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TW200305419A - Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors - Google Patents

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TW200305419A
TW200305419A TW92102408A TW92102408A TW200305419A TW 200305419 A TW200305419 A TW 200305419A TW 92102408 A TW92102408 A TW 92102408A TW 92102408 A TW92102408 A TW 92102408A TW 200305419 A TW200305419 A TW 200305419A
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TW
Taiwan
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formula
alkyl
phenyl
partial
Prior art date
Application number
TW92102408A
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English (en)
Inventor
Simon Bailey
Elisabeth Colette Louise Gautier
Alan John Henderson
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
John Paul Mathias
Dale Gordon Mcleod
Sandra Marina Monaghan
Blanda Luzia Christa Stammen
Original Assignee
Pfizer
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0220999A external-priority patent/GB0220999D0/en
Priority claimed from GB0224453A external-priority patent/GB0224453D0/en
Priority claimed from GB0227139A external-priority patent/GB0227139D0/en
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Description

200305419 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於下列通式所示之菸鹼醯胺衍生物 〇
其中Ri、R2、R3、R4、X、Y和Z具下述意義， 並關於這類衍生物之製備方法、用於此類衍生物之製 備方法中的中間體、含這類衍生物之組成物，以及這類衍 生物之用途。 3’，5’-環形核苷酸磷酸二酯酶類（PDEs)包含一大類可區 分成至少1 1個不同族群的酶，這些酶彼此在構造、生化 及藥學上有所不同。在各族群內之酶通常稱爲同功酶 (isoenzymes或isozymes)。在此類酶中共包括超過15種基 因產物，以及更多來至那些基因產物之差別DNA剪接及 後轉譯處理的變化。本發明主要係關於第四族PDEs之四 種基因產物，也就是，PDE4A、PDE4B、PDE4C 和 PDE4D。這些酶共同稱爲PDE4同功酶族群之異構型或亞 型。 【先前技術】 PDE4s之特徵在於第二傳訊者環形核苷酸、腺嘌呤核 (2) (2)200305419 苷3’，5’-環形單磷酸酯（cAMP)之選擇性、高親和力水解降 解作用，及對羅利普蘭（rolipram)之抑制作用的敏感性。 最近幾年已發現多種PDE4s之選擇性抑制劑，且由該抑制 作用所造成之有益的效已顯示在多種疾病模型中（見， 如：Torphy，等之 Environ.Health Perspect.，1994，102 Suppl. 10，p.79- 84;Duplantier，等之 J. Med. Chem·，1 996，39， p.1 20 - 1 25; Schneider，等之 Pharmacol. Biochem. Beha v., p.1995，50，211，217; Banner and Page，Br.J.Parmacol·，1995, 114，p.93-98;Barnette，等之 J.Pharmacol.Exp.Ther，1 995， 273，p.674-679;Wright，等之 Can. J.Physiol.Pharmacol.， 1 997， 75，p.l 00 1 - 1 008;Manabe，等之 Eur· J.Pharmacol·， 1 997，3 3 2，p. 97- 1 07;和 Ukita，等之 J. Med. Chem·，1 999, 42，p.1088-1099)。因此，本領域中對於發現PDE4s之其它 選擇性抑制劑仍持續維持著相當的興趣。 藉著選擇性PDE4抑制劑的發現和發展，本領域中已 取得成功的結果。在活體內試驗中，PDE4抑制劑可減少 進入接受過敏原-挑戰之動物肺內的嗜伊紅白血球，並同 時減輕支氣管縮小及提高過敏原挑戰後之支氣管反應性。 PDE4抑制劑亦可壓抑免疫細胞（包括CD4+ T-淋巴球、單 核細胞、肥大細胞和嗜鹼白血球）之活性，減輕肺水腫， 抑制刺激性非腎上腺素激導性、非膽鹼激導性的神經傳導 (eNANC)，促成抑制性之非腎上腺素激導性、非膽鹼激 導性的神經傳導（iNANC)，減少呼吸道平滑肌發生有絲 分裂，並誘導支氣管擴張。PDE4抑制劑亦可壓抑許多與 (3) (3)200305419 COPD之病理生理學相關的發炎細胞（包括：單核細胞/巨 噬細胞、CD4 + T-淋巴球、嗜伊紅白血球和嗜中性白血 球）的活性。PDE4抑制劑亦可減少血管平滑肌發生有絲 分裂，並可能干擾呼吸道上皮細胞產生前發炎調節素的能 力。嗜中性白血球可透過從其顆粒中釋出中性蛋白酶及酸 性水解酶，並產生反應性氧類，而造成與慢性發炎相關的 組織破壞，且進一步涉及如肺氣腫之病理狀況。因此， PDE4抑制劑特別適合用來治療多種發炎、呼吸和過敏疾 病、失調或狀況，並可用於治療傷口，且有些PDE4抑制 劑在臨床發展中主要係用來治療氣喘、COPD、支氣管炎 和肺氣腫。 PDE4抑制劑對不同發炎細胞反應的效果可做爲設計 進一步硏究和選擇抑制劑的基礎。這些效果包括提高 cAMP及抑制嗜伊紅白血球、單核細胞和嗜中性白血球中 過氧化物之製造、去顆粒化、趨化性、和釋出腫瘤壞死因 子。 現已合成某些具PDE4抑制活性之菸鹼醯胺衍生物。 如··專利申請案N° WO 98/45268中揭示具有作爲PDE4D同 功酶之選擇性抑制劑之活性的菸鹼醯胺衍生物。這些選擇 性PDE4D抑制劑係由下式代表： (4) 200305419
其中r可等於〇，（八&gt;可爲氧且⑺卜可爲NH，〇可等於0 或1’ R2和R3可一起與其所連接之碳形成一（C3_C7)環烷 基環’（D)P可不存在或可爲_NH-或-N(Cl-C6)烷基-，q可等 於0或1’ R4可不存在或可代表一羧基，Ri可選自下列多 種取代基：（C:-C6)烷基’（C3-C7)環烷基，（C6-Ci〇)芳基，或 (未）飽和（C3_C〇雜環基，其中該環烷基、芳基或雜環基可 各自選擇性地被一至三個取代基所取代。 專利申請案N。W0 01/57036中亦揭示可用來治療不 同發炎性過敏及呼吸疾病和狀況的菸鹼醯胺衍生物，其係 具下式之PDE4抑制劑：
尤其是，其中：n爲1或2，m爲0至2，？爲=C(Rb)· 或-[N—(〇）]-’ W 爲_s( = 〇）tj_N(R3)- ，q 代表不 同環’其中有單環形（C5_C7)環烷基部分，Z爲_〇Ri2_，_ -10 - (5) (5)200305419 C( = 0)Ri2或CN，且Ri2係選自下列群體：院基、燦基、環 烷基、苯基、苯甲基及單環形雜環部分。 然而，吾人對其它顯示出改良之治療指數，且可能具 較少之副作用（如：嘔吐）的PDE4抑制劑仍非常需要。 【發明內容】 因此，本發明關於通式（1)之新穎菸鹼醯胺衍生物：
其中： ❖ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原 子、鹵基、氰基、（CVC4)烷基和（CVC4)烷氧基， ❖ X 爲-0-、-S-或-NH-， ❖ R3係一選自如下群體的成員： (a) 苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 鹵基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙 氧基、（CVC%)烷基、（C!-C〇烷氧基、（CVCO硫烷基、-C( = 〇）NH2、-ChC^NHUCVC%)烷基）、羥基、-〇-〇( = 〇）（(：” C4)烷基、= 烷基、羥基（G-C4)烷基、（C3-C〇 環烷基和（C3-C8)環烷氧基、或 (b) 符合下列構造（1.1)至（1.4)其中之一的二環基團： (6) 200305419
(1·1) (1.2) (1.3) (1.4) 其中’符號表示各部分式連接式（1)之剩餘 部分的連接點，
❖ Y係一選自由部分式（1.5)至（1.8)所組成之群體的成 員：
(1.6) (1.7) (1.8) 其中符號表示各部分式（1.5)至（1·8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號&quot;**”表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， Φ 且其中R5係一選自如下群體的成員：：（Cl_C4)烷基和 (C!-C4)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被1至3個各 自獨立地選自如下群體之取代基所取代：鹵基、氰基、（C!-C%)烷基、（G-C4)烷氧基、羥基、羥基（C!-C4)烷基、羧酸（-COOH)烷基、（CVC%)鹵烷基和 C( = 〇）NH2， ❖ Z係一選自由部分式（1.9)至（1.15)所組成之群體的 成員： -12- (7)200305419 又 ** 人 * Η **〇、、々〇 *人“ 0、/0 X / * κ (1.9) (1.10) (1.11) π (1.12) Χλ. 0々、 〇 \ ** 、 * 0 :&lt;又.. Η ** 人Sr 0 (1.13) (1-14) (1_15) 其中’符號〃 *&quot;表示各部分式（1·9)至（1.15)連接式（1)之剩餘 部分Υ的連接點，而符號表示各部分式（1.9)至（1.15) 連接式（1)之剩餘部分R4的連接點， &lt;♦或者，Y-Z —起代表式（1.1 6)所示之基團： Ο
NH
其中，符號&quot;*π表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的連接點，而符號&quot;* * &quot;表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘 部分-R4的連接點， ❖且R4係一選自如下群體的成員： (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 竣酸（-COOH)、-C( = 〇）-〇-(Ci-C4)院基、（Ci-C%)院基-C〇〇H、-(C1-C4)烷基-C( = 〇）-0-(Ci-C4)烷基、鹵基、氰 -13- (8) (8)200305419 基、-C( = 〇)NH2、-(C!-C4)烷基、-(C!-C4)烷氧基、-(G-C4) 鹵院基、羥基、和經基（C1-C4)院基、或 選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Cl_C6)烷基：羥基、羧酸、-C( = 0)-0-(Cl-C4)院 基、苯基、萘基、雜芳基或（C3_C8)環烷基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3-C8)環烷基係各自選擇性地被1至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代··羧酸（_ C〇〇H)、C( = 〇）-〇-(Ci-C4)院基、歯基、氰基、-C( = 〇）NH2、 (C^-C%)烷基、（C!-C4)烷氧基、（C!-C4)鹵烷基、羥基和羥基 (C〗-C4)烷基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當： ♦ Ri係選自如下群體：氫原子、鹵基和曱基， ♦ R2係氫原子， + X係-〇-， ♦ R3係一苯基，該苯基在_3或_4位置中被一（Cl_C4) 硫院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基和（Cl_C3)烷氧基， + Y係一部分式（1.5)或（1.8): 200305419 Ο)
(1.5) (1.8) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點’而符號&quot;* *，，表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且其中R5係選自如下群體之一員：（CVC4)烷基和（C!-C4)院基-苯基，其中該苯基係選擇性地被如下群體之取代 基所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基、（C!-C3)烷氧基或羥基’且 Z係基團· C (=〇）-， 則R 4不能是 a) 選擇性地被（C^Cs)烷基所取代之（C3-C8)環烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（Cl_C3)烷基或（C!-C3)院氧基，或 c) 一選擇性地被羥基所取代之（Cl-C6)烷基，或其被一 苯基’或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代：N、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（G-C3)烷基、或 (Ci-Cd烷氧基， 2)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， -15- (10) 200305419 + R2係氫原子， X 係-〇-， + L係一苯基，該苯基在_3或-4位置中被一（C^-Cd 硫院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基和（Ci_C3)烷氧基，且 + γ-Ζ代表部分式（1.16): 0
其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-ΝΗ-的 連接點’而符號” ”表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， 則R4不能是 a) ~ (C3-C8)環烷基，或 · b) —選擇性地被如下群體所取代之（Cl-C6)烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇性地被如下 群體所取代：經基、歯基、（C1-C3)院基、或（C1-C3)院氧 基， 3)及，當： ♦ R1係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， ♦:· 係氫原子， -16- (11) (11)200305419 X 係-〇-， L係一苯基，該苯基在_3或_4位置中被一（Cl-C4) 硫院基所取代，且亦選擇性地被1或2個各自獨立地選自 如下群體之取代基所取代··鹵基、（Cl-C3)烷基和烷 氧基，且 ♦ Y代表部分式（1.6):
(1.6) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點’而符號&quot;**&quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 ♦&gt; Z 係基團-C(=：0)-， 則r4不能是一選擇性地被羥基，或被一倂入1至3 個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代 之（C!-C6)烷基：N、〇和S。 【實施方式】 現已發現這些菸鹼醯胺衍生物爲PDE4同功酶之抑制 劑特別適合用來治療發炎、呼吸和過敏疾病和狀況，或傷 口，因其顯示出優良之治療效用和治療指數。 在本文上述之通式（1)中，鹵基代表選自如下群體之 -17- (12) (12)200305419 鹵基原子：氟、氯、溴和碘，尤其是氟或氯。 (CVC4)烷基或（ChCd烷基代表分別包含1至4和1至 6個碳原子之直鏈型或支鏈型基團。此亦適用在若其帶有 取代基或爲其它基之取代基時，如，在下列情况中JChC%) 烷氧基、（CVC%)硫烷基、（CVC4)鹵烷基、羥基（C^-C%)烷 基、C( = 〇）〇（Ci-C4)烷基，等。合適之（Ci-C4)烷基和（Ci-C6) 烷基的實例有：曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁 基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、和己基。合 適之（c^c%)烷氧基的實例有：甲氧基、乙氧基、正-丙氧 基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、第二-丁氧基和 第三-丁氧基。合適之（c!_c〇硫烷基的實例有：硫甲基、硫 乙基、硫-正·丙基、硫-異-丙基、硫-正-丁基、硫-異-丁 基、硫-第二-丁基和硫-第三-丁基。（G-C4)鹵烷基係被鹵 基所取代之烷基。若未另外指出，其可包含1、2、3、 4、5、6或7個鹵基原子。該鹵基宜爲氟、氯、溴或碘， 尤其是氟或氯。例如：在一經氟取代之烷基中，甲基可以 三氟甲基之型式存在。此亦適用於羥基（Ci-C%)烷基，但其 爲被一羥基（-OH)所取代之烷基。根據該發明之較佳實施 例，這類基包含一羥基取代基。合適之羥基（C〃C%)烷基的 實例有：羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基。 (C3-C8)環烷基代表3-員至8-員之飽和單環。特別合 適之（C3-C8)環烷基的特殊實例有：環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基和環辛基。這些基團可依R3之定義 中的描述被隨意取代。經取代之（C3-C8)環烷基的實例有， (13) (13)200305419 如：2-曱基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、5-甲基 環己基、6-甲基環己基、2-羥基環己基、3-羥基環己基、 4-羥基環己基、5-羥基環己基、6-羥基環己基、2-氟環己 基、3-氟環己基、4-氟環己基、5-氟環己基、6-氟環己 基、2-甲基-3-羥環己基、2-甲基-4-羥環己基、2-羥基-4-甲環己基，等。 在本文上述之通式（1)中，雜芳基係一具5至14個環 員之單環或多環芳系，其根據全部環員數之數目和性質而 含有1、2、3、4或5個雜原子。雜原子之實例有：氮（N)、 氧（0)和硫（S)。當包含數個雜原子時，其可爲相同或相 異。根據本發明上述通式（1)中之R3和R4的定義，雜芳基 亦可爲未經取代、單經取代或多經取代。較合適的爲，雜 芳基係一含有1、2、3或4，尤其是1、2或3個雜原子的 單環或二環芳基，且這些雜原子係選自N、0和S之相同 或相異的雜原子。特別合適的爲，雜芳基係一具有5至 10個環員的單環形或二環形芳環，尤其是5-員至6-員之 單環芳基，其包含：（i)從1至4個氮雜原子，或（ii)l或2 個氮雜原子和1個氧雜原子，或1個硫雜原子，或（iii)l 或2個氧或硫雜原子。合適之雜芳基的實例爲從如下群體 衍生之基團：吡咯、呋喃、呋咕、噻吩、咪唑、吡唑、噚 唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、四唑、三畊、吡啶、吡畊、 嘧啶、嗒畊、吲畊、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、暸啶、 呔啡、喹啉、異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、哮啉，及這些雜 芳基之苯並稠合的衍生物，如：苯並呋喃、苯並噻吩、苯 -19- (14) 200305419 並nf π坐，和苯並噻哩。特別合適的爲選自如下群體之雜芳: 基··吡咯基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、四口坐 基、鳄唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、二 唑基、1，3,4-噚二唑基、呋喃基、噻吩基' 吡啶基、嗜0井 基、嘧啶基、和吡畊基。氮雜芳基亦可以N-氧化物或_ 鹽之型式存在。 在根據本發明之通式（1)中，當一基團被單取代或多 取代時，該取代基可位在任何所需之位置處。再者，除非 另外指出，否則當一基團被多取代時，該取代基可爲相同 或相異。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物可利用如下列說明之方法的 習知步驟製備，除非另外指出，其中R!、 R2、 r3、 R4、X、Y和Z係如前述爲通式（1)之菸鹼醯胺衍生物所做 之定義。 其中在通式（1)中，Z代表部分式（1.9)至（1.15)之基 團，式（1)之菸鹼醯胺衍生物可從式（2.1)之化合物開始製 備：
ΝΗ Η (2.
3 — R 其中R!、 R2、X、 R3和Y係如前述爲通式（1)之菸鹼醯 胺衍生物所做之定義。 -20- (15) (15)200305419 其中Z代表部分式（1·11；) 、（1.12)或（1.14)所示之基 圑時’式（2.1)之化合物可在〇°c至室溫（約2〇°c)之範圍 內，且在一種有機鹼（如：三乙胺）的存在下，與在合適之溶 劑（如：二氯甲烷）中之相對應的r4_磺醯氯衍生物（r4S〇2C1 或 r4NHS〇2C1 或 R4C( = 〇）NHS〇2C1)反應。 其中z代表部分式（1.9) 、（1.13)或（1.15)所示之基 團時，式（2.1)所示之化合物可在室溫下，於一種合適之溶 劑（如：二甲基甲醯胺）和有機鹼（如：N_甲基嗎啉）的存在 下，利用一活化劑，與相對應的R4-羧酸衍生物（R4C〇〇H 或R4S〇2NH-CH2-C〇〇H或R4C( = 〇）NH-CH2-C〇〇H)反應。酸 可利用如下群體來活化： a) 卜羥苯並三唑和1-(3-二甲胺丙基）-3·乙基碳化二亞 胺氫氯酸鹽，或 b) 羰基二咪唑，或 c) 草醯氯和二甲基甲醯胺（以二氯甲烷作爲溶劑）， 或 d) 鄰-7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基繊六 氟磷酸酯（HATU試劑。） 其中Z代表部分式（1.10)之基團時，式（2.1)所示之化 合物可與在合適之溶劑中（如：二氯甲烷）的羰化二亞胺反應 或與一光氣當量（如：三光氣）反應，且所得之中間體係與帶 有取代基r4的胺反應。 必須強調的是：當通式（1)之菸鹼醯胺衍生物中的R3和 R4係代表經烷氧基取代的苯環時，這些構造可利用某些本 (16) 200305419 領域之技術熟習人士所熟知的去保護條件轉化成羥基類似 物。類似地，當R4含有一酯官能時’這些構造可很容易 地利用本領域之技術熟習人士所熟知的鹼金屬氫氧化物， 藉由簡單之皂化反應轉化成羧酸。 通式（2.1)所示之化合物可藉由本領域之技術熟習人士 所熟知的方法’從通式（3· 1)所示之化合物移除保護基團 &quot;Protn來製備：
r3 N/Y\pr〇t H Prot (3.1) 其中R!、 r2、 X、R3和Y係如先前爲式（1)之菸鹼醯胺 衍生物所做之說明，而Prot係一合適之保護基，其包括 但不限於苯甲基或一胺基甲酸酯（如：丁氧羰基）。 式（3.1)之化合物可根據二種合成途徑製備。第一種合 成途徑顯示於圖表1中： -22- (17) (17)200305419
其中Ri、 R2、X、 R3、Y和Prot係如前述’且R’代表 一（C1 -C〇院基。 在一種典型之步驟中，式（6)之菸鹼酸酯可於室温至 100°C的温度範圍內，與在含有一種鹼（如：碳酸鉋）之合 適溶劑（如：二甲基甲醯胺或環氧己烷）中的式R3XH(7)之 合適的醇、硫醇或胺反應，以產生式（5.1)之化合物。此化 合物可以一鹼-氫氧化物皂化，以產生式（4 ·1)之酸’然 後，利用一活化劑，如：於前述之活化方法之一中所描述 者（也就是，a)l-羥基苯並三唑和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基 碳化二亞胺氫氯酸鹽，或b)羰基二咪唑，或c)草醯氯和 二甲基甲醯胺，或 d) HATU試劑，以二氯甲烷作爲溶 劑），將式（4.1)之酸與式NH2-Y-Prot之經單保護的二胺 -23- (18) 200305419 進行反應，以將此酸轉化成式（3)之化合物。 根據另一種替換法，式（3.1)之化合物可依顯示於圖表 2中之合成途徑來製備： Ο Ο
其中Ri、 R2、X、 R3、Y、R’和Prot係如前述之說明。 在一典型之步驟中，式（6)之菸鹼酸酯可利用一鹼金 屬氫氧化物水解成式（5.2)之菸鹼酸，其可利用前述之活化 方法之一，與式NH2-Y-Prot之經單保護的二胺進行反應 來水解。然後，可將前述步驟中所得之式（4· 2)的氯吡啶於 室温（約20°C)至100°C的温度範圍內，與在含有一種鹼 (如：碳酸鉋）之合適溶劑（如：二甲基甲醯胺或環氧己 烷）中的式R3XH(7)之合適的醇、硫醇或胺反應。 -24- (19) (19)200305419 式（6)和（7)之化合物與式NH2-Y-Prot之經單保護的二 胺可購買到，或可藉本領域之技術熟習人士所熟知的習知 步驟來製備。 其中在通式（1)中，Y-Z —起代表部分式（1.16)之基 團，式（1)之菸鹼醯胺衍生物可從式（2.2)之化合物開始：
其中R!、 R2、X和 R3係如前述爲式（1)之菸鹼醯胺衍生 物所做之說明， 經由利用先前略述之活化方法之一，與帶有R4取代 基之胺反應來製備。 式（2.2)所示之化合物可從相對應之式（3.2)的酯開始來 製備：
其中r :、 R 2、X和 R 3係如前述爲通式（1 )之菸鹼醯胺衍 生物所做之說明，且R，，代表一（Cl_C4)烷基或苯甲基。若 R&quot;代表一（Ci-Cd烷基，則式（2·2)之化合物係根據標準步驟 -25- (20) 200305419 經由皂化反應取得，否則，式（2.2)之化合物可根據本領域 之技術熟習人士所熟知的標準步驟，經由氫化反應取得。 式（3· 2)之化合物可根據二種合成途徑製備。第一種合 成途徑顯示於圖表3中：
Ο
OH (5.2)
烷基-4-胺基- 環己基羧 酸酯
(4.3)
圖表3 其中R!、 R2、X、 R3、R’和R”係如先前之描述。 在一種典型之步驟中，式（5.2)之菸鹼酸（其係依前 述，從式（6)之化合物取得）可利用先前槪述之活化方法之 一，與一烷基-4-胺環己基羧酸酯進行反應。然後，式（4.3) 之氯吡啶可於室温（約 2 (TC )至100°C的温度範圍內，與在 含有一種鹼（如：碳酸絶）之合適溶劑（如：二甲基甲醯胺 -26- (21) (21) ο
3 — R 0
r3 200305419 或環氧己烷）中的式R3XH( 7)之合適的醇、硫醇或胺反 應。 根據另一種替換途徑，式（3· 2)之化合物可依前述’從 式（4·1)之化合物開始：
(4. 利用先前槪述之活化方法之一，與一烷基-4 -胺基環己基 竣酸酯反應來直接製備。該式（4.1)之化合物可依本文上述 已說明之方法來製備。 根據最後一種替換途徑，式（1)之菸鹼醯胺衍生物可 依前述，利用先前槪述之活化方法之一，將式（4.1)之酸：
OH (4.1) 與式（8):NH2-Y-Z-R4之胺衍生物反應來製備。該式（4.1)之 化合物可依本文上述已說明之方法來製備。 式（8)之胺衍生物可根據下列圖表4來製備：
-27- (22)200305419 .z- H〇 R4 (10) Pr1’ ΡγοΓ ⑼ r4 η2ν、υ〆、 ⑹ 圖表 其中r4、 z和Y係如前述爲通式（1)之菸鹼醯胺衍生物所 做之說明，而Prot係一合適之保護基’其包括但不限於 苯甲基或胺基曱酸酯（如：丁氧簾基）。 在一種典型之步驟中，該經保護之胺Prot-NH-Y可利 用先前槪述之活化方法其中之一，與式（1 〇)之酸進行反 應。藉本領域之技術熟習人士所熟知的方法，將所產生之 式（9)化合物去保護可產生式（8)之胺。 式（10)之化合物與式Y-Prot-NH-Y之經單保護的胺可 購買到，或可藉本領域之技術熟習人士所熟知的習知步驟 來製備。 所有上述反應及用於前述方法中之新穎起始物質的製 備方法均爲傳統所知，且用於其執行或製備方法中之試劑 和反應條件，以及用來分離所需產物之步驟對本領域之技 術熟習人士而言，在參考文獻前例及本文之相關實例和製 備方法後均可熟知。 在本文上述之式（1)之菸鹼醯胺衍生物的製備方法的 某些步驟中，有需要對不希望反應之可能的反應官能基進 行保護。在這類情況中，可使用任何適合之保護基。尤其 是’可使用那些由 T.W.Greene(Protective Groups in (23) (23)200305419
Organic Synthesis，A.Wiley-IntersciencePublication，1981) 或 McOmie (Protective Groups in Organic Chemistry j Plenum Press，1 973)所說明的那些方法。 還有’式（1)之菸鹼醯胺衍生物以及用於製備它們之 中間體可根據多種爲人熟知之方法，如：結晶作用或色層 分析法，來純化。 根據第一種觀點，特佳之式（1)的菸鹼醯胺衍生物爲 其中： ❖ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原 子、鹵基、氰基、（Ci-C%)烷基和（CVC4)烷氧基， &lt;♦ X爲-〇-， &lt;♦ R3係一選自如下群體的成員.· U)選擇性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代之苯基：鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、（C!-C4)烷基或（C!-C4)烷氧基、（CVC4)硫烷基、-c( = 〇）NH2、-C( = 〇）NH((CVC4)烷基）、羥基、-〇-C( = 〇）（C卜 匕）烷基、_C( = 0)_〇_(Cl_C4)烷基、羥基（CVC4)烷基、（C3-C8) 環烷基和（C3-C8)環烷氧基、或 (b)符合下列構造（ΐ·ι)至（1.4)其中之一的二環基團：
(1.1) (1.2) (1.3) (1.4) (24) 200305419 其中符號” &quot;表示各部分式（1 · 1)至（1 · 4)連接式（1)之剩餘部 分的連接點， ❖ Y係選自由部分式（1·5)至（1.8)所組成之群體的一員：
(1.5) (1.6)
(17) (1.8)
其中符號表示各部分式（1.5)至（1.8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中R5係一選自如下群體的成員：（C!-C4)烷基和 (Ci-C%)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被1至3個各 自獨立地選自如下群體之取代基所取代：鹵基、氰基、（C!- C4)烷基、（ChC%)烷氧基、羥基、羥基（CVC4)烷基、羧 酸、-0( = 〇）-〇-((：〗·〇烷基、（CVC%)鹵烷基和-C( = 〇）NH2，
❖ Z係選自由部分式（1.9)至（1.1 1)和（1.15)所組成之群 體的一員： A * * * ** * N 0 〇 V (1.9) Η (1-10) * *★ (1.11) ★ T 〇 (1.15) 其中符號&quot;* ' &quot;表示各部分式（1.9)至（1· 11)和（1 · 1 5)連接式（1) 之剩餘部分 γ的連接點： ，而符號&quot;* * &quot;表示各部分式（1.9)至 (1.1 1)和（1.1 5)連接式（1)之剩餘部分R4的連接點， -30- (25)200305419 ❖或者，Y-Z —起代表式（1.16)之基團： Ο
其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-ΝΗ-的 連接點，而符號π**&quot;表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， ❖ R4係一選自如下群體的成員： (a) 苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 羧酸（-COOH)、-ChOlCMCVCd 烷基、（C!-C4)烷基-C〇〇H、（Ci-C4)烷基-C( = 〇）-〇-(C丨-C%)烷基、鹵基、氰基、-C( = 〇）NH2、（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、（C!-C4)鹵烷基、 羥基、和羥基（Ci-Cd烷基、或 (b) 選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（CVC6)烷基：羥基、羧酸、-ChCO-CMCVC%)烷 基、苯基、萘基、雜芳基或（C3-C0環烷基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3-C8)環烷基係各自選擇性地被1至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：羧酸、 C( = 〇）〇（Ci-C〇烷基、鹵基、氰基、-C( = 〇）NH2、（CVC4)烷 基或（CVC4)烷氧基、（CVC4)鹵烷基、羥基和羥基（CVC4)烷 (26) 200305419 或者’若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當 ♦ R1係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， R2係氫原子， X 係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在_3或-4位置中被一（C^C%) 硫焼基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（C!-C3)烷基和（G-C3)烷氧基， ♦&gt; Y係一部分式（1.5)或（1.8):
其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點’而符號&quot;**&quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且其中R5係一選自如下群體的成員：（C^C%)烷基和 (C〃C4)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被如下群體所 取代：鹵基、（C!-C〇烷基、（G-C3)烷氧基或羥基，且 Z係基團-c( = 〇）-， 則R4不能是 -32- Λ (27) 200305419 a) 選擇性地被（Cl-C3)烷基所取代之（c3_c〇環烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（Cl-C3)烷基或（Ci_ C3)烷氧基，或 c) 一（C^Cd烷基，其選擇性地被羥基所取代，或被一 本基’或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5_ 或6 -員雜環所取代：n、〇和s,該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（Cl_C3)烷基、或 (CVC3)烷氧基， 2)及，當： ♦ ^係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， 令R2係氫原子， + X係-〇-， ♦ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（CVC4) $所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代··_基、（Ci_C3)烷基和（Ci_C3)烷氧基，且 ♦ Υ·Ζ代表部分式（1.16): 0
其中符號&quot;*，·表示部分式（1·16)連接式（1)之剩餘部分-ΝΗ-的 -33- (28) (28)200305419 連接點，而符號&quot;* * &quot;表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， 則R 4不能是 a) —（C3-Cs)環院基，或 b) —選擇性地被如下群體所取代之烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5_或6_ 員雜環：N、〇和S，而該苯基和雜環係各自選擇性地被如 下群體所取代：羥基、鹵基、（C!-C3)烷基、或（C!-C3)烷氧 基， 3)及，當： + L係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， R2係氫原子， ♦&gt; X係-〇， ❖ R3係一苯基，該苯基在_3或-4位置中被一（C!-C4) 硫烷基所取代，且亦選擇性地被1或2個各自獨立地選自 如下群體之取代基所取代：鹵基、（G-C3)烷基和（ChCd烷 氧基，且 Y爲部分式（1.6): 入 /買霣 X) * (1.6) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;* * π表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 -34 - (29) 200305419 連接點， 且 &lt;♦ z 係基圑-c( = o)·， 則R4不能是一選擇性地被羥基，或被倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代之 (Ci-C6)烷基：N、〇和S。 尤其是，更佳之式（1)的菸鹼醯胺衍生物爲其中： ❖1^和R2各爲一獨立地選自如下群體之成員：氫原子 和鹵基， X 爲-〇-， ❖ R3係一選自如下群體之成員： (a) 選擇性地被1或2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：鹵基、（Ci_C4)烷基、（Cl-C4)烷氧 基、二氟甲基、三氟甲氧基、（C3-C8)環烷基、（C3_C8)環烷 氧基和（Ci-CO硫院基，或 (b) 符合下列（1.1)、（ι·3)或（1.4)其中一種構造的二環 基團：
(1·1) (1.3) (1.4) 其中符號表示各部分式（11)、（ι·3)或（14)連接式⑴之 剩餘部分的連接點， -35- (30) 200305419 ❖ Y係一選自由部分式（1.5)至（1.8)所組成之群體的成 員：
(1·5) 0-6) (1.7) (1.8) 其中符號表示各部分式（1·5)至（1.8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中R5係基團（C!-C4)烷基-苯基，其中該苯基係選 擇性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取 代：羥基、羧酸、¢:( = 0)-0-((^-04)烷基和羥基（C!-C4)烷基， ❖ Z係一選自由部分式（1.9)至（1.11)，和（1.15)所組 成之群體的成員：
其中符號表示各部分式（1.9)至（1.11)，和（1.15)連接式 (1)之剩餘部分Y的連接點，而符號”**&quot;表示各部分式（1.9) 至（1·Π)，和（1.15)連接式（1)之剩餘部分L的連接點， ♦♦♦或者，Υ-Ζ —'起代表式（1.16)之基團： -36- (31) 200305419 Ο
ΝΗ 其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分_ΝΗ^ 連接點’而符號”**&quot;表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， ❖且R4係一選自如下群體之成員 (a) 苯基、萘基、雜芳基、和（C3_c8)環烷基，其各選擇 1生地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 竣酸（-COOH)、= 烷基、（Ci-C4)烷基- C〇〇H、（C!-C4)院基-C( = 〇）-〇-(CVC〇院基、鹵基、(C1-C4) 院基、（κ4)烷氧基 '羥基（c!-C4)烷基和羥基，或 (b) 選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C!-C6)烷基：羥基、羧酸、-CbOhCMCi-C%)烷 基、苯基、萘基、雜芳基或（C3-C〇環烷基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3-C8)環烷基係各自選擇性地被丨至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：羧酸（_ C〇〇H)、¢:( = 0)0((^-0)院基、鹵基、（C^-CO 焼基、（CVC4) 烷氧基、羥基（ChC4)烷基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， -37- (32) 200305419 其先決條件爲： 1)當 + R1係選自如下群體：氫原子和鹵基’ 係氫原子， X 係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（Ci-C〇 硫烷基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基和（G-C3)烷基， Y 係一部分式（1.5)或（1·8)··
其中符號&quot;*π表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-ΝΗ-的連 接點，而符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Ζ的 連接點， 且其中R5係（C〃C4)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性 地被羥基所取代，且 ❖ Z係基團-c( = 〇）-， 則r4不能是 a) 選擇性地被（ChCO烷基所取代之（C3-C〇環烷基， b) —苯基或倂入丨至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、〇和s，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（G-C3)烷基或（C!- -38- (33) 200305419 C3)烷氧基，或 c) 一（ChCd烷基，其選擇性地被羥基所取代’或被一 苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6 -員雜環所取代：N、0和S ’該苯基和雜環各自選擇性 地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（C1-C3)烷基、或（C!-C3)烷氧基， 2)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子和鹵基， ❖ R2係氫原子， ❖ X係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（C1-C4) 硫烷基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基和（ChCO烷基，且 ❖ Y-Z代表部分式（1.16): 0
其中符號π*π表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的 連接點，而符號&quot;**&quot;表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， 則R4不能是 a) —（C3-C8)環烷基，或 (34) 200305419 b)—選擇性地被如下群體所取代之（G-C%)烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇性地被如下 群體所取代：羥基、鹵基、（C^Cs)烷基、或（CVC3)烷氧 基， 3)及，當：
Ri係選自如下群體：氫原子和鹵基， ❖ R2係氫原子， ❖ X係-〇-， ❖ R 3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（C1 - C 4) 硫烷基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基和（G-C3)烷基，且 Y代表部分式（1.6广
(1.6)
其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 ❖ Z係基團-C( = 〇）-， 則R4不能是一選擇性地被羥基，或被倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5 -或6-員雜環所取代之 -40- (35) (35)200305419 (C1 - C 〇院基：n、〇和S 〇 再更合適之式（1)的菸鹼醯胺衍生物爲其中： + Ri係一氫原子或氟，且R2係一氫原子， X 爲-〇-， + 係一選自如下群體之成員： U)選擇性地被1至2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基、環丁氧基、和甲硫 基，或 (b)符合下列（1·1)、（1·3)或（1.4)其中一種構造的二環 _團：
其中符號表示各部分式（1·1)、（1·3)或（1.4)連接式（1)之 剩餘部分的連接點， ❖ Υ係一選自由部分式（1.5)至（1_ 8)所組成之群體的成
(1.5) (16) (1.7) (1.8) -41 - (36) 200305419 其中符號M * &quot;表示各部分式（1 · 5)至（1 · 8)連接式（丨）之剩餘部 分-NH-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1·5)至（1·8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中係一在環上被經基取代基所取代的苯甲 基， ❖ Z係一選自由部分式（1 · 9)至（1 · 11)，和（丨·丨5)所組成 之群體的成員： 又 ** /A / ** * K 〆'* 人ίγ (1.9) (1·10) (1.11) (1.15) 〇
其中符號&quot;* &quot;表示各部分式（1 · 9)至（1.1 1)，和（1 · 1 5)連接式 (1)之剩餘部分Y的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1.9) 至（1.11)，和（1.15)連接式（1)之剩餘部分r4的連接點， ❖或者，Y-Z —起代表式（1.16)所示之基團：
0
其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的 連接點，而符號&quot;* * &quot;表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， ❖且R4係一選自如下群體之成員 -42- (37) (37)200305419 (a) 選擇性地被丨至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：羧酸、-C( = 〇）-〇-甲基、氟、氯、 甲基、異丙基、甲氧基和羥基，或 (b) 選擇性地被一羥基所取代之萘基， (c) 選擇性地被一羥基或-C( = 〇）〇甲基團所取代之吡 陡基， (d) 選擇性地被選自如下群體之取代基所取代的（C3-C〇環烷基：羥基、-(:( = 0)-0-(0-0)烷基和（◦{。烷基-◦( = 0)-〇-(&lt;：!-(：〇 烷基， (e) 選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C^C%)烷基：羥基、羧酸、-C( = 〇）〇甲基、 -C( = 〇）〇乙基，（C3-C〇環烷基和苯基，其中該苯基係 選擇性地被1或2個各自獨立地選自如下群體之取代基所 取代：氟、氯、甲基、甲氧基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和•代謝物， 其先決條件爲： 1)當 ❖ R!係選自如下群體：氫原子和氟， ❖ R 2係氫原子， X 係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基所 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： -43- (38) (38)200305419 氟、氯、曱基和乙基， ❖ Y係一部分式（1.5)或（1.8):
(15) (1.8) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;**”表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 φ 連接點， 且其中R5係選擇性地被羥基所取代之苯甲基，且 ❖ Z 係基團-C( = 0)-， 則r4不能是 a) 未經取代之（C3-C8)環烷基， b) 選擇性地被如下群體所取代之苯基：羥基、氟、 氯、甲基、異丙基或甲氧基，或（Cl_C3)烷氧基， c) 選擇性地被一羥基所取代之吡啶基，或 鲁 d) —（Ci-Cd烷基，其選擇性地被羥基所取代，或被一 苯基所取代，該苯基係選擇性地被如下群體所取代：羥 基、氟、氯、甲基或甲氧基， 2)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子和氟， ❖ R 2係氫原子， X 係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基所 -44- (39) 200305419 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： 氟、氯、甲基和乙基，且 ❖ Y-Z代表部分式（1.16): 0
NH
其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的 連接點，而符號&quot;**π表示部分式（1·16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， 則R4不能是 a) —（C3-C8)環烷基，或
b) —選擇性地被苯基所取代之（C!-C6)烷基，而該苯基 係選擇性地被如下群體所取代：羥基、氟、氯、甲基和甲 氧基’ 3)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子和氟， ❖ R2係氫原子， X 係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基戶斤 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： 氟、氯、甲基和乙基，且 ❖ Y爲部分式（1.6): -45- (40) (40)200305419 八 7 ▼買 X) * (1.6) 其中符號&quot;* &quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;* * &quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 · Z係基團-C (=〇）-， 則R4不能是一選擇性地被羥基所取代之（c〃c6)烷 基。 特佳之式（1)的菸鹼醯胺衍生化合物的實例係如下列 部分之實施例中所描述者。 式（1)的菸鹼醯胺衍生物亦可選擇性地以轉化爲藥學 上可接受之鹽類。尤其是，這些式（1)之菸鹼醯胺衍生物 的藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽和鹼加成鹽。 Φ 合適之酸加成鹽係從可形成非毒性鹽類之礦物酸，或 有機非毒性酸形成。這些酸加成鹽之合適實例有：氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、磷酸氫、醋酸鹽、順式-丁烯二酸鹽、反式-丁嫌 二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥拍 酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯碌 酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、和4,4’-伸甲基雙（3-羥基-2-萘酸 鹽）（Pamoate) 0 -46- (41) (41)200305419 合適之鹼性鹽類係從那些可形成非毒性鹽類之鹼形成 者，如：鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類，或與氨和生理學上 可耐受之有機胺類形成加成鹽。這些鹼性鹽類之合適實例 有：鈉、鉀、銘、齡、鎂、鋅或銨之鹽類，以及與下列群 體形成之加成鹽：三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、 甲胺、丙胺、二異丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、苯甲基胺、 二環己胺、N -苯甲基- /3 -苯乙胺、N，N、二苯甲基乙二 胺、二苯二胺、奎寧、膽鹼、精胺酸、賴胺酸、白胺酸、 二苯甲基胺、三（2-羥乙基）胺，或α，α，α -三（羥甲基） 甲胺。 含有酸性和鹼性二種基團之化合物亦可以內鹽或內銨 鹽之形式存在，其亦包含在本發明內。合適之鹽類可參考 Berge，等之 J.Pharm.Sci.，66，1-19，1 977。 一般而言，鹽類可根據本領域之技術熟習人士所已知 之常用步驟，從式（1)之菸鹼醯胺衍生物取得，例如：可 經由合倂一有機或無機酸或鹼性溶劑或分散劑來取得，或 者，可藉陰離子交換或陽離子交換，從其它鹽類取得。此 鹽可從溶液中沈澱下來，並經由過濾法收集，或者，可經 由將溶劑蒸發來回收。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物亦可以立體異構物之型式存 在。若式（1)之菸鹼醯胺衍生物含有一或多個不對稱中 心，則其可彼此獨立地具有（S )構型或（R )構型。本發 明包括所有可能之式（1)菸鹼醯胺衍生物的立體異構物， 如：鏡像體或非鏡像立體異構物，及二或多種立體異構型 -47- (42) (42)200305419 之混合物，例如：以所有比例混合之鏡像體及/或非鏡像 立體異構物的混合物。因此，本發明關於下列型式之鏡像 體：鏡像體上之純型，包括爲左旋性和右旋性對踱物，外 消旋型，和二種鏡像體之所有比例的混合物型式。同樣 的，本發明關於非鏡像立體異構上純型之非鏡像立體異構 物，及以所有比例混合之混合物型式。當有順式/反式異 構物存在時，本發明關於順式和反式二種型式，以及其所 有比例之混合物。若需要時，可在合成方法中，利用立體 化學上均勻之起始物質，藉立體選擇性合成法，或藉由依 照習知方法（如：色層分析法、結晶化，或對掌相進行色 層分析法），將混合物分離的方式，來製備個別的立體異 構物。若合適時，可在分離立體異構物前先進行衍生。立 體異構物之混合物可在式（1)之菸鹼醯胺衍生物的階段分 離，或可在合成過程中之起始物質，或中間體階段分離。 根據本發明之式（1)化合物還可包含移動性氫原子， 也就是，可以不同之互變異構體型式存在。本發明亦關於 式（1)化合物之所有互變異構體。 本發明還包括其它型式之式（1)之菸鹼醯胺衍生物， 例如：溶劑化物，如·.水合物和多晶型物，也就是，根據本 發明之菸鹼醯胺衍生物的多種不同結晶構造。 本發明亦包括所有合適之式（1)之菸鹼醯胺衍生物或 其藥學上可接受之鹽的同位素變異體。式（1)之菸鹼醯胺 衍生物或其藥學上可接受之鹽的同位素變異體的定義爲： 其中至少有一原子被一具相同原子序，但其原子量與自然 -48- (43) (43)200305419 中常見之原子量不同的原子所取代的化合物。可倂入式（1) 之菸鹼醯胺衍生物，及其藥學上可接受之鹽類中的同位素 實例包括下列群體之同位素：氫、碳、氮、氧、硫、氟和 氯，如：分別爲 2H、、13C、14C、15N、17〇、18〇、35S、18F 和36C1。某些式（1)之菸鹼醯胺衍生物和其藥學上可接受之 鹽類的同位素變異體（如：那些其中倂有如：3H或14C之放射 同位素者）可用於藥物及或受質之組織分佈硏究中。三重 氫，也就是3H，和碳-14，也就是14C同位素由於容易製 φ 備和偵測，因此爲特別合適者。再者，以同位素，如：重 氫，也就是2H取代時，可因較大之代謝穩定性，而產生 某些治療上的優點，例如：增加活體內之半生期，或減少 劑量需求，因此，在某些情況中較有利。本發明之式（1) 的菸鹼醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽的同位素變異 體，通常可經由習知步驟，如：在以下實施例和製備方法 部分中所描述之說明性方法或製備方法，利用合適之試劑 的適當同位素變異體來製備。 · 若合適時，本發明亦關於式（1)之菸鹼醯胺衍生物的 活性代謝物，也就是，在細胞代謝期間形成，且對有機體 具活性的衍生物。例如：這類代謝物可爲式（1)之化合物的 葡萄糖苷酸衍生物，N-氧化物衍生物或磺酸化物衍生物。 根據另一觀點，本發明關於式（1)之菸鹼醯胺衍生物 的混合物，以及混合物加上其藥學上可接受之鹽類、溶劑 化物、多晶型物、異構物、代謝物，和/及同位素變異 體，或這些物質之混合物。 -49- (44) (44)200305419 根據本發明，所有上述這些式（1)之菸鹼醯胺衍生物 型，除了該藥學上可接受之鹽類外（也就是該溶劑化物、 多晶型物、異構物、代謝物及/或同位素型），係定義爲下 文中，式（1)之菸鹼醯胺衍生物的”衍生型&quot;。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽類及/ 或衍生型爲可貴之藥學活性化合物，其適合用來治療和預 防多種牽涉到PDE4酶的失調，尤其是發炎失調、過敏失 調、呼吸病和傷口。上述之式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其 藥學上可接受之鹽類及衍生型可根據本發明作爲用於治療 或預防之藥物來投給動物，宜爲哺乳動物，尤其是人類。 其可以本身之混合物型式，或以能經腸（胃）道或腸胃道 外（非胃的）之藥品製劑型式投予，且該作爲活性要素者 除了習知之藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑外，還含有 至少一有效劑量之式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可 接受之鹽類及/或衍生型。 因此本發明亦關於藥學組成物，其含有除了習知之藥 學上無毒的賦形劑及/或添加劑外，還包含至少一種式（1) 的菸鹼醯胺衍生物，及/或其藥學上可接受之鹽類，及/或 衍生型的有效劑量。這類組成物係根據爲人熟知之可與標 準之製藥工作相容的方法製備。該組成物通常含有從0.5 重量％-60重量％之活性化合物及從40重量％-99.5重量％ 之賦形劑及/或添加劑。根據本發明，該賦形劑及/或添加 劑係本領域之技術人士所熟知之用來提供最終藥學組成物 中的良好性質的試劑。典型之賦形劑及/或添加劑包括， -50- (45) (45)200305419 但不限於：酸化和鹼化劑、噴霧推進劑、抗微生物劑（包 括：抗細菌劑、抗真菌劑、和抗原蟲劑）抗氧化劑、緩衝 劑、螯合劑、皮膚活性劑、分散劑、懸浮劑、軟化劑、乳 化劑、滲透劑、保存劑、多價螯合劑、溶劑、安定劑、硬 劑、糖類、表面活性劑和調味劑。再者，該組成物係製備 成可與欲用於任何指定之患者的投藥途徑相容，並適合任 何欲治療之指定患者的疾病、失調或狀況的型式。可用之 合適的投藥途徑爲腸道的及非經腸道的投藥途徑，如：局 部、口服、鼻內、肺臟、直腸、靜脈內、動脈內、腹膜 內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、皮下 或眼部的途徑。 當欲經由口服途徑投藥時，可將式（1)之菸鹼醯胺衍 生物，其藥學上可接受之鹽及/或其衍生型以可供立即-、延遲-、修改-、持續_、間歇性-、或控制-釋出施 藥用的下列型式投給：錠劑、膠囊、複數微粒、凝膠、薄 膜、陰道栓、酏劑、溶液或懸浮液，其可含有調味或調色 劑。式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或 其衍生型亦可以下列型式投給：快速分散、或快速溶解之 劑型、或爲高能量分散之型式或爲經塗覆之顆粒型式。式 (1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或其衍生 型的合適配方可依需要而爲經塗覆或未經塗覆之型式。 這類固體藥學組成物，如：錠劑，可含有如下群體之 賦形劑：微晶型纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸 鈣二鹼鹽、甘胺酸、和澱粉（宜爲玉米、馬鈴薯、或樹薯 -51 - (46) (46)200305419 澱粉），崩散劑，如：澱粉乙醇酸鈉、克羅斯卡纖維素 (c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e)鈉和某些複和的矽酸鹽類，和粒化連接 劑，如：聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 羥丙基纖維素（HPC)、蔗糖、明膠和金合歡膠。另外，亦 可包含如硬脂酸鎂、硬脂酸、蘿酸甘油酯和滑石粉。 常見之錠劑配方中通常可包含約0.01毫克至500毫 克之活性化合物，而錠劑充塡物之重量可在5 0毫克至 1 000毫克之間。錠劑可藉標準方法製造，例如：直接壓 製，或濕性或乾性粒化法。錠劑核心可以適當之外層塗 覆。 亦可使用類似型式之固體組成物作爲明膠囊或HPMC 膠囊中之充塡物。就此點而言，較佳之賦形劑包括：乳 糖、澱粉、纖維素、牛奶糖或高分子量聚乙二醇類。在水 溶性懸浮液及/或酏劑方面，式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其 藥學上可接受之鹽及/或其衍生型可與不同的甜味劑或調 味劑、調色物質或染料，與乳化及/或懸浮劑，及與稀釋 劑，如：水、乙醇、丙二醇和甘油，及其組合物合倂。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或 衍生型亦可藉注射途徑投給，如：靜脈內、動脈內、腹腹 內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內或皮下 途徑，或其可藉注入或無針注射技術來投給。在這類給藥 中，其最好以可含有其它物質（如：足夠之鹽類或葡萄 糖），以使其與血液等張之無菌水溶液型式投給。若需要 時，此水溶液需經適當緩衝（宜調整爲PH値在3至9之 -52- (47) (47)200305419 間）。這類配方可很容易地藉由本領域之技術熟習人士所 熟知之標準製藥技術’在無菌條件下製得。 在對人類患者之口服投藥和注射方面，式（1)之菸鹼 醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/其衍生型的每日服 用量水準通常係從〇·〇〇1毫克/公斤至100毫克/公斤（爲單 一或複數劑量）。