TR2024015713A2

TR2024015713A2 - IMPROVED AEROSOL INHALER FORMULATION CONTAINING FENOTEROL HYDROBROMIDE

Info

Publication number: TR2024015713A2
Application number: TR2024/015713
Authority: TR
Inventors: En Kalender Ru
Original assignee: World Medicine İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2024-11-12
Publication date: 2025-03-21

Abstract

Mevcut buluş; fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu olup özelliği; ağırlıkça %0,002 oranında susuz sitrik asit, ağırlıkça %20 oranında susuz etanol, ağırlıkça %2 5 oranında su içeren formülasyonun 100mcg d90?4? mikronize fenoterol hidrobromür ve 45mg- 46mg aralığında HFA 134a içermesi ile karakterize edilmesidir.The present invention is an aerosol inhaler formulation containing fenoterol hydrobromide and is characterized by the formulation containing 0.002% anhydrous citric acid by weight, 20% anhydrous ethanol by weight, 2-5% water by weight and 100mcg d90-4? micronized fenoterol hydrobromide and 45mg-46mg HFA 134a.

Description

TARIFNAME FENOTEROL HIDROBROMÜR IÇEREN GELISTIRILMIS AEROSOL INHALER FORMÜLASYONU Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonunu tarif etmektedir. Önceki Teknik Fenoterol hidrobromür, ilk olarak US3341593 numarali Boehringer firmasina ait patentte tarif edilmistir. Fenoterol hidrobromür molekül sekli asagida verilmistir. Fenoterol hidrobromür, terbutalin veya salbutamol benzeri etkileri olan, selektif bir beta-2 adrenoseptör agonistidir. Iyi bilinen ve terapötik olarak yararli farmakolojik etkileri bronkodilatasyon ve gebe uterusta gevseme olusturmasidir. Bu nedenle, fenoterol hidrobromürün en önemli endikasyonlari bronkodilatasyon (intravenöz ve oral) ve prematüre dogum esnasinda tokolizin saglanmasidir (intravenöz enfüzyon veya oral). Fenoterol kronik renal yetmezligi olan hastalarda akut hiperkalemide de kullanilir. Farmasötik aerosoller, terapötik olarak etkin maddelerin itici veya çözücü gaz karisiminda, çözelti, süspansiyon veya emülsiyon haline getirilmesi ile hazirlanan ve itici gazin kap içinde olusturdugu basinca bagli olarak bu içerigi disariya püskürterecek sekilde ambalajlanmis sistemler olarak tanimlanir. Son yillarda aerosollerin inhalasyon yolu ile solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmasi giderek önem kazanmistir. Farmasötik bilesiklerin inhalasyon yolu ile tasinmasinda düsük doz kullanilmasi ve bununla birlikte yan etkilerin azalmasi bu tedavi seklinin en önemli üstünlügüdür. Farmasötik aerosoller için kullanilan Ölçülü doz inhaler (ÖDI) genellikle, aktive edici kisim (aktüatör), ölçülü valf, süspansiyon veya çözeltiyi içeren basinçli bir tasiyici kap ve itici gaz içermektedir. Basinçli bir tüp içindeki ilacin, itici gaz araciligi ile cihazdan ayrilarak aerosol seklinde akciger havayollarina ulastirilmasi prensibi ile çalisir. Ilk ÖDI ürünler 1956 yilinda Rikers laboratuvarlari tarafindan gelistirilmis ve piyasaya sunulmustur. Günümüzde pek çok ülkede, bronsiyal astim ve kronik solunum yolu hastaliklarinda inhalasyon yolu ile tedavide ÖDI ilk olarak düsünülen aerosol ilaç seklidir. Ölçülü doz inhalatörleri, farmasötik ürünü içeren damlaciklarin, bir aerosol halinde solunum yoluna verilmesi için bir itici madde kullanirlar. Uzun yillardir farmasötik maddeler için aerosollerde kullanilmak üzere tercih edilen Freon 11 ve Freon 12 gibi kloroIlorokarbon (CFC) itici maddelerinin ozon tabakasina zarar verdigi tespit edilmistir. HidroIlorokarbonlar (HFC'ler) olarak bilinen hidroIloroalkanlar ise klor içermezler, ozon açisindan daha az zararlidirlar. HFA'lar ve özellikle ve 1,1,1,2,3,3,3- heptaIloropropan (HFA 227ea), CFC olmayan itici maddeler için en iyi seçenek olarak kabul edilmis ve bu HFA itici sistemlerini kullanan bazi tibbi aerosol formülasyonlari, birçok patent basvurusunda aç iklanmistir. Boehringer firmasinin EP673240B1 numarali Avrupa patentinde, HFC itici gazinin kullanildigi etanol, sitrik asit, su ve etkin madde olarak fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu tarif edilmistir. Ilgili tarifte, stabil ürün için formülasyondaki sitrik asit orani 0.0039 ile 27.7 mg/ml araliginda, su içeriginin agirlikça en fazla % 5 oldugu ve etanol içeriginin agirlikça % 1.0 ile % 50.0 araliginda olmasi gerektigi belirtilmis, formülasyondaki HFC içerik miktarindan, etkin madde miktarindan ve etkin madde partikül