TR2023011955A1 - Urasi̇don hi̇droklorürün bi̇r tablet formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, lurasidon hidroklorür içeren bir film kaplı tablet formülasyonu ile ilgili olup, burada lurasidon hidroklorürün 15 ila 0.5 µm arasında bir d (0.9) parçacık boyutu vardır ve lurasidon hidroklorürün bağlayıcılara ağırlık oranı 1.0 ile 2.0 arasındadır. Mevcut buluş ayrıca formülasyonun hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan tasarruf sağlayan ve endüstriyel açıdan uygun bir yöntemle ilgilidir.

Description

TARIFNAME LURASIDON HIDROKLORÜRÜN BIR TABLET FORMÜLASYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, lurasidon hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu ile ilgili olup, burada lurasidon hidroklorürün 15 ila 0.5 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutu vardir ve lurasidon hidroklorürün baglayicilara agirlik orani 1.0 ile 2.0 arasindadir. Mevcut bulus ayrica formülasyonun hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel açidan uygun bir yöntemle ilgilidir. Bulusun Arka Plani Atipik antipsikotikler, eski veya tipik antipsikotik ilaçlardan farkli bir farmakolojik profile sahip olan daha yeni antipsikotik maddelerdir. Bunlar ikinci nesil antipsikotikler olarak da adlandirilirlar. Bu antipsikotik sinifindaki ilaçlar, dopamin ve serotonin dahil olmak üzere birçok reseptör tipine etki eder, ancak dopamin reseptörleri için daha seçicidirler. Eski tipik antipsikotik ilaçlarla karsilastirildiginda daha az ekstrapiramidal yan etkiye neden olurlar. Tedaviye dirençli hastalarda daha etkilidirler ve tipik antipsikotiklere kiyasla negatif semptomlari tedavi etmede daha fazla etkililige sahiptirler. Lurasidon, benzisotiazol türevlerinin kimyasal sinifina ait atipik bir antipsikotiktir. Kimyasal adi 4,7-metano-2H-izoindol-1,3-dion olup, kimyasal yapisi Formül 1'de gösterilmistir. Formül 1. Lurasidon Lurasidon hidroklorür, Dainippon Sumitomo tarafindan Latuda® ticari adi altinda gelistirilen ve sizofreni hastalarinin ve bipolar I bozukluk (bipolar depresyon) ile iliskili majör depresif ataklari olan hastalarin tedavisinde endike olan bir lurasidon tuzudur. BCS siniflandirmasina göre lurasidon hidroklorür Sinif II'ye aittir ve düsük çözünebilir ve hipertonik bir ilaçtir. CN105395493B patenti, bir lurasidon hidroklorür tabletini ve bunun hazirlanma yöntemini açiklamaktadir. Kati dispersiyon teknolojisi, lurasidon hidroklorürün çözünme hizini arttirmak amaciyla lurasidon hidroklorürü bir matris malzemesinde amorf bir sekilde dagitmak için kullanilir. Vücutta biyoyararliligi saglar ancak tabletlerdeki ilaçlar amorf formda dagilir ve kristallesmeden kaynaklanan zayif stabilite sorunu ortaya çikar. Ayni zamanda, yüksek enerji tüketimi ve ekipman gereksinimleri gerektiren sicak eriyik ekstrüder ile daha büyük ölçekli seri üretim elde etmek zordur . oranlarda lurasidon ve nisasta türevleri içeren farmasötik kompozisyonlar ileri sürmekte ve tablet agirliginin azaltilmasini amaçlamaktadir. Bununla birlikte, lurasidon ve nisasta türevlerinin önerilen miktarlari oldukça yüksek olup, kompozisyonun agirligina göre sirasiyla %20-50 ve %50'den fazladir. Ayrica bu kompozisyonun hazirlanma prosesinde baglayici/granülasyon çözeltisi olusturmak için sadece su kullanilir, bu da istenmeyen uzun kuruma süresine sebep olur. CN 102048734 B patenti, ticari olarak temin edilebilen lurasidon hidroklorür tabletlerinin reçetesini ve hazirlanma prosesini açiklamaktadir. Ilaç hammaddesi, ortalama parçacik boyutunun 4 um'nin altinda kontrol edilmesi için mikronize edilir. Tek asamali granülasyon gerçeklestirilir. Ancak bu patent, etkin maddenin mikronize edilmesinden kaynaklanan homojenlik ve akiskanlik gibi stabiliteyi etkileyen problemlere dair bir çözüm sunmamaktadir. Önceki teknikte çözünme profili problemine yönelik çesitli patentler alinmistir. Ancak çözünme profili için yapilan bazi çalismalar stabilite sorunlarina neden olabilmektedir. Bu nedenle lurasidon hidroklorür içeren tabletin formülasyonunda kullanilan eksipiyanlaer ve bunlarin agirlik oranlari önem kazanmistir. Teknikte mükemmel farmakokimyasal özelliklere ve uzun süreli stabiliteye sahip, lurasidon hidroklorür içeren gelismis bir film kapli tabletin saglanmasina yönelik hâlâ bir ihtiyaç mevcuttur. Mevcut bulusta film kapli tablet, yukaridaki problemlerin üstesinden gelmek üzere olusturulmus olup, ilgili teknik alana ek avantajlar saglamaktadir. Mevcut bulusun diger avantajlari ve düzenlemeleri asagidaki açiklamada açiklanacaktir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen çözünme profiline ve stabiliteye sahip, terapötik açidan etkili miktarda lurasidon hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, gelismis sikistirilabilirlik, akiskanlik ve homojenlige sahip, lurasidon hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, söz konusu lurasidon hidroklorür tabletinin hazirlanmasina yönelik, yüksek kütle yogunluguna sahip yuvarlak ve kompakt granüller olusturan sprey granülasyon yöntemini içeren bir prosesin gelistirilmesidir. Burada kullanildigi sekliyle, 'parçacik boyutu', lazer kirinim yöntemi (yani, Malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimini ifade eder. d(0.9) terimi, parçaciklarin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu, d(0.5) terimi, parçaciklarin hacimce %50'sinin daha ince oldugu boyutu, d(0.1) terimi, parçaciklarin hacimce Lurasidon suda çok az çözünür, 0.1 N HCl'de pratik olarak çözünmez veya hiç çözünmez, etanolde az çözünür, metanolde az çözünür, toluende pratik olarak çözünmez veya hiç çözünmez ve asetonda çok az çözünür. Bu, çözünme profili ve biyoyararlanim problemlerine neden olur. Bu problemler stabiliteyi olumsuz etkiler. Uygun parçacik boyutlarina sahip olan lurasidon hidroklorürün formülasyon açisindan çok önemli oldugunu bulduk. Istenen çözünme profili, mikronize parçacik boyutu kullanilarak elde edilir ancak bu, bazi akiskanlik ve toz homojenligi problemlerine neden olabilir. Lurasidonun baglayiciya belli bir agirlik oraninda oldugu durumlarda bu problemlerin görülmedigini gördük. Böylece istenen çözünme profiline, ayni zamanda yüksek homojenlige ve iyi akiskanliga sahip olan bir ürün elde edebildik. Bu durum proses adimlarinda hem stabilite hem de kolaylik saglar. Bir düzenlemeye göre, lurasidon hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu olup, burada lurasidon hidroklorürün d (0.9) parçacik boyutu 15 ile 0.5 um arasindadir ve lurasidon hidroklorürün baglayicilara agirlik orani 1.0 ile 2.0 arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre, lurasidon hidroklorürün d(0.9) parçacik boyutu 13 ile 2 um arasinda veya 10 ile 3 um arasinda veya 8 ile 4 um arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre lurasidon hidroklorürün d(0.5) parçacik boyutu 9 ile 0.1 um arasinda, tercihen 5 ile 1 um arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre, lurasidon hidroklorürün d(0.1) parçacik boyutu 6 ile 0.1 um arasinda, tercihen 4 ile 0.8 um arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre lurasidon hidroklorürün baglayicilara agirlik orani 1.1 ile 1.7 arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre lurasidon hidroklorürün miktari, toplam kompozisyonun agirliginca agirliginca %130 ila %200 arasindadir. Bu düzenlemeye göre lurasidon hidroklorür, 1 ila 300 mg arasinda, tercihen 10 ila 240 mg arasinda ve daha fazla tercihen 60 ila 120 mg arasinda bir miktarda mevcuttur. Uygun baglayici kopovidon, kopolividon, polivinilpirolidon (PVP), povidon K30, hidroksipropil metil selüloz (HPMC), pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz (HPC), karboksimetil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, nisasta, öncedenjelatinize edilmis nisasta, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil nisasta, hidroksietil metil selüloz, polietilen glikol (PEG), polioksietilen-alkil eterler, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen düzenlemeye göre, bu bulusta kullanilan baglayici, önceden jelatinize edilmis nisasta veya polivinilpirolidon veya bunlarin karisimlaridir. Tercihen önceden jelatinize edilmis nisasta ve polivinilpirolidon birlikte kullanilir. Tercih edilen düzenlemeye göre, önceden jelatinize edilmis nisastanin miktari toplam kompozisyonun agirliginca %3.0 ile %150 arasinda, tercihen %6 ile %11 arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre, polivinilpirolidon miktari toplam kompozisyonun agirliginca %20 ila Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlük, absorpsiyon, biyoyararlanim gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ile eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Bir düzenlemeye göre tablet formülasyonu ayrica seyrelticiler, dagiticilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içerir. Uygun seyreltici, laktoz monohidrat, laktoz, dibazik kalsiyum fosfat, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, nisasta, dekstroz, sükroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sükroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir.. Tercih edilen düzenlemeye göre, mevcut bulusta