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或 其衍生型亦可經鼻內或吸入途徑投給，且此可很方便地以 來自加壓容器、啷筒、噴射器、噴霧器、噴散器之乾燥粉 末吸入劑型式，或霧化滴噴霧之型式，並利用或不利用合 適之推進劑，如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷，一種氫氟烷，如：1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134A[商標]， 或1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烷HFA 227 EA[商標])、二氧化碳 或其它合適氣體來遞送。在加壓之霧化滴的情況中，劑量 單位可經由提供活門來決定，以遞送一計算量。該加壓之 容器、唧筒、噴射器、噴霧器、噴散器中可含有活性化合 物之溶液或懸浮液，如：利用乙醇和推進劑之混合物做爲 溶劑，且溶劑中可另外含有一潤滑劑，如：三油酸山梨糖 醇酐酯。用於吸入器或吹藥器中之膠囊及彈藥筒（由，如： 明膠製成）可製劑成含有式（1)之菸鹼醯胺衍生物和合適之 粉末基質（如：乳糖或澱粉）的粉末混合物。 霧化滴或乾燥粉末配方宜經過安排，以使每一計量之 劑量或&quot;吹氣&quot;含有從1微克至4000微克之供遞送至患者 的式（1)菸鹼醯胺衍生物。加上霧化滴之總每日劑量將在1 (48) (48)200305419 微克至20毫克間，此劑量可在一整天中，以單一劑量， 或更常是，以分割劑量投給。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或 其衍生型亦可以局部或穿皮途徑投給，投給型式可爲：乳 膏、凝膠、懸浮液、乳液、撒布粉末、噴霧、泡沫、乳狀 泡沬、倂含藥物之敷料、溶液、海棉、纖維、微乳液、薄 膜、皮膚貼片，油膏類，如：以凡士林或白色軟石蠟爲基 質之油膏，或可經由皮膚貼片或其它機制。可使用滲透增 强劑，且該化合物可與環糊精組合使用。另外，此化合物 可利用離子透入法、電穿孔法、聲音傳導法或超音波傳導 來遞送。其可直接給至傷口部位，亦可被倂入經塗覆之縫 線。例如：其可被倂入乳液或乳膏中，這類乳液或乳膏係 由下列群體之水性或油性乳液組成：礦物油、山梨糖醇酐 一硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯類之石蠟、十 六烷芳醇、2-辛基十二烷醇、苯甲基醇、水、聚乙二醇 類、及/或液態石蠟，或者，其可倂入由一或多種下列物 質所組成之合適油膏中：礦物油、液態凡士林、白色凡士 林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化之蠘和 水，或者，其爲加上纖維素，或聚丙烯酸酯衍生物，或其 它黏性修飾劑之水凝膠型式，或做成乾燥粉末型式，或爲 加上丁烷/丙烷、HFA、CFC、C〇2或其它合適之推進劑之 液態噴霧或霧化滴型式，亦可選擇性地包含一潤滑劑，如： 山梨糖醇酐三油酸酯，或者，可爲倂含藥物之敷料型式， 此種敷料可爲加上白色軟石蠟之敷傷巾，或者爲浸滿聚乙 -54- (49) (49)200305419 二醇之紗布敷料，或爲加上水凝膠、水膠體、藻酸鹽或薄 膜之敷料。 當將此化合物局部投給具急性/手術傷口或疤痕之人 類患者時’其在懸浮液或其它配方中之每日服用量水準可 爲0.01至50毫克/毫升，宜爲0.3至30毫克/毫升。此化 合物之服用量將根據傷口的大小、此傷口是否爲開放性、 或閉鎖性、或部分閉鎖，及皮膚是否完整而有所改變。 或者’式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之 鹽及/或其衍生型可經直腸途徑投給，例如：以凝膠栓劑的 型式投給，但亦可考慮其它型式。 其亦可經眼部途徑投給，尤其是，其可用於眼部之疤 痕。在用於眼部方面，化合物可製劑成在等張、經調整過 pH値的無菌生理食鹽水中的微粒化懸浮液，或者，較合 適的爲，製劑成在等張、經調整過pH値的無菌生理食鹽 水中，且選擇性地加上防腐劑的溶液，如：苯甲基烷鏺氯 化物（benzylalkonium chloride) ^或者，其可在油膏（如：凡 士林）中配製。 本文上述中之不同的製藥配方亦詳細說明於A.Lehir 之”Pharmacie gal6nique”（Ed. 1^&amp;8〇11，1992，第二版）中。 在任何情況中，臨床醫師將決定最適合任何個別患者 的確實劑量，而此劑量將根據下列因素而有所不同：患者 的年齡、體重、健康狀態及性別，和欲治療之疾病、失調 或狀況的嚴重性，與其它治療之理想組合、特殊患者的反 應，以及一般來說，該相關疾病、失調或狀況所獨具的任 (50) (50)200305419 何因素，以及患者所獨具的任何因素。因此，在人類中的 每曰劑量可通常含有50毫克至5克之活性化合物，並依 合適情況供單一投藥，或在一段時間內分成二或多次投 藥。當然，當較高或較低之服用量可取得較佳成效時，仍 可有個別情況，且此亦在本發明之範圍內。 根據本發明，式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可 接受之鹽及/或其衍生型亦可與環糊精組合使用。已知， 環糊精可與藥物分子形成包含及非-包含複合物。形成藥 物-環糊精複合物可修改藥物分子之可溶性、溶解速率、 生物效性及/或穩定性。一般而言，藥物-環糊精複合物可 用於大部分劑型和投藥途徑。環糊精可作爲輔助添加劑， 如：作爲載體、稀釋劑或助溶劑，以作爲與藥物直接複合 的替換法。α-，/3-和r-環糊精爲最常用者，而合適之實 例描述於 WO-A-91/11172、WO-A-94/025 1 8 和 WO-A-98/55148 中。 根據本發明的另一種實施例，式（1)之菸鹼醯胺衍生 物，其藥學上可接受之鹽及/或其衍生型亦可與一或多種 添加之治療劑製成組合物來共同投給患者，以取得某些特 別需要之最終治療結果。該第二種和更多之添加治療劑亦 可爲式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或 其衍生型，或一或多種本領域中所己知之PDE4抑制劑。 更典型的爲，該第二種和更多之添加治療劑係從不同類之 治療劑中選出。 本文所使用之關於式（1)之菸鹼醯胺衍生物和一或多 -56- (51) (51)200305419 種其它治療劑的”共同投藥&quot;、”經共同投給&quot;和”與…組合11 等詞，以及有關劑量係指，且包括下列內容： •當菸鹼醯胺衍生物和治療劑這類成份被一起配製成 單一劑型時，將這類組合物同時投給需要治療之患者，而 此種組合物可在投給患者後，大體上同時釋出該成分， •當菸鹼醯胺衍生物和治療劑這類成份係各自分開被 配製成劑型時，將這類組合大體上同時投給需要治療之患 者，以讓患者大體上同時攝取這些物質，且在這種情況 中，該成分亦大體上同時釋入患者體內， •當菸鹼醯胺衍生物和治療劑這類成份係各自分開被 配製成劑型時，將這類組合依序投給需要治療之患者，以 讓該患者連續攝取這些物質，且在各次投藥之間有明顯的 時間間隔，且在這種情況中，該成分係大體上在不同的時 間釋入患者體內，及 •當菸鹼醯胺衍生物和治療劑這類成份係一起被配製 成單一劑型時，將這類組合依序投給需要治療之患者，以 在這些物質被同時及/或分次投給該患者時，讓該成分以 受控制之方式，同時、連續及/或重疊釋出。 可與式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽 及/或其衍生型組合使用之其它合適治療劑的實例包括， 但不限於： (a) 5-脂氧化酶（5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白質 (FLAP)拮抗劑， (b)白三烯拮抗劑（LTRAs)，包括 LTB4、LTC%、LTD4 (52)200305419 和 LTE4， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括HI和H3 : (d) 用於解除充血之α !-和α 2-腎上腺素 血管收縮擬交感神經作用劑， (e) 蕈毒素M3受體拮抗劑或抗膽鹼激素 (〇/3 2-腎上腺素能受體激動劑， (g) 茶驗， (h) 色甘酸鈉， (i) C〇X-l抑制劑（NSAIDs)和C〇X-2選 (j) 口服或吸入之腎上腺促糖皮質激素， (k) 抗內生性發炎實體之活性單株抗體 (l) 抗-腫瘤壞死因子（抗-TNF-a)劑， (m) 粘連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗 (η)激肽-/3 1-和/3 受體拮抗劑， (〇)免疫抑制劑， (Ρ)母質金屬蛋白酶（MMPs)抑制劑， (q) 速激肽NK!、NK2和NK3受體拮抗劑 (r) 彈性蛋白酶抑制劑， (s) 腺苷酸A2a受體激動劑， (t) 鈮激素抑制劑， (u) 作用在多巴胺受體上之化合物，如： (v) NF/c /3途徑之調節體，如：IKK抑制 根據本發明，較佳之組合物爲式（1)之 物與下列物質之組合物： 与抗劑， 能受體激動劑 劑， 擇性抑制劑， 劑， D2激動劑，和 劑。 菸鹼醯胺衍生 58- (53) (53)200305419 -蕈毒素M3受體拮抗劑或抗膽鹼激素劑，包括：特別 是，異丙基阿托品鹽類，也就是溴化物，硫托品（tiotropin) 鹽類，也就是溴化物，氧托品（oxitropin)鹽類，也就是 溴化物，貝倫沙品（perenzepin)和泰倫沙品（telenzepin)， -/3 腎上腺素能受體激動劑，包括：蘇必妥、嗽必 妥、福必妥（formoterol)、和嗽美妥（salmeterol)， -腎上腺促糖皮質激素，尤其是其系統性副作用減少 的吸入性腎上腺促糖皮質激素，包括：强的松、强的松 龍、氟尼蘇來（flunisolide)、丙酮縮去炎舒松、倍氯美松 雙丙酸鹽、布地蘇嘹（budesonide)、氟提卡松（fluticason)丙 酸鹽和莫美它松氟洛酸鹽（mometasone furoate)， -或腺苷酸A2a受體激動劑。 本文所有涉及的治療方法包括治癒性、緩和性和預防 性治療方法。下列說明係關於式（1)之菸鹼醯胺衍生物在 治療上的應用。 由於PDE4 —族之同功酶在所有哺乳動物之生理學中 扮演不可或缺的角色，而式（1)之菸鹼醯胺衍生物可抑制 PDE4同功酶，因此，其可應用在如下述之廣範圍的治療 方法中。PDE4同功酶所執行之酶的角色爲在前-發炎性白 血球中之腺苷酸3’，5’-單磷酸酯（cAMP)的胞內水解反應。 換言之，cAMP係負責調節體內多種激素之作用，因此， 對PDE4之抑制在許多生理過程中扮演著重要角色。本領 域中有大量文獻係描述PDE抑制劑對不同發炎細胞反應 之作用，除了增加cAMP外，這些反應還包括：抑制嗜伊 (54) (54)200305419 紅白血球、嗜中性白血球和單核細胞中之過氧化物的製 造、去顆粒化、趨化作用和腫瘤壞死因子（TNF)的釋出。 因此，本發明的另一觀點係關於式（1)之菸鹼醯胺衍 生物，其藥學上可接受之鹽及/或其衍生型在治療牽涉到 PDE4同功酶之疾病、失調及病症中的用途。更特別的 是，本發明亦關於式（1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可 接受之鹽及/或其衍生型在治療選自下列群體之疾病、失 調及病症中的用途： •屬於任何型態、病原學、或發病原理之氣喘，尤其 是選自下列群體之氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過 敏性氣喘、由IgE傳介之異位性支氣管氣喘、支氣管氣 喘、自發性氣喘、真實氣喘、由病原生理學之紊亂所引起 之內生性氣喘、由環境因子所引起之外生性氣喘、未知，或 不明原因之自發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣 喘、氣腫性氣喘、由運動所引發之氣喘、由過敏原所引發 之氣喘、由冷空氣所引發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、 真菌、原蟲或病毒感染所引發之感染性氣喘、非過敏性氣 喘、初發性氣喘和哮喘嬰兒症候群， •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻 塞，和肺氣腫， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之阻塞性或發 炎性氣道疾病，尤其是選自下列群體之阻塞性或發炎性氣 道疾病：慢性嗜伊紅白血球性肺炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與此相關之呼吸困 (55) (55)200305419 難的 COPD，以不可逆轉之進行性氣道阻塞爲特徵之 C0PD、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)和因其它藥物治療所 導致之氣道過度反應加劇， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺沈著病， 尤其是選自下列群體之肺沈著病：鋁礦砂工人病、碳末沈 著病或礦工氣喘、石棉沈滯病、蒸汽裝配匠氣喘、石末沈 著病或打火石病、由吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所引起的睫 毛脫落、由吸入鐵粒所引起的鐵質沈著病、矽土沈著病或 硏磨者病、棉屑沈著病或棉-塵氣喘及滑石粉肺沈著病， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管炎， 尤其是選自下列群體之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉 氣管支氣管炎、花生支氣管炎、黏膜性支氣管炎、哮吼性 支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、多痰 性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及肺泡性支氣管 炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管擴張 症，尤其是選自下列群體之支氣管擴張症：圓柱狀支氣管 擴張症、曲張性支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支 氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症和濾 泡性支氣管擴張症， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之季節性過敏 性鼻炎，或常年之過敏性鼻炎，或鼻竇炎，尤其是選自下 列群體之鼻竇炎：膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇 炎、和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎， -61 - (56) (56)200305419 •屬於任何型態、病原學、或發病原理之類風濕性關 節炎，尤其是選自下列群體之類風濕性關節炎：急性關節 炎、急性痛風性關節炎、慢性發炎性關節炎、退化性關節 炎、感染性關節炎、萊姆氏關節炎、增殖性關節炎、牛皮 癬關節炎和椎骨關節炎， •與發炎相關之痛風，和發燒及疼痛， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之與嗜伊紅白 血球相關的失調，尤其是選自下列群體之與嗜伊紅白血球 相關的失調：嗜伊紅白血球增多症、肺浸潤性嗜伊紅白血 球增多症、洛夫勒氏（Loffler’s)症候群、慢性嗜伊紅白血 球性肺炎、熱帶性肺部嗜伊紅白血球增多症、肺支氣管麴 菌病、麹菌瘤、含嗜伊紅白血球之肉芽腫、過敏性肉芽腫 性血管炎或變應性肉芽腫病、多動脈炎結節（PAN)和系統 性壞死化血管炎， •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎，或 過敏性或異位性濕疹， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之蓴麻疹，尤 其是選自下列群體之蓴麻疹：經免疫傳介之蓴麻疹、經補 體傳介之蓴麻疹、由致蓴麻疹物質所誘發之蓴麻疹、由物 理試劑所誘發之蓴麻疹、由壓力所誘發之蓴麻疹、自發性 蓴麻疹、急性蓴麻疹、慢性蓴麻疹、血管性水腫、膽鹼激 素性蓴麻疹、體染色體顯性型或後天型冷性蓴麻疹、接觸 性蓴麻疹、巨大蓴麻疹和丘疹性蓴麻疹’ •屬於任何型態、病原學、或發病原理之結膜炎’尤 (57) (57)200305419 其是選自下列群體之結膜炎：有光化性結膜炎、急性鼻黏 膜炎性結膜炎、急性接觸傳染性結膜炎、過敏性結膜炎、 異位性結膜炎、慢性鼻黏膜炎性結膜炎、膿性結膜炎和春 季結膜炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之葡萄膜炎， 尤其是選自下列群體之葡萄膜炎：葡萄膜全部或部分發 炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉 芽腫性葡萄膜炎、非肉芽腫性葡萄膜炎、晶狀體抗原性葡 萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎；及脈絡視網膜炎， •牛皮癬， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之多發性硬化 症，尤其是選自下列群體之多發性硬化症：原發性進行性 多發性硬化症及緩解之多發性硬化症復發， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之自體免疫性 /發炎性疾病，尤其是選自下列群體之自體免疫性/發炎性 疾病：自體免疫性血液失調、溶血性貧血、再生不良性貧 血、純紅血球貧血、自發性血小板減少性紫斑、系統性紅 斑性狼瘡、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病、皮肌 炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史約氏症候群、自發性 熱帶口瘡、自體免疫性發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、內分 泌性眼病、格雷夫氏病、肉狀瘤、肺泡炎、慢性過敏性肺 炎、原發性膽囊硬化、幼年性糖尿病或第I型糖尿病、乾 燥角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、瀰漫性間質性肺纖維 變性或間質性肺纖維變性、自發性肺纖維變性、囊性纖維 -63- (58) (58)200305419 變性、帶有或不帶有腎病症候群之腎絲球腎炎、急性腎絲 球腎炎、自發性腎病症候群、最小變化之腎病、發炎性/ 過度增殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、 落葉性天疱瘡和尋常性天疱瘡’ 器官移植後之同質異抗原性移植物的排斥作用的預 防， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之發炎性腸病 (IBD)，尤其是選自下列群體之發炎性腸病：膠原性結腸 炎、結腸息肉、透壁性結腸炎、潰瘍性結腸炎和克隆氏病 (CD)， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之敗血性休 克，尤其是選自下列群體之敗血性休克··腎衰竭、急性腎 衰竭、惡病質、瘧疾性惡病質、腦下垂體性惡病質、尿毒 性惡病質、心臟性惡病質、腎上腺機能障礙惡病質或愛迪 生氏病、癌性惡病質和由人類免疫缺乏病毒（HIV)感染所 造成之惡病質， •肝損傷， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺高壓症， 包括：原發性肺高壓症/特發性肺高壓症、在充血性心臟衰 竭後續發之肺高壓症、在慢性阻塞性肺病後續發之肺高壓 症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症和由缺氧所誘發之肺高 壓症， •骨質流失病，原發性骨質疏鬆症、次發性骨質疏鬆 症， -64- (59) (59)200305419 •屬於任何型態、病原學、或發病原理之中樞神經系 統失調，尤其是選自下列群體之中樞神經系統失調：抑鬱 症、阿兹海默氏症、巴金森氏症、學習和記憶障礙、遲發 性運動困難、藥物倚賴性、動脈硬化性痴呆，及伴隨著杭 汀頓氏舞蹈症、威爾森氏病、震顫麻痺，和丘腦萎縮之痴 呆， •感染，尤其是由下述病毒所造成之感染：其中這類 病毒會增加其宿主體內之TNF- α的製造，或其中這類病 毒對其宿主體內之TNF- α的正調節具感受性，如此，其 複製或其它生命活性會受到負面衝擊，這類病毒包括選自 如下群體之病毒：HIV-1、HIV-2和 HIV-3，巨細胞病毒 (CMV)、流行感冒病毒、腺病毒和疱疹病毒，包括帶狀疱 疼和單純性疱疼， •酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對其宿主 體內之TNF- α的正調節或誘出之TNF- α的製造（如：真菌 性腦膜炎）具感受性，尤其是當將TNF- α與其它選擇之藥 物一同投給，以治療系統性酵母菌和真菌感染，這些選擇 藥物包括但不限於：多黏菌素，如：多黏菌素 Β，咪唑 類，如：氯三苯甲咪唑、依可納唑、黴康唑和酮康唑，三 口坐類，如：氟&lt; 康D坐、依特康哇（i t r a n a ζ ο 1 e)，以及兩性黴 素，如：兩性黴素B和脂質體兩性黴素B， •局部缺血-再灌注損傷，局部缺血性心臟病、自體 免疫性糖尿病、視網膜性自體免疫、慢性淋巴球性白血 病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臟病和輸尿管病、泌尿生 (60) (60)200305419 殖系和胃腸道失調及攝護腺病， 減少人體或動物體內之斑痕組織形成（如：急性傷口之 癒合中的斑痕組織形成），及 •牛皮癬、其它皮膚及美容用途，包括：消炎、軟化 皮膚、增加皮膚彈性及濕度的活性。 本發明還有另一觀點亦關於式（1)之菸鹼醯胺衍生 物，其藥學上可接受之鹽及/或衍生型在製備具PDE4抑制 活性之藥物方面的用途。尤其是，本發明關於式（1)之菸 鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或衍生型在製備 用來治療發炎、呼吸、過敏和瘢痕形成之疾病、失調及病 症，更確實的說，用於治療上列之疾病、失調及病症的藥 物方面的用途。 因此，本發明提供一種以PDE4抑制劑來治療哺乳動 物（包括人類）之特別有用的方法，其包括以一有效量之式 (1)之菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或衍生型 來治療該哺乳動物。更確實的說，本發明提供一種治療哺 乳動物（包括人類）之特別有用的方法，以治療發炎 '呼 吸、過敏和瘢痕形成之疾病、失調及病症，此方法包括以 一有效量之式（1)的菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之 鹽及/或衍生型來治療該哺乳動物。 下列實施例說明式（1)之菸鹼醯胺衍生物的製備方法： 實施例 實施例1:抗- 2-(苯並[1，3]二腭茂-5-基氧基）-N-[4-(2-羥基- (61) (61)200305419 本甲酸S女基）-環己基]-薛驗釀胺
在氮氣、室温下，將2-羥基苯甲酸（101毫克，0.767 毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（155毫克，1.15毫莫耳） 和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（220毫 克’ 1.15毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中攪拌1.5 小時。然後，加入抗-N-(4-胺基-環己基）-2-(苯並[1，3]二噚 茂-5-基氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽（〇.3克，0.767毫莫耳） (見製備方法 2)和 N-甲基嗎啉（0.167毫升，0.767毫莫 耳），並將反應混合物在室温下再攪拌1 8小時。然後，將 混合物分佈在二氯甲烷（10毫升）和10 %檸檬酸（10毫升）之 間。將有機層分離出，並將其通過疏水性玻璃料。在真空 中移除溶劑，並以甲醇（5毫升）碾製殘質，以產生抗-2-(苯 並[1，3]二噚茂-5-基氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲醯胺基）-環己 基]-菸鹼醯胺（160.7毫克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz » CDC13) · 5 = 1 2 · 3 Ο ( 1Η，s ) J 8.57- 8.61 ( 1H，d) ^ 8.01-8.05 ( 1H ^ d ) ，7 · 7 4 7.7 9 ( 1H， d ) ，7.3 3 -7.40 ( 1 H，d ) ，7 · 1 2 - 7. 1 7 ( 1 H，m ) ，6.93- 6.99 ( 1H，d) ，6.78-6.84 ( 2H，m ) ，6.6 9 - 6.7 0 ( 1 H， -67- (62) 200305419 d ) ，6.59-6.63 ( 1 H，d ) ，6.1 9 - 6 · 2 3 ( 1H，d ) ，6.02 (2H，s ) ，3.96-4.09 ( 2H，m ) ，2, 14 - 2.2 6 ( 4 H， m ) ，1.39-1.50 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 476。 實施例2-10
藉由類似於實施例1之方法，利用合適之羧酸和胺作 爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表1)的 化合物：
-68- (63)200305419
表1 實施例編號 起始胺製 備方法編號 R, R 2 2 Η OH 3 2 Η OH 4 2 Η OH 51 39 F A OH 61 39 F XT r 39 F OH 81 39 F OH 9Ί 39 F 众 101 39 F ^TMe OH
(1:1， -69- 1 這些實施例係在矽膠上，以先爲二氯甲院：戊院 以容積計），再改爲二氯甲烷：甲醇（5 0:1 ’以容積計） (64) 200305419 的溶劑混合物作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行 純化，然後再以二乙醚碾製。 實施例2 : lR NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 1 2.0 8 ( 1 Η，s ) ，8.57- 8.61 ( 1H，d) ，8.20-8.24 ( 1 H，d ) ，7 · 7 4 - 7.7 9 ( 1 H， d ) ，7· 10-7.20 ( 3H，m ) ，6.8 1 - 6.8 9 ( 2 H，m ) ，6.69
(lH，s) ，6.59-6.63 (lH，d) ，6.13-6.18(lH，d)， 6.02 (2H，s) ，3.96-4.09 (2H，m) ，2.31(3H，s)， 2.09-2.29 ( 4H，m ) ，1.39-1.53 ( 4H，m) ppmo ; LRMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 490 實施例3 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 12.23 ( 1H，s ) » 8.73-
8.78 ( 1H，d) ，8.18-8.22 ( 1H，d ) ，7 · 67 - 7 · 7 6 ( 1H， d ) ，7.14-7.20 ( 1H，d ) ，7 · 0 5 - 7 · 1 2 ( 1 H，m ) ^ 6.79-6.82 ( 1H，d) ，6.77 ( 1H，s) ，6.64 ( 1H，s) ，6.56-6.62 ( 2H，m) ，6 · 00 - 6.04 ( 1H，d ) ，5.99 ( 2H，s)， 3.90-4.05 ( 2H，m ) ，2.3 0 ( 3 H，s ) ; 2 · 0 5 - 2 · 2 2 ( 4 H， m ) ，1.36-1.49 ( 4H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 490 實施例4 : NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 1 1.6 8 ( 1H，s ) ，8.53- -70- (65) 200305419 8.58 ( 1H，d) ，8. 17_8. 19 ( 1H，d ) ，7.93 ( 1H，s)， 7·70-7·78 ( 2H，m ) ，7· 62-7.66 ( 1 H，d ) ，7.38-7.44 (1H，t) ，7.23-7.28 ( 2H，m) ，7.03-7.08 ( 1H，m )， 6.79-6.83 ( 1 H，d ) ，6.64 ( 1H，s) ，6.52-6.60 ( 2H， m ) ，6.00 ( 2H，s ) ，3.97-4.05 ( 2H，m ) ，2.17-2.23 (4H，brt) ，1 · 39-1 · 5 8 ( 4H，m ) ppm o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 526
實施例5 : lK NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 13 · 24 ( 1H，s ) ，8.34- 8.38 ( 1H，m) ，8 · 05 - 8 · 07 ( 1 H，d ) ，7 · 7 3 - 7 · 9 9 ( 1 H， d ) ，7.25-7.32 ( 1 H，m，partially masked by solvent )， 6.88- 6.96 ( 1 H，m ) ，6 · 8 3 - 6 · 8 7 ( 1H，d ) ，6.75-6.81 (1H，d) ，6.66 ( 1H，s) ，6.53-6.63 ( 2H，m ) ，6.03 (2H，s) ，3.95-4.15 ( 2H，m ) ，2 · 1 2 - 2 · 2 6 ( 4H，m )，
1.39-1.54 ( 4H，m) ppm o LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 510 實施例6 : lK NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 8 · 2 8 - 8 · 3 5 ( 1 H，m )， 8.03- 8.08 ( 1 H，d ) ，7 · 7 3 - 7 · 84 ( 1H，d ) ，7.57-7.71 (2H，d) ，6.76-6.91 ( 3H，m ) ，6.67 ( 1H，s) ，6.57-6.62 ( 1H，d) ，6.16 ( 1H，s) ，6.02 ( 2H，s) ，5.83-5.92 ( 1H，d) ，3.90-4.08 ( 2H，m ) ，2 · 0 8 - 2 · 2 3 ( 4 H， -71 - (66) 200305419 m) ，1.35-1.50 ( 4H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M-H]+492 實施例7 : NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 8 · 3 0 - 8 · 3 6 ( 1 H，m )， 8.04- 8.08 ( 1 H，d ) ，7.73-7.82 ( 1 H，d ) ，7.29-7.41
(2H，m) ，6.93-6.98 ( 1 H，d ) ，6.79-6.87 ( 2H，m )， 6.66 ( 1H，s) ，6.57- 6.63 ( 1 H，d ) ，6 · 1 1 - 6 · 2 0 ( 1H， d ) ，6.03 ( 2H，s ) ，3.93-4.10 ( 2H，m ) ，2.10-2.29 (4H，m ) ，1.39- 1.57 ( 4H，m ) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]+492 實施例8 : lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.27-8.3 6 ( 1 H ^ m )， 8.01-8.07 ( 1H，m ) ，7.7 3 - 7.8 2 ( 1 H，m ) ，7.15-7.22
(1H，m) ，6.78-6.90 ( 2H，m ) ，6.63-6.67 ( 1 H，m )， 6.54-6.62 ( 1 H，m ) ，6 · 0 5 - 6.1 5 ( 1 H，m ) ，6.02 ( 2H， s ) ，3.88-4.09 ( 2H，m ) ，2.29 ( 3H，s) ，2.09-2.26 (4H，m) ，1.37-1.49 (4H，m) ppm 。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 506 實施例9 : NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 8 · 0 3 - 8 · 0 9 ( 1 H，d )， 7.93 -7.99 ( 1 H，m ) ，7. 1 7 - 7.2 7 ( 3 H，m ) ，6.87-6.93 -72- (67) (67)200305419 (lH，m) ，6.77-6.84(lH，d) ，6.70-6.73(lH，d)， 6.5 7-6.62 ( 1 H，d) ，5.97 ( 2H，s ) ，3 . 8 0 - 3.9 8 ( 2 H， m ) ，1.96-2.18 (4H，m) ，1.41-1.63 (4H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 492 實施例1 〇 : lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =12.26 ( 1H ^ s ) ^ 8.30-8.36 ( 1H，m) ，8.0 4 - 8.0 7 ( 1 H，d ) ，7.7 4 - 7 · 8 2 ( 1 H， d ) ，7. 17-7.22 ( 1H，d ) ，6 · 8 3 - 6 · 8 6 ( 1 H，d ) ，6.77 (lH，s) ，6.55-6.67(3H，m) ，6.03-6.12(lH，d)， 6.02 ( 2h，s ) ，3.92-4.08 ( 2H，m ) 2.33 ( 3H，s )， 2.12-2.25 (4H，m) ，1.36-1.51 (4H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 506 實施例11:抗-1^-[4-(2-氟-6-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺
在氮氣、室温下，將2-氟-6-羥基苯甲酸（128毫克， 0.82毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（166毫克，1.23毫 200305419 莫耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (204毫克，1 〇7毫莫耳），抗-N-(4-胺基-環己基）-2-(4-氟-本氧基）_薛鹼醯胺氫氯酸鹽（300毫克，0·82毫莫耳） (見製備方法4)和Ν-甲基嗎啉（0.18毫升，1·64毫莫耳） 在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中攪拌18小時。然後，將混 合物分佈在二氯甲烷（6毫升）和10%醋酸（6毫升）之間’並 將有機層分離出。將有機層在無水硫酸鎂上乾燥，並在真 空中濃縮。以二乙醚（5毫升）碾製殘質，以產生抗-Ν-[4- φ (2 -氟-6-經基-苯甲醯胺基）_環己基]-2-(4-氟-苯氧基）-蘇驗 醯胺（110毫克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : 5 = 1 0 · 9 5 ( 1 Η，br s )， 8.23 -8.28 ( 1 H » d ) ，8. 19 - 8.2 2 ( 1H，d ) ，8.04-8.18 (1H，m ) ，7.98-8.03 ( 1H，d ) ，7 · 1 5 7 · 2 8 ( 5 H， m) ，6.60-6.75 ( 2H，m ) ，3.7 0 - 3.8 0 ( 2 H，m ) ，1.80-2.00 (4H，m) ，1.31-1.49 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 468 Φ 實施例12-40 藉由類似於實施例1 1之方法，利用合適之羧酸和胺 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表2)
的化合物： H (69)200305419 表2 實施例編號 '起始胺製 備方法編號 R, R 12 4 Η OH 13 4 Η Me OH 14 4 Η jC广 OH 151 7 F OH 16Ί 7 F j3rMe OH 171 7 F OH Τ81 7 F λ Λ3 OH 191^ 7 F OH 201 7 F Cl Λ OH 211 7 F ^a：
-75- (70)200305419
221 7 F ^X) OH 23I 7 F OH 241 7 F XU 251 7 F 〇a0H 261 7 F OH 27、 7 F OH 2gi 7 F /^〇H 291 7 F ^ςτΟΗ OH 301 7 F MeO 〇Me OH 311 7 F OH 321 7 F 暴e OH
-76 - (71) 200305419 331 7 F Me OH 341 7 F OH 351 7 F 恭 Me 36ί 7 F t〇cr 371 7 F 381 7 F 391 9 F ΌτϋΗ O^NH 401 9 F Hio O^NH Λ --------------
1這些實施例係分佈在醋酸乙酯和水之間’而有機相 係以氯化鈉之飽和水溶液淸洗之。 2這些實施例係在矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯 度從1 00:0改爲9 5 : 5，以容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管 柱色層分析法進行純化’以產生最終化合物。 實施例12 : -77- (72)200305419 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 1 2.2 9 ( 1H，s ) 8.60 ( 1H，d) ，8· 18-8.21 ( 1H，d ) ，7.66-7.72 d ) ，7.3 6-7.40 ( 2H，m) ，7 · 1 2 - 7 · 1 8 ( 4 H，d ) 6.99 ( 1H，d) ，6.78-6.8 3 ( 1 H，d ) ，6. 17-6.22 d ) ，3.96-4.12 ( 2H，m ) ，2 · 1 2 - 2 · 2 9 ( 4 H，m ) 1.53 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 450 實施例13 : lR NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5=12.05 ( 1H ^ s ) 8.62 ( 1H，d) ，8. 1 8-8.22 ( 1H，d ) ，7.68-7.75 d ) ，7.09-7.20 ( 6H，m ) ，6.8 3 - 6 · 8 8 ( 1 H，d ) 6.19(lH，d) ，3.94-4.11 (2H，m) ，2.29(3H 2.13-2.24 ( 4H，m) ，1.40-1.55 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 464 實施例1 4 : 1H NMR ( 400MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =12.26 ( 1H 8.5 8-8.62 ( 1 H，d ) ，8 · 1 8 - 8 · 2 2 ( 1H，m ) ，7· (lH，d) ，7.20-7.24 (lH，d) ，7·10_7.19(4Η 6.78 ( 1H，s) ，6.61-6.67 ( 2H，d ) ，6.04-6.10 d ) ，3 · 92-4.1 0 ( 2H，m ) ，2.32 ( 3H，s) ，2· (4H，m) ，1.40-1.55 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 464 ，8.56· (1H， j 6.96-(1H， ，1.40- ，8·58_ (1H， » 6.15-，s )， 68-7.73 丨m )，(2H， 15-2.23
-78- (73) 200305419 結果發現 C，67.14;H，5.62;N，8.82。 C，67.37;Η，5.65;Ν，9·07%。 實施例15 lU NMR ( 3 00MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =1 8.43 - 8.49 ( 1 H，d ) ^ 8.24-8.3 0 ( 1 H， (1H，d) ，7.84-7.90 ( 1 H，d) ，7.22-7.08-7.20 ( 4H，m ) ，6,7 4 - 6.8 3 ( 2 H : (2H，m ) ，1.76- 1.90 ( 4H，m )， m ) ，p p m o LRMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 466 實施例16 : lH NMR ( 3 00MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =12 8.5 0-7.5 7 ( 1 H，m ) ，8.0 2 - 8 · 0 6 ( 1 H， (1H，d ) ，7· 10-7.20 ( 4H，m ) ，6.68 6.67 ( 1H，d ) ，6· 12-6.21 ( 1H，d )， m ) ，2.33 ( 3H，s) ^ 2.00-2.28 ( 4H， (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 482 實施例1 7 : NMR ( 3 00MHz » CDC13) ·· δ =13.25 8.40 ( 1H，d ) ，8.03-8.07 ( 1 H，d )， 26H26FN3〇4 需要 :.55 ( 1H，s )， d ) ，8.08-8. 14 7.3 5 ( 1H，t )， ，d ) ， 3.60-3.80 1.20- 1.50 ( 4H， .28 ( 1H，s )， d ) ， 7.70-7.78 (1H，s ) ，6.62- 3.85 -3.9 5 ( 2H， m ) ， 1.40-1.50 (1H，s ) ，8.33- 7.70-7.79 ( 1 H， -79- (74) 200305419 d ) ，7.25-7.35 ( 1H，m，部分被溶劑遮蔽），7.12-7.20 (4H，m ) ，6.85-7.00 ( 1 H，dd ) ，6 · 7 5 - 6.8 3 ( 1 H， d ) ，6.50-6.63 (lH，dd) ，3.87-4.12 (2H，m) ^ 2.13- 2.26 (4H，m) ，1.41-1.52 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4] + 503 實施例1 8 :
ιΐί NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6 ) : δ =8.5 5-8.63 ( 1 H » d ) ，8.32- 8.3 8 ( 1 H，d) ，8 .1 9-8.2 3 ( 1 H，d ) ，7.92-7.99 (lH，m) ，7.70-7.80( lH，d) ，7.17-7.28 (5H，m)， 6.8 8-6.96 ( 1 H，m ) ，3.6 9 - 3.8 5 ( 2 H，m ) ，1.83-2.00 (4H，m) ，1.33-1.53 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4] + 503 實施例1 9 :
lK NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =9.69 ( 1H ， s)， 8.23 -8.3 4 ( 1 H，d ) ，8.18 ( 1H，s) ，7 · 9 0 - 7.9 8 ( 2 H， m ) ，7. 1 5-7.28 ( 5H，m ) ，6.9 8 - 7.0 7 ( 1 H，t ) » 6.66-6.80 (2H，m) ，3.61-3.78 (lH，m) ，3.40-3.60 ( 1H， m ) ，3.3 5 ( 2H，s，被溶劑遮蔽），1 .7 5 - 1 · 9 5 ( 4H， m ) ，1.22-1.46 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 482 實施例20 : -80- (75)200305419 lH NMR ( 3 00MHz，DMS〇-d6 ) : δ =8.63- d ) ，8.3 2-8.3 7 ( 1 H，d) ，8.17-8.21 ( 1H， 7.99 ( 2，m) ，7.3 7-7.42 ( 1H，m ) ，7,16 m ) ，6.8 6-6.93 ( 1 H，d ) ，3.7 0 - 3.8 6 ( 2 H， 2.01 (4H，m) ，1.30-1.52 ( 4H，m)ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 02，504實施例21 : lR NMR ( 3 00MHz，DMS〇-d6 ) : δ =10.72 ( 8.29- 8.3 6 ( 1 H，m ) ，8 . 1 7 - 8.2 2 ( 1 H，m ) (1H，m) ，7.92-7.98 ( 1 H，m ) ，7.85 ( 7.63 -7.68 ( 1 H，d ) ，7. 1 5 - 7.2 6 ( 4 H，m ) (1H，d ) ，3.63 -3 . 82 ( 2H，m ) ，1.76- m ) ，1.28-1.48 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 02，504實施例22 : ι¥ί NMR ( 3 00MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =14.67 ( 8.63 - 8.76 ( 1 H，m ) ，8.3 4-7.43 ( 1 H » d ) (2H，m) ，7.83-8.03 (3H，m) ，7.59-7.69 7.3 2-7.40 ( 1H，d ) ，7. 1 7 - 7 · 3 1 ( 4 H，m ) (1H，m ) ，3.69-3.8 5 ( 2H，m ) ，1.83- m ) ，1.33-1.53 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 518 8.69 ( 1H， 'd ) ， 7.92- -7.27 ( 4H， m) » 1.85- :1H ， s)， » 8.05-8.15 1H ， s)， ，6.92-6.99 1.98 ( 4H， :1H ， s)， ，8.16-8.32 (1H，t )， ，6.88-6.96 2.00 ( 4H，
-81 - (76) (76)200305419 實施例23 : lU NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =13.08 ( 1H，s)， 8.2 8-8.3 6 ( 2H，t ) ，8. 18 - 8.2 2 ( 1H，d ) ，7.91-7.97 (1H，m ) ，7.77-7.82 ( 1H，d ) ，7 · 1 5 - 7.3 1 ( 4H， m ) ，6.40-6.44 ( 1H，d ) ，6.38 ( 1H，s) ，3.65-3.88 (2H，m ) ，1 .78-2.04 ( 4，m ) ，1 . 3 0 _ 1.6 0 ( 4 H，m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 498 實施例24 : lK NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =9.76 ( 1H，s)， 8.29-8.3 5 ( 1 H，d ) ，8. 1 8 - 8.21 ( 1H，d ) ，7.90-7.96 (lH，m) ，7.83-7.89(lH，d) ，7.58(lH，s) » 7.45- 7.52 ( 1H，d) ，7. 1 6-7.23 ( 4H，m ) ，6.7 2 6 · 7 8 ( 1 H， d ) ，3.63 -3.8 3 ( 2H，m ) ，2.11 ( 3，s) ，1.80-1.98 (4H，m) ，1.30-1.52 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 482 實施例2 5 : lU NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =9.24 ( 1H ， s)， 8.2 5 -8.3 2 ( 1 H，d) ，8.20 ( 1H，s) ，7.84-7.99 ( 2H， t ) ，7. 1 7-7.27 ( 4H，m ) ，6.9 9 - 7 . 1 0 ( 1 H，t ) ，6.54- 6.68 (3H，m) ，3.60-3.77 (2H，m) 3.35 (2H，s，被溶 -82- (77) (77)200305419 劑遮蔽），1.74-1,95 ( 4H，m) ，1.12-1.42 ( 4H，m) ppm 〇 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 482 實施例26 : lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : 5 = 1 1.6 8 ( 1H ， s )， 8.96 ( 1H，s) ，8.45-8.50 ( 1 H，d ) ，8.32-8.3 7 ( 1H， d ) ，8. 18-8.22 ( 1H，d ) ，7 · 9 2 - 7 · 9 9 ( 1 H，m ) ，7,16-7.32(5H，m) ，6.81-6.87(lH，m) » 6.68-6.74 ( 1 H » d ) ，3.67-4.06 (2H，m) ，1.78-1.98 (4H，m) ，1·35· 1.56(4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 484 實施例27 : 1H NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : 5 = 12 · 5 9 ( 1H，s )， 8.8 9-8.97 ( 1 H，d ) ，8.3 2- 8.3 8 ( 1 H，d) ，8.19-8.22 (1H，d ) ，8. 1 3-8. 1 7 ( 1H，m ) ，7.9 3 - 8 · 0 1 ( 1H， m ) ，7.93-8.01 ( 1H，m ) ，7.4 8 7.5 3 ( 1 H，m ) » 7.38- 7.42 ( 1H，d) ，7. 16-7.36 ( 4H，m ) ，3.6 7 - 3.9 0 ( 2 H， m ) ，1 . 79-2.02 ( 4H，m ) ，1.4 8 - 1.7 7 ( 2 H，m ) ^ 1.32- 1.47 (2H，m) ，ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 469 結果發現 C，60.94; H，4,79; N，11.83。C24H22F2N4〇4。 0.1 莫耳 CH2C12 需要 C，60.069; H，4.69; N，11.75%。 -83- (78) 200305419 實施例2 8 : 2H NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : 6 =9.19 ( 1H，s)， 8.23-8.3 1 ( 1H，d ) ，8. 1 8 - 8.2 1 ( 1H，m ) ，7.91-7.96 (1H，d) ，7.65-70 ( 1H，d) ，7. 16 - 7 · 2 5 ( 4H，m )， 6.98-7.09 ( 1H，m ) ，6.5 1 - 6 · 6 2 ( 3 H，m ) ，3.56-3.77 (2H，m ) ，2.6 卜 2.47 ( 2H，m ) ，2.2 3 - 2.3 3 ( 2 H，
m ) ，1.72-1.93 (4H，m) ，1.181.40(4H，m)ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 496 實施例29 : NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =12.96 ( 1H ， s)， 10.04(lH，s) ，8.18-8.42(3H，m) ，7.90-8.10(lH， m ) ，7.63 -7.76 ( 1 H，d ) ，7.0 7 - 7 · 4 5 ( 4 H，m ) » 6.13-6.40 ( 2H，m) ，3 · 6 0 - 3.9 0 ( 2H，m ) ，1 . 7 2 - 2 . 1 5 ( 4 H， m )，1.28-1.60 ( 4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 484 結果發現 C，60.11;H，4.99;N，7.95。C25H23F2N305。 0.25 莫耳 CH2C12 需要 C，60.09;H，4.64;N，8.33%。 實施例3 0 : lR NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : 5 = 14.2 7 ( 1H，s )， 8.3 3 - 8.3 8 ( 1 H，d ) ，8 · 1 9 - 8.2 3 ( 1H，d ) ，7.92-8.01 (lH，m) ，7.17-7‘37(5H，m) ，6.12(lH，s) » 6.08 -84- (79) 200305419 (lH，s) ，3.60-4.00 ( 8H，被溶劑部分遮蔽），1.82-2.03 (4H，d ) ，1.24-1.60 (4H，m ) ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 528 實施例3 1 : NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =12.08 ( 1H，brs )， 8.80-8.86 ( 1 H，d ) ，8.51 ( 1H，s) ，8 · 3 5 - 8 · 4 2 ( 1H，
d ) ，8.20-8.24 ( 1 H，d ) ，7.92-7 · 99 ( 1H，m ) ，7.84- 8.89 ( 1H，d) ，7.72-7.78 ( 1H，d ) ，7.44-7.52 ( 1H， t ) ，7.29-7.3 6 ( 1 H，t ) ，7. 19 - 7.2 4 ( 5 H，m ) ，3.72-3.93 ( 2H，m) ，1 . 9 3 2 · 0 6 ( 4H，d ) ，1 · 3 6 -1 · 6 2 ( 4 H， m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 518 實施例3 2 :
lK NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =12.77 ( 1H ， s)， 8.5 0-8.5 8 ( 1 H，d ) ，8.3 3 - 8 · 3 8 ( 1H，d ) ，8.18-8.23 (lH，d) ，7.92-8.02(lH，m) ，7.42-7.49(lH，d)， 7. 16-7.39 ( 4H，m ) ，7 · 0 7 7. 1 4 ( 1H，d ) ，6.73-6.83 (lH，t) ，3.70-3.92(5H，m) ，1.80-2.08(4H，m)， 1.23 - 1 .5 8 ( 4H，m ) ppm 〇 LRMS (熱噴霧）·· m /z[M + H] + 498 實施例3 3 : -85- (80) (80)200305419 lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =8.26-8.3 8 ( 1 H ， d ) ，8.19-8.22 (lH，m) ，7.92-8,08 (2H，m) » 7.16- 7.36 ( 4H，m) ，6 · 9 6 - 7 · 0 5 ( 1 H，d ) ，6 · 6 8 - 6.7 5 ( 1 H， d ) ，3.62-3.8 3 ( 2H，m ) ，2 · 8 0 2.9 5 ( 1 H，m ) ，2.16 (3H，s ) ，1 .78-2.02 ( 4H，m ) ，1 · 2 3 - 1.4 8 ( 4H， m ) ，1.08-1.16 (6H，d ) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 522
實施例3 4 : lR NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ = 13 · 4 3 ( 1H，s )， 8.3 2-8.3 9 ( 2H，m ) ，8.2 2 - 8 · 2 5 ( 1 H，d ) ，7.92-8.02 (1H，m ) ，7· 1 8-7.37 ( 5H，m ) ，6.5 4 - 6 · 6 0 ( 1H， d ) ，6.47-6.5 3 ( 1 H，d ) ，3.89 ( 3H，s) ，3.73-3.88 (2H，m ) ，1.89-2,04 ( 4H，d ) ，1 . 3 7 -1 · 4 3 ( 4 H，m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 496 Φ 實施例3 5 : lU NMR ( 3 00MHz » DMSO-d6) : 5 :9.41 ( 1H ， s)， 8.3 2- 8.3 8 ( 1 H，d ) ，8.0 8 - 8 · 1 0 ( 1H，d ) » 7.96-8.04 (2H，m) ，7.20-7.30 (4H，m) ，6.96-7.02 (lH，t)， 6.7 8-6.83 ( 1 H，d ) ，6.6 4 - 6 · 7 0 ( 1H，d ) ，3.61-3.78 (2H，brs ) ，2.08 ( 3H，s) ，1.80- 1.98 ( 4H，m )， 1.30-1.44 ( 4H，m ) ppmo -86- (81) (81)200305419 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 482，[M + NH4] + 499。 實施例3 6 : NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) ·· δ =9.42 ( 1H，s)， 8.3 2- 8.3 8 ( 1 H，d ) ，8. 1 8 - 8 · 2 0 ( 1H，d ) ，8.00-8.05 (1H，d ) ，7.93 -8.00 ( 1 H，m ) ，7 · 1 5 7.2 6 ( 6H， m ) ，7.08-7.13 (lH，d) ，3.66-3.80 (2H，brs) »2.14 (3H，s) ，1.80- 1.97 ( 4H，m ) ，1 · 2 7 - 1 . 5 0 ( 4 H，m ) ppm o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 4 82，[M + NH4] + 499。 實施例3 7 : NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : 5 = 9. 18 ( 1H，s )， 8.28- 8.33 ( 1 H，d ) ，8.18-8.20 ( 1H，d ) ，7.93-7.99 (1H，m ) ，7.8 3 -7.89 ( 1 H，d ) ，7 · 1 7 - 7 · 2 8 ( 4H， m ) ，6.98-7.0 5 ( 2H，d ) ，6.6 3 - 6.6 7 ( 2 H，d ) ，3.60-3.80(2H，brs) ，3.30(2，s，被溶劑遮蔽），1.73-1.92 (4H，m) ，1.19-1.40 (4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z[M + H] + 482，[M + NH4] + 49 9。 實施例3 8 : lH NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6 ) : δ =9.09-9. 1 3 ( 1H ^ brs ) ，8.32-8.37( lH，d) ，8.09-8.11 (lH，m) ，7.94- 8.00 (2H，m) ，7.19-7.32 (6H，m) ，6.91-6.96 (1H， -87- (82) (82)200305419 d ) ，3.64-3 .84 ( 5H，s + brs) ，1.80- 1.98 ( 4H，m )， 1.30-1.50 ( 4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 498。 實施例3 9 : NMR ( 3 00MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =9.18-9.28 ( 1H » brs ) ，8.28 -8.3 4 ( 1 H，d) ，8 · 1 9 _ 8 · 2 1 ( 1 H，d ) ，8.02- 8.08 ( 1H，t) ，7.95 -7.99 ( 1H，m ) ，7.6 7 - 7 · 7 1 ( 1H， d ) ，7· 1 8-7.29 ( 4H，m ) ，7 · 0 0 - 7 · 0 8 ( 2 H，d ) ，6.65· 6.70 ( 2H，d ) ，3.60-3.79 ( 3 H，brs + d ) ，3.35-3.59 (3H，m，被溶劑遮蔽），：l.74-1.96 (4H，m) ，1.19- 1.42 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 3 9。 實施例40 : lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =9.63 ( 1H ， s)， 8.2 5-8.3 5 ( 1 H，d ) ，8. 1 9 - 8.2 1 ( 1H，d ) ，8.00-8.07 (lH，t) ，7.93-7.98(lH，m) ，7.58-7.63(lH，d)， 7. 1 5-7.30 ( 4H，m ) ，7 · 0 0 - 7 . 1 4 ( 2 H，m ) ，6.77-6.82 (1H，d ) ，6.70-6.76 ( 1 H，t ) ，3.60-3.80 ( 3 H， m + d) ，3.41-3.58 ( 3H，m+s ) ，1.69- 1.99 ( 4H，m )， 1.20-1.44 ( 4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z[M + H] + 539。 88- (83) 200305419 實施例41··抗-5-氟-2-(3,4-二氟-苯氧基）-N-[4-(2-氟-6-羥 基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺
在氮氣、室温下，將2-氟-6-羥基苯甲酸（115毫克’ 0.736毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（149毫克，1· U毫 莫耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (184毫克，0.957毫莫耳），抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(3,4·二氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（296毫克，0.736毫 莫耳）（見製備方法11)和N-甲基嗎啉（0.16毫升，1·46毫 莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6毫升）中攪拌18小時。然 後，將混合物分佈在醋酸乙酯（6毫升）和水（6毫升）之間° 將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（6毫升）淸洗之， 並將有機層在無水硫酸鎂上乾燥。然後，將其在真空中濃 縮，並以二乙醚（3-倍，5毫升）碾製殘質以產生抗-5-氟-2-(3,4-二氟-苯氧基）-1[4-(2-氟-6-羥基-苯曱醯胺基）-環己 基]-菸鹼醯胺（240毫克），此爲一暗白色固體。 lH NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =10·92 ( 1H，brs )， 8.29- 8.3 3 ( 1 H » d ) ，8.23-8.27 ( 1H，d ) ，8.08-8.17 (1H，m ) ，7.90-8.03 ( 1H，m ) ，7.3 1 - 7.5 2 ( 2 H， -89 - (84) (84)200305419 m) ，7.18-7.30( lH，m) ，7.02-7.12( lH，m) ，6·60_ 6.71 ( 2H，m) ，3 · 6 5 - 3 · 8 2 ( 2H，m ) ，1 · 8 2 - 2，0 〇 ( 4 H， m) ，1.28-1.50 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 504 實施例42:抗-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基）-屮[4-(2-氟-6-經 基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺
在氮氣、室温下，將2-氟-6-羥基苯甲酸（Π7毫克’ 0.753毫莫耳）、1_羥基苯並三唑水合物（153毫克，1.13毫 莫耳），1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (188毫克，0.979毫莫耳），抗-N-(4-胺基-環己基）-5_氟-2-(3 -氯-4-氟-苯氧基）-薛鹼醯胺氫氯酸鹽（315毫克’ 〇·736毫 莫耳）（見製備方法13)和Ν-甲基嗎啉（〇_17毫升，1.51毫 莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6毫升）中攪拌18小時。然 後’將混合物分佈在醋酸乙酯（6毫升）和水（6毫升）之間。 將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（6毫升）淸洗之’ 再於無水硫酸鎂上乾燥。然後，將其在真空中濃縮，並以 二乙醚（3-倍，5毫升）碾製殘質，以產生抗-5-氟- 2- (3 -氯- (85) (85)200305419 4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-氟-6-羥基-苯甲醯胺基）-環己基兹 鹼醯胺（250毫克），此爲一暗白色固體。 'Η NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : 5 = 10 · 94 ( 1Η，brs )， 8·28_8·35 ( 1H，d ) ，8.23- 8.26 ( 1 H，d ) ，8.〇7·8·17 (1H，m ) ，7.92-8.03 ( 1H，m ) ，7.4 2 - 7.5 4 ( 2 H， m) ，7. 1 7-7.28 ( 2H，m ) ，6.5 8 6 · 7 3 ( 2 H，m ) ，3 64· 3.83 (2H，m) ，1.83-2.00 (4H，m) ，1.31-1.5〇 (4H， m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 520，522 實施例43:順- N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶、基]_ 胺基卜環己基）-酞胺酸甲酯
在室温下，將酞酸一甲酯（141毫克，0.781毫莫耳）、 1-羥基苯並三唑水合物（158毫克，1.17毫莫耳）和ι_(%二 甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（195毫克，102毫 莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中攪拌’並加入順-1 (4-胺基-環己基）-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽 (3 00毫克，0.781毫莫耳）（見製備方法22)，再加入 (86) (86)200305419 基嗎啉（0.17毫升，1.56毫莫耳）。將反應混合物在室温、 氮氣下攪拌1 8小時，然後，將反應混合物分佈在醋酸乙 酯（20毫升）和水（20毫升）之間，再將有機層分離出。然 後，以飽和氯化鈉水溶液（2 0毫升）淸洗有機層，再於無水 硫酸鎂上乾燥，然後，將溶劑在真空中移除。以二乙醚（5 毫升）碾製殘質，以產生順-Ν-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-酞胺酸甲酯（3 85毫克）’此爲 一暗白色固體。 'H NMR ( 3 00MHz » DMSO-d6 ) : δ =8.28- 8.3 5 ( 1 H ^ d ) ，8.20- 8.24 ( 1 H，d ) ，8 · (H - 8 · 08 ( 2H，m ) ，7.75- 7.80 ( 1H，d) ，7.48-7.64 ( 2H，m ) ，7 · 3 8 - 7 · 4 3 ( 1 H， d ) ，7.20- 7.3 8 ( 4H，m ) ，4.04-4.16 ( 1H，m ) ，3.84- 3.99 ( 1H，m) ，3.74 ( 3H，s) ，1 .5 6 - 1 .8 8 ( 8 H，m ) ppm. LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 510 實施例44:抗-N-{4-[乙醯基-(2-經苯甲基）-胺基]-環己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺 (87) 200305419
將抗-@曰酸1_{[乙釀基-(4-{[5-赢-2-(4·氯-苯氧基）-口比 啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-胺基]-甲基卜苯酯（275毫克， 0.512毫莫耳）（見製備方法19)和氫氧化鋰（一水合物，32 毫克，0.767毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇毫升）和水（10毫升） 中，並將反應混合物在室温下擾伴2小時。加入2M氫氯 酸（0 · 4毫升），然後，將所產生之沈澱物濾出，再以水（3 0 毫升）淸洗之。將固體溶於二氯甲烷/二乙醚中，再於無水 硫酸鎂上乾燥之。然後，將溶劑在真空中移除，以產生 抗- N-{4-[乙醯基- (2-羥苯甲基）-胺基]•環己基卜5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（100毫克），此爲一白色固體。 ]H NMR ( 400MHz，CDC13) ·· 5 =9.77 ( 1H，s) ，8.32- 8.39 ( 1H，m) ，8.0 1 - 8 · 0 5 ( 1 H，d ) ，7 · 6 8 - 7.7 8 ( 1 H， d ) ，7.07-7.23 ( 6H，m ) ，6.8 5 _ 6.9 0 ( 1 H，d ) J 6.77-6.84 ( 1H，t) ，4.52 ( 2H，s ) ，3 · 9 2 - 4.1 0 ( 1H，m )， 3.5 9-3.70 ( 1 H，m) ，2.22-2.31 ( 2H，d) ，2·18 ( 3H， s) ，1.75- 1.98 ( 4H，m) ，1.26,1.43 ( 2H，m ) ppm 0 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 494 -93- (88) 200305419
實施例45:抗-N-{4-[乙醯基- (3-羥苯甲基）-胺基卜環己基}-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺 OH
將抗-N-{4-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯甲胺 基]-環己基卜5-氟-2_(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（337毫克， 0.512毫莫耳）（見製備方法18)溶於二氯甲烷（10毫升）中， 加入二異丙基乙胺（0.15毫升，0.831毫莫耳），然後，再 加入乙醯氯（0.051毫升，0.712毫莫耳）。將反應混合物 置於室温、氮氣下2小時，然後，將溶劑在真空中移除。 將殘質溶在甲醇（15毫升）中，並加入安伯來斯（ambedyst) 1 5樹脂（1克）。將混合物在室温下再置放1 8小時。然 後，將混合物通過一寅式鹽（5克）短柱進行過濾，並以甲 醇（2 -倍，1 0毫升）淸洗寅式鹽。然後，將濾液合倂，在真 空中濃縮，再將殘質與二乙醚共沸。將所產生之白色固體 以戊烷漿化並過濾出，以產生抗[乙醯基-(3-羥苯甲 基）-胺基]-環己基卜5 -赢- 2- (4-氛-苯氧基）-薛鹼醯胺（290 毫克），此爲一白色固體。 -94- (89) 200305419 lH NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) : 5 =9.32 ( 0.5H，s )， 9.18(0.5H，s) ，8.20-8.25 (lH，m) ，8.15-8.19 (1H， d ) ，7.90-7.98 ( 1 H，m ) ，7 . 1 7 - 7.2 2 ( 4 H，m ) ，6.98- 7.16 ( 1H，2xt) ，6.5 2-6.65 ( 3 H，m ) ，4.36-4.48 (2H，2xs ) ，4.20-4.3 3 ( 0.5H，m ) ，3.57-3.76 (1.5H，m) ，2.13 ( 1.3H，s ) ，1.7 8 -1 · 9 0 ( 2 · 7H， m ) ，1.25-1.64 ( 7H，m) ppmo
LRMS (熱噴霧）：m /z[M-H] + 494 實施例 46:抗-N-{4-[乙醯基- (4-羥苯甲基）-胺基]_環己 基卜5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺
將抗-N-{4-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯甲胺 基]-環己基卜5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺 （97毫克， 0.171毫莫耳）（見製備方法17)溶於二氯甲烷（5毫升）中， 再加入二異丙基乙胺（0.042毫升，0.239毫莫耳），然 後，再加入乙醯氯（0.051毫升，0.205毫莫耳）。將反應 混合物置於室温、氮氣下2小時，然後，將溶劑在真空中 -95 - (90) (90)200305419 移除。將殘質溶在曱醇（10毫升）中，並加入安伯來斯 (ambedyst)15樹脂（1克）及三氟醋酸（0.1毫升）。將混合 物在室温下再置放1 8小時。然後，將混合物通過一寅式 鹽（5克）短柱進行過濾，並以甲醇（2-倍，10毫升）淸洗寅 式鹽。將濾液合倂，在真空中濃縮後，再將殘質與二乙醚 共沸。將所產生之白色固體以戊烷漿化並過濾出，以產生 抗-N-{ 4-[乙醯基- (4-羥苯甲基）-胺基]-環己基卜5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（46毫克），此爲一白色固體。 · 'H NMR ( 400MHz » DMSO-d6 ) : 5 = 8 · 1 7 - 8.2 1 ( 1 Η， m ) ，8.13-8.16( lH，d) ，7.88-7.95 (lH，m) » 7.11- 7.21 ( 4H，m) ，6.9 2 - 6 · 9 9 ( 2H，d ) ，6.6 7 - 6 · 7 3 ( 1 H， d) ，6.57-6.63 (lH，d) ，4.30-4.41 (2H，2xs) ^ 4.12- 4.22( lH，m) ，3.57-3.72( lH，m) ，2.10( lH，s)， 1.86 ( 2H，s ) ，1.76- 1.8 3 ( 2H，d ) ，1.4 3 1.6 0 ( 4 H， m ) ，1.20-1.40 ( 2H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 496 Φ 實施例47:順-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-屮[4-(2-羥基-4-甲基· 苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺 96· (91) 200305419
F 在氮氣、室温下，將2-羥基-4-甲基苯甲酸（91毫克， 0.595毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（80毫克，0.595毫 莫耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (134毫克，0.703毫莫耳），順·Ν-(4-胺基-環己基）-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（200毫克，0.541毫莫耳） (見製備方法22)和N-甲基嗎啉（0.18毫升，1.62毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中攪拌18小時。然後，將N，N-二甲基甲醯胺在真空中移除，並將殘質分佈在二氯甲烷 (15毫升）和水（15毫升）之間。將有機相分離出，並依序以 在水中之10%檸檬酸溶液（15毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 (15毫升）淸洗之。然後，將有機相在無水硫酸鎂上乾燥， 並將溶劑在真空中移除。以醋酸乙酯/戊烷（丨：丨，以容積 計，5毫升）碾製殘質，以產生順-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）·Ν-[4-(2 -經基-4-甲基-苯甲醢胺基）-環己基]-薛驗醯胺（130毫 克）’此爲一^白色固體。 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 = 12· 17 ( 1Η，s ) ^ 8.32- 8.38 ( 1H，m) ，8 . Ο 0 - 8 · Ο 8 ( 2H，m ) ，7 · 1 5 - 7.2 2 ( 4 Η， (92) 200305419 d ) ，6.97-7.0 1 ( 1H，d ) ，6.78 ( 1H，s) ，6.60-6.65 (lH，d) ，5.84-5.92(lH，d) ，4.23-4.31(lH，m)， 4.02-4.1 5 ( 1H，m ) ，2.34 ( 3H，s) ，1 · 8 0 _ 2.0 0 ( 6 H， m ) ，1.49-1.67 (2H，m，被溶劑部分遮蔽）ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 480 實施例48-71 藉由類似於實施例47之方法，利用合適之羧酸和胺 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表3) 的化合物： Η
F 表3
實施例編號 起始胺製 備方法編號 R， R 48 22 F 众 49 22 F XT -98- (93)200305419
50 22 F 4 OH 51 22 F 〇ζ) OH 52 22 F 〇a0H 53 22 F 〇〇r〇H 541 22 F ^X： 551 22 F XC 56、 22 F oOC: 571 22 F oOC 581 22 F ^a： 591 22 F OMe 次 601 22 F 61^ 22 H Opt OH 621 22 F 々°H OH 631 22 F ^γ0Μβ OH
-99- (94)200305419
64Ί 22 F 〇ςτΗ Me 65Ί 22 F ) 9 OH 661^ 24 F cr HN、 24 F °Y OH ύ I HN' ) 68u 24 F HO、 )〇 Y HN、 69、，J 24 F T X 〇/ NH J 7010 24 F HO、 Ό r 71 w 24 F r OH ώ A 'NH J -100- (95) (95)200305419 1這些實施例係經由將反應混合物分佈在醋酸乙酯和 水之間來處理，而有機相係以飽和氯化鈉水溶液淸洗。 2這些實施例係在矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯 度從100:0改爲95:5，再改爲7(h30，以容積計）作爲洗提 液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。然後，將產物溶於 醋酸乙酯中，再依序以水和飽和氯化鈉水溶液淸洗，然 後，將其在無水硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃縮，以產生所 需化合物。 3這些化合物於無水硫酸鎂上乾燥前，係先以甲醇和 醋酸乙酯稀釋，直到完全溶解。 實施例4 8 : NMR ( 400MHz，DMS〇-d6 ) ·· 5 =9.50 ( 1H，s)， 8.22-8.26 ( 1H，d ) ，8 · 1 7 · 8.2 1 ( 1H，d ) ，7.95-7.99 (1H，m) ，7.84-7.92 ( 1 H，d ) ，7.12-7_ 23 ( 7H，m )， 6.80-6.85 ( 1 H » d ) ，3·86-3.95 ( 1H，m ) ，3.72-3.82 (1H，m ) ，1.56- 1.82 ( 8H，m ) ppm 0 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例49 : NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : 5 =9·83 ( 1H，s ) J 8.21-8·24 ( 1H，m) ，8 · 17-8 · 20 ( 1H，d ) ，7·93·7·97 ( 1H， m ) ，7.63-7.67 ( 1 H，d ) ，7.5 7 - 7.6 2 ( 1 H，d ) » 7.17- 7.24 ( 4H，m) ，6.7 0 - 6 · 7 7 ( 1 H，d ) ，3 · 8 7 3.9 2 ( 1 H， -101 - (96) (96)200305419 m ) ，3.72-3.80 (lH，m) ，1.76-1.83 (2H，m) » 1.55- 1 . 72 ( 6H，m ) ppm o LRMS (電噴霧）：m /z[M-H]+466 實施例5 0 : NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) : δ =12.18 ( 1H，brs )， 8.34-8.41 ( 1H，m ) ，8 · 1 6 · 8 · 1 9 ( 1H，d ) ，7.93-7.97 (1H，m) ，7.80-7.86 ( 1 H，d ) ，7.2 8 7.3 5 ( 1H，t， 7. 1 5-7.23 ( 4H，m ) ，6.7 8 - 6 · 8 6 ( 2 H，m ) ，3.89-3.94 (1H，m) ，3.80-3.88 ( 1H，m) ，1.58-1.80 (8H，m) ppm o LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例5 1 NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 = 8.0 3 8 · 0 7 ( 2 H，m )， 7. 10-7.21 ( 4H，m ) ，6.9 6 - 7 · 0 8 ( 2 H，m ) ，6.68-6.78 (2H，m ) ，3.97-4.07 ( 1H，m ) ，3 · 7 5 - 3 · 8 0 ( 1H， m ) ，3.43 ( 2，s) ，1 .63 - 1.80 ( 6H，m ) ，1.52-1.62 (6Hm) ，ppmo LRMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η] + 480 實施例5 2 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： δ =8.00-8.08 ( 2H ^ m )， 7.09-7. 19 ( 4H，m ) ，7 · 0 0 - 7 · 0 8 ( 1H，t ) ，6.57-6.72 -102- (97) (97)200305419 (3H，m ) ，4·00·4·09 ( 1H，m ) ，3.7 2 - 3 .8 1 ( 1H， m ) ，3.37 ( 2H，s) ，1 · 6 6 - 1 · 8 0 ( 6H，m ) ，1.51-1.62 (6H， m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 480 實施例5 3 : lU NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) : δ =9.08 ( 1H，s)， 8.22-8.26 ( 1H，d ) ，8 · 14 8. 1 7 ( 1H，d ) ，7.92-7.96 (lH，d) ，7.63-7.67( lH，d) ，7.16-7.23 (4H，d)， 6.94-6.99 ( 2H，d ) ，6 · 5 7 - 6.6 2 ( 2 H，d ) ，3.78-3.86 (lH，m) ，3.52-3.61 (lH，m) ，3.23(2H，s) ，1.46- 1.86(8H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 480 實施例5 4 : ^ NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : 5 =9.08 ( 1H ， s)， 8.26-8.32 ( 1 H，d ) ，8.21-8.25 ( 1H，d) ，8.01-8.07 (1H，m ) ，7.75-7.82 ( 1H，m ) ，7 · 19-7.3 8 ( 6H， m ) ，6.92-6.97 ( 1H，d ) ，3 · 7 6 - 4.0 1 ( 5 H，m ) » 1.54-1.80(8H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 498 實施例5 5 : lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : 5 =9.48 ( 1H ， brs )， -103- (98) (98)200305419 8.26- 8.3 3 ( 1 H，d ) ，8.2 0 - 8 · 2 5 ( 1H，d ) ，7.98-8.06 (lH，m) ，7.74-7.80(lH，d) ，7.18-7.41 (6H，m)， 6.77-6.82 ( 1 H，d ) ，3.7 6 4 · 0 3 ( 5 H，m ) ，1.50-1.92 (8H， m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 498 實施例5 6 : lU NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : 5 =9.58 ( 1H，s)， 8.2 5 - 8.3 0 ( 1 H，d ) ，8.20-8.24 ( 1 H，d ) ，8.00-8.07 (lH，m) ，7.77-7.83(lH，d) ，7.20-7.30(4H，d)， 6.96-7.03 ( 1 H，d ) ，6.7 7 - 6 · 8 3 ( 2 H，m ) ，3.82-3.93 (lH，m) ，3.55-3.64(lH，m) ，3.26(2H，s，被溶劑 部分遮蔽），1.52-1.80 ( 8H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 500 實施例5 7 : 1H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : 5 =8·73 ( 1H ， s)， 8.27- 8.3 2 ( 1 H，d ) ，8.21-8.25 ( 1H，d) ，7.96-8.05 (lH，m) ，7.70-7.78(lH，d) ，7.20-7.30(4H，d)， 6.5 7-6.80 ( 3 H，m ) ，3 . 8 2 3 · 9 4 ( 1H，m ) ，3.58-3.78 (4H，m) ，3.24 ( 2H，s，被溶劑部分遮蔽），1·52-1·78 (8Η，m ) ppm ο LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 512 -104- (99)200305419 實施例5 8 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : δ =9.92 ( 1H， 8.26-8.3 2 ( 1 H，d ) ，8. 1 9 - 8.2 4 ( 1H，d ) ，7. (lH，m) ，7.78-7.84 (lH，d) ，7.16-7.30 (5H 6.95-7.02 ( 1H，m ) ，6.8 3 - 6.8 8 ( 1 H，d ) ，3. (lH，m) ，3.57-3.69( lH，m) ，3.26(2H，s， 部分遮蔽）’1.53-1.78 ( 8H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 516 實施例5 9 : 1H NMR ( 3 00MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =8.70 ( 1H ， 8.2 8- 8.3 3 ( 1 H，d ) ，8.20-8.24 ( 1 H » d ) ，7. (1H，m) ，7.70-7.77 ( 1 H，d ) ，7.20-7.28 ( 4H 6.5 7-6.82 ( 3 H，m ) ，3 . 8 1 - 3.9 4 ( 1H，m ) ，3. (4H，m) ，3.24 ( 2H，s，被溶劑部分遮蔽），1. (8H， m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 512 實施例60 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO-d6) : 5 =8.80 ( 1H ， 1 8.2 5 - 8.3 3 ( 1 H，d ) ，8 · 1 8 8.2 3 ( 1H，d ) ，7. (lH，m) ，7.73-7.78 (lH，d) ，7·17_7.34(4Η 6.56-6.82 (3H，m) ，3.81-3.91 (lH，m) 5 3.67 s ) ，3.5 0-3.6 5 ( 1 H，m ) ，3.22 ( 3H，s) ，1. 丨s )， 91-8.05 ，m )， 82-3.96被溶劑 s )， 96-8.02 ，d )， 60-3.80 52-1.78 )rs )， 95-8.05 ，d )， (2H， 51-1.78
-105- (100) 200305419 (8H， m) ppm。 LRMS (熱噴霧）·· m /z[M + H] + 512 實施例61 : lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5=9.63 ( 1H » s )， 8.75 ( 1H，d) ，7.79-7· 83 ( 2H，m ) ，7.16-7.20 ( t ) ，7.11-7.14 (4H，2xd) ，7.00-7.10 (2H，m)， 6.98 ( 1H，d) ，6.78-6.84 ( 1H，t) ，6.23-6.3 1 ( d ) ，4.00-4.08 ( 1H，m ) ，3.58 ( 2H，s) ，2.43 (1H，m) ，1.78-1.90 (6H，m) ，1.60-1.75 (2H， 被溶劑部分遮蔽）P P m。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 462 實施例62 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6) : δ =12.58 ( 1H ^ s 10.00(lH，s) ，8.30-8.36(lH，d) ，8.01-8.03( d ) ，8.06-8· 13 ( 1H，m ) ，7.99 - 8·06 ( 1H，m )， 7.76 ( 1H，d) ，7.20-7.29 ( 4H，d ) ，6.20-63 0 ( d + s ) ，3.8 8-3.99 ( 1 H，brs ) ，3.60-3.8 8 ( 1 H，brs 1 .5 3 - 1 .8 8 ( 8H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 484 實施例63 : lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =1 2.74- 1 2.80 ( 8.68-1H， 6.92-1H， -2.54 m j 1H， 7.70-2H， o ， 1H， -106- (101) (101)200305419 brs ) ，8.30-8.36 (lH，d) ，8.18-8.23 (2H，m) ^ 7.98- 8.04 ( 1H，m) ，7.80-8.04 ( 1H，m ) ，7 · 2 0 - 7.2 5 ( 4 H， d ) ，6.3 9-6.48 ( 2H，d + s) ，3.93-4.01 ( 1H » brs )， 3.80-3.91 ( 1H，brs) ，3.77(3H，s) ，1.62- 1.90 ( 8H ^ m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 498 實施例64 : lR NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =8.26-8.3 2 ( 1H ， d ) ，8·01_8·03 ( 1H，d ) ，7.98-8.04 ( 1 H，dd ) ，7.58· 7.64 ( 1H，d) ，7.19-7.28 ( 4H，d ) ，7,12-7.18 ( 1H， t ) ，6.68-6.79 ( 3H，m) ，4.42 ( 2H，s) ，3.85-3.97 (1H，brs ) ，3.70-3.80 ( 1 H，brs ) ，2.24 ( 3H，s)， 1.53-1.79 ( 8H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 496 實施例65 : lK NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =11.00 ( 1H ， s)， 8.26-8.3 1 ( 1H，d ) ，8.2 0 _ 8 · 2 1 ( 1H，d ) ，7.93-8.03 (2H，m ) ，7. 1 8-7.34 ( 5H，m ) ，6 · 6 0 - 6 · 7 3 ( 2 H， m ) ，3.83-3.99 ( 2H，brs) ，1.52-1.80 ( 8H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 48 6。 實施例66 = -107- (102) 200305419 lH NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ·· δ =8.02-8. 1 0 ( 2H ^ m )， 7.71-7.76 ( 2H，m ) ，7. H 7,2 2 ( 4 H，m ) ，6.78-6.84 (2H，d ) ，4.04-4.1 1 ( 1H，brs ) ，3.95 ( 2H，s )， 3.80-3.90 ( 1 H，brs ) ，1.73 - 1.8 7 ( 6H，m ) ，1.60-1.72 (2H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 547，[M-H] + 5 23。
實施例67 : lH NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 = 8.0 5 8 · 0 9 ( 2 H，m )， 7.22-7.3 0 ( 3H，m ) ，7 · 1 3 7 · 2 1 ( 4 H，m ) » 6.91-6.96 (lH，m) ，4.05-4.10(lH，m) ，3.96(2H，s) ^ 3.82- 3.90 ( 1H，m) ，1.73-1.85 (6H，m) ，1.60-1.72 (2H， m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 547，[M-H] + 5 23。 實施例68 : # NMR ( 400MHz ， DMS〇-d6 ) : δ =8.93-9.00 ( 1 H » brs ) ，8.26-8.32 ( 1H，d ) ，8.20 ( 1H，s) ，7.95-8.00 (lH，m) ，7.81-7.87(2H，m) ，7.34-7.40(lH，t)， 7. 1 8-7.27 ( 4H，d ) ，6 · 8 3 - 6.9 1 ( 2 H，m ) ，3.83-3.93 (3H，m ) ，3.64-3.72 ( 1H，m ) ，1 .5 6 - 1.7 5 ( 8 H， 2xm ) ppm o LRMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 547，[Μ·Η] + 523。 結果發現 C，5 9.29;H，4.85;N，10.38。C27H26F2N405。 -108- (103) (103)200305419 0.1莫耳 N，N-二甲基甲醯胺，1莫耳 H20需要 C， 59.63;Η，5·26;Ν，10.44%。 實施例6 9 : ιϋ NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： δ =8.2 5 -8.3 5 ( 1 H ^ brs ) ，8.07-8.12 (2H，m) ，7.53-7.63 (lH，m) ，7.06- 7.22 ( 6H，2xm ) ，6.6 8 - 6 · 7 3 ( 2 H，d ) ，3.99-4.08 (1H，brs) ，3.7 5 -3.8 5 ( 3 H，m ) ，3.43 ( 2H，s)， 1.65-1.80 (6H，m) ，1.53-1.63 (2H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 56 1，[M-H] + 5 3 7。 實施例70 : lH NMR ( 400MHz » CD3〇D) ·· 5 = 8.0 5 - 8 · 1 2 ( 2 H，m )， 7.5 2-7.5 7 ( 1 H，m ) ，7.0 9 - 7.2 1 ( 5 H，m ) ^ 7.00-7.08 (1H，t ) ，6.73 -6.79 ( 2H，m ) ，4.0 0 - 4.0 8 ( 1H， brs ) ，3.74-3.85 (3H，m) ，3.52(2H，s ) ，1.67-1.82 (6H，m) ，1.57-1.66 (2H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 561，[M-H] + 5 3 7。 實施例71 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇d) : 5 = 8 · 2 5 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8.04-8. 10 ( 2H，m ) ，7 · 5 3 - 7.6 0 ( 1H，m ) ，7.11-7.22 (4H，m) ，7.06-7.11 (lH，t) ，6.72-6.76 (2H，m)， 6.5 9-6.64 ( 1 H，d) ，4.00-4.08 ( 1 H，brs ) ，3.74-3.85 -109- (104) (104)200305419 (3H，m ) ，3.47 ( 2H，s) ，1.6 6 1 · 8 3 ( 6 H，m )， 1.56-1.65 ( 2H，m) ppm o LRMS (電噴霧）/z[M + Na] + 56 1，[M_H] + 5 3 7。 實施例72:順-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-Ν·{ 4-[3-(2-羥基-苯甲 基）-脲基]-環己基卜菸鹼醯胺
在氮氣、室温下，將2 -胺甲基苯酚（62毫克，0.386 毫莫耳）、順-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-1^-{4-[(咪唑-1-羰基）· 胺基]-環己基卜菸鹼醯胺（142毫克’ 0.322毫莫耳）（見製 備方法25)和三乙胺（〇·〇6毫升，0.3 86毫莫耳）在二氯甲 烷（10毫升）中攪拌18小時。然後’將混合物依序以水（6 毫升）和在水中之1 〇 %檸檬酸溶液（6毫升）淸洗。然後，將 有機相分離出，並在無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶 劑，再以二乙醚（3-倍，5毫升）碾製殘質，以產生順-5-氟_ 2-(4-氟-苯氧基）-Ν-{4-[3-(2 -羥基-苯甲基）-脲基]-環己基卜 菸鹼醯胺（102毫克）’此爲一淡黄色固體。 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5=9.75 (1HJ s) ，8.29- -110- (105) 200305419 8·35 ( 1H，m) ，8.0 0 - 8.04 ( 1 Η，d ) ，7 · 8 8 - 7.9 5 ( 1 Η， d ) ，7.05·7.2 1 ( 5H，m ) ，6.9 7 - 7 · 0 3 ( 1 Η，d ) » 6.85- 6.92 ( 1H，d) ，6.74-6.79 ( 1H，t ) ，4.76-4.85 ( 1H， t ) ，4.27-4.35 ( 1 H，m ) ，4.2 1-4.2 6 ( 2H，d ) ，4.07- 4.17 ( 1H，m) ，3.5 6-3.68 ( 1 H，m ) ，1 .6 2 - 1 8 6 ( 6 H， m ) ，1.35-1.51 (2H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 495
實施例73-75 藉由類似於實施例72之方法，利用合適之胺作爲起 始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表4)的化合 物：
-111 - (106) 200305419 表4
實施例編號 起始中間體製備編號 R 73 25 741 25 &gt;ατΟΗ 75 25 ^ςτ0Η F 1處理後，將水相進行過濾以分離出此化合物。將固 體溶於甲醇中，再於無水硫酸鎂上乾燥，並在減壓下進行 濃縮。以二乙醚碾製殘質，以產生所需化合物。 實施例73 lR NMR ( 400MHz » CD3OD) : 5 = 8.0 0 - 8.0 6 ( 2 Η，m )， 7.01-7.20 ( 5H，m ) ，6.6 4 6.7 0 ( 2 H，m ) ，6.58-6.63 (1H，d ) ，4.19 ( 2H，s) ，3.9 8 _ 4 · 0 6 ( 1H，b r s ), 3.62-3.71 ( 1H，brs ) ，1 · 64- 1.82 ( 6H，m ) ，1.50-1.61 (2H， m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 519，[Μ-ΗΓ495。 實施例74 lR NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) : 5 =9· 17 ( 1H，s ) ，8·21- 8.25 ( 1H，d) ，8.16-8.18 ( 1H，d ) ，7.93-7.97 ( 1H， dd) ，7.15-7.21 ( 4H，d) ，6.95-7.00 ( 2H，d) ，6.40-6.44 -112- (107) (107)200305419 (2H，d ) ，5.99-6.04 ( 1H，t ) ，5.68-5.75 ( 1 H，d )， 3.97-4.01 ( 2H，d ) ，3·78-3· 87 ( 1H，brs ) ，3.44-3.55 (1H，brs) ，1.40-1 · 64 ( 8H，m ) ppm 0 LRMS (電噴霧）：m /z[M + H]+497，[M + Na] + 519，[Μ-ΗΓ495。 實施例75 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 = 8.0 0 - 8.0 6 ( 2 H，m )， 7.02-7· 1 8 ( 4H，m ) ，6.9 3 6.9 9 ( 1 H，t ) ，6.48-6.52 (lH，d) ，6.39-6.46(lH，m) ，4.34( lH，s) ，4.18 (1H，s ) ，3.97-4.06 ( 1 H，brs ) ，3.60-3.72 ( 1 H， m ) ，1.61-1.82(6H，m) ，1.48-1.60(2H，m)ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 537，[Μ-ΗΓ513。 實施例76:順- N-(4-{ [5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己基）-酞胺酸
將順-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 -113- (108) (108)200305419 基卜環己基）-酞胺酸甲酯（378毫克’ 0·742毫莫耳）（見實 施例43)和在水中之1M氫氧化鋰溶液（1.5毫升’丨·484毫 莫耳）溶解在四氫呋喃（5毫升）中，並將反應物在室温下攪 拌18小時。加入2M氫氯酸（0.8毫升），然後，以二氯甲 烷（3-倍，10毫升）萃取反應混合物。將合倂的有機萃取液 在無水硫酸鎂上乾燥，並將溶劑在真空中移除。以二乙醚 (5毫升）礙製殘質’以產生順-N-(4-{[5 -氣- 2- (4 -贏-苯氧 基）-吡啶-3·羰基]_胺基卜環己基）-酞胺酸（235毫克），此 爲一暗白色固體。 lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : 5 =12.63 ( 1H ， brs )， 8·20-8·30 ( 2H，m ) ，8.12 - 8 _ 17 ( 1Η，d ) ，7.98-8·06 (1H，m ) ，7.73-7.81 ( 1H，d ) ，7 · 4 8 - 7.5 8 ( 2H， m ) ，7.3 0-7.3 5 ( 1 H，d ) ，7. 1 8 - 7 · 2 8 ( 4H，d ) » 3.78-3.96(2H，m) ，1.60-1.83 (8H，m) ppm〇 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 494 實施例76a:順- N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己基）-異酞胺酸甲酯 (109) (109)200305419
F 在室温下，將異酞酸一甲酯（141毫克，0.781毫莫 耳），1-羥基苯並三唑水合物（158毫克，1.17毫莫耳）和 1-(3 -二甲胺丙基）_3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（195毫克， 1.02毫莫耳）溶於n，N -二曱基甲醯胺（6毫升）中，並將順-N-(4-胺基·環己基氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯 酸鹽（300毫克，0.781毫莫耳）（見製備方法22)加入其 中，再加入N-甲基嗎啉（〇·17毫升，1.56毫莫耳）。將反 應混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時，然後，將其分佈 在醋酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）之間，並將有機層分離 出。以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗有機層，在無水硫 酸鎂上乾燥後，將溶劑在真空中移除。以二乙醚（5毫升） 碾製殘質，以產生順-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）·吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-異酞胺酸甲酯（398毫克）’此爲一暗 白色固體。
NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =8.32- 8.45 ( 2H J m ) ，8.28 ( 1H，s) ，7 · 9 2 - 8 · 18 ( 4 H，m ) ，7.60-7.68 (1H，t) ，7.20-7.40 ( 4H，m ) ，3 · 8 0 - 4 · 2 0 ( 5 H，m )， -115- (110) 200305419 1.56- 1.97 ( 8H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 51〇 實施例76b:順- [5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己基）-對酞胺酸甲酯
在室温下，將對酞酸一甲酯（141毫克，0.781毫莫 耳），1-羥基苯並三唑水合物（158毫克，1.17毫莫耳）和 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（195毫克， 1.02毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中，並將順-N-(4-胺基-環己基）-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯 酸鹽（300毫克，0.781毫莫耳）（見製備方法22)加入其 中，再加入N-甲基嗎啉（0.17毫升，1.56毫莫耳）。將反 應混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時，然後，將其分佈 在醋酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）之間，並將有機層分離 出。以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗有機層，在無水硫 酸鎂上乾燥後，將溶劑在真空中移除。以二乙醚（5毫升） 碾製殘質，以產生順-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3- 116- (111) 200305419 羰基]-胺基卜環己基）-對酞胺酸甲酯（395毫克），此爲一暗 白色固體。 NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6 ) ·· 5 = 8 · 2 1 - 8 · 3 7 ( 3 Η， m ) ，8.00-8. 16 ( 3H，d ) ，7.8 9 - 7 · 9 4 ( 2 H，d ) ，7.40-7.34 ( 4H，d) ，3 . 80-4.08 ( 5H，m ) ，1 . 5 6 ] . 9 5 ( 8 H， m ) p p m o LRMS (熱噴霧）·· m /z[M + H] + 510 實施例77-78 藉由類似於實施例76之方法，利用合適之酯作爲起 始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表5)的化合 物：
F -117- (112) 200305419
實施例編號 起始物質製備方法編號 R， R 77 實施例76a F ^〇γ0Η 0 78 實施例76b F 0 广Y^OH
實施例77 lH NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =13.14 ( 1H，brs )， 8.39 ( 1H，s) ，8.29-8.3 5 ( 2H，d ) ，8.20-8.28 ( 1 H， d ) ，7.96-8. 16 ( 3H，m ) ，7.5 2 - 7.6 2 ( 1 H，t ) ，7.18- 7.40 ( 4H，m) ，3.9 1 - 4.0 0 ( 1 H，m ) ，3.7 8 - 3.9 0 ( 1 H， m ) ，1.56-1.89 ( 8H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 494
實施例78 lU NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =13.16 ( 1H ， brs )， 8.3 0- 8.3 5 ( 1 H，d ) ，8.2 0 - 8.2 8 ( 2 H，m ) ，7.97-8.09 (3H，m) ，7.85-7.91 (2H，d) ，7.20-7.35 (4H，d)， 3.91-4.02 ( 1H，m ) ，3 . 8 0 - 3 · 9 0 ( 1H，m ) ，1.60-1.92 (8H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 494 -118- (113) 200305419 實施例79: 5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-Ν·[1-(2-羥基-4-甲基-苯 甲醯基）-六氫吡啶-4-基]-菸鹼醯胺
在氮氣、室温下，將4-甲基柳酸（91毫克’ 0.595毫 莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物（110毫克，〇· 811毫莫 耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（135 毫克，0.703毫莫耳），5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-N-六氫吡 啶-4-基-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（200毫克，0.541毫莫耳）（見 製備方法29)和N-甲基嗎啉（0.12毫升，1.08毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中攪拌18小時。然後，將反應 混合物分佈在醋酸乙酯（10毫升）和水（10毫升）之間，將有 機層分離出，並以飽和氯化鈉水溶液（10毫升）淸洗之，再 於無水硫酸鎂上乾燥。將溶劑在真空中移除，並將殘質在 矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯度從100:1改爲99:1， 以容積計）作爲洗提液，經由閃蒸管柱色層分析法進行純 化。以戊烷（5毫升）碾製所產生之白色泡沬，以產生5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-屮[1-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯基）-六氫吡 啶-4-基]-菸鹼醯胺 （169毫克），此爲一白色固體。 -119- (114) 200305419 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 8.3 4 - 8 · 3 8 ( 1 Hm )， 8.01-8.03 ( 1H，d ) ，7.8 0 - 7.8 4 ( 1 H，d ) ，7.08-7.18 (5H，m) ，7.81(lH，s) ，6.60-6.65(lH，d) 5 4.24- 4.36 (3H，m) ，3.17-3.25 (2H，t) ，2.3〇(3H’s)， 2.10-2.18 (2H，d) ，1.50-1.62 (2H，m) ppm° LRMS (電噴霧）·· m /Z[M + H] + 468，[M + Na]+49〇。
實施例80-91 藉由類似於實施例79之方法’利用合適之羧酸作爲 起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表6)的化 合物：
表6
實施例編號 起始胺製 備方法編號 R 80 29 众 81 __ 29 OH -120- (115) 200305419 82 29 ^〇r〇H -83 29 OH 84 29 ^x: 85 29 OH 86 29 OH 87 29 來 Me 88 29 〇σΟΗ 89 29 OH 90 29 91 29
實施例8 0 : Ιϋ NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) ： 5 =9.55 ( 1H，brs )， 8.36-8.41 ( 1H，d ) ，8.17 ( 1H，s) ，7.9 0 - 7.9 6 ( 1H， m) ，7. 12-7.23 ( 5H，m ) ，6.7 4 - 6.7 9 ( 1H，d ) ，6.65- -121 - (116) (116)200305419 6.72(lH，d) ，6.64(lH，s) ，4·08-4·30(1Η，ιη)， 3.98-4.06 ( 1 H，m ) ，3 · 4 1 - 3.6 0 ( 1 H，m ) ，2.91-3.20 (2H，m) ，1.72-1.9 1 ( 2H，d ) ，1 . 3 0 - 1 . 5 4 ( 2 H，m ) ppm o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 454，[M + Na] + 476 實施例 iHNMRCAOOMHz’CDCh) : 5=11.16 (1H， s ) ，8.3 1-8.37 ( 2H，m ) ，7.9 8 - 8.0 2 ( 1 H，d ) ^ 7.80- 7.85 ( 1H，d) ，7.72-7.77 ( 1H，d ) ，7.4 4 - 7.5 6 ( 2 H， m ) ，7· 19-7.23 ( 2H，d ) ，7.0 4 · 7 . 1 6 ( 4 H，m ) ，4·23· 4.39 ( 3H，m) ，3.2 2 - 3 . 3 0 ( 2H，t ) ，2 . 1 2-2.1 9 ( 2H， d ) ，1.50-1.63 ( 2H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 502 實施例82 : lK NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 8 · 3 2 - 8.3 7 ( 1 H，m )， 8.02-8.05 ( 1 H，d ) ，7.80-7.86 ( 1 H，d ) ，7.20-7.26 (1H，m，被溶劑部分遮蔽），7.08-7.20 ( 4H，m) ，6·71-6.81 ( 3H，m) ，4.00-4.35 ( 3H，m ) ，3.08-3.23 ( 2H， m ) ，2.05-2.18 ( 2H，d) ，1 ·40-1 ·60 ( 2H，m ) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 452 實施例83 : lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 =9.55 ( 1H，s) ，8.34- -122- (117) 200305419 8·39 ( 1H，m ) ，8.0 4 - 8 · 0 7 ( 1 Η，d ) d ) ，7.28-7.3 6 ( 1 H，m ) ，7.21-7.24 7.16 ( 4H，m) ，6.9 6 - 7 · 0 2 ( 1 H，d ) t ) ，4.24-4.3 7 ( 3H，m ) ，3.18-3.28 2.21 ( 2H，d ) ，1.69- 1.83 ( 2H，m，； ppm o LRMS (電噴霧）·· m /z[M-H] + 452 結果發現 C，61.85;H，4.68;N，9.19。 莫耳 H20 需要 C，61.85;H，4.84;N，9. 實施例8 4 : lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ =8.33 8.04 ( 1H，s ) ，7.79-7.8 5 ( 1 H » d ) m ) ，7.02-7.07 ( 1H，d) ，6.85-6.92 ! 6·78 ( 1H，d ) ，4.38-4.65 ( 1 H，m ) m ) ，3.78-3.94 ( 1 H，m ) ，3.01-3.24 (3H，s ) ，1.98-2. 19 ( 2H，d ) ，1.: ppm o LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例8 5 : NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =9.18 8.37 ( 1H，m ) ，8 · 02-8.04 ( 1H，d ) d ) ，7.02-7. 1 8 ( 2H，m ) ，7.08-7.20 ，7.79-7.88 ( 1H， (1H，d ) » 7.08- ，6.78-6.85 ( 1 H， (2H，t ) ，2.12- 陂溶劑部分遮蔽） C24H21F2N3〇4。0.7 02%。 _8·37 ( 1H，m )， ，7.08-7· 18 ( 4H， 〔1H，brs ) ，6.74- ，4.21-4.36 ( 1H， (2H，m ) ，2.2 1 58-1.60 ( 2H，m ) (1H，s ) ，8.32- ，7.80-7.86 ( 1 H， (5H，m) ，6.86- -123- (118) (118)200305419 6.97 ( 2H，m) ，4.2 2 - 4 · 3 7 ( 3 Η，m ) ，3 . 1 8 - 3.2 2 ( 2 Η， t) ，2.13-2.22 (2H，d) ，1.50-1.63 (2H，被溶劑部分遮 蔽）ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 470 實施例8 6 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.28- 8.3 6 ( 1 Η » m )， 8.01-8.04 ( 1H，d) ，7.75-7.84 ( 1H，d) ，7.18-7.27 (1H，m，被溶劑部分遮蔽），7.04-7.17 ( 4H，m )， 6.7 5-6.8 0 ( 1 H，d ) ，6.5 2 - 6.6 0 ( 1 H，t ) ，4.35-4.63 (1H，m ) ，4. 1 8-4.33 ( 1H，m ) ，3 · 6 0 - 3.9 0 ( 1 H， m ) ，3.03 -3.3 0 ( 2H，m ) ，2.0 2 · 2. 1 9 ( 2 H，d ) ^ 1.40- 1.70 (2H，m，被溶劑部分遮蔽）ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 470 實施例8 7 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ =8.26-8.32 ( 1 H J m )， 7.99-8.02 ( 1H，d ) ，7 · 7 7 - 7.8 4 ( 1 H，d ) ，7.04-7.16 (4H，m ) ，6.93 -7.02 ( 1 H，m ) ，6.6 2 - 6.7 3 ( 2 H， m ) ，5.88-6.00( lH，d) ，4.52-4.68 (lH，dd) ，4.16- 4.27 ( 1H，m) ，3.4 1 _ 3.4 8 ( 1 H，d ) ，2.9 6 3 . 1 6 ( 1 H， m ) ，2. 10-2.19 ( 1H，m ) ，2.09 ( 3H，s) ，1.88-2.02 (1 H，m ) ，1 · 6 8 - 1 . 8 0 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蔽）， 1.24- 1.3 9 ( 1 H，m) ppm。 -124- (119) 19 LRMS (電噴霧） m /z[M-H] + 466 實施例8 8 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 8 · 2 5 - 8.3 1 ( 1 H，m )， 7.98-8.02 ( 1 H，d ) ，7.7 1 7.7 8 ( 1H，d ) ，6.96-7.18 (6H，m ) ，6.67-6.7 5 ( 2H，m ) ，5.84 ( 1H，s)， 4.3 7-4.47 ( 1 H，m ) ，4. 1 0 4.2 2 ( 1H，m ) ，3.72-3.83 (lH，d) ，3.62(2H，s) ，3.08-3.21 (lH，t) ，2·82- 2.95 ( 1H，t) ，1.90-2.05 ( 2H，t ) ，1.3 5 - 1.46 ( 1 H， m ) ，1.13-1.23 ( 1H，m) ppm 〇 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例8 9 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 =9.57 ( 1H，s) ，8.30- 8.36 ( 1H，m) ，8.01-8.04 ( 1H » d ) ，7.7 2 - 7.8 0 ( 1 H， d ) ，7.05 -7.20 ( 5H，m ) ，6.9 0 - 7 · 0 2 ( 2 H，m ) ，6.76-6.84 ( 1H，t) ，4.43 -4.5 5 ( 1 H，d ) ，4.20-4.32 ( 1 H » m ) ，4.08-4.1 8 ( 1H，d ) ，3.71 ( 2H，s) ，3.32-3.44 (lH，t) ，2.86-2.95(lH，t) ，2.15-2.24(lH，d)， 2.02-2.14 ( 1H，d) ，1.37-1.5092H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例90 : !H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ =8.28-8.3 1 ( 1H J m )， 125- (120)200305419 8.01-8.04 ( 1H，d ) ，7.7 2 - 7.7 9 ( 1 H，d ) ，7.2 2 s ) ，7.05-7. 17 ( 5H，m ) ，6.84 ( 1H，s) ，6· (2H，d) ，4.37-4.47(lH，d) ，4.12-4·22(1Η 3.77-3.84 ( 1 H，d) ，3.64 ( 2H，s) ，3.12-3.21 t ) ，2.81-2.88 (lH，t) ，1.90-2.03 (2H，2xd) 1.51 ( 1H，m) ，1.10-1.20 ( 1H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 466 實施例9 1 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· 5 =9.36 ( 1H，s) 8.35 ( 1H，m) ，8 · 0 2 - 8.04 ( 1H，d ) ，7.75-7.81 d ) ，7.00-7. 16 ( 6H，m ) ，6.6 5 - 6.8 9 ( 1 H，d ) 6.82 ( 1H，t) ，4.44-4.5 3 ( 1H，d ) ，4.17-4.27 m ) ，3.72-3.81 (lH，d) ，3.13-3.24(lH，t) 2.96 (3H，m) ，2.68-2.75 (2H，m) ，1.97-2.16 2xd ) ，1 .28- 1.46 ( 2H，m ) ppm 〇 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 480 實施例 92:內-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-1^丨8-[2-(4-男 基）-乙醯基]-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基卜菸鹼醯胺 (1Η， 65-6.70 丨m )， (1H， ，1.3 8- ，8·03-(1Η， ，6.76-(1H， ，2.82-(2H， 基-苯
