[go: up one dir, main page]

RS70104A - Derivati nikotinamida, korisni inhibitori pde4 - Google Patents

Derivati nikotinamida, korisni inhibitori pde4

Info

Publication number
RS70104A
RS70104A YUP70104A RS70104A RS 70104 A RS70104 A RS 70104A YU P70104 A YUP70104 A YU P70104A RS 70104 A RS70104 A RS 70104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Bailey
Elisabeth Colette L. Gautier
Alan John Henderson
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
John Paul Mathias
Dale Gordan McLeod
Sandra Marina Monaghan
Blanda Luzia Christa Stammen
Original Assignee
Pfizer Limited,
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0203196A external-priority patent/GB0203196D0/en
Priority claimed from GB0220999A external-priority patent/GB0220999D0/en
Priority claimed from GB0224453A external-priority patent/GB0224453D0/en
Priority claimed from GB0227139A external-priority patent/GB0227139D0/en
Application filed by Pfizer Limited,, Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Limited,
Publication of RS70104A publication Critical patent/RS70104A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate nikotinamida formule (1) i na postupke za dobijanje intermedijara koji se koriste za dobijanje tih derivata, na preparate koji ih sadrže i na upotrebu tih derivata. Derivati nikotinamida u skladu sa ovim pronalaskom su inhibitori fosfodiesteraze-4 i korisni su u mnogim bolestima, poremećajima i stanjima, a naročito za inflamatorne, respiratorne i alergijske bolesti, poremećaje i stanja, kao i za rane.

Description

DERIVATI NIKOTINAMIDA, KORISNI INHIBITORI PDE4
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate nikotinamida opšte formule:
u kojoj Ri, R2, R3, R4, X, Y i Z imaju značenja naznačena niže, i na postupke za dobijanje tih derivata, intermedijara koji se koriste pri njihovom dobijanju, na preparate koji ih sadrže i na njihove upotrebe.
3',5'-ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) predstavljaju veliku klasu enzima, podeljenih u najmanje jedanaest različitih familija, koje se strukturno, biohemijski i farmakološki razlikuju jedna od druge. Enzimi unutar svake familije se obično nazivaju izoenzimima, ili izozimima. Ukupno je više od petnaest genskih proizvoda obuhvaćeno ovom klasom, a dalje razlikovanje potiče od
diferencijalnog cepanja i post-translacionih obrada tih genskih proizvoda. Ovaj pronalazak se prvenstveno bavi sa četiri genska proizvoda četvrte familije PDE, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C i PDE4D. Skupno, ovi enzimi se navode kao izoformi ili podvrste izoenzimske familije PDE4.
Sve PDE karakterišu selektivna, hidrolitička degradacija visokog afiniteta cikličnog nukleotida drugog prenosioca (mesindžera), adenozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cAMP), i osetljivost na inhibiciju sa rolipramom. Proteklih godina otkriveni su brojni selektivni inhibitori PDE4, a blagotvorni farmakološki efekti koji su proistekli iz te inhibicije pokazani su na raznim modelima bolesti (videti npr., Torphv et al.,Environ. Health Perspect.1994,102(10). 79-84; Duplantier et al.,J. Med. Chem.1996, 39, 120-125; Schneider et al.,Pharmacol. Biochem. Behav.1995, 50, 211-217; Banner i Page,Br. J. Pharmacol.1995,114, 93-98; Barnette et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.1995, 273, 674-679; vVright et al.,Can. J. Physiol. Pharmacol.1997, 75, 1001-1008; Manabe et al.,Eur. J. Pharmacol.1997, 332, 97-107 i Ukita et al.,J. Med. Chem.1999, 42, 1088-1099). U skladu sa tim, nastavlja se značajno interesovanje u stanju tehnike u pogledu otkrivanja drugih selektivnih inhibitora PDE4.
Uspešni rezultati su ostvareni u stanju tehnike već sa otkrićem i razvojem selektivnih inhibitora PDE4. Inhibitori PDE4 redukujuin vivodotok eozinofila u pluća životinja napadnutih alergenom, a takođe smanjuju bronhokonstrikciju i povišeno bronhijalno reagovanje posle napada alergena. Inhibitori PDE4 takođe suzbijaju aktivnost imunih ćelija (uključujući CD4<+>T-limfocite, monocite, mast ćelije i bazofile), smanjuju edem pluća, inhibiraju ekscitatornu ne-adrenergijsku ne-holinergijsku neurotransmisiju (eNANC), osnažuju inhibitomu ne-adrenergijsku ne-holinergijsku neurotransmisiju (iNANC), smanjuju mitogenezu glatkih mišića vazdušnih puteva, i izazivaju bronhodilataciju. Inhibitori PDE4 takođe suzbijaju aktivnost brojnih inflamatomih ćelija, povezanih sa patofiziologijom COPD, uključujući monocite/makrofage, CD4<+>T-limfocite, eozinofile i neutrofile. Inhibitori PDE4 takođe smanjuju mitogenezu vaskularnih glatkih mišića i potencijalno interferiraju sa svojstvom ćelija epitela vazdušnih puteva da se generišu pro-inflamatorni posrednici. Preko oslobađanja neutralnih proteaza i kiselih hidrolaza iz njihovih granula, i generisanja reaktivnih kiseoničnih vrsta, neutrofili doprinose destrukciji tkiva, koja je povezana sa hroničnom inflamacijom, a implicirani su još i u patologiji stanja, kao što je emfizem. Prema tome, inhibitori PDE4 su naročito korisni za tretiranje velikog broja inflamatornih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja ili stanja, i za rane, pri čemu su neka od njih u kliničkoj fazi razvoja, uglavnom za tretman astme, COPD, bronhitisa i emfizema.
Efekti inhibitora PDE4 na razne infiamatome odgovore ćelije mogu se koristiti kao osnova za profilisanje i selekciju inhibitora u daljim ispitivanjima. Ti efekti su povišenje cAMP i inhibicija stvaranja superoksida, degranulacija, hemotaksija i faktor nekroze tumora alfa ((TNFa), oslobađanje u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Već su sintetizovani neki derivati nikotinamida koji imaju inhibitorsku aktivnost prema PDE4. Na primer, patentna prijava No. WO 98/45268 opisuje derivate nikotinamida koji imaju aktivnost selektivnih inhibitora izozima PDE4D. Ovi selektivni inhibitori PDE4D su prikazani sledećom formulom:
gde r može biti jednako 0, (A)mmože biti kiseonik, a (B)nmože biti NH, ili može biti jednako 0 ili 1, R<2>i R<3>mogu, uzeti zajedno sa ugljenikom sa kojim su spojeni, da formiraju (C3-C7)cikloalkil prsten, (D)p može biti odsutno, ili može da predstavlja karboksi, R<1>može da se bira između brojnih supstituenata, među
kojima su (CrC6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C6-Cio)aril iii (ne)zasićena (C3-C7) heterociklična grupa, gde svaki pomenuti cikloalkil, aril ili heterocikl može opciono biti supstituisan sa jednim do tri supstituenta.
Patentna prijava No. WO 01/57036 opisuje takođe derivate nikotinamida koji su inhibitori PDE4, korisni za tretiranje raznih inflamatornih, alergijskih i respiratornih bolesti i stanja, sa formulom:
gde su, naročito: n je 1 ili 2, m je 0 do 2, Y je =C(R<E>)- ili -[N-KO)]-, Wje-0-, -S(=0)t- ili -B(R3)-, Q predstavlja razne prstenove, među kojima su monociklični (C5-C7)cikloalkil ostaci, Z je -ORi2)-C(=0)Ri2ili CN, a R12se bira između alkil, alkenil, cikloalkil, fenil, benzil i monocikličnih heterocikličnih ostataka.
Međutim, još uvek postoji ogromna potreba za dodatnim inhibitorima PDE4 koji pokazuju poboljšan terapeutski indeks, sa što je moguće manje štetnih efekata, kao što je na primer povraćanje.
Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate nikotinamida, opšte formule (1):
gde su:
Ri i R2se svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo, cijano, (Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkoksi,
X je -O-, -S- ili -NH-
R3je član koji se bira iz grupe koju čine:
(a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, cijano, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (CrC4)tioalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NH((Ci-C4) alkil), hidroksi, -0-C(=0)(CrC4)alkil, -C(=0)-0-(CrC4)alkil, hidroksi-(Cn-C^alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili (b) biciklične grupe, koje formiraju jednu od sledećih struktura (1.1) do (1.4):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake ove delimične formule
(1.1) do (1.4) sa preostalim delom formule (1),
Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake ove delimične formule (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima -NH- u formuli (1), a pokazuje mesto spajanja
svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) za preostale delove Z u formuli (1), i gde
R5predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4) alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, (CrC4)alkil, (d-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci-C4)alkil, karboksilna kiselina (-COOH),
-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, (Ci-C4)haloalkil i C(=0)NH2,
Z je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.15):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.15) sa preostalim delom Y u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.15) sa preostalim delovima R4u formuli (1),
ili alternativno,
Y-Z zajedno predstavljaju grupu formule (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -R4u formuli (1), i
R4je član koji se bira iz grupe koju čine:
(a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, -(d-C4)alkil-COOH, -(C1-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, -(d-C4)alkil, -(Ci-C4)alkoksi, -(Ci-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(Ci-C4) alkil, ili (b) (d-CeJalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina,
-C(0)-0-(CrC4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-Cs)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), C(=0)0(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)
alkoksi, (CrC4) haloalkil, hidroksi i hidroksi(CrC4)alkil,
ili, ukoliko to odgovara, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti,
pod uslovom da:
1) ako su:
Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2predstavlja atom vodonika,
X predstavlja -O-,
R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji
se bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (CrC3)alkoksi,
Y predstavlja delimična formula (1.5) ili (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), i gde je
Rsčlan koji se bira iz grupa koje čine (CrC4)alkil i fenil(Ci-C4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa halo, (CrC3)alkil, (d-C3)alkoksi ili hidroksi, a
Z predstavlja radikal -C(=0)-,
tada R4ne može biti:
a) (C3-Cs)cikloalkil, opciono supstituisan sa (Ci-C3)alkil,
b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, u kome se 1 do 3 heteroatoma nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten
svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (C1-C3) alkoksi, ili
c) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, u kome su ugrađena 1 do 3
heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo,
(Ci-C3) alkil ili (CrC3)alkoksi,
2) i ako su:
R1se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2predstavlja atom vodonika,
X predstavlja -O-,
R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (d-C3)alkil i (CrC3)alkoksi, i
Y-Z predstavlja delimična formula (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1),
tada R4ne može biti:
a) (C3-C8)cikloalkil, ili
b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa fenilom, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se
nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci.C3)alkil ili (C1-C3)
alkoksi, i
3) i ako su:
R1se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2predstavlja atom vodonika,
X predstavlja -O-,
R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci.C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (CrC3)alkoksi, i Y predstavlja delimična formula (1.6):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), a
Z predstavlja radikal -C(=0)-,
tada R4ne može biti (Ci-d)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S.
Nađeno je da su ovi derivati nikotinamida inhibitori izoenzima PDE4, koji su naročito korisni za tretiranje inflamatornih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja i stanja, ili za rane, jer pokazuju odličnu terapeutsku upotrebljivosti i terapeutski indeks.
Ovde, u opštoj formuli (1), halo označava atom halogena, koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo i jodo, a naročito fluoro ili hloro.
Radikali (Ci-C4)alkil ili (d-CeJalkil označavaju grupu ravnog lanca ili račvastu, koja sadrži 1 do 4 i 1 do 6 atoma ugljenika, respektivno. Ovaj naziv se primenjuje takođe ako oni nose supstituente, ili se dogodi da su oni suptituenti drugih radikala, na primer u (Ci-C4)alkoksi radikalima, (Ci-C4)tioalkil radikalima, (CrC4)haloalkil radikalima, hidroksi(Ci-C4)alkil radikalima, C(=0)0(d-C4)alkil radikalima, itd. Primeri pogodnog (Ci-C4)radikala i (d-CeJalkil radikala su metil, etil, n-propil,/zo-propil, n-butil,/zo-butil, se/c-butil, ferc-butil, pentil i heksil. Primeri pogodnih (d-d)alkoksi radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, /zo-propiloksi, n-butiloksi, /zo-butiloksi, se/c-butiloksi i ferc-butiloksi. Primeri pogodnih (d-C4) tioalkil radikala su tiometil, tioetil, tio-n-propil, tio-/zo-propil, tio-n-butil, tio-/zo-butil, tio-se/f-butil i tio-terc-butil. (Ci-C4)haloalkil radikali su alkil radikali supstituisani sa halo. Oni mogu da sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma halogena, ukoliko se drugačije ne naznači. Poželjno je da pomenuti halo bude fluoro, hloro, bromo ili jodo, a naročito fluoro ili hloro. Na primer, u fluoro-supstituisanom alkil radikalu metil grupa može biti prisutna kao trifluorometil grupa. Isto to se odnosi na hidroksi(d-C4)radikale, izuzev što su to alkil radikali supstituisani sa hidroksi grupom (-OH). U skladu sa poželjnom realizacijom pomenutog pronalaska, ti radikali sadrže jedan hidroksi supstituent. Primeri pogodnih hidroksi(d-C4)alkil radikala su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
(C3-Ce)cikloalkil radikali predstavljaju 3-člane do 8-člane zasićene monociklične prstenove. Primeri pogodnih (C3-C8)cikloalkil radikala su naročito ciklopropil,
ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Ovi radikali mogu opciono biti supstituisani kao što je iskazano u definiciji za R3. Primeri supstituisanih (C3-C8)cikloalkil radikala su na primer, 2-metilcikloheksil, 3-metilcikloheksil, 4-metilcikloheksil, 5-metilcikloheksil, 6-metilcikloheksil, 2-hidroksicikloheksil, 3-hidroksicikloheksil, 4-hidroksicikloheksil, 5-hidroksicikloheksil, 6-hidroksicikloheksil, 2-fluorocikloheksil, 3-fluorocikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 5-fluorocikloheksil, 6-fluorocikloheksil, 2-metil-3-hidroksicikloheksil, 2-metil-4-hidroksicikloheksil, 2-hidroksi-4-metilcikloheksil, itd.
U gornjoj opštoj formuli (1), heteroaril je radikal monocikličnog ili policikličnog aromatičnog sistema koji ima 5 do 14 članova prstena, koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, zavisno od broja i kvaliteta ukupnog broja članova u prstenu. Primeri heteroatoma su azot (N), kiseonik (0) i sumpor (S). Ukoliko se sadrži više heteroatoma, ovi mogu biti isti ili različiti. Heteroaril radikali mogu takođe biti nesupstituisani, monosupstituisani ili polisupstituisani, kao što je pokazano u definiciji za R3i R4u gornjoj formuli (1) ovog pronalaska. Poželjno je da heteroaril predstavlja monociklični ili biciklični aromatični radikal, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4, a naročito 1, 2 ili 3, identična ili različita heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, 0 i S. Naročito poželjan heteroaril je monociklični ili biciklični aromatični radikal koji ima 5 do 10 članova prstena, a naročito 5-člani do 6-člani monociklični aromatični radikal, koji sadrži: (i) od 1 do 4 azota kao heteroatome, ili (ii) 1 ili 2 azota kao heteroatome i 1 kiseonik kao heteroatom ili 1 sumpor kao heteroatom, ili (iii) 1 ili 2 kiseonika ili sumpora kao heteroatome. Primeri pogodnih heteroaril radikala su radikali koji se izvode iz pirola, furana, furazana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, tetrazola, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indola, izoindola, indazola, purina, nafthiridina, ftalazina, hinolina, izohinolina, hinoksalina, hinazolina, cinolina i derivata ovih heteroarila sa pripojenim benzo ostatkom, kao što su na primer, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol i benzotiazol. Naročito poželjni su heteroradikali koji se biraju između pirolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furanil, tienil, piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Azotni heteroaril radikali mogu takođe biti prisutni kao N-oksidi ili kao kvaternerne soli.
U opštoj formuli (1), u skladu sa ovim pronalaskom, kada je radikal mono- ili polisupstituisan, pomenuti supstituent(i) može biti lociran u bilo kom željenom položaju. Takođe, kada je neki radikal polisupstituisan, pomenuti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ukoliko se drugačije ne naznači.
Derivati nikotinamida formule (1) mogu se dobiti korišćenjem konvencionalnih procedura, kao što su sledeće ilustrativne metode, gde su Ri, R2, R3, R4, X, Y i Z definisani ranije za derivate nikotinamida u formuli (1), ukoliko se drugačije ne naznači.
Ukoliko Z u opštoj formuli (1) predstavlja grupu delimične formule (1.9) do (1.15), derivati nikotinamida formule (1) se mogu dobiti polazeći od jedinjenja formule (2.1):
gde su R1, R2, X, R3i Y ranije definisani, za derivate nikotinamida formule (1).
Ukoliko Z predstavlja grupu delimične formule (1.11), (1.12) ili (1.14), jedinjenja formule (2.1) mogu da reaguju sa odgovarajućim derivatom R4-sulfonilhlorida (R4SO2CI, ili R4NHSO2CI, ili R4C(=0)NHS02CI) u pogodnom rastvaraču (npr. dihlorometan) i u prisustvu organske baze (npr. trietilamin), na temperaturi koja se kreće od 0°C do sobne temperature (oko 20°C).
Ukoliko Z predstavlja grupu delimične formule (1.9), (1.13) ili (1.15), jedinjenja formule (2.1) mogu da reaguju sa odgovarajućim derivatom R4-karboksilna kiselina (R4COOH, ili R4S02NH-CH2-COOH, ili R4C(=0)NH-CH2-COOH), koristeći agens za aktiviranje, u prisustvu pogodnog rastvarača (npr. dimetilformamid) i organske baze (npr. N-metilmorfolin), na sobnoj temperaturi. Aktiviranje kiseline se može postići korišćenjem, na primer: a) 1-hidroksibenzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, ili
b) karbonildiimidazola, ili
c) oksalilhlorida i dimetilformamida (sa dihlorometanom kao rastvaračem), ili d)0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-A/,A/, N', N -tetrametiluronijumheksafluorofosfata
(reagens HATU).
Ukoliko Z predstavlja grupu delimične formule (1.10), jedinjenja formule (2.1) mogu da reaguju sa karbonildiimidazolom, u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlorometan), ili sa ekvivalentom fozgena (kao što je trifozgen), a dobijeni intermedijar reaguje sa aminom koji kao supstituent ima R4.
Mora se istaći da kada R3i R4u derivatima nikotinamida formule (1) predstavljaju fenil prstenove supstituisane sa alkoksi, da ove strukture mogu da se konvertuju u hidroksi analoge, koristeći neke od uslova za deprotekciju, koji su dobro poznati onome ko je verziran u stanje tehnike. Slično, kada R4poseduje estarsku funkcionalnost, ove strukture se mogu lako konvertovati u karboksilnu kiselinu, jednostavnom saponifikacijom, koristeći hidrokside alkalnih metala, što je dobro poznato onome ko je verziran u stanje tehnike.
Jedinjenja opšte formule (2.1) se mogu dobiti uklanjanjem zaštitne grupe "Prat" iz jedinjenja opšte formule (3.1):
gde su Ri, R2, X, R3i Y definisani ranije za derivate nikotinamida formule (1), a Prot je pogodna zaštitna grupa, koja obuhvata, ali bez ograničavanja, benzil ili karbamat (npr. butoksikarbonil), u skladu sa metodama koje su dobro poznate onome ko je verziran u stanje tehnike.
Jedinjenja formule (3.1) se mogu dobiti u skladu sa dva puta sinteze. Prvi put sinteze pokazuje Shema 1:
gde su R1, R2, X, R3, Y i Prot ranije definisani, a R' predstavlja (Ci-C4)alkil radikal.
U tipičnoj proceduri, nikotinatni estar formule (6) može da reaguje sa odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom, formule R3XH (7), u odgovarajućem rastvaraču (na primer, dimetilformamid ili dioksan) koji sadrži bazu, kao što je cezijum-karbonat, na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 100°C, dajući jedinjenje formule (5.1). Ovo jedinjenje se može saponifikovati sa alkalnim hidroksidom, dajući kiselinu formule (4.1), koja se zatim konvertuje u jedinjenje formule (3), reakcijom sa mono-zaštićenim diaminom formule NH2-Y-Prot, koristeći agens za aktiviranje, kao što su oni koji su opisani u jednoj od metoda aktiviranja navedenih gore (tj. a) 1-hidroksibenzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrhlorid, ili b) karbonildiimidazol, ili c) oksalilhlorid i dimetilformamid, ili d) reagens HATU, sa dihlorometanom kao rastvaračem).
U skladu sa drugom alternativom, jedinjenja formule (3.1) se mogu dobiti kao što pokazuje Shema 2:
gde su Rl R2, X, R3, Y, R4, R' i Prot opisani ranije.
U tipičnoj proceduri, nikotinatni estar formule (6) se može hidrolizovati korišćenjem hidroksida alkalnog metala u nikotinsku kiselinu formule (5.2), koja reaguje sa mono-zaštićenim diaminom formule NH2-Y-Prot, koristeći jednu od metoda aktiviranja opisanih gore. Hloropiridin formule (4.2), dobijen u prethodnom koraku, može zatim da reaguje sa odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom, formule R3XH (7), u odgovarajućem rastvaraču (na primer, dimetilformamidu ili dioksanu), koji sadrži bazu, kao što je cezijum-karbonat, na temperaturi koja se kreće od sobne temperature (oko 20°C) do 100°C.
Jedinjenja formule (6) i (7), kao i monozaštićeni diamin formule NH2-Y-Prot, su ili komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti konvencionalnim procedurama, koje su dobro poznate onome ko je verziran u stanje tehnike.
Ukoliko Y-Z u opštoj formuli (1, zajedno predstavljaju grupu delimične formule (1.16), derivati nikotinamida formule (1) se mogu dobiti polazeći od jedinjenja formule (2.2):
gde su R2, R2, X i R3ranije opisani, za derivate nikotinamida formule (1), reakcijom amina koji ima R4kao supstituent, korišćenjem jedne od metoda aktiviranja koje su ranije navedene.
Jedinjenja formule (2.2) mogu se dobiti polazeći od odgovarajućeg estra formule (3.2):
gde su R2, R2, X i R3ranije opisani, za derivate nikotinamida formule (1), a R" predstavlja (Ci-C4)alkil radikal ili benzil radikal. Ukoliko R" predstavlja (Ci-C4)alkil radikal, jedinjenja formule (2.2) se dobijaju saponifikacijom, u skladu sa standardnim procedurama, tamo gde se još dobijaju jedinjenja formule (2.2), preko hidrogenovanja, u skladu sa standardnim procedurama dobro poznatim onome ko je verziran u stanje tehnike.
Jedinjenja formule (3.2) se mogu dobiti u skladu sa dva puta sinteze. Prvi put sinteze pokazuje Shema 3:
gde su Pm, R2, R2, X, R3, R4, R' i R" ranije opisani.
U tipičnoj proceduri, nikotinska kiselina formule (5.2), koja se dobija iz jedinjenja formule (6), kao što je ranije opisano, može da reaguje sa alkil-4-aminocikloheksilkarboksilatom, koristeći jednu od metoda aktiviranja navedenih ranije. Hloropiridin formule (4.3) zatim reaguje sa odgovarajućim alkoholom, tiolom ili aminom, formule R3XH (7), u odgovarajućem rastvaraču (npr. dimetilformamid ili dioksan), koji sadrži bazu, kao što je cezijum-karbonat, na temperaturama koje se kreću od sobne temperature (oko 20°C) do 100°C.
U skladu sa drugom alternativom, jedinjenja formule (3.2) mogu takođe da se dobiju direktno iz jedinjenja formule (4.1), kao što je ranije opisano:
reakcijom sa alkil-4-aminocikloheksilkarboksilatom, koristeći jednu od metoda aktiviranja opisanih ranije. Pomenuto jedinjenje formule (4.1) se može dobiti kao što je već ovde gore opisano.
U skladu sa poslednjom alternativom, derivati nikotinamida formule (1) se mogu dobiti reakcijom kiseline formule (4.1), kao što je ranije opisano:
sa derivatom amina formule (8): NH-Y-Z-R4, koristeći jednu od metoda aktiviranja opisanih ranije. Pomenuto jedinjenje formule (4.1) se može dobiti kao što je već gore opisano.
Derivat amina formule (8) se može dobiti u skladu sa sledećom Shemom 4:
gde su R4, Z i Y opisani ranije za derivate nikotinamida formule (1), a Prot je pogodna zaštitna grupa, koja obuhvata, ali bez ograničavanja, benzil ili karbamat (npr. butoksikarbonil).
U tipičnoj proceduri, zaštićeni amin Prot-NH-Y može da reaguje sa kiselinom formule (10), korišćenjem jedne od metoda aktiviranja koje su ranije opisane. Deprotekcija nastalog jedinjenja formule (9), po metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, daje amin formule (8).
Jedinjenja formule (10), kao i mono-zaštićeni amin formule Y-Prot-NH-Y, su ili komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti konvencionalnim procedurama, koje su dobro poznate onome ko je verziran u stanje tehnike.
Sve gornje reakcije i dobijanja novih polaznih materijala, korišćenjem prethodnih metoda, su konvencionalni, a odgovarajući reagensi i uslovi reakcije za njihovo obavljanje ili dobijanje, kao i procedure izolovanja željenih proizvoda, su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, sa pozivanjem na prethodnu literaturu, primere i preparate.
Za neke od koraka ovde opisanog postupka za dobijanje derivata nikotinamida formule (1), može biti potrebno da se zaštite potencijalno reaktivne funkcije, ako se ne želi da reaguju. U tom slučaju, može se koristiti bilo koji kompatibilan radikal. Posebno, mogu se koristiti metode, kao što su one koje su opisali T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981) ili McOmie (Protective Groups in Organic Chemistrv, Plenum Press, 1973).
Takođe, derivati nikotinamida formule (1), kao i intermedijari za njihovo dobijanje, mogu se prečistiti u skladu sa raznim dobro pozantim metodama, kao što su na primer kristalizacija ili hromatografija.
U skladu sa prvim aspektom, naročito poželjni derivati nikotinamida formule (1) su oni u kojima su: Rii R2svaki nezavisno, član koji se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo, cijano, (Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkoksi,
X je-O-,
R3je član koji se bira iz grupe koju čine:
a) fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, trilfuorometil, trifluorometoksi, (Ci_C4)alkil ili (Ci.C4)alkoksi, (CrC4)tioalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)NH((Ci-C4)alkil), hidroksi, -0-C(=)(d-C4)alkil, -C(=0)-0-(CrC4)alkil, hidroksi(Ci-C4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkiloksi, ili b) biciklična grupa koja formira jednu od sledećih struktura (1.1) do (1.4):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.1)
do (1.4) sa preostalim delom formule (1),
Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima Z formule (1),
i gde je
R5član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, (Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(CrC4)alkil, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-(CrC4)alkil, (Ci-C4) haloalkil i -C(=0)NH2,
Z je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove Y formule (1), a pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove -R4formule (1),
ili alternativno,
Y-Z zajedno, predstavlja grupa formule (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1),
i
R4je član koji se bira iz grupe koju čine:
a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, (d-C4)alkil-COOH, (CrC4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, (CrC4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(d-C4) alkil, ili b) (d-CeJalkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina,
-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina, -C(=0)0(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, (d-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksi, (Ci-C4)
haloalkil, hidroksi i hidroksi(Ci-C4)alkil,
ili, ukoliko to odgovara, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izomeri, tautomeri, siolvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti,
pod uslovom da:
1) ako su:
Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2je atom vodonika,
X je -0-,
R3je fenil, supstituisan sa (CrC4)tioalkil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (CrC3)alkil i (Ci-C3)alkoksi,
Y je delimična formula (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z formule (1),
Rs je član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa halo, (Ci-C3)alkil, (d-C3)alkoksi ili hidroksi, i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
a) (Cs-C^cikloalkil, opciono supstituisan sa (Ci-C3)alkil,
b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma,
koji se nezavisno biraju između N, 0 i S, a svaki ovaj fenil i heterociklični prsten
je opciono supstituisan sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3)alkoksi, ili
c) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se nezavisno
biraju između N, 0 i S, a svaki ovaj fenil ili heterociklični prsten je opciono supstituisan sa hidroksi, halo, (CrC3)alkil ili (d-C3)alkoksi,
2) i ako su:
R1se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2je atom vodonika,
X je-O-,
R3je fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil u -3 ili- Apoložaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (CrC3)alkil i (Ci-C3)alkoksi, i
Y-Z ie delimična formula (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4 formule (1),
tada R4ne može biti:
a) (C3-C8)cikloalkil, ili
b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa fenil, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se
nezavisno biraju između N, O i S, a svaki ovaj fenil ili heterociklični prsten
je opciono supstituisan sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3)alkoksi,
3) i ako su:
Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil,
R2je atom vodonika,
X je-O-,
R3je fenil, supstituisan sa (d-C4)tioalkil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (Ci-C3)alkoksi,
Y je delimična formula (1.6):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formule za preostale delove -NH- formule (1), a " '*" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z brmule (1), i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
(Ci-Ce)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, 0 iS.
Još više su poželjni derivati nikotinamida formule (1) u kojima su:
R1i R2svaki nezavisno, član koji si 3 bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo,
X je -0-,
R3je član koji se bira iz grupe koju čine:
a) fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil,
trifluorometoksi, (C3-C8)cikloalkil, (G3-Ce)cikloalkiloksi i (Ci-C4)tioalkil, ili
b) biciklična grupa koja formira jednu od sledećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.1),
(1.3) ili (1.4) sa preostalim delom formule (1),
Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8; sa preostalim delovima Z formule (1),
i gde je
Rs fenil(CrC4)alkil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil i hidroksi(Ci-C4)alkil,
Z je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajan<j>a svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove Y forrr ule (1), a pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove -R4formule (1),
ili alternativno,
Y-Z zajedno predstavlja grupa fornule (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4 formule (1),
i
R4je član koji se bira iz grupe koju čir e:
a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-Ce)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Cr04)alkil, (Ci-C4)alkil-COOH, (CrC4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, hidroksi(Ci-C4)alkil i hidroksi, ili
b) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan i a 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-(d-C4)
alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C:t-C8)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina, -C(=0)0(CrC4)alkil, halo, -(Ci-C4)
alkil, (Ci-C4)alkoksi, hidroksi(Ci-C4)alkil i hidroksi,
ili, ukoliko to odgovara, njihove farmacejtski prihvatljive soli i/ili njihovi izomeri, tautomeri, siolvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti,
pod uslovom da:
1) ako su:
Rise bira iz grupe koju čine atom voconika i halo,
R2je atom vodonika,
X je-O-,
R3je fenil, supstituisan sa (CrC4)tioalkil u -3 ili- 4položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisanna1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo i (Ci-C3)alkil,
Y je delimična formula (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spa<j>anja svake od delimičnih formule za preostale delove -NH- formule (1), a " *" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z formule (1),
i gde je
R5je fenil(CrC4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa hidroksi, i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
a) (C3-C8)cikloalkil, opciono supstituisan sa (d-C3)alkil,
b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, O i S, a svaki ovaj fenil i heterociklični
prsten je opciono supstituisan sa hidroksi, halo, (CrC3)alkil ili (CrC3)
alkoksi, ili
c) (d-CeJalkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se
nezavisno biraju između N, O i S, ži svaki ovaj fenil ili heterociklični prsten
je opciono supstituisan sa hidroksi halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3)alkoksi,
2) i ako su:
Rise bira iz grupe koju čine atom voc onika i halo,
R2je atom vodonika,
X je-O-,
R3je fenil, supstituisan sa (CrC4)tioalkil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo i (Ci-C3)alkil, i
Y-Z je delimična formula (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1),
tada R4ne može biti:
a) (C3-C8)cikloalkil, ili
b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa fenil, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se nezavisno
biraju između N, 0 i S, a svaki ovaj fenil ili heterociklični prsten je opciono supstituisan sa hidroksi, halo, (CrC3)alkil ili (CrC3)alkoksi,
3) i ako su:
Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo,
R2je atom vodonika,
X je -0-,
R3je fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (d-C3)alkil i (Ci-C3)alkoksi,
Y je delimična formula (1.6):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formule za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z formule (1), i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
(d-C6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, O iS.
