TR2022006341A2 - Albumi̇n ve analjezi̇k ajan kombi̇nasyonu i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇n hazirlanmasi i̇çi̇n bi̇r yöntem - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, albumin ve en az bir analjezik ajan kombinasyonu içeren bir farmasötik bileşimin hazırlanması için bir yöntem ile ilgilidir. Buluş ayrıca, buluşa ait yöntem ile elde edilen sıvı bir farmasötik bileşim ile ilgilidir.

Description

Tarifname ALBUMIN VE ANALiEziK AiAN KOMBINASYONU IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMLERIN HAZIRLANMASI IÇIN BIR YÖNTEM Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, albumin ve parasetamol kombinasyonu içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusa ait yöntemle elde edilen stabil bir farmasötik bilesim sunmaktadir. Teknigin Bilinen Durumu Albumin, karaciger tarafindan sentezlenenir ve kanin içerisinde en çok bulunan protein türüdür. Karacigerde günlük 12-14 gram kadar sentezlenir. Kan plazmasinin yani sira albumin; ter, gözyasi, safra, mide sivisi, kas ve deri gibi bölgelerde de bulunan bir protein türüdür. Normalde vücut dokularina sizma egilimi olan büyük proteinler kilcal damar gibi damarlardan geçemez. Ancak albümin, sagladigi onkotik basinç sayesinde bahsedilen büyük proteinlerin ve suda çözülebilen diger maddelerin dar damarlardan geçisini saglar. Buna ek olarak, damar içerisinde olusturdugu basinç sayesinde damarlar ve dokular arasindaki sivi dengesini saglar. Albumin, suda zor çözünen yag asitlerinin kan yolu ile doku ve organlara tasinmasini saglar. Nitrik asit, oleik, arasidonik, palmitik, miristik ve linoleik gibi yag asitleri albumin tarafindan tasinarak hücrelerde kullanilir. Ayrica, tedavi amaciyla vücuda alinan ilaçlar da albumine baglanilarak, doku ve organlara tasinir ve bazi agir metal iyonlarina baglanarak, bunlarin kandaki derisimini kontrol eder. Buna ek olarak, vücut için tehlike olusturabilen civa, nikel, çinko ve bakir gibi minerallerin iyonlarina baglanarak etkisiz hale getirilmesinde de rol oynar. Kanda bulunan proteinin %60'ni olusturdugu için albumin, dokulardaki sivi birikimini (ödemi) engeller. Diger yandan, vücudun asit baz dengesinin korunmasini ve kandaki besin maddeleri ile hormonlarin vücut bölgelerine tasinmasini da saglamaktadir. Karacigerin eritrositleri parçalamasi ile olusan suda çözünmeyen atiklara baglanarak, bunun gibi metabolik atiklari da etkisiz hale getirmektedir. Insan serum albumininin baslica kullanimi travma, ameliyat, kan kaybi ve yanik tedavisinde kan hacminin artirilmasi veya sabit tutulmasidir. Hastada kötü beslenme, susuzluk, kronik enfeksiyon, karaciger veya böbrek bozukluklari durumunda da kullanimi bulunmaktadir. Örnegin CN 106692951 A sayili patent belgesi, bir büyüme faktörü, albumin ve mezenkimal kök hücreleri içeren bir kompozisyon ile ilgilidir. Söz konusu bilesim, kronik karaciger yaralanmalarinin önlenmesinde ve/veya tedavi edilmesinde kullanilmak üzere sunulmaktadir. Albumin, protein yapida olmasi sebebiyle stabilitesi düsük olan ve çabuk bozulan bir üründür. Bu gelistirilmis stabiliteye sahip sivi bir albümin formülasyonunun saglanmasi amaçlanmaktadir. Bu amaçla albümin, bir çözücü ve en az 200 mM katyon içeren ve pH'i yaklasik 5.0 ila yaklasik 8.0 olan bir bilesim saglanmaktadir. Ancak ilgili teknik alanda albuminin, özellikle de insan albuminin stabilitesi yüksek kompozisyon ve formülasyonlarina duyulan ihtiyaç devam etmektedir. Parasetamol (asetaminofen), agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip bir ilaç etken maddesidir. Parasetamol agizdan alindiginda gastrointestinal sistemde hizla emilmekte ve bütün dokulara hizla dagilmaktadir. Plazma proteinlerine baglanmasi zayifolan