TR2022006341A2

TR2022006341A2 - A METHOD FOR PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A COMBINATION OF ALBUMIN AND ANALGESIC AGENT

Info

Publication number: TR2022006341A2
Application number: TR2022/006341
Authority: TR
Inventors: Duran Ozel Arzu; Safad Muhammad
Original assignee: Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇i̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-10-23

Abstract

Mevcut buluş, albumin ve en az bir analjezik ajan kombinasyonu içeren bir farmasötik bileşimin hazırlanması için bir yöntem ile ilgilidir. Buluş ayrıca, buluşa ait yöntem ile elde edilen sıvı bir farmasötik bileşim ile ilgilidir.The present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical composition comprising a combination of albumin and at least one analgesic agent. The invention also relates to a liquid pharmaceutical composition obtained by the method of the invention.

Description

Tarifname ALBUMIN VE ANALiEziK AiAN KOMBINASYONU IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMLERIN HAZIRLANMASI IÇIN BIR YÖNTEM Bulusun Ilgili Oldugu Alan Mevcut bulus, albumin ve parasetamol kombinasyonu içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusa ait yöntemle elde edilen stabil bir farmasötik bilesim sunmaktadir. Teknigin Bilinen Durumu Albumin, karaciger tarafindan sentezlenenir ve kanin içerisinde en çok bulunan protein türüdür. Karacigerde günlük 12-14 gram kadar sentezlenir. Kan plazmasinin yani sira albumin; ter, gözyasi, safra, mide sivisi, kas ve deri gibi bölgelerde de bulunan bir protein türüdür. Normalde vücut dokularina sizma egilimi olan büyük proteinler kilcal damar gibi damarlardan geçemez. Ancak albümin, sagladigi onkotik basinç sayesinde bahsedilen büyük proteinlerin ve suda çözülebilen diger maddelerin dar damarlardan geçisini saglar. Buna ek olarak, damar içerisinde olusturdugu basinç sayesinde damarlar ve dokular arasindaki sivi dengesini saglar. Albumin, suda zor çözünen yag asitlerinin kan yolu ile doku ve organlara tasinmasini saglar. Nitrik asit, oleik, arasidonik, palmitik, miristik ve linoleik gibi yag asitleri albumin tarafindan tasinarak hücrelerde kullanilir. Ayrica, tedavi amaciyla vücuda alinan ilaçlar da albumine baglanilarak, doku ve organlara tasinir ve bazi agir metal iyonlarina baglanarak, bunlarin kandaki derisimini kontrol eder. Buna ek olarak, vücut için tehlike olusturabilen civa, nikel, çinko ve bakir gibi minerallerin iyonlarina baglanarak etkisiz hale getirilmesinde de rol oynar. Kanda bulunan proteinin %60'ni olusturdugu için albumin, dokulardaki sivi birikimini (ödemi) engeller. Diger yandan, vücudun asit baz dengesinin korunmasini ve kandaki besin maddeleri ile hormonlarin vücut bölgelerine tasinmasini da saglamaktadir. Karacigerin eritrositleri parçalamasi ile olusan suda çözünmeyen atiklara baglanarak, bunun gibi metabolik atiklari da etkisiz hale getirmektedir. Insan serum albumininin baslica kullanimi travma, ameliyat, kan kaybi ve yanik tedavisinde kan hacminin artirilmasi veya sabit tutulmasidir. Hastada kötü beslenme, susuzluk, kronik enfeksiyon, karaciger veya böbrek bozukluklari durumunda da kullanimi bulunmaktadir. Örnegin CN 106692951 A sayili patent belgesi, bir büyüme faktörü, albumin ve mezenkimal kök hücreleri içeren bir kompozisyon ile ilgilidir. Söz konusu bilesim, kronik karaciger yaralanmalarinin önlenmesinde ve/veya tedavi edilmesinde kullanilmak üzere sunulmaktadir. Albumin, protein yapida olmasi sebebiyle stabilitesi düsük olan ve çabuk bozulan bir üründür. Bu gelistirilmis stabiliteye sahip sivi bir albümin formülasyonunun saglanmasi amaçlanmaktadir. Bu amaçla albümin, bir çözücü ve en az 200 mM katyon içeren ve pH'i yaklasik 5.0 ila yaklasik 8.0 olan bir bilesim saglanmaktadir. Ancak ilgili teknik alanda albuminin, özellikle de insan albuminin stabilitesi yüksek kompozisyon ve formülasyonlarina duyulan ihtiyaç devam etmektedir. Parasetamol (asetaminofen), agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip bir ilaç etken maddesidir. Parasetamol agizdan alindiginda gastrointestinal sistemde hizla emilmekte ve bütün dokulara hizla dagilmaktadir. Plazma proteinlerine baglanmasi zayifolan parasetamolün, plazma yari ömrü 1-4- saattir. Parasetamol'ün %1-3'ü idrarla degismemis olarak atilirken, %80'i ise biyolojik olarak glukuronid veya sülfat bilesikleri olarak atilir. Yeni nesil analjeziklere kiyasla parasetamolün analjezik etkisi hafif kalmis olsa da, gastrointestinal sistemde yan etkisinin hemen hemen olmamasi, güvenilirligi ve gebelerde kullanilabilmesi parasetamolun siklikla kullanilan bir analjezik olmasini saglamaktadir. Parol® infüzyon solüsyonu; kullanima sunulan berrak ve açik sarimtrak bir