TR2022006366A2

TR2022006366A2 - A METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF IRRITATED BOWEL SYNDROME

Info

Publication number: TR2022006366A2
Application number: TR2022/006366
Authority: TR
Inventors: Duran Ozel Arzu; Safad Muhammad
Original assignee: Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇i̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-10-23

Abstract

Mevcut buluş, huysuz bağırsak sendromu (IBS) ve/veya distal enterik bölgenin ağrısı ve spazmı ve/veya gastrointestinal (GI) yolda aşırı gazın sebebiyet verdiği ağrılı semptomların giderilmesinde kullanılmak üzere geliştirilmiş çift fazlı bir oral farmasötik kompozisyonun hazırlanması için bir yöntem ve bu yöntemle elde edilen farmasötik kompozisyon ile ilgilidir.The present invention relates to a method for preparing a dual-phase oral pharmaceutical composition developed for use in relieving painful symptoms caused by irritable bowel syndrome (IBS) and/or pain and spasm of the distal enteric region and/or excessive gas in the gastrointestinal (GI) tract, and the pharmaceutical composition obtained by this method.

Description

Tarifname HUZURSUZ BAGIRSAK SENDROMUNUN TEDAVISINE YÖNELIK FARMASÖTIK KOMPOZISYONLARIN ÜRETILMESI IÇIN BIR YÖNTEM Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, bir çift fazli oral farmasötik kompozisyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntem ve bu yöntem ile elde edilen farmasötik kompozisyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Huzursuz bagirsak sendromu (lBS), fonksiyonel bir bagirsak hastaligi olup, müphem bir karin agrisi, karinda siskinlik, diskilama sikliginda ve diski kivaminda degisikliklerle seyreder. Spastik kolon, spastik bagirsak, mukozal kolit ve spastik kolit isimleriyle de bilinmektedir. Otilonyum bromür (N,N-dietil-N-metil-2-[[4-[[2-(oktiloksi]benzamido]benzoil]oksi]- etanaminyum bromür] "antispazmotik" (spazm giderici] olarak adlandirilan bir ilaç grubuna dahildir. Söz konusu bilesigin kimyasal yapisi asagida yer alan Formül l'de verilmektedir. Formül 1 Otilonyum bromür, distal gastrointestinal sistem üzerinde seçici olarak spazmolitik etki gösteren bir kuaterner amonyum tuzudur. Otilonyum hem muskarinik reseptörlere hem de takikinin NKZ reseptörlerine baglanir. L-tipi ve T-tipi kalsiyum (Ca2+] kanallarini modifiye ederek, bunlarin bagirsaktaki etkilerine katkida bulunabilecek eylemleri engelledigi saptanmistir. Oral yolla alindiginda, ilacin çok azi vücudun geri kalaninda zayif emildiginden etkilerinin çogu gastrointestinal sistemle sinirli kalir ve tolere edilebilir. Piyasada söz konusu etken maddeye sahip ilaç, Spasmoctyl 40®, Doralin®, Spasmomen® ticari isimleriyle bulunabilmektedir. Simetikon, mide-bagirsak yolundaki asiri gaz semptomlarini, yani siskinlik, gegirme ve gaz semptomlarini hafifletmek için kullanilan silikon bazli bir yüzey aktif maddedir. Ciddi bir yan etkisi rapor edilmemistir. Yaygin olmayan iki yan etkisi (100 hastada 1 ila 1000 hastada 1'de görülen] kabizlik ve bulantidir. Simetikon, "Infacol", "Wind-eze", "WindSetlers" gibi birçok isim altinda piyasada bulunabilmektedir. Simetikon, eklenen silika jel ile birlikte 200-350 birim dimetilsiloksandan olusan poli(dimetilsiloksan) bir polimerdir. Simetikonun kimyasal yapisi asagida yer alan Formül Il'de verilmektedir. CH3 CH3 H3C-Si O-Si CH3 + sio2 CH3 CH3 Formül 11 Tablet teknolojisinde, yas granülasyonun çesitli avantajlari mevcuttur. Örnegin yas granülasyon sayesinde, tozlarin kohezifligi ve basilabilirligi, her bir toz partikülünü kaplayan baglayici çözeltinin ilave edilmesi sayesinde düzeltilmektedir. Yas granülasyonda kullanilan baglayici miktari, dogrudan tablet basiminda kullanilan kuru baglayici miktarindan daha azdir. Çözünür olan düsük dozdaki etken maddeler ve renk katkilari baglayici çözelti içersine katilabilir. Böylece, iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligi saglanir. Yas granülasyon ile yüksek dozda, zayif akis ve zayif basilabilirlik özelligi olan etken maddeler, basim için uygun akis ve kohezyona sahip granüller haline getirilmektedir. Yas granülasyon sayesinde, tabletleme islemi esnasinda bilesenlerin segregasyonu da önlenmektedir. Ayrica, çözücü ve baglayici seçimine bagli olarak çözünmeyen bir etken maddenin çözünme hizi artirilabilmekte veya kontrollü etken madde salimi saglanabilmektedir. EP 0891776 B1 sayili patent belgesi, simetikon ve granüler susuz tribazik kalsiyum fosfat veya dibazik kalsiyum fosfattan birinin veya her ikisinin karisimini içeren serbest akisli bir granüler bilesimden olusturulan köpük önleyici oral kati dozaj formu preparasyonlari ile ilgilidir. Belge kapsaminda sözü edilen kompozisyon, oral uygulama için kati bir dozaj formunun basilmasi için uygun olan 1000 mikron partikül boyutundan büyük olmayan tek tip granüler bir bilesimdir. WO kalsiyum fosfat ve mannitol bazli