[go: up one dir, main page]

TR201815394T4 - Çözünmez ilacın katı dispersiyonları ve bunun hazırlama yöntemi. - Google Patents

Çözünmez ilacın katı dispersiyonları ve bunun hazırlama yöntemi. Download PDF

Info

Publication number
TR201815394T4
TR201815394T4 TR2018/15394T TR201815394T TR201815394T4 TR 201815394 T4 TR201815394 T4 TR 201815394T4 TR 2018/15394 T TR2018/15394 T TR 2018/15394T TR 201815394 T TR201815394 T TR 201815394T TR 201815394 T4 TR201815394 T4 TR 201815394T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
solid dispersion
active ingredient
weight
dispersion according
water
Prior art date
Application number
TR2018/15394T
Other languages
English (en)
Inventor
Ki Baek Myoung
Pegan Augustin
Original Assignee
Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sk Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of TR201815394T4 publication Critical patent/TR201815394T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/60—Mixing solids with solids
    • B01F23/66—Mixing solids with solids by evaporating or liquefying at least one of the components; using a fluid which is evaporated after mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/80—After-treatment of the mixture
    • B01F23/81—Grinding the mixture
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • B01F2035/99—Heating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/40—Mixers with rotor-rotor system, e.g. with intermeshing teeth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir taşıyıcı olarak aktif bileşenin erime noktasından daha düşük bir cam geçiş sıcaklığına sahip suda çözünür bir polimer ve aktif bir bileşen olarak karbamik asit 3-(4-benziloksi-fenil)-izoksazol-5-ilmetil ester içermesi ile karakterize edilen katı bir dispersiyon ile ilgilidir ve eriyik çekme vasıtasıyla hazırlanır. Mevcut buluşa ait katı dispersiyon, oral olarak uygulandığında biyoyararlanımı etkili bir şekilde geliştirmek üzere çözünmez bir ilaç olan aktif bileşenin çözünürlüğünü ve ayrışma hızının gözle görülür şekilde arttırır.

Description

TARIFNAME çözüNMEz ILACIN KATI DISPERSIYONLARI VE BUNUN HAZIRLAMA YÖNTEMI Teknik Saha Talep edilen bulus, oral olarak uygulandiginda çözünmez bir ilacin biyoyararlaniminin gelistirilmesine yönelik kullanilabilen kati bir dispersiyon, özelikle çözünmez ilacin kati bir dispersiyonu, karbamik asit 3-(4-benzil0ksi-feniI)-izoksazol-5-ilmetil ester ve bunun bir eriyik çekme ile hazirlanmasi yöntemi ile ilgilidir.
Alt Yapi Teknik Karbamik asit 3-(4-benziloksi-fenil)-izoksazoI-5-ilmetil ester, asagidaki formüle sahip bir azol derivesidir: bilesik, sinir hücresi için yüksek bir koruma etkinligine sahiptir ve dolayisiyla sinir hücrelerinin ölümü veya nörodejenerasyon ile iliskili bu tür hastaliklara terapötik bir etki gösterir. Ancak su içinden oldukça düsük bir çözünürlüge sahip oldugundan oral olarak uygulandiginda oldukça düsük biyoyararlanim gösterir. aktif bilesen olarak karbamik asit 3-(4-benziIoksifeniI)-izoksazoI-5-ilmetil esterin ("CBI") kati bir formunu açiklar. Çözünmez ilaçlar, su içindeki düsük çözünürlükleri nedeniyle mide sivisi, vücut sivilari, vb. içinde düsük bir çözünürlük ve çözünme hizi gösterir ve dolayisiyla gastrointestinal kanal yoluyla absorpsiyonlari, bunlar oral olarak uygulandiklarinda düsük bir biyoyararlanim saglamak üzere inhibe edilir. Dolayisiyla çözünmez ilaçlarin çözünürlügünü veya sogurulabilirligini gelistirmek üzere çesitli yaklasimlar denenmistir.
Bunlarin örnekleri, kristalin bilesigin mikronizasyon yoluyla yüzey alaninin arttirilmasi gibi fiziksel degisim saglanarak, bunun amorf formuna dönüstürülmesini veya çözünürlük ve sogurulabilirligi arttirmak üzere bir sürfaktan veya uygun bir solvent kullanilarak bir emülsiyon veya bir mikroemülsiyonun gelistirilmesini içerir. Amorf form, -kristal formdan 10-1600 kat kadar çok veya daha fazla-yüksek bir su çözünürlügüne sahiptir, bir bilesigin bir amorf forma dönüstürülmesi halinde bunun biyoyararlanimi gözle görülür sekilde artabilir. Ancak amorf form, zaman geçtikçe düsük bir serbest enerjiye sahip olan bir kristal formuna yine yeniden kristallesmeye yatkindir ve dolayisiyla düsük depolama stabilitesi dezavantajina sahiptir. Partiküllerin mikronizasyonu yoluyla yüzey alaninin arttirilmasi yaklasimi, düsük bir çözünürlük hizina sahip bu tür bilesiklerin çözünürlük hizinin gelistirilmesinde etkili olabilir. Ancak Bir bilesigin intrinsik çözünürlügü degistirilemez. Ayrica bir çekiçli degirmen veya birjet degirmen gibi bir degirmenin kullanildigi mikronizasyon, bilesigin enerji reaktivitesine bagli olarak bazi kisitlama ile uygulanabilir. Bir sürfaktan gibi bir çözündürücü kullanilarak bir mikroemülsiyonun hazirlanmasi ile çözünürlügün gelistirilmesine yönelik yöntemler sik sik uygulanir, ancak