TR2023012447A1 - İti̇ci̇ gaz i̇çermeyen sivi farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, etken madde olarak umeklidinyum ya da farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren farmasötik bir bileşim ve bu bileşimlerin solunum yolu hastalıklarının semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanımı ile alakalıdır.

Description

TARIFNAME ITICI GAZ IÇERMEYEN sivi FARMASÖTIK BILESIMLER Mevcut bulus, etken madde olarak umeklidinyum ya da farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren farmasötik bir bilesim ve bu bilesimlerin solunum yolu hastaliklarinin semptomatik ve/veya profilaktik tedavisinde kullanimi ile alakalidir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliklari basta olmak üzere solunum yollari hastaliklari, çok uzun yillardan beri insanlarin artan bir siklikla karsilastiklari saglik problemleri arasinda yer almaktadir. Birey sagligi ve dolayisiyla toplum sagligi açisindan önemli olan bu hastaliklarin tedavi edilmesi ve önlenmesi amaciyla uzun süredir yapilmakta olan ve hala devam eden çok sayidaki çalismalariyla bu hastaliklarin semptomlari tespit edilerek bunlarin hafifletilmesi ya da giderilmesi için çesitli çözümler getirilmeye çalisilmistir. Bronkokonstriksiyon, hava yollarinin inflamasyonu ve mukus salgisinin artmasi gibi semptomlar özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligini da kapsayan solunum yollari rahatsizliklarinin semptomlari arasinda yer almakta olup hiriltili solunum, gögüste sikisma, öksürük ve kisa nefes alip verme gibi sonuçlar dogurur. Solunum yollari hastaliklari içinde en yaygin olarak karsilasilan rahatsizliklardan biri astimdir. Allerj enler, hava kirliligi, solunum yolu enfeksiyonlari, egzersiz, hiperventilasyon, duygusal stres, hava degisikligi, gastroozefageal reflü, hormonal degisiklikler, bazi besinler, katki maddeleri ve ilaçlar astim atagini tetikleyebilmektedir. Astimin sebepleri genis kapsamli olarak arastirilmakta olup hala kesin bir sonuca ulasilamamistir. Özellikle solunum hastaliklarinin tedavisinde sik kullanilan etken madde gruplarindan biri olan antikolinerjikler etki bölgelerindeki sinir uçlarinin iletimlerinin kesilmesinde görev alirlar. Bu etken madde grubuna dahil olan umeklidinyum, kimyasal adi 2-(Benziloksi)etil]-4- ile açiklanmistir. Söz konusu dokümanda umeklidinyumun KOAH, astim, muskarinik asetilkolin reseptör sebepli hastalik, akciger fibrozu, alerjik rinit hastaliklarinin tedavisinde kullaniminda etkili oldugu açiklanmistir. Özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) basta olmak üzere solunum yollari hastaliklarinin tedavi edilmesinde inhalasyon tedavisi yaygin olarak tercih edilen bir tedavi yöntemidir. Bunun nedeni, ilacin dogrudan ve hizli bir sekilde etki bölgesine ulasmasi ve buna bagli olarak oral ve parenteral kullanima göre daha düsük dozlarin istenen etkiyi göstermesi ve düsük dozda kullanilan ilacin oral ve parenteral yolla alinan ilaca kiyasla daha düsük oranda yan etki sergilemesidir. Inhalasyon yolu ile uygulanan ilaçlar, direk etki edecegi hedef bölgeye ulastiklarindan kan yolu ile dolasima girmezler ve böylece ilacin etkinligini degistiren düsük çözünürlük, düsük geçirgenlik, ilaç iritasyonu, istenmeyen metabolitlerin olusumu ve yemeklere bagli biyoyararlanim azalmasi gibi gastrointestinal sorunlar minimum düzeyde hissedilir. Bu nedenle, ilacin inhalasyon yoluyla iletilmesinde kullanilmak amaciyla çesitli inhalasyon cihazlari tasarlanmistir. Bu inhalasyon cihazlari arasinda yer alan ölçülü doz inhalasyon cihazlari, son 20 yildir KOAH ve özellikle de astim tedavisinde kullanilmaktadir. Sözü edilen ölçülü doz inhalasyon cihazlari içerisinde yer alan farmasötik bilesimlerde, etken madde ya da etken madde kombinasyonlarina ilave olarak bir itici gaz kullanilir. Buradaki itici gaz olarak çogunlukla floroklorohidrokarbon gazlaridir.Ancak bu tür itici gazlarin ozon tabakasina zarar verdiginin anlasilmasindan sonra buna dair yeni altematiflerin üretimine yönelik çalismalar artmistir. Sonuç olarak, solunum yolu hastaliklarinin tedavisi için yüksek düzeyde stabil, kullanimi kolay, transfer ve depolama kosullari bakimindan avantaj saglayan, farmasötik bilesimin sprey edilebildigi, itici