kati farmasötik formülasyonlarla ilgilidir. Söz konusu belge kapsaminda, bulusa ait kompozisyon simetikonun yani sira loperamid gibi bir aktif madde de içerebilmektedir. TR 2014/01826 sayili patent belgesi, otilonyum bromür ve simetikon etken maddelerinin kapsüle edilmis farmasötik kompozisyonlari ile ilgilidir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, teknigin bilinen durumunda simetikon ve otilonyum bromür içeren kompozisyonlar için üretim yöntemleri mevcuttur ancak ilgili teknik alanda stabilitesi ve dozaj tekdüzeligi yüksek, kompozisyon içerisinde etken maddelerin etkilesiminin engellendigi, çözünme hizi artirilmis farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina yönelik yöntemlere bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda bu amaçla, bahsedilen etken maddelerin kombinasyonunda diger formülasyonlara göre daha yüksek çözünme hizina, stabiliteye ve dozaj tekdüzeligine sahip kompozisyonlarin üretilmesi için bir yöntem sunulmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus bir yönüyle bir çift fazli oral farmasötik kompozisyonun hazirlanmasi için bir yöntem sunmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin elde edilmesi, - elde edilen kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin simetikon etken maddesi, bir seyreltici, bir baglayici ve bir adsorban ile bir araya getirilmesiyle simetikon fazinin hazirlanmasi, - bir baglayici solüsyon kullanilarak simetikon fazinin yas granüllerinin elde edilmesi, - otilonyum bromür etken maddesinin bir seyreltici, bir dagitici, bir baglayici solüsyon ve bir adsorban ile bir araya getirilmesiyle otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi, - çift katli tablet basimi ile simetikon fazi ile otilonyum bromür fazinin bir araya getirilmesi, ve - nihai farmasötik kompozisyonun elde edilmesi. Elde edilen simetikon fazi ayrica tercihen bir jellestirici ajan ile bir araya getirilmektedir. Elde edilen otilonyum bromür fazi ayrica tercihen bir jellestirici ajan ile bir araya getirilmektedir. Söz konusu jellestirici ajan tercihen magnezyum stearattir. Söz konusu kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin elde edilmesi adimi tercihen bir baglayici solüsyon ile saglanmaktadir. Bulusa ait yöntem dahilinde bahsi geçen baglayici solüsyon tercihen kollidon VA 64 fine ve etanol ihtiva etmektedir. Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda, elde edilen simetikon fazi yas granülleri 45- 50°C araliginda yari kurutulmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu yöntemin simetikon fazinin hazirlanmasi adiminda kullanilan seyreltici tercihen silisifiye mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun diger bir yapilanmasinda, söz konusu yöntemin otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi adiminda çözücü olarak tercihen etanol ve/veya saf su kullanilmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen daha ileri yapilanmalarinda, söz konusu yöntemin otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi adiminda kullanilan seyreltici tercihen nisasta 1500, baglayici tercihen PVP-K 30, dagitici tercihen poliplasdon XL 10 ve adsorban tercihen syloid 244 EP'dir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu yönteme ait çift katli tablet basimi adiminda önce simetikon fazi ardindan otilonyum bromür fazi basilmaktadir. Mevcut bulus bir diger yönüyle, mevcut bulusa ait yöntem ile elde edilen farmasötik kompozisyonu sunmakta olup, söz konusu kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Agirlikça 0/o Kollidon VA 64 Fine 3,5 - 13 Syloid 244 EP 0,1 - 5,7 Magnezyum stearat 0,1 - 1,0 Otilonyum bromür 5,0 - 5,4 Nisasta 1500 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 6 - 12 Magnezyum stearat 0,1 - 1,0 Mevcut bulusa ait kompozisyon tercihen asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Miktar (mg/tablet) Kalsiyum hidrojen fosfat 12.5 Kollidon VA 64 Fine 92.5 LE Simetikon 80 Syloid 244 EP 40.5 Magnezyum stearat 3 Otilonyum bromür 40 Nisasta 1500 95 i Poliplasdon XL 10 82 Magnezyum stearat 2 Toplam agirlik 770 Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu ayrintili açiklamada, mevcut bulusa göre olan bir çift fazli oral farmasötik kompozisyon hazirlama yöntemi konunun daha iyi anlasilmasi için açiklanmaktadir. Mevcut bulusa ait yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin elde edilmesi, - elde edilen kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin simetikon etken maddesi, bir seyreltici, bir baglayici ve bir adsorban ile bir araya getirilmesiyle simetikon fazinin hazirlanmasi, - bir baglayici solüsyon kullanilarak simetikon fazinin yas granüllerinin elde edilmesi, - otilonyum bromür etken maddesinin bir seyreltici, bir dagitici, bir baglayici solüsyon ve bir adsorban ile bir araya getirilmesiyle otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi, - çift katli tablet