çözeltidir. Analjezik Genellikle yetiskinler, adolesanlar ve 33 kg'in üzerindeki [yaklasik 11 yasinda] çocuklarda kullanilir. Agrinin ya da atesin tedavisinde damar içine uygulamanin klinik olarak gerekli görüldügü acil durumlarda ve/veya diger uygulama yollarinin mümkün olmadigi durumlarda (özellikle cerrahi girisimden sonra, orta siddette agrinin ve atesin kisa süreli tedavisinde) kullanilir. Parol 10 mg/ml infüzyon için çözelti içeren flakon, her 1 ml çözeltide 10 mg parasetamol içerir. Sulu solüsyondaki parasetamolün hidrolize ugrama egiliminde oldugu bilinmektedir. Örnegin, parasetamolün hidrolizini takiben, kinonimine bozunabilen p-aminofenol olusumu, ].E. Fairbrother'in "Asetaminofen" yayininda açiklanmaktadir UE. Fairbrother, 1974, Analytical Profiles of Drug Sabstances, cilt. 3, sayfa 1-109). Parasetamolün bozunma hizi sicaklik ve isigin yükselmesi ile artar. Bu deger, 6 bölgesindeki bir pH'da minimum olmaktadir (KT. Koshy ve Parasetamolün ayrica oksidasyona duyarli oldugu da bilinmektedir. Dolayisiyla, parasetamolün sulu çözeltilerdeki stabilitesinin saglanabilmesi için, antioksidanlarin kullanilmasi ve/veya çözeltiden oksijenin uzaklastirilmasi gerekmektedir. Bu, bazi antioksidanlarin toksisitesi ve/veya suda kolayca çözünebilen oksijenin uzaklastirilmasinin karmasikligi nedeniyle intravenöz enjeksiyon için bir formülasyonun gelistirilmesi üzerinde ekstra kisitlamalar getirmektedir. Kullanilan teknige bagli olarak, oksijenin uzaklastirilmasi önemli miktarda zaman gerektirebilir. Diger bir dezavantaj ise, oksidasyon ürünlerinin, sulu çözeltiyi terapötik uygulamalar için uygun olmayan renkli bilesikler haline getirmesidir. Parasetamolün yukarida bahsi geçen endikasyonlarina [agri ve yüksek ates) yönelik olarak siklikla kullanilan bir diger ilaç grubu Non-Steroidal Antienflamatuar Ilaçlardir (NSAIDs). Yaygin olarak kullanilan ve agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip bir etken madde olan ibuprofen söz konusu ilaç grubuna dahildir. Ancak bu ilaç grubunun, özellikle de ibuprofenin; mide ülserleri, mide agrisi, ishal ve alerjik reaksiyonlar gibi yan etkileri bulunmaktadir. Daha ciddi yan etkiler arasinda ise arteriyel ve venöz tromboz dahil olmak üzere tromboz (kan pihtilasmasij, pulmoner emboli, tasikardi, konjestif kalp yetmezligi ve kalp krizi riski yer almaktadir [Farkouh ME, Greenberg 1D, jeger RV, et al. Cardiovascuiar outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Annais of the Rheumatic Diseases 2007;66:764- 770; Biere-Rafi S, et al. Non-steroidai anti-inflammatory drugs and risk of pulmonery embolism. 33). Bu sebeplerle, agri kesici ve ates düsürücü etki gösteren ve minimum yan etkiye sahip yeni bilesimler ve formülasyonlar ilgili teknik alanda bir ilerleme saglayacaktir. Yukaridaki bilgiler isiginda görülmektedir ki, ilgili teknik alanda, albuminin yüksek stabilitesinin saglandigi, agri kesici ve ates düsürücü etkiye sahip ve bunlara ek olarak yan etkisi minimize edilmis farmasötik bilesimlere ve bunlarin hazirlanmasi için yöntemlere yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda bu amaçla, albumin ve parasetamol ihtiva eden bir stabil sulu farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunulmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus bir yönüyle, albumin ve en az bir analjezik ajan kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - albumin etken maddesinin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, en az bir analjezik ajanin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - albumin ve analjezik ajan infüzyon çözeltilerinin homojen olarak karistirilmasi, ve nihai sivi farmasötik bilesimin eldesi edilmesi. Söz konusu yöntemde yer alan analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Söz konusu albumin ise, tercihen insan serum albuminidir. Tercih edilen yapilanmalarda, söz konusu yöntem ayrica homojen olarak karistirilan infüzyon çözeltilerinin en az bir yardimci madde ile karistirilmasi adimini ihtiva etmektedir. Söz konusu ilaç yardimci madde tercihen glukoz, fruktoz, glukonat, mannitol, sistein hidroklorür monohidrat, disodyum fosfat dihidrat, sodyum formaldehid sülfoksilat, sodyum sülfit, sodyum ditiyonit, N- asetil-DL-triptofan, kaprilik asit, sakkarik asit, sülfat, furfural, sodyum klorür, sodyum kaprilat, sodyum asetiltriptofanat, hidroklorik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Bulusa ait yöntemin birinci ve ikinci adimlarinda kullanilan çözücü tercihen propilen glikol, gliserin, sorbitol, tetrahidrofuran, etanol, polietilen glikol, izopropanol ve enjeksiyonluk su içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemin tercih edilen bir yapilanmasinda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin içerdigi albumin miktari 0,2 mg/mL'dir. Parasetamol ise elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimde tercihen 9,8-1Ü,2 mg/mL araliginda bulunmaktadir. Daha tercihen, parasetamol miktari 10 mg/mL'dir. Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalarinda, söz konusu yöntem ayrica elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi adimini ihtiva etmektedir. Tercih edilen yapilanmalarda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin pH degeri 6,3-7,3 araligindadir. Daha tercihen, söz konusu bilesimin pH degeri 7'dir. Bulus bir baska yönü ile, mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan bir sivi farmasötik bilesimi saglamaktadir. Bulus bir baska yönü itibari ile, akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda kullanilmak üzere mevcut bulusa ait farmasötik bilesimi sunmaktadir. Söz konusu akciger ve/veya solunum yolu hastaligi; pnömoni, astim, bronsit, gögüste su toplanmasi, nefes darligi, kist hidatik, plörezi, verem, kronik obstrüktif akciger hastaligi [KOAH), amfizem, idiopatik pulmoner fibrozis (IFP) veya SARS-CoV-Z enfeksiyonu [COVlD-19) arasindan seçilmektedir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu ayrintili açiklamada, mevcut bulusa ait yöntem konunun daha iyi anlasilmasi için açiklanmaktadir. Mevcut bulusa ait olan ve bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için sunulan yöntem kapsaminda terapötik miktarda albumin içeren infüzyon çözeltisi ve en az bir analjezik ajan içeren infüzyon çözeltisi bir araya getirilmektedir. Bulus özellikle, intravenöz enjeksiyon için uygun sivi formda (çözelti) bir kombinasyon ürününün üretilmesi için bir yöntem saglamayi amaçlamaktadir. Infüzyonda en önemli parametrelerden biri bilesimin ve bilesenlerinin stabilitesidir. Bulus kapsaminda sunulan yöntemde albumin infüzyon çözeltisi ile en az bir analjezik ajanin, tercihen parasetamolün infüzyon çözeltisinin karistirilmasi ve bu yolla nihai infüzyon çözeltisinin elde edilmesi ile stabilitesi yüksek bir ürün elde edilmektedir. Bulus sahipleri, sasirtici bir sekilde, en az bir analjezik ajanin, tercihen parasetamolün albumin ile bir araya getirilmesinin, albuminin stabilitesini ve kararliligini artirdigini bulmuslardir. Bu sayede, ilgili teknik alanda var olan albuminin yüksek stabiliteye sahip kompozisyonlarinin hazirlama yöntemlerine yönelik ihtiyaç karsilanmis olmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda sözü edilen albumin tercihen insan serum alhumindir. Mevcut bulus kapsaminda sözü edilen analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Parasetamolün albumin stabilitesini ve dayanikliligini artirarak albumin kullanilabilirlik süresini ve buna bagli olarak albumin ihtiva eden bilesimlerin raf ömrünü artirdigi ilk kez mevcut bulus sahipleri tarafindan ortaya koyulmus olmaktadir. Mevcut bulusa ait yöntem stabil, raf ömrü uzun ve etkili bir farmasötik kompozisyonun elde edilmesine imkan saglamasi bakimindan avantajlidir. Diger yandan, mevcut yöntem kapsaminda albumin ve parasetamol ilaç etken maddelerinin infüzyon çözeltilerinin bir araya getirilmesi benzer amaçlara yönelik kullanilan ibuprofenin yan etkilerinin, özellikle kan pihtilasmasina sebep olan yan etkilerinin önüne geçilmesini saglamaktadir. Dolayisiyla mevcut bulusa ait hazirlama yöntemi, etkili bir bilesimin ekonomik ve kolay bir sekilde elde edilmesini saglayarak daha hizli ve güvenilir bir tedavi rejimi mümkün kilmaktadir. Dolayisiyla mevcut bulus ile, albumin ve en az bir analj ezik ajan kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir yöntem sunulmakta olup, söz konusu yöntem asagidaki adimlari ihtiva etmektedir: - albumin etken maddesinin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - en az bir analjezik ajanin bir çözücü ile infüzyon çözeltisinin hazirlanmasi, - albumin ve analj ezik ajan infüzyon çözeltilerinin homojen olarak karistirilmasi, ve nihai sivi farmasötik bilesimin eldesi edilmesi. Söz konusu yöntemde yer alan analjezik ajan tercihen parasetamoldür. Söz konusu yöntemde yer alan albumin ise tercihen, insan serum albuminidir. Intravenöz enjeksiyon ve/veya infüzyon ile uygulamaya uygun bilesimler genellikle seyreltici, çözücü, antioksidan, indirgeyici, izotonik ajan, pH düzenleyici ajan, elastikiyet saglayici ajan ve benzeri ilaç yardimci maddeleri içermektedir. Söz konusu farmasötik bilesimin hazirlanmasi için sunulan yöntemde, bahsedilen bilesim en az bir ilaç yardimci madde içerebilir. Söz konusu ilaç yardimci madde tercihen glukoz, fruktoz, glukonat, mannitol, sistein hidroklorür monohidrat, disodyum fosfat dihidrat, sodyum formaldehid sülfoksilat, sodyum sülfit, sodyum