-126- (121) (121)200305419
F 在氮氣、室温下，將4-羥基-苯基-醋酸（88毫克， 〇·57毫莫耳）、1-羥基苯並三唑（84毫克，〇·62毫莫 耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（122 毫克，0.62毫莫耳），內氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基）-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）_菸鹼醯胺（204毫克，〇·57毫莫耳）（見 製備方法32)和N-甲基嗎啉（0.07毫升，0.62毫莫耳）在二 氯甲烷（5毫升）中攪拌1 8小時。然後，以飽和氯化鈉水溶 液（6毫升）淸洗反應混合物，將有機層分離出，並在無水 硫酸鎂上乾燥，然後，將溶劑在真空中移除。將殘質在矽 膠上，以溶劑梯度從二氯甲烷：戊烷（5 0: 5 0，以容積計）， 改爲二氯甲烷··甲醇（先100:0，再改爲97:3，以容積計）作 爲洗提液，經由閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生 內-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-N-{8-[2-(4-羥基-苯基）-乙醯基]_ 8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基卜菸鹼醯胺（50毫克），此爲一 種白色泡沬。 lH NMR ( 400MHz » CDC13) : (5 = 8 · 4 8 - 8 · 5 7 ( 1 Η，d )， 8.29- 8.33 ( 1 H，dd ) ，7 · 9 8 - 8 · 00 ( 1H，d ) ，7·00-7·14 -127- (122) 200305419 (6H，m ) ’ 6 · 7 0 - 6.7 5 ( 2 Η ’ d ) ’ 5.88 ( 1H ’ s) » 4.68-4.74 ( 1H，m) ，4.2 8 - 4.3 5 ( 1 H，m ) ，4.1 8 · 4 · 2 3 ( 1 H， brs ) ，3.48-3.62 ( 2H，quartet ) ，2.2 4 - 2 · 2 9 ( 1H， m ) ，l.72-1.92( 7H，m) ppm 〇 LRMS (電噴霧）·· m /z[M + H]+494，[M + Na] + 516，[M-H] + 492 0 實施例9 3 - 9 8 φ 藉由類似於實施例9 2之方法’利用合適之胺和羧酸 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表7) 的化合物：
128- (123) (123)200305419
實施例編號 起始胺製 備方法編號 環之立體化學 R 35 ΘΧΟ OH 941，&quot; 35 exo XT 951 37 exo °r9 〜NH OH 961 37 exo 〇τσΟΗ 、/NH 97 37 exo 98 37 exo OH Χό 1用於閃蒸管柱色層分析法之洗提液爲二氯甲院：甲醇 (從100:0改爲98:2，以容積計）。 2在進行色層分析後，將這些化合物於在戊烷中之 20%醋酸乙酯中漿化，過濾後，以戊烷淸洗之，並將固體 在真空中乾燥，以產生所需化合物。 3在進行色層分析後’將產物以二乙醚碾製’以產生 所需產物。 實施例93 -129- (124) 200305419 lK NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 1 0.4 2 ( 1 H，s ) ，8.30- 8.35 ( 1H，dd ) ，8.00-8.02 ( 1H，d) ，7.6 4 - 7.7 3 ( 1H， d ) ，7.29-7.3 8 ( 2H，m ) ，7.0 5 - 7 · 1 9 ( 4 H，m ) ^ 6.97- 7.01 ( 1H，d) ，6.8 0-6.8 5 ( 1 H，t ) ，4 · 7 3 - 4.8 3 ( 2 H， brs ) ，4.60-4.72 (lH，m)，2.15-2.24(2H，d)，2.00- 2.14 ( 2H，m) ，1 . 9 2 - 2 · 0 0 ( 2H，d ) ，1 . 6 9 - 1 . 8 0 ( 2 H， t ) p p m o
LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 02，[M-H] + 478。 實施例94 lK NMR ( 400MHz，DMS〇-d6 ) : 6 =9.91 ( 1H，s)， 8.3 0-8.3 7 ( 1 H，dd ) ，8.0 8 - 8. 10 ( 1H，d ) ，7.90-7.97 (1H，dd) ，7.27-7.33 ( 2H，d ) ，7.1 6-7.25 ( 4H，m )， 6.74-6.80 ( 2H，d ) ，4.02-4.64 ( 3H，2xbrs + m ) ，1.48- 2.01 (8H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 02，[Μ-ΗΓ478。 _ 實施例95 NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 12 · 0 8 ( 1H，s ) ，8.28- 8.36 ( 1H，d) ，8.02 ( 1H，s) ，7.60-7.70 ( 1 H，d )， 7.16-7.30 ( 3H，m ) ，7.03-7.16 ( 4H，m ) ，6.94-6.99 (1H，d) ，6.81-6.88 ( 1H，t ) ，4.77-4.84 ( 1H，brs )， 4.60-4.75 ( 1 H，m ) ，4. 1 0-4.3 0 ( 3H，m ) ，2.22-2.30 (lH，d) ，1.99-2.20(3H，m) ，1.87-1.98 (lH，d)， -130- (125) 200305419 1.60-1.72 ( 1H，t) ，1.46-1.60 (2H，m，被溶劑 蔽）ppm 〇 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 5 9，[Μ-ΗΓ535。 實施例96 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) · δ =8.30- 8.36 ( 1H ^ 8.00-8.02 ( 1H，d ) ，7·62-7·73 ( 3H，d ) ，7 (4H，m) ，7.01 ( 1H，s) ，6 · 8 6-7 · 00 ( 1H，brs ) 6.86 ( 2H，d) ，4.77-4.81 ( 1H，brs ) ，4.60-4.76 m ) ，4.16-4.33(3H，m) ，3.67-3.77(lH，m) 2.37 ( 1H，d) ，1.98-2.20 (4H，m) ，1.88-1.98 d ) ，1 .5 1-1 .70 ( 1H，m，被溶劑部分遮蔽）ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 5 9，[Μ-ΗΓ535。 實施例97 lH NMR ( 400MHz » CDC13) : δ =8.27-8.32 ( 1 H » 8.01 ( 1H，s) ，7.5 8-7.65 ( 1 H，d ) ，7.07-7.18 m ) ，6.71-6.79 ( 2H，d ) ，6.43-6.49 ( 1H，brs ) 6.13 ( 1H，brs) ，4.66-4.74 ( 1H，brs ) ，4.56-4.66 m ) ，4.1 6-4.23 ( 1H，m ) ，3.9 2 - 4.0 7 ( 2 H，m ) (2H，s) ，2.14-2.23 (lH，d) ，1.81-2.13 (5H， 1.50-1.64 (lH，m，被溶劑部分遮蔽），1.40-1.50 t ) p p m 0 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 73，[Μ-ΗΓ549。 部分遮 dd )， 06-7.16 » 6.80-(1H， ，2.20-(1H， d )， (6H， ，6.04-(1H， ，3.53 m )， (1H， -131 - (126) (126)200305419 實施例98 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 =9.40 ( 1H，s) ，8.27- 8.35 ( 1H，d) ，8.02 ( 1H，s) ，7.57-7· 64 ( 1H，d )， 6.92-7.20 ( 8H ^ m ) ，6·79-6· 87 ( 1H，t ) ，4.72-4.79 (1H，brs ) ，4.58-4.70 ( 1 H，m ) ，4.14-4 · 21 ( 1H， m ) ，3.95 -4.05 ( 2H，m ) ，3.61 ( 2H，s) » 2.17-2.24 (1H，d) 1.83-2.17 ( 5H，m) ，1.57-1.64 ( 1H，t，被溶 劑部分遮蔽），1.40-1.51 ( 1H，t) ppm。 LRMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 73，[Μ-ΗΓ549。 實施例99 :外-2-(3-{ [5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]_ 胺基卜8-氮雜-二環[3.2.1]-辛烷-8-羰基）-苯曱酸甲酯
在室温下，將酞酸一甲酯（155毫克，0.83毫莫耳）， 1-羥基苯並三唑水合物（135毫克，1毫莫耳）和 1-(3 -二甲 胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（196毫克，1毫莫耳） 在二氯甲烷（5毫升）中攪拌，並將外-N-(8-氮雜-二環[3.2.1] 132- (127) (127)200305419 辛-3-基）-5 -氟- 2- (4 -氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（299毫克， 0.83毫莫耳）（見製備方法35)加入其中，再加入N -甲基嗎 啉（0.11毫升，1毫莫耳）。將反應混合物在室温、氮氣 下攪拌1 8小時，以飽和氯化鈉水溶液（5毫升）淸洗後，將 有機相分離出。將有機相在真空中濃縮，並將殘質在矽膠 上，以二氯甲烷：甲醇（從1 〇 〇: 〇改爲9 7:3，以容積計）作爲 洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生外-2-(3-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜8-氮雜-二 環[3.2.1]-辛烷-8-羰基）-苯甲酸甲酯（298毫克），此爲一白 色泡沬。 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ =8.30- 8.36 ( 1 H J dd )， 8.00-8.01 ( 1H，d ) ，7.93-7.98 ( 1 H，d ) J 7.75-7.82 (1H，d) ，7.49-7.5 6 ( 1 H，t ) ，7 · 40 - 7 · 4 7 ( 1H，t )， 7.28-7.3 3 ( 1 H，d ) ，7· 12-7· 19 ( 4H，d ) ，4.93-4.98 (1H，m ) ，4.59.4.71 ( 1H，m ) ，3.7 6 - 3 · 81 ( 1H ’ m ) ，3.63 ( 3H，s) ，1 · 8 3 - 2 · 21 ( 6H，m ) ，1.39-1.49 (2H，t ) ppm 〇 LRMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 544，[Μ-ΗΓ520。 實施例100:外-2-(3-( [5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶_ 基]-胺基卜8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基）-苯甲酸 -133- (128) (128)200305419
在室温下，將外-2 - (3 - {[ 5 -氟-2 - (4 -氟-苯氧基）-吡D定-3 -羰基]-胺基卜8-氮雜-二環[3.2.1]-辛烷-8-羰基）-苯甲酸甲酯 (見實施例99) (225毫克，0.43毫莫耳）和1N氫氧化鋰水 溶液（0.5毫升，0.5毫莫耳）在甲醇（5毫升）中攪拌18小 時。起始物質仍存在，因此，將反應物在回流下加熱，並 再攪拌5小時。將反應混合物冷卻後，加入冰醋酸，直到 pH達到5。在減壓下移除甲醇，再以醋酸乙酯（10毫升）萃 取殘質。將有機相分離出，以飽和氯化鈉水溶液（1 0毫升） 淸洗之，並在真空中濃縮。以二乙醚（5毫升）碾製殘質， 以產生外[5 -氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基卜胺 基丨8-氮雜-二環[3·2·1]辛烷-8-羰基）-苯甲酸（103毫克），此 爲一白色固體。
lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6 ) : δ =8.26- 8.3 8 ( 1 H J brs ) ，8.18-8.20 ( 1H ’ d ) ，7 · 9 1 - 7 · 97 ( 1 H，dd ) ^ 7.70- 7.88 ( 1H，brs) ，7 · 5 5 - 7 · 6 3 ( 1 H，m ) ，7 · 4 3 - 7 · 5 3 ( 1 H， m) ，7.16-7.31 (5H，m) ，4.63-4.72(lH，brs) ^ 4.27- 4.40 ( 1H，m) ，3.52-3.62 ( 1H，brs) ，1.84-2.00 (4H， m ) ，1.63-1.82 ( 4H，m) ppm。 -134- (129) (129)200305419 LRMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 5 06。 實施例101:順-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-乙醯胺 基）環己基]-菸鹼醯胺
將甘醇酸 （40毫克，0.52毫莫耳），1-羥基苯並三 唑水合物（80毫克，〇·52毫莫耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（100毫克，0.52毫莫耳），三乙 胺（181微升，1.3毫莫耳）和順-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（150毫克，0.39毫莫耳） (見製備方法22)溶於N，N-二甲基甲醯胺中，並將混合物 在室温下攪拌1 8小時。將混合物分佈在醋酸乙酯和水之 間，並將有機層在硫酸鎂上乾燥，在真空中蒸發。將殘質 在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（9 5: 5)作爲洗提液，藉 色層分析法進行純化，再於矽膠上，利用在醋酸乙酯中之 甲醇（梯度從100: 〇改爲95: 5)作爲洗提液，藉色層分析 法進一步純化，以產生順-5 -氟-2 - (4 -氟-苯氧基）-N - [ 4 - (2 -羥基-乙醯胺基）環己基卜菸鹼醯胺（1〇〇毫克），此爲一白色 粉末。 -135- (130) (130)200305419 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) ： 5 8.33 ( 1H，d) ，8·03 (lH，s) ，7.99(lH，d) ，7.12(4H，m) ，6·22(1Η， d) ，4.22(lH，m) ，4.09(2H，s) ，4.00(lH，m)， 2.20(1H，s) ，1.86(5H，m) ，1.79(3H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M-H]+404 實施例102-125 藉由類似於實施例1 〇 1之方法，利用製備方法2 2之 胺，及合適之羧酸製備通式所示之下列表列之實施例（表8) 的化合物：
實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 1021 1032 ?H ch3 ch3 -136- (131) 200305419 (131)
1042 OH 1052 OH 少H3 ’ ch3 1062 1072 OH ’Ό 1082 4 OH ’.Ό 1092 OH /&gt; 110 111 h3c ch3 0 112 ?H3 0 /\Λ0 风 113 0 八 ch3 h3c ch3 114 0 115 /V&quot;Y〇、ch3 ch3 0 116 h3c ch3 0 117 ^T°YcHH3 o ch3 118 0 八 ch3 119 ^Y CH3 -137- (132)200305419 〇 120 h3c〆0 1213 122 123 ^〇γ、3 0 124 XCHs 125 OH ^^ch3
利用梯度從95:5 :〇·5改爲90:10:0.5之醋酸乙酯：甲醇： 氫氧化銨溶液，然後改爲95:5:0.5之二氯甲烷：甲醇：氫氧 化銨溶液作爲洗提液，藉色層分析法進行純化。 以Ν -甲基嗎咐取代三乙胺。
將水溶液再以二氯甲烷（5毫升）萃取四次。 利用9 9 :1:0 · 1之二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液，然後 改爲97:3:0.1之二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液作爲洗提 液，藉色層分析法進行純化。 3在經由在矽膠上，藉色層分析法進行純化前，先利 用在二氯甲烷中之1 %甲醇讓化合物預先吸附在矽膠上。 4攪拌18小時後，加入扁桃酸（10毫克，0.065毫莫耳） 並將混合物攪拌24小時。 -138- (133) (133)200305419 實施例102 lH NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) : 3 8.20 ( 1H，m) ，7.99 (1H，m ) ，7.70 ( 1H，d) ，7.21 ( 4H，m) ，4.18 (1H，m) ，3.84 ( 1H，m) ，3.63 ( 1H，m) ，3·52 (2H，m) ，2.40(lH，m) ，2.28(2H，m) ，1.63-1.56 (8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·418
實施例103 NMR ( 400MHz CDC13 ) • δ 8.35 ( 1H : ，d ) ，8.04 ( 1Η ，d ) ，7.93 ( 1H ，d ) ，7. 13 ( 4H， m ) ，6.40 ( 1H ，s ) ，4.20 ( 1H » s ) ，4.08 ( 1H， m ) ，3.91 ( 1H ，m ) ，2.05 ( 1H ,m ) ，1.82 ( 8H， m ) ，1 .60 ( 1H， m ) ^1.45( 2H， m) ，0 • 90 ( 6H，m ) 0 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 484
實施例104 NMR ( 400MHz 5 CDCI3 ): δ 8.38 (1H ，m ) ，8.04 ( 1H， is) ，7.97 ( 1H， d ) ，7.20 (9H， m ) » 6.25 ( 1H， 1 d ) ，4.29 ( 1H， m ) » 4.18 (1H， m ) ，3.91 ( 1H， m ) ，3.91 ( 1H， m ) ，3 . 1 8 (1H， m ) ，2.92 ( 1H， m ) ，1.79 ( 4H ， m ) ，1.61 (2H， m ) ，1.42 (2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·494 -139- (134) 200305419 實施例105 NMR ( 400MHz 5 CDC13 ): δ 8.33 ( 1H ，：n ) ，8.04 ( 1H，d ) ，7.93 ( 1H， d ) ，7· 1 8 ( 4H， m ) ，6.59 ( 1H，s ) ，4.21 ( 1H， s ) ，3·96 ( 2H， m ) ，1.84 ( 4H，m ) ，1.77 ( 2H， 丨m ) ，1.60 ( 6H ，s ) ，1.48 (2H，m)。
LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 434 實施例106 NMR ( 400MHz ，CDC1 3 ): :58.33 (1H， ，m ) ，8.02 ( 2H，m ) ，7. 1 6 (4H， m ) ，6.40 (1H， d ) ，4.20 ( 1H，s ) ，3.90 (2H， m ) ^ 1.74 ( 12H， m ) ，1.43 (3H，m ) ，1 . 14 ( 5H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_486
實施例107 ln NMR ( 400MHz ，CDC1 3 ): ：5 8.37 (1H， m ) ，8.02 ( 2H， m ) ， 7.16 (4H， m ) ，6.40 (1H， d ) ，4.20 ( 1H， s ) ， 3.90 (2H， m ) ，1 .75 ( 12H， m ) ，1.43 (3H，m) ，1.18(5H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_486 實施例108 -140- (135) (135)200305419 lK NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.31 ( 1H，m) ，8.04 (lH，s) ，7.94(lH，s) ，7.25(6H，m) ，7.14(4， m ) ，6.21(lH，d) ，4.98(lH，s) ，4.14(lH，m)， 3.96(lH，m) ，1.79(4H，m) ，1.63(2H，s) ，1.24 (2H，mO。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 504 實施例109 NMR ( 400MHz ，CD3OD) :5 8,32 ( 1H， m ) ，8,01 ( 2H，m ) ，7. 14 (4H，m ) ，6.8 1 ( 1H， d ) ，4. 1 8 ( 1H，s ) ，3.90 (1H，m ) ，1 . 81 ( 6H， m ) ，1 .5 1 (2H，m) ，1.25(2H，m) ，1.19(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 454 實施例110 lU NMR ( 400MHz 5 CDC13 ): δ 8.3 8 (1H， m ) ，8.04 ( 1H，s ) ，7.97 ( 1H， d ) ，7· 14 ( 4H， m ) ，5 . 56 ( 1H，d ) ，4.20 ( 1H ，s ) ，3.92 ( 1H， m ) ，3.89 ( 3H， s ) ，2.66 ( 2H， m ) ，2.41 ( 2H， m ) ，1.82 (4H，m) ，1.73(2H，m) ，1.48(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·486 實施例111 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.38 ( 1H，d) ，8.06 -141 (136) 200305419 (1H，s ) ，7.98 ( 1H，d ) ，7.16 ( 4H，m) ，6.50 (1H，d ) ，4.20 ( 1H，s ) ，4.11 ( 2H，q ) ，3.89 (1H，m ) ，1.93 ( 4H，m) ，1,71 ( 2H，m) ，1,48 (2H，m) ，1.40(6H，s) ，1.22(3H，t)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·488 實施例112 lU NMR ( 400MHz (1H，s ) ，7.98 (1H，d ) ，4.20 (3H，s ) ，2.71 (1H，m ) ， 1 .83 ，CDC13 ) ： δ 8.3 (1H，d ) ，7. 17 (1H，m ) ，3.90 (1H，m ) ，2.60 (4H，m ) ， 1.74 (1H，d ) ，8·04 (4H，m ) ，5.79 (1H，m ) ，3.60 (1H，m ) ，2.36 (2H，m ) ， 1.49 (2H，m) ，1.14(3H，d)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 498 實施例113 lH NMR ( 400MHz CDC1 3 )： 5 8.37 ( 1H， d ) ，8.04 ( 1H， s ) ， 7.96 ( 1H， d ) ，7· 1 7 ( 4H， m ) ，5.85 ( 1H， d ) ，4. 1 9 ( 1H， s ) ，4.04 ( 2H， q ) ，3.90 ( 1H， s ) ， 2.40 ( 2H， S ) ，1 · 82 ( 4H， m ) ，1.70 ( 2H， m ) ， 1.43 ( 2H， m ) ，1.24 ( 6H， s ) ，1.21 (3H，t )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 526 -142- (137) 200305419 實施例114
:NMR ( 400MHz ， CDC13 ) * 5 S Ϊ.37 (1H ，d ) ，8. 04 ( 1H ，s ) ，7.96 ( 1H，d )， 7. 14 ( 4H， m ) ，5 . 3 8 ( 1H ，s ) ，4.20 ( 1H，s ) ，3 · 91 ( 1H ，s ) ，3 . 66 ( 3H， S ) ，2.18 ( 2H，t )， 2.1 9( 2H， t )， 1.91( 〔2H 5 m )， 1.81 (4H， m )，1.76 ( 2H ,m )， 1.23( 2H m ) 〇
LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·474 實施例115 NMR ( 400MHz ，cd3 OD )： 5 8.1 8 (2H ，s ) ，7.20 ( 4H ! 1 m ) ，4.1 0 (1H ，s ) ，3.80 ( 1H， s ) ，3.66 ( 3H，s ) ，2.39 (2H ，m ) ，2.20 ( 2H， m ) ，2. 1 9 ( 1H， m ) ，1.80 (6H ，m ) ，1.60 ( 2H， m ) ，0.95 (3Η，d )。
LCMS (熱噴霧）：m /z[M-H]_488 實施例116 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.37 ( 1H，d) ，8.04 (1H，s ) ，7.97 ( 1H，d ) ，7.16 ( 4H，m) ，5.25 (1H，d ) ，4.20 ( 1H，s ) ，3.91 ( 1H，s ) ，3.68 (3H，s ) ，2.07 ( 2H，m) ，1.84 ( 6H，m) ，1.77 (2H，m) ，1.44(2H，m) ，1.20(6H，s)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_502 -143- (138) 200305419 實施例117 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.37 ( 1H，d) (1H，s ) ，7.99 ( 1H，d ) ，7.17 ( 4H，m) (1H，d ) ，4.22 ( 1H，s ) ，3.88 ( 1H，s ) (2H，t ) ，：1.92 ( 2H，m) ，1.81 ( 6H，m) (4H，m) ，1 · 1 8 ( 1 5H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_570 ，8.05 ，5.38 ，2. 1 5 ，1.60
實施例118 lU NMR ( 400MHz 5 CDCI3 ) • δ 8.37 (1H ，d ( 1H， s ) ，7.96 ( 1H， d ) ，7. 1 8 ( 4H， m ( 1H， d ) ，4.20 ( 1H， s ) ，4. 1 0 ( 2H， q ( 1H， s ) ，2.3 1 ( 2H， m ) ，2. 13 ( 2H， m ( 6H， m ) ，1.76 ( 2H， m ) ，1.64 ( 2H， m ) ，8.04 ，5.30 ，3.93 » 1.91 ，1.43 (2H，m ) ，1.24 ( 3H，t )。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·502 實施例1 1 9 lU NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： δ 8·17 ( 2H，s) (4H，m ) ，4.09 ( 1H，s ) ，3.80 ( 1H，s) (3H，s ) ，3.03 ( 1H，m) ，2.86 ( 1H，m) (lH，m) ，1.98(lH，m) ，1.70(14H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·500
，7·20 ，3.60 ，2.04 -144- (139) (139)200305419 實施例120 lH NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： δ 8.08 ( 2H，m) ，7.88 (lH，d)7,70(2H，m) ，7.21(2H，m) ，7.16(2H， m ) ，4.10(2H，s) ，3.93(3H，s) ，3.90(3H，s)， 1 . 83 ( 8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·538 實施例12 1 lK NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.38 ( 1H，d) ，8·04 (1H，s ) ，8.00 ( 1H，d ) ，7.85 ( 1H，d ) ，7.74 (1H，s ) ，7.57 ( 1H，d ) ，7·18 ( 4H，m) ，5.80 (1H，d ) ，4.28 ( 1H，s ) ，4.10 ( 1H，m) ，3.98 (3H，s) ，1.93(6H，m) ，1.58(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·542，544 結果發現；C，5 9.5 7;H，4.50;N，7.51;C27H24C1F2N3 05 需 要；C，59.62;H，4.45;N，7.72%。 實施例122 NMR ( 400MHz ’ cd3 OD ) :δ 9.13 (1H ，s ) ，8.50 ( 1H，d ) ，8.19 ( 1H ，d ) ，8. l〇 ( 1H， m ) ，8.06 ( 1H， m ) ，7.22 ( 2H ，m ) ，7 .16 ( 2H， m ) ，4· 1 8 ( 1H ， 'm ) ，4.06 ( 1H ，s ) ，3 .93 ( 3H， s ) ，3.90 (6H，s ) ，1 . 79 ( 2H，m )。 -145- (140) 200305419 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-ΗΓ509 實施例123 lu NMR ( 400MHz CDC1 3 ) ·· δ 8.37 ( 2H = 丨m ) ，8.20 ( 1H，d ) ，8.02 ( 4H， m ) ，7.08 ( 4H， m ) ，4.29 ( 1H，s ) » 4.10 ( 1H， m ) ，3.99 ( 3H， 丨s ) ，1.90 ( 6H，m ) ，2.69 ( 2H，m ) o LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_509
實施例124 ln NMR ( 400MHz ，CD3OD)： δ 8.79 ( 1H ，d ) ，8.57 ( 1H，s ) ，8.07 (3H，m ) ，7.20 ( 4H， m ) ，4.1 9 ( 1H，m ) ，4.05 (1H，m ) ，3.99 ( 3H ，s ) ，1.90 ( 6H，s ) ，1.78( 2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·509
實施例125 lU NMR ( 3 00MHz » CD3〇D) ： 5 8.10 ( 2H，m) ，7.19 (7H，m ) ，4.07 ( 2H，m) ，3.50 ( 2H，m) ，2.22 (3H，s ) ，1 .75 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 496 實施例126:順-5-(4-( [5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基胺磺醯基）-2-羥基-苯甲酸 -146- (141) (141)200305419
將5-氯磺醯基-2 -羥基-苯甲酸（123毫克，0·52毫莫 耳）加入在含三乙胺（220微升，1.58毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）中的攪拌的順-Ν-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯氧 #)-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（200毫克，0.521毫莫耳，見製備 方法22)溶液中，並在室温、氮氣下攪拌18小時。然後， 將混合物分佈在二氯甲烷和水之間。以飽和氯化鈉水溶液 淸洗二氯甲烷層，在無水硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸 發。以二乙醚碾製殘質，以產生順-5-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯 氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基胺磺醯基）-2-羥基-苯甲 酸（170毫克）。 lH NMR ( 400MHz » CDC13 ) ·· 5 8.12 ( 3H，m) J 7.92 (3H，m ) ，7_59 ( 1H，m ) ，7.07 ( 4H，m ) ，6·79 (1H，m ) ，5.53 ( 1H，s ) ，4.08 ( 1H，s ) » 3.97 (1H，m) ，1.78 ( 8H，m) 0 乙CMS (電噴霧）：m /z[M-H]_546 實施例1 2 7 :順-N - (4 - {[ 5 -氟-2 - (4 -氟-苯氧基）-吡啶-3 -羰基]- -147- (142) (142)200305419 胺基卜環己基）-2，2-二甲基-丙醯胺酸
將順-N-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜環己基）-2,2-二甲基-丙醯胺酸乙酯（125毫克，〇·26毫 莫耳，見實施例111)溶於四氫呋喃（4毫升）中，並加入1M 氫氧化鋰溶液（600微升，0.6毫莫耳）。將混合物在室温下 攪拌18小時，再以二氯甲烷（5毫升）稀釋。藉吸量管將二 氯甲烷層分離出，然後，將水溶液層分佈在1N氫氯酸和 二氯甲烷（5毫升）之間。以二氯甲烷（5x5毫升）萃取水相， 並將合倂的二氯甲烷層在真空中蒸發。將殘質在矽膠上， 利用在含有氫氧化銨溶液之二氯甲烷中的甲醇（一步步地 從10:90:1改爲20:80:3)作爲洗提液，藉色層分析法純 化，以產生順-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-2,2-二甲基-丙醯胺酸（90毫克）。 ιϋ NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 8·07 ( 1H，s) ，8.01 (1H，d ) ，7.19 ( 4H，m) ，4.06 ( 1H，s) ，3.83 (lH，s) ，1.78(8H，m) ，1.34(6H，s) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·460 -148- (143)200305419 實施例1 2 8 -1 3 7 藉由類似於實施例1 2 7之方法，利用合適之來自表8 之化合物的酯製備通式所示之下列表列之實施例（表9)的 化合物：
實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 128 〇 129 〇 h3c ch3 130 H,C CH, ^ν&gt;γ0Η 〇 131 0 132 -- ^ΟγΟΗ 〇 133 ^ΤΥ〇Η ch3 0
-149- (144) 200305419
實施例128 NMR ( 400MHz 5 CD3 OD ) ·· (5 8.04 ( 1H ，s ) ，8.03 ( 1H，d •) ，7. 19 ( 4H ，m ) ，4 .14 ( 1H ’ t ) ，3.79 ( 1H，s ) ，2.72 ( 1H ，m ) ，2. 50 ( 1H， m ) ，2.21 ( 1H，m ) ，1 .70 ( 8H， m )， 1.11 (3H，m ) o LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 484
實施例129 NMR ( 400MHz ，CD3OD )： δ 8.07 ( 1H ，m ) ，8.02 ( 1H，m ) ，7.20 (4H，m ) ，4.08 ( 1H 丨 ，s ) ，3.79 ( 1H，s ) » 2.26 (2H ， d) ，1 .79 ( 8H， m ) ，1 . 1 7 ( 6H，m ) o LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 498 實施例130 {U NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) : 5 8.07 ( 2H，m) ，7.20 150 - (145) (145)200305419 ( 4H， m ) ，4.07 ( 1H， s ) ，3.78 ( 1H， m ) ，2. 1 8 ( 2H， m ) ，1.77 ( 8H， m ) ，1.59 ( 2H， m ) ，1 . 1 8 (6H，s ) 〇 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 512 實施例13 1 lH NMR ( 400MHz， cd3 OD ) : 5 8.07 ( 2H， m ) ，7. 1 8 ( 4H， m ) ， 4.08 ( 1H j m ) ，3.80 ( 1H， m ) ，2.25 ( 2H， m ) ， 2.18 ( 2H ，m ) ，1,78 ( 6H， m ) ，1.60 (6H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 498 實施例132 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8.19 ( 2H，m) ，8.10 (3H，m) ，7」9(4H，m) ，4.16(lH，m) ^ 4.02 (1H，m ) ，1 .85 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_495 實施例1 3 3 lH NMR ( 400MHz ，CD3OD ) ：δ 8.07 ( 2H ，m ) ，7. 1 9 (4H ，m ) ， 4.08 (1H，s ) ，3·82 ( 1H ，s ) ，2.29 (2H ，m ) ， 2.15 (2H，m ) ，2.00 ( 1H ，m ) ，1.79 (6H ，m ) ，1 .63 ( 2H，m)， 0.97 ( 3H，d ) o LCMS (電噴霧 )： m /z[M-H]· 474 -151 - (146) 200305419 實施例134 Η NMR ( 400MHz ，cd3 OD ) :5 8.08 ( 1H， d ) ( 1Η，m ) ，7.19 (4H ，m ) ，4.04 ( 1H， s ) ( 1Η，s ) ，2.86 (2H ，m ) ，2.03 ( 1H， m ) ( 1H，m ) ，1.74 ( 12H， m ) ，8.02 ，3.86 ，1.98 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·486
實施例135 ，8.53 ，7.95 ，4.14 ，1 . 78 lR NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 8.64 ( 1H，d) (1H，s ) ，8.09 ( 1H，m) ，8.06 ( 1H，m) (lH，m) ，7.22(2H，m) ，7.16(2H，m) (1H，s ) ，4.06 ( 1H，s ) ，1.89 ( 6H，s ) (2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·495
實施例136 ，8.39 ，7. 1 5 1 . 79 lH NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 9.0 7 ( 1H，s ) (1H，d ) ，8.05 ( 3H，m) ，7.21 ( 2H，m) (2H，s ) ，4.06 ( 1H，s ) ，1.88 ( 6H，s ) (2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]·495 實施例137 -152- (147) 200305419 ^ NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8·3〇 ( 1H，d) ^ 8.06 (2H，m ) ，7.86 ( 1H，d) J 7.68 ( 1H ^ s ) ，7.61 (1H，d ) ，7·19 ( 4H，m) ，4.〇8 ( 2H，s) ，3.89 (3H，s ) ，1.84 ( 8H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·524 實施例1 3 8 :順-2 -氯-N - (4 - {[ 5 -氟-2 - (4 -氟-苯氧基）_吡啶-3 · 羰基]-胺基卜環己基）-對酞胺酸 0
將順-2 -氯-N - (4 - { [ 5 -藥-2 - (4 -氟-苯氧基）_ [j比陡-3 _簾基]- 胺基卜環己基）-對酞胺酸甲酯（95毫克，〇18毫莫耳，見 實施例121)懸浮在1，4-環氧己烷（3毫升）中，並將ιΜ氫 氧化鋰溶液（350微升，0_35毫莫耳）加入其中，將混合物 在室温下攪拌1 8小時，然後，再加入1，4 -環氧己烷（3毫 升）和1M氫氧化鋰溶液（500微升，0· 5毫莫耳），並將混 合物繼續攪拌24小時。將反應混合物以1M氫氯酸（20毫 升）稀釋，再以二氯甲烷（4x200毫升）萃取之。將合倂的二 氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發，以產生順- -153- (148) 200305419 2-氯-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-環 己基）-對酞胺酸（66毫克），此爲一白色固體。 lu NMR ( 400MHz ，DMS〇-d6) ：δ 8.32 (2H， m) ，8.20 ( 1H， s ) ，7.99 (1H，d ) » 7.90 ( 1H， s ) ，7.79 ( 1H， s ) ，7.22 (4H，m ) ，3.95 ( 1H， s ) ，3.91 ( 1H， S ) ，1.78( 8 H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M_H]_52 8，530
實施例139:順-Ν-(4·{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-琥珀醯胺酸 〇
將順-N-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜環己基）-琥珀醯胺酸甲酯（65毫克，0.14毫莫耳，見 實施例110)溶於四氫呋喃（3毫升）中，並加入1M氫氧化 鋰溶液（750微升，0.75毫莫耳）。將混合物在室温下攪拌 1 8小時，然後，將溶劑在真空中蒸發。以1Μ氫氯酸（20 毫升）稀釋殘質，再以二氯甲烷（3x150毫升）萃取之。將合 倂的二氯甲院層在硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發，以產 -154- (149) (149)200305419 生順- N-(4-{ [5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環 己基）-琥珀醯胺酸（60毫克），此爲一白色固體。 lH NMR (400MHz， DMSO-d6 ) ：δ 8.26 (1H，d) ，8.20 ( 1H， s ) ， 7.98 (1H， d ) ，7.63 ( 1H，d ) ，7.22 ( 4H ， m ) ， 3.86 (1H ，s ) ，3.63 ( 1H，d ) ，2.39 (2H，t) ，2.30(3H，t) ，1.60(8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·446
實施例 140:順- 3-[l-(4-{[5-氟- 2-(4-氟·苯氧基）-吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基胺甲醯基）-環戊基]-丙酸
將順-3-[1-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜環己基胺甲醯基）-環戊基]-丙酸第三-丁酯（Π0毫克’ 0.3毫莫耳，見實施例117)溶於1，4-環氧己烷中，並加入 氫氯酸（在1，4-環氧己烷中之4M溶液）。將混合物在室温 下攪拌1 8小時，然後再將溶劑在真空中蒸發。將殘質在 矽膠上，利用在含有氫氧化銨溶液之二氯甲烷中的甲醇 (從1:90:10至2:85:15至3:80:20)作爲洗提液，藉色層分 -155- (150) 200305419 析法純化，以產生順-3-[l-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）_吡 啶-3-羰基]-胺基卜環己基胺甲醯基）_環戊基]-丙酸（60毫 克）。 lU NMR ( 400MHz » CD3〇D ) : 5 8·06 ( 2H，m) ，7.19 (4H，m ) ，7.04 ( 1H，d ) ，4.13 ( 1H，s) ，3.78 (1H，s) ，2.10 (2H，m) ，2.01 (2H，m) ，1.88 (4H，m ) ，1.77 ( 4H，m) ，1.61 ( 6H，m) ，1.31
(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·5 14 實施例141:順-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）·ν-{4-[3-(2-羥基-乙 基）脲基]-環己基卜菸鹼醯胺
將順-5 -贏-2 - (4 -氟-苯氧基卜ν ·{ 4 -[(咪D坐-1 -幾基）-胺 基]-環己基卜菸鹼醯胺（11〇毫克，0.25毫莫耳，見製備方 法25)溶於含三乙胺（42微升，〇·3毫莫耳）和2 -胺基乙醇 (46微升，〇·75毫莫耳）的二氯甲烷（7毫升）中，並在室温 下攪拌18小時。以水（2〇〇毫升）稀釋反應混合物，並以二 -156- (151) (151)200305419 氯甲烷（5x200毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷層在硫酸 鎂上乾燥後，在真空中蒸發之。將殘質在矽膠上，利用在 二氯甲烷中的甲醇（梯度從96:4至90:10)作爲洗提液， 藉色層分析法純化，以產生順-5 -氟-2 ·( 4 -氟-苯氧基）-N - { 4 -[3-(2-羥基-乙基）-脲基]-環己基卜菸鹼醯胺（40毫克），此 爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 8·07 ( 2H，m) » 7.17 (4Η，m) ，4_04 ( 1H，s) ，3.68 ( 1H，s) ，3.57 ( 2H， t)，3.21 ( 2H，t)，1.79 ( 6H，m)，1.59 ( 2H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M-H]M34 實施例142:順-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-Ν-{4·[3-(3-羥基-丙 基）-脲基]-環己基卜菸鹼醯胺
將順-5-贏-2-(4-氟-苯氧基）_ν-{4-[(咪唑-卜羰基）-胺 基]-環己基卜蘇驗醯胺（15〇毫克，〇·34毫莫耳，見製備方 法25)溶於含三乙胺（57微升，〇·4ΐ毫莫耳）和3-胺基-1-丙 醇（7 8微升’ 1.02毫莫耳）的二氯甲烷（1〇毫升）中，並在室 -157- (152) (152)200305419 温、氮氣下攪拌66小時。然後，以水（2x50毫升）淸洗反 應混合物’並將二氯甲烷層在無水硫酸鎂上乾燥後，再在 真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷和氫氧化 銨溶液中之甲醇（梯度從96:0:4改爲90:1:10)作爲洗提 液’藉色層分析法純化’以產生順-5-氣- 2- (4 -氟-苯氧基）_ N-{4-[3-(3-羥基-丙基）-脲基]-環己基卜菸鹼醯胺（9〇毫 克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz ^ CD3OD) :δ 8.07 ( 2H ^ m )， 7.20 (4H，m )， 4.04 ( 1H，s ) ，3.66 ( 1H， s )， 3.59 (2H，t )， 3. 19 ( 2H，t ) ，1.79 ( 6H，r n )， 1.60 (4H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /ζ[Μ_ΗΓ447 實施例143:順-3-[3-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基）-脲基]-丙酸甲酯
將順-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）·Ν·{4·[(咪唑-1-羰基）-胺 基]-環己基}-蔽驗醯胺（150毫克，0·34毫莫耳，見製備方 -158- (153) (153)200305419 法25)溶於含二乙胺（57微升，0 41毫莫耳）和3-胺基丙酸 甲酯（48毫克，0.41毫莫耳）的二氯甲烷（1〇毫升）中，並在 室温、氮氣下攪拌66小時。以1M氫氯酸（5〇毫升）淸洗反 應混合物，將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥，並在真空中蒸 發之，以產生順-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-脲基]•丙酸甲酯（130毫克），此爲一 白色固體。 lR NMR ( 400MHz » CDC13 ) ·· 5 8.37 ( 1H，d) ，8·04 (1H，s ) ，7.96 ( 1H，d ) ，7.18 ( 4H，m) ，4.19 (1H，s) ，3.70 ( 4H，m) ，3.47 ( 2H，t) ，2.55 ( 2H， t) ，1.79 ( 8H，m) ，1.50 ( 2H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M-H]_475 貫施例144:順- 7- [3-(4-{[5 -氣- 2- (4-氣-本氧基）-D比H疋-3-鑛 基]-胺基卜環己基）-脲基]-庚酸甲酯
將順_5·氟-2-(4-氟-苯氧基）-N-{4-[(咪唑-1-羰基）-胺 基]-環己基卜菸鹼醯胺（150毫克，0.34毫莫耳，見製備方 -159- (154) (154)200305419 法25)溶於含三乙胺（57微升，〇·41毫莫耳）和7-胺基庚 酸甲酯（68毫克’ 0.43晕;莫耳）的二氯甲院（1〇毫升）中，並 在室温下攪拌18小時。以水（2x50毫升）淸洗反應混合 物，再以1M氫氯酸（2x50毫升）淸洗之。將二氯甲烷層在 硫酸鎂上乾燥，並在真空中蒸發之，以產生順-7-[3-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]·胺基卜環己基）·脲 基卜庚酸甲酯（168毫克），此爲一白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 8·36 ( 1H，d) &gt; 8.02 (1H，s ) ，7.96 ( 1H，d ) ，7.16 ( 4H，m) ，4.19 (1H，s) ，3·67 ( 4H，m) ，3.13 ( 2H，t) ，2.30 ( 2H， t ) ，1.82 ( 4H，m) ，1.76 ( 3，m) ，1.61 ( 4H，m)， 1.44 ( 4H，m ) ，1.36 ( 3H，m ) 0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 555 實施例145:丨噴-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3·羰 基]-胺基卜環己基）-脲基]-丙酸
F 將順-3-[3-(4-{ [5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡卩定-3-羰基]-胺 -160- (155) (155)200305419 基卜環己基）-脲基]-丙酸甲酯（110毫克，0·23毫莫耳，見 實施例143)溶於四氫呋喃（1.5毫升）中。加入1Μ氫氧化鋰 溶液（460微升，0.46毫莫耳）’並將混合物在室温下攪拌 18小時。將反應混合物溶於水中，以二氯甲烷（2x50毫升） 淸洗之。以1Μ氫氯酸（20毫升）稀釋水溶液層，再以二氯 甲烷（4x150毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷層在真空中 蒸發。將殘質再次溶於二氯甲烷中，並以10%碳酸鉀溶液 (3 00毫升）淸洗之。以1Μ氫氯酸酸化水溶液層，再以二 氯甲烷（2x200毫升）萃取之。將這些合倂的二氯甲烷層在 硫酸鎂上乾燥，再在真空中蒸發，以產生順-3-[3-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-脲基]-丙 酸（30毫克），此爲一白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) : 5 8·09 ( 2H，m) ，7.04 (4H，m ) ，4·19 ( 1H，s) ，3.66 ( 1H，s) ，2.42 (2H，t) ，1.79(8H，m) ，1.59(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-ΗΓ461 實施例146:順- 7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰 基l·胺基}-環己基）-脲基]-庚酸 -161 - (156) (156)200305419
將順-7-[3-(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜環己基）-脲基]-庚酸甲酯（130毫克，0.24毫莫耳，見 實施例144)溶於含1M氫氧化鋰溶液（500微升，0.5毫莫 耳）的四氫呋喃（1.5毫升）中，並將混合物在室温下攪拌66 小時。將反應混合物溶於水（200毫升）中，並以二氯甲烷 (2x200毫升）淸洗之。以1M氫氯酸（50毫升）酸化水溶液 層，再以二氯甲烷（3x150毫升）萃取之。將合倂的二氯甲 烷層在真空中蒸發，以產生順-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4_氟-苯 氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-脲基]-庚酸 （60毫 克）。 lR NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 8.36 ( 1H，d) ，8·01 (2H，m ) ，7.04 ( 4H，m ) ，4.99 ( 1H，s ) ，4.50 (1H，s ) ，4.13 ( 1H，m) ，3.74 ( 1H，m) ，3.06 (2H，t) ，2.33 ( 2H，t) ，1.79 ( 6H，s) ，1.63 ( 2H， m ) ，1.44 ( 4H，m ) ，1.37 ( 5H，s ) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·517 -162- (157) (157)200305419 實施例147:抗-5-氟- 2- (4 -氟-苯氧基）-N-[4-(2 -羥基-4-甲基- 苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺
在氮氣下’將2 -經基-4-甲基-苯甲酸（119毫克，0.78 毫莫耳），卜羥基苯並三唑水合物（158毫克，1.17毫莫耳） 和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1〇〇毫 克，0.52毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中，並攪 拌30分鐘。將抗-Ν-(4·胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯氧 基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（300毫克，0.782毫莫耳，見製備 方法7)和4-甲基嗎啉（170微升，1.56毫莫耳）加入其中， 並將反應混合物在室温下攪拌1 8小時，然後，將混合物 分佈在醋酸乙酯和水之間，並以飽和氯化鈉水溶液淸洗有 機相，將其在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發之。以二 乙醚碾製殘質，以產生抗-5-氟-2-(4-氟·苯氧基）_N-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（210毫克）。 lH NMR ( 3 00MHz » CDC13) : 5 8.34 ( 1H，m) ，8.03 (1H，m ) ，7.77 ( 1H，m) ，7.22 ( 1H，m) ，7.12 (5H，m ) ，6.79 ( 1H，s ) ，6.63 ( 1H，d) ，6.19 -163- (158) (158)200305419 (1H，d ) ，4·〇〇 ( 2H，s ) ，2.34 ( 3H，s ) ，2.19 (4H，m) ，1.42(4H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 482 實施例148:順-2-(4-氟-苯氧基）_N-[4-(2-羥基-苯甲醯胺 基）-環己基]-薛驗酸胺
將1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（225 毫克，1.17毫莫耳）加入在含三乙胺（545微升，3.9毫莫耳） 之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的2·羥基苯甲酸（108毫 克，0.78毫莫耳），順-N-(4-胺基-環己基）-2-(4-氟-苯氧 基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（300毫克，0.78毫莫耳，見製備方 法47)，和1-羥基苯並三唑水合物（115毫克，0.85毫莫耳） 的懸浮液中，並將混合物攪拌1 8小時。將溶劑在真空中 移除，並將殘質分佈在醋酸乙酯和2N氫氯酸之間。依序 以水、濃縮之氯化鈉溶液淸洗醋酸乙酯層後，在硫酸鎂上 乾燥，再將溶劑在真空中移除。將殘質在矽膠上’利用在 環己烷中之醋酸乙酯作爲洗提液（梯度從90:10至40:60)藉 -164- (159) 200305419 色層分析法進行純化，以產生順_2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（150毫克）。 lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 8.26 ( 1H，m) ，8.18 (1H，m ) ，7.76 ( 1H，d ) ，7.36 ( 1H，t ) ，7.23 (3H，m) ，7.15(2H，m) ，6.88(2H，m) ，4.17 (1H，m ) ，4.03 ( 1H，m) ，1.88 ( 6H，m) ，1.77 (2H，m)。
LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_449 實施例149:順- 2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲 醯胺基）·環己基]-菸鹼醯胺
此標題化合物係依實施例148中所描述之步驟，從 順-N-(4-胺基-環己基）-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽 和2-羥基-4-甲基苯曱酸取得，產量爲35%。 lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ·· 5 8.27 ( 1H，m) ，8.19 (1H，m ) ，7.63 ( 1H，d ) ，7.23 ( 3H，m) ，7.16 (2H，m) ，6.73(2H，m) ，4.16( lH，m) ^ 4.01 -165- (160) (160)200305419 (lH，m) ，2.31(3H’s) ，1.88(6H，m) ’1.75 (2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 486 施例150:順- 2- (4-氣-本執基）-N-{4-[2-(2-淫基-本基）-乙醯 胺基]-環己基卜菸鹼醯胺
將鄰- (7-氮雜苯並三哩-1-基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基鋸六氟 磷酸酯（234毫克，〇·49毫莫耳）加入在含Ηϋ nigs鹼（8 20微 升，0.82毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（2.7毫升）中的（2-羥 苯基）醋酸（74.9毫克’ 〇·49毫莫耳）和順·Ν_(4-胺基-環己 基）-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（150毫克，0.41毫 莫耳，見製備方法47)的懸浮液中，並將混合物攪拌18小 時。以水（10毫升）稀釋反應混合物，並以二乙醚（2x12.5 毫升）萃取之。以濃縮之氯化鈉溶液淸洗合倂的有機層， 在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中移除溶劑。將殘質在矽膠 上’利用在二氯甲院中之甲醇和氫氧化銨溶液作爲洗提液 (95: 5:0.5)，藉色層分析法進行純化，接著，再一次於矽 -166 - (161) 200305419 膠上，利用在醋酸乙酯中之環己烷（67 :33)作爲洗提液，藉 色層分析法進行純化，以產生順-2-(4-氟-苯氧基）_N_{4_[2 — (2-經基-苯基）-乙醯胺基]-環己基卜蘇鹼醯胺（25.1毫 克）’此爲一^種暗白色泡沫。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 9··68 ( 1H，s) ，8·62 (1H，d ) ，8.21 ( 1H，d ) ，7.97 ( 1H，m ) ，7.19 (6H，m ) ，6.98 ( 2H，m ) ，6.82 ( 1H，m ) ，5.78 (1H，m ) ，4.16 ( 1H，m) ，3.89 ( 1H，m) ，3.48 (2H，s ) ，1·80 ( 6H，m ) ，1.51 ( 2H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na]+486 實施例151:順- 2-(4-氟-苯氧基）-N-{4-[3-(2-羥基-苯甲基）-脲基]-環己基卜薛驗醯胺
在室温、氮氣下’將2 -胺甲基苯酚（65毫克，ο.”毫 莫耳）加入在一氯甲烷（3毫升）中的2_(扣氟_苯氧基卜N_{4_ [(咪唑-卜羰基）-胺基卜環己基卜菸鹼醯胺（15〇毫克，Oh 笔莫耳，見製備方法47)和4-二甲胺基吡啶（43·3毫克， -167- (162) (162)200305419 0.3 5毫莫耳）的溶液中。將混合物攪拌1 8小時，然後，以 水（20毫升）淸洗之，再以10%檸檬酸溶液（20毫升）稀釋 之。以二氯甲烷（2xl〇毫升）萃取混合物，並以飽和氯化鈉 溶液（20毫升）淸洗合倂的有機層，再將其在硫酸鎂上乾 燥。將溶劑在真空中移除，並將殘質在矽膠上，利用在醋 酸乙酯中之環己烷作爲洗提液（66.6: 33.3)藉色層分析法進 行純化，以產生順-2-(4-氟-苯氧基）-N-{4-[3-(2-羥基-苯甲 基）-脲基]-環己基卜菸鹼醯胺（96毫克），此爲一種暗白色 泡沫。 lR NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 9.75 ( 1H，s) ，8.60 (1H，d ) ，8.20 ( 1H，d ) ，7.91 ( 1H，d) ，7.18 (6H，m ) ，7.02 ( 1H，d) ，6.98 ( 2H，m) ，6.79 (1H，m) ，4.84 ( 1H，m) ，4.29 ( 2H，d) ，3.71 (lH，m) ，1.82(6H，m) ，1.49(2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 501 實施例152:順-2-(3-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-4-甲氧基-苯 甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺 -168- (163) 200305419
將碳酸鉋（170毫克，〇· 5 2毫莫耳）加入在N N•二 甲醯胺（2毫升）中的順-2-氯·Ν-[4-(2-羥基-4_甲氧基_苯 胺基）-環己基]•菸鹼醯胺（110毫克，0.26毫莫耳，見 方法45)和3 -氟苯酚（35毫克，0.31毫莫耳）的溶液中 在651下攪拌1 8小時。將混合物分佈在醋酸乙g旨和 間，並利用Chem Elut®筒乾燥後，再於真空中進行蒸 將殘質在BioUgeTM筒上藉色層分析法進行純化，以 順-2-(3-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-4-甲氧基-苯甲釀月安 環己基]-菸鹼醯胺（19毫克）。 lH NMR ( 400MHz » CDC13) : δ 12.56 ( 1Η » s )， (lH，d) ，8.09(lH，s) ，7.94(lH，d) ，7·44( m) ，7.00 ( 4H，m) ，6·46 ( 1H，s) ，6.39 ( ih，d 5.78 ( 1H，d) ，4·26 ( 1H，m) ，4.07 ( 1H，m)， (3H，s) ，1.90(8H，m) o LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 520 實施例1 5 3 -1 5 9 甲基 甲醯 製備 ，並 水之 發。 產生 基）_ 8.38 1H， )， 3.82 -169- (164) 200305419 藉由類似於實施例152之方法，利用2-氯-N-[4-(2-經 基-4-甲氧基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（見製備方法 45)，及合適之苯酚製備通式所示之下列表列之實施例（表 1 0)的化合物：
實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 153 Φ CI 154 0LC1 155 Λ F 156 F 157 (^L/CH3 158 -170- (165)200305419
實施例153 lH NMR ( 400MHz ，CDC13 ) • δ 12.54 ( 1H ，s ) ，8.37 ( 1H，d ) ，8.06 (1H， s ) ，7.97 ( 1H， d ) ，7.44 ( 2H，d ) ，7.14 (2H， d ) ，7.00 ( 1H， d ) ，6.43 ( 2H，m ) ，5.74 (1H， d ) ，4.28 ( 1H， m ) » 4.07 ( 1H，m ) ，3.82 ( 3H，s ) ，1 • 9 1 ( 8H，m ) o LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 5 3 6，538 實施例154 H NMR ( 400MHz ，CDC13 ) • δ 12.54 (1H ,s ) ，8.38 ( 1H ，d ) ，8.09 ( 1H， s ) ，7.93 ( 1H， d ) ，7.40 ( 1H ，m ) ，7.30 ( 1H， m ) ，7.21 ( 1H， m ) ，7.07 ( 2H ，m ) ，6.44 ( 1H， s ) ，6.39 ( 1H， d ) ，5.79 ( 1H ，d ) ，4.26 ( 1H， s ) ，4.08 ( 1H， m ) ，3.81 ( 3H ，s ) ，1 .90 ( 8H ，m ) ( D LCMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 5 3 6，538 實施例155 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ 12.54 ( 1H，s) ，8.37 -171 - (166) 200305419 ( 1H， d ) ，8.08 ( 1H， s ) ，7.87 ( 1H， d ) ，7.24 ( 1H， m ) ，7.14 ( 2H， d ) ，6.93 ( 1H， m ) ，6.46 ( 1H， s ) ，6.40 ( 1H， d ) ，5.84 ( 1H， d ) ，4.28 ( 1H， m ) ，4.09 ( 1H， m ) ，3.82 ( 3H， s ) ，1.91 (8H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538
實施例156 2H NMR ( 400MHz 5 CDC13 ) * δ 1 2.53 (1H， s ) ，8. 37 ( 1H ，d ) ，8 .06 ( 1H， s ) ，7, .87 ( 1H， d ) ，7, ,24 ( 2H ，m ) ，7 .10 ( 2H， m ) ，6 .46 ( 1H， s ) ，6. 39 ( 1H ，d ) ，5. 84 ( 1H， d ) ，4. 28 ( 1H， m ) ，4. 11 ( 1H， m) ，3.82 ( 3H，s ) ，1 . 90 ( :8H， m ) c ) LCMS (電噴霧） ： m /z[M + N a]+554 ，556 實 施例 157 lR NMR ( 400MHz 5 CDCb ) ： 5 1 2.59 (1H， s ) ，8. 38 ( 1H ，d ) ，8 • 08 ( 1H， d ) ，8 • 08 ( 1H， s ) ，7. 39 ( 1H ，t ) ，7. 17 ( 1H， d ) ，6. 99 ( 3H， m ) ，6. 44 ( 1H ，s ) ，6. 3 8 ( 1H， d ) ，5 .70 ( 1H， d ) ，4 29 ( 1H ，s ) ，4. 08 ( 1H， m ) ，3 .82 ( 3H， s ) ，2, ,70 ( 2H， q) ，1.90( 8H，m ) ，1 .25 (3H， t ) 0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 530 -172· (167) 200305419 實施例158 NMR ( 400MHz 5 CDC13 ) • δ 12.59 (1H ，s ) ，8.34 ( 1H ，d ) ，8.08 ( 2H， m ) ，7.07 ( 1H， d ) ，6.88 ( 1H ，d ) ，6.71 ( 1H， s ) ，6.64 ( 1H， d ) ，6.46 ( 1H ，s ) ，6.39 ( 1H， d ) ，6.03 ( 2H， s ) ，5.78 ( 1H ，d ) ，4.30 ( 1H， m ) ，4.08 ( 1H， m ) » 3.83 ( 3h， s ) ，1 .93 ( 8H ，m ) 0 LCMS (電噴霧）：m /z546 [M + Na]
實施例159 lK NMR ( 400MHz ，CDC13 ) ： δ 12.59 ( 1H， ，s ) ，8.37 (1H ，d ) ，8.19 (1H，d ) ，8.07 (1H， s ) ，7.30 (1H ，d ) ，7.02 (2H，m ) ，6.94 (1H， d ) ，6.46 (1H ，s ) ，6.3 8 (1H，d ) ，5.74 (1H， d ) ，4.30 (1H ，m ) ，4.08 (1H，m [) ，3 . 83 (3H， s ) ，2.94 (4H， m ) ，2.17 ( 2H，m ) ，1 • 93 ( 8H，m ) 0 LCMS (電噴霧）： m /z[M + Na] + 542 實施例160: :順-5-氟 -N-[4-(2- 羥基-4-甲氧基-苯甲醯胺基）- 環己基]-2-間-甲苯氧基-菸鹼醯胺 -173- (168) (168)200305419
將碳酸鉋（116毫克，0.36毫莫耳）加入在N，N-二甲基 甲醯胺（3毫升）中的順-2-氯-5-氟[4-(2-羥基-4-甲氧基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（1〇〇毫克，0.24毫莫耳， 見製備方法45)和3-羥基甲苯（28毫克，0.26毫莫耳）的溶 液中，並在55 °C下攪拌18小時。加入另一部分碳酸絶（30 毫克，0.16毫莫耳）和 3-羥基甲苯（10毫克，0.9毫莫 耳），並將混合物在65 °C加熱3小時。將反應混合物冷 卻至室温，並分佈在醋酸乙酯和水之間。依序以水、飽和 氯化鈉水溶液淸洗醋酸乙酯層，在無水硫酸鎂上乾燥後， 再在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在戊烷中之醋酸 乙酯（50: 50)作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生 順-5-氟-N· [4-(2-羥基-4-曱氧基-苯曱醯胺基）-環己基]-2-m-甲苯氧基·菸鹼醯胺（36毫克）。 'H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ 12.56 ( 1Η ^ s ) ，8·37 (lH，d) ，8.16(lH，d) ，8.10(lH，s) ，7·36(1Η， m) ，7·14 ( 1H，d) ，6.97 ( 3H，d) ，7.07 ( 2，m)， 6.48 ( 1H，s) ，6.39 ( 1H，d) ，57·0 ( 1H，d) ，4·30 (1H，s) ，4.06 ( 1H，m) ，3.83 ( 3H，s) ，2.40 ( 3H， -174- (169) (169)200305419 s ) ，1.90 ( 8H，m) ° LCMS (電噴霧）：πι /ζ[Μ·Η]_493 實施例161:抗-2-(苯並[丨，3]二曙茂基氧基）-Ν·[4-(2-氟-6-羥基-苯甲醯胺基）-環己基卜菸鹼醯胺
將2-氟_6_苯甲酸（119毫克’ 〇·77毫莫耳）加入在 Ν，Ν -二甲基甲醯胺（5毫升）中的丨_羥基苯並三唑水合物 (155毫克，0.77毫莫耳）和丨-(3 -二甲胺丙基-3 -乙基碳 化二亞胺氫氯酸鹽（220毫克’ 0·77毫莫耳）中’並將混合 物攪拌1.5小時。加入抗-N-(4_胺基-環己基）-2·(苯並[1，3] 二噚茂-5-基氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（300毫克’ 0·77毫莫 耳，見製備方法39)和4-甲基嗎琳（167微升’ 0·77毫莫 耳），並將混合物攪拌1 8小時’然後’將其分佈在二氯 甲烷和10 %檸檬酸溶液（10毫升）之間。將有機層分離出， 並讓其通過疏水性玻璃料，再在真空中蒸發。以甲醇碾製 殘質，並經由過濾將所得固體分離出，以產生抗-2-(苯並 [1，3]二哼茂-5-基氧基）-1^[4-(2-氟-6-羥基-苯甲醯胺基）_ -175- (170) 200305419 環己基]-菸鹼醯胺（26毫克）。 lU NMR ( 400MHz ，CDC13 )： 5 13.36 (1H，s ) ，8.60 (1H，d ) ，8·21 (1H ， d ) ，7·73 ( 1H，d ) ，7.27 (1H，m ) ，7·14 (1H，m ) ，6.93 ( 1H，m ) ，6.88 (1H，d ) ，6.79 ( 1H，d ) ，6. 72 ( 1H， s) ^ 6.60 (2H， m ) ，6.61(2H，s )，4.02 ( 2 ，m ) ，2 • 20 ( 4H， m )， 1.46 ( 4H，m )。
LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_492 實施例 162:外-5-氟-N-[8-(2-氟-6-羥基-苯甲醯基）-8-氮 雜-二環[3.2.1]辛-3 -基]-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺
將外-N-[8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3 -基]-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（155毫克，0.43毫莫耳’，見製備方 法35)加入在含4-甲基嗎啉（57微升，0.52毫莫耳）之二氯 甲烷（5毫升）中的1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫 氯酸鹽（101毫克，0.52毫莫耳）、2-氟-6-羥基苯甲酸（69毫 克，0.43毫莫耳）和1-羥基苯並三唑水合物（70毫克，0.52 -176- (171) (171)200305419 毫莫耳）中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。加入水， 將混合物在真空中濃縮。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲 烷中之甲醇（二氯甲烷：甲醇，9 5 : 5)作爲洗提液，經由色層 分析法進行純化，以產生外-5-氟-N-[8-(2-氟-6-羥基-苯甲 醯基）-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3 -基]-2-(4-氟-苯氧基）-菸 鹼醯胺（85毫克）。 lR NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) ·· 5 10· 10 ( 1Η，s ) ，8.19 (lH，d) ，8_18(lH，s) ，7.92(lH，d) ，7·ΐ9(5Η， m ) ，6·86 ( 2H，m) ，4.67 ( 1H，s) ，4.33 ( 1H，m)， 3.72(lH，s) ，1.79(7H，m) ，1.46(lH，m) 〇 LCMS : m /z AP+ 498[M + H] + 實施例163:外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-N-[8-(2-羥基-4-甲 氧基-苯甲醯基）-8 -氮雜-二環[3·2·1]辛-3 -基卜菸鹼醯胺
將外-Ν-[8 -氣雑 _ —* 環[3.2.1]辛 _ 3 〜基]赢·2·(4_ 氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（155毫克’ 〇·43毫莫耳，見製備方 法3 5)加入在含4-甲基嗎啉（57微升，〇· 52毫莫耳）之二氯 -177- (172) (172)200305419 甲烷（5毫升）中的1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫 氯酸鹽（101毫克，〇·52毫莫耳）、2-羥基-4-甲氧基苯甲酸 (73毫克，〇·43毫莫耳）和1-羥基苯並三唑水合物（70毫 克，0.52毫莫耳）中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。 加入水，將混合物在真空中濃縮。將殘質在矽膠上，利用 在二氯甲烷中之甲醇（二氯甲烷：甲醇’ 95: 5)作爲洗提液， 經由色層分析法進行純化，以產生外-5-氟-2-(4-氟-苯氧 基）-Ν-[8-(2-羥基-4-甲氧基-苯甲醯基）-8-氮雜-二環[3.2.1] 辛-3 -基]-菸鹼醯胺（165毫克）。 lH NMR ( 400MHz， DMSO-d6) :5 10.13 (1H， s ) ，8.34 (1H，d ) ，8· 19 (1H， s ) ，7.92 ( 1H，m -) » 7.19 (5H，m ) ，6.40 (2H， m ) ，4.36 ( 3H，m 1 ) J 3.74 (3H，s ) ，1.79 ( 8H，m ) 0 LCMS : m /z AP+ 510[Μ + ΗΓ 實施例164:外-5-氟- 2- (4 -氛-苯氧基）-Ν-{8-[2-(4-經基-苯 基）-乙醯基]-8_氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基卜菸鹼醯胺 -178- (173) (173)200305419
將外- N-(8-氮雜-二環[3·2·1]辛_3-基）-5-氟- 2-(4-氟-苯 氧基）-菸鹼醯胺（310毫克，〇·86毫莫耳，見製備方法35) 加入在含4-甲基嗎啉（1〇4微升，0.95毫莫耳）之二氯甲院 (5毫升）中的1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸 鹽（185毫克，0·95毫莫耳）、4-羥苯基醋酸（134毫克，0.86 毫莫耳）和1-羥基苯並三唑水合物（128毫克，0.95毫莫耳） 中，並將混合物在室溫下攪拌1 8小時。以水稀釋反應混 合物，並將有機相在真空中濃縮，然後再在矽膠上，利用 在含氫氧化銨溶液之二氯甲烷中的甲醇（甲醇：二氯甲烷：氫 氧化銨之梯度從1:99:0.1改爲5:95:0.5)作爲洗提液，經由 色層分析法進行純化。以甲醇碾製所得物質，並藉過濾進 行分離，以產生外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-Ν-{8-[2-(4-羥基-苯基）-乙醯基]-8-氮雜-二環[3·2·1]辛_3·基卜菸鹼醯胺（270 毫克）。 4 NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) ·· 5 9· 21 ( 1Η，s ) 5 8.31 (lH，d)，8.19( lH，s) ’ 7.94( lH’d) ’7·20(4Η’ m) ，7.00 ( 2H，d) ，6·66 ( 2H ’ d) ’ 4.46 ( 1H，m)， -179- (174) 200305419 4·35 ( 2H，m)，3.56 ( 1H ’ d) ’ 3·40 ( 1H ’ d) ’ 1·79 (6H，m )，1·48 ( 2H ’ m ) ° LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] 516 實施例165:外- -氟-2-(心氟-苯氧基）-卩比n定-3-簾基]- 胺基卜8-氮雜-二瓌[3·2·1]辛院殘酸羥基-苯甲基-醯 胺
將外-Ν-(8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基]-5-氟-2-(4-氟-苯 氧基）-菸鹼醯胺（625毫克’ 1·74毫莫耳，見製備方法35) 在10分鐘的期間一部分一部分地加入在二氯甲烷（10毫升） 中的三光氣（175毫克，0.56毫莫耳）溶液中，並將混合物 在室溫下攪拌18小時，以新鮮製備外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基丨-8-氮雜-二環[^^辛烷-羰 醯氯。將三乙胺（218微升，1·5毫莫耳）和2 -胺甲基苯酚氫 氯酸鹽（96 毫克，0.6 毫莫耳，見 Tet. Lett. 2001，41(49)， 8665)加入上述溶液（3毫升，0.52毫莫耳）中，並將混合物 在室溫下攪拌1 8小時。以飽和氯化鈉水溶液淸洗反應混 -180- (175) (175)200305419 合物，並在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲 烷中之甲醇（二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲95:5)作爲 洗提液，經由色層分析法進行純化。以二乙醚碾製分離出 之物質，並在真空中乾燥，以產生外一 3-ί[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]•胺基卜8-氮雜-二環[3· 2.1]辛烷- 8-羧酸-2-羥基·苯甲基-醯胺（22毫克），此爲一種暗白色固 體。 lU NMR ( 400MHz » CDC13 ) ·· 5 8.30 ( 1H，m) ，8·01 (1H，s ) ，7·60 ( 1H，d ) ，7.10 ( 7H，m ) ，6.90 (1H，d ) ，6.80 ( 1H，m ) ，5.03 ( 1H，s ) » 4.54 (2H，m) ，4.34(lH，s) ，4.21(lH，s) ，4·19(2Η， s ) ，1.86 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 531 實施例166-167 藉由類似於實施例165之方法，利用相同的胺甲醯 氯，及合適之胺製備通式所示之下列表列之實施例（表1 Π 的化合物：
-181 - 200305419 (176) 表12 實施例編號 R基團 1661 众 1672 ^σ0Η 在胺方面，見參考資料Tet.Lett.l 995,3 6( 8)，1 279 φ 在胺方面，見參考資料DE2552423 實施例166 NMR ( 400MHz ，CDC13 ) :58.31 ( 1H， d ) ，8.02 (1H ，s ) ，7.80 (1H， d ) ，7. 1 3 ( 7H， m ) ，6.92 (1H ，s ) ，6.80 (1H， m ) ，6.74 ( 1H， d ) ，4.41 (3H ，m ) ，4.26 (2H， m ) ，2.1 0 ( 2H， m ) ，1.19 (4H， m) ，1 · 88 ( 2H，m )° LCMS (電噴霧）： m /z[M + Na] + 53 1 實施例 167 NMR ( ‘ 400MHz ，DMSO-da ) :5 9.1 3 (1H ，s ) ，8.32 (1H ，d ) ，8.14 (1H， s ) ，7.93 ( 1H， m ) ，7· 19 (4H ，m ) ，7.03 (2H， d ) ，6.87 ( 1H， m ) ，6.67 (2H ，m ) ，4,33 (1H， m ) ，4.24 ( 2H， s ) ，4. 1 3 (2H ，m ) ，1.86 (2H， m ) ，1.72 ( 4H， m ) ，1.60
-182- (177) (177)200305419 (2 Η，m ) ° LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 53 1 實施例168:外- 3-{ [5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜8-氮雜-二環[3· 2· 1]辛烷-8-羧酸3-甲基-苯甲基-醯胺
將順_4-{[2-(苯並[1，3]二腭茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶- 3-羰基]-胺基丨環己烷羧酸（150毫克，0.37毫莫耳，見製備 方法58) ，2-胺甲基苯酚氫氯酸鹽（65毫克，〇_41毫莫 耳，見 Tet.Lett.2001，41(49)，8665)，鄰-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基鋸六氟磷酸酯（156毫克，0.41毫莫 耳）和4-曱基嗎啉（50微升，0.41毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（4毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌18 小時。將反應混合物分佈在水（10毫升）和二氯甲烷（10毫 升）之間。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中 蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗 提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲98:2)，藉色層分 析法進行純化。以在戊烷中之醋酸乙酯碾製分離出之物 質，以產生外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 183- (178) (178)200305419 基卜8-氮雜-二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸-3·甲基-苯甲基_釀胺 (61毫克），此爲一種白色粉末。 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) : δ 8.04 ( 1¾ , . Πΐ ) ^ 8 . U 1 (lH，m) ，7.04( 2H，m) ，6.79(1H，h、 d ) ， 6.72 (3H，m) ，6.61(lH，d) ，5.96(2H， 、 . on s ) ， 4.27 (2H，s)，4.13 ( 1H，m)，2.33 ( 1H，m)，i 89 ( 2H， m) ，1.71( 6H，m) o LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 530 實施例169:順-2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）ς与χτ r/l J O -氟-N - L 4 (3-羥基-苯甲基胺甲醯基）-環己基]-菸鹼醯胺
將順苯並[1，3]二腭茂-5-基氧基）-5•氟-吡啶·3_ 鑛基]-胺基}環己烷羧酸（144毫克，〇·36毫莫耳，見製備 方法58)，3-胺甲基苯酚氫氯酸鹽（225毫克，〇·39毫莫 耳’見參考資料 Tet.Lett· 1 995,36(8)，1 279)，鄰·（7_ 氮雜苯 並三哗-1-基）-Ν，ν，ν’，ν，_四甲基鋸六氟磷酸酯（149毫克， 0.39晕莫耳）和心甲基嗎啉（5〇微升，〇·39毫莫耳）在ν，ν_ -184- (179) (179)200305419 二甲基甲醯胺（4毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣 下攪拌18小時。將混合物分佈在水（1〇毫升）和醋酸乙酯 (J 〇毫升）之間。以飽和氯化鈉水溶液淸洗醋酸乙酯層，在 硫酸鎂上乾燥後’再在真空中蒸發。以在戊烷中之醋酸乙 s酯（90:10)碾製殘質，並經由過濾將所形成之固體分離 出，再以二乙醚碾製。將此物質在矽膠上，利用在二氯甲 烷中之甲醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從98:2改爲 9 7: 3 )，藉色層分析法進行純化，以產生順-2 -(苯並[1，3 ]二 腭茂-5-基氧基）-5-氟-N-[4-(3-羥基-苯甲基胺甲醯基）_環己 基]-菸鹼醯胺（83毫克），此爲一種白色泡沬。 lH NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： 5 8.08 ( 2H，m) ，7.09 (1H，t ) ，6.80 ( 1H，d) ，6.76 ( 1H，m ) ，6.66 (4H，m ) ，5.98 ( 2H，s ) ，4.27 ( 2H，s) ，4.19 (1H，m) ，2.38 ( 1H，m) ，1.93 ( 2H，m) ，1.75 (6H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + H] + 508 實施例170·•順- 2-(苯並[1，3]二Df茂-5-基氧基）-5-氟-N-[4- (2-氟-4-羥基-苯甲基胺甲醯基）-環己基]-菸鹼醯胺 -185- (180) (180)200305419
將順-4-{[Μ苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶- 3-羰基]-胺基}環己烷羧酸（200毫克，0.50毫莫耳，見製備 方法58)，4-胺甲基-3-氟·苯酚氫氯酸鹽（97毫克，0.55毫 莫耳，見製備方法 49)，鄰-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基鋸六氟磷酸酯（189毫克，0_55毫莫耳）和 4-甲基嗎啉（60微升，0.55毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（5 毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時。 將反應混合物分佈在水（10毫升）和二氯甲烷 （10毫升）之 間。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。 將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液 (二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲98:2)，藉色層分析法 進行純化。以在戊烷中之醋酸乙酯（90:10)碾製分離出之物 質，以產生順-2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）-5-氟-N-[4-(2-氟-4-羥基-苯甲基胺甲醯基）-環己基]-菸鹼醯胺（83毫 克），此爲一種白色固體。 lU NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 8.01 ( 2H，m) ，7.04 (1H，m) ，6.80 ( 1H，d) ，6.74 ( 1H，m) 5 6.62 -186- (181) (181)200305419 (1H，d ) ，6.48 ( 2H，m ) ，5.97 ( 2H，s) ，4.23 (2H，s) ，4.17(lH，m) ，2.13(lH，m) ，1.90 (2H，m ) ，1.72 ( 6H，m )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 548 實施例171:抗-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(3·羥基-苯甲基 胺甲醯基）-環己基]-菸鹼醯胺
將抗-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]•胺基}環 己烷羧酸（200毫克，0.53毫莫耳，見製備方法52)，3-胺 甲基苯酚氫氯酸鹽（334毫克，0.58毫莫耳，見參考資料 Tet.Lett. 1 995,36(8)，1 279)，鄰-(7-氮雜苯並三唑-卜基）-N，N，N，，N，·四甲基鋸六氟磷酸酯（222毫克，0.58毫莫耳）和 4-甲基嗎啉（70微升，0.58毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（5 毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時° 將反應混合物分佈在水（1 0毫升）和二氯甲烷（1 0毫升）之 間。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。 將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液 -187- (182) 200305419 (二氯甲烷 :甲醇之梯度從 100:0 改爲98:2)， 藉色層分析法 進行純化 。將分離出 之物質在 真 空中乾燥， 以產抗 -5_氟- 2-(4-氟-苯 氧基）-N-[4 -(3- 羥基- 苯 甲基胺甲醒 丨基）-環 己基l· 菸鹼醯胺（127毫克） 5此 丨爲一 種 白色粉末。 lH NMR ( 400MHz，i cd3 OD ) 5 8.21 ( 1H，m ) ，8.07 (1H，d ) ，8.00 ( 1H ，m ) 7.13 ( 5H ，m ) ，6.70 (3H，m )，4·29 ( 2H ，d ) ，3·89 ( 1H ，m ) ，2·26 (1H，m )，2.12 ( 2H ，m ) ，1.95 ( 2Η ，m ) ，1·68 (2H，m) ，1·39 ( 2Η ，m )0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 504
實施例172:順-2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲基胺甲 醯基）-環己基]-菸鹼醯胺
Ο OH
將順-4-{[2-(4-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}環己烷羧 酸（164毫克，0.46毫莫耳，見製備方法55)，2-胺甲基苯 酚氫氯酸鹽（80毫克，0.50毫莫耳，見參考資料Tet.Lett. 1995,36(8)，1279)，鄰- (7-氮雜苯並三哇-1-基）-Ν,Ν,Ν’，ΝΓ-四 -188- (183) (183)200305419 甲基鈮六氟磷酸酯（149毫克，0.50毫莫耳）和4_甲基嗎琳 (60微升’ 0.50笔旲耳）在N，N -一甲基甲醯胺（4毫升）中混 合’並將混合物在室温、氣氣下擾拌1 8小時。將反應混 合物分佈在水（10毫升）和醋酸乙酯（10毫升）之間。以飽和 氯化鈉水溶液淸洗醋酸乙酯層，在硫酸鎂上乾燥後，再在 真空中蒸發。以二乙醚碾製殘質，並經由過濾將所形成之 固體分離出。將此物質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲 醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇爲98:2)，藉色層分析法進行 純化，以產生順-2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲基胺 甲醯基）-環己基]-菸鹼醯胺（77毫克），此爲一種白色泡 NMR ( 400MHz ^ CD3OD) ： 5 8.26 ( 1H，d) ，8·18 (lH，m) ，7.21(3H，m) ，7.11(4H，m) ^ 6.78 (2H，m ) ，4.32 ( 2H，s) ，4.20 ( 1H，m) ，2.38 (lH，m) ，1.92(2H，m) ，1.76(6H，m)。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 464 實施例173 :順-N-[4-(2-氟-4-羥基-苯甲基胺甲醯基）-環己 基]-2-(4-赢-本氧基）-薛鹼釀胺 (184)200305419
O F
將順-4-{ [2-(苯並[1，3]二腭茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶- 3-羰基]-胺基丨環己烷羧酸（200毫克，0.56毫莫耳，見製備 方法55)，4-胺甲基-3-氟-苯酚氫氯酸鹽（109毫克，0.61毫 莫耳，見製備方法49)，鄰-(7-氮雜苯並三唑-1-基）_ N，N，N’，N’-四甲基鋸六氟磷酸酯（189毫克，0.61毫莫耳）和 4 -甲基嗎啉（70微升，0.61毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（5 毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時。 將反應混合物分佈在水（10毫升）和二氯甲烷（10毫升）之 間。將二氯甲烷層，在硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發。 將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液 (二氯甲烷：甲醇之梯度從1〇〇:〇改爲98:2)，藉色層分析法 進行純化。以在戊烷中之醋酸乙酯（80: 20)碾製分離出之物 質，以產生順-N-[4-(2-氟-4-羥基-苯甲基胺甲醯基）·環己 基]-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺 （83毫克），此爲一種白 色粉末。 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： δ 8·40 ( 1H，d) ，8.21 (1Η，d ) ，8.14 ( 1H，d) ，7.19 ( 3H，m) ，7.09 -190- (185) (185) 200305419 (3H，m )，6·48 ( 2H，m )，4 22 ( 2H，s )，4 i6 (lH’m) ’2.3l(iH，m)，l.89(2H，m)，17〇 (6H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 505 實施例174:順-2-(3,4-二氟-苯氧基）-5_氟_1[心（2-羥基_5_ 甲基·本甲醯I女基）_環己基卜蘇驗醯胺
將i-(3-—甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (9·45克’ 50毫莫耳）加入在^甲基-2-吡咯啶酮（15()毫升） 中之來自製備方法60的酸（10.3克，38毫莫耳）和1-經 基苯並三唑水合物（5.65克，42毫莫耳）的溶液中。將在 甲基-2-吡咯啶酮（50毫升）中之來自製備方法62的胺（11.8 克，40毫莫耳）和HCinig’s鹼（17.5毫升，1〇〇毫莫耳）的 溶液加入其中，並將反應物在室温下攪拌1 8小時。將混 合物在真空中濃縮，並將殘質分佈在醋酸乙酯（1.25升）和 1N氫氯酸（800毫升）之間。將不同層分開，以2N氫氯酸 -191 - (186) (186)200305419 (2-倍）、水（2-倍）和鹽水淸洗有機相，在硫酸鎂上乾燥 後，再在真空中蒸發。將粗產物從甲醇中再結晶’以產生 標題化合物（1 5.6克），此爲一種白色結晶固體。 NMR ( 400MHz » CDC13 ) : δ 1.56- 1.66 ( 2Η J m )， 1·80-2·02 ( 6H，m ) ，2.26 ( 3H，s) ，4.05 ( 1H，m)， 4.25 ( 1H，m) ，6_06 ( 1H，m) ，6.90 ( 1H，d) J 6.95 (1H，m) ，6_99 ( 1H，s) ，7.08 ( 1H，m) J 7.19-7.30 (2H，m ) ，7.89 ( 1H，m ) ，8.05 ( 1H，s ) ，8.40 (1H，d) ，11.98 ( 1H，s)。 LCMS ( APCI ) ·· m /z[M + H] + 500 實施例175:順-2-( 3，4-二氟-苯氧基）-5-氟-N-[4-(2-羥基-4- 異丙基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺
將順- N-(4-胺基-環己基）-2-(3，4-二氟-苯氧基）·5-氟-菸 鹼醯胺（200毫克，0.55毫莫耳，見製備方法64)加入在二 氯甲烷（10毫升）中之1-(3-二甲胺丙基-3-乙基碳化二亞胺 -192- (187) (187)200305419 氫氯酸鹽（115毫克，0.6毫莫耳），1-羥基苯並三唑水合 物（81毫克，0.6毫莫耳），4-甲基嗎啉（120微升’ 1.1毫 莫耳）和2 -經基-4-異丙基-苯甲酸（109笔克’ 0·6笔旲耳） 中，並將混合物在室温下攪拌1 6小時。加入二氯甲烷， 並以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗之。將不同相分開，並將有機 相通過瓦特曼®(Whatmann)相分離管進行過濾’再在真空 中濃縮。以二乙醚和二氯甲烷碾製殘質，以產生順-2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-異丙基-苯甲醯胺 基）-環己基]-菸鹼醯胺（145毫克）’此爲一種白色固 體。 NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : 5 8·33 ( m ， 2H) ， 8.25 (d，1H) ，8.00 ( m，1H) ，7.80 ( d，1H) ，7·45 ( m， 3H ) ，7.08 ( m，1H ) ，6.75 ( m，1H ) ’ 3·94 ( m， 1H ) ，3.88 ( m，1H ) ，2.82 ( m，1H) ’ 1.70 ( m， 8H ) ，1.16 ( d，6H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·526 實施例176-194 藉由類似於實施例175之方法’利用製備方法64的 胺，及合適之羧酸製備通式所示之下列表列之實施例（表 1 3)的化合物： -193- (188)200305419
-194 - (189)200305419
-195- (190) (190)200305419 A使用二異丙基乙胺作爲鹼 8在起始竣酸方面，見參考資料Chem. And Pharm.Bull， 1 996,44(4),734 °在起始羧酸方面，見參考資料Synthesis 1 9 84,（9)， 75 8 ° 實施例176 'H NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) : 5 8.35 ( m ， 3H) ， 8.00 (m，1H) ，7·70 ( s，1H) ，7·45 ( m，3H) ，7.25 ( d， 1H ) ，7.08 ( m，1H) ，6·83 ( d，1H) ，3·90 ( m，2H)， 2.81 ( m，1H) ，1.70 ( m，8H) ，1.15 ( d，6H) 實施例177 lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-da) : 5 12 · 2 6 ( s，1H ) ，8.32 (m，2H) ，8.25(d，lH)8.00(m，lH) ，7.79(d， 1H ) ，7.43 ( m，2H) ，7.07 ( m，1H) ，6.72 ( m， 2H ) ，3.90 ( m，2H) ，2.55 ( q，2H) ，1.73 ( m， 8H ) ，：L· 14 ( t，3H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]_512 實施例178 lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-de) : 5 12 · 5 5 ( s， 2 H ) ， 8.88 (d，lH) ，8.41(d，lH) ，8.22(d，lH) ，8.22(d， 1H ) ，7.45 ( m，1H ) ，7.18 ( m，1H) ，7.16 ( m， 196- (191) (191)200305419 1H ) ，7.04 ( m，1H ) ，6.35 ( d，2H) ，3.94 ( m， 2H) ，1 .70 ( m，8H) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]·500 實施例179 lH NMR ( 400MHz ^ DMSO-d6) : 5 9.95 ( s ， 1H) ， 8.29 (d，lH) ，8.22(d，lH) ，7.99(m，2H) ，7.41(m， 2H ) ，7.22 ( m，1H ) ，7.06 ( m，1H ) ，6.68 ( m， 2H ) ，3.88m，2H) ，1.66(m，8H) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·502 實施例180 lR NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : 5 1.60 ( m，2H) ，1.73 (m，6H) ，3.75(s，3H) ，3.95(m，2H) ，6.51(d， 1H ) ，6·58 ( d，1H) ，7.09 ( m，1H) ，7.31 ( m， 1H ) ，7.45 ( m，2H) ，8.00 ( m，1H) ，8.23 ( m， 1H ) ，8.39 ( d，1H) ，8.48 ( d，1H) ，13.59 ( s， 1H )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_514 實施例18 1 lH NMR ( 400MHz ^ DMSO-de) : 5 8.84 ( d， 1H) ， 8·24 (m，2H) ，8.00(d，lH) ，7.80(d，lH) ，7.46(m， 3H ) ，7.09 ( m，1H ) ，6.44 ( d，1H) ，3.98 ( m， -197- (192) 200305419 5H ) ，1.71 ( m，8H) ，1.30 ( t，3H) LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_528 實施例182 lU NMR ( 400MHz » DMSO-da) : 5 8.39 ( m，2H) ，8.26 (S，1H) ，8.02(d，lH) ，7.71(s，lH) ，7.45(m，
3H ) ，7.20 ( m，1H ) ，7.06 ( m，1H) ，6.81 ( d， 1H ) ，3.90 ( m，2H) ，2,50 ( q，2H) ，1.72 ( m， 8H ) ，1 . 1 5 ( t，3H) LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_512 實施例183 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8.40 ( m，1H) ，8.12 (s，1H ) ，m8.03 ( m，1H) ，7.79 ( s，1H) ，7.30 (m，3H) ，6.86(d，lH) ，4.52(s，2H) ，4.13(m， 1H )，4.05 ( m，1H )，1 .83 ( 8H )。 籲 LCMS ( APCI ) ： m /z[M-H]'514 實施例184 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8·11 ( d，1H) ，8.07 (m，lH) ，7.48(d，lH) ，7.30(m，3H) ，.704(m， 1H ) ，6.78 ( m，1H) ，4.15 ( m，1H) ，3.98 ( m， 1H ) ，2.63(q，2H) ，1.88(m，8H) ，1.09(t，3H) LCMS ( APCI ) : m /z[M-H]_5 14 -198- (193) 200305419 實施例185 lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 8.13 ( s，1H) ，8.08 (m， (m， (m， (d， 1H )， 7.48 ( d，1H ) ，7.34 (d ，2H ) ，7.26 1H ) ，7.05 ( m，1H ) ，6.80 ( m ， 1H ) ，4.18 1H ) ，3.98 ( m，1H ) ，3.36 ( m ， 1H ) ，1.90 8H ) ，120 ( d ，6H) LCMS ( APCI ) : m /z[M + H] + 528
實施例186 4 NMR ( 400MHz，DMS〇-d6 ) : 5 1 2 · 5 8 ( s，1H ) (d，lH) ，8.33(d，lH) ，8.23(d，lH) ，8.00 1H ) ，7.92 ( d，1H) ，7.43 ( m，2H ) ，7.07 1H ) ，6.98(m，2H) ，3.90(m，2H) ，1.72(m， LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_518 ，8.40 (m， (m， 8H )
實施例187 lH NMR ( 400MHz » DMSO-ds) : 5 1 2 · 6 0 ( s， 1H ) (d，lH) ，8.39(d，lH) ，8.23(d，lH) ，7.99 1H ) ，7.41 ( m，3H) ，7.06 ( m，1H) ，6.99 1H ) ，6.84 ( d，1H) ，3.96 ( m，1H) ，3.87 1H ) ，3.72 ( s，3H ) ，1 ·72 ( m，8H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538 ，8.45 (m， (m， (m ， -199- (194) 200305419 實施例188 lU NMR ( 400MHz ^ DMSO-de) : 3 1 2.42 ( s，1H ) ，8.39 (m， (m， (s ， (d， 1H )， 8.37 (d， 1H) ，8.26 ( d，1H ) ，8.01 1H ) ，8.46 (m ，3H )， 7.10( d ，2H ) ，6.80 1H ) ，3.97 (m ，1H )， 3.88 ( m ，1H ) ，3.79 3H ) ，2.73 ( :m， 8H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538
實施例189 lH NMR ( 400MHz ^ DMS0-d6) : 5 12.84 ( s， 1H ) (d，lH) ，8.36(d，lH) ，8.25(s，lH) ，7.99 2H ) ，7.45 ( m，2H ) ，7.08 ( d，1H) ，6.73 2H ) ，3.97(m，lH) ，3.85(m，lH) ，1.72(m， LCMS ( APCI ) ： m /z[M + H] + 504 ，8·40 (m， (m， 8H ) 實施例190 lH NMR ( 400MHz » DMSO-de) : 5 1 2 · 22 ( s， 1H ) (d，lH) ，8.35(d，lH) ，8.22(d，lH) » 8.00 1H ) ，7.89 ( d，1H) ，7.40 ( m，3H ) ，7.08 1H ) ，6.90(m，2H) ，3.93(m，2H) ，1.75(m， LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]·484 ，8.40 (m， (m， 8H )
實施例191 1H NMR ( 400MHz，DMS〇-cU ) : 5 1 3 . 5 5 ( s， 1H ) ，8.63 -200- (195) 200305419 (s，lH) ，8.31(d，lH) ，8.23(d，lH) ，8.00 1H ) ，7.89 ( d，1H) ，7.59 ( d，1H) ，7.41 ( 2H ) ，7.08 ( m，1H) ，6.88 ( m，1H) ，3.98 ( 1H ) ，3.84 ( m，1H) ，1.74 ( m，8H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 542 實施例192 12.68 7.80 7.06 [)， 1.62 'H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 (幾何異構物） (s，lH) ，8.36(m，lH) ，8.05(d，lH) ，7.86, (2xd，1H) ，7.48 ( d，1H) ，7.20 ( m，2H)，
(m，lH) ，6.92(d，lH) ，6.21，6.10 (2xd，lH 4.22(m，lH) ，4.10(m，lH) ，1.93(m，6H)， (m，2H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·552 實施例193 8.35 (m » d， m » lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 12.28 ( s，1H )， (m，lH) ，8.05(d，lH) ，7.88(d，lH) ，7.27 2H ) ，7.05 ( m，2H) ，6.96 ( d，1H) ，6.07 1 1H ) ，4.23 ( m，1H) ，4.12 ( m，1H) ，1.90 ( 6H) ，1 .62 ( m，2H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·552 實施例194 -201 - (196) 200305419 lU NMR ( 400MHz » DMSO-da) : 5 12 · 04 ( s，1H )， (d，lH) ，8.26(m，2H) ，8.00(d，lH) J 7.62 1H ) ，7.45 ( m，2H ) ，7.07 ( m，1H) J 6.68 1H ) ，3.96 ( m，1H) ，3 · 8 5 ( m，1H ) J 2. l 8 3H ) ，2.14(s，3H) ，1.71(m，8H) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·512 實施例195:順-5-氟-N-[4-(2-羥基-甲基-苯甲醯胺基）、壤己 基]-2-(3-三氟甲氧基-苯氧基）-菸鹼醯胺
ch3 將順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺基）、壤 己基]-菸鹼醯胺（150毫克，0.37毫莫耳，見製備方法67) 與在N，N，·二甲基甲醯胺（5毫升）中之碳酸鉋（602毫克， 1.85毫莫耳）和3-三氟甲氧基苯酚（240微升’ 1.85毫莫耳） 混合，並將反應混合物在65°C、氮氣下加熱16小時。將 反應混合物冷卻至室温，並分佈在醋酸乙酯和水之間。經 由加入檸檬酸來將水溶液層調整爲pH4，並將不同層分 開。以水淸洗有機層，在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中濃 -202- (197) 200305419 縮。將殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（二氯曱烷· 甲醇之溶劑梯度從100:0改爲99:1)作爲洗提液，藉色層 分析法進行純化。將分離出之物質再在政膠上，以在二氯 甲烷中之甲醇（99· 5:0.5)作爲洗提液，藉色層分析法進行進 一步純化。將所得物質重新懸浮在二乙醚中，並經由過濾 將所形成之固體分離出，以產生順-5 -氟· N - [ 4 - (2 -經基-甲 基-苯甲醯胺基）_環己基]-2-(3 -三氟甲氧基-苯氧基）-菸鹼醯 胺（54毫克），此爲一種白色固體。 'H NMR ( 400MHz ^ DMSO-de) : 5 1·70 ( m，8H) ，2.26 (s，3H) ，3.90 ( m，2H) ，6·70 ( m，2H) ，7.24 ( m， 3H ) ，7.52(m，lH) ，7.77(d，lH) ，8.01(d，lH)， 8.28(s，lH) ，8.34(m，2H) ，12.32(s，lH) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]_546 實施例196-215
藉由類似於實施例1 95之方法，利用合適之芳醯氯和 苯酚製備通式所示之下列表列之實施例（表14)的化合物：
-203- (198)200305419 表14 實施例編號 R R’
197 198 199 200 201
3 3
-204- (199)200305419
205- (200)200305419
-206- (201) 200305419
B在矽膠上，以在環己烷中之醋酸乙酯作爲洗提液， 藉色層分析法進行純化
實施例196 lU NMR ( 400MHz » DMSO-de) : 5 12.3 1 ( s，1Η ) ，8.35 (m，2H) ，8.25(d，lH) ，8.00(m，lH) ，7.78(d， 1H ) ，7.40 ( d，2H ) ，7.31 ( d，2H) ，6.69 ( m， 2H ) ，3.90(m，2H) ，2.26(s，3H) ，1.70(m，8H) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·546
實施例197 1H ) ，8·08 ，6.85 ( d， 6.39 ( d， 4.0 6 ( m， 1 · 50 ( m， 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 8.35 ( m， (m，2H) ，7.36(m，lH) ，7.03(d，lH) 1H ) ，6.76 ( m，2H ) ，6.44 ( s，1H )， 1H ) ，7.74 ( d，1H ) ，4.28 ( m，1H )， 1H ) ，3.80 ( 2xs，6H ) ，1.90 ( m，6H)， 2H ) LCMS ( APCI ) ： m /z[M-H]'508 -207- (202) 200305419 實施例198 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 8.35 ( d，1H ) ，8.20 (d，lH) ，8.08(d，lH) ，7.12(d，2H) ，6.98(m， 3H ) ，6.45(s，lH) ，6.39(d，lH) ，5.72(d，lH)， 4.30 ( m，1H ) ，4.07 ( m，1H ) ，3.82 ( 2xs，6H )， 1.90 ( m，6H) ，1.53 ( m，2H) LCMS ( APCI ) : m /ζ[Μ·Η]·508
實施例199 lR NMR ( 400MHz ^ DMSO-da) : 5 12 · 2 8 ( s， 1H ) ， 8.40 (d，lH) ，8.32(d，lH) ，8.26(s，lH) ，8.01(m， 1H ) ，7.76 ( d，1H) ，7.60 ( m，4H) ，6.69 ( m， 2H ) ，3.95 ( m，1H) ，3.46 ( m，1H) ，2.50 ( s， 3H ) ，1 . 72 ( m，8H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_530
實施例200 4 NMR ( 400MHz，DMS〇-cU) : 5 12 · 3 0 ( s，1H ) ，8.33 (m， 2H )， 8 • 23 ( d，1H ) ，8 • 00 ( d ，1H) ，7.77 ( d ， 1H ) ，7.53 ( d，1H ) ，7.46 (m， 1H )， 7.24 ( m ， 1H ) ，6.70 ( m，2H ) ，3.97 (m， 1H )， 3 . 8 6 ( m， 1H) ，2.28 ( s ，3H ) ，1.74 ( m ，8H) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·514 -208- (203) (203)200305419 實施例201 lR NMR ( 400MHz ^ DMSO-ds) : 5 12 · 3 0 ( s，1H ) ，8.37 (m，2H) ，8.24(d，lH) ，8.00(d，lH) ，7.78(d， 1H ) ，7.45 ( s，1H ) ，7.38 ( m，2H ) ，7.20 ( d， 1H ) ，6.70 ( m，2H ) ，3.91 ( m，2H) ，2.26 ( s， 3H ) ，1.70 ( m，8H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·542