basimi ile simetikon fazi ile otilonyum bromür fazinin bir araya getirilmesi, ve - nihai farmasötik kompozisyonun elde edilmesi. Görülecegi üzere mevcut bulusa ait yöntem, terapötik miktarlarda simetikon ve otilonyum bromür etken maddelerini ihtiva eden semitikon ve otilinyum bromür fazlarinin hazirlanmasi adimlarini ihtiva etmektedir. Bulus kapsaminda, farkli ilaç yardimci maddeleriyle tasarlanmis olan söz konusu fazlarin elde edilmesi ve ardindan kombine edilmesiyle çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunularak ilgili teknik alanda yer alan yöntemlerle elde edilenlere kiyasla daha yüksek çözünme hizina, kararliliga ve dozaj tekdüzeligine sahip kompozisyonlarin elde edilmesi saglanmaktadir. Tercihen, her iki faz da bir jellestirici ajan ihtiva etmektedir. Söz konusu jellestirici ajan tercihen magnezyum stearattir. Simetikonun otilonyum bromür ile kombinasyonunda, simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisi bilinmektedir. Bu durumu ortadan kaldirmak için mevcut bulusa ait yöntem kapsamina, kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin elde edilmesi adimi dahil edilmistir. Bahsedilen kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin elde edilmesi adimi tercihen bir baglayici solüsyon ile saglanmaktadir. Bulus sahipleri, simetikon + otilonyum bromür kombinasyonuna kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin dahil edilmesinin sasirtici bir sekilde simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisini ortadan kaldirdigini ve otilonyum bromürün çözünme hizini artirdigini bulmuslardir. Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda söz konusu baglayici solüsyon baglayici olarak kollidon VA 64 Fine (kopovidon), çözücü olarak ise etanol ihtiva etmektedir. Mevcut bulus dahilinde yas granülasyon yönteminin kullanilmasiyla, yüksek dozda zayif akis ve zayif basilabilirlik özelligi olan etken maddeler, basim için uygun akis ve kohezyona sahip granüller haline getirilmektedir. Yas granülasyon yöntemiyle ayni zamanda, ilgili etken maddeler kontaminasyon olusturmaksizin kolayca islenebilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemde tercih edilen çözücü (etanol) ve baglayici (kollidon VA 64 Fine] ve bunlarla olusturulan baglayici solüsyon sayesinde simetikon ve otilonyum bromür etken maddelerinin çözünme hizi artirilmakta ve simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisi ortadan kaldirilmaktadir. Ayrica, yas granülasyonda kullanilan baglayici miktarinin dogrudan tablet basiminda kullanilan kuru baglayici miktarindan daha az olmasi da mevcut bulusu avantajli kilmaktadir. Bunlara ek olarak, yas granülasyon yöntemi ile, tabletleme islemi esnasinda bilesenlerin segregasyonu da önlenmektedir. Dolayisiyla mevcut bulus ile iyilestirilmis çözünürlüge sahip bir kompozisyonun hazirlanma yöntemi basit islemli ve oldukça ekonomik olarak saglanabilmektedir. Bu bulgulardan yola çikilarak tasarlanan mevcut bulus, simetikon ve otilonyum bromür etken maddeleri ile kalsiyum hidrojen fosfat granülü ihtiva eden bir farmasötik kompozisyonun yas granülasyon ile hazirlanma yöntemine yöneliktir. Elde edilen yas granüller tercihen 45-50°C araliginda yari kurutulmaktadir. Söz konusu yöntemde yer alan ilaç yardimci madde, tercihen "kollidon VA 64 Fine" (kopovidon), silisifiye mikrokristalin selüloz, "syloid , "nisasta 1500" (prejelatinize misir nisastasi), "poliplasdon XL 10" (krospovidon), "PVP-K 30" (povidon), "MCC pH 200 LH" [seyreltici] veya magnezyum stearat Üellestirici ajan] bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. kullanilmaktadir. Simetikon daha tercihen 80 mg'dir. Otilonyum bromür ise 10-120 mg araliginda, Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda simetikon fazinin hazirlanmasi adiminda baglayici olarak kollidon VA 64 Fine (kopovidon), çözücü olarak etanol ve seyreltici olarak silisifiye mikrokristalin selüloz tercih edilmektedir. Simetikon fazinin hazirlanmasi adiminda söz konusu baglayicinin, çözücünün ve seyrelticinin kalsiyum hidrojen fosfat granülleri ile bir araya getirilmesi ile simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisinin sürpriz bir sekilde ortadan kalktigi görülmüstür. Dolayisiyla, mevcut bulus hem yas granülasyon sayesinde iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligine sahip bir simetikon fazi sunmasi sebebiyle hem de bulusa ait yöntemle elde edilen farmasötik kompozisyona ait fazlarin sinerjik etkisinin otilonyum bromür fazinin çözünürlük hizini artirmasi sebebiyle teknikte bilinen yöntemlere karsi avantajlidir. Mevcut bulusun tercih edilen diger bir yapilanmasinda, otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi adiminda tercihen seyreltici olarak nisasta 1500 (prejelatinize misir nisastasi] ve dagitici olarak poliplasdon XL 10 (krospovidon) bir araya getirilmekte ve çözünürlük hizini artiran ve stabiliteyi yükselten