bir çözündürücü ajan, organik solvent veya sürfaktanin kullanimi bunlarin toksisitesi nedeniyle kisitlanir. Çözünmez ilaçlarin çözünürlügünün gelistirilmesine yönelik bir diger yöntem olarak kati bir dispersiyonun kullanildigi arastirmalar denenmistir. Kati dispersiyon, ilaç partiküllerinin kati fazda suda çözünür polimer matriks içinde dagilan bir sistemdir. Bu, ilaç partiküllerinin yüzey alaninin boyutlarinin azaltilmasi ile genisletebilir. Ilacin kati dispersiyon hazirlama yöntemi sirasinda amorf bir forma dönüstürülmesi ve dolayisiyla kismen veya tamamen amorf formda bulunmasi nedeniyle ilaç çözünürlügü ve bunun depolama özelliklerinin arttirilmasi bakimindan etkilidir. Püskürtme ile kurutma ve eriyik çekme, kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik yöntemler olarak bilinmektedir. Püskürtme ile kurutma, ilacin ve suda çözünür polimerin karakteristiklerine bagli olarak uygun bir solvent ile bir ilaç ve suda çözünür bir polimerin karistirilmasi ve daha sonra karisimin püskürtülmesi ile kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntemdir. Püskürtme ile kurutma yöntemi, çözünmez ilaci ve suda çözünür polimeri birlikte çözebilen bir solventin bulunmasinin zor olmasi gibi problama sahiptir. Özelikle ilaç seçilen solventte düsük bir çözünürlüge sahip oldugunda, büyük bir miktarda organik solventin kullanilmasi gerektiginde yöntem, ticari üretimde hemen hemen hiç uygulanmayabilir ve solvent geri kazanimi ve çevresel kirlilik problemlerine neden olabilir. Eriyik çekme, Ilaci bir amorf formuna dönüstürmek üzere ilacin erime noktasi sicakligi ve polimer karisimin cam geçis sicakligi veya daha yüksek degerde ilaç ve suda çözünür polimerin bir karisimin eritilmesi ile ve polimere plastiklik verilerek bunun çekilmesi ile kati dispersiyonun olusturulmasina yönelik bir yöntemdir. Mevcut bulusçular, çözünürlügü, biyoyararlanimi ve fiziko-kimyasal stabilitesinin gözle görülür sekilde gelistirildigi bir çözünmez bilesigin kati bir dispersiyonunun, spesifik kosullar altinda eriyik çekme yöntemi kullanilarak etkili bir sekilde hazirlanabildigini bulmuslardir. Daha sonra mevcut bulusu tamamlamislardir.
Bulusun Açiklamasi Teknik Problem Talep edilen bulus, çözünmez ilacin çözünürlügünü ve fiziko-kimyasal stabilitesini gelistirebilen kati bir dispersiyon, karbamik asit 3-(4-benziloksi-fenil)-izoksazol-5-ilmetil ester bilesigi ve bunun bir eriyik çekme ile hazirlanmasi yöntemi ile ilgilidir.
Problem Çözümü Problemi çözmek amaciyla talep edilen bulus, bir tasiyici olarak karbamik asit 3-(4- benziloksi-fenil)-izoksazoI-5-ilmetil esterin erime noktasindan daha düsük cam geçis sicakligina sahip bir suda çözünür polimer ve bir aktif bilesen olarak karbamik asit 3-(4- benziloksi-fenil)-izoksazol-5-ilmetil ester içermesi bakimindan karakterize edilen bir kati dispersiyon saglar ve eriyik çekme vasitasiyla hazirlanir. Mevcut bulusun kati dispersiyonu ayrica bir plastiklestirici içerebilir.
Mevcut bulus ayrica aktif bilesen karbamik asit 3-(4-benzil0ksi-fenil)-izoksazol-5-ilmetil esterin tasiyici suda çözünür polimer ile karistirilmasi ve bu karisima aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme isleminin uygulanmasi ile kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglar. Mevcut bulusa göre yöntemde karisim ayrica bir plastiklestirici içerir.
Buradan sonra mevcut bulus, deha detayli sekilde açiklanacaktir.
Mevcut bulusta kullanilan aktif bilesen karbamik asit 3-(4-benziloksi-feniI)-izoksazoI-5- ilmetil ester ("CBI," asagida), asagidaki formüle sahip sübstitüe edilmis bir azol derivesidir. Mevcut bulusta CBl terimi, farmasötik olarak kabul edilebilir tüm tuzlari, izomerleri, solvatlari ve kombinasyonlarini içerecek sekilde kullanilir.
CBI, iktus, Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi, Pick hastaligi, CreutzfeId-Jacob hastaligi, Guam Parkinson-ALS-demans kompleksi, Wilson hastaligi, multipl skleroz, progresif supranükleer palsi, nefropatik agri ve bipolar bozukluk, kortikobazal dejenerasyon, sizofreni, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu, demans, amiyotrofik lateral skleroz, retinal hastalik, epilepsi, felç, geçici iskemik atak, miyokardiyal iskemi, miyoiskemi, serebral kan akisinin uzayan stopaji ile iliskili cerrahi teknikten kaynaklanan iskemi, kafa travmasi, spinal kord travmasi, hipoksiya ve depresyondan olusan gruptan seçilen hastaliklarin önlenmesi veya tedavisi amaci için kullanilabilir.
Yukaridaki aktif bilesen CBI tercihen, toplam bilesim agirligina bagli olarak agirlikça bulundugunda kati dispersiyonda içerik homojenliginin güvence altina alinmasi kolaydir ve polimer ile karistirma nedeniyle gelismis biyoyararlanim ve çözünürlük etkisi, aktif bilesen agirlikça %70 veya daha az miktarda bulundugunda elde edilebilir.