實施例202 lH NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 7 · 3 2 ( m，5 H ) ，7.13 (d，lH) ，7.04(d，lH) ，6.44(s，lH) ，6.39(d， 1H ) ，6.14 ( m，1H) ，4.42 ( m，1H) ，4.29 ( m， 1H ) ，3.79 ( s，3H) ，：1.90 ( m，8H) LCMS ( APCI ) : m /z[M + H] + 548 實施例203 · lR NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.38 ( d，1H) ，8.10 (m， 1H )， 8.00 (s， 1H ) ，7.02 (m ，4H ) ，6.79 ( s 1H ) ，6.62 (m， 1H )， 5.92 ( s ， 1H )， 4.26 ( m 1H ) ，4.08 (m， 1H )， 2.38 ( s ， 3H )， '2.20 ( s 3H ) ，2.02-1 • 80 ( m ， 6H ) ，L 59 (m ，2H ) o 實施例204 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 12.00 ( s，1H) ，8.35 -209- (204) 200305419 (m，lH) ，8.13(d，lH) ，8.08(d，lH) ，7.35(m， 1H ) ，7.20 ( d，1H ) ，7.00 ( d，1H) ，6.95 ( m， 2H ) ，6.86 ( m，2H) ，5.91 ( d，1H) ，4.28 ( m， 1H ) ，4.07 ( m，1H ) ，2.31 ( s，3H) ，：1.90 ( m， 6H ) ，1.52(m，3H) ，0.97(m，2H) ，0.68(m，2H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 526
實施例205 NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 12.00 ( s，1H) ，8.18 (m，lH) ，8.〇9(m，lH) ，7.33(m，lH) ，7.20(d， 1H ) ，6.95 ( s，1H ) ，6.87 ( d， 1H ) ，6.72 ( m 2H ) ，6.61 ( s，1H ) ，5.92 ( d， 1H ) ，4.59 ( m 1H ) ，4.27 ( m，1H ) ，4.05 ( m ， _ 1H ) ，2.34 ( m 6H ) ，1.80 ( m，1H )， LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 534
實施例206 lU NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 12.47 ( s，1H) ，8.37 (m，lH) ，8.16(d，lH) ，8.07(s，lH) ，7.14(m， 1H ) ，7.00 ( d，1H ) ，6.94 ( m，2H ) ，6.88 ( s， 1H ) ，6.72 ( m，1H ) ，5.88 ( d，1H) ，4.36 ( m， 1H ) ，4.08 ( m，1H ) ，2.27 ( s，3H) ，：1.90 ( m， 7H ) ，L50(m，2H) ，0.98(m，2H) ，0.69(m，2H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 504 -210- (205) 200305419 實施例207 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ 12.49 ( s 5 1H ) ，8.38 (m，lH) ，8.16(m，2H) ，7.34(m，lH) ，6.99(d， 1H ) ，6.73 ( m，3H ) ，6.63 ( s，1H) ，5.90 ( d， 1H ) ，4.60 ( m，1H ) ，4.29 ( m，1H) ，4.08 ( m， 1H ) ，2.39 ( m，2H) ，2.26 ( s，3H) ，2.15 ( m，
2H ) ，1.80 ( m，1H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 556 實施例208 lH NMR ( 400MHz ^ CDsOD ) : 5 8.11 ( s，1H) ，8.06 (d，lH) ，7.49(d，lH) ，7.30(m，3H) ，7.05(d， 1H ) ，6.75 ( m，1H ) ，4.16 ( m，1H) ，3.99 ( m， 1H ) ，2.20 ( s，3H ) ，1.86 ( m，8H ) LCMS ( APCI ) : m /z[M-H]-498 · 實施例209 lR NMR ( 400MHz，CD3〇D ) : 5 8.13 ( d，1H ) ，8.08 (d，lH) ，7.49(d，lH) ，7.42(m，lH) ，7.27(m， 3H ) ，6.75 ( m，1H) ，4.17 ( m，1H) ，3.99 ( m， 1H ) ，2.19 ( s，3H) ，1.85 ( m，8H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538 -211 - (206) (206)200305419 實施例210 4 NMR ( 400MHz，CD3〇D ) : 5 8.15 ( d，1H) ，8.06 (d，lH) ，7.50(m，2H) ，7.22(m，2H) ，7.06(d， 1H ) ，6.75 ( m，1H ) ，4.16 ( m，1H) ，3.99 ( m， 1H ) ，2.20 ( s，3H ) ，1 .85 ( m，8H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538 實施例211 NMR ( 400MHz ^ CDaOD ) : δ 8.15 ( d，1H) ，8.07 (m，lH) ，7.48(d，lH) ，7.42(m，lH) ，7.25(d， 1H ) ，7.01 ( m，3H) ，6.75 ( m，1H) ，4.16 ( m， 1H ) ，3.99(m，lH) ，2.19(s，3H) ，1.83(m，8H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 504 實施例212 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 12.00 ( s，1H) ，8.39 (m，lH) ，8.06(m，2H) ，7.18(m，4H) ，6.96(s， 1H ) ，6.90 ( m，1H ) ，5.99 ( d，1H) ，4.30 ( m， 1H ) ，4.08(m，lH) ，2.32(s，3H) ，1.95(m，6H， 1 .60 ( m，2H0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 504 實施例213 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.39 ( m，1H) ，8.06 -212- (207) (207)200305419 (d， 1H )， 7. 98 (d，1H ) ，7.42 (m ，1H ) » 7.20 ( d 1H ) ，6·98 ( m ，3H )， 6.89 ( d， 1H ) ，5.99 ( d 1H ) ，4.29 ( m ，1H )， 4.08 ( m , 1H ) ，2.31 ( s 3H ) ，1.92 (m， 6H ) ，1 .57 ( m， 2H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 504 實施例214 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 8.38 ( m，1H ) ，8.06 (d，lH) ，7.88(d，lH) ，7.22(m，3H) ，7.10(m， 1H ) ，7.00(s，lH) ，6.89(d，lH) ，6.07(d，lH)， 4.24(m，lH) ，4.09(m，lH) ，2.29(s，3H) ，1.90 (m，6H ) ，1.62 ( m，2H ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538 實施例215 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 8.38 ( m，1H ) ，8.06 (d，lH) ，7.80(m，lH) ，7.49(m，lH) ，7.21(d， 1H ) ，7.00 ( m，3H) ，6.05 ( d，1H) ，4.23 ( m， 1H ) ，4.06 ( m，1H ) ，2.32 ( s，3H) ，1.90 ( m， 6H ) ，：L· 56 ( m，2H) LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 538 實施例21 6:順- 2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-N-[4-(2-羥基-4- 甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺 -213- (208) (208)200305419
將1-羥基苯並三唑水合物（6.06克，44·85毫莫耳）加 入在4-甲基嗎啉（1〇〇毫升）中之2-(3,4·二氟-苯氧基）_5_氣_ 菸鹼酸（10·5克，39毫莫耳，見製備方法60)中。將W3_ 二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（9·71克，5〇. 7毫 莫耳）一部分一部分地加入其中，並將混合物在室温下攪 拌20分鐘。將順-N-(4-(胺基-環己基）-2-羥基-4-甲基_苯醯 胺氫氯酸鹽（11.66克，40.9毫莫耳，見製備方法66)溶於 4-甲基嗎啉（100毫升）中，並加入二異丙胺（12.6克，97.5 毫莫耳）。將此混合物在室温下攪拌1 5分鐘，再將其加 至含羧酸之混合物中。將反應混合物在室温下攪拌1 7小 時時，然後再分佈在醋酸乙酯（1升）和水（1.5升）之間。將 不同柏分開，以10%檸檬酸溶液（先300毫升，再200毫 升）、飽和碳酸氫鈉（3-倍，500毫升）淸洗有機層’然後’ 以醋酸乙酯（500毫升）稀釋之。以水（3-倍，500毫升）淸洗 有機溶液，在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中濃縮。以甲醇 碾製殘質，並經由過濾將所得物質分離出’再以甲醇和二 乙醚淸洗之。將所得物質在真空中、50°c下乾燥17小 -214- (209) 200305419 時，並將其從醋酸乙酯/丙-2-醇中再結晶。以丙-2·醇碾製 所得物質，並經由過濾將殘質分離出，再以丙-2-醇和二 乙醚淸洗之。然後，將所得物質在真空中、50t下乾燥 17小時，以產生順-2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-N-[4-(2-羥 基-4-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（15·3克），此 爲一種白色固體。 lH NMR ( 400MHz » DMSO-da) : 5 12 · 2 5 ( s， 1Η ) ， 8·33
(m，2H) ，8.23(s，lH) ，7.99(m，lH) ，7.75(d， 1H ) ，7.42 ( m，2H ) ，7.08 ( d，1H ) ，6·68 ( m， 2H ) ，3.97 ( m，1H ) ，3.86 ( m，1H ) ，2.26 ( s， 3H ) ，1.72 ( m，8H ) LCMS ( APCI ) : m /z[M-H]-498 實施例217-218 藉由類似於實施例216之方法，利用順-N-(4-胺基-環 己基）-2-羥基-4-甲基-苯醯胺氫氯酸鹽（見製備方法66)和 合適之羧酸製備通式所示之下列表列之實施例（表150)的 化合物：
R -215- (210)200305419 表15
實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 217 A 218 夂― CI 實施例217 φ NMR ( 400MHz，DMS〇-cU ) ·· 5 12 · 2 8 ( s， 1Η ) ， 8.30 (m，3H) ，8.00 ( m，1H) ，7.75 ( d，1H) ，7.08 ( m， 1H ) ，6.99 ( m，2H) ，6.68 ( m，2H) ，3.89 ( m，2H)， 2.27 ( s，3H) ，1.72 ( m，8H) LCMS (電噴霧）：m /z[M-H]_498 實施例218
lR NMR ( 400MHz ^ DMS0-d6) : 5 12.2 8 ( s，1H ) ，8.31 (m，2H) ，8.27(s，lH) ，8.00(m，lH) ，7.75(d， 1H ) ，7.67(d，lH) ，7.57(s，lH) ，7.22(d，lH)， 6.68 ( m，2H) ，3.90 ( m，2H) ，2.26 ( s，3H) ，1.73 (m，8H ) LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ·Η]_530 製備方法 製備方法1:抗-(4-丨[2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）吡啶- -216- (211) (211)200305419 3 -羰基]-胺基}環己基）-胺基曱酸第三-丁酯
在氮氣、室温下，將2-(4-苯並[1，3]二腭茂-5-基氧 基）-菸鹼酸（5.0克，19.3毫莫耳，見參考資料 W〇98/45268)、抗-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯 (4.13克，19·3毫莫耳）（見製備方法4 0) ，1-羥基苯並三 唑（3·91克，29毫莫耳），1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化 二亞胺氫氯酸鹽（4.81克，25.1毫莫耳），和N-甲基嗎啉 (3.18毫升，29毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（50毫升）中攪 拌18小時。然後，將反應混合物分佈在二氯甲烷（2〇〇毫 升）和2N碳酸鈉水溶液（150毫升）之間，並將有機層分離 出。以二氯甲烷（2-倍，200毫升）萃取水相，並以飽和氯 化鈉水溶液（200毫升）淸洗合倂的有機萃取液。然後，將 合倂的有機萃取液在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中移除 溶劑。以二乙醚（50毫升）碾製殘質，以產生抗苯 並[1，3]二噚茂-5-基氧基）吡啶-3-羰基]-胺基丨環己基）-胺基 甲酸第三·丁酯（6.5克），此爲一白色固體。 4 NMR ( 400MHz，DMS〇-d6 ) ： 5 =8.06-8.12 ( 1H ^ m) ，8.02-8.05 ( 1H，d ) ，7.94-7.98 ( 1 H，d ) ，7.10- (212) (212)200305419 7·15 ( iH，m) ，6·82-6·8? ( 1H ’ d) ，6.76-6.80 ( 1H ’ d) ，6.50-6.70 ( 2H，m ) ，6.00 ( 2H，s) ，3.50-3.70 (1H » m ) ，3·05-3·2〇 ( lH，m ) ，1.70- 1.90 ( 4H，m )， 1.32 (9h，s) ，1·1〇]·3〇 (4H，m) ppmo LCMS (電噴霧）·· m /：z[M-H]_454 製備方法2:抗- N_(4_胺棊-環己基）-2-(苯並[1，3]二腭茂- 5- 基氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸_
將抗-(4-{[2-(苯並[1，3]二—茂-5-基氧基）吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基）·胺基甲酸第三·丁酯（5.2克，11·4毫莫 耳）（見製備方法1)溶解於二氯甲烷（20毫升）中，並將在 環氧己烷中之4Μ HC1(20毫升）加入其中。將反應混合物 攪拌2小時。然後，在真空中移除溶劑，並將殘質與甲苯 共沸，以產生抗-Ν-(4-胺基-環己基）-2_(苯並[1，3]二啤茂-5-基氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（5.02克），此爲一種無色 油。 製備方法3:抗-(4-丨[2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基} -218- (213) (213)200305419 環己基）-胺基甲酸第三-丁酯
在室温下，將2-(4_氛-苯氧基）蘇驗酸（10.88克， 0·046莫耳）（見參考資料專利申請案WO 98/45268)、1-羥基 苯並三π坐（9.32克，0.069莫耳）和i-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（11_46克，〇.〇6莫耳）在N，N-二 甲基甲醯胺（150毫升）中攪拌，加入抗-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（10克，0.046莫耳）（見製備方法 40)，再加入N-曱基嗎啉（7.59毫升，0.069莫耳）。將 反應混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時。然後，將混合 物分佈在醋酸乙酯（400毫升）和水（400毫升）之間，並將 有機層分離出，再以飽和氯化鈉水溶液（300毫升）淸洗 之，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶劑。以二乙 醚（50毫升）碾製殘質，以產生抗_(4·{[2-(4-氟苯氧基）-吡 啶-3-羰基]-胺基丨環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（14.52克）， 此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz » DMSO-d6 /D20 ) : § =8.08-8.12 (1H，d) ，7.94-7.98 ( 1H，d ) ，7.09-7.20 ( 5H，m )， 3.5 8-3.63 ( 1 H，m ) ，3 · 1 3 - 3 · 2 0 ( 1H，m ) ，1.79-1.83 -219- (214) (214)200305419 (2H，m ) ，1.69- 1.78 ( 2H，m ) ，1·3〇 ( 9H，s)， 1 · 1 8] .30 ( 4H，m ) ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M-H] + 428 製備方法4:抗- N- (4 -胺基-環己基）-2-(4 -氟-苯氧基）_菸鹼 醯胺氫氯酸鹽
將抗-(4-{[2-(4·氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]_胺基卜環己 基）-胺基甲酸第三-丁酯（14.81克，0·039莫耳）（見製備方 法3)溶解於甲醇（1〇毫升）中，並將在環氧己烷中之4Μ HC1(200毫升）加入其中。將反應混合物在氮氣、室温下攪 拌4小時。然後，在真空中移除溶劑，並以二乙醚（5 0毫 升）碾製所產生之白色沈澱物，以取得抗-Ν-(4-胺基-環己 基）-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（14.00克）’此爲 一種白色固體。 lU NMR ( 400MHz ， DMSO-d6 ) ·· δ =8.20-8.26 ( 1Η ’ d)，8.16-8.18(lH，s)，8.〇4-8.15(3H，brs)，7·98-8·02 ( 1H，d) ，7· 17-7.26 ( 4H，m ) ，3 · 4 2 - 3 . 5 7 ( 1Η ’ -220- (215) (215)200305419 m) ’ 2.88-3.01 ( 1H，m ) ，1 · 8 8-2 · 0 3 ( 4H，m ) » 1.23- 1.50 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 330 衣備方法 5:抗-{4-[(2 -氯- 比卩疋-3-碳基）-胺基]環己 基卜胺基甲酸第三-丁酯
在室温下，將2-氯-5-氟-菸鹼酸（3.95克，0.022莫 耳）（見製備方法41)、1-羥基苯並三唑（4· 56克，0.034莫 耳）和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（5.61 克，0.029莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中攪拌30 分鐘。加入N-甲基嗎啉（4.59毫升，0.045莫耳），再加入 抗-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（4.82克，0.022莫 耳）（見製備方法43)。將反應混合物在室温、氮氣下攪 拌1 8小時。然後，將混合物分佈在醋酸乙酯（1 〇〇毫升）和 水（1 00毫升）之間，再將有機相分離出，以飽和氯化鈉水 溶液（100毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾燥，然 後，在真空中移除溶劑。以二乙醚（3-倍，10毫升）碾製殘 質，以產生抗-丨4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]環己基卜 胺基甲酸第三-丁酯（7.56克），此爲一白色固體。 'H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) ： δ =8.3 2-8.3 5 ( 1 Η J d )， 221 - (216) (216)200305419 7.82-7.8 8 ( 1 H，m ) ，6.3 2 6.4 1 ( 1H，d ) ，4.38-4.51 (1H，m ) ，3.87-4.02 ( 1H，m ) ，2 · 3 0 - 2.21 ( 4H， m ) ，1.45 (9H，s ) ，1.26-1.41 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /Z[M + H] + 3 89。 製備方法6:抗-(4-{[5·氟-2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯
在60°C、氮氣下，將抗_{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己基卜胺基甲酸第三-丁酯（7· 64克，〇.〇2莫 耳）（見製備方法5)、4-氟苯酚（2.30克，0.02莫耳）和碳 酸鉋（13.35克，〇·〇4莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5〇毫升） 中攪拌18小時。然後，將混合物分佈在醋酸乙酯（1〇〇毫 升）和水（100毫升）之間，再將有機層分離出，以飽和氯化 鈉水溶液（100毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾燥， 然後，在真空中移除溶劑。將殘質在矽膠上，以溶劑梯度 100 % 一氯甲院改爲二氯甲烷：甲醇98:2(以容積計）來作爲 洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生抗_(4_ -222- (217) (217)200305419 {[5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-胺基 甲酸第三-丁酯（4.93克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 3 00MHz ^ CDC13) : 5 = 8.3 1 - 8,3 7 ( 1 Η，m )， 8.02-8.05 ( 1 H，d ) ，7.65-7.72 ( 1 H，d ) ，7.10-7.20 (4H，m ) ，4.3 8-4.48 ( 1 H，m ) ，3 · 8 8-4.0 2 ( 1H， m) ，2. 〇 1-2.20 ( 4H，m ) ，1.43 ( 9H，s) ，1.23-1.40 (4H， m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4] + 465 製備方法7:抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽
將抗-(4-{[5 -氟- 2- (4 -氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]胺基卜環 己基）-胺基甲酸第三-丁酯（4.93克，〇·〇11莫耳）（見製備 方法6)溶解於二氯甲烷（5〇毫升）中，並在〇°C下，將氯化 氫氣體以氣泡通過溶液，直到溶液成爲飽和（3 〇分鐘）。 將反應混合物在氮氣、室温下再攪拌2小時。然後，在真 空中移除溶劑，並以二乙醚（3-倍，】0毫升）碾製所產生之 -223- (218) 200305419 白色沈澱物，以取得抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟苯 氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（3.64克），此爲一種白色固體。 NMR ( 3 00MHz，DMSO-d6 ) : δ =8.3 2- 8.3 8 ( 1 H， d ) ，8. 18-8.22 ( 1H，m ) ，7.9 2 - 8.0 8 ( 4H，m ) ，7.16· 7.28 ( 4H，m) ，3 · 6 0 - 3.7 7 ( 1 H，m ) ，2.9 5 3.0 7 ( 1 H， m ) ，1.83-2.03 (4H，m) ，1.23-1.52 (4H，m) ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 348
製備方法8:抗-[(4-{[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基胺甲醯基）-甲基]-胺基甲酸第三-丁酯
在室温下，將抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯 氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（1.13克，2.94毫莫耳）（見製 備方法7)、1-羥基苯並三唑（597毫克，4·42毫莫耳）、ΙΟ-二甲 胺丙基 ）-3-乙基 碳化二 亞胺氫 氯酸鹽 （734 毫克， 3.83毫莫耳）、N-甲基嗎啉（0.65毫升，5·89毫莫耳）和第 三-丁氧羰胺基-醋酸（516毫克，2.94毫莫耳）在Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（1 0毫升）中攪拌1 8小時。然後，將混合物分佈 -224- (219) (219)200305419 在醋酸乙酯（50毫升）和水（50毫升）之間，再將有機層分離 出，以飽和氯化鈉水溶液（50毫升）淸洗後，將其在無水硫 酸鎂上乾燥，然後，在真空中移除溶劑，以產生抗-[(4_ {[5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）·吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基胺甲醯 基）-甲基]-胺基甲酸第三-丁酯（1.48克），此爲一白色固 體。 1h NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : δ =8.3 0-8.40 ( 1 Η » m )， 8.00-8.04 ( 1H，d ) ，7.67-7.77 ( 1H，d ) ，7·08·7·21 (4H，m) ，6.00-6.11 ( 1H，m) ，5.09-5.21 ( 1H， brs) ，3.92-4.06 (lH，m) ，3·75·3·84(3Η，ιη) ，2.00- 2.25 ( 4 H » m) ，1.28-1.60 ( 13H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 05，[M + H-Boc] + 405。 製備方法9:抗-N-[4-(2-胺基-乙醯胺基）-環己基]-5-氟-2-(4-m_苯氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽
將抗-[4-{[5-氟- 2-(4·氟·苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-環己基胺甲醯基）-甲基]-胺基甲酸第三-丁酯（1.47克，2.91 -225- (220) (220)200305419 毫莫耳）（見製備方法8)溶解於二氯甲烷（2〇毫升）中，並 在0 °C下，將氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽 和（3 0分鐘）。將反應混合物在氮氣、室温下再攪拌1 8小 時。然後，在真空中移除溶劑，並以乙醚（3 -倍，10毫升） 碾製所產生之白色沈澱物，以取得抗- N- [4-(2-胺基-乙醯 胺基）-環己基]-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽 (1.24克），此爲一種白色固體。 1H NMR ( 3 0 0MHz，DMSO-d6 ) : 5 = 8 · 34- 8 · 43 ( 2Η， m) ’ 8· 19-8·21 ( 1H，d )，8 .1 〇 - 8 · 1 8 ( 3 Η，br s ) » 7.92-7.99 ( 1H，dd)，7· 1 8-7.32 ( 4H，m )，3 · 6 6 - 3.8 2 ( 1 H， m) ，3.42-3.60(3H，m，被溶劑部分遮蔽），；ι·78·1.99 (4Η，m)，1·22·1·50 ( 4Η，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 405。 製備方法10:抗- (4-{[5-氟- 2-(3,4-二氟苯氧基）-吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第三_丁國
F 在60°C、氮氣下，將抗_{4-[(2·氯-5_氟-吡啶_3_羰基）· -226- (221) (221)200305419 胺基]-環己基卜胺基甲酸第三-丁酯（675毫克，1·81毫莫 耳）（見製備方法5)、3,4-二氟苯酚（236毫克，1.81毫莫 耳）和碳酸鉋（1.18克，3.63毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (1 〇毫升）中攪拌1 8小時。然後，將混合物分佈在醋酸乙 酯（20毫升）和水（20毫升）之間’再將有機層分離出，以飽 和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾 燥，然後，在真空中移除溶劑。以二乙醚（3-倍，5毫升） 碾製殘質，以產生抗-(4-{[(5-氟-2-(3,4-二氟苯氧基）_吡啶_ 3-羰基]-胺基卜環己基）_胺基甲酸第三-丁酯（490毫克），此 爲一白色固體。 NMR ( 3 00MHz » CDC13) : 5 = 8.3 1 - 8.3 8 ( ] h ^ m )， 8.03 -8.06 ( 1 H，d ) ，7.6 8 - 7 · 7 7 ( 1Η，d ) ，7.17-7.28 (1H，m，被溶劑部分遮蔽），7.00-7.08 ( iH，m )， 6.86-6.93 ( 1H » m) ，4 · 3 4 - 4 · 4 5 ( 1H，m ) ，3.86-4.04 (lH，m) ，2.01-2.20 (4H，m) ，1.45(9H，S) , 1.24- 1.40 ( 4H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4] + 483 製備方法11:抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(3,4_二氦·苯 氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽 •227- (222)200305419
F 將抗-(4-{[ 5-氟-2-(3,4-二氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（480毫克，1.03毫莫 耳）（見製備方法10)溶解於二氯甲烷（10毫升）中，並在0 °C下，將氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽和 (30分鐘）。將反應混合物在氮氣、室温下攪拌18小時， 然後，在真空中移除溶劑。以乙醚（3-倍，5毫升）碾製所 產生之白色沈澱物，以取得抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(3,4-二氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（360毫克），此爲 一種白色固體。 'H NMR ( 3 00MHz ， DMSO-d6 ) : δ =8.36-8.41 ( 1Η ， d ) ，8.21-8.26 ( 1H，d ) ，7 · 9 3 - 8 · 1 1 ( 4H，m ) ，7·35· 7.60 ( 2H，m) ，7.0 1 _ 7.1 3 ( 1 H，m ) ，3 · 60 - 3.8 3 ( 1 H， m ) ，2.88-3.12 ( 1H，m ) ，1 · 8 5 - 2 · 1 0 ( 4 H，m ) » 1.25- 1.58(4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）·· m /z[M + H] + 366 製備方法12:抗- (4-{[5-氟- 2-(3-氯-4-氟苯氧基）-吡啶- 3- -228- (223) (223)200305419 羰基]-胺基卜環己基）-胺基曱酸第三-丁酯
在60°C、氮氣下，將抗-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己基卜胺基甲酸第三-丁酯（675毫克，1.81毫莫 耳）（見製備方法5)、3-氯-4-氟苯酚（266毫克，1.81毫莫 耳）和碳酸絶（1·18克，3.63毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (1 0毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在醋 酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）之間，再將有機層分離出， 以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂 上乾燥，然後，在真空中移除溶劑。以二乙醚（3-倍，5毫 升）碾製殘質，以產生抗-(4-{[(5-氟-2-(3-氯-4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（540毫 克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 3 00MHz » CDC13) ·· 5 = 8 · 3 1 8 · 3 8 ( 1 Η，m )， 8.03 -8.06 ( 1 H » d ) ，7 · 5 0 - 7.5 8 ( 1 H，d ) ，7.18-7.30 (lH，m，被溶劑部分遮蔽），7·02-7·10(1Η，ιη)， 4.36-4.45 ( 1 Η，m ) ，3.8 0 - 4 · 0 5 ( 1Η，m ) ，2.01-2.20 (4H，m ) ，1.44 (9H，s ) ，1.28-1.41 ( 4H » m) ppm〇 -229- (224) 200305419 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4]+499，501。 製備方法13:抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(3-氯-4-氟苯 氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽
F
NH3 Cl 將抗- (4-{[ 5-氟-2-(3·氯-4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（530毫克，1.10毫莫 耳）（見製備方法12)溶解於二氯甲烷（1〇毫升）中，並在0 °C下’將氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽和 (3 0分鐘）。將反應混合物在氮氣、室温下攪拌1 8小時， 然後，在真空中移除溶劑。以乙醚（3-倍，5毫升）碾製所 產生之白色沈澱物，以取得抗-N-(4_胺基-環己基）-5-氟-2-(3 -氯-4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（390毫克），此爲 一種白色固體。 'H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO-d6 ) ： 5 = 8 _ 3 2 - 8 · 4 0 ( 1 Η， d) ’ 8.22- 8.26 ( 1 H，d ) ，7.9 3 - 8 · 1 1 ( 3 H，br s ) ，7·90- 8.02 ( 1H ’ m) ，7.40-7.52 ( 2H，m ) ，7 · 16-7 · 24 ( 1H， m ) ，3.60-3.81 ( 1H，m ) ，2.90-3.08 ( 1 H，m ) , 1.85- -230- (225) (225)200305419 2·〇〇 ( 4H，m)，1.23- 1.60 ( 4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 382。 製備方法14: 4-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯醛
在室温、氮氣下，將4-羥基苯醛（5.14克，42.1毫莫 耳）加入在二氯甲烷（1 00毫升）中之第三-丁基-二甲基-甲矽 烷基化氯（6.7克，44.4毫莫耳）和咪唑（3.03克，44.5毫 莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室温下攪拌1 8小時， 然後，依序以1M氫氯酸（2-倍，50毫升）、飽和碳酸氫鈉 水溶液（50毫升）淸洗之。將有機相分離出，在無水硫酸鎂 上乾燥後，在真空中移除溶劑。以：hi(以體積計）之二氯 曱烷··戊烷作爲洗提液，將殘餘之黃色油通過矽膠塞，以 產生4-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯醛（7.5克），此 爲一*種金黄色油。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ =9.88 ( 1H，s) ，7·74- 7·81 ( 2H，d) ，6.87-6.95 ( 2H，d ) ，1.00 ( 9H，s， 0 · 2 5 ( 6H，s ) ppm o 製備方法15: 3-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基苯醛 (226) (226)200305419
在室温、氮氣下，將3-羥基苯醛（5.14克，42.1毫莫 耳）加入在二氯甲烷（100毫升）中之第三-丁基-二甲基-甲矽 烷基化氯（6.7克，44·4毫莫耳）和咪唑（3,03克，44.5毫 莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室温下攪拌1 8小時， 然後，依序以1Μ氫氯酸（2-倍，50毫升）、飽和碳酸氫鈉 水溶液（50毫升）淸洗之。將有機相分離出，在無水硫酸鎂 上乾燥後，在真空中移除溶劑。以1:1 (以體積計）之二氯 甲烷：戊烷作爲洗提液，將殘餘之黃色油通過矽膠塞，以 產生3-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯醛（9.2克），此 爲一種金黄色油。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : ά =9.98 ( 1Η &gt; s )，7·42- 7·46 ( 1H，m) ，7.35-7.41 ( 1H，t ) ，7 · 2 8 - 7 · 3 4 ( 1H， m) ’ 7.05-7· 11 ( 1H，m )，0.98 ( 9H，s)，0.22 ( 6H， s ) ppm。 製備方法16:2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯醛 -232- (227) (227)200305419
在室温、氣氣下，將2 -經基苯酸（5·14克，42.1毫莫 耳）加入在二氯甲烷（100毫升）中之第三-丁基-二甲基-甲砂 烷基化氯（6.7克，44.4毫莫耳）和咪唑（3.03克，44.5毫 莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室温下攪拌1 8小時， 然後，依序以1Μ氫氯酸（2-倍，50毫升）、飽和碳酸氫鈉 水溶液（50毫升）淸洗之。將有機相分離出，在無水硫酸鎂 上乾燥後，在真空中移除溶劑。以1:1 (以體積計）之二氯 甲烷：戊烷作爲洗提液，將殘餘之黃色油通過矽膠塞，以 產生2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯醛（8.6克），此 爲一種金黄色油。 1 H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 == 1 0.48 ( 1 Η，s ) &gt; 7.78- 7.83 ( 1H，d) ，7.42-7.47 ( 1H，t ) ，6.96-7.04 ( 1 H， t ) ，6.86-6.91 ( 1H，d ) ，1.01 ( 9H，s) ，0·29 ( 6H，s) ppm o 製備方法17:抗-N-{ 4-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_ 苯甲胺基]-環己基卜5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺 -233- (228) 200305419
將抗-Ν-(4·胺基-環己基）-5_氟_2_(4_氟_苯氧基）_菸鹼 醯胺（500毫克，2.15毫莫耳）（見製備方法7)溶解於二氯 甲院（15毫升）中，並加入二異丙基乙胺（〇·44毫升，2·54 毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後，將4 _ (第三_ 丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯醛（750毫克，3173毫莫耳）（見 製備方法14)、三乙醯氧基氫硼化鈉（673毫克，3.173毫 莫耳）和醋酸（0.3毫升，5·08毫莫耳）依序加入其中。將反 應混合物在氮氣、室温下攪拌1 8小時。然後，以飽和碳 酸氫鈉溶液（15毫升）淸洗之，並將有機相在無水硫酸鎂上 乾燥。在真空中移除溶劑，並將殘質在矽膠上，以二氯甲 烷：甲醇（溶劑梯度從1〇〇:2改爲100:4，以容積計）來作爲 洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以取得抗-Ν-{4-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯甲胺基]-環己基卜 5 -氟- 2- (4 -氟-苯氧基）-蘇驗醯胺（270毫克）’此爲一種暗 白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8 · 28- 8· 34 ( 1 Η，m ) ’ 7.97-7.99 ( 1 H，d ) ，7 · 6卜7·65 ( 1Η，d ) ，7.16-7.19 -234 - (229) 200305419 (2H，d) ，7.03-7.15 ( 4H，m ) ，6.72-6.78 ( 2H，d )， 3.90-4.03 ( 1 H，m ) ，3.71 ( 2H，s) ，2 · 4 6 - 2 · 5 7 ( 1H， m ) ，2.07-2.18 ( 2H，d ) ，1.97-2.06 ( 2H，d ) ，1.17-1.29(4H，m) ，0.95(9H，s) ，0」7(6H，s)ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z[M + H] + 568。 製備方法18:抗-Ν-{4-[3·(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯甲胺基]-環己基卜5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺
將抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼 醯胺（500毫克，2.14毫莫耳）（見製備方法7)溶解於二氯 甲烷（10毫升）中，並加入二異丙基乙胺（0.56毫升，3.21 毫莫耳）。將反應混合物在室温攪拌1小時，然後，將3_ (第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯醛（766毫克，3.21毫莫 耳）（見製備方法15)、三乙醯氧基氫硼化鈉（681毫克， 3.21毫莫耳）和醋酸（0.19毫升，3.21毫莫耳）依序加入其 中。將反應混合物在氮氣、室温下繼續攪拌1 8小時。然 -235- (230) 200305419
後，以飽和碳酸氫鈉溶液（1 5毫升）淸洗之，並將有機相在 無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，並將殘質在矽膠 上，以二氯甲烷：甲醇（丨00: 2，以容積計）作爲洗提液，藉 閃蒸管柱色層分析法進行純化，以取得抗_N-{4-[3_(第三_ 丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯甲胺基]-環己基卜5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺（937毫克），此爲一種暗白色固體。 lR NMR ( 400MHz ^ CDC13) ·· 5 = 8.3 2 - 8 · 3 6 ( 1 Η，m )， 8.00- 8.03 ( 1 H，d ) ，7_65-7·70 ( 1H，d ) , 7.10-7.20 (5H，m) ，6.86-6.94 ( 1H，d ) ，6.81 ( 1H , s) , 6.68-6·74 ( 1H，d) ，3·94-4·02 ( 1H，m ) ，3.78 ( 2H，s)， 2.47- 2.55 ( 1 H，m ) ，2.07-2.15 ( 2H，m ) ，1.96-2.05 (2H，m) ，1 ·2(Μ .42 ( 4H，m ) ，0.98 ( 9H，s) ，0.19 (6H，s ) ppm o LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 68。
製備方法19··抗-醋酸[乙醯基-(4-丨[5-氟-2-(4-氟-苯氧 基）-吡啶-3-羰基]-胺基}環己基）-胺基]-甲基卜苯酯
-236- (231) 200305419 將抗-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（350毫克，0.772毫莫耳）（見製備方法 26)和二異丙基乙胺（〇·38毫升，2·16毫莫耳）溶解於二氯 甲烷（10毫升）中，並加入乙醯氯（0.14毫升，1.85毫莫 耳）。將反應混合物在氮氣、室温下攬拌1 8小時。然後， 依序以飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升）、在水中之1 〇 %檸檬酸 溶液（1 0毫升）和水（1 0毫升）淸洗之，再將有機相在無水硫 酸鎂上乾燥，以產生抗-醋酸2-{[乙醯基-(4-((5-氟-2-(4- φ 氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基}環己基）-胺基]•甲基卜苯酯 (277毫克），此爲一種乳狀泡沬。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.27-8.42 ( 1 Η » m )， 7.99-8.14 ( 1H，m ) ，7 · 5 8 - 7.7 5 ( 1 H，m ) ，7.00-7.42 (7H，m) ’ 4·43-4·67 ( 1H，m ) ，4·37 ( 2H，s) » 3.81- 3.98 ( 1H，m) ，2.00-2.50 ( 1 0H，m ) ，1 ·74-1 · 86 ( 2H， m) ’ 1.24-1.60 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 5 3 8，[M + Na] + 560 _ LCMS (電噴霧）：m /z[M-H-OAc] + 568 製備方法20: {4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]環己基卜 胺基甲酸第三-丁酯
-237- (232) (232)200305419 將2-氯-5-氟-菸鹼酸（3.00克，〇·〇17莫耳）（見製備方 法41)溶於二氯甲烷（100毫升）中，並加入N，N-二甲基甲 醯胺（1滴），再加入草醯氯（3·0毫升，0.034毫莫耳）。 將反應混合物在室温中留置4小時，然後，在真空中移除 溶劑。將殘質懸浮在二氯甲烷（100毫升）中，加入三乙胺 (5毫升），再加入（4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三_丁酯 (5.40克，0.026莫耳）（見製備方法42a)。然後，將反應 混合物在室温、氮氣下再攪拌1 8小時。以水（1 〇 〇毫升）淸 洗混合物後’將有機相在無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移 除溶劑’並以醋酸乙酯/戊烷（1:1，以體積計，10毫升）碾 製殘質，以產生{4·[(2 -氯-5-氟·吡啶-3-羰基）-胺基]環己 基卜胺基甲酸第三-丁酯（2·5克，80:20順：抗），此爲一白 色固體。 lU NMR ( 3 00MHz » CDC13) :5=8.32-8.38(lH，d)， 7·95-8·00 ( 〇·8Η，m ) ，7.8 1 - 7.8 8 ( Ο · 2 Η，d ) » 6.58- 6·75 ( 0.8Η，m) ，6.2 9 - 6 · 3 7 ( 〇 . 2 Η，m ) ，4.38-4.62 (1Η，m ) ，4· 1 2-4.25 ( 0· 8，m ) ，3 · 9 5 - 4 · Ο 3 ( Ο · 2 Η， m) ，3.5 8-3.73 ( 0·8Η，m ) ，3 . 3 8-3 . 5 6 ( Ο · 2Η，m )， 2.03-2.2 ( 0.8Η，m) ，1·66-1·95 ( 6.4Η，m) ，3.87-4.02 (lH，m) ，1.58(9H，s) ，1.23-1.44(0.8H，m，被溶 劑部分遮蔽）p p m。 製備方法21··順- (4-{[5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯 -238- (233) (233)200305419
在5 0 °C、氮氣下，將{ 4 - [ (2 -氯-5 -氟-吡啶-3 -羰基）-胺 基]-環己基胺基甲酸第三-丁酯（2·4克，6·46毫莫 耳）（80:20順/抗混合物）（見製備方法20)、4-氟苯酚（800 毫克，7.11毫莫耳）和碳酸鉋（4.2克，12.02毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（40毫升）中攪拌18小時。然後，將反 應混合物分佈在醋酸乙酯（100毫升）和水（1〇〇毫升）之間， 再將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）淸洗 後，將其在無水硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中移除溶 劑。將殘質在矽膠上，以溶劑梯度100%二氯甲烷改爲二 氯甲烷：甲醇98:2(以容積計）來作爲洗提液，藉閃蒸管柱色 層分析法進行純化，以產生順-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（2.4 克），此爲一白色固體。 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : 5 = 8 · 3 2 8 · 3 9 ( 1 Η，m )， 8.01-8.04 ( 1H，d ) ，7.90-7.99 ( 1H，d ) ，7.10-7.22 (4H，m ) ，4.25-4.47 ( 1H，m ) ，4.1 5-4.2 3 ( 1H， m) ，3.56-3.68 ( 1H，m) ，1.63-1.91 (6H，m) ，1.38· -239- (234) (234)200305419 1.60(11，被溶劑部分遮蔽）ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 448 製備方法22:順-N-(4-胺基-環己基）-5 -氟- 2- (4-氟苯氧基）- 菸鹼醯胺氫氯酸鹽
在室温、氮氣下，將順-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基）-吡 啶-3-羰基]-胺基卜環己基）_胺基甲酸第三-丁酯（2.4克，5.4 莫耳）（見製備方法21)溶於在環氧己烷中的4M HC1(100 毫升）中’並攪拌4小時。然後，以二氯甲院（20毫升）、 醋酸乙酯（20毫升）和二乙醚（20毫升）碾製殘質，以產生 順-N-(4-胺基·環己基）-5-氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫 氯酸鹽（1.7克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz » CDsOD ) ： δ =8.01-8.10 ( 2Η » m )， 7.08-7.23 ( 4Η，m ) ，4· 10-4· 18 ( 1Η，m ) ，3.18-3.33 (1Η ’ m，被溶劑部分遮蔽），1.78-2.00 ( 6H，m )， 1.61-1.77 ( 2H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 348。 (235) (235)200305419 製備方法23 :順-[(4_{ [5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基] -胺基卜環己基胺甲醯基）_甲基]-胺基甲酸第三-丁酯
在室温下，將順·Ν·(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟-苯 氧基）·菸鹼醯胺氫氯酸鹽（200毫克，0.521莫耳）（見製 備方法22)、1-羥基苯並三唑（106毫克，0.782莫耳）、 1-(3-二甲胺丙基）·3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（130毫克， 0.677毫莫耳）、Ν-甲基嗎啉（〇·12毫升，1·〇4莫耳）和第三-丁氧羰胺基-醋酸（100毫克，0.573毫莫耳）在Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（5毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分 佈在醋酸乙酯（10毫升）和水（10毫升）之間，再將有機層分 離出，以飽和氯化鈉水溶液（10毫升）淸洗後，將其在無水 硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中移除溶劑。然後，以二乙 醚（5毫升）碾製殘質，以產生順-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧 基）-吡啶-3 -羰基]-胺基卜環己基胺甲醯基）-甲基]-胺基甲 酸第三-丁酯（182毫克），此爲一白色固體。 lK NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.32- 8.3 8 ( 1 Η » dd )， 8.02-8.04 ( 1H，d ) ，7 · 89 - 7·97 ( 1H，d ) » 7.10-7.19 -241 - (236) 200305419 (4H ’ m ) ，6·08-6·23 ( 1H，brs ) ，5 · 03 - 5 · 17 ( 1H， brs ) 4.13-4.21 ( 1H j m)，3 · 8 9 - 3 · 9 8 ( 1 H，m ) J 3.64- 3·71 ( 2H，d)，1.74-1.91 ( 4H，m )，1 · 62-1 · 7 3 ( 2H， m) 1·47-1·60 ( 2H，m)，1.36 (9H，s) ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 527。 製備方法24:順-Ν·[4-(2-胺基-乙醯胺基）-環己基]-5-氟_2- (4-氣苯氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽 _
將順-[(4-{[5-氟·2-(4-氟苯氧基）·吡啶-3-羰基]胺基卜 環己基胺甲醯基）-甲基]-胺基甲酸第三-丁酯（1.47克，2.91 毫莫耳）（見製備方法23)溶解於二氯甲烷（20毫升）中，並 在〇°C下，將氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽 和（1 5分鐘）。將反應混合物在氮氣、室温下再攪拌45分 鐘，然後，在真空中移除溶劑。以醚（3_倍，1〇毫升）碾製 所產生之白色沈澱物，以取得順_N-[4-(2-胺基-乙醯胺基）-環己基]-5 -氟-2-(4 -氟苯氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽（2.07 克），此爲一種白色固體。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 405。 -242- (237) (237)200305419 製備方法25:順-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）_ν·{4-[(咪唑-卜羰 基）-胺基]環己基卜菸鹼醯胺
在35分鐘的期間內，將在二氯甲烷（5毫升）中之順-Ν-(4-胺基-環己基）-5-氟-2-(4-氟苯氧基）·菸鹼醯胺（220毫 克’ 0.52毫莫耳）（見製備方法22)—滴滴地加入在二氯甲 烷（5毫升）中之羰基二咪唑（253毫克，1.563毫莫耳）和三 乙月女(〇·〇8毫升’ 0.521毫莫耳）的懸浮液中。依序以水 U〇毫升）、飽和氯化鈉水溶液（10毫升）淸洗反應混合物。 將有機相分離出，並在無水硫酸鎂上乾燥之。然後，在真 空中移除溶劑，並將殘質在矽膠上，以溶劑梯度從100% 一氯甲烷改爲二氯甲烷：甲醇99:1，再改爲98:2(以容積計） 來作爲洗提液’藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生 順-5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）_n-{4-[(咪唑-1-羰基）-胺基]環己 基卜菸鹼醯胺（147毫克），此爲一白色泡沬。 H NMR ( 400MHz，CD3〇D ) ·· ά = 8.32- 8 · 39 ( 1 Η，m )， 7·95-8·06 ( 3Η，m) ，7·19 ( 1Η，s) ，7·08-7·17 ( 4Η， -243- (238) 200305419 m ) s 7 0s ( ! τ 、1H，s) ，4.18-4.26 ( 1H，m ) ，3.92-4.02 (1H，m ) i )，178-2.02 ( 6H ， m ) ， 1.57- 1.77 ( 2H ， m ) ppm o L R M S ( (¾ js^. v '、、貝務）：m /z[M + H] + 422，[M + Na] + 464 製備方法26: 胺基）-環己基 抗·5·氟-2-(4-氟苯氧基）-N-[4-(2-羥基-苯甲 -菸鹼醯胺
將2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基）_苯醛（769毫克， 3·21毫莫耳）（見製備方法16)和抗-N-(4-胺基-環己基）-5-氟^-2-(4-氣-苯氧基）_菸鹼醯胺氫氯酸鹽（9〇〇毫克，2.14 毫莫耳）（見製備方法7)溶解於二氯甲烷（1〇毫升）中，並 加入二異丙基乙胺（〇·56毫升，3.21毫莫耳）。將反應混 合物在室温下攪拌30分鐘，並加入醋酸（〇·19毫升，3.21 毫莫耳），再加入三乙醯氧基氫硼化鈉（0.681克，3.21 毫莫耳）。將反應混合物維持在室温1 8小時。然後，以水 (10毫升）將反應混合物驟冷，將有機相分離出，並在無水 硫酸鎂上乾燥。然後，在真空中移除溶劑，並將殘質在矽 -244- (239) 200305419 膠上，以二氯甲烷：甲醇（100:2，以容積計）作爲洗提液， 藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以取得抗-5 -氟-2 - (4 -氟-苯氧基）_N_ [4-(2-羥基-苯甲胺基）-環己基卜菸鹼醯胺（800毫 克）’此爲一種白色固體（醋酸鹽）。 'H NMR ( 400MHz &gt; CDC13 ) : 5 = 8· 32- 8· 3 8 ( 1 Η，m )， 8.01-8.04 ( 1H ， d ) ， 7·64-7·72 ( 1H ， d ) ， 7.05-7.21 (5H，m) ，6.95-6.99 ( 1 H，d ) ，6· 81-6· 84 ( 1H，d )，
6.73-6.80 ( 1H，t ) ，3.92-4.04 ( 3H，m ) ，2.50-2.62 (1H，m) ，2.02-2.20 ( 7H，s + m ) ，1 · 20-1 · 40 ( 4H，m ) ppm 0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H]+454 製備方法27: 4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