Još poželjniji su naročito derivati nikotinamida formule (1) u kojima su:
R1je atom vodonika ili fluoro,
R2je atom vodonika,
X je -0-,
R3je član koji se bira iz grupe koju čine:
a) fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, metil, etil, metoksi,
trifluorometil, trifluorometoksi, ciklopropil, ciklobutiloksi i metiltio, ili
b) biciklična grupa koja formira jednu od sledećih struktura (1.1, (1.3) ili (1.4):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.1,
(1.3) ili (1.4) sa preostalim delom formule (1),
Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima Z formule (1),
i gde je
F?5benzil grupa supstituisana sa hidroksi supstituentom na prstenu,
Z je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove Y formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula (1.9) do (1.11) i (1.15) za preostale delove -R4formule (1),
ili alternativno,
Y-Z zajedno predstavlja grupa formule (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1),
i
R4je član koji se bira iz grupe koju čine:
a) fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-metil,
fluoro, hloro, metil,/zo-propil, metoksi i hidroksi, ili
b) naftil, opciono supstituisan sa hidroksi,
c) piridil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili -C(=0)-0-metil grupom.
d) (C3-C8)cikloalkil, opciono supstituisan sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine hidroksi, -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil e) (d-C6)alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina,
-C(=0)Ometil, -C(=0)Oetil, (C3-C8)cikaloalkil i fenil, gde je pomenuti fenil
opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju
iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil, metoksi i hidroksi,
ili, ukoliko to odgovara, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izomeri, tautomeri, siolvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti,
pod uslovom da:
1) ako su:
Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro,
R2je atom vodonika,
X je-O-,
R3je fenil, supstituisan sa -S-metil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil,
Y je delimična formula (1.5) do (1.8):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z formule (1),
R5je benzil opciono supstituisan sa hidroksi, i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
a) nesupstituisani (C3-C8)cikloalkil,
b) fenil, opciono supstituisan sa hidroksi, fluoro, hloro, metil,/zo-propil ili metoksi, ili (Ci-C3)alkoksi,
c) piridil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili
d) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, opciono
supstituisan sa hidroksi, fluoro, hloro, metil ili metoksi,
2) i ako su:
R1se bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro,
R2je atom vodonika,
X je-O-
R3je fenil, supstituisan sa -S-metil u -3 ili- 4položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil, i
Y-Z predstavlja delimična formula (1.16):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1),
tada R4ne može biti:
a) (C3-C8)cikloalkil, ili
b) (Ci-Ce)alkil, opciono supstituisan sa fenil, opciono supstituisan sa hidroksi,
fluoro, hloro, metil i metoksi,
3) i ako su:
Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro,
R2je atom vodonika,
X je-O-
R3je fenil, supstituisan sa -S-metil u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe je opciono supstituisan sa 1 supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil,
Y je delimična formula (1.6):
gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake od delimičnih formula za preostale delove Z formule (1), i
Z je radikal -C(=0)-
tada R4ne može biti:
(CrC6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi.
Naročito poželjni primeri derivata nikotinamida su ona jedinjenja formule (1) koja su opisana u odeljku Primeri, koji sledi u nastavku.
Derivati nikotinamida formule (1) mogu se takođe opciono transformisati u farmaceutski prihvatljive soli. Naročito, farmaceutski prihvatljive soli derivata nikotinamida formule (1) predstavljaju njihove kisele adicione i bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz mineralnih ili organskih netoksičnih kiselina, koje formiraju netoksične soli. Pogodni primeri ovih kiselih adicionih soli su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hidrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat.
Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje daju netoksične soli, kao što su soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili adicione soli sa amonijakom i fiziološki tolerantnim organskim aminima. Pogodni primeri ovih baznih soli su soli natrijuma, kalijuma, aluminijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka ili amonijuma, kao i adicione soli sa trietilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trimetilaminom, metilaminom, propilaminom, diizopropilaminom, N,N-dimetiletanolaminom, benzilaminom, dicikloheksilaminom, N-benzil-p-fenetilaminom, N,N'-dibenziletilendiaminom, difeniletilendiaminom, kininom, holinom, argininom, lizinom, leucinom, dibenzilaminom, tri (2-hidroksietil)aminom ili a,a,a- tri(hidroksimetil)metilaminom.
Jedinjenja koja sadrže i kisele grupe i bazne grupe mogu biti prisutna takođe u obliku internih soli ili betaina, koje su takođe obuhvaćene ovim pronalaskom. Za pregled pogodnih soli, videti Berge et al.,J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19.
Soli se obično mogu dobiti iz derivata nikotinamida formule (1) u skladu sa uobičajenim procedurama koje su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike, na primer, kombinovanjem sa organskom ili neorganskom kiselinom, bazom, rastvaračem ili disperzantom, ili alternativno iz drugih soli, izmenom anjona ili izmenom katjona. So se može taložiti iz rastvora, pa sakupiti filtriranjem, ili se može regenerisati isparavanjem rastvarača.
Derivati nikotinamida formule (1) mogu takođe biti prisutni u stereoizomemim oblicima. Ukoliko derivati nikotinamida formule (1) sadrže jedan ili više centara asimetrije, oni mogu, nezavisno jedan od drugog, imati (S) konfiguraciju ili (R) konfiguraciju. Ovaj pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere derivata nikotinamida formule (1), na primer enantiomere i dijastereomere, i smeše dva ili više stereoizomemih oblika, na primer smeše enantiomera i/ili dijastereomera u svim odnosima. Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na enantiomere u enantiomemo čistom obliku, i levogire i desnogire antipode, u obliku racemata i u obliku smeša dva enantiomera u svim odnosima. Ovaj pronalazak isto tako se odnosi na dijastereomere i dijastereomemo čist oblik, i na oblik smeša u svim odnosima. U slučaju cis/trans izomerije, ovaj pronalazak se odnosi i na cis oblik, i na trans oblik, i na smeše ovih oblika u svim odnosima. Pojedinačni stereoizomeri se mogu dobiti, ukoliko se to želi, upotrebom stereohemijski homogenih polaznih supstanci prilikom sinteze, pomoću stereoselektivne sinteze ili razdvajanjem smeše, u skladu sa uobičajenim metodama, na primer, hromatografijom, kristalizacijom ili hromatografijom na hiralnim fazama. Ukoliko je potrebno, može se obaviti derivatizacija pre razdvajanja stereoizomera. Smeša stereoizomera se može razdvojiti u fazi derivata nikotinamida formule (1), ili u fazi polazne supstance ili intermedijara, tokom sinteze.
Jedinjenja formule (1) u skladu sa ovim pronalaskom mogu pored toga da sadrže mobilne atome vodonika, tj. da su prisutna u raznim tautomemim oblicima. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na sve tautomere jedinjenja formule (1).
Ovaj pronalazak pored toga obuhvata i druge vrste derivata, derivata nikotinamida formule (1), na primer, solvate, kao što su hidrati, i polimorfni oblici, tj. razne različite kristalne strukture drivata nikotinamida, u skladu sa ovim pronalaskom.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe sve pogodne izotopske varijetete derivata nikotinamida formule (1) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Izotopski varijetet derivata nikotinamida formule (1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se definiše tako što se najmanje jedan atom zameni sa atomom koji ima isti atomski broj, ali različitu atomsku masu od atomske mase koja se obično nalazi u brirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u derivate nikotinamida formule (1) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,13C,1<4>C, 1<5>N, 1<7>0,1<8>0, 3<5>S,<i>8pj36q| re<gp>ektivno. Neki izuotopski varijeteti derivata nikotinamida formule (1) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su, na primer, oni u kojima je ugrađen radioaktivan izotop, kao što su<3>H ili<14>C, pa su korisni u ispitivanjima raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Tricijumovani, tj. sa<3>H, i ugljenik-14, tj. sa<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog lakoće njihovog dobijanja i mogućnosti detekcije. Dalje, supstitucija sa izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti neke terapeutske prednosti, koje potiču od njihove veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećano poluvreme životain vivo,ili smanjenje zahteva u doziranju, pa stoga pod nekim okolnostima mogu biti poželjni. Izotopski varijeteti derivata nikotinamida formule (1) i njihovih farmaceutski prihvatljvih soli iz ovog pronalaska, mogu obično da se dobiju konvencionalnim procedurama, kao što su ilustrativne metode, ili dobijanja opisana u Primerima i Preparatima u nastavku, korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijeteta pogodnih reaktanata.
Ukoliko je potrebno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na aktivne metabolite derivata nikotinamida formule (1), tj. derivate koji se formiraju tokom ćelijskog metabolizma i koji su aktivni u organizmu. Na primer, takvi metaboliti mogu biti derivati glukuronida, derivati N-oksida ili derivati sulfonata jedinjenja formule (1).
U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak se odnosi na smeše derivata nikotinamida formule (1), kao i na njihove smeše i farmaceutski prihvatljive soli, sa solvatima, polimorfima, izomernim oblicima, metabolitima i/ili izotopskim oblicima.
U skladu sa ovim pronalaskom, svi gore pomenuti oblici derivata nikotinamida formule (1), izuzev farmaceutski prihvatljivih soli (tj. pomenuti solvati, polimorfi, izomemi oblici, metaboliti i izotopski oblici) definišu se kao "izvedeni oblici" derivata nikotinamida formule (1), prema onome što sledi.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, su vredna farmaceutski aktivna jedinjenja, koja su pogodna za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja u kojima učestvuju enzimi PDE4, a naročito u inflamatornim poremećajima, alergijskim poremećajima, respiratornim poremećajima i kod rana. Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi izvedeni oblici, kao što je pomenuto gore, mogu se u skladu sa ovim pronalaskom ordinirati animalnim bićima, prvenstveno sisarima, a naročito humanim bićima, kao farmaceutski proizvodi za terapiju ili profilaksu. Oni se mogu ordinirati kao takvi, u smešama jednog sa drugim, ili u obliku farmaceutskih preparata, koji dozvoljavaju enteričko (kroz želudac) ili parenteralno (ne kroz želudac) ordiniranje, koji kao aktivni konstituent sadrže efikasnu dozu najmanje jednog derivata nikotinamida formule (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih dodataka i/ili aditiva.
Dakle, ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutske preparate koji sadrže efikasnu dozu najmanje jednog derivata nikotinamida formule (1) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih dodataka i/ili aditiva.
Ti preparati se dobijaju u skladu sa dobro poznatim metodama, koje su kompatibilne sa standardnom farmaceutskom praksom. Pomenuti preparati obično sadrže od 0,5 mas% do 60 mas% aktivnog jedinjenja i od 40 mas% do 99,5 mas% dodataka i/ili aditiva. U skladu sa ovim pronalaskom, pomenuti dodaci i/ili aditivi su agensi, dobro poznati stručnjaku, a služe za obezbeđivanje pogodnih svojstava konačnom farmaceutskom preparatu. Tipični dodaci i/ili aditivi su, ali se nikako ne ograničavaju njima, agensi za zakišeljavanje i alkalizovanje, propelanti aerosola, anti-mikrobni agensi (uključujući anti-bakterijske, anti-fungalne i anti-protozoalne agense), antioksidanti, agensi za puferovanje, agensi za helatiranje, dermatološki aktivni agensi, agensi za dispergovanje, agensi za suspendovanje, emolienti, agensi za emulgovanje, poboljšavao penetracije, prezervativi, agensi za sekvestiranje, rastvarači, stabilizatori, agensi za skupljanje, šećeri, surfaktanti i agensi za aromatizovanje. Pored toga, pomenuti preparati se dobijaju u obliku kompatibilnom sa namenjenim putem ordiniranja, koji se bira za svakog posmatranog pacijenta, kao što i odgovaraju bolesti, poremećaju ili stanju za koje se posmatrani pacijent tretira. Pogodni putevi ordiniranja, koji se mogu predvideti, su enteralni i parenteralni putevi ordiniranja, kao što su na primer, površinski, oralni, intranazalni, pulmonarni, rektalni, intravenozni, intra-arterijski, intraperitonealni, intratekalni, intraventikularni, intrauretalni, intrastemalni, intrakranijalni, intramuskulami, subkutani ili okulami put.
Kada se namerava ordinirati oralnim putem, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici se mogu ordinirati u obliku tableta, kapsula, zrnastog materijala, gelova, filmova, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže agense za aromatizovanje ili bojenje, za primenu kao neposredno, odloženo, modifikovano, uzdržano, pulsno ili kontrolisano oslobađanje. Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, mogu se takođe ordinirati kao oblici za doziranje za brzo dispergovanje ili brzo rastvaranje, ili u obliku visoko-energetske disperzije, ili kao obložene čestice. Pogodne formulacije derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih izvedenih oblika, mogu biti u obloženom ili u neobloženom obliku, kako se već želi.
Ovi čvrsti farmaceutski preparati, na primer tablete, mogu da sadrže dodatke kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dvobazni kalcijum-fosfat, glicin i škrob (poželjno škrob iz kukuruza, krompira ili tapioke), dezintegranti, kao što je natrijum-skrobglikolat, natrijum-kroskarameloza i neki kompleksni silikati, i veziva za granulaciju, kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i akacija. Pored toga, mogu se dodati agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat, stearinska kiselina, gliceril-behenat i talk.
Kao opšti primer, formulacija tablete može tipično da sadrži između oko 0,01 mg i 500 mg aktivnog jedinjenja, dok se masa punjenja tablete može kretati između 50 mg i 1000 mg. Tablete se mogu proizvoditi standardnim postupkom, na primer direktnom kompresijom ili postupkom vlažne ili suve granulacije. Jezgro tableta se može obložiti odgovarajućim oblogama.
Čvrsti preparati slične vrste mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim ili HPMC kapsulama. Poželjni dodaci u tom pogledu su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilenglikoli visoke molame mase. Za suspenzije u vodi i/ili eliksire, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, se mogu kombinovati sa raznim agensima za zaslađivanje i aromatizovanje, bojenim materijama ili bojama, agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje i sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol i glicerin, i njihovim kombinacijama.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, mogu se takođe ordinirati injekcijom, na primer, intravenozno, intra-atrerijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventikularno, intrauretalno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskulamo ili subkutano, ili se mogu ordinirati infuzijom ili tehnikama injektiranja bez igle. Za ovakvo ordiniranje oni se najbolje koriste u obliku sterilnog vodenog rastvora, koji može da sadrži i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze, da bi se rastvor učinio izotoničnim sa krvlju. Rastvori u vodi treba da su pogodno puferovani (poželjno pH je od 3 do 9), ukoliko je to potrebno. Dobijanje ovakvih formulacija pod sterilnim uslovima se jednostavno ostvaruje standardnim farmaceutskim tehnikama, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
I za oralno ordiniranje i za injekcije humanim pacijentima, nivo dnevne doze derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih izvedenih oblika obično je od 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, u jednoj ili u podeljenim dozama).
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici mogu se takođe ordinirati intranazalno ili inhalacijom, kada je pogodno da se oslobađaju u obliku suvog praha iz inhalatora ili kao aeoroslni sprej iz suda pod pritiskom, pumpe, atomizera raspršivača ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluoro-metana, dihlorotetrafluoroetana, hidrofluoroalkana, kao što je 1,1,1,2-tetra-fluoroetan (HFA 134A [robna marka] ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227A [robna marka]), ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može određivati pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Sud pod pritiskom, pumpa, rasprskivač, atomizer ili nebulizator mogu da sadrže rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, npr. koristeći kao rastvarač smešu etanola i propelanta, koja još može da sadrži lubrikant, npr. sorbitantrioleat. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu da se formulišu tako da sadrže smešu praha derivata nikotinamida formule (1) i pogodne praskaste osnove, kao što su laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili suvog praha, poželjno je da se podese tako da svaka odmerena doza, ili "puf, sadrži od 1 ug do 4000 ug derivata nikotinamida formule (1), prilikom oslobađanja pacijentu. Ukupna dnevna doza aerosola je u opsegu od 1 ug do 20 mg, što se može ordinirati u jednoj dozi, ili uobičajenije, u podeljenim dozama tokom dana.
Derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici mogu se takođe ordinirati površinski ili transdermalno, u obliku krema, gelova, suspenzija, losiona, masti, naprašivanjem prahova, sprejova, pena, museva, preliva sa ubačenim lekom, rastvora, sunđera, vlakana, mikroemulzija, filmova, transdermalnih flastera, masti, kao što su masti na bazi vazelina ili belog mekog parafina, ili preko transdermalnih flastera ili drugih naprava. Mogu se koristiti pojačavači penetracije, a ovo jedinjenje se može koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinima. Pored toga, ovo jedinjenje se može oslobađati korišćenjem jontoforeze, elektroporacije, fonoforeze ili sonoforeze. Mogu se ordinirati direktno u ranu. Ona se mogu ugraditi u konac za šivenje sa oblogom. Na primer, mogu se ugraditi u losion ili kremu, koja sadrži vodenu ili uljanu emulziju u mineralnim uljima, sorbitanmonooleatu, polisorbatu 60, vosku cetilestra, cetearil alkoholu, 2-oktildodekanolu, benzil alkoholu, vodi, polietilenglikolima i/ili tečnom parafinu, ili se mogu ugraditi u pogodne masti koje sadrže jedan ili više od sledećih sastojaka: mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilenglikol, jedinjenje polioksietilen-polioksipropilen, vosak za emulgovanje i vodu, ili kao hidrogel sa celulozom ili derivatima poliakrilata, ili drugim modifikatorima viskoznosti, ili kao suvi prah ili tečni sprej ili aerosol, sa butan/propan, HFA, CFC, C02ili drugim pogodnim propelantom, opciono takođe sadrže lubrikant, kao što je sorbitantrioleat, ili kao preliv koji sadrži ugrađeni lek, bilo kao preliv tila, od gaze ipregnirane belim mekim parafinom ili polietilenglikolima, ili sa hidrogelom, hidrokoloidom, alginatom, ili prelivima u obliku filma.
Za površinsko ordiniranje humanim pacijentima sa akutnim/hirurškim ranama ili ožiljcima, nivo dnevne doze ovih jedinjenja, u suspenziji ili u drugoj formulaciji, može biti od 0,01 do 50 mg/mL, poželjno od 0,3 do 30 mg/mL.
Doziranje će varirati zavisno od veličine rane, da li je rana otvorena, ili zatvorena, ili delimično zatvorena, i da li je ili nije koža nedirnuta.
Alternativno, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici se mogu ordinirati rektalno, na primer u obliku supozitorija ili gela, mada se mogu razmatrati i drugi oblici.
Oni se mogu ordinirati okulamim putem, naričito za povrede oka. Za oftalmološku upotrebu ova jedinjenja se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH podešenom, sterilnom slanom rastvoru, ili poželjno kao rastvori u izotoničnom, pH podešenom, sterilnom slanom rastvoru, opciono u kombinaciji sa prezervativom, kao što je benzilalkonijumhlorid. Alternativno, oni se mogu formulisati u masti, kao što je vazelin.
Razne farmaceutske formulacije, koje su ovde opisane, detaljno su date u "Pharmacie galenique" od autora A. Lehir-a (urednik. Mason, 1992, drugo izdanje).
U svakom slučaju će lekar odrediti stvarnu dozu koja je najpodesnija za svakog pojedinog pacijenta, a ona će varirati sa starošću, masom, zdravstvenim stanjem i polom pacijenta, kao i sa ozbiljnošću bolesti, poremećaja ili stanja koje se tretira, opcionom kombinacijom sa drugim tretmanom ili tretmanima, odgovorom posmatranog pacijenta, i obično bilo kojim faktorom koji je posebno značajan za posmatranu bolest, poremećaj ili stanje, i za pacijenta. Dakle, dnevna doza za muškarce obično sadrži od 50 mg do 5 g aktivnog jedinjenja, koja se ordinira jedanput ili dva ili više puta u odgovarajućim vremenima. Naravno, postojaće pojedinačni primeri gde si opsezi većeg ili manjeg doziranja blagotvorniji, pa su i ti unutar obima ovog pronalaska.
U skladu sa ovim pronalaskom, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici se mogu koristiti takođe u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Poznato je da ciklodekstrini formiraju inkluzione i ne-inkluzione komplekse sa molekulima leka. Stvaranje kompleksa lek-ciklodekstrin može da modifikuje rastvorljivost, brzinu rastvaranja, bioupotrebljivost i/ili svojstva stabilnosti molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin su obično korisni kod većine oblika za doziranje i puteva ordiniranja. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodesktrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Najčešće se koriste a-, p- iY-ciklodekstrini, a pogodni primeri su opisani u WO-A-91/11172, VVO-A-94/02518 i VVO-A-98/55148.
U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalska, derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici se mogu takođe upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa, koji se istovremeno ordiniraju pacijentu, da se dobije naročito poželjan krajnji terapeutski rezultat. Drugi, ili više dodatnih terapeutskih agenasa, mogu takođe biti derivati nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, ili jedan ili više inhibitora PDE4 poznatih u stanju tehnike. Tipičnije, drugi ili više terapeutskih agenasa se biraju iz različitih klasa terapeutskih agenasa.
Kako se ovde koriste, nazivi "istovremeno ordiniranje", "istovremeno ordiniran" i "u kombinaciji sa" odnose se na derivate nikotinamida formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihove izvedene oblike, a namera je da znače i da obuhvataju sledeće: -simultano ordiniranje takve kombinacije jednog ili više derivata nikotinamida i terapetskog agensa pacijentu kome je potreban treman, kada se te komponente formulišu zajedno u jedan oblik za doziranje, koji oslobađa pomenute komponente pacijentu suštinski istovremeno, -suštinski paralelno ordiniranje te kombinacije jednog ili više derivata nikotinamida i terapeutskog agensa pacijentu kome je potreban tretman, kada se te komponente formulišu odvojeno jedna od druge u odvojene oblike za doziranje, koje pomenuti pacijent uzima suštinski istovremeno, posle čega se pomenute komponente oslobađaju u pomenutom pacijentu suštinski istovremeno, -sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jednog ili više derivata nikotinamida i terapeutskog agensa pacijentu kome je potreban tretman, kada se te komponente formulišu odvojeno jedna od druge u posebne oblike za doziranje, koji pacijent uzima u uzastopnim vremenima, sa dovoljnim intervalom vremena između svakog ordiniranja, posle koga se pomenute komponente oslobađaju u pomenutom pacijentu u suštinski različitim vremenima, i -sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jednog ili više derivata nikotinamida i terapeutskog agensa pacijentu kome je potreban tretman, kada se te komponente formulišu zajedno u jedinstven oblik za doziranje, koji oslobađa ove komponente na kontrolisan način, pošto se one paralelno, uzastopno i/ili preklopljeno ordiniraju pomenutom pacijentu istovremeno i/ili u različitim vremenima .
Pogodni primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu koristiti u kombinaciji sa derivatima nikotinamida formule (1), njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i/ili njihovim izvedenim oblicima su, ali bez ograničavanja na iste: (a) inhibitori 5-lipoksigenaze (5-LO), ili antagonisti proteina za aktiviranje 5-lipoksigenaze (FLAP), (b) antagonisti leukotriena (LTRA), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i
LTE4,
(c) antagonist histaminskog receptora, uključujući antagoniste H1 i H3,
(d) vazokonstriktor agonista <xi- i a2-adrenoceptora, simpatomimetički agensi za
upotrebu dekongestanta,
(e) antagonisti muskarinskog M3 receptora ili antiholinergijski agensi,
(f) agonisti p2-adrenoceptora,
(g) Teofilin
(h) natrijum-kromoglikat
(i) inhibitori COX-1 (NSAID) i selektivni inhibitori COX-2,
(j) oralni ili inhalirani glukokortikosteroidi,
(k) monoklonalna antitela, aktivna protiv endogenih inflamatornih vrsta,
(I) agensi faktora anti-tumorne nekroze (anti-TNF-a),
(m) inhibitori adhezije molekula, uključujući antagoniste VLA-4,
(n) antagonisti kinina-Bi i receptora-B2,
(0) imunosupresivni agensi,
(p) inhibitopri matričnih metaloproteaza (MMP),
(q) antaginisti receptora Tahikinina NK-i, NK2i NK3,
(r) inhibitori elastaze,
(s) agonisti receptora adenozina A2a,
(t) inhibitori urokinaze,
(u) jedinjenja koja deluju kao receptori dopamina, npr. agonisti D2, i (v) modulatori puta NFicp, npr, inhibitori IKK.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna je kombinacija derivata nikotinamida formule (1) sa: - agonistima muskarinskih M3 receptora ili antiholinergijskim agensima, uključujući naročito soli ipratropijuma, naime bromid, soli tiotropijuma, naime bromid, soli oksitropijuma, naime bromid, perenzepine i telenzepine, - agonisti p2-adrenoceptora, uključujući albutarol, salbutamol, formoterol i salmeterol, - glukokortikosteroidi, naročito inhalirani glukokortikosteroidi, sa umanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonid, beclomethasone dipropionat, budenoside, fluticasone propionat i mometasone furoat,
- ili agonisti receptora adenozina A2a.
Podrazumeva se da ovde svako pozivanje na tretman obuhvata kurativni, palijativni i profilaktički tretman. Opis koji sledi odnosi se na terapeutske primene u kojima se mogu naći derivati nikotinamida formule (1).
Derivati nikotinamida formule (1) inhibiraju izoenzim PDE4, pa tako imaju širok opseg terapeutske primene, kao što će biti još opsano niže, zahvaljujući bitnoj ulozi koju igra familija enzima PDE4 u fiziologiji svih sisara. Enzimatska uloga koju igraju izoenzimi PDE4 je u unutarćelijskoj hidrolizi adenozin 3',5'-monofosfata (cAMP) unutar pro-inflamatornih leukocita. Nasuprot, cAMP je odgovran za posredovanje efekata brojnih hormona u telu i kao posledica toga, inhibicija pDE4 igra značajnu ulogu u brojnim fiziološkim procesima. Postoji obimna literatura u stanju tehnike koja opisuje efekte inhibitora PDE na razne inflamatorne ćelijske odgovore, koji pored porastva cAMP obuhvataju inhibiciju stvaranja superoksida, degranulaciju, hemotaksiju i oslobađanje faktora nekroze tumora (TNF) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Stoga, sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika u tretmanu bolesti, poremećaja i stanja, u kojima učestvuju izoenzimi PDE4. Određenije, ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika u tretmanu bolesti, poremećaja i stanja koje se bira iz grupe koju čine: - astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna posredovana sa IgE astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana izazvana patofiziološkim smetnjama, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili nejasnog porekla, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma, izazvana bakterijskom fungalnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u povoju i sindrom dece koja šištavo dišu, - hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, - opstruktivne ili inflamatorne bolesti vazdušnih puteva bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatoma bolest vazdušnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonama bolest (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, pulmonami emfizem ili dispneja povezana sa istim, COPD koju karakteriše ireversibilna, progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, respiratorni distres-sindrom odraslih (ARDS) i pogoršanje hiper-reaktivnosti vazdušnih puteva kao posledica terapije lekovima, - pneumokonioza bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito pneumokonioza koja je član koji se bira iz grupe koju čine aluminoza ili bolest radnika boksita, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma filtera za vodenu paru, halikoza ili kremena bolest, ptiloza izazvana inhaliranjem prašine od nojevog perja, sideroza izazvana inhalacijom čestica gvožđa, silikoza ili mlinarska bolest , bizinoza ili astma od pamučne prašine i pneumokonioza od talka, - bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikulami bronhitis, -bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična
bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija, - sezonski alergijski rinitis ili dugotrajni alergijski rinitis ili sinusitis, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito sinusitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine gnojavi ili ne-gnojavi sinusitis, akutni ili hronični sinusitis i etmoidalni, frontalni, maksilami ili sfenoidni sinusitis, - reumatoidni artritis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito reumatoidni artritis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni artritis, akutni gihtni artritis, hronični anflamatomi artritis, degenrativni artritis, infektivni artritis, Lyme-ov artritis, proliferativni artritis, psorijatički artritis i vertebralni artritis,
- giht, i groznica i bol povezani za inflamacijom,
- poremećaj povezan sa eozinofilima, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito poremećaj povezan sa eozinofilima koji je član koji se bira iz grupe koju čine eozinofilija, pulmonarna infiltracija eozinofilije, Loffler-ov sindrom, hronična eozinofilna pneumonija, tropska pulmonama eozonofilija, bronhopneumonalna aspergiloza, aspergilom, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angiitis ili Churg-Strauss-ov sindrom, poliarteritis nodoza (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis, - atopični dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis ili alergijski ili atopični ekcem, - urtikarija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito urtikarija koja je član koji se bira iz grupe koju čine imuno-posredovana urtikarija, komplementarno posredovana urtikarija, urtikarija izazvana urtikariogenim materijalom, urtikarija izazvana fizičkim agensom, urtikarija izazvana stresom, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, hronična urtikarija, angioedem, holinergijska urtikarija, hladna urtikarija u autozomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, džinovska urtikarija i papulozna urtikarija, - konjuktivitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito konjuktivitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine konjuktivitis od elektromagnetnog zračenja, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni
konjuktivitis, gnojavi konjuktivitis i prolećni konjuktivitis,
- uveitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito uveitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine inflamacija svih delova uveje, prednji uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, ne-granulomatozni uveitis, fakoantigeni uveitis, zadnji uveitis, horoiditis i horioretinitis,
- psorijaza,
- multipla skleroza bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito multipla skleroza koja je član koji se bira iz grupe koju čine primarna progresivna multipla skleroza i povratna remisiona multipla skleroza, -autoimune/inflamatorne bolesti bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito autoimuna/inflamatoma bolest koja je član koji se bira iz grupe koju čine autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, kongenitalna hipoplastična anemija, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, sklerodermija, Wegner-ova granulomatoza, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, mijastenija gravis, Stevens-Johnson-ov sindrom, idiopatska kaheksija aftoza, autoimuna inflamatoma bolest utrobe, ulcerativni kolitis, endokrina oftamopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna bilijama ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes melitus tip I, suvi keratokonjuktivitis, epidemični keratokonjuktivitis, difuzna intersticijalna pulmonarna fibroza ili intersticijalna fibroza pluća, idiopatska pulmonarna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa ili bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotični sindrom, nefropatija minimalne promene, inflamatome/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni familijarni pemfigus, pemfigus eritematozus, listasti pemfigus i pemfigus vulgaris, - prevencija odbacivanja alogenskog grafta koja sledi posle transplantacije organa, - inflamatoma bolest utrobe (IBD) bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito inflamatoma bolest utrobe koja je član koji se bira iz grupe koju Čine
kolageni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohn-ova bolest (CD), - septički šok bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito septički šok koji je član koji se bira iz grupe koju čine renalno oštećenje, akutno renalno oštećenje, kaheksija, malarična kaheksija, hipofizalna kaheksija, uremička kaheksija, srčana kaheksija, kaheksija suprarenalis ili Addison-ova bolest, kancerozna kaheksija, i kaheksija koja je posledica infekcije virusom humane imunodeficitarnosti (HIV),
- povreda jetre,
- pulmonama hipertenzija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, uključujući primarnu pulmonamu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, pulmonarnu hipertenziju koja je sekundama kongestivnoj srčanoj smetnji, pulmonamu hipertenziju koja je sekundama hroničnoj opstruktivnoj pulmonamoj bolesti, pulmonarnu venoznu hipertenziju, pulmonamu arterijsku hipertenziju i hipoksiju izazvanu pulmonamom hipertenzijom,
- bolest gubitka kosti, primarna osteoporoza i sekundama osteoporoza,
- poremećaji centralnog nervnog sistema, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito poremećaj centralnog nervnog sistema koji je član koji se bira iz grupe koju čine depresija, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, neusaglašenost učenja i memorisanja, diskinezija sa usporenošću, zavisnost od lekova, areteriosklerotična demencija, i demencija koja prati Huntington-ovu drhtavciu, Wilson-ova bolest, paraliza agitans i talamičke atrofije, - infekcija, naročito infekcija virusima kod koje ti virusi povećavaju stvaranje TNF-a u njihovom domaćinu, ili gde su ti virusi osetljivi na nadregulisanje TNF-a u njihovom domaćinu, tako da su njihova replikacija ili druge vitalne aktivnosti nepovoljno stešnjene, uključujući virus koji predstavlja člana koji se bira iz grupe koju čine HIV-1, HIV-2 i HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus gripa, adenovirus i virusi herpesa, uključujućiHerpes zosteriHerpes
simplex,
- infekcije kvascima i glivicama, gde su pomenuti kvasci i gljivice osetljivi na nadregulaciju pomoću TNF-a ili izazivaju stvaranje TNF-a u njihovom
domaćinu, npr. fungalni meningitis, naročito ako se ordinira zajedno sa drugim lekovima koji se biraju za tretman sistemskih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući, ali bez ograničavanja, polimiksine, npr. Polymycin B, imidazole, npr. clotrimazole, econazole, miconazole i ketoconazole, pa triazole, npr. fluconazole i itranazole, kao i amfotericine, npr. Amphotericin B i lipozomalni Amphotericin B, - ishemično-reperfuzione povrede, ishemička bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalni autoimunitet, hroična limfocitna leukemija, HIV infekcije, lupus eritematozus, bolesti bubrega i uretre, urogenitalni i gastrotestinalni poremećaji i bolesti prostate, - smanjenje stvaranja ožiljka u humanom i animalnom telu, kao što je stvaranje ožiljka prilikom zarastanja akutnih rana, i - psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući aktivnosti koje su antioflogističke, za omekšavanje kože, za elastičnost kože i povećanje vlažnosti.
Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi takođe na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika za proizvodnju leka koji ima inhbitorsku aktivnost za PDE4. Naročito se ovaj pronalazak odnosi na upotrebu derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika za proizvodnju leka za tretman inflamatornih, respiratornih, alergijskih bolesti, poremećaja i stanja i stvaranja ožiljaka, preciznije za tretman bolesti, poremećaja i stanja koji su navedeni gore.
Kao posledica toga, ovaj pronalazak daje naročito interesantan postupak za tretman sisara, uključujući humana bića, sa inhibitorom PDE4, koji obuhvata tretiranje pomenutog sisara sa efikasnom količinom derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika. Preciznije, ovaj pronalazak daje naročito interesantan postupak za tretman sisara, uključujući humana bića, za tretiranje respiratornih, inflamatornih i alergijskih bolesti, poremećaja i stanja i stvaranja ožiljaka, koji se sastoji u tretiranju pomenutog sisara sa efikasnom količinom derivata nikotinamida formule (1), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Primeri koji slede ilustruju dobijanje derivata nikotinamida formule (1):
PRIMERI
Primer 1
a/ 7f/- 2-( benzon. 31dioksol- 5- iloksi)- N- f4-( 2- hidroksi- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Mešaju se 1,5 h 2-hidroksibenzoeva kiselina (101 mg, 0,767 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (155 mg, 1,15 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (220 mg, 1,15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml), u atmosferi azota, na sobnj temperaturi. Zatim se doda anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidrohlorid (0,3 g, 0,767 mmol) (videti Preparat 2) i N-metilmorfolin (0,167 mL, 0,767 mmol), pa se reakciona smeša još 18 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim raspodeli između dihlorometana (10 mL) i 10% limunske kiseline (10 mL). Odvoji se organski sloj i propusti kroz hidrofobnu fritu. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak triturira metanolom (5 mL), dajućianf/-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (160,7 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 12,30 (1H, s), 8,57-8,61 (1H, d), 8,01-8,05 (1H, d), 7,74-7,79 (1H, d), 7,33-7,40 (1H, d), 7,12-7,17 (1H, m), 6,93-6,99 (1H, d), 6,78-6,84 (2H, m), 6,69-6,70 (1H, d), 6,59-6,63 (1H, d), 6,19-6,23 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,96-4,09 (2H, m), 2,14-2,26 (4H, m), 1,39-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>476.
