TR2023016459A1

TR2023016459A1 - A COMBINATION OF GLIPTIN AND DAPAGLIFLOSIN

Info

Publication number: TR2023016459A1
Application number: TR2023/016459
Authority: TR
Inventors: Pehl Van Akalin Nur; Z Tunc Gulden; Gultek N Nce Ozlem; Ra Ari Bu
Original assignee: Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2023-12-05
Publication date: 2025-06-23

Abstract

Mevcut buluş, bir gliptin ve dapagliflozin içeren bir farmasötik kombinasyona ilişkindir. Bu tür bir kombinasyonun hazırlanmasına yönelik yöntemler de sağlanmaktadır. Açıklama, ayrıca bu tür formülasyonların Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardımcı olarak glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve/veya yönetimi için kullanılmasıyla da ilgilidir.The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a gliptin and dapagliflozin. Methods for preparing such a combination are also provided. The disclosure also relates to the use of such formulations for improving and/or managing glycemic control as an adjunct to diet and exercise in patients with Type 2 diabetes.

Description

TARIFNAME BIR GLIPTIN VE DAPAGLIFLOZIN IÇEREN BIR KOMBINASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, bir gliptin ve dapagliflozin içeren bir farmasötik kombinasyona iliskindir. Bu tür bir kombinasyonun hazirlanmasina yönelik yöntemler de saglanmaktadir. Açiklama, ayrica bu tür formülasyonlarin Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersize yardimci olarak glisemik kontrolün iyilestirilmesi ve/veya yönetimi için kullanilmasiyla da ilgilidir. Bulusun geçmisi Dapagliflozin bir sodyum-glikoz kotransporter 2 inhibitörüdür (SGLTZ). SGLTZ, glikozun çogunun renal tübül lümeninden yeniden emilmesinden sorumlu bir tasiyicidir. SGLTZ, proksimal renal tübüllerde eksprese edilir. Dapagliflozin, SGLTZ'yi inhibe ederek filtrelenmis glikozun yeniden emilimini azaltir ve glikoz için böbrek esigini düsürür. Bu, idrarla glikoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirir. Ayrica etoksibenzil)-4-klorofenil)-6-hidroksimetiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol olarak bilinen Dapagliflozin, Formül I'in yapisiyla temsil edilir. FormülI bir veya daha fazla oral anti-diyabetik madde ve/veya bir veya daha fazla enjekte edilebilir anti- diyabetik madde (örn. insülin) ile tedavi edilmis olan bir memeli hastada tip 2 diyabetin tedavisi için bilinmektedir. Bazen bunlar yetersiz görülür. Dapagliflozin yaygin olarak diger antidiyabetik ilaçlarla birlikte bir kombinasyon tedavisinde kullanilir. Mevcut bulusta, terapötik etkiyi arttirmak, olumsuz etkileri hafifletmek ve hasta uyumunu gelistirmek için farkli etki mekanizmalarina sahip iki veya daha fazla antidiyabetik maddenin bir kombinasyonu saglanmaktadir. Bu tür çabalarin sonucunda, bir gliptin (teneligliptin veya gemigliptin) ve dapagliflozinin kombinasyonuyla bu tür amaçlara ulasilabilecegini bulduk ve böylece mevcut bulusu tamamladik. Gliptinler, glukagon benzeri peptid-1'in (GLP-l) inaktivasyonunu katalize eden ve DPP-IV inhibitörleri olarak bilinen enzimlerdir. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yok eden bir enzim olan DPP-4'ün etkisini bloke ederek çalisir. Vücutta glukagon benzeri peptid-1(GLP-1)ve glikoza bagimli insülinotropik peptid (GIP) adi verilen iki tip inkretin hormonu bulunur. Bu hormonlar gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir. Islevleri, vücudun yalnizca ihtiyaç duyuldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve ihtiyaç duyulmadiginda karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Sitagliptin, DPP-4'e baglanarak ve onun GLP-l ve GIP'i parçalamasini engelleyerek çalisir. Bu, vücuttaki bu hormonlarin seviyelerini arttirir ve böylece kan sekerinin kontrolü üzerindeki etkilerini arttirir. Su anda sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin ve linagliptin gibi gliptinler, geleneksel tablet dozaj formlari halinde mevcuttur. Teneligliptin, hipoglisemik aktiviteye sahip, uzun etkili, oral olarak biyoyararlanabilen, pirrolidin bazli bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür. Teneligliptin ayrica GLP-l düzeylerinde sürekli bir artis yoluyla plazma trigliserit düzeylerini de azaltabilir. Teneligliptin, Tip 2 Diyabetin tedavisi için arastirilmistir. Gemigliptin inkretin'i aktive ederek kan sekeri seviyesinde stabil bir düsüs gösterir. Ayrica gemigliptin, geleneksel oral antidiyabetiklerin hipoglisemi ve kilo alimi gibi kusurlarina sahip degildir ve düsük kardiyovasküler bozukluk riski gösterir, böylece halihazirda sülfonilüreleri geride birakmistir. Bu nedenle, glisemik kontrol açisindan, hastalik degistirici özellikler açisindan ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaltilmasi açisindan iyi bir etkililige sahip olup, ayni zamanda gelismis bir güvenlik profili gösteren yöntemlere, ilaçlara ve farmasötik kombinasyonlara hâlâ bir ihtiyaç bulunmaktadir. Bu bulusta ikiden fazla molekülün bir dozaj formunda kombine edilmesi hastanin uyumunu artirmaktadir. Kombinasyon, ilgili önceki teknige ilave avantajlar kazandirmaktadir. Öte yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek olan her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, bir memelide tip 2 diyabetin veya kalp hastaliginin tedavisinde kullanim için sinerjistik etkiye