[go: up one dir, main page]

TR201903859T4 - Bir antitümör antibiyotik ile kombinasyon terapisi. - Google Patents

Bir antitümör antibiyotik ile kombinasyon terapisi. Download PDF

Info

Publication number
TR201903859T4
TR201903859T4 TR2019/03859T TR201903859T TR201903859T4 TR 201903859 T4 TR201903859 T4 TR 201903859T4 TR 2019/03859 T TR2019/03859 T TR 2019/03859T TR 201903859 T TR201903859 T TR 201903859T TR 201903859 T4 TR201903859 T4 TR 201903859T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
combination
doxorubicin
Prior art date
Application number
TR2019/03859T
Other languages
English (en)
Inventor
Moneo Ocaña Victoria
Francisco García Fernández Luis
María Galmarini Carlos
José Guillén Navarro María
Manuel Avilés Marín Pablo
Santamaría Núñez Gema
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of TR201903859T4 publication Critical patent/TR201903859T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, PM01183'ün birçok antikanser ilacı ile, özellikle antitümör platin koordinasyon kompleksleri, antimetabolitler, mitotik inhibitörler, antikanser antibiyotikleri, topoizomeraz I ve/veya II inhibitörleri, proteozom inhibitörleri, histon deasetilaz inhibitörleri, azotlu hardal alkilleyici ajanlar, nitrozüre alkilleyici ajanlar, klasik olmayan alkilleyici ajanlar, östrojen antagonistleri, androjen antagonistleri, mTOR inhibitörleri, tirozin kinaz inhibitörleri arasından seçilen diğer antikanser ilaçları ve aplidin, ET-743, PM02734 ve PM001 04 arasından seçilen diğer ajanlar ile kombinasyonu ve bu kombinasyonların kanser tedavisinde kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR ANTITÜMÖR ANTIBIYOTIK ILE KOMBINASYON TERAPISI BULUSUN ALANI Mevcut bulus, PM01183'ün antikanser antibiyotikleri ile kombinasyonu ve bu kombinasyonlarin kanser tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI Vücudun bir kismindaki hücreler kontrol edilemez sekilde büyümeye basladiginda kanser görülür. Birçok kanser türü olmasina ragmen bunlarin tümü anormal hücrelerin kontrol disi büyümesinden kaynaklanir. Kanser hücreleri civar dokulari istila edebilir ve kan akisi ve Ienfatik sistem yoluyla vücudun diger kisimlarina yayilabilir. Birkaç ana kanser türü mevcuttur. Karsinom, epitel hücrelerden kaynaklanan kontrol edilemez ve progresif bir anormal büyüme olan kötü huylu bir neoplazmdir. Epitel hücreler organlar, damar zarlari ve diger küçük kaviteler dahil olmak üzere vücudun iç ve dis yüzeylerini kaplamaktadir. Sarkoma kemik, kikirdak, yag, kas, kan damarlari veya diger baglayici veya destekleyici dokulardaki hücrelerden kaynaklanan bir kanserdir. Lösemi ise kemik iligi gibi kan olusturan dokuda meydana gelen ve fazla sayida anormal kan hücresinin olusuma ve kan akisina karismasina neden olan bir kanserdir. Lenfoma ve multipl miyelom immün sistemdeki hücrelerden kaynaklanan kanserlerdir. Buna ek olarak kanser invaziv olup, çevre dokulara sizma ve metastaza neden olma egilimindedir. Dogrudan çevre dokulara yayilabilir ve ayni zamanda Ienfatik sistem ve dolasim sistemi üzerinden vücudun diger kisimlarina yayilabilir. Kanser için cerrahi ve lokalize hastaliga yönelik radyasyon ve kemoterapi dahil olmak üzere birçok tedavi mevcuttur. Bununla birlikte birçok kanser türü için mevcut tedavilerin etkinligi sinirlidir ve klinik faydalar gösteren yeni ve gelistirilmis tedavi sekillerine ihtiyaç duyulmaktadir. Bu, özellikle ileri ve/veya metastatik hastalik bulunan hastalar için ve direnç kazanilmasi yüzünden ya da iliskili toksisiteler nedeniyle terapilerin uygulanmasindaki sinirlamalar yüzünden etkisiz veya tolere edilemez hale gelen yerlesik terapilerle daha önceden tedavi edildikten sonra progresif hastaligin nüksettigi hastalar için dogrudur. 1950'Ierden beri, kanserin kemoterapötik yönetimi ile ilgili önemli ilerlemeler kaydedilmistir. Ne yazik ki tüm kanser hastalarinin %50'sinden fazlasi ya ilk terapiye yanit vermemekte ya da tedaviye verilen ilk yanittan sonra nüks ile karsi karsiya kalmakta ve neticede progresif metastatik hastalik yüzünden yasamini yitirmektedir. Bu nedenle yeni antikanser ajanlarinin kesfedilmesi ve tasarlanmasinda süregelen kararlilik kritik önem tasimaktadir. Kemoterapi klasik haliyle temelde DNA, RNA ve protein biyosentezi dahil olmak üzere genel hücresel metabolik süreçleri hedef alarak hizla çogalan kanser hücrelerinin yok edilmesine odaklanmistir. Kanser hücreleri içerisinde belirli kimyasal maddelere nasil etki ettiklerine, ilacin hangi hücresel aktivite veya süreçlere müdahale ettigine ve ilacin hücre siklusunun hangi belirli evrelerini etkiledigine göre kemoterapi ilaçlari birkaç gruba ayrilir. En yaygin olarak kullanilan kemoterapi ilaci türleri arasinda sunlar yer alir: DNA-alkilleyici ilaçlar (mesela siklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, dakarbazin), antimetabolitler (5-fl0r0ürasil, kapesitabin, 6-merkapt0purin, metotreksat, gemsitabin, sitarabin, fludarabin), mitotik inhibitörler (mesela paklitaksel, dosetaksel, vinblastin, vinkristin), antikanser antibiyotikleri (mesela daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, mitoksantron), topoizomeraz I ve/veya II inhibitörleri (mesela topotekan, irinotekan, etopozid, tenipozid) ve hormon terapisi (mesela tamoksifen, flutamid). Ideal antitümör ilaci, kanserli olmayan hücrelere yönelik toksisitesi ile iliskili genis bir indeksle birlikte selektif olarak kanser hücrelerini yok edecek ve ayni zamanda ilaca uzun süreli maruz kalinmasindan sonra dahi kanser hücrelerine karsi etkinligini koruyacaktir. Ne yazik ki bu ajanlarla mevcut kemoterapilerin hiç biri ideal bir profile sahip degildir. Bunlarin çogu çok dar terapötik indekslere sahiptir ve ilaveten bir kemoterapötik ajanin hafif subletal konsantrasyonlarina maruz kalan kanserli hücreler bu ajana direnç ve çogu zaman birkaç baska antitümör ajana çapraz direnç gelistirebilir. Triptamisidin olarak da bilinen PM01183, su anda kanser tedavisi için klinik deneme altinda olan ve asagidaki kimyasal yapiya sahip bir sentetik alkaloiddir: PM01183, solid ve non-solid tümör hücre dizilerine karsi oldukça güçlü bir in vitro aktivitenin yani sira farelerdeki birkaç ksenogreftli insan tümör hücresi dizisinde, mesela meme, böbrek ve yumurtalik kanserindeki dizilerde önemli bir in vivo aktivite göstermistir. PM olugunda guaninlerin kovalent modifikasyonuyla gösterir, bu da sonuçta kanser hücrelerinde DNA çift zincir kiriklari, S-fazi aresti ve apoptoza neden olur. Bu bilesikle ilgili daha fazla bilgi WO içerisinde bulunabilir. Kanser havyan ve insanlarda basta gelen ölüm nedeni oldugundan dolayi kanserden muzdarip hastalara uygulanmak üzere etkin ve güvenli olan bir terapi elde etmek amaciyla birkaç girisimde bulunulmus ve bulunulmaktadir. Mevcut bulusla çözülecek problem kanser tedavisinde faydali olan antikanser terapileri saglamaktir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, PM01183'ün daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D antikanser antibiyotiklerinin antitümör aktivitesini güçlendirdigini saptamistir. Bu nedenle PM01183 ve sözü konusu diger antikanser antibiyotikleri kanser tedavisi için kombinasyon terapisinde basarili bir biçimde kullanilabilir. Bu nedenle farmasötik bilesimler, bu kombinasyon terapilerinin kullanildigi kitler ve her iki ilacin kanser tedavisinde ve kombinasyon terapileri için ilaç üretiminde kullanimlari burada açiklanmaktadir. Burada PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna dayali ve yukarida tanimlanan antikanser antibiyotiklerinden seçilen baska bir antikanser ilacinin kullanildigi kanser tedavisine yönelik etkili kombinasyon terapileri açiklanmaktadir. Bu bulusun bir yönüne uygun olarak bulus, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilen bir antikanser antibiyotiginin terapötik olarak etkili bir miktari ile sinerjistik kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eden kanser tedavisinde kullanima yönelik PM01183'e veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir. Bir baska yönde bulus, ihtiyaç halinde olan bir hastaya PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin bir antikanser antibiyotigi ile sinerjistik kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eden kanser tedavisinde antikanser antibiyotiginin terapötik etkinligini artirmada kullanima yönelik PM01183'e veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna yönlendirilmis olup, antikanser antibiyotigi daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilir. PM01183'Ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir antikanser antibiyotigiyle kombinasyon terapisi ile kanser tedavisi için bir ilaç üretiminde PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimi açiklan ma ktadir. PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve/veya bir antikanser antibiyotigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva eden, kanser tedavisi için kombinasyon terapisinde kullanilacak olan bir farmasötik bilesim açiklanmaktadir. Bulus ayrica PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir dozaj formunu ve daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilen bir antikanser antibiyotiginin bir dozaj formunu ve her iki ilacin sinerjistik kombinasyonda kullanim talimatlarini