Primeri 2- 10
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 1, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 1, koristeći kao polazne materijale odgovarajuću karboksilnu kiselinu i amin.
Ovi primeri su prečišćavani fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluirani smešom rastvarača dihlorometan.pentan (1:1, zapreminski) koja se promeni u dihlorometan:metanol (50:1, zapreminski), pre trituriranja dietiletrom.
Primer 2:
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 12,08 (1H, s), 8,57-8,61 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,74-7,79 (1H, d), 7,10-7,20 (3H, m), 6,81-6,89 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6.59-6,63 (1H, d), 6,13-6,18 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,96^,09 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,09-2,29 (4H, m), 1,39-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>490.
Primer 3:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,23 (1H, s), 8,73-8,79 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,67-7,76 (1H, d), 7,14-7,20 (1H, d), 7,05-7,12 (1H, m), 6,79-6,82 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,56-6,62 (2H, m), 6,00-6,04 (1H, d), 5,99 (2H, s),
3,90-4,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,05-2,22 (4H, m), 1,36-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]+ 490.
Primer 4:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 =11,68 (1H, s), 8,53-8,58 (1H, d), 8,17-8,19 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,70-7,78 (2H, m), 7,62-7,66 (1H, d), 7,38-7,44 (1H, t), 7,23-7,28 (2H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 6,79-6,83 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,52-6,60 (2H, m),
6,00 (2H, s), 3,97^,05 (2H, m), 2,17-2,23 (4H, brt), 1,39-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>526.
Primer 5:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 13,24 (1H, s), 8,34-8,38 (1H, m), 8,05-8,07 (1H, d), 7,73-7,79 (1H, d), 7,25-7,32 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 6,88-6,96 (1H, m), 6,83-6,87 (1H, d), 6,76-6,81 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,53-6,63 (2H,
m), 6,03 (2H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 2,12-2,26 (4H, m), 1,39-1,54 (4H, m) ppm.
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>510.
Primer 6:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,28-8,35 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, d), 7,73-7,84 (1H, d), 7,57-7,71 (2H, d), 6,76-6,91 (3H, m), 6,67 (1H, s), 6,57-6,61 (1H, d), 6,16 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,83-5,92 (1H, d), 3,90-4,08 (2H, m), 2,08-2,23 (4H, m), 1,35-1,50 (4H, m), ppm.
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>492.
Primer 7:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,30-8,36 (1H, m), 8,04-8,08 (1H, d), 7,73-7,82 (1H, d), 7,29-7,41 (2H, m), 6,93-6,98 (1H, d), 6,79-6,87 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,57-6,63 (1H, d), 6,11-6,20 (1H, d), 6,03 (2H, s), 3,93-4,10 (2H, m), 2,10-2,29 (4H, m), 1,39-1,57 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>492.
Primer 8:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,27-8,36 (1H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 7,73-7,82 (1H, m), 7,15-7,22 (1H, m), 6,78-6,90 (2H, m), 6,63-6,67 (1H, m), 6,54-6,62 (1H, m), 6,05-6,15 (1H, m), 6,02 (2H, s), 3,84-4,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,09-2,26 (4H, m), 1,37-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>506.
Primer 9:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,03-8,09 (1H, d), 7,93-7,99 (1H, m), 7,17-7,27 (3H, m), 6,87-6,93 (1H, m), 6,77-7,84 (1H, d), 6,70-6,73 (1H, d), 6,57-6,62 (1H, d), 5,97 (2H, s), 3,80-3,98 (2H, m), 1,96-2,18 (4H, m), 1,41-1,63 (4H, m) ppm. LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>492.
Primer 10:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,26 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, d), 7,74-7,82 (1H, d), 7,17-7,22 (1H, d), 6,83-6,86 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,55-6,67 (3H, m), 6,03-6,12 (1H, d), 6,02 (2H, s), 3,92-4,08 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,12-2,25 (4H, m), 1,36-1,51 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 506.
Primer 11
anft- N- r4- f2- fluoro- 6- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksin- 2-( 4-fluoro- fenokslf- nikotinamid
Mešaju se 18 h 2-fluoro-6-hidroksibenzoeva kiselina (128 mg, 0,82 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (166 mg, 1,23 mmol), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkartodiimid hidrohlorid (204 mg, 1,07 mmol), a/7f/-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,82 mmol) (videti Preparat 4), i N-metilmorfolin (0,18 mL, 1,64 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), u atmosferi azota , na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim raspodeli između dihlorometana (6 mL) i 10% sirćetne kiseline (6 mL), pa se odvoji organski sloj. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajući anf/-N-[4-(2-fluoro-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (110 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 10,95 (1H, brs), 8,23-8,28 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, d), 8,04-8,18 (1H, m), 7,98-8,03 (1H, d), 7,15-7,28 (5H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 1,31-1,49 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>468.
Primeri 12- 40
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 2, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 11, koristeći kao polazne materijale odgovarajuću karboksilnu kiselinu i amin. <1>Ovi primeri su raspodeljeni između etilacetata i vode, a organska faza je oprana sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida<2>Ovi primeri su pročišćavani fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluirani sa gradijentom rastvarača u smeši dihlorometan:metanol (100:0 se promeni u 95:5, zapreminski), dajući konačno jedinjenje.
Primer 12:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,29 (1H, s), 8,56-8,60 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, d), 7,66-7,72 (1H, d), 7,36-7,40 (2H, m), 7,12-7,18 (4H, d), 6,96-6,99 (1H, d), 6,78-6,83 (1H, d), 6,17-6,22 (1H, d), 3,96-4,12 (2H, m), 2,12-2,29 (4H, m), 1,40-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>450.
Primer 13:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,05 (1H, s), 8,58-8,62 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,68-7,75 (1H, d), 7,09-7,20 (6H, m), 6,83-6,88 (1H, d), 6,15-6,19 (1H, d), 3,94-4,11 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,13-2,24 (4H, m), 1,40-1,55 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>464.
Primer 14:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,26 (1H, s), 8,58-8,62 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, m), 7,68-7,73 (1H, d), 7,20-7,24 (1H, d), 7,10-7,19 (4H, m), 6,78 (1H, s), 6,61-6,67 (2H, d), 6,04-6,10 (2H, d), 3,92^,10 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,15-2,23 (4H, m), 1,40-1,55 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>464.
Nađeno: C, 67,14; H, 5,62; N, 8,82. C26H26FN3O4 zahteva: C, 67,37; H, 6,65; N, 9,07 %.
Primer 15:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6): 8 = 12,55 (1H, s), 8,43-8,49 (1H, d), 8,24-8,49 (1H, d), 8,24-8,30 (1H, d), 8,08-8,14 (1H, d), 7,84-7,90 (1H, d), 7,22-7,35 (1H, t), 7,08-7,20 (4H, m), 6,74-6,83 (2H, d), 3,60-3,80 (2H, m), 1,76-1,90 (4H, m), 1,20-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>466
Primer 16:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,28 (1H, s), 8,50-8,57 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, d), 7,70-7,78 (1H, d), 7,10-7,20 (4H, m), 6,68 (1H, s), 6,62-6,67 (1H, d), 6,12-6,21 (1H, d), 3,85-3,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,00-2,28 (4H, m), 1,40-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>482
Primer 17:
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 13,25 (1H, s), 8,33-8,40 (1H, m), 8,03-8,07 (1H,
d), 7,70-7,79 (1H, d), 7,25-7,35 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 7,12-7,20 (4H, m), 6,85-7,00 (1H, dd), 6,75-6,83 (1H, d), 6,50-6,63 (1H, dd), 3,87-4,12
(2H, m), 2,13-2,26 (4H, m), 1,41-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>503
Primer 18:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,55-8,63 (1H, d), 8,32-8,38 (1H, d), 8,19-8,23 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, M), 7,70-7,80 (1H, d), 7,17-7,28 (5H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 3,69-3,85 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,33-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>503
Primer 19:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,69 (1H, s), 8,23-8,34 (1H, d), 8,18 (1H, s), 7,90-7,98 (2H, m), 7,15-7,28 (5H, m), 6,98-7,07 (1H, t), 6,66-6,80 (2H, m), 3,61-3,78 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,35 (2H, s, maskiran rastvaračem), 1,75-1,95 (4H, m), 1,22-1,46 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>482
Primer 20:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 8,63-8,69 (1H, d), 8,32-8,37 (1H, d), 8,17-8,21 (1H, d), 7,92-7,99 (2H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,16-7,27 (4H, m), 6,86-6,93 (1H, d), 3,70-3,86 (2H, m), 1,85-2,01 (4H, m), 1,30-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>502, 504
Primer 21:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 10,72 (1H, s), 8,29-8,36 (1H, m), 8,17-8,22 (1H, m), 8,05-8,15 (1H, m), 7,92-7,98 (1H, m), 7,85 (1H, s) 7,63-7,68 (1H, d), 7,15-7,26 (4H, m), 6,92-6,99 (1H, d), 3,63-3,82 (2H, m), 1,76-1,98 (4H, m), 1,28-1,48 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>502, 504.
Primer 22:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 14,67 (1H, s), 8,63-8,76 (1H, m), 8,34-8,43 (1H, d), 8,16-8,32 (2H, m), 7,83-8,03 (3H, m), 7,59-7,69 (1H, t), 7,32-7,40 (1H, d), 7,16-7,31 (4H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 3,69-3,85 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,33-1,53 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>518.
Primer 23:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 13,08 (1H, s), 8,28-8,36 (2H, t), 8,18-8,22 (1H, d), 7,91-7,97 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, d), 7,15-7,31 (4H, m), 6,40-6,44 (1H, d), 6,38 (1H, s), 3,65^,88 (2H, m), 1,78-2,04 (4H, m), 1,30-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 24:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,76 (1H, s), 8,29-8,35 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, d), 7,90-7,96 (1H, m), 7,83-7,89 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,45-7,52 (1H, d), 7,16-7,23 (4H, m), 6,72-6,78 (1H, d), 3,63-3,83 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>482.
Primer 25:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,24 (1H, s), 8,25-8,32 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,84-7,99 (2H, t), 7,17-7,27 (4H, m), 6,99-7,10 (1H, t), 6,54-6,68 (3H, m), 3,60-3,77 (2H, m), 3,35 (2H, s, maskiran rastvaracem), 1,74-1,95 (4H, m), 1,12-1,42 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>482.
Primer 26:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 =11,68 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,45-8,50 (1H, d), 8,32-8,37 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 7,16-7,32 (5H, m), 6,81-6,87 (1H, m), 6,68-6,74 (1H, d), 3,67-4,06 (2H, m), 1,78-1,98 (4H, m), 1,35-1,56 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>484.
Primer 27:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,59 (1H, s), 8,89-8,97 (1H, d), 8,32-8,38 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, d), 8,13-8,17 (1H, m), 7,93-8,01 (1H, m), 7,93-8,01 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, d), 7,16-7,36 (4H, m), 3,67-3,90 (2H, m), 1,79-2,02 (4H, m), 1,48-1,77 (2H, m), 1,32-1,47 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>469.
Nađeno: C, 60,94; H, 4,79; N, 11,83. C24H22F2N4O40,1 mol CH2CI2zahteva C, 60,69; H, 4,69; N, 11,75%.
Primer 28:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,19 (1H, s), 8,23-8,31 (1H, d), 8,18-8,21 (1H, m), 7,91-7,96 (1H, d), 7,65-70 (1H, d), 7,16-7,25 (4H, m), 6,98-7,09 (1H, m), 6,51-6,62 (3H, m), 3,56-3,77 (2H, m), 2,61-2,47 (2H, m), 2,23-2,33 (2H, m), 1,72-1,93 (4H, m), 1,18-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>496.
Primer 29:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,96 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,18-8,42 (3H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 7,63-7,76 (1H, d), 7,07-7,45 (4H, m), 6,13-6,40 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 1,72-2,15 (4H, m), 1,28-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>484.
Nađeno: C, 60,11; H, 4,99; N, 7,95. C25H23F2N3O50,25 mol CH2CI2zahteva: C, 60,09; H, 4,64; N, 8,33%.
Primer 30:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 14,27 (1H, s), 8,33-8,38 (1H, d), 8,19-8,23 (1H, d), 7,92-8,01 (1H, m), 7,17-7,37 (5H, m), 6,12 (1H, s), 6,08 (1H, s), 3,60-4,00 (8H, delimično maskiran rastvaračem), 1,82-2,03 (4H, d), 1,24-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>528.
Primer 31:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,08 (1H, brs), 8,80-8,86 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,35-8,42 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,92-7,99 (1H, m), 7,84-7,89 (1H, d), 7,72-7,78 (1H, d), 7,44-7,52 (1H, t), 7,28-7,36 (1H, t), 7,19-7,24 (5H, m), 3,72-3,93 (2H, m), 1,93-2,06 (4H, d), 1,36-1,62 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>518.
Primer 32:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 12,77 (1H, s), 8,50-8,58 (1H, d), 8,33-8,38 (1H, d), 8,18-8,23 (1H, d), 7,92-8,02 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, d), 7,16-7,38 (3H, m), 7,07-7,14 (1H, d), 6,73-6,83 (1H, t), 3,70-3,92 (5H, m), 1,80-2,08 (4H, m), 1,23-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 33:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 = 8,26-8,38 (1H, d), 8,19-8,22 (1H, m), 7,92-8,08 (2H, m), 7,16-7,36 (4H, m), 6,96-7,05 (1H, d), 6,68-6,75 (1H, d), 3,62-3,83 (2H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,16 (3H, s), 1,78-2,02 (4H, m), 1,23-1,48 (4H, m), 1,08-1,16 (6H, d) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 522.
Primer 34:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 6 = 13,43 (1H, s), 8,32-8,39 (2H, m), 8,22-8,25 (1H, d), 7,92-8,02 (1H, m), 7,18-7,37 (5H, m), 6,54-6,60 (1H, d), 6,47-6,53 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,73-3,88 (2H, m), 1,89-2,04 (4H, d), 1,37-1,43 (4H, m) ppm. LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>496.
Primer 35:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 9,41 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, d), 8,08-8,10 (1H, d), 7,96-8,04 (2H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 6,96-7,02 (1H, t), 6,78-6,83 (1H, d), 6,64-6,70 (1H, d), 3,61-3,78 (2H, brs), 2,08 (3H, s), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30-1,44 (4H, m) ppm.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>482, [M+NH4]<+>499.
Primer 36:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 = 8,42 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, d), 8,18-8,20 (1H, d), 8,00-8,05 (1H, d), 7,93-8,00 (1H, m), 7,15-7,26 (6H, m), 7,08-7,13 (1H, d), 3,66^,80 (2H, brs), 2,14 (3H, s), 1,80-1,97 (4H, m), 1,27-1,50 (4H, m) ppm. LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Hf 482, [M+NH4]<+>499.
Primer 37:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,18 (1H, s), 8,28-8,33 (1H, d), 8,18-8,20 (1H, d), 7,93-7,99 (1H, m), 7,83-7,89 (1H, d), 7,17-7,28 (4H, m), 6,98-7,05 (2H, d), 6,63-6,67 (2H, d), 3,60-3,80 (2H, brs), 3,30 (2H, s, maskiran rastvaračem), 1,73-1,92 (4H, m), 1,19-1,40 (4H, m) ppm.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>482, [M+NH4]<+>499.
Primer 38:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 9,08-9,13 (1H, brs), 8,32-8,37 (1H, d), 8,09-8,11 (1H, m), 7,94-8,00 (2H, m), 7,19-7,32 (6H, m), 6,91-6,96 (1H, d), 3,64-3,84 (5H, s+brs), 1,80-1,98 (4H, m), 1,30-1,50 (4H, m) ppm.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 39:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,18-9,28 (1H, brs), 8,28-8,34 (1H, d), 8,19-8,21 (1H, d), 8,02-8,08 (1H, t), 7,95-7,99 (1H, m), 7,67-7,71 (1H, d), 7,18-7,29 (4H, m), 7,00-7,08 (2H, d), 6,65-6,70 (2H, d), 3,60-3,79 (3H, brs+d), 3,35-3,59 (3H, m, maskiran rastvaračem), 1,74-1,96 (4H, m), 1,19-1,42 (4H, m) ppm.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>539.
Primer 40:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,63 (1H, s), 8,25-8,35 (1H, d), 8,19-8,21 (1H, d), 8,00-8,07 (1H, t), 7,93-7,98 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, d), 7,15-7,30 (4H, m), 7,00-7,14 (2H, m), 6,77-6,82 (1H, d), 6,70-6,76 (1H, t), 3,60-3,80 (3H, m+d), 3,41-3,58 (3H, m+s), 1,69-1,99 (4H, m), 1,20-1,44 (4H, m) ppm.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>539.
Primer 41
a/ ?tf- 5- fluoro- 2-( 3. 4- difluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- fluoro- 6- hidroksi-
benzoilamino- cikloheksin- nikotinamid
Mešaju se 18 h 2-fluoro-6-hidroksibenzoeva kiselina (115 mg, 0,736 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (149 mg, 1,11 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (184 mg, 0,957 mmol), a/7tf-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (296 mg, 0,738 mmol)
(videti Preparat 11) i N-metilmorfolin (0,16 mL, 1,46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim raspodeli između etilacetata (6 mL) i vode (6 mL). Odvoji se organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (6 mL) i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Zatim se koncentriše pod vakuumom, a ostatak triturira dietiletrom (3x5 mL), dajući a/7f/-5-fluoro-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-N-[4-(2-fluoro-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (240 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,92 (1H, brs), 8,29-8,33 (1H, d), 8,23-8,27 (1H, d), 8,08-8,17 (1H, m), 7,90-8,03 (1H, m), 7,31-7,52 (2H, m), 7,18-7,30 (1H, m), 7,02-7,12 (1H, m), 6,60-6,71 (2H, m), 3,65-3,82 (2H, m), 1,82-2,00 (4H, m), 1,28-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>504.
Primer 42
a/ 7f/- 5- fluoro- 2-( 3- hloro- 4- fluoro- fenoksiVN- f4-( 2- fluoro- 6- hidroksi-
benzoilamino^- cikloheksill- nikotinamid
Mešaju se 18 h 2-fluoro-6-hidroksibenzoeva kiselina (117 mg, 0,753 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (153 mg, 1,13 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (188 mg, 0,979 mmol), anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (315 mg, 0,736 mmol)
(videti Preparat 13) i N-metilmorfolin (0,17 mL, 1,51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim raspodeli između etilacetata (6 mL) i vode (6 mL). Odvoji se organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (6 mL) i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Zatim se koncentriše pod vakuumom, a ostatak triturira dietiletrom (3x5mL), dajući anf/-5-fluoro-2-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-fluoro-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (250 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 = 10,94 (1H, brs), 8,28-8,35 (1H, d), 8,23-8,26 (1H, d), 8,07-8,17 (1H, m), 7,92-8,03 (1H, m), 7,42-7,54 (2H, m), 7,17-7,28 (2H, m), 6,58-6,73 (2H, m), 3,64-3,83 (2H, m), 1,83-2,00 (4H, m), 1,31-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>520, 522.
Primer 43
s/ n- N-( 4- fr5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonillamino>- cikloheksih-
ftalaminska kiselina metilestar
Pomešaju se monometilestar ftalne kiseline (141 mf, 0,781 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (195 mg mg, 1,02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), na sobnoj temperaturi, pa se doda s//?-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,781 mmol) (videti Preparat 22), posle čega sledi dodavanje N-metilmorfolina (0,17 mL, 1,56 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi, pa se reakciona smeša raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (20 mL) i odvoji organski sloj. Organski sloj se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL) i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajući s//7-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-ftaliminska kiselina metilestar (385 mg) kao belićastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,28-8,35 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 8,01-8,08 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, d), 7,48-7,64 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, d), 7,20-7,38 (4H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 3,84-3,99 (1H, m), 3,74 (3H, s), 1,56-1,88 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>510.
Primer 44
antf- N- f4- facetil-( 2- hidroksibenzil)- amino1- cikloheksil>- 5-fluoro- 1-( 4- fluoro- fenoks0- nikotinamid
Rastvori se anf/'-sirćetna kiselina 1-[[acetil-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karoonil]-amino}-cikloheksil)-amino]-metil}-fenilestar (275 mg, 0,512 mmol) (videti Preparat 19) i litijum-hidroksid monohidrat (32 mg, 0,767 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (10 mL), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se 2M hlorovodonična kiselina (0,4 mL), a nastali talog se odvoji filtriranjem i opere vodom (30 mL). Talog se zatim rastvori u smeši dihlorometan/dietiletar, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući anf/-N-{4-[acetil-(2-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (100 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 9,77 (1H, s), 8,32-8,39 (1H, m), 8,01-8,05 (1H, d), 7,68-7,78 (1H, d), 7,07-7,23 (6H, m), 6,85-6,90 (1H, d), 6,77-6,84 (1H, t), 4,52 (2H, s), 3,92-4,10 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 2,22-2,31 (2H, d), 2,18 (3H, s),
1,75-1,98 (4H, m), 1,26-1,43 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>494.
Primer 45
a/ 7f/- N- f4- facetil-( 3- hidroksibenzil)- aminol- cikloheksil)- 5-fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Rastvori se anf/'-N-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benz^^^ fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (337 mg, 0,512 mmol) (videti Preparat 18) u dihlorometanu (10 mL), pa se doda diizopropiletilamin (0,15 mL, 0,831 mmol), a zatim acetilhlorid (0,051 mL, 0,712 mmol). Reakciona smeša se drži 2 h na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, pa se rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u metanolu (15 mL), pa se doda smola Amberlvst 15 (1 g). Reakcija se još 18 h drži na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim filtrira kroz kratku kolonu od Celite-a (5 g), pa se Celite opere metanolom (2x10mL). Filtrati se zatim kombinuju, koncentrišu pod vakuumom, a ostatak azeotropira sa dietiletrom. Suspenduje se nastala bela čvrsta supstanca u pentanu, pa odvoji filtriranjem, dajući anf/-N-{4-[acetil-(3-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (290 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,32 (0,5H, s), 9,18 (0,5H, s), 8,20-8,25 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, d), 7.90-7,98 (1H, m), 7,17-7,22 (4H, m), 6,98-7,16 (1H, 2xt), 6,52-5,65 (3H, m), 4,36-4,48 (2H, 2xS), 4,20-4,33 (0,5H, m), 3,57-3,76 (1,5H, m), 2,13 (1,3H, s), 1,78-1,90 (2,7H, m), 1,25-1,64 (7H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>494.
Primer 46
anf/- N44- facetil-( 4- hidroksibenzil)- amino1- cikloheksill- 5-fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Rastvori se anf/-N44-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzilamino]-ci fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (97 mg, 0,171 mmol) (videti Preparat 17) u dihlorometanu (5 mL), pa se doda diizopropiletilamin (0,042 mL, 0,239 mmol), a zatim acetilhlorid (0,015 mL, 0,205 mmol). Reakciona smeša se 2 h drži na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, pre nego što se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u metanolu (10 mL), pa se dodaju smola Amberivst 15 (1 g) i trifluorosirćetna kiselina (0,1 mL). Reakciona smeša se drži još 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim filtrira kroz kratku kolonu od Celite-a (5 g), pa se Celite opere metanolom (2x10mL). Kombinuju se filtrati i koncentrišu pod vakuumom, a ostatak azeotropira sa dietiletrom. Dobijena bela čvrsta supstanca se suspenduje u pentanu, pa odvoji filtriranjem, dajući anf/-N-{4-[acetil-(4-hidroksibenzil)-amino]-cikloheksil}-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (46 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,17-8,21 (1H, m), 8,13-8,16 (1H, d), 7,88-7,95 (1H, m), 7,11-7,21 (4H, m), 6,92-6,99 (2H, d), 6,67-6,73 (1H, d), 6,57-6,63 (1H, d), 4,30-4,41 (2H, 2xS), 4,12^,22 (1H, m), 3,57-3,72 (1H, m), 2,10 (1H,S), 1,86 (2H, s), 1,76-1,83 (2H, d), 1,43-1,60 (4H, m), 1,20-1,40 (2H, m) ppm.
LRMS LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>496.
Primer 47
s/ 77- 5- fluoro- 2- f4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( ;2- hidroksi- 4- metil- benzoilaminoV
cikloheksill- nikotinamid
Mešaju se 18 h 2-hidroksi-4-metilbenzoeva kiselina (91 mg, 0,595 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (80 mg, 0,595 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (134 mg, 0,703 mmol), s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (200 mg, 0,541 mmol) (videti Preparat 22) i N-metilmorfolin (0,18 mL, 1,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ukloni se N,N-dimetilformamid pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između dihlorometana (15 mL) i vode (15 mL). Odvoji se organski sloj, pa pere redom, sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (15 mL), a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (15 mL). Organska faza se zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, a rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira etilacetat/pentanom (1:1, zapreminski, 5 mL), dajućis/n-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (130 mg), kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,17 (1H, s), 8,32-8,38 (1H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 7,15-7,22 (4H, d), 6,97-7,01 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,60-6,65 (1H, d), 5,84-5,92 (1H, d), 4,23^,31 (1H, m), 4,02-4,15 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,80-2,00 (6H, m), 1,49-1,67 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>480.
Primeri 48- 71
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 3, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 47, koristeći kao polazne materijale odgovarajuću karboksilnu kiselinu i amin. ^vi primeri su obrađeni raspodeljivanjem reakcione smeše između etilacetata i vode, pa je organska faza prana zasićenim rastvorom natrijum-hlorida.<2>Ovi primeri su pročišćavani fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluirani sa gradijentom rastvarača u smeši dihlorometan:metanol (100:0 se menja u 95:5, a zatim u 70:30, zapreminski). Proizvod se zatim rastvori u etilacetatu, pa pere redom, vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući željeno jedinjenje.<3>Ova jedinjenja se razblažuju metanolom i etilacetatom dok se potpuno ne rastvore, pre sušenja sa anhidrovanim magnezijum-sulfatom.
Primer 48:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,50 (1H, s), 8,22-8,26 (1H, d), 8,17-8,21 (1H, d), 7,95-7,99 (1H, m), 7,84-7,92 (1H, d), 7,12-7,23 (7H, m), 6,80-6,85 (1H, d), 3,86-3,95 (1H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 1,56-1,82 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>466.
Primer 49:
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 = 9,83 (1H, s), 8,21-8,24 (1H, m), 8,17-8,20 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 7,63-7,67 (1H, d), 7,57-7,62 (1H, d), 7,17-7,24 (4H, m), 6,70-6,77 (1H, d), 3,87-3,92 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 1,76-1,83 (2H, m), 1,55-1,72 (6H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>466.
Primer 50:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,18 (1H, brs), 8,34-8,41 (1H, m), 8,16-8,19 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 7,80-7,86 (1H, d), 7,28-7,35 (1H, t), 7,15-7,23 (4H, m), 6,78-6,86 (2H, m), 3,89-3,94 (1H, m), 3,80-3,88 (1H, m), 1,58-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [MH]<+>466.
Primer 51:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,03-8,07 (2H, m), 7,10-7,21 (4H, m), 6,96-7,08 (2H, m), 6,68-6,78 (2H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,43 (2H, s), 1,63-1,80 (6H, m), 1,52-1,62 (6H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>480.
Primer 52:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,00-8,08 (2H, m), 7,09-7,19 (4H, m), 7,00-7,08 (1H, t), 6,57-6,72 (3H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,37 (2H, s), 1,66-1,80 (6H, m), 1,51-1,62 (6H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>480.
Primer 53:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,08 (1H, s), 8,22-8,26 (1H, d), 8,14-8,17 (1H, d), 7,92-7,96 (1H, d), 7,63-7,67 (1H, d), 7,16-7,23 (4H, d), 6,94-6,99 (2H, d), 6,57-6,62 (2H, d), 3,78-3,86 (1H, m), 3,52-3,61 (1H, m), 3,23 (2H, s), 1,46-1,86 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 480.
Primer 54:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,08 (1H, s), 8,26-8,32 1H, d), 8,21-8,25 (1H, d), 8,01-8,07 (1H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 7,19-7,38 (6H, m), 6,92-6,97 (1H, d), 3,76^,01 (5H, m), 1,54-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 55:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 9,48 (1H, brs), 8,26-8,33 (1H, d), 8,20-8,25 (1H, d), 7,98-8,06 (1H, m), 7,74-7,80 (1H, d), 7,18-7,41 (6H, m), 6,77-6,82 (1H, d), 3,76-4,03 (5H, m), 1,50-1,92 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 56:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,58 (1H, s), 8,25-8,30 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 8,00-8,07 (1H, m), 7,77-7,83 (1H, d), 7,20-7,30 (4H, d), 6,96-7,03 (1H, d), 6,77-6,83 (2H, m), 3,82-3,93 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,26 (2H, s, delimično maskiran rastvaračem), 1,52-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>500.
Primer 57:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,73 (1H,S), 8,27-8,32 (1H, d), 8,21-8,25 (1H, d), 7,96-8,05 (1H, m), 7,70-7,78 (1H, d), 7,20-7,30 (4H, d), 6,57-6,80 (3H, m), 3,82-3,94 (1H, m), 3,58-3,78 (4H, m), 3,24 (2H, s, delimično maskiran rastvaračem), 1,52-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>512.
Primer 58:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,92 (1H, s), 8,26-8,32 (1H, d), 8,19-8,24 (1H, d), 7,91-8,05 (1H, m), 7,78-7,84 (1H, d), 7,16-7,30 (5H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 6,83-6,88 (1H, d), 3,82-3,96 (1H, m), 3,57-3,69 (1H, m), 3,26 (2H, s, delimično maskiran rastvaračem), 1,53-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>516.
Primer 59:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,70 (1H, s), 8,28-8,33 (1H, d), 8,20-8,24 (1H, d), 7,96-8,02 (1H, m), 7,70-7,77 (1H, d), 7,20-7,28 (4H, d), 6,57-6,82 (3H, m), 3,81-3,94 (1H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,24 (2H, s, delimičnomaskiran rastvaračem), 1,52-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>512.
Primer 60:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,80 (1H, brs), 8,25-8,33 (1H, d), 8,18-8,23 (1H, d), 7,95-8,05 (1H, m), 7,73-7,78 (1H, d), 7,17-7,34 (4H, d), 6,56-6,82 (3H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,50-3,65 (1H, m), 3,22 (3H, s), 1,51-1,78 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>512.
Primer 61:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 9,63 (1H, s), 8,68-8,75 (1H, d), 7,79-7,83 (2H, m), 7,16-7,20 (1H, t), 7,11-7,14 (4H, 2*d), 7,00-7,10 (2H, m), 6,92-6,98 (1H, d), 6,78-6,84 (1H, t), 6,23-6,31 (1H, d), 4,00-4,08 (1H, m), 3,58 (2H, s), 2,43-2,54 (1H, m), 1,78-1,90 (6H, m), 1,60-1,75 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 462.
Primer 62:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 12,58 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d), 8,06-8,13 (1H, m), 7,99-8,06 (1H, m), 7,70-7,76 (1H, d), 7,20-7,29 (4H, d), 6,20-6,30 (2H, d+s), 3,88-3,99 (1H, brs), 3,60-3,88 (1H, brs),
1,53-1,88 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>484.
Primer 63:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,74-12,80 (1H, brs), 8,30-8,36 (1H, d), 8,18-8,23 (2H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, d), 7,20-7,25 (4H, d), 6,39-6,48 (2H, d+s), 3,93-4,01 (1H, brs), 3,80-3,91 (1H, brs), 3,77 (3H, s), 1,62-1,90 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>498.
Primer 64:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,26-8,32 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d), 7,98-8,04 (1H, dd), 7,58-7,64 (1H, d), 7,19-7,28 (4H, d), 7,12-7,18 (1H, t), 6,68-6,79 (3H, m), 4,42 (2H, s), 3,85-3,97 (1H, brs), 3,70-3,80 (1H, brs), 2,24 (3H, s), 1,53-1,79 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>496.
Primer 65:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 11,00 (1H, s), 8,26-8,31 (1H, d), 8,20-8,21 (1H, d), 7,93-8,03 (2H, m), 7,18-7,34 (5H, m), 6,60-6,73 (2H, m), 3,83-3,99 (2H, brs), 1,52-1,80 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>486.
Primer 66:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,02-8,10 (2H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 6,78-6,84 (2H, d), 4,04-4,11 (1H, brs), 3,95 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, brs), 1,73-1,87 (6H, m), 1,60-1,72 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>547, [M-H]<+>523.
Primer 67:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,05-8,09 (2H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 7,13-7,21 (4H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 3,96 (2H, s), 3,82-3,90 (1H, m), 1,73-1,85 (6H, m), 1,60-1,72 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>547, [M-H]<+>523.
