甲基-苯并呋喃-7-基）-甲烷磺 醯胺(0.3克，1.2.0毫莫耳）在無水乙醇(20毫升）中之冷（〇°C )懸 浮液内，歷經15分鐘。將反應混合物於冷;東機中保持24小 時’並在減壓下移除溶劑。使固體殘留物再溶於無水甲醇（10 毫升）中，並添加乙二胺（0.085毫升，1_27毫莫耳）。將反應混 84508 -54- 200306807 合物加熱至回/瓦，歷經24小時，並於減壓下移除溶劑。使 所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以二氯 甲烷中之8%甲醇與0.1%濃氫氧化銨溶離，而得Ν-[φ<4,5-二氳 -1Η·咪唑-2-基甲基）_苯并呋喃丨基甲烷磺醯胺，為固體（〇·28 克，79% )。1HNMRHC1 鹽（DMSO-d6) δ : 3.11 (s，3Η)，3·83 (s，4Η)，4.16 (s，2Η)，724 (m，2Η)，7.38 (d，1Η，J=2.2 Ηζ)，8.14 (d，1Η，J=2.2 Hz)· Μ+Η 294·
方法B
nh2ch^h2nh2 〇 /、g > 將N-(4-氰基甲基-苯并呋喃_7_基 > 甲烷磺醯胺（1〇克，4 〇毫 莫耳）、乙二胺（8毫升，119·7毫莫耳）及二硫化碳（一滴）之混 合物，於140 C下，在45 Smith creatorTM中微波30分鐘。將反應 混合物轉移至大燒杯（1升）中，並以甲醇（5毫升）沖洗反應容 器。將醚（600毫升）添加至反應混合物中，而不溶性物質係 >儿降於容益之底邵。藉傾析移除醚溶液。使殘留物於矽膠 上藉急驟式管柱層析純化，以在二氯甲燒中之8%甲醇與〇1 %濃氫氧化銨溶離，獲得队[4-(4,5-二氫4H_咪唑基甲基 >苯 并吱喃-7-基]-甲燒續g盡胺，為固體（u克，85% )。 步騾11
將N-[4-(4,5-二氫-iH_咪唑各基甲基）·苯并呋喃_7_基]_甲烷磺醯 84508 -55- 200306807 月；（44毫克’ 0.13¾莫耳）與i〇% pd-C (爽縮）在甲醇（5毫升）中 之混合物，於氫及室溫下，攪拌17天，該氫係藉由氫充填 之氣瓶供應。經過矽藻土，藉過濾移除觸媒。使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以 一氯甲燒中之10%至12%甲醇與〇·ι%氫氧化銨溶離，而得^ [4_(4,5_二氫-1H-咪♦ _2_基甲基）_2,3_二氫苯并呋喃；基]-甲烷磺 醯胺，為固體，使其藉預備之RPHPLC進一步純化（YMC Combip哪 ODS-A 管柱，1〇_9〇% 乙腈：水（ai%TFA))M+H296。 下列代表性化合物係以類似如上文所示之方式合成。根據 實例1程序製成之其他化合物係示於表1中。 結構 1譜 ^ NMR 一 Η Μ+Η 288 iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)5:3.05 (s，3H)，3,82(s，4H)，3.98(s，2H)， 7.20 (dd, 1H, J= 8.40, 2.21 Hz), 7.32 (d，1H，J=2.21 Hz)，7.47 (d，1H， J=8.40z)，10.13 (s，1H)，10.19(s， 1H). 1 Η ~Μ+Η 302^^ iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)S:1.28 (t，3H，J= 7.4 Hz)，3.14 (q，2H，J= 7,4 Hz)，3.82 (s，4H)，3.89 (s，2H)，7.38 (dd，1H，8.3, 2.0 Hz)，7.46 (d，1H， J= 8.3 Hz)，7.62 (d，1H，J= 2.0 Hz)， 9.51 (s，1H)，10.35 (s，2H). 1 Η —Μ+Η 3ΐ6 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:1.30 (d，6H，J= 6.8 Hz)，3.27 (m，1H，J= 6.8 Hz)，3.82 (s，4H)，3.88 (s，2H)， 7.36 (dd，1H，J= 8.3, 2.0 Hz)，7.48 (d， 1H5 J= 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 2.0 Hz)，9.47 (s，1H)，10.32 (s，2H). 實例2 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 -56- 200306807
市購可得
於發煙硝酸（18.7毫升，0.40莫耳）與濃硫酸(2·53毫升，47·5 毫莫耳）之經攪拌混合物中，在_5(^下，逐滴添加3_羥基_鄰_ 甲基苯甲酸（5.0克’ 32.9毫莫耳），保持反應溫度於俄下。 五分鐘後，將反應混合物倒入碎冰（2〇〇克）中，並以醋酸乙 酿（400毫升）萃取。將醋酸乙酯層以水洗滌，脫水乾燥（無水 硫酸鎂），過濾、，及濃縮，而得粗產物，其係為所要之單硝 化產物與不期望之雙硝化產物之1: i混合物。使粗製混合 物再溶於丙酮（170毫升）中。於所形成之溶液中，添加破酸 鉀（2〇·9克，15L0毫莫耳）與硫酸二甲醋（1〇7毫升，ιΐ3·2毫莫 耳）。使反應混合物回流一小時，及濃縮。將所形成之橘色 殘留物以水錢’並風乾，及使其於㈣上接受急驟式層 析’以痛醋酸乙酿/己烷溶離。使產物溶離份在減壓下濃 縮，獲得3·甲氧基_2·甲基·4_硝基_笨甲酸曱酷，為固體⑽克 -57- 84508 200306807 ，25% )。1H NMR (CDC13) (5 : 2.55 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3·94 (s，3H)，7·61 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.68 (d，1H，J=8.6 Hz)· 步騾2