將2-氯-5-菸鹼酸（5.00克，28.48毫莫耳）（見製備方法 41)溶解於二氯甲烷（200毫升）中，並加入N.N-二甲基甲 醯胺 （1滴），再加入草醯氯（7.45毫升，85.44毫莫耳）。 將反應混合物維持在室温1 8小時，然後，在真空中移除 溶劑。將殘質懸浮在二氯甲烷（150毫升）中，並加入三乙 -245- (240) (240)200305419 胺（11.91毫升，85.44毫莫耳），再加入4-胺基-六氫吡啶-1-羧酸-第三-丁酯（6.85克，34.18毫莫耳）。將反應混合 物在氮氣、室温下攪拌64小時，再依序以水（2-倍，100 毫升）、飽和氯化鈉水溶液（100毫升）和在水中之10%檸檬 酸溶液（50毫升）淸洗之。將有機相分離出，在無水硫酸鎂 上乾燥後，在真空中移除溶劑，以產生4-[(2-氯-5-氟-吡 啶-3-羰基）-胺基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（8.7克），此 爲一種暗白色固體。 【H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.28- 8.30 ( 1 Η ^ d )， 7.78-7.83 ( 1 Η，m ) ，6·46-6·52 ( 1H，m ) ，4·04-4·13 (1H，m) ，3.96-4.03 ( 1 H，m ) ，2· 83-2.98 ( 2H，t )， 1.97-2.03 (2H，d) ，1.38-1.50(llH，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + Na] + 3 80 LCMS (電噴霧）：m /z [M-H]+ 3 5 6。 製備方法28: 4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基卜六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
246- (241) (241)200305419 在55°C、氮氣下，將4-[(2-氯-5·氟-吡啶-3-羰基）-胺 基-六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（4·0克，11.18毫莫耳）（見 製備方法27)、4·氟苯酚（1.378克，12.3毫莫耳）和碳酸 鉋（7.29克，3 3.54毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（40毫升） 中攪拌18小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸乙酯（50 毫升）和水（30毫升）之間，再將有機層分離出。以飽和氯 化鈉水溶液（40毫升）淸洗有機層後，將其在無水硫酸鎂上 乾燥，然後，在真空中移除溶劑。將殘質在矽膠上，以二 氯甲烷作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。最 後，以二乙醚（25毫升）碾製所產生之產物，以產生4_{ [5-氟- 2- (4-氟苯氧基）-吡啶-3-幾基]-胺基卜六氫υ比陡_卜殘酸 桌二·丁酯（2.59克），此爲一白色固體。 'H NMR ( 400MHz » CDC13 ):占=8.3 0 - 8 · 3 3 ( 1 Η，m )， 7.78- 8.00 ( 1 H ^ d ) ，7 · 73 - 7·80 ( 1Η，d ) ，7.02-7.13 (4Η，m) ，4·07-4·20 ( 1H，m ) ，3 · 9 0 - 4 · 04 ( 1 H，m )， 2.87-3.03 (2H，d)，1·37-1·45(11Η，ιη) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + Na] + 456，[Μ·Η] + 432。 製備方法29: 5-氟-2-(4-氟·苯氧基）-Ν·六氫吡啶-4-基_薛鹼 醯胺氫氯酸鹽 -247- (242) 200305419
F
將4-{[5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]胺基卜六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（2·58克，5.95毫莫耳）（見製備方 法28)溶解於二氯甲烷（15毫升）中，並在0°C下，將氯化 氫氣體以氣泡通過溶液1 〇分鐘。將反應混合物繼續維持 在氮氣、室温下45分鐘。然後，在真空中移除溶劑，以 二乙醚（2 -倍’ 1〇毫升）碾製所產生之白色沈澱物’以產生 5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-N-六氫吡啶-4-基·菸鹼醯胺氫氯酸鹽 (2.14克），此爲一種白色固體。
lU NMR ( 400MHz，CD3〇D ) : δ =8.04-8.07 ( 1H » d )， 7.96-8.01 ( 1H，m ) ，7· 10-7·21 ( 4H，m ) ，4.13-4.22 (1H，m) ，3.39-3.44 ( 2H，d ) ，3 · 11 - 3 · 20 ( 2H，t )， 2.18-2.26 ( 2H ^ d) ，1.77-1 ·90 ( 2H，m ) ppm 0 LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 334。 製備方法30:內-3-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-8-氮 雜-二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯 -248- (243) (243)200305419
將2-氯-5-蘇鹼酸（1·75克’ 10毫莫耳）（見製備方法44) 溶解於二氯甲烷（250毫升）中，並加入Ν.Ν-二甲基甲釀胺 (0.4毫升），再加入草醯氯（4.4毫升，50毫莫耳）。將反應 混合物維持在室温1 8小時，然後，在真空中移除溶劑。 將殘質與甲苯共沸，然後，再懸浮在二氯甲烷（2〇〇毫升） 中，並加入3-胺基-8-氮雜-二環[3· 2.1]辛烷_8_羧酸第三_ 丁酯（2.26克，10毫莫耳）（見參考資料專利申請案w〇 00/3 8 6 80)，再加入三乙胺（2.82毫升，20毫莫耳）。將反應 混合物維持在氮氣、室温下3小時，再以飽和氯化鈉水溶 液（3-倍，100毫升）淸洗之。將有機層分離出，在真空中 移除溶劑後，將殘質在矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯 度從100:0改爲90:10，以容積計）作爲洗提液’藉閃蒸管 柱色層分析法進行純化，以產生內-3-[(2-氯-5-氟-D比卩定-3-羰基）-胺基]-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯 (1 · 1 2克），此爲一種白色泡沬。 'Η NMR ( 400MHz » CDC13 ) : δ =8.31-8.34 ( 1Η ^ d ) ’ 7.97-8.02 ( 1H，dd) ，7.18-7.23 ( 1H，m，被溶劑部分遮 蔽），4.34-4.39 ( 1 1^111)，4.15-4.32(211，1^8)’2.19- 2.38 ( 2H，brs)，2.07-2.13 ( 2H，m) ’ 1.82-1.90 ( 2H， -249- (244) (244)200305419 m ) ’ 1·7ΐ_ι 79 (2H，d) ’ 1·45 (9H’ s ) ppmo LCMS (電噴霧）：m /Z[M + Na] 406 ’ [M-H] + 382。 製備方法31:內_3_{[(5 -氟(-2-(4 -氟&lt; -苯氧基比卩定-3-羰基]-胺基K8-氮雜-二環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯
在60°C、氮氣下，將內-3-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（119毫 克，0.31毫莫耳）（見製備方法3 0)、4-氟苯酚（39毫克， 〇·34毫莫耳）和碳酸鉋（202毫克，〇·62毫莫耳）在Ν，Ν-二 甲基曱醯胺（2毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物 分佈在醋酸乙酯（10毫升）和水（10毫升）之間，再將有機層 分離出。以飽和氯化鈉水溶液（3 -倍，1 〇毫升）淸洗有機層 後，將其在真空中濃縮以產生一殘質。將此殘質在矽膠 上，以醋酸乙酯：戊烷（溶劑梯度從90:10改爲50:50，以 容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。 最後，以戊烷（5毫升）碾製所產生之產物，以產生內- 3-{[(5 -氟-2-(4 -氟-苯氧基）-β比η定-3-鑛基]-胺基}-8 -氮雜-二 -250- (245) (245)200305419 環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯 （100毫克），此爲一白色 固體。 lH NMR ( 400MHz » CDC13) · δ =8.51-8.56 ( 1Η j d )， 8.3 2- 8.3 6 ( 1 H，dd ) ，7 · 9 8 - 8 · 00 ( 1H，d ) J 7.01-7.15 (4H，m ) ，4.37-4.43 ( 1 H，m ) ，4 · 1 1 - 4 · 3 0 ( 2H， brs ) ，2.14-2.36 ( 2H，brs ) ，1 ·9 1 -1 ·98 ( 2H，m ) ，1.70- 1·84 (4H，m) ，1·43 (9H，s) ppm0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na]+482，[Μ-ΗΓ45 8。 製備方法32:內-Ν-(8·氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基）-5-氟-2-(4 -氟-苯氧基）_蘇鹼醯胺
將內- 3-{[(5-氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]·胺基}-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（1·92克，4.2 毫莫耳）（見製備方法31)溶於在甲醇中之2.2Μ乙醯氯（20 毫升），並將反應物在室温、氮氣下攪拌1小時。然後， 將反應混合物在50°C下加熱3小時，再在真空中移除溶 劑。將殘質分佈在二氯甲烷（50毫升）和水（50毫升）之間， 並經由加入碳酸氫鈉來將水相調整爲pH&gt;8，再將有機層 -251 - (246) (246)200305419 分離出。然後，先以醋酸乙酯（50毫升）、再以在二氯甲烷 中之10%甲醇（5-倍，50毫升）進一步萃取水相。將合倂的 有機萃取物在減低的壓力下濃縮。將此殘質與甲苯共沸， 以產生內-N-(8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基）-5-氟-2-(4-氟_ 苯氧基）-菸鹼醯胺（1.40克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz » DMSO-d6 ) : δ =8.3 4- 8.3 9 ( 1 H » d ) ，8.16-8.18(lH，d) ，7.97-8.01 (lH，dd) » 7.18-7.23 ( 4H，d) ，3.99-4.06 ( 1H，m ) ，3 . 3 3 - 3.4 0 ( 2H， brs，被溶劑部分遮蔽，1.85-1.99 ( 4H，m) ，1.64-1.72 (2H，d ) ，1.49-1.57 (2H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + H] + 3 60。 製備方法33:外-N-(8-苯甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3·基-2-氯-5-氟-菸鹼醯胺
將2-氯-5-氟菸鹼酸（8.78克，50毫莫耳）（見製備方法 41)溶解於二氯甲烷（1升）中，並加入Ν.Ν -二甲基甲醯胺 (0.4毫升），再加入草醯氯（22.3毫升，250毫莫耳）。將反 應混合物維持在室温18小時，然後，在真空中移除溶 劑。將殘質與甲苯共沸，然後，再懸浮在二氯甲烷（300毫 升）中，並加入外-8-苯甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基胺 252- (247) (247)200305419 (10.82克，50毫莫耳）（見參考資料專利申請案 W〇 0 0/3 8680)，再加入在二氯甲烷（100毫升）中之三乙胺（14毫 升，100毫莫耳）。然後，將反應混合物維持在氮氣、室温 下5小時，再以飽和氯化鈉水溶液（3-倍，300毫升）淸洗 之。將有機相分離出，在真空中濃縮後，將殘質在矽膠 上，以二氯曱烷：曱醇（溶劑梯度從100:0改爲90:10 ，以 容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化， 以產生外-N-(8-苯甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基-2-氯_ 5 -氟-(1 7克），此爲一種白色泡沬。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ =8.30- 8.32 ( 1 Η ^ d )， 7.81-7.85 ( 1H » dd ) ，7.20-7.38 ( 5H，m，被溶劑部分遮 蔽），6.28-6.31 ( 1H，d ) ，4.30-4.42 ( ih，m ) ，3.55 (2H，s ) ，3.22-3.30 ( 2H，brs ) ，2·02-2· 13 ( 2H， m) ，1·91-1·99 ( 2H，m ) ，1.72-1 · 80 ( 2H，quart )， 1·60·1·7〇 ( 2H，t ) ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H广374，[M-H] + 372。 製備方法34:外-N-(8_苯甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛 基-5-氟-2-(4-氟苯氧基）·菸鹼醯胺 253- (248) (248)200305419
F 、 在70°C、氮氣下，將外- N-(8-苯甲基-8-氮雜-二環 [3·2·1]辛-3-基-2-氯-5-氟-菸鹼醯胺（7·9克，21毫莫耳）（見 製備方法33)、4-氟苯酚（2.6克，23毫莫耳）和碳酸鉋 (13.8克’ 42毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（200毫升）中攪 拌2 0小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸乙酯（3 〇 〇毫 升）和水（300毫升）之間，再將有機層分離出。以飽和氯化 鈉水溶液（3-倍，200毫升）淸洗後，將其在真空中濃縮。 將殘質在矽膠上，以醋酸乙酯：戊烷（溶劑梯度從20:80改 爲100:0，以容積計）來作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析 法進行純化，以產生外-Ν-(8-苯甲基-8-氮雜-二環[3.2.1] 辛-3-基-5-氟-2-(4 -氟苯氧基）-菸鹼醯胺（6.3克），此爲一 白色固體。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 =8.26-8.30 ( 1 H，dd )， 7.96-7.98 ( 1H，d ) ，7 · 5 8 7 · 64 ( 1H，d ) ，7.17-7.33 (5H，m) ，7.04-7· 16 ( 4，m ) ，4.30-4.42 ( 1H，m )， 3.48 ( 2H，s) ，3.20-3.25 ( 2H ’ brs ) ，2.03-2· 11 ( 2H， m ) ，1 · 88-1 ·96 ( 2H，m ) 5 1.72- 1.80 ( 2H » quartet)， -254- (249) (249)200305419 1.5 5- 1.62 ( 2H，m，被溶劑部分遮蔽）ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 45〇，[M-H] + 448。 製備方法35:外-N-(8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基广5-氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺
在氮氣下，將10%碳上鈀（0.5克）和甲酸銨（7.5克， 11·5毫莫耳）加至在乙醇（35毫升）中之外-N-(8-苯甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基-5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯 胺（5·15克，11.5毫莫耳）（見製備方法34)的溶液中，然 後，將反應混合物在回流下加熱25分鐘。將反應混合物 冷卻後，再將其通過亞伯塞爾（arbocel)短柱進行過濾（以水 淸洗）’並將濾液在減低之壓力下濃縮。將殘質在矽膠 上’以二氯甲烷：甲醇：氨（90:10:1作爲洗提液，藉閃蒸管 柱色層分析法進行純化，以產生外_N-(8-氮雜—二環[3.2.1] 辛-3-基）-5·氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺（3.4克），此爲 一白色泡沫。 lH NMR ( 40〇MHz ^ CDC13 ) : 5 = 8 · 26-8 · 3 1 ( 1 Η，dd )， -255- (250) (250)200305419 7.97-7.99 ( 1H，d ) ，7· 56_7·70 ( 1H，d ) ，7.00-7.14 (4H，m ) ，4.33-4.43 ( 1 H，m ) ，3.52-3.60 ( 2H， brs) ，1.97-2.06 ( 2H，m ) ，1 · 7 3 -1 · 8 8 ( 4H，m ) ,1.41- 1 · 50 ( 2H，t) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m /z[m + H] + 360。 製備方法36:外-[2-(3-丨[5-氟-2-(4-氟-苯氧基）_吡啶_3-羰 基卜胺基卜8-氮雜-二環[3·2·1]辛-8-基）-2·酮基-乙基]-胺 基甲酸-第三-丁酯
在室温下，將Ν·第三-丁氧羰基-甘胺酸（284毫克， 1.6毫莫耳）、1-羥基苯並三唑（257毫克，1.9毫莫耳）和 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（375毫克， 1.9毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中攪拌，加入外_!^_(8_氮 雜-二環[3.2.1]辛-3-基）-5-氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺 (570毫克，16毫莫耳）（見製備方法35)，再加入小甲 基嗎啉（0·21毫升，1·9毫莫耳）。然後，將反應混合物在 氮氣、室温下攪拌4小時，再以水（丨〇毫升）淸洗之。將有 -256- (251) (251)200305419 機相分離出後，在真空中濃縮，並將殘質在矽膠上，以二 氯甲烷：甲醇（溶劑梯度從100:0改爲98:2，以容積計）來作 爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生外-[2-(3-( [5-氟-2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜8-氮 雜-二環[3.2.1]辛-8-基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸-第三-丁 酯（760毫克），此爲一種油。 lU NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 8 · 2 8 - 8 · 3 4 ( 1 Η，m )， 8.0-8.02 ( 1H，m ) ，7 · 5 9 - 7 · 65 ( 1H，d ) ，7.05-7.16 (4H，m ) ，5.37-5.43 ( 1 H，brs ) ，4.72-4.78 ( 1H， brs ) ，4.57-4.70 ( 1 H，m) ，4.15-4.20 ( 1H，brs) ，3.89- 3.94 ( 2H，brs) ，2.1 6 - 2 · 2 3 ( 1 H，m ) ，1 · 94 - 2 · 1 5 ( 2H， m ) ，1.82- 1.92 ( 1 H，m ) ，1 · 5 8 -1 · 6 8 ( 1H，t ) ^ 1.40-1.56(10H，m) ，0.90-0.96 (2H，d) ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 539，[Μ-ΗΓ515。 製備方法37:外-N-[ 8-(2-胺基-乙醯基）-8-氮雜-二環 [3.2.1]辛-3-基）-5-氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽
-257- (252) (252)200305419 將外-[2-(3-{[5-氟-2-(4·氟-本氧基）-吡啶羰基]-胺 基卜8-氮雜-二瓌[3·2·1]辛―8-基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸-第三-丁酯（760毫克’丨·5毫莫耳）（見製備方法36)溶於在 甲醇中之2M乙醯氯（10毫升）中。將反應混合物在氮氣、 5 〇 °c下攪拌3小時’並在真空中移除溶劑。然後，將殘質 與甲醇（5毫升）共沸，並在真空中乾燥，以產生外-N - [ 8 -(2-胺基-乙醯基）-8 -氮雜-二環[夂2.1]辛-3-基）-5 -氟-2-(4-氟苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（600毫克此爲一白色固 體。 lU NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) : δ =8.29-8.3 3 ( 1 H J d ) ，8.13-8.23 (3H，m) ，7.92-7.96 (lH，dd) ? 7.16-7.25 ( 4H，m ) ，4 · 5 0 - 4 · 5 8 ( 1H，b r s ) ，4.28-4.41 (1H，m ) ，4.21-4.27 ( 1H，m ) ，3 · 8 0 - 3 · 9 0 ( 1H ’ m ) ，3.60-3.72 ( 1 H，m ) ，1 · 7 0-2.0 6 ( 6H，m ) ，1.49- 1.64(2H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z[M + H] + 417。 製備方法38:抗- (4-{[2-(苯並[1，3]二-茂-5-基氧基）-5-氟-啦陡羰基]-胺基丨環己基）_胺基甲酸第三-丁酯 -258- (253) (253) 200305419
ψ,ο 在氮氣、室温下，將2_(4-苯並π，3]二鸣茂-5-基氧 基）-5-氟-菸鹼酸（5.〇克，18〇4毫莫耳）（見參考資料w〇 98/45268)、1-羥基苯並三唑（3·66克，27.06毫莫耳）、 1-(3-一甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（4·5〇克， 23·45晕莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4〇毫升）中攪拌45分 鐘。然後’加入抗-(4-胺基-環己基ι胺基甲酸第三-丁酯 (3·87克’ 18.04毫莫耳）（見製備方法4〇)，再接著加入 Ν-甲基嗎啉（4毫升，36.〇8毫莫耳），並將反應混合物繼 續攪拌16小時。然後，在真空中移除溶劑，將殘質溶解 於醋酸乙酯中，再依序以水和飽和氯化鈉水溶液淸洗之。 將有機層分離出，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除 溶劑。以二乙醚碾製殘質，並在真空中乾燥，以產生抗-(4-{[2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶-3-羰基]-胺 基}環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（6.695克），此爲一白色固 體。 NMR ( 400MHz » DMSO-d6 ) ： 5 =8.15 ( 1H，m)， 7.88 ( 1H，m) ，6.85 ( 1H，d) ，6.78 ( 1H，d) ’6.64 -259- (254) (254)200305419 (1H，d ) ，6.58 ( 2H，m) ，5.99 ( 2H，s) ，3.62 (1H，m) ，3.15(lH，m) ，1.70-1.90(4H，m) ，1·32 (9H’ s) ，1.10-1.30 (4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m /z[M + Na] + 496。 製備方法39:抗-N-(4-胺基-環己基）-2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）-5-氟-菸鹼醯胺氫氯酸鹽
以在環氧己烷中之4MHC1 (40毫升）處理抗-(4-丨[2-(苯 並Π，3]二腭茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶-3-羰基]-胺基}環己 基）-胺基甲酸第三-丁酯（6.7克，14.15毫莫耳）（見製備方 法38)，並將反應混合物攪拌90分鐘。然後，在真空中 減少溶劑，如此，可沈澱出一種固體。將沈澱物懸浮在二 乙醚中，過濾後，在真空中乾燥，以產生抗-N-(4-胺基-環 己基）-2-(苯並[1，3]二噚茂-5-基氧基）·5·氟-菸鹼醯胺氫氯 酸鹽（6.13克），此爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz，DMS〇-d6 ) : 5 =824 ( 1 H，d) ，8.20 (lH，d) ，7.86-7.99(4H，m) ，6.86(lH，d) » 6.80 -260- (255) (255)200305419 (1H，d) ，6.58 ( 1H，m) ，5.99 ( 2H，s) ，3.60-3.70 (1H，m ) ，2.90-2.95 ( 1H，m ) ，1 .8 5 -1 · 9 8 ( 4H， m) ，1.25-1.45 ( 4H，m) ppmo 製備方法40:抗-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯
將抗-1，4-二胺基環己烷（18.27克，0.16莫耳）溶解於 二氯甲烷（80毫升）中，並將溶液在氮氣、0°C下冷卻。將 反應混合物維持在0°C，並將在二氯甲烷（70毫升）中之二 碳酸二-第三·丁酯（6.98克，0.032莫耳）在5小時的期間 中，一滴滴地加入其中。將反應混合物在室温中繼續攪拌 16小時，然後，以水（200毫升）淸洗之。將有機層分離 出，以10%檸檬酸水溶液（200毫升）萃取水相，並將有機 相丟棄。經由加入0.88氨來將水相之 pH値增加至 pH&gt;8，再以二氯甲烷（3-倍，150毫升）萃取之。將有機萃 取液合倂，在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中移除溶劑， 以產生抗-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（4.83克）， 此爲一固體。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ =4· 35 ( br s，1Η ) ，4.55 (br s，1H ) 3.40 ( br S，1H ) ，2_ 60-2· 65 ( m，1H )， 1.80-2.00 (m，4H) ，1.10-1.50 (m，〜14H) ppmo LCMS (電噴霧）：m/z[M + H] + 215。 -261 - 200305419 製備方法41: 2 -氯-5-氟-菸鹼酸
N CI 將2-氯-5-氟-菸鹼酸乙酯（50.4克，0.247莫耳）（見參 考資料 J·Med·Chem·，1 993,36( 1 8),2676- 88)溶解於四氫呋喃 (350毫升）中，並加入 2M氫氧化鋰水溶液（247毫升， 〇·495莫耳）。將反應混合物在室温中攪拌3天。經由加入 6N氫氯酸來將溶液之pH値降低至pHl，再以二氯甲烷（3-倍）萃取之。將合倂的萃取液在無水硫酸鎂上乾燥’並在 真空中移除溶劑，以產生2-氯-5-氟-菸鹼酸（40.56克），此 爲一白色固體。 'H NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : 5 = 8.2 0 ( 1Η，s ) ，8.62 (1H，s) ppmo LCMS (電噴霧）·· m /z[M + H] + 174。 製備方法42a: 80:20順：抗（4-胺基-環己基）-胺基甲酸第 三-丁酯
-262- 200305419 將80:20順：抗1，4-二胺基環己烷（20克，0.175莫耳） 溶解於二氯甲烷（160毫升）中，並將溶液在氮氣、〇它下冷 卻。將反應混合物維持在〇°C，並將在二氯甲烷（40毫升） 中之二碳酸二-第三-丁酯（7·65克，0.035莫耳）在5小時的 期間中，一滴滴地加入其中。將反應混合物在室温中繼續 攪拌16小時，然後，以水（200毫升）淸洗之。將有機層分 離出，以10%檸檬酸水溶液（200毫升）萃取水相，並將有 機相丟棄。經由加入0.88氨來將水相之pH値增加至 pH〉8，再以二氯甲烷（2-倍，150毫升）萃取之。將有機萃 取液合倂，在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中移除溶劑， 以戊烷碾製殘質以產生：80:20順：抗（4-胺基-環己基）-胺 基甲酸第三-丁酯（5.1 43克），此爲一固體。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 =4 · 6 0 ( b r s，0.8 Η )， 4.36 ( br s，0.2H ) ，3.63 ( br S，0.8H) ，3.39 ( br s， 0.2H ) ，3.80-3.86 ( m，0·8Η ) ，2.6 0 - 2.6 5 ( m， 0.2H ) ， 1 · 9 6 - 2 · 0 0 ( m，0.2 H ) ， 1.8 0 -1 · 8 6 ( m， 〇.2H) ，1.10-2.75 (m，〜17H) ppm。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 21 5。 製備方法42b:順-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯
將5 %碳上鈀（5克）與曱苯（1〇毫升）混合’並將其加 -263- (258) 200305419 入在甲醇（400毫升）中之 （4-疊氮基-環己基）-胺基甲酸第 三-丁酯（170克，0.71莫耳，見 WO 99/54284)。將混合 物在室温下氫化（80大氣壓）18小時，再過濾之。將溶劑 在真空中蒸發，並以醋酸乙酯（50毫升）、再以己烷（200毫 升）碾製殘質。將所得固體經由過濾分離出，並溶解於醋 酸乙酯（600毫升）中，再通過寅式鹽®過濾。將濾液在真空 中濃縮，以產生一雪泥，並以己烷（3 00毫升）稀釋之。將 所得固體經由過濾分離出，以在己烷中之醋酸乙酯（80:20) 淸洗之。將母液合倂，並在真空中蒸發，然後，將殘質在 矽膠上，先利用醋酸乙酯，再利用甲醇作爲洗提液，藉色 層分析法進行純化。將所得物質從醋酸乙酯和戊烷中結晶 出來，並將其與第一批收成物合倂，以產生順-(4-胺基-環 己基）-胺基甲酸第三-丁酯（76克），此爲一白色固體。
Μ p 8 8 - 9 0 °C 製備方法43:順-丨4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己 基卜胺基甲酸第三-丁酯 Η
將2-氯-5-氟-菸鹼酸（1克，5.7毫莫耳，見製備方法 41)、1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1.2 克，6.27毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合物 （0.847克， -264- (259) (259)200305419 6· 27毫莫耳）加入在含三乙胺（2.38毫升，17毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中的（4-胺基-環己基）-胺基甲 酸第三-丁酯（1_28克，5.98毫莫耳，見製備方法42b)中。 將混合物攪拌1 8小時，然後，將其分佈在醋酸乙酯和水 之間。依序以水和飽和氯化鈉水溶液淸洗有機溶液，在硫 酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以在醋 酸乙酯中之環己烷（60:40)作爲洗提液，藉色層分析法進行 純化，以產生順-丨4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己 基卜胺基甲酸第三-丁酯（1.01克）。 lR NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.33 ( 1H，d) ，7.80 (1H，m ) ，6·67 ( 1H，s ) ，4.54 ( 1H，m) ，4.16 (1H，m ) ，3·64 ( 1H，s ) ，1·86 ( 6H，m) J 1.76 (2H，m ) ，1.27 ( 9H，s )。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 394，396 製備方法44:順- N_(4_胺基-環己基）-2-氯-5-氟-菸鹼醯胺氫 氯酸鹽
將氯化氫（4M，在1，4-環氧己烷中，20毫升）加入在 Μ -環氧己烷（1 〇毫升）中之順-{ 4 - [(2 -氯-5 -氟-吡啶-3 -羰 基）-胺基]-環己基卜胺基甲酸第三-丁酯（1·〇1克，2.72毫莫 -265- (260) 200305419 耳’見製備方法43)中，並攪拌1小時。將溶劑在真空中 蒸發’並以二乙醚碾製殘質。將所產生之物質在真空中乾 燥’以產生順-N-(4-胺基-環己基）-2-氯-5-氟-菸鹼醯胺氫 氯酸鹽（1.11克），此爲一暗白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CD3OD) : 5 8.41 ( 1H，d)，7.79 (1H ’ m ) ，4·07 ( 1H，m ) ，3.25 ( 1H，m ) ，1.88 (8H，m) 〇
LCMS (電噴霧）：m /z[m + H] + 372，274 製備方法45:順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-甲氧基-苯甲醯 胺基）-環己基]-菸鹼醯胺
將1_(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（3.27 克，17毫莫耳）加至在含三乙胺（8毫升，57毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中的順-N-(4-胺基-環己基）-2-氯-5-氟-菸鹼醯胺氫氯酸鹽（3.5克，11.3毫莫耳，見製備 方法44)、1-羥基苯並三唑水合物 （1.69克，12.5毫莫耳） 和2-羥基-4-甲氧基苯甲酸U.91克，11.31毫莫耳）中。將 混合物攪拌18小時，然後’在真空中蒸發。將殘質分佈 在醋酸乙酯和水之間後，將有機相乾燥，並在真空中蒸 -266 - (261) 200305419 發。將殘質在矽膠上，先以在戊烷中之醋酸乙酉丨 作爲洗提液，再將管柱之洗提液改爲在二氯甲烷 化銨和甲醇（90:1:10)，藉色層分析法進行純化 順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-甲氧基-苯甲醯胺 基]-菸鹼醯胺（940毫克），此爲一白色固體。 4 NMR ( 400MHz，DMS〇-d6) : 5 12.78 ( 1H， (2H，s ) ，8·23 ( 1H，d ) ，7·94 ( 1H，m (1H，d ) ，6.43 ( 1H，d ) ，6.38 ( 1H，s (2H，m) ，3,74(3H，s) ，1.73(8H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 444，446 製備方法46:順-(4-{[2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3 基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯 1 (70:30) 中之氫氧 ，以產生 基）-環己 j) ， 8.53 )，7.84 )，3.88 羰基]-胺
將鄰- (7-氮雜苯並三唑-1-基）-1^，11^’，1^-四甲 磷酸酯（2.24克，5.89毫莫耳）加至在N，N-二甲 (26.2毫升）中的2-(4-氟-苯氧基）-菸鹼酸（〇.916 毫莫耳）、HCinig，s鹼（1.37毫升，7·86毫莫耳）， 基鋸六氟 基甲醯胺 克，3.93 及順-(4 - -267- (262) (262)200305419 胺基）-環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（1.01克，4.71毫莫 耳，見製備方法42-b)中，並攪拌18小時。將反應混合物 分佈在水（100毫升）和二乙醚（200毫升）與醋酸乙酯（50 毫升）的混合物之間。將水層分離出，並以醋酸乙酯 （50 毫升）萃取之。以飽和氯化鈉溶液淸洗合倂的有機層，在 硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。將殘質在矽膠上’利 用在環己烷中之醋酸乙酯作爲洗提液（溶劑梯度從73:25 改爲50:50)，藉色層分析法進行純化’以產生順-(4_ {[2_ (4_氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第 三-丁酯（1.07克），此爲一種白色固體。 lU NMR ( 400MHz j CDC13 ) : 5 8.60 ( 1H ’ d ) , 8.20 (lH，d) ，1.91(lH，d) ，1.17(5H，m) ，4·40(1Η， m) ，4.19(lH，s) ’3.61(lH’s) ’1.77(8H’m) ’ 1.42 ( 9H，s ) 0 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 452 製備方法47:順-N-(4 -胺基-環己基）-2-(4 -氛-苯氧基）-薛驗 醯胺氫氯酸鹽 -268- (263) (263)200305419
將順-(4 - {[ 2 - (4 - -苯氧基）-H比卩定-3 -鑛基]-胺基環己 基）-胺基甲酸第三-丁酯（989毫克，2_3毫莫耳，見製備方 法46)懸浮於在1，4_環氧己烷中的氯化氫溶液（4M，20毫 升）中，並在室温下攪拌3.5小時，然後，將溶劑在真空 中蒸發，以產生順-N-(4-胺基-環己基）-2-(4 -鎮-本氧基）-薛 鹼醯胺氫氯酸鹽（1.04克），此爲一白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8.29 ( 1H，d) ，8·19 (1H，d ) ，7·22 ( 5H，m ) ，4.19 ( 1H，m) ，3.28 (1H’m)，294“H，m)，1.73(2H，m)。 lcms (電噴霧）：m /z[M+H] + 330 製備方法48:順- 2-(4-氟-苯氧基）-N-{4-[(咪唑-卜羰基）_胺 基]-環ρ发：、 G _丨_菸鹼醯胺 (264) (264)200305419
在氮氣下，將在二氯甲烷（10毫升）中之順(心胺基― 環己基）-2-(4-氟-苯氧基）·菸鹼醯胺氫氯酸鹽（3〇〇毫克， 0·82毫莫耳）（見製備方法47)和三乙胺（n〇微升，〇·82 毫莫耳）在1小時的期間中加入在二氯甲烷（5毫升）中之 1，1’-羰基二咪唑（399毫克，2.46毫莫耳）溶液中。將混合 物攪拌18小時，然後，以水（1〇毫升）稀釋之。以飽和氯 化鈉水溶液（1 0毫升）淸洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥 後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之 甲醇（95: 5)作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生 順-Ν-(4-胺基-環己基）-2_(4-氟-苯氧基）-菸鹼醯胺氫氯酸鹽 (269毫克），此爲一種白色泡沫。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 8·61 ( 1H，d) ，8·39 (lH，m) ，8.21(lH，d) ，7.99(lH，d) ，7.13(7H， m ) ，5.78 ( 1H，m) ，4.23 ( 1H，m) ，4.00 ( 1H，m)， 1.88 ( 8H，m ) LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 426 -270- (265) (265)200305419 製備方法49: 4-胺甲基-3-氟苯酚氫氯酸鹽
將2-氟-4-羥基-苯甲腈（6克，43.8毫莫耳）、氫氧化 紀（600毫克）、乙醇（6〇毫升）和2N氫氯酸（6毫升）氫化 (60 psi)18小時。將反應混合物通過亞伯塞爾®過濾，再 以甲醇淸洗濾餅，並將濾液在真空中蒸發。以二乙醚碾製 殘質，以產生4-胺甲基-3-氟苯酚氫氯酸鹽（4.71克）。 4 NMR ( 400MHz，DMSO-cU) : δ 10.26 ( 1Η ^ d ) » 8.30 (1H，s ) ，7.39 ( 1H，m) ，6.63 ( 2H，m) ，3.94 (2H，d )。 製備方法50:抗- 4- [(2 -氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]環己烷 羧酸甲酯
將2-氯-5-氟-菸鹼酸（3克，17莫耳，見製備方法 41)、1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（4.26 克，22莫耳）和1-羥基苯並三唑水合物（3.46克，26毫莫 耳）在N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中攪拌30分鐘。加入 -271 - (266) (266)200305419 抗-4_胺基-環己烷羧酸甲酯氫氯酸鹽（3.31克，17毫莫 耳，見參考資料 J.Med.Chem. 1 977,20(2)，279)和4-甲基嗎 啉（3.76毫升，34毫莫耳），並將混合物在室温攪拌18小 時。然後，將混合物分佈在水和醋酸乙酯之間，以飽和氯 化鈉水溶液淸洗有機層，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後， 在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲 醇作爲洗提液（溶劑梯度從100:0改爲97:3)，藉色層分析 法進行純化。將分離出之物質在真空中乾燥，以產生抗-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）·胺基]環己烷羧酸甲酯（4.23 克），此爲一種固體。 ιη NMR ( 3 00MHz ，CDC13 ) :5 8.32 ( 1H， d ) ，7.83 ( 1Η，π 1 ) ，6.44 (1H，d ) ，3.96 ( 1H，n 1 ) » 3.69 ( 3Η，s ) ，2· 1 6 (5H，m ) ，1.63 ( 2H，n 1 ) ，1 .33 (2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·3 13 製備方法51:抗-4-丨[5_氟- 2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-月安基}-環己烷羧酸甲酯 -272- (267) (267)200305419
將抗- 4- [(2 -氯-5-氟_〇比卩定-3-幾基）-胺基]環己院殘酸甲 酯（4.22克，13毫莫耳’見製備方法50)加入在Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（30毫升）中之4-氟苯酚（1.5克，13毫莫耳）和碳 酸鉋（8.71克，27毫莫耳）的混合物中，並在60°C、氮氣 下攪拌1 8小時。將混合物分佈在水和醋酸乙酯之間，以 飽和氯化鈉水溶液淸洗有機溶液，再將其在硫酸鎂上乾 燥，然後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯 曱烷中之甲醇作爲洗提液（溶劑梯度從100:0改爲98: 2)， 藉色層分析法進行純化。將分離出之物質在真空中乾燥’ 以產生抗-4-{[5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環 己烷羧酸甲酯（3·71克），此爲一種固體。 NMR (300MHz ， CDC13 ) ：5 8.36 ( 1H， m ) ，8.02 ( 1H，c l ) ，7.72 ( 1H，d ) ，7· 14 ( 4H，r n ) ，4.00 ( 1H，n 1 ) ，3.70 ( 3H，s ) ，2.22 ( 3H，r n ) ,1.67 ( 2H，m )，1.30 ( 2 ，m ) 0 LCMS (熱噴霧）：m /ζ[Μ] + 390 -273- (268) (268)200305419 製備方法52:抗· 4-{[5-氟- 2-(4-氟·苯氧基）-吡啶-3-羰基]- 胺基卜環己烷羧酸
將抗- 4-Π5-氟- 2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3·羰基]-胺基卜環 己烷羧酸甲酯（3.7克，9·48毫莫耳，見製備方法52)溶解 於四氫呋喃（40毫升）和1Μ氫氧化鋰溶液（19毫升，19毫 莫耳）的混合物中，並在氮氣下攪拌18小時。加入2Ν氫 氯酸（10毫升），並以二氯甲烷（3-倍）萃取混合物。以飽 和氯化鈉水溶液淸洗合倂的有機溶液，再將其在硫酸鎂上 乾燥，然後，在真空中蒸發。以二乙醚碾製殘質，並將所 得固體在真空中乾燥，以產生抗-4-丨[5-氟-2-(4-氟苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸（2.45克）。 lU NMR ( 3 00MHz » CDC13) : 5 12.0 ( 1Η，s ) ，8.29 (1H，d ) ，8.20 ( 1H，d) ，7.95 ( 1H，d) ，7.21 (4H，m ) ，3.70 ( 1H，m) ，2.17 ( 1H，m) ，1.91 (4H，m) ，1.34(4H，m) 〇 LCMS (熱噴霧）：m /z[M] + 376 製備方法53 :順-4-{[2-氯-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧 -274- (269) (269)200305419 酸苯甲酯
在氮氣下，將2-氯菸鹼酸（2克，12.69毫莫耳）懸浮 在二氯甲烷（3 2〇毫升）中，並加入草醯氯（3.32毫升，38毫 莫耳），然後，再加入一滴N，N-二甲基甲醯胺，並將混 合物攪拌3小時。將溶劑在真空中蒸發，並將殘質溶於二 氯甲烷（1 10毫升）中。將在二氯甲烷（50毫升）中之順-4-胺 基-環己烷羧酸苯甲酯甲苯磺酸化物（6.18克，15.23毫莫 耳，見製備方法62)和三乙胺（5.31毫升，38毫莫耳）的溶 液加入其中，並將混合物在氮氣下攪拌1 8小時。先以水 (2-倍，100毫升），再以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）淸洗 反應混合物，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸 發。將殘質溶於二氯甲烷中（50毫升），以檸檬酸溶液（50 毫升）淸洗之，以飽和氯化鈉溶液乾燥後，在真空中蒸 發，以產生順-4-{[2-氯-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸苯 甲酯（4.80克），此爲一種橘色固體。 lu NMR ( 400MHz ，CDC13 ) : 5 8.43 ( 1H ，m ) ，8.06 ( 1H，m ) ，7.31 (6H，m ) ，6.44 ( 1H ，m ) ，5.11 ( 2H，s ) ，4.16 (1H，m ) ，2.37 ( 1H ，m ) ，1.94 (2H，m) ，1·73 ( 6H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + Na] + 395，397 -275- (270) 200305419 製備方法54:順-4 - {[ 2 - (4 -氟-苯氧基）-吡U定-3 -類基]-胺 基卜環己烷羧酸苯甲酯 Ο
將順-4-{[2-氯-吡啶-3-羰基l·胺基卜環己烷羧酸苯甲酯 (2克，5.36毫莫耳，見製備方法53)加入在N，N-二甲基甲 醯胺（20毫升）中之4-氟苯酚（661毫克，5·90毫莫耳）和碳 酸絶（3.495克，10.72毫莫耳）的混合物中，並在55 °C、氮 氣下攪拌18小時。將混合物分佈在水（20毫升）和醋酸乙 酯（30毫升）之間，並以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗有 機溶液，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發。 將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液 (溶劑梯度從100:0改爲99:1)，藉色層分析法進行純化， 以產生順-4-{[2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷 羧酸苯甲酯（1.078克），此爲一種白色固體。 lH NMR ( 400MHz » CDC13 ) : (5 8 _ 7 8 ( 1Η，d ) J 8.17 (lH，d) ，7.91(lH，d) ，7.28(5H，m) ，7.10(5H， m ) ，5.04(2H，s) ，4.20(lH，m) ，2.52(lH，m)， -276- (271) 200305419 1. 8 0 ( 8 Η，m ) ο LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 449 製備方法55:順-4-{[2-(4-氟-苯氧基）_吡啶-3-羰基卜胺 基卜環己烷羧酸
OH 將10%碳上鈀（250毫克）加入在甲醇（25毫升）中之順-4-{[2-氯-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸苯甲酯（1·〇7 克，5·36毫莫耳，見製備方法54)。將混合物在60 psi 氫化30分鐘，並將其通過亞伯塞爾®過濾。以甲醇淸洗濾 餅，並將合倂的濾液在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以 在二氯甲烷中之甲醇（梯度從1〇〇:〇改爲99:1)作爲洗提 液，藉色層分析法進行純化，以產生順-4-{[2-(4-氟-苯氧 基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸（363毫克），此爲 一種白色粉末。 4 NMR ( 400MHz，CD3〇D ) ·· δ 8.39 ( 1H，d) ，8.24 (lH，d) ，8.17(lH，d) ，7.16(5H，m) ，4·10(1Η， m) ，2.48(lH，m) ，1.89(2H，m) ，1.77(6H，m) 277 (272) (272)200305419 LCMS (熱噴霧）：m /z[M] + 359 製備方法56:順-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）_胺基]-環己 院竣酸苯曱酯
在氮氣下，將2-氯-5-氟菸鹼酸（1克，5.7毫莫耳， 見製備方法41)懸浮在二氯甲烷（80毫升）中，並加入草醯 氯（1.49毫升，17·1毫莫耳），然後，再加入一滴Ν，Ν-二 甲基甲醯胺，並將混合物攪拌1.25小時。將溶劑在真空 中蒸發，並將殘質溶於二氯甲烷（60毫升）中。將在二氯甲 烷（20毫升）中之4-胺基-環己烷羧酸苯甲酯甲苯磺酸化物 (2.77克，6.84毫莫耳，見製備方法62)和三乙胺（2.38毫 升，17.1毫莫耳）的懸浮液加入其中，並將混合物在氮氣 下攪拌18小時。先以水（2-倍，75毫升），再以飽和氯化 鈉水溶液（100毫升）淸洗混合物，再將其在硫酸鎂上乾 燥，然後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以在二氯甲 烷中之曱醇（梯度從100:0改爲99:1)作爲洗提液，藉色層 分析法進行純化，以產生順-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己烷羧酸苯甲酯（2.18克），此爲一種橘色固體。 4 NMR ( 400MHz，CD3〇D ) : 5 8.30 ( 1H，d) ，7.87 -278- (273) (273)200305419 (，m ) ，7·33 ( 5H，m ) ，6·64 ( 1H，s) ，5.12 (2H，s ) ，4.14 ( 1H，m ) ，2·55 ( 1H，m ) J 1.93 (2H，m) ，l_79(4H，m) ，1.68(2H，m) 0 LCMS (熱噴霧）：m /z[M + NH4]+408 製備方法57:順- 4-{[2-(苯並[1，3]二腭茂-5-基氧基）-5-氟-吡啶-3-羰基]-胺基}-環己烷羧酸苯甲酯
將碳酸鉋（3·38克，10.38毫莫耳）和3,4-伸甲二氧基 苯酚（78毫克，5.71毫莫耳）加入在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20 毫升）中之順-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧 酸苯甲酯（2.03克，5.19毫莫耳，見製備方法56)的溶液 中，並將混合物在5 5 °C、氮氣下攪拌1 8小時。將混合物 分佈在水（30毫升）和醋酸乙酯（30毫升）之間，以飽和氯化 鈉水溶液（3 0毫升）淸洗有機溶液，再將其在硫酸鎂上乾 燥，然後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用二氯甲 烷作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生順-4-{[2-(苯並[1，3]二鳄茂-5-基氧基）_5-氟-吡啶-3-羰基]-胺基卜環 -279- (274) 200305419 己烷羧酸苯甲酯（2.07克），此爲一種橘色固體。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· 5 8·34 ( 1H ’ m) 8,06 (lH，m)，8.00(lH，m)，7·31(5，π〇，6·80(1Η’ d)，6.65 ( 1H，m)，6·59 ( 1H，m)，6·〇〇 ( 2H ’ s) ’ 5·09 ( 2H，s) ，4.19 ( 1H，m) ，2·34 ( 1H ’ m) ’ 1·80 (8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 515
製備方法58:順- 4-{ [2·(苯並[1，3]二卩§茂-5-基氧基）-5_氣 吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸
OH
將10%碳上鈀（50毫克）加入在甲醇（5毫升）中之順-4_ {[2-(4-氟-苯氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸苯甲酯 (200毫克，〇·4〇6毫莫耳，見製備方法57)中。將混合物 在60 psi氫化2小時，並將其通過亞伯塞爾®過濾。以甲 醇淸洗濾餅，並將合倂的濾液在真空中蒸發。將殘質在矽 膠上’以在二氯甲院中之甲醇（9 8: 2)作爲洗提液，藉色層 分析法進行純化，以產生順·4-{[2-(苯並π，3]二噚茂_5_基 -280· (275) (275)200305419 氧基）-5-氟-吡啶-3-羰基]-胺基卜環己烷羧酸（50毫克）， 此爲一種白色固體。 'H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 8.30 ( 1H，m) ，8.0] (2H，m) ，6.79(lH，d) ，6.66(lH，d) ，6·57(1Η， m) ，5.97(2H，s) ，4.18(lH，m) ，2.53(lH，m)， 1.79( 8H，m) 0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 425 製備方法59:順-4-胺基-環己烷羧酸苯甲酯甲苯磺酸化物
將4-胺基-環己院殘酸（10克，69.9毫莫耳）溶於1N氫 氯酸（70毫升，70毫莫耳）中，並將混合物在真空中蒸 發。經由與甲苯共沸（2-倍，50毫升）來將殘質乾燥。加入 苯甲醇（36毫升，0.25毫莫耳）、甲苯（220毫升）和對-甲苯 磺酸水合物（15.9克’ 83.6毫莫耳），並利用Dean &amp; Starke阱，將混合物在回流下加熱24小時。將反應混合 物冷卻至室温，並加入二乙醚（1 〇〇毫升）。經由過濾將形 成之固體分離出來，並以二乙醚淸洗之，然後，再在40 °C、真空中乾燥之，以產生標題化合物（27.3克）。 -281 - (276) (276)200305419 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 283 製備方法60: 2-(3,4·二氟-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸
將在環氧己烷（300毫升）中之3,4-二氟苯酚（29.25 克，225毫莫耳）在硫酸鎂上乾燥，然後，過濾之。將乙 基-2-氯-5-氟-菸鹼酸酯（J· Med. Chem·，1 993,36 ( 1 8),2676-88) (30.6克，150毫莫耳）和新鮮乾燥之碳酸鉋（73.2克， 225毫莫耳）加入其中，並將反應物在回流下攪拌18小 時。將泠卻之混合物在真空中濃縮後，將殘質分佈在水 ( 1 500毫升）和醚（ 1 500毫升）之間，並將有機層和水溶液層 分開。進一步以醚萃取水溶液相，並依序以飽和碳酸氫鈉 水溶液、水和鹽水淸洗合倂的有機溶液，再將其在硫酸鎂 上乾燥，然後，在真空中蒸發，以產生一棕色油（48.3 克）。在室温下，將此中間酯和1N氫氧化鋰溶液（450毫升） 之混合物在四氫呋喃（450毫升）中劇烈攪拌18小時。在真 空中移除四氫呋喃，並利用2N氫氯酸（約150毫升）將殘 餘之水溶液酸化成PH5。以醚（2-倍）淸洗溶液，然後， -282- (277) (277)200305419 再經由加入更多2N氫氯酸（150毫升）將其酸化。將所產生 之沈澱物濾出並乾燥，以產生標題化合物（25.92克），此 爲一種白色固體。 4 NMR ( 400MHz，CD3〇D ) : 5 6·94 ( 1H，m) ，7.10 (lH，m) ，7.25(lH，dd) ，8.14(2H，m)。 製備方法61:順_[4_ (2-羥基-5-甲基-苯甲醯胺基）-環己 基]-胺基甲酸第三-丁酯
先將HCinig’s鹼（8.72克，67.5毫莫耳），再將1-羥 基苯並三唑水合物（6.99克，51.75毫莫耳）加入在二氯甲 烷（110毫升）中之從製備方法42B所製得的胺（9· 64克，45 毫莫耳）溶液中，並將懸浮液攪拌5分鐘。先將1-(3-二甲 胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（11.22克，58.5毫莫 耳），再將5-甲基柳酸（6.33克，41.6毫莫耳）一部分、一 部分地加入其中，並將反應物在室温攪拌48小時。以二 氯甲烷（200毫升）稀釋混合物，並以水（250毫升）淸洗之。 利用2M氫氯酸將水溶液層酸化成pH3，並與有機層重新 分佈。將有機相分離出，以水淸洗後，再將其在硫酸鎂上 乾燥，然後，在真空中蒸發。先以醋酸乙酯、再以醚碾製 -283- (278) (278)200305419 殘 餘之橘色油。將所產生之固體濾出， 以 ，醚淸 洗 後 在 真 空 中乾燥 ，以產生標題化合物（9.95 克） 此爲 —^ 種 白 色 結 晶 固體。 ιΗ NMR ( 400MHz ，DMS〇-cU) :δ 1.3 8 (9H 5 1 s ) 5 1 . 55 ( 4Η，m )，1.67 (4Η，m ) ，2 .22 ( 3H， s ) 5 3 . 40 ( 1Η » m )» 3.82 (1H，m ) ，6. 66 ( 1H， m ) ， 6. 75 ( 1H，s ) ，7·15 ( 1H，d ) ，7. 69 ( 1H ， s )， 8. 3 8 ( 1H d )，12.08 ( 1H，s )。 _ LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 371 製備方法62 :順-Ν·(4-胺基-環己基）-2-羥基-5-甲基-苯醯 胺氫氯酸鹽
將從製備方法61製得之在乾二氯甲烷（600毫升）中的 經保護之胺（9·8克，28·1毫莫耳）溶液冷卻至，並以氮 氣淸洗之。以氯化氫氣飽和此溶液，再將混合物繼續攪拌 3小時。然後，將混合物在真空中濃縮，並將殘質與二氯 甲烷共沸。以醚碾製產物，將所產生之固體濾出並乾燥， 以產生標題化合物（7.6克）。 -284- (279) 200305419 lU NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : δ 1 · 5 5 -1 · 92 ( 8H，m )， 2.10 ( 3H，s，3.10 ( 1H，m ) ，3.90 ( 1H，m) ，6.80 (1H，d ) ，7.15 ( 1H，d) ，7.73 ( 1H，s ) ，8.00 (3H，S) ，8.35(lH，s) ，11.35(lH，s) 0 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 249 製備方法63:順-4-{[2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-吡啶-3-羰 基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯
N U F H CH3 將順-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己基卜胺 基甲酸第三-丁酯（500毫克，1.35毫莫耳，見製備方法43) 與在N-甲基吡咯啶酮（10毫升）中之3,4-二氟苯酚（280毫 克，2毫莫耳）和碳酸絶（2.2克，6.7毫莫耳）混合，並將其 加熱至8(TC，16小時。將反應混合物冷卻至室温，並將 溶劑在真空中濃縮。將殘質溶解於1N氫氧化鈉溶液中， 並以醋酸乙酯（4-倍，25毫升）萃取溶液。依序以10%檸檬 酸溶液（2-倍，20毫升）和鹽水（20毫升）淸洗合倂的有機溶 液，將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮。將殘質 (280) (280)200305419 在砂膠上，利用在戊烷中的醋酸乙酯（50: 50)作爲洗提液， 藉色層分析法進行純化，以產生順-4 - {[ 2 - (3，4 -二氟-苯氧 基）-5 -氟-耻d定-3-幾基]-胺基}-環己基）-胺基甲酸第三-丁酉旨 (3 40毫克），此爲一種白色固體。 LCMS (電噴霧）：m /z[m + H]+466 製備方法64:順-Ν·(4-胺基-環己基）-2-(3,4-二氟-苯氧基）-5 -氟-菸鹼醯胺 〇 ^γΝΗ2