Primer 68:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,93-9,00 (1H, brs), 8,26-8,32 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,95-8,00 (1H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 7,34-7,40 (1, t), 7,18-7,27 (4H, d), 6,83-6,91 (2H, m), 3,83-3,93 (3H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 1,56-1,75 (8H, 2xm) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>547, [M-H]<+>523.
Nađeno: C, 59,29; H, 4,85; N, 10,38. 027^2^05-0,1 mol N,N-dimetilformamid-1 mol H20 zahteva: C, 59,63; H, 5,26; N, 10,44%.
Primer 69:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,25-8,35 (1H, brs), 8,07-8,12 (2H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,06-7,22 (6H, 2xm), 6,68-6,73 (2H, d), 3,99^,08 (1H, brs), 3,75-3,85 (3H, m), 3,43 (2H, s), 1,65-1,80 (6H, m), 1,53-1,63 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>561, [M-H]<+>537.
Primer 70:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,05-8,12 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,09-7,21 (5H, m), 7,00-7,08 (1H, t), 6,73-6,79 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, brs), 3,74-3,85 (3H, m), 3,52 (2H, s), 1,67-1,82 (6H, m), 1,57-1,66 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 561, [M-H]<+>537.
Primer 71:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,25-8,33 (1H, d), 8,04-8,10 (2H, m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 7,06-7,11 (1H, t), 6,72-6,76 (2H, m), 6,59-6,64 (1H, d), 4,00-4,08 (1H, brs), 3,74-3,85 (3H, m), 3,47 (2H, s), 1,66-1,83 (6H, m), 1,56-1,65 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>561, [M-H]<+>537.
Primer 72
s/ n- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N-( 4- f3-( 2- hidroksi- benzin-
ureidol- cikloheksilV- nikotinamid
Mešaju se 18 h 2-aminometilfenol (62 mg, 0,386 mmol), s//7-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1 -karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (142 mg, 0,322 mmol) (videti Preparat 25) i trietilamin (0,06 mL, 0,386 mmol), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim pere redom, vodom (6 mL), pa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (6 mL). Odvoji se organska faza i suši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač se zatim ukloni pod vakuumom, a ostatak triturira dietiletrom (3x5 mL), dajući s/77-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid (102 mg) kao svetložutu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 9,75 (1H, s), 8,29-8,35 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, d), 7,88-7,95 (1H, d), 7,05-7,21 (5H, m), 6,97-7,03 (1H, d), 6,85-6,92 (1H, d), 6,74-6,79 (1H, t), 4,76-4,85 (1H, t), 4,27-4,35 (1H, m), 4,21^,26 (2H, d), 4,07-4,17 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 1,62-1,86 (6H, m), 1,35-1,51 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>495.
Primeri 73 - 75
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 4, opšte formule: dobijena su slično postupku iz Primera 72, koristeći kao polazni materijal odgovarajući amin. Ovo jedinjenje je izolovano filtriranjem vodene faze posle obrade. Talog se rastvori u metanolu, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući željeno jedinjenje.
Primer 73:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,00-8,06 (2H, m), 7,01-7,20 (5H, m), 6,64-6,70 (2H, m), 6,58-6,63 (1H, d), 4,19 (2H, s), 3,98^,06 (1H, brs), 3,62-3,71 (1H, brs), 1,64-1,82 (6H, m), 1,50-1,61 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]+519, [M-H]+ 495.
Primer 74:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,17 (1H, s), 8,21-8,25 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, dd), 7,15-7,21 (4H, d), 6,95-7,00 (2H,d), 6,40-6,55 (2H, d), 5,99-6,04 (1H, t), 5,68-5,75 (1H, d), 3,97-4,01 (2H, d), 3,78-3,87 (1H, brs), 3,44-3,55 (1H, brs), 1,40-1,64 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>497, [M+Na]<+>519, [M-Hf 495.
Primer 75:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,00-8,06 (2H, m), 7,02-7,18 (4H, m), 6,93-6,99 (1H, t), 6,48-6,52 (1H, d), 6,39-6,46 (1H, m), 4,34 (1H, s), 4,18 (1H, s), 3,97-4,06 (1H, brs), 3,60-3,72 (1H, m), 1,61-1,82 (6H, m), 1,48-1,60 (2H, m) ppm. LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>537, [M-H]<+>513.
Primer 76
s/ n- N-( 4-( r5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- Diridin- 3- karbonin- amino1-
cikloheksilV- ftalaminska kiselina
Rastvore se u tetrahidrofuranu (5 mL) s/'n-N-(4-[[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminska kiselina metilestar (378 mg, 0,742 mmol) (videti Preparat 43) i 1M rastvor litijum-hidroksida u vodi (1,5 mL, 1,484 mmol), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se 2 M hlorovodonična kiselina (0,8 mL), pa se reakciona smeša ekstrahuje dihlorometanom (3x10mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajući s/7i-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ftalaminsku kiselinu (235 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,63 (1H, brs), 8,20-8,30 (2H, m), 8,12-8,17 (1H, d), 7,98-8,06 (1H, m), 7,73-7,81 (1H, d), 7,48-7,58 (2H, m), 7,30-7,35 (1H, d), 7,18-7,28 (4H, d), 3,78-3,96 (2H, m), 1,60-1,83 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 494.
Primer 76a
s/ n- N-( 4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksiVpiridin- 3- karbonin- aminoV
cikloheksiD- izoftalaminska kiselina metilestar
Rastvore se u N,N-dimetilformamidu (6 mL) izoftalna kiselina monometilestar (141 mg, 0,781 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (195 mg, 1,02 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se doda s/77-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,781 mmol) (videti Preparat 22), a zatim N-metilmorfolin (0,17 mL, 1,56 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (20 mL), pa se odvoji organski sloj. Organska faza se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajući s//?-N-(4-([5-fluoro2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-izoftalaminska kiselina metilestar (398 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,32-8,45 (2H, m), 8,28 (1H, s), 7,92-8,18 (4H, m), 7,60-7,68 (1H, t), 7,20-7,40 (4H, m), 3,80-4,20 (5H, m), 1,56-1,97 (8H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>510.
Primer 76b
s/ n- N- M- ir5- fluoor- 2- M- fluoro- fenoksiVDiridin- 3- karbonin- amino>-
cikloheksin- tereftalaminska kiselina metilestar
Rastvore se u N,N-dimetilformamidu (6 mL), na sobnoj temperaturi, tereftalna kiselina monometilestar (141 mg, 0,781 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (195 mg, 1,02 mmol), pa se doda s//7-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,781 mmol) (videti Preparat 22), a zatim N-metilmorfolin (0,17 mL, 1,56 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj emperaturi, a zatim raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (20 mL), pa se odvoji organski sloj. Organski sloj se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajući s/n-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karoonil]-amino}-tikloheksil)-tereftalaminska kiselina metilestar (395 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,21-8,37 (3H, m), 8,00-8,16 (3H, d), 7,89-7,94 (2H, d), 7,40-7,34 (4H, d), 3,80-4,08 (5H, m), 1,56-1,95 (8H, m) ppm. LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>510.
Primeri 77 - 78
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 5, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 76, koristeći kao polazni materijal odgovarajući estar.
Primer 77:
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 13,14 (1H, brs), 8,39 (1H, s), 8,29-8,35 (2H, d), 8,20-8,28 (1H, d), 7,96-8,16 (3H, m), 7,52-7,62 (1H, t), 7,18-7,40 (4H, m), 3,91-4,00 (1H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 1,56-1,89 (8H, m), ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>494.
Primer 78:
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 = 13,16 (1H, brs), 8,30-8,35 (1H, d), 8,20-8,28 (2H, m), 7,97-8,09 (3H, m), 7,85-7,91 (2H, d), 7,20-7,35 (4H, d), 3,91-4,02 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 1,60-1,92 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>494.
Primer 79
S- fluoro^- M- fluoro- fenoksh- N- fl-^- hidroksM- metil- benzoin-
piperidin- 4- in- nikotinamid
Mešaju se 18 h 4-metilsalicilna kiselina (91 mg, 0,595 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (110 mg, 0,811 mmol), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (135 mg, 0,703 mmol), 5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-piperidin-4-il-nikotinamid hidrohlorid (200 mg, 0,541 mmol) (videti Preparat 29) i N-metilmorfolin (0,12 mL, 1,08 mmol) u N,N-dimetilfonmamidu (4 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (10 mL) i vode (10 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (10 mL) i osuši iznad anhidrovang magnezijum-sulfata. Zatim se rastvarao ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom rastvarača od 100% dihlorometana do 99:1, zapreminski, menjajući se u dihlorometan:metanol. Dobijena bela pena se triturira pentanom (5 mL), dajući 5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[1-(2-hidroksi^-metil-benzoil)-piperidin^-il]-niko (169 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 8,34-8,38 (1H, m), 8,01-8,03 (1H, d), 7,80-7,84 (1H, d), 7,08-7,18 (5H, m), 7,81 (1H, s), 6,60-6,65 (1H, d), 4,24-4,36 (3H, m), 3,17-3,25 (2H, t), 2,30 (3H, s), 2,10-2,18 (2H, d), 1,50-1,62 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>468, [M+Na]<+>490.
Primeri 80 - 91
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 6, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 79, koristeći kao polazni materijal odgovarajuću karboksilnu kiselinu.
Primer 80:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,55 (1H, brs), 8,36-8,41 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,90-7,96 (1H, m), 7,12-7,23 (5H, m), 6,74-6,79 (1H, d), 6,65-6,72 (1H, d), 6,64 (1H, s), 4,08-4,30 (1H, m), 3,98-4,06 (1H, m), 3,41-3,60 (1H, m), 2,91-3,20 (2H, m), 1,72-1,91 (2H, d), 1,30-1,54 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>454, [M+Na]<+>476.
Primer 81:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 11,16 (1H, s), 8,31-8,37 (2H, m), 7,98-8,02 (1H, d), 7,80-7,85 (1H, d), 7,72-7,77 (1H, d), 7,44-7,56 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, d), 7,04-7,16 (4H, m), 4,23-4,39 (3H, m), 3,22-3,30 (2H, t), 2,12-2,19 (2H, d), 1,50-1,63 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 502.
Primer 82:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,32-8,37 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,80-7,86 (1H, d), 7,20-7,26 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 7,08-7,20 (4H, m), 6,71-6,81 (3H, m), 4,00-4,35 (3H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, d), 1,40-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>452.
Primer 83:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 9,55 (1H, s), 8,34-8,39 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, d), 7,79-7,88 (1H, d), 7,28-7,36 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, d), 7,08-7,16 (4H, m), 6,96-7,02 (1H, d), 6,78-5,85 (1H, t), 4,24-4,37 (3H, m), 3,18-3,28 (2H, t), 2,12-2,21 (2H, d), 1,69-1,83 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 452.
Nađeno: C, 61,85; H, 4,68; N, 9,19. C24H2iF2N3O40,7mol H20 zahteva: C, 61,85; H, 4,84; N, 9,02%.
Primer 84:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,33-8,37 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,79-7,85 (1H,
d), 7,08-7,18 (4H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,85-6,92 (1H, brs), 6,74-6,78 (1H, d), 4,38-4,65 (1H, m), 4,21^,36 (1H, m), 3,78-3,94 (1H, m), 3,01-3,24 (2H, m), 2,21
(3H, s), 1,98-2,19 (2H, d), 1,38-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 466.
Primer 85:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 9,18 (1H, s), 8,32-8,37 (1H, m), 8,02-8,04 (1H, d), 7,80-7,86 (1H, d), 7,02-7,18 (2H, m), 7,08-7,20 (5H, m), 6,86-6,97 (2H, m), 4,22-4,37 (3H, m), 3,18-3,22 (2H, t), 2,13-2,22 (2H, d), 1,50-1,63 (2H, m,
delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>470.
Primer 86:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,28-8,36 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,75-7,84 (1H, d), 7,18-7,27 (1H, m delimično maskiran rastvaračem), 7,04-7,17 (4H, m), 6,75-6,80 (1H, d), 6,52-6,60 (1H, t), 4,35-4,63 (1H, m), 4,18-4,33 (1H, m), 3,60-3,90 (1H, m), 3,03-3,30 (2H, m), 2,02-2,19 (2H, d), 1,40-1,70 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>470.
Primer 87:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,26-8,32 (1H, m), 7,99-8,02 (1H, d), 7,77-7,84 (1H, d), 7,04-7,16 (4H, m), 6,93-7,02 (1H, m), 6,62-6,73 (2H, m), 5,88-6,00 (1H,
d), 4,52-4,68 (1H, dd), 4,16-4,27 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, d), 2,96-3,16 (1H, m), 2,10-2,19 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,88-2,02 (1H, m), 1,68-1,80 (1H, m, delimično
maskiran rastvaračem), 1,24-1,39 (1H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 466.
Primer 88:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,25-8,31 (1H, m), 7,98-8,02 (1H, d), 7,71-7,78 (1H, d), 6,96-7,18 (6H, m), 6,67-6,75 (2H, m), 5,84 (1H, s), 4,37^,47 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 3,72.3,83 (1H, d), 3,62 (2H, s), 3,08-3,21 (1H, t), 2,82-2,95 (1H, t), 1,90-2,05 (2H,t), 1,35-1,46 (1H, m), 1,13-1,23 (1H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 466.
Primer 89:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 9,57 (1H, s), 8,30-8,36 (1H, m), 8,01-8,04 (1H,
d), 7,72-7,80 (1H, d), 7,05-7,20 (5H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 6,76-6,84 (1H, t), 4.43- 4,55 (1H, d), 4,20-4,32 (1H, m), 4,08^,18 (1H, d), 3,71 (2H, s), 3,32-3,44
(1H, t), 2,86-2,95 (1H, t), 2,15-2,24 (1H, d), 2,02-2,14 (1H, d), 1,37-1,50 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>466.
Primer 90:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 8,28-8,31 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,72-7,79 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,05-7,17 (5H, m), 6,84 (1H, s), 6,65-6,70 (2H, d), 4,37-4,47 (1H, d), 4,12-4,22 (1H, m), 3,77-3,84 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,12-3,21 (1H, t), 2,81-2,88 (1H, t), 1,90-2,03 (2H, 2*d), 1,38-1,51 (1H, m), 1,10-1,20 (1H, m) ppm. LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>466.
Primer 91:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 9,36 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,02-8,04 (1H, d), 7,75-7,81 (1H, d), 7,00-7,16 (6H, m), 6,65-6,89 (1H, d), 6,76-6,82 (1H, t), 4.44- 4,53 (1H, d), 4,17-4,27 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, d), 3,13-3,24 (1H, t), 2,82-2,96 (3H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 1,97-2,16 (2H, 2xd), 1,28-1,46 (2H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>480.
Primer 92
encfo- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksiVN48- f2-( 4- hidroksi- fenil)- acetin- 8-aza- biciklof3. 2. 11okt- 3- il)- nikotinamid
Mešaju se 18 h 4-hidroksi-fenilsirćetna kiselina (8 mg, 0,57 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (84 mg, 0,62 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (122 mg, 0,62 mmol), enofo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (204 mg, 0,57 mmol) (videti Preparat 32) i N-metilmorfolin (0,07 mL, 0,62 mmol) u dihlorometanu (5 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (6 mL), odvoji organski sloj i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom rastvarača od dihlorometan.pentan (50:50, zapreminski), pa se promeni u dihlorometan:metanol (100:0, zatim 97:3, zapreminski), dajući endo-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-(8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-nikotinamid (50 mg) kao belu penu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 8,48-8,57 (1H, d), 8,29-8,33 (1H, dd), 7,98-8,00 (1H, d), 7,00-7,14 (6H, m), 6,70-6,75 (2H, d), 5,88 (1H, s), 4,68-4,74 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,18-4,23 (1H, brs), 3,48-3,62 (2H, kvartet), 2,24-2,29 (1H, m), 1,72-1,92 (7H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]+ 494, [M+Na]<+>516, [M-H]<+>492.
Primeri 93 - 98
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 7.opšte formule: dobijena su slično postupku iz Primera 92, koristeći kao polazne materijale odgovarajući amin i karboksilnu kiselinu.
Primer 93:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 10,42 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, dd), 8,00-8,02 (1H, d), 7,64-7,73 (1H, d), 7,29-7,38 (2H, m), 7,05-7,19 (4H, m), 6,97-7,01 (1H, d), 6,80-6,85 (1H, t), 4,73-4,83 (2H, br s), 4,60-4,72 (1H, m), 2,15-2,24 (2H, d), 2,00-2,14 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, d), 1,69-1,80 (2H, t) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+NaJ<+>502, [M-H]<+>478.
Primer 94:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 9,91 (1H, s), 8,30-8,37 (1H, dd), 8,08-8,10 (1H, d), 7,90-7,97 (1H, dd), 7,27-7,33 (2H, d), 7,16-7,25 (4H, m), 6,74-6,80 (2H, d), 4,02-4,64 (3H, 2xbrs+m), 1,48-2,01 (8H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 502, [M-H]<+>478.
Primer 95:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,08 (1H, s), 8,28-8,36 (1H,d ), 8,02 (1H, s), 7,60-7,70 (1H, d), 7,16-7,30 (3H, m), 7,03-7,16 (4H, m), 6,94-6,99 (1H, d), 6,81-6,88 (1H, t), 4,77-4,84 (1H, brs), 4,60-1,75 (1H, m), 4,10-4,30 (3H, m), 2,22-2,30 (1H, d), 1,99-2,30 (1H, d), 1,99-2,20 (3H, m), 1,87-1,98 (1H, d), 1,60-1,72 (1H, t), 1,46-1,60 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>559, [M-H]<+>535.
Primer 96:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 8,30-8,36 (1H, dd), 8,00-8,02 (1H, d), 7,62-7,73 (3H, d), 7,06-7,16 (4H, m), 7,01 (1H, s), 6,86-7,00 (1H, brs), 6,80-6,86 (2H, d), 4,77-4,81 (1H, brs), 4,60-4,76 (1H, m), 4,16-4,22 (3H, m), 3,67-3,77 (1H,m), 2,20-2,37 (1H, d), 1,98-2,20 (4H, m), 1,88-1,98 (1H, d), 1,51-1,70 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): [M+Na]<+>559, m/z [M-H]+ 535.
Primer 97:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,27-8,32 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,58-7,65 (1H, d), 7,07-7,18 (6H, m), 6,71-6,79 (2H, d), 6,43-6,49 (1H, brs), 6,04-6,13 (1H, brs), 4,66-4,74 (1H, brs), 4,56-4,66 (1H, m), 4,16-4,23 (1H, m), 3,92^,07 (2H, m),
3,53 (2H, s), 2,14-2,23 (1H, d), 1,81-2,13 (5H, m), 1,50-1,64 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 1,40-1,50 (1H, t), ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>573, [M-H]<+>549.
Primer 98:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 9,40 (1H, s), 8,27-8,35 (1H, d), 6,02 (1H, s), 7,57-7,64 (1H, d), 6,92-7,20 (8H, m), 6,79-6,87 (1H, t), 4,72-4,79 (1H, brs), 4,58-4,70 (1H, m), 4,14-4,21 (1H, m), 3,95^,05 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,17-2,24 (1H, d), 1,83-2,17 (5H, m), 1,57-1,64 (1H, t, delimično maskiran rastvaračen), 1,40-1,51 (1H, t) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>573, [M-H]<+>549.
Primer 99
eazo- 2-( 34f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksiVDiridin- 3- karbonin- aminoV8-aza- biciklor3. 2. n- oktan- 8- karbonil)- benzoeva kiselina metilestar
Mešaju se u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, ftalna kiselina monometilestar (155 mg, 0,83 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (135 mg, 1 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (196 mg, 1 mmol), pa se doda egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (299 mg, 0,83 mmol) (videti Preparat 35), a zatim N-metilmorfolin (0,11 mL, 1 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (5 mL), pa se odvoji organska faza. Ova organska faza se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa dihlorometan:metanolom od 100:0 pa do 97:3, zapreminski, dajući egzo-2-(3-([5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]-oktan-8-karbonil)-benzoeva kiselina metilestar (298 mg) kao belu penu.
<1>HNMR(400MHz,CDCfe):5=8,30-8,36 (1H, dd),8,00-8,01 (1H,d), 7,93-7,98 (1H, d), 7,75-7,82 (1H, d), 7,49-7,56 (1H, t), 7,40-7,47 (1H, t), 7,28-7,33 (1H, d), 7,12-7,19 (4H, d), 4,93-4,98 (1H, m), 4,59-4,71 (1H, m), 3,76-3,81 (1H, m), 3,63 (3H, s), 1,83-2,31 (6H, m), 1,39-1,49 (2H, t) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>544, [M-H]<+>520.
Primer 100
eozo- 2-( 3-{ f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino)- 8-aza- biciklof3. 2. 1 loktan- 8- karbonilV- benzoeva kiselina
Mešaju se 18 h, na sobnoj temperaturi, u metanolu (5 mL) egzo-2-(3-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridn-3-karbonil]-amino^8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil}-benzoeva kiselina metilestar (videti Primer 99) (225 mg, 0,43 mmol) i 1M litijum-hidroksid u vodi (0,5 mL, 0,5 mmol). Pošto zaostane početni materijal, reakcija se zagreva i meša još 5 h pod refluksom. Reakciona smeša se zatim ohladi, pa se dodaje glacijalna sirćetna kiselina dok se ne dostigne pH 5. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak ekstrahuje etilacetatom (10 mL). Odvoji se organska faza, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (10 mL), koncentriše pod vakuumom, a ostatak triturira dietiletrom (5 mL), dajući egzo-2-(3-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonil}-benzoevu kiselinu (103 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,26-8,38 (1H, brs), 8,18-8,20 (1H, d), 7,91-7,97 (1H, dd), 7,70-7,88 (1H, brs), 7,55-7,63 (1H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 7,16-7,31 (5H, m), 4,63-4,72 (1H, brs), 4,27-4,40 (1H, m), 3,52-3,62 (1H, brs), 1,84-2,00 (4H, m), 1,63-1,82 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>506.
Primer 101
s/ n- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- hidroksi- acetilamino) cikloheksin-
nikotinamid
Rastvore se u N,N-dimetilformamidu glikolna kiselina (40 mg, 0,52 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (80 mg, 0,52 mmol), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg, 0,52 mmol), trietilamin (181 ug, 1,3 mmol) i s/'n-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (150 mg, 0,39 mmol) (videti Preparat 22), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi. Ova smeša se raspodeli između etilacetata i vode, organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (5:95), pa se još prečisti hromatografijom na silikagelu koristeći metanol u etilacetatu (gradijent, od 0:100 do 5:95), dajući s//7-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-acetilamino)cikloheksil]-nikotinamid kao beli prah (100 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,33 (1H, d), 8,03 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,12 (4H, m), 6,22 (1H, d), 4,09 (2H, s), 4,00 (1H, m), 2,20 (1H, s), 1,86 (5H, m), 1,79 (3H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>404.
Primeri 102- 125
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 8, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 101, koristeći amin iz Preparata 22 i odgovarajuću karboksilnu kiselinu. <1>Prečišćavanje hromatografijom, koristeći gradijent od 95:5:0,5 do 90:10:0,5 etilacetat:metanol:rastvor amonijum-hidroksida, a zatim 95:5:0,5 dihlorometan: metanol:rastvor amonijum-hidroksida.<2>Trietilamin je zamenjen sa N-metilmorfolinom. Vodeni rastvori su još četiri puta ekstrahovani sa dihlorometanom (5 mL). Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći 99:1:0,1 dihlorometan:metanol:rastvor amonijum-hidroksida, a zatim 97:3:0,1 dihlorometan:metanol:rastvor amonijum-hidroksida.<3>Jedinjenje je prethodno adsorbovano na silikagelu, pre prečišćavanja hromatografijom na silikagelu, uz korišćenje 1% metanola u dihlorometanu.<4>Posle 18 h mešanja doda se L-bademova kiselina (10 mg, 0,065 mmol), pa se smeša ostavi da se 24 h meša.
Primer 102:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,20 (1H, m), 7,99 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,21 (4H, m), 4,18 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,52 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,28 (2H, m), 1,63-1,56 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]' 418.
Primer 103:
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 8,35 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,13 (4H, m), 6,40 (1H, s), 4,20 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,91 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,82 (8H, m), 1,60 (1H, m), 1,45 (2H, m), 0,90 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 484.
Primer 104:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,38 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H,d), 7,20 (9H, m), 6,25 (1H,d ), 4,29 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,79 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,42 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 494.
Primer 105:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,33 (1H, m), 8,04 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,18 (4H, m), 6,59 (1H, s), 4,21 (1H, s), 3,96 (2H, m), 1,84 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,60 (6H, s), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Hf 434.
Primer 106:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,33 (1H, m), 8,02 (2H, m), 7,16 (4H, m), 6,40 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,90 (2H, m), 1,74 (12H, m), 1,43 (3H, m), 1,14 (5H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 486.
Primer 107:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, m), 8,02 (2H, m), 7,16 (4H, m), 6,40 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,90 (2H, m), 1,75 (12H, m), 1,43 (3H, m), 1,18 (5H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 486.
Primer 108:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,31 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,25 (6H, m), 7,14 (4H, m), 6,21 (1H, d), 4,98 (1H, s), 4,14 (1H, m), 3,96 (1H, m), 1,79 (4H, m), 1,63 (2H, s), 1,24 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 504.
Primer 109:
<1>H NMR (400 MHz, CD30D): 8 = 8,32 (1H, m), 8,01 (2H, m), 7,14 (4H, m), 6,81 (1H, d),4,18 (1H, s), 3,90 (1H, m), 1,81 (6H, m), 1,51 (2H, m), 1,25 (2H, m), 1,19 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>454.
Primer 110:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,38 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H,d), 7,14 (4H, m), 5,56 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,92 (1H, m), 3,89 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,82 (4H, m), 1,73 (2H, m), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 486.
Primer 111:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,38 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,16 (4H, m), 6,50 (1H, d), 4,20 (1H, s), 4,11 (2H, q), 3,89 (1H, m), 1,93 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,40 (6H, s), 1,22 (3H, t).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 488.
Primer 112:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,98 (1H,d ), 7,17 (4H, m), 5,79 (1H, d), 4,20 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,60 (3H, s), 2,71 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,83 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,14 (3H, d). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 498.
Primer 113:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,17 (4H, m), 5,85 (1H, d), 4,19 (1H, s), 4,04 (2H, q), 3,90 (1H, s), 2,40 (2H, s), 1,82 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,24 (6H, s), 1,21 (3H, t).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>526.
Primer 114:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,14 (4H, m), 5,38 (1H, s), 4,20 (1H, s), 3,91 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,18 (2H, t), 2,19 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,81 (4H, m), 1,76 (2H, m), 1,23 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 474.
Primer 115:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,18 (2H, s), 7,20 (4H, m), 4,10 (1H, s), 3,80 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,19 (1H, m), 1,80 (6H, m), 1,60 (2H, m), 0,95 (3H, d).
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M-H]" 488.
Primer 116:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,16 (4H, m), 5,25 (1H, d), 4,20 (1H, s), 3,91 (1H, s), 3,68 (3H, s), 2,07 (2H, m), 1,84 (6H, m), 1,77 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,20 (6H, s).
-LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 502.
Primer 117:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H,d ), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,17 (4H, m), 5,38 (1H, d), 4,22 (1H, s), 3,88 (1H, s), 2,15 (2H, t), 1,92 (2H, m), 1,81 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,18 (15H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 570.
Primer 118:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,18 (4H, m), 5,30 (1H, d), 4,20 (1H, s), 4,10 (2H, q), 3,93 )1H, s), 2,31 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,91 (6H, m), 1,76 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,24 (3H, t). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 502.
Primer 119:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,17 (2H, s), 7,20 (4H, m), 4,09 (1H, s), 3,80 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,03 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,70 (14H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 500.
Primer 120:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,08 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,70 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,16 (2H, m), 4,10 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,83 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 538.
Primer 121:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,38 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,18 (4H, m), 5,80 (1H, d), 4,28 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,98 (3H, s), 1,93 (6H, m), 1,58 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 542, 544.
Nađemo: C, 59,57; H, 4,50; N, 7,51. C27H24CIF2N3O5 zahteva: C, 59,62; H, 4,45; N, 7,72%.
Primer 122:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 9,13 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,10 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,16 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,06 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (6H, s), 1,79 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 509.
Primer 123:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,37 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,02 (4H, m), 7,08 (4H, m), 4,29 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,99 (3H, s), 1,90 (6H, m), 2,69 (2H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 509.
Primer 124:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,79 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,07 (3H, m), 7,20 (4H, m), 4,19 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,99 (3H, s), 1,90 (6H, s), 1,78 (2H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 509.
Primer 125:
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 8,10 (2H, m), 7,19 (7H, m), 4,07 (2H, m), 3,50 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,75 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>496.
Primer 126
s/ n- 5-( 4-( r5- fluoro- 2- M- fluofo- fenoksiVpiridin- 3- karbonin- amino)-cikloheksilsulfamoil)- 2- hidroksi- benzoeva kiselina
U mešanu suspenziju s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorida (200 mg, 0,521 mmol, videti Preparat 22) u dihlorometanu (5 mL), koji sadrži trietilamin (220 uL, 1,58 mmol) doda se 5-hlorosulfonil-2-hidroksi-benzoeva kiselina (123 mg, 0,52 mmol), pa se sve 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se raspodeli između dihlorometana i vode. Dihlorometanski sloj se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući s/n-5-(4-[[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-kart»onil]-amino}-cikloheksilsulfamoil)-2-hidroksi-benzoevu
kiselinu (170 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,12 (3H, m), 7,92 (3H, m), 7,59 (1H, m), 7,07 (4H, m), 6,79 (1H, m), 5,53 (1H, s), 4,08 (1H, s), 3,97 (1H, m), 1,78 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 546.
Primer 127
s/ n- N-( 4- ff5- fluoro- 2-^ 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino}-
cikloheksil)- 2. 2- dimetil- malonaminska kiselina
Rastvori se s/n-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2,2-dimetil-malonaminska kiselina etilestar (125 mg, 0,26 mmol, videti Primer 111) u tetrahidrofuranu (4 mL), pa se doda 1 M rastvor litijum-hidroksida (600 uL, 0,6 mmol). Ova smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim razblaži dihlorometanom (5 mL). Odvoji se dihlorometanski sloj pipetom, a vodeni sloj se raspodelii zmeđu 1M hlorovodonične kiseline i dihlorometana (5 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (5><5 mL), pa se sjedinjeni dihlorometanski slojevi ispare pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu, koji sadrži rastvor amonijum-hidroksida (postepeno, od 10:90:1 do 20:80:3), dajućis/n-N-(4-
{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2,2-dimetil-malonaminsku kiselinu (90 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,19 (4H, m), 4,06 (1H, s), 3,83 (1H, s), 1,78 (8H, m), 1,34 (6H, s).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 460.
Primeri 128- 137
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 9, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 127, koristeći odgovarajući estar jedinjenja iz Tabele 8.
Primer 128:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,04 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,19 (4H, m), 4,14 (1H, t), 3,79 (1H, s), 2,72 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,70 (8H, m), 1,11 (3H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>484.
Primer 129:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,07 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,20 (4H, m), 4,08 (1H, s), 3,79 (1H, s), 2,26 (2H, d), 1,79 (8H, m), 1,17 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>498.
Primer 130:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,07 (2H, m), 7,20 (4H, m), 4,07 (1H, s), 3,78 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1,77 (8H, m), 1,59 (2H, m), 1,18 (6H, s).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 512.
Primer 131:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,07 (2H, m), 7,18 (4H, m), 4,08 (1H, m), 3,80 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,78 (6H, m), 1,60 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>498.
Primer 132:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,19 (2H, m), 8,10 (3H, m), 7,19 (4H, m), 4,16 (1H, m), 4,02 (1H, m), 1,85 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>495.
Primer 133:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,07 (2H, m), 7,19 (4H, m), 4,08 (1H, s), 3,82 (1H, s), 2,29 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,79 (6H, m), 1,63 (2H, m), 0,97 (3H, d).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 474.
Primer 134:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,08 (1H, d), 8,02 (1H, m), 7,19 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,86 (1H, s), 2,86 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,74 (12H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-Hf 486.
Primer 135:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,64 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,09 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,16 (2H, m), 4,14 (1H, s), 4,06 (1H, s), 1,89 (6H, s), 1,78 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 495.
Primer 136:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 9,07 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,05 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,15 (2H, s), 4,06 (1H, s), 1,88 (6H, s), 1,79 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 495.
Primer 137:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,30 (1H, d), 8,06 (2H, m), 7,86 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,19 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,89 (3H, s), 1,84 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 524.
Primer 138
s/ n- 2- hloro- N-( 4- lf5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino>-
cikloheksil)- tereftalaminska kiselina
Suspenduje se s/n-2-hloro-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)^ amino}cikloheksil)-tereftalaminska kiselina metilestar (95 mg, 0,18 mmol, videti Primer 121) u 1,4-dioksanu (3 mL), pa se doda 1M rastvor litijum-hidroksida (350 uL, 0,35 mmol). Ova smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim se dodaju 1,4-dioksam (3 mL) i 1M rastvor litijum-hidroksida (500 uL, 0,5 mmol), pa se smeša još 24 h meša. Reakciona smeša se razblaži sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (4*200 mL), a sjedinjeni dihlorometanski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod vakuumom, dajući s//7-2-hloro-N-(4-[[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-tereftalaminsku kiselinu, kao belu čvrstu supstancu (66 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,32 (2H, m), 8,20 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,22 (4H, m), 3,96 (1H, s), 3,91 (1H, s), 1,78 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 528, 530.