如實例1步騾7之相同程序。 1H NMR (CDC13) δ : 1·77 (t，1H)，2·30 (s，3H)，3.89 (s，3H)，4.75 (d，2H，J=
Hz)，7.33 (d，1H，J=8.3 Hz)，7·70 (d，1H，J=8.5 Hz). 步驟3
PCC
如實例1步驟8之相同程序 1H NMR (CDC13) (5 : 2.67 (s，3H)，3.93 (s，3H)，7.70 (s，2H)，10.34 (s，1H)· 步驟4
如實例1步驟9之相同程序。 1HNMR (CDC13) 5 : 2.35 (s，3H)，3.74 (s，2H)，3.91 (s，3H)，7.29 (d，1H， J=8.4 Hz)，7.70, d，1H，J=8.4 Hz. 步騾5 84508 -58- 200306807
H2/Pd-C
於（3-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯基）_乙腈（1·03克，5.〇毫莫耳） 在G醇（100毫升）中之溶液内，添加少量1〇%鈀/炭觸媒，並 使混合物於帕爾氫化器上，在45 psi下氫化3·5小時。使反應 混合物經過矽藻土過濾，及在減壓下蒸發，而得（4·胺基各甲 氧基-2-甲基·苯基）乙腈，為固體(〇·912克，ioox^iHNMj^cDc^) 5 : 2.25 (s，3H)，3·56 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3.85 (bi*2H)，6.60 (d，1H，J=8.1 Hz)， 6.90 (d, 1H，J=8_l Hz). 步驟ό
ch3so2ci Py
如實例1步驟6之相同程序。 1H NMR (CDC13) (5 : 2.31 (s，3H)，3.06 (s，3H)，3_64 (s，2H)，3_76 (s，3H)， 6.98 (br，1H)，7.13 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.42 (d，1H，J=8.4 Hz). 步驟7
如實例1步騾10之相同程序。 1H NMR HC1 鹽（DMSO-d6) ά : 2.19 (s，3Η)，3.07 (s，3Η)，3.69 (s，3Η)， 3.82 (s? 4H)? 3.90 (s5 2H)? 7.08 (d? 1H? J=8.4 Hz), 7.24 (d? 1H? J=8.4 Hz)5 9.11 (s5 1H)，10.24 (s，2H). M+H 298· 84508 -59- 200306807 下列代表性化合物係按上文所示合成。 姑谨 --------------- Η 1 _質譜 NMR Μ+Η 284. 4 NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3.02 (s，3Η)，3.75 (s，2Η)，3·78 (s，3Η)，3·79 (s，4Η)，6.82 (dd，1Η，J=8.1 Ηζ，2.0 Ηζ)，6·89 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，7·25 (d， 1Η, J=8.1 Hz), 9.92 (b, 1H). Μ+Η 270 咕 NMR TFA 鹽（DMSO-de)，δ: 2.96 (s，3H)，3.76 (s，2H)，3.84 (s，4H)，6·76 (dd, 1H, J= 1.85, 8.08), 8.78 (s, 1H), 10.05 (s，lH)，10,1 l(s，lH). >ica5 Η Μ+Η 288 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)S:2.29 (s，3H)，2.98 (s，2H)，3.81 (s，4H)，7.21 (m，3H)，9·13 (s，1H)，10.28 (s，1H). 1 Η Μ+Η 312 々NMRHCl 鹽（DMS〇-d6)5:1.26 (t，3H，7.3 Hz)，2.18 (s，3H)，3.15 (q， 2H，J= 7.3 Hz)，3.17 (s，2H)，3.69 (s， 3H)，3.83 (s，4H)，3.86 (s，2H)，7.04 (d， 1H, J=8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 9.09 (s，1H)，10.02 (s，2H). Η Μ+Η 284 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:2.95 (s，3H)，3.81 (s，2H)，3.84 (s，4H)，6.92 (dd，1H，J=8.07, 1.79 Hz)，7.22 (m， 2H), 8.94 (s, 1H), 10.32 (s, 2H). Η Μ+Η: 270. iHNMRTFA 鹽（DMSO-d6)3:2.98 (s，3H)，3,69 (s，2H)，3,79 (s，4H)，6·65 (dd，1H，J=8.2 Hz，2，1 Hz)，6·83 (d， 1H，J=2.1 Hz)，7.14 (d，1H，J=8.2 Hz), 9.74 (s5 1H). Η Μ+Η 254 iHNMRHCl 鹽（DMSO-d6)5:2,99 (s，3H)，3,80 (s，4H)，3.82 (s，2H)，7.19 (d，1H，J=8.34)，7.35 (d，1H，J= 8.34)， 9.85 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). 在上文表中之第2種與第6種化合物係藉由其相應甲氧基 化合物之BBr3分裂，按下述合成：
