TR2022006365A2

TR2022006365A2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF IRRITATED BOWEL SYNDROME

Info

Publication number: TR2022006365A2
Application number: TR2022/006365
Authority: TR
Inventors: Duran Ozel Arzu; Safad Muhammad
Original assignee: Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇i̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-10-23

Abstract

Mevcut buluş, huzursuz bağırsak sendromu (IBS) tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Daha detaylı olarak, söz konusu kompozisyon en az iki ilaç etken madde, hidrojen kalsiyum fosfat granülü ve en az bir yardımcı madde ihtiva etmektedir.The present invention relates to a pharmaceutical composition developed for use in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS). More specifically, the composition comprises at least two active pharmaceutical ingredients, hydrogen calcium phosphate granules and at least one excipient.

Description

Tarifname HUZURSUZ BAGIRSAK SENDROMUNUN TEDAVISINE YÖNELIK FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, huzursuz bagirsak sendromunun (lBS) ve/veya distal enterik bölgenin agrisi ve spazmi ve/veya gastrointestinal (GI) yolda asiri gazin sebebiyet verdigi agrili semptomlarin tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmis bir farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Daha özel olarak, söz konusu kompozisyon simetikon ve otilonyum bromür ilaç etken maddeleri, kalsiyum hidrojen fosfat granülü ve en az bir yardimci madde ihtiva etmektedir. Teknigin Bilinen Durumu Huzursuz bagirsak sendromu (lBS), fonksiyonel bir bagirsak hastaligi olup, müphem bir karin agrisi, karinda siskinlik, diskilama sikliginda ve diski kivaminda degisikliklerle seyreder. Spastik kolon, spastik bagirsak, mukozal kolit ve spastik kolit isimleriyle de bilinmektedir. Otilonyum bromür (N,N-dietil-N-metil-2-[[4-[[2-(oktiloksi]benzamido]benzoil]oksi]- etanaminyum bromür] "antispazmotik" (spazm giderici] olarak adlandirilan bir ilaç grubuna dahildir. Söz konusu bilesigin kimyasal yapisi asagida yer alan Formül l'de verilmektedir. Formül 1 Otilonyum bromür, distal gastrointestinal sistem üzerinde seçici olarak spazmolitik etki gösteren bir kuaterner amonyum tuzudur. Otilonyum hem muskarinik reseptörlere hem de takikinin NKZ reseptörlerine baglanir. L-tipi ve T-tipi kalsiyum (Ca2+] kanallarini modifiye ederek, bunlarin bagirsaktaki etkilerine katkida bulunabilecek eylemleri engelledigi saptanmistir. Oral yolla alindiginda, ilacin çok azi vücudun geri kalaninda zayif emildiginden etkilerinin çogu gastrointestinal sistemle sinirli kalir ve tolere edilebilir. Piyasada söz konusu etken maddeye sahip ilaç, Spasmoctyl 40®, Doralin®, Spasmomen® ticari isimleriyle bulunabilmektedir. Simetikon, mide-bagirsak yolundaki asiri gaz semptomlarini, yani siskinlik, gegirme ve gaz semptomlarini hafifletmek için kullanilan silikon bazli bir yüzey aktif maddedir. Ciddi bir yan etkisi rapor edilmemistir. Yaygin olmayan iki yan etkisi (100 hastada 1 ila 1000 hastada 1'de görülen] kabizlik ve bulantidir. Simetikon, "Infacol", "Wind-eze", "WindSetlers" gibi birçok isim altinda piyasada bulunabilmektedir. Simetikon, eklenen silika jel ile birlikte 200-350 birim dimetilsiloksandan olusan poli(dimetilsiloksan) bir polimerdir. Simetikonun kimyasal yapisi asagida yer alan Formül Il'de verilmektedir. CH3 CH3 CH3 CH3 Formül 11 Tablet teknolojisinde, yas granülasyonun çesitli avantajlari mevcuttur. Örnegin yas granülasyon sayesinde, tozlarin kohezifligi ve basilabilirligi, her bir toz partikülünü kaplayan baglayici çözeltinin ilave edilmesi sayesinde düzeltilmektedir. Yas granülasyonda kullanilan baglayici miktari, dogrudan tablet basiminda kullanilan kuru baglayici miktarindan daha azdir. Çözünür olan düsük dozdaki etken maddeler ve renk katkilari baglayici çözelti içersine katilabilir. Böylece, iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligi saglanir. Yas granülasyon ile yüksek dozda, zayif akis ve zayif basilabilirlik özelligi olan etken maddeler, basim için uygun akis ve kohezyona sahip granüller haline getirilmektedir. Yas granülasyon sayesinde, tabletleme islemi esnasinda bilesenlerin segregasyonu da önlenmektedir. Ayrica, çözücü ve baglayici seçimine bagli olarak çözünmeyen bir etken maddenin çözünme hizi artirilabilmekte veya kontrollü etkin madde salimi saglanabilmektedir. EP 0891776 B1 sayili patent belgesi, simetikon ve granüler susuz tribazik kalsiyum fosfat veya dibazik kalsiyum fosfattan birinin veya her ikisinin karisimini içeren serbest akisli bir granüler bilesimden olusturulan köpük önleyici oral kati dozaj