ditiyonit, N- asetil-DL-triptofan, kaprilik asit, sakkarik asit, sülfat, furfural, sodyum klorür, sodyum kaprilat, sodyum asetiltriptofanat, hidroklorik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilebilir. Mevcut yöntemde ayrica, yöntemin birinci ve ikinci adimlarinda kullanilan çözücü tercihen propilen glikol, gliserin, sorbitol, tetrahidrofuran, etanol, polietilen glikol, izopropanol ve enjeksiyonluk su içeren bir gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemin tercih edilen bir yapilanmasinda, elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin içerdigi albumin miktari 0,2 mg/mL'dir. Örnegin 50 mL'lik çözelti 10 g albumin plazma proteini içerebilir. Parasetamol ise elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimde tercihen 9,8- ,2 mg/mL araliginda bulunmaktadir. Daha tercihen, parasetamol miktari 10 mg/mL'dir. Mevcut bulusa ait yöntem ayrica elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi adimini ihtiva etmektedir. Burada farmasötik bilesim örnegin koyu renkli bir sise [flakon veya vial) içerisine yerlestirilerek, +4- derecede buzdolabinda saklanabilmektedir. Mevcut bulusa ait yöntemle elde edilen farmasötik bilesimin protein yapidaki albumini içermesinden dolayi, herhangi bir isik etkisiyle albuminin bozulmasinin önüne geçilmesi amaçlanmaktadir. Yukarida da belirtildigi gibi, albuminin parasetamol ile kombine halde bulunmasi sebebiyle bulusa ait yöntemle elde edilen bilesim yüksek kararliliga ve dayanikliliga sahiptir, zira parasetamol albuminin stabilitesini sasirtici sekilde artirmaktadir. Buna ek olarak elde edilen nihai sivi farmasötik bilesimin isik geçirmez bir malzemeden mamul bir sise içerisine yerlestirilmesi farmasötik bilesimin stabilitesini daha fazla artirmakta ve raf ömrünü uzatmaktadir. Mevcut yöntem ile hazirlanan bilesimin tercih edilen yapilanmalarinin pH degeri 6,3-7,3 Özellikle pH 7 degeri, mevcut yöntem ile elde edilen bilesimin en kararli ve dayanikli oldugu deger olarak belirtilmektedir. Bulus bir baska yönü itibari ile, mevcut bulusa ait yöntem ile hazirlanan bir sivi farmasötik bilesimi saglamaktadir. Bulus bir baska yönü itibari ile, akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda kullanilmak üzere mevcut bulusa ait farmasötik bilesimi sunmaktadir. Söz konusu akciger ve/veya solunum yolu hastaligi; pnömoni, astim, bronsit, gögüste su toplanmasi, nefes darligi, kist hidatik, plörezi, verem, kronik obstrüktif akciger hastaligi [KOAH), amfizem, idiopatik pulmoner fibrozis (IFP) veya SARS-CoV-Z enfeksiyonu [COVlD-19] arasindan seçilmektedir. ÖRNEKLER Albumin ve parasetamol infüzyon cözeltilerim'n hazirlama yöntemi: Albumin ve parasetamol kombinasyonunu ihtiva eden bir sivi farmasötik bilesim asagidaki gibi hazirlanabîlir: Terapötik miktarda albumin etken maddesi yeterli miktarda enjeksiyonluk su ile çözülerek albumin infüzyon çözeltisi hazirlanir. Es zamanli olarak, terapötik miktarda parasetamol etken maddesi yeterli miktarda enjeksiyonluk su veya propilen glikol ile çözülerek parasetamol infüzyon çözeltisi hazirlanir. Ardindan hazirlanan albumin ve parasetamol infüzyon çözeltileri homojen olarak karistirilir. Elde edilen bilesim, isik geçirmez bir malzemeden mamul olan bir siseye yerlestirilirek azot basinci altinda sisenin kapagi kapatilir. Söz konusu ürün, +4 derecede buzdolabinda muhafaza edilebilir. Albumin ve parasetamol intüzizonu deneyi: Albumin ve parasetamol infüzisyonunun akciger ve/veya solunum yolu hastaliklarinda etkisini degerlendirmek amaciyla 14 hasta ile bir çalisma gerçeklestirilmistir. Bu çalismaya göre, mevcut bulusa ait farmasötik bilesimin uygulanmasinin ardindan 6., 8. ve 12. günlerin sonunda hastalarin albumin degerleri ölçülmüstür. Elde edilen verilere göre; 6., 8. ve 12. günlerin sonunda albumin degerinin her hasta için 2,4'ün üstünde oldugu, diger bir deyisle albumin ve parasetamol kombinasyonu infüzyonunun her bir hastada albumin degerini 2,4'ün üstünde tuttugu görülmüstür. Yetiskin bir bireyin kanindaki albumin degerinin normal araligi 2,4 ila 4,4 g/dl'dir. Albumin degerinin 2,4'ün altina düsmesi durumunda kan plazmasinda yer alan büyük protein molekülleri, dar damar yapilarindan geçemez. Bunun sebebi albumin miktarinin, onkotik basinci dengeleyecek seviyede olmamasidir. Bunun sonucunda kiside, vücut dokularinda sivi birikimi olarak tanimlanabilen ödem olusur. Özellikle el ve ayak bilekleri, bacak, yüz ve göz kapaklarinda ödeme bagli sislikler olusur. Mevcut bulus, albumin infüzyon çözeltisinin en az bir analjezik ajan, tercihen parasetamol infüzyon çözeltisi ile kombine edilmesi adimini ihtiva etmesiyle albuminin kararliligi ve dayanikliligindaki problemlere bir çözüm sunarak ilgili teknikte bilinen hazirlama