boyutundan bahsedilmemistir. Patentte yer alan örnekte, formülasyonun agirlikça % 0,002 oraninda sitrik asit, % 2 oraninda 0,192 oraninda fenoterol hidrobromür içerdigi beliitilmistir. Bahsedilen patentte yukaridaki bilgilerden anlasildigi gibi stabil formülasyon için etkin madde ve kullanilan itici gaz miktarlari net degildir, yardimci madde olarak kullanilan sitrik asit, etanol ve su miktari için ise çok genis araliklar verilmistir. Patentte tarif edilen formülasyon ile elde edilen ürünün farmasötik olarak kabul edilebilir raf ömrü boyunca stabil olmadigi, aerosolde kimyasal bozunmanin oldugu ve impurite degerlerinin oldukça yüksek oldugu saptanmistir. Piyasada hali hazirda fenoterol aerosol inhaler ürünleri bulunmaktadir fakat bu ürünlerde aerosolün kimyasal bozunmaya ugramasi ve yüksek impüriteye sahip olmalari nedeni ile raf ömürlerinde stabilite sikintilari yasanmaktadir. Yukarida belirtilen patentte ve piyasada bulunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler ürünlerinde yasanan sikintilar göz önüne alindiginda, daha stabil ürün sunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonuna ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulusta, raf ömrü boyunca kimyasal bozunmaya ugramayan, impürite degerlerinin düsük oldugu, daha stabil ürün sunan fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu tarif edilmistir. Mevcut bulus ile elde edilen stabil fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu sayesinde, kullanilan etkin madde yeterli miktarda ve kontrollü bir sekilde akcigerlere iletileceginden istenilen tedavi edici etkinligin elde edilmesi amaçlanmistir. Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusta; agirlikça %0,002 oraninda susuz sitrik asit, agirlikça %20 oraninda susuz etanol, agirlikça %2 oraninda su içeren formülasyonun; lOOmcg d9054u mikronize fenoterol hidrobromür ve 45mg-46mg araliginda HFA l34a içermesi ile karakterize edilen fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonlari ile raf ömründe daha stabil ürünler elde edildigi saptanmistir. Bulusun detayli olarak açiklanmasi Teknigin geçmisinde; yüksek stabiliteye sahip fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu sunulmamistir. Fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonuna ulasilmasi için formülasyon tasarimi sirasinda belirlenen kritik parametrelere ait spesifikasyonlar belirlenerek deneme üretimleri gerçeklestirilmistir. Asagidaki örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir. Ancak bulusun kapsami bu örnekle sinirli degildir. Bulusa uygun, stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu Tablo 1,de verilmistir. Tablo 1. Bulusa uygun stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonu . Miktar (a/a) Her püskürtmedeki miktar Bilesenler 0 ( 4) (mcg) (mikronize) Bulusa uygun stabil fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler formülasyonlari; agirlikça araliginda HFA 134a içermesi ile karakterize edilmesidir. oraninda HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Tablo 2,de verilmistir. Örnek 2,de sadece fenoterol hidrobromür etkin maddesinin ve HFA 134a itici gaZinin agirlikça HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Bilesenler Mikt(a)2)(a/a) Fenoterol Hidrobromür (mikronize) 0,1500 Sitrik asit susuz % 0,0020 Etanol (susuz) % 18,3480 HidroIloroalkan (HFA) 134a 79,5000 Toplam 100,0000 Boehringer firmasinin EP673240 B1 numarali Avrupa patentinde tarif edilen formülasyon ile deneme üretimi yapilmistir. Örnek 1,de bulusa uygun formülasyon için belirtilen araliklarin disinda olan sadece fenoterol hidrobromür ve HFA 134a itici gazinin miktaridir. HFA 134a içeren fenoterol hidrobromür aerosol inhaler formülasyonu Bilesenler Mikt(a)2)(a/a) Fenoterol Hidrobromür (mikronize) 0.192 Sitrik asit susuz % 0,0020 Etanol (susuz) % 30,0000 HidroIloroalkan (HFA) 134a 67.806 Toplam 100.0000 Yukaridaki örneklerden elde edilen fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler ürünlerine Tablo 4,te belirtilen kosullarda stabilite çalismalari gerçeklestirilmistir. Tablo 4. Hizlandirilmis stabilite kosullari Zaman araliklari, ay Hizlandirilmis Stabilite kosullari Örnek 2 \/ \/ \/ 40°C ± 2°C / 75 ± 5% RH ._ Not: (\/) analiz yapilacak periyodu göstermektedir. Yapilan denemeler sonrasi hizlandirilmis stabilite kosullarinda yapilan miktar tayini ve impürite testlerinin