formu preparasyonlari ile ilgilidir. Belge kapsaminda sözü edilen kompozisyon, oral uygulama için kati bir dozaj formunun basilmasi için uygun olan 1000 mikron partikül boyutundan büyük olmayan tek tip granüler bir bilesimdir. WO kalsiyum fosfat ve mannitol bazli kati farmasötik formülasyonlarla ilgilidir. Söz konusu belge kapsaminda, bulusa ait kompozisyon simetikonun yani sira loperamid gibi bir aktif madde de içerebilmektedir. TR 2014/01826 sayili patent belgesi, otilonyum bromür ve simetikon etken maddelerinin kapsüle edilmis farmasötik kompozisyonlari ile ilgilidir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, teknigin bilinen durumunda simetikon ve otilonyum bromür içeren kompozisyonlar mevcuttur ancak ilgili teknik alanda stabilitesi ve dozaj tekdüzeligi yüksek, kompozisyon içerisinde etken maddelerin etkilesiminin engellendigi, çözünme hizi artirilmis farmasötik kompozisyonlara yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda bu amaçla, bahsedilen etken maddelerin kombinasyonunda diger formülasyonlara göre daha yüksek çözünme hizina, stabiliteye ve dozaj tekdüzeligine sahip bir farmasötik kompozisyon sunulmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus bir yönüyle, huzursuz bagirsak sendromunun, distal enterik bölgenin agrisi ve spazminin ve/veya gastrointestinal yolda asiri gazin sebebiyet verdigi agrili semptomlarin tedavisinde kullanilmak üzere çift fazli tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyon sunmaktadir. Söz konusu farmasötik kompozisyon en az iki ilaç etken madde, kalsiyum hidrojen fosfat granülü ve en az bir yardimci madde ihtiva etmektedir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, etken madde olarak tercihen simetikon ve otilonyum bromür ihtiva etmektedir. Söz konusu farmasötik kompozisyonda yer alan simetikon miktari tercihen 5-200 mg araliginda, daha tercihen 80 mg'dir. Söz konusu farmasötik kompozisyonda yer alan otilonyum bromür miktari ise tercihen 10-120 mg araliginda, daha tercihen 40 mg'dir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki Bilesen Agirlikça 0/o Kollidon VA 64 Fine 3.5 - 13 En" Simetikon 10.2 - 10.6 Syloid 244 EP 0.1 - 5.7 Magnezyum stearat 0.1 - 1.0 Otilonyum bromür 5.0 - 5.4 Nisasta 1500 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 6 - 12 Magnezyum stearat 0.1 - 1.0 Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, tercihen agirlikça %10.4 simetikon ihtiva etmektedir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, tercihen agirlikça %5.2 otilonyum bromür ihtiva etmektedir. Mevcut bulusun tercih edilen daha ileri yapilanmalarinda, söz konusu farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Miktar (mg/tablet) Kalsiyum hidrojen fosfat 12.5 Kollidon VA 64 Fine 92.5 LE Simetikon 80 Syloid 244 EP 40.5 Magnezyum stearat 3 Otilonyum bromür 40 Nisasta 1500 95 i Poliplasdon XL 10 82 Magnezyum stearat 2 Toplam agirlik 770 Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, ayrica tercihen çözücü olarak etanol ve /veya su ihtiva edebilmektedir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu tablet formu film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet arasindan seçilmektedir. Söz konusu tablet formu tercihen film kapli tablettir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu ayrintili açiklamada, mevcut bulusa ait olan ve huzursuz bagirsak sendromunun (lBS), distal enterik bölgenin agrisi ve spazminin ve/veya gastrointestinal yolda asiri gazin sebebiyet verdigi agrili semptomlarin tedavisinde kullanilmak üzere sunulan farmasötik kompozisyon konunun daha iyi anlasilmasi için açiklanmaktadir. Söz konusu kompozisyon, en az iki ilaç etken madde, kalsiyum hidrojen fosfat granülü ve en az bir yardimci madde ihtiva eden çift fazli tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyondur. Burada "çift fazli" ifadesi "çift katli" ve "çok katmanli" ifadeleri ile ayni anlamda kullanilmaktadir. Burada bahsi geçen fazlardan/katlardan biri bulusa göre olan en az iki etken maddeden ilkini, digeri ise ikincisini ihtiva etmektedir. Tarifname kapsaminda "Faz l" ifadesi "Birinci etken madde fazi", "Faz ll" ifadesi ise "Ikinci etken madde fazi" anlaminda kullanilmaktadir. Daha spesifik olarak, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon etken madde olarak terapötik miktarda simetikon ve otilonyum bromür ihtiva etmektedir. Yani daha tercihen, bulus kapsaminda bahsi geçen fazlardan biri Simetikon fazi, digeri ise Otilonyum bromür fazidir. Diger bir deyisle, tarifname kapsamindaki daha ileri tercihlerde "Faz l" ifadesi "Simetikon fazi", "Faz ll" ifadesi ise "Otilonyum bromür fazi" anlaminda kullanilmaktadir. Söz konusu yapilanmaya ait Simetikon ve Otilonyum bromür ihtiva eden kompozisyon ile, bahsedilen etken maddelerin kombine edilmesinde çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunularak ilgili teknik alanda yer alan kompozisyon ve formülasyonlara kiyasla daha yüksek çözünme hizi, kararlilik ve dozaj tekdüzeligine sahip bir kompozisyon saglanmaktadir. Simetikonun otilonyum bromür ile kombinasyonunda, simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisi teknikte bilinmektedir. Bu durumu ortadan kaldirmak için mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon kapsamina, kalsiyum hidrojen fosfat granülleri dahil edilmistir. Bulus sahipleri, simetikon + otilonyum bromür kombinasyonuna kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin dahil edilmesinin sasirtici bir sekilde simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisini ortadan kaldirdigini ve otilonyum bromürün çözünme hizini artirdigini bulmuslardir. Bu bulgulardan yola çikilarak tasarlanan mevcut bulus, daha ileri tercihlerde, simetikon ve otilonyum bromür etken maddeleri, kalsiyum hidrojen fosfat granülü ve en az bir ilaç yardimci madde ihtiva eden bir farmasötik kompozisyona yöneliktir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonda simetikon miktari tercihen 5-200 mg araligindadir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyondaki otilonyum bromür miktari ise 10-120 mg Otilonyum bromür daha tercihen 40 mg'dir. Mevcut bulus sahipleri, ilgili etken maddelerin yukarida beliritilen miktarlarda bir araya getirilmesinin bulusa ait kullanima uygun farmasötik kompozisyonu huzursuz bagirsak sendromu, distal enterik bölgenin agrisi ve spazmi ve/veya gastrointestinal yolda asiri gazin sebebiyet verdigi agrili semptomlarin tedavisinde daha etkili hale getirdigini bulmuslardir. Bulusa ait kompozisyonda yer alan ilaç yardimci madde, tercihen "kollidon VA 64 Fine" (kopavidon), silisifiye mikrokristalin selüloz, "syloid , "nisasta 1500" (prejelatinize misir nisastasi), "poliplasdon XL 10" (krospovidon), "PVP-K 30" (povidon), "MCC pH 200 LH" (seyreltici), magnezyum stearat Üellestirici ajan] veya bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Bulus sahipleri, bu yardimci maddelerle veya bunlarin kombinasyonlariyla olusturulan çift fazli tablet formundaki bir oral farmasötik kompozisyonun yüksek çözünme hizina, yüksek stabiliteye ve yüksek dozaj tekdüzeligine sahip oldugunu bulmuslardir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonda tercih edilen baglayici ve çözücü sayesinde, simetikon ve otilonyum bromür etken maddelerinin çözünme hizinin artirilmasi saglanmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda baglayici solüsyon olarak, "kollidon VA 64 Fine" (kopavidon) ve seyreltici olarak silisifiye mikrokristalin selüloz tercih edilmistir. Simetikon fazinin (Faz I] olusturulmasinda baglayici solüsyonun, seyrelticinin ve kalsiyum hidrojen fosfat granüllerinin kullanilmasi ve bu fazin otilonyum bromür faziyla (Faz ll] kombine edilmesi, simetikonun otilonyum bromürün çözünme hizina olan olumsuz etkisini sürpriz bir sekilde ortadan kaldirmaktadir. Dolayisiyla, mevcut bulus hem iyi bir dagilim ve içerik tekdüzeligine sahip bir simetikon fazi sunmasi sebebiyle hem de bulusa ait farmasötik kompozisyona ait fazlarin sinerjik etkisinin otilonyum bromür fazinin çözünürlük hizini artirmasi sebebiyle teknikte bilinen kompozisyon ve formülasyonlara karsi avantajlidir ve bu yönüyle ilgili teknik alanda bir ilerleme saglamaktadir. Söz konusu baglayici solüsyonun hazirlanmasi bir çözücü ile saglanmaktadir. Söz konusu çözücü etanol ve /veya saf su olarak tercih edilebilir. Mevcut bulusun tercih edilen daha ileri bir yapilanmasinda, otilonyum bromür seyreltici olarak ile bir araya getirilmektedir. Mevcut bulus sahipleri bu sayede elde edilen sinerj ik etki sayesinde otilonyum bromür fazi tablet basimi esnasinda uygun sertlikte basilabildigini görmüslerdir. Bahsi geçen yardimci maddelerle hazirlanan simetikon fazi ile otilonyum bromür fazinin mevcut bulus kapsaminda bir araya getirilmesi sayesinde yüksek çözünme hizi, kararlilik, dozaj tekdüzeligi ve uygun sikistirilabilirlige sahip bir kompozisyon saglanmis olmaktadir. Yukaridaki bilgiler isiginda mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon, spesifik kombinasyonu ("Simetikon fazi/Faz 1" + "Otilonyum bromür fazi/Faz 11"] sebebiyle avantajlidir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda; film kapli tablet, enterik kapli tablet, agizda dagilabilir tablet, uzatilmis salimli tablet veya degistirilmis salimli tablet arasindan seçilen bir tablet formu tercih edilmektedir. Daha tercihen, bulusa ait çift fazli tablet formundaki oral farmasötik kompozisyon film kapli tablet formundadir. ÖRNEKLER Tercih edilen yapilanmalarda, mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Agirlikça 0/o Kollidon VA 64 Fine (kopavidon) 3.5 - 13 Syloid 0.1 - 5.7 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 0.1 - 1.0 Otilonyum bromür 5.0 - 5.4 Nisasta 1500 (prejelatinize misir nisastasi] 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 (krospovidon) 6 - 12 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 0.1 - 1.0 Burada simetikonun agirlikça yüzdesi tercihen 10.4'tür. Burada otilonyum bromürün agirlikça yüzdesi tercihen 5.2'dir. Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyon daha ileri tercihlerde asagidaki bilesenleri ihtiva etmektedir: Bilesen Miktar (mg/tablet) Kalsiyum hidrojen fosfat 12.5 Kollidon VA 64 Fine (kopavidon) 92.5 LE Simetikon 80 Syloid 40.5 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 3 Otilonyum bromür 40 Nisasta 1500 (prejelatinize misir nisastasi] 95 Magnezyum stearat Üellestirici ajan] 2 Toplam agirlik 770 Simetikon azinin FazI hazirlanmasi: Bilesenler üretim formülüne uygun olarak tartilir. Kalsiyum hidrojen fosfat "40 mesh" elekten elenir ve granülatörde 5 dakika uygun hizda karistirilir. "Kollidon VA 64 Fine" etanol içinde çözülür. Söz konusu kalsiyum hidrojen fosfat kuru karisimi, "top spray" yöntemi ile granüle edilir. Elde edilen granüller 45°C giris hava sicakliginda yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulan granüller "40 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 45°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks Silisifiye mikrokristalin selüloz ve "Kollidon VA 64 Fine" "40 mesh" elekten elenir, kalsiyum hidrojen fosfat granülleri bunlarin üzerine direkt ilave edilir. Granülatörde 15 dakika uygun hizda karistirilir. Simetikon, söz konusu kuru karisim üzerine yavasça eklenir ve uygun hizda 15 dakika karistirilmaya devam edilir. "Syloid 244 EF" "20 mesh" elekten elenir ve karisim üzerine eklenir, ardindan karisim 15 dakika uygun hizda karistirilir. granüle edilir. Yas granüller, 50°C giris hava sicakliginda akiskan yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulmus granüller "20 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 50°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks %2.00] ulasincaya kadar kurutulur. "Syloid 244 EF" "20 mesh" elekten elenir ve karisim üzerine eklenir, 15 dakika uygun hizda karistirilir. Magnezyum stearat "60 mesh" elekten elenir ve elde edilen kaydirici öncesi granüller ile birlikte uygun hizda 3 dakika karistirilir. Otilonyum brom ür tazinin (Faz III hazirlanmasi: Bilesenler üretim formülüne uygun olarak tartilir. "Nisasta 1500" ve "poliplasdon XL 10" "40 mesh" elekten elenir, 15 dakika uygun hizda karistirilir. "PVP-K 30" etanol:saf su (80:20] karisimi içinde çözülür. Karisim baglayici solüsyon ile granüle edilir. Yas granüller, 45°C giris hava sicakliginda akiskan yatakli kurutucuda yari kurutulur. Yari kurutulmus granüller "30 mesh" elekten elenir. Yari kurutulan ve elenen granüller akiskan yatakli kurutucuda giris hava sicakligi 50°C olacak sekilde kurutma kaybi istenen degere (limit: maks %430] ulasincaya kadar edilen granüller ile birlikte 15 dakika uygun hizda karistirilir. Magnezyum stearat "60 mesh" elekten elenir ve elde edilen kaydirici öncesi granüller ile birlikte uygun hizda 3 dakika karistirilir. Çig katli tablet baski: Ilk olarak simetikon fazi minimum sertlikte basilir. Ikinci olarak, otilonyum bromür fazi uygun sertlikte basilir. Baski boyunca iki kismin tozlarinin karismasini engellemek için vakum sistemi kullanilir. 16 X 8,5 oval zimba kullanilir. Tablet kaplama: devam ederken bu çözeltiye metilen klorür eklenir. 30 dakika karistirilir. Çözelti orani izopropil alkol:metilen klorür 1:2'dir. Çözelti topak olusturmayacak sekilde ilave edilir. Hazirlanan kaplama çözeltisi "20 mesh" elekten elenir. Çift katli tabletler bu solüsyon ile kaplanir. Mevcut bulus, söz konusu en az iki etken maddenin, daha spesifik olarak ise Simetikon ve Otilonyum bromür etken maddelerinin kombine edilmesinde çözünme hizi, sikistirilabilirlik, miktarsal tayin analizi gibi durumlarda meydana gelen problemlere bir çözüm sunarak; ilgili teknik alanda yer alan kompozisyon ve formülasyonlara kiyasla daha yüksek çözünme hizina, kararliliga, dozaj tekdüzeligine ve uygun sikistirilabilirlige sahip farmasötik kompozisyonlar saglamasi bakimindan avantajlidir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR TR TR Description PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF IRRITATED BOWEL SYNDROME Field of the Invention The present invention relates to a pharmaceutical composition developed for use in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and/or pain and spasm of the distal enteric tract and/or painful symptoms caused by excess gas in the gastrointestinal (GI) tract. More particularly, the composition comprises simethicone and otilonium bromide active pharmaceutical ingredients, calcium hydrogen phosphate granule and at least one excipient. State of the Art Irritable bowel syndrome (IBS), a functional bowel disease, is characterized by vague abdominal pain, abdominal bloating, changes in stool frequency and stool consistency. It is also known as spastic colon, spastic bowel, mucosal colitis and spastic colitis. Otilonium bromide (N,N-diethyl-N-methyl-2-[[4-[[2-(octyloxy]benzamido]benzoyl]oxy]- ethanaminium bromide] belongs to a group of drugs called "antispasmodic" (antispasmodic). The chemical structure of this compound is given in Formula 1 below. Formula 1 Otilonium bromide is a quaternary ammonium salt that selectively exhibits spasmolytic effects on the distal gastrointestinal tract. Otilonium binds to both muscarinic receptors and tachykinin NKZ receptors. It has been found to modify L-type and T-type calcium (Ca2+) channels, blocking their actions that may contribute to its effects in the intestine. When taken orally, since very little of the drug is poorly absorbed in the rest of the body, most of its effects are limited to the gastrointestinal tract and are tolerated. The medication containing this active ingredient is available on the market under the trade names Spasmoctyl 40®, Doralin®, and Spasmomen®. Simethicone is a silicone-based surfactant used to relieve the symptoms of excess gas in the gastrointestinal tract, such as bloating, belching, and flatulence. No serious side effects have been reported. Two uncommon side effects (seen in 1 in 100 to 1 in 1,000 patients) are constipation and nausea. Simethicone is available on the market under many names such as "Infacol", "Wind-eze", and "WindSetlers". Simethicone is a poly(dimethylsiloxane) polymer consisting of 200-350 units of dimethylsiloxane with added silica gel. The chemical structure of simethicone is given in Formula II below. CH3 CH3 CH3 CH3 Formula 11 In tablet technology, wet granulation offers several advantages. For example, wet granulation improves the cohesiveness and compressibility of powders by adding a binder solution that coats each powder particle. The amount of binder used in wet granulation is less than the amount of dry binder used in direct tablet compression. Low doses of soluble active ingredients and color additives can be incorporated into the binder solution, ensuring good distribution and content uniformity. Wet granulation transforms high doses of active ingredients with poor flow and compressibility into granules with suitable flow and cohesion for compression. Wet granulation also prevents segregation of components during tableting. Furthermore, depending on the choice of solvent and binder, the dissolution rate of an insoluble active ingredient can be increased or controlled release of the active ingredient can be achieved. Patent document numbered EP 0891776 B1, The present invention relates to antifoam oral solid dosage form preparations consisting of a free-flowing granular composition containing a mixture of one or both of simethicone and granular anhydrous tribasic calcium phosphate or dibasic calcium phosphate. The composition mentioned in the scope of the document is a uniform granular composition with a particle size not larger than 1000 microns, suitable for pressing a solid dosage form for oral administration. WO relates to solid pharmaceutical formulations based on calcium phosphate and mannitol. In the scope of the present invention, the composition may also contain an active substance such as loperamide in addition to simethicone. The patent document numbered TR 2014/01826 relates to encapsulated pharmaceutical compositions of the active ingredients otilonium bromide and simethicone. In the light of the above information, it is seen that compositions containing simethicone and otilonium bromide exist in the state of the art, but in the relevant technical field, high stability and dosage uniformity, composition There is a need for pharmaceutical compositions in which the interaction of the active ingredients is prevented and the dissolution rate is increased. For this purpose, within the scope of the present invention, a pharmaceutical composition is provided which has