ihtiva eden, kanser tedavisinde kullanima yönelik bir kiti de kapsamaktadir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1-3. A549 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, mitomisin C ve aktinomisin D ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 4-6. A673 hücreleri karsisinda daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 7-9. SK-MEL-2 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin ve mitomisin C ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 10-13. PC-3 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin, mitomisin C ve aktinomisin D ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 14-16. PANC-1 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 17-19. HGC-27 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 20-23. IGROV-l hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin, aktinomisin D ve mitomisin C ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite Sekil 24-25. HEP-GZ hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin ve doksorubisin ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. Sekil 26-29. MDA-MB-231 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin, aktinomisin D ve mitomisin C ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite Sekil 30-33. HT-29 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin, aktinomisin D ve mitomisin C ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite Sekil 34-37. RXF-393 hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin, doksorubisin, aktinomisin D ve mitomisin C ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite Sekil 38-49. U87-MG hücreleri karsisinda sirasiyla daunorubisin ve doksorubisin ile kombinasyon halinde PM01183'ün in vitro aktivite verisi. edilmis farelerde A2780 tümörlerine iliskin tümör hacmi degerlendirmesi. Sekil 41. PM01183'ün daunorubisin ile kombinasyonunun JURKAT hücre dizisinde etkileri. Sekil 42. PM01183'ün daunorubisin ile kombinasyonunun RAMOS hücre dizisinde etkileri. etkileri. BU LUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Bulusun kapsami istemlerle tanimlanmaktadir. Istemlerin kapsami disinda kalan herhangi bir konu yalnizca bilgi amaçli verilmistir. Açiklamadaki tedavi yöntemlerine referanslar, insan (veya hayvan) vücudunun terapi ile tedavisi Için bir yöntemde kullanima yönelik mevcut bulusun bilesikleri, farmasötik bilesimleri ve ilaçlarina atifta kombine edildigi zaman daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D antikanser antibiyotiklerinin antikanser aktivitesini büyük ölçüde artirdigini bulduk. Bu nedenle mevcut bulus, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyonuna dayali etkili bir kanser tedavisi saglanmasina yöneliktir. Mevcut basvuruda "kanser" ifadesiyle, tümörler, neoplazi ve kötü huylu doku veya hücre nedenli herhangi bir baska kötü huylu hastaligin kapsanmasi amaçlanmistir. Burada kullanildigi haliyle "tedavi etme" terimi, aksi belirtilmedikçe, bu terimin geçerli oldugu hastaligin veya durumun ilerleyisinin ya da bu rahatsizlik veya durumun bir veya daha fazla semptomunun tersine döndürülmesi, hafifletilmesi veya inhibe edilmesi anlamina gelir. Burada kullanildigi haliyle "tedavi" terimi, aksi belirtilmedikçe, bir önceki cümlede tanimlanan "tedavi etme" gibi tedavi etme eylemini ifade eder. Bu tarifname içerisinde kullanildigi haliyle "kombinasyon" teriminin, kanserden muzdarip olan bir hastaya anilan terapötik ajanlarin ayni veya ayri farmasötik formülasyonlarda ve ayni anda ya da ayri zamanlarda uygulanmasini kapsamasi amaçlanmistir Terapötik ajanlar farkli zamanlarda uygulanirsa, güçlendirme etkisinin veya sinerjistik yanitin meydana gelmesini saglamak için yeterince yakin zamanlarda uygulanmalidirlar. Yukarida bahsedildigi gibi PM01183, asagidaki yapiya sahip bir sentetik alkaloiddir: (dogrudan veya dolayli olarak) sunabilen herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati, hidrati, ön ilaci veya herhangi bir baska bilesigi kapsamasi amaçlanmistir. Tuzlarin, solvatlarin, hidratlarin ve ön ilaçlarin hazirlanmasi alanda bilinen yöntemlerle gerçeklestirilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar bir bazik veya asidik parça içeren ana bilesikten geleneksel kimyasal yöntemlerle sentezlenebilir. Genellikle böyle tuzlar örnegin bu bilesiklerin serbest asit veya baz formlarinin, stoikiyometrik miktarda uygun baz veya asitle su içinde veya bir organik çözücü içinde veya bu ikisinin bir karisimi içinde reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir. Genellikle eter, etil asetat, etanol, izopropanol veya asetonitril gibi 5qu olmayan ortam tercih edilir. Asit ekleme tuzlarinin örnekleri arasinda örnegin hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, sülfat, nitrat, fosfat gibi mineral asit ekleme tuzlari ve Örnegin asetat, trifloroasetat, maleat, fumarat, sitrat, oksalat, süksinat, tartrat, malat, mandelat, metansülfonat ve p-toluensülfonat gibi organik asit ekleme tuzlari yer alir. Alkali ekleme tuzlarinin örnekleri arasinda örnegin sodyum, potasyum, kalsiyum ve amonyum tuzlari gibi inorganik tuzlar ve örnegin etilendiamin, etanolamin, N,N-dialkilentanolamin, trietanolamin ve bazik aminoasit tuzlari gibi organik alkali tuzlari yer alir. dönüstürülen türevleri kapsamaktadir. Ön ilaç biyolojik kosullar altinda hidrolize olabilir, oksitlenebilir veya bir baska sekilde reaksiyona sokularak PM01183 olusturulabilir. Ön ilaçlarin örnekleri, PM01183'ün biyolojik olarak hidrolizlenebilen amidler, biyolojik olarak hidrolizlenebilen esterler, biyolojik olarak hidrolizlenebilen karbamatlar, biyolojik olarak hidrolizlenebilen karbonatlar, biyolojik olarak hidrolizlenebilen üreidler ve biyolojik olarak hidrolizlenebilen fosfat analoglari gibi biyolojik olarak hidrolizlenebilen parçalari içeren türevleri ve metabolitlerinin içermekle birlikte bunlarla sinirli degildir. Ön ilaçlar tipik olarak iyi bilinen yöntemlerle, örnegin Burger tarafindan "Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6. Basim (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) ve "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) içerisinde açiklananlarla hazirlanabilir. Ilaveten burada anilan herhangi bir ilaç amorf formda veya kristalin formda ister serbest bilesik olarak ister solvat (örn. hidrat) olarak bulunabilir ve her iki formun mevcut bulus kapsaminda olmasi amaçlanmistir. Çözünme yöntemleri genellikle alanda bilinmektedir. açiklanan gibi bir sentetik proses izlenerek hazirlanabilir. PM01183'Ün ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanilabilecek farmasötik bilesimleri arasinda intravenöz uygulama için uygun yardimci maddeleri içeren çözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, Iiyofilize bilesimler vb. yer alir. Tercihen maddeleri ihtiva eden steril bir Iiyoülize ürün olarak temin edilip saklanabilir. PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farmasötik formülasyonlara bakiniz. PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ya da bu bilesigi ihtiva eden farmasötik bilesimlerin uygulanmasi tercihen intravenöz infüzyonla yapilir. 72 saate kadar olan infüzyon süreleri, daha tercihen 1 ile 24 saat arasi infüzyon süreleri kullanilabilir; yaklasik 1 saat ya da yaklasik 3 saat en çok tercih edilendir. Hastanede bir gece kalinmadan gerçeklestirilecek tedaviye olanak veren kisa infüzyon süreleri özellikle arzu edilir. Ancak infüzyon 24 saat civarinda olabilir veya gerekirse daha uzun olabilir. Tercihen PM01183'ün uygulanmasi periyotlar halinde gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulama programinda PM01183ün intravenöz infüzyonu her periyodun ilk haftasinda hastalara verilir ve hastalar periyodun geri kalaninda iyilesmeye birakilir. Her periyodun tercih edilen süresi 3 ya da 4 haftadir. Gerektiginde çoklu periyotlar verilebilir. PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 3 haftada bir yaklasik 1 saat süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmasi en çok tercih edilen uygulama programi olmakla birlikte diger protokoller de varyasyonlar olarak tasarlanabilir. Mevcut bulusta, kanser tedavisinde PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D antikanser antibiyotikleri ile kombinasyonu özellikle tercih Özellikle tercih edilen kanser türleri akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, idrar kesesi karsinomu, prostat kanseri, pankreas karsinomu, tiroit kanseri, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom (karaciger kanseri olarak da bilinir), meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, özofagus kanseri, nöroblastoma, beyin kanseri, servikal kanser, anüs kanseri, testis kanseri, lösemi, multipl miyelom ve lenfoma arasindan seçilenlerdir. Tercih edilen yapilandirmada bulus, kanser tedavisinde ve daha özel olarak akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, idrar kesesi karsinomu, prostat kanseri, pankreas karsinomu, tiroit kanseri, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, nöroblastoma, beyin kanseri, anüs kanseri, testis kanseri, lösemi, multipl miyelom ve lenfoma tedavisinde PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilen bir antikanser antibiyotiginin kombinasyonuna yöneliktir. Kanser tedavisinde ve