gaz içermeyen ve bu nedenle çevreye zarar vermeyen yeni farmasötik bilesimlere ihtiyaç duyulmaktadir. Bu ihtiyaç dogrultusunda yapilan çalismalar, farmakolojik olarak etkili çözeltilerin yüksek basinç altinda solunabilen parçaciklarin püsküitülmesi ile akcigere iletilmesi tarafinda yogunlasmaktadir. Bu sekilde hazirlanan yeni farmasötik bilesimlerde itici gaz kullanimina gerek kalmamaktadir. Bu sekilde hazirlanan farmasötik bilesimlerde ise etken maddelerin yeterli çözünürlügünün saglanmasi kritik bir parametredir. Diger yandan, sivi formda bulunan ve direk olarak akcigere iletilen bu farmasötik bilesimlerin yüksek düzeyde stabil kalmasi hedeflenmektedir. Bulus sahipleri, itici gaZ içermeyen yeni inhalasyon ürünleri alaninda yaptiklari gelistirme çalismalari sonucunda, yüksek derecede stabil ve tedaVi edici etkinligi yüksek yeni farmasötik bilesimler gelistirmeyi basarmistir. Bulusa göre olan ve umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir türeVini içeren farmasötik bilesimler tercihen itici gaZ içermeyen siVi formdadir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan ve umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir türeVini içeren farmasötik bilesimler itici gaZ içermemekte olup, solüsyon ya da süspansiyon formunda olabilirler. Bulus bir açidan umeklidinyum içeren, solüsyon formunda ve itici gaZ içermeyen inhale edilebilir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Bulus bir diger açidan umeklidinyum içeren, süspansiyon formunda ve itici gaZ içermeyen inhale edilebilir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Bulus kapsaminda korunan bu farmasötik bilesimler buradan sonra "aerosol" olarak tanimlanacaktir. Diger bir deyisle, bulus etken madde olarak umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türeVini içeren inhale edilebilir bir farmasötik bilesimleri açiklamaktadir. Söz konusu bilesimin özelligi, bilesimin itici gaZ içermeyen aerosol formunda olmasidir. Metin boyunca sözü edilen "aerosol" ifadesi ile kastedilen, tedaVi edici miktarlarda etken madde veya etken madde kombinasyonlari, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri beraber içeren inhalasyon yolu ile kullanima uygun farmasötik bilesimler olup, söz konusu aerosol formdaki farmasötik bilesim itici gaZ içermemektedir. Tedavi edici etken madde, bulusa göre olan siVi farmasötik bilesim ile birlikte etken madde veya etken madde kombinasyonlarinin çok küçük bir miktari ile bile yüksek derecede tedaVi edici etki elde edilebilmektedir. Bulusa göre olan inhalasyon cihazinin bir avantaji, tedaVi edici etkinin elde edilmesi için gereken etken madde miktarinin birkaç saniye içerisinde inhale edilebilmesini saglayacak bir teknoloji ile üretilmis olmasidir. Diger bir ifade ile, tedavi edici doz hasta tarafindan birkaç saniye içerisinde alinabilmekte ve bu nedenle hizli bir tedavi edici etki elde edilebilmektedir. Bu açidan mevcut bulus sözü edilen etken madde veya etken madde kombinasyonlarinin uygun inhalasyon cihazlari ile iletimine uygun, itici gaz içermeyen aerosol farmasötik bilesimleri ile Bulusa göre olan ve umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir türevini içeren ilaç bilesiminin hastaya uygulanmasinda kullanilan inhalasyon cihazi Respimat® ticari ismi ile bilinen cihaz olup, WO97/ 12687 numarali patentin 6 numarali seklinde açiklanmistir. Söz konusu cihaz solunabilir aerosollerin olusmasi için farmasötik bilesimin belirli bir hacmini yüksek basinç araciligi ile küçük nozüller içinden püskürtür. Bu tür bir cihazda farmasötik çözelti 500 bar, a kadar yüksek basinç araciligiyla, solunabilir bir aerosole dönüstürülmekte ve püskürtülmektedir. Bulus kapsaminda tercih edilen inhalasyon cihazi, 100 uladen az, tercihen 50 ;ilden az, daha da tercihen 20 ;ilden az miktarda çözeltinin bir aerosol olusturmak için püskürtüldügü bir inhalasyon cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde 20 um,dan az, tercihen 10 um,dan az ortalama partikül boyutuna sahip bir aerosol olusturmak üzere püskürtüldügü inhaler cihazidir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde püskürtülen aerosole ait partikül boyutu tercihen 1 ile 10 um arasindadir. Bulus konusu aerosol farmasötik bilesimlerinin