a higher dissolution rate, stability and dosage uniformity compared to other formulations in the combination of the said active ingredients. Brief Description of the Invention In one aspect, the present invention provides an oral pharmaceutical composition in the form of a biphasic tablet for use in the treatment of irritable bowel syndrome, pain and spasm of the distal enteric region and/or painful symptoms caused by excessive gas in the gastrointestinal tract. The said pharmaceutical composition contains at least two active pharmaceutical ingredients, calcium hydrogen phosphate granules and at least one excipient. The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains simethicone and otilonium bromide as active ingredients. The amount of simethicone contained in the said pharmaceutical composition is preferably 5-200 mg. mg, more preferably 80 mg. The amount of otilonium bromide contained in said pharmaceutical composition is preferably in the range of 10-120 mg, more preferably 40 mg. In preferred embodiments of the present invention, said pharmaceutical composition comprises the following Components Weight 0/o Kollidon VA 64 Fine 3.5 - 13 En" Simethicone 10.2 - 10.6 Syloid 244 EP 0.1 - 5.7 Magnesium stearate 0.1 - 1.0 Otilonium bromide 5.0 - 5.4 Starch 1500 6 - 14 i Poliplasdon XL 10 6 - 12 Magnesium stearate 0.1 - 1.0 The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains 10.4% by weight simethicone The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains 5.2% by weight otilonium bromide. In preferred further embodiments of the present invention, the pharmaceutical composition contains the following ingredients: Ingredient Amount (mg/tablet) Calcium hydrogen phosphate 12.5 Kollidon VA 64 Fine 92.5 LE Simethicone 80 Syloid 244 EP 40.5 Magnesium stearate 3 Otilonium bromide 40 Starch 1500 95 i Poliplasdon XL 10 82 Magnesium stearate 2 Total weight 770 The pharmaceutical composition of the present invention may also preferably contain ethanol and/or water as solvents. In preferred embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention, the tablet form is film coated. The tablet form is preferably selected from coated tablet, enteric coated tablet, orodispersible tablet, extended release tablet or modified release tablet. The tablet form is preferably film-coated tablet. Detailed Description of the Invention In this detailed description, the pharmaceutical composition of the present invention and presented for use in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), pain and spasm of the distal enteric region and/or painful symptoms caused by excessive gas in the gastrointestinal tract is explained for a better understanding of the subject. The composition in question is an oral pharmaceutical composition in the form of a biphasic tablet containing at least two active pharmaceutical ingredients, calcium hydrogen phosphate granules and at least one excipient. Here, the term "biphasic" is used synonymously with the terms "bilayer" and "multilayer". Here, at least two active pharmaceutical ingredients, one of the phases/layers mentioned is according to the invention In the scope of the specification, the term "Phase 1" is used to mean the "First active substance phase", and the term "Phase ll" is used to mean the "Second active substance phase". More specifically, the pharmaceutical composition of the present invention contains a therapeutic amount of simethicone and otilonium bromide as active ingredients. In other words, in further preferences within the scope of the specification, the term "Phase 1" is used to mean the "Simethicone phase", and the term "Phase ll" is used to mean the "Otilonium bromide phase". In the combination of the said active ingredients with the composition containing Simethicone and Otilonium bromide of the said embodiment, the dissolution rate, compressibility, quantitative determination analysis etc. A solution to these problems is provided by providing a composition with higher dissolution rate, stability and dosage uniformity compared to the compositions and formulations in the relevant technical field. In the combination of simethicone with otilonium bromide, the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide is known in the art. In order to eliminate this situation, calcium hydrogen phosphate granules are included in the pharmaceutical composition of the present invention. The inventors have found that the inclusion of calcium hydrogen phosphate granules in the simethicone + otilonium bromide combination surprisingly eliminates the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide and increases the dissolution rate of otilonium bromide. Based on these findings, the present invention is designed to provide a composition with higher dissolution rate, stability and dosage uniformity compared to the compositions and formulations in the relevant technical field. In further options, the active ingredients of simethicone and otilonium bromide, calcium hydrogen phosphate granules and at least one drug The present invention is directed to a pharmaceutical composition comprising an excipient. The amount of simethicone in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the range of 5-200 mg. The amount of otilonium bromide in the pharmaceutical composition of the present invention is 10-120 mg, and otilonium bromide is more preferably 40 mg. The present inventors have found that combining the relevant active ingredients in the amounts indicated above makes the pharmaceutical composition of the invention suitable for use more effective in the treatment of irritable bowel syndrome, pain and spasm of the distal enteric region and/or painful symptoms caused by excessive gas in the gastrointestinal tract. The pharmaceutical excipient contained in the composition of the invention is preferably "kollidon VA 64 Fine" (kopavidon), silicified microcrystalline cellulose, "syloid," "starch 1500" (pregelatinized corn starch), "poliplasdon XL 10" (crospovidone), "PVP-K 30" (povidone), "MCC pH 200 LH" (diluent), magnesium stearate glucanizing agent] or combinations thereof. The inventors have found that an oral pharmaceutical composition in the form of a biphasic tablet formed with these excipients or combinations thereof has a high dissolution rate, high stability and high dosage uniformity. Thanks to the preferred binder and solvent in the pharmaceutical composition of the present invention, the dissolution rate of the active ingredients simethicone and otilonium bromide is increased. In a preferred embodiment of the present invention, "kollidon VA 64 Fine" (kopavidon) is preferred as the binder solution and silicified microcrystalline cellulose is preferred as the diluent. The simethicone phase (Phase The use of binder solution, diluent and calcium hydrogen phosphate granules in the formation of [Phase I] and the combination of this phase with the otilonium bromide phase (Phase II] surprisingly eliminates the negative effect of simethicone on the dissolution rate of otilonium bromide. Therefore, the present invention is advantageous over the compositions and formulations known in the art because it provides a simethicone phase with a good distribution and content uniformity and because the synergistic effect of the phases of the pharmaceutical composition of the invention increases the dissolution rate of otilonium bromide phase and provides an advancement in the relevant technical field in this respect. The preparation of the said binder solution is provided with a solvent. The said solvent may be preferred as ethanol and/or pure water. In a preferred further embodiment of the present invention, otilonium bromide is combined with as a diluent. The present inventors Thanks to the synergistic effect obtained in this way, they have seen that the otilonium bromide phase can be compressed with appropriate hardness during tablet compression. By combining the simethicone phase prepared with the aforementioned excipients and the otilonium bromide phase within the scope of the present invention, a composition with high dissolution rate, stability, dosage uniformity and appropriate compressibility is provided. In the light of the above information, the pharmaceutical composition of the present invention is advantageous due to its specific combination ("Simethicone phase/Phase 1" + "Otilonium bromide phase/Phase 11"]. In the preferred embodiments of the present invention, a tablet form selected from film-coated tablet, enteric-coated tablet, orally disintegrating tablet, extended-release tablet or modified-release tablet is preferred. More preferably, the oral pharmaceutical composition in the form of a dual-phase tablet of the invention is film-coated. in tablet form. EXAMPLES In preferred embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention comprises the following ingredients: Ingredient Weight 0/o Kollidon VA 64 Fine (copavidone) 3.5 - 13 Syloid 0.1 - 5.7 Magnesium stearate [Generating agent] 0.1 - 1.0 Otilonium bromide 5.0 - 5.4 Starch 1500 (pregelatinized corn starch) 6 - 14 Poliplasdon XL 10 (crospovidone) 6 - 12 Magnesium stearate [Generating agent] 0.1 - 1.0 Here, the weight percent of simethicone is