yöntemlerine kiyasla kolay uygulanabilen, ekonomik ve etkili ve stabil bir ürünün eldesine imkan veren bir yöntem saglamis olmasi bakimindan avantajlidir. Bulusun koruma kapsami ekte verilen istemlerde belirtilmis olup teknikte uzman bir kisinin, bulusun ana temasindan ayrilmadan yukarida anlatilanlar isiginda benzer yapilanmalar ortaya koyabilecegi açiktir. TR TR Description A METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A COMBINATION OF ALBUMIN AND ANALYTICAL AREA Field of the Invention The present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical composition containing a combination of albumin and paracetamol. The present invention also provides a stable pharmaceutical composition obtained by the method of the present invention. State of the Art Albumin is synthesized by the liver and is the most abundant protein type in blood. Approximately 12-14 grams are synthesized in the liver daily. In addition to blood plasma, albumin is a type of protein found in sweat, tears, bile, gastric juice, muscle, and skin. Normally, large proteins that tend to leak into body tissues cannot pass through blood vessels such as capillaries. However, albumin, thanks to the oncotic pressure it provides, allows the passage of these large proteins and other water-soluble substances through narrow vessels. In addition, the pressure it creates within the vessels maintains fluid balance between vessels and tissues. Albumin facilitates the transport of poorly water-soluble fatty acids to tissues and organs via the blood. Fatty acids such as nitric acid, oleic, arachidonic, palmitic, myristic, and linoleic are transported by albumin and utilized by cells. Furthermore, medications taken for therapeutic purposes are bound to albumin and transported to tissues and organs. By binding to certain heavy metal ions, it controls their concentration in the blood. Additionally, it plays a role in neutralizing minerals such as mercury, nickel, zinc, and copper, which can pose a threat to the body, by binding to their ions. Because it makes up 60% of the protein in the blood, albumin prevents fluid accumulation (edema) in the tissues. It also helps maintain the body's acid-base balance and transport nutrients and hormones to body parts. It neutralizes metabolic waste products by binding to water-insoluble waste products formed by the liver's breakdown of erythrocytes. The primary use of human serum albumin is to increase or maintain blood volume in the treatment of trauma, surgery, blood loss, and burns. It is also used in cases of malnutrition, dehydration, chronic infection, and liver or kidney disorders. For example, patent CN 106692951 A relates to a composition containing a growth factor, albumin, and mesenchymal stem cells. The composition is offered for use in the prevention and/or treatment of chronic liver injuries. Albumin, due to its protein structure, is a product with low stability and deteriorates rapidly. The aim is to provide a liquid albumin formulation with improved stability. For this purpose, a composition containing albumin, a solvent, and at least 200 mM cations with a pH of approximately 5.0 to approximately 8.0 is provided. However, there is a continuing need in the relevant technical field for highly stable compositions and formulations of albumin, particularly human albumin. Paracetamol (acetaminophen) is a pharmaceutical active ingredient with analgesic and antipyretic effects. Paracetamol is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract when taken orally and is rapidly distributed to all tissues. Paracetamol, which has poor plasma protein binding, has a plasma half-life of 1-4 hours. While 1-3% of paracetamol is excreted unchanged in the urine, 80% is biologically excreted as glucuronide or sulfate compounds. Although the analgesic effect of paracetamol is mild compared to newer generation analgesics, its almost complete absence of side effects in the gastrointestinal tract, its reliability, and its use in pregnant women make paracetamol a frequently used analgesic. Parol® infusion solution is a clear, light, yellowish solution available for use. Analgesic It is generally used in adults, adolescents, and children weighing more than 33 kg (approximately 11 years of age). It is used in emergency situations where intravenous administration is clinically necessary for the treatment of pain or fever and/or when other routes of administration are not possible (especially after surgery and for the short-term treatment of moderate pain and fever). Parol 10 mg/ml solution for infusion vial contains 10 mg paracetamol per ml of solution. Paracetamol in aqueous solution is known to be prone to