kullanilan seyreltici, mannitol veya mikrokristalin selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Tercihen mannitol ve mikrokristalin selüloz birlikte kullanilir. Seyrelticiler istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Tercih edilen düzenlemeye göre mannitol miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %25.0 ile %40.0 arasindadir. Tercihen toplam kompozisyonun agirliginca %28.0 ile %35.0 arasindadir. Tercih edilen düzenlemeye göre, mikrokristalin selüloz miktari toplam kompozisyonun agirliginca Uygun dagitici kroskarmeloz sodyum, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz bagli polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, sodyum nisasta glikolat, nisasta, aljinik asit ve aljinatlar, iyon degisim reçineleri, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, guar zamki, poliakrilik potasyum, sodyum aljinat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen düzenlemeye göre mevcut bulusta kullanilan dagitici kroskarmeloz sodyumdur. Tercih edilen bu düzenlemeye göre kroskarmeloz sodyum miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Uygun lubrikant, sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, çinko stearat, kalsiyum stearat, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum lauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene edilmis dogal yaglar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen düzenlemeye göre bu bulusta kullanilan lubrikant magnezyum stearattir. Magnezyum stearat miktari toplam kompozisyonun agirliginca %0.1 ile %2.0 arasindadir. Bu düzenlemelere göre kati oral farmasötik kompozisyon, kompozisyonu neme karsi korumak ve stabiliteyi sürdürmek için en az bir kaplama katmani içerir. Uygun kaplama maddeleri, hidroksipropilmetil selüloz (hipromelloz), hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA) ve her türlü OpadryTM, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya polimetilmetakrilat kopolimerleri (Eudragit) ve bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen bir düzenlemeye göre tablet formülasyonu, etkin madde olarak lurasidon hidroklorür, baglayicilar olarak önceden jelatinize edilmis nisasta ve polivinilpirolidon, seyrelticiler olarak mikrokristalin selüloz ve mannitol, dagitici olarak kroskarmeloz sodyum, lubrikant olarak magnezyum stearat ve bir kaplama katmani içerir. Bu tercih edilen düzenlemeye göre tablet asagidakileri içerir; - d (0.9) parçacik boyutu 15 ila 0.5 um arasinda olan lurasidon hidroklorür - önceden jelatinize edilmis nisasta - polivinilpirolidon. Tercih edilen bu düzenlemeye göre tablet asagidakileri içerir; - toplam kompozisyonun agirliginca %8-25 miktarinda lurasidon hidroklorür, - %3-15 miktarinda önceden jelatinize edilmis nisasta, - %2-10 miktarinda polivinilpirolidon, - %20-35 miktarinda mikrokristalin selüloz, - %5-12 miktarinda kroskarmeloz sodyum , - %25-40 miktarinda mannitol, - %0.1-2 miktarinda magnezyum stearat, - %1-5 miktarinda kaplama katmani. Tüm bu yapilanmalara göre, bulus konusu tablet formülasyonunda asagida verilen formülasyonlar kullanilabilmektedir. Bulusun bu düzenlemesine göre mevcut bulusa ait film kapli tablet, sprey granülasyon yöntemi kullanilarak hazirlanabilir. Film kapli tabletin istenen çözünme profili ve istenen homojenligi elde edilir ve endüstriyel üretime uygun olarak basit bir hazirlama prosesine sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sprey granülasyonda bir solvent kullanilmaktadir. Uygun solventler saf su, diklorometan, 0.1 N HCI, metanol, etanol, propilen glikol, polietilen glikol, gliserin triasetat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercihen solvent, su-etanol karisimidir. Örnek 1: Opadrv bevaz kaplamali tablet Bilesenler Miktar (%) Miktar (%) Lurasidon hidroklorür 8 - 25 17.6 Önceden jelatinize edilmis nisasta 3 - 15 7.9 Polivinilpirolidon (K25) 3 - 10 5.33 Mannitol (Pearlitol 2OOSD) 25 - 40 33 Magnezyum stearat 0.1 - 2 0.5 - Titanyum dioksit 1 - 5 2.6 - Polietilen glikol tozu (PEG 8000) TOPLAM 100 100 Yukarida bahsedilen tablet formülasyonu su adimlar izlenerek hazirlanir: Polivinilpirolidonun, etanol ve sudan olusan %70 alkol solüsyonunda sisirilerek bir granülasyon solüsyonunun hazirlanmasi, Mikrokristalin selüloz, önceden jelatinize edilmis nisasta, kroskarmeloz sodyum ve lurasidon hidroklorürün bir akiskan yatakli kurutucuda 10 dakika karistirilarak toz bir karisimin hazirlanmasi, Toz karisimin granülasyon solüsyonu ile sprey granülasyon yöntemi kullanilarak granüle edilmesi, Granüllerin tercihen %3 nem