TR2024015713A2 - Fenoterol hi̇drobromür i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş aerosol i̇nhaler formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu olup özelliği; ağırlıkça %0,002 oranında susuz sitrik asit, ağırlıkça %20 oranında susuz etanol, ağırlıkça %2 5 oranında su içeren formülasyonun 100mcg d90?4? mikronize fenoterol hidrobromür ve 45mg- 46mg aralığında HFA 134a içermesi ile karakterize edilmesidir.

Description

TARIFNAME FENOTEROL HIDROBROMÜR IÇEREN GELISTIRILMIS AEROSOL INHALER FORMÜLASYONU Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonunu tarif etmektedir. Önceki Teknik Fenoterol hidrobromür, ilk olarak US3341593 numarali Boehringer firmasina ait patentte tarif edilmistir. Fenoterol hidrobromür molekül sekli asagida verilmistir. Fenoterol hidrobromür, terbutalin veya salbutamol benzeri etkileri olan, selektif bir beta-2 adrenoseptör agonistidir. Iyi bilinen ve terapötik olarak yararli farmakolojik etkileri bronkodilatasyon ve gebe uterusta gevseme olusturmasidir. Bu nedenle, fenoterol hidrobromürün en önemli endikasyonlari bronkodilatasyon (intravenöz ve oral) ve prematüre dogum esnasinda tokolizin saglanmasidir (intravenöz enfüzyon veya oral). Fenoterol kronik renal yetmezligi olan hastalarda akut hiperkalemide de kullanilir. Farmasötik aerosoller, terapötik olarak etkin maddelerin itici veya çözücü gaz karisiminda, çözelti, süspansiyon veya emülsiyon haline getirilmesi ile hazirlanan ve itici gazin kap içinde olusturdugu basinca bagli olarak bu içerigi disariya püskürterecek sekilde ambalajlanmis sistemler olarak tanimlanir. Son yillarda aerosollerin inhalasyon yolu ile solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmasi giderek önem kazanmistir. Farmasötik bilesiklerin inhalasyon yolu ile tasinmasinda düsük doz kullanilmasi ve bununla birlikte yan etkilerin azalmasi bu tedavi seklinin en önemli üstünlügüdür. Farmasötik aerosoller için kullanilan Ölçülü doz inhaler (ÖDI) genellikle, aktive edici kisim (aktüatör), ölçülü valf, süspansiyon veya çözeltiyi içeren basinçli bir tasiyici kap ve itici gaz içermektedir. Basinçli bir tüp içindeki ilacin, itici gaz araciligi ile cihazdan ayrilarak aerosol seklinde akciger havayollarina ulastirilmasi prensibi ile çalisir. Ilk ÖDI ürünler 1956 yilinda Rikers laboratuvarlari tarafindan gelistirilmis ve piyasaya sunulmustur. Günümüzde pek çok ülkede, bronsiyal astim ve kronik solunum yolu hastaliklarinda inhalasyon yolu ile tedavide ÖDI ilk olarak düsünülen aerosol ilaç seklidir. Ölçülü doz inhalatörleri, farmasötik ürünü içeren damlaciklarin, bir aerosol halinde solunum yoluna verilmesi için bir itici madde kullanirlar. Uzun yillardir farmasötik maddeler için aerosollerde kullanilmak üzere tercih edilen Freon 11 ve Freon 12 gibi kloroIlorokarbon (CFC) itici maddelerinin ozon tabakasina zarar verdigi tespit edilmistir. HidroIlorokarbonlar (HFC'ler) olarak bilinen hidroIloroalkanlar ise klor içermezler, ozon açisindan daha az zararlidirlar. HFA'lar ve özellikle ve 1,1,1,2,3,3,3- heptaIloropropan (HFA 227ea), CFC olmayan itici maddeler için en iyi seçenek olarak kabul edilmis ve bu HFA itici sistemlerini kullanan bazi tibbi aerosol formülasyonlari, birçok patent basvurusunda aç iklanmistir. Boehringer firmasinin EP673240B1 numarali Avrupa patentinde, HFC itici gazinin kullanildigi etanol, sitrik asit, su ve etkin madde olarak fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu tarif edilmistir. Ilgili tarifte, stabil ürün için formülasyondaki sitrik asit orani 0.0039 ile 27.7 mg/ml araliginda, su içeriginin agirlikça en fazla % 5 oldugu ve etanol içeriginin agirlikça % 1.0 ile % 50.0 araliginda olmasi gerektigi belirtilmis, formülasyondaki HFC içerik miktarindan, etkin madde miktarindan ve etkin madde partikül boyutundan bahsedilmemistir. Patentte yer alan örnekte, formülasyonun agirlikça % 0,002 oraninda sitrik asit, % 2 oraninda 0,192 oraninda fenoterol hidrobromür içerdigi beliitilmistir. Bahsedilen patentte yukaridaki bilgilerden anlasildigi gibi stabil formülasyon için etkin madde ve kullanilan itici gaz miktarlari net degildir, yardimci madde olarak kullanilan sitrik asit, etanol ve su miktari için ise çok genis araliklar verilmistir. Patentte tarif