bir sinerjik etki elde edilmektedir. Buna ek olarak, otilonyum bromür fazinin hazirlanmasi adiminda kullanilan baglayici tercihen PVP-K 30 (povidonj'dir ve bu mevcut bulusa ait yöntemin sinerj ik etkisini güçlendirmek için tercih edilmektedir. Böylelikle, otilonyum bromür fazi tablet basimi esnasinda uygun sertlikte basilabilmektedir. Mevcut bulusun diger yapilanmalarinda, söz konusu yönteme ait adsorban/kaydirici tercihen syloid 244 EP (silika]dir. Mevcut bulusun ileri yapilanmalarinda, yönteme ait çift katli tablet basimi adiminda önce simetikon fazinin ardindan otilonyum bromür fazi basilmaktadir. Böylece, iki kisma ait tozlarin birbirine karismasini engellenmektedir. Bulus bir baska yönü itibari ile, mevcut bulusa ait yöntem ile elde edilen bir farmasötik kompozisyon saglamaktadir. ÖRNEKLER Mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan farmasötik kompozisyon tercihen asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Agirlikça 0/o Kollidon VA 64 Fine (kopavidon) 3.5 - 13 ET." Simetikon 10.2 - 10.6 Syloid 0.1 - 5.7 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 0.1 - 1.0 Otilonyum bromür 5.0 - 5.4 Nisasta 1500 (prejelatinize misir nisastasi] 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 (krospovidon) 6 - 12 MCC pH 200 LH [seyreltici] 1 - 7 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 0.1 - 1.0 Mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan farmasötik kompozisyon daha ileri tercihlerde asagidaki Bilesen Miktar (mg/tablet) Kalsiyum hidrojen fosfat 12.5 Kollidon VA 64 Fine (kopovidon) 92.5 LE Simetikon 80 Syloid 40.5 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 3 Otilonyum bromür 40 Nisasta 1500 (prejelatinize misir nisastasi] 95 MCC pH 200 LH (seyrelticij 40 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 2 Toplam agirlik 770 Simetikon azinin FazI hazirlanmasi: Bilesenler üretim formülüne uygun olarak tartilir. Kalsiyum hidrojen fosfat "40 mesh" elekten elenir ve granülatörde 5 dakika uygun hizda karistirilir. "Kollidon VA 64 Fine" etanol içinde çözülür. Söz konusu kalsiyum hidrojen fosfat kuru karisimi, "top spray" yöntemi ile granüle edilir. Elde edilen granüller 45°C giris hava sicakliginda yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulan granüller "40 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 45°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks Silisifiye mikrokristalin selüloz ve "Kollidon VA 64 Fine" "40 mesh" elekten elenir, kalsiyum hidrojen fosfat granülleri bunlarin üzerine direkt ilave edilir. Granülatörde 15 dakika uygun hizda karistirilir. Simetikon, söz konusu kuru karisim üzerine yavasça eklenir ve uygun hizda 15 dakika karistirilmaya devam edilir. "Syloid 244 EF" "20 mesh" elekten elenir ve karisim üzerine eklenir, ardindan karisim 15 dakika uygun hizda karistirilir. granüle edilir. Yas granüller, 50°C giris hava sicakliginda akiskan yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulmus granüller "20 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 50°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks %2.00] ulasincaya kadar kurutulur. "Syloid 244 EF" "20 mesh" elekten elenir ve karisim üzerine eklenir, 15 dakika uygun hizda karistirilir. Magnezyum stearat "60 mesh" elekten elenir ve elde edilen kaydirici öncesi granüller ile birlikte uygun hizda 3 dakika karistirilir. Otilonyum brom ür tazinin (Faz lll hazirlanmasi: Bilesenler üretim formülüne uygun olarak tartilir. "Nisasta 1500" ve "poliplasdon XL 10" "40 mesh" elekten elenir, 15 dakika uygun hizda karistirilir. "PVP-K 30" etanol:saf su (80:20] karisimi içinde çözülür. Karisim baglayici solüsyon ile granüle edilir. Yas granüller, 45°C giris hava sicakliginda akiskan yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulmus granüller "30 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 50°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks %430] ulasincaya kadar edilen granüller ile birlikte 15 dakika uygun hizda karistirilir. Magnezyum stearat "60 mesh" elekten elenir ve elde edilen kaydirici öncesi granüller ile birlikte uygun hizda 3 dakika karistirilir. Çig katli tablet baski: Ilk olarak simetikon fazi minimum sertlikte basilir. Ikinci olarak, otilonyum bromür fazi uygun sertlikte basilir. Baski boyunca iki kismin tozlarinin karismasini engellemek için vakum sistemi kullanilir. 16 X 8,5 oval zimba kullanilir. Tablet kaplama: devam ederken bu çözeltiye metilen klorür eklenir. 