daha özel olarak akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, prostat kanseri, pankreas karsinomu, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, beyin kanseri, lösemi ve lenfoma tedavisinde PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin C ve aktinomisin D ile kombinasyonu özellikle tercih edilir. Bulus, burada anilan herhangi bir ilacin, daha önceden açiklandigi gibi geleneksel kimyasal yöntemlerle ana bilesikten sentezlenebilen herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu kapsar. Bir yapilandirmada bulus, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir baska antikanser ilacinin kullanildigi sinerjistik kombinasyonlarla ilgilidir. Sinerjizmin göstergesi kombinasyonlari test ederek ve sonuçlari örnegin Chou-Talalay yöntemiyle veya örnegin Örnekler bölümünde verilenler gibi herhangi bir baska uygun yöntemle analiz ederek elde edilebilir. Sinerjizmin olasi olumlu sonuçlari arasinda 1) terapötik etkinin etkinliginin artirilmasi, 2) toksisitenin önüne geçmek için dozaji azaltirken ayni etkinligin korunmasi veya artirilmasi, 3) ilaç direnci gelistirilmesinin minimize edilmesi veya yavaslatilmasi ve 4) hedefe (veya etkinlik sinerjizmine) karsi konakçi'ya (veya toksisite antagonizmine) karsi seçici sinerjizm saglanmasi yer alir. Buna uygun olarak sinerjizmi olan iki kemoterapötik ajanin bir kombinasyonunda, tedavi rejimi iki ilacin kombinasyonunun sadece bir aditif etki gösterenlerden farkli olacaktir. Bu bakimdan sinerjizm varsa, ayni veya hatta daha yüksek bir etkinlik elde etmek için ajanlarin birinin veya her ikisinin daha az bir dozaji (tek terapide kullanilan miktarlara kiyasla) gerekli olabilir ve olasi toksik yan etkiler azaltilabilir veya hatta önlenebilir. Alternatif olarak kombinasyondaki her iki ilacin dozaji tek basina (tek ajan olarak) verilenlerle ayni ise, kombinasyonun etkinliginde bir artis beklenebilir. Bu nedenle belirli bir ilaç kombinasyonunda sinerjim varligi tedavinin ve/veya tedavi rejiminin uzunlugunu degistirecektir. Bulus, kanser tedavisinde yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin terapötik etkinligini artirmaya veya güçlendirmeye yönelik bir yöntemi açiklamakta olup, bu ihtiyaç halinde olan bir hastaya PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin bu diger antikanser ilaciyla birlikte uygulanmasini ihtiva eder. Terapötik etkinligin artisina veya güçlenisine iliskin bir gösterge kombinasyonlari test ederek ve sonuçlari, örnegin tümör büyüme inhibisyonunu analiz ederek elde edilebilir. Bu tümör büyüme inhibisyonu iki ilaci (PM01183 ve diger ilaç) birlestiren tedavinin ortalama tümör hacminin diger ilacin monoterapi tedavisininki ile karsilastirilarak degerlendirilebilir. Bu bakimdan terapötik etkinligin artisi veya güçlenisi, kombinasyon terapisinin yaniti kombinasyon terapisinde kullanilanla ayni dozda ve programda tek ajan (monoterapi) olarak uygulanan en aktif ilacin en iyi yanitindan daha iyi oldugu zaman belirlenmis olur. Bulusun bu yönü Örnekler bölümünde, özellikle Örnek 13'te daha fazla açiklanacaktir. Bulus, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigiyle kullanildigi kombinasyon terapisi ile kanser tedavisi için bir ilaç üretiminde, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimini açiklamaktadir. Bir baska yönde bulus, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin terapötik olarak etkili bir miktari ile kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eden kanser tedavisinde kullanima yönelik PM01183'e veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir. Mevcut bulusa göre PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve antikanser antibiyotigi ayni ilaç içerisinde ya da ayni anda veya farkli zamanlarda uygulanmak üzere ayri ilaçlar içinde sunulabilir. Tercihen PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve antikanser antibiyotigi farkli zamanlarda uygulanmak üzere ayri ilaçlar olarak sunulur. Ayri olarak ve farkli zamanlarda uygulandiginda ya PM01183 ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ya da antikanser antibiyotigi ilk önce uygulanabilir. Buna ek olarak, her iki ilaç ayni günde veya farkli günlerde uygulanabilir ve tedavi periyodu esnasinda ayni program veya farkli programlar kullanilarak uygulanabilir. Ilaveten her iki ilacin uygulanisi ayni uygulama yoluyla veya farkli yollarla yapilabilir. Örnegin her iki ilaç intravenöz uygulama yoluyla uygulanabilir ya da alternatif olarak bir ilaç oral yoldan ve digeri intravenöz uygulama yoluyla uygulanabilir. Bu nedenle mevcut bulusa uygun farmasötik bilesimler, tüm bilesenleri (ilaçlari) tek bir farmasötik olarak kabul edilebilir formülasyon içinde ihtiva edebilir ya da alternatif olarak bilesenler ayri olarak formüle edilip birbiri ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Alanda uzman kisilerce iyi bilinen çesitli farmasötik olarak kabul edilebilir formülasyonlar mevcut bulusta kullanilabilir. Dahasi uygulama yolu ve bilesimdeki bilesenlerin çözünürlük özellikleri dikkate alinarak alanda uzman kisiler tarafindan mevcut bulus kapsaminda kullanilmak üzere uygun bir formülasyonun seçimi yapilabilir. Kombinasyon kapsamindaki her iki ilacin dogru dozaji belirli formülasyona, uygulama sekline ve tedavi edilen belirli bölgeye, hastaya ve tümöre göre degisiklik gösterecektir. Yas, kilo, cinsiyet, beslenme sekli, uygulama zamani, atilim hizi, hastanin durumu, diger ilaç kombinasyonlari, reaksiyon hassasliklari ve hastaligin siddeti gibi diger faktörler de dikkate alinacaktir. Uygulama maksimum tolere edilen doz içerisinde sürekli olarak veya periyodik olarak gerçeklestirilebilir. Bulusa uygun kombinasyon tek basina ya da çesitli antikanser ajanlarinin veya destekleyici bakim ajanlarinin biri veya daha fazlasi ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Buna ek olarak, tümörün türüne ve hastaligin gelisme evresine göre, mevcut bulusa uygun tedavilerin antikanser etkileri tümör büyümesinin inhibisyonu, tümör büyümesinin geciktirilmesi, tümörün gerilemesi, tümörün büzüsmesi, tedavinin kesilmesi durumunda yeniden tümör büyümesine kadar olan sürenin artmasi, hastaligin ilerleyisinin yavaslamasi ve metastazin önlenmesini içermekle birlikte bunlarla sinirli degildir. Mevcut bulusa uygun bir tedavi böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya, mesela bir insan hastaya uygulandigi zaman, söz konusu tedavinin örnegin antikanser etkisinin derecesi, yanit hizi, hastaligin ilerleyisine kadar olan zaman ve sagkalim orani ile ölçülen bir etki olusturmasi beklenir. Özellikle bulusa uygun tedaviler insan hastalar için, bilhassa nüks yasayan ya da bir önceki kemoterapiye dayanikli olan hastalar için uygundur. Birinci basamak terapi de öngörülmüstür. Bir baska yönde mevcut bulus, en az bir periyot için dozaj birimler halinde PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir arzini ve PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon halinde kullanimi için basili talimatlari ihtiva eden, kanser tedavisinde kullanima yönelik bir kite yöneltilmistir. Ilgili bir yönde mevcut bulus, en az bir periyot için dozaj birimler halinde PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir arzini, en az bir periyot için dozaj birimler halinde yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin bir arzini ve her iki ilacin kombinasyon halinde kullanimi için basili talimatlari ihtiva eden, kanser tedavisinde kullanima yönelik bir kite yöneltilmistir. Bir baska yönde mevcut bulus, PM01183'Ü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi veya eksipiyani ihtiva eden, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon halinde kanser tedavisinde kullanima yönelik bir farmasötik bilesim saglamaktadir. Bir baska yönde mevcut bulus ayrica, PM01183'ü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi ihtiva eden bir farmasötik bilesim saglamaktadir. Bu farmasötik bilesim tercihen kanser tedavisinde kullanima yöneliktir. Bir baska yönde bulus ayrica, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon halinde kanser tedavisinde kullanima yönelik bir bilesimin hazirlanmasinda kullanimi saglamaktadir. Bir baska yönde bulus ayrica, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon terapisinde, kanser tedavisine yönelik kullanimi saglamaktadir. Bir yapilandirmada kanser hücreleri PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile bir kombinasyonu ile temas ettirilir ya da baska bir sekilde muamele edilir. Kanser hücreleri tercihen insana aittir ve aralarinda karsinom hücreleri, sarkoma hücreleri, lösemi hücreleri, Ienfoma hücreleri ve miyelom hücreleri yer alir. Daha tercihen kanser hücreleri akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, idrar kesesi karsinomu, prostat kanseri, pankreas karsinomu, tiroit kanseri, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, özofagus kanseri, nöroblastoma, beyin kanseri, servikal kanser, anüs kanseri, testis kanseri, lösemi, multipl miyelom ve lenfoma hücreleridir. Buna ek olarak kombinasyon kanser hücrelerine karsi, özellikle de yukarida bahsedilen insan kanser hücrelerine karsi sinerjistik bir inhibisyon etkisi sunar. Örnegin, kombinasyon temas edilen kanser hücrelerinin çogalmasini veya sagkalimini inhibe eder. Temas edilmemis kanser hücrelerine kiyasla temas edilen kanser hücrelerinin düsük çogalma veya sagkalim düzeyi, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin kombinasyonunun kanserli bir hastanin tedavisinde etkili oldugunu destekler. Burada ayrica kanser hücrelerinin büyümesini inhibe etmeye yönelik olan ve söz konusu kanser hücrelerinin, yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir baska antikanser ilaci ile sinerjistik kombinasyon halinde PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktari ile temas ettirilmesini ihtiva eden bir yöntem açiklanmaktadir. Bulus, kanser hücrelerinin büyümesini inhibe etmeye yönelik olan ve söz konusu kanser hücrelerinin PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile bir sinerjistik kombinasyonuyla temas ettirilmesini ihtiva eden bir yöntemi açiklamakta olup, söz konusu kombinasyon (i) antikanser antibiyotigi olmadan PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ya da (ii) PM01183 olmadan antikanser antibiyotigine kiyasla kanser hücresi büyümesine karsi iyilestirilmis inhibisyon saglamaktadir. Bir baska yönde bulus, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin bir sinerjistik kombinasyonunu ihtiva eden, kanser hücrelerinin büyümesinin inhibe edilmesine yönelik bir farmasötik bilesim saglamakta olup, söz konusu kombinasyon (i) antikanser antibiyotigi olmadan PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna ya da (II) PM01183 olmadan antikanser antibiyotigine kiyasla kanser hücresi büyümesine karsi iyilestirilmis bir inhibisyon saglamaktadir. Bir baska açiklamada, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotiginin kombinasyonu, in i//i/o olarak tümör büyümesini inhibe eder ya da bir tümörün boyutunu azaltir. Kombinasyon özellikle /77 w'vo olarak büyümeyi inhibe eder ve/veya karsinom, sarkoma, lösemi, lenfoma ve miyelomun boyutunu azaltir. Tercihen kombinasyon in l//VO olarak akciger, sarkoma, kötü huylu melanom, idrar kesesi, prostat, pankreas, tiroit, mide, yumurtalik, hepatom, meme, kolorektal, böbrek, özofagus, nöroblastoma, beyin, servikal, anüs, testis, lösemi, multipl miyelom ve lenfoma tümörlerinde tümör büyümesini inhibe eder. Örnegin bu kombinasyonlar hayvan modellerinde insan kanser ksenogreftlerinin, özellikle de insan mide, pankreas, sarkoma, akciger, kolorektal ve yumurtalik tümörü ksenogreftlerinin boyutunu azaltir veya tümör büyümesini inhibe eder. Bu kombinasyonlarin uygulandigi hayvan modellerinde insan kanser ksenogreftlerinin boyutunda azalma veya büyümesinde azalma da PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyonunun kanserli bir hastanin tedavisinde etkili oldugunu destekler. Dolayisiyla bulus, bir tümörün boyutunun azaltilmasina yönelik bir yöntemi açiklamakta olup, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eder. Bulus, tümörün büyümesinin inhibe edilmesine yönelik bir yöntemi açiklamakta olup, PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarinin yukarida verilen ilaç listesinden seçilen bir antikanser antibiyotigi ile kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eder. Asagidaki örnekler, mevcut bulusu daha fazla açiklamaktadir. ÖRNEKLER ÖRNEK 1. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan akciger karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün akciger karsinomunun tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan akciger karsinoma hücre dizisi A549'dur. A549 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL PenisiIIn-Streptomisin ile takviye edilmis Dulbeco'nun modifiye Eagle ortami (DMEM) içinde 37 °C'de ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra A549 hücrelerinde her ilaç için IC50 degerleri belirlenmistir. Özetle, hücreler toplanmis ve 150 uL kültür ortaminda ,000 hücre yogunlugunda 96 kuyucuklu mikrotitre plakalarinda ekilmis ve sadece tasiyici ile ya da test bilesikleri ile 72 saat süreyle muameleden önce ilaç içermeyen ortamda 24 saat süreyle inkübe edilmistir. Sitotoksik etki, canli hücrelerin mitokondrisinde mor formazana indirgenmis bir tetrazol olan 3-(4,5-DimetiItiyazoI-Z-II)-2,5-difeniltetrazolyum bromürün kullanildigi M'I'I' indirgeme tayini ile ölçülmüstür. M'I'I' (lmg/mL stok çözeltisinin 50uL'si) kuyucuklara ilave edilmis ve formazan kristalleri olusana kadar 37°C'de 8 saat süreyle inkübe edilmistir. Kültür ortamini nazikçe uzaklastirdiktan sonra DMSO ilave edilerek çözünmeyen mor formazan ürünü renkli bir çözelti halinde çözdürülmüstür. Kuyucuklarin absorbansi 540 nm'de optik yogunluk ölçülerek kantifiye edilmistir. Sonuçlar kontrol hücresi büyüme yüzdesi olarak ifade edilmistir. Kombinasyon çalismalari için kullanilan IC50 degerleri (%50 hücre büyümesi inhibisyonu olusturan ilaç konsantrasyonu) Prism v5.02 yazilimi (GraphPad) ile hesaplanmistir. Sonuçlar molar konsantrasyon olarak ifade edilmis ve 2-4 bagimsiz tayinin ortalamasi olarak sunulmustur. Tablo 1'de gösterilmektedir. Tablo 1: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak 1050 degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 3.55E-07 Mitomisin C 2.49E-04 Aktinomisin D 4.70E-09 b. Ikinci tayin setinde, A549 insan tümör hücreleri yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Önceden elde edilen IC50 degerleri her bir bilesik için baslangiç konsantrasyonlari olarak kullanilmistir (%100 tamamlayici (karsit konsantrasyonlar) doz-yanit egrilerinde asagidaki gibi test edilmistir: PM01183'e ait ICso Ajana ait ICso Görsel bir yardimci olarak, yanit degerleri bir saçilim grafiginde isaretlenmis olup, doz oranlari x ekseninde ve % yanit degerleri y ekseninde verilmistir. Iki uç noktasi yanit için yanit degerleri arasinda) bir yatay çizgi çizilmistir. Iki uç noktasindaki yanit degerlerinin asagi yukari esdeger oldugu durumlarda, bu tahmini aditivite çizgisinin üzerinde veya altinda bulunan noktalar sirasiyla antagonistik veya sinerjistik ilaç etkilesimini temsil ettigi seklinde yorumlanabilir. Her ilacin PM01183 ile in vitro kombinasyonlarinin sinerjistik, aditif veya antagonistik olma potansiyeli vardir. Tümör hücrelerine sinerjistik sitotoksisite optimal bir etkidir ve PM01183'ün bir diger ilaçla kombinasyonunun her iki ilacin tek basina oldugu durumdan daha etkili oldugunu gösterir. Bu tayine göre, A549 insan akciger karsinoma hücre dizisinde, PM01183'ün aktinomisin D ile (Sekil 3) kombinasyonunun hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi bulunmustur. ÖRNEK 2. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan sarkoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün sarkoma tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distîle suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan rabdomiyosarkoma hücre dizisi A673'tür. A673 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis Dulbeco'nun modifiye Eagle ortami (DMEM) içinde 37 °C'de ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra A673 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 2'de gösterilmistir. Tablo 2: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 5.20E-07 Mitomisin C 2.99E-06 Aktinomisin D 9.56E-10 b. Ikinci tayin setinde, A673 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC50 konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, A673 insan sarkoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile kombinasyonunun (Sekil 3) ve PM01183'ün aktinomisin D ile kombinasyonunun (Sekil 6) hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi, öte yandan PM01183'ün mitomisin C ile kombinasyonunun (Sekil 5) güçlü sinerjizm gösterdigi bulunmustur. ÖRNEK 3. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan kötü huylu melanom hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün kötü huylu melanomun tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), doksorubisin ve daunorubisin (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'lik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan melanom hücre dizisi SK-MEL-Z'dir. SK-MEL-Z hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis Minimum Esansiyel Ortam Eagle (MEME) içinde 37 °C'de ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra SK-MEL-Z tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 3'te gösterilmistir. Tablo 3: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 1.77E-07 Doksorubisin 3.00E-07 Mitomisin C 9.00E-07 b. Ikinci tayin setinde, SK-MEL-Z insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz ICso konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi M'lT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, SK-MEL-Z insan melanom hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile kombinasyonunun (Sekil 7) ve PM01183'ün doksorubisin ile kombinasyonunun (Sekil 8) hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi, öte yandan PM01183'ün mitomisin C ile kombinasyonunun (Sekil 9) kombinasyonunun güçlü sineijizm sergiledigi bulunmustur. ÖRNEK 4. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan prostat karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün prostat kanserinin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'lik bölüntüsü Ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan prostat adenokarsinoma hücre dizisi PC-3'tür. PC-3 hücreleri Streptomisin ile takviye edilmis Roswell Park Memorial Institute ortami (RPMI) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra PC-3 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 4'te gösterilmistir. Tablo 4: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak IC50 degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 1.15E-06 Doksorubisin 1.48E-06 Mitomisin C 1.00E-05 Aktinomisin D 1.00E-08 b. Ikinci tayin setinde, PC-3 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz ICsu konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, PC-3 insan prostat kanseri hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 10) ve PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 11) kombinasyonunun güçlü sineijizm aktinomisin D ile (Sekil 13) kombinasyonu hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm göstermistir. ÖRNEK 5. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan pankreas karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün pankreas karsinomunun tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan pankreas karsinoma hücre dizisi PANC-l'dir. PANC-l hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin- Streptomisin ile takviye edilmis Roswell Park Memorial Institute ortami (RPMI) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra PANC-1 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 5'te gösterilmistir. Tablo 5: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 8.69E-07 Doksorubisin 3.45E-06 Aktinomisin D 2.20E-08 b. Ikinci tayin setinde, PANC-l insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz ICso konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, PANC-l insan pankreas karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 14) ve PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 15) kombinasyonunun sinerjizm sergiledigi, öte yandan PM01183'ün aktinomisin D ile (Sekil 16) bulunmustur. ÖRNEK 6. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan mide karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün mide kanserinin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'IIk bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan mide karsinoma hücre dizisi HGC-27'dir. HGC-27 hücreleri Streptomisin ile takviye edilmis Iscove'nun modifiye Dulbeco ortami (DMEM) içinde 37 °C ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra HGC-27 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. HGC-27 tümör hücre dizisi için her bir ayri ajanin IC50 degerleri (72 saat ilaç maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 6'da gösterilmistir. Tablo 6: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 3.72E-07 Doksorubisin 5.40E-08 Aktinomisin D 3.74E-09 b. Ikinci tayin setinde, HGC-27 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC50 konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi M'I'I' Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, HGC-27 insan mide karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 17) ve PM01183'ün aktinomisin D ile (Sekil 19) kombinasyonunun güçlü sinerjizm sergiledigi bulunmustur. PM01183'ün doksorubisin ÖRNEK 7. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan yumurtalik karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün yumurtalik kanserinin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan yumurtalik adenokarsinoma hücre dizisi IGROV-l'dir. IGROV- 1 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin- Streptomisin ile takviye edilmis Roswell Park Memorial Institute ortami (RPMI) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra IGROV-l tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 7'de gösterilmistir. Tablo 7: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak IC50 degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 3.55E-07 Doksorubisin 2.59E-07 Aktinomisin D 3.29E-09 Mitomisin C 3.00E-06 b. Ikinci tayin setinde, IGROV-l insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz ICsU konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi M'I'I' Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, IGROV-l insan yumurtalik karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 20) kombinasyonunun sinerjizm sergiledigi bulunmustur. kombinasyonu ise hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjim sergilemistir, öte yandan oranlarinda sinerjizm göstermistir. ÖRNEK 8. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'Ün insan hepatoselüler karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün hepatoselüler kanserin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin ve doksorubisin (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda Ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan hepatoselüler karaciger karsinoma hücre dizisi HepGZ'dir. HepG2 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis Minimum Esansiyel Ortam Eagle (MEME) içinde 37 °C'de ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra HepG2 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. HepG2 tümör hücre dizisi için her bir ayri ajanin ICso degerleri (72 saat ilaç maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 8'de gösterilmistir. Tablo 8: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 3.00E-07 Doksorubisin 2.00E-07 b. Ikinci tayin setinde, HepG2 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC5U konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTF Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, HepGZ insan hepatoselüler hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 24) kombinasyonunun ve PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 25) kombinasyonunun hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi bulunmustur. ÖRNEK 9. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan meme karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün meme kanserinin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'lik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan meme adenokarsinoma hücre dizisi MDA-MB-231'dir. MDA- MB-, 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis Dulbecco'nun modifiye edilmis Eagle ortami (DMEM) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra MDA-MB-231 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 9'da gösterilmistir. Tablo 9: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 3.70E-07 Doksorubisin 6.00E-07 Aktinomisin D 4.54E-10 Mitomisin C 2.00E-06 b. Ikinci tayin setinde, MDA-MB-231 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC50 konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, MDA-MB-231 insan meme karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 26) kombinasyonunun ve PM01183'ün mitomisin C ile (Sekil 29) kombinasyonunun hemen hemen tüm doz oranlarinda sineijizm sergiledigi bulunmustur. PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 27) kombinasyonu ise güçlü sinerjizm sergilemistir ve PM01183'ün aktinomisin D ile (Sekil 28) kombinasyonu sinerjizm sergilemistir. ÖRNEK 10. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan kolorektal karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün kolorektal kanserin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distile suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'lik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan kolon adenokarsinoma hücre dizisi HT-29'dur. HT-29 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin- Streptomisin ile takviye edilmis Dulbecco'nun modifiye Eagle ortami (DMEM) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra HT-29 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. HT-29 tümör hücre dizisi için her bir ayri ajanin ICso degerleri (72 saat ilaç maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 10'da gösterilmistir. Tablo 10: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik ICso (M) Daunorubisin 5.32E-07 Doksorubisin 9.00E-07 Aktinomisin D 3.27E-O9 Mitomisin C 2.00E-06 b. Ikinci tayin setinde, HT-29 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC50 konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi M'I'I' Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, HT-29 insan kolorektal karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 30) ve PM01183'ün mitomisin C ile (Sekil 33) kombinasyonunun güçlü sinerjizm gösterdigi bulunmustur. PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 31) ve PM01183'ün aktinomisin D ile (Sekil 32) kombinasyonu hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm göstermistir. ÖRNEK 11. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan böbrek karsinoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün böbrek kanserinin tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: mitomisin C (steril çift distîle suda hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri), daunorubisin, doksorubisin ve aktinomisin D (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü Ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan böbrek karsinoma hücre dizisi RXF-393'tür. RXF-393 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin- Streptomisin ile takviye edilmis Roswell Park Memorial Institute ortami (RPMI) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra RXF-393 tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 11'de gösterilmistir. Tablo 11: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik Icso (M) Daunorubisin 6.20E-07 Doksorubisin 8.00E-07 Aktinomisin D 7.09E-10 Mitomisin C 9.00E-06 b. Ikinci tayin setinde, RXF-393 insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz IC50 konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon halinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki örnek 1'de açiklandigi gibi MTT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, RXF-393 insan böbrek karsinoma hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 34) kombinasyonunun hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi bulunmustur. PM01183'ün doksorubisin ile (Sekil 35) kombinasyonu 75/25-60/40 doz oranlarinda sinerjizm göstermistir, öte yandan oranlarinda sinerjizm göstermistir. PM01183'ün mitomisin C ile (Sekil 37) kombinasyonu ÖRNEK 12. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan gliyoblastom hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Bu çalismanin amaci, PM01183'ün gliyoblastom tedavisinde kullanilan kemoterapötik ajanlarin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini belirlemektir. Asagidaki ajanlar PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin ve doksorubisin (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesiklerin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan gliyoblastom hücre dizisi U87-MG'dir. U87-MG hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis Minimum Esansiyel Ortam Eagle (MEME) içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama örnek 1'de açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, 72 saatlik ilaç maruziyetinden sonra U87-MG tümör hücre dizisinde her ilaç için ICso degerleri belirlenmistir. maruziyeti) örnek 1'de açiklananla ayni metodoloji kullanilarak hesaplanmis ve tablo 12'de gösterilmistir. Tablo 12: Her ajan için molar konsantrasyon (M) olarak ICso degerleri Bilesik icso (M) Daunorubisin 2.84E-07 Doksorubisin 3.00E-O7 b. Ikinci tayin setinde, U87-MG insan tümör hücreleri örnek 1'de açiklananlarla ayni benzersiz ICsn konsantrasyonlarina sahip kombinasyonda yukarida bahsedilen ajanlarin her biri ile kombinasyon h alinde PM01183 ile inkübe edilmistir. Hücre kültürü ve hücre kaplamasi önceden açiklandigi gibi gerçeklestirilmis ve sitotoksik etki de örnek 1'de açiklandigi gibi M'lT Tayini ile ölçülmüstür. Bu tayine göre, U87-MG insan gliyoblastom hücre dizisinde PM01183'ün daunorubisin ile (Sekil 38) kombinasyonunun hemen hemen tüm doz oranlarinda sinerjizm ve 60/40 doz oranlarinda sinerjizm gösterdigi bulunmustur. ÖRNEK 13. Doksorubisin ile kombinasyon halinde PM01183'ün insan yumurtalik tümörü ksenogreftlerinde etkisini belirlemek için in vivo çalismalar. Bu çalismalarin amaci, insan yumurtalik karsinoma ksenogreft modelini kullanarak PM01183'ün doksorubisinin antitümör aktivitesini güçlendirme yetenegini degerlendirmektir. Tüm deneyler için disi atimik çiplak fareler (Harlan Laboratories Models, S.L. (Barselona, Ispanya) kullanilmistir. Hayvanlar, kafes basina on hayvana kadar olacak sekilde ayri ayri havalandirilmis kafeslerde 12 saat aydinlik-karanlik döngüsünde 21-23 °C'de ve %40-60 nemde barindirilmistir. Farelerin isinimlanmis standart kemirgen yemine ve sterilize suya serbest erisimine izin verilmistir. Tümör implantasyonundan önce en az 5 gün boyunca hayvanlar bir tümör hücresi süspansiyonu ile ortama alistirilmistir. Bu çalismalarda kullanilan tümör modeli, Avrupa Hücre Kültürü Koleksiyonundan alinan 1 cc'lik bir siringa kullanilarak antibiyotik olmadan %50 Matrigel ve %50 serumsuz doksorubisin çalismasinda in vitro olarak pasaj 5'ten) her havyana sag kanattan subkütan yolla implante edilmistir. Tümör ölçümleri dijital kaliper (Fowler Sylvac, $ kullanilarak belirlenmistir. 2 boyutlu tümör ölçümlerinden tümör hacmini (mm3) tahmin etmek üzere iki ucu kabarik elipsoit için hacim hesaplama formülü kullanilmistir: Tümör hacmi (mm3) = [L x WZ] + 2 seklindedir, burada L, uzunluktur ve mm cinsinden en uzun çaptir ve W, genisliktir ve bir tümörün mm cinsinden en kisa çapidir. Birim yogunlugu alinarak hacim agirliga dönüstürülmüstür (yani 1 mm3 = 1 mg) Tümör hacmi ve hayvan agirliklari tedavinin ilk gününden (Gün 0) baslayarak haftada 2-3 kez ölçülmüstür. Tedavi tolere edebilirligi vücut agirligi gelisimi, klinik belirtiler ve enjeksiyon bölgesindeki lokal hasar kanitlari izlenerek degerlendirilmistir. NewLab Oncology Yazilimi (versiyon 2.25.0600) kullanilarak vücut agirligi ve tümör hacmi ölçümlerine göre fareler rastgele biçimde tedavilere ve kontrol gruplarina (N = -7/grup) ayrilmistir. suyla 0.2 mg/mL'IIk bir konsantrasyona sulandirilmistir. PM01183 stok çözeltisi daha sonra %5'Iik enjeksiyonluk glukoz çözeltisinde dozlama formülasyonu konsantrasyonlarina seyreltilmistir. Doksorubisin ise %0.9'luk salin çözeltisinde sulandirilmis, Doksorubisin HCI içeren bir kati toz biçiminde sunulmustur. Bu deneylerde, PM01183 ve doksorubisin tedavilerinin yani sira plasebo haftada bir kez olmak üzere birbirini izleyen 2 haftaya kadar 0 ve 7. Günde intravenöz yoldan uygulanmistir. Doz seviyesi gruplari ya tek ajanlar olarak ya da kombinasyon halinde uygulanmistir. Tedavi gruplarindaki (T) medyan tümör hacminin kontrol grubundaki (T/C x %100) medyan tümör hacmi ile karsilastirmasi antitümör etkinliginin degerlendirilmesi için kullanilmistir. Buna ek olarak güçlendirme, kombinasyon grubunun yaniti kombinasyon terapisinde kullanilanla ayni dozda ve programda tek ajan (monoterapi) olarak uygulanan en aktif ajanin en iyi yanitindan daha iyi oldugu zaman belirlenmis oldu. Son olarak, kantitatif olarak ilaç etkilesimlerinin derecesini ölçen kombinasyon indeksi son ölçüm gününde (PM01183 ve doksorubisin çalismasi için Gün 10) her deney grubu için tedavi ile edilen fraksiyonlarindan elde edilmistir, Fa (1 -T/C olarak tanimlanmistir). Tablo 13'te, her ikisi de her doz seviyesi için tek ajan olarak ve kombinasyon halinde uygulanan PM01183 ve doksorubisin ile elde edilen % T/C degerleri bildirilmektedir ve Sekil 40'ta, en yüksek iki oranda dozlanan gruplar için plasebo, PM01183, doksorubisin ve ilgili kombinasyonlarla tedavi edilen farelerde A2780 tümörlerinin tümör hacmi degerlendirmesi gösterilmektedir. Su günlerde °/o T/C Grup Doz _ 0 3 5 7 10 malzemeleri (Kontrol 10 ml/kg Plasebo - - - - - Su günlerde °/o T/C Grup Doz _ 0 3 5 7 10 malzemeleri 0.18 mg/kg PM01183 8.0 mg/kg Doksorubisin 0.135 mg/kg PM01183 6.0 mg/kg Doksorubisin 4.0 mg/kg Doksorubisin 2.0 mg/kg Doksorubisin Plasebo: 100 mg Sukroz+ Potasyum dihidrojen fosfat 6.8 mg + Fosforik asit (gerektigi kadar) (pH 3.8-4.5) içeren ve 1 mL'Iik infüzyonluk suyla sulandirmis Iiyofilize pasta. Bu tayinlere göre, PM01183 ve doksorubisin kombinasyon tedavisinin A2780 yumurtalik hücrelerinin büyümesinin inhibisyonunda etkili oldugu ve yüksek doz verilmis iki grupta olarak anlamli bir (P<0.01) tümör düsüsü sagladigi bulunmustur. Dahasi PM01183 ve doksorubisin kombinasyonu bu deneyde daha aktif olan tek ajana göre daha düsük T/C degerleri saglamistir (8 mg/kg dozda doksorubisin). Spesifik olarak kombinasyona (8 mg/kg doksorubisin + 0.18 mg/kg PM01183) karsi tek basina doksorubisinin (8 mg/kg kombine edildiginde antitümör aktivitesindeki güç artisi net biçimde gözlenmistir. Ayrica medyan-etki prensibine göre, PM01183 ve doksorubisin kombinasyonu 1'den küçük olan CI degerleri vermistir (0.8'den büyük Fa'da), bu da yumurtalik A2780 ksenogreftli tümör tasiyan farelerde sinerjizme isaret etmektedir. ÖRNEK 14. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan lösemi hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Asagidaki ajan PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen bilesigin 50 uL'lik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan lösemi hücre dizisi Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonundan (ATCC) alinan JURKAT'tir. JURKAT hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L- glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis fenol kirmizisi içermeyen RPMI ortami içinde 37 °C'de ve %5 COZ'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama iki kisim halinde yapilmistir: a. Birinci tayin setinde, farkli hücre dizilerine karsi her bir bilesigin göreceli gücü 72 saat maruziyetli in vitro sitotoksisite tayini kullanilarak belirlenmistir. Özetle, hücreler 150 uL kültür ortaminda kuyucuk basina 50000 hücre yogunlugunda 96 kuyucuklu mikrotitre plakalarinda ekilmis ve sadece tasiyici ile ya da test bilesikleri ile 72 saat süreyle muameleden önce ilaç içermeyen ortamda 4-6 saat süreyle inkübe edilmistir. Inkübasyondan sonra sitotoksik etki MiT indirgeme tayini kullanilarak degerlendirilmistir. 50|JL MiT çözeltisi (1 mg/mL) kuyucuklara ilave edilmis ve formazan kristalleri olusana kadar 37°C'de 15-17 saat inkübe edilmistir. Kültür ortamini nazikçe uzaklastirdiktan sonra DMSO ilave edilerek çözünmeyen mor formazan ürünü renkli bir çözelti halinde çözdürülmüstür. Kuyucuklarin absorbansi 540 nm'de optik yogunluk ölçülerek kantifiye edilmistir. Sonuçlar kontrol hücresi büyüme yüzdesi olarak ifade edilmistir. Kombinasyon çalismalari Için kullanilan EC50 degerleri (yari maksimal etkinlik konsantrasyonu) Prism v5.02 yazilimi (GraphPad) kullanilarak hesaplanmistir. EC50 molar konsantrasyon olarak ifade edilmis ve en az üç bagimsiz tayinin ortalamasi olarak sunulmustur. Her ilaç için elde edilen tek tek EC50 degerleri tablo 14'te gösterilmistir. Tablo 14: JURKAT tümör hücre dizisi için ajanlarin her biri için molar konsantrasyon (M) olarak EC50 degerleri. Bilesik EC50 (M) Daunorubisin 7.92E-07 b. Ikinci deney setinde, hem tek basina hem de iki ilaç kombinasyonu olarak test edilen ajanlar için konsantrasyon-yanit egrileri önceki paragrafta açiklananla ayni metodoloji kullanilarak gerçeklestirilmistir. Bu çalismada PM01183 ve diger standart ilaçlar için ilgili EC50 degeri arasindaki anlamli farklar dikkate alindiginda, iki ilaç için sabit konsantrasyonlardaki farkli oranlar kullanilmistir. Normalde, sabit konsantrasyonlarin oranlarinin seçimi her ilaç için EC50 degerinde esdeger oran (1:1) ve bunun altinda veya üzerinde olan her ilaç için ilgili EC50 degerlerinin farkli yüzdelerini temsil eden birkaç diger orandir. Bu baslangiç konsantrasyonlari kullanilarak sabit seri seyreltiler yapilarak tek basina ve kombinasyon halinde her ilaç seti için konsantrasyon-yanit egrileri üretilmistir. Her ilacin tek basina etkisine nazaran iki ilaç kombinasyonunun tümör hücrelerinin viyabilitesi üzerine etkisi medyan-etki prensibine dayali (Chou and Talalay, Adv. Medyan-etki denklemi: fa / fu = (C / Cm)m (burada C ilaç konsantrasyonudur, Crn medyan-etki konsantrasyonudur (yani çalisma kapsaminda sistemi %50'ye kadar inhibe eden ICSO, EDSO veya LDSO), fa ilaç konsantrasyonundan (C) etkilenen hücre fraksiyonudur, fu etkilenmeyen fraksiyondur ve m, konsantrasyon-yanit egrisinin sigmoidisite katsayisidir), belirli bir biyolojik sistemde bir ilacin konsantrasyonu ile etkisi arasindaki iliskiyi tarif eder. Bu denkleme göre, "kombinasyon indeksi" (CI) terimi ilaç etkilesimleri derecesinin kantitatif bir ölçümü olarak kullanilir. Kombinasyon indeksi (CI) asagidaki denklemle belirlenir: burada (Cx)1, tek basina ilaç 1'in bir sistemin x yüzdesini inhibe eden konsantrasyonudur; (CX)2, tek basina ilaç 2'nin bir sistemin x yüzdesini inhibe eden konsantrasyonudur ve (C1) + (C)2, ilaç 1 ve ilaç 2'nin kombinasyon halinde yine sistemin X yüzdesini inhibe eden konsantrasyonlaridir. CI degerleri denklemin farkli fa degerleri için (yani farkli derecelerde hücre büyümesi inhibisyonu için) çözülmesiyle hesaplanmistir. <1 olan CI degerleri sinerjiyi gösterir, 1 degeri aditif etkileri gösterir ve 1 degerleri antagonizmi gösterir. Veriler CalcuSyn yazilimi (Biosoft, Cambridge, Birlesik Krallik) kullanilarak analiz edilmistir. Istatistiki analiz ve grafikler için Prism yazilimi (GraphPad, San Diego, ABD) kullanilmistir. Sonuçlarin tümü en az üç bagimsiz deneyin ortalamasini temsil etmektedir. Test edilen ilaç kombinasyonlarinin hücre çogalmasi üzerine etkisi Sekil 41'de gösterilmistir: daunorubisin ile kombinasyonu (Sekil 41), her iki bilesigin belirli konsantrasyonlarinda aditif ya da sinerjistiktir. ÖRNEK 15. Kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde PM01183'ün insan Ienfoma hücre dizilerine etkisini belirlemek için in vitro çalismalar. Asagidaki ajan PM01183 ile kombinasyon halinde degerlendirilmistir: daunorubisin (saf DMSO'da hazirlanan ve -20°C'de saklanan bu bilesigin stok çözeltileri). Serum içermeyen kültür ortaminda ilave seri seyreltiler hazirlanarak nihai 4X konsantrasyonu elde edilmistir. Kuyucuk basina seyreltilen her bilesigin 50 uL'Iik bölüntüsü ilave edilmistir. Bu tayin için seçilen insan Ienfoma hücre dizileri Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonundan (ATCC) alinan RAMOS ve U-937'dir. RAMOS ve U-937 hücreleri %10 Fetal Bovin Serumu (FBS), 2 mM L-glutamin ve 100 birim/mL Penisilin-Streptomisin ile takviye edilmis fenol kirmizisi içermeyen RPMI ortami Içinde 37 °C'de ve %5 C02'de ve %95 nemde muhafaza edilmistir. Tarama daha önceden örnek 14'te açiklandigi gibi iki kisim halinde yapilmistir. Birinci tayin setinde, tablo 15 ve 16'da gösterildigi gibi her ilaç için tek tek EC50 degerleri belirlenmistir. Tablo 15: RAMOS tümör hücre dizisi için ajanlarin her biri için molar konsantrasyon (M) olarak EC50 degerleri. Bilesik EC50 (M) Daunorubisin 3.15E-07 olarak EC50 degerleri. Bilesik EC50 (M) Daunorubisin 3.04E-07 Ikinci tayin setinde, hem tek basina hem de iki ilaç kombinasyonu halinde test edilen ajanlar için konsantrasyon-yanit egrileri gerçeklestirilmistir. Ilaç konsantrasyonlarinin etkileri örnek 14'te açiklandigi gibi Chou ve Talalay yöntemiyle degerlendirilmistir. Test edilen ilaç kombinasyonlarinin hücre çogalmasi üzerine etkisi Sekil 42-43'te gösterilmistir: - PM ve U-937 (Sekil 43) hücre dizilerinde PM01183'ün daunorubisin ile kombinasyonu en azindan aditif olup, bir dereceye kadar sinerjistik etki (CI< 1) vermistir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (10)

ISTEMLER
1. PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin bir antikanser antibiyotiginin terapötik olarak etkili bir miktari ile sinerjistik kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eden kanser tedavisinde kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, antikanser antibiyotigi daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilir. .
Ihtiyaç halinde olan bir hastaya PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu antikanser antibiyotigi ile sinerjistik kombinasyon halinde uygulanmasini ihtiva eden kanser tedavisinde bir antikanser antibiyotiginin terapötik etkinligini artirmada kullanima yönelik PM01183'e veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, antikanser antibiyotigi daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilir. .
Istem 1 veya Z'ye göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve antikanser antibiyotigi ayni ilacin parçasini olusturur. .
Istem 1 veya Z'ye göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve antikanser antibiyotigi ayni anda veya farkli zamanlarda uygulanmak üzere ayri ilaçlar olarak sunulur. .
Istem 4'e göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve antikanser antibiyotigi farkli zamanlarda uygulanmak üzere ayri ilaçlar olarak sunulur. .
Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, antikanser antibiyotigi daunorubisin, doksorubisin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilir. .
Önceki istemlerden birine göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, antikanser antibiyotigi doksorubisindir.
8. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, tedavi edilecek kanser akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, idrar kesesi karsinomu, prostat kanseri, pankreas karsinomu, tiroit kanseri, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, özofagus kanseri, nöroblastoma, beyin kanseri, servikal kanser, anüs kanseri, testis kanseri, lösemi, multipl miyelom ve lenfoma arasindan seçilir. .
Istem 8'e göre kullanima yönelik PM01183 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, tedavi edilecek kanser akciger kanseri, sarkoma, kötü huylu melanom, prostat kanseri, pankreas karsinomu, mide karsinomu, yumurtalik kanseri, hepatom, meme kanseri, kolorektal kanser, böbrek kanseri, beyin kanseri, lösemi ve lenfoma arasindan seçilir.
10. PM01183'ün veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir dozaj formunu ve bir antikanser antibiyotiginin bir dozaj formunu ve önceki istemlerden herhangi birine göre iki ilacin sinerjistik kombinasyon halinde kullanim talimatlarini ihtiva eden, kanser tedavisinde kullanima yönelik bir kit olup, antikanser antibiyotigi daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, idarubisin, valrubicin, mitomisin C ve aktinomisin D arasindan seçilir
TR2019/03859T 2010-11-12 2011-11-11 Bir antitümör antibiyotik ile kombinasyon terapisi. TR201903859T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382300 2010-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201903859T4 true TR201903859T4 (tr) 2019-04-22

Family

ID=44936282

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/03859T TR201903859T4 (tr) 2010-11-12 2011-11-11 Bir antitümör antibiyotik ile kombinasyon terapisi.
TR2019/04459T TR201904459T4 (tr) 2010-11-12 2011-11-11 Bir mitotik inhibitör ile kombinasyon terapisi.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/04459T TR201904459T4 (tr) 2010-11-12 2011-11-11 Bir mitotik inhibitör ile kombinasyon terapisi.

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20130266666A1 (tr)
EP (6) EP2786756B1 (tr)
JP (4) JP6382516B2 (tr)
KR (9) KR20170096065A (tr)
CN (3) CN105664165A (tr)
AU (4) AU2011328004C1 (tr)
BR (4) BR122017028568B1 (tr)
CA (4) CA2995033C (tr)
CY (4) CY1117466T1 (tr)
DK (4) DK2786756T3 (tr)
ES (4) ES2719091T3 (tr)
HK (1) HK1202422A1 (tr)
HR (4) HRP20160361T1 (tr)
HU (4) HUE042801T2 (tr)
LT (3) LT2786753T (tr)
ME (3) ME02395B (tr)
PL (4) PL2786754T3 (tr)
PT (3) PT2786754T (tr)
RS (4) RS60236B1 (tr)
RU (4) RU2605335C2 (tr)
SI (4) SI2637663T1 (tr)
SM (4) SMT201900190T1 (tr)
TR (2) TR201903859T4 (tr)
WO (1) WO2012062920A1 (tr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
LT2786753T (lt) * 2010-11-12 2019-04-10 Pharma Mar S.A. Derinių terapija su antinavikiniu antibiotiku
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
KR101588949B1 (ko) * 2014-03-13 2016-01-29 아주대학교산학협력단 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제
WO2016120853A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Glax Llc Compositions and methods for monitoring, diagnosis, prognosis, detection, and treatment of cancer
CA3239447A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CA3117666A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Syndevrx, Inc. Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof
AU2020342483A1 (en) * 2019-09-03 2022-04-14 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin in the treatment of malignant mesothelioma
KR20210049403A (ko) * 2019-10-25 2021-05-06 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 조성물
AU2020388196B2 (en) * 2019-11-21 2025-08-14 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
WO2021228414A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
MA56827B2 (fr) * 2019-11-21 2023-09-27 Pharma Mar Sa Procédés de traitement du cancer du poumon à petites cellules avec des formulations de lurbinectédine
CN111298122B (zh) * 2019-12-04 2021-12-21 哈尔滨商业大学 用于治疗小细胞肺癌的药物组合物及其应用
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN113491771A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 苏州大学 小分子化合物在制备glut5摄取转运果糖的抑制剂中的应用
EP4141110A4 (en) 2020-04-24 2025-04-09 Sf Biotech Laboratuvar Danismanlik Anonim Sirketi Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus
JP7669053B2 (ja) * 2020-07-01 2025-04-28 ニュー キャンサー キュア－バイオ カンパニー リミテッド ３－ケトアシルｃｏａタイオレース阻害剤とカルニチンアシルカルニチンキャリア阻害剤を含む癌の予防または治療のための医薬組成物
CN118576611A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗尤文氏肉瘤的药物中的用途
CN112870194B (zh) * 2021-01-06 2022-06-21 广州医科大学附属肿瘤医院 治疗肝癌的组合物及其应用
CN115957188A (zh) * 2021-06-17 2023-04-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用
CN115246846B (zh) * 2021-11-19 2024-10-01 江苏慧聚药业股份有限公司 卢比替定新晶型及其制备
WO2023165603A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Dna-pk inhibitor and combination use thereof
WO2024188978A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-19 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin as mcl-1 inhibitor and combinations thereof for use in treating cancer
EP4563149A1 (en) * 2023-11-30 2025-06-04 Pharma Mar, S.A. Lurbinectedin, ecubectedin and a related compound for use in the treatment of skin cancers
WO2025228596A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of pm14 and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer
WO2025228597A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Pharma Mar, S.A. Combination of compound ia and a topoisomerase i inhibitor in the treatment of cancer

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
WO1987007610A2 (en) 1986-06-09 1987-12-17 University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5256663A (en) 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5478932A (en) 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
PT1067933E (pt) 1998-04-06 2007-11-15 Univ Illinois Ecteinascidinas semi-sintéticas
CZ302168B6 (cs) 1998-05-11 2010-11-24 Pharma Mar, S. A. Metabolity ecteinascidinu 743
US6124292A (en) 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
AR035842A1 (es) 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
WO2001053299A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
AU784249C (en) 2000-04-12 2007-05-03 Pharma Mar S.A. Antitumoral ecteinascidin derivatives
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
SK287901B6 (sk) * 2000-11-06 2012-03-02 Pharma Mar, S. A. Use of Ecteinascidin 743 for preparation of medicament for effective antitumor treatment
SE0102232L (sv) 2001-06-25 2003-02-06 Anoto Ab Förfarande och anordning i ett digitalt kommunikationssystem
GB0119243D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
JP3835763B2 (ja) 2002-08-19 2006-10-18 ファイザー・プロダクツ・インク 増殖亢進疾患のための組み合わせ治療
CA2501089C (en) 2002-10-18 2012-07-17 Pharma Mar, S.A.U. 4-methylhexanoic kahalaide f compound
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
US7393277B2 (en) * 2003-08-25 2008-07-01 Igt Horseshoe payline system and games using that system
CA2544320A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
CA2545054A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
CA2566156A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Method for treating abnormal cell growth
NZ554761A (en) 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
SI1827437T1 (sl) * 2004-12-15 2012-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Kombinacije terapevtskih sredstev za zdravljenje raka
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
RS54928B1 (sr) * 2006-02-28 2016-10-31 Pharma Mar Sa Poboljšano lečenje multiplog mijeloma
KR20110025178A (ko) * 2008-05-16 2011-03-09 파르마 마르 에스.에이. Ｐｍ00104 및 다른 항종양제를 이용한 복합 치료법
LT2786753T (lt) * 2010-11-12 2019-04-10 Pharma Mar S.A. Derinių terapija su antinavikiniu antibiotiku

Also Published As

Publication number Publication date
EP2786755A2 (en) 2014-10-08
CA2995025C (en) 2020-04-28
SMT201900186T1 (it) 2019-05-10
HUE042802T2 (hu) 2019-07-29
US20180078551A1 (en) 2018-03-22
DK2637663T3 (en) 2016-04-18
CA2995018C (en) 2021-04-20
KR20130140071A (ko) 2013-12-23
AU2016200191B2 (en) 2018-01-18
JP6724055B2 (ja) 2020-07-15
JP2018100302A (ja) 2018-06-28
EP2786754A2 (en) 2014-10-08
EP2786756A3 (en) 2014-10-29
KR20170057472A (ko) 2017-05-24
HK1188572A1 (zh) 2014-05-09
HRP20190554T1 (hr) 2019-05-03
CA2817420C (en) 2019-09-24
EP2786755A3 (en) 2014-10-29
ES2569180T3 (es) 2016-05-09
RU2018102078A3 (tr) 2021-04-20
RU2016144668A (ru) 2018-12-18
BR112013011480A8 (pt) 2018-01-02
AU2016200191A1 (en) 2016-02-04
KR102247982B1 (ko) 2021-05-04
SI2786753T1 (sl) 2019-05-31
RU2016144668A3 (tr) 2020-03-25
EP2637663B1 (en) 2016-02-24
KR102301175B1 (ko) 2021-09-10
PL2786753T3 (pl) 2019-09-30
JP6382516B2 (ja) 2018-08-29
RU2018102080A (ru) 2019-07-19
HUE027516T2 (en) 2016-10-28
JP2013542241A (ja) 2013-11-21
CN103282037A (zh) 2013-09-04
PL2786754T3 (pl) 2019-07-31
RU2757373C2 (ru) 2021-10-14
CN105664165A (zh) 2016-06-15
ME03408B (me) 2020-01-20
JP2018100303A (ja) 2018-06-28
EP2637663A1 (en) 2013-09-18
EP2786753A3 (en) 2014-10-29
HRP20160361T1 (hr) 2016-05-06
EP2786754B1 (en) 2019-01-09
EP2786753A2 (en) 2014-10-08
DK2786753T3 (en) 2019-04-15
WO2012062920A1 (en) 2012-05-18
BR112013011480A2 (pt) 2016-08-09
CA2817420A1 (en) 2012-05-18
KR101716804B1 (ko) 2017-03-15
US11590129B2 (en) 2023-02-28
BR122017028566B1 (pt) 2022-03-03
KR20160088956A (ko) 2016-07-26
HUE042801T2 (hu) 2019-07-29
RU2018102080A3 (tr) 2021-04-12
AU2011328004C1 (en) 2017-01-19
AU2017276155A1 (en) 2018-01-04
SMT201600112B (it) 2016-07-01
SI2786754T1 (sl) 2019-05-31
KR20170058454A (ko) 2017-05-26
LT2786753T (lt) 2019-04-10
EP2786754A3 (en) 2014-10-29
SMT202000211T1 (it) 2020-05-08
HK1202419A1 (en) 2015-10-02
HK1202422A1 (en) 2015-10-02
EP3666275A2 (en) 2020-06-17
PT2786756T (pt) 2020-05-07
LT2786754T (lt) 2019-04-10
KR20170124641A (ko) 2017-11-10
CY1122904T1 (el) 2021-10-29
CY1121501T1 (el) 2020-05-29
ES2790414T3 (es) 2020-10-27
KR20170096224A (ko) 2017-08-23
EP2786753B1 (en) 2019-01-09
HK1202421A1 (en) 2015-10-02
PT2786753T (pt) 2019-04-24
EP2786756A2 (en) 2014-10-08
US20130266666A1 (en) 2013-10-10
AU2017276157B2 (en) 2019-03-07
CN103282037B (zh) 2017-04-05
AU2017276157A1 (en) 2018-01-04
KR20170096065A (ko) 2017-08-23
EP3666275A3 (en) 2020-09-09
AU2017276155B2 (en) 2019-03-07
ME02395B (me) 2016-09-20
CY1117466T1 (el) 2017-04-26
PL2786756T3 (pl) 2020-07-13
CA2995033C (en) 2020-04-28
SMT201900190T1 (it) 2019-05-10
KR102452022B1 (ko) 2022-10-06
ES2719091T3 (es) 2019-07-08
HRP20200696T1 (hr) 2020-07-24
SI2786756T1 (sl) 2020-07-31
AU2011328004A1 (en) 2013-05-30
CA2995033A1 (en) 2012-05-18
CN106860870B (zh) 2020-03-31
BR112013011480B1 (pt) 2022-03-22
CA2995025A1 (en) 2012-05-18
CY1121504T1 (el) 2020-05-29
HK1202423A1 (en) 2015-10-02
EP2786756B1 (en) 2020-03-11
RS58609B1 (sr) 2019-05-31
DK2786754T3 (en) 2019-04-15
JP6724056B2 (ja) 2020-07-15
LT2786756T (lt) 2020-05-11
TR201904459T4 (tr) 2019-05-21
CA2995018A1 (en) 2012-05-18
CN106860870A (zh) 2017-06-20
HRP20190565T1 (hr) 2019-05-17
ES2719052T3 (es) 2019-07-08
US20230404999A1 (en) 2023-12-21
PL2637663T3 (pl) 2016-08-31
RS60236B1 (sr) 2020-06-30
JP2016138133A (ja) 2016-08-04
JP6723815B2 (ja) 2020-07-15
SI2637663T1 (sl) 2016-05-31
DK2786756T3 (en) 2020-04-27
RU2767664C2 (ru) 2022-03-18
US20180078550A1 (en) 2018-03-22
RS58608B1 (sr) 2019-05-31
BR122017028570B1 (pt) 2022-03-03
RU2018102078A (ru) 2019-07-19
KR20190130078A (ko) 2019-11-20
RU2013126630A (ru) 2014-12-20
HUE049389T2 (hu) 2020-09-28
RU2743643C2 (ru) 2021-02-20
RU2605335C2 (ru) 2016-12-20
RS54648B1 (sr) 2016-08-31
US20180008602A1 (en) 2018-01-11
KR20210046853A (ko) 2021-04-28
AU2011328004B2 (en) 2016-07-14
ME03501B (me) 2020-04-20
PT2786754T (pt) 2019-04-24
BR122017028568B1 (pt) 2022-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201903859T4 (tr) Bir antitümör antibiyotik ile kombinasyon terapisi.
HK1202421B (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
HK1202419B (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
HK1202423B (en) Combination therapy with a topoisomerase inhibitor
HK1188572B (en) Combination therapy with an antitumor alkaloid