preferably 10.4. Here, the weight percent of otilonium bromide is preferably 5.2. The pharmaceutical composition of the present invention is further In advanced preferences, it contains the following ingredients: Ingredient Amount (mg/tablet) Calcium hydrogen phosphate 12.5 Kollidon VA 64 Fine (kopavidon) 92.5 LE Simethicone 80 Syloid 40.5 Magnesium stearate [Generating agent] 3 Otilonium bromide 40 Starch 1500 (pregelatinized corn starch] 95 Magnesium stearate [Generating agent] 2 Total weight 770 Preparation of simethicone azine: The ingredients are weighed in accordance with the production formula. Calcium hydrogen phosphate is sieved through a "40 mesh" sieve and mixed in the granulator for 5 minutes at the appropriate speed. "Kollidon VA 64 Fine" is dissolved in ethanol. The said calcium hydrogen phosphate dry mixture is granulated by the "top spray" method. The obtained granules It is semi-dried in a bed dryer at an inlet air temperature of 45°C. The semi-dried granules are sieved through a "40 mesh" screen. The semi-dried and sieved granules are sieved through a "40 mesh" screen in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 45°C, with a loss on drying of the desired value (limit: max.). Silicified microcrystalline cellulose and "Kollidon VA 64 Fine" are sieved through a "40 mesh" screen, and calcium hydrogen phosphate granules are added directly to them. Mixing is carried out in the granulator for 15 minutes at an appropriate speed. Simethicone is slowly added to the dry mixture and mixing is continued for 15 minutes at an appropriate speed. "Syloid 244 EF" is sieved through a "20 mesh" screen and added to the mixture, then the mixture is mixed for 15 minutes at an appropriate speed. The semi-dried granules are sieved through a "20 mesh" sieve. The semi-dried and sieved granules are dried in the fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 50 ° C until the drying loss reaches the desired value (limit: max 2.00%). "Syloid 244 EF" is sieved through a "20 mesh" sieve and added to the mixture and mixed for 15 minutes at an appropriate speed. Magnesium stearate is sieved through a "60 mesh" sieve and mixed with the granules obtained before the slider for 3 minutes at an appropriate speed. Otilonium bromide precipitate (Phase III preparation): The components are weighed in accordance with the production formula. "Starch 1500" and "Poliplasdon XL 10" are sieved through a "40 mesh" sieve and mixed for 15 minutes at an appropriate speed. is mixed at high speed. "PVP-K 30" is dissolved in the mixture of ethanol:pure water (80:20). The mixture is granulated with the binder solution. The wet granules are semi-dried in a fluidized bed dryer at an inlet air temperature of 45°C. The semi-dried granules are sieved through a 30 mesh screen. The semi-dried and sieved granules are mixed with the resulting granules at an appropriate speed for 15 minutes until the drying loss reaches the desired value (limit: max 430%) in a fluidized bed dryer with an inlet air temperature of 50°C. Magnesium stearate is sieved through a "60 mesh" sieve and mixed with the resulting granules at an appropriate speed for 3 minutes before the slider. Raw-layer tablet compression: First, the simethicone phase is pressed with minimum hardness. Second, the otilonium bromide phase is pressed with appropriate hardness. A vacuum system is used to prevent mixing of the powders of the two parts during the compression process. A 16 X 8.5 oval punch is used. Tablet coating: Methylene chloride is added to this solution while the solution is in progress. Mixing is continued for 30 minutes. The solution ratio is isopropyl alcohol:methylene chloride 1:2. The solution is pelletized. The prepared coating solution is sieved through a "20 mesh" sieve. Double-layered tablets are coated with this solution. The present invention provides a solution to the problems that arise in cases such as dissolution rate, compressibility, quantitative determination analysis when combining at least two active ingredients, more specifically Simethicone and Otilonium bromide active ingredients; and is advantageous in terms of providing pharmaceutical compositions with higher dissolution rate, stability, dosage uniformity and appropriate compressibility compared to the compositions and formulations in the relevant technical field. The scope of protection of the invention is specified in the appended claims, and it is clear that a person skilled in the art can devise similar embodiments in the light of the above without departing from the main theme of the invention.TR TR TR TR

Claims

1.