N O
F 在〇°C ’將順-(4-{[2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-吡啶-3-鑛基]-胺基卜環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（11.25克，24.2 毫莫耳，見製備方法63)溶解於二氯甲烷（200毫升）中。將 氯化氫氣體以氣泡通入溶液中，並一邊攪拌45分鐘，然 後’將混合物在〇°C繼續攪拌20分鐘。將反應混合物在 真空中濃縮，並將殘質溶解於1N氫氧化鈉溶液中。以二 氯甲烷萃取水溶液。將有機相和水溶液相分開，並將此有 機溶液在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮，以產生 順-N-(4-胺基·環己基）-2-(3,4-二氟-苯氧基）-5-氟-菸鹼醯胺 (7.36 克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 366 (281) 200305419 製備方法65:順-[4-(2-經基-4-甲基-苯甲醯胺基）_環己基 胺基甲酸第三-丁酯 〇
HO @ 4-甲基柳酸(3·…23毫莫耳)加至在二氯甲院(65 毫升）中之順-(4-胺基-環己基）-胺基甲酸第三·丁醋（5·35 克’ 25晕;旲耳’見製備方法42-b)、經基苯並三哗水合 物（3·88克，28.8鼋莫耳）、1·(3-二甲胺丙基）_3_乙基碳 化一亞胺氫氯酸鹽（6.23克，32.5毫莫耳）和二異丙基乙胺 (4.84克’ 37.5毫旲耳）的混合物中。將混合物在室温攪拌 72小時’以一氯甲院稀釋（100毫升）之。加入水（150毫 升），並經由加入2M氫氯酸將水溶液層酸化成爲pH3。將 有機相和水溶液相分開，以水（2-倍，1 00毫升）淸洗有機 相，在硫酸鎂上乾燥。將有機溶液在真空中濃縮，並以熱 醋酸乙酯碾製殘質，以產生順-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯 胺基）-環己基]-胺基甲酸第三-丁酯（5.2克）。 LCMS (電噴霧）：m /Z[M + Na] + 371 製備方法66··順-N-(4-胺基-環己基）-2-羥基-4-甲基-苯醯 胺氫氯酸鹽 -287- (282) 200305419
HCI H2N
將順-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-胺基 甲酸第三-丁酯（5·1克，14.6毫莫耳，見製備方法65)懸浮 於二氯甲烷（400毫升）中，並冷卻至〇°C。將混合物在氮 氣下淸洗，並將氯化氫氣體以氣泡通入溶液中1〇分鐘， 以產生一飽和溶液。然後，將混合物在4°C攪拌3小時， 並在真空中濃縮。將殘質與二氯甲烷（2倍）共同蒸發，並 以二乙醚碾製。經由過濾將所得之物質分離出來，並以二 乙醚淸洗後，可產生順-N-(4-胺基-環己基）-2-羥基-4-甲基 苯醯胺氫氯酸鹽，此爲一種白色固體（4.21克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[m + H] + 249 製備方法 67:順-2-氯-5-氟-N-[4-( 2-羥基-4-甲基-苯甲醯胺 基）-環己基μ菸鹼醯胺
F
CH3 將1-(3-二甲胺丙基）-3_乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（ι·68 5·85毫莫耳）加至在二氯甲烷（5〇毫升）中之順-Ν-(4-胺 -288- (283) (283)200305419 基·環己基）-2-羥基-4-甲基苯醯胺氫氯酸鹽（2克，7.02毫 莫耳）（見製備方法66)、2-氯-5-氟菸鹼酸（1.03克，5.85毫 莫耳，見製備方法41)、 1-羥基苯並三唑水合物（0.95 克，7.02毫莫耳）和二異丙基乙胺（4.6毫升，26.3毫莫耳） 中。將混合物在室温、氮氣下攪拌1 6小時。再另外加入 M3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（0.56克， 2.9毫莫耳），並將混合物再繼續攪拌2小時。將反應混合 物分佈在1N氫氯酸和二氯甲烷之間。將有機相和水溶液 相分開’並以二氯甲烷（2倍）萃取有機相。將合倂的有機 溶液在硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮。將所得物質從醋 酸異丙酯中再結晶，以產生順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-4- 甲基-苯甲醯胺基）_環己基]-菸鹼醯胺，此爲一種白色固體 (1·3 克）。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[μ + Η]+406 製備方法68:順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-5-甲基-苯甲醯胺 基）-環己基]-菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（245 毫克’ 3.9毫莫耳）加至在ν，Ν·二甲基甲醯胺（20毫升）中之 (284) 200305419 順-N-(4-胺基-環己基）-2-羥基-5-甲基-苯醯胺氫氯酸鹽（1 克，3.5毫莫耳，見製備方法62)、1-羥基苯並三唑水合物 (49 2毫克，3.7毫莫耳）、2-氯-5-氟菸鹼酸（0.65克，3.7毫 莫耳，見製備方法41)、和三乙胺（0.96毫升，8.75毫莫耳） 之混合物中，並將混合物在室温下攪拌1 6小時。將反應 混合物在真空中濃縮，並分佈在醋酸乙酯和水之間。將有 機相和水溶液相分開，並將有機層在硫酸鎂上乾燥，在真 空中濃縮，以產生順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-5-甲基·苯甲 醯胺基）·環己基]-菸鹼醯胺（1克）。 LCMS (電噴霧）·· m /z[M + H]+406 製備方法69:順-[4-(2-羥基-3-曱基-苯甲醯胺基）_環己基μ 胺基甲酸第三-丁酯
將3 -甲基柳酸（274吉，12音：苗 1既克，ι8毫旲耳）加至在二氯甲烷 (4 5毫升）中之順-(4 -胺某標p 、0由甘μ β妝基-環己基）_妝基甲酸第三-丁酯 (4.28克’ 20毫莫耳，見製備卞达 兄銳備万法42-b)、羥基苯並三唑 水合物（3.19克，24毫莫耳） 碳化二亞胺氫氯酸鹽（4·97克， (3.87克’ 30毫莫耳）的混合物中 、1-(3-二甲胺丙基）_弘乙基 26毫莫耳）和二異丙基乙胺 將混合物在室温攪拌 -290- (285) 200305419 40小時，並分佈在二氯甲烷和水（75毫升）之間。以二氯 甲烷萃取水溶液層後，將合倂的有機相在硫酸鎂上乾燥， 並在真空中濃縮。經由過濾將所得之物質分離出來，以產 生順-[4-(2_羥基-3-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-胺基甲酸第 二-丁酯（1·14 克）。 LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ + Η] + 349 製備方法70♦.順-Ν-(4-胺基-環己基）-2-羥基-3-甲基-苯醯 胺氫氯酸鹽
HO CH 將順-[4-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-胺基 甲酸第三-丁酯（1.14克，3.3毫莫耳，見製備方法69)懸浮 於二氯甲烷（17毫升）中，並冷卻至〇°C。將氯化氫氣體以 氣泡通入混合物中20分鐘，再將混合物回暖至室温，並 攬拌1 6小時。將氯化氫氣體再次以氣泡通入混合物中1 5 分鐘，並將混合物在室温下攪拌15分鐘。將甲醇加入反 應混合物中，並將溶劑在真空中濃縮，以產生順-N-(4-胺 基-環己基）-2-羥基-3-甲基苯醯胺氫氯酸鹽（0.96克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 249 -291 - (286) (286)200305419 製備方法71:順-2-氯-5-氟-N-[4_(2-羥基-3-甲基-苯甲醯胺 基）-環己基]•菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（0.81 克’ 4.24毫莫耳）加至在二氯甲烷（20毫升）中之順- N-(4-胺 基-環己基）-2-羥基-3-甲基苯醯胺氫氯酸鹽（0.96克，3.4毫 莫耳，見製備方法70)、1-羥基苯並三唑水合物（459毫 克’ 3.4毫莫耳）、2-氯-5-氟菸鹼酸（497毫克，2.8毫莫 耳’見製備方法41)和二異丙胺（2.2毫升，12.7毫莫耳） 中’並將混合物在室温下攪拌1 6小時。將混合物在真空 中濃縮，並將殘質分佈在二氯甲烷和水之間。將有機層和 水溶液層分開，以10%檸檬酸溶液淸洗有機層，在硫酸鎂 上乾燥，並在真空中濃縮，以產生順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯胺基）-環己基]-菸鹼醯胺（0.71克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 406 製備方法72: 2-(3,4-二氯-苯氧基）-5-氟·菸鹼酸乙酯 -292- (287) 200305419
F
CH3 將2-氯-5-氟-菸鹼酸乙酯（5.09克，25毫莫耳，見參 考資料 J· Med. Chem·，1 993,36 ( 1 8),2676- 88)和 3,4-二氯苯 酚（6.11克，37.5毫莫耳）溶解於丨，4-環氧己烷中，並以氬 氣淸洗溶液。加入無水碳酸鉋（12.21克，37.5毫莫耳）， 並將混合物在回流下加熱1 7小時。將反應混合物分佈在 水（300毫升）和醋酸乙酯（300毫升）之間。經由加入2M氫 氯酸將水溶液層酸化成pH3，並將有機層和水溶液層分 開。以醋酸乙酯萃取水溶液相（2-倍，100毫升），並將合 倂的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，再在真空中濃縮，以產生 一紅色油。將分離出之物質重新溶解於醋酸乙酯中，依序 以5%碳酸鉀溶液（2-倍，200毫升）、0.5M氫氧化鈉溶液 (2-倍，200毫升）和飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）淸洗之。 將有機相在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮。將殘質 在矽膠上，利用在戊烷中的醋酸乙酯（96:4)作爲洗提液， 藉色層分析法進行純化，以產生 2-(3,4_二氯-苯氧基）-5-氟-薛鹼酸-乙酯（4.95克），此爲一種無色油，靜置後將會 結晶化。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 352 293- (288) 200305419 製備方法73: 2-(3,4-二氯-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸 〇
將2-(3,4-二氯-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸-乙酯（4·9克， 14.8毫莫耳，見製備方法72)溶解於四氫呋喃（5〇毫升） 中。將水（27毫升）和氫氧化鋰（1.56克，37.1毫莫耳）加入 其中，並將混合物劇烈攪拌7小時。經由加入2Μ氫氯酸 來將反應混合物酸化成ρΗ5，並將混合物分佈在醋酸乙酯 (200毫升）和水（200毫升）之間。經由加入2Μ氫氯酸將水 溶液層酸化爲ρΗ3，並將有機層和水溶液層分開。以醋酸 乙酯（2-倍，50毫升）萃取水溶液相，並將合倂的有機溶液 在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮，以產生2-(3,4-二氯-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸，此爲一種白色固體（4 _4克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 348 製備方法74: 2-(3,5-二氟-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸乙酯 -294- (289) 200305419
F
CH3
F
F 依照製備方法72中所描述的步驟，從2-氯-5-氟菸鹼 酸乙酯和3,4-二氟苯酚製備標題化合物，產量爲23%。 鲁 LCMS (電噴霧）：m /z[M + Na] + 371 製備方法75: 2-(3,5-二氟-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸
將2-(3,4-二氯-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸乙酯（0.68克， 2.25毫莫耳，見製備方法74)溶解於四氫呋喃（8毫升）中。 將水（4.5毫升）和氫氧化鋰（239毫克，5.7毫莫耳）加入其 中，並將混合物劇烈攪拌7小時。經由加入2M氫氯酸將 反應混合物酸化成pH 5，並將混合物分佈在醋酸乙酯（50 毫升）和水（50毫升）之間。經由加入2M氫氯酸將水溶液層 酸化爲pH 3，並將有機層和水溶液層分開。以醋酸乙酯 (2-倍，25毫升）萃取水溶液相，並將合倂的有機溶液在硫 -295- (290) (290)200305419 酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮，以產生2-(3,5_二氟-苯氧基）-5-氟-菸鹼酸，此爲一種白色固體（〇·57克）° LCMS (電噴霧）：m /ζ[Μ-Η]·268 製備方法76:醋酸-3-羥氧基-苯酯
在〇 °C、氮氣下，將醋酸-3-羥氧基-苯酯（1毫升’ 9 毫莫耳）與在四氫呋喃（20毫升）中之環丁醇（0.58克’ 8毫 莫耳）、三苯膦（2.1克，8毫莫耳）和偶氮二羧酸二異丙酯 (1 · 5 7毫升，8毫莫耳）混合。將混合物回暖至室温，並 攪拌1 6小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘質在 石夕膠上，利用在戊烷中的醋酸乙酯（溶劑梯度從100:0到 85:1 5)作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生醋酸_ 3-經氧基·苯酯（340毫克）。 LCMS (電噴霧）·· m /z[m + H] + 207 製備方法77: 3-環丁氧基-苯酚
-296- (291) (291)200305419 將醋酸-3-羥氧基-苯酯（340毫克，1.65毫莫耳）溶解於 甲醇（6毫升）中，並加入1M氫氧化鈉溶液（2毫升，2毫莫 耳）。將反應混合物在室温下攪拌24小時，並以2M氫氯 酸酸化之。以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將有機溶液在 硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮，以產生3 -環丁氧 基-苯酚（300毫克）。 LCMS (電噴霧）：m /z[M + H] + 165 菸鹼醯胺衍生物之玻管內活性 式（1)之菸鹼醯胺衍生物的PDE4抑制活性係藉化合物 抑制PDE4將cAMP水解成AMP的能力來決定（亦見參考 資料1)。將以氚標示之cAMP與PDE4 —起温育。温育 後，所產生之經放射標示的 AMP可連接矽酸釔SPA小 珠。接著，這些小珠產生可藉閃爍計數來定量之光。加入 PDE4抑制劑可抑制從cAMP形成AMP，因此可減少所得 之計數。PDE4抑制劑之IC5〇可定義爲：與僅含PDE4(無抑 制劑）之對照槽相較下，使計數減少50%的化合物濃度。 式（1)之菸鹼醯胺衍生物的抗發炎活性係藉其抑制人 類周圍血液單核細胞釋出TNF α的能力來證明（亦見參考 資料2)。從健康之自願者收集靜脈血，並透過Histo -paque(菲可（Ficoll))緩衝劑進行離心來純化單核細胞。藉 由加入脂多醣來刺激這些細胞製造TNF α。在LPS之存在 下温育18小時後，移除細胞上淸液，並藉ELISA來測定 上淸液中之TNF α的濃度。加入PDE4抑制劑來減少所產 (292) (292)200305419 生之TNF α量。決定IC5。値’此値係等於該與受LPS刺激 之對照槽相較下’可抑制50%之TNFa製造量的化合物濃 度。 所有實例均在上述分析中進行測試，並發現其具小於 3 00nM之IC5。（TNF α篩選）。結果還發現：大部分之受測 化合物甚至具有小於ΙΟΟηΜ之IC5Q (TNF α篩選）。 爲了說明，下列表中指出本發明之某些代表性實例的 確實IC5〇 (TNF α篩選）： _
-298- (293)200305419 實施例編號 IC5〇 (nM) 實施例編號 IC5〇 (nM) 6 23.5 8 22 14 13 16 0.28 17 8.5 20 113 22 156 23 7.8 25 8.5 26 5.4 27 39.5 28 217 30 2.6 41 4.9 44 91 47 0.28 48 1.66 51 2,09 54 2.8 56 1.9 57 13 58 3.5 66 18.3 69 49 72 1.1 76 49 79 25.5 80 7.4 81 30 85 28 88 114 91 37 92 185 93 5 95 3.2 97 30 100 56 106 3.6 110 14 116 25 123 21 129 30 135 74 137 16 152 0.2 12 1 155 0.09 156 0.14 157 2 159 4.6 -299- (294) (294)200305419 172 4.3 173 2.1 174 0.014 178 0.15 183 0.07 186 0.2 187 0.006 190 0.06 193 9 194 0.07 195 0.4 197 1.8 199 0.7 200 0.05 201 0.3 203 7 204 0.3 205 0.55 208 0.09 210 13 213 0.2 217 0.3 參考資料 1. Thompson JWf Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., MAssay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme&quot;, Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, l〇, p. 69-92. 2. Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H·, “Effects of cAMP_ phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells”，Gen· Pharmacol., 1997, 29(4)· p. 63 -300 *

Claims (1)

  1. (1) (1)200305419 拾、申請專利範圍 1.一種式（1)之化合物：
    其中： 鲁 ❖ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原 子、鹵基、氰基、（C1-C4)院基和（Ci-C〇院氧基， ❖ X 爲·〇-、或-NH-， ❖ R3係一選自如下群體的成員： (a) 苯基、萘基、雜芳基、和（C3_C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 鹵基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙 氧基、（Cl-C4)院基、（Cl-C4)院氧基、（C1-C4)硫院基、 鲁 -C( = 〇）NH2、-C( = 〇）NH((C】-C4)烷基）、羥基、-〇-c( = 〇）（cv c4)烷基、-C( = 0)-0-(Ci-C4)烷基、羥基（C1-C4)院基、（C3-C8) 環烷基和（C3-C8)環烷氧基、或 (b) 符合下列構造（1·1)至（1.4)其中之一的二環基團： -301 - 200305419
    其中，符號袠示各部分式連接式（1)之剩餘 部分的連接點， ❖ Y係一選自由部分式（1.5)至（1.8)所組成之群體的成
    其中符號π*π表示各部分式（1.5)至（1.8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中Rs係一選自如下群體的成員：：（C1-C4)院基和 (Ci-C%)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被1至3個各 自獨立地選自如下群體之取代基所取代：鹵基、氰基、（Ci-C4)烷基、（Ci-C%)烷氧基、羥基、羥基（C^-C%)烷基、羧酸（-COOH) 、-0( = 0)-0-((^-04)烷基、（C^-CO 鹵烷基和-C( = 〇）NH2， ❖ Z係一選自由部分式（1.9)至（1.15)所組成之群體的 -302- (3)200305419 成員： Ο Ο 人 Λ 〇ν /0 (1.9) 〇 (1.10) (1.12) οΛο XX Η (1.14) 〇、/0 s * /、、ΝΓ Η
    其中’符號表示各部分式（1·9)至（1.15)連接式（1)之剩餘 部分Υ的連接點，而符號表示各部分式（1.9)至（1.15) 連接式（1)之剩餘部分R4的連接點， ♦:♦或者，Y-Z —起代表式（1.1 6)所示之基團： Ο
    NH
    其中’符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的連接點，而符號，，**，，表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘 部分-R4的連接點， &lt;♦且R4係一選自如下群體的成員： (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 Μ被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 竣酸（-C00H)、&lt;( = 0)-〇-((：!-(：〇 烷基、（d)烷基- -303- (4) (4)200305419 C〇〇H、-(Ci-C〇院基-C( = 〇）-〇-(Ci-C4)院基、鹵基、氰 基、-C( = 〇）NH2、-(Ci-C%)烷基、-(Ci-C%)烷氧基、-(Cl-C0 鹵烷基、羥基、和羥基（ChCO烷基、或 (b)選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C!-C6)烷基：羥基、羧酸、-C( = 〇)-〇-(Cl-C4：^ 基、苯基、蔡基、雜芳基或（C3-C8)環院基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3-CO環烷基係各自選擇性地被1至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：羧酸（-C〇〇H)、C( = 〇）-〇-(CVC4)院基、鹵基、氰基、-C( = 〇）NH2、 (C1-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、（Ci-C4)鹵烷基、羥基和羥基 (Ci-C%)烷基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當： ♦ L係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， ♦ L係氫原子， X 係-〇-， ♦ L係一苯基，該苯基在_3或-4位置中被一（C!-C〇 ^ $所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基和（Ci_C3)烷氧基， Ψ Y係一部分式（1·5)或（1·8): -304- (5) (5)200305419
    (1.5) (1.8) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點’而符號”**&quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分z的 連接點， 且其中R5係選自如下群體之一員：（C^C%)烷基和（C!-C4)院基-苯基，其中該苯基係選擇性地被如下群體之取代 基所取代：鹵基、（Κ3)烷基、（Ci-C;)烷氧基或羥基，且 z 係基團-c( = o)-， 則r4不能是 a) 選擇性地被（c!-C3)烷基所取代之（C3-C8)環烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（Cl-C3)烷基或（C!-C3)烷氧基，或 c) 一選擇性地被羥基所取代之（ChCe)烷基，或其被一 苯基’或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代：n、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（CmC3)烷基、或 (Ci-C〇烷氧基， 2)及，當： &lt;♦ L係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， -305- (6) 200305419 ♦ R2係氫原子， X 係-〇-， + L係一苯基，該苯基在_3或_4位置中被一（CVC4) 硫院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：®基、（Cl-C3)烷基和（Cl_C3)烷氧基，且 + Y_Z代表部分式（1.16): 〇
    ΝΗ
    其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分-ΝΗ-的 @接點’而符號&quot;* *，·表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部 分的連接點， 則L不能是 a) ~^ (C3-C8)環院基’或 b) 〜選擇性地被如下群體所取代之（Cl_c6)烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-貢雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇性地被如下 群體所取代：羥基、鹵基、（CVC3)烷基、或（CVCO烷氧 基， 3)及，當： ♦ L係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， &gt; 係氫原子， -306 - (7) (7)200305419 X 係-〇-， R3係—苯基’該苯基在-3或-4位置中被一（C4) 硫院基所取代’且亦選擇性地被1或2個各自獨立地選自 如下群體之取代基所取代：鹵基、（Ci-C3)烷基和（Ci_C3)院 氧基，且 + γ代表部分式（1.6):
    (1.6) 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分的連 接點’而符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 ❖ Z 係基團-C( = 0)-， 則不能是一選擇性地被羥基，或被一倂入1至3 個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代 之（CVC6)烷基：N、0和s。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： ❖ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原 子、鹵基、氰基、（C!-C4)烷基和（CVC4)烷氧基， ❖ X爲-〇-， ❖ R3係一選自如下群體的成員： (a)選擇性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 -307- (8) 200305419 取代基所取代之苯基：鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、（Ci-Ο)烷基或（Ci-Cd烷氧基、（CVC4)硫烷基、-C( = 〇）NH2、-CbC^NHUCi-CO烷基）、羥基、-O-ChOMCi-C4)烷基、-0( = 〇）-〇-(Κ4)烷基、羥基（CVC4)烷基、（C3-C8) 環烷基和（C3-CO環烷氧基、或 (b)符合下列構造（1 · 1)至（1·4)其中之一的二環基團：
    (1-3)
    (1.4) 其中符號表示各部分式（1.1)至（1.4)連接式（1)之剩 餘部分的連接點， ❖ Υ係選自由部分式（1.5)至（1.8)所組成之群體的一員
    N， (1.6)
    IT (1.7) (1.5) (1.8) 其中符號表示各部分式（1.5)至（1.8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中I係一選自如下群體的成員：（Ci_C4)烷基和 (C!-C4)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被1至3個各 -308- (9) 200305419 自獨立地選自如下群體之取代基所取代：鹵基、氰基、（C!_ C4)烷基、（ChO)烷氧基、羥基、羥基（c!-c〇烷基、羧 酸、-C( = 0)-0-(Ci-C4)烷基、（Ci-Cd 鹵烷基和 _C( = 〇）NH2， &lt;♦ Z係選自由部分式（1.9)至（1.11)和（1.15)所組成之群 體的一員： ★ ** I 一 〇、、◊〇 *人/ 入 Η * ** (1.9) (1.10) (1.11) 0 (1.15) 其中符號&quot;: 〃表示各部分式（1·9)至（1.11)和（1.15)連接式U) 之剩餘部分Y的連接點，而符號”**π表示各部分式（19)至 (1.11)和（1.15)連接式（1)之剩餘部分R4的連接點， ❖或者，Y-Z —起代表式（1.1 6)之基團： 〇
    NH
    其中符號表示部分式（116)連接式（1)之剩餘部分_NH-的 連接點，而符號&quot;**&quot;表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， ❖ R4係一選自如下群體的成員： (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： -309- (10) (10)200305419 竣酸（-COOH)、-C( = 0)-0-(Ci-C4)院基、（Ci-Cd 院基-C〇〇H、（C1-C4)院基- C( = 〇）-〇-(Ci-C4)院基、歯基、氯基、_ C( = 〇）NH2、（Ci-C〇院基、（Ci_C0院氧基、（(：卜〇4)鹵烷基、 羥基、和羥基（Ci-C〇烷基、或 (b)選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Ci-C〇烷基：羥基、羧酸、-C( = 〇）-〇-(Cl_C4)烷 基、苯基、萘基、雜芳基或（C3-C8)環烷基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3_C8)環烷基係各自選擇性地被丨至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：羧酸、 &lt;：(=〇）〇（(：卜0〇烷基、鹵基、氰基、-(：(=〇川112、（(：1-(：4)烷 基或（CVC4)烷氧基、（G-C4)鹵烷基、羥基和羥基（CVC4)院 基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當 ♦ R!係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， ♦ R2係氫原子， ♦&gt; X係-〇-， ♦ R3係一苯基，該苯基在或位置中被一（Cl_C4) 硫院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基和（Cl-C3)烷氧基， ♦ γ係一部分式（1.5)或（1.8): -310- (11) 200305419 R5
    其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且其中r5係一選自如下群體的成員：（C!-C4)烷基和 (ChC%)烷基-苯基，其中該苯基係選擇性地被如下群體所 取代：鹵基、（G-C3)烷基、（CVC3)烷氧基或羥基，且 ❖ Z 係基團-C( = 0)-， 則r4不能是 a) 選擇性地被（C!-C3)烷基所取代之（C3-C8)環烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（C^Cs)烷基或（Ci-C3)烷氧基，或 c) 一（C!-C6)烷基，其選擇性地被羥基所取代，或被一 苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6 -員雜環所取代：N、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（G-C3)烷基、或 (ChCO烷氧基， 2)及，當： Ri係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， -311 - (12) 200305419 + R2係氫原子， X 係-〇-， R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（C^-C%) 硫院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基、（Cl_C3)烷基和（Cl_C3)烷氧基，且 ♦ Y-Z代表部分式（1.16): 〇
    其中符號表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部分 -NH-的連接點，而符號”**&quot;表示部分式（ι·ΐ6)連接式 (1)之剩餘部分-R4的連接點， 則R 4不能是 a) —（C3-C8)環院基，或 b) —選擇性地被如下群體所取代之（ChCd烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環：N、〇和S，而該苯基和雜環係各自選擇性地被如 下群體所取代：羥基、鹵基、（CVC3)烷基、或（CVCO烷氧 基， 3)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子、鹵基和甲基， ❖ R2係氫原子， -312- (13) (13)200305419 &lt;♦ X係-〇-， ❖ r3係一苯基，該苯基在_3或_4位置中被一（Cl-C4) 硫烷基所取代，且亦選擇性地被1或2個各自獨立地選自 如下群體之取代基所取代：齒基、院基和（C1-C3)院 氧基，且 ♦ Y爲部分式（1.6):
    其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號”**，，表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 建接點， 且 ❖ Z 係基團-C( = 0)-， 則R4不能是一選擇性地被羥基，或被倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代之 (C^C6)烷基：N、〇和S。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： ❖ 1^和R2各爲一獨立地選自如下群體之成員：氫原子 和鹵基， ❖ X爲-〇-， ❖ R3係一選自如下群體之成員： (a)選擇性地被1或2個各自獨立地選自如下群體之 -313- (14) 200305419 取代基所取代的苯基：鹵基、（Cl_C4)烷基、（Cl_C4)烷氧 基、二氟甲基、三氟甲氧基' (C”C8)環烷基、（C”C8)環烷 氧基和（Ci-C〇硫院基’或 (b)符合下列（1.1)、（1.3)或（1.4)其中一種構造的二環 基圑：
    (1.3) (1.4) 其中符號表示各部分式（U)、（1.3)或（1·4)連接式（1)之 剩餘部分的連接點， Υ係一選自由部分式（1·5)至（1.8)所組成之群體的成 員：
    (15) (16) (1.7) (1.8) 其中符號表示各部分式（1.5)至（1·8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1·5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中R5係基團（Ci-Cd烷基-苯基，其中該苯基係選 擇性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取 -314- (15) 200305419 代：羥基、羧酸、C( = 0)-0-(Ci-C4)烷基和羥基（Ci-C4)烷基， Z係一選自由部分式（1·9)至（1.11)，和（1.15)所組 成之群體的成員：
    (1.15) 其中符號表示各部分式（1.9)至（1.11)，和（1.15)連接式 (1)之剩餘部分Υ的連接點，而符號&quot;**&quot;表示各部分式（1·9) 至（1 · 11)，和（1 · 1 5)連接式（1)之剩餘部分R4的連接點， ❖或者，Y-Z —起代表式（1.16)之基團：
    (1.16) 其中符號表示部分式（1.1 6)連接式（1)之剩餘部分 -NH-的連接點，而符號”**”表示部分式（1.16)連接式 (1)之剩餘部分-R4的連接點， ❖且R4係一選自如下群體之成員 (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3-C8)環烷基，其各選擇 性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 羧酸（-COOH)、-ChCO-CMCi-C%)烷基、（CVC%)烷基-C〇〇H、（Ci-Cd院基-(：(=〇）-〇-((：卜0)焼基、鹵基、(C1-C4) -315- (16) 200305419 烷基、（C^C%)烷氧基、羥基（Ci-C%)烷基和羥基，或 (b)選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（G-Cd烷基：羥基、羧酸、-C( = 0)-〇-(cvC4)烷 基、苯基、萘基、雜芳基或（C3-C8)環烷基，其中該苯基、 萘基、雜芳基和（C3-C8)環烷基係各自選擇性地被1至3個 各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：羧酸（-C〇〇H)、ChCOCMCi-C%)院基、鹵基、（ChCO 院基、（Ci-C%) 烷氧基、羥基（Ci-c%)烷基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當 ♦Ri係選自如下群體：氫原子和鹵基， ♦ R2係氫原子， X 係-〇-， ♦:· R3係—苯基，該苯基在_3或_4位置中被一（Ci_C4) ^ _基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代，基和（CVCO烷基， v Y係一部分式（1·5)或（1.8):
    (1.5)
    (1.8) -316 - (17) (17)200305419 其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號”**”表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且其中R5係（Ci-CO烷基-苯基，其中該苯基係選擇性 地被經基所取代，且 ♦&gt; z 係基圑 _c( = 0)-， 則R4不能是 a) 選擇性地被（G-C3)烷基所取代之（C3-C8)環烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5-或6-員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各自選擇 性地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（G-C3)烷基或（C卜 C3)院氧基，或 c) 一（C!-C6)烷基，其選擇性地被羥基所取代，或被一 苯基’或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代：N、〇和s，該苯基和雜環各自選擇性 地被如下群體所取代：羥基、鹵基、（Cl_C3)烷基、或（C!-C3)院氧基， 2)及，當： ♦ R!係選自如下群體：氫原子和鹵基， ♦ R2係氫原子， X係-〇-， ♦ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（Ci-CO ^院基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基和（CMC3)烷基，且 -317- 0 (18)200305419 ♦ Y - Z代表部分式（1.1 6):
    NH 其中符號表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分 -NH-的連接點，而符號&quot;**&quot;表示部分式（1·16)連接式 (1)之剩餘部分-R4的連接點， 則R4不能是 a) —（C3-C8)環烷基，或 b) —選擇性地被如下群體所取代之（G-Cd烷基：苯基、 或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環、〇和S，該苯基和雜環係各自選擇性地被如下 群體所取代：羥基、鹵基、（CVCO烷基、或（CVC3)烷氧 基， 3)及，當： ♦ L係選自如下群體：氫原子和鹵基， ♦ R2係氫原子， X係-〇-， ♦ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被一（Ci-O) 硫烷基所取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基 所取代：鹵基和（Ci-CJ烷基，且 ♦ Y代表部分式（1.6): -318- (19) (19)200305419
    (1.6) 其中符號n*&quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;* * &quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 ❖ Z 係基團-c( = 0)-， 則不能是一選擇性地被羥基，或被倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6-員雜環所取代之 (Ci-C6)烷基：N、0 和 S。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： ♦&gt;Ri係一氫原子或籁，且r2係一氫原子， ♦&gt; X爲-〇-， ❖ R3係一選自如下群體之成員： (a) 選擇性地被丨至2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧 基一氟甲基、二氟甲氧基、環丙基、環丁氧基、和甲硫 _，或 (b) 符合下列（1·1)、（1.3)或（1.4)其中一種構造的二環 _ ® : (20) (20)200305419 * * *
    其中符號表示各部分式（11)、（1·3)或（1·4)連接式（1)之 剩餘部分的連接點， ♦&gt; Υ係一選自由部分式（1.5)至（1.8)所組成之群體的成 員：
    (1-6) (1.7) (1.8) 其中符號表示各部分式（1·5)至（1·8)連接式（1)之剩餘部 分-ΝΗ_的連接點，而符號，，**'，表示各部分式（1.5)至（1.8)連 接式（1)之剩餘部分Ζ的連接點， 且其中R5係一在環上被羥基取代基所取代的苯甲 基， ♦》Ζ係〜選自由部分式（1.9)至（l.u),和（1.15)所組成 之群體的成員： * **4 1产V。 *八〆 八 Η * ** 人Υ (1.9) (1.10) (1.11) 0 (1·15) (21) 200305419 其中符號M * H表示各部分式（丨· 9)至（1 · 1 1)，和（1 · 1 5)連接式 (1)之剩餘部分Y的連接點，而符號” &quot;表示各部分式（1 · 9) 至（1 · 11)，和（1 · 1 5)連接式（丨）之剩餘部分R4的連接點， ❖或者，Y-Z —起代表式（1.16)所示之基團： 〇
    其中符號&quot;*”表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部分屮11-的 連接點，而符號”**&quot;表示部分式（1.16)連接式（1)之剩餘部 分-R4的連接點， ❖且R4係一選自如下群體之成員 (a) 選擇性地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：羧酸、-C( = 0)-0-甲基、氟、氯、 甲基、異丙基、甲氧基和羥基，或 · (b) 選擇性地被一羥基所取代之萘基， (c) 選擇性地被一羥基或-C( = 0)0甲基團所取代之吡 B定基， (d) 選擇性地被選自如下群體之取代基所取代的（C3-C〇環烷基：羥基、-(：(=0)-0-((^-(：4)烷基和（c^c%)烷基-(:( = 0)-0-((^-04)烷基， (e) 選擇性地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（CVC6)烷基：羥基、羧酸、-C( = 〇）〇甲基、- -321 - (22) 200305419 c( = 〇）0乙基，（C3-CO環烷基和苯基，其中該苯基係選擇 性地被1或2個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代： 氟、氯、甲基、甲氧基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當 R1係選自如下群體：氣原子和氟， R2係氫原子， ❖ X係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基所 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： 氟、氯、甲基和乙基， ❖ Y係一部分式U · 5)或（1 · 8):
    其中符號表示各部分式連接式（1)之剩餘部分-NH-的連 接點，而符號&quot;* * &quot;表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 _接點， 且其中R5係選擇性地被羥基所取代之苯甲基，且 ❖ Z係基團-C( = 〇）-， -322- (23) 200305419 則R4不能是 a) 未經取代之（C3-CO環烷基， b) 選擇性地被如下群體所取代之苯基：羥基、氟、 氯、甲基、異丙基或甲氧基，或（Cl_C3)烷氧基， c) 選擇性地被一羥基所取代之吡啶基，或 一（ChC6)烷基，其選擇性地被羥基所取代，或被一 苯基所取代，該苯基係選擇性地被如下群體所取代：經 基、氟、氯、甲基或甲氧基， Φ 2)及，當： ❖ R!係選自如下群體：氫原子和氟， ❖ R2係氫原子， ❖ X係·〇-， ❖ R3係一^苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基所 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： 赢、氯、甲基和乙基，且 ❖ Y-Z代表部分式（1.16): · 〇
    其中符號表示部分式（1·16)連接式（1)之剩餘部分-NH-的 連接點，而符號&quot;**&quot;表示部分式（1·16)連接式（1)之剩餘部 分_r4的連接點， -323- (24) 200305419 則R4不能是 a) —（C3-C8)環烷基，或 b) —選擇性地被苯基所取代之（匕-(：6)烷基，而該苯基 係選擇性地被如下群體所取代：羥基、氟、氯、甲基和甲 氧基， 3)及，當： R1係選自如下群體：氫原子和贏，
    ♦&gt; R2係氫原子， ❖ X係-〇-， ❖ R3係一苯基，該苯基在-3或-4位置中被-S-甲基所 取代，且亦選擇性地被一選自如下群體之取代基所取代： 氟、氯、甲基和乙基，且 ❖ Y爲部分式（1.6):
    其中符號，，* &quot;表示各部分式連接式⑴之剩餘部分-N H -的連 接點，而符號π * *，，表示各部分式連接式（1)之剩餘部分Z的 連接點， 且 ❖ Z係基團-C( = 〇）-， 則R4不能是一選擇性地被經基所取代之（Cl-C0)院 基。 -324- 200305419 5 · —種用於製備如申請專利範圍第1項中所描述之式 (1)化合物（其中Z代表一部分式（ι·9)至（1.15)所示之基 團），或其藥學上可接受之鹽或衍生型的方法，其特徵在 於其包含下述步驟：將式（2.1)之化合物：
    其中R1、R 2、X、R3和Υ係如申請專利範圍第1項中之定 義， 與相對應之R4-磺醯氯衍生物（其中Ζ代表一部分式 (1.11)、（1.12)或（1_14)所示之基團）反應， 或與相對應之r4_羧酸衍生物（其中z代表一部分式 (1.9)、（1.13)或（1.15)所示之基團）反應， 或與羰基二咪唑（其中Z代表一部分式（1.10)所示之基 團）反應。 6.—種用於製備如申請專利範圍第1項中所描述之式 (1)化合物（其中 Y-Z —起代表一部分式（1.16)所示之基 團），或其藥學上可接受之鹽或衍生型的方法，其特徵在 於其包含下述步驟：將式（2.2)之化合物： -325- (26) (26)200305419
    其中R!、R2、X和R3係如申請專利範圍第1項中之定 義， _ 與一帶有R4取代基之胺反應。 7. —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項中 所定義之式（1)化合物，或其藥學上可接受之鹽或衍生 型，加上習知之藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑。 8. 如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化合物， 或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其係作爲醫藥 品。 9. 如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化合物， ® 或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其係用於治療 其中涉及PDE4同功酶之疾病、失調及病症。 10. 如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化合 物，或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其係用於 治療發炎性、呼吸性及過敏性疾病、失調及病症，以及用 於治療傷口。 11. 如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化合 物，或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其係用於 -326- (27) (27)200305419 治療選自如下群體之疾病、失調及病症： •屬於任何型態、病原學、或發病原理之氣喘’尤其 是選自下列群體之氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過 敏性氣喘、由IgE傳介之異位性支氣管氣喘、支氣管氣 喘、自發性氣喘、真實氣喘、由病原生理學之素亂所引起 之內生性氣喘、由環境因子所引起之外生性氣喘、未知或 不明原因之自發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣 喘、氣腫性氣喘、由運動所引發之氣喘、由過敏原所引發 之氣喘、由冷空氣所引發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、 真菌、原蟲或病毒感染所引發之感染性氣喘、非過敏性氣 喘、初發性氣喘和哮喘嬰兒症候群， •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻 塞，和肺氣腫， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之阻塞性或發 炎性氣道疾病，尤其是選自下列群體之阻塞性或發炎性氣 道疾病：慢性嗜伊紅白血球性肺炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與此相關之呼吸困 難的 COPD，以不可逆轉之進行性氣道阻塞爲特徵之 COPD、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)和因其它藥物治療所 導致之氣道過度反應加劇， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺沈著病， 尤其是選自下列群體之肺沈著病··鋁礦砂工人病、碳末沈 著病或礦工氣喘、石棉沈滯病、蒸汽裝配匠氣喘、石末沈 著病或打火石病、由吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所引起的睫 327· (28) (28)200305419 毛脫落、由吸入鐵粒所引起的鐵質沈著病、政土沈著病或 硏磨者病、棉屑沈著病或棉-麈氣喘及滑石粉肺沈著病， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管炎， 尤其是選自下列群體之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉 氣管支氣管炎、花生支氣管炎、黏膜性支氣管炎、哮吼性 支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、多痰 性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及肺泡性支氣管 炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管擴張 症，尤其是選自下列群體之支氣管擴張症：圓柱狀支氣管 擴張症、曲張性支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支 氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症和濾 泡性支氣管擴張症， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之季節性過敏 性鼻炎，或常年之過敏性鼻炎，或鼻寶炎，尤其是選自下 列群體之鼻竇炎：膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇 炎、和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻寶炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之類風濕性關 節炎’尤其是選自下列群體之類風濕性關節炎：急性關節 炎、急性痛風性關節炎、慢性發炎性關節炎、退化性關節 炎、感染性關節炎、萊姆氏關節炎、增殖性關節炎、牛皮 癣關節炎和椎骨關節炎， •與發炎相關之痛風，和發燒及疼痛， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之與嗜伊紅白 -328- (29) (29)200305419 血球相關的失調，尤其是選自下列群體之與嗜伊紅白血球 相關的失調：嗜伊紅白血球增多症、肺浸潤性嗜伊紅白血 球增多症、洛夫勒氏症候群、慢性嗜伊紅白血球性肺炎、 熱帶性肺部嗜伊紅白血球增多症、肺支氣管麴菌病、麴菌 瘤、含嗜伊紅白血球之肉芽腫、過敏性肉芽腫性血管炎或 變應性肉芽腫病、多動脈炎結節（PAN)和系統性壞死化血 管炎， •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎，或 過敏性或異位性濕疹， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之蓴麻疹，尤 其是選自下列群體之蓴麻疹：經免疫傳介之蓴麻疹、經補 體傳介之蓴麻疹、由致蓴麻疹物質所誘發之蓴麻疹、由物 理試劑所誘發之蓴麻疹、由壓力所誘發之蓴麻疹、自發性 蓴麻疹、急性蓴麻疹、慢性蓴麻疹、血管性水腫、膽鹼激 素性蓴麻疹、體染色體顯性型或後天型冷性蓴麻疹、接觸 性蓴麻疹、巨大蓴麻疹和丘疹性蓴麻疹， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之結膜炎，尤 其是選自下列群體之結膜炎：有光化性結膜炎、急性鼻黏 膜炎性結膜炎、急性接觸傳染性結膜炎、過敏性結膜炎、 異位性結膜炎、慢性鼻黏膜炎性結膜炎、膿性結膜炎和春 季結膜炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之葡萄膜炎， 尤其是選自下列群體之葡萄膜炎：葡萄膜全部或部分發 炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉 -329- (30) (30)200305419 芽腫性葡萄膜炎、非肉芽腫性葡萄膜炎、晶狀體抗原性葡 萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎；及脈絡視網膜炎， •牛皮癣， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之多發性硬化 症，尤其是選自下列群體之多發性硬化症：原發性進行性 多發性硬化症及緩解之多發性硬化症復發， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之自體免疫性 /發炎性疾病，尤其是選自下列群體之自體免疫性/發炎性 疾病：自體免疫性血液失調、溶血性貧血、再生不良性貧 血、純紅血球貧血、自發性血小板減少性紫斑、系統性紅 斑性狼瘡、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病、皮肌 炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史約氏症候群、自發性 熱帶口瘡、自體免疫性發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、內分 泌性眼病、格雷夫氏病、肉狀瘤、肺泡炎、慢性過敏性肺 炎、原發性膽囊硬化、幼年性糖鋸病或第I型糖鈮病、乾 燥角膜結膜炎、流行性角膜結膜炎、瀰漫性間質性肺纖維 變性或間質性肺纖維變性、自發性肺纖維變性、囊性纖維 變性、帶有或不帶有腎病症候群之腎絲球腎炎、急性腎絲 球腎炎、自發性腎病症候群、最小變化之腎病、發炎性/ 過度增殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、 落葉性天疱瘡和尋常性天疱瘡，器官移植後之同質異抗原 性移植物的排斥作用的預防， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之發炎性腸病 (IBD) ’尤其是選自下列群體之發炎性腸病：膠原性結腸 -330- (31) (31)200305419 炎、結腸息肉、透壁性結腸炎、潰瘍性結腸炎和克隆氏病 (CD)， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之敗血性休 克，尤其是選自下列群體之敗血性休克：腎衰竭、急性腎 衰竭、惡病質、瘧疾性惡病質、腦下垂體性惡病質、鋸毒 性惡病質、心臟性惡病質、腎上腺機能障礙惡病質或愛迪 生氏病、癌性惡病質和由人類免疫缺乏病毒（HI V)感染所 造成之惡病質， φ •肝損傷， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺高壓症， 包括：原發性肺高壓症/特發性肺高壓症、在充血性心臟衰 竭後續發之肺高壓症、在慢性阻塞性肺病後續發之肺高壓 症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症和由缺氧所誘發之肺高 壓症， •骨質流失病，原發性骨質疏鬆症及次發性骨質疏鬆 症， 鲁 •屬於任何型態、病原學、或發病原理之中樞神經系 統失調，尤其是選自下列群體之中樞神經系統失調：抑鬱 症、阿兹海默氏症、巴金森氏症、學習和記憶障礙、遲發 性運動困難、藥物倚賴性、動脈硬化性痴呆，及伴隨著杭 汀頓氏舞蹈症、威爾森氏病、震顫麻痺，和丘腦萎縮之痴 呆， •感染，尤其是由下述病毒所造成之感染：其中這類 病毒會增加其宿主體內之TNF- α的製造，或其中這類病 -331 - (32) (32)200305419 毒對其宿主體內之TNF- α的正調節具感受性’如此，其 複製或其它生命活性會受到負面衝擊，這類病毒包栝選自 如下群體之病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒 (CMV)、流行感冒病毒、腺病毒和疱疹病毒，包括帶狀疱 疹和單純性疱疹， •酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對其宿主 體內之TNF- α的正調節或誘出之TNF- α的製造（如：真菌 性腦膜炎）具感受性，尤其是當將TNF- α與其它選擇之藥 物一同投給，以治療系統性酵母菌和真菌感染，這些選擇 藥物包括但不限於：多黏菌素，如：多黏菌素 Β，咪唑 類，如：氯三苯甲咪唑、依可納唑、黴康唑和酮康唑，三 唑類，如：氟康唑、依特康唑，以及兩性黴素，如：兩性 黴素Β和脂質體兩性黴素Β， •局部缺血-再灌注損傷、局部缺血性心臟病、自體 免疫性糖鋸病、視網膜性自體免疫、慢性淋巴球性白血 病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臟病和輸鈮管病、泌鈮生 殖系和胃腸道失調及攝護腺病， 減少人體或動物體內之斑痕組織形成（如：急性傷口之 癒合中的斑痕組織形成），及 •牛皮癖、其它皮膚及美容用途，包括：消炎、軟化 皮膚、增加皮膚彈性及濕度的活性。 12· —種如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化 合物’或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物之應用， 其係用於製備具PDE4抑制活性之藥物。 332- (33) 200305419 13. —種如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化 合物，或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物之應用， 其係用於製備用來治療發炎性、呼吸性和過敏性疾病、失 調及病症，以及治療傷口之藥物。 14. 一種如申請專利範圍第1項中所定義之式（1)化 合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或組成物之應 用，其係用於製備用來治療選自如申請專利範圍第n項 中所描述之群體中的疾病、失調及病症之藥物。 -333- 200305419 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -5-
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