Talep edilen bulusa ait kati dispersiyonda tasiyici, aktif bilesen CBl'ninkinden daha düsük bir cam geçis sicakligina sahip bir suda çözünür polimer, tercihen polivinil pirolidon ve/veya hipromeloz asetat süksinat, daha çok tercihen polivinil pirolidon olarak polivinil pirolidon K30 içerir. Suda çözünür polimer, bilesimin toplam agirligina bagli olarak tercihen agirlikça %30 veya daha fazla olan miktarda, daha çok tercihen agirlikça %30 ila 90 olan miktarda bulunur. Herhangi bir moleküler agirliga sahip sahip olanlar, bunlarin eriyik çekme için kolay olan viskoziteyi olusturulabilmeleri nedeniyle istenir.
Mevcut bulus bir plastiklestirici içerebilir. Eriyik kaliplama islemini kolaylastiran herhangi bir plastiklestirici kullanilabilir ancak D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat (TPGS), polietilen glikol 400 veya bunlarin her ikisi tercihen kullanilabilir.
Plastiklestirici tercihen bilesimin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %1 ila 10 miktarda kullanilir.
Mevcut bulusun tercih edilebilir düzenlemeleri olarak agirlikça %10 ila 50 aktif bilesen CBI ve agirlikça %50 ila 90 suda çözünür polimer polivinil pirolidon içeren veya agirlikça %10 ila 50 aktif bilesen CBI, agirlikça %45 ila 85 suda çözünür polimer polivinil pirolidon veya hipromeloz asetat ve agirlikça %1 ila 5 plastiklestirici D-alfa- tokoferil polietilen glikol veya polietilen glikol 400 içeren kati dispersiyonlar saglanir.
Mevcut bulus ayrica CBI, bir suda çözünür polimer ve istege bagli bir plastiklestiricinin karistirilmasi ile ve CBl'nin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta bu karisima eriyik çekme isleminin uygulanmasi ile CBI içeren kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglar. Özellikle mevcut bulusa ait yöntem, kati dispersiyonun aktif bilesen CBl'nin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme islemi araciligiyla hazirlanmasi ile karakterize edilir.
Yukaridaki karisim, sicakligi sirali olarak düsürülen dört (4) veya daha fazla isitma blogundan geçirildiginde eritilir. Spesifik olarak bir toz olarak önceden karistirilmis olan ilaç ve suda çözünür polimer karisimi, bir ekstrüdere yerlestirilir ve mevcut bulusa ait kati dispersiyon hazirlamak üzere eriyik çekme islemi uygulanir burada ekstrüder, birbirinden ayirt etmek üzere tasarlanan ve seri halinde baglanan birkaç isitma blogundan yapilir. Burada ayirt edilen isitma bloklari, eriyik ilacin-diger bir ifadeyle aktif bilesen CBI'nin erime noktasindan daha düsük bir sicakliga sahip olmasi kontrol edilir.
Daha çok tercihen isitma bloklari birinci ila dördüncü isitma bloklarindan olusur burada birinci isitma blogunun erime sicakligi 160 ila 145°C, ikinci isitma blogununki 144 ila 70°C'ye kadar kontrol edilir.
Ilacin amorf bir forma tam dönüsümü için bir ilacin erime noktasindan uygun sekilde daha yüksek-örnegin 15 ila 30°C kadar çok veya daha yüksek olan bir sicaklikta eriyik çekme yoluyla kati bir dispersiyonun hazirlanmasina yönelik erken yöntemden mevcut bulusa ait hazirlama yöntemi, kati bir dispersiyonun aktif bilesen CBl'nin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme yoluyla hazirlanmasi bakimindan farklidir. Eritme islemi erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta gerçeklestirilmesine ragmen ekstrüzyon, ayarlama sicakliklari sirali olarak düsürülen birkaç isitma blogundan geçirilerek spesifik sürekli sogutma ve sirali eritme islemi yoluyla gerçeklestirilir. Böylelikle aktif bilesen erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta dahi amorf bir forma yeterli seviyede dönüstürülür ve Tablo 13 ve Sekil 2 ve 3'te gösterildigi üzere mükemmel bir çözünme deseni ve biyoyararlanim gösteren kati dispersiyonun hazirlanmasi mümkündür. Yukarida açiklandigi üzere kati dispersiyonun, mevcut bulusa ait hazirlama yönteminde aktif bilesen CBI'nin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme ile hazirlanmasi nedeniyle kullanilan aktif bilesen CBI veya tasiyici polimerin dagilma veya hasar görme olasiligi bulunmaz. Ayrica organik bir solventin kullanimin dispersiyonun hazirlanmasi için gerekli olmamasi nedeniyle çevresel kirlilik veya çalisma ortaminin tehlikeye sokulmasi hakkinda herhangi bir endise bulunmaz. Mevcut bulusa göre hazirlanan kati dispersiyon veya kati dispersiyonu içeren oral preparat, herhangi bir organik solvent, sürfaktan, vb. içermez ancak sadece vücutta oldukça güvenilir olan suda çözünür polimeri içerir ve dolayisiyla güvenlik bakimindan oldukça iyidir. Ek olarak püskürtme ile kurutma yöntemine kiyasla hazirlama yöntemi, organik bir solventin seçilmesi adimina ihtiyaç duymaz ve dolayisiyla basittir.
Talep edilen bulusa göre kati dispersiyon, bir kati olarak ekstrüde edilir ve uzun bir kapiler formunda katilastirilabilir. Uygun bir kesici veya püskürtücü kullanilarak püskürtülür böylece bir toz halinde hazirlanabilir. Bu toz, insan vücuduna uygulanabilen bir tablet formunda formüle edilebilir veya jelatin bir kapsül halinde doldurulabilir.