sahip stabil bir kombinasyon elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci gliptin ve dapagliflozin içeren bir formülasyon saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, istenen çözünme profiline, homojenlige, yüksek stabiliteye ve akiskanliga sahip, gliptin ve dapagliflozin içeren bir formülasyon saglamaktir. Bu bulus ayni zamanda tip 2 diyabet tedavisinden muzdarip bir insanin tedavisinde kullanilmak üzere bir miktar gliptin, özellikle gemigliptin veya teneligliptin ve bir miktar dapagliflozin içeren farmasötik bir kombinasyon saglamakta olup, burada bir gliptin ve dapagliflozin ayni anda, ayri ayri ve sirali olarak uygulanir. Burada kullanildigi sekliyle "dapagliflozin" terimi, serbest baz formunda veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki fingolimodu ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "teneligliptin" terimi, serbest baz formundaki veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki gabapentini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "gemigliptin" terimi, serbest baz formundaki veya farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlar, kristalin polimorf, solvatlar, hidratlar, esterler veya bunlarin karisimlari formundaki pregabalini ifade eder. Bu bulusta formülasyonda kullanilan etkin bilesenlerin yüzdesi düsüktür. Etkin bilesenlerin formülasyonda homojenlik ve akiskanlik problemi olmadan bulunmasi ve istenen çözünme profilini vermesi çok önemlidir. Etkin madde oranina bakilmaksizin formülasyonda belirtilen dagitici oranlarinda kullanildiginda homojenligin ve akiskanligin çok iyi oldugunu tespit ettik. Dolayisiyla bu, istenen çözünme profilini sagladi. Ayrica belirli oranlarda dagitici kullanmanin stabiliteyi saglamaya yardimci oldugunu da bulduk. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre, bir gliptin, dapagliflozin ve en az bir dagitici içeren bir farmasötik kombinasyon olup, burada dagiticilarin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dapagliflozin, dapagliflozin amorf formunda mevcuttur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre gliptin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dapagliflozin miktari, toplam formülasyonda agirlikça tercihen toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ile %8.0 arasindadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre bir gliptin, sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin veya linagliptin içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre bir gliptin, teneligliptin veya gemigliptindir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre teneligliptin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %0.1 ile %7.5 arasindadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre gemigliptin miktari, toplam formülasyonda agirlikça Uygun dagiticilar, krospovidon, povidon, kroskarmeloz sodyum, önceden jelatinize edilmis nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, aljinatlar, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dagitici krospovidondur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dagitici miktari, toplam formülasyonda agirlikça 1.0 ile Mevcut bulusa göre tercih edilen bir düzenlemede adi geçen kombinasyon ayrica dolgu maddeleri, baglayicilar, lubrikantlar, glidantlar, kaplama maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, mannitol, dikalsiyum fosfat anhidrat, spreyle kurutulmus mannitol, laktoz, laktoz monohidrat, susuz laktoz, nisasta, dekstroz, sakaroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, sakaroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya susuz laktoz veya mannitol veya nisasta veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari, toplam formülasyon içerisinde agirlikça %60.0 ile %93.0 arasindadir. Tercihen toplam formülasyonda agirlikça %68.0 ile Uygun baglayicilar, hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkol, önceden jelatinize edilmis nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal sakizlar, sakaroz, sodyum aljinat, hidroksipropil metil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, aljinat, aljinik asit, ksantan sakizi, hyaluronik asit, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre baglayici, hidroksipropil selülozdur. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre baglayicilarin miktari, toplam formülasyonda agirlikça Uygun lubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, mumlar, borik asit, hidrojene bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesine göre, lubrikant magnezyum stearattir. Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi, talk veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre glidant, kolloidal silikon dioksittir. Uygun kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, polialkilakrilatlar kopolimerleri, hidroksil propil metil selüloz, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry®, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon oral yoldan uygulanir. Farmasötik kombinasyon, tablet, kapsül, serit, surup, toz, pastil, sase, efervesan kompozisyon, hap, kaplanmis boncuk sistemi, granül, mikroküre, film, agizdan uygulanabilen film, solüsyon, kati, süspansiyon veya emülsiyon formundadir. Tercihen farmasötik kombinasyon tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, bir tablet formundadir. Farmasötik kombinasyon film kapli tablet, iki katmanli tablet, iç içe tablet (inlay tablets), agizda dagilan tablet, sikistirilmis tablet, kaplanmis veya kaplanmamis tabletl, çok katmanli tablet, mini tablet, bukkal tablet (buccal tablets), dil alti tablet, efervesan tablet, midede dagilan tablet, çignenebilen tablet, dispersiyon tablet veya lozenge içeren tabletler olarak formüle edilir. Tercihen farmasötik kombinasyon, film kapli tablet veya iki katmanli tablet formundadir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre farmasötik kombinasyon, kapsül formundadir. Kombinasyon, direk baski, yas veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon, sferonizasyon, briket tablet basma (slugging), spreyle kurutma veya solvent evaporasyon yöntemi kullanilarak hazirlanir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre kombinasyon, yas veya kuru granülasyon yoluyla elde edilir. Bu mevcut bulusta, kombinasyonun istenen bir çözünmesi elde edilir ve istenen bir içerik tekdüzeligi ve basit bir hazirlama prosesi, endüstriyel üretim lehinedir. Örnek 1: Gemigliptin ve dapagliflozin içeren kombinasyon Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Toplam 100 100 100 Örnek 1 için bir proses; a) Dapaglilozin ve gemigliptin ile kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, b) Krospovidon CL ve susuz laktozun ilave edilip karistirilmasi, c) Karisimin 630 u elenip karistirilmasi, d) Mikrokristalin selülozun yarisinin eklenip karistirilmasi, e) Mikrokristalin selülozun kalan kisminin eklenip karistirilmasi, f) Karisimin 630 u elenip karistirilmasi, g) Magnezyum stearat ilave edilip karistirilmasi, h) Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi, i) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 2: Teneligliptin ve dapagliflozin içeren kombinasyon Bilesenler Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Agirlikça % Örnek 2 için bir proses; a) Teneligliptin ile mannitol ve nisastanin yarisinin karistirilmasi, b) HPC'nin saf suda çözülmesi ve granülasyon çözeltisi elde edilmesi ve bu c) Karisimin akiskan yatakli kurutucuda nem orani %2 olana kadar kurutulmasi, d) Dapaglilozin ile kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, e) Mannitolün geri kalan kisminin adim (d)'deki karisima eklenmesi, f) Adim (c)'deki karisimin ve adim (e)'deki karisimin karistirilmasi, g) Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, h) Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi, i) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. çözeltinin (a) TR TRDESCRIPTION A COMBINATION COMPRISING A GLIPTIN AND DAPAGLIFLOZIN Field of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a gliptin and dapagliflozin. Methods for preparing such a combination are also provided. The disclosure also relates to the use of such formulations for the improvement and/or management of glycemic control as an adjunct to diet and exercise in patients with Type 2 diabetes. Background of the Invention Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLTZ). SGLTZ is a transporter responsible for the reabsorption of most glucose from the renal tubule lumen. SGLTZ is expressed in the proximal renal tubules. By inhibiting SGLTZ, dapagliflozin reduces the reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose. This improves urinary glucose excretion and blood sugar control. Dapagliflozin, also known as (ethoxybenzyl)-4-chlorophenyl)-6-hydroxymethyltetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol, is represented by the structure of Formula I. Formula I is known for the treatment of type 2 diabetes in a mammalian patient who has been treated with one or more oral antidiabetic agents and/or one or more injectable antidiabetic agents (e.g., insulin). Sometimes these are found insufficient. Dapagliflozin is widely used in a combination therapy with other antidiabetic drugs. The present invention provides a combination of two or more antidiabetic agents with different mechanisms of action to enhance the therapeutic effect, alleviate adverse effects and improve patient compliance. Through such efforts, we discovered that such goals can be achieved with a combination of a gliptin (teneligliptin or gemigliptin) and dapagliflozin, thus completing the current invention. Gliptins are enzymes known as DPP-IV inhibitors that catalyze the inactivation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). DPP-4 inhibitors work by blocking the action of DPP-4, an enzyme that destroys the incretin hormone. The body contains two types of incretin hormones: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). These hormones are naturally produced by the body in response to food intake. Their function is to help the body produce more insulin only when needed and to reduce the amount of glucose produced by the liver when not needed. Sitagliptin works by binding to DPP-4 and preventing it from breaking down GLP-1 and GIP. This increases the levels of these hormones in the body, thereby enhancing their effects on blood sugar control. Gliptins such as sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin, and linagliptin are currently available in conventional tablet dosage forms. Teneligliptin is a long-acting, orally bioavailable pyrrolidine-based dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor with hypoglycemic activity. Teneligliptin may also reduce plasma triglyceride levels through a sustained increase in GLP-1 levels. Teneligliptin is being investigated for the treatment of Type 2 Diabetes. Gemigliptin activates incretin, producing a stable decrease in blood sugar levels. Furthermore, gemigliptin does not have the drawbacks of traditional oral antidiabetic agents, such as hypoglycemia and weight gain, and exhibits a low risk of cardiovascular disorders, thus already surpassing sulfonylureas. Therefore, there remains a need for methods, drugs, and pharmaceutical combinations that demonstrate good efficacy in glycemic control, disease-modifying properties, and reduction of cardiovascular morbidity and mortality, while also demonstrating an improved safety profile. In this invention, combining more than two molecules in a single dosage form improves patient compliance. The combination offers additional advantages over the relevant prior art. Furthermore, using a lower dose of each drug combined according to the present invention will reduce the total dosage, which is advantageous for the patients being treated. Detailed Description of the Invention The main object of the present invention is to provide a stable combination having synergistic effect for use in the treatment of type 2 diabetes or heart disease in a mammal. Another object of the present invention is to provide a formulation comprising gliptin and dapagliflozin. Another object of the present invention is to provide a formulation comprising gliptin and dapagliflozin having a desired dissolution profile, homogeneity, high stability and flowability. The present invention also provides a pharmaceutical combination comprising an amount of gliptin, particularly gemigliptin or teneligliptin, and an amount of dapagliflozin for use in the treatment of a human suffering from type 2 diabetes, wherein a gliptin and dapagliflozin are administered simultaneously, separately and sequentially. The term "dapagliflozin" as used herein refers to fingolimod in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph, solvates, hydrates, esters or mixtures thereof. The term "teneligliptin" as used herein refers to gabapentin in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph, solvates, hydrates, esters or mixtures thereof. The term "gemigliptin" as used herein refers to pregabalin in the free base form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, crystalline polymorph, solvates, hydrates, esters or mixtures thereof. The percentage of active ingredients used in the formulation in this invention is low. It is very important that the active ingredients are present in the formulation without homogeneity and fluidity problems and that they provide the desired dissolution profile. We have found that when the specified dispersant ratios are used in the formulation, regardless of the active ingredient ratio, the homogeneity and fluidity are very good. Therefore, this provided the desired dissolution profile. We have also found that using dispersants in certain ratios helps ensure stability. According to another embodiment of the present invention, a pharmaceutical combination comprising a gliptin, dapagliflozin and at least one dispersant, wherein the amount of dispersants is expressed by weight in the total formulation. According to another embodiment of the present invention, dapagliflozin is present in the amorphous form. According to another embodiment of the present invention, the amount of gliptin is between 0.1 and 7.5% by weight in the total formulation. According to another embodiment of the present invention, the amount of dapagliflozin is between 1.0 and 8.0% by weight in the total formulation. According to another embodiment of the present invention, a gliptin is selected from the group consisting of sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, teneligliptin, gemigliptin, alogliptin or linagliptin. According to another embodiment of the present invention, a gliptin is teneligliptin or gemigliptin. According to another embodiment of the present invention, the amount of teneligliptin is between 0.1 and 7.5% by weight in the total formulation. According to another embodiment of the present invention, the amount of gemigliptin is divided by weight in the total formulation. Suitable disintegrants are selected from the group consisting of crospovidone, povidone, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, docusate sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, corn starch, sodium starch glycolate, alginic acid, alginates, magnesium aluminum silica, sodium dodecyl sulfate, poloxamer, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the disintegrant is crospovidone. According to another embodiment of the present invention, the amount of disintegrant is 1.0% by weight of the total formulation. In a preferred embodiment according to the present invention, said combination further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from fillers, binders, lubricants, glidants, coating agents or mixtures thereof. Suitable fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, mannitol, dicalcium phosphate