sonuçlari Tablo 5,te verilmistir. Tablo 5. Fenoterol hidrobromür içeren aerosol inhaler ürünlerinin miktar tayini ve impürite test sonuçlari . . . Ilgili Bilesîkler *VQIO ;iy lal/(3nd Bilinmeyen impurite (B.l.) (En fazla %2,0) 0 ' o ' Toplam impürite (T.I.) En fazla %5,0 Baslangiç 3. AY 6. AY Baslangiç 3. AY 6. AY TR TR TR TR TRDESCRIPTION IMPROVED AEROSOL INHALER FORMULATION CONTAINING FENOTEROL HYDROBROMIDE Technical Field The present invention relates to the field of pharmaceutical technology and describes an aerosol inhaler formulation containing stable fenoterol hydrobromide. Prior Art Fenoterol hydrobromide was first described in the patent numbered US3341593 owned by Boehringer. The molecular shape of fenoterol hydrobromide is given below. Fenoterol hydrobromide is a selective beta-2 adrenoceptor agonist with terbutaline or salbutamol-like effects. Its well-known and therapeutically useful pharmacological effects are bronchodilation and relaxation of the pregnant uterus. Therefore, the most important indications for fenoterol hydrobromide are bronchodilation (intravenous and oral) and tocolysis during premature labor (intravenous infusion or oral). Fenoterol is also used for acute hyperkalemia in patients with chronic renal failure. Pharmaceutical aerosols are defined as systems prepared by dissolving, suspending, or emulsifying therapeutically active substances in a propellant or solvent mixture and packaged in a manner that expels the contents due to the pressure generated by the propellant within the container. In recent years, the use of aerosols in the treatment of respiratory diseases via inhalation has gained increasing importance. The use of low doses in the inhalation delivery of pharmaceutical compounds and the resulting reduction in side effects are the most significant advantages of this treatment method. Metered-dose inhalers (MDIs) used for pharmaceutical aerosols generally consist of an actuator, a metered valve, a pressurized container containing the suspension or solution, and a propellant gas. They operate on the principle that the medication in a pressurized tube is released from the device by the propellant gas and delivered to the airways as an aerosol. The first MDI products were developed and marketed by Rikers Laboratories in 1956. Today, in many countries, MDIs are the primary aerosol medication form considered for the inhalation treatment of bronchial asthma and chronic respiratory diseases. Metered-dose inhalers use a propellant to deliver droplets containing the pharmaceutical product as an aerosol to the respiratory tract. Chlorofluorocarbon (CFC) propellants such as Freon 11 and Freon 12, which have been preferred for pharmaceutical aerosols for many years, have been found to damage the ozone layer. Hydrofluoroalkanes, also known as hydrofluorocarbons (HFCs), do not contain chlorine and are less harmful to ozone. HFAs, and in particular 1,1,1,2,3,3,3-heptachloropropane (HFA 227ea), have been recognized as the best non-CFC propellant options, and several medical aerosol formulations utilizing these HFA propellant systems have been disclosed in numerous patent applications. Boehringer's European patent number EP673240B1 describes an aerosol inhaler formulation containing ethanol, citric acid, water, and fenoterol hydrobromide as the active ingredient, using an HFC propellant. The description specifies that for a stable product, the citric acid content in the formulation should range from 0.0039 to 27.7 mg/ml, the water content should be no more than 5% by weight, and the ethanol content should range from 1.0% to 50.0% by weight. However, the HFC content, active ingredient amount, and active ingredient particle size in the formulation are not mentioned. In the example included in the patent, the formulation contains 0.002% citric acid and 2% fenoterol hydrobromide at 0.192% by weight. As can be seen from the information above in the aforementioned patent, the active ingredient and propellant amounts used for a stable formulation are unclear, while very wide ranges are given for the amounts of citric acid, ethanol, and water used as excipients. It has been determined that the product obtained with the formulation described in the patent is not stable over its pharmaceutically acceptable shelf life, that the aerosol