hydrolysis. For example, the hydrolysis of paracetamol followed by the formation of p-aminophenol, which can be degraded to quinone, is described in [E. Fairbrother's publication "Acetaminophen" UE. Fairbrother, 1974, Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 3, pp. 1-109]. The rate of degradation of paracetamol increases with increasing temperature and light. This value is minimum at a pH in the region of 6 (KT. Koshy and Paracetamol is also known to be sensitive to oxidation. Therefore, to ensure the stability of paracetamol in aqueous solutions, it is necessary to use antioxidants and/or to remove oxygen from the solution. This imposes additional constraints on the development of a formulation for intravenous injection due to the toxicity of some antioxidants and/or the complexity of removing oxygen, which is readily soluble in water. Depending on the technique used, removal of oxygen may require a significant amount of time. Another disadvantage is that oxidation products convert the aqueous solution into colored compounds that are unsuitable for therapeutic applications. Another group of drugs frequently used for the above-mentioned indications of paracetamol [pain and fever] are Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Ibuprofen, a widely used active ingredient with analgesic and antipyretic effects, belongs to this group of drugs. However, this group of drugs, especially ibuprofen, has side effects such as stomach ulcers, stomach pain, diarrhea, and allergic reactions. More serious side effects include thrombosis (blood clots), including arterial and venous thrombosis, pulmonary embolism, tachycardia, congestive heart failure, and an increased risk of heart attack [Farkouh ME, Greenberg 1D, Jeger RV, et al. Cardiovascuiar outcomes in high-risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen, or lumiracoxib. Annais of the Rheumatic Diseases 2007;66:764-770; Biere-Rafi S, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of pulmonary embolism. 33). For these reasons, new compounds and formulations that exhibit analgesic and antipyretic effects and have minimal side effects will provide advances in the relevant technical field. In light of the above information, it is clear that there is a need in the relevant technical field for pharmaceutical compositions that provide high albumin stability, analgesic and antipyretic effects, and minimized side effects, and methods for their preparation. For this purpose, the present invention provides a method for the preparation of a stable aqueous pharmaceutical composition containing albumin and paracetamol. Brief Description of the Invention The present invention, in one aspect, provides a method for preparing a liquid pharmaceutical composition comprising a combination of albumin and at least one analgesic agent, said method comprising the following steps: - preparing an infusion solution of the active ingredient albumin with a solvent, - preparing an infusion solution of the at least one analgesic agent with a solvent, - homogeneously mixing the infusion solutions of albumin and analgesic agent, and obtaining the final liquid pharmaceutical composition. The analgesic agent in said method is preferably paracetamol. The albumin is preferably human serum albumin. In preferred embodiments, said method further comprises the step of mixing the homogeneously mixed infusion solutions with at least one excipient. The said excipient is preferably selected from a group comprising glucose, fructose, gluconate, mannitol, cysteine hydrochloride monohydrate, disodium phosphate dihydrate, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium sulfite, sodium dithionite, N-acetyl-DL-tryptophan, caprylic acid, saccharic acid, sulfate, furfural, sodium chloride, sodium caprylate, sodium acetyltryptophanate, hydrochloric acid, sodium bicarbonate and combinations thereof. The solvent used in the first and second steps of the method of the invention is preferably selected from a group comprising propylene glycol, glycerin, sorbitol, tetrahydrofuran, ethanol, polyethylene glycol, isopropanol and water for injections. In a preferred embodiment of the method of the present invention, the amount of albumin contained in the final liquid pharmaceutical composition obtained is 0.2 mg/mL. Paracetamol is preferably present in the final liquid pharmaceutical composition in the range of 9.8-1.2 mg/mL. More preferably, the amount of paracetamol is 10 mg/mL. In preferred embodiments of the present invention, the method further comprises the step of placing the final liquid pharmaceutical composition in a bottle made of a light-proof material. In preferred embodiments, the