inhalasyon yoluyla iletilmesi amaciyla kullanilan yöntemlerde, hastaya iletilmek istenen farmasötik bilesimler, etken maddeler disinda gerekli miktarlarda farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde ve/veya ek maddeler içerebilir. Diger bir deyisle, bulusa göre olan ve etken madde olarak umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren inhale edilebilir bir farmasötik bilesimler istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içerebilir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerde yer alabilecek yardimci maddeler kompleks yapici ajanlar kosolventler, stabilizerler, sürfaktanlar, antioksidanlar, koruyucular, lubrikantlar, çözünürlük arttirici ajanlar, pH ayarlayici ajanlar, çözücüler veya bunlarin kombinasyonlari olabilir. Mevcut bulus bir açidan, etken madde olarak umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevini içeren inhale edilebilir, itici gaz içermeyen bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, söz konusu bilesim daha özel olarak, a) Etken madde olarak umeklidinyum ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türevi, b) Etken maddeyi çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çözücü veya su- çözücü karisimi, c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir diger yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerde çözücü olarak su, alkol ya da su-alkol karisimi kullanilabilmektedir. Su-alkol karisimlarinin kullanildigi durumlarda karisimdaki hacimce alkol orani en fazla %98, tercihen %95, özellikle Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde çözücü ya da çözücü karisiminda yer alan alkol, etanol, propil alkol ve/veya metanolü içeren gruptan seçilebilir. Tercih edilen alkol, etanol, dür. Bulusa göre olan ve itici gaz içermeyen farmasötik bilesimler, istege bagli olarak tween-80, poloksamer, polioksietillenmis hint yagi, polietilen glikol ve türevleri, polivinilpirolidon, siklodekstrin, beta siklodekstrin ve/veya sülfobutileter beta-siklodekstrin,i içeren gruptan seçilen bir ya da daha fazla çözünürlük arttirici ajan içerebilir. Bulusa göre olan ve itici gaz içermeyen farmasötik bilesimlerde istege bagli olarak pH ayarlamak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir asitler kullanilabilir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin pH degeri 2 ila 7, tercihen 2 ila 5 arasinda olmaktadir. Farmasötik bilesimlerin pH degerlerinin bu araliklarda olmasini saglamak amaciyla kullanilabilecek organik ya da inorganik asitler tercihen hidroklorik asit, sitrik asit, askorbik asit formik asit, fumarik asit, malik asit, taitarik asit, sülfirik asit ya da bunlardan bir ya da birkaçinin karisimini içeren gruptan seçilebilir. Tercih edilen kosolventler, hidroksil gruplari, alkolleri, özellikle izopropil alkol ve glikolleri içeren diger polar gruplardir. Bahsedilen diger yardimci maddeler de etken madde özelligi olmayan örnegin tokoferoller, vitaminler, provitaminler surfaktanlar gibi maddelerdir. Patojenlerin neden oldugu kirlenmeleri önlemek amaciyla kullanilan koruyucular da teknigin bilinen durumunda da yer alan setil pridinyumklorür, benzalkonyum klorür, benzoik asit ya da benzoatlardir. Mevcut bulusa göre olan itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerde sürfaktan madde; bitkisel yaglar ve organik asitler grubundan, özellikle stearik asit, sorbik asit, oleik asit, sakkarin, askorbik asit, siklamik asit, aspaitam arasindan seçilebilir. Bununla birlikte, mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimleri bahsedilen maddelere ek olarak edetik asit (EDTA) ya da tuzlari, yardimci maddeler, sodyum edetat, stabilizer ya da kompleks yapici ajanlar içerebilmektedirler. Bahsedilen inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinin içerdigi edetik asit veya tuzu, 0 0 mg/ 100 ml ila 10 mg/ 100 ml arasindadir. Mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde yer alan umeklidinyum miktari, birim dozaj formu basina agirlikça % 0,0005- % 90; tercihen % Metin boyunca kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilen türevi ifadesi; etken maddelerin farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlarini, hidratlarini, organik tuzlarini, inorganik