Kati dispersiyon, uygulama uygunluguna yönelik oral bir preparat olarak formüle edildiginde bu, farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içerebilir. Eksipiyan olarak mikrokristalin selüloz veya laktoz, istenen hacmin elde edilmesi için bir seyreltici olarak kullanilabilir ve magnezyum stearat, stearik asit veya SiOz, toza akiskanlik özelliginin saglanmasi ve kapsülün doldurulmasi sirasinda mekanik adezyonun önlenmesi için bir yaglayici olarak eklenebilir. Ayrica bir tabletin dagilmasina yardim etmek üzere dagitici bir ajan olarak kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat ve krospovidon kullanilabilir.
Mevcut bulusa göre kati dispersiyon, su içinde çözünmez bilesik CBI'nin çözünürlügünü çarpici bir biçimde arttirir. Böylelikle CBI, Tabletin Çözünme Testi kriterini yerine getiren bir çözünme hizi gösteri (akiniz Deney 3). Ayrica Beagle köpeklerinin kullanildigi farmakokinetik testin bir sonucu olarak dispersiyon, bunun ora uygulanmasindan sonra CBI”ya üstün biyoyararlanim gösterir (bakiniz Deney 4).
Dolayisiyla her biri mevcut bulusa ait kati dispersiyonu içeren oral uygulamaya yönelik bilesim ve farmasötik bilesim, CBI'nin bunlara karsi terapötik bir etki sergiledigi, yukarida belirtilen hastaliklar, özellikle dejeneratif beyin hastaligi dahil merkezi sinir sistemi hastaliklarinin tedavisi için etkili sekilde kullanilabilir.
Buradan sonra mevcut bulus, Örnekler ile daha detayli sekilde açiklanacaktir. Ancak asagidaki Örnekler, bunun uygulanmasinda spesifik teknik tipleri olarak mevcut bulusun sadece açiklamasi içindir ve mevcut bulusun kapsaminin bunlar ile herhangi bir sekilde sinirlandirilmasi tasarlanmaz.
Bulusun Avantajli Etkileri Mevcut bulusa ait kati dispersiyon, oral olarak uygulandiginda biyoyararlanimi etkili bir sekilde gelistirmek üzere çözünmez bilesik CBItnin çözünürlük ve ayrisma hizini gözle görülür sekilde arttirir. Mevcut bulusa ait kati dispersiyonu içeren preparatlar, fiziko- kimyasal olarak oldukça stabildir ve yüksek depolama stabilitesine sahiptir. Ayrica mevcut bulusa göre kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik yöntemin ne organik bir solventi ne de bir sürfaktani kullanmamasi nedeniyle güvenlidir. Dispersiyona, aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir sicaklik eriyik çekme ile yapilir ve dolayisiyla aktif ilaç veya polimerin dagilma veya hasar görme endisesi bulunmaz ve hazirlama yöntemi basittir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, Örnek 1'de (sag) elde edilen mevcut bulusa ait CBl içeren kati dispersiyon ve Hazirlama 1'de (sol) elde edilen CBI'ya yönelik Taramali Elektron Mikroskobu ile sonuçlari gösterir.
Sekil 2, Örnek 7'de elde edilen kati dispersiyonu içeren tabletin çözünme Sekil 3, mevcut bulusa ait kati dispersiyon bir Beagle köpegine oral olarak uygulandiktan sonra gözlenen farmakokinetik profili gösterir.
Bulusun Gerçeklestirilmesine yönelik En Iyi Yöntem Karbamik asit 3-(4-benziIoksi-feniI)-izoksazol-5-ilmetil esterin (CBI) hazirlanmasi Karbamik asit 3-(4-benziloksi-fenil)-izoksazoI-5-ilmetil esterin (CBI) hazirlanmasi, Kore asagidaki gibi hazirlanir. 4-Benziloksibenzaldehit (4.24 9, 20 mmol), karistirilirken 0.2 M olan konsantrasyonda bir etanol ve su (3:1, 100 ml) solvent karisimi içinde çözünmüstür. Buna NH2 OH-HCl sicakliginda yaklasik 30 dakika karistirilmistir. Reaksiyonun tamamlanmasi sivi kromatografi araciligiyla dogrulanmistir ve su ve etanol, soluk sari kati bir bilesik vermek üzere düsük basinç altinda damitilmistir. Bu kati bilesik, su ve etil asetat ile üç kez özütlenmistir ve organik solvent katman, düsük basinç kosuluna tabi tutulmustur.
Ham bilesik, beyaz bir kati olarak bir bilesik vermek üzere hekzan/etil asetat tan(10:1) yeniden kristalize edilmistir. Bu sekilde elde edilen kati 4-benzil0ksi-benzaldehideoksim çözünmüstür ve buna propargil alkol (1.77 mt, 30 mmol) eklenmistir. Bu solüsyona bir damlatma hunisi kullanilarak O°C'de damlalar halinde oldukça yavas bir sekilde %10 NaOCI (13.7 mt, 20 mmol) eklenmistir. Tüm NaOCI eklendikten sonra karisim, sicakligin yavas bir sekilde oda sicakligina yükseltildigi yaklasik 5 saat karistirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandigi sivi kromatografisi ile dogrulandiktan sonra reaksiyon karisimi, metilen kloridi buharlastirmak üzere düsük basinç altinda damitilmistir.