Primer 139
s// ?- N-( 4- fr5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- aminoV
cikloheksiO- sukcinaminska kiselina
Rastvori se s//7-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-sukcinaminska kiselina metilestar (86 mg, 0,14 mmol, videti Primer 110) u tetrahidrofuranu (3 mL), pa se doda 1M rastvor litijum-hidroksida (750 uL, 0,75 mmol). Ova smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a posle toga se rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (3x150 mL), a sjedinjeni dihlorometanski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod vakuumom, dajući s//?-N-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-sukcinaminsku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (60 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,26 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,22 (4H, m), 3,86 (1H, s), 3,63 (1H, d), 2,39 (2H, t), 2,30 (3H, t), 1,60 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 446.
Primer 140
s// 7- 3- f1-(' 4- ff5- fluoro- 2- f4- fluoro- fenoksi)- Diridin- 3- karbonil1- amino>-
cikloheksilkarbamoin- ciklopentil]- propionska kiselina
Rastvori se s/n-3-[1 -(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilkarbamoil)-ciklopentil]-propionska kiselina terc-butilestar (170 mg, 0,3 mmol, videti Primer 117) u 1,4-dioksanu, pa se doda vodonik-hlorid (4M rastvor u 1,4-dioksanu). Smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu, koji sadrži rastvor amonijum-hidroksida (od 10:90:1, pa do 15:85:2 i do 20:80:3), što daje s//?-3-[1-(4-[[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksilkarbamoil)-ciklopentil]-propionsku kiselinu (60 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 8,06 (2H, m), 7,19 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,13 (1H, s), 3,78 (1H, s), 2,10 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,88 (4H, m), 1,77 (4H, m), 1,61 (6H, m), 1,31 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 514.
Primer 141
s/ n- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4- r3-( 2- hidroksi- etin- ureido1-
dkloheksill- nikotinamid
Rastvori ses/'/?-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-[(imidazol-1 -karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (110 mg, 0,25 mmol, videti Preparat 25) u dihlorometanu (7 mL), koji sadrži trietilamin (42 uL, 0,3 mmol) i 2-aminoetanol (46 uL, 0,75 mmol), pa se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži vodom (200 mL), a vodeni rastvor ekstrahuje dihlorometanom (5x200mL). Sjedinjeni dihlorometanski slojevi sa osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (gradijent od 4:96 do 10:90), dajući s/n-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid, kao belu čvrstu supstancu (40 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,07 (2H, m), 7,17 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,68 (1H, s), 3,57 (2H, t), 3,21 (2H, t), 1,79 (6H, m), 1,59 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 434.
Primer 142
s/ n- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksiVN-( 4- f3-( 3- hidroksi- propin- ureido]-cikloheksil}- nikotinamid
Rastvori se s/n-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1 -karbonil)-amino]-cikloheksilj-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, videti Preparat 25) u dihlorometanu (10 mL), koji sadrži trietilamin (57 uL, 0,41 mmol) i 3-amino-1 -propanol (78 uL, 1,02 mmol), pa se 66 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se opere vodom (2x50 mL), a dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu i rastvoru amonijum-hidroksida (gradijent od 4:96:0 do 10:90:1), dajući s/n-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid, kao belu čvrstu supstancu (90 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,07 (2H, m), 7,20 (4H, m), 4,04 (1H, s), 3,66 (1H, s), 3,59 (2H, t), 3,19 (2H, t), 1,79 (6H, m), 1,60 (4H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 447.
Primer 143
s/ ff- 3- f3-( 44f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino>-
cikloheksil)- ureidolpropionska kiselina metilestar
Rastvori ses/'/7-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1 -karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, videti Preparat 25) u dihlorometanu (10 mL), koji sadrži trietilamin (57 uL, 0,41 mmol) i 3-aminopropionska kiselina metilestar (48 mg, 0,41 mmol), pa se 66 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (50 mL), a dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom, dajući s//7-3-[3-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]propionska kiselina metilestar, kao belu čvrstu supstancu (130 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,18 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,70 (4H, m), 3,47 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,79 (8H, m), 1,50 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 475.
Primer 144
s/ n- 7- f3-( 4- fr5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonil1- amino}-
cikloheksiO- ureidol- heptanoinska kiselina metilestar
Rastvori ses/n-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1 -karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (150 mg, 0,34 mmol, videti Preparat 25) u dihlorometanu (10 mL), koji sadrži trietilamin (57 uL, 0,41 mmol) i 7-aminoheptanoinska kiselina metilestar (68 mg, 0,43 mmol), pa se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom (2*50 mL), a zatim 1M hlorovodoničnom kiselinom (2x50 mL). Dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom, dajući s//?-7-[3-(4-([5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptanoinska kiselina metilestar, kao belu čvrstu supstancu (168 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 8,36 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,16 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,67 (4H, m), 3,13 (2H, t), 2,30 (2H, t), 1,82 (4H, m), 1,76 (3H, m), 1,61 (4H, m), 1,44 (4H, m), 1,36 (3H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]" 555.
Primer 145
s/ n- 3- f3-( 4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonil]- amino)-cikloheksiO- ureidol- propionska kiselina
Rastvori se s//7-3-[3-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-ureido]-propionska kiselina metilestar (110 mg, 0,23 mmol, videti Primer 143) u tetrahidrofuranu (1,5 mL). Doda se 1M rastvor litijum-hidroksida (460 uL, 0,46 mmol), pa se smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rastvori u vodi, pa opere dihlorometanom (2x50 mL). Vodeni sloj se razblaži sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (4x150 mL). Sjedinjeni dihlorometanski slojevi se ispare pod vakuumom. Ostatak se ponovo rastvori u dihlorometanu, pa opere 10% rastvorom kalijum-karbonata (300 mL). Vodeni rastvor se zakiseli sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, pa ekstrahuje dihlorometanom (2x200 mL). Ovi sjedinjeni dihlorometanski slojevi sa osuše iznad magnezijum-sulfata, pa ispare pod vakuumom, dajući s/n-3-[3-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-propionsku kiselinu, kao belu čvrstu supstancu (30 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,09 (2H, m), 7,04 (4H, m), 4,19 (1H, s), 3,66 (1H, s), 2,42 (2H, t), 1,79 (8H, m), 1,59 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 461.
Primer 146
s/ n- 7- r3- f4- lf5- lfuoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino)-cikloheksih- ureidol- heptanoinska kiselina
Rastvori se s/n-7-[3-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-ureido]-heptanoinska kiselina metilestar (130 mg, 0,24 mmol, videti Primer 144) u tetrahidrofuranu (1,5 mL, koji sadrži 1M rastvor litijum-hidroksida (500 uL, 0,5 mmol), pa se smeša 66 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rastvori u vodi (200 mL), pa opere dihlorometanom (2x200mL). Vodeni sloj se zakiseli sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (50 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (3x150mL). Sjedinjeni dihlorometanski slojevi se ispare pod vakuumom, dajući s/n-7-[3-(4-{[5-lfuoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-ureido]-heptanoinsku kiselinu (60 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,36 (1H, d), 8,01 (2H, m), 7,04 (4H, m), 4,99 (1H, s), 4,50 (1H, s), 4,13 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,06 (2H, t), 2,33 (2H, t), 1,79 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,44 (4H, m), 1,37 (6H, s).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 517.
Primer 147
anf/- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- r4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Rastvori se 2-hidroksi-4-metil-benzoeva kiselina (119 mg, 0,78 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (158 mg, 1,17 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg, 0,52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), u atmosferi azota, pa se 30 min meša. Dodaju se anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,782 mmol, videti Preparat 7) i 4-metilmorfolin (170 uL, 1,56 mmol), pa se smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se raspodeli između etilacetata i vode, organska faza opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući aA7f/-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
(210 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 8,34 (1H, m), 8,03 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,12 (5H, m), 6,79 (1H, s), 6,63 (1H, d), 6,19 (1H, d), 4,00 (2H, s), 2,34 (3H, s), 2,19 (4H, m), 1,42 (4H, m).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Hf 482.
Primer 148
s// 7- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- hidroksi- benzoilamino)- cikloheksin- nikotinamid
Doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (225 mg, 1,17 mmol) u suspenziju 2-hidroksibenzoeve kiseline (108 mg, 0,78 mmol), s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorda (300 mg, 0,78 mmol, videti Preparat 47) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (115 mg, 0,85 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), koji sadrži trietilamin (545 uL, 3,9 mmol), pa se smeša 18 h meša. Ukloni se rastvarao pod vakuumom, a ostatak raspodeli između etilacetata i 2M hlorovodonične kiseline. Etilacetatni sloj se opere vodom i koncentrovanim rastvorom natrijum-hlorida, a zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u cikloheksanu kao eluent (gradijent od 10:90 do 60:40), što daje s//7-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (150 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,26 (1H, m), 8,18 (1H, m), 7,76 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,23 (3H, m), 7,15 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,03 (1H, m), 1,88 (6H, m), 1,77 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 449.
Primer 149
s/ n- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilaminoV
cikloheksill- nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorida i 2-hidroksi-4-metilbenzoeve kiseline, sa 35% prinosom, kada se sledi procedura koja je opisana u Primeru 148.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,27 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,63 (1H, d), 7,23 (3H, m), 7,16 (2H, m), 6,73 (2H, m), 4,16 (1H, m), 4,01 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,88 (6H, m), 1,75 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<*>486.
Primer 150
s/ ff- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N-( 4- f2-( 2- hidroksi- fenil)- acetilamino1- cikloheksil>-
nikotinamid
Doda se 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (234 mg, 0,49 mmol) u suspenziju (2-hidroksifenil)sirćetne kiseline (74,9 mg, 0,49 mmol) i s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorida (150 mg, 0,41 mmol, videti Preparat 47) u N,N-dimetilformamidu (2,7 mL), koji sadrži Hiinig-ovu bazu (830 uL, 0,82 mmol), pa se ova smeša 18 h meša. Reakciona smeša se razblaži vodom (10 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (2x12,5 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu koncentrovanim rastvorom natrijum-hlorida, a zatim osuše iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol i rastvor amonijum-hidroksida u dihlorometanu kao eluent (5:0,5:95), posle čega sledi dalje prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent cikloheksan u etilacetatu (33:67), što daje s//7-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[2-(2-hidroksi-fenil)-acetilamino]-cikloheksil}-nikotinamid, kao beličastu penu (25,1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 9,68 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,97 (1H, m), 7,19 (6H, m), 6,98 (2H, m), 6,82 (1H, m), 5,78 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,48 (2H, s), 1,80 (6H, m), 1,51 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>486.
Primer 151
s// 7- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N-{ 4- r3-( 2- hidroksi- benzil)- ureido1- cikloheksil)- nikotinamid
Doda se 2-aminometilfenol (65 mg, 0,53 mmol) u rastvor 2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamida (150 mg, 0,35 mmol, videti Preparat 47) i 4-dimetilaminopiridina (43,3 mg, 0,35 mmol) u dihlorometanu (3 mL), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Ova smeša se 18 h meša, a zatim opere vodom (20 mL), pa razblaži sa 10% rastvorom limunske kiseline (20 mL). Ova smeša se ekstrahuje dihlorometanom (2*10 mL), a sjedinjeni organski slojevi operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (20 mL) i osuše iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći cikloheksan u etilacetatu (33,3:66,6), dajući s/n-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[3-(2-hidroksi-benzil)-ureido]-cikloheksil}-nikotinamid, kao beličastu penu (96 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 9,75 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,18 (6H, m), 7,02 (1H, d), 6,98 (2H, m), 6,79 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,29 (2H, d), 3,71 (1H, m), 1,82 (6H, m), 1,49 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>501.
Primer 152
s/ n- 2-( 3- fluoro- fenoksiVN- r4-( 2- hidroksi- 4- metoksi- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Doda se cezijum-karfconat (170 mg, 0,52 mmol) u rastvor s//7-2-hloro-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamida (110 mg, 0,26 mmol, videti Preparat 45) i 3-fluorofenola (35 mg, 0,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), pa se meša 18 h na 65°C. Ova smeša se raspodeli između etilacetata i vode, a organski rastvor se osuši korišćenjem kartridža Chem Elut<®>, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogafijom na kartridžu Biotage™, dajući s/n-2-(3-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-ciklo nikotinamid (19 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 12,56 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,00 (4H, m), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,78 (1H, d), 4,26 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>520.
Primeri 153- 159
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 10, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 152, koristeći 2-hloro-N-[4-(2-hidroksM-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (videti Preparat 45) i odgovarajući fenol.
Primer 153:
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 12,54 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,00 (1H, d), 6,43 (2H, m), 5,74 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,91 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>536, 538.
Primer 154:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 12,54 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,07 (2H, m), 6,44 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,79 (1H, d), 4,26 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,81 (3H, s), 1,90 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>536, 538.
Primer 155:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12.54 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,24 (1H, m), 7,14 (2H, d), 6,93 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,40 (1H, d), 5,84 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,91 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 156:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,53 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,24 (2H, m), 7,10 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,84 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>554, 556.
Primer 157:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,59 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,17 (1H, d), 6,99 (3H, m), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d), 5,70 (1H, d), 4,29 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,70 (2H, q), 1,90 (8H, m), 1,25 (3H, t). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>530.
Primer 158:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,59 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,08 (2H, m), 7,07 (1H, d), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, d), 6,46 (1H, s), 6,39 (1H, d), 6,03 (2H, s), 5,78 (1H, d), 4,30 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,83 (3H, s), 1,93 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 546.
Primer 159:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,59 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,02 (2H, m), 6,94 (1H, d), 6,46 (1H, s), 6,38 (1H, d), 5,74 (1H, d), 4,30 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,94 (4H, m), 2,17 (2H, m), 1,93 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>542.
Primer 160
s/ n- 5- fluoro- N-[ 4-( 2- hidroksi- 4- metoksi- benzoilaminoVcikloheksil]-2- m- toliloksi- nikotinamid
Doda se cezijum-karbonat(116 mg, 0,36 mmol) u rastvor s/n-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil-nikotinamida (100 mg, 0,24 mmol, videti Preparat 45) i 3-hidroksitoluena (28 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), pa se 18 h meša na 55°C. Dodaju se sledeće porcije cezijum-karbonata (30 mg, 0,16 mmol) i 3-hidroksitoluena (10 mg, 0,9 mmol), pa se smeša 3 h zagreva na 65°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između etilacetata i vode. Etilacetatni sloj se opere vodom, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u pentanu (50:50) kao eluent, što daje s//?-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-m-toliloksi-nikotinamid (36 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,56 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,10 (1H, s), 7,36 (1H, m), 7,14 (1H, d), 6,97 (3H, d), 7,07 (2H, m), 6,48 (1H, s), 6,39 (1H, d), 5,70 (1H, d), 4,30 (1H, s), 4,06 (1H, m), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,90 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 493.
Primer 161
a/ ?f/- 2-( benzof1. 31dioksol- 5- iloksiVN-[ 4- f2- fluoro- 6- hidroksi- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Doda se 2-fluoro-6-hidroksi-benzoeva kiselina (119 mg, 0,77 mmol) u 1-hidroksibenzotriazol hidrat (155 mg, 0,77 mmol) i 1-(3-dimetilaminiopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (220 mg, 0,77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se smeša 1,5 h meša. Dodaju se anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidrohlorid (300 mg, 0,77 mmol, videti Preparat 39) i 4-metilmorfolin (167 uL, 0,77 mmol), pa se smeša 18 h meša, a zatim raspodeli između dihlorometana i 10% rastvora limunske kiseline (10 mL). Odvoji se organski sloj, propusti kroz hidrofobnu fritu, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira metanolom, a dobijeni talog se izoluje filtriranjem, dajućianf/-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-N-[4-(2-fluoro-6-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (26 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 13,36 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,27 (1H, m), 7,14 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,88 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,72 (1H, s), 6,60 (2H, m), 6,61 (2H, s), 4,02 (2H, m), 2,20 (4H, m), 1,46 (4H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 492.
Primer 162
eQzo- 5- fluoro- N- f8-( 2- fluoro- 6- hidroksi- benzoin- 8- aza- biciklor3. 2. 11okt- 3- il1-2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Doda se egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (155 mg, 0,43 mmol, videti Preparata 35) u 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (101 mg, 0,52 mmol), 2-fluoro-6-hidroksibenzoevu kiselinu (69 mg, 0,43 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (70 mg, 0,52 mmol) u dihlorometanu (5 mL), koji sadrži 4-metilmorfolin (57 uL, 0,52 mmol), pa se ova smeša 24 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda, a smeša se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometani (5:95) kao eluent, što daje egzo-5-fluoro-N-[8-(2-fluoro-6-hidroksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid
(85 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 10,10 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,18 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,19 (5H, m), 6,86 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,33 (1H, m), 3,72 (1H, s), 1,79 (7H, m), 1,46 (1H, m).
LCMS: m/zAP+ 498 [M+H]\
Primer 163
eQzo- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f8-( 2- hidroksi- 4- metoksi- benzoin- 8-aza- biciklof3. 2. 1 lokt- 3- ill- nikotinamid
Doda se egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-f luoro-fenoksi)-nikotinamid (155 mg, 0,43 mmol, videti Preparat 35) u 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (101 mg, 0,52 mmol), 2-hidroksi-4-metoksibenzoevu kiselinu (73 mg, 0,43 mmol) i 1 -hidroksibenzotriazol hidrat (70 mg, 0,52 mmol) u dihlorometanu (5 mL), koji sadrži 4-metilmorfolin (57 uL, 0,52 mmol), pa se ova smeša 24 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda, a smeša se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometani (5:95) kao eluent, što daje egzo-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[8-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-nikotinamid (165 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,13 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,19 (5H, m), 6,40 (2H, m), 4,36 (3H, m), 3,74 (3H, s), 1,79 (8H, m).
LCMS: m/z AP<+>510 [M+H]<+>.
Primer 164
eazo- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N-( 8- f2-( 4- hidroksi- fenin- acetin- 8-aza- biciklof3. 2. 1 tokt- 3- il)- nikotinamid
Doda se egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (310 mg, 0,86 mmol, videti Preparat 35) u 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (185 mg, 0,95 mmol), 4-hidroks'rfenilsirćetnu kiselinu (134 mg, 0,86 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (128 mg, 0,95 mmol) u dihlorometanu (5 mL), koji sadrži 4-metilmorfolin (104 uL, 0,95 mmol), pa se ova smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži vodom, a organska faza se koncentriše pod vakuumom, i zatim prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu, koji sadrži rastvor amonijum-hidroksida, kao eluent (gradijent od 1:99:0.1 do 5:95:0,5). Dobijeni meterijal se triturira metanolom i izoluje filtriranjem i zatim suši pod vakuumom, što daje egzo-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{8-[2-(4-hidroksi-fenil)-acetil]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-nikotinamid (270 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,21 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,20 (4H, m), 7,00 (2H, d), 6,66 (2H, d), 4,46 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,56 (1H, d), 3,40 (1H, d), 1,79 (6H, m), 1,48 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>516.
Primer 165
eozo- 3-( f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonil]- amino>- 8-aza- biciklo[ 3. 2. 1 joktan- 8- karboksilna kiselina 2- hidroksi- benzilamid
Rastvor egzo-34[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karoonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karbonilhlorida, sveže pripemljenog dodavanjem u porcijama, tokom 10 min, egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamida (625 mg, 1,74 mmol, videti Preparat 35) u rastvor trifozgena (175 mg, 0,56 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se trietilamin (218 uL, 1,5 mmol) i 2-aminometilfenol hidrohlorid (96 mg, 0,6 mmol, videtiTet. Leti,2001, 41(49), 8665) gornjem rastvoru (3 mL, 0,52 mmol), pa se ta smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 5:95), a izolovani materijal se triturira dietiletrom, pa suši pod vakuumom, dajući egzo-3-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)piridin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina 2-hidroksi-benzilamid, kao beličastu čvrstu supstancu (22 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 8,30 (1H, m), 8,01 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,10 (7H, m), 6,90 (1H, d), 6,80 (1H, m), 5,03 (1H, s), 4,54 (2H, m), 4,34 (1H, s), 4,21 (1H, s), 4,19 (2H, s), 1,86 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>531.
Primeri 166- 167
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 11, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 165, koristeći isti karbamoilhlorid, a odgovarajući amin.
<1>Za amin, videti referencu:Tet. Leti,1995, 36(8), 1279
<2>Za amin, videti referencuDE,2552423
Primer 166:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,31 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,13 (7H, m), 6,92 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,74 (1H, d), 4,41 (3H, m), 4,26 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,19 (4H, m), 1,88 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>531.
Primer 167:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,13 (1H,s ), 8,32 (1, d), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,19 (4H, m), 7,03 (2H, d), 6,87 (1H, m), 6,67 (2H, m), 4,33 (1H, m), 4,24 (2H, s), 4,13 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,60 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>531.
Primer 168
eazo- 3- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piirdin- 3- karbonill- amino)- 6-aza- biciklor3. 2. noktan- 8- karboksilna kiselina 3- metil- benzilamid
Pomešaju se s/A?-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina (150 mg, 0,37 mmol, videti Preparat 58), 2-aminometilfenol hidrohlorid (65 mg, 0,41 mmol, videtiTet. Leti.2001, 41(49), 8665), 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N,N', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (156 mg, 0,41 mmol) i 4-metilmorfolin (50 uL, 0,41 mmol) u N,N-dimetilfomamidu (4 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolovani materijal se triturira etilacetatom u pentanu (10:90), dajući s//?-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao beli prah (61 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,04 (1H, m), 8,01 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,72 (3H, m), 6,61 (1H, d), 5,96 (2H,S), 4,27 (2H, s), 4,13 (1H, m), 2,33 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,71 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 530.
Primer 169
s/ n- 2-( benzof1. 31dioksol- 5- iloksiV5- fluoro- N44-( 3- hidroksi- benzilkaitjamoin-
cikloheksill- nikotinamid
Pomešaju se s/n-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piirdin-3-karbonilj-aminoj-cikloheksan karboksilna kiselina (144 mg, 0,36 mmol, videti Preparat 58), 3-aminometilfenol hidrohlorid (225 mg, 0,39 mmol, videti referencuTet. Leti.,1995, 36(8), 1279), 0-(7-azabenzotirazol-1 -il)-N, N, N'.N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (149 mg, 0,39 mmol) i 4-metilmorfolin (50 uL, 0,39 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i etilacetata (10 mL). Etilacetatni sloj se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira etilacetatom u pentanu (10:90), a nastali talog se izoluje filtriranjem, pa triturira dietiletrom. Ovaj materijal se prečisiti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 2:98 do 3:97), dajući s/>7-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-N-[4-(3-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksilj-nikotinamid kao belu penu (83 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,08 (2H, m), 7,09 (1H, t), 6,80 (1H, d), 6,76 (1H, m), 6,66 (4H, m), 5,98 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,19 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,75 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>508.
Primer 170
s/ n- 2-( benzof1. 31dioksol- 5- iloksiV5- fluoro- N-( 2- lfuoro- 4- hidroksi- benzilkarba^
cikloheksil]- nikotinamid
Pomešaju se s/'/7-4-([2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina (200 mg, 0,50 mmol, videti Preparat 58), 4-aminometil-3-fluoro-fenol hidrohlorid (97 mg, 0,55 mmol, videti Preparat 49) O-(7-azabenzotirazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (189 mg, 0,55 mmol) i 4-metilmorfolin (60 uL, 0,55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisiti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolovani materijal se triturira etilacetatom u pentanu (10:90), dajući s/n-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-N-[4-(2-fluoro-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao belu čvrstu supstancu (83 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD30D): 6 = 8,01 (2H, m), 7,04 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,74 (1H, m), 6,62 (1H, d), 6,48 (2H, m), 5,97 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,17 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,72 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>548.
Preparat 171
antf- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 3- hidroksi- benzilkarbamoin-
cikloheksill- nikotinamid
Pomešaju sean//-4^[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karoonil]-amino}-heksan karboksilna kiselina (200 mg, 0,53 mmol, videti Preparat 52), 3-aminometilfenol hidrohlorid (334 mg, 0,58 mmol, videti referencuTet. Leti.,1995, 36(8),1279), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (222 mg, 0,58 mmol) i 4-metilmorfolin (70 uL, 0,58 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Dihlorometanski sloj osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisiti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolovani materijal se suši pod vakuumom dajući anf/-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(3-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao beli prah (127 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,21 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,00 (1H, m), 7,13 (5H, m), 6,70 (3H, m), 4,29 (2H, d), 3,89 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,39 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>594.
Primer 172
s/ A7- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- hidroksi- benzilkarbamoin-
cikloheksill- nikotinamid
Pomešaju se s/n-4-{[2-(4-fluro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-am karboksilna kiselina (164 mg, 0,46 mmol, videti Preparat 55), 2-aminometilfenol hidrohlorid (80 mg, 0,50 mmol, videti referencuTet. Lett.,1995, 36(8), 1279), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (149 mg, 0,50 mmol) i 4-metilmorfolin (60 uL, 0,50 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i etilacetata (10 mL). Etilacetatni sloj se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom, a nastali talog se izoluje filtriranjem i opere dietiletrom. Ovaj materijal se prečisiti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (2:98), dajući s/A7-2-(4-fluoro-fenoksi>N-[4-(2-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-nikotinamid kao belu penu (77 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,26 (1H, d), 8,18 (1H, m), 7,21 (3H, m), 7,11 (4H, m), 6,78 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,20 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,76 (6H, m).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>464.
Primer 173
s// 7- N- f4-( 2- fluoro- 4- hidroksi- benzilkarbamoil)- cikloheksil1- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Pomešaju se s/7?-4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina (200 mg, 0,56 mmol, videti Preparat 55), 4-aminometi-3-fluoro-fenol hidrohlorid (109 mg, 0,61 mmol, videti Preparat 49), 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (189 mg, 0,61 mmol) i 4-metilmorfolin (70 uL, 0,61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Dihlorometanski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisiti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 2:987), dajući s//?-N-[4-(2-fluoro-4-hidroksi-benzilkarbamoil)-cikloheksil]-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid kao beli prah (83 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,40 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,19 (3H, m), 7,09 (3H, m), 6,48 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,16 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,70 (6H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 505.
Primer 174
s/ n- 2-( 3. 4- difluoro- fenoksn- 5- fluoro-^
cikloheksilj- nikotinamid
Doda se 1-(3<limeitlaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (9,45 g, 50 mmol) u rastvor kiseline iz Preparata 60 (10,3 g, 38 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (5,65 g, 42 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (150 mL), pa se taj rastvor meša 10 min. Zatim se doda amin iz Preparata 62 (11,8 g, 40 mmol) i Hunig-ova baza (17,5 mL, 100 mmol) u 1 -metil-2-pirolidinonu (50 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak raspodeli između etilacetata (1,25 L) i 1M hlorovodonične kiseline (800 mL). Razdvoje se slojevi, a organska faza se opere 2M hlorovodoničnom kiselinom (x2) i rastvorom soli, a zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rekristališe iz metanola, dajući naslovljeno jedinjenje, kao belu kristalnu supstancu (15,6 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 8 = 1,56-1,66 (2H, m), 1,80-2,02 (6H, m), 1,16 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,90 (1H, d), 6,95 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,89 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,40 (1H, d), 11,98 (1H, s).
LCMS (APCI): m/z [M+H]<+>500.
Primer 175
s/ n- 2-( 3. 4- difluoro- fenoksi)- 5- fluoro- N-[ 4-( 2- hidroksi- 4- izopropil- benzoilamino)-cikloheksin- nikotinamid
Doda se s/n-N-(4-amino<;ikloheksil)-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinamid (200 mg, 0,55 mmol, videti Preparat 64) u 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (115 mg, 0,6 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (81 mg, 0,6 mmol), 4-metilmorfolin (120 uL, 1,1 mmol) i 2-hidroksi-4izopropil-benzoevoj kiselini (109 mg, 0,6 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se ta smeša 16 h meša. Doda se dihlorometan, a smeša se opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Razdvoje se faze, a organska faza se filtrira kroz Whatman<®->ove epruvete za razdvajanje faza, pa se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom i dihlorometanom, dajući s/<y>?-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-izopropil-benzoilamino)-cikloheksilj-nikotinamid, kao belu čvrstu supstancu (145 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,33 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 1,16 (d, 6H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]' 526.
Primeri 176- 194
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 13, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 175, koristeći amin iz Preparata 64 i odgovarajuću karboksilnu kiselinu.
Primer 176:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,35 (m, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 1,15 (d, 6H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]' 526.
Primer 177:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 = 12,26 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,73 (m, 8H), 1,14 (t, 3H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 512.
Primer 178:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 = 12,55 (s, 2H), 8,88 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,35 (d, 2H), 3.94 (m, 2H), 1,70 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 500.
Primer 179:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8 = 9,95 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 1,66 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 502.
Primer 180:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (m, 2H), 1,73 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 13,59 (s, 1H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 514.
Primer 181:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,84 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,98 (m, 5H), 1,71 (m, 8H), 1,30 (t, 3H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 528.
Primer 182:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8 = 8,39 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,72 m, 8H), 1,15 (t, 3H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 512.
Primer 183:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,40 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 1,83 (8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 514.
Primer 184:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,11 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 1,88 (m, 8H), 1,09 (t, 3H).
LCMS (APCI): m/z [M-H]" 514.
Primer 185:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,13 (s, 1H), 8,08 )d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,90 (m, 8H), 1,20 (d, 6H).
LCMS (APCI): m/z [M-H]" 528.
Primer 186:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,58 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 518.
Primer 187:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,60 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H); 7,41 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 188:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 = 12,42 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,46 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,73 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 189:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,84 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (APCI): m/z [M+Hf 504.
Primer 190:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12.22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 1,75 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 484.
Primer 191:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 13,55 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 1,74 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>542.
Primer 192:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = (rotameri) 12,68 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86, 7,80 (2*d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,21, 6,10 (2xd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,93 (m, 6H), 1,62 (m, 2H). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 552.
Primer 193:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,28 (s, 1H), 8,35 (m, 1H); 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 1,90 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 552.
Primer 194:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,04 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 512.
Primer 195
s// 7- 5- fluoro- N- r4-^ 2- hidroksi- 4- metil- benzožlamino)- cikloheksil1- 2-( 3- trifluorometoksi- fenoksi)- nikotinamid
Pomeša se s/n-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (150 mg, 0,37 mmol, videti Preparat 67) sa cezijum-karbonatom (602 mg, 1,85 mmol) i 3-trifluorometoksifenolom (240 uL, 1,85 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se reakciona smeša 16 h zagreva na 65°C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa raspodeli između etilacetata i vode. Podesi se pH vodenom sloju na 4, dodavanjem limunske kiseline, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 1:99). Izolovani materijal se još prečišćava hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (0,5:99,5). Dobijeni materijal se ponovo suspenduje u dietiletru, a nastali talog se izoluje filtriranjem, dajućis/>7-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(3-trifluorometoksi-fenoksi)-nikotinamid kao belu čvrstu supstancu (54 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1,70 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,32 (s, 1H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]- 546.
Primeri 196- 215
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 14, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 195, koristeći odgovarajući arilhlorid i fenol.
Primer 196:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,31 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,69 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 546.
Primer 197:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 8,35 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (2*s, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,50 (n, 2H). LCMS (APCI): m/z [M-H]" 508.
Primer 198:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,81 (2xs, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,53 (m, 2H).
LCMS (APCI): m/z [M-H]" 508.
Primer 199:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,28 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 530.
Primer 200:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8 = 12,30 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,74 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 514.
Primer 201:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8 = 12,30 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 542.
Primer 202:
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 7,32 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,90 (m, 8H).
LCMS (APCI): m/z [M+Hf 548.
Primer 203:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,38 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02-1,80 (m, 6H), 1,59 (m, 2H).
Primer 204:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 12,00 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,91 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,52 (m, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>526.
Primer 205:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 12,00 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,34 (m, 6H), 1,80 (m, 11H). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>534.
Primer 206:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,47 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,90 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>504.
Primer 207:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,49 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,80 (m, 11H). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>556.
Primer 208:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (m, 8H).
LCMS (APCI): m/z [M-H]' 498.
Primer 209:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 210:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,15 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 211:
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,15 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>504.
Primer 212:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 12,00 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,95 (m, 6H), 1,60 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>504.
Primer 213:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,39 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,92 (m, 6H), 1,57 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>504.
Primer 214:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,38 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 215:
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,38 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,05 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,56 (m, 2H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>538.
Primer 216: s/ n- 2-( 3. 4- difluoro- fenoksi)- 5- fluoro- N- f4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Doda se 1-hidroksibenzotriazol hidrat (6,06 g, 44,85 mmol) u 2-(3,4-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinsku kiselinu (10,5 g, 39 mmol, videti Preparat 60) u 4-metilmorfolinu (100 mL). U porcijama se dodaje 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (9,71 g, 50,7 mmol), pa se smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Rastvori se s//7-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidrohlorid (11,66 g, 40,9 mmol, videti Preparat 66) u 4-metilmorfolinu (100 mL), pa se doda diizopropilamin (12,6 g, 97,5 mmol). Smeša se 15 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim se doda smeši koja sadrži karboksilnu kiselinu. Ova reakciona smeša se 17 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim raspodeli između etilacetata (1 L) i vode (1,5 L). Razdvoje se faze, a organska faza se opere sa 10% rastvorom limunske kiseline (300 mL, a zatim 200 mL), zasićenim natrijum-hidrogenkarbonatom (3x500mL), pa razblaži etilacetatom (500 mL). Organski rastvor se opere vodom (3*500mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira metanolom i dietiletrom. Dobijeni materijal se suši 17 h pod vakuumom, na 50°C, pa rekristališe iz etilacetat/propan-2-ola. Dobijeni materijal se triturira propan-2-olom, a ostatak izoluje filtriranjem i opere propan-2-olom i dietiletrom, pa 17 h suši pod vakuumom na 50°C, dajući s/n-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao belu čvrstu supstancu (15,3 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,25 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (APCI): m/z [M-H]' 498.