於N-[4-(4,5-二氫咪唑-2-基甲基）-3-甲氧基-苯基]甲烷磺酸 -60- 84508 200306807 胺（0.2克，0.71毫莫耳）在無水二氯甲烷（5毫升）中之懸浮液内 ，’於-78°C下，添加三溴化硼（在二氯甲烷中之i μ溶液，1.24 克’ 4.95毫莫耳）。將反應混合物於冷凍庫中儲存兩天，然 後冷卻至-78°C，接著以甲醇（10毫升）使反應淬滅。使所形成 之混合物於減壓下濃縮，並使殘留物接受逆相HPLC純化。 沿MPLC (YMC Combiprep ODS-A 管柱 ’ 10-90% 乙腊：水（〇 1% tfa)) 。獲得N-[4-(4,5-二氫-1H-咪吐-2-基甲基基·苯基]甲燒續醯 胺，為三氟醋酸鹽（58毫克，21.5% )。 1H NMR TFA 鹽（DMSO-d6 )，5 : 2.96 (s，3H)，3.76 (s，2H)，3.84 (s，4H)， 6.76 (dd，1H，J=1.85, 8.08)，8.78 (s，1H)，10.05 (s，1H)，10_11 (s，1H). M+H 27〇 實例3 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法：
於（3-氯苯基）醋酸甲酯（5.0克，27·1毫莫耳，市購可得）在濃 84508 -61 - 200306807 硫酸（7·5毫升，140.7毫莫耳）中之溶液内，於〇°C下，逐滴添 加硝酸（2.52克，70%，28.0毫莫耳）。在〇°c下攪拌二小時後 ，將反應混合物倒入冰水中，並於二氯甲烷中萃取。將有 機萃液以鹽水洗滌’脫水乾燥（無水硫酸鈉），過濾，及在 減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化， 以己烷中之6%醋酸乙酯溶離，而得所要之（3-氯基·4-硝基•苯 基）醋酸甲酯，為油狀物（2_1克，33% )，與（5_氯基冬硝基-苯 基）醋酸甲酯，為油狀物（3.2克，51%)。iHNMRCCDCU) δ : 3.69 (s，2Η)，3·74 (s，3Η)，7·33 (dd，1Η，J=8.4 Ηζ，1_9 Ηζ)，7.50 (d，1Η，J=1.8 Hz), 7.87 (d5 1H5 J=8.4 Hz. 步驟2
如實例1步驟5之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 :3.49 (s，2H)，3.69 (s，3H)，6.72 (d，1H，J=8.2 Hz)，6.98 (dd，1H，J=8.2 Hz，2.0 Hz)，7·18 (d，1H，J=2.0 Hz)· 步驟3
ch3so2ci
吡啶 CH2C12 如實例1步·驟6之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 : 3.01 (s，3H)，3·60 (s，2H)，3.72 (s，3H)，6.78 (b，1H)， 7.22 (dd，1H，J=8.4 Hz, 1·6 Ηζ)，7·38 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.61 (d，1H，J=8.4 Hz). 84508 -62- 200306807
於三甲基鋁（在甲苯中之2·0 Μ溶液，7.4毫升，5·87毫莫耳） 在甲苯（30毫升）中之溶液内，於〇°C及氮氣下，添加乙二胺（〇 85 毫升，12·7毫莫耳）。於室溫下攪拌一小時後，添加（3_氯基_4_ 甲烷磺醯基-胺基苯基）醋酸甲酯（0.7克，2.52毫莫耳），並將 反應混合物加熱至回流，歷經3天。反應係不完全，並添加 另外之三甲基鋁（8毫升，16毫莫耳），且再持續加熱一天。 在減壓下蒸發溶劑後，將殘留物以甲醇研製，並經過矽藻 土，藉過濾移除不溶性物質。使滤液在減壓下濃縮，使殘 留物於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以二氯甲燒中之8% 甲醇與1%氫氧化銨溶離，而得Ν-[2-氯基冬(4,5_二氫-1Η-咪唑_2-基甲基）-苯基]甲烷磺醯胺，為固體（〇·31克，43% )，其可自 甲醇再結晶。 1H NMR HC1 鹽（DMSO-d6) 6 : 2.70 (s，3Η)，3.56 (s5 2Η)，3.67 (s，4Η)， 7.00 (dd，1H，J=8_4 Ηζ，2·2 Hz)，7.23 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.27 (d，1H，J=8.4 Hz)· 實例4 此實例係說明使用下文所概述之合成圖式，製造式I化合 物之方法： 84508 •63- 200306807
於粉末狀氫氧化鈉（5·76克，144.0毫莫耳）在無水二甲亞砜（i4 I升）中之懸浮液内，添加4-甲基-2-硝基-甲苯醚(2 〇毫升，14 4 笔莫耳）與苯基硫基乙腈（!·88毫升，14.4毫莫耳）在無水二甲 亞職（14毫升）中之混合物。將反應混合物保持在3〇它下。於