30 dakika karistirilir. Çözelti orani izopropil alkol:metilen klorür 1:2'dir. Çözelti topak olusturmayacak sekilde ilave edilir. Hazirlanan kaplama çözeltisi "20 mesh" elekten elenir. Çift katli tabletler bu solüsyon ile kaplanir. Mevcut bulusa ait yöntem ile, Simetikon ve Otilonyum bromür etken maddelerinin kombine edilmesinde çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunularak; ilgili teknik alanda yer alan üretim ve hazirlama yöntemlerine kiyasla daha yüksek çözünme hizina, kararliliga, dozaj tekdüzeligine ve uygun sikistirilabilirlige sahip farmasötik kompozisyonlarin elde edilmesine imkan veren bir yöntem sunulmus olmaktadir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR Description A METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF IRRITATED BOWEL SYNDROME Field of the Invention The present invention relates to a method for preparing a dual-phase oral pharmaceutical composition and the pharmaceutical compositions obtained by this method. State of the Art Irritable bowel syndrome (IBS), a functional bowel disease, is characterized by vague abdominal pain, abdominal bloating, and changes in stool frequency and consistency. It is also known as spastic colon, spastic bowel, mucosal colitis, and spastic colitis. Otilonium bromide (N,N-diethyl-N-methyl-2-[[4-[[2-(octyloxy]benzamido]benzoyl]oxy]- ethanaminium bromide] belongs to a group of drugs called "antispasmodic" (antispasmodic). The chemical structure of this compound is given in Formula 1 below. Formula 1 Otilonium bromide is a quaternary ammonium salt that selectively exhibits spasmolytic effects on the distal gastrointestinal tract. Otilonium binds to both muscarinic receptors and tachykinin NKZ receptors. It has been found to modify L-type and T-type calcium (Ca2+) channels, blocking their actions that may contribute to its effects in the intestine. When taken orally, since very little of the drug is poorly absorbed in the rest of the body, most of its effects are limited to the gastrointestinal tract and are tolerated. The drug containing this active ingredient is available on the market under the trade names Spasmoctyl 40®, Doralin®, and Spasmomen®. Simethicone is a silicone-based surfactant used to relieve symptoms of excess gas in the gastrointestinal tract, such as bloating, belching, and flatulence. No serious side effects have been reported. Two uncommon side effects (seen in 1 in 100 to 1 in 1,000 patients) are constipation and nausea. Simethicone is available on the market under many names, such as "Infacol," "Wind-eze," and "WindSetlers." Simethicone is a poly(dimethylsiloxane) polymer consisting of 200-350 units of dimethylsiloxane with added silica gel. The chemical structure of simethicone is given in Formula II below. CH3 CH3 H3C-Si O-Si CH3 + sio2 CH3 CH3 Formula 11 Tablet In technology, wet granulation offers several advantages. For example, wet granulation improves the cohesiveness and compressibility of powders by adding a binder solution that coats each powder particle. The amount of binder used in wet granulation is less than the amount of dry binder used in direct tablet compression. Low doses of soluble active ingredients and color additives can be incorporated into the binder solution, ensuring good distribution and content uniformity. Wet granulation transforms high doses of active ingredients with poor flow and compressibility into granules with suitable flow and cohesion for compression. Wet granulation also prevents segregation of components during tableting. Furthermore, depending on the choice of solvent and binder, the dissolution rate of an insoluble active ingredient can be increased or controlled active ingredient release can be achieved. EP The patent document numbered 0891776 B1 relates to antifoam oral solid dosage form preparations composed of a free-flowing granular composition containing a mixture of one or both of simethicone and granular anhydrous tribasic calcium phosphate or dibasic calcium phosphate. The composition mentioned in the document is a uniform granular composition with a particle size not larger than 1000 microns, suitable for pressing a solid dosage form for oral administration. WO relates to solid pharmaceutical formulations based on calcium phosphate and mannitol. Within the scope of the document in question, the composition of the invention may also contain an active ingredient such as loperamide in addition to simethicone. The patent document numbered TR 2014/01826 relates to encapsulated pharmaceutical compositions of the active ingredients otilonium bromide and simethicone. In light of the above information, it is seen that the state of the art for compositions containing simethicone and otilonium bromide However, there is a need in the relevant technical field for methods for preparing pharmaceutical compositions with high stability and dosage uniformity, in which the interaction of the active ingredients within the composition is prevented and the dissolution rate is increased. For this purpose, within the scope of the present invention, a method is provided for producing compositions with higher dissolution rate, stability and dosage uniformity compared to other formulations in the combination of the said active