Primeri 217- 218
Jedinjenja sledećih primera datih u Tabeli 15, opšte formule:
dobijena su slično postupku iz Primera 216, koristeći s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksM-metil-benzamid hidrohlorid (videti Preparat 66) i odgovarajuću karboksilnu kiselinu.
Primer 217:
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,28 (s, 1H), 8,30 (m, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,72 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 498.
Primer 218:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8 = 12,28 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (s, 1), 7,22 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,73 (m, 8H).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 530.
PREPARATI
Preparat 1
anf/-( 4- lf2-( benzol1. 31dioksol- 5- iloksi)- piridin- 3- kart3onillamino>-
cikloheksiO- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, 2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinska kiselina (5,0 g, 19,3 mmol, videti referencu WO 98/45268), anf/-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (4,13 g, 19,3 mmol) (videti Preparat 40), 1-hidroksibenzotriazol (3,91 g, 29 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4,81 g, 25,1 mmol) i N-metilmorfolin (3,18 mL, 29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između dihlorometana (200 mL) i 1M rastvora natrijum-karbonata u vodi (150 mL), pa se odvoji organski sloj. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (2x200 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (200 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim osuše iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (50 mL), dajući anf/-(4-{[2-(benzo[1I3]dioksol-5-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (6,5 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,06-8,12 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,94-7,98 (1H, d), 7,10-7,15 (1H, m), 6,82-6,87 (1H, d), 6,76-6,80 (1H, d), 6,50-6,70 (2H, m), 6,00 (2H, s), 3,50-3,70 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 1,32 (9H, s), 1,10-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<*>454.
Preparat 2
anf/- N-( 4- amino- cikloheksil)- 2-( benzo[ 1. 3] dioksol- 5- iloksi)- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se a/7f/'-(4-([2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (5,2 g, 11,4 mmol) (videti
Preparat 1) u dihlorometanu (20 mL), pa se doda 4M HCI u dioksanu (20 mL). Reakciona smeša se 2 h meša. Zatim se rastvarao ukloni pod vakuumom, a ostatak azeotropira toluenom, dajući anf/'-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-nikotinamid hidrohlorid (5,02 g) kao bezbojno ulje.
Preparat 3
anf/- f4- ff2-( 4- fluorofenoksiVpiridin- 3- karbonil l- aminol- cikloheksil)-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se na sobnoj temperaturi, 2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinska kiselina (10,88 g, 0,046 moL) (videti citiranu patentnu prijavu WO 98/45268), 1-hidroksibenzotriazol (8,32 g, 0,069 mol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (11,46 g, 0,06 mol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL), pa se doda anf/-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (10 g, 0,046 mol) (videti Preparat 40), a zatim N-metilmorfolin (7,59 mL, 0,069 mol). Reakciona smeša se zatim 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim raspodelu između etilacetata (400 mL) i vode (400 mL), odvoji se organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (300 mL), osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (50 mL), dajućianč/-(4-{[2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (14,52 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6(D20): 8 = 8,08-8,12 (1H, d), 7,94-8,98 (1H, d), 7,09-7,20 (5H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 1,79-1,83 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,30 (9H, s), 1,18-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>428.
Preparat 4
a/ 7tf- N-^ 4- amino- cikloheksil)- 2-/ 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se ano-4-[[2-(4-fluorofenoksi)-pindin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (14,81 g, 0,039 mol) (videti Preparat 3) u metanolu (10 mL), pa se doda 4M HCI u dioksanu (200 mL). Reakciona smeša se 4 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a dobijeni beli talog se triturira dietiletrom (50 mL), dajućianti- H-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (14,00 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,20-8,26 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, s), 8,04-8,15 (2H, brs), 7,98-8,02 (1H, d), 7,17-7,26 (4H, m), 3,42-3,57 (1H, m), 2,88-3,01 (1H, m), 1,88-2,03 (4H, m), 1,23-1,59 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>330.
Preparat 5
a/ ?tf- f4- f( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- karbonil) amino1- cikloheksil}-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 30 min, na sobnoj temperaturi, 2-hloro-5-fluoro nikotinska kiselina (3,95 g, 0,022 mol) (videti Preparat 41), 1-hidroksibenzotriazol (4,56 g, 0,034 mol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (5,61 g, 0,029 mol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Zatim se doda N-metilmorfolin (4,95 mL, 0,045 mol), pa a/7//-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (4,82 g, 0,022 mol) (videti Preparat 43), pa se reakciona smeša 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zatim raspodeli između etilacetata (100 mL) i vode (100 mL), odvoji organska faza, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (100 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (3x1 o mL), dajući anf/-(4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska
kiselina terc-butilestar (7,56 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 8,32-8,35 (1H, d), 7,82-7,88 (1H, m), 6,32-6,41 (1H, d), 4,38-4,51 (1H, m), 3,87-4,02 (1H, m), 2,03-2,21 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,26-1,41 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>389.
Preparat 6
anf/-( 4- lf5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksiVpiridin- 3- karbonil1- aminoVcikloheksih-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na 60°C, u atmosferi azota, anf/-[4-[(2-hloro-5-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar (7,64 g, 0,02 mol) (videti Preparat 5), 4-fluorofenol (2,30 g, 0,02 mol) i cezijum-karbonat (13,35 g, 0,04 mol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Ova smeša se zatim raspodeli između etilacetata (100 mL) i vode (100 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (100 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silkagelom i eluira, uz gradient rastvarača, od 100% dihlorometana do 98:2, zapreminski, dihlorometan:metanola, dajućia/?ft-(44[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karoonil]amino}-dkloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (4,93 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 8,31-8,37 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, d), 7,65-7,72 (1H, d), 7,10-7,20 (4H, m), 4,38-4,48 (1H, m), 3,88-4,02 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,23-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>465.
Preparat 7
anf/- N-( 4- amino- cikloheksil)- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se a/?f/'-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (4,93 g, 0,011 mol) (videti Preparat 6) u dihlorometanu (50 mL), pa se barbotira gasoviti hlorovodonik kroz ovaj rastvor, na 0°C, sve dok se rastvor ne zasiti (30 min). Reakciona smeša se zatim meša 2 h u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeni beli talog se triturira etrom (3x10 mL), dajućianf/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (3,64 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,32-8,38 (1H, d), 8,18-8,22 (1H, m), 7,92-8,08 (4H, m), 7,16-7,28 (4H, m), 3,60-3,77 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 1,23-1,52 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>348.
Preparat 8
anf/- f( 4- ff5- fluoro- 2-( 4- lfuoro- fenoksi)- piridin- 4- karfaonin- amino)-cikloheksilkarbamoin- metill- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na sobnoj temperaturi, anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (1,13 g, 2,94 mmol) (videti Preparat 7), 1-hidroksibenzotriazol (597 mg, 4,42 mmol), 1 ,(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (734 mg, 3,83 mmol), N-metilmorfolin (0,65 mL, 5,89 mmol) i terc-butoksikarbonilaminosirćetna kiselina (516 mg, 2,94 mmol). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (50 mL) i vode (50 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (50 mL), osušii znad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajućia/7//'-[(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil-karbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (1,48 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCfe): 8 = 8,30-8,40 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, d), 7,67-7,77 (1H, d), 7,08-7,21 (4H, m), 6,00-6,11 (1H, m), 5,09-5,21 (1H, brs), 3,92^,06 (1H, m), 3,75-3,84 (3H, m), 2,00-2,25 (4H, m), 1,28-1,60 (13H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>505, [M+H-Boc]<+>405.
Preparat 9
anfr- N44-( 2- amino- acetilamino)- ri^^
nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se aA7?/-[(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (1,47 g, 2,91 mmol) (videti Preparat 8) u dihlorometanu (20 mL), pa se barbotira hlorovodonik kroz rastvor, na 0°C, sve dok rastvor ne postane zasićen (30 min). Reakcija se zatim još 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se rastvarao ukloni pod vakuumom. Nastali beli talog se triturira etrom (3x10 mL), dajućianti-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid
hidrohlorid (1,24 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,34-8,43 (2H, m), 8,19-8,21 (1H, d), 8,10-8,18 (3H, brs), 7,92-7,99 (1H, dd), 7,18-7,32 (4H, m), 3,66-3,82 (1H, m), 3,42-3,60 (3H, m, delimično maskiran rastvaračem), 1,78-1,99 (4H, m), 1,22-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>405.
Preparat 10
antf-( 4-( f5- fluoro- 2-( 3. 4- difluorofenoksiVpiridin- 3- karbonil| amino}- cikloheksil)-kartoaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h u atmosferi azota, na 60°C, anf/-{4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-kartoaminska kiselina terc-butilestar (675 mg, 1,81 mmol) (videti Preparat 5), 3,4-difluorofenol (236 mg, 1,81 mmol) i cezijum-karbonat (1,18 g, 3,63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Ova smeša se zatim raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (20 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarao ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (3x5 mL), dajući anf/-(4-{[5-fluoro-2-(3,4-difluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (490 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 8,13-8,38 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, d), 7,68-7,77 (1H, d), 7,17-7,28 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 7,00-7,08 (1H, m), 6,86-6,93 (1H, m), 4,34-1,45 (1H, m), 3,86^,04 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,24-1,40 (4H, m) ppm
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4j<+>483.
Preparat 11
anf/- N-( 4- amino- cikloheksin- 5- fluoro- 2-( 3. 4- dilfuoro- fenoksi)-
nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se a/7f/-(4-{[5-fluoro-2-(3,4-difluorofenoks0 cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (480 mg, 1,03 mmol) (videti Preparat 10) u dihlorometanu (10 mL), pa se barbotira gasoviti hlorovodonik kroz rastvor, na 0°C, sve dok rastvor ne postae zasićen (30 min). Reakciona smeša se zatim 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom. Nastali beii talog se triturira etrom (3x5 mL), dajući aA7f/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(3,4-difluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (360 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,36-6,41 (1H, d), 8,21-8,26 (1H, d), 7,93-8,11 (4H, m), 7,35-7,60 (2H, m), 7,01-7,13 (1H, m), 3,60-3,83 (1H, m), 2,88-3,12 (1H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 1,25-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>366.
Preparat 12
anf/-( 4- ir5- fluoro- 2-( 3- hloro- 4- fluorofenoksi)- piridin- 3- karbonil] amino}-
cikloheksiO- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na 60°C, u atmosferi azota, anf/-[4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar (675 mg, 1,81 mmol) (videti Preparat 5), 3-hloro-4-fluorofenol (266 mg, 1,81 mmol) i cezijum-karbonat (1,18 mg, 3,63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Ova reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (20 mL), odvoji se organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (3*5mL), dajućia/7f/-(4-[[5-fluoro-2-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-katrDaminska kiselina terc-butilestar (540 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 8,31-8,38 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, d), 7,50-7,58 (1H, d), 7,18-7,30 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 7,02-7,10 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 3,80^,05 (1H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,28-1,41 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>499, 501.
Preparat 13
antf- N-( 4- amino- cikloheksin- 5- fluoro- 2-( 3- hloro- 4- fluoro- fenoksi)-
nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se anf/-(4-{[5-fluoro-2-(3-hloro^-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (530 mg, 1,10 mmol) (videti Preparat 12) u dihlorometanu (10 mL), pa se barbotira gasoviti hlorovodonik kroz rastvor, na 0°C, sve dok rastvor ne postae zasićen (30 min). Reakciona smeša se zatim 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Nastali beli talog se triturira etrom (3x5 mL), dajućianti- N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (390 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,32-8,40 (1H, d), 8,22-8,26 (1H, d), 7,93-8,11 (3H, brs), 7,90-8,02 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 3,60-3,81 (1H, m), 2,90-3,08 (1H, m), 1,85-2,00 (4H, m), 1,23-1,60 (4H, m) ppm. LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>382.
Preparat 14
4-( terc- butil- dimetil- silaniloksfl- benzaldehid
Doda se 4-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) u suspenziju terc-butil-dimetil-sililhlorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u dihlorometanu (100 mL), u atmosferi azota i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim opere, redom, sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (2x50 mL), pa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (50 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Zaostala žuta masa se propusti kroz sloj silikagela i eluira sa 1:1, zapreminski, dihlorometan:pentanom, dajući 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (7,5
g), kao zlatno-žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 9,88 (1H, s), 7,74-7,81 (2H, d), 6,87-6,95 (2H,
d), 1,00 (9H, s), 0,25 (6H, s) ppm.
Preparat 15
3-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- benzaldehid
Doda se 3-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) u suspenziju terc-butil-dimetil-sililhlorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u dihlorometanu (100 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, pa se smeša opere, redom, sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (2x50 mL), a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (50 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Zaostalo žuto ulje se propusti kroz sloj silikagela i eluira sa 1:1, zapreminski, dihlorometan: pentanom, dajući 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (9,2 g) kao zlatno-žute ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 9,98 (1H, s), 7,42-7,46 (1H, m), 7,35-7,41 (1H, t), 7,28-7,34 (1H, m), 7,05-7,11(1H, m), 0,98 (9H, s), 0,22 (6H, s) ppm.
Preparat 16
2-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- benzaldehid
Doda se 2-hidroksibenzaldehid (5,14 g, 42,1 mmol) u suspenziju terc-butil-dimetil-sililhlorida (6,7 g, 44,4 mmol) i imidazola (3,03 g, 44,5 mmol) u dihlorometanu (100 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim se opere, redom, sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (2x50 mL), a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (50 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Zaostalo žuto ulje se propusti kroz sloj silikagela i eluira sa 1:1, zapreminski, dihlorometan: pentanom, dajući 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (8,6 g) kao zlatno-žute ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 10,48 (1H, s), 7,78-7,83 (1H, d), 7,42-7,47 (1H, t), 6,96-7,04 (1H, t), 6,86-6,91 (1H, d), 1,01 (9H, s), 0,29 (6H, s) ppm.
Preparat 17
a/ 7f/- N- f4- f4-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- benzilamino1- cikloheksil)- 5-fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Rastvori se aA7f/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (500 mg, 2,15 mmol) (videti Preparat 7) u dihlorometanu (15 mL), pa se doda diizopropiletilamin (0,44 mL, 2,54 mmol). Reakciona smeša se 1 h meša, pa se dodaju redom, 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzaldehid (750 mg, 3,173 mmol) (videti Preparat 14), natrijum-triacetoksiborohidrid (673 mg, 3,173 mmol) i sirćetna kiselina (0,3 mL, 5,08 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (15 mL), a organska faza se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom rastvarača, od 100:2, koji se promeni na 100:4, zapreminski, dihlorometan: metanola, dajući. anf/-N-(4-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)benzilamino]-cikloheksil}-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-n (270 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,28-8,34 (1H, m), 7,97-7,99 (1H, d), 7,61-7,65 (1H, d), 7,16-7,19 (2H, d), 7,03-7,15 (4H, m), 6,72-6,78 (2H, d), 3,00-4,03 (1H, m), 3,71 (2H, s), 2,46-2,57 (1H, m), 2,07-2,18 (2H, d), 1,97-2,06 (2H, d), 1,17-1,29 (4H, m), 0,95 (9H, s), 0,17 (6H, s) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>568.
Preparat 18
an//- N- f4- f3-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- benzilamino1- cikloheksilV5-fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Rastvori se a/7f/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (500 mg, 2,14 mmol) (videti Preparat 7) u dihlorometanu (10 mL), pa se doda diizopropiletilamin (0,56 mL, 3,21 mmol). Reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa se redom dodaju 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi-benzaldehid (766 mg, 3,21 mmol) (videti Preparat 15), natrijum-triacetoksiborohidrid (681 mg, 3,21 mmol) i sirćetna kiselina (0,19 mL, 3,21 mmol). Reakciona smeša se još 18 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (15 mL), odvoji organska faza i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni od silikagela, i eluira sa 100:2, zapreminski, dihlorometan:metanolom, dajući anf/-N-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)benzilamino]-ckloheksil}-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (360 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 8,32-8,36 (1H, m), 8,00-8,03 (1H, d), 7,65-7,70 (1H, d), 7,10-7,20 (5H, m), 6,86-6,94 (1H, d), 6,81 (1H, s), 6,68-6,74 (1H,d), 3,94-4,02 (1H, m), 3,78 (2H, s), 2,47-2,55 (1H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 1,20-1,42 (4H, m), 0,98 (9H, s), 0,19 (6H, s) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>568.
Preparat 19
antf- sirćetna kiselina 2-( facetil-( 4-{ f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piirdin- 3- karbonilj-
amino}- cikloheksin- amino|-metilHenilestar
Rastvore se anf/-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzilamino)-cikloheksilj-nikotinamid (350 mg, 0,772 mmol) (videti Preparat 26) i diizopropiletilamin (0,38 mL, 2,19 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se doda acetilhlorid (0,14 mL, 1,85 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim, pre sušenja organske faze iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, opere redom, zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (10 mL), sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (10 mL) i vodom, dajući a/7f/-sirćetna kiselina 2-{[acetil-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-metil}-fenilestar (277 mg), kao penu krem boje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,27-8,42 (1H, m), 7,99-8,14 (1H, m), 7,58-7,75 (1H, m), 7,00-7,42 (7H, m), 4,43-4,67 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,81-3,98 (1H, m), 2,00-2,50 (10H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 1,24-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>538, [M+Na]<+>560.
LRMS (elektroraspršivanje): [M-H-OAc]<+>568.
Preparat 20
f4- f( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- karboninaminol- cikloheksiiy-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (3,00 g, 0,017 mol) (videti Preparat 41) u dihlorometanu (100 mL), pa se doda N,N-dimetilformamid (1 kap), a zatim oksalilhlorid (3,0 mL, 0,034 mol). Reakciona smeša se 4 h drži na sobnoj temperaturi, a posle toga se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se suspenduje u dihlorometanu (100 mL) i trietilaminu (5 mL), posle čega sledi dodavanje (4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestra (5,40 g, 0,026 mol) (Preparat 42a). Reakciona smeša se 18 h drži u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim opere vodom (100 mL), a organska faza osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak triturira etilacetat/pentanom (1:1, zapreminski, 10 mL), dajući {4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar (2,5 g, 80:20sin:anti),kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 8,32-8,38 (1H, d), 7,95-8,00 (0,8H, m), 7,81-7,88 (0,2H, d), 6,58-6,75 (0,8H, m), 6,29-6,37 (0,2H, m), 4,38^,62 (1H, m), 4,12-4,25 (0,8H, m), 3,95-4,03 (0,2H, m), 3,58-3,73 (0,8H, m), 3,38-3,56 (0,2H, m),
2,03-2,2 (0,8H, m), 1,66-1,95 (6,4H, m), 3,87-1,02 (1H, m), 1,58 (9H, s), 1,23-1,44 (0,8H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
Preparat 21
s/ n-( 4- lf5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi)- piridin- 3- karbonil1aminoV- cikloheksin-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na 50°C, u atmosferi azota, {4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar (2,4 g, 6,46 mmol) (80:20simantismeša) (videti Preparat 20), 4-fluorofenol (800 mg, 7,11 mmol) i cezijum-karbonat (4,2 g, 12,02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (100 mL) i vode (100 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (100 mL), osušii znad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom rastvarača od 100% dihlorometana, pa se promeni na 98:2, zapreminski, dihlorometanol:metanol, dajući s//?-(4-([5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (2,4 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300MHz, CDCfe):5=8,32-8,39 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,90-7,99 (1H, d), 7,10-7,22 (4H, m), 4,25-4,47 (1H, m), 4,15^,23 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 1,63-1,91 (6H, m), 1,38-1,60 (11H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm. LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>448.
Preparat 22
s/ n- N-( 4- amino- cikloheksih- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se s/n-(4-{[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-kartonil]amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (2,4 g, 5,4 mmol) (videti Preparat 21) u 4M HCI u dioksanu (100 mL), pa se 4 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni beli talog se triturira dihlorometanom (20 mL), etilacetatom (20 mL) i dietiletrom (20 mL), dajućisin- N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (1,7 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,01-8,10 (2H, m) 7,08-7,23 (4H, M), 4,10-4,18 (1H, m), 3,18-3,33 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 1,78-2,00 (6H, m), 1,61-1,77 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>348.
Preparat 23
s/ n- r( 4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonil1- amino)-cikloheksilkarbamoil)- metil]- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na sobnoj temperaturi, s//7-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (200 mg, 0,521 mmol) (videti Preparat 22), 1-hidroksibenzotriazol (106 mg, 0782 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (130 mg, 0,677 mmol), N-metilmorfolin (0,12 mL, 1,04 mmol) i terc-butoksikarbonilamino-sirćetna kiselina (100 mg, 0,573 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (10 mL) i vode (10 mL), odvoji organski sloj, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (10 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom (5 mL), dajućis//?-[(4-([5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (182 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,32-8,38 (1H, dd), 8,02-8,04 (1H, d), 7,89-7,97 (1H, d), 7,10-7,19 (4H, m), 6,08-6,23 (1H, brs), 5,03-5,17 (1H, brs), 4,13-4,21 (1H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 3,64-3,71 (2H, d), 1,74-1,91 (4H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 1,36 (9H, s) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Naf 527.
Preparat 24
s// 7- N- f4-( 2- amino- acetilamino)- cikloheksil]- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se s/n-[(4-{[5-fluoro-2-(4-fIuoro-fenoksi)-piridin-3-kaitJonil]amin cikloheksilkarbamoil)-metil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (1,47 g, 2,91 mmol) (videti Preparat 23) u dihlorometanu (20 mL), pa se barbotira gasoviti hlorovodonik kroz rastvor, na 0°C, dok rastvor ne postane zasićen (15 min). Reakciona smeša se zatim 45 min meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se zatim rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeni beli talog se triturira etrom (3x10 mL), dajući s//?-N-[4-(2-amino-acetilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (2,07 g), kao belu čvrstu supstancu.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>405.
Preparat 25
s// 7- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4- f( imidazol- 1- karbonil)- amino1-
cikloheksill- nikotinamid
Rastvor s/n-N-(4-amino-ciklohesil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-feno (220 mg, 0,52 mmol) (videti Preparat 22) u dihlorometanu (5 mL) dodaje se u kapima, tokom 35 min, u suspenziju karbonildiimidazola (253 mg, 1,563 mmol) i trietilamina (0,08 mL, 0,521 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša se zatim opere, redom, vodom (10 mL), pa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida uvodi (10 mL). Odvoji se organska faza i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač se zatim ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografjom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom rastvarača, od 100% dihlorometana se promeni na 99:1, a zatim na 98:2, zapreminski, dihlorometan: metanol, dajući s//7-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-{(imidazol-1 - karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid (147 mg), kao belu penu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,32-8,39 (1H, m), 7,95-8,06 (3H, m), 7,19 (1H, s), 7,08-7,17 (4H, m), 7,05 (1H, s), 4,18-4,26 (1H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 1,78-2,02 (6H, m), 1,57-1,77 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>442, [M+Na]<+>464.
Preparat 26
antf- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- N- f4-( 2- hidroksi- benzilamino)-cikloheksil]- nikotinamid
Rastvori se 1-(terc-butildimetil-silaniloksi)-benzaldehid (769 mg, 3,21 mmol)
(videti Preparat 16) i a/7f/-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (900 mg, 2,14 mmol) (videti Preparat 7) u dihlorometanu (10 mL), pa se doda diizopropiletilamin (0,56 mL, 3,21 mmol). Reakciona smeša
se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pa se doda sirćetna kiselina (0,19 mL, 3,21 mmol), a zatim natrijum-triacetoksiborohidrid (0,681 g, 3,21 mmol). Reakciona smeša se zatim 18 h drži na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretira vodom (10 mL), odvoji organska faza i osuši iznad anhidrovanog magenzijum-sulfata. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa 100:2, zapreminski, dihlorometan: metanolom, dajući anf/-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-[4-(2-hidroksi-benzilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (800 mg), kao belu čvrstu supstancu (acetatna so).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,32-8,38 (1H, m), 8,01-8,04 (1H, d), 7,64-7,72 (1H, d), 7,05-7,21 (5H, m), 6,95-6,99 (1H, d), 6,81-6,84 (1H, d), 6,73-6,80 (1H, t), 3,92-4,04 (3H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,02-2,20 (7H, s+m), 1,20-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>454.
Preparat 27
4- f( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- kartoonin- amino1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvori se se 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (5,00 g, 26,48 mmol) (videti Preparat 41), u dihlorometanu (200mL) i N,N-dimetilformamidu (1 kap), pa se doda oksalilhlorid (7,45 mL, 85,44 mmol). Reakciona smeša se 18 h drži na sobnoj temperaturi, a posle toga rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se zatim suspendujeu dihlorometanu (150 mL), pa se doda trietilamin (11,91 mL, 85,44 mmol), a posle toga 4-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (6,85 g, 34,18 mmol). Reakciona smeša se zatim 64 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pre nego što se opere, redom, vodom (2x100 mL), zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (100 mL) i sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (50 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući 5-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (8,7 g), kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,28-8,30 (1H, d), 7,78-7,83 (1H, m), 6,46-6,52 (1H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 3,96-4,03 (1H, m), 2,83-2,98 (2H, t), 1,97-2,03 (2H, d), 1,38-1,50 (11H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>380.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]<+>356.
Preparat 28
4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksiVpiirdin- 3- karbonil]- amino!- piperidin- 1-
karboksilna kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na 55°C, u atmosferi azota, 4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (4,0 g, 11,18 mmol) (videti Preparat 27), 4-fluorofenol (1,378 g, 12,3 mmol) i cezijum-karbonat (7,29 g, 33,54 mmol) u N.N-dimetilformamidu (40 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (50 mL) i vode (30 mL) i odvoji se organski sloj. Organski sloj se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (40 mL), osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa dihlorometanom. Ovaj proizvod se konačno triturira dietiletrom (25 mL), dajući 4-{[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]am karboksilna kiselina terc-butilestar (2,59 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 8,30-8,33 (1H, m), 7,78-8,00 (1H, d), 7,73-7,80 (1H, d), 7,02-7,13 (4H, m), 4,07-4,20 (1H, m), 3,90^,04 (1H, m), 2,87-3,03 (2H, d), 1,37-1,45 (11H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>456, [M-H]<+>432.
Preparat 29
5- fluoro- 2- M- fluoro- fenoksn- N- piperidin- 4- il- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se 4-([5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestar (2,58 g, 5,95 mmol) (videti Preparat 28) u dihlorometanu (15 mL), pa se gasoviti hlorovodonik 10 min barbotira kroz taj rastvor, na 0°C. Reakciona smeša se zatim još 45 min drži u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeni talog se triturira dietiletrom (2*10 mL), dajući 5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-piperidin-4-il-nikotinamid hidrohlorid (2,14 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,04-8,07 (1H, d), 7,96-8,01 (1H, m), 7,10-7,21 (4H, m), 4,13^,22 (1H, m), 3,39-3,44 (2H, d), 3,11-3,20 (2H, t), 2,18-2,26 (2H, d), 1,77-1,90 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>334.
Preparat 30
effdo- 3- f( 2- hloro- 5- fluoro- piirdin- 3- karbonil)- amino1- 8- aza- biciklof3. 2. 11oktan- 8-
karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvori se 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (1,75 g, 10 mmol) (videti Preparat 44) u dihlorometanu (250 mL) i N,N-dimetilformamidu (0,4 mL), posle čega se doda oksalilhlorid (4,4 mL, 50 mmol) Reakciona smeša se zatim 18 h drži na sobnoj temperaturi, a posle toga se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se azeotropira sa toluenom, a zatim suspenduje u dihlorometanu (200 mL), pa se doda 3-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butilestar (2,26 g, 10 mmol) (videti kao referencu patentnu prijavu WO 00/38680), a zatim sledi dodavanje trietilamina (2,82 mL, 20 mmol). Reakciona smeša se zatim 3 h drži u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pre nego što se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (3x100 mL), pa se odvoji organski sloj. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom rastvarača, od 100:0 koji se promeni u 90:10, zapreminski, dihlorometan:metanol, dajući enđo-3-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,12 g), kao belu penu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 8,31-8,34 (1H, d), 7,97-8,02 (1H, dd), 7,18-7,23 (1H, m, delimično maskiran rastvaračem), 4,34-4,39 (1H, m), 4,15-4,32 (2H, brs), 2,19-2,38 (2H, brs), 2,07-2,13 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, d), 1,45 (9H, s) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 406, [M-Hf 382.
Preparat 31
efidb- 34f( 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksiWpiridin- 3- karbonil1- amino}- 8- aza-
biciklor3. 2. noktan- 8- karboksilna kiselina terc- butilestar
Mešaju se 18 h, na 60°C, u atmosferi azota, encfo-3-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)amino]-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butilestar (119 mg, 0,31 mmol) (videti Preparat 30), 4-fluorofenol (39 mg, 0,34 mmol) i cezijum-karbonat (202 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (10 mL) i vode (10 mL), pa se odvoji organski sloj. Zatim se organski sloj opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (3*1 o mL), i koncentriše pod vakuumom, dajući ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom rastvarača od 10:90 koji se promeni u 50:50, zapreminski etilacetat:pentan. Ovaj proizvod se konačno triturira pentanom (5 m), dajući enđo/-3-[[(5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butilestar (100 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 6 = 8,51-8,56 (1H, d), 8,32-8,36 (1H, dd), 7,98-8,00 (1H, d), 7,01-7,15 (4H, m), 4,37^,43 (1H, m), 4,11-4,30 (2H, brs), 2,14-2,36 (2H, brs), 1,91-1,98 (2H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 1,43 (9H, s) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>482, [M-H]<+>458.
Preparat 32
eno' o- N-( 8- aza- biciklof3. 2. 11okt- 3- il)- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksn- nikotinamid
Rastvori se encfo-3-{[(5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piirdin-3-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,92 g, 4,2 mmol)
(videti Preparat 31) u 2,2 M acetilhloridu u metanolu (20 mL), pa se reakcija 1 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakciona smeša se zatim zagreva 3 h na 50°C, pre nego što se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se zatim raspodeli između dihlorometana (50 mL) i vode (50 mL), dodavanjem natrijum-hidrogenkarbonata podesi pH vodenog sloja na pH>8, pa se odvoji organski sloj. Vodena faza se zatim još ekstrahuje etilacetatom (50 mL), pa 10% metanolom u dihloromeanu (5x50mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se azeotropira sa toluenom, dajući enđo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid
(1,40 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,34-8,39 (1H, d), 8,16-8,18 (1H, d), 7,97-8,01 (1H, dd), 7,18-7,23 (4H,d ), 3,99-4,06 (1H, m), 3,33-3,40 (2H, brs, delimično maskiran rastvaračem), 1,85-1,99 (4H, m), 1,64-1,72 (2H, d), 1,49-1,57 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>360.
Preparat 33
eazo- N-( 8- benzil- aza- biciklof3. 2. nokt- 3- il- 2- hloro- 5- fluoro- nikotinamid
Rastvori se 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (8,78 g, 50 mmol) (videti Preparat 41) u dihlorometanu (1 L), pa se doda N,N-dimetilformamid (0,4 mL), a zatim oksalilhlorid (22,3 mL, 250 mL). Reakciona smeša se zatim 18 h drži na sobnoj temperaturi, a posle toga se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se azeotropira sa toluenom, a zatim suspenduje u dihlorometanu (300 mL), pa se doda egzo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilamin (referenca je patentna prijava WO 00/38680) (10,82 g, 50 mmol), a zatim trietilamin (14 mL, 100 mmol) u dihlorometanu (100 mL). Reakciona smeša se zatim drži 5 h u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pa se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (3x300 mL). Odvoji se organska faza, koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom rastvarača koji se od 100:0 promeni na 90:10, zapreminski, dihlorometan: metanol, dajući egzo-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-2-hloro-5-fluoro-nikotinamid (17 g), kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,30-8,32 (1H,d ), 7,81-7,85 (1H, dd), 7,20-7,38 (5H, m, delimično maskiran rastvaračem), 6,28-6,31 (1H, d), 4,30-4,42 (1H, m), 3,55 (2H,S), 3,22-3,30 (2H, brs), 2,02-2,13 (2H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, kvartet), 1,60-1,70 (2H, t) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>374, [M-H]<+>372.
Preparat 34
eazo- N- f8- benzil- 8- aza- biciklof3. 2. nokt- 3- il- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)-nikotinamid
Mešaju se 20 h, na 70°C, u atmosferi azota, egzo-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-2-hloro-5-fluoro-nikotinamid (7,9 g, 21 mmol) (videti Preparat 33), 4-fluorofenol (2,6 g, 23 mmol) i cezijum-karbonat (13,8 g, 42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL). Reakciona smeša se zatim raspodeli između etilacetata (300 mL) i vode (300 mL), pa odvoji organski sloj. Ova organska faza se zatim opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (3*200mL), koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom rastvarača od 20:80 koji se promeni u 100:0, zaperminski, etilacetacfpentan. Proizvod se triturira pentanom (30 mL), dajući egzo-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-6-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (6,3 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 8,26-8,30 (1H, dd), 7,96-7,98 (1H, d), 7,58-7,64 (1H, d), 7,17-7,33 (5H, m), 7,04-7,16 (4H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,20-3,25 (2H, brs), 2,03-2,11 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, kvartet), 1,55-1,62 (2H, m, delimično maskiran rastvaračem) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>450, [M-Hf 448.