parasetamolün, plazma yari ömrü 1-4- saattir. Parasetamol'ün %1-3'ü idrarla degismemis olarak atilirken, %80'i ise biyolojik olarak glukuronid veya sülfat bilesikleri olarak atilir. Yeni nesil analjeziklere kiyasla parasetamolün analjezik etkisi hafif kalmis olsa da, gastrointestinal sistemde yan etkisinin hemen hemen olmamasi, güvenilirligi ve gebelerde kullanilabilmesi parasetamolun siklikla kullanilan bir analjezik olmasini saglamaktadir. Parol® infüzyon solüsyonu; kullanima sunulan berrak ve açik sarimtrak bir çözeltidir. Analjezik Genellikle yetiskinler, adolesanlar ve 33 kg'in üzerindeki [yaklasik 11 yasinda] çocuklarda kullanilir. Agrinin ya da atesin tedavisinde damar içine uygulamanin klinik olarak gerekli görüldügü acil durumlarda ve/veya diger uygulama yollarinin mümkün olmadigi durumlarda (özellikle cerrahi girisimden sonra, orta siddette agrinin ve atesin kisa süreli tedavisinde) kullanilir. Parol 10 mg/ml infüzyon için çözelti içeren flakon, her 1 ml çözeltide 10 mg parasetamol içerir. Sulu solüsyondaki parasetamolün hidrolize ugrama egiliminde oldugu bilinmektedir. Örnegin, parasetamolün hidrolizini takiben, kinonimine bozunabilen p-aminofenol olusumu, ].E. Fairbrother'in "Asetaminofen" yayininda açiklanmaktadir UE. Fairbrother, 1974, Analytical Profiles of Drug Sabstances, cilt. 3, sayfa 1-109). Parasetamolün bozunma hizi sicaklik ve isigin yükselmesi ile artar. Bu deger, 6 bölgesindeki bir pH'da minimum olmaktadir (KT. Koshy ve Parasetamolün ayrica oksidasyona duyarli oldugu da bilinmektedir. Dolayisiyla, parasetamolün sulu çözeltilerdeki stabilitesinin saglanabilmesi için, antioksidanlarin kullanilmasi ve/veya çözeltiden oksijenin uzaklastirilmasi gerekmektedir. Bu, bazi antioksidanlarin toksisitesi ve/veya suda kolayca çözünebilen oksijenin uzaklastirilmasinin karmasikligi nedeniyle intravenöz enjeksiyon için bir formülasyonun gelistirilmesi üzerinde ekstra kisitlamalar getirmektedir. Kullanilan teknige bagli olarak, oksijenin uzaklastirilmasi önemli miktarda zaman gerektirebilir. Diger bir dezavantaj ise, oksidasyon ürünlerinin, sulu çözeltiyi terapötik uygulamalar için uygun olmayan renkli bilesikler haline getirmesidir. Parasetamolün yukarida bahsi geçen endikasyonlarina [agri ve yüksek ates) yönelik olarak siklikla kullanilan bir diger ilaç grubu Non-Steroidal Antienflamatuar Ilaçlardir (NSAIDs). Yaygin olarak kullanilan ve agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip bir etken madde olan ibuprofen söz konusu ilaç grubuna dahildir. Ancak bu ilaç grubunun, özellikle de ibuprofenin; mide ülserleri, mide agrisi, ishal ve alerjik reaksiyonlar gibi yan etkileri bulunmaktadir. Daha ciddi yan etkiler arasinda ise arteriyel ve venöz tromboz dahil olmak üzere tromboz (kan pihtilasmasij, pulmoner emboli, tasikardi, konjestif kalp yetmezligi ve kalp krizi riski yer almaktadir [Farkouh ME, Greenberg 1D, jeger RV, et al. Cardiovascuiar outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Annais of the Rheumatic Diseases 2007;66:764- 770; Biere-Rafi S, et al. Non-steroidai anti-inflammatory drugs and risk of pulmonery embolism. 33). Bu sebeplerle, agri kesici ve ates düsürücü etki gösteren ve minimum yan etkiye sahip yeni bilesimler ve formülasyonlar ilgili teknik alanda bir ilerleme saglayacaktir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, ilgili teknik alanda, albuminin yüksek stabilitesinin saglandigi, agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip ve bunlara ek olarak yan etkisi minimize edilmis farmasötik bilesimlere ve bunlarin hazirlanmasi için yöntemlere yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda bu amaçla, albumin ve parasetamol ihtiva eden bir stabil sulu farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunulmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus bir yönüyle, albumin ve en az bir analjezik ajan kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - albumin etken maddesinin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, en az bir analjezik ajanin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - albumin ve analjezik ajan infüzyon çözeltilerinin homojen olarak karistirilmasi, ve nihai sivi farmasötik bilesimin eldesi edilmesi. Söz konusu yöntemde yer alan analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Söz konusu albumin ise, tercihen insan serum albuminidir. Tercih edilen yapilanmalarda, söz konusu yöntem ayrica homojen olarak karistirilan infüzyon çözeltilerinin en az bir yardimci madde ile karistirilmasi adimini ihtiva etmektedir. Söz konusu ilaç yardimci madde tercihen glukoz, fruktoz, glukonat, mannitol, sistein hidroklorür monohidrat, disodyum fosfat dihidrat, sodyum formaldehid sülfoksilat, sodyum sülfit, sodyum ditiyonit, N- asetil-DL-triptofan, kaprilik asit, sakkarik asit, sülfat, furfural, sodyum klorür, sodyum kaprilat, sodyum asetiltriptofanat, hidroklorik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Bulusa ait yöntemin birinci ve ikinci adimlarinda kullanilan çözücü tercihen propilen glikol, gliserin, sorbitol, tetrahidrofuran, etanol, polietilen glikol, izopropanol ve enjeksiyonluk su içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemin tercih edilen bir yapilanmasinda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin içerdigi albumin miktari 0,2 mg/mL'dir. Parasetamol ise elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimde tercihen 9,8-1Ü,2 mg/mL araliginda bulunmaktadir. Daha tercihen, parasetamol miktari 10 mg/mL'dir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu yöntem ayrica elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi adimini ihtiva etmektedir. Tercih edilen yapilanmalarda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin pH degeri 6,3-7,3 araligindadir. Daha tercihen, söz konusu bilesimin pH degeri 7'dir. Bulus bir baska yönü ile, mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan bir sivi farmasötik bilesimi saglamaktadir. Bulus bir baska yönü itibari ile, akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda kullanilmak üzere mevcut bulusa ait farmasötik bilesimi sunmaktadir. Söz konusu akciger ve/veya solunum yolu hastaligi; pnömoni, astim, bronsit, gögüste su toplanmasi, nefes darligi, kist hidatik, plörezi, verem, kronik obstrüktif akciger hastaligi [KOAH), amfizem, idiopatik pulmoner fibrozis (IFP) veya SARS-CoV-Z enfeksiyonu [COVlD-19) arasindan seçilmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu ayrintili açiklamada, mevcut bulusa ait yöntem konunun daha iyi anlasilmasi için açiklanmaktadir. Mevcut bulusa ait olan ve bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için sunulan yöntem kapsaminda terapötik miktarda albumin içeren infüzyon çözeltisi ve en az bir analjezik ajan içeren infüzyon çözeltisi bir araya getirilmektedir. Bulus özellikle, intravenöz enjeksiyon için uygun sivi formda (çözelti) bir kombinasyon ürününün üretilmesi için bir yöntem saglamayi amaçlamaktadir. Infüzyonda en önemli parametrelerden biri bilesimin ve bilesenlerinin stabilitesidir. Bulus kapsaminda sunulan yöntemde albumin infüzyon çözeltisi ile en az bir analjezik ajanin, tercihen parasetamolün infüzyon çözeltisinin karistirilmasi ve bu yolla nihai infüzyon çözeltisinin elde edilmesi ile stabilitesi yüksek bir ürün elde edilmektedir. Bulus sahipleri, sasirtici bir sekilde, en az bir analjezik ajanin, tercihen parasetamolün albumin ile bir araya getirilmesinin, albuminin stabilitesini ve kararliligini artirdigini bulmuslardir. Bu sayede, ilgili teknik alanda var olan albuminin yüksek stabiliteye sahip kompozisyonlarinin hazirlama yöntemlerine yönelik ihtiyaç karsilanmis olmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda sözü edilen albumin tercihen insan serum alhumindir. Mevcut bulus kapsaminda sözü edilen analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Parasetamolün albumin stabilitesini ve dayanikliligini artirarak albumin kullanilabilirlik süresini ve buna bagli olarak albumin ihtiva eden bilesimlerin raf ömrünü artirdigi ilk kez mevcut bulus sahipleri tarafindan ortaya koyulmus olmaktadir. Mevcut bulusa ait yöntem stabil, raf ömrü uzun ve etkili bir farmasötik kompozisyonun elde edilmesine imkan saglamasi bakimindan avantajlidir. Diger yandan, mevcut yöntem kapsaminda albumin ve parasetamol ilaç etken maddelerinin infüzyon çözeltilerinin bir araya getirilmesi benzer amaçlara yönelik kullanilan ibuprofenin yan etkilerinin, özellikle kan pihtilasmasina sebep olan yan etkilerinin önüne geçilmesini saglamaktadir. Dolayisiyla mevcut bulusa ait hazirlama yöntemi, etkili bir bilesimin ekonomik ve kolay bir sekilde elde edilmesini saglayarak daha hizli ve güvenilir bir tedavi rejimi mümkün kilmaktadir. Dolayisiyla mevcut bulus ile, albumin ve en az bir analj ezik ajan kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunulmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - albumin etken maddesinin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - en az bir analjezik ajanin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - albumin ve analj ezik ajan infüzyon çözeltilerinin homojen olarak karistirilmasi, ve nihai sivi farmasötik bilesimin eldesi edilmesi. Söz konusu yöntemde yer alan analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Söz konusu yöntemde yer alan albumin ise tercihen, insan serum albuminidir. Intravenöz enjeksiyon ve/veya infüzyon ile uygulamaya uygun bilesimler genellikle seyreltici, çözücü, antioksidan, indirgeyici, izotonik ajan, pH düzenleyici ajan, elastikiyet saglayici ajan ve benzeri ilaç yardimci maddeleri içermektedir. Söz konusu farmasötik bilesimin hazirlanmasi için sunulan yöntemde, bahsedilen bilesim en az bir ilaç yardimci madde içerebilir. Söz konusu ilaç yardimci madde tercihen glukoz, fruktoz, glukonat, mannitol, sistein hidroklorür monohidrat, disodyum fosfat dihidrat, sodyum formaldehid sülfoksilat, sodyum sülfit, sodyum ditiyonit, N- asetil-DL-triptofan, kaprilik asit, sakkarik asit, sülfat, furfural, sodyum klorür, sodyum kaprilat, sodyum asetiltriptofanat, hidroklorik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilebilir. Mevcut yöntemde ayrica, yöntemin birinci ve ikinci adimlarinda kullanilan çözücü tercihen propilen glikol, gliserin, sorbitol, tetrahidrofuran, etanol, polietilen glikol, izopropanol ve enjeksiyonluk su içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemin tercih edilen bir yapilanmasinda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin içerdigi albumin miktari 0,2 mg/mL'dir. Örnegin 50 mL'lik çözelti 10 g albumin plazma proteini içerebilir. Parasetamol ise elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimde tercihen 9,8- ,2 mg/mL araliginda bulunmaktadir. Daha tercihen, parasetamol miktari 10 mg/mL'dir. Mevcut bulusa ait yöntem ayrica elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi adimini ihtiva etmektedir. Burada farmasötik bilesim örnegin koyu renkli bir sise [flakon veya vial) içerisine yerlestirilerek, +4- derecede buzdolabinda saklanabilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemle elde edilen farmasötik bilesimin protein yapidaki albumini içermesinden dolayi, herhangi bir isik etkisiyle albuminin bozulmasinin önüne geçilmesi amaçlanmaktadir. Yukarida da belirtildigi gibi, albuminin parasetamol ile kombine halde bulunmasi sebebiyle bulusa ait yöntemle elde edilen bilesim yüksek kararliliga ve dayanikliliga sahiptir, zira parasetamol albuminin stabilitesini sasirtici sekilde artirmaktadir. Buna ek olarak elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi farmasötik bilesimin stabilitesini daha fazla artirmakta ve raf ömrünü uzatmaktadir. Mevcut yöntem ile hazirlanan bilesimin tercih edilen yapilanmalarinin pH degeri 6,3-7,3 Özellikle pH 7 degeri, mevcut yöntem ile elde edilen bilesimin en kararli ve dayanikli oldugu deger olarak belirtilmektedir. Bulus bir baska yönü itibari ile, mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan bir sivi farmasötik bilesimi saglamaktadir. Bulus bir baska yönü itibari ile, akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda kullanilmak üzere mevcut bulusa ait farmasötik bilesimi sunmaktadir. Söz konusu akciger ve/veya solunum yolu hastaligi; pnömoni, astim, bronsit, gögüste su toplanmasi, nefes darligi, kist hidatik, plörezi, verem, kronik obstrüktif akciger hastaligi [KOAH), amfizem, idiopatik pulmoner fibrozis (IFP) veya SARS-CoV-Z enfeksiyonu [COVlD-19] arasindan seçilmektedir. ÖRNEKLER Albumin ve parasetamol infüzyon cözeltilerim'n hazirlama yöntemi: Albumin ve parasetamol kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesim asagidaki gibi hazirlanabîlir: Terapötik miktarda albumin etken maddesi yeterli miktarda enjeksiyonluk su ile çözülerek albumin infüzyon çözeltisi hazirlanir. Es zamanli olarak, terapötik miktarda parasetamol etken maddesi yeterli miktarda enjeksiyonluk su veya propilen glikol ile çözülerek parasetamol infüzyon çözeltisi hazirlanir. Ardindan hazirlanan albumin ve parasetamol infüzyon çözeltileri homojen olarak karistirilir. Elde edilen bilesim, isik geçirmez bir malzemeden mamul olan bir siseye yerlestirilirek azot basinci altinda sisenin kapagi kapatilir. Söz konusu ürün, +4 derecede buzdolabinda muhafaza edilebilir. Albumin ve parasetamol intüzizonu deneyi: Albumin ve parasetamol infüzisyonunun akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda etkisini degerlendirmek amaciyla 14 hasta ile bir çalisma gerçeklestirilmistir. Bu çalismaya göre, mevcut bulusa ait farmasötik bilesimin uygulanmasinin ardindan 6., 8. ve 12. günlerin sonunda hastalarin albumin degerleri ölçülmüstür. Elde edilen verilere göre; 6., 8. ve 12. günlerin sonunda albumin degerinin her hasta için 2,4'ün üstünde oldugu, diger bir deyisle albumin ve parasetamol kombinasyonu infüzyonunun her bir hastada albumin degerini 2,4'ün üstünde tuttugu görülmüstür. Yetiskin bir bireyin kanindaki albumin degerinin normal araligi 2,4 ila 4,4 g/dl'dir. Albumin degerinin 2,4'ün altina düsmesi durumunda kan plazmasinda yer alan büyük protein molekülleri, dar damar yapilarindan geçemez. Bunun sebebi albumin miktarinin, onkotik basinci dengeleyecek seviyede olmamasidir. Bunun sonucunda kiside, vücut dokularinda sivi birikimi olarak tanimlanabilen ödem olusur. Özellikle el ve ayak bilekleri, bacak, yüz ve göz kapaklarinda ödeme bagli sislikler olusur. Mevcut bulus, albumin infüzyon çözeltisinin en az bir analjezik ajan, tercihen parasetamol infüzyon çözeltisi ile kombine edilmesi adimini ihtiva etmesiyle albuminin kararliligi ve dayanikliligindaki problemlere bir çözüm sunarak ilgili teknikte bilinen hazirlama yöntemlerine kiyasla kolay uygulanabilen, ekonomik ve etkili ve stabil bir ürünün eldesine imkan veren bir yöntem saglamis olmasi bakimindan avantajlidir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR

Claims (1)

1.