ingredients. Brief Description of the Invention The present invention provides in one aspect a method for preparing a dual phase oral pharmaceutical composition, the said method comprising the following steps: obtaining calcium hydrogen phosphate granules, - preparing the simethicone phase by combining the obtained calcium hydrogen phosphate granules with the simethicone active ingredient, a diluent, a binder and an adsorbent, - obtaining wet granules of the simethicone phase using a binder solution, - combining the otilonium bromide active ingredient with a - preparing the otilonium bromide phase by combining it with a diluent, a dispersant, a binder solution and an adsorbent, - bringing the simethicone phase and the otilonium bromide phase together by compressing a double-layer tablet, and - obtaining the final pharmaceutical composition. The obtained simethicone phase is further preferably combined with a gelling agent. The obtained otilonium bromide phase is further preferably combined with a gelling agent. The said gelling agent is preferably magnesium stearate. The said step of obtaining calcium hydrogen phosphate granules is preferably provided with a binder solution. Within the method of the invention, said binder solution preferably contains kollidon VA 64 fine and ethanol. In a preferred embodiment of the present invention, the obtained simethicone phase wet granules are semi-dried at 45-50°C. In preferred embodiments of the invention, the diluent used in the step of preparing the simethicone phase of the said method is preferably silicified microcrystalline cellulose. In another embodiment of the present invention, ethanol and/or pure water is preferably used as the solvent in the step of preparing the otilonium bromide phase of the said method. In further preferred embodiments of the present invention, the diluent used in the step of preparing the otilonium bromide phase of the said method is preferably starch 1500, the binder is preferably PVP-K 30, the disintegrant is preferably polyplasdone XL 10 and the adsorbent is preferably syloid 244 EP. In preferred embodiments of the present invention, in the double-layer tablet compression step of the said method, first the simethicone phase is compressed, then the otilonium bromide phase is compressed. In another aspect, the present invention provides the pharmaceutical composition obtained by the method of the present invention, said composition comprising the following components: Ingredient Weight 0/o Kollidon VA 64 Fine 3.5 - 13 Syloid 244 EP 0.1 - 5.7 Magnesium stearate 0.1 - 1.0 Otilonium bromide 5.0 - 5.4 Starch 1500 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 6 - 12 Magnesium stearate 0.1 - 1.0 The composition of the present invention preferably comprises the following components: Ingredient Amount (mg/tablet) Calcium hydrogen phosphate 12.5 Kollidon VA 64 Fine 92.5 LE Simethicone 80 Syloid 244 EP 40.5 Magnesium stearate 3 Otilonium bromide 40 Starch 1500 95 i Poliplasdon XL 10 82 Magnesium stearate 2 Total weight 770 Detailed Description of the Invention In this detailed description, a method for preparing a dual-phase oral pharmaceutical composition according to the present invention is explained for a better understanding of the subject. The method of the present invention includes the following steps: obtaining calcium hydrogen phosphate granules, - preparing the simethicone phase by combining the obtained calcium hydrogen phosphate granules with the simethicone active substance, a diluent, a binder and an adsorbent, - obtaining wet granules of the simethicone phase using a binder solution, - preparing the otilonium bromide by combining the otilonium bromide active substance with a diluent, a dispersant, a binder solution and an adsorbent. - preparing the phase, - combining the simethicone phase and otilonium bromide phase by compressing a double-layer tablet, and - obtaining the final pharmaceutical composition. As can be seen, the method of the present invention includes the steps of preparing the semithicone and otilonium bromide phases containing the active ingredients simethicone and otilonium bromide in therapeutic amounts. Within the scope of the invention, by obtaining and then combining the said phases designed with different pharmaceutical excipients, a solution is provided to the problems that occur in cases such as dissolution rate, compressibility, quantitative determination analysis, and compositions with higher dissolution rate, stability, and dosage uniformity compared to those obtained by methods in the relevant technical field. Preferably, both phases contain a gelling agent. The gelling agent is preferably magnesium stearate. In the combination of simethicone with otilonium bromide, the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide is known. In order to eliminate