Preparat 35
eozo- N-( 8- aza- biciklor3. 2. 11okt- 3- il)- 5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- nikotinamid
Doda se 10% paladijum na ugljeniku (0,5 g) i amonijum-formijat (7,5 g, 115 mmol) u rastvor egzo-N-(8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamida (5,15 g, 11,5 mmol) (videti Preparat 34) u etanolu (35 mL), u atmosferi azota, pa se reakciona smeša zagreva 25 min pod refluksom. Reakciona smeša se zatim ohladi, filtrira kroz kolonu Arbocel-a (opere etanolom), a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa 90:10:1, zapreminski, dihlorometan:metanol:amonijak, dajući egzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (3,4 g), kao belu penu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,26-8,31 (1H, dd), 7,97-7,99 (1H, d), 7,56-7,70 (1H, d), 7,00-7,14 (4H, m), 4,33-4,43 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, brs), 1,97-2,06 (2H, m), 1,73-1,88 (4H, m), 1,41-1,50 (2H, t) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>360.
Preparat 36
eqzo- f2-( 3-{ f5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino)- 8- aza-
biciklof3. 2. 11- okt- 8- iQ- 2- okso- etin- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se u dihlorometanu (10 mL), na sobnoj temperaturi, N-terc-butoksikarbonil-glicin (284 mg, 1,6 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (257 mg, 1,9 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (375 mg, 1,9 mmol), pa se doda egfzo-N-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid (570 mg, 1,6 mmol) (videti Preparat 35), a zatim N-metilmorfolin (0,21 mL, 1,9 mmol). Reakciona smeša se zatim 4 h meša u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi, pre nego što se opere vodom (10 mL). Odvoji se organska faza, koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa 100:0, koji se promeni u 98:2, zapreminski, dihlorometan:metanol, dajući egzo-[2-(3-[[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-8-azo-biziklo[3.2.1 ]okt-8-il)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (760 mg), kao ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,28-8,34 (1H, m), 8,0-8,02 (1H, m), 7,59-7,65 (1H, d), 7,05-7,16 (4H, m), 5,37-5,43 (1H, brs), 4,72-4,78 (1H, brs), 4,57-4,70 (1H, m), 4,15-4,20 (1H, brs), 3,89-3,94 (2H, brs), 2,16-2,23 (1H, m), 1,94-2,15 (2H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, t), 1,40-1,56 (10H, m), 0,90-0,96 (2H,
d) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>539, [M-H]<+>515.
Preparat 37
eQzo- N- f8-( 2- amino- acetin- 8- aza- biciklof3. 2. 11okt- 3- il)- 5- fluoro- 2-^ 4- fluoro-
fenoksi)- nikotinamid hidrohlorid
Rastvori se egzo-[2-(3-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piirdin-3-kailDonil]-amino}-8-azo-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (760 g, 1,5 mmol) (videti Preparat 36) u 1M acetilhloridu u metanolu (10 mL). Ova reakciona smeša se 3 h meša na 50°C, u atmosferi azota, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se azeotropira sa metanolom (5 mL) i osuši pod vakuumom, dajući egzo-N-[8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid (600 mg), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,29-8,33 (1H, d), 8,13-8,23 (3H, m), 7,92-7,96 (1H, dd), 7,16-7,25 (4H, m), 4,50-4,58 (1H, brs), 4,28-4,41 (1H, m), 4,21-4,27 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 1,70-2,06 (6H, m), 1,49-1,64 (2H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+H]<+>417.
Preparat 38
anf/-( 4- lf2- fbenzof1. 3ldioksol- 5- iloksi)- 5- fluoro- piridin- 3- karbonin- aminol-
cikloheksih- karbaminska kiselina terc- butilestar
Mešaju se 45 min, na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, 2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-nikotinska kiselina (5,0 g, 18,04 mmol) (videti kao referencu patentnu prijavu WO 98/45268), 1-hidroksibenzotriazol (3,66 g, 27,06 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4,50 g, 23,45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Zatim se doda a/?f/-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (3,87 g, 18,04 mmol) (videti Preparat 40), a zatim N-metilmorfolin (4 mL, 36,98 mmol), pa se reakciona smeša još 16 h meša. Zatim se rastvarač ukloni pod vakumom, ostatak rastvori u etilacetatu, a rastvor opere, redom, vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Odvoji se organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se zatim triturira dietiletrom i suši pod vakuumom, dajući anf/-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (6,695 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,15 (1H, m), 7,88 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,78 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,58 (2H, m), 5,99 (2H,s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 1,32 (9H, s), 1,10-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>496.
Preparat 39
anff- N-( 4- amino- cikloheksil)- 2-( benzof1. 31dioksol- 5- iloksi)- 5- fluoro-
nikotinamid hidrohlorid
Tretira se anf/"-(4-{[2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (6,7 g, 14,15 mmol)
(videti Preparat 38) sa 4M HCI u dioksanu (40 mL), pa se reakciona smeša 90 min meša. Rastvarač se zatim koncentriše pod vakuumom, tako da nastane talog. Ovaj talog se suspenduje u dietiletru, filtrira i zatim suši pod vakuumom, dajući anf/-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-fluoro-nikotinamid hidrohlorid (6,13 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 8,24 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,86-7,99 (4H, m), 6,86 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,58 (1H, m), 5,99 (2H, s), 3,60-3,70 (1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 1,85-1,98 (4H, m), 1,25-1,45 (4H, m) ppm.
Preparat 40
anf/-( 4- amino- cikloheksi0- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se anfKliamino-cikloheksan (18,27 g, 0,16 mmol) u dihlorometanu (80 mL), pa se rastvor ohladi na 0°C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se drži na 0°C, pa se, tokom perioda od 5 h, u kapima dodaje rastvor di-terc-butildikarbonata (6,98 g, 0,032 mol) u dihlorometanu (70 mL). Reakciona smeša se meša još 16 h na sobnoj temperaturi, pa se opere vodom (200 mL). Odvoji se organski sloj, ekstrahuje sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (200 mL), pa se odbaci organska faza. Zatim se povisi pH vodenoj fazi na pH>8, dodavanjem 0,88 amonijum-hidroksida, pa se ekstrahuje dihlorometanom (3*150 mL). Sjedine se organski ekstrakti, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući anf/-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (4,83 g), kao čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 4,35 (brs, 1H), 4,55 (brs, 1H), 3,40 (brs, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,10-1,50 (m,~14H) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>215.
Preparat 41
2- hloro- 5- fluoro- nikotinska kiselina
Rastvori se etil-2-hloro-5-fluoro-nikotinoat (50,4 g, 0,247 mmol) (videti referencuJ. Med. Chem.1993, 36(18), 2676-88) u tetrahidrofuranu (350 mL), pa se doda 2M rastvor litijum-hidroksida u vodi (247 mL, 0,495 mol). Reakciona smeša se 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Snizi se pH rastvora na pH 1, dodavanjem 6M hlorovodonične kiseline, pa se zatim ekstrahuje dihlorometanom (3*). Sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući čvrstu supstancu koja se triturira dietiletrom, a zatim suši pod vakuumom, dajući 2-hloro-5-fluoro-nikotinsku kiselinu (40,56 g), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,20 (1H, s), 8,62 (1H, s) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>174.
Preparat 42a
80:20simanti( 4- amino- cikloheksil)- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se 80:20simanti1,4-diamino-cikloheksan (20 g, 0,175 mol) u dihlorometanu (160 mL), a rastvor se ohladi na 0°C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se drži na 0°C, pa se tokom perioda od 5 h u kapima dodaje di-terc-butil-dikarbonat (7,65 g, 0,035 mol) u dihlorometanu (40 mL). Reakciona smeša se još 16 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim opere vodom (200 mL). Odvoji se organski sloj, ekstrahuje sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi (200 mL), pa se organska faza odbaci. Zatim se povisi pH vodenoj fazi na pH>8, dodavanjem 0,88 amonijum-hidroksida, pa se ekstrahuje dihlorometanom (2*150mL). Sjedine se organski ekstrakti, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se zatim triturira pentanom, dajući 80:20sin:anti(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (5,143 g), kao čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 4,60 (brs, 0,8H), 4,36 (brs, 0,2H), 3,63 (brs, 0,8H), 3,39 (brs, 0,2H), 3,80-3,86 (m, 0,8H), 2,60-2,65 (m, 0,2H), 1,96-2,00 (m, 0,2H), 1,80-1,86 (m, 0,2H), 1,10-2,75 (m,~17H) ppm.
LRMS (elektroraspršivanje): m/z[M+H]<+>215.
Preparat 42b
s/ n-( 4- amino- cikloheksil)- karbaminska kiselina terc- butilestar
Pomeša se 5% paladijum na ugljeniku (5 g) sa toluenom (10 mL), pa se doda u (4-azido-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (170 g, 0,71 mol, videti WO 99/54284) u metanolu (400 mL). Ova smeša se 18 h hidrogenuje (80 bar) na sobnoj temperaturi, a zatim se filtrira. Rastvarač se ispari pod vakuumom, ostatak triturira etilacetatom (50 mL), a zatim heksanom (200 mL). Dobijei talog se izoluje filtriranjem, rastvori u etilacetatu (600 mL) i filtrira kroz Celite<®>. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući čorbu koja se razblaži heksanom (300 mL). Nastali talog se izoluje filtriranjem, pa opere etilacetatom u heksanu (20:80). Kombinuju se matični lugovi i ispare pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat, a zatim metanol kao eluent. Dobijeni materijal kristališe iz etilacetata i heksana, pa se kombinuje sa prvom žetvom, dajući s/n-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar, kao belu čvrstu supstancu (76 g).
Tepm. toplj. 88-90°C.
Preparat 43
s/ n-( 4- ff2- hloro- 5- fluoro- Diridin- 3- karboniO- amino1- cikloheksil>-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Dodaju se 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (1 g, 5,7 mmol, videti Preparat 41), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,2 g, 6,27 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,847 g, 6,27 mmol) u (4-amino-cikloheksil)karbaminska kiselina terc-butilestar (1,28 g, 5,98 mmol, videti Prepparat 42b) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), koji sadrži trietilamin (2,38 mL, 17 mmol). Ova smeša se 18 h meša, a zatim raspodeli između etilacetata i vode. Organski rastvor se opere vodom, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći cikloheksan u etilacetatu (40:60) i dajući s/n-{4-{(2-hloro-5-fluoro-piirdin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska
kiselina terc-butilestar (1,01 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,33 (1H, d), 7,80 (1H, m), 6,67 (1H, s), 4,54 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,64 (1H, s), 1,86 (6H, m), 1,76 (2H, m), 1,27 (9H, s). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Naf 394, 396.
Preparat 44
s// ?- N-( 4- amino- cikloheksin- 2- hloro- 5- fluoro- nikotinamid hidrohlorid
Doda se hlorovodonik (4M u 1,4-dioksanu, 20 mL) u s/n-{4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina terc-butilestar (1,01 g, 3,73 mmol, videti Preparat 43) u 1,4-dioksanu (10 mL), pa se meša 1 h. Rastvarač se ispari pod vakuumom, a ostatak se triturira dietiletrom. Dobijeni materijal se osuši pod vakuumom, dajući s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hloro-5-fluoro-nikotinamid hidrohlorid, kao beličastu čvrstu supstancu (1,11 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,41 (1H, d), 7,79 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,88 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>372, 274.
Preparat 45
s/ n- 2- hloro- 5- fluoro- N44-( 2- hidroksi- 4- metoksi)- benzoilamino)-cikloheksin- nikotinamid
Doda se 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3,27 g, 17 mmol) u s//7-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hloro-5-fluoro-nikotinamid hidrohlorid (3,5 g, 11,3 mmol, videti Preparat 44), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,69 g, 12,5 mmol) i 2-hidroksM-metoksibenzoevu kiselinu (1,19 g, 11,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL), koji sadrži trietilamin (8 mL, 57 mmol). Ova smeša se 18 h meša, a zatim ispari pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između etilacetata i vode, a organska faza se osuši, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u pentanu (30:70), a zatim se promeni eluent za kolonu u amonijum-hidroksid i metanol u dihlorometanu (1:10:90). Dobijeni materijal se triturira metanolom u dihlorometanu (5:95), dajući s/n-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid kao belu čvrstu supstancu (940 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 12,78 (1H, s), 8,53 (2H, s), 8,23 (1H, d), 7,94 (1H, m), 7,84 (1H, d), 6,43 (1H, d), 6,38 (1H, s), 3,88 (2H, m), 3,74 (3H, s), 1,73 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>444, 446.
Preparat 46
s/ n-( 4- fr2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonill- aminoVcikloheksih-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Doda se 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (2,24 g, 5,89 mmol) u 2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinsku kiselinu (0,916 g, 3,93 mmol), Hunig-ovu bazu (1,37 mL, 7,86 mmol) i u s/n-(4-amino-cikloheksilbaminska kiselina terc-butilestar (1,01 g, 4,71 mmol, videti Prpeparat 42b) u N,N-dimetilformamidu (26,2 mL), pa se 18 h meša. Reakciona smeša se raspodeli između vode (100 mL) i smeše dietiletra (200 mL) i etilacetata (50 mL). Odvoji se vodeni sloj, pa se ekstrahuje etilacetatom (50 mL), a sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u cikloheksanu kao eluent (gradijent od 25:73 do 50:50), i dajući s/'n-(4-{[2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar, kao belu čvrstu supstancu (1,07 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 1,91 (1H, d), 1,17 (5H, m), 4,40 (1H, m), 4,19 (1H, s), 3,61 (1H, s), 1,77 (8H, m), 1,42 (9H, s). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>452.
Prepart 47
s/ n- N-( 4- amino- cikloheksih- 2-( 4- fluoro- fenoksh- nikotinamid hidrohlorid
Suspenduje se s/n-(4-{[2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karoonil]-amino}-cikloh karbaminska kiselina terc-butilestar (989 mg, 2,3 mmol, videti Preparat 46) u rastvoru hlorovodonika u 1,4-dioksanu (4M, 20 mL), pa se meša 3,5 h, na sobnoj temperaturi, posle čega se rastvarač ispari pod vakuumom, dajućis/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidrohlorid, kao belu čvrstu supstancu (1,04 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,29 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,22 (5H, m), 4,19 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,94 (6H, m), 1,73 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>330.
Preparat 48
s/ n- 2-( 4- fluoro- fenoksiVN44-[( imidazol- 1- karbonin- aminol- cikloheksill- nikotinamid
Rastvor s//7-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(4-fluoro-fenoksi)-nikotinamid hidriohlorida (300 mg, 0,82 mmol) (videti Peparat 47) i trietilamina (110 uL, 0,82 mmol) u dihlorometanu (10 mL), tokom 1 h se dodaje u rastvor 1,1'-karbonildiimidazola
(399 mg, 2,46 mmol) u dihlorometanu (5 mL), u atmosferi azota. Ova smeša se 18 h meša, pa zatim razblaži vodom (10 mL). Organski rastvor se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (5:95), i dajući s/'n-2-(4-fluoro-fenoksi)-N-{4-[(imidazol-1-karbonil)-amino]-cikloheksil}-nikotinamid, kao belu penu (269 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,61 (1H, d), 8,39 (1H, m), 8,21 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,13 (7H, m), 5,78 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,00 (1H, m), 1,88 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>426.
Preparat 49
4- aminometil- 3- fluorofenol hidrohlorid
Smeša 2-fluoro-4-hidroksi-benzonitrila (6 g, 43,8 mmol), paladijum-hidroksida (600 mg), etanola (60 mL) i 2M hlorovodonične kiseline (6 mL), 18 h se hidrogenuje (4,1 bar). Smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, filter-kolač opere metanolom, a filtrati ispare pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući 4-aminometil-3-flurofenol hidrohlorid (4,71 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 10,26 (1H, d), 8,30 (1H, s), 7,39 (1H, m), 6,63 (2H, m), 3,94 (2H, d).
Preparat 50
anf/- 4- f( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- karbonin- amino1-
cikloheksan karboksilna kiselina metilestar
Mešaju se 30 min 2-hloro-5-fluoro-nikotinska kiselina (3 g, 17 mmol, videti Preparat 41), 1-(3-dimetilaminpropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4,26 g, 22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (3,46 g, 26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL). Dodaju se an/M-amino-cikloheksan karboksilna kiselina metilestar hidrohlorid (3,31 g, 17 mmol, videti referencuJ. Med. Chem.1977, 20(2), 279) i 4-metilmorfolin (3,76 mL, 34 mmol), pa se ta smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između vode i etilacetata, a organski rastvor opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 3:97). Izolovani materijal se osuši pod vakuumom, dajući a/7f/-4-[(2-hloro—5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksan karboksilna kiselina metilestar, kao čvstu supstancu (4,23 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 8,32 (1H,d), 7,83 (1H, m), 6,44 (1H, d), 3,96 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,16 (5H, m), 1,63 (2H, m), 1,33 (2H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 313.
Preparat 51
antf- 4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- aminoV
cikloheksan karboksilna kiselina metilestar
Doda se a/7f/-4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksan-karboksilna kiselina metilestar (4,22 g, 13 mmol, videti Preparat 50) u smešu 4-fluorofenola (1,5 g, 13 mmol) i cezijum-karbonata (8,71 g, 27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL), pa se sve meša 18 h u atmosferi azota, na 60°C. Smeša se raspodeli između vode i etilacetata, organski rastvor opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 2:98). Izolovani materijal se suši pod vakuumiom, dajući anf/-4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina metilestar, kao čvrstu supstancu (3,71
g)<->
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 8,36 (1H, m), 8,02 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,14
(4H, m), 4,00 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,22 (3H, m), 1,67 (2H, m), 1,30 (2H, m). LCMS (termoraspršivanje): m/z [Mf 390.
Preparat 52
antf- 4- ff5- fluoro- 2-( 4- fluoro. fenoksi)- piridin- 3- karbonin- aminoV
cikloheksan karboksilna kiselina
Rastvori se anf/-4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina metilestar (3,7 g, 9,48 mmol, videti Preparat 52) u smeši tetrahidrofurana (40 mL) i 1M rastvora litijum-hidroksida (19 mL, 19 mmol), pa se 18 h meša u atmosferi azota. Doda se 2M hlorovodonična kiselina (10 mL), a smeša se ekstrahuje dihlorometanom (3*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod vakuumom. Ostatak se triturira dietiletrom, a dobijeni talog se suši pod vakuumom, dajući anf/-4-{[5-fluoro-2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksankarboksilnu kiselinu (2,45 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 12,0 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,21 (4H, m), 3,70 (1H, m), 2,17 (1H, m), 1,91 (4H, m), 1,34 (4H, m). LCMS (termoraspršivanje): m/z [M]<+>376.
Preparat 53
s/ n- 4- f( 2- hloro- piridin- 3- karboni0- aminol-
cikloheksan karboksilna kiselina benziestar
Suspenduje se 2-hloronikotinska kiselina (2 g, 12,69 mmol) u dihlorometanu (320 mL), u atmosferi azota, doda se oksalilhlorid (3,32 mL, 38 mmol), a zatim 1 kap N,N-dimetilfonmamida, pa se smeša 3 h meša. Rastvarač se ispari pod vakuumom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (110 mL). Doda se rastvorsin- 4-amino-cikloheksan karboksilna kiselina benziletsar tozilata (6,18 g, 15,23 mmoL, videti Preparat 62) i trietilamina (5,32 mL, 38 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se smeša 18 h meša u atmosferi azota. Reakciona smeša se zatim opere vodom (2*100mL), zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (50 mL), opere rastvorom limunske kiseline (50 mL), osuši zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i ispari pod vakuumom, što daje s//?-4-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar, kao oranž čvrstu supstancu (4,80 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 8,43 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,31 (6H, m), 6,44 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,16 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,73 (6H, m). LcMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>395, 397.
Preparat 54
s/ >?- 4- fr2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonin- amino)-
cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar
Doda se s/n-4-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar (2 g, 5,36 mmol, videti Preparat 53) u smešu 4-fluorofenola (661 mg, 5,90 mmol) i cezijum-karbonata (3,495 g, 10,72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), pa se 18 h meša u atmosferi azota, na 55°C. Smeša se raspodeli između vode (20 mL) i etilacetata (30 mL), organski rastvor opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 1:99), što dajesin- A-{[2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina bezilestar, kao belu čvrstu supstancu (1,078 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,78 (1H,d), 8,17 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,28 (5H, m), 7,10 (5H, m), 5,04 (2H, s), 4,20 (1H, m), 2,52 (1H, m), 1,80 (8H, m). LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>449.
Preparat 55
s/ n- 4- fr2-( 4- fluoro- fenoksi)- piridin- 3- karbonill- amino)-
cikloheksan karboksilna kiselina
Doda se 10% paladijum na ugljeniku (250 mg) u s/n-4-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar (1,07 g, 5,36 mmol, videti Preparat 54) u metanolu (25 mL). Ova smeša se 30 min hidrogenuje na 4,1 bar, a zatim filtrira kroz Arbocel<®.>Filter-kolač se opere metanolom, a sjedinjeni filtrati ispare pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (gradijent od 0:100 do 1:99), i dajući s//?-4-[(2-hloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksankarboksilnu kiselinu, kao beli prah (363 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 8,39 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,16 (5H, m), 4,10 (1H, m), 2,48 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,77 (6H, m).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M]<+>359.
Preparat 56
s// ?- 4- f( 2- hloro- 5- fluoro- piridin- 3- karbonil)- amino1-
cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar
Suspenduje se 2-hloro-5-fluoronikotinska kiselina (1 g, 5,7 mmol, videti Preparat 41) u dihlorometanu (80 mL), u atmosferi azota, doda oksalilhlorid (1,49 mL, 17,1 mmol), zatim jedna kap N,N-dimetiformamida, pa se smeša meša 1,25 h. Rastvarač se ispari pod vakuumom, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (60 mL). Doda se suspenzija 4-amino-cikloheksan karboksilna kiselina benziestar tozilata (2,77 g, 6,84 mmol, videti Preparat 62) i trietilamina (2,38 mL, 17,1 mmol) u dihlorometanu (20 mL), pa se smeša 18 h meša u atmosferi azota. Smeša se opere vodom (2*75 mL), zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 1:99), što daje s/n-4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil)-aminoj-cikloheksan karboksilna kiselina bezilestar, kao oranž čvrstu supstancu (2,18 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,30 (1H, d), 7,87 (1H, m), 7,33 (5H, m), 6,64 (1H, s), 5,12 (2H, s), 4,14 (1H, m), 2,55 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,68 (2H, m).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+NH4]<+>408.
Preparat 57
s/ n- 4-( r2-( benzof1. 3ldioksol- 5- iloksi)- 5- fluoro- piridin- 3- karbonin- aminoV-
cikloheksan karboksilna kiselina bezilestar
Dodaju se cezijum-karbonat (3,38 g, 10,39 mmol) i 3,4-metilendioksifenol (78 mg, 5,71 mmol) u rastvor s/n-4-[(2-hloro-5-fluoro-piridin-3-karbonil-amino]-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestra (2,03 g, 5,19 mmol, videti Preparat 56) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), pa se smeša 18 h meša, u atmosferi azota, na 55°C. Smeša se raspodeli između vode (30 mL) i etilacetata (30 mL), organski rastvor opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći dihlorometan kao eluent i dajući s//?-4-{[2-(4-fluoro-fenoksi)-piirdin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar, kao oranž čvrstu supstancu (2,07 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 5 = 8,34 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,31 (5H, m), 6,80 (1H, d), 6,65 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,00 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,19 (1H, m), 2,34 (1H, m), 1,80 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>515.
Primer 58
s// 7- 4- ff2-( benzoH . Sldioksol- S- iloksiVS- fluoro- piridin- S- karbonilVamino)-cikloheksankarboksilna kiselina
Doda se 10% paladijum na ugljeniku (50 mg) u s//M-{[2-(4-fluoro-fenoksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar (200 mg, 0,406 mmol, videti Preparat 57) u metanolu (5 mL). Ova smeša se hidrogenuje 2 h na 4,1 bar, a zatim filtrira kroz Arbocel<®>. Filter-kolač se opere metanolom, a sjedinjeni nitrati se ispare pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metanol u dihlorometanu (2:98), što dajes/n-4-{[2-(benzo[1,3]diosol-5-iloksi)-5-fluoro-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksan-karboksilnu kiselinu, kao belu čvrstu supstancu (50 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,30 (1H, m), 8,01 (2H, m), 6,79 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,57 (1H, m), 5,97 (2H, s), 4,18 (1H, m), 2,53 (1H, m), 1,79 (8H, m).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>425.
Preparat 59
s// 7- 4- amino- cikloheksan karboksilna kiselina benzilestar tozilat
Rastvori se 4-amino-cikloheksan karboksilna kiselina (10 g, 69,9 mmol) u 1M hlorovodoničnoj kiselini (70 mL, 70 mmol), pa se smeša ispari pod vakuumom. Ostatak se osuši azeotropiranjem sa toluenom (2*50 mL), dodaju se benzilalkohol (36 mL, 0,25 mol), toluen (220 mL) i p-toluensulfonska kiselina hidrat (15,9 g, 83, 6 mmol), pa se smeša 24 h zagreva pod refluksom, koristeći Dean-Stark-ov hvatač. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i doda se dietiletar (100 mL). Nastali talog se izdvoji filtriranjem i opere dietiletrom, a zatim suši pod vakuumom na 40°C, dajući naslovljeno jedinjenje (27,3 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Na]<+>283.
Preparat 60
2-( 3. 4- difluoro- fenoksi)- 5- fluoro- nikotinska kiselina
Rastvor 3,4-difluorofenola (29,25 g, 225 mmol) u dioksanu (300 mL) osuši se iznad magnezijum-sulfata, pa filtrira. Dodaju se etil-2-hloro-5-fluoro-nikotinoat (J.Med. Chem.1993, 36(18), 2676-88) (30,6 g, 150 mmol), pa se doda sveže osušeni cezijum-karbonat (73,2 g, 225 mmol), i reakcija 18 h meša pod refluksom. Ohlađena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak raspodeli izmeđi vode (1500mL) i etra (1500 mL), pa se slojevi razdvoje. Vodena faza se još ekstrahuje etrom, a sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom, zatim rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom, dajući mrko ulje (48,3 g). Smeša ovog intermedijamog estra u 1M rastvoru litijum-hidroksida (450 mL) u tetrahidrofuranu (450 mL) snažno se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran se ukloni pod vakuumom, a preostali vodeni rastvor se zakiseli do pH 5, koristeći 2M hlorovodoničnu kiselinu (oko 150 mL). Rastvor se opere etrom (2*), a zatim još zakseli dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline (150 mL). Dobijeni talog se odvoji filtriranjem i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (25,92 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 6,94 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 8,14 (2H, m).
Preparat 61
s/ n- r4-( 2- hidroksi- 5- metil- benzoilamino)- cikloheksin- karbaminska kiselina
Dodaju se Hunig-ova baza (8,72 g, 67,5 mmol), a zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (6,99 g, 51,75 mmol) u rastvor amina iz Preparata 42b (9,64 g, 45 mmol) u dihlorometanu (110 mL), pa se suspenzija meša 5 min. Zatim se u porcijama dodaju 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (11,22 g, 58,5 mmol), pa 5-metil-salicilna kiselina (6,33 g, 41,6 mmol), a reakcija se 48 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži dihlorometanom (200 mL) i opere vodom (250 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3, koristeći 2M hlorovodoičnu kiselinu, pa se ponovo raspodeli sa organskim slojem. Odvoji se ova organska faza, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod vakuumom. Zaostalo oranž ulje se triturira etilacetatom, a zatim etrom, a nastali talog odvoji filtriranjem, opere etrom i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (9,95 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,38 (9H, s), 1,55 (4H, m), 1,67 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,82 (1H, m), 6,66 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,38 (1H, d), 12,08 (1H, s).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z[M+Na]<+>371.
Preparat 62
s// ?- N-( 4- amino- cikloheksil)- 2- hidroksi- 5- metil- benzamid hidrohlorid
Ohladi se na 4°C rastvor zaštićenog amina iz Preparata 61 (9,8 g, 28,1 mmol) u suvom dihlorometanu (600 mL), pa se produva azotom. Ovaj rastvor se zasiti gasovitim hlorovodonikom, pa se meša još 3 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak azeotropira dihlorometanom. Proizvod se triturira etrom, a nastali talog se izdvoji filtriranjem i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (7,6 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,55-1,92 (8H, m), 2,10 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, s), 8,35 (1H, s), 11,35(1 H, s).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>249.
Rastvori se s/n-(4-{[2-(3,4-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (11,25 g, 24,2 mmol, videti Preparat 63) u dihlorometanu (200 mL), na 0°C. Gasoviti hlorovodonik se 45 min barbotira kroz ovaj rastvor, uz mešanje, pa se smeša još 20 min meša na 0°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u 1M rastvoru natrijum-hidroksida. Vodeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom. Razdvoje se faze, a organski rastvor osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(3,4difluoro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinamid (7,36 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>366.
Preparat 65
s/ n- f4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)- cikloheksin- karbaminska kiselina
terc- butilestar
Doda se 4-metilsalicilna kiselina (3,5 g, 23 mmol) u smešu s/V?-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestra (5,35 g, 25 mmol, videti Preparat 42b), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,88 g, 28,8 mmoL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (6,23 g, 32,5 mmol) i diizopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) u dihlorometanu (65 mL). Smeša se 72 h meša na sobnoj temperaturi, pa razblaži dihlorometanom (100 mL). Doda se voda (150 mL), a vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline. Razdvoje se faze, a organska faza opere vodom (2*100 mL), pa osuši iznad magnezijum-sulfata. Organski rastvor se koncentriše pod vakuumom, a ostatak triturira vrućim etilacetatom, dajućisin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (5,2 g).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>371.
Preparat 66
s/ ff- N-( 4- amino- cikloheksil)- 2- hidroksi- 4- metil- benzamid hidrohlorid
Suspenduje se s//7-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (5,1 g, 14,6 mmol, videti Preparat 65) u dihlorometanu (400 mL), pa se ohladi na 0°C. Smeša se produva azotom, pa se 10 min barbotira gasoviti hlorovodonik kroz ovu smešu, dajući zasićen rastvor. Ova reakciona smeša se 3 h meša na 4°C, a zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se isparava zajedno sa dihlorometanom (2*), pa triturira dietiletrom. Izoluje se dobijeni materijal filtriranjem i opere dietiletrom, dajući s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidrohlorid, kao belu čvrstu supstancu (4,21 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>249.
Preparat 67
s/ n- 2- hloro- 5- fluoro- N- f4-( 2- hidroksi- 4- metil- benzoilamino)-cikloheksilj- nikotinamid
Doda se 1-(3<limetilaminopropil)-3-etilkaroodiimid hidrohlorid (1,68 g, 5,85 mmol) u s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidrohlorid (2 g, 7,02 mmol, videti Preparat 66), 2-hloro-5-fluoronikotinski kiselinu (1,03 g, 5,85 mmol, videti Preparat 41), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,95 g, 7,02 mmol) i diizopropiletilamin (4,6 mL, 26,3 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se ova smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Doda se još 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0,56 g, 2,9 mmol), pa se smeša još 2 h meša. Reakciona smeša se raspodeli između 1M hlorovodonične kiseline i dihlorometana. Razdvoje se faze, a vodeni sloj ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeni materijal se rekristališe iz izopropilacetata, dajući s//7-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid, kao belu čvrstu supstancu (1,3 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>406.
Primer 68
s// 7- 2- hloro- 5- fluoro- N- f4-( 2- hidroksi- 5- metil- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkaibodiimid hidrohlorid (245 mg, 3,9 mmol) u smešu s//?-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-5-metil-benzamid hidrohlorida (1 g, 3,5 mmol, videti Preparat 62), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (492 mg, 3,7 mmol), 2-hloro-5-fluoronikotinske kiseline (0,65 g, 3,7 mmol, videti Preparat 41) i trietilamina (0,96 mL, 8,75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), pa se ova smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između etilacetata i vode. Razdvoje se slojevi, a organski sloj osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući s//?-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (1 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>406.
Preparat 69
s/ n- f4-( 2- hidroksi- 3- metil- benzoilamino)- cikloheksin-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Doda se 3-metilsalicilna kiselina (2,74 g, 18 mmol) u smešu s/n-(4-amino-cikloheksil)-karbaminska kiselina terc-butilestra (4,28 g, 20 mmol, videti Preparat 42b), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,19 g, 24 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorda (4,97 g, 26 mmol) i diizopropiletilamina (3,87 g, 30 mmol) u dihlorometanu (45 mL). Ova smeša se 40 h meša na sobnoj temperaturi, pa raspodeli između dihlorometana i vode (75 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom, a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeni materijal se izdvoji filtriranjem, dajući s//7-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina terc-butilestar (1,14 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>349.
Preparat 70
s/ n- N-( 4- amino- dkloheksilV2- hidroksi- 3- metil- benzamid hidrohlorid
Suspenduje se s/n-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-kaoraminska kiselina terc-butilestar (1,14 g, 3,3 mmol, videti Preparat 69) u dihlorometanu (17 mL), pa ohladi na 0°C. Kroz ovu smešu 20 min se barbtira gasoviti hlorovodonik, pa se smeša zagreje na sobnu temperaturu i 16 h meša. Hlorovodonik se još 15 min barbotira kroz ovu smešu, pa se smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda metanol, pa rastvarač koncentriše pod vakuumom, dajući s/n-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-3-metil-benzamid hidrohlorid (0,96 9).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+Hf 249.