tuzlarini, esterlerini, serbest bazini, polimorflarini, enantiyomerlerini ya da diasteroizomerlerini, rasematlarini, kristal formlarini ve amorf formlarini ve/veya bunlarin kombinasyonunu kapsamaktadir. Mevcut bulusa uygun itici gaz içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimlerinde yer alan umeklidinyum tercihen umeklidinyum bromürdür. Mevcut bulus bir açidan, etken madde olarak umeklidinyum veya farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir türeVini içeren inhale edilebilir, itici gaZ içermeyen bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, SÖZ konusu bilesim daha özel olarak, a) Etken madde olarak umeklidinyum bromür, b) Etken maddeyi çözmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir çözücü veya su- çöZücü karisimi, c) Farmasötik olarak kabul edilebilir en aZ bir diger yardimci madde içermektedir. Bulusa göre olan itici gaZ içermeyen, inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimleri istege bagli olarak en aZ bir diger etken maddeyi içerebilir. Bulus konusu farmasötik bilesimlerde kullanilabilecek etken maddeler, uzun etkili [32- adrenerjik agonistler (LABA), antikolinerjik, kortikosteroidler, antiallerjenikler, antihistaminikler seçilebilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler (LABA) grubu etken maddeler, Vilanterol, indacaterol, olodaterol, bambuterol, bitolterol, karbuterol, formoterol, klenbuterol, fenoterol, heksoprenalin, prokaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutalin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulus konusu olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek antikolinerjik etken maddeler ipratropyum, tiotropium, aklidinyum, oksitropyum,trospiyum, glikopironyum, revefenacin, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimlerde yer alabilecek beta adrenoseptor agonistleri grubu etken maddeler, bambuterol, fenoterol, salbutamol, tulobuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin komibasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen formlar kombinasyon kortikosteroid grubu etken maddeler budesonid, beklometazon, deksametazon, betametazon, hidrokoitizon, prednizolon, siklesonid, flutikazon, mometazon veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diastereomerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Burada sözü edilen formlar kombinasyon antiallerjenik grubu etken maddeler sodyum kromoglikat, nedokromil, epinastin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, esterleri, enantiyomerleri, diasteromerleri veya bunlarin kombinasyonlari formunda; polimorfik yapi bakimindan ise kristal, amorf veya bunlarin kombinasyonlari formunda olabilir. Bulusta bahsedilen inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi, basta astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve alerjik rinit olmak üzere çok sayida solunum yollari hastaliklarinda kullanilabilir. Buna göre solunum yollari hastaliklari sinirlandirilmamakla birlikte; her asamadaki astim hastaligi, akut akciger hasari (ALI), akut solunum istirap sendromu (ARDS), havayollari hiperaktivitesinin siddetlenmesi, bronsiektaZ, amfizem ve kronik bronsiti içeren kronik obstrüktif akciger, solunum yolu ya da akciger hastaligi (COPD, COAD, ya da COLD), pnömokoniosiZ, aluminosiZ, antrakosiZ, asbetosiZ, kalikosiZ, ptilosiZ, siderosiZ, silikosiZ, tabakosiZ ve bissnosiZin tedavisinde kullanilmaktadir. Bu tedavi profilaktik ya da semptomatik olabilir. Bununda birlikte bulus konusu inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi özellikle alerjik astim ve KOAH semptomatik tedavisinde kullanilir. Mevcut bulusa uygun inhale edilebilir aerosol farmasötik bilesimi asagidaki örneklerle açiklanmakla birlikte, bulus bu örneklerle sinirlandirilmamaktadir. ÖRNEK: Itici Gaz Içermeyen Aerosol Farmasötik Bilesimi 100 mL,de yer alan miktar Umeklidinyum Bromür 18 mg Benzalkonyum Klorür 10 mg Disodyum Edetat (EDTA) 10 mg Tween-80 35 mg Saf Su k.m.* *Kafi miktarda Yukarida verilen farmasötik bilesimde yer alan umeklidinyum bromür, benzalkonyum klorür, Disodyum Edetat (EDTA), Tween-80, suzalkol karisimi ile çözülür. Elde edilen çözelti uygun kosullarda kaitus içerisine doldurulur. TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.