this situation, the step of obtaining calcium hydrogen phosphate granules has been included in the method of the present invention. Said step of obtaining calcium hydrogen phosphate granules is preferably provided with a binder solution. The inventors have found that the inclusion of calcium hydrogen phosphate granules in the simethicone + otilonium bromide combination surprisingly eliminates the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide and increases the dissolution rate of otilonium bromide. In a preferred embodiment of the present invention, the binder solution contains kollidon VA 64 Fine (copovidone) as a binder and ethanol as a solvent. By using the wet granulation method in the present invention, high Active ingredients with poor flow and poor compressibility at the dose are turned into granules with suitable flow and cohesion for compression. At the same time, the active ingredients can be easily processed without contamination by the wet granulation method. In the method of the present invention, thanks to the preferred solvent (ethanol) and binder (kollidon VA 64 Fine] and the binder solution formed with them, the dissolution rate of the active ingredients simethicone and otilonium bromide is increased and the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide is eliminated. In addition, the amount of binder used in wet granulation is less than the amount of dry binder used in direct tablet compression, which makes the present invention advantageous. In addition, the segregation of the ingredients during the tableting process is also prevented by the wet granulation method. Therefore, the present invention has been improved The preparation method of a composition having a solubility can be provided in a simple and quite economical way. Based on these findings, the present invention is designed for a method of preparing a pharmaceutical composition containing the active ingredients simethicone and otilonium bromide and calcium hydrogen phosphate granules by wet granulation. The wet granules obtained are preferably semi-dried at 45-50 ° C. The pharmaceutical excipient in the said method is preferably from a group including "kollidon VA 64 Fine" (copovidone), silicified microcrystalline cellulose, "syloid," "starch 1500" (pregelatinized corn starch), "poliplasdon XL 10" (crospovidone), "PVP-K 30" (povidone), "MCC pH 200 LH" [diluent] or magnesium stearate [gelatinizing agent] or combinations thereof. is selected. is used. Simethicone is more preferably 80 mg. Otilonium bromide is in the range of 10-120 mg. In a preferred embodiment of the present invention, kollidon VA 64 Fine (copovidone) is preferred as a binder, ethanol as a solvent and silicified microcrystalline cellulose as a diluent in the preparation step of the simethicone phase. It has been observed that by combining the said binder, solvent and diluent with calcium hydrogen phosphate granules in the preparation step of the simethicone phase, the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide is surprisingly eliminated. Therefore, the present invention provides a simethicone phase with a good distribution and content uniformity thanks to wet granulation and the synergistic effect of the phases of the pharmaceutical composition obtained by the method of the invention on the solubility of the otilonium bromide phase. It is advantageous over the known methods in the art because it increases the dissolution rate. In another preferred embodiment of the present invention, starch 1500 (pregelatinized corn starch) is preferably combined as a diluent and polyplasdone XL 10 (crospovidone) as a dispersant in the preparation step of the otilonium bromide phase and a synergistic effect is obtained that increases the dissolution rate and increases the stability. In addition, the binder used in the preparation step of the otilonium bromide phase is preferably PVP-K 30 (povidone) and this is preferred to strengthen the synergistic effect of the method of the present invention. Thus, the otilonium bromide phase can be compressed with appropriate hardness during tablet compression. In other embodiments of the present invention, the adsorbent/lubricant of the said method is preferably syloid 244 EP (silica]. In further embodiments of the present invention, in the double-layer tablet compression step of the method, first the simethicone phase is pressed, then the otilonium bromide phase. Thus, mixing of the powders of the two parts is prevented. In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition obtained by the method of the present invention. EXAMPLES The pharmaceutical composition prepared by the method of the present invention preferably contains the following components: Component By Weight 0/o Kollidon VA 64 Fine (kopavidon) 3.5 - 13 ET." Simethicone 10.2 - 10.6 Syloid 