Kalintiya su (200 mt) eklenmistir ve ortaya çikan kati filtrelenmistir. Bu sekilde filtrelenen bilesik, fazla su ile yikanmistir ve daha sonra son olarak dietil eter ile yikanmistir. Bu sekilde elde edilen akti bilesik, beyaz bir kati olarak [3-(4-benziloksi- fenil)-izoksazol-5-iI]-metanol vermek üzere etil asetat/hekzandan (1:2) yeniden içeren THF solüsyonuna (50 m2, 0.2 M) yavas bir sekilde eklenmistir. Tüm baslangiç materyallerinin ortadan kayboldugu, sivi kromatografisi ile dogrulandiktan sonra reaksiyon solüsyonuna su eklenmistir. 1 saat sonra düsük basinç altinda damitma islemi, THF'yi buharlastirmak üzere gerçeklestirilmistir. Buna su (100 m8) eklenmistir ve ortaya çikan akti filtrelenmistir. Bu sekilde filtrelenen kati, 100 mt' su ve etil asetat/hekzan (1:2) solüsyonu ile yikanmistir ve 3.4 9 ham ürünü vermek üzere benziloksi-fenil)-izoksazoI-5-ilmetil ester (CBI) vermek üzere %1 metanol içeren etil asetat/hekzan/metilen klorid (1:4:1) solüsyonundan yeniden kristalize edilmistir. <Örnekler 1 ila 6› Erivik cekme islemi yapilan kati dispersiyonlarin hazirlanmasi Tablo 2 ila 7'deki bilesiklere sahip kati dispersiyonlar, 18 mm'lik bir çapa sahip ince bir vida kullanilarak CBI, bir suda çözünür polimer ve bir plastiklestirici karisimindan hazirlanmistir. Karisimlar bir ekstrüdere yerlestirilmistir burada dört ayirt edilebilir isitma blogu (Alan 1 ~ Alan 4) seri halinde baglanmistir ve eriyik karistirma ve çekme ile elde edilen kati dispersiyonlar, bir toz olarak Örnekler 1 ila 6'ya ait kati dispersiyonlari vermek üzere bir püskürtücü araciligiyla püskürtülmüstür. Detayli açiklamam kosulu Tablo 1'de gösterilir. Polivinilpirolidon PVP K30, suda çözünür polimer olarak kullanilmistir. Hazirlama 1'de (sol) elde edilen CBl'nin ve Örnek 1'de (sag) elde edilen CBI Içeren kati dispersiyonun bir fotografi Sekil 1'de gösterilen sekilde Taramali Elektron Mikroskopu ile çekilmistir. Sekil 1'de görülebildigi üzere kati dispersiyonda CBI, esas olarak amorf mikro yapi formunda polimer matriskte tek biçimli olarak dagilir.
Parametre Sonuç Parametre Ekstrüder Vida Hizi Alan 4 Sicaklik Alan 3 Sicaklik Alan 2 Sicaklik Alan 1 Sicaklik Toz Besleme Hizi Besleyici Vida Püskürtücü Püskürtme Hizi Standart Elek Bilesen Polivinilpirolidon Bilesen Polivinilpirolidon Leistritz 18-mm 250 rpm Tek delikli, Yuvarlak, 3.0 mm çap 110°C 140°C 150°C 1.0 kg/hr mm tek seferlik vida Fitzmill L1A 9,000 rpm Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) Bilesen Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) Polivinilpirolidon %69 Bilesen Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) Polivinilpirolidon Polietilen glikol 400 Bilesen Hipromeloz asetat süksinat Polietilen glikol 400 Bilesen Hipromeloz asetat süksinat Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) Nihai Bilesim Orani (agirlikça %) grivik cekme islemi vggilan kati dispersivongn halirlanmg Karsilastirma Örnek 1'e ait eriyik çekme islemi yapilan kati dispersiyon, isitma bloklarinin sicakliklarinin asagidaki gibi ayarlanmasi hariç olmak üzere Örnek 1 ile ayni prosedüre göre hazirlanmistir. Yabanci maddeler, Örnek 1 ve Karsilastirmali Örnek 1'e ait kati dispersiyonlara yönelik yüksek performansli sivi kromatografisi kullanilarak ölçülmüstür. Mevcut deneyde kullanilan kolon bir 150 cm x 4.6 mm, 3.5 pm C18 kolondur, akis hizi 1.0 mL/dakikadir, kolon sicakligi 30°C'dir ve saptama, 260 nm'de gerçeklestirilmistir. Mobil faz, asetonitril ve %0.1 aköz trifloroasetik asit solüsyonu ile asagidaki gradyan kosulu altinda 30 dakikada uygulanmistir.
Süre (Dakika) Asetonitril %0.1 Aköz trifluoroasetik asit solüsyonu 12 Dakika 45 55 Dakika 80 20 22 Dakika 45 55 Dakika 45 55 Sonuç olarak baslangiç sicakligi CBI'nin erime sicakligi olan Alan 1'de ilitma ve eritme islemi ile elde edilen Karsilastirmali Örnek 1'e ait kati dispersiyon durumunda dagilma ürünleri, prosedür sirasinda üretilmistir ve toplam miktari %65 olan 0.87 ve 1.32'lik Nispi Retansiyon Süresine (RRT) karsilik gelen yabanci maddeler tespit edilmistir.
Ancak sadece %06 olan toplam yabanci madde, mevcut bulusa ait kati dispersiyonda tespit edilmistir. Bu sonuçtan mevcut bulusa ait hazirlama yönteminin, aktif bilesenin hemen hemen hiç dagilmadigi güvenli bir yöntem oldugu dogrulanmistir.
Toplam Safsizlik (%) %65 Kati dispersiyon iceren ta_bletin ha_zirlanmasi Bu sekilde hazirlanan kati dispersiyon, kolay uygulama amacina yönelik olarak bir tablet halinde formüle edilebilir. Tablet, farmasötik olarak kabul edilebilir dagitma ajani, seyreltici ve yaglayicinin bir tabletin hazirlanmasina yönelik gerek duyulan eksipiyanlar olarak eklenmesi ile hazirlanmistir. Spesifik olarak Örnek 2'de elde edilen kati dispersiyon, bir dagitma ajani olarak kroskarmelloz, bir yaglayici olarak magnezyum stearat ve bir seyreltici olarak mikrokristalin selüloz kullanilmistir. Tablet, akiskanligin artirilmasi amacina yönelik olarak SiOgkullanilarak hazirlanmistir ve bilesenlerin miktari asagidaki Tablo 10'da gösterilir.
Bilesen Birim Oran Fonksiyon Agirlik (%) Örnek 2'ye ait CBI kati 16.7 6.7 Ana bilesen Kati dispersiyon (CBI dispersiyon %30, suda çözünür polimer %70) Mikrokristalin Selüloz 217.1 86.8 Seyreltici (Avicel PH102) Kroskarmeloz Sodyum 12.5 5 Ayirici Ajan (Ac-Di-Sol) Magnezyum Stearat 1.25 0.5 Yaglayici Si02 2.5 1 Sulandirici Bilesen Birim Oran Fonksiyon Agirlik (%) Toplam Miktar 250 100 Aktif bilesen CBI'nin gözünürlügünün tanimlanmasi Birkaç solvent kosullar- diger bir ifadeyle damitilmis su, metanol, etanol, aseton ve dietil eter- altinda CBI'nin çözünürlügü ölçülmüstür. Spesifik olarak yaklasik 5 ila 40 mg CBI, 1.5 mL'Iik bir mikrotüpe yerlestirilmistir ve 1 mL test solventi buna eklenmistir.
Karisim, solvent dengesine ulasilana kadar oda sicakligi kosulu altinda 24 saat döner bir karistiricida yavas bir sekilde karistirilmistir. Karistirma isleminden sonra süspanse edilen solüsyon, 0.45 mikrometrelik bir membran filtresi yoluyla filtrelenmistir. Üst faz, toplanmistir ve analiz için ayni miktarda seyreltici ile iki kat seyreltilmistir. CBI konsantrasyonu, yüksek performansli sivi kromatografisi kullanilarak analiz edilmistir.
Mevcut deneyde kullanilan kolon, 150 cm x 4.6 mm, 5 pm C18 kolondur ve mobil faz, hacim olarak bir %35 asetonitril, %20 metanol ve %45 damitilmis su karisimidir. Akis hizi 1.0 mL/dakikadir ve tespit islemi 255 nm'de gerçeklestirilmistir. Sonuçlar Tablo 11'de gösterilir burada degerler, üç tekrar ± standart sapmanin bir ortalamasi olarak Solvent Çözünürlük (mg/mL) Damitilmis Su Tespit edilmemistir Metanol 2.5 Etanol 1.5 Dietil Eter 0.7 Aseton 24.8 Yukaridaki sonuçlardan CBI'nin su içerisinde hemen hemen hiç çözünmeyen oldukça çözünmez bir bilesik oldugu dogrulanmistir.
CBltnin termal analizi CBl'nin karakteristiklerinin erime noktasi ve isiya bagimli degisiminin degerlendirmesi, DSC (Diferansiyel Tarama Kalorimetresi) ile gerçeklestirilmistir. Deney prosedürü asagida kisaca açiklanmistir. 1 ila 2 mg CBI dogru olarak tartilmistir ve standart alüminyum bir tavaya yerlestirilmistir. Sicaklik, 100°Cldakikalik isitma hizinda 50°C'den 350°C'ye yükseltilmistir. Termal karakteristikler, 25 mL/dakikalik nitrojen akimi altinda analiz edilmistir. Analiz sonuçlari Tablo 12'de gösterilir.
Numune No. Erime Noktasi (°C) Füzyon lsisi A H (J/g) Kati dispersivon içeren tabletin çözünme test_i Örnek ?de elde edilen kati dispersiyon içeren tablet, asagidaki gibi Amerika Birlesik Devletleri Farmakope Çözünme Testinin ikinci yöntemine (bir palet yöntemi) göre bir çözünme testine tabi tutulmustur ve sonuçlar Sekil 2'de gösterilir.
Yöntem: Amerika Birlesik Devletleri Farmakope Çözünme Testinin ikinci yöntemi (bir palet yöntemi) Çözünme ortami: %-içeren damitilmis su 500 mL Karistirma hizi: 50 rpm Eluent sicakligi: 37 ± 0.5°C Sekil 2'den görülebildigi üzere mevcut bulusa ait kati dispersiyondan hazirlanan tablet, Tabletin Çözünme Testi kriterlerini yerine getiren bir çözünme hizi- diger bi ifadeyle 45 dakikada %80 veya daha fazla çözünme hizi gösterir. Bu sonuçtan yüksek derece çözünmez olan CBItnin çözünme karakteristiginin oldukça etkili sekilde gelistirilmis oldugu dogrulanabilir.
Bir Beagle köpegi için kati dispersivongn farmakokinetik test_i Test isleminden hemen önce üç Beagle köpegi sirasiyla tartilmistir. Her biri 40 mg/kg'ye karsilik gelen bir miktarda tartilan test grubu olarak Örnek 3'e ait kati dispersiyon ve kontrol grubu olarak CBI tozu, jelatin bir kapsüle doldurulmustur ve daha sonra oral olarak uygulanmistir. Uygulamadan hemen önce ve 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 ve 24 saat sonra popliteal damardan kan alinmistir. Plazma, santrifüj yoluyla kan numunesinden ayirilmistir ve analizine kadar -20°C`de saklanmistir/tutulmustur. Analiz için plazma numunesi (05 m2), 1.5 mt'lik bir polipropilen santrifüj tüpüne dogrudan transfer edilmistir. Bu karisim 30 saniye vortekslenmistir ve 10 dakika 400 rpm'de santrifüjlenmistir. Plazmadaki CBI konsantrasyonu, LC-MS/MS ile analiz edilmistir.