anhydrate, spray-dried mannitol, lactose, lactose monohydrate, anhydrous lactose, starch, dextrose, sucrose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, kaolin, inorganic salts, calcium salts, polysaccharides, dicalcium phosphate, sodium chloride, sucrose-maltodextrin mixture, trehalose, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the filler is microcrystalline cellulose or anhydrous lactose or mannitol or starch or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the amount of fillers is between 60.0 and 93.0% by weight of the total formulation. Preferably 68.0% by weight in the total formulation. Suitable binders are selected from the group comprising hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, pregelatinized starch, glucose, glucose syrup, natural gums, sucrose, sodium alginate, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxy methyl cellulose, methyl cellulose, polymethacrylates, methacrylate polymers, alginate, alginic acid, xanthan gum, hyaluronic acid, polysaccharides, carbomer, poloxamer, polyacrylamide, polydextrose, polyethylene oxide or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the binder is hydroxypropyl cellulose. According to another embodiment of the present invention, the amount of binders is by weight in the total formulation. Suitable lubricants are selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, waxes, boric acid, hydrogenated vegetable oil, sodium chlorate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium acetate, sodium benzoate, polyethylene glycol, stearic acid, fatty acid, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the lubricant is magnesium stearate. Suitable glidants are selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, corn starch, talc, or mixtures thereof. According to another embodiment of the present invention, the glidant is colloidal silicon dioxide. Suitable coating materials are selected from the group consisting of polymethacrylates, polyalkylacrylates copolymers, hydroxyl propyl methyl cellulose, lactose monohydrate, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat® IR), ethylcellulose dispersions (Surelease®), polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (PVP-VA), all types of Opadry®, pigments, dyes, titanium dioxide, iron oxide or mixtures thereof. According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is administered orally. The pharmaceutical combination is in the form of a tablet, capsule, strip, syrup, powder, lozenge, sachet, effervescent composition, pill, coated bead system, granule, microsphere, film, orally administerable film, solution, solid, suspension, or emulsion. Preferably, the pharmaceutical combination is in the form of a tablet or capsule. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is in the form of a tablet. The pharmaceutical combination is formulated as film-coated tablets, bilayer tablets, inlay tablets, orally disintegrating tablets, compressed tablets, coated or uncoated tablets, multilayer tablets, minitablets, buccal tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, gastric disintegrating tablets, chewable tablets, dispersion tablets, or lozenges. Preferably, the pharmaceutical combination is in the form of a film-coated tablet or bilayer tablet. According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutical combination is in capsule form. The combination is prepared by direct compression, wet or dry granulation, hot melt granulation, hot melt extrusion, fluidized bed granulation, extrusion, spheronization, briquette tablet compression (slugging), spray drying or solvent evaporation. According to another embodiment of the present invention, the combination is obtained by wet or dry granulation. In this present invention, a desired dissolution of the combination is achieved and a desired uniformity of content and a simple preparation process favor industrial production. Example 1: Combination comprising gemigliptin and dapagliflozin Ingredients % by Weight % by Weight % by Weight Total 100 100 100 A process for Example 1; a) Mixing dapagliflozin and gemigliptin with colloidal silicon dioxide, b) Adding crospovidone CL and anhydrous lactose and mixing, c) Sifting 630 of the mixture and mixing, d) Adding half of the microcrystalline cellulose and mixing, e) Adding the remaining part of the microcrystalline cellulose and mixing, f) Sifting 630 of the mixture and mixing, g) Adding magnesium stearate and mixing, h) Compressing the mixture to form tablets, i) Covering the tablets with a film coat. Example 2: Combination containing teneligliptin and dapagliflozin Ingredients % by weight % by weight % by weight A process for Example 2; a) Mixing teneligliptin with mannitol and half of the starch, b) Dissolving HPC in pure water and obtaining the granulation solution and this c) Drying the mixture in a fluidized bed dryer until the moisture content is 2%, d) Mixing dapaglilozin with colloidal silicon dioxide, e) Adding the remaining portion of mannitol to the mixture in step (d), f) Mixing the mixture in step (c) and the mixture in step (e), g) Adding magnesium stearate and mixing, h) Compressing the mixture to form tablets, i) Covering the tablets with film coating. solution (a) TR TR

Claims

1.