edilen formülasyon ile elde edilen ürünün farmasötik olarak kabul edilebilir raf ömrü boyunca stabil olmadigi, aerosolde kimyasal bozunmanin oldugu ve impurite degerlerinin oldukça yüksek oldugu saptanmistir. Piyasada hali hazirda fenoterol aerosol inhaler ürünleri bulunmaktadir fakat bu ürünlerde aerosolün kimyasal bozunmaya ugramasi ve yüksek impüriteye sahip olmalari nedeni ile raf ömürlerinde stabilite sikintilari yasanmaktadir. Yukarida belirtilen patentte ve piyasada bulunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler ürünlerinde yasanan sikintilar göz önüne alindiginda, daha stabil ürün sunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonuna ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulusta, raf ömrü boyunca kimyasal bozunmaya ugramayan, impürite degerlerinin düsük oldugu, daha stabil ürün sunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu tarif edilmistir. Mevcut bulus ile elde edilen stabil fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu sayesinde, kullanilan etkin madde yeterli miktarda ve kontrollü bir sekilde akcigerlere iletileceginden istenilen tedavi edici etkinligin elde edilmesi amaçlanmistir. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusta; agirlikça %0,002 oraninda susuz sitrik asit, agirlikça %20 oraninda susuz etanol, agirlikça %2 oraninda su içeren formülasyonun; lOOmcg d9054u mikronize fenoterol hidrobromür ve 45mg-46mg araliginda HFA l34a içermesi ile karakterize edilen fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonlari ile raf ömründe daha stabil ürünler elde edildigi saptanmistir. Bulusun detayli olarak açiklanmasi Teknigin geçmisinde; yüksek stabiliteye sahip fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu sunulmamistir. Fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonuna ulasilmasi için formülasyon tasarimi sirasinda belirlenen kritik parametrelere ait spesifikasyonlar belirlenerek deneme üretimleri gerçeklestirilmistir. Asagidaki örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir. Ancak bulusun kapsami bu örnekle sinirli degildir. Bulusa uygun, stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu Tablo 1,de verilmistir. Tablo 1. Bulusa uygun stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu . Miktar (a/a) Her püskürtmedeki miktar Bilesenler 0 ( 4) (mcg) (mikronize) Bulusa uygun stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonlari; agirlikça araliginda HFA 134a içermesi ile karakterize edilmesidir. oraninda HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Tablo 2,de verilmistir. Örnek 2,de sadece fenoterol hidrobromür etkin maddesinin ve HFA 134a itici gaZinin agirlikça HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Bilesenler Mikt(a)2)(a/a) Fenoterol Hidrobromür (mikronize) 0,1500 Sitrik asit susuz % 0,0020 Etanol (susuz) % 18,3480 HidroIloroalkan (HFA) 134a 79,5000 Toplam 100,0000 Boehringer firmasinin EP673240 B1 numarali Avrupa patentinde tarif edilen formülasyon ile deneme üretimi yapilmistir. Örnek 1,de bulusa uygun formülasyon için belirtilen araliklarin disinda olan sadece fenoterol hidrobromür ve HFA 134a itici gazinin miktaridir. HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Bilesenler Mikt(a)2)(a/a) Fenoterol Hidrobromür (mikronize) 0.192 Sitrik asit susuz % 0,0020 Etanol (susuz) % 30,0000 HidroIloroalkan (HFA) 134a 67.806 Toplam 100.0000 Yukaridaki örneklerden elde edilen fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler ürünlerine Tablo 4,te belirtilen kosullarda stabilite çalismalari gerçeklestirilmistir. Tablo 4. Hizlandirilmis stabilite kosullari Zaman araliklari, ay Hizlandirilmis Stabilite kosullari Örnek 2 \/ \/ \/ 40°C ± 2°C / 75 ± 5% RH ._ Not: (\/) analiz yapilacak periyodu göstermektedir. Yapilan denemeler sonrasi hizlandirilmis stabilite kosullarinda yapilan miktar tayini ve impürite testlerinin sonuçlari Tablo 5,te verilmistir. Tablo 5. Fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler ürünlerinin miktar tayini ve impürite test sonuçlari . . . Ilgili Bilesîkler *VQIO ;iy lal/(3nd Bilinmeyen impurite (B.l.) (En fazla %2,0) 0 ' o ' Toplam impürite (T.I.) En fazla %5,0 Baslangiç 3. AY 6. AY Baslangiç 3. AY 6. AY TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.