Mobil faz olarak karistirilmis bir %01 formik asit-asetonitriI/deiyonize su (60/40, v/v) karisimi, akis hizi olarak 0.25 mL/dakika ve kolon olarak Xterr®S C18 (3.0 x 50 mm, kullanilmistir. Pik, üçlü-kuadrupol kütle spektrometrisi kullanilarak MRM (çoklu reaksiyon izleme) yöntemi ile tespit edilmistir. Iyonizasyon, elektrosprey iyonizasyon (ESI) kullanilarak pozitif modda analiz edilmistir burada iyon sprey sicakligi 500°C'de ayarlanmistir. MRM yönteminde CBI'nin ve iç standart bilesigin protonlu moleküler iyonlarinin, 325.1 ve 268.0 olan m/z degerlerine sahip oldugu gözlenmistir ve bu sekilde üretilen ürün iyonlarinin, sirasiyla 91.0 ve 155.0 olan m/z degerlerine sahip oldugu gözlenmistir. Plazmada ilacin konsantrasyon-zaman egrisi (AUC) altindaki alan, lineer trapezoit yöntemi ile hesaplanmistir. Sonuçlar asagidaki Tablo 13 ve Sekil 3'te gösterilir.
Süre (saat) Kan CBI Konsantrasyonu (,ug/mL) Test Grubu Kontrol Grubu 0.5 0.080 ± 0.06 1 0.464 ± 0.28 2 0.692 ± 0.33 Miktar Belirleme için Duyarliligin 4 0.183±0.10 Altinda 6 0.065 ± 0.04 8 0.059 ± 0.05 edilmemistir AUCIast 1.98 ± 0.96 (,Lig*hr/mL) AUCInf (pg*hr/mL) 2.14 ± 1.04 Yukaridaki sonuçlardan görülebildigi CBI tozunun uygulandigi kontrol grubu, tüm zaman alanlarinda “miktar belirleme için duyarliligin altinda" sonucunu gösterir, bu da ilacin oral olarak tamamen absorbe edilmedigini dogrular. Bunun aksine mevcut bulusa ait kati dispersiyonun uygulandigi test grubu, uygulamadan 1 hafta sonra 0.531 ug/mL'Iik maksimum kan konsantrasyonunu gösterir, bu da CBI'nin oral uygulamasi ve biyoyararlanimi ile absorpsiyonun dikkat çekici bir sekilde gelistirildigini dogrular.
EKFIEHN -ciiiw n 'xm- .1 ;1) &tmirsyîin'u ' ' ' â] :hi-r Trill `:ci cu.' «i izci :amini 1 20.!” 100.00 80.00 60.00 - 40.00 / Ilaç Salimi (%) Süre (dakika) Süre (saat) 3833 co>wgcmwcox

Claims (1)

  1. ISTEM LER . Bir kati dispersiyon olup, özelligi aktif bir bilesen olarak karbamik asit 3-(4- benziIoksifenil)-izoksazoI-5-ilmetil ester ve bir tasiyici olarak aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük cam geçis sicakligina sahip bir suda çözünür polimer içermesi ve aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme islemi vasitasiyla hazirlanmasi ile karakterize edilmesidir. Istem 1`e göre kati dispersiyon olup, özelligi ayrica eriyik çekme islemini kolaylastiran bir plastiklestirici içermesidir. Istem 1 veya 2'ye göre kati dispersiyon olup, özelligi suda çözünür polimerin polivinilpirolidon, hipromeloz asetat süksinat ve bunlarin kombinasyonundan seçilmesidir. Istem 2'ye göre kati dispersiyon olup, özelligi plastiklestiricinin D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat, polietilen glikol 400 ve bunlarin kombinasyonundan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1 veya 2'ye göre kati dispersiyon olup, özelligi suda çözünür polimerin bilesimin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %30 veya daha fazla olan miktarda bulunmasidir. Istem 2'ye göre kati dispersiyon olup, özelligi plastiklestiricinin bilesimin toplam agirligina bagli olarak agirlikça %1 H 10 olan miktarda bulunmasidir. Istem 1'e göre kati dispersiyon olup, özeligi agirlikça %10 ila 50 aktif bilesen ve agirlikça %50 il 90 polivinilpirolidon içermesidir. Istem ?ye göre kati dispersiyon olup, özelligi agirlikça %10 ila 50 aktif bilesen, agirlikça %45 ila 85 polivinilpirolidon veya hipromeloz asetat süksinat ve agirlikça %1 ila 5 D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat veya polietilen glikol 400 içermesidir. Istem 1 veya 2'ye göre kati dispersiyon olup, özelligi aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta erimesidir. Oral uygulamaya yönelik bir bilesim olup, özelligi Istemler 1 ila 8”den herhangi birine göre kati dispersiyon içermesidir. Merkezi sinir sistemi hastaliklarinin tedavisi için farmasötik bir bilesim olup, özelligi Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kati dispersiyon içermesidir. istem 11'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özeligi dejeneratif beyin hastaliginin tedavisinde kullanima yönelik olmasidir. Bir kati dispersiyonun hazirlanmasina yönelik bir yöntem olup, özelligi aktif bir bilesen olarak karbamik asit 3-(4-benziIoksi-fenil)-izoksazoI-5-ilmetil esterin ve bir tasiyici olarak aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir cam geçis sicakligina sahip bir suda çözünür polimerin karistirilmasi adimini ve karisima aktif bilesenin erime noktasindan daha düsük bir sicaklikta eriyik çekme isleminin uygulanmasi adimini içermesidir. istem 13'e göre yöntem olup, özelligi karisimin ayrica bir plastiklestirici içermesidir. istem 13 veya 14,e göre yöntem olup, özelligi karisimin, sicakligi sirali olarak düsürülen dört (4) veya daha fazla isitma blogundan geçtiginde eritilmesidir ve burada tercihen isitma bloklari birinci ila dördüncü isitma bloklarindan olusur burada birinci isitma blogunun erime sicakligi 160 ila 145°C, ikinci isitma isitma blogununki 79 ila 70°C'ye kadar kontrol edilir.