主/皿下彳見拌一小時後，將反應混合物倒入冰水（400毫升）與6N 鹽酸（40耄升）中。以二氯甲烷萃取混合物。將有機層以水洗 條’脫水乾燥（無水硫酸鎂），過濾，及在減壓下濃縮。以 少量己燒與少量醋酸乙酯洗滌所形成之固體，獲得（5_甲氧 基_2_甲基-4-硝基-苯基）_乙腈，為固體（24〇克，81% )。iHNMR (CDC13) (5 : 2.32 (s，3H)，3.73 (s5 2H)，3·99 (s，3H)，7·15 (s，1H)，7.73 (s，1H)· 步驟2
如實例2步騾5之相同程序。 84508 •64- 200306807 1H NMR (CDC13) 5 : 2.19 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3.78 (br，2H)，3.85, s，3H)， 6.55(s，lH)，6.74(s，1H)· 步騾3
-如實例1步騾6之相同程序。 1H NMR (CDC13) 5 ： 2.32 (s? 3H)5 3.73 (s5 2H)? 3.99 (s? 3H)? 7.15 (s? 1H)? 7.73 (s5 1H). 步騾4
EtOH/HCI I NH2CH2CH2NH2 ο
如實例1步驟l〇之相同程序。 ^NMRHCl ^ (DMSO-d6) 5 ： 2.20 (s5 3H)5 2.95 (s5 3H)? 3.82 (s? 3H)5 3.83 (s? 4H)5 3.87 (s? 2H)5 7.10 (s? 1H)? 7.13 (s5 1H), 8.88 (s5 1H)? 10.19 (s9 2H). M+H 298. 下列代表性化合物亦使用上文實例4之程序合成。根據實 例4程序所製成之其他化合物係示於表1中。 84508 -65- 200306807 結構 質譜 NMR Η Μ+Η 302 ^NMRHCl 鹽（DMS〇-d6)S:2.26(s， 3Η)，2.79 (s，3Η)，3.56 (s，4Η)，3.60 (s， 2H)，7.03 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.18 (d，l H， J=8.3 Hz). Μ+Η 302 iH NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3.02 (s， 3H)，3.82 (s，3H)，3.84 (s，4H)，7.13 (d， 1H J= 10.75 Hz), 7.3l(d 1H, J= 6.99 Hz)，9.19 (s，1H)，10.38 (s，2H). 1 Μ+Η 314 ^NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 2.98 (s， 3H)，3.75 (s，3H)，3,80 (s，6H)，6.95 (s， 1H)，7.18 (s，1H)，8.99 (s，1H)，10.01 (s， 2H). “XT* Μ+Η 298 iHNMR (DMS〇-d6) δ: 1.24 (t，3H，J= 7.3 Hz)，3.02(q，2H，7.3 Hz)，3.81 (s， 4H)，3.84 (s，5H)，6.94 (dd，1H，J= 8.1， 1.71 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 8.92 (s, 1H)? 10.41 (s, 2H). 1 f Η νίόη;， Μ+Η 318. ^NMRHCl 鹽（DMSO-d6)3:2.88(s， 3H)，3.55 (s，4H)，3.62 (s，2H)，3.75 (s， 3H)，7.00 (d，1H，J=8.5 Hz)，7.25 (d，1H， J=8.5 Hz). Μ+Η 302 ^ NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 2.26 (s， 3H)，3.05 (s，3H)，3,83 (s，4H)，3.91 (s， 2H)，7.31 (s，1H)，7.51 (s，1H)，9.47 (s， 1H)，10.15 (s，2H). Μ+Η 318 ^NMRHa 鹽（DMS〇-d6)5:3.02(s， 3H)，3.83 (s，4H)，3.87 (s，3H)，4.00 (s， 2H)，7.34 (s，1H)，7.37 (s，1H)，9.23 (s， 1H)，10.20 (s，2H). 84508 66- 200306807 結構一^ - 質譜 NMR M+H 298 iHNMRHCl 鹽（DMS〇-d6)3:2.28(s， 3H)，2·96 (s，3H)，3.79 (s，2H)，3.83 (s， 4H)，6.88 (s，1H)，7·10 (s，1H)，8.71 (s， 1H)，10.40 (s，2H). M+H 298 屮NMR HC1 鹽(DMS〇-d6) δ: 1.38 (t, 3H, J= 7.12 Hz), 2.95 (s, 3H), 3.81 (s, 4H)，3.83 (s，2H)，4.09 (q，2H，J= 7.12 Hz), 6.91 (dd, 1H, J= 8.22 1.81 Hz), 7.19 (m，1H). B「\ 八 Α Η χϊπ> Η M+H 332 ^H-NMR HC1 鹽（DMS〇-d6) δ: 3·〇7 (s， 3H)，3·82 (s，4H)，3,90 (s，2H)，7·44 (d， 2H)，7.79 (s，1H)，9.45 (s，1H)，10.34 (s， 2H). M+H 360 iH-NMR HC1 鹽（DMSO-d6) δ: 1.20 (t， 3H, J= 7.30Hz), 2.31 ( s, 3H), 2.88 ( q, 2H，J= 7.3Hz)，3.58 (s，4H)，3.62 (s，2H)， 7.03 (d，1H，J= 8.30Hz)，7.18 (d，1H， J=8.30Hz). M+H 316 ^-NMR HC1 鹽（DMSO-d6) δ: 1.27 (t， 3H，J= 7.30Hz)，2.33 ( s，3H)，3.13 (q， 2H, J= 7.3Hz)? 3.82 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 7.33 (s，2H，)，9.44 (s，1H)，10.27( s，2H). ίΜ5 成份 %重量/重量 20.0% 乳糖 79.5% 酸鍰 0.5% 此貫例係說明式I化合物之各種配方。 投藥之組合物 將諸成份混合，並分配至膠囊中，各含有約100毫克；一 個膠囊大約是一份總日服劑量。 I供口服投藥之組合物 息份 %重量/重量 3性成份 20.0% -67- 84508 200306807 硬脂酸鎂 1聯羧[^^辛納 0.5% 乳糖 " 2.0% PVP(聚乙烯基四氫吡咯）_ 76.5% 將著成份合併，並使用譬如 1.0% ，使配方乾燥，並以適當製片劑機 克活性化合物）。 然後 製成片劑（含有約20毫 供口 之組合物 成份 -- 活性化合铷 __ 量 i ^ 丨丨 ^ 口 l.o克 丁输一給 "*" ——--- /入 4 ΓΛ\1 -敗 惫化細 ___ 〇·5克 ---—_________ 其絮'田；〜 -____ 2.0克 玉丁 t丞冬ψ酸甲酿 0.15 克 耆士系及其贫田：kA -r· ' ' ------ 2丁歹工巷本甲故丙酉旨 〇·〇5 克 私彳卜撼 ^-----H 肛總 --------- it -lil· 35s (nc\v\y、>2·* 、、\ * -____ 25.5 克 化楸醇（70%落液） 12.85 克 Veegum Kffanderbilt 公司）^ ry-jl, 1.0克 滑味劑 〇·〇35毫升 著色劑 0.5毫克 餾水__ __ ' ---_ 足量至100毫升 將諸成份混合以形成口服投藥用之懸浮液。 IV非經腸配方 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 克 氯化鈉 足量以造成等滲性 注射用水至 100毫升 使活性成份溶於一部份注射用水中。然後，添加足量氯化 納’並攪拌，以使溶液成為等滲性。以其餘注射用水，將 溶液補足至所要重量，經過0·2微米膜濾器過濾，並於無菌 84508 -68- 200306807 條件下包裝。 v栓劑配方 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 使諸成份於蒸氣浴上熔解在一起並混合，且倒入模具中， 含有2.5克總重量。 VI局部配方 成份 克 活性化合物 0.2-2 一 Span 60 2 一 Tween 60 2 一 礦油 5 石蠟油 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲苯醚） 0.01 水 足量至100 除了水之外，將所有成份合併，並加熱至約60°C，及攪拌 。然後，於約60°C下，添加足量水，並激烈攪拌，以使諸成 份乳化，接著添加水，足量至約100克。 VII鼻噴霧配方 將含有約0.025-0.5百分比活性化合物之數種含水懸浮液製 成鼻噴霧配方。此配方視情況含有不活性成份，例如微晶 性纖維素、竣甲基纖維素鋼、右旋糖等。可添加鹽酸，以 調整pH值。鼻喷霧配方可經由鼻喷霧計量泵傳輸，每次《丨 84508 -69- 200306807 動典型上傳輸約50-100微升之配方。典型服藥時間表為每4-12 小時2-4次喷霧。 實例6 此實例係說明功能性檢測，其可用以測定式I化合物之 Q1 A / L彳隹動劑活性。 本發明化合物在活體外之活性，係使用胞内舞濃度之螢光 染料測定法檢驗。 £ίμ〇-3裝埴之細腧製劑： 將表現α 1Α腎上腺素受體之中國大頰鼠卵巢細胞CH〇-K1 ( 無性繁殖系13)，以螢光計影像板讀取器（FLIPR)緩衝劑（Hank 氏緩衝鹽水溶液（HBSS)，2 mM CaCl2，10 mM HEPES，2,5 mM 叛苯績 胺，100 抗壞血酸）洗條4次（約300微升/井），其中最後體 積為150微升/井。於細胞中裝填50微升/井之8 //MFluo-
3 AM (分子探測物，Eugene，OR)，提供最後濃度為2 _ Fluo-3 AM 。然後，將細胞在37 C下培養60分鐘。在染料裝填後，將細 胞以FLIPR緩衝劑洗滌4次（約300微升/井），其中最後體積 為150微升/井。 催動劑檢測 將待測化合物、對照化合物及參考化合物以一式四份，於 各板上進行8-點曲線操作，其中對各化合物之最後檢測濃度 範圍為10·4Μ至10-11M。使所有化合物在1〇1^下溶於DMS〇 中’並以FLIPR緩衝劑連續稀釋。 將檢測板置於FLIPR培養室中，並獲得（間隔15秒）基線螢 光度量（激發@ 488毫微米與發射@51〇_57〇毫微米）。然後， 84508 -70- 200306807 開始貫驗操作。藉由间去 、 ⑽添加50微升/井（在4x最後濃度下） y H或參考化合物溶液，從催動劑板至檢測板之全 邛％個井中，使反應開始。螢光係於1秒間隔下度量120秒 。然後，將第二次添加之離子黴素(5〇微升/井，來自 5 X妖度離子黴素板）添加至檢測板中。勞光係於工秒間隔下 度量30秒。全部實驗均在室溫下進行。 度量法 、子各以j板’測走催動劑（待測、對照及參考物）添加後於 各井中切應（衫料光上之增加）。#由研究人員測定 時，此等回應可被表示為原始CFU(經校正之螢光單位），為 %最大離子黴素回應或其他單位。 統計學 對待測化合物、對照化合物（正腎上腺素⑼母酸性酒石酸 鹽）及參考化合物，使用迭代曲線吻合方法，測定對照回應 上產生50%增加之濃度（eq〇)。使用取⑶丨試算表或 軟體，以使數據吻合至通用計算函數（E = B + Ema"AnH/AnH + EC5〇nH)，其中B為經校正之基線螢光單位（被定義為零），a 為所添加催動劑之濃度，及姐為Hill斜率（受強制為一）。對 各曲線之EC”值與最大值（Emax)可使用此軟體客觀地估計。 此外’係測定内在活性（α)。内在活性係被定義為對於待 '測催動劑之最大回應，除以對於作用經過相同受體之完全 催動劑之最大回應。對此等實驗而言，完全催動劑係被定 義為正腎上腺素（ΝΕ)酸性酒石酸鹽（對照物）。 於本文中使用之催動劑係為一種會引出最大回應大於正腎 84508 -71· 200306807 上腺素50%之化合物，其中pECw〉5.5。 關於本發明代表性化合物之數據係示於下文中。
實例7 此實例係說明一種測定式丨化合物之腎上腺素受體 活性之檢測。 使用糸此男例中之化合物，係得自別明⑽化學公司⑼· MO, U.S.A·)，除非另有指定。 活體外 使雄性白色紐西蘭兔子（3_3 5公斤）與史泊格多利 肠㈣大白鼠（綱00克）藉由c〇2窒息而安樂死。移除膀脱（ 兔子）或王動脈（大白鼠），割除外部組織，並將組織置於經 84508 -72- 200306807 氧化之 Krebs 氏溶液（mM : NaCl，118.5 ; NaHC03，25 ;右旋糖，5 : KC1，4.8; CaCl2,2.5; MgS〇4，1.2 及 ΚΗ2Ρ〇4，1·2)中。將古柯鹼（3〇 //Μ)、皮質酮（30 //Μ)、抗壞血酸（1〇〇 “Μ)、吲哚美薩辛 (indomethacin)(10 /zM)及丙喏羅（propran〇l〇l)(l am)添加至 Krebs 氏 溶液中’以個別阻斷兒茶紛胺、類前列腺素合成、万_腎上 腺素受體之神經元吸收、外神經元吸收、自動氧化。將α2 _ 腎上腺素受體拮抗劑衣達坐酜（idazoxan)(0_3 //Μ，研究生物化學 口口公司，Natick，MA，U.S.A·)與飼通道拮抗劑尼蘭地平㈤廿⑽邮⑹) (1 //M，研究化學品國際公司，Natick，MA，U.S.A·)個別添加至供 兔子與大白鼠實驗用之Krebs氏溶液中。膀胱頸部之片條（兔 子），大約0.8-1.2公分長度與2-3毫米寬度，及主動脈環（每隻 大白鼠2-4個），大約3毫米寬度，儘可能接近心臟切割，使 其懸浮於水夾套組織浴中，在靜止張力為1下。將組織保持 在34°C下，並以氧/二氧化碳混合物連續起泡。 將組織以正腎上腺素（1〇 μΜ)底塗，並洗條60分鐘，然後 對正腎上腺素建構第一個累積濃度-作用。接著，將組織洗 滌60分鐘，然後對待測催動劑建構第二個濃度-作用曲線。 記錄產生一半最大回應之濃度(pEC5〇)與内在活性（相對於正 腎上腺素）。測定標準物與本發明代表性化合物之結果。本 發明之代表性化合物，在此項檢測中顯示活性。 實例8 此實例係說明IUP與MAP實驗擬案。 在關於手術之製備中，係使Dutch Belted兔子麻醉，刮毛， 及投予水合流體。然後，分離股靜脈與動脈，並以套管插 84508 -73- 200306807 入’以個別投予待測化合物及度量血壓。在剖腹術之後， 將輸尿管分離，以套管插入，及賦予外形。將尿道分離， 並以氣瓶封端之尿道導管（PE-100管件）插入，其中氣瓶係被 置於正好貼近和骨基部之程度下。 在恢復期之後，將動物接上Gould壓力傳感器（p23XL)之儀 器，連接至ADInstrumentsPowerLab數據獲取系統。於6〇分鐘安 定化作用期後，以靜脈内方式（i.v.)投予正對照組醯胺弗靈 (amidephrine)(316微克/公斤，1毫升/公斤，在鹽水中）。一 百二十分鐘後，投予式I化合物（0·001-3毫克/公斤，i毫升/ 公斤，在5% DMSO中，靜脈内）。劑量係在15分鐘間隔下， 或於基線再建立後給予。在實驗結束時，藉由劑量過度之 戊巴比妥鈉（靜脈内）使兔子安樂死。所有程序均在經由 生物科技公共團體動物保護與使用委員會許可後進行。 基線尿道内壓力（IUP)與平均動脈壓力（MAP)係在投予各劑 里之媒劑或待測化合物之前，以發生3〇秒之時期之平均計 算而得。化合物作用係在投予媒劑或待測化合物後（服藥後 數值），以發生20秒之時期之平均計算而得。藉由待測化合 物所引致之IUP與MAP變化，係經由從服藥後數值中減去其 個別基線值計算而得。 為進行統計分析，將治療組關於ιυρ或MAp，藉由方差分 析作比較。治療組對媒劑組之成對比較，係使用Rsher氏lsd 試驗與Bonferroni氏調整進行，若整體差異不顯著時。為估計 EDS() ’首先對每隻動物計算％正對照組，然後經由將s形模 式吻合至％正對照組數據，以估計待測化合物之Ε]〇5〇。 84508 -74-

Claims (1)

  1. 200306807 拾、申請專利範園： 1. 一種下式化合物：
    其藥學上可接受之鹽或前體藥物， 其中 R1為烷基或-nr7r8，並φ久w _ 具中各汉與圮係獨立為氫或烷基； R2為氫或烷基； 各R3、R4、R5及R6係獨立為氫、画化物、烷基， -or9(其中μ為氫、燒基、幾基保護基或環燒基燒基) SR (其中R為氲或燒基），或_NRl i Rl 2 (其中各 R11與R12係獨立為氫、烷基或氮保護基），其條件是 R3、R4、R5及R6不會同時均為烷基；或R3與Μ和彼 等所連接之原子，一起形成雜環基、雜芳基或環烷 基；及 Rl4為氲、低碳烷基或-ORU，其中Rl5為氫、低碳烷基 或羥基保護基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1為烷基； R2為氫或烷基； 各汉3、R4、R5及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基，_or9(其 中R9為氫或烷基），其條件是R3、R4、R5及R6不會同時 84508 200306807 均為烷基；或R3與R4和彼等所連接之原子，一起形成 雜環基或雜芳基；及 R14為氫、低碳烷基或羥基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl 4為氫。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri為烷基， 車父佳為低碳燒基。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri係選自包括甲 基、乙基及異丙基。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為氫。 7·根據申請專利範圍第1、5及6項中任一項之化合物，其 中各R7與R8係獨立為氫或甲基。 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各圮、圮、圮 及R6係獨立為氫、鹵化物、烷基或_〇R9，其中R9為氫、 烷基、羥基保護基或環烷基烷基；或”與圮和彼等所連 接之原子’一起形成雜環基、雜芳基或環烷基。 9·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中R3、圮、” 及R6之至少一個為烷基 '鹵化物或_〇R9。 1〇_根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3、R4、 及妒之至少一個為溴基、氯基、氟基、甲氧基' 乙氧基 、甲基及輕基。 Η·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 ⑻R3為甲氧基，且R4、圮及妒為氫； (b)R3為甲基，R6為甲氧基，及圮與^為氫； (C) R3為甲基，R6為氣基，及R4與R5為氫； 84508 200306807 (d) R3為氯基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (e) R3為甲基，R4為氯基，及以5與汉6為氫； ⑺R3為甲基，R4為甲氧基，及R5與R6為氫； (g) R4為氯基’且R3、R5及R6為氫，· (h) R為甲氧基’且r3、r5及r6為氫； (l) R3為甲基’ R6為溴基，及R4與R5為氫； ①R3為溴基，R4為甲氧基，及圮與妒為氫； ⑻R3為甲基，R4為溴基，及R5與R6為氫；或 ①R4為溴基，且R3、R5&R6為氫；或 (m) R3為乙氧基，且R4、R5&R0為氫。 12.根據申請專利範圍第j或2項之化合物，其中 R5為甲氧基，且R3、R4、R6為Η。 Β.根❹請專利範圍第8項之化合物，其中於糾和彼等所 連接之原子，一起形成呋喃基、二氫呋喃基或吡咯基。 14·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中圮與圮 所連接之原子，一起形成唉喃基或二氫味喃基。 15.根據中請專利範圍第14項之化合物，其具有下式：
    K 一種組合物，其包含： 人I). I療上有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化 ⑼藥學上可接受之载劑。 84508 200306807 或2項之化合物之方法 17· —種製造根據申請專利範圍第1 該方法包括使下式腈化合物·· R
    與乙二胺接觸。 或2项之化合物之方法 18· —種製造根據申請專利範園第1 該方法包括使下式酯化合物：
    其中三烷基鋁為三 甲 於三烷基鋁存在下，與乙二胺接觸 19·根據申請專利範圍第18項之方法， 基銘或三乙基銘。 20.根據_請專利範圍第丨或2項之化合物，其無論何時係根 據申請專利範圍第17至19項中任一項之方法製成。 21·根據申請專利範圍第1或2項之化合⑯，其係作為藥劑。 22. -種治療疾病狀態之醫藥組合物，該疾病狀態係選自包 括急促失禁、壓力失禁、溢流失禁、功能性失禁、性機 能障礙、鼻塞，及⑽病症，選自抑•、焦慮、瘦呆症 、裳老、阿耳滋海默氏病、食慾缺乏，該組合物包含治 療上有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化合物^ 2 其樂學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。 ， 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中疾病狀能、 84508 200306807 包括尿失禁。 24.根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該病症為 壓力失禁。 25·根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該病症為 急促失禁。 2?據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該病症為 鼻塞。 27·根據申請專利範圍第26項 竇炎或耳炎。 之醫藥組合物，其中該病症為 28·根據申請專利範圍第22 性機能障礙。 一合物’其中該病症為 29·—種根據申請專利範圍第匕 ^ 員又化合物於藥劑製備上 任一項所定義之疾病。 明專利扼圍弟22-28項中 84508 200306807 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    84508
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100696561B1 (ko) * 2002-04-23 2007-03-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드
WO2005063678A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd フェニル酢酸誘導体の製造方法
JP2011511025A (ja) * 2008-02-04 2011-04-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規イミダゾリニルメチルアリールスルホンアミド
CA2711871A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag N-[3-bromo-2-chloro-4-(4, 5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)-phenyl] -methanesulfoamide as alpha-1 a adrenergic partial agonist for the treatment of incontinence
BRPI0906632A2 (pt) * 2008-02-04 2015-07-14 Hoffmann La Roche Imidazolinil metil aril sulfonamidas
WO2009100120A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Neurogen Corporation Pyridinyl-substituted piperazinyl oxoethyl tetrahydropyrazolopyridines
KR20100096266A (ko) * 2008-02-04 2010-09-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
CN103664845B (zh) * 2013-12-27 2016-02-10 湖南欧亚生物有限公司 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法
CN103853429B (zh) * 2014-03-14 2018-01-23 联想(北京)有限公司 信息处理方法、信息处理装置及电子设备
CN105693524A (zh) * 2014-11-28 2016-06-22 浙江省化工研究院有限公司 一种硝基化合物的制备方法
US11590107B2 (en) * 2019-10-25 2023-02-28 Curasen Therapeutics, Inc. Methods for treating neurological disorders with α1A-AR partial agonists
AU2021334327A1 (en) * 2020-08-27 2023-05-04 Curasen Therapeutics, Inc. α1A-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
AU3115471A (en) 1970-07-22 1973-01-18 Merck & Co Inc Chemical processes and products
DK0786455T3 (da) * 1994-09-26 2004-03-29 Shionogi & Co Imidazolderivater
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
TW405272B (en) 1997-06-25 2000-09-11 Sony Corp Method and apparatus for growth of a nitride III-V compound semiconductor
GB9910110D0 (en) * 1999-04-30 1999-06-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6323231B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US6602897B2 (en) * 2000-10-14 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20020169193A1 (en) * 2001-02-10 2002-11-14 Pascale Pouzet Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
KR100696561B1 (ko) * 2002-04-23 2007-03-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드

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