0.1 - 5.7 Magnesium stearate [Gluting agent] 0.1 - 1.0 Otilonium bromide 5.0 - 5.4 Starch 1500 (pregelatinized corn starch] 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 (crospovidone) 6 - 12 MCC pH 200 LH [diluent] 1 - 7 Magnesium stearate Gelating agent] 0.1 - 1.0 In further preferences, the pharmaceutical composition prepared by the method of the present invention may include the following Component Amount (mg/tablet) Calcium hydrogen phosphate 12.5 Kollidon VA 64 Fine (copovidone) 92.5 LE Simethicone 80 Syloid 40.5 Magnesium stearate Gelating agent] 3 Otilonium bromide 40 Starch 1500 (pregelatinized corn starch] 95 MCC pH 200 LH (diluent 40 Magnesium stearate Gelating agent] 2 Total Weight 770 Simethicone Preparation Phase I: The components are weighed according to the production formula. Calcium hydrogen phosphate is sieved through a "40 mesh" sieve and mixed in a granulator at the appropriate speed for 5 minutes. "Kollidon VA 64 Fine" is dissolved in ethanol. The calcium hydrogen phosphate dry mixture is granulated using the "top spray" method. The resulting granules are semi-dried in a bed dryer at an inlet air temperature of 45°C. The semi-dried granules are sieved through a "40 mesh" sieve. The semi-dried and sieved granules are sieved through a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 45°C, with a loss on drying of the desired value (limit: max.). Silicified microcrystalline cellulose and "Kollidon VA 64 Fine" are sieved through a "40 mesh" sieve, and the calcium hydrogen phosphate granules are added directly to them. In the granulator Mix for 15 minutes at appropriate speed. Simethicone is slowly added to the dry mixture and mixing is continued at appropriate speed for 15 minutes. "Syloid 244 EF" is sifted through a "20 mesh" sieve and added to the mixture, then the mixture is mixed at appropriate speed for 15 minutes. It is granulated. The wet granules are semi-dried in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 50°C. The semi-dried granules are sifted through a "20 mesh" sieve. The semi-dried and sieved granules are dried in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 50°C until the drying loss reaches the desired value (limit: max 2.00%). "Syloid 244 EF" is sieved through a "20 mesh" sieve and added to the mixture and mixed for 15 minutes at an appropriate speed. Magnesium stearate is sieved through a "60 mesh" sieve and mixed with the granules obtained before the slider for 3 minutes at an appropriate speed. Preparation of otilonium bromide powder (Phase III): The components are weighed in accordance with the production formula. "Starch 1500" and "Poliplasdon XL 10" are sieved through a "40 mesh" sieve and mixed for 15 minutes at an appropriate speed. "PVP-K 30" is an ethanol:pure water (80:20] mixture. The mixture is granulated with a binder solution. The wet granules are semi-dried in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 45°C. The semi-dried granules are sieved through a "30 mesh" screen. The semi-dried and sieved granules are mixed with the resulting granules at an appropriate speed for 15 minutes, with the inlet air temperature of 50°C in the fluidized bed dryer, until the drying loss reaches the desired value (limit: max 430%). Magnesium stearate is sieved through a "60 mesh" screen, and the resulting granules are mixed at an appropriate speed for 3 minutes, before the slider. Raw-layer tablet compression: First, the simethicone phase is pressed with minimum hardness. Second, the otilonium bromide phase is pressed with appropriate hardness. A vacuum system is used to prevent mixing of the powders of the two parts during the compression process. 16 X An 8.5 oval punch is used. While tablet coating is in progress, methylene chloride is added to this solution. It is stirred for 30 minutes. The solution ratio is isopropyl alcohol:methylene chloride 1:2. The solution is added so as not to form lumps. The prepared coating solution is sieved through a "20 mesh" sieve. Double-layered tablets are coated with this solution. The method of the present invention provides a solution to the problems that occur in situations such as dissolution rate, compressibility, quantitative determination analysis when combining the active ingredients Simethicone and Otilonium bromide; a method is presented that allows obtaining pharmaceutical compositions with higher dissolution rate, stability, dosage uniformity, and appropriate compressibility compared to the production and preparation methods in the relevant technical field. The scope of protection of the invention is specified in the appended claims and can be used by a person skilled in the art without departing from the main subject of the invention. It is clear that similar structures can be revealed in the light of what is explained above.TR TR TR TR

Claims

1.