TR2018/15394T 2012-11-07 2013-11-07 Çözünmez ilacın katı dispersiyonları ve bunun hazırlama yöntemi. TR201815394T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120125516 2012-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815394T4 true TR201815394T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=50684915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15394T TR201815394T4 (tr) 2012-11-07 2013-11-07 Çözünmez ilacın katı dispersiyonları ve bunun hazırlama yöntemi.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9439970B2 (tr)
EP (1) EP2917188B8 (tr)
JP (1) JP6266006B2 (tr)
KR (1) KR102191562B1 (tr)
CN (1) CN105026378B (tr)
AU (1) AU2013341930B2 (tr)
BR (1) BR112015010243A2 (tr)
CA (1) CA2890470C (tr)
ES (1) ES2691305T3 (tr)
MX (1) MX367644B (tr)
PL (1) PL2917188T3 (tr)
RU (1) RU2646491C2 (tr)
TR (1) TR201815394T4 (tr)
WO (1) WO2014073889A1 (tr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101722568B1 (ko) * 2014-12-12 2017-04-03 강원대학교산학협력단 생약재 및 가용화제를 포함하는 고체분산체 및 그 제조방법
CN107126419B (zh) * 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
RU2743927C1 (ru) * 2020-07-10 2021-03-01 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Твердая дисперсия 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида для изготовления лекарственной формы и способ лечения хронических инфекционных заболеваний
JP7368548B2 (ja) * 2021-07-02 2023-10-24 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159426T1 (de) * 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
CA2124821C (en) * 1991-12-18 2003-10-07 Isaac Ghebre-Sellassie Novel solid pharmaceutical dispersions
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5811547A (en) 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
JPWO2003077827A1 (ja) * 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
KR101086254B1 (ko) * 2004-11-04 2011-11-24 에스케이케미칼주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
EP2155166A2 (en) * 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
KR101002656B1 (ko) 2008-08-05 2010-12-22 대한민국 포도 비파괴 당도 선별장치
KR101157134B1 (ko) 2008-10-14 2012-06-22 이희영 다혈소판 혈장의 분리방법
KR101220182B1 (ko) * 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
US8591944B2 (en) * 2011-03-08 2013-11-26 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20150283243A1 (en) 2015-10-08
AU2013341930A1 (en) 2015-05-21
EP2917188B1 (en) 2018-08-01
JP2015536978A (ja) 2015-12-24
US20160346258A1 (en) 2016-12-01
US20170105973A1 (en) 2017-04-20
KR102191562B1 (ko) 2020-12-15
MX2015005601A (es) 2016-03-03
MX367644B (es) 2019-08-29
BR112015010243A2 (pt) 2017-07-11
AU2013341930B2 (en) 2017-05-04
RU2646491C2 (ru) 2018-03-05
CA2890470C (en) 2020-09-15
EP2917188A4 (en) 2016-07-06
KR20140059146A (ko) 2014-05-15
EP2917188A1 (en) 2015-09-16
WO2014073889A1 (en) 2014-05-15
CN105026378B (zh) 2018-03-13
CN105026378A (zh) 2015-11-04
ES2691305T3 (es) 2018-11-26
HK1216752A1 (zh) 2016-12-02
PL2917188T3 (pl) 2019-04-30
RU2015119243A (ru) 2016-12-27
EP2917188B8 (en) 2018-10-17
CA2890470A1 (en) 2014-05-15
JP6266006B2 (ja) 2018-01-24
US9566268B2 (en) 2017-02-14
US9439970B2 (en) 2016-09-13
US9724335B2 (en) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250243179A1 (en) Amorphous form of tetracyclic compound
US11179367B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
Shah et al. Development of novel microprecipitated bulk powder (MBP) technology for manufacturing stable amorphous formulations of poorly soluble drugs
AU2018351533A1 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
WO2020242935A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
TR201815394T4 (tr) Çözünmez ilacın katı dispersiyonları ve bunun hazırlama yöntemi.
CZ2016391A3 (cs) Farmaceutická formulace olaparibu
EP3456729B1 (en) CRYSTALLINE POLYMORPH OF 15ß-HYDROXY-OSATERONE ACETATE
Tripathi et al. Navigating the Solution to Drug Formulation Problems at Research and Development Stages by Amorphous Solid Dispersion Technology
AU2019398451B2 (en) Amorphous solid dispersions
WO2016169534A1 (en) Solid forms of amorphous empagliflozin
Mehio et al. Binary isobaric phase diagrams of stearyl alcohol-poloxamer 407 formulations in the molten and solid state
EP3073996A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
KR102847306B1 (ko) 결정형 몬테루카스트를 포함하는 지속성 현탁 주사제 및 이의 제조방법
KR20030042504A (ko) 피나스테라이드 경구용 제제 및 그의 제조방법
HK1216752B (en) Solid dispersions of insoluble drug and preparation method thereof
HK40020487A (en) Polymorphs and solid forms of gdc-0077, and methods of production thereof