undergoes chemical degradation, and that impurity values are quite high. Fenoterol aerosol inhaler products are currently available on the market, but these products experience shelf life stability issues due to the chemical degradation of the aerosol and its high impurity. Considering the problems encountered in the aforementioned patent and with currently marketed fenoterol hydrobromide aerosol inhaler products, there is a need for a fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation that offers a more stable product. In the present invention, a fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation is described that does not undergo chemical degradation throughout its shelf life, has low impurity values and offers a more stable product. Thanks to the stable fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation obtained by the present invention, it is aimed to obtain the desired therapeutic efficacy since the active substance used will be delivered to the lungs in a sufficient amount and in a controlled manner. Surprisingly, in the present invention; the formulation containing 0.002% by weight anhydrous citric acid, 20% by weight anhydrous ethanol, 2% by weight water; It has been determined that aerosol inhaler formulations containing fenoterol hydrobromide, characterized by containing 100mcg d9054u micronized fenoterol hydrobromide and 45mg-46mg HFA 134a, provide more stable products during shelf life. Detailed description of the invention No aerosol inhaler formulation containing highly stable fenoterol hydrobromide has been presented in the past technical history. In order to achieve the aerosol inhaler formulation containing fenoterol hydrobromide, specifications for the critical parameters determined during formulation design were determined and trial productions were carried out. The following examples are given to explain the present invention in detail. However, the scope of the invention is not limited to this example. A stable fenoterol hydrobromide-containing aerosol inhaler formulation according to the invention is given in Table 1. Table 1. Aerosol inhaler formulation containing stable fenoterol hydrobromide according to the invention. Amount (w/w) Amount per spray Components 0 ( 4) (mcg) (micronized) Aerosol inhaler formulations containing stable fenoterol hydrobromide according to the invention are characterized by containing HFA 134a in the range of 134a by weight. Fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation containing HFA 134a in the range of 134a by weight are given in Table 2. Example 2 shows a fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation containing only the active substance fenoterol hydrobromide and HFA 134a propellant by weight HFA 134a. Ingredients Quantity(w)2)(w/w) Fenoterol Hydrobromide (micronized) 0.1500 Citric acid anhydrous % 0.0020 Ethanol (anhydrous) % 18.3480 Hydrofluoroalkane (HFA) 134a 79.5000 Total 100.0000 A trial production was carried out with the formulation described in European patent EP673240 B1 of Boehringer. In Example 1, only the amounts of fenoterol hydrobromide and HFA 134a propellant which were outside the ranges specified for the formulation according to the invention. Fenoterol hydrobromide aerosol inhaler formulation containing HFA 134a Ingredients Amount(w)2)(w/w) Fenoterol Hydrobromide (micronized) 0.192 Citric acid anhydrous % 0.0020 Ethanol (anhydrous) % 30.0000 Hydrofluoroalkane (HFA) 134a 67.806 Total 100.0000 Stability studies were carried out on aerosol inhaler products containing fenoterol hydrobromide obtained from the above examples under the conditions specified in Table 4. Table 4. Accelerated stability conditions Time intervals, months Accelerated Stability conditions Example 2 \/ \/ \/ 40°C ± 2°C / 75 ± 5% RH ._ Note: (\/) indicates the period during which the analysis will be performed. The results of the quantification and impurity tests performed under accelerated stability conditions after the trials are given in Table 5. Table 5. Results of the quantification and impurity tests of aerosol inhaler products containing fenoterol hydrobromide . . . Related Compounds *VQIO ;iy lal/(3nd Unknown impurity (B.l.) (Maximum 2.0%) 0 ' o ' Total impurity (T.I.) Max 5.0% Initial 3rd MONTH 6th MONTH Initial 3rd MONTH 6th MONTH TR TR TR TR TR

Claims

1.