Preparat 71
s// 7- 2- hloro- 5- fluoro- N- f4-( 2- hidroksi- 3- metil- benzoilamino)-cikloheksill- nikotinamid
Doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,81 g, 4,24 mmol) u smešu s/>7-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-3-metil-benzamid-hidrohlorida (0,96 g, 3,4 mmol, videti Preparat 70), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (459 mg, 3,4 mmol), 2-hloro-5-fluoronikotinske kiseline (407 mg, 2,8 mmol, videti Preparat 41) i diizopropilamina (2,2 mL) u dihlorometanu (20 mL), pa se ova smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak raspodeli između dihlorometana i vode. Razdvoje se slojevi, a organski sloj opere sa 10% rastvorom limunske kiseline, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući s//?-2-hloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-nikotinamid (0,71 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>406.
Preparat 72
2-( 34- dihloro- fenoksi)- 5- fluoro- nikotinska kiselina etilestar
Rastvore se etil 2-hloro-5-fluoronikotinat (5,09 g, 25 mmol, videti referencu J.Med. Chem.1993, 36(18), 267-88) i 3,4-dihlorofenol (6,11 g, 37,5 mmol) u 1,4-dioksanu, pa se rastvor produva argonom. Doda se anhidrovani cezijum-karbonat (12,21 g, 37,5 mmol), pa se smeša 17 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se raspodeli između vode (300 mL) i etilacetata (300 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, pa se razdvoje faze. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2*100 mL), a sjedinjeni organski rastvori se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući crveno ulje. Izolovani materijal se ponovo rastvori u etilacetatu, pa opere sa 5% rastvorom kalijum-karbonata (2*200 mL), 0,5 M rastvorom natrijum-hidroksida (2*200 mL) i zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (100 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u pentanu kao eluent (4:96), što daje 2-(3,4-dihloro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinska kiselina etilestar, kao bezbojno ulje koje kristališe pri stajanju (4,95 g).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>352.
Preparat 73
2-( 3. 4- dihloro- fenoksn- 5- lfuoro- nikotinska kiselina
Rastvori se 1-(3,4-dihloro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinska kiselina etilestar (4,9 g, 14,8 mmol, videti Preparat 72) u tetrahidrofuranu (50 mL). Dodaju se voda (27 mL) i litijum-hidroksid (1,56 g, 37,1 mmol), pa se smeša snažno meša 7 h. Reakciona smeša se zakiseli do pH 5 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, pa se smeša raspodeli između etilacetata (200 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, pa se razdvoje faze. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom (2*50mL), a sjedinjeni organski rastvori se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući 2-(3,4-dihloro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinsku kiselinu, kao belu čvrstu supstancu (4,4 g).
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Na]<+>348.
Preparat 74
2-( 3, 5- difluoro- fenoksi)- 5- fluoro- nikotinska kiselina etilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 2-hloro-5-fluoronikotinata i 3,5-difluorofenola, sa 23% prinosom, kada se sledi procedura koja je opisana u Preparatu 72.
LCMS (termoraspršivanje): m/z [M+Naf 371.
Preparat 75
2-( 3. 5- difluoro- fenoksi)- 5- fluoro- nikotinska kiselina
Rastvori se 2-(3,4-dihloro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinska kiselina etilestar (0,68 g, 2,25 mmol, videti Preparat 74) u tetrahidrofuranu (8 mL). Dodaju se voda (4,5 mL) i litijum-hidroksid (230 mg, 5,7 mmol), pa se smeša snažno meša 7 h. Reakciona smeša se zakiseli do pH 5 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, pa se smeša raspodeli između etilacetata (50 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, pa se razdvoje faze. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom (2*25 mL), a sjedinjeni organski rastvori se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući 2-(3,5-difluoro-fenoksi)-5-fluoro-nikotinsku kiselinu, kao belu čvrstu supsancu (0,57 g).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M-H]" 268.
Preparat 76
sirćetna kiselina 3- ciklobutoksi- fenilestar
Pomeša se sirćetna kiselina 3-hidroksi-fenilestar (1 mL, 9 mmol) sa ciklobutanolom (0,58 g, 8 mmol), trifenilfosfinom (2,1 g, 8 mmol) i diizopropil-azodikarboksilatom (1,57 mL, 8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), na 0°C, u atmosferi azota. Ova smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 16 h meša. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći etilacetat u pentanu kao eluent (gradijent od 0:100 do 15:85), dajući sirćetna kiselina 3-ciklobutoksi-fenilestar (340 mg).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>207.
Preparat 77
3- ciklobutoksi- fenol
Rastvori se sirćetna kiselina 3-ciklobutoksi-fenilestar (340 mg, 1,65 mmol) u metanolu (6 mL), pa se doda 1M rastvor natrijum-hidroksida (2 mL, 2 mmol). Reakciona smeša se 24 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom, a organski rastvor se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod vakuumom, dajući 3-ciklobutoksi-fenol (300 mg).
LCMS (elektroraspršivanje): m/z [M+H]<+>165.
Aktivnostin vitroderivata nikotinamida
Inhibitoma aktivnost PDE4 derivata nikotinamida formule (1) određuje se preko svojstva ovih jedinjenja da inhibiraju hidrolizu cAMP u AMP pomoću PDE4 (videti takođe citat pod 1). Inkubira se cAMP, obeležen tricijumom, sa PDE4. Posle inkubiranja, proizvedeni radioaktivno obeleženi AMP u stanju je da veže zrnca SPA itrijum-silikata. Ova zrnca SPA posle toga stvaraju svetlost koja se može kvantitativno meriti scintilacionim brojanjem. Dodatak inhibitora PDE4 sprečava stvaranje AMP iz cAMP, pa se smanjuje broj impulsa. Vrednost ICsoza inhibitor PDE4 se može definisati kao koncentracija jedinjenja koja dovodi do 50% smanjenja broja impulsa, u poređenju sa samim PDE4 (bez inhibitora) u kontrolnim bazenčićima.
Anti-inflamatorna svojstva derivata nikotinamida formule (1) se demonstriraju preko njihovog svojstva da inhibiraju oslobađanje TNFa iz mononukleamh ćelija humane periferne krvi (videti zakođe citat pod 2). Sakupi se venska krv zdravih dobrovoljnih davalaca, pa se mononukleame ćelije prečiste centrifugiranjem kroz jastučiće Histopaque (Ficoll). Stvaranje TNFa iz ovih ćelija se stimuliše dodavanjem lipopolisaharida. Posle 18 h inkubacije u prisustvu LPS, ukloni se gornji bistri sloj ćelija, a koncentracija TNFa u ovom sloju se određuje pomoću ELISA. Dodavanje inhibitora PDE4 smanjuje količinu stvorenog TNFa. Određuje se IC50, koja je jednaka koncentraciji jedinjenja koje daje 50% inhibiciju stvaranja TNFa, u poređenju sa kontrolnim bazenčićima stimulisanim sa LPS.
Svi primeri su ispitani u gore opisanom testu i nađeno je da imaju vrednost IC50(testiranje na TNFa) manju od 300 nM. Za većinu testiranih jedinjenja, nađeno je da imaju vrednost IC50(testiranje na TNFa) čak i manju od 100 nM.
U svrhu ilustrovanja, tabela koja sledi pokazuje tačne IC50(testiranje na TNFa) nekih reprezentativnih primera iz ovog pronalaska:
Literatura:
1. Thompson J.W., Teraski W.L, Epstein P.M., Strada S.J., "Assay of nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzvme",Advances in Cyclic Nucleotides Research,urednik Brooker G., Greengard P, Robinson G.A., Raven Press, New York, 1979,10, 69-92. 2. Yoshimura T., Kuritaa C, Nagao T., Usami E., Nakao T., VVatanabe S., Kobayashi J., Yamazaki F., Tanaka H., Nagai, H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isoenzvme inhibitor on cvtokine production by lipopolisacchairde-stimulated human peripheral blood mononuclear cells",Gen. Pharmacol.1997, 29(4), 63.

Claims (18)

1. Jedinjenje formule (1) naznačeno time, što su: Ri i R2svaki nezavisno, je član koji se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo, cijano, (CrC4)alkil i (CrC4)alkoksi, X je -O-, -S- ili -NH-, R3je član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, cijano, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (CrC4) alkil, (Ci-C4)alkoksi, (d-C4)tioalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NH((Ci-C4)alkil), hidroksi, -0-C(=0)(CrC4)alkil, -C(=0)-0-(d-C4)alkil, hidroksi-(CrC4)alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili (b) biciklične grupe, koje formiraju jednu od sledećih struktura (1.1) do (1.4): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.1) do (1.4) sa preostalim delom formule (1), Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima -NH- u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) za preostale delove Z u formuli (1), i gde Rspredstavlja član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4) alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci-C4)alkil, karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, (Ci-C4)haloalkil i C(=0)NH2, Z je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.15): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.15) sa preostalim delom Y u formuli (1), a pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.15) sa preostalim delovima R4u fomnuli (1), ili alternativno, Y-Z zajedno predstavljaju grupu formule (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -R4u formuli (1), i R4je član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, -(Ci-C4)alkil-COOH, -(Ci-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, -(Ci-C4)alkil, - (Ci-C4)alkoksi, -(Ci-C4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(CrC4) alkil, ili (b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(0)-0-(Ci-C4)alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), C(=0)0(C1-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2)(d-C4)alkil, (Ci-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil, hidroksi i hidroksi(CrC4)alkil, ili, ukoliko je pogodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti, pod uslovom da:
1) ako su: Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci.C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (d-C3)alkoksi, Y predstavlja delimična formula (1.5) ili (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), i gde je R5član koji se bira iz grupa koje čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa halo, (Ci-C3)alkil, (Ci-C3)alkoksi ili hidroksi, a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti: (a) (C3-Cs)cikloalkil, opciono supstituisan sa (CrC3)alkil, (b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, u kome se 1 do 3 heteroatoma nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (d-C3) alkoksi, ili (c) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, u kome su ugrađena 1 do 3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (C1-C3) alkil ili (Ci-C3)alkoksi,
2) i ako su: R, se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (Ci-C3)alkoksi, i Y-Z predstavlja delimična formula (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4 formule (1), tada R4ne može biti: (a) (C3-C8)cikloalkil, ili (b) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa fenilom, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci.C3)alkil ili (Ci-C3) alkoksi, i 3) i ako su: R1se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci.C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (CrC3)alkoksi, i Y predstavlja delimična formula (1.6): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti (Ci-Ci)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0 i S.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: Rii R2svaki nezavisno, predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo, cijano, (Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkoksi, X je-O- R3je član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, (Ci-C4) alkil, (d-C4)alkoksi, (Ci-C4)tioalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NH((Ci-C4) alkil), hidroksi, -0-C(=0)(CrC4)alkil, -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, hidroksi(CrC4) alkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkoksi, ili (b) biciklične grupe, koje formiraju jednu od sledećih struktura (1.1) do (1.4): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.1) do (1.4) sa preostalim delom fonmule (1), Y je član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima -NH- u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) za preostale delove Z u formuli (1), i gde Rs predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil i fenil(Ci-C4) alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, cijano, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci-C4)alkil, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-(C1-C4)alkil, (CrC4)haloalkil i C(=0)NH2, Z predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delom Y u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delovima R4u formuli (1), ili alternativno, Y-Z zaiednoDredstavliaiu aruDu formule( 1.1 6) : gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -R4u formuli (1), i R4predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, -(CrC4)alkil-COOH, -(Ci-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, -(Ci-C4)alkil, -(Ci-C4)alkoksi, -(CrC4)haloalkil, hidroksi i hidroksi(Ci-C4) alkil, ili (b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(0)-0-(Ci-C4) alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-C8)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina, C(=0)0(Ci-C4)alkil, halo, cijano, -C(=0)NH2, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, (Ci-C4) haloalkil, hidroksi i hidroksi(Ci-C4)alkil, ili, ukoliko je pogodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti, pod uslovom da:
1) ako su: Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -0-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (CrC3)alkil i (Ci-C3)alkoksi, Y predstavlja delimična formula (1.5) ili (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične rormuie za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), i gde R5predstavlja član koji se bira iz grupa koje čine (Ci-C4)alkil i fenil(d-C4) alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa halo, (Ci-C3)alkil, (CrC3)alkoksi ili hidroksi, a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti: a) (C3-C8)cikloalkil, opciono supstituisan sa (CrC3)alkil, b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, u kome su ugrađena 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3) alkoksi, ili c) (Ci-Cejalkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, u kome su ugrađena 1 do 3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3) alkil ili (Ci-C3) alkoksi,
2) i ako su: Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -0-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C^tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (Ci-C3)alkoksi, i Y-Z predstavlja delimična formula (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1), tada Rane može biti: a) (C3-C8)cikloalkil, ili b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa fenilom, ili 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3) alkoksi, i 3) i ako su: Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika, halo i metil, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C3)alkil i (CrC3)alkoksi, i Y predstavlja delimična formula (1.6): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti (Ci-Ci)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: Rii R2svaki nezavisno, predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo, X predstavlja -0-, R3predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine halo, (C1-C4) alkil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometil, trifluoormetoksi, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)cikloalkiloksi, i (Ci-C4)tioalkil, ili (b) biciklične grupe, koje formiraju jednu od sledećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.1), (1.3) ili (1.4) sa preostalim delom formule (1), Y predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima -NH- u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) za preostale delove Z u formuli (1), i gde R5predstavlja fenil(CrC4)alkil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, hidroksi(Ci-C4)alkil, Z predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delovima Y u formuli (1), a pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delovima R4u formuli (1), ili alternativno, Y-Z zajedno predstavljaju grupu formule (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -R4 u formuli (1), i R4je član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, -(Ci-C4)alkil-COOH, -(Ci-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, halo, -(Ci-C4)alkil, -(Ci-C4)alkoksi, hidroksi(Ci-C4) alkil i hidroksi, ili (b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(0)-0-(Ci-C4) alkil, fenil, naftil, heteroaril ili (C3-Cs)cikloalkil grupa, gde je svaka od pomenutih fenil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina (-COOH), C(=0)0(Ci-C4)alkil, halo, (d-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, hidroksi(Ci-C4)alkil i hidroksi, ili, ukoliko je pogodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti, pod uslovom da:
1) ako su: Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -0-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo i (Ci-C3)alkil, i Y predstavlja delimična formula (1.5) ili (1.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), i gde R5predstavlja fenil(Ci-C4)alkil, gde je pomenuta fenil grupa opciono supstituisana sa hidroksi, a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti: (a) (C3-C8)cikloalkil, opciono supstituisan sa (Ci-C3)alkil, (b) fenil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, sa ugrađena 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (d-C3)alkil ili (C1-C3) alkoksi, ili (c) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenil, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, u kome su ugrađena 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0 i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3)alkoksi,
2) i ako su: Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo i (CrC3)alkil, i Y-Z predstavlja delimična formula (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1), tada R4ne može biti: (a) (C3-C8)cikloalkil, ili (b) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa fenilom, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, O i S, gde su fenil i heterociklični prsten, svaki opciono, supstituisani sa hidroksi, halo, (Ci-C3)alkil ili (Ci-C3) alkoksi, i 3) i ako su: Rtse bira iz grupe koju čine atom vodonika i halo, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -0-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa (Ci-C4)tioalkil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halo i (Ci-C3)alkil, i Y predstavlja delimična formula (1.6): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom, sa 1 do 3 ugrađena heteroatoma koji se nezavisno biraju između N, 0 i S.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: Ri predstavlja atom vodonika ili fluoro, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, metil, etil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, ciklopropil, ciklobutiloksi i metiltio, ili (b) biciklične grupe, koje formiraju jednu od sledećih struktura (1.1), (1.3) ili (1.4): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.1), (1.3) ili (1.4) sa preostalim delom formule (1), Y predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.5) do (1-8): gde simbol pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) sa preostalim delovima -NH- u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.5) do (1.8) za preostale delove Z u formuli (1), i gde R5predstavlja benzil grupa, supstituisana sa hidroksi supstituentom na prstenu, Z predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delovima Y u formuli (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule (1.9) do (1.11) i (1.15) sa preostalim delovima R4u formuli (1), ili alternativno, Y-Z zajedno predstavljaju arupu formule (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) sa preostalim delovima -R4u formuli (1), i R4predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: (a) fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se, svaki nezavisno,biraju iz grupe koju čine karboksilna kiselina, -C(=0)-0-metil, fluoro, hloro, metil, /zo-propil, metoksi i hidroksi, ili (b) naftil, opciono supstituisan sa hidroksi, (c) piridil, opciono supstituisan sa hidroksi ili -C(=0)-0-metil grupom, (d) (C3-C8)cikloalkil, opciono supstituisan sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine hidroksi, -C(=0)-0-(Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkil-C(=0)-0-(Ci-C4)alkil, (e) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, karboksilna kiselina, -C(=0)-0-metil, -C(=0)-0-etil, (C3-C8)cikloalkil i fenil, gde je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se, svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil, metoksi i hidroksi, ili, ukoliko je pogodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegovi izomeri, tautomeri, solvati, polimorfi, izotopski varijeteti i metaboliti, pod uslovom da:
1) ako su: Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa -S-metil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil, Y predstavlja delimična formula (1.5) ili (i.8): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), i gde R5predstavlja benzil, opciono supstituisan sa hidroksi, a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti: (a) nesupstituisani (C3-C8)cikloalkil, (b) fenil, opciono supstituisan sa hidroksi, fluoro, hloro, metil, /zo-propil ili metoksi ili (Ci-C3)alkoksi, (c) piridil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili (d) (CrC6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi, ili sa fenilom, opciono supstituisanim sa hidroksi, fluoro, hloro, metil ili metoksi,
2) i ako su: Ri se bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa -S-metil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil, a Y-Z predstavlja delimična formula (1.16): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -NH- formule (1), a "<**>" pokazuje mesto spajanja delimične formule (1.16) za preostale delove -R4formule (1), tada R4ne može biti: (a) (C3-C8)cikloalkil, ili (b) (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa fenilom, koji je opciono supstituisan sa hidroksi, fluoro, hloro, metil i metoksi, i
3) i ako su: Rise bira iz grupe koju čine atom vodonika i fluoro, R2predstavlja atom vodonika, X predstavlja -O-, R3predstavlja fenil, supstituisan sa -S-metil, u -3 ili -4 položaju pomenutog fenila, a takođe opciono supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fluoro, hloro, metil i etil, Y predstavlja delimična formula {1.6): gde simbol "<*>" pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove -NH- formule (1), a pokazuje mesto spajanja svake delimične formule za preostale delove Z formule (1), a Z predstavlja radikal -C(=0)-, tada R4ne može biti (Ci-C6)alkil, opciono supstituisan sa hidroksi.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu 1
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1), opisanog u Zahtevu 1, gde Z predstavlja grupu sa delimičnim formulama (1.9) do (1.15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog izvedenog oblika, naznačen time, što se sastoji od koraka reagovanja jedinjenja formule: gde su Ri, R2, X, R3i Y definisani u Zahtevu 1, sa odgovarajućim derivatom R4-sulfonilhlorida, gde Z predstavlja grupu delimične formule (1.11), (1.12) ili (1.14), ili sa odgovarajućim derivatom R4-karboksilne kiseline, gde Z predstavlja grupu delimične formule (1.9), (1.13) ili (1.15), ili sa karbonildiimidazolom, gde Z predstavlja grupu delimične formule (1.10).
8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1), opisanog u Zahtevu 1, gde Y-Z zajedno predstavljaju grupu delimične formule (1.16), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog izvedenog oblika, naznačen time, što se sastoji od koraka reagovanja jedinjenja formule: gde su Ri, R2, X i R3definisani u Zahtevu 1, sa nekim aminom koji ima R4supstituent.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov izvedeni oblik, zajedno sa uobičajenim farmaceutski neškodljivim dodacima i/ili aditivima.
10. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili preparata, kao medikamenta.
11. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, ili njegovog preparata za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja u kojima učestvuju izozimi PDE4.
12. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, ili njegovog preparata za tretiranje inflamatornih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja i stanja i za tretiranje rana.
13. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, il njegovog preparata za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja koji se biraju iz grupe koju čine: - astma, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna astma posredovana sa IgE, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim smetnjama, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili nejasnog porekla, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom fungalnom, protozoalnom ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u povoju i sindrom dece koja šištavo dišu, - hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, - opstruktivne ili inflamatorne bolesti vazdušnih puteva bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito opstruktivna ili inflamatoma bolest vazdušnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna pulmonama bolest (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, pulmonami emfizem ili dispneja povezana sa istim, COPD koju karakteriše ireversibilna, progresivna opstrukcija vazdušnih puteva, respiratorni distres-sindrom odraslih (ARDS) i pogoršanje hiper-reaktivnosti vazdušnih puteva kao posledica terapije lekovima, - pneumokonioza bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito pneumokonioza koja je član koji se bira iz grupe koju čine aluminoza ili bolest radnika sa boksitom, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma filtera za vodenu paru, halikoza ili kremena bolest, ptiloza izazvana inhaliranjem prašine od nojevog perja, sideroza izazvana inhalacijom čestica gvožđa, silikoza ili mlinarska bolest, bizinoza ili astma od pamučne prašine i pneumokonioza od talka, - bronhitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, gušoboljni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, proizvodni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikulami bronhitis, -bronhiektazija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija, - sezonski alergijski rinitis ili dugotrajni alergijski rinitis ili sinusitis, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito sinusitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine gnojavi ili ne-gnojavi sinusitis, akutni ili hronični sinusitis i etmoidalni, frontalni, maksilarni ili sfenoidni sinusitis, - reumatoidni artritis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito reumatoidni artritis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni artritis, akutni gihtni artritis, hronični anflamatomi artritis, degenrativni artritis, infektivni artritis, Lyme-ov artritis, proliferativni artritis, psorijatički artritis i vertebralni artritis, - giht, i groznica i bol povezani za inflamacijom, - poremećaj povezan sa eozinofilima, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito poremećaj povezan sa eozinofilima koji je član koji se bira iz grupe koju čine eozinofilija, pulmonama infiltracija eozinofilije, Loffler-ov sindrom, hronična eozinofilna pneumonija, tropska pulmonama eozonofilija, bronhopneumonalna aspergiloza, aspergilom, granulomi koji sadrže eozinofile, alergijski granulomatozni angiitis ili Churg-Strauss-ov sindrom, poliarteritis nodoza (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis, - atopični dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis ili alergijski ili atopični ekcem, - urtikarija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito urtikarija koja je član koji se bira iz grupe koju čine imuno-posredovana urtikarija, komplementarno posredovana urtikarija, urtikarija izazvana urtikariogenim materijalom, urtikarija izazvana fizičkim agensom, urtikarija izazvana stresom, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, hronična urtikarija, angioedem, holinergijska urtikarija, hladna urtikarija u autozomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, džinovska urtikarija i papulozna urtikarija, - konjuktivitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito konjuktivitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine konjuktivitis od elektromagnetnog zračenja, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis alergijski konjuktivitis, atopični konjuktivitis, hronični kataralni konjuktivitis, gnojavi konjuktivitis i prolećni konjuktivitis, - uveitis bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito uveitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine inflamacija svih delova uveje, prednji uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, ne-granulomatozni uveitis, fakoantigeni uveitis, zadnji uveitis, horoiditis i horioretinitis, - psorijaza, - multipla skleroza bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito multipla skleroza koja je član koji se bira iz grupe koju čine primarna progresivna multipla skleroza i povratna remisiona multipla skleroza, -autoimune/inflamatorne bolesti bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito autoimuna/inflamatorna bolest koja je član koji se bira iz grupe koju čine autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, aplastična anemija, kongenitalna hipoplastična anemija, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, sklerodermija, Wegner-ova granulomatoza, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, mijastenija gravis, Stevens-Johnson-ov sindrom, idiopatska kaheksija aftoza, autoimuna inflamatoma bolest utrobe, ulcerativni kolitis, endokrina oftamopatija, Grave-ova bolest, sarkoidoza, alveolitis, hronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna bilijama ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes melitus tip I, suvi keratokonjuktivitis, epidemični keratokonjuktivitis, difuzna intersticijalna pulmonama fibroza ili intersticijalna fibroza pluća, idiopatska pulmonama fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa ili bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotični sindrom, nefropatija minimalne promene, inflamatome/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni familijarni pemfigus, pemfigus eritematozus, listasti pemfigus i pemfigus vulgaris, - prevencija odbacivanja alogenskog grafta koja sledi posle transplantacije organa, - inflamatoma bolest utrobe (IBD) bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito inflamatoma bolest utrobe koja je član koji se bira iz grupe koju čine kolageni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohn-ova bolest (CD), - septički šok bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito septički šok koji je član koji se bira iz grupe koju čine renalno oštećenje, akutno renalno oštećenje, kaheksija, malarična kaheksija, hipofizalna kaheksija, uremička kaheksija, srčana kaheksija, kaheksija suprarenalis ili Addison-ova bolest, kancerozna kaheksija, i kaheksija koja je posledica infekcije virusom humane imunodeficitamosti (HIV), - povreda jetre, - pulmonama hipertenzija bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, uključujući primarnu pulmonamu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, pulmonamu hipertenziju koja je sekundama kongestivnoj srčanoj smetnji, pulmonamu hipertenziju koja je sekundama hroničnoj opstruktivnoj pulmonamoj bolesti, pulmonamu venoznu hipertenziju, pulmonamu arterijsku hipertenziju i hipoksiju izazvanu pulmonamom hipertenzijom, - bolest gubitka kosti, primarna osteoporoza i sekundama osteoporoza, - poremećaji centralnog nervnog sistema, bilo koje vrste, etiologije ili patogeneze, a naročito poremećaj centralnog nervnog sistema koji je član koji se bira iz grupe koju čine depresija, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, neusaglašenost učenja i memorisanja, diskinezija sa usporenošću, zavisnost od lekova, arteriosklerotična demencija, i demencija koja prati Huntington-ovu drhtavciu, Wilson-ova bolest, paraliza agitans i talamičke atrofije, - infekcija, naročito infekcija virusima kod koje ti virusi povećavaju stvaranje TNF-a u njihovom domaćinu, ili gde su ti virusi osetljivi na nadregulisanje TNF-a u njihovom domaćinu, tako da su njihova replikacija ili druge vitalne aktivnosti nepovoljno prigušene, uključujući virus koji predstavlja člana koji se bira iz grupe koju čine HIV-1, HIV-2 i HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus gripa, adenovirus i virusi herpesa, uključujućiHerpes zosteriHerpes simplex,- infekcije kvascima i glivicama, gde su pomenuti kvasci i gljivice osetljivi na nadregulaciju pomoću TNF-a ili izazivaju stvaranje TNF-a u njihovom domaćinu, npr. fungalni meningitis, naročito ako se ordinira zajedno sa drugim lekovima koji se biraju za tretman sistemskih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući, ali bez ograničavanja, polimiksine, npr. Polymycin B, imidazole, npr. clotrimazole, econazole, miconazole i ketoconazole, pa triazole, npr. fluconazole i itranazole, kao i amfotericine, npr. Amphotericin B i lipozomalni Amphotericin B, - ishemično-reperfuzione povrede, ishemička bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalni autoimunitet, hronična limfocitna leukemija, HIV infekcije, lupus eritematozus, bolesti bubrega i uretre, urogenitalni i gastrotestinalni poremećaji i bolesti prostate, - smanjenje stvaranja ožiljka u humanom i animalnom telu, kao što je stvaranje ožiljka prilikom zarastanja akutnih rana, i - psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući aktivnosti koje su antiflogističke, za omekšavanje kože, za elastičnost kože i povećanje vlažnosti.
14. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, ili njegovog preparata, za proizvodnju leka koji ima inhibitomu aktivnost prema PDE4.
15. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, ili njegovog preparata, za proizvodnju leka koji se koristi za tretiranje inflamatorne, respiratorne i alergijske bolesti, pormećaja ili stanja, i za tretiranje rana.
16. Upotreba jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika, ili njegovog preparata, za proizvodnju leka koji se koristi za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja koji se biraju iz grupe opisane u Zahtevu 13.
17. Postupak za tretiranje sisara, uključujući humano biće, sa inhibitorom PDE4, naznačen time, što se sastoji od tretiranja pomenutog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja formule (1), kako je definisano u Zahtevu 1, ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, izvedenim oblikom, ili sa njegovim preparatom.
18. Postupak prema Zahtevu 17, naznačen time, što se bolest, poremećaj ili stanje koje treba tretirati, bira iz grupe koja je opisana u Zahtevu 13.
YUP70104 2002-02-11 2003-02-03 Derivati nikotinamida, korisni inhibitori pde4 RS70104A (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0203196A GB0203196D0 (en) 2002-02-11 2002-02-11 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0220999A GB0220999D0 (en) 2002-09-10 2002-09-10 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0224453A GB0224453D0 (en) 2002-10-21 2002-10-21 Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0227139A GB0227139D0 (en) 2002-11-20 2002-11-20 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
PCT/IB2003/000439 WO2003068235A1 (en) 2002-02-11 2003-02-03 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS70104A true RS70104A (sr) 2007-02-05

Family

ID=27739229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP70104 RS70104A (sr) 2002-02-11 2003-02-03 Derivati nikotinamida, korisni inhibitori pde4

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6949573B2 (sr)
EP (1) EP1476158B1 (sr)
JP (1) JP4583761B2 (sr)
KR (1) KR100698982B1 (sr)
CN (1) CN1652782A (sr)
AP (1) AP2004003100A0 (sr)
AR (1) AR038834A1 (sr)
AT (1) ATE378049T1 (sr)
AU (1) AU2003245711A1 (sr)
BR (1) BR0307564A (sr)
CA (1) CA2475712C (sr)
DE (1) DE60317466T2 (sr)
EA (1) EA008939B1 (sr)
EC (1) ECSP045228A (sr)
ES (1) ES2292988T3 (sr)
GE (1) GEP20074055B (sr)
HN (1) HN2003000064A (sr)
HR (1) HRP20040708A2 (sr)
MA (1) MA27174A1 (sr)
MX (1) MXPA04007737A (sr)
MY (1) MY135856A (sr)
NI (1) NI200300025A (sr)
NO (1) NO20043793L (sr)
NZ (1) NZ534197A (sr)
OA (1) OA12768A (sr)
PA (1) PA8566401A1 (sr)
PE (1) PE20030868A1 (sr)
PL (1) PL372756A1 (sr)
RS (1) RS70104A (sr)
TN (1) TNSN04151A1 (sr)
TW (1) TW200305419A (sr)
UY (1) UY27659A1 (sr)
WO (1) WO2003068235A1 (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CN1652782A (zh) * 2002-02-11 2005-08-10 美国辉瑞有限公司 用作pde4抑制剂的烟酰胺衍生物
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI339578B (en) 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions
WO2006106711A1 (ja) * 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
BRPI0615898B8 (pt) 2005-09-12 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal, um solvato, um hidrato ou uma forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
AU2009252938B2 (en) * 2008-05-27 2012-04-26 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of PDE4 mediated disease states
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011087812A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-21 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US10431825B2 (en) * 2013-08-08 2019-10-01 Nec Corporation Negative electrode for secondary battery, method for manufacturing same, and secondary battery using same
WO2020014246A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
CN109674808A (zh) * 2019-01-30 2019-04-26 四川大学 β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途
CN114656371B (zh) * 2020-09-14 2024-03-12 广州药本君安医药科技股份有限公司 1,4-环己二胺桥连化合物及在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
CA2285548C (en) * 1997-04-04 2006-07-11 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ES2238415T3 (es) 2000-01-31 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4.
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
CN1652782A (zh) * 2002-02-11 2005-08-10 美国辉瑞有限公司 用作pde4抑制剂的烟酰胺衍生物
WO2003068233A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1652782A (zh) 2005-08-10
OA12768A (en) 2006-07-04
CA2475712C (en) 2009-11-24
AU2003245711A1 (en) 2003-09-04
MA27174A1 (fr) 2005-01-03
DE60317466D1 (de) 2007-12-27
PE20030868A1 (es) 2003-10-21
MXPA04007737A (es) 2004-10-15
AR038834A1 (es) 2005-01-26
KR20040079994A (ko) 2004-09-16
GEP20074055B (en) 2007-03-12
AP2004003100A0 (en) 2004-09-30
NO20043793L (no) 2004-10-21
HRP20040708A2 (en) 2005-06-30
EP1476158A1 (en) 2004-11-17
EA200400892A1 (ru) 2005-02-24
PA8566401A1 (es) 2003-11-12
WO2003068235A1 (en) 2003-08-21
NI200300025A (es) 2005-09-21
US20040224975A1 (en) 2004-11-11
EA008939B1 (ru) 2007-10-26
DE60317466T2 (de) 2008-03-06
ES2292988T3 (es) 2008-03-16
PL372756A1 (en) 2005-08-08
US7060717B2 (en) 2006-06-13
TNSN04151A1 (fr) 2007-03-12
US6949573B2 (en) 2005-09-27
JP4583761B2 (ja) 2010-11-17
TW200305419A (en) 2003-11-01
NZ534197A (en) 2007-01-26
CA2475712A1 (en) 2003-08-21
BR0307564A (pt) 2004-12-21
MY135856A (en) 2008-07-31
US20030220366A1 (en) 2003-11-27
ATE378049T1 (de) 2007-11-15
ECSP045228A (es) 2004-09-28
JP2005522450A (ja) 2005-07-28
KR100698982B1 (ko) 2007-03-26
US20060014780A1 (en) 2006-01-19
UY27659A1 (es) 2003-09-30
EP1476158B1 (en) 2007-11-14
HN2003000064A (es) 2003-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS70104A (sr) Derivati nikotinamida, korisni inhibitori pde4
US20030220361A1 (en) Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
WO2003068232A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US6756392B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
ES2280980T3 (es) Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de pde4.
JP2006528624A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
US20030191158A1 (en) Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases
WO2005009966A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20050020587A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
EP1653958A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors