TR2023016459A1 - Bi̇r gli̇pti̇n ve dapagli̇flozi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir gliptin ve dapagliflozin içeren bir farmasötik kombinasyona ilişkindir. Bu tür bir kombinasyonun hazırlanmasına yönelik yöntemler de sağlanmaktadır. Açıklama, ayrıca bu tür formülasyonların Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardımcı olarak glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve/veya yönetimi için kullanılmasıyla da ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR GLIPTIN VE DAPAGLIFLOZIN IÇEREN BIR KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, bir gliptin ve dapagliflozin içeren bir farmasötik kombinasyona iliskindir. Bu tür bir kombinasyonun hazirlanmasina yönelik yöntemler de saglanmaktadir. Açiklama, ayrica bu tür formülasyonlarin Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardimci olarak glisemik kontrolün iyilestirilmesi ve/veya yönetimi için kullanilmasiyla da ilgilidir. Bulusun geçmisi Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLTZ). SGLTZ, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLTZ, proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLTZ'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için böbrek esigini düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. Ayrica etoksibenzil)-4-klorofenil)-6-hidroksimetiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol olarak bilinen Dapagliflozin, Formül I'in yapisiyla temsil edilir. FormülI bir veya daha fazla oral anti-diyabetik madde ve/veya bir veya daha fazla enjekte edilebilir anti- diyabetik madde (örn. insülin) ile tedavi edilmis olan bir memeli hastada tip 2 diyabetin tedavisi için bilinmektedir. Bazen bunlar yetersiz görülür. Dapagliflozin yaygin olarak diger antidiyabetik ilaçlarla birlikte bir kombinasyon tedavisinde kullanilir. Mevcut bulusta, terapötik etkiyi arttirmak, olumsuz etkileri hafifletmek ve hasta uyumunu gelistirmek için farkli etki mekanizmalarina sahip iki veya daha fazla antidiyabetik maddenin bir kombinasyonu saglanmaktadir. Bu tür çabalarin sonucunda, bir gliptin (teneligliptin veya gemigliptin) ve dapagliflozinin kombinasyonuyla bu tür amaçlara ulasilabilecegini bulduk ve böylece mevcut bulusu tamamladik. Gliptinler, glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-l) inaktivasyonunu katalize eden ve DPP-IV inhibitörleri olarak bilinen enzimlerdir. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yok eden bir enzim olan DPP-4'ün etkisini bloke ederek çalisir. Vücutta glukagon benzeri peptid-1(GLP-1)ve glikoza bagimli insülinotropik peptid (GIP) adi verilen iki tip inkretin hormonu bulunur. Bu hormonlar gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir. Islevleri, vücudun yalnizca ihtiyaç duyuldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve ihtiyaç duyulmadiginda karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Sitagliptin, DPP-4'e baglanarak ve onun GLP-l ve GIP'i parçalamasini engelleyerek çalisir. Bu, vücuttaki bu hormonlarin seviyelerini arttirir ve böylece kan sekerinin kontrolü üzerindeki etkilerini arttirir. Su anda sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin ve linagliptin gibi gliptinler, geleneksel tablet dozaj formlari halinde mevcuttur. Teneligliptin, hipoglisemik aktiviteye sahip, uzun etkili, oral olarak biyoyararlanabilen, pirrolidin bazli bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür. Teneligliptin ayrica GLP-l düzeylerinde sürekli bir artis yoluyla plazma trigliserit düzeylerini de azaltabilir. Teneligliptin, Tip 2 Diyabetin tedavisi için arastirilmistir. Gemigliptin inkretin'i aktive ederek kan sekeri seviyesinde stabil bir düsüs gösterir. Ayrica gemigliptin, geleneksel oral antidiyabetiklerin hipoglisemi ve kilo alimi gibi kusurlarina sahip degildir ve düsük kardiyovasküler bozukluk riski gösterir, böylece halihazirda sülfonilüreleri geride birakmistir. Bu nedenle, glisemik kontrol açisindan, hastalik degistirici özellikler açisindan ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltilmasi açisindan iyi bir etkililige sahip olup, ayni zamanda gelismis bir güvenlik profili gösteren yöntemlere, ilaçlara ve farmasötik kombinasyonlara hâlâ bir ihtiyaç bulunmaktadir. Bu bulusta ikiden fazla molekülün bir dozaj formunda kombine edilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Kombinasyon, ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktadir. Öte yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek olan her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir memelide tip 2 diyabetin veya kalp hastaliginin tedavisinde kullanim için sinerjistik etkiye sahip stabil bir kombinasyon elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci gliptin ve dapagliflozin içeren bir formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, istenen çözünme profiline, homojenlige, yüksek stabiliteye ve akiskanliga sahip, gliptin ve dapagliflozin içeren bir formülasyon saglamaktir. Bu bulus ayni zamanda tip 2 diyabet tedavisinden muzdarip bir insanin tedavisinde kullanilmak üzere bir miktar gliptin, özellikle gemigliptin veya teneligliptin ve bir miktar dapagliflozin içeren farmasötik bir kombinasyon saglamakta olup, burada bir gliptin ve dapagliflozin ayni anda, ayri ayri ve sirali olarak uygulanir. Burada kullanildigi sekliyle "dapagliflozin" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki fingolimodu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "teneligliptin" terimi, serbest baz formundaki veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki gabapentini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "gemigliptin" terimi, serbest baz formundaki veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki pregabalini ifade eder. Bu bulusta formülasyonda kullanilan etkin bilesenlerin yüzdesi düsüktür. Etkin bilesenlerin formülasyonda homojenlik ve akiskanlik problemi olmadan bulunmasi ve istenen çözünme profilini vermesi çok önemlidir. Etkin madde oranina bakilmaksizin formülasyonda belirtilen dagitici oranlarinda kullanildiginda homojenligin ve akiskanligin çok iyi oldugunu tespit ettik. Dolayisiyla bu, istenen çözünme profilini sagladi. Ayrica belirli oranlarda dagitici kullanmanin stabiliteyi saglamaya yardimci oldugunu da bulduk. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre, bir gliptin, dapagliflozin ve en az bir dagitici içeren bir farmasötik kombinasyon olup, burada dagiticilarin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dapagliflozin, dapagliflozin amorf formunda mevcuttur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre gliptin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dapagliflozin miktari, toplam formülasyonda agirlikça tercihen toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ile %8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre bir gliptin, sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin veya linagliptin içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre bir gliptin, teneligliptin veya gemigliptindir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre teneligliptin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %0.1 ile %7.5 arasindadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre gemigliptin miktari, toplam formülasyonda agirlikça Uygun dagiticilar, krospovidon, povidon, kroskarmeloz sodyum, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, aljinatlar, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dagitici krospovidondur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dagitici miktari, toplam formülasyonda agirlikça 1.0 ile Mevcut bulusa göre tercih edilen bir düzenlemede adi geçen kombinasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, lubrikantlar, glidantlar, kaplama maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, mannitol, dikalsiyum fosfat anhidrat, spreyle kurutulmus mannitol, laktoz, laktoz monohidrat, susuz laktoz, nisasta, dekstroz, sakaroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, sakaroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya mannitol veya nisasta veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %60.0 ile %93.0 arasindadir. Tercihen toplam formülasyonda agirlikça %68.0 ile Uygun baglayicilar, hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkol, önceden jelatinize edilmis nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal sakizlar, sakaroz, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, aljinat, aljinik asit, ksantan sakizi, hyaluronik asit, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil selülozdur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre baglayicilarin miktari, toplam formülasyonda agirlikça Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, mumlar, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, lubrikant magnezyum stearattir. Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi, talk veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre glidant, kolloidal silikon dioksittir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, polialkilakrilatlar kopolimerleri, hidroksil propil metil selüloz, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon oral yoldan uygulanir. Farmasötik kombinasyon, tablet, kapsül, serit, surup, toz, pastil, sase, efervesan kompozisyon, hap, kaplanmis boncuk sistemi, granül, mikroküre, film, agizdan uygulanabilen film, solüsyon, kati, süspansiyon veya emülsiyon formundadir. Tercihen farmasötik kombinasyon tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, bir tablet formundadir. Farmasötik kombinasyon film kapli tablet, iki katmanli tablet, iç içe tablet (inlay tablets), agizda dagilan tablet, sikistirilmis tablet, kaplanmis veya kaplanmamis tabletl, çok katmanli tablet, mini tablet, bukkal tablet (buccal tablets), dil alti tablet, efervesan tablet, midede dagilan tablet, çignenebilen tablet, dispersiyon tablet veya lozenge içeren tabletler olarak formüle edilir. Tercihen farmasötik kombinasyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet formundadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, kapsül formundadir. Kombinasyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon, sferonizasyon, briket tablet basma (slugging), spreyle kurutma veya solvent evaporasyon yöntemi kullanilarak hazirlanir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre kombinasyon, yas veya kuru granülasyon yoluyla elde edilir. Bu mevcut bulusta, kombinasyonun istenen bir çözünmesi elde edilir ve istenen bir içerik tekdüzeligi ve basit bir hazirlama prosesi, endüstriyel üretim lehinedir. Örnek 1: Gemigliptin ve dapagliflozin içeren kombinasyon Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Toplam 100 100 100 Örnek 1 için bir proses; a) Dapaglilozin ve gemigliptin ile kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, b) Krospovidon CL ve susuz laktozun ilave edilip karistirilmasi, c) Karisimin 630 u elenip karistirilmasi, d) Mikrokristalin selülozun yarisinin eklenip karistirilmasi, e) Mikrokristalin selülozun kalan kisminin eklenip karistirilmasi, f) Karisimin 630 u elenip karistirilmasi, g) Magnezyum stearat ilave edilip karistirilmasi, h) Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi, i) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 2: Teneligliptin ve dapagliflozin içeren kombinasyon Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Örnek 2 için bir proses; a) Teneligliptin ile mannitol ve nisastanin yarisinin karistirilmasi, b) HPC'nin saf suda çözülmesi ve granülasyon çözeltisi elde edilmesi ve bu c) Karisimin akiskan yatakli kurutucuda nem orani %2 olana kadar kurutulmasi, d) Dapaglilozin ile kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, e) Mannitolün geri kalan kisminin adim (d)'deki karisima eklenmesi, f) Adim (c)'deki karisimin ve adim (e)'deki karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, h) Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi, i) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. çözeltinin (a) TR TR

Claims (1)

1.