oranina sahip oluncaya kadar kurutulmasi, Granüllerin tercihen 0.7mm gözlü elek ile elenip ögütülmesi, Ögütülmüs granüllerin mannitol ile bir kap karistiricida 15 dakika karistirilmasi, Mannitolize edilmis granüllerin üzerine magnezyum stearat eklenip 3 dakika daha karistirilmasi, Nihai karisimin tartilip tabletler halinde basilmasi, Bu tabletlerin bir film kaplamayla kaplanmasi. Toz karisimi granüle etmek için uygulanan sprey granülasyon yöntemi, yuvarlak, kompakt yapiya sahip, mükemmel akis özelliklerine sahip, yüksek kütle yogunluguna ve daha dar parçacik boyutuna sahip granüller ortaya çikartir. Bu özellikler daha fazla islemeyi kolaylastirir. Bu avantajlarin bir sonucu olarak tablet kompozisyonu, raf ömrü boyunca arttirilmis bir stabiliteye sahip olur. TR TR TR TR TR TR

Claims (2)

ISTEMLER Lurasidon hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi lurasidon hidroklorürün 15 ile 0.5 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahip olmasi ve lurasidon hidroklorürün baglayicilara agirlik oraninin 1.0 ile 2.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi lurasidon hidroklorürün 13 ile 2 um arasinda veya 10 ile 3 um arasinda veya 8 ile 4 um arasinda bir d (0.9) parçacik boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi lurasidon hidroklorürün baglayicilara agirlik oraninin 1.1 ile

1.7 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi baglayicinin kopovidon, kopolividon, polivinilpirolidon (PVP), povidon K30, hidroksipropil metil selüloz (HPMC), pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz (HPC), karboksimetil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, nisasta, önceden jelatinize edilmis nisasta, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil nisasta, hidroksietil metil selüloz, polietilen glikol (PEG), polioksietilen-alkil eterler, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1 veya 4'e göre tablet olup, özelligi baglayicinin, önceden jelatinize edilmis nisasta veya polivinilpirolidon veya bunlarin karisimlari olmasi, tercihen önceden jelatinize edilmis nisasta ve polivinilpirolidonun bir arada kullanilmasidir. Istem 5'e göre tablet olup, özelligi önceden jelatinize edilmis nisasta miktarinin toplam Istem 5'e göre tablet olup, özelligi polivinilpirolidon miktarinin toplam kompozisyonun agirliginca %

2.0 ile %100 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet olup, özelligi ayrica seyrelticiler, dagiticilar, lubrikantlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir eksipiyan içermesidir. Istem 8'e göre tablet olup, özelligi seyrelticinin laktoz monohidrat, laktoz, dibazik kalsiyum fosfat, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, nisasta, dekstroz, sükroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sükroz- maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.. 10) Istem 9'a göre tablet olup, özelligi seyrelticinin mannitol veya mikrokristalin selüloz veya bunlarin karisimlari olmasi, tercihen mannitol ve mikrokristalin selülozun bir arada kullanilmasidir. 11) Istem 8'e göre tablet olup, özelligi dagiticinin kroskarmeloz sodyum, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz bagli polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, sodyum nisasta glikolat, nisasta, aljinik asit ve aljinatlar, iyon degisim reçineleri, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, guar zamki, poliakrilik potasyum, sodyum aljinat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. 12) Istem 11'e göre tablet olup, özelligi dagiticinin kroskarmeloz sodyum olmasidir. 13) Istem 8'e göre tablet olup, özelligi lubrikantin, sodyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, çinko stearat, kalsiyum stearat, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum lauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene edilmis dogal yaglar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. 14) Istem 1'e göre tablet olup, özelligi tabletin asagidakileri içermesidir: - d (0.9) parçacik boyutu 15 ila 0.5 um arasinda olan lurasidon hidroklorür - önceden jelatinize edilmis nisasta - polivinilpirolidon. 15) Istem 1 veya 8'e göre tablet olup, özelligi tabletin asagidakileri içermesidir: - toplam kompozisyonun agirliginca %8-25 miktarinda lurasidon hidroklorür, - %3-15 miktarinda önceden jelatinize edilmis nisasta, - %2-10 miktarinda polivinilpirolidon, - %20-35 miktarinda mikrokristalin selüloz, - %5-12 miktarinda kroskarmeloz sodyum , - %25-40 miktarinda mannitol, - %0.1-2 miktarinda magnezyum stearat, - %1-5 miktarinda kaplama katmani.