pH value of the final liquid pharmaceutical composition is in the range of 6.3-7.3. More preferably, the pH value of the composition is 7. In another aspect, the invention provides a liquid pharmaceutical composition prepared by the method of the present invention. In another aspect, the invention provides the pharmaceutical composition of the present invention for use in lung and/or respiratory diseases. The lung and/or respiratory disease is selected from pneumonia, asthma, bronchitis, chest fluid, dyspnea, hydatid cyst, pleurisy, tuberculosis, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], emphysema, idiopathic pulmonary fibrosis (IFP) or SARS-CoV-Z infection [COVID-19]. Detailed Description of the Invention In this detailed description, the method of the present invention is explained for a better understanding of the subject matter. The method of the present invention for preparing a liquid pharmaceutical composition involves combining an infusion solution containing a therapeutic amount of albumin and an infusion solution containing at least one analgesic agent. Specifically, the invention aims to provide a method for producing a combination product in liquid form (solution) suitable for intravenous injection. One of the most important parameters in infusion is the stability of the composition and its components. In the method presented within the scope of the invention, a highly stable product is obtained by mixing the albumin infusion solution with the infusion solution of at least one analgesic agent, preferably paracetamol, and thereby obtaining the final infusion solution. The inventors have surprisingly found that combining at least one analgesic agent, preferably paracetamol, with albumin increases the stability and consistency of the albumin. In this way, the need for methods for preparing highly stable albumin compositions within the relevant technical field is met. The albumin mentioned in the present invention is preferably human serum albumin. The analgesic agent mentioned in the present invention is preferably paracetamol. The present inventors have demonstrated for the first time that paracetamol increases the stability and durability of albumin, thereby extending the shelf life of albumin-containing compositions. The method of the present invention is advantageous in that it allows for the creation of a stable, shelf-stable, and effective pharmaceutical composition. Furthermore, combining infusion solutions of albumin and paracetamol active pharmaceutical ingredients within the present method prevents the side effects of ibuprofen, which is used for similar purposes, particularly its blood clotting-causing side effects. Therefore, the preparation method of the present invention enables a faster and more reliable treatment regimen by enabling an effective composition to be obtained economically and easily. Therefore, the present invention provides a method for the preparation of a liquid pharmaceutical composition containing a combination of albumin and at least one analgesic agent, the method comprising the following steps: - preparing an infusion solution of the active ingredient albumin with a solvent, - preparing an infusion solution of at least one analgesic agent with a solvent, - homogeneously mixing the albumin and analgesic agent infusion solutions, and obtaining the final liquid pharmaceutical composition. The analgesic agent in the said method is preferably paracetamol. The albumin in the said method is preferably human serum albumin. Compositions suitable for administration by intravenous injection and/or infusion generally contain diluents, solvents, antioxidants, reducers, isotonic agents, pH adjusting agents, elasticizing agents and similar excipients. In the method presented for preparing said pharmaceutical composition, said composition may include at least one excipient. Said excipient may preferably be selected from a group consisting of glucose, fructose, gluconate, mannitol, cysteine hydrochloride monohydrate, disodium phosphate dihydrate, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium sulfite, sodium dithionite, N-acetyl-DL-tryptophan, caprylic acid, saccharic acid, sulfate, furfural, sodium chloride, sodium caprylate, sodium acetyltryptophanate, hydrochloric acid, sodium bicarbonate and combinations thereof. In the present method, the solvent used in the first and second steps of the method is preferably selected from a group comprising propylene glycol, glycerin, sorbitol, tetrahydrofuran, ethanol, polyethylene glycol, isopropanol and water for injection. In a preferred embodiment of the method of the present invention, the amount of albumin contained in the final liquid pharmaceutical composition is 0.2 mg/mL. For example, 50 mL of solution may contain 10 g of albumin plasma protein. Paracetamol is preferably present in the range of 9.8-0.2 mg/mL in the final liquid pharmaceutical composition obtained. More preferably, the amount of paracetamol is 10 mg/mL. The method of the present invention also includes the step of placing the final liquid pharmaceutical composition obtained in a bottle made of a light-proof material. Here, the pharmaceutical composition can be stored in a dark-colored bottle (vial or vial), for example, and refrigerated at +4°C. Because the pharmaceutical composition obtained by the method of the present invention contains albumin, which is a protein structure, the aim is to prevent albumin from deteriorating under the influence of light. As mentioned above, due to the combination of albumin and paracetamol, the composition obtained by the method of the present invention possesses high stability and durability, as paracetamol surprisingly increases the stability of albumin. Furthermore, placing the final liquid pharmaceutical composition in a bottle made of light-proof material further enhances the stability of the pharmaceutical composition and extends its shelf life. The pH value of the preferred embodiments of the composition prepared by the present method is 6.3-7.3. In particular, pH 7 is stated as the value at which the composition obtained by the present method is the most stable and durable. In another aspect, the invention provides a liquid pharmaceutical composition prepared by the method of the present invention. In another aspect, the invention provides the pharmaceutical composition of the present invention to be used in lung and/or respiratory tract diseases. The lung and/or respiratory tract disease in question is; pneumonia, asthma, bronchitis, chest fluid accumulation, shortness of breath, hydatid cyst, pleurisy, tuberculosis, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], emphysema, idiopathic pulmonary fibrosis (IFP) or SARS-CoV-Z infection [COVID-19]. EXAMPLES Preparation method of albumin and paracetamol infusion solutions: A liquid pharmaceutical composition containing a combination of albumin and paracetamol can be prepared as follows: The albumin infusion solution is prepared by dissolving a therapeutic amount of the active ingredient albumin in a sufficient amount of water for injections. Simultaneously, the paracetamol infusion solution is prepared by dissolving a therapeutic amount of the active ingredient paracetamol in a sufficient amount of water for injections or propylene glycol. The prepared albumin and paracetamol infusion solutions are then mixed homogeneously. The resulting composition is placed in a light-proof bottle, and the bottle is closed under nitrogen pressure. The product can be stored in the refrigerator at +4°C. Albumin and paracetamol infusion experiment: A study was conducted with 14 patients to evaluate the effects of albumin and paracetamol infusion on lung and/or respiratory tract diseases. In this study, albumin values of the patients were measured at the end of the 6th, 8th, and 12th days following administration of the pharmaceutical composition of the present invention. According to the data obtained, it was observed that the albumin value was above 2.4 for each patient at the end of the 6th, 8th, and 12th days; in other words, the infusion of the albumin and paracetamol combination maintained the albumin value above 2.4 in each patient. The normal range of albumin value in the blood of an adult is 2.4 to 4.4 g/dl. When the albumin value falls below 2.4, the large protein molecules in blood plasma cannot pass through narrow vascular structures. This is because the albumin level is not sufficient to balance oncotic pressure. As a result, edema, defined as fluid accumulation in body tissues, occurs. Edema-related swelling occurs particularly in the wrists, ankles, legs, face, and eyelids. The present invention is advantageous in that it provides a solution to problems with albumin stability and durability by combining the albumin infusion solution with at least one analgesic agent, preferably paracetamol infusion solution. It provides a method that is easy to apply, economical, effective, and allows for the production of a stable product compared to preparation methods known in the relevant art. The scope of protection of the invention is stated in the attached claims and it is clear that a person skilled in the art can create similar structures